Brevet FR3020810A1 — publié le 20151113

- 1 - La présente invention concerne un nouveau sel de l'ivabradine, son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. L'ivabradine, ou 3- {3-[{[(75)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.01octa-1,3,5-trién-7- yl]méthyl } (méthyeamino]propy11-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3 -b enzazépin-2- one, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, ont des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque. La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrites dans le brevet européen EP 0 534 859. La présente invention concerne l'hémipamoate d' ivabradine de formule (I) : (I) ainsi que ses hydrates, un procédé de préparation dudit sel, et les compositions pharmaceutiques le contenant, en particulier celles permettant une libération contrôlée dans le temps du principe actif. L'acide pamoïque est aussi nommé acide 4,4'-méthanediylbis(3-hydroxynaphtalène-2- carboxylique). Le composé de formule (I) présente un ratio ivabradine/acide pamoïque de 1/0,5. - 2 - Le composé de formule (I) est obtenu par action du sel disosique de l'acide pamoïque ou pamoate de sodium sur le chlorhydrate d'ivabradine en milieu aqueux. Le chlorhydrate d'ivabradine et le pamoate de sodium sont mis présence dans une proportion comprise entre 1/0,5 et 1/0,6. Après sa formation, le composé de formule (I) peut être avantageusement repris dans du méthanol afin d'éliminer le dichlorométhane résiduel. L'exemple suivant illustre l'invention. L'analyse élémentaire a été effectuée sur un appareil Carlo Erba 1108. Les résultats sont corrigés par la teneur en eau du produit qui est de 1,82% EXEMPLE 1 : Hémipamoate d'ivabradine 4,1 g de chlorhydrate d'ivabradine (8,12 mmol) sont solubilisés dans 200 mL d'eau et 2,0 g de pamoate de sodium (4,63 mmol) sont solubilisés dans 200 mL d'eau. La solution de pamoate de sodium est ajoutée à la solution de chlorhydrate d'ivabradine sous forte agitation. Le sel d'hémipamoate est formé instantanément par précipitation. L'agitation est maintenue environ 30 minutes, puis le l'hémipamoate d'ivabradine est extrait une première fois par 200 mL de dichlorométhane, puis une seconde fois par 100 mL de dichlorométhane. Les fractions organiques sont combinées et rincées avec 100 mL d'eau. La phase organique est séchée avec du sulfate de magnésium donnant une solution limpide de couleur jaune. La phase organique est évaporée à sec à 40°C sous vide dans un évaporateur rotatif. Une poudre jaune est obtenue. La poudre jaune est séchée à 40°C sous vide (10 mbar) pendant 16 heures puis reprise dans 200 mL de méthanol. La solution est évaporée à sec à 40°C sous vide dans un évaporateur rotatif. Une poudre 25 jaune est à nouveau obtenue. La poudre jaune est séchée à 40°C sous vide (10 mbar) pendant 20 heures. - 3 - Le spectre 1H RMN indique une teneur résiduelle en méthanol de 0,8%. Le séchage ultérieur de la poudre à 80°C sous vide (10 mbar) pendant 24 heures permet d'obtenir 3,53 g d'un produit présentant une teneur résiduelle en méthanol inférieure à 0,1%. Rendement = 66,5% Analyse élémentaire : Elément %théorique % moyen corrigé C 69.77 69.40 H 6.69 6.60 N 4.23 4.25 0 19.31 Méthode de correction des résultats : Exemple pour C : 69,14*100/(100-1,82) = 69,40% Exemple pour H : 6,68*100/(100-1.82) - 2*1,82/18 = 6,60% car (il faut tenir compte des atomes d'hydrogène de l'eau (2/18)) REVENDICATIONS1. Hémipamoate d'ivabradine de formule (I) : N , 0,5 (I) et ses hydrates. 2. Procédé de préparation de l'hémipamoate d'ivabradine, caractérisé en ce que le chlorhydrate d'ivabradine est mis en présence du pamoate de sodium en milieu aqueux dans une proportion chlorhydrate d'ivabradine/ pamoate de sodium comprise entre 1/0,5 et 1/0,6.