Brevet FR3014317A1 — publié le 20150612

La présente invention concerne un nouveau procédé de fabrication de formulations pharmaceutiques transmuqueuses, ainsi que les formulations ainsi obtenues. Plus précisément, le procédé selon l'invention et les formulations obtenues concernent des principes actifs thermolabiles, c'est-à-dire susceptibles de se dégrader à la chaleur. Encore plus précisément, les principes actifs thermolabiles entrant dans les formulations obtenues par le procédé selon l'invention sont choisis dans le groupe des hormones, des protéines, des allergènes ou des triptans, dès lors que ces substances sont sensibles à la chaleur. Ces principes actifs sont connus pour être fragiles, de sorte que les procédés traditionnels de fabrication de formulations pharmaceutiques les contenant ne conviennent pas car ils aboutissent à leur dégradation. Il est connu par le brevet EP0553169 de mettre en oeuvre un procédé de granulation en masse fondue pour la production de granules contenant des principes actifs à haut dosage, la première étape du procédé consistant en un mélange mécanique du principe actif 15 et d'un liant ayant un point de fusion compris dans l'intervalle de 40°C à 100°C, de préférence de 40°C à 70°C. Dans ce brevet, tous les principes actifs mentionnés sont des acides carboxyliques ou des sels de ces acides. Selon l'enseignement de ce brevet, il n'y a pas de dissolution du principe actif dans le liant se présentant sous forme fondue, mais un simple mélange mécanique dudit principe actif et du liant précité. 20 Le but du procédé selon l'invention est, à l'inverse du procédé précité, de dissoudre le principe actif dans un liant à faible point de fusion. Un premier essai a donc été effectué, visant à obtenir la dissolution du principe actif dans un liant où le liant était un polymère amphiphile du type stéarate de polyéthylène glycol (PEG) 1500, ci-après dénommé stéarate 1500, et le principe actif est le tartrate 25 d'adrénaline. La première chauffe fait apparaître la fusion du polymère (endotherme à 50°C), suivie d'un plateau jusqu'à 116°C : au-delà, un début d'endotherme s'étale jusqu'à la température de fusion du tartrate d'adrénaline à 150°C. Lors du refroidissement, un exotherme de resolidification est mis en évidence (pic à 30 22°C). En fin d'analyse, l'échantillon est d'autant plus rouge que la température a été élevée lors de l'essai ; cette teinte correspond à la dégradation de l'adrénaline en adrénochrome en fin d'essai mettant en évidence une dégradation par oxydation. Le système adrénaline-polymère est instable au-delà de 116°C. Celui-ci présente une difficulté liée à la sensibilité thermique de l'adrénaline. En conséquence il paraît difficile de développer un procédé fiable et robuste utilisant uniquement un polymère du type stéarate 1500. Plus particulièrement lors de l'accroissement d'échelle du procédé, les temps de contact permettant la dissolution du bitartrate d'adrénaline dans le milieu sont augmentés proportionnellement, favorisant 5 d'autant plus la formation d'adrénochrome. Il est ainsi paru essentiel d'effectuer une dissolution du principe actif à une température beaucoup plus faible, de l'ordre de 50°C, afin d'éviter la dégradation de l'adrénaline. Après diverses tentatives infructueuses, il a été choisi de dissoudre l'adrénaline 10 dans un mélange de deux polymères amphiphiles, à savoir le stéarate 1500 précédemment cité, et le TPGS (ester de polyéthylène glycol 1000 du d-a-tocophéryl succinate), présentant un point de fusion aux environs de 40°C. Le stéarate 1500, le TPGS et le bitartrate d'adrénaline sont tous solubles dans l'eau (alors que l'eau est peu soluble dans le TPGS). 15 Une autre possibilité consiste à passer par la formation intermédiaire d'une solution aqueuse dans laquelle le polymère et l'adrénaline sont dissous. Un support soluble de type mannitol, ou bien, insoluble de type cellulose microcristalline (MCC) est additionné à la solution aqueuse. L'eau contenue dans ce mélange est ensuite éliminée par une technique de séchage à basse température de type lyophilisation ou via l'utilisation d'un évaporateur 20 centrifuge du type speedvac® afin de ne pas dégrader l'adrénaline présente. Il conduit à la formation d'une masse blanche compacte qui est ensuite broyée puis tamisée après séchage pour donner un grain d'aspect homogène. Plus précisément, le mode opératoire était le suivant : Dans un ballon de 250 ml à ouverture large muni d'une agitation magnétique et 25 chauffé par un bain marie, ajouter environ 2,50 g de TPGS pesé précisément et chauffer jusqu'à fusion complète du polymère (40°C). Ajouter 50 ml d'eau distillée à 40°C sous agitation jusqu'à obtention d'une solution homogène du polymère dans l'eau. Refroidir à température ambiante la solution. Préparer séparément une solution de 2,27 g de bitartrate d'adrénaline (équivalent à 30 1,25 g d'adrénaline base) dans 5 ml d'eau distillée. Ajouter cette dernière à la solution de polymère et agiter pendant 2 mn afin d'obtenir une solution homogène. Introduire progressivement à la spatule et sous agitation 20,23 g de mannitol à la solution d'adrénaline-polymère maintenue à 45°C ± 5°C. Maintenir l'agitation pendant 5 mn supplémentaire après addition complète du mannitol et laisser refroidir à température ambiante. Le mélange obtenu est ensuite placé dans une centrifugeuse sous vide pendant toute une nuit. On obtient 25 g d'une masse compacte blanche après séchage qui est ensuite 5 broyée puis tamisée pour donner un grain homogène. L'analyse HPLC est conforme à la teneur en adrénaline à savoir 5,0 % w /w (équivalent base sur la matière sèche). La perte à la dessiccation est quant à elle comprise entre 0,2 et 0,3% pour les grains à partir de mannitol. Les essais préliminaires tant avec le stéarate 1500 qu'avec le TPGS ont permis 10 d'obtenir des résultats tout à fait satisfaisants d'un point de vue qualitatif. En effet les analyses confirment l'absence de dégradation de l'actif. Mais, bien que ce procédé permette de produire un grain de qualité satisfaisante, le procédé utilisé passe par une étape de séchage/évaporation à froid relativement longue et peu productive. Ceci est dû à la présence d'eau en quantité relativement importante dans le mélange. Par ailleurs 15 l'adrénaline en solution aqueuse est relativement peu stable. Il est probable que l'augmentation d'échelle d'un tel procédé implique des temps plus longs et par là même la formation possible d'adrénochrome. Après divers essais infructueux, il a été envisagé de dissoudre l'adrénaline dans un mélange ternaire TPGS / stéarate 1500 / Eau. 20 La première étape consistait à vérifier la faisabilité de ce mélange ternaire. L'ajout d'une quantité réduite d'eau dans le TPGS, conduit à la formation d'un gel très visqueux et hétérogène (présence de grumeaux). L'augmentation de température du mélange n'apporte aucun bénéfice et ne permet pas de donner une masse homogène. Pire le gel composé de TPGS et d'eau a un point de 25 « fusion » très supérieur à celui du TPGS seul. Après plusieurs essais dans diverses conditions d'addition de l'eau, cette voie a été abandonnée. En revanche, le TPGS et le stéarate 1500 sont miscibles en toutes proportions. Au- delà de 45°C ces 2 polymères fondent et se mélangent sans aucune difficulté pour former une masse homogène et stable. 30 Il a donc été tenté de mettre à profit les propriétés physiques complémentaires de ces deux polymères. Un mélange équimassique de TPGS et de stéarate 1500 additionné d'un volume d'eau conduit à la formation d'une masse visqueuse et blanche dont la consistance est analogue à celle du savon mou qu'il n'est pas possible d'exploiter en l'état. Après plusieurs essais infructueux mettant en jeu des proportions variables des deux polymères, les conditions optimales ont été déterminées, permettant de dissoudre un volume d'eau dans un mélange composé de 90% de stéarate 1500 et 10% TPGS. Après ajout d'un volume d'eau à 50°C un mélange ternaire homogène de stéarate 1500 de TPGS et d'eau a été obtenu. De bons résultats sont obtenus en utilisant, au niveau du mélange binaire stéarate 1500 / TPGS (référence étant faite aux masses des composants) entre 75% et 95%, préférentiellement entre 80% et 90%, de stéarate 1500 et entre 5% et 25%, préférentiellement entre 10% et 20%, de TPGS. Ce ternaire lorsqu'il est porté à 50°C présente un aspect analogue et se manipule de 10 façon identique aux deux polymères précités à l'état fondu. La deuxième étape consistait à réaliser une solution solide de bitartrate d'adrénaline dans le mélange ternaire précité. Le bitartrate d'adrénaline étant un composé très hydrosoluble il convenait tout d'abord de vérifier s'il était possible de dissoudre directement le bitartrate d'adrénaline 15 sous forme solide dans ledit mélange ternaire. A cette fin, 10 g de mélange ternaire sont préparés à partir de 4,50 g de stéarate 1500, 500 mg de TPGS et 5 g d'eau à 50°C. Ce mélange est maintenu à 50°C sous agitation pendant 5 minutes. On ajoute ensuite 4,54 g de bitartrate d'adrénaline en poudre (équivalent à 2, 5 g d'adrénaline base). La dissolution est totale et rapide. Après seulement 20 quelques secondes sous agitation le mélange devient translucide et homogène. En outre, un support granulaire a été directement ajouté dans cette masse fondue. Les supports retenus sont le mannitol et le ProSolv 90. Le mannitol est un support soluble. Néanmoins dans l'hypothèse où le mélange précédent contient une quantité limitée d'eau, il convient de vérifier si le grain sera 25 manipulable après séchage, ce qui ouvrirait la voie à l'obtention d'un comprimé sublingual totalement soluble. Les essais réalisés dans cette perspective permettent d'obtenir une masse homogène. Malgré la quantité relativement importante de mannitol (40,46 g) pour 14,54 g de la solution polymère eau et adrénaline, l'ensemble reste assez collant. Après séchage 30 sous vide à 25°C pendant 24h nous avons obtenu une masse qui ne colle plus. Après broyage et tamisage un grain parfaitement homogène est obtenu. L'analyse HPLC de cet essai est conforme aux attentes à savoir 5,0% w/w d'adrénaline (équivalent base sur la matière sèche). La perte à la dessiccation est quant à elle comprise entre 0,2 et 0,3% pour les grains à partir de mannitol. Préférentiellement, les grains obtenus selon le procédé décrit ci-dessus et entrant 5 dans le cadre de la présente invention comprendront entre 0,5% et 10 % d'équivalent adrénaline base, 35% à 45% de stéarate 1500, 2% à 10% de TPGS et 40% à 60% de mannitol. Parallèlement plusieurs essais ont été réalisés avec un support insoluble à base de ProSolv 90. Cet excipient est constitué de 98% de MCC (cellulose microcristalline) et 2% 10 de silice colloïdale. Il permet d'obtenir beaucoup plus facilement un grain très homogène et ne collant pas ; une étape de séchage identique aux essais à base de mannitol a néanmoins été réalisée. L'analyse HPLC est également conforme à la teneur en adrénaline à savoir 5,0 % w /w (équivalent base sur la matière sèche). En revanche bien que l'aspect macroscopique du grain obtenu soit d'un aspect plus fluide, celui-ci contient davantage 15 d'eau. La perte à la dessiccation de ces essais est quant à elle comprise entre 1,7 et 6,2 % selon les essais et les temps de séchage prodigués. Ceci s'explique par la présence de la silice colloïdale contenue dans cet excipient qui forme un hydrate. Par ailleurs, les comprimés qui seront obtenus à partir de cette formule ne seront pas totalement solubles. Cela ne compromet pas pour autant l'efficacité du comprimé sublingual. 20 Un exemple va maintenant être donné, à titre non limitatif de production d'un comprimé sublingual obtenu à partir de grains précédemment obtenus, où le support est le mannitol. Le comprimé sublingual envisagé comprend 5 mg d'adrénaline (équivalent base) pour un comprimé de 200 à 300 mg avec un temps de désagrégation aussi court que possible et n'excédant pas 3 mn. 25 Différents mélanges ont été réalisés à l'aide d'un mélangeur Turbula (Type IIC), à 45 tours par minute, pendant 10 mn. L'opération de compression est réalisée sur une machine à comprimer classique. Pour faciliter l'analyse des paramètres de compression, un jeu de poinçons de géométrie cylindrique, de diamètre 11,28 mm soit une surface de 1 cm2, plans et non chanfreinés, est 30 utilisé. La hauteur de la chambre de compression au moment du remplissage est fixée pour obtenir la masse voulue des comprimés. Les comprimés ainsi produits et analysés ne sont bien sûr que des prototypes, et ne présentent pas les caractéristiques géométriques finales. La presse est équipée de deux capteurs permettant la mesure des forces que le lit de poudre exerce sur les poinçons supérieur et inférieur, ainsi qu'un capteur de déplacement du poinçon supérieur. Les comprimés produits sont individuellement pesés, et leurs dimensions ainsi que 5 leur force de rupture diamétrale sont mesurées sur un duromètre de type Kraemer EL Ektronik HP 97. Le test d'uniformité de masse a été réalisé selon les modalités de la Pharmacopée Européenne Sème édition (2.9.5). Il porte sur 10 comprimés, produits pesés individuellement. 10 Le test de friabilité a été réalisé sur PTF E/ER (Pharmatest) selon les modalités de la Pharmacopée Européenne Sème édition (2.9.7), sur les comprimés produits pour chacune des formules. Le test de désagrégation a été réalisé sur PTZ (Pharmatest) selon les modalités de la Pharmacopée Européenne Sème édition (2.9.1). Les dimensions des comprimés n'excédant 15 pas 18 mm, le test est réalisé sur 6 comprimés. Les comprimés sublinguaux faisant l'objet de la présente invention et obtenus à partir des grains décrits ci-dessus doivent respecter un certain nombre de contraintes : dureté, friabilité, temps de désagrégation, cohésion notamment. A titre préférentiel, le ProSolv sera utilisé comme excipient ; ce produit est un 20 excipient composite multifonctionnel à base de 98 % de cellulose microcristalline (MCC) et de 2 % de silice colloïdale. Ces propriétés pharmacotechniques permettent dans les cas difficiles d'augmenter très significativement la cohésion du système. Par ailleurs cet excipient, s'il n'est pas hydrosoluble n'en reste pas moins très hydrophile. Un premier mélange composé de 25 g de grain et de 15 g de ProSolv 90 a permis 25 d'obtenir des comprimés ayant des propriétés pharmacotechniques intéressantes. Le système est ainsi très cohésif et la dureté moyenne des comprimés obtenus à partir de ce mélange est comprise entre 9,5 et 11 Kp selon la force de consolidation appliquée. Un test de friabilité sur 10 comprimés montre un taux de friabilité de 0,16 % tout à fait satisfaisant. En revanche le temps de désagrégation de ces comprimés est trop 30 important puisqu'il avoisine les 8 mn. C'est pourquoi il est avantageux de prévoir un désagrégant, comme par exemple le glycolate d'amidon (Explotab). Celui-ci agit selon 2 mécanismes de désintégration complémentaires à savoir, par capillarité en favorisant la pénétration de l'eau dans le comprimé lorsqu'il est en bouche puis par gonflement favorisant ainsi la déstructuration rapide du comprimé. L'ajout d'Explotab (glycolate d'amidon) dans une gamme comprise entre 2 et 4 % a permis d'obtenir un temps de désintégration compatible avec l'objectif fixé, c'est-à-dire inférieur à 3mn. En revanche toute chose égale par ailleurs, il est connu que l'ajout d'un désintégrant réduit la dureté du comprimé. Il est à noter que le temps de désintégration varie très fortement pour une même composition de mélange avec la force de consolidation appliquée. Il y a donc un optimum à déterminer entre la force de consolidation appliquée permettant d'obtenir une cohésion et une dureté satisfaisante tout en permettant un temps de désagrégation compatible avec les contraintes précitées. A titre indicatif, la formulation suivante répond aux différentes contraintes pour un comprimé sublingual : Composition Masse % du mélange Grain 100 g 50% ProSolv 90 92.8 g 46.4% Explotab 5.6 g 2.8% Saccharine 1.6 g 0.8 % Total 200 g 100 % La saccharine n'apporte aucun bénéfice du point de vue pharmacotechnique, en 15 revanche il est apparu qu'un comprimé fabriqué sans saccharine possédait un goût amer désagréable. La quantité de saccharine ajoutée (0,8 %) a permis de masquer cette amertume. En partant du mélange figurant au tableau, un comprimé sublingual d'environ 300 mg a été réalisé. 20 Le même procédé que celui décrit pour l'adrénaline a été repris avec succès avec une autre substance thermosensible en l'espèce l'allergène recombinant rBetvl, allergène caractéristique des arbres de l'ordre des fagales et en particulier du bouleau. Un exemple de préparation d'une formulation dont le principe actif est le rBetvl va maintenant être donné. 25 Dans un erlenmeyer muni d'une agitation magnétique, on mélange 1,80 g de stéarate 1500 et 200 mg de TPGS à 50°C sous agitation pendant 3 minutes afin de former un mélange homogène et intime des deux polymères. Le mélange est ensuite refroidi lentement à 40 °C. L'huile obtenue reste fluide et translucide. On prépare ensuite 1 ml de solution aqueuse de rBetvl à une concentration de 3 mg /ml. La dissolution est rapide et la solution obtenue de rBetvl demeure limpide à 5 température ambiante. 1 ml de cette solution est alors introduit dans le mélange de polymère fondu précédent maintenu à 40°C. La dissolution est totale et rapide. Après quelques secondes sous agitation le mélange devient translucide et homogène. En outre, on introduit 8.0 g de mannitol (Type Mannogen EZ par exemple) 10 directement ajouté dans cette masse fondue. Le mannitol est un support hydrosoluble, néanmoins le mélange précédent contient une quantité limitée d'eau qui ne permet pas la dissolution du mannitol. On obtient ainsi une masse homogène qui est séchée sous pression réduite à 25°C pendant 24h pour former un grain qui après broyage et tamisage est parfaitement homogène. 15 En utilisant ce même procédé avec les fourchettes précitées de stéarate 1500 et de TPGS pour former le mélange binaire de liants amphiphiles, il est également possible d'aboutir à des formulations contenant des principes actifs thermolabiles autres que l'adrénaline ou le rBetvl, comme par exemple les triptans qui sont des médicaments destinés aux traitements aigus des crises de migraine. De même, le procédé faisant l'objet 20 de l'invention s'applique aux allergènes et protéines sensibles à la chaleur. Tout en restant dans le cadre de la présente invention, diverses variantes ont pu être testées au niveau du mélange ternaire ; ainsi, outre les deux liants amphiphiles, il est prévu un troisième composant qui, dans les exemples donnés concernant l'adrénaline et le rBetvl, est l'eau. Outre l'eau, un solvant aqueux, tel qu'une solution hydroalcoolique ou 25 un solvant hydrosoluble, convient parfaitement. On entend par solvant hydrosoluble dans la présente invention tout solvant hydrosoluble de classe III (au sens des directives de la « European Medicines Agency » concernant les solvants résiduels. S'agissant des grains obtenus selon le procédé faisant l'objet de la présente invention, il est important lors de leur séchage de ne pas les dégrader ; à cette fin, un 30 séchage par lyophilisation ou par séchage sous pression réduite à une température n'excédant pas 30°C donne d'excellents résultats. En outre les grains précités peuvent être compressés sous forme de comprimés sublinguaux, ainsi que cela a été décrit pour le bitartrate d'adrénaline. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de grains comportant comme principe actif une substance thermolabile, caractérisé en ce qu'il consiste à dissoudre ladite substance dans un mélange ternaire composé de deux liants amphiphiles dont la température de fusion est comprise entre 40 et 60°C et d'un solvant aqueux tel que, notamment, l'eau, une solution hydroalcoolique ou un solvant hydrosoluble. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'un desdits liants est le stéarate 1500. 3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'autre desdits liants est le TPGS. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que dans le mélange binaire stéarate 1500 / TPGS, le stéarate 1500 représente entre 75% et 95% en masse dudit mélange binaire et le TPGS entre 5% et 25%. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le stéarate 1500 représente entre 80% et 90% en masse dudit mélange binaire et le TPGS entre 10% et 20%. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que ladite substance active est l'adrénaline sous forme de base ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que ladite substance active est le rBetv 1 . 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que ledit mélange ternaire dans lequel a été dissoute ladite substance active comprend en outre un support inerte. 9. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que ledit support est le mannitol. 10. Grain comportant : a. une substance active thermolabile b. deux liants amphiphiles c. un support inerte 11. Grain selon la revendication 10 caractérisé en ce que lesdits liants amphiphiles sont le stéarate 1500 et le TPGS. 12. Grain selon l'une des revendications 10 ou 11 caractérisé en ce que le support inerte est le mannitol.REVENDICATIONS 13. Grain selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 caractérisé en ce que ladite substance active est choisie dans le groupe des hormones, des protéines, des allergènes ou des triptans thermolabiles. 14. Grain selon la revendication 13 caractérisé en ce que ladite hormone est l'adrénaline. 15. Grain selon la revendication 14 caractérisé en ce qu'il présente les proportions massiques suivantes : a. 0,5% à 10% d'équivalent adrénaline base b. 35% à 45% de stéarate 1500 c. 2% à 10% de TPGS d. 40% à 60% de mannitol 16. Grain selon la revendication 13 caractérisé en ce que ledit allergène est le rBetvl. 17. Système transmuqueux caractérisé en ce qu'il est obtenu à l'aide de grains selon l'une quelconque des revendications 9 à 16. 18. Système transmuqueux selon la revendication 17 caractérisé en ce qu'il consiste en un comprimé sublingual.