Brevet FR3019045A1 — publié le 20151002

s On sait que la croissance des cheveux humains se fait selon des cycles qui ne sont pas synchrones chez un même individu. Le cycle commence par une phase anagène qui correspond à la pousse du cheveu et qui dure environ trois ans ; après quoi se produit une phase catagène d'environ trois semaines pendant laquelle le follicule de cheveu subit une rétractation ; il y a so enfin une phase télogène qui est une phase de repos d'environ trois mois ; après cette phase télogène, se produit la chute du cheveu, lequel est poussé et remplacé par un nouveau cheveu, dont le germe s'est mis en place pendant la phase télogène. Ce fonctionnement cyclique du follicule de cheveu a suggéré l'intervention de cellules souches que l'on a effectivement trouvées dans la 15 gaine externe du cheveu au niveau du site d'insertion du muscle arrecteur et de la glande sudoripare. Malheureusement, jusqu'à ce jour, on n'a pas trouvé les signaux qui permettent aux cellules souches de relancer le cycle du cheveu après la phase télogène pour obtenir la mise en place d'un nouveau cheveu lorsque l'ancien 20 est éjecté du follicule. On sait que les hormones, et notamment les androgènes, jouent un rôle dans la croissance du cheveu : l'alopécie androgénique est une pathologie essentiellement masculine liée à des facteurs hormonaux. Il est connu que la 5a-dihydrotestostérone joue un rôle essentiel ; elle est obtenue par la transformation de la testostérone par la 5a-réductase, dont on connaît 25 deux isoformes : l'inhibiteur de l'une des deux isofomies, appelé finastéride, aide à lutter contre l'alopécie en limitant la formation de dihydrotestostérone. Mais, étant donné que l'on agit sur le système hormonal du patient, il se produit des effets indésirables de sorte que cet inhibiteur ne donne pas une solution satisfaisante au problème ; il entraîne notamment une diminution de la libido du 30 patient traité. Par ailleurs, on sait que le produit connu sous le nom de « minoxidil » a également une action favorable à l'encontre de l'alopécie, mais ce produit est aussi un vasodilatateur, ce qui entraine une action sur la tension artérielle du patient. On a noté, en outre, que le « minoxidil » avait l'inconvénient de générer des réactions allergiques sur les zones où il est appliqué en solution topique ; au surplus, l'hypotension due au produit peut être accompagnée de troubles du rythme cardiaque et d'une baisse de la libido. Les deux remèdes ci-dessus mentionnés ne peuvent donc être utilisés que dans des proportions limitées, d'où il résulte que leur effet à l'encontre de l'alopécie est relativement réduit. On constate donc qu'aucun traitement satisfaisant n'est actuellement io disponible à l'encontre de l'alopécie androgénique. La présente invention a pour but de proposer une composition destinée à être appliquée de façon topique sur le cuir chevelu d'un patient souffrant d'alopécie androgénique, sans qu'une telle application n'entraîne les inconvénients ci-dessus exposés pour les deux remèdes connus. 15 Une étude statistique portant sur 250 patients de type caucasien, âgés de 35 à 65 ans, a permis de constater que l'alopécie androgénique était souvent associée à l'hypertension (Eur. J. Dermatol. 2007 Mai-Juin, 17(3) : 220- 2). On sait que l'hypertension peut avoir des causes multiples et qu'elle est souvent liée à un dérèglement du système endocrinien et enzymatique rénine-20 angiotensine-aldostérone. L'étude statistique, dont le compte-rendu est donné dans l'article précité, ne distingue pas entre les différentes formes d'hypertension ; l'un des types d'hypertension est celui qui est créé par une sécrétion excessive d'aldostérone par les glandes surrénales, mais les auteurs de la publication précitée estiment que l'association entre l'alopécie 25 androgénique et l'hyperaldostéronisme requiert des études additionnelles. On sait que l'aldostérone se fixe sur les récepteurs minéralocorticoïdes. Il est connu par la demande de brevet français 2588755 que l'on peut utiliser comme traitement thérapeutique des alopécies androgéniques, une composition appliquée par voie topique sur le cuir chevelu 30 et comprenant une solution de spironolactone. Mais l'utilisation de spironolactone entraine une gynécomastie importante, ce qui constitue un inconvénient suffisamment dissuasif pour empêcher son utilisation à l'encontre de l'alopécie. On a défini le mécanisme par lequel l'aldostérone agit sur les récepteurs minéralocorticoïdes. On sait que l'aldostérone diffuse dans les cellules à l'intérieur desquelles elle se fixe sur un domaine de liaison du récepteur et entraine alors la translocation dans le noyau. Dans le noyau, le complexe récepteur-aldostérone va se fixer sur des éléments de réponse spécifiques et recruter différents cofacteurs transcriptionnels pour activer l'expression de gènes cibles ; par exemple, dans une cellule du tube collecteur distal du rein, les gènes induits fournissent les pompes Na/K ATPase et les canaux épithéliaux Na, qui ont une influence évidente sur la tension artérielle en jouant sur la rétention d'eau. En revanche, on ignore pourquoi et comment, 1.0 notamment lorsque l'on utilise un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes tel qu'une spironolactone, la réduction de l'aldostérone peut favoriser la pousse du cheveu. Rien ne permet donc à l'homme de métier de penser qu'un autre antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes permettrait d'obtenir un résultat analogue à celui des spironolactones concernant 15 l'alopécie. Le récepteur minéralocorticoïde a été étudié sur des souris et le résultat de cette étude a été publié (The American Journal of Pathology, vol. 171, n° 3, septembre 2007). Dans cette publication, on a décrit l'obtention de souris transgéniques ayant une surexpression de récepteurs 20 minéralocorticoïdes et l'on a constaté que cette surexpression s'accompagne de multiples anomalies au niveau de l'épiderme et des follicules de poils (alopécie). Mais il apparaît clairement, à partir de cette publication, que, si on agit sur le nombre de récepteurs minéralocorticoïdes disponibles, on agit simultanément sur beaucoup de facteurs autres que l'alopécie. Au surplus, rien 25 dans cette publication, ne suggère que, si une augmentation des récepteurs chez les souris peut entrainer une alopécie, une réduction des récepteurs disponibles serait susceptible d'entrainer une réduction de l'alopécie. En outre, ces études ont été menées sur la souris et rien ne permet de penser que le résultat sur l'homme serait analogue étant donné qu'il est connu que la pousse 30 des poils de souris présente des différences significatives par rapport à la pousse des cheveux humains ; à titre d'exemple on peut indiquer que chez la jeune souris, la pousse des poils est synchrone alors qu'elle ne l'est pas chez l'homme. Enfin les auteurs indiquent que contrairement aux cellules du rein, l'épiderme de ces souris n'exprime pas l'enzyme 11I3-hydroxystéroïde deshydrogénase de type II qui empêche l'occupation illicite des récepteurs minéralocorticoïdes par les hormones glucocorticoïdes ; il en résulte que, dans la peau des souris, les auteurs estiment que les récepteurs minéralocorticoïdes sont probablement occupés, de façon prédominante, par les hormones glucocorticoïdes, qui sont prédominantes dans le plasma, plutôt que par l'aldostérone : une liaison active entre les récepteurs minéralocorticoïdes et l'aldostérone n'est donc pas établie au niveau de la peau des souris utilisées. Et dès lors, le fonctionnement des récepteurs minéralocorticoïdes chez les souris étudiées est différent de leur fonctionnement chez l'homme. On connaît un composé chimique appelé éplérenone correspondant à la formule (I) ci-dessous (I) L'éplérenone est une poudre cristalline légèrement soluble dans l'eau où sa solubilité ne dépend pas du pH. Son coefficient de partition octanol/eau est de 7,1 à pH7. Ce produit est commercialisé sous la marque « INSPRA » L'INSPRA est un antagoniste de la fixation d'aldostérone sur le récepteur minéralocorticoïde ; il est administré par voie orale ; il produit une augmentation de la rénine plasmatique et de l'aldostérone, ce qui est cohérent avec l'inhibition du contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité rénine et du niveau d'aldostérone ne surmonte pas les effets de l'éplérenone. L'éplérenone se lie sélectivement au récepteur minéralocorticoïde plutôt qu'au récepteur humain des glucocorticoïdes et au récepteur des progestérone/androgène. On a déjà décrit plusieurs utilisations thérapeutiques de l'éplérenone ; dans le brevet US 2005/232957 on a décrit une composition d'éplérenone pour humidifier la peau ; dans le brevet US 2004/192661, on a décrit une composition d'éplérenone pour bloquer les récepteurs d'aldostérone, notamment pour le traitement de maladies cardiovasculaires ; dans la demande W02011/157798, on a décrit une composition d'éplérenone pour stimuler la réépithélisation de la peau ou de la cornée ; mais dans ces documents antérieurs, les diverses pathologies impliquées n'ont strictement aucun lien avec l'alopécie. A partir de l'état de la technique susmentionnée, l'homme de métier constate que rien ne permet, à ce jour, de définir un mécanisme par lequel un Io antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes pourrait réduire l'alopécie androgénique. Au surplus, les applications décrites pour la spironolactone, ne peuvent pas être étendues à l'éplérenone : le fait que les deux composés sont des antagonistes du récepteur minéralocorticoïde ne peut pas suggérer à l'homme de métier que l'éplérenone aurait une activité dans le domaine de 15 l'alopécie androgénique puisque rien ne permet de définir un mécanisme par lequel un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes pourrait réduire l'alopécie androgénique. En outre, l'utilisation d'un antihypertenseur ingéré par voie orale ne peut que dissuader l'homme de métier de l'utiliser pour traiter l'alopécie androgénique, puisque le patient n'est pas nécessairement un 20 hypertendu. Les inventeurs ont constaté, de façon surprenante, que l'on pouvait utiliser l'éplérenone pour préparer une composition dermatologique destinée à induire, restaurer ou stimuler une pousse et/ou une repousse des cheveux humains et/ou pour préparer une composition destinée à induire, restaurer ou 25 stimuler une pousse et/ou une repousse des poils chez les animaux et/ou pour prévenir ou ralentir la chute des cheveux humains ou des poils chez les animaux. La présente invention a, en conséquence, pour objet une composition dermatologique applicable par voie topique sur la peau d'un être 30 humain ou d'un mammifère atteint d'une alopécie pour être utilisée en vue d'induire, restaurer ou stimuler, sur la zone de peau traitée, la pousse ou la repousse du cheveu ou des poils, ou de prévenir ou de ralentir la chute des cheveux, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité significativement active d'un composé éplérenone de formule (I) (I) Dans un mode préféré de réalisation, la composition selon l'invention est utilisée pour traiter une zone du cuir chevelu d'un être humain atteint 15 d'alopécie androgénique pour obtenir la pousse ou la repousse des cheveux. Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention se présente sous forme de poudre. Dans un mode de réalisation, dans la composition selon l'invention, l'éplérenone est adsorbée par au moins une poudre choisie dans le groupe 20 formé par les polymères organiques en poudre, les talcs et les bentonites. Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention se présente sous forme de crème, de gel, de lotion, de lait, d'émulsion (eau dans l'huile) ou (huile dans l'eau), de solution, d'onguent, de lotion capillaire ou de shampoing. 25 Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention contient de 0,01 % à 5 % en poids d'éplérenone par rapport au poids total de la composition. Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention contient, outre l'éplérenone, au moins un autre agent actif complémentaire 30 destiné à induire, restaurer ou stimuler la repousse des cheveux humains ou des poils. Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention contient du finastéride et/ou du minoxidil ; elle peut contenir de 0,1 % à 5 % en poids de minoxidil par rapport au poids total de la composition ; elle peut contenir de 0,1 % à 1 % en poids de finastéride par rapport au poids total de la composition. Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention contient au moins un adjuvant choisi dans le groupe formé par les antibactériens, les gélifiants, les lipides, les émulsions et les huiles. Dans un mode de réalisation de la composition selon l'invention, 10 l'éplérenone qu'elle contient, est encapsulé et/ou incorporé dans un véhicule choisi dans le groupe formé par les liposomes, les niosomes, les glycosphères, les cyclodextrines et les micro- ou nano-capsules (ou -sphères). Un avantage d'utiliser l'éplérenone comme agent anti-alopécie est que ce composé est déjà utilisé en thérapeutique comme agent hypertenseur. 15 De nombreuses données concernant son innocuité sont déjà connues ; de plus, son industrialisation est déjà opérationnelle. Exemple 1 : On prépare une composition de crème ayant la formulation suivante (en g) : Suspension aqueuse de nanosphères PLGA de 500nm à 1% en poids d'éplérenone (PLGA = polymère D,L-lactide co-glycolide) 15 Cétyl-alcool 3,5 Myristate d'isopropyle 5 Decyl-oléate 2,5 Caprylique/caprique triglycéride 6 Cetearil alcool 2 Acide stéarique 1,5 Copolymère hydroxyéthyl-acrylate/sodium acryloyl-diméthyl taurate 0,4 Glycérine 5 Cyclopentasiloxane 3 Dipropyléne glycol 0,7 D,L-a-tocophérol acétate 0,4 Parfum 0,5 Eau qsp 100 Pour définir et obtenir la suspension aqueuse de nanosphères utilisée, on a utilisé les informations fournies notamment par la publication Journal of Nanobiotechnology, 2010, 8 :18, de Jeffrey W. Smith et Hui Xie. On masse avec cette crème une zone de peau atteinte d'une alopécie androgénique sur un sujet mâle chauve ; cette zone est réservée sur la partie droite du crâne ; une zone témoin de même surface est ménagée sur la partie gauche et ne subit aucun traitement. Le traitement est effectué tous les jours pendant trois mois ; chaque traitement journalier utilise sur la surface massée environ 1g/cm2 de la crème ci-dessus définie jusqu'à une absorption totale par io la peau. Après trois mois de traitement, on compare la surface traitée avec la zone témoin et on constate l'apparition de jeunes cheveux sur la zone traitée alors que la zone témoin est restée totalement chauve. Exemple 2 : 15 On réalise une composition selon l'invention en mélangeant 50g de la crème de l'exemple 1 avec 50g d'une crème dans la formulation de laquelle on a remplacé les 15g de suspension aqueuse de nanosphères par la même quantité d'une solution aqueuse à 2% en poids de minoxidil. On met en oeuvre cette composition de la même façon qu'indiqué pour la crème 20 de l'exemple 1. Par rapport à la zone témoin, on constate, sur la zone traitée, une repousse de cheveux significative, plus importante qu'après le traitement de l'exemple 1. REVENDICATIONS1. Composition dermatologique applicable sur la peau d'un être humain ou d'un mammifère par voie topique et destinée à induire, restaurer ou stimuler, sur la zone de peau traitée, la pousse ou la repousse des cheveux ou des poils et/ou destinée à prévenir ou ralentir la chute des cheveux, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité significativement active d'un composé « éplérenone » de formule (I) : (I) 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la zone de peau à traiter est une zone de cuir chevelu humain pour obtenir la pousse ou la repousse des cheveux. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de poudre. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'éplérenone, qu'elle contient, est adsorbé par au moins une poudre choisie dans le groupe formé par les polymères organiques en poudre, les talcs et les bentonites. 5. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de crème, de gel, de lotion, de lait, d'émulsion (eau dans huile) ou (huile dans eau), de solution, d'onguent, de lotion capillaire ou de shampoing. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01% à 5% en poids d'éplérenone par rapport au poids total de la composition. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient, outre l'éplérenone, au moins un autre agent actif complémentaire destiné à induire, restaurer ou stimuler la repousse des cheveux humains ou des poils. 8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient du finastéride et/ou du minoxidil. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1% à 5% en poids de minoxidil par rapport au poids total de la composition. 10 10. Composition selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1% à 1% en poids de finastéride par rapport au poids total de la composition. 11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un adjuvant choisi dans le groupe formé par les 15 antibactériens, les gélifiants, les lipides, les émulsifiants et les huiles. 12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que l'éplérenone, qu'elle contient, est encapsulé et/ou incorporé dans un véhicule choisi dans le groupe formé par les liposomes, les niosomes, les glycosphères, les cyclodextrines et les micro-ou nano-capsules (ou- 20 sphères). 25