Brevet FR3015291A1 — publié le 20150626

Le secteur technique de la présente invention est celui des compositions destinées à traiter les peaux irritées par des affections inflammatoires telles que le prurit, ainsi que la douleur associée à cette problématique. Le prurit est un signe fonctionnel et se définit comme « une sensation qui provoque le besoin de se gratter ». Il peut être localisé ou généralisé. Le prurit devient pathologique lorsqu'il induit des lésions de grattage. Il existe de nombreux stimuli au prurit, des stimuli externes (physiques ou chimiques) mais aussi très souvent des stimuli endogènes (histamine, protéases, prostaglandines, neuropeptides). Tous les stimuli du prurit ne sont pas connus. Au niveau de la peau, le prurit est enregistré par les terminaisons nociceptives non myélinisées C (terminaisons libres). Typiquement, le prurit entraîne « le besoin de se gratter » puis une irritation douloureuse engendrée par le grattage et l'augmentation des phénomènes inflammatoires subséquents. On peut alors tomber dans le prurit chronique. La plupart des compositions antiprurigineuses actuelles 20 contiennent des molécules antihistaminiques (fexofénadine, mizolastine, isothipendyl) à ingérer ou à appliquer localement, mais également des anesthésiques locaux, des antiseptiques ou même des corticoïdes (hydrocortisone). Cependant, certains de ces composés peuvent s'avérer 25 agressifs pour la peau (notamment les corticoïdes) et/ou présenter des effets secondaires indésirables. On cherche donc de plus en plus à trouver des produits ayant un effet biochimique significatif contre le développement du prurit sans être agressif pour la peau. 30 La libération de TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) par les cellules de l'organisme est une des voies de développement du prurit. En effet, on admet aujourd'hui que les interleukines TSLP sont des transmetteurs des réactions allergiques, et donc du prurit et de l'inflammation cutanée 35 associée. On recherche donc activement des composés permettant de diminuer la libération de TSLP, qui peuvent avoir un effet antiallergique et/ou antiprurigineux. Le TRPV1 est une autre voie de développement du prurit. C'est le récepteur le plus connu de la famille des TRPV. Il est exprimé par les neurones et les cellules cutanées (kératinocytes). C'est un récepteur canal laissant entrer les ions bivalents calcium et magnésium dans la cellule. TRPV1 est un récepteur nociceptif sensible aux variations de température, de pH et répond aux vanilloïdes (irritants) comme la capsaïcine. L'activation de TRPV1 par la capsaïcine induit : - un influx calcique dans la cellule ; - la sensation de douleur et de démangeaisons par la libération de neuropeptides ; - une libération de cytokines induisant le prurit. En pratique, les récepteurs TRPV1 sont impliqués dans les 15 phases initiales du prurit, lorsque le « grattage » cité plus haut n'a pas eu encore trop d'effets nocifs. Les récepteurs TRPV1 induisent la sensation du besoin de grattage lorsqu'ils sont stimulés, et dans une moindre mesure la douleur. Des composés permettant de diminuer la stimulation de ces 20 récepteurs sont donc activement recherchés. Les récepteurs aux endocannabinoïdes CB1 et CB2 sont encore une autre voie récemment découverte pour traiter le prurit et la douleur associée. Ce sont des récepteurs membranaires couplés à une protéine G présents dans le 25 cerveau, le foie, les reins, les poumons et la peau. CB1 et CB2 sont notamment présents à la surface des cellules de la peau en réponse à une stimulation, une irritation ou une inflammation, de manière à soulager la douleur si on est en présence d'endocannabinoïdes dans le milieu. En pratique, la 30 stimulation de ces récepteurs correspond à la phase aigüe du prurit, quand l'inflammation devient importante et douloureuse. On a notamment découvert que des composés agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2 ont un effet antiprurigineux dans des compositions administrées par 35 voie orale, et que les composés ayant une activité antagonistes de ces récepteurs bloquent efficacement l'effet antiprurigineux des composés agonistes (EP2130820). Cependant, les molécules de références dans la lutte contre le prurit sont encore des antihistaminiques voir des corticoïdes. La plupart des composés antiprurigineux n'agissent que sur une seule voie de déclenchement du prurit et ainsi doivent être complétés dans des compositions complexes, souvent irritantes voir nocives, notamment celles comprenant un antiseptique, un anesthésiant local, plusieurs antiprurigineux, un corticoïde, etc. Pour le moment, il n'existe pas ou peu de traitements antiprurigineux et contre la douleur associée passant par des voies biochimiques originales et sans effet secondaire désagréable. La présente invention propose de résoudre ce problème avec des compositions cosmétique et/ou dermatologique et/ou thérapeutique comprenant à titre d'actif une eau minérale, et 15 ce sans effet secondaire désagréable. Le demandeur a découvert de manière totalement fortuite et avec surprise qu'une composition comprenant à titre de principe actif une eau minérale riche en oligo-éléments et sels minéraux permettait à la fois de diminuer la libération 20 de TSLP et de réguler le récepteur TRPV1 et les récepteurs aux endocannabinoïdes CB1 et CB2. L'invention a donc pour objet une composition cosmétique et/ou dermatologique et/ou thérapeutique comprenant à titre de principe actif une eau minérale comprenant : 25 - entre 40 mg/L et 600 mg/L de calcium, et/ou de sels et/ou de dérivés de celui-ci, - entre 12,5 mg/L et 125 mg/L de magnésium, et/ou de sels et/ou de dérivés de celui-ci, - entre 0,455 mg/L et 45,5 mg/L de potassium, et/ou de 30 sels et/ou de dérivés de celui-ci, - entre 23,6 mg/L et 2360 mg/L de sodium, et/ou de sels et/ou de dérivés de celui-ci, les autres ingrédients étant constitués par des composés admissibles dans les domaines cosmétique et/ou dermatologique 35 et/ou thérapeutique, pour son utilisation dans la diminution de la libération de TSLP et/ou dans la régulation du récepteur TRPV1 et des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2. Selon une autre caractéristique de l'invention, le calcium et le magnésium et/ou les sels et/ou les dérivés de ceux-ci présents dans l'eau minérale se trouvent dans un rapport massique Ca/Mg compris entre 1 et 10. Selon encore une autre caractéristique de l'invention, l'eau minérale se trouve dans une proportion massique comprise entre 1% et 100%. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'eau minérale se trouve dans une proportion massique de 5%. Selon encore une autre caractéristique de l'invention, l'eau minérale se trouve dans une proportion massique de 10%. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'eau minérale se trouve dans une proportion massique de 30%. Selon encore une autre caractéristique de l'invention, 15 l'eau minérale se trouve dans une proportion massique de 50%. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'eau minérale est constituée par l'Eau Thermale d'Uriage. Selon encore une autre caractéristique de l'invention, le calcium, le magnésium et le sodium et/ou leurs sels et/ou 20 dérivés sont présents dans l'eau minérale selon des concentrations respectives de 42,7 mg/L, 21,2 mg/L et 4,8 mg/L. Selon une autre caractéristique de l'invention, le calcium et/ou ses sels et/ou ses dérivés est présent dans 25 l'eau minérale selon une concentration de 140 mg/L. Selon encore une autre caractéristique de l'invention, le calcium, le magnésium, le potassium et le sodium et/ou leurs sels et/ou dérivés sont présents dans l'eau minérale selon des concentrations respectives de 236 mg/L, 28,1 mg/L, 29,9 30 mg/L et 982 mg/L. Selon une autre caractéristique de l'invention, la composition selon l'invention est intégrée au sein d'un ou de plusieurs dispositifs médicaux suivants : un spray aérosol nasal, des unidoses nasales, et des unidoses oculaires. 35 Selon encore une autre caractéristique de l'invention, la composition selon l'invention comprend en outre en tant que principe actif l'oméga 6 amide bourrache selon une proportion massique comprise entre 0,001% et 10%. Selon une autre caractéristique de l'invention, la composition selon l'invention est utilisée pour apaiser les peaux sensibles ou irritées et/ou dans le traitement du prurit et/ou de l'inflammation et/ou de la douleur et/ou des réactions allergiques de la peau ou des muqueuses. Le graphique 1 représente l'évaluation de l'effet de l'ETU avec TNF-a sur l'immunomarquage de CB1. Le graphique 2 représente l'évaluation de l'effet de 10 l'ETU avec TNF-a sur l'immunomarquage de CB2. Le graphique 3 représente l'évaluation de l'effet de l'ETU avec TNF-a sur l'immunomarquage de TRPV1. Le graphique 4 représente l'évaluation de l'effet de l'ETU sans TNF-a sur l'immunomarquage de CB1. 15 Le graphique 5 représente l'évaluation de l'effet de l'ETU sans TNF-a sur l'immunomarquage de CB2. Le graphique 6 représente l'évaluation de l'effet de l'ETU sans TNF-a sur l'immunomarquage de TRPV1. Dans tous les graphiques, l'ordonnée représente la 20 quantité de fluorescence émise quantifiée par l'analyseur informatique. Cette quantité s'exprime dans une unité arbitraire de fluorescence propre à l'analyseur. Un premier avantage de l'invention est d'agir contre les 25 réactions allergiques des cellules induisant une inflammation et notamment le prurit en diminuant la libération de TSLP par l'organisme. Un second avantage de cette invention est d'avoir un effet significatif contre la phase d'initiation du prurit et 30 la phase aigüe respectivement en diminuant la stimulation d'une part du récepteur TRPV1 et d'autre par des récepteurs aux endocannabinoïdes CB1 et CB2. Un troisième avantage de l'invention est le traitement externe ou interne des réactions allergiques et des 35 inflammations au niveau des muqueuses ou de la peau. Un dernier avantage de l'invention est sa totale innocuité pour l'organisme humain. Par eau minérale riche en oligo-éléments et sels minéraux on entend une eau minérale comprenant au moins, relativement à de l'eau commune (robinet ou même bouteille), de hautes proportions notamment des éléments suivants : calcium, magnésium, potassium, sodium, ainsi que les sels et les dérivés de ceux-ci. Dans la présente invention, l'eau minérale présentée à titre de principe actif est l'Eau Thermale d'Uriage ou ETU qui comprend notamment : -Un résidu sec de 11 000 mg/L -Calcium : 600 mg/L -Magnésium : 125 mg/L -Potassium : 45,5 mg/L -Sodium : 2360 mg/L -Sulfates : 2860 mg/L -Chlorures : 3500 mg/L -Bicarbonates : 390 mg/L -Silicium : 42 mg/L -Zn : 160 pg/L -Mn : 154 pg/L -Cu : 75 pg/L -Fe : 15 pg/L L'Eau Thermale d'Uriage ou ETU est reconnue comme l'une des eaux thermales minéralisées les plus équilibrées en oligoéléments et sels minéraux. L'ETU est commercialisée par la société URIAGE. Elle présente notamment une action hydratante efficace lorsqu'elle est appliquée en spray de façon locale (données commerciales URIAGE). Les auteurs de la présente invention ont découvert avec surprise que l'application locale de l'ETU permettait de : - limiter le déclenchement de la réaction inflammatoire liée au prurit et générée par les allergènes à travers la voie TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) ; - limiter le déclenchement du prurit et de la douleur 35 liée en réduisant la stimulation d'un important récepteur TRPV (Transient Receptor Potentiel Vanilloid), le TRPV1, et en régulant les récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2. Ainsi, une composition cosmétique et/ou dermatologique et/ou thérapeutique comprenant l'ETU permet le traitement des muqueuses et peaux prurigineuses et/ou enflammées à travers deux mécanismes biochimiques différents. Il est évident que son application locale se fait au sein de compositions cosmétique et/ou dermatologique et/ou thérapeutique dont les autres ingrédients sont des composés acceptables dans ces domaines. Il en est de même lorsque l'ETU est appliquée de façon interne à l'organisme à l'aide d'un dispositif médical, par exemple un dispositif médical de pulvérisation destiné à introduire la composition selon l'invention dans les narines humaines tel qu'un spray aérosol nasal. On peut aussi très bien intégrer la composition selon l'invention dans des unidoses destinées ou aux narines ou aux yeux humains. Il est évident pour l'homme de l'art que des eaux minérales équivalentes sont possibles si elles sont utilisées dans des proportions adéquates pour les éléments importants soulignés ci-dessus ou les sels et dérivés de ceux-ci. Ainsi, on peut très bien utiliser dans des proportions adéquates l'Eau Thermale d'Avène commercialisée par la société Pierre Fabre, qui comprend 42,7 mg/L de calcium, 21,2 mg/L de magnésium, 4,8 mg/L de sodium, ou l'Eau Thermale de La RochePosay commercialisée par la société La Roche-Posay, qui comprend 140 mg/L de calcium, ou encore l'Eau Thermale de Saint-Gervais, qui comprend 236 mg/L de calcium, 28,1 mg/L de magnésium, 29,9 mg/L de potassium et 982 mg/L de sodium. Typiquement, le calcium et le magnésium sont naturellement présents dans les eaux minérales selon 30 l'invention selon un rapport massique respectif Ca/Mg compris entre 1 à 10. Il est tout à fait possible de combiner l'eau minérale comprise dans la composition selon l'invention avec d'autres principes actifs efficaces dans le traitement de la peau 35 enflammée, irritée et/ou prurigineuse. On peut notamment citer l'oméga 6 amide bourrache dont le nom INCI est «Borage seed oil aminopropanediol amides», d'origine végétale et obtenus par biotechnologie enzymatique. L'oméga 6 amide bourrache présente une action significative à partir d'une concentration massique égale ou supérieure à 0,001% et de préférence inférieure à 10%. Ce principe actif permet de traiter le prurit et les affections afférentes par une voie biochimique différente de celle des eaux minérales selon l'invention, en favorisant la formation de molécules naturelles participant à la résolution des inflammations cutanées et en inhibant certaines molécules pro-inflammatoires. Ainsi, il est possible de combattre le prurit et ses effets à travers une vaste gamme de processus biochimiques simultanés. Enfin, comme les eaux minérales selon l'invention, l'oméga 6 amide bourrache ne présente aucune toxicité pour l'homme. Dans le test suivant, les auteurs de la présente invention ont évalué l'effet de l'ETU, dans un modèle d'épidermes humains reconstruits, sur la libération de TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) induite par l'association de l'IL-1a et du Poly(I:C). L'IL-1a (IL est l'abréviation qui désigne interleukine) est une cytokine libérée par les kératinocytes en cas de lésions ou de défaut de la barrière cutanée. Le traitement des épidermes par l'IL-la entraîne ainsi une fragilisation de la fonction barrière des kératinocytes. Le Poly(I:C) est un allergène qui va stimuler les kératinocytes dont la fonction barrière a été fragilisée. Ainsi, la double stimulation antigénique IL-la et Poly(I:C) provoque l'expression et la libération précoce de la cytokine TSLP qui est responsable de l'activation et la migration des cellules dendritiques via le récepteur 30 hétérodimérique TSLP-R/IL-7a. Matériel et méthodes Modèle biologique Épidermes : 15 épidermes humains reconstruits (RHE) BIOalternatives de 10 jours lot n°01015-269. 35 Le modèle de RHE est dérivé de la méthode de Poumay et al., a simple reconstructed human epidermis: preparation of the culture model and utilization in in vitro studies, Arch Dermatol Res.,2004 oct,296(5):203-11. Conditions de culture : 37°C, 5% CO2. Milieu d'essai : milieu de maintenance BlOalternatives. Lorsque l'ETU n'est pas à 100%, elle est diluée dans de l'eau du milieu cellulaire. Composé testé Eau Thermale d'Uriage (ETU) - Liquide stocké à température ambiante - Poids moléculaires : 1,01. Application : topique à 100 mg/cm2 soit 50 pl/épiderme. Concentrations testées : 10, 30 et 100%. Culture et traitement Les RHE ont été traités ou non (témoin), en topique avec l'ETU puis pré-incubés pendant 24 heures. Le traitement avec l'ETU a ensuite été renouvelé et les épidermes ont été à nouveau pré-incubés pour une durée de 30 minutes. Les RHE ont ensuite été stimulés ou non (témoin non stimulé) avec l'inducteur : Poly(I:C) à 10 pg/ml+IL-la à 10 ng/ml en présence ou non (témoin stimulé) du composé à l'essai, puis les épidermes ont été incubés pendant 24 heures. Les conditions expérimentales ont été réalisées 3 fois chacune. À la fin de l'incubation, les milieux de culture ont été collectés pour le dosage de TSLP (Thymic Stromal Lymphopoeitin). Quantification de TSLP par ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) À la fin de l'incubation, la quantité de TSLP présente dans les milieux de culture a été mesurée à l'aide d'un kit de dosage ELISA suivant les spécifications fournisseur suivantes : Référence : R&D systems. Kit ELISA : TSLP. Limite de détection inférieure : 31,3 pg/ml. Limite de détection supérieure : 2000 pg/ml. Les résultats sont exprimés en pg/ml de TSLP et en pourcentage de la sécrétion/libération par rapport au témoin stimulé. Traitement des données Les comparaisons intergroupes ont été réalisées à l'aide du test T de Student bilatéral non apparié. Les analyses statistiques peuvent être interprétées si n>_5 ; pour n REVENDICATIONS1. Composition cosmétique et/ou dermatologique et/ou thérapeutique comprenant à titre de principe actif une eau minérale comprenant : - entre 40 mg/L et 600 mg/L de calcium, et/ou de sels et/ou de dérivés de celui-ci, - entre 12,5 mg/L et 125 mg/L de magnésium, et/ou de sels et/ou de dérivés de celui-ci, - entre 0,455 mg/L et 45,5 mg/L de potassium, et/ou de 10 sels et/ou de dérivés de celui-ci, - entre 23,6 mg/L et 2360 mg/L de sodium, et/ou de sels et/ou de dérivés de celui-ci, les autres ingrédients étant constitués par des composés admissibles dans les domaines cosmétique et/ou dermatologique 15 et/ou thérapeutique, pour son utilisation dans la diminution de la libération de TSLP et/ou dans la régulation du récepteur TRPV1 et des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée 20 en ce que le calcium et le magnésium et/ou les sels et/ou les dérivés de ceux-ci présents dans l'eau minérale se trouvent dans un rapport massique Ca/Mg compris entre 1 et 10. 3. Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que l'eau minérale se 25 trouve dans une proportion massique comprise entre 1% et 100%. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'eau minérale se trouve dans une proportion massique de 5%. 30 5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'eau minérale se trouve dans une proportion massique de 10%. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'eau minérale se trouve 35 dans une proportion massique de 30%. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'eau minérale se trouve dans une proportion massique de 50%. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'eau minérale est constituée par l'Eau Thermale d'Uriage. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le calcium, le magnésium et le sodium et/ou leurs sels et/ou dérivés sont présents dans l'eau minérale selon des concentrations respectives de 42,7 mg/L, 21,2 mg/L et 4,8 mg/L. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le calcium et/ou ses sels et/ou ses dérivés est présent dans l'eau minérale selon une concentration de 140 mg/L. 11. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le calcium, le magnésium, le potassium et le sodium et/ou leurs sels et/ou dérivés sont présents dans l'eau minérale selon des concentrations respectives de 236 mg/L, 28,1 mg/L, 29,9 mg/L et 982 mg/L. 12. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle est intégrée au sein d'un ou de plusieurs dispositifs médicaux suivants : un spray aérosol nasal, des unidoses nasales, et des unidoses oculaires. 13. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre en 25 tant que principe actif l'oméga 6 amide bourrache selon une proportion massique comprise entre 0,001% et 10%. 14. Composition selon l'une des revendications précédentes pour son utilisation pour apaiser les peaux sensibles ou irritées et/ou dans le traitement du prurit 30 et/ou de l'inflammation et/ou de la douleur et/ou des réactions allergiques de la peau ou des muqueuses.