Brevet FR3022457A1 — publié le 20151225

Utilisation de cannabis pour le traitement de l'achalasie La présente invention se rapporte au traitement thérapeutique de l'achalasie ; elle a plus particulièrement pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique du cannabis pour le traitement de l'achalasie et de ses symptômes. L'achalasie est un trouble de la motilité de l'oesophage accompagné d'un défaut de relâchement du sphincter inférieur de l'oesophage ; elle se traduit par une dysphagie, la régurgitation d'aliments non digérés, une anorexie et une perte de poids (Boeckxstaens et al. (2014) Lancet 383 (9911):83-90). Le taux d'incidence est de 0,5 à 1 cas pour 100 000 habitants par an, à peu près comparable selon les pays. La prévalence est de 1 pour 10000. L'âge de survenue s'étend d'environ 25 à 60 ans, la maladie peut survenir chez des sujets plus jeunes avec une moindre fréquence, l'incidence augmentant avec l'âge. Cette affection touche aussi bien les hommes que les femmes. Il existe des prédispositions génétiques, en particulier chez les porteurs de l'HLA-DQ1, de certains allèles du VIPRI (récepteur 1 du peptide vasoactif intestinal), du promoteur de l'interleukine 10. Les traitements de l'achalasie comprennent des thérapies qui s'appuient actuellement sur deux classes de molécules prescrites : les inhibiteurs calciques et les dérivés nitrés ; cependant aucune molécule appartenant à ces deux classes de produit n'a été reconnue comme efficace (Wen et al. (2004) Cochrane Database Syst Rev(1) CD002299 ; Boeckxstaens et al., 2014). Alternativement à ces thérapies, il existe des méthodes de traitement invasives (Boeckxstaens et al., 2014 ; Leyden et al. (2006) Cochrane Database Syst Rev (4) CD005046) qui comprennent : - l'injection de toxine botulique par voie endoscopique au niveau du sphincter du bas de l'oesophage ; - la dilatation pneumatique ; elle consiste en l'introduction d'un ballon au niveau de la jonction cesogastrique et qui est ensuite gonflé sous une pression déterminée jusqu'à entraîner une déchirure du sphincter du bas oesophage ; cette procédure peut être éventuellement répétée en employant dans un second temps, un ballon de diamètre plus grand ; - la cardiomyotomie laparoscopique qui consiste à sectionner le sphincter du bas oesophage ; cette technique semble être très efficace sur les symptômes 3022457 2 (réponse supérieure à 90%) mais elle pose un risque de reflux gastro-oesophagien qui pourrait atteindre un patient sur deux ; et - l'oesophagectomie (ablation partielle ou totale de l'oesophage). Malheureusement, l'ensemble de ces techniques est caractérisé par un 5 taux de rechute important et des symptômes récidivants nécessitant le renouvellement des interventions. L'achalasie est un trouble marqué par une franche altération de la qualité de vie et un degré important d'incapacité. Il demeure donc nécessaire de mettre au point un traitement efficace de tout ou partie des symptômes de l'achalasie et qui soit 10 le moins invasif possible. Dans le cadre du traitement de ses patients, la Demanderesse a observé un effet bénéfique du cannabis sur le traitement des symptômes de l'achalasie. Cet effet se traduit par une amélioration de l'ensemble des symptômes de l'achalasie incluant, en particulier, une amélioration de l'ingestion des aliments et 15 une prise de poids. L'effet thérapeutique du cannabis provient de l'association de deux cannabinoïdes, l'acide 09-tetrahydrocannabinolique (THC) qui possède un caractère psychotrope 20 et le cannabidiol (CBD) qui est un constituant majeur de la plante, représentant jusqu'à 40% de ses extraits. C'est un composant non-psychoactif de la plante qui, contrairement au THC, ne provoque pas l'ivresse habituelle du cannabis ; le cannabidiol est capable de contrebalancer la 25 dépendance au THC lorsque le ratio THC : CBD est de l'ordre de 1 (Syed et al. (2014) Drugs 74(5) :563-78). 3022457 3 Ainsi, la présente invention se rapporte à l'utilisation de l'association d'acide A9-tetrahydrocannabinolique (THC) et de cannabidiol (CBD) pour le traitement de l'achalasie et de ses symptômes. Cette association de THC et de CBD peut provenir du cannabis 5 (Cannabis Sativa, notamment Cannabis sativa indica, Cannabis sativa sativa, et Cannabis ruderalis ou leur croisement) ; dans ce cas, tout produit extrait de la plante peut être utilisé. A titre d'exemple, il peut s'agir d'herbe qui correspond aux feuilles et aux sommités fleuries séchées (mélange de graines et de brindilles) ; de résine qui se 10 présente sous forme de barrettes ayant un aspect brun à noir et plus ou moins solide ; l'huile qui est un liquide visqueux brun-vert résultant de l'extraction de la résine par de l'alcool à 90°C suivie d'une évaporation (« 2006 - World Drug Report - volume 1: analysis » de United Nations - Office on Drugs and Crime, voir en particulier l'Annexe 1). 15 Alternativement, l'association est préparée par mélange de chacun de ces deux actifs soit après isolement à partir de la plante, soit après synthèse chimique (Elsohly et al. Life Sciences 97 (2014) 78-90). Les voies d'administration peuvent inclure l'inhalation de la fumée, l'ingestion, le vapotage, la pulvérisation ou la vaporisation sur les muqueuses... 20 L'homme du métier saura adapter la formulation de l'association selon le mode d'administration retenu. L'effet thérapeutique de l'association est observé quel que soit le ratio CBD : THC ; toutefois, pour éviter l'apparition d'une dépendance à la thérapie, il est préférable que ce ratio pondéral CBD : THC soit d'au moins 0,75 : 1, c'est à dire que la 25 teneur de CBD soit d'au moins 0,75 unité de poids pour une teneur en THC de 1 de la même unité de poids ; préférentiellement, ce ratio CBD : THC est compris entre 0,75: 1 et 50 : 1. De préférence, la posologie de l'association est telle qu'elle représente un apport quotidien en THC compris entre 1 et 100 mg et un apport quotidien en CBD 30 compris entre 1 et 100 mg. Selon une variante préférée, le traitement est mis en oeuvre à l'aide de cannabis médical, tel que le produit Sativex développé pour une autre utilisation thérapeutique : le traitement des symptômes liés à une spasticité due à la sclérose en 3022457 4 plaque. Ce produit est sous la forme d'une solution pour pulvérisation buccale comprenant 27 mg de THC et 25 mg de CBD par ml de suspension ; l'avantage de ce produit est qu'il n'a pas été retrouvé en clinique de cas de patients développant une addiction au Sativex. 5 L'utilisation de l'association de THC et de CBD conduit au traitement des différents troubles associés à l'achalasie incluant l'hypertonicité du sphincter inférieur de l'cesophage ; la dysphagie, c'est-à-dire la diminution de la sensation de gêne ou de blocage ressentie au moment de l'alimentation, lors du passage des aliments dans la bouche, le pharynx ou l'oesophage ; des douleurs thoraciques ; les régurgitations ; le 10 dégout des aliments et la perte de poids. Plus particulièrement, l'utilisation de l'association de THC et de CBD permet : - la relaxation du sphincter bas (ou inférieur) de l'oesophage ; - la réduction de la dysphagie et donc à la diminution de la sensation 15 de gêne ou de blocage ressentie au moment de l'alimentation, lors du passage des aliments dans la bouche, le pharynx ou l'oesophage ; - la diminution ou la disparition des régurgitations ; - la diminution ou la disparition des douleurs thoraciques (au niveau de la poitrine) ; 20 - l'amélioration de la prise des aliments ; - la diminution de la perte de poids. La présente invention se rapporte également à une composition pharmaceutique comprenant une association d'acide A9-tetrahydrocannabinolique (THC) et de cannabidiol (CBD) telle que décrite précédemment dans un véhicule 25 pharmaceutiquement acceptable pour le traitement de l'achalasie ou d'au moins un de ses symptômes précités. La présente se rapporte encore à une méthode de traitement d'au moins un des symptômes de l'achalasie par administration de l'association d'acide A9- tetrahydrocannabinolique (THC) et de cannabidiol (CBD) ou d'une composition 30 pharmaceutique la comprenant. Exemple L'effet bénéfique de l'association de THC et de CBD a été observé chez un patient chez qui l'achalasie a été diagnostiquée à l'âge de 15 ans et provoquait 3022457 5 une invalidité importante résultant de symptômes très prononcés : régurgitation de nourriture non digérée, dysphagie, anorexie et perte de poids. Aucune des thérapies connues de l'achalasie n'a permis d'améliorer significativement et à long terme sa pathologie : la prescription de nitrates a conduit à 5 des effets secondaires indésirables (migraines) ; une dilatation pneumatique réalisée à 17 ans a permis une diminution des symptômes de l'achalasie pendant deux mois avant que le sujet présente une rechute très sévère conduisant à une perte de poids marquée de 27% du poids corporel et un dégout prononcé de la nourriture ; ce patient a ensuite subi une cardiomyotomie laparoscopique dont les bénéfices n'ont perduré que 3 mois avant, 10 là encore, de provoquer une rechute des symptômes de l'achalasie. Ce n'est qu'avec une consommation quotidienne de cannabis que ce patient a immédiatement ressenti une amélioration des symptômes de la maladie en particulier en facilitant la prise alimentaire ; l'inhalation d'un joint contenant 0,5 g de cannabis présente un taux de THC total de 10% conduit à l'absorption d'une dose 15 d'environ 7,5 à 54 mg de THC (source "World Drug Report 2006, WHO Report 7/ IUML-CG 2007-10-22 " http://wwvvInt.ch/Cannabisficheinfo.pdf) et d'environ 0,3 à 2 mg de CBD. Cette administration quotidienne a permis une amélioration de l'ensemble du tableau clinique de la maladie. L'amélioration des symptômes de l'achalasie résultant de la 20 consommation quotidienne de cannabis a été observée sur plusieurs années au cours desquelles le patient a été suivi médicalement mais avec une intensité moins importante et n'a plus eu besoin de traitement médicamenteux. REVENDICATIONS1. Association d'acide A9-tetrahydrocannabinolique (THC) et de cannabidiol (CBD) pour le traitement de l'achalasie ou d'au moins un des symptômes de l'achalasie. 2. Association de THC et de CBD pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ratio pondéral THC : CBD est d'au moins 0,75: 1. 3. Association de THC et de CBD pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle représente un apport 10 quotidien en THC compris entre 1 et 100 mg et un apport quotidien en CBD compris entre 1 et 100 mg. 4. Association de THC et de CBD pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications qui précèdent, pour le traitement d'au moins un trouble associé à l'achalasie choisi parmi l'hypertonicité du sphincter bas de l'oesophage ; la 15 dysphagie ; les douleurs thoraciques ; les régurgitations ; le dégout des aliments et la perte de poids. 5. Association de THC et de CBD pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications qui précèdent, pour augmenter la relaxation du sphincter bas de l'oesophage ; pour la réduction de la dysphagie et la diminution de la sensation de 20 gêne ou de blocage ressentie au moment de l'alimentation, lors du passage des aliments dans la bouche, le pharynx ou l'oesophage ; pour la diminution ou la disparition des régurgitations ; et pour la diminution ou la disparition des douleurs thoraciques ; pour améliorer la prise des aliments et/ou pour éviter la perte de poids ou en favoriser la prise. 25 6. Composition pharmaceutique comprenant une association d'acide A9-tetrahydrocannabinolique (THC) et de cannabidiol (CBD) dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour le traitement de l'achalasie ou d'au moins un de ses symptômes. 7. Composition phannaceutique pour son utilisation selon la 30 revendication 6, pour le traitement d'au moins un trouble associé à l'achalasie choisi parmi l'hypertonicité du sphincter bas de l'oesophage ; la dysphagie ; les douleurs thoraciques ; les régurgitations ; le dégout des aliments et la perte de poids. 3022457 7 8. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 6 ou la revendication 7,pour augmenter la relaxation du sphincter bas de l'cesophage ; pour la réduction de la dysphagie et la diminution de la sensation de gêne ou de blocage ressentie au moment de l'alimentation, lors du passage des aliments dans 5 la bouche, le pharynx ou l'oesophage ; pour la diminution ou la disparition des régurgitations ; et pour la diminution ou la disparition des douleurs thoraciques ; pour améliorer la prise des aliments et/ou pour éviter la perte de poids ou en favoriser la prise.