Brevet FR3016881A1 — publié le 20150731

TRAITEMENT DES DEGENERESCENCES ET DES LESIONS PHOTO-INDUITES DE LA RETINE Domaine de l'invention La présente invention concerne des composés et des compositions pharmaceutiques utiles dans la prévention ou le traitement des dégénérescences rétiniennes et/ou des lésions rétiniennes photo-induites, et en particulier dans la prévention ou le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Arrière-plan technique Les dégénérescences rétiniennes et les lésions photo-induites de la rétine regroupent des maladies telles que photorétinite, la rétinite pigmentaire, la maculopathie liée à l'âge (MLA), et la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Parmi ces maladies, la DMLA est d'importance particulière, puisqu'elle représente la 15 première cause de malvoyance après 55 ans dans les pays industrialisés. La prévalence globale de la maladie est de 8% après 50 ans et augmente avec l'âge passant d'environ 1 à 2% entre 50 et 65 ans, à 10% entre 65 et 75 ans, puis à 25% entre 75 et 85 ans. L'étiologie de la DMLA est inconnue mais plusieurs facteurs de risque ont été mis en évidence ou sont suspectés, dont l'âge, le tabagisme, l'hypertension artérielle, la couleur 20 claire de l'iris, les antécédents d'accidents coronariens, et l'exposition importante à la lumière. Par ailleurs, des facteurs génétiques jouent également un rôle dans la survenue de la maladie. On distingue plusieurs stades dans la DMLA : des stades précoces, qui correspondent à la maculopathie liée à l'âge (MLA), ainsi que des stades plus tardifs, correspondant à la 25 DMLA au sens strict, qui incluent les formes non-exsudatives, également dites sèches, ou atrophiques dans leur stade avancé, et les formes exsudatives, également dites humides ou néovasculaires. En France, il n'y a, à l'heure actuelle, aucun traitement médicamenteux autorisé pour la forme atrophique de la DMLA. Quant à la forme exsudative de la DMLA, les anti-VEGF 30 (Vascular Endothelial Growth Factor, facteur de croissance endothélial vasculaire) administrés par voie intravitréenne sont le seul traitement de première intention recommandé par la Haute Autorité de Santé (HAS). Il a ainsi été montré que le ranibizumab, un fragment Fab d'anticorps monoclonal anti-VEGF-A, en injections intravitréennes mensuelles de 0,3 mg et de 0,5 mg permettait un gain d'acuité visuelle de +8,1 et de +10,7 lettres respectivement chez des patients atteints de DMLA néovasculaire (exsudative), alors qu'une perte d'acuité visuelle de 9,8 lettres était observé chez les patients témoins traités par photothérapie dynamique (pour revue voir Fong & Lai (2013) Clinical Interventions in Aging 8:467-483). En conséquence, il existe un besoin non pourvu pour la prise en charge pharmacologique de la forme non-exsudative, notamment atrophique, de la DMLA. De plus, s'agissant de la forme exsudative, il serait utile de disposer d'un traitement permettant de limiter, voire de se passer, des injections intravitréermes, particulièrement inconfortables pour le patient. Dans ce cadre, au vu de l'action protectrice de la phényl-N-tert-butylnitrone vis-à-vis de la dégénérescence rétinienne induite par la lumière chez le rat après son administration intrapéritonéale (Ranchon et al. (2001) Investigative Ophthalmology & Visual Science 42:1375-1379), il a été proposé de l'utiliser pour le traitement de la DMLA, notamment dans sa forme sèche. Toutefois, ce composé n'a pas encore fait l'objet d'études cliniques pouvant conduire à son utilisation chez l'homme. L'étifoxine, ou chlorhydrate de 6-chloro-2-éthylamino-4-méthy1-4-phény1-4H- [3,1]benzoxazine appartient à la famille des aminobenzoxazines. Elle favorise la transmission gabaergique en se liant sur un site proche du canal chlore couplé au récepteur GABAA et est actuellement utilisée comme anxiolytique. Peu de manifestations indésirables consécutives à son utilisation sont répertoriées. Etifoxine La synthèse de ce composé est notamment décrite dans le brevet français n° 1 571 287. Par ailleurs, plusieurs métabolites actifs de l'étifoxine ont été décrits, tels que la déséthyl- étifoxine ou 2-amino-6-chloro-4-méthy1-4-phény1-4H-[3,1]benzoxazine, la 6-chloro-4-(4- hydroxyphény1)-4-méthy1-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one ou la 6-chloro-3-éthy1-7- hydroxy-4-méthy1-4-phény1-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one. H N-CH-CH 2 3 0 Cl CH3 ; HC1 Résumé de l'invention La présente invention découle de la mise en évidence inattendue que l'étifoxine permettait de protéger la rétine d'animaux soumis à un rayonnement lumineux induisant des lésions rétiniennes modélisant notamment la DMLA. Ainsi, la présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : dans laquelle : a représente 0 ou 1 ; b représente une simple liaison ou une double liaison ; c représente une simple liaison ou une double liaison ; d représente 0 ou 1 ; X représente un atome d'oxygène ou d'azote, sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène alors d vaut 0 et que lorsque X représente un atome d'azote alors d vaut 1 ; R1, R2, R3, et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br, ou I, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone ; R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou cycloalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle de 6 atomes de carbone dont le noyau aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes hydroxyle, alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone, trifluorométhyle ou nitro ; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; R8 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR9R10, R9 et R10, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, sous réserve que lorsque R8 représente un atome d'oxygène alors a vaut 1, b représente une simple liaison et c représente une double liaison et que lorsque R8 représente un groupe -NR9Rio alors a vaut 0, b représente une double liaison et c représente une simple liaison ; ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une 5 dégénérescence de la rétine chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation telle que définie ci-dessus est en combinaison avec au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine. 10 La présente invention concerne également composition pharmaceutique, comprenant à titre de substance active, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique 15 pour son utilisation telle que définie ci-dessus comprend au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique, comprenant à titre de substances actives, au moins un composé de formule (I) tel que défini 20 ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi qu'au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La présente invention concerne également des produits contenant : 25 au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine, comme produit de combinaison pour une utilisation, notamment simultanée, séparée ou étalée 30 dans le temps, pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine chez un individu. La présente invention concerne également une méthode pour prévenir ou traiter une lésion photo-induite ou une dégénérescence de la rétine chez un individu, comprenant 3 0 1 6 8 8 1 l'administration à l'individu d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la méthode telle que définie ci-dessous comprend également l'administration d'au moins un autre composé utile pour la 5 prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine à l'individu. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une lésion photo-10 induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le médicament tel que défini ci-dessus comprend au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine. 15 Description détaillée de l'invention Dégénérescence ou lésion photo-induite de la rétine L'invention vise la prévention ou le traitement de toute dégénérescence de la rétine et/ou lésion photo-induite de la rétine, notamment en préservant ou en rétablissant le fonctionnement des photorécepteurs rétiniens. 20 De préférence, les dégénérescences et les lésions photo-induites de la rétine selon l'invention sont sélectionnées dans le groupe constitué de la photorétinite, de la rétinite pigmentaire, de la maculopathie liée à l'âge (MLA), ou de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). De manière particulièrement préférée, la lésion photo-induite et/ou la dégénérescence de la rétine selon l'invention, est la DMLA, plus particulièrement dans un 25 stade modéré ou avancé, notamment sous sa forme non exsudative, autrement dit sèche, ou atrophique. Ces maladies sont bien connues de l'homme du métier. La photorétinite est une lésion de la rétine induite par la lumière, notamment dite « bleue », comprenant au moins une composante ayant une longueur d'onde comprise entre 30 400 nm et 550 nm. La rétinite pigmentaire, également nommée rétinopathie pigmentaire ou retinits pigmentosa, est une dystrophie héréditaire de la rétine impliquant une dégénérescence de la rétine liée à la perte de photorécepteurs, cônes et/ou batonnets, et caractérisée par des dépôts pigmentaires visibles au fond d'oeil. La rétinite pigmentaire au sens de l'invention peut être non syndromique ou syndromique, c'est à dire associée à des lésions d'autres organes. Ainsi, les rétinites pigmentaires au sens de l'invention couvrent également les syndromes tels que le syndrome d'Usher, le syndrome de Bardet-Biedl et la maladie de Refsum. La maculopathie liée à l'âge (MLA) associe un ou plusieurs des éléments suivants entre eux : des drusen miliaires : petites tâches blanches asymptomatiques observées dans la région périmaculaire (diamètre inférieur à 63 um) ; des drusen séreux : drusen de plus grande taille (supérieur à 125 1.1m), le plus souvent asymptomatiques mais pouvant s'accompagner d'une diminution des capacités visuelles à l'obscurité ; altérations pigmentaires à type d'hypopigmentation ou d'hyperpigmentation de l'épithélium pigmentaire. Elles traduisent la mort des cellules de l'épithélium pigmentaire. La DMLA selon l'invention se présente sous deux formes, la DMLA exsudative, également nommée forme humide, et la DMLA non exsudative, également nommée forme sèche, ou atrophique dans un stade tardif La DMLA exsudative est caractérisée par la prolifération de néovaisseaux choroïdiens qui traversent la membrane de Bruch et se développent sous l'épithélium pigmentaire ou dans 20 l'espace sous-rétinien. Il existe des formes particulières de néovaisseaux dans la DMLA exsudative, dont : les anastomoses chorio-rétiniennes, appelées aussi néovascularisation de type 3 ; les vasculopathies polypoïdales idiopathiques. Les vasculopathies polypoïdales, qui sont liées à la formation d'un réseau vasculaire 25 anormal d'origine choroïdienne qui se développe sous l'épithélium pigmentaire rétinien, se terminant par des dilatations polypoïdales ; ces lésions sont à l'origine de décollements sérohémorragiques rétiniens et de l'épithélium pigmentaire localisés préférentiellement en interpapillo-maculaire. La DMLA atrophique ou atrophie géographique est la forme avancée de la DMLA non 30 exsudative et se caractérise par une ou plusieurs plages d'atrophie de l'épithélium pigmentaire et/ou de la membrane choriocapillaire qui sont observées plus ou moins associées à des drusen (accumulation de dépôts lipidiques sous l'épithélium pigmentaire et dans la membrane de Bruch) et à des anomalies de l'épithélium pigmentaire. L'atrophie peut aussi être associée à une néovascularisation. Les DMLA selon l'invention peuvent également être classées en quatre stades ou catégories définis par l'AREDS (Age-Related Eye Disease Study) : Catégorie 1 Pas de dégénérescence maculaire liée à l'âge : aucun ou quelques petits drusen (diamètre inférieur à 63 1.1m) Catégorie 2 : MLA Un ou plusieurs des éléments suivants : - multiples petits drusen ; - quelques drusen de diamètre entre 63 et 125 pin ; - anomalie de l'épithélium pigmentaire. Catégorie 3 : DMLA modérée Un ou plusieurs des éléments suivants : - multiples drusen de diamètre entre 63 et 125 gm et au moins un drusen de diamètre supérieur à 125 gin ; - atrophie géographique excluant la fovéa Catégorie 4 : DMLA avancée Atrophie géographique touchant la fovéa et/ou présence d'une dégénérescence maculaire liée à l'âge exsudative. Ainsi, de manière tout particulièrement préférée, la lésion photo-induite et/ou la dégénérescence de la rétine selon l'invention est une DMLA non exsudative de catégorie 3 ou 5 4 selon la classification AREDS, c'est-à-dire une DMLA non exsudative modérée ou avancée. Individu L'individu au sens de l'invention est de préférence un être humain, plus préférentiellement âgés de 50 ans ou plus. 10 Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'individu selon l'invention suit une photothérapie dynamique. La photothérapie dynamique est bien connue de l'homme du métier ; elle associe une radiation laser à faible intensité après injection d'un produit sensibilisant, notamment la vertéporfine, qui se fixe électivement sur la paroi des néovaisseaux. 15 Lorsque l'invention vise le traitement d'une lésion photo-induite ou d'une dégénérescence de la rétine on préfère que l'individu soit atteint d'une MLA, d'une DMLA modérée ou de catégorie 3, ou d'une DMLA avancée ou de catégorie 4, plus particulièrement d'une DMLA avancée ou de catégorie 4, notamment sous sa forme non exsudative. Par ailleurs, lorsque l'invention vise la prévention d'une lésion photo-induite ou d'une 20 dégénérescence de la rétine on préfère que l'individu présente un score du risque de progression d'une forme précoce de DMLA vers une forme tardive à cinq ans d'au moins 1, plus préférablement d'au moins 2, encore plus préférablement d'au moins 3, et de manière tout particulièrement préférée d'au moins 4. Comme cela est bien connu de l'homme du métier et comme cela est notamment décrit dans la publication intitulée « Dégénérescence maculaire liée à l'âge : prise en charge diagnostique et thérapeutique » de juin 2012 de la Haute Autorité de Santé (HAS) (France), l'évaluation du risque de progression d'une forme précoce de DMLA vers une forme tardive à cinq ans est proposée sous forme d'un score de 0 à 4 calculé en fonction des anomalies présentes sur un ou les deux yeux : Un score de 1 est attribué par oeil pour la présence de larges drusen ou d'anomalies pigmentaires. Le score est de 2 si les deux éléments sont présents (présence de larges drusen ou d'anomalies pigmentaires). Un score de 2 est attribué à un oeil présentant une DMLA avancée (atrophie géographique touchant la fovéa et/ou présence d'une DMLA exsudative). Le score de chacun des deux yeux est additionné et correspond à un niveau de risque. Le score obtenu est ensuite corrélé à un pourcentage de risque à cinq ans de développer une DMLA avancée : - un score de 0 correspond à un risque de 0,5 % ; - un score de 1 correspond à un risque de 3 % ; - un score de 2 correspond à un risque de 12 % ; - un score de 3 correspond à un risque de 25 % ; - un score de 4 correspond à un risque de 50 %. Composé de formule (I) La synthèse des composés de formule (I) définie ci-dessus peut aisément être mise en 10 oeuvre à partir des enseignements du brevet français n° 1 571 287. Les sels pharmaceutiquement acceptables selon l'invention apparaîtront de manière évidente pour l'homme du métier. En particulier les sels de chlorhydrate des composés de formule (I) selon l'invention sont préférés. Comme on l'entend ici, la formule (I) définie ci-dessus englobe notamment les 15 formules des composés de formule (I) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes (lorsque R5 et R6 sont différents) : R1 (1-1)a R1 (I-pa N b R N b R 8 8 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un mode de réalisation préférentiel de l'invention, dans la formule (I) définie ci-dessus, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou cycloalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle de 6 atomes de carbone dont le noyau aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes hydroxyle, alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone, trifluorométhyle ou nitro. Dans un mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) définie ci-dessus est représentée par la formule (VIII) suivante : (IP a RN b R \rc 14 X, Cl (R " ) CH3 d 11 R12 (VIII) dans laquelle : a représente 0 ou 1 ; b représente une simple liaison ou une double liaison ; c représente une simple liaison ou une double liaison ; d représente 0 ou 1 ; X représente un atome d'oxygène ou d'azote, sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène alors d vaut 0 et que lorsque X représente un atome d'azote alors d vaut 1 ; R11 et R12 identiques ou différents représentent -H ou -OH ; R13 représente -H ou un groupe -CH2-CH3 ; R14 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NH2 ou -NH-CH2-CH3, sous réserve que lorsque R14 représente un atome d'oxygène alors a vaut 1, b représente une simple liaison et c représente une double liaison et que lorsque R14 représente un groupe -NH2 ou -NH-CH2-CH3 alors a vaut 0, b représente une double liaison et c représente une simple liaison. Comme on l'entend ici, la formule (VIII) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (VIII) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes : R12 R12 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) définie ci-dessus est représentée par la formule (II) suivante : R1 (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 et R10 sont tels que définis ci-dessus. Comme on l'entend ici, la formule (II) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (II) optiquement actifs, tels que les énantiomères 10 représentés par les formules suivantes (lorsque R5 et R6 sont différents) : 0 R4 R10 N R9 R10 R9 0 R R1 R10 R9 0 R4 R5 R6 R4 R6 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) définie ci-dessus est représentée par la formule (Illa), (IIIb) ou (IV) suivante : 15 H N./N-CH2-CH3 0 Cl CH3 (IIIb) H N-CH-CH \ 2 3 0 Cl CH3 ; HC1 Cl ^ (IV) Le composé de formule (IIIa) est l'étifoxine base ou 6-chloro-2-éthylamino-4-méthyl10 4-phényl-4H-[3,1]benzoxazine. Le composé de formule (IIIb) est l'étifoxine, ou chlorhydrate de 6-chloro-2-éthylamino-4-méthy1-4-phény1-4H43,1]benzoxazine. Le composé de formule (IV), la déséthyl-étifoxine ou 2-amino-6-chloro-4-méthy1-4- phény1-4H43,1]benzoxazine, est un métabolite de l'étifoxine. Comme on l'entend ici, la formule (IIIa) ou (IIIb) définie ci-dessus englobe 15 notamment les formules des composés de formule (IIIa) ou (IIIb) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes : H H N 2 N-CH-CH3 2 N N-CH-CH3 0 el 0 CH3 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique, notamment sous forme chlorhydrate, ainsi que les formules des composés de formule (IV) optiquement actifs, tels 20 que les énantiomères représentés par les formules suivantes : Cl Cl CH3 Cl Cl ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) est représentée par la formule (V) suivante : (V) dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6, et R7 sont tels que définis ci-dessus. Comme on l'entend ici, la formule (V) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (V) optiquement actifs, tels que les énantiomères 10 représentés par les formules suivantes (lorsque R5 et R6 sont différents) : R1 FI R1 FI ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) est représentée par la formule (VI) ou (VII) suivante : 15 N, N, R7R3 R7 R4 R5 R6 Cl HO (VII) Les composés de formule (VI) (6-chloro-4-(4-hydroxy-phény1)-4-méthy1-3,4-dihydro1H-quinazolin-2-one) et (VII) (6-chloro-3-éthy1-7-hydroxy-4-méthy1-4-phényl-3, 4-dihydro1H-quinazolin-2-one) sont des métabolites de l'étifoxine. Comme on l'entend ici, la formule (VI) définie ci-dessus englobe notamment les 10 formules des composés de formule (VI) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes : H I N N H Cl CH3 HO HO ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique, ainsi que les formules des composés de formule (VII) optiquement actifs, tels que les énantiomères suivants : H H I I HO N HO el N ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Cl 15 N, CH -CH Cl CH3 2 3 Cl Composé additionnel L'autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine selon l'invention peut être de tout type, cependant on préfère qu'il soit sélectionné dans le groupe constitué d'un anti-VEGF, d'un corticoïde et d'un antioxydant. Les anti-VEGF sont bien connus de l'homme du métier, il s'agit généralement de ligands de l'isoforme A du VEGF, qui regroupent, notamment, le ranibizumab, le pegaptanib, le bevacizumab et l'aflibercept. Les corticoïdes selon l'invention sont de préférence la triamcinolone et l'acétate 10 d'anécortave. Les antioxydants selon l'invention sont de préférence des anthocyanosides, le I3-carotène et l'a-tocophérol. Administration 15 De préférence, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, est administré ou administrable à une dose unitaire, ou est conditionné en une dose unitaire, d'environ 50 mg à environ 1500 mg, notamment d'environ 150 à environ 200 mg. De préférence également, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable est administré ou administrable avec un 20 régime de dosage de 50 mg/j à environ 1500 mg/j, notamment d'environ 150 mg/j à environ 200 mg/j. De préférence, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement est administré ou administrable sous une forme convenant pour une administration par voie orale. Plus préférablement, le composé de formule (I) telle que définie 25 ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, est administré ou administrable sous la forme d'une poudre, de cachets, de gélules ou de sachets. Comme on l'entend ici l'expression « en combinaison » ou « produit de combinaison » signifie que le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et l'autre composé utile pour la prévention ou le 30 traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine tel que défini ci-dessus peuvent être associés au sein d'une même composition pharmaceutique ou d'un même médicament, et donc être administrés ensemble, ou bien être administrés de manière séparée, c'est-à-dire selon des voies d'administration distinctes et/ou des régimes d'administration distincts, sous réserve que lorsqu'ils sont administrés de manière séparée les périodes du composé de formule (I) telle que définie ci-dessus et de l'autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine tel que défini ci-dessus se recouvrent en totalité ou en partie. Ainsi, lorsque les composés sont administrés de manière séparée, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, sera de préférence administré dans les 24 heures, plus préférablement dans les 2 heures, et encore plus préférablement dans l'heure, suivant l'administration de l'autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine tel que défini ci-dessus, et son administration sera éventuellement poursuivie les jours suivants. Réciproquement, l'autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine tel que défini ci-dessus sera de préférence administré dans les 24 heures, plus préférablement dans les 2 heures, et encore plus préférablement dans l'heure, suivant l'administration du composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, et son administration sera éventuellement poursuivie les jours suivants. Dans un autre mode de réalisation préférée de l'invention, lorsque le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus et l'autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine tel que défini ci-dessus sont administrés de manière séparée, ils sont administrés essentiellement simultanément. L'invention sera davantage explicitée à l'aide de l'Exemple et des Figures non limitatifs qui suivent. Description des figures Figure 1 La figure 1 représente l'amplitude moyenne de l'onde a (axe des ordonnées, en ktV) avant l'induction de la dégénérescence rétinienne (base), 7 jours après l'induction et 14 jours après l'induction pour les groupes de rats traités à l'étifoxine administrée à 12,5 mg/kg (colonnes noires), à 25 mg/kg (colonnes en gris claire), à 50 mg/kg (colonnes en gris foncé), ou avec le véhicule seul (colonnes blanches), avec une solution de NaCl à 0,9% (colonnes hachurées) ou avec la PBN (colonnes grises entourées de noir). Le symbole étoile (*) représente p Exemple Les inventeurs ont étudié l'effet protecteur de l'étifoxine vis-à-vis des dégénérescences ou des lésions rétiniennes induites par la lumière bleue chez le rat. Ce modèle animal est notamment représentatif, en plus des lésions rétiniennes induites par la lumière, de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et de la rétinite pigmentaire (voir par exemple Feng et al. (2012) International Journal of Ophtalmology 5:151-157). I. Matériels et méthodes I.1. Produits Le Tween 80 utilisé comme véhicule de l'étifoxine, a été obtenu auprès de Sigma et dilué à 1% (v/v) dans une solution stérile de NaC1 à 0,9% (Fournisseur : Aguettant). L'étifoxine (chlorhydrate de 6-chloro-2-éthylamino-4-méthy1-4-phény1-4H-[3,1]benzoxazine) (également nommée EFX dans la suite) a été obtenue sous forme de poudre auprès de Biocodex. Moins de 6 heures avant administration l'étifoxine est mise en suspension dans la solution véhicule à 1% de Tween 80 aux concentrations de 2,5 mg/mL, 5 mg/mi et 10 mg/mL et conservée entrè 2°C et 8°C. La phényl-N-tert-butylnitrone (PBN) (produit de référence) a été obtenue sous forme 20 de poudre auprès de Sigma. Moins de 12 heures avant administration, la PBN est mise en solution dans une solution saline stérile de NaC1 à 0,9% à la concentration de 20 mg/mL et protégée de la lumière pendant sa conservation à une température comprise entre 2°C et 8°C. 1.2. Animaux 25 Les animaux utilisés ont été traités conformément à la Directive 2010/63/EU et aux recommandations de l'Association pour la Recherche en Vision et en Ophtalmologie (ARVO). 72 rats mâles albinos Sprague-Dawley obtenus auprès de Janvier ont été utilisés pour l'étude. A réception les rats étaient âgés d'environ 7 semaines et pesaient 180-200 g. 30 Les rats ont été maintenus en observation pendant 3 semaines après leur arrivée afin de les acclimater. Pendant ce temps les animaux ont été observés quotidiennement pour vérifier l'absence de maladie. Les animaux inclus dans l'étude étaient dépourvus d'anomalies oculaires. En dehors de l'induction (exposition à la lumière bleue), les animaux ont été maintenus à 2 ou 3 dans des cages standards dans des conditions environnementales identiques : température à 22 ± 2°C ; humidité à 55 ± 10% ; cycle jour (10-200 lx) - nuit de 12h/12h. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau (robinet) et à la nourriture (LASvendi GmbH). 1.3. Procédure expérimentale Les 72 rats ont été divisés en 6 groupes de 12 animaux qui ont été soumis aux traitements résumés dans le tableau ci-dessous : Groupe Traitement Dose Voie Régime de dosage d'administration 1 Etifoxine 12,5 mg/kg 2 (EFX) 25 mg/kg Intrapéritonéale 1 fois par jour de j-7 à j0 3 50 mg/kg 0,5 mL/100 g 30 min. avant l'induction à j0 4 Véhicule - 5 NaC1 0,9% - Intrapéritonéale A j0, 0,5h avant l'induction, à 2h et 4h 6 PBN 50 mg/kg 0,25 mL/100 g pendant l'induction et juste après l'induction L'induction a été réalisée par une exposition pendant 6 heures à une lumière bleue fluorescente de longueur d'onde 400 nm - 540 nm en cages individuelles. Les rats ont été maintenus à l'obscurité 36 heures préalablement et 24 postérieurement à l'induction avant de retourner aux conditions d'éclairage normales. Un électrorétinogramine (ERG) scotopique a été réalisé à l'aide du système électrophysiologique RETI-animal® (Roland Consult) avant la première administration (base) puis aux jours 7 et 14 sur les deux yeux d'animaux habitués à l'obscurité. Les animaux ont été anesthésiés par une injection intramusculaire d'un mélange kétamine/xylazine. 15 minutes avant la mesure, 1 goutte de Mydriaticum® (tropicamide à 0,5%) a été instillée pour induire une dilatation de la pupille. Les amplitudes de l'onde a et de l'onde b ont été mesurées pour chaque oeil et exprimées en pourcentage des amplitudes de base. Les paramètres de l'ERG sont les suivants : - Gansfeld Q450C Couleur : blanc maximum Intensité maximale : 2,6 cd.s/m2 (0 dB) ; durée : 0,24 ms ; nombre de flash : 1 Filtre : 50 Hz Seuil d'impédance : 90 Ice2 Après l'ERG (jour 14), les animaux ont été euthanasiés à l'aide d'une surdose de pentobarbital, conformément aux recommandations européennes, les deux yeux ont été énucléés, fixés à l'aide de liquide de Bouin Hollande, puis inclus dans de la paraffine. Des sections de 5 à 7 pm d'épaisseur ont été réalisées le long du méridien vertical puis teintées à l'aide de trichrome de Masson. Le méridien vertical inclut le nerf optique. L'épaisseur de la couche nucléaire externe (outer nuclear layer, ONL) a été déterminée tous les 500 jam, pour sept points, depuis le nerf optique, en direction de la rétine périphérique, à la fois dans la rétine supérieure et dans la rétine inférieure, à l'aide d'un microscope standard (Leica). L'aire sous la courbe (area under the curve, AUC) a alors été calculée pour chaque rétine. Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide du logiciel GraphPad Prism 6.0. Un test ANOVA à deux facteurs a été appliqué aux amplitudes moyennes de l'onde a des deux yeux pour chaque point de mesure. L'effet des produits a été déterminé à l'aide du test de Tukey pour les comparaisons multiples ; chaque groupe a été comparé aux autres groupes. Les différences ont été considérées significatives pour les valeurs de p inférieures à 0,05. Un test ANOVA à un facteur a été appliqué aux AUC moyennes de l'épaisseur de la couche nucléaire externe. L'effet des produits a été déterminé à l'aide du test de Tukey pour les comparaisons multiples ; chaque groupe traité a été comparé au groupe véhicule. Les différences ont été considérées significatives pour les valeurs de p inférieures à 0,05. II. Résultats II.1. Comportement des animaux et poids corporel Aucun signe clinique inattendu n'a été enregistré après l'administration d'étifoxine. Aucune différence notable de prise de poids n'a été mise en évidence entre les différents groupes de rats. 11.2. Electrorétinogrammes Les électrorétinogrammes (ERG) permettent de mesurer l'amplitude de l'onde a, qui résulte de l'hyperpolarisation photo-activée des photorécepteurs. Ainsi, une réduction de l'amplitude de l'onde a est un indicateur d'une lésion ou d'une dégénérescence rétinienne liée à l'exposition à la lumière bleue. Les amplitudes de l'onde a des deux yeux ont été moyennées pour chaque rat et les valeurs moyennes sont présentées dans la Figure 1 et le Tableau 1 ci-dessous : Traitement Base Jour 7 Jour 14 Amplitude de Amplitude de Amplitude Amplitude de Amplitude l'onde a l'onde a relative l'onde a relative (1,tV, moyenne (p.V, moyenne moyenne de (11V, moyenne moyenne de ± écart type) ± écart type) l'onde a (%) ± écart type) l'onde a (%) EFX 12,5mg/kg 465+68 136+89 32+23 134+135 33+36 EFX 25 mg/kg 468+70 210+116 45+24 245+143 53+31 EFX 50 mg/kg 461+82 260+87 59+21 244+138 52+26 Véhicule 463+64 35+53 8±13 66+58 15+14 NaC10,9% 455+78 50+68 10+12 44+55 9+11 PBN 50 mg/kg 465+67 334+137 71+29 301+187 62+38 N.B. : l'amplitude relative est un pourcentage de l'amplitude basale 10 Tableau 1 : amplitude et amplitude relative de l'onde a L'amplitude de l'onde a est réduite de manière significative (p REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante : dans laquelle : a représente 0 ou 1 ; - b représente une simple liaison ou une double liaison ; c représente une simple liaison ou une double liaison ; d représente 0 ou 1 ; - X représente un atome d'oxygène ou d'azote, sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène alors d vaut 0 et que lorsque X représente un atome d'azote alors d vaut 1 ; R1, R2, R3, et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br, ou I, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone ; R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou cycloalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle de 6 atomes de carbone dont le noyau aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes hydroxyle, alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone, trifluorométhyle ou nitro ; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; - R8 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR9R10, R9 et R10, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, sous réserve que lorsque R8 représente un atome d'oxygène alors a vaut 1, b représente une simple liaison et c représente une double liaison et que lorsque R8 représente un groupe -NR9Rm alors a vaut 0, b représente une double liaison et c représente une simple liaison ;ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine chez un individu. 2. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel la formule (I) est représentée par la formule (II) suivante : R1 (II) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R9 et Rio sont tels que définis ci-dessus. 3. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, de formule (Ma), (IIIb) ou (IV) suivante : 0 R4 H N-CH- CH3 0 Cl CH3 Rio N R9 (IIIb) H N N-CH-CH 2 3 0 ; HC1 CH3 ClCl (IV) 4. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel la formule (I) est représentée par la formule (V) suivante : (V) dans laquelle Ri, R2, R3, R5, R6, et R7 sont tels que définis dans la revendication 1. 5. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon la revendication 1 ou 4, de formule (VI) ou (VII) suivante : Cl HO (VI)(VII) 6. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une 5 des revendications 1 à 5, conditionné en une dose unitaire de 50 mg à 1500 mg. 7. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, sous une forme convenant pour une administration par voie orale. 10 8. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, sous forme d'une poudre, de cachets, de gélules ou de sachets. 9. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, dans la prévention ou le traitement de la photorétinite, de la rétinite 15 pigmentaire, de la maculopathie liée à l'âge (MLA), ou de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). 10. Composition pharmaceutique, comprenant à titre de substance active, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement 20 acceptable de celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, et comprenant optionnellement au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine, notamment sélectionné dans le groupe constitué d'un anti-VEGF, d'un corticoïde et d'un antioxydant, 25 pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine, et plus particulièrement dans la prévention ou le traitement de la photorétinite, de la rétinite pigmentaire, de la maculopathie liée à l'âge (MLA), ou de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), chez un individu. 11. Composition pharmaceutique, comprenant à titre de substance active, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, comprenant au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine, notamment sélectionné dans le groupe constitué d'un anti-VEGF, d'un corticoïde et d'un antioxydant. 12. Produits contenant : au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et - au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine, notamment sélectionné dans le groupe constitué d'un anti-VEGF, d'un corticoïde et d'un antioxydant, pour une utilisation dans la prévention ou le traitement d'une lésion photo-induite et/ou d'une dégénérescence de la rétine, et plus particulièrement dans la prévention ou le traitement de la photorétinite, de la rétinite pigmentaire, de la maculopathie liée à l'âge (MLA), ou de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), chez un individu.