Brevet FR3018687A1 — publié le 20150925

Composition à base d'acides carboxyliques et son application pour le traitement des hyperkératoses L'invention a pour objet une composition à base d'acides carboxyliques pour le 5 traitement chez l'Homme et l'animal des hyperkératoses virales ou non virales. Elle concerne en particulier une composition pour le traitement de verrues, notamment de verrues profondes. La verrue est liée à une infection virale à papillomavirus humains (HPV) au niveau épidermique. Plus de 60 sous-types ont été décrits, le type 1 correspondant aux 10 verrues plantaires de type myrmécie, et le types 2 ou 4 aux verrues vulgaires. Le caractère profond de la verrue plantaire, du fait de l'appui régulier du corps et de la chaleur confinée des voûtes plantaires, nécessite un temps de traitement devant correspondre au taux de renouvellement épidermique, soit 3 semaines environ, pour une action continue efficace et une bonne tolérance. 15 Le traitement des verrues, notamment des verrues plantaires, ne dispose pas actuellement de thérapeutique de référence. Toutes les études donnent un taux de guérison d'un maximum de 60% à 3 mois, quelle que soit la thérapeutique utilisée. Les traitements locaux reposent fréquemment sur l'utilisation d'agents kératolytiques. Ainsi, l'association classique est celle de l'acide salicylique avec 20 l'acide lactique. L'utilisation d'un seul acide est également courante : acide salicylique, acide trichloroacétique, ou acide formique. L'efficacité de ces agents se révèle toutefois insuffisante pour les verrues profondes. La cryothérapie à l'azote liquide constitue une autre approche du traitement des 25 verrues. Efficace sur les verrues superficielles, elle nécessite toutefois le recours à des séances multiples pour les verrues profondes, limitant ainsi son indication du fait de son caractère douloureux et de son coût. Le recours à une chimiothérapie locale a également été proposé, mais son application est limitée par la douleur et la toxicité (risque de nécrose). Une autre forme de traitement correspond à la chirurgie d'exérèse, notamment par l'emploi de laser CO2. Le caractère invalidant lié à cet acte limite cependant son champ d'application. Les inconvénients ci-dessus ont conduit l'inventeur à rechercher de nouveaux moyens de traitement des verrues, en particulier des verrues profondes, et plus généralement de toute forme d'hyperkératoses. Les études effectuées ont montré qu'une grande efficacité et une bonne tolérance étaient obtenues en utilisant un mélange de 3 acides carboxyliques kératolytiques. Ces résultats sont également observés pour des pathologies aboutissant de manière 15 générale à une hyperkératinisation épidermique. L'invention a donc pour but une nouvelle composition, à la fois économique et bien tolérée, à base d'acides carboxyliques à effet synergique pour le traitement d'hyperkératoses notamment de verrues, en particulier de verrues profondes. Elle a également pour but de fournir une formulation pharmaceutique de grande 20 efficacité pour traiter les hyperkératoses, notamment des verrues, et obtenir rapidement leur disparition. L'invention porte ainsi sur une composition pharmaceutique à base d'acides carboxyliques, pour le traitement d'hyperkératoses, caractérisé en ce qu'elle renferme un mélange, en quantité thérapeutiquement efficace, d'acide lactique, 25 d'acide salicylique et d'acide formique en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans cette composition, chaque acide apporte son mode d'action, tout en conduisant à une synergie des effets obtenus. Cette association d'acides carboxyliques présente également l'avantage d'éviter une trop forte concentration en principes actifs pour une bonne tolérance du produit fini. L'invention vise en particulier, à cet effet, une composition pharmaceutique caractérisée en ce que lesdits acides sont présents, par rapport au poids de la composition, à raison de acide lactique : 10 à 20%, acide salicylique : 10 à 20% acide formique : 5 à 20% étant entendu que la somme des pourcentages partiels est au plus égale à 100. De préférence, lesdits acides carboxyliques sont présents à raison de : acide lactique : 17 à 18%, notamment de 17,3 à 17,5% acide salicylique : 13 à 14,5%, notamment de 13 à 13,5% acide formique : 11 à 12%, notamment de 11,5 à 12%. L'acide salicylique et l'acide lactique agissent notamment pas dissolution du ciment intercellulaire et l'acide formique agit par dessiccation des tissus. Avantageusement, la composition de l'invention se présente sous forme appropriée 20 pour une application topique sur la partie à traiter, de préférence qui ne coule pas et sèche rapidement. Une composition préférée comprend à cet effet, comme véhicule pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs excipients choisis parmi des solvants tels que l'éthanol, des dérivés de glycérol, des cétones ou des éthers, renfermant de préférence des agents épaississants, comme des dérivés de cellulose, ou des agents filmogènes. La composition de l'invention, telle que définie ci-dessus, permet de manière avantageuse un nombre d'applications compatible avec une activité quotidienne 5 normale. Ainsi, l'invention fournit une composition qui s'avère efficace en 3 semaines avec une seule application par jour. Un taux de guérison de 80% environ est obtenu dans le traitement des verrues plantaires de type myrmécie, les plus profondes et difficiles à traiter, ce qui confère un grand intérêt à la composition de l'invention. 10 Selon un autre aspect, l'invention vise l'utilisation d'une composition telle que définie ci-dessus pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de verrues, en particulier de verrues profondes. De même, la composition de l'invention présente une grande efficacité pour traiter toute pathologie conduisant à une hyperkératinisation épidermique, notamment les 15 lésions virales ou encore les kératoses de pression comme les durillons, oeil de perdrix et kératodermies localisées, par exemple les kératodermies ponctuées. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés dans lesexemples qui suivent avec référence aux Figures 1 Aà1C qui représentent les résultats obtenus dans 3 traitements 20 - Figure lA : sur dessous d'orteil à J=0 et J=21 - Figure 1 B : sur voûte plantaire à J=0 et J=28 - Figure 1C : sur voûte plantaire à J=0 et J= 21 et aux figures 2 A à 2C qui représentent les résultats obtenus avec - Figure 2A de l'acide formique seul : sur voûte plantaire à J=0 et J=15 25 - Figure 2 B de l'acide salicylique et de l'acide lactique en mélange : sur voûte plantaire à J=0 et J=21 - Figure 2C, une association des 3 acides : sur voûte plantaire à J=0 et J=20 Exemple : Formulation pour traitement de verrues plantaires de type myrmécie Acide lactique 4,5 g - Acide salicylique 3,5 g Acide formique 3 g Collodion élastique 15 g Comme le montrent les données sur les Figures 1 A à 1 C, pour 3 cas différents de verrues, une disparition totale est obtenue dès 21 jours de traitement. L'invention fournit ainsi des moyens de grande efficacité pour le traitement des verrues profondes en une seule application par jour sur généralement 3 semaines, bien tolérés par le patient. Exemple comparatif : Pour vérifier l'effet synergique du mélange d'acides carboxyliques sur le traitement de verrues, 3 essais ont été réalisés, respectivement, avec de l'acide formique seul, un mélange d'acide salicylique avec de l'acide lactique et une formulation selon l'invention renfermant l'acide formique, l'acide salicylique et l'acide lactique. Les résultats donnés sur les Figures 2A et 2B montrent clairement que le traitement 20 n'est pas efficace en utilisant l'acide formique seul (la guérison ne dépasse pas 75%) ou le mélange acide salicylique + acide lactique (un décapage uniquement superficiel est obtenu, la guérison ne dépasse pas 40%). En revanche, comme le montre la Figure 2C, les verrues disparaissent totalement après 20 jours de traitement avec le mélange de l'invention, ce qui démontre l'effet 25 synergique exercé par l'association des 3 acides. REVENDICATIONS1- Composition pharmaceutique à base d'acides carboxyliques , pour le traitement des hyperkératoses, caractérisée en ce qu'elle renferme un mélange, en quantité thérapeutiquement efficace, d'acide lactique, d'acide salicylique et d'acide formique, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 2- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits acides sont présents, par rapport au poids de la composition, à raison de l'acide lactique : 10 à 20% l'acide salicylique : 10 à 20% l'acide formique : 5 à 20% étant entendu que la somme des pourcentages partiels est au plus égale à 100. 3- Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que lesdits acides sont présents, par rapport au poids de la composition, à raison de l'acide lactique : 17,3 à 17,5% l'acide salicylique : 13 à 13,5% l'acide formique : 11,5 à 12% l'acide formique : 11,5 à 12% 4- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme appropriée pour une application topique sur la partie à traiter, chez l'Homme ou l'animal. 5- Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend comme véhicule pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs excipients choisis parmi des solvants tels que l'alcool éthylique, des dérivés de glycérol, des cétones ou des éthers, renfermant de préférence des agents épaississants comme des dérivés de cellulose ou des agents filmogènes. 6- Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de verrues, en particulier de verrues profondes et de pathologies conduisant à une hyperkératinisation épidermique, notamment les lésions virales ou encore les kératoses de pression comme les durillons, oeil de perdrix et kératodermies localisées, par exemple les kératodermies ponctuées 20 25