Brevet FR3013221A1 — publié le 20150522

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE EFFERVESCENTE A BASE DE SILDENAFIL ET SON PROCEDE DE FABRICATION DESCRIPTION: La présente invention a pour objet des préparations pharmaceutiques sous la forme de compositions effervescentes ayant pour principe actif un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) à savoir le sildénafil sous forme de sel pharmaceutiquement actif, choisi parmi le sel de citrate ou le sel de lactate, indiqué dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme. Les dites préparations se caractérisent par une action plus rapide et un masquage convenable du goût amer du principe actif. La présente invention se rapporte également au procédé de fabrication de telles préparations et leur emploi en médecine. Le sildénafil est le 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate de 1-{[4-éthoxy-3-(1-méthy1-7-oxo- 3-propy1-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyrimidin-5-y1)phényl]sulfony1} -4-méthylpiperazine, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Il est indiqué dans le traitement de la dysfonction érectile, définie comme l'incapacité d'obtenir ou de maintenir une érection suffisante pour permettre une activité sexuelle satisfaisante. Le processus physiologique de l'érection pénienne fait appel à la libération de monoxyde d'azote (NO) dans les corps caverneux en réponse à une stimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote a pour effet d'activer une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui se traduit par une augmentation de la concentration de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), substance qui provoque le relâchement des muscles lisses des corps caverneux et l'afflux de sang dans le pénis (vasodilatation pénienne). Le sildénafil n'a aucun effet myorelaxant direct sur le tissu isolé du corps caverneux humain. Il amplifie plutôt l'effet du NO en inhibant la PDE5, l'enzyme responsable de la biodégradation du GMPc dans les corps caverneux. Lors de la libération locale de NO à la suite d'une stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil produit une augmentation de la concentration de GMPc dans les corps caverneux, d'où le relâchement des muscles lisses qu'ils renferment et l'afflux de sang dans le pénis. Le sildénafil administré aux doses recommandées n'a aucun effet en l'absence de stimulation sexuelle. Le sildénafil est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte de 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après l'administration par voie orale chez les sujets à jeun. La biodisponibilité absolue moyenne est de 41 (3/0 (plage de 25 (3/0 à 63 (3/0). Les paramètres pharmacocinétiques de sildénafil, administré par voie orale, sont proportionnels à la dose lorsque cette dernière se situe à l'intérieur de l'éventail posologique recommandé (soit de 25 mg à 100 mg). Chez l'homme, le sildénafil libre atteint une concentration plasmatique maximale moyenne d'environ 18 ng/mL, ou 38 nM, après l'administration d'une dose orale de 100 mg. Il est généralement présenté sous forme de comprimés secs enrobés ; la concentration plasmatique maximale est alors atteinte dans les 30 à 120 minutes suivantes (médiane : 60 minutes). Concrètement, cela signifie que le patient devra attendre en moyenne 60 minutes avant que le médicament n'exerce son effet. Or, dans le cas précis du sildénaf il et au vu de son indication, une action rapide est fortement souhaitée / recherchée par le patient suite à la prise du médicament. On se propose de fabriquer une composition à dissolution et à début d'action rapides, qui assure une plus grande rapidité d'action par rapport aux médicaments conventionnels. Cette composition offre également l'avantage d'être agréable pour les patients grâce au masquage du goût amer du principe actif ; elle convient à ceux présentant des difficultés de déglutition tout en assurant l'efficacité du principe actif. Le sildénafil a été divulgué pour la première fois dans le brevet US 5,250,534 déposé en juin 1991 Depuis, plusieurs formes galéniques pour l'administration de la substance active ont été proposées, cependant ces formes présentent un certain nombre de problèmes. En effet, la demande de brevet WO 2004-087111 décrit des compositions pharmaceutiques orales à goût masqué comportant un noyau composé d'un ingrédient actif enrobé, d'un mélange de liants polymères filmogènes et d'excipients inorganiques. La demande de brevet WO 2009-074995 concerne des compositions pharmaceutiques solides à croquer comprenant du citrate de sildénaf il. La dite préparation parvient à masquer le goût du citrate de sildénafil grâce à l'utilisation d'une résine échangeuse d'ions qui forme un complexe et masque le goût amer du sildénaf il. On incorpore ensuite le complexe de sildénafil au goût masqué à d'autres excipients, afin de formuler un comprimé à croquer en utilisant des arômes et d'autres ingrédients. La demande de brevet WO 2013-077533 décrit le procédé de fabrication de comprimés à croquer de citrate de sildénafil dans lesquels l'amertume du principe actif est masquée grâce à l'utilisation d'une résine échangeuse d'ions possédant un groupe carboxyle. L'inconvénient de cette présentation est qu'elle est mal acceptée par un grand nombre de patients. La demande de brevet WO 2012-120522 décrit le procédé de préparation d'un comprimé de sildénafil à mâcher au goût masqué. Or, le fait de devoir mâcher le médicament représente un réel inconvénient pour la plupart des patients. La demande de brevet WO 2009-123626 décrit des comprimés orodispersibles contenant un inhibiteur de la phosphodiesterase-5, y compris le sildénafil. La préparation contient jusqu'à 50 (3/0 de polacrilin potassium (résine échangeuse de cations) ce qui laisse une sensation désagréable au niveau de la bouche. De plus, le procédé de fabrication est complexe et nécessite deux étapes de granulation. D'autres demandes de brevet décrivent des comprimés orodispersibles contenant du sildénafil telles que la demande de brevet WO 2013-084191 ayant pour objet des comprimés orodispersibles comprenant le sildénafil, un ou plusieurs diluants, un ou plusieurs agents désintégrants et éventuellement un ou plusieurs additifs pharmaceutiquement acceptables ou la demande de brevet WO 2011-076411 décrivant un process de fabrication de comprimés orodispersibles contenant une base sildénafil compactée. La demande de brevet WO 2013-129889 porte sur une composition pharmaceutique de film à dissolution rapide et à haute teneur (supérieure ou égale à 50 (3/0) comprenant le sildénafil ou des sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci comme principe actif en association avec un agent plastifiant pour le masquage du goût amer. La demande de brevet WO 2013-085224 décrit des formulations de couche mince orale à dissolution rapide dans la cavité buccale et qui peuvent masquer le gout amer du principe actif. De telles formulations, selon l'invention, offrent un temps de désagrégation moyen du film dans la cavité buccale de l'ordre 15 s. La demande de brevet US 2005-0163830 décrit des préparations pharmaceutiques pour l'administration orale de composés actifs. Le sildénafil n'est pas mentionné. L'inconvénient des formes orodispersibles est qu'elles posent plusieurs contraintes de formulation pour avoir une préparation adaptée à l'application visée, il faut parfaitement maitriser la dureté des comprimés pour qu'elle soit adaptée à une désagrégation rapide dans la cavité buccale. Une autre contrainte réside dans le choix de désintégrant, d'autant que les propriétés de désintégration d'un excipient, évaluées dans l'eau par les méthodes conventionnelles, ne sont pas extrapolables au comportement du même comprimé in vivo, dans la salive. Un deuxième inconvénient est que les comprimés ont généralement une résistance mécanique insuffisante. Par conséquent, une manipulation soigneuse est requise. Sans oublier que ces comprimés peuvent laisser un goût désagréable dans la bouche s'ils ne sont pas formulés correctement. De plus, pour les patients qui prennent simultanément des médicaments anticholinergiques et les patients avec le syndrome de Sjôgren ou sécheresse de la bouche due à une diminution de la production de salive, on ne peut pas administrer ces comprimés. L'objet de la présente invention est de remédier à ces problèmes, rencontrés avec les formes existantes, afin d'obtenir une composition pharmaceutique permettant une administration efficace et facile du principe actif tout en assurant une action plus rapide et un masquage adéquat de son goût amer. Un véhicule possible pour l'administration de cet agent actif est présenté par la forme effervescente qui présente les avantages suivants : action plus rapide car biodisponibilité améliorée (forme à libération accélérée), bonne dissolution dans l'eau, déglutition plus facile et meilleure acceptabilité. Le sildénafil a un goût très amer, si bien que les comprimés classiques comprennent un revêtement pelliculaire permettant d'améliorer son acceptabilité. Les compositions effervescentes objet de l'invention vont être dissoutes dans l'eau avant d'être administrées. Donc la préparation orale va entrer directement en contact avec les papilles gustatives. On se propose alors, dans la présente invention, de réaliser un masquage correct du goût amer du principe actif afin de rendre agréable la consommation du produit et de garantir son acceptabilité par les patients. Plusieurs éléments sont mis en oeuvre dans la présente invention afin de masquer le goût amer du citrate de sildénafil. : le procédé de fabrication basé essentiellement sur la granulation, le maintien d'une zone de pH dans laquelle le goût du principe actif est atténué et l'utilisation des excipients classiques pour le masquage des goûts à savoir les édulcorants et les arômes. Un aspect supplémentaire de l'invention est de fournir un procédé pour la fabrication de préparation effervescente à base de sildénafil. Il s'agit de compositions pharmaceutiques effervescentes destinées à l'administration par voie orale d'un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), à savoir le sildénafil sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi le sel de citrate ou le sel de lactate. La composition est caractérisée par un goût masqué du principe actif et par une action plus rapide que les formes conventionnelles commercialisées. Les compositions pharmaceutiques de l'invention ont pour principe actif le sildénafil, préférentiellement sous forme de citrate de sildénafil (citrate de 114-éthoxy-3-(6,7-dihydro-1- méthy1-7-oxo-3-propy1-11-b-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1) (phénylsulfonyI]-4- méthylpipérazine). Selon l'invention, trois objectifs ont été fixés lors de la formulation: avoir une action plus rapide, masquage du goût amer du principe actif, amélioration de la solubilité du principe actif. Avoir une action plus rapide : en effet, vue l'indication de cette composition, une action rapide est fortement recherchée/souhaitée par le patient. Cet objectif est atteint par le choix de la forme effervescente qui est une forme à libération accélérée par rapport à la forme conventionnelle commercialisée du sildénafil étant donné que le principe actif est administré déjà dissous. Le masquage du goût amer du principe actif : par la granulation du principe actif en présence du couple effervescent. En effet, la technique de granulation permet le masquage réussi de son goût désagréable original. Selon un mode de réalisation avantageux et afin de masquer le goût désagréable du principe actif, le pourcentage du couple effervescent a été fixé de façon à maintenir un environnement du pH dans lequel le goût du principe actif est atténué. Selon un mode de réalisation avantageux et non limitatif, cette zone de pH est fixée entre 2 et 4. Également, on utilise des excipients classiques pour le masquage de goût (édulcorants, arômes). L'amélioration de la solubilité du principe actif puisqu'il est destiné à être formulé dans un comprimé/granule effervescent. En effet le sildénafil est peu soluble dans l'eau. Sa solubilité est dépendante du pH. Elle diminue lorsque le pH augmente. L'amélioration de la solubilité du principe actif est assurée par la granulation du principe actif, tout en maitrisant les proportions du couple effervescent, pour maintenir le pH dans une fourchette permettant d'avoir la meilleure solubilité possible du principe actif. Selon un mode de réalisation avantageux et non limitatif, cette zone de pH est fixée entre 2 et 4.35 Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous la forme de comprimés effervescents ou de granulés effervescents. On se propose de décrire, à titre indicatif, et de manière non limitative, la composition de la préparation effervescente à base de sildénafil pouvant être réalisée selon l'invention. Les éléments d'effervescence sont généralement répartis en un composant acide et un agent alcalin. Un composant acide : l'agent acide peut être constitué par tout acide minéral ou organique, sous forme d'acide libre ou d'anhydride d'acide. Cet acide est choisi dans le groupe comprenant notamment l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide tartrique. De préférence, il s'agit de l'acide citrique sous sa forme anhydre, présentant une acidité suffisante et une bonne solubilité dans l'eau. Un agent alcalin : constitué par un composé capable de générer un gaz par réaction avec un composé donneur de protons. Le gaz formé est le dioxyde de carbone. Selon un mode de réalisation avantageux, l'agent alcalin est choisi dans le groupe comprenant le bicarbonate de sodium, de potassium ; le carbonate de potassium, de lithium, de sodium, de calcium, d'ammonium ou le carbonate de L-lysine, le carbonate d'arginine, le carbonate de glycine sodique, préférentiellement le bicarbonate de sodium qui est le plus utilisé pour les comprimés effervescents. La quantité globale du mélange effervescent a été déterminée à minima pour : - conserver un pouvoir désintégrant suffisant (effervescence suffisante) et maintenir le temps de désagrégation des comprimés au-dessous de 5 minutes, de préférence en dessous de 3 minutes; - maintenir un environnement de pH dans lequel le goût du principe actif est efficacement atténué; - assurer une zone de pH permettant d'avoir la meilleure solubilité du principe actif. Selon un mode de réalisation avantageux et non limitatif, cette zone de pH est fixée à 2 à 4. La composition pharmaceutique, outre ledit principe actif et les éléments d'effervescence, est susceptible de renfermer d'autres excipients intervenant de façon classique tels que: agent mouillant, agent liant, un diluant, un lubrifiant, des édulcorants, arômes Agent mouillant : le choix s'est orienté vers l'ajout d'un agent tensioactif pour modifier la mouillabilité de manière à permettre une meilleure dispersion des composants après désagrégation du comprimé dans l'eau. Selon un mode de réalisation avantageux, Il est choisi parmi le groupe des tensioactifs anioniques, préférentiellement le docusate de sodium utilisé en une quantité allant de 0.01 (3/0 à 1 `Vo. Agent liant : Il peut être incorporé sec, lors du mélange des matières premières, ou en solution dans le liquide de mouillage. Ce dernier crée des liaisons entre les particules et permet ainsi la croissance des granulés Il contribue aussi à améliorer la solubilité du principe actif. Il est choisi parmi le povidone, le crospovidone, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxyméthyl cellulose, préférentiellement le povidone utilisé à une concentration allant de 0,5 (3/0 à 5 (3/0 Un diluant choisi parmi le sorbitol, le lactose, le talc, la maltodextrine, le mannitol. Le diluant est présent en une quantité allant de 10 (3/0 à 40 (3/0, de préférence de 15 (3/0 à 35 `Vo. Un lubrifiant : selon un mode de réalisation avantageux, il est choisi dans le groupe des lubrifiants hydrophiles puisqu'il s'agit d'un comprimé effervescent destiné à être dissous dans l'eau avant administration, préférentiellement le benzoate de sodium en une quantité allant de 2 (3/0 à 5 (3/0 Des édulcorants : tenant compte du fait que le comprimé est destiné à être dissous dans l'eau avant d'être avalé et que le principe actif présente une amertume prononcée, l'ajout d'un édulcorant s'impose pour masquer l'amertume apportée par le principe actif et les autres composants : choix des édulcorants non calorigènes qui sont des substances n'appartenant pas au groupe des hydrates de carbone et dont le pouvoir édulcorant est nettement supérieur à celui du saccharose, mais dont la valeur nutritive est nulle ou quasi nulle. Il peut être choisi parmi la saccharine sodique, l'acésulfame de potassium, l'aspartame, le cyclamate de sodium. Arômes : le choix d'introduire un arôme dans la formulation est basé sur le fait que les comprimés vont être dissous dans l'eau avant d'être avalés. Donc la préparation orale va entrer directement en contact avec les papilles gustatives et une aromatisation correcte permet le masquage réussi de son goût désagréable original afin de rendre agréable la consommation de la préparation. L'arôme pamplemousse a été écarté du fait que le pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme médié par le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et pourrait légèrement augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil. Après étude de compatibilité des édulcorants/arômes avec le principe actif et après consultation d'un panel de consommateurs, notre choix s'est porté sur le couple saccharine sodique et arôme citron. Saccharine sodique : en une quantité allant de 0,075 (3/0 à 0,6 (3/0, de préférence de 0,3 (3/0 à 0,5 `Vo. Elle a l'avantage d'être très soluble dans l'eau et de présenter un pouvoir sucrant 300 à 400 fois plus élevé que le sucre. Elle s'est montrée compatible avec le principe actif et stable à son contact. Arôme citron : en une quantité allant de 0,5 (3/0 à 2,5 (3/0, de préférence de 1 (3/0 à 2 `Vo. La composition effervescente de la présente invention renferme le sildénafil sous forme de sel pharmaceutiquement actif, de préférence le citrate de sildénafil, en mélange intime dans le granulé avec le couple effervescent, l'édulcorant et le diluant, le tout mélangé avec les excipients de la phase externe, à savoir le lubrifiant et l'arôme. Le procédé de préparation des compositions pharmaceutiques effervescentes précédemment décrites constitue un aspect supplémentaire de l'invention. Ce procédé a été développé de manière à permettre un masquage efficace du goût amer et une meilleure solubilité du principe actif. La dite préparation concerne une formulation de compositions pharmaceutiques effervescentes à base de sildénafil. On se propose de décrire, à titre indicatif, le déroulement des principales étapes d'un mode opératoire, non limitatif, pouvant être réalisé selon l'invention. Le procédé de préparation comprend trois étapes principales : (1) la granulation par voie humide, (2) le mélange des granulés séchés et calibrés ainsi obtenus avec les composants de la phase externe, (3) la compression du mélange et l'obtention des comprimés effervescents objet de l'invention. La granulation par voie humide : le granulé comporte le couple effervescent additionné du principe actif : le sildénafil, les édulcorants et le diluant. Il est proposé par la présente invention d'améliorer la solubilité du sildénafil et de masquer son goût amer en l'intégrant dans le mélange de granulation. L'ordre d'incorporation des composants a été étudié de façon à éviter une réaction d'effervescence prématurée. Le principe de la granulation est l'adhésion entre les particules obtenues par pulvérisation d'une solution de mouillage contenant l'eau, un agent mouillant et le liant. La quantité de solution de mouillage à pulvériser a été déterminée par la mesure de la puissance consommée afin de définir la quantité optimale de liquide qui permet de produire les grains recherchés. En effet, au-delà de cette quantité, les grains trop humides auront tendance à former des amas et en-deçà de cette quantité, ils auront tendance à s'effriter. La ration de mouillage est définie entre 0,5 (3/0 et 2,5 (3/0, de préférence entre 1 (3/0 et 2 `Vo. L'étape de granulation vise à: - améliorer la solubilité du principe actif ; - masquer le goût amer du principe actif ; - améliorer les propriétés rhéologiques, d'autant que le principe actif présente une aptitude passable à l'écoulement. La granulation permet d'avoir un meilleur écoulement du granulé et une meilleure dureté des comprimés. - améliorer l'aptitude à la compression et de ce fait donner une meilleure cohésion des comprimés, d'autant que le bicarbonate de sodium, excipient utilisé en grande quantité, est une substance non élastique pouvant causer des problèmes au cours de la compression. La quantité globale du mélange ou couple effervescent est déterminée de sorte à assurer une zone de pH permettant de masquer le goût du principe actif et d'améliorer sa solubilité, tout en conservant une effervescence satisfaisante et un temps de désagrégation des comprimés inférieur à 5 minutes, de préférences inférieur à 3 minutes. Cette zone de pH va de 2 à 4. L'adhésion entre les particules est obtenue par pulvérisation d'une solution de mouillage contenant de l'eau, un agent mouillant et le liant. La quantité de solution de mouillage à pulvériser est déterminée par la mesure de la puissance consommée afin de définir la quantité optimale de liquide qui permet de produire les grains recherchés. Au-delà d'une telle quantité, les grains trop humides auront tendance à former des amas et en-deçà d'une telle quantité, ils auront tendance à s'effriter. La ration de mouillage est définie entre 0,5 (3/0 et 2,5 (3/0, de préférence entre 1 (3/0 et 2 `Vo. Par le mélange des granulés séchés et calibrés ainsi obtenus avec les composants de la phase externe puis la compression du mélange et l'obtention des comprimés effervescents objet de l'invention, on obtient ainsi des granulés comprenant le principe actif avec une solubilité et une aptitude à l'écoulement améliorées et un goût masqué. Le procédé de fabrication de comprimés effervescents se fonde sur le schéma classique de fabrication des comprimés effervescents. Son originalité réside dans sa mise en oeuvre avec le sildénafil et le recours à deux éléments essentiels pour améliorer la solubilité du principe actif et masquer son goût amer à savoir: la granulation et la fixation d'une zone de pH optimal entre 2 et 4, et ceci par la maitrise des proportions de l'acide et de la base du couple effervescent. Outre une composition pharmaceutique effervescente et un procédé de préparation d'une telle composition, l'invention concerne également une composition pharmaceutique effervescente selon l'invention pour son utilisation dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme. Les aspects particuliers ou préférés de la composition selon l'invention définissent également une telle composition pour son utilisation dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme. Exemple On se propose de soumettre les préparations objet de l'invention au test d'évaluation et de palatabilité auprès de volontaires adultes pour évaluer leur capacité à masquer le goût amer du principe actif. L'essai consiste à administrer la préparation après cessation de l'effervescence et à évaluer au cours de l'administration et après 1 min, le goût de la préparation : présence d'amertume, présence d'éventuel retro-goût, l'arôme utilisé (artificialité, intensité...). Les résultats ont montré que les moyens mis en oeuvre selon l'invention pour le masquage du goût amer du principe actif parviennent efficacement à masquer l'amertume. La majorité des participants ont signalé l'absence d'amertume ou d'un éventuel retro-goût. Concernant le choix de l'arôme, la préparation contenant l'arôme citron a été la plus appréciée par les participants.30 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique effervescente comprenant du sildénafil comme principe actif inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5). 2. Composition pharmaceutique effervescente, de préférence sous la forme d'un comprimé effervescent, selon la revendication 1 pour laquelle le sildénafil est sous forme de sel pharmaceutiquement actif choisi parmi le sel de citrate et le sel de lactate. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2 pour son administration sous forme effervescente lors de laquelle le principe actif est administré sous forme dissoute ou lors de laquelle la libération du principe actif est accélérée après la prise du médicament par le patient par le choix de la forme galénique qui est une forme effervescente. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée par le goût masqué du principe actif. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4 comprenant également des excipients classiques pour le masquage des goûts choisis parmi les édulcorants et les arômes et préparée en recourant à la granulation, pour laquelle les proportions de l'acide et de la base du couple effervescent permettent d'assurer une zone de pH entre 2 et 4 pour laquelle le goût du principe actif est atténué. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5 comprenant - du citrate de sildénaf il comme principe actif; - des éléments d'effervescence choisis parmi o un composant acide choisi parmi l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, de préférence l'acide citrique sous sa forme anhydre; et o un agent alcalin choisi dans le groupe comprenant le bicarbonate de sodium, de potassium ; le carbonate, de potassium, de lithium, de sodium, de calcium, d'ammonium ; le carbonate de Llysine ; le carbonate d'arginine ; le carbonate de glycine sodique ; préférentiellement le bicarbonate de sodium; - des excipients pharmaceutiquement acceptables choisis parmio un agent mouillant / tensioactif en une quantité allant de 0,01 (3/0 à 1 (3/0 et choisi parmi le groupe des tensioactifs anioniques, préférentiellement le docusate de sodium ; o un agent liant en une concentration allant de 0,5 (3/0 à 5 (3/0 et choisi parmi le povidone, le crospovidone, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxyméthyl cellulose, préférentiellement le povidone; o un lubrifiant en une concentration allant de 2 (3/0 à 5 (3/0 et choisi dans le groupe des lubrifiants hydrophiles, préférentiellement le benzoate de sodium; o un diluant présent en une quantité allant de 10% à 40 (3/0, de préférence de 15 (3/0 à 35 (3/0, et choisi parmi le sorbitol, le lactose, le talc, la maltodextrine, le mannitol; o des édulcorants en une concentration allant de 0,075 (3/0 à 0,6 (3/0, de préférence de 0,3 (3/0 à 0,5 (3/0, et choisis parmi la saccharine sodique, l'acésulfame de potassium, l'aspartame, le cyclamate de sodium, de préférence la saccharine sodique: o un arôme en une quantité allant de 0,5 (3/0 à 2,5 (3/0, de préférence de 1 (3/0 à 2 (3/0, et choisi parmi le groupe des arômes fruités, notamment l'arôme citron. 7. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique effervescente à base de sildénafil selon l'une des revendications 1 à 6 comprenant successivement : - la granulation par voie humide du couple effervescent additionné du sildénafil comme principe actif, des édulcorants et du diluant; - le mélange des granulés séchés et calibrés avec les excipients comprenant le lubrifiant et l'arôme; - la compression du mélange. 8. Procédé selon la revendication 7 pour lequel la quantité globale du couple effervescent est déterminée de sorte à assurer une zone de pH allant de 2 à 4. 9. Procédé selon l'une des revendications 7 et 8 pour lequel l'adhésion entre les particules est obtenue par pulvérisation d'une solution de mouillage contenant de l'eau, un agentmouillant et le liant; la ration de mouillage est définie entre 0,5 (3/0 et 2,5 (3/0, de préférence entre 1 (3/0 et 2 `Vo. 10. Composition pharmaceutique effervescente selon l'une des revendications précédentes pour son utilisation dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme.