Brevet FR3019044A1 — publié le 20151002

COMPOSITION EFFERVESCENTE DE PREDNISOLONE METASULFOBENZOATE DESCRIPTION : La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique effervescente à désagrégation rapide (moins d'une minute), ayant pour principe actif le prednisolone métasulfobenzoate ; la dite composition est à teneur atténuée, voire nulle, en sodium et offre un supplément de potassium permettant de compenser la fuite potassique pouvant être provoquée par le principe actif. Le principe actif, prednisolone métasulfobenzoate, s'y trouve sous forme d'ester libre ou de sel pharmaceutiquement actif. La présente invention se rapporte également au procédé de fabrication de ladite composition pharmaceutique et à son emploi en médecine. Le prednisolone, ou 11 bêta, 17 alpha, 21-trihydroxyprégna-1,4-diène-3,20-dione, est un corticostéroïde de synthèse connu depuis des années. Il est particulièrement indiqué dans le traitement des collagénoses, des connectivites, de certains troubles dermatologiques, digestifs, endocriniens, hématologiques, infectieux, néoplasiques, néphrologiques, neurologiques, ophtalmologiques, ORL, respiratoires (asthme), rhumatologiques. Il est également indiqué en prophylaxie ou traitement du rejet de greffe ou de la réaction du greffon contre l'hôte. Le prednisolone est le plus fréquemment utilisé sous forme de sel tel que le métasulfobenzoate sodique de prednisolone ou "PRED-MSB" ou le 11,17-dihydroxy-21-[(3- sulphobenzoyl)oxy]pregnal ,4-diene-3,20-dione. Les glucocorticoïdes, cortisol et dérivés de synthèse comme le prednisolone, agissent essentiellement au niveau nucléaire. Ces molécules pénètrent dans le cytoplasme des cellules cibles, se lient à une protéine cytoplasmique appelée récepteur qui change de conformation et le complexe hormone-récepteur ainsi formé pénètre dans le noyau où, sous forme de dimère, il module l'activité régulatrice de séquences de l'ADN appelées GRE (glucocorticoid-response elements) pour augmenter ou diminuer la transcription, c'est-à-dire la synthèse d'ARN messagers et des protéines correspondantes. En réalité, les glucocorticoïdes interagissent avec leur récepteur quand celui-ci se trouve dans un état conformationnel particulier qui existe quand il est lié aux protéines hsp 90 et hsp 70 (heat shock protein). Le complexe glucocorticoïde-récepteur formé dans le cytoplasme neutralise en outre le NFKB (nuclear factor- KB) activateur de la transcription de gènes à l'origine de molécules pro-inflammatoires (INF-a, interleukines 1 et 2, cyclooxygénase 2) et de facteurs d'adhésion, ICAM (intercellular adhesion molecule). De plus, les glucocorticoïdes neutralisent partiellement une protéine hétérodimérique appelée AP-1 (activator protein-1), formée des protéines Fos et Jun, qui active la transcription de plusieurs gènes impliqués dans la synthèse de protéines pro-inflammatoires. Par ces mécanismes, les glucocorticoïdes : ^ augmentent la synthèse de protéines intracellulaires comme la lipocortine ou la lipomoduline, classées parmi les annexines, qui inhibent la phospholipase A2, responsables de la libération d'acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires. La diminution de l'acide arachidonique libre réduit la synthèse des prostaglandines, des th romboxanes, des leucotriènes, du PAF (Platelet activating factor), ce qui explique, au moins partiellement, leurs propriétés anti-inflammatoires. ^ diminuent la synthèse du TNF (tumor necrosis factor), de l'interleukine I, du t-PA (tissue plasminogen activator), des cyclooxygénases, des NO-synthases. ^ augmentent la synthèse de métallothionéines, protéines riches en cystéine, présentes dans les organes comme le foie, le rein et aussi le cerveau et qui fixent électivement des métaux comme le zinc et le cuivre. ^ augmentent la synthèse de diverses enzymes, par exemple la tyrosine-amino- transférase, la glutamine-synthétase et la glycérophosphate-déshydrogénase. Ces effets moléculaires sont à l'origine de leurs propriétés pharmacologiques déjà connues, à savoir l'effet anti-inflammatoire, l'effet antiallergique, l'effet immunosuppresseur, l'action sur les éléments figurés du sang, l'action sur le thymus, l'effet sur le métabolisme des glucides, des protides, des lipides et des électrolytes. L'effet sur les électrolytes est dû à l'action minéralocorticoïde, discrète mais réelle du prednisolone, favorisant la rétention d'eau et de sodium et la fuite de potassium. Depuis sa divulgation, plusieurs formes galéniques à base de prednisolone métasulfobenzoate 25 ont été proposées. Le brevet EP-2470185 a pour objet une composition pharmaceutique stable ou synergique comprenant (a) du métasulfobenzoate de prednisolone (PMSB) ou ses sels acceptables, de préférence du métasulfobenzoate sodique de prednisolone, et (b) des dérivés de 5-ASA ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, appropriée à l'administration par voie 30 rectale. Le brevet EP-2298321 décrit une nouvelle combinaison de principes actifs pharmaceutiques ayant des propriétés améliorées ou une action thérapeutique synergique pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin. Le brevet EP-0772443 a pour objet l'utilisation de métasulfobenzoate de prednisolone (11,17- dihydroxy-21-[(3-sulfobenzoyle) oxy] prégna-1,4-diène-3,20-dione) et ses sels pharmacologiquement acceptables, en 35 particulier le sel de sodium, dans le traitement de la maladie inflammatoire de l'intestin. Le brevet EP-2082732 décrit des comprimés orodispersibles, obtenus par compression directe d'une formulation pharmaceutique appropriée, et constitués de prednisolone ou d'un sel d'addition à titre de principe actif, et d'excipients appropriés, caractérisés en ce que la formulation comprend à titre d'excipients de la cellulose microcristalline, un délitant et un arôme ou un édulcorant. Actuellement, la référence Solupred®, prédnisolone sous forme de métasulfobenzoate sodique est disponible sous forme de comprimés effervescents, de solutions buvables et de comprimés orodispersibles. Toutefois, ces formes présentent certains inconvénients. Les formes orodispersibles offrent une désagrégation rapide au contact de la salive et une teneur réduite en sodium mais l'inconvénient est qu'elles posent plusieurs contraintes de formulation pour avoir une préparation adaptée à l'application visée: il faut parfaitement maitriser la dureté des comprimés pour qu'elle soit adaptée à une désagrégation rapide dans la cavité buccale. Une autre contrainte réside dans le choix du désintégrant, d'autant que les propriétés de désintégration d'un excipient, évaluées dans l'eau par les méthodes conventionnelles, ne sont pas extrapolables au comportement du même comprimé in vivo, dans la salive. Un deuxième inconvénient est que les comprimés ont généralement une résistance mécanique insuffisante. Par conséquent, une manipulation soigneuse est requise. Sans oublier que ces comprimés peuvent laisser un goût désagréable dans la bouche s'ils ne sont pas formulés correctement. Il est également à noter que pour les patients prenant simultanément des médicaments anticholinergiques ainsi que les patients ayant le syndrome de Sjôgren ou sécheresse de la bouche (due à une diminution de la production de salive), on ne peut pas administrer ces comprimés. Quant aux comprimés effervescents, ils contiennent environ 2,22 mmol (ou 51 mg) de sodium par comprimé, ce qui vient aggraver la rétention hydrosodée induite par le principe actif et qui est responsable en partie d'une élévation éventuelle de la pression artérielle. Un deuxième inconvénient est le temps de désagrégation prolongé des dits-comprimés, en effet comme décrit dans le tableau 1, la désagrégation de ces comprimés est particulièrement lente. L'objet de la présente invention est de remédier à ces problèmes rencontrés avec les formes effervescentes existantes afin d'obtenir une composition pharmaceutique à désagrégation plus rapide, ayant une teneur atténuée voire nulle en sodium et offrant un supplément de potassium qui vient compenser la fuite potassique. On se propose de fabriquer une composition effervescente à désagrégation plus rapide, à teneur atténuée en sodium, et qui offre un supplément de potassium capable de compenser la fuite potassique pouvant être induite par le principe actif. Les objectifs fixés ont été atteints par l'utilisation de bicarbonate de potassium comme source de carbone dans le couple effervescent. Il vient remplacer le bicarbonate de sodium réduisant ainsi l'apport en sodium et offrant un supplément de potassium qui permet de compenser la fuite potassique. Le bicarbonate de potassium sera utilisé en quantité suffisante pour assurer une désagrégation plus rapide que les comprimés effervescents actuellement disponibles, sans dépasser les doses de potassium habituellement prescrites en association avec une corticothérapie. Un aspect supplémentaire de l'invention est de fournir un procédé pour la fabrication de la préparation effervescente précédemment citée. II s'agit d'une composition pharmaceutique effervescente destinée à l'administration par voie orale d'un glucocorticoïde : le prednisolone métasulfobenzoate, sous forme d'ester libre ou de sel pharmaceutiquement acceptable. La composition est caractérisée par un temps de désagrégation plus rapide que les produits effervescents actuellement disponibles, une teneur atténuée, voire nulle, en sodium (teneur en sodium inférieure à 1 mmol par comprimé ou teneur en sodium de 0,5 mmol par comprimé). Elle offre un supplément de potassium permettant de compenser la fuite potassique pouvant être provoquée par le principe actif. La composition pharmaceutique de l'invention a pour principe actif le prednisolone métasulfobenzoate, préférentiellement sous forme de sel sodique. Selon l'invention, trois objectifs ont été fixés lors de la formulation: ^ Une désagrégation plus rapide : pour remédier à l'inconvénient majeur rencontré avec les comprimés effervescents actuellement disponibles, et ceci en fixant le pourcentage du couple effervescent de sorte à obtenir un temps de désagrégation inférieur à une minute. ^ La réduction de la teneur en sodium. ^ La compensation de la fuite potassique. Les objectifs fixés sont atteints par l'utilisation de sel de potassium comme source de carbone dans le couple effervescent, en quantité suffisante pour assurer une désagrégation rapide tout en assurant une compensation de la fuite potassique, sans dépasser les doses de potassium habituellement prescrites en association avec une corticothérapie. Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous la forme de comprimés effervescents ou de granulés effervescents. On se propose de décrire, à titre indicatif, et de manière non limitative, la composition de la préparation effervescente à base de prednisolone métasulfobenzoate, sous forme d'ester libre ou de sel pharmaceutiquement actif, utilisé en une quantité équivalente à 5 ou 20 mg de prednisolone. Les éléments d'effervescence sont répartis en : ^ Un composant acide : l'agent acide peut être constitué par tout acide minéral ou organique, sous forme d'acide libre ou d'anhydride d'acide. Cet acide est choisi dans le groupe comprenant notamment l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide tartrique. De préférence, l'acide citrique sous sa forme anhydre, en une quantité allant de 23 % à 30 %, de préférence entre 24 % et 28 %. ^ Un agent alcalin constitué par un composé capable de générer un gaz par réaction avec un composé donneur de protons. Le gaz formé est le dioxyde de carbone. Notre but est de réduire le taux de sodium dans la formule puisque les glucocorticoïdes provoquent une rétention hydrosodée responsable en partie d'une élévation éventuelle de la pression artérielle qui pourrait s'aggraver par une teneur élevée en sodium dans la formule. De ce fait le bicarbonate de sodium a été écarté. L'utilisation de carbonate de calcium a, de même, été écartée du fait qu'il n'est pas très compressible, ce qui limite son utilisation. Selon un mode de réalisation avantageux, notre choix s'est orienté vers le bicarbonate de potassium en une quantité fixée entre 25 % et 42 %, de préférence entre 29 % et 40 %, de sorte à assurer une désagrégation plus rapide que celle des comprimés effervescents actuellement disponibles. L'utilisation de bicarbonate de potassium offre plusieurs autres avantages : ^ il est plus soluble que le carbonate de sodium ou que le bicarbonate de sodium, ^ il permet d'éviter l'utilisation de sel de sodium et donc de réduire l'apport sodé, ^ il offre un supplément de potassium qui pourrait compenser la fuite éventuellement provoquée par le principe actif, sans pour autant dépasser les doses de potassium habituellement prescrites en association avec une corticothérapie. La quantité globale du mélange effervescent a été déterminée de sorte à conserver un pouvoir désintégrant suffisant (effervescence suffisante) et maintenir le temps de désagrégation des comprimés inférieur à une minute. La composition pharmaceutique, outre ledit principe actif et les éléments d'effervescence, est susceptible de renfermer d'autres excipients intervenant de façon classique tels que: ^ un diluant choisi parmi le sorbitol, le lactose, le talc, la maltodextrine, le mannitol. Le diluant est présent en une quantité allant de 10 % à 60 %, de préférence de 15 % à 45 %. ^ un lubrifiant : selon un mode de réalisation avantageux, il est choisi dans le groupe des lubrifiants hydrophiles puisqu'il s'agit d'un comprimé effervescent destiné à être dissous dans l'eau avant administration, préférentiellement le benzoate de sodium en une quantité allant de 2 % à 5 %. ^ des édulcorants : tenant compte du fait que le comprimé est destiné à être dissous dans l'eau avant d'être avalé, l'ajout d'un édulcorant s'impose pour masquer l'amertume apportée par le principe actif et les autres composants. Choix des édulcorants non-calorigènes : il s'agit de substances n'appartenant pas au groupe des hydrates de carbone et dont le pouvoir édulcorant est nettement supérieur à celui du saccharose mais dont la valeur nutritive est nulle ou quasi-nulle. L'édulcorant est choisi parmi la saccharine sodique, l'acésulfame de potassium, l'aspartame, le cyclamate de sodium. ^ arômes : le choix d'introduire un arôme dans la formulation est basé sur le fait que les comprimés vont être dissous dans l'eau avant d'être avalés, donc la préparation orale va entrer directement en contact avec les papilles gustatives et une aromatisation correcte permet le masquage réussi de son goût désagréable original afin de rendre agréable la consommation de la préparation. Après étude de compatibilité des édulcorants et des arômes avec le principe actif et après consultation d'un panel de consommateurs, notre choix s'est porté sur le couple : ^ saccharine sodique, en une quantité allant de 0,075 % à 1,5 %, de préférence de 0,5 % à 1 %. Elle a l'avantage d'être très soluble dans l'eau et de présenter un pouvoir sucrant 300 à 400 fois plus élevé que le sucre ; elle s'est montrée compatible avec le principe actif et stable à son contact. ^ arôme pamplemousse orange, en une quantité allant de 0,5 % à 2,5 `70, de préférence de 1 % à 2 %. La composition effervescente de la présente invention renferme à titre de principe actif le prednisolone métasulfobenzoate sous forme de sel pharmaceutiquement actif. De préférence, le sel sodique en mélange intime dans le granulé avec le couple effervescent. Le granulé obtenu est mélangé avec les excipients de la phase externe, à savoir le diluant, lubrifiant, l'édulcorant et l'arôme. Le procédé de préparation des compositions pharmaceutiques effervescentes précédemment décrites constitue un aspect supplémentaire de l'invention. La dite préparation concerne une formulation de compositions pharmaceutiques effervescentes à désagrégation rapide, à base de prednisolone métasulfobenzoate sodique. On se propose de décrire, à titre indicatif, le déroulement des principales étapes d'un mode opératoire, non limitatif, pouvant être réalisé selon l'invention. Le procédé de préparation comprend trois étapes principales : 1 / la granulation par voie humide, 2/ le mélange des granulés séchés et calibrés ainsi obtenus avec les composants de la phase externe, 3/ la compression du mélange et obtention des comprimés effervescents objet de l'invention. 1 / La granulation par voie humide. Le granulé comporte le couple effervescent additionné du principe actif : le prednisolone métasulfobenzoate sodique. Il est proposé par la présente invention d'améliorer la solubilité du principe actif et sa compressibilité en l'intégrant dans le mélange de granulation. L'ordre d'incorporation des composants a été étudié de façon à éviter une réaction d'effervescence prématurée. Le principe de la granulation est l'adhésion entre les particules obtenues, par pulvérisation d'une solution de mouillage constituée par de l'eau purifiée. La quantité de solution de mouillage à pulvériser est déterminée par la mesure de la puissance consommée afin de définir la quantité optimale de liquide permettant de produire les grains recherchés. En effet, au-delà de cette quantité, les grains trop humides auront tendance à former des amas et en deçà, ils auront tendance à s'effriter. La ration de mouillage est définie entre 0,5 % et 2,5 %, de préférence entre 1 % et 1,5 %. L'étape de granulation vise à : - améliorer la solubilité du principe actif, - améliorer les propriétés rhéologiques, d'autant que le principe actif présente une mauvaise aptitude à la compressibilité. 2/ Mélange des granulés séchés et calibrés ainsi obtenus avec les composants de la phase 15 externe. 3/ Compression du mélange et obtention des comprimés effervescents objet de l'invention. On se propose d'évaluer le temps de désagrégation de tels comprimés en comparaison 20 avec les comprimés de Solupred®, dans des conditions identiques. L'essai consiste à placer un comprimé dans un vase à précipité contenant 200 mL d'eau purifiée à une température de 15 à 25°C. De nombreuses bulles de gaz se dégageit. Lorsque l'émission de bulles, dans la zone du comprimé ou de ses fragments, est terminée, le comprimé est désagrégé, étant alors dissous ou dispersé dans l'eau et il ne subsiste plus aucun agglomérat de particules. 25 L'opération est répétée sur 4 autres unités (soit un total de 5 unités). Pour réaliser cet essai, on utilise un chronomètre : ^ Lorsque la réaction d'effervescence commence, le chronomètre est déclenché. ^ Lorsqu' aucun agglomérat ne subsiste le chronomètre est stoppé. ^ Le temps de désagrégation est noté. 30 Les résultats sont présentés dans le tableau 1. La formulation ainsi proposée se désagrège en un temps inférieur à 1 minute, désagrégation plus rapide que les comprimés de référence actuellement sur le marché, ayant un temps de désagrégation de l'ordre de 4 minutes. Les résultats montrent l'efficacité de la formulation selon l'invention dans le maintien d'un temps de désagrégation largement plus rapide que les 35 comprimés effervescents de référence. 8 Temps de désagrégation du Temps de désagrégation du comprimé effervescent objet comprimé effervescent de l'invention Solupred® 1 30s 4 min 45 s 2 32s 4 min 36 s 3 34s 4 min 15 s 4 32s 4 min 14 s 32s 4 min 06 s Tableau 1 : Étude de comparaison du temps de désaaréaation REVENDICATIONS1. Composition effervescente comprenant ^ du prednisolone métasulfobenzoate, sous forme d'ester libre ou de sel pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous forme de sel sodique, ^ un couple effervescent comprenant un composant acide et un agent alcalin qui est le bicarbonate de potassium. 2. Composition selon la revendication 1 comprenant un couple effervescent comprenant un 10 composant acide choisi parmi un acide minéral ou un acide organique, sous forme d'acide libre ou d'anhydride d'acide. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2 comprenant un couple effervescent comprenant 15 ^ de 23 % à 30 `70, de préférence entre 24 % et 28 `70, de composant acide, ^ de 25 % à 42 `70, de préférence entre 29 % et 40 `70, de bicarbonate de potassium comme agent alcalin. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3 comprenant un couple effervescent 20 comprenant un composant acide, sous forme d'acide libre ou d'anhydride d'acide, choisi parmi l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, de préférence l'acide citrique sous sa forme anhydre. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4 comprenant 25 ^ 5 ou 20 mg de prednisolone ; ou ^ une teneur atténuée en sodium ; ou ^ une teneur en sodium inférieure à 1 mmol par comprimé ; ou ^ une teneur en sodium de 0,5 mmol par comprimé ; ou ^ offrant un supplément de potassium ; ou 30 ^ qui est sous la forme de comprimés effervescents ou de granulés effervescents ; ou ^ 5 ou 20 mg de prednisolone, ayant une teneur atténuée en sodium et qui est inférieure à 1 mmol par comprimé ou qui est de 0,5 mmol par comprimé, offrant un supplément de potassium et qui est sous la forme de comprimés effervescents ou de granulés effervescents. 35 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5 comprenant également ^ de 10 % à 60 `70, de préférence de 15 % à 45 `70, d'un diluant choisi parmi le sorbitol, le lactose, le talc, la maltodextrine, le mannitol ;^ de 2 % à 5 % d'un lubrifiant, avantageusement choisi dans le groupe des lubrifiants hydrophiles, préférentiellement le benzoate de sodium ; ^ un édulcorant choisi parmi la saccharine sodique, l'acésulfame de potassium, l'aspartame, le cyclamate de sodium ; ^ un arôme. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6 comprenant également un couple d'édulcorant et d'arôme comprenant ^ de 0,075 % à 1,5 `70, de préférence de 0,5 % à 1 `70, de saccharine sodique, ^ de 0,5 % à 2,5 `70, de préférence de 1 % à 2 `70, d'arôme pamplemousse orange. 8. Composition effervescente selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 7 préparée selon un procédé comprenant successivement ^ la granulation par voie humide du prednisolone métasulfobenzoate sodique et du couple effervescent conduisant à un granulé du couple effervescent additionné, en mélange intime, du prednisolone métasulfobenzoate sodique ; ^ le mélange des granulés séchés et calibrés ainsi obtenus avec les composants de la phase externe choisis parmi le diluant, le lubrifiant, l'édulcorant et l'arôme ; ^ la compression du mélange et l'obtention d'un comprimé effervescent. 20 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8 ^ pour son utilisation dans le traitement des collagénoses, des connectivites, de certains troubles dermatologiques, de certains troubles digestifs, de certains troubles endocriniens, de certains troubles hématologiques, de certains troubles infectieux, de 25 certains troubles néoplasiques, de certains troubles néphrologiques, de certains troubles neurologiques, de certains troubles ophtalmologiques, de certains troubles ORL, de certains troubles respiratoires (asthme), de certains troubles rhumatologiques et en prophylaxie ou en traitement du rejet de greffe ou de la réaction du greffon contre l'hôte ; ou 30 - pour son utilisation comprenant une désagrégation rapide en moins d'une minute. 10. Procédé de préparation d'une composition effervescente comprenant ^ du prednisolone métasulfobenzoate, sous forme d'ester libre ou de sel 35 pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous forme de sel sodique, ^ un couple effervescent comprenant un composant acide et un agent alcalin qui est le bicarbonate de potassium, comprenant ^ la granulation par voie humide du prednisolone métasulfobenzoate sodique et ducouple effervescent conduisant à un granulé du couple effervescent additionné, en mélange intime, du prednisolone métasulfobenzoate sodique ; ^ le mélange des granulés séchés et calibrés ainsi obtenus avec les composants de la phase externe choisis parmi le diluant, le lubrifiant, l'édulcorant et l'arôme ; ^ la compression du mélange et l'obtention d'un comprimé effervescent.