Brevet FR3011239A1 — publié le 20150403

La présente invention concerne de nouveaux dérivés comprenant un groupe pyrazole et un groupe indole, utiles en tant qu'inhibiteur de la kinase GSK3 (« Glycogène Synthase Kinase » 3), un procédé pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que les méthodes de traitement associées. La plupart des phénomènes physiologiques résulte d'un équilibre entre 'phosphorylation et déphosphorylation des protéines intracellulaires. Cette régulation, essentielle au bon fonctionnement cellulaire, est opérée entre autres par un groupe d'enzymes hautement conservées chez les organismes eucaryotes: les protéines kinases. Le génome humain code pour la synthèse de plus de 500 protéines kinases. Ces enzymes ont un râle fondamental car elles catalysent le transfert d'un groupement phosphate provenant de I'ATP (adénosine triphosphate) vers les résidus serine/thréonine. et/ou tyrosine portés par d'autres protéines. De cette façon, elles participent à la modulation du signal cellulaire et interviennent not.earnent sur e développement, le métabolisme, la prolifération, la transcription ou encore la mort cellulaire. La diversité du kinome humain permet de développer une multitude de pistes thérapeutiques. En effet, s protéines kinases humaines sont classées en huit groupes, caractérisés notamment par la similitude de leur site catalytique, de leur séquence d'acides aminés, de leur structure, de leur fonction biologique, ...(Manning, G.; et al. Science 2002, 298, 1912). Parmi ceux-ci, le groupe CMGC comprend 61 kinases de type sérineithréonine, réparties en huit sous-familles, parmi lesquelles les CDKs (cyclin-dependent 25 kinases), les MAPKs (mitogen-activated protein kinases), les GSK3 (gl.vcogen synthèse kinases M, les CLKs (Cdc2-like kinases), les SRPKs (serine/arginine rich protein kinases) ou encore les DYRKs (dual specifidty tyrosine phosphorylation-regulated kinases). L'objectif principal de la présente invention est de développer et 30 d'optimiser de nouveaux inhibiteurs « sélectifs » des kinases du groupe CMGC, et en particulier qui présentent une sélectivité améliorée vis-à-vis de. GSK3. 30112 3 9 2 Trois isoformes de GSK3 existent chez l'être humain: GSK3a (51 kDa), GSK3I3 (47 kDa), proches dans leur structure primaire avec 84% de similitude dont 98% au sein de leur domaine catalytique, et GSK3p2. Cette dernière est, en fait, un variant d'épissage de GSK33 possédant une insertion 5 de treize acides aminés au niveau du sïte actif et dont le rôle reste mineur selon les connaissances actuelles. Les GSK3 partagent une structure tridimensionnelle commune avec les autres protéines kinases (notamment avec les CDKs avec qui elles sont proches structurellement), avec un domaine N-terminal principalement 10 constitué de brins et un domaine C-terminal constitué d'hélices a, délimitant une poche de fixation pour I'ATP. La phosphorylation des résidus Tyr279 pour GSK3a et Tyr216 pour GSK3[3, présents sur la boucle d'activation, est la clé de l'activation de l'enzyme, permettant l'ouverture du site actif aux substrats (Doble, B.W. et al. J. Cell. Sc/. 2003, 116, 1175- 15 1186; ter Haar, et al. Plat. Struct. Biot. 2001, 8, 593-596 et Bax, B. et al. Structure 2001, 9, 1143-1152). L'intervention de GSK3 dans de multiples processus physiologiques est liée à son action sur de nombreux substrats (Doble, B.W. et al. supra). Elle est ainsi impliquée dans la glycogenèse, la prolifération et ia différenciation 20 cellulaire, la transcription, l'apoptose ou encore certains phénomènes neurologiques. La première des fonctionnalités de GSK3 qui aient été initialement identifiées concerne son action sur la glycogenèse. En effet, la synthèse de glycogène à partir du glucose au sein des cellules musculaires et hépatiques est conduite par la glycogène synthase GS, qui est régulée directement par GSK3 (Cohen, P. et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 470- 479). Ce phénomène est un élément-clé dans le contrôle de la glycémie (Ali, A. et al.Chem. Rev. 2001, 101, 2527-2540). Une voie de signalisation cellulaire reconnue pour GSK3 est celle induite par le facteur Wnt (wingless-type MATTV integration site) intervient notamment dans la différenciation, la prolifération cellulaire, ainsi que le développement embryonnaire (Gentles, R.G. et al. Annu. Rep. Med. Chem. 2009, 44, 3-26). 30112 3 9 3 Par ailleurs, n que GSK3 soit responsable de la régulation de la production de molécules inflammatoires et de la mobilité cellulaire, des études ont également montré l'implication de l'isoforme 13 dans la réponse cellulaire aux facteurs inflammatoires comme TNFot, (tumor necrosis factoro) ou les interleukines. Bien que le mécanisme ne soit pas réellement connu, il est apparu que GSK3f3 intervient dans l'activation de NF-KB (nuclear factor- KB), un hétérodimère impliqué dans la survie de la cellule aux signaux inflammatoires (Ali, A. et al. 2001, supra et Martinez, A. Med. Res. Rev. 28, 773-796) 10 Ainsi, à la suite de la stimulation cellulaire par des facteurs inflammatoires, NF-KB est dissocié de r-KB (inhibitor of Alic- K, un inhibiteur endogène, et subit une transiocalisation vers le noyau cellulaire. C'est à ce stade que GSK3 est impliquée dans l'activation de la transcription de gènes codant pour des protéines anti-apoptotiques. (Ali, A. et al. 2001, supra). 15 GSK3 est également connu pour ses implications neurologiques. Les protéines tau interviennent dans l'organisation et la stabilisation des microtubuies niveau neuronal (Cohen, P. 2004, supra et Hanger, D.P. et al. Trends AIOL it'>ÎPd 2009, 15. 112-119). Bien que mécanisme n'ait pas été élucidé jusqu'à présent, il apparaît 20 que GSK3u. est impliquée dans la synthèse de la protéine -amyloïde. Celle-ci est issue de deux cuvages protéolytiques successifs à chaque extrémité de la protéine transmembranaire APP (amyloid precursor protein) : le premier est opéré dans le milieu extracellulaire par la BACE (3-site APP-cleavinq enzyme) et le second a lieu dans le cytoplasme sous l'action d'un complexe y- 25 sécrétase de 4 protéines transmembranaires (Cohen, P. 2004, supra). Enfin, GSK3 est impliquée dans le développement, la différenciation et la prolifération des neurones au travers de multiples mécanismes, dont notamment Wnt et Hedgehog (Hur, E.-M. et al. 2010, 11, 539-551). Ainsi, les multiples fonctions de GSK3, liées à son large spectre de 30 substrats, et son implication dans de multiples pathologies expliquent l'intérêt qui a été porté ces dernières années à cette enzyme au potentiel thérapeutique important. Tout d'abord, l'implication de GSK3 dans la conversion du glucose soulève son intérêt dans le traitement du diabète de type 2. En effet, contrairement au diabète de type 1 qui provient d'une déficience des cellules (3-pancréatiques responsables de la sécrétion de l'insuline, le diabète de type 2 est caractérisé par une résistance à l'insuline. Cette résistance est responsable de la conservation de l'activité GSK3 et de l'inhibition de la synthèse du glycogène, conduisant notamment à une augmentation du taux de glucose plasmatique et à une diminution de son transport au sein des cellules (Cohen, P. 2004, supra et Rayasam, G.V. et al. Br. J. Pharm. 2009, 156, 885-898). De plus, une surexpression de GSK3 a été observée au niveau musculaire chez les patients diabétiques et les modèles animaux du diabète ce type 2 (Rayasam, G.V. et al. 2009, supra). Ces observations soulèvent l'intérêt des inhibiteurs de GSK3 pour le traitement de cette pathoogie. Ensuite, l'implication de Ihyperphosphorylation des protéines tau et des protéines 8-amyloïdes dans l'expression de la maladie d'Alzheimer est connue. De même plusieurs maladies dites tauopathiques (maladie de Pick, paralysie supranucléaire progressive, dégénérescence cortico-basale,...) sont dues à la surexpression de protéines tau hyperphosphorylées et l'accumulation de neurofibrilles eu sein du système nerveux (Hanger, D.P. et al. 2009, supra). De plus, des études ont montré l'implication de GSK3 dans la mort neuronale. En effet, une dérégulation de son expression a été observée dans de multiple pathologies neurodégénératives et son inhibition conduirait à une neuroï.u-otection potentielle dans le traitement d'Alzheimer, de Parkinson, d'Huntington, des encéphalopathies spongiformes transmissibles (dues à un prion) ou encore de la sclérose amyotrophique latérale. Cette action neuroprotectrice a également été démontrée dans les cas d'ischémie (Meijer, L. et al. Trends Pharmacol. Sci, 2004, 25, 471-480 et Martinez, 2008, supra). Enfin, il est également à noter que GSK3 intervient selon d'autres mécanismes dans la tumorigenèse, d'où l'intérêt d'inhibiteurs de GSK3 dans le traitement du cancer de la prostate par exemple (Meijer, L. et al. 2004, supra). D'autres applications potentielles de GSK3 sont également à l'étude. Le lithium, un inhibiteur connu de GSK3 est employé dans le traitement des troubles bipolaires, de la schizophrénie et de la dépression. Ce traitement, ainsi que l'identification de nouveaux inhibiteurs de GSK3 comme anti- dépresseurs potentiels, suggèrent une dérégulation de cette kinase dans certaines maladies psychiatriques (Meijer, L. 2004, supra et Martinez, 2008, supra). Par son activation de la voie NF-k13, il apparaît également que certains inhibiteurs de GSK.TP pourraient agir en tant qu'anti-inflammatoires dans diverses conditions pathologiques (Martinez, 2008, supra). L'implication de GSK3 dans la différenciation cellulaire induite par la voie de signalisation Wnt offre aussi de nouvelles perspectives quant a l'effet d'inhibiteurs de cette enzyme dans le développement de cellules-souches embryonnaires. Enfin trois isoformes de GSK3 ont été identifiées chez Plasmodium falciparum. Leurs fonctions étant inconnues à ce jour, de plus amples recherches sont nécessaires pour évaluer le potentiel de ces cibles dans le traitement de la malaria (Meijer, L. 2004, sup Une revue sur GSK3, ses fonctions, son potentiel thérapeutique et ses inhibituers connus à cette date a été publiée en 2006 "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments" par A. Martinez et ai. (editors), John Wiley and Sons, 2006. Au cours de ces dernières années, un nombre croissant d'inhibiteurs de GSK3 a été identifié et décrit, mais peu ont atteint les phases d'essais cliniques à ce jour (Martinez, 2008, supra et Chico, L.K. et al. Nat. Rev. Drug Discov, 2009, 8, 892-909), Néanmoins, il est apparu que, contrairement aux CDKs, certains inhibiteurs de GSK3 sont non compétitifs de l'ATP, ce qui pourrait favoriser leur sélectivité sur cette kinase. Tout d'abord, le lithium est un inhibiteur reconnu de GSK3 avec une CI50 de 2 mM. Il est non compétitif de l'ATID mais compétitif du magnésium. Cependant, il cible également d'autres enzymes, comme CK2, MAPK-APK2 (MAPK-activated protein kinase 2f,... Néanmoins, le lithium reste un inhibiteur de GSK3 largement étudié pour son intérêt thérapeutique. En effet, il est prescrit depuis une cinquantaine d'années dans le traitement des troubles bipolaires et de la dépression. Le mécanisme d'action de ce composé reste encore inconnu à ce jour mais l'implication de GSK3 a été reconnue. L'intérêt de cet inhibiteur dans d'autres pathologies neurologiques a également été démontré. Ainsi des études précliniques ont montré une diminution de i'hyperphosphorylation de tau et de la concentration de peptides [3-amyloïdes in vivo. Le lithium est actuellement en phase clinique dans le traitement de la malade d'Alzheimer. Enfin' e potentiel thérapeutique du lithium a été mis en évidence dans le traitement cancer, du diabète ou des traumatismes crâniens. De nombreux dérivés de la staurosporine ont également été identifiés comme inhibiteurs de GSK3 (Meijer, L. 7004, supra et Martinez, 2008, supra): o Cl 001 N - Cl SB216763 NH' staurosporine SB415286 Ro318220 MeS03H. 1-1N NH2 Leur activité rapportée est présentée dans le TABLEAU 1 ci-dessous.15 TABLEAU 1 « tivités d'inhibition de quatre dérivés maléimides sur C (CI50 en pM) Meer, L. 2004, supra) staurosporine SB216763 SB4 3 Ro318220 GSK313 0,089 0,075 0,13 0,003-0,038 'Tes b sur GSK3 Ces inhibiteurs se fixent dans la poche ATP. La co-cristallisation d'un bis(indolyi)maléimide pyridophane de formule : H dans ce site de GSK3 p (PDB 20W3) a permis d'identifier des liaisons hydrogène directes entre l'azote et !e carbonyle du noyau maieimide avec le carbonyle de Asp133 et l'azote de Va1135 respectivement, dans la région 10 charnière (Zhang, A.-C. et al. Bioorg. Med, Chem. Lett. 2007, 17, 28632868). Dans ce cas précis, la taille du macrocycle intervient dans la sélectivité du composé sur GSK3 (CI 50 GSK3p = 3 7.E) par rapport aux autres kinases Gentles, R.G. et ai. 2009, supra et Zhang, A.-C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, supra). 15 Sur les nombreux dérivés maléimidesdécrits, seuis trois inhibiteurs sont actuellement en phase clinique: Ro318220 (Roche Holding AG) pour le traitement de l'ostéoporose, mais surtout SB216763 et SB415286 (GlaxoSrnithKiine) pour le traitement du diabète de type 2. En effet ces deux inhibiteurs conduisent à la stimulation de la synthèse de glycogène dans les 20 cellules hépatiques humaines (Rayasam, G.V. et al. 2009, supra et Vadivelan, S. et al. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 2361-2371). Des études 30112 3 9 8 précliniques ont également montré leurs propriétés anti-inflammatoires in vivo pour le traitement des dysfonctionnements et traumatismes cérébraux et systémiques (Martinez, 2008, supra et Chico, L.K. et al. 2009, 8, 892-909 supra). Enfin, 58216763 fait également l'objet d'études préciiniques sur la maladie d'Alzheimer. Une série des thiadiazolidinones a également été développée en tant qu'inhibiteurs de GSK3p non compétitifs de l'ATP. Le mode de fixation proposé du composé /eadTDZD-8 (C150 GSK33 = 2 pM) de formule : 10 repose sur des interactions de type liaison hydrogène avec les résidus Lys205 et Arg96 et de type stacking avec le résidu Tyr216, au sein de la poche de reconnaissance de première phosphorylation des substrats (Martinez, A. et al. J. Med. Chen7, 2002, 45, 1292-1299). NP12 (TDZD-8, NP031112, tideglusib) a particulièrement attiré 15 l'attention des laboratoires pour son activité potentielle sur le maladie d'Alzheimer et la paralysie supranucléaire progressive, Cet inhibiteur a ainsi montré une baisse significative de la phosphory ation de tau, ainsi que de la concentration de peptides p-amyloïdes in vivo. L'activité anti-inflammatoire de ce composé a également été mise en évidence, ainsi que Inhibition des 20 déficits mémoriels liés à cette pathologie (Serena, L. et al, Neurobiol, Dis. 2009, 35, 359-367). D'autres essais précliniques ont mis en évidence le potentiel thérapeutique de TDZD-8 in vivo dans certaines conditions inflammatoires, comme l'arthrite induite par le collagène; dans la maladie de Parkinson par 25 inhibition de la mort neuronale; ainsi que dans certains cancers comme la leucémie myéloïde aigüe, le myélome, le cancer colorectal ou de la prostate (Martinez, 2008, supra). Enfin, un deuxième TDZD, NP031115, est en phase clinique contre la dépression (Chico, L.K. et al. 2009, 8, 892-909 supra). Plusieurs inhibiteurs de GSK3 ont égament atteint les phases dans le cadre du traitemcn.. du diabète de type 2 ou de patholc-, es neurcdégnrtTves dont es formules sont représentées ci-dessous: Hyméi et les activités rapportées pr4entées dins le T--e.LEAt'e 2 ci-après. D'autres composés sont également en phase clinque pour le traitement du diabète de type adven, S. et al. 2009 GSK3 est aujourd'hui 10 une cille cibh thérapeutique privih'gîée rour cette pathologie, airi que pour la maladie d'A zn,;,mer. N1-12 N NC CI 02N H NNH N CE-qR?,90.7.1 H N N H N CHIR98014 CI CI A.RA1141 HO N H / 0 Indirubine-3'-oxime N H Dérivé OMe TABLEAU 2- Caractéristiques de ces inhibiteurs de GSK3 Effets observL n vivo, phases Inhibiteurs CIsa (nM précliniques et cliniques CHIR98014 (Chiron Corp) CHIR99021 67[b] (Chiron Corp) -A014418 1041a] (AstreZerieca) Alsterpaullone 45'1 Cazpaullone 8 (00)[c] (DeveloGen AG) IndirubMe- - 22[3] oxime Dérivé 3- 250 (ce nopyrazo e TWS119 30[e] énialdisin 10[a] - Diminue la glycémie, améliore le transport duglucon,g-b1 - Etude clinique sur le diabète de type 2r-n > Inhibe l'hyperphosphorylation de tau[g] > Etudes précliniques sur Alzheimer" - Diminue 10 glycérn, améUore le transport du glucose- > Etudes précliniques sur Alzheimer, Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, la dépression, l'ischémie cérébrale" > Etude clinique sur Alzheimer[t] > Etudes précliniques sur Alzheimer[h] > Active la protection et la réplication des cellules3-pancréatiquesrl > Etudes précliniques sur Alzheimer, Parkin > Diminue la glycémie" Me.5[Jrfk sur GSK3 L. et al. 2004, supra; MRing, D.B. et al. Diabete7 2003, 52, 5S8-595; KiStukenbrock, H et al. J. Med. Chem 2008, 51, 2196-2207; [diMartinez, 2008, supra;leiDing, S. et al. 2003, 100, 7632-7637; [nVadivelan, S. et al. 2009, supra; mSelenica, M.-L. et al. Br. J. Pharmacol. 2007, 152, 959-979; [h]Chico L.K. et al. 2009, supra. Des dérivés de pyrazole, inhibiteurs de GSK3 et CDKs, ont également été développés. 30112 3 9 11 On peut citer l'AT7519, actuellement en phase II pour une indication en oncologie, de formule : H Les concentrations inhibitrices (CI50) de ce composé vis-à-vis diverses CDK et de GSK3 sont données dans le TABLEAU 3 ci-dessous. TABLEAU 3 CI50 CDK1/B CI50 CDK2/A 0,21 pM 0,019 pM CDK4/D1 DK! 35 0,067 pM 0,011 pM CI50 CDK7/H ,4 pM 0 CDK9/T .0012 pM GSK3 ) Dyrk1A CLK1 0,69 Iso CK1 >10 pM ,0051 pM 0,18 Il apparait donc que ce composé est un inhibiteur de CDK9 non 10 vis-à-vis de GSK3 et CDK5 notamment. Des analogues de ce composé font l'objet de la demande cle. brevet WO 2005/012256. Les inventeurs de la présente demanc.k. , ,e - iitl'exern du dit brevet et ont constaté une nonect. SK3 versus la. 30112 3 9 12 H N exemple 193 D'autres nombreux dérivés de cette molécule ont été synthétisés (WO 2008/00995' et WO 2000/001101) sur la base de la structure pyrazole-3- carboxamide, et sont présentés d-après : Parmi les modircations opérées, le groupement 2,6- dichlorophénylcarboxamide présent en position 4 du noyau pyrazo e a pu etre remplacé par divers substituants hétérocycliques (furane, oxazole, pyridine, Néanmoins, peu d'analogues indoHques ont été synthétisés. De 10 plus, les structures privilégiées présentent uniquement des substitutions de l'indole sur les sommets 3 et 6 MO 2006'077414, WO 2008/007122 et US 2011/0002879). Parallèlement, une équipe de Takeda Pharrriaceutical Company Ltd a également décrite des structures indaIques similaires (WO 2006/085685). Des activités sub-micromolaires sur GSK3 sont observées pour certains de ces composés mais aucune information sur la sélectivité vis-à-vis d'autres protéines kinases n'est prtsPntée. Aurui des struCurr7,,s des lnhlbrEurs synthétisés : CI50 GSK3 = 169 nM Cho GSK3 La présente invention concerne les composés de formule (I) : R3 (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe -CH2OCH3, -CH2OCH2CH -CH2CN200-13 ; - R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe aryle ou -CN ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyie ; R4 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe (C1-C4)alkyle ; ainsi que leurs hydrates, solvats et sels pharmaceutiquement acceptables. De manière préférée, afin d'obtenir une sélectivité encore accrue, les composés scion l'invention, présenteront une ou piusieuro, voire toutes les caractéristiques ci-dessous : - R1 = H, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 ou -CH20-1200-13; - R2 = H, F, Cl, Br, ou I ; - R3 = H ou -CH3 ; - R4 = H, F, Cl, Br, ou L Par groupe alkyle, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, on entend une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée. A titre d'exemple de groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, nommés (C1- C4)alkyle, on peut citer, notamment, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, tert-butyle et sec-butyle. Par groupe aryle, on entend un carbocycle mono-, bi- ou polycyclique, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un groupe phényle, cinnamyle ou naphtyle. Le phényle est le groupe aryle particulièrement préféré. Les sels des composés selon l'invention sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent des acides. Ces acides peuvent être choisis parmi les acides minéraux et organiques qui permettent une séparator ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquernent acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer : l'acide oxalique ou un acide optiquernent actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandéiique ou un acide camphorsulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydmte, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosahate, le malea e, le fumarate, Ie 2-naphtènesufonate, le para-toluenesultonate, le mésylate, le bésylate, Visotionate, Cern: composés sous forme hydratée, on peut citer, à titre d'exemple, les semi-hydrates, monohydrates et polyhydrates. Par soivat, on entend une forme du composé associé à une ou plusieurs molécules de solvant, notamment utilisé lors de sa synthèse ou lors de sa purification, sans pour autant être en solution dans ce dernier. Les composés ci-après, faisant Fob jet d'une exemplification, sont particulièrement préférés: - 1-(éthoxyméthyl)-N-{3-[(1-méthylpipéridin-4-yl)carbamoy1]-11-1-pyrazol-4- y1}-1H-indole-2-carboxamide, composé (1.1) H (I.1) 1-(éthoxyméthyl)-N-[3-(pipéridin-4-ylcarbamoy1)-1H-pyrazoi-4-y1]-1/1- indole-2-carboxamide, composé (1.2) H 1-(méthoxyme \ FN-[3-(pipéridin-4-ylcarbamoy1)- pyrazo indole-2-carboxamide, composé (1.3) - 1-(éthoxyméthyl)-3-chloro-N-[3-(pipéri 1H-indole-2-carboxamide, ,ornposé (1.4 -ylcarbamoy1)-1H-pyrazol-4-yli- 10 N-[3-(pipéridin-4-ylcarbamoy1)-111-pyrazol-4-y1]-1H-indole-2-carboxamide, composé (1.5) (1.5) N-p-(pipéridin-4 moy1)-1H-pyrazo!-4-y1]-5-fluoro-1H-indole-2- carboxamide, composé (1.6 F H (1.6) ainsi que leurs hydrates, solvats et sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés suivan's, obtenus selon des méthodes analogues à celles 10 présentées dans les exemples, ainsi que leurs hydrates, solvats et sels pharmaceutiquement acceptables, font également partie de l'invention : H N H N H N H 1-(éthe xym é thyl)-5-fl uo ro-N-3-[(1 - méti-qpi péridin-4-yl)carbamoyli-1 H-pyrazol-4.- y1-1 H-indole-2-carboxamide H 1 -(éthoxyméthyl h3.--rnéthy-N1-[3-Kr.À p ri d n-4- yica rb a rnod )-1 H-pyraZ01-4-y1]-1 e 0 N H 1 -(éthox:iméthyl)-3-chl:zro-N-3-[(1- méthylpi périd in-4-yi)carbamaylj-1 ti-pyrazol-4-yi1 F-P ndole-2-carboxe TrH o o o H N. H I -4. é t1.1ox-y7né.thyl)-3-rné - pé ri d i n-4-yijca rb a rrkoyli-1 Hi-pyra zoi-4 -yl1 H-indole-2-carboxa rfficie H 1 -(éthoxyrn M)-6-fluon-N-[3-(pi pérld F-1-uazol-4111-1H-indole-2- caf oxamide 1 -(étho 7.(ym o -11-3-{( 1 méthylpipedi rb&.-imoy1]-1 H -pyrazol-4- '4-1 H-indole-2-carboxarnide 1 -(éthoxiin éthyl ',.H4 fluoro N U2 -{p r ylca rba rnoYr )--1 H-pyrazol-4 H-T r[Co le-2- cat oxarnide 1-àthoxyr, néthyl)-4-fluoro-N-3-[(1- màhdpipéridin-4-yl)art a rn H-pazot-4- H-indoIe-2-carboxamhe 0 H N 1-1 F H N 0 5-fiuci-D-N-[3-(pipéridin-4-,tica.r.barroy1)-1HpyrazoL-4-y1] -1H-incliple-2-carbox?..mide 3-métlnyl.,N-[3-(p4-:Jàhdin--4-ylowbF,moy1)-1H- pyrazol-4-yl] :;arboxarnicle fl,,,Joro-N-1:3-( p p y razol-4-yrj-1 . H 0 N H 0 H pipérc1H-4- .ylca rb m 1 hl- p yrazol-4-y1]-1 H- roxan-iide 0 0 H 5-fluoro-N-3-f(1-rnélh'yinîpriG in-4-y1) carbarncyll- 1 H-pyrae,1-4-yr-1H-indole-2- 1\1 carboxamde 1 H N H o o H 3-rnk.hyr11-3-[( yl) orirt.5amoy11-1H-DyraZ01--4-y1-.1. r---H-Irib1e-2- carboxarnMe .carbamoy1)- 1 H- 1-E, ro1-4-,/ 1-1 H-h-Idole-2- carboxarnide 0 N H 4-fltioro-N-3-t(1-méthylppéridin-4-y!) .carbamcDA-114-pyrazci-4-y1-1H-indole.-2- caibcxamide H 3-chloro-N-P-(pipéridin-4-ylcarbarnoyi)-1 H- pyraza1-4-y11- - 2-carboY2Fride F H H Lrorc.)-3-méthy!-N- yk:arbarnay1)-1 H- pyrazol-l-A-1 H-irrdole2-ca rb oxra rni d e H 1-(éthoxyméthyl)-5-méthyi-N-43-(p péhdh-4- ylcorbanioy1)-1N-pyrazol-4-1-1H-indole-2- carbcxarnide H 1-1 H 5-fluro-3-rnc---ehyl- N-3-[r1-rnëtnyVpéridr,--4-y1) car'm m ]- H-pyr-F3zo[-4-yl- H-indole-2, carboamide 1 -(ét hoxyrnéthyI)-5-flur,ro-3- rnéthy cark-ri-::)2:1-1 pyrazol-4-ylWirldokr:-2-corbiDxarnide N H H H èt h 0,-xy éthy 5-fluor 0-3-me t h y r- (pipéhti rbamoyI)-1 py î r,daie-2-car C X 2 rn e H 0 H N H -çéthc» méthrylP "1 ind N H f.thy0-5-méthy 2-ci - 'boxa ci e CI 0 H N 0 3-chloro-N-3-k 1-méthylpHpéridin-4-yi) carbarnoy11-1H-pyraza1-4-y1-1H-indole-2- oarboxamide 1,3-dirréthyH5-fluoro-N-[3-Xpipéridin-ty10,3rbuno,'/1) -11i-pyrazol-A-Py1-1H-;ndole--2- carbarra 1 -méthyl-N-3-[(1-methy pipéFidir}-4 yl) : rb-s m cy11-1 H-pyrazol-4-y1-1 H-i - carbo::(am ide F H 1-propyl-N rid'n-zkyroarbarricyl)-1H- pyrazoL4111-1H-Inciola-2-carboi,,arnAe H 1 , 5-dirnéthyl-N-3-[( 1- rrAt.hylpip carbamoyl]-1H-pyro D"; 1-4-y1--iridoà-2- carboxamide N H 3-c hiaro-1-méthyl-N43-(pipéridin-4- y!carbamoyI)-1 H-pyrazol-4-yrj-1 H-indole-2- ce rbox7irride H o 1 -rn thy p pyraza1-4-- -i-Hitylcarlyarnoy1)--1H- - .....-carb xamile N 0 0 N H 1 -méthy -méthylpipéridin-4-y1) cart rn Ft.pyra zol-4-y1-1 I-1-indole-2- carboxa e H N 0 o 0 , :3-diméthyl-5-fluor carbf-cloyfl- I .4:arhP.4tqrrEde ,N N H -rrêt)ylpipériclin-4-y1) H-rnd ole-2- 1-1 N 0 H H H 1.-(2-iméthoy.y-éthyl)iii 3-rriéthyl-Ni-[3-( pipehdin-4- yonrborrioyflici pyira c H 1-(2-méthoxy-éthyl)[i3-(plip M ylca rba m oy1)-1 F-1-p y re zc H-ind ole-2- carbc,x H 1-(2-méthoxy-iéthyDri3-rriéthii-N-34(1- méthy!pirAndini-1-yricp.irEcrienclij-i Fi-pi iiiii[ndo e-2- car hoxcmftei 0 H N H 0 I N H 1-(2-n12tfic:,:.y-e -:,[(1-nnéthylpipéridin-4-yi) carba nicy] pyra zol-4-y1-1H-indole-2.- ca rbox-rnide 0 H N N H 3-ohiorci-1-1:2-méthoxy-éthyl)-N-[3-iipipéridin-4- ylcorb2rriciy1)-1H-pyrazol-4.-A-1H-icidole-2- carboixamide H 0 H N H or0-1-(2-méth,D>cy-â the- r-fl; f:-1-pyrazoyF1 ..101e-2-ciarbbi-Kr3ricKie H N o N H - méthylpipéridrn-4-yl)carbamniiiill- y razol-4-yl- 1 H-indoie-2-oa rboxamide F 5-ifilivario-1- (2- rciiiiiiiiithcciryré tty1)-3 3-[(1- méthpipéndLn-4civbarnoy -1 pyrozol- 4-y1-1H[incib2-carboxam N H H ipêridin-4-loa rbarnovn-1 i k,,y1 37344-1-1 44Eridoie-2-carbox3 n'Ide 5-rlirné1hyl .pu--,0>o ,-;.ë.,thyl.)-1\4[3,tipér[r. ybarb'',:M1,3:y)-1 pyrozr.31-4-y1]-11-4isidole-2- rboxarrude F H 0 H 0 H 1-(2-rnét. o-éthy)-5méthyl-N-[3-(pipéridin-4' ,dc,-arbarriovi H-pyrazak-4-yr41 H-indare-2- CE rboxamide H 3, 5-11r3e1 hry41 -(étho: hyrpN-3-[(1- pé rid )ci,3 H-pyrazo4-y4 H-icd 1-(é1hoxyrr 434(1 hy I p&-ld rr3-4'y1) carb8mo FI- r-,(Jole-2- carboxi:;nnle H 3-ch .LD ro-1 -(êthoxyméthyl)-N-34( 1- él Mpip§ ridin-4-yl)ca rba moyll- 1 H-pyrazol-4- y1-1 H-indole-2-carboxernide 3-chloro- - h o xy et h y f uo7 o-N143.- ( d irr 4-y1C2rba rricl h 1 H- pyrazol-4-A- 1 ndo 2-ca oxa Th de -1 - (2- rnét uu N- - [pérldir-H4-yl ..'pparborn(Pyrj11-4pyrazol-4-11- 131J 13-2--c,-,3rboxanide 1-éthyl-N-[3-( Pif .pyrazo1-4-.» 1-4-ylcarbarroyi)-1 Hrboxande H 0 H 1 -éthy-N-3-[(1-rnéth'ylpipé ridin-4-Aca rb Frioyil1H-pyrazol-4-y1-11-1-indo!e-2-carboxr3 [-nide Cl 0 H %--N N H H 1-éthy1-3-m,f;thiLIA3-(pipéridin-4- 3-chloro-1 -éthyl-.N-3-L 1 - rne idin-el-e I ylcarbamoy1)-1H-pyrazol-4-y1]-1H-indole-2- crb r y11-111.-pyrazol-4-y1-1 i.indde-2- carboxamide arh lide F H H 1 -méthyl-N-34,( 1 -é thy!pipériffin-4-A) ca rb a moy11-1 H-py rszol-4-y HHncl carb o >amide Les composés de l'invention sont préparés selon des techniques classiques. Ils peuvent, notamment être obtenus selon des procédés analogues à ceux utilisés dans les exemples. 0 N H 3-chloro-1 -éthyl-N-[3-(-,-.,perWin-4-yfr;arh.8rnoy1)- 1H-pyrzoi-4.-:/11-1H-incicfle-2-caF.boxarnicle H .1-éthy!-5-fluoro-N-[3-(p}péridin-4- ylcarbramcy-1,H1-pyrazol-4-y11-1H-indo[e-2- cart e 0 N H N-34(.1-éthylp Jèridir,-4-yl)carb8Tioy11-1H-pyrazo1- 4-y1-1H-indoie-2-carboxarnicle En particulier, les composés de formule (I) sont obtenus par couplage peptidique entre un acide carboxque de formule (II) et une amine de formule (III) selon le SCHEMA 1 ci-dessous dans lequel R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) et Rt3 représente R3, à l'exception de H, ou un groupe protecteur des amines, tel qu'un groupement Boc (terbutoxycarbonyl). SCHEMA 1 ('p) (I) 1 N NH N H rrTT 10 Dans le cas où R'3 représente un groupe protecteur des amines, un composé intermédiaire de formule est formé : 1 et conduit au composé correspondant dans lequel R3=H après otection de la fonction amine,selon toutes techniques connues de 15 l'homme de l'art. Les composés de formule (II) dans lesquels R1 est différent de l'hydrogène pourront être obtenus selon le SCHEMA 2 dans lequel R1, R2 et R4 sont tels que définis pour (I) et R représente un groupe (C1-C.4)alky e, de type éthyle. SCHEMA 2 (II) Les composés (III), quant à eux, sont obtenus par couplage peptidique de l'acide 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylique, avec l'amine correspondante de formule (VIII) : ri i3 (VIII) dans laquelle R'3 représente R3, à l'exception de H, ou un groupe protecteur des amines, tel qu'un groupement Boc (ter-butoxycarbonyl). La fonction NO présente sur le composé résultant (VII) R'3 1 10 (VII est alors réduite en NH2 par hydrogénation catafytique. Les réactifs de départ (VI) et (VIII) sont facilement accessibles ou disponibles dans le commerce. Les molécules de formule (I) sont donc d'accès chimique relativement simple, et peuvent être obtenues à un coût de 15 préparation relativement faible. CO2R C R4 LiOH.H20, EtOH reflux, 2h-8h (V) R 1-12S06, Et0H H reflux, 15n-3j R2 NaH, EOMCI CO2R T HF, O'C-ta, 16h N N H R2 301 1 2 3 9 27 Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans la molécule des composés de formule (I) et dans les intermédiaires réactionnels peuvent être protégés au cours des synthèses, soit sous forme permanente, soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques, on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups n Organic Syntiiesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 2006 et dans Protecting Croups, Kocienski PJ., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés, selon l'invention, ont été testés pour évaluer leur activité inhibitrice de GSK3OE/3. Les kinases GSK3a.d5 sont purifiées à partir de cerveau de porc par chromatographie d'affinité sur billes d'axine-2 (Primot et al., Protein Expr. & Purif. 2000, 20, 394-404). L'activité catalyUque de la kinase est mesurée par incorporation de 33P-phosphate dans un substrat peptique approprié (GS-1: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQpSEDEEE) à partir de y3P-ATP (description complète dans Tahtouh et al., J. Med. Chem, 2012, 55, 9312-9330). Pour chaque once, in de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de l'rcl .catalytique spécifique de GSK3, puis, on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de l'activité. Les CI50 pour GSK3 des composé linTnin les plus affins se situent entre 15 et 210 nM. Les composés, selon l'invention, ont égaiement été testés pour évaluer leur activité vis-à-vis d'autres kinases, et en particulier des kinases CDKs, Dyrks et CLKs. Les kinases DYRKS et CLKs sont des protéines recombinantes exprimées dans E. coli, et purifiées grâce à leur tag GST. Leur activité catalytique est mesurée comme pour GSK3, mais avec un autre substrat spécifique (RS peptide, GRSRSRSRSRSR) tel que décrit dans Tahtouh et al., 30 J. Med, Chem. 2012, 55, 9312-9330. Les composés selon l'invention montrent une excellente sélectivité pouvant atteindre un facteur 100 notamment vis-à-vis de Dyrkla pour les composés les plus sélectifs. Les dérivés indoliques décrits dans l'art antérieur par Takeda (WO 2006/085585) et Astex (VVO 2005/012256) sont des inhibiteurs de GSK3 non sélectifs de DyrklA et de certaines CDKs contrairement aux composés selon l'invention. La plus grande sélectivité des composés selon l'invention sur GSK3 permet d'envisager des effets secondaires moins importants en termes ,par exemple, de toxicité de ces nouveaux inhibiteurs. Ainsi, une sélectivité vis-à-vis de la protéine kinase Dyrkla qui intervient dans un grand nombre de processus physiologiques(fonctions neurologiques et cellulaires, tel que l'épissage alternatif) permet dans l'absolu d'éviter une aiteration de ces derniers. De plus, par comparaison au composé l'AT7519, en phase préclinique, qui montre une activité d'inhibition de la kinase CDK9 supérieure à GSK3, les composés selon l'invention sont de bien meilleurs inhibiteurs de GSK3, par rapport à COK9. La présente invention a ,donc également, pour objet les composés selon l'invention, pour leur utilisation en tant que médicament, et, en particulier, pour leur utilisation en tant que médicament pour le traitement d'une pathologie du système nerveux central, comme la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson ou la dépression, d'une condition inflammatoire, comme l'arthrite induite par le collagène, d'un cancer comme la leucémie myéloïde aigüe, le myélome, le cancer colorectal ou le cancer de la prostate, du diabète de type 2, de «obésité, d'une infection parasitaire (Plasmodium, Leishmania), ou encore d'une infection virale (VIH, herpés), En particulier, de tels médicaments sont destinés au traitement de l'être humain. De par leur activité, les composés de formule (I) précédemment s, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates, peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destinés à traiter une pathoogie du système nerveux central, comme la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson ou la dépression ; une condition inflammatoire, comme l'arthrite induite par le collagène; un cancer comme la leucémie myéloïde aigüe, le myélome, le cancer colorectal ou le cancer de la prostate ; le diabète de type 2; l'obésité ; une infection parasitaire (Plasmodium, Leishmania); ou une infection virale (VIH, herpès). Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé tel que précédemment défini, en association avec, au moins, un excipient pharmaceutiquement acceptable, font également partie intégrante de l'invention. Dans de telles compositions, e composé ,selon l'invention, est présent en quantité thérapeutiquement efficace. Le terme « traitement » désigne toute mesure thérapeutique prophylactique ou suppressive d'une maladie ou désordre conduisant à un effet clinique souhaitable ou à tout effet bénéfique, incluant notamment la suppression ou la diminution d'un ou plusieurs symptômes, la régression, le ralentissement ou la cessation de la progression de la maladie ou du désordre qui y est associé. Par « quantité thérapeutiquement efficace », on désigne toute quantité d'une comp-Jsltion qui améliore un ou plusieurs des paramètres caractéristiques de l'affection traitée. Les composés de formule (I) ne sont pas cytotoxiques. De par leur activité, tes composes de formule (T) précédemment décrits,ainsi que leurs sels, soivats et hydrates, peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destinés à traiter une pathologie du système nerveux central, comme la malad e d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson ou a dépression, une condition inflammatoire, comme l'arthrite induite par le collagène, un cancer comme la leucémie myéloïde aigüe, le myélome, le cancer colorectal ou le cancer de la prostate, le diabète de type 2, l'obésité, une infection parasitaire (Plasmodium, Leishmania), ou une infection virale (VIH, herpès). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques administrables aux animaux et, en particulier à l'homme, contenant une dose efficace d'un composé de formule (I), ou d'un sel, d'un solvat ou d'un hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou des excipients convenables selon notamment la Pharmacopée Européenne 7èrne édition. L'invention concerne donc les compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l'invention, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les excipients présents dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, intracartilage, topique, intratrachéa e, intranasale, transdermique, rectale ou intraoculaire, les principes actifs de formule (I), ou leurs sels, solvats et hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et es solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, intra nasale, les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire, intra cartilage ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, patches ou lotions. Afin d'obtenir l'effet souhaité, le composé selon l'invention sera présent dans la composition à une dose thérapeutiquement efficace. La dose de principe actif varie, par exemple, entre 1 et 500 mg par kg de poids du corps et par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore, on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif 30 avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule ou d'un de ses sels, solvats ou hydrates, peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut conter!r l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût. D'une façon générale, les mêmes variantes que celles indiquées précédemment pour les composés (I) sort applicables mutatis mutandis aux médicaments, compositions et utilisations mettant en oeuvre ces composés. Les exemples ci-dessous permettent d'illustrer l'invention, mals n'ont aucun caractère limitatif. Les chromatographies sur couche mince sont réalisées sur des plaques fines CCM Alugram® Xtra SIL G/UV254, fournies par Macherey-Nagel. Elles sont analysées sous UV à 254 et 312 nm. Les filtrations sont éalisées sur Célite® 545, fournie par Fluka. Les chrornatographies sur colonne sont réalisées à partir de silice 60M (40-63 pm), fournie par Macherey-Nagel. Les points de fusion sont mesurés sur un appareil Tottoli Büchi 1P-20. Les valeurs données par la suite ne sont pas corrigées. Les spectres de RHIN du proton et du carbone sont obtenus à 300 et 75 MHz sur les spectromètres ALS300 ou DRX 300 de Bruker. Les solvants 30 deutérés sont fournis par Euriso-top. Les spectres infra-rouge ATR sont obtenus sur un spectromètre Nicolet 1510 Smart ITR, de Thermo Scientific. Les spectres de masse sont obtenus sur un spectromètre Thermo Finnigan MAT 95 XL. EXEMPLE I. l-(Ethoxyméthyl)-N-Ç3- f (1- méthyle érid n-4-yOca rbamoyil-1Hnvrazo -4-/II.L.1,H-Idole-2-carboxamide, composé (TA.1 a) Préparation de l'interrn iaire (V.1) indo boxylate d'éthyle, composé CO2Et N 10 H (V.1) Le composé (V.1) est obtenu à partir de l'acide 1H-in ça-2- igue commercial par réaction d'estérification (H2SO4, EtOH à reflux b) Préparation de 11nterméd 1-(éthoxynéthyl)-1H-indole-2-carboxylate 15 d'éthyle, composé (IV.1) (IV. 1 ) 317,6 mg de NaH (1,5 éq, 60% en dispersion dans l'huile) sont ajoutés à une solution du composé (V.1) (5,29 mmol) dans 24 mL. de THF anhydre, à 0°C sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 20 minutes, puis 0,98 mL de chlorure d'éthoxyméthyle (2 éq) (ou chlorure de 301 1 2 3 9 33 méthoxyméthyle) est ajouté. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, agité pendant 17h et hydrolysé par H20 goutte à goutte. Le THF est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors extraite 3 fois par CH2Cl2, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est enfin purifié sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 97/3) pour obtenir le composé (M1) sous la forme d'une huile jaune. Formule brute : C14H17NO3. M : 247,30 g/mol. Rendement : 94%. 1HRMN (300 MHz, CDCI3) ô 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 1,41 (t, 31-1, J = 7,2 Hz, CH3), 3,50 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 4,39 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 6,04 (s, 2H, CH2), 7,19 (t, 1H, J = 8,2 Hz, Harom), 7,35-7,40 (m, 2H, Harcm), 7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Harom), 7,68 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Harom). 13CRMN (75 MHz, CDCI3) : 5 14,4 (CH3), 15,1 (CH3), 60,8 (CH2), 63,9 (CH2), 73,4 (CH2), 111,4 (CH), 112,2 (CH), 121,4 (CH), 122,6 (CH), 125,6 (CH), 126,4 (C), 127,9 (C), (C), 1621 (CO). IR (film) : v3070, 2978, 1709, 1522, 1314, 1249, 1210, 1094, 748 crn-1. SM (15): m/z248 (M+H)+. c) Préparation de l'acide 1-(éthc indole-2-carbox il que, composé Uri CO2H 313 mg de LION (1,5 éq) sont ajoutés à une solution du composé (IV.1) (4,98 mmcl) dans 11 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 8h puis ramené à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le mélange est repris dans une solution aqueuse d'HCI 1N. La phase aqueuse est alors extraite 3 fois par CH2Cl2, la phase organique est séchée sur Mg504, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le composé (II.1) est obtenu sous la forme d'un solide blanc et est engagé dans l'étape suivante sans purification. Formule brute : C12li13NO3. MM : 219,24 g/mol. Rendement : 99%. 1H- RMN (300 MHz, CDC13) 61,15 (t, J = 7,2 Hz, CH3), 3,52 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 6,04 (s, 2H, CH2), 7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz, Haram), 7,41 (t, 1H, J = 8,2 Hz, Harom), 7,52 (s, 1H, Hamm), 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Harom), 7,72 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Hamm). 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : ô 15,1 (CH3), 64,0 (0-12), 73,5 (CH2), 111,5 (CH), 114,8 (CH), 121,7 (CH), 123,0 (CH), 126,3 (C), 126,4 (CH), 126,8 (C), 140,5 (C), 167,2 (CO). IR (KBr) : v 3100-2500, 3042, 2984, 1677, 1519, 1432, 1391, 1259, 1235, 1087, 746 cm-1. PF : 139- 141°C (lavage éther de pétrole/AcOEt). J): m/z218 d) . rparation du N-(1-méthylpipéridin-4-yI)-4-nitro-1frpyrazole-3- carboxarnide, composé (V (Viii) 24,9 mg d'EDCI .1 L'acide 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylique (2,29 mmo (1,2 éq) et 370,7 mg d'HOBt (1,2 éq) sont ajoutés les uns après les autres à une solution de 503,9 mg de 4-amino-1-méthylpiperidine commerciale (1,1 éq) dans 5 mL de DMF anhydre, à 0°C sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes, puis à température ambiante pendant 17h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le mélange est repris dans H20. Il est alors filtré sous pression réduite et lavé abondamment par H20, puis purifié sur colonne de silice (CHC13/Me0H/H20 69/27/4) pour obtenir le produit (VII.1) sous la forme d'un solide blanc. Formule brute: C13H15N503 MM : 253,26 g/mol. Rendement : 42%. 1HRMN (300 -Hz, DMSO-d5) : J 1,45-1,56 (m, 2H, CH2), 1,77-1,81 (m, 2H, C 2,00-2,08 2H, CH2), 2,19 (s, 3H, CH3), 2,73-2,78 (m, 2H, 0-12) 301 1 2 3 9 35 3,65-3,80 (m, 1H, CH), 8,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz, NH), 8,68 (s, 1H, Harom), 13,0-14,5 (m large, 1H, NH). 13C-RMF (100 MHz, DMSO-d6) : à 30,9 (CI-13), 45,7 (2 CH2), 45,9 (2 CH2), 53,9 (CH), 132,0 (CH), 132,2 (C), 141,7 (C), 159,4 (CO). IR (ATR) : y 3175, 3078-2856, 2360-1750, 1654, 1553, 1501, 1450, 1385, 132, 1254, 1156, 966, 810, 760 cm4. PF : >210°C (lavage Me0H). SM(EST): m/z254 (M+H)+. e) Préparation du N-(1- éthylpipéridin-4-y1)-4-amino-1/1-pyrazole-3- carboxamide, composé (III.1) 10 ri (III.1) Le composé (VII.1) (1,64 mmol), 13 mL d'éthanol, 3 mL de DMF (3 mL) et 17,8 Pd/C 10% (0,01 éq) sont ajoutés dans un autoclave cirhydrog-,i Celui-ci est purgé 3 fois, puis place sous atmosphère d'H2 (10 bars). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 12 heures, puis filtré sur Célite (élution (21-12C12/MeOh 171). Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le brut réactionnel est repris dans Et20 et filtré sous pression réduite pour obtenir (III.1), sous la forme d'un solide blanc. Formule brute: C10H17N50. MM : 223,28 g/mol. Rendement: 99%. 1H- 20 RMN (300 MHz, DMSO-d6) : à 1,56-1,67 (m, 4H, 2 CH2), 11,89-1,97 (m, 2H, CH2), 2,14 (s, 31-1, CH3), 2,68-2,73 (m, 2H, CH2), 3,60-3,75 (m, 1H, CH), 4,56 (s large, 2H, NH2), 7,08 (s, 1H, l'Uni), 7,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH), 12,51 (s large, 1H, NI-1). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): à 31,6 (C1-13), 45,1 (2 CH2), 46,0 (2 CH2), 54,4 (CH), 114,9 (C), 131,7 (C), 132,9 (CH), 25 163,4 (CO). IR (ATR) : V 3500-3100, 3222, 2945-2807, 2800-2200, 1931, Ni H 1634, 1550, 1534, 1374, 1256, 1160, 975, 921, 879, 765 cm-1. PF : 191192°C (lavage EtOH). SM (ESI) : m/z 224 (M÷H)+. f) Préparation du composé (I.1) 32,8 mg de DMAP (0,1 éq), 587 mg d'acide carboxylique (II.1) (2,68 mmol) puis 567,3 mg d'EDCI (1,1 éq) sont ajoutés les uns après les autres à une suspension de 658 mg d'amine (III.1) (1,1 éq) et de 0,54 mL de NEt3 (1,45 éq) dans 15 mL de dichlorornéthane anhydre, à 0°C sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes, puis à température ambiante pendant 15h. La phase organique est ensuite lavée une fois par H20 et 2 fois par une solution aqueuse d'HCI 1N, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purr"--e sur colonne de siflce (CH2C12/Me0H 9/1) pour obtenir le composé (I.1) sous la forme d'un solide banc. Formule brute : C27H2N603. MM : 424,51 g/rnol. Rendement: 29%. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d5) : (5. 1,00 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 1 60-1 80 (m, 4H, 2 CH2), 1,88-2,00 (m, 2H, CH2), 2,16 (s, 3H, CH3), 2,74-2,79 (m, 211, CH2), 3,40 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH-) 3,70-3,85 (m, 1H, CH), 6,04 (s, 2H, CH2), 7,17 (s, 1H, Harem 7,19 (t, 1H, J -= 7,7 Hz, Harem), 7,35 (t, 1H, J 7,6 Hz, Harem), 7,69 (d, 1H, J = 8,3 Hz, Harem), 7,77 (d, J= 7,9 Hz, Harem), 8,31 (s, Harem), 8,34 (d, 1H, 1= 8,5 Hz, NH), 10,74 (s large, 1H, NH), 13,35 (s large, 1H, NH). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) : ô 14,9 (CH3), 30,4 (CH3), 31,1 (2 CH2), 45,8 (CH), 54,5 (2 CH)), 63x2 (CH2), 72,7 (CH2), 106,3 (CH), 111,4 (CH), 120,4 (CH), 121,3 (CH), 122,1 (CH), 122,4 (C), 124,7 CH), 126,0 (C), 131,1 (C), 132,3 (C), 139,0 (C), 157,9 (CO), 163,0 (CO) IR (ATR) : y 3316, 2943, 2800-2300, 1660, 1546, 1523, 1439, 1364, 1313. 1276, 1087, 918, 792, 743, 628 cm-1. b b : 205-207°C (lavage EtOH). SM (ESI): m/z425 (M+H)+. 3 0 1 12 3 9 37 EXEMPLE 2 1-(Ethoxyméthvi)-N-P-(pipéridin-4-y carbamoyil-1H-pyraz -4- y11-1H-indo e-2-carboxamide, composé (I.2) a) Préparation (I.2) lérdine-1-carboxy ate de tert-butyle, 4-arnino composé (VIII.l) BOC (VIII.1) 1 ml... de benzalciehyde (1 éq) est ajouté à une solution de 1,01 g de 4- aminopipéridine (10,09 mmol) dans 4 mL de toluène anhydre. Un montage 10 de Dean-Stark est installé et e mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant. 3h30 sous atmosphère d'argon, puis refroidi à température ambiante. Un bain de glace est installé et une solution de 2,2 g de Boc2O (1 éq) dans 8 mL de toluène anhydre est ajoutée au mélange réactionnel, qui est ensuite agité pendant 14h à température ambiante. Le toluène est 15 évaporé sous pression réduite et 10,1 mL d'une solution aqueuse de NaHSO4 1M sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité pendant 2h à température ambiante. De l'éther diéthyLc,,ue est ajouté. La phase organique est lavée 3 fois avec H20, la phase aqueuse est ensuite amenée à pH basique par addition d'une solution aqueuse de NaOH 14 et extraite 3 fois 20 avec CH2C12. La phase organique est séchée sur P143504, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le composé (VIII.1), sous forme d'un solide blanc, est engagé dans l'étape suivante sans purmrstion. 301 1 2 3 9 38 h ormule brute : CioN2oN202. MM : 200,28 gin-cl. Rendement : 91%. 1HRMN (300 MHz, CDCI3) : 5 1 ,15 -1 ,29 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, 3 CH3), 1,75-1,80 (m, 2H, CH2), 2,72-2,85 (m, 3H, CH2 et CH), 4,01-4,05 (m, 2H, CH2). 13C-RMN (75 MHz, C5,213) : ô 28,5 (3 CH3), 35,4 (2 CH2), 42,6 (2 CH2), 48,8 (CH), 79,4 (C), 154,8 (CO). IR (ATR) : y 2975-2300, 2229, 1679, 1407, 1333, 1245, 1160, 860, 769 cm-1. RF : 110-112°C. b) Préparation du 4-(4-nitro-1 H- pyrazole-3-carboxamido)pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle, composé (VII.2) BOC 10 (VII.2) Ce composé est obtenu à partir du composé (VIII.1), sous la forme d'un solide gris, selon la même méthode utilisée pour le composé (VII.1). ,7ormu e brute : CL4121N505. MM : 339,35 glmol. Rendement : 72%. RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1 ,23 -1,40 (m, 11H, 3 CH3 et CH2), 1,77- 15 1,83 (m, 2H, CH2), 2,80-3,00 (m, 2H, CH2), 3,82-4,00 (m, 3H, CH2 et CH), 8,61 (d, 1H, 3= 7,9 Hz, \ 8,74 (s, 1H, Harom), 14,1 large, 1H, NH). 13C- RMN (100 MHz, DMSO-d6) : ô 28,1 (3 CH3), 30,9 (2 CH2), 41,6-42,6 (2 CH2), 46,2 (CH), 78,7 (C), 131,7 (CH), 132,2 (C), 141,5 (C), 153,9 (CO), 159,4 (CO). IR (ATR) : y 3317, 3122-2600, 1690, 1644, 1582, 1487, 1476, 20 1427, 1348, 1235, 1168, 1148, 1086, 928, 860, 754 cm-1. PF : 204-207°C (lavage H20). SM ESI) /z 340 (M+H). 301 1 2 3 9 39 c) Préparation du composé 4-(4-amino-1H-pyrazole-3- carboxamido)pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle, composé (III.2) BOC Ç) N H 1.2) Ce composé est obtenu à partir du composé 3, sous la forme d'un soMde gris, 5 selon la même méthode utilisée pour le composé Formule brute : C14H23N503. PC- : 309,37 g/mol Rendement: 93%. 11-1- RMN (300 MHz, DMS0- ) : ô 1,30-1,50 (m, 11H, 3 CH3 et CH2), 1,67- 1,81 (m, 2H, CH2), 2,70-2,90 (m, 2H, 3,80-4,00 (m, 3H, CH2 et CH), 4,56 (s large, 2H, NH2), 7,09 3ropi), 7,68 (d, 1H, J = 7,7 Hz, NH), 10 12,53 (s large, 1H, NH), 13C-RMN MHz, DMSO-di,, : ô 28,1 (3 CH3), 31,4 (2 CH2), 42,7 (2 CH2), 45,3 (CH), 78,6 (C), 115,0 (CH), 131,8 (C), 132,9 (C), 153,9 (CC), 163,3 (CO). IR ATR) : y 3220, 3100-2800, 1643, 1537, 1425, 1365, 1239, 1163, 1139, 733 cm F : 162-164°C (lavage E 20). SM m/z 310 (M+H)+. 15 d) Préparatio, 444-[ -,:lthoxyrnéthylL- -carboxamidoi-111- pyr -..;,carboxamidolpip ine-1-carboxylate de tert-butyle, composé Ç) OC N H (43.1) 20 Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 1, à partir du composé (III.2) et du composé (II.1) (éluant éther de H 301 1 2 3 9 40 pétrole/AcOEt 75/25, CH2C12/Me0H 98/2) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C26H3411605' M : 510,60 g/mol. Rendement : 81%. 1HtMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 1,41 (s, 9H, 5 3 CH3), 1,41-1,59 (m, 2H, CH2), 1,72-1,77 (m, 2H, CH2), 2,70-2,90 (m, 2H, CH2), 3,41 (q, 2H, J = 7,0 Hz, C1-12), 3,94-4,00 (m, 31-1, C1-12 et CH), 6,05 (s, 2H, CH2), 7,17 (s, 1H, Harom,), 7,19 (t, 1H, J = 7,3 Hz, n, 7,35 (t, 1H, J= 7,2 HZ, Hamm), 7,69 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Harom), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Harun), 8,32 (s, 1H, Harom), 8,46 (d, 1H, _I 8,6 Hz, NH), 10,75 (s large, 1H, arOrTi, 10 NH), 13,36 (s large, 1H, NH). 13C-RMN (100 MHz, DMS:- ) ô 14,9 (CI-13), 28,1 (3 CH3), 31,1 (2 CH2), 42,7 (2 CH2), 45,8 (CH), 63,2 (CI-12), 72,7 (C), 78,7 (CH2), 106,3 (CH), 111,4 (CH), 120,0 (CH), 121,3 (CH), 122,1 (CH), 122,4 (C), 124,7 (CH), 126,0 (C), 131,1 (C), 132,5 (C), 139,0 (C), 153,9 (CO), 157,9 (CO), 163,1 (CO). IR (ATR) : y 3234, 2972-2800, 1690, 1645, 15 1545, 1414, 1366, 1316, 1230, 1177, 1085, 798, 736 cm-1. PF : >210°C (lavage éther de pétrole/AcOEt). SM (ESI) /z511 (M+H)+. e) Préparation du composé (L2) 182,8 mg de ZnBr2 (5 éq) sont ajoutés à une suspension de (Ip.1) (0,16 20 mmol) dans 10 mL de dichlorométhane anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12h. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le brut réactionnel est redissous dans un minimum de THF et purifié sur colonne de silice (éluant C 2C2/Me0H 88/12, 85/15) pour donner le composé (1.2) sous la forme d'un solide blanc. 25 Formule brute : C21-126N6 M 410,48 g/moi. r demen : 60%. 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 1,46-1,58 (m, 2H, CH2), 1,69-1,73 (m, 2H, 0-12), 2,94-2,99 (m, 2H, CH2), 3,30-3,34 (m, 2H, CH2), 3,41 (q, 2H, J= 7,0 Hz, CH2), 3,89 (m, 1H, CH), 6,04 (s, 2H, CH2), 7,17 (s, 1H, Harom), 7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz, Harom), 7,35 (7., 1H, J = 7,5 Hz, 30 Hamm), 7,69 (d, 1H, J= 8,3 Hz, Harom), 7,76 (d, 1H, J= 7,9 HZ, Harom), 8,30 8,33 (m, 2H, Harom et NH), 10,76 (s, 1H, NH), 13,35 (s large, 1H, NH). 13C- 301 1 2 3 9 41 RMN (100 MHz, DMSO-d6) : 6 14,9 (CH3), 32,1 (2 CH2), 44,9 (2 CH2), 46,3 (CH), 63,2 (CH2), 72,7 (CH2), 106,3 (CH), 111,4 (CH), 120,4 (CH), 121,3 (CH), 122,0 (CH), 122,4 (C), 124,7 (CH). 126,0 (C), 131,1 (C), 132,3 (C), 139,0 (C), 157,9 (CO), 162,8 (CO). IR (ATR) : y 3330, 2960-2700, 2538, 1652, 1572, 1549, 1519, 1438, 1392, 1367, 1278, 1091, 924, 796, 741, 594 cm-1. PF : >210°C (lavage éther de pétrole/AcOEt 1/1). SM : m/z411 (M+H) . EXEMPLE 3 10 1-(Méthoxyméthyl)-N[3-(pioéridin-4-ylcarbamoyl)-1H-pyrazo -4- . ii-1/1-indole-2-carboxrride, comor,l_b_ (r..3) ion a) Prépar composé (1_21 H N H de l'acide (I.,3) éthoxyméthyl)-1 H ndole-2-carboxylique, 15 (II.2) Ce composé est préparé sous la forme d'un solide, à partir du 1- (méthoxy, hyl)-1H-indole-2-carboxy ate d'éthyle selon la méthode utilisée par Sundheg et Russell (J. Org. Chem. 1973, 38, 3324-3330). Formule brute : C1iHnNO3. M : 205,22 g/mol. Rendement: 75%. 1H- 20 RMN (300MHz, DMSO-d6) : ô 3,14 (s, 3H, CH3), 5,95 (s, 2H, CH2), 7,17 (t, 1H, J = 7,4 Hz, Harcm), 7,30 (s, 1H, Hamm), 7,35 (t, 1H, J = 7,7 Hz, Hamm 7,67 (d, 1H, J = 8,9 HZ, Harom), 7,70 (d, 1H, 3 = 8,9 Hz, Harom). 301 1 2 3 9 42 b) Préparation du 4-{441-(méthoxyméthyl)-111-indole-2-carboxamiddi-1Hpyrazole-3-carboxamido pioérid'ne-1-carboxylate de tert-butvle, composé f p.2) (Ip.2; Ce composé est préparé conformément à a dernière étape de l'EXEMPLE 1, à partir du composé (III,2) et du composé (II.2) (éluart CH2Cl2JMeOH 98/2) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : MM : 495,57 g/moL Rendement : 63%. 1H- MN (300 MHz, DMr; -d6) : & 1,41 9H, 3 CH3), 1,41-1,59 (m, 21-1, 10 CH2), 1,72-1,77 (un, 2H CH2), 2,70-2,90 2H, CH2), 3,15 (s, 3H, CH3), 3,93-4, 10 (m, 3H, CH2 et CH), 6,00 (s, 2H, CH2 7,18 (s, 1H HDr 7,20 (t, 1H, J 7,5 Hz, Harom), 7,36 (t, 1H, J = 7,6 Hz, Harom), 7,69 (d, 1H, 1= 8,3 Hz, Harom), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz, ft:rom), 8,32 (s, 1H, Harom), 8,46 (d, 1H, J = 8,5 Hz, NH), 10'176 (s, large 1H, NH), 13,37 (s large, 1H, NH). 13C-RMN 15 (75 MHz, DMSO-d6) : 5 28,1 (3 CH3), 31,1 (2 CH2), 42,8 (2 CH2), 45,8 (CH), 55,4 (0-13), 74,0 (CH2), 78,7 (C), 106,4 (CH), 111,3 (CH), 119,9 (CH), 121,3 (CH), 122,1 (CH), 122,4 (C), 124,7 (CH), 126,0 (C), 131,1 (C), 132,5 (C), 139,0 (C), 153,9 (CO), 157,9 (CO), 163,1 (CO). IR (ATR) : y 33933353, 3193, 3000-2840, 1642, 1550, 1428, 1367, 1310, 1234, 1148, 1140, 20 1100, 918, 725 cm-1. PF >210°C (lavage EtOH). SM (ESI): m/z 497 M+ 301 1 2 3 9 43 c) Préparation du compa5illal Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 2, à partir du composé (Ip.2) (éluant CH2C12(Me0H 88/12) et est obtenu sous la forme d'un soude beige. 5 Formule brute C20H2,,N603, 396,45 g/moi. L.zadement : 63°/ H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) 1,80-1,98 (m, 4H, 2 CH2), 2,95-3,05 (m, 2H, C1-12), 3,16 (s, 3H, CH3), 3,30-3,34 (m, 2H, CH2), 4,05-4,15 (m, 1H, CH), 6,00 (s, 2H, CH2), 7,15 (s, 1H, Hamm), 7,20 (t, 1H, J = 7,4 HZ, Hamm), 7,36 (t, 1H, J = 7,6 HZ, Harom), 7,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,76 (d, 1H, J 10 = 7,7 Hz, Hamm), 8,00-8,50 (m large, 1H, NH), 8,34 (s, 1H, Harurn), 8,70 (d, 1H, J = 7,2 Hz, NH), 10,71 (s, 1H, 13,42 (s, 1H, NH). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-ds) : 628,1 (2 CH2), 42,5 (2 CH2), 43,7 (CH), 55,5 (CH3), 74,0 (CH2), 106,4 (CH), 111,4 (CH), 120,1 (CH), 121,4 (CH), 122,1 (CH), 122,5 (C), 124,8 (CH), 125,9 (C), 131,2 (C), 132,5 (C), 139,1 (C), 158,0 (CO), 15 163,5 (CO). IR (ATR) : t' 3700-2700, 1629, 1581, 1546, 1449, 1315, 1080, 1049, 905, 741, 613 cm-1. PF : >210°C (lavage EtOH). SM (ESI) : m/z 397 (M+H)+. EXEMPLE 4 20 1-(Ethomrméthy1)-3-chloro-N-1"3-(pipéridin-4-ylcarbamoy1) -Iiipyrazol-4-y11-1H-indo e-2-carboxamicle, composé (I.4) N H H .4) 301 1 2 3 9 a) Préparation du 3-chloro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, composé (V.2) Wang, Z.; Vince, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 3587-3595) CO2Et (V.2) éq) sont u és à une solution de élange. réactionnel est 154,9 mg de N-chlorosuccinirnide ( 5 composé (V.1) (1,05 mmol) dans 2 de DMF, agité à température ambiante pendant 4h puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange est repris dans CH2C12, la phase organique est lavée 2 fois par de l'eau puis une sc,,ution de NaCi saturée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est 10 purifié sur colonne de silice (éluant éther de pétrole/AcOEt 9/1) pour obtenir composé (V,2), sous .a forme d'un solide beige. Formule brute : C IHioCIN02. : 7223,66 g/mol. Rendement: 89%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : (51,45 (t, 3H, J= 7,2 Hz, CH3), 4,46 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 7,19-7,26 (m, 1H, Harom), 7,37-7,40 (m, 2H, 2 Harom), 7,72 15 (df îHf J= 8,1 Hz, Harom), 8,86 (s large, 1H, NH). b) 1-(Ethoxyrnéthyl)-3-chloro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, composé V.2) Cl CO2Et (IV.2) 20 Ce composé est préparé comme le composé (IV.1), à partir du composé (V.2) (éluant éther de pétrole/AcOEt 97/3) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 301 1 2 3 9 45 Formule brute : C14H15CP,103. MM : 281,74 g/mol. at 92%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : 51,12 (t, 3H, J= 7,0 Hz, CH3), 1,46 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 3,46 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 4,46 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 5,96 (s, 2H, CH2), 7,23-7,29 (m, 1H, Harom), 7,42 (td, 1H, J = 1,1 et 7,1 Hz, Haro ), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Harom), 7,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Harom). 13C- 75 MHz, CDCI3) 14,4 (CH3 _5,1 (CH3), 61,4 (CI-12), 64,1 (CH2), 74,0 (CH2), 111,3 (CH), 115,2 (C), 120,4 (CH), 1121,9 (CH), 123,6 (C), 125,5 (C), 126,8 (CH), 137,7 (C), 161,3 CO IR (ATR) : 1/ 2977-2850, 1697, 1342, 1321, 1248, 1222, 1093, 1068, 1013, 741, 679 cm-1. PF : 48-49°C 10 (lavage EtOH), SM (IS) : m/z304 (M+H)+. c) Préparation de l'acide 1-(éthoxyméthyl)-3-chloro-1H-indole-2-carboxyli composé (II.3) Cl C H (1I.3) 15 Ce composé est préparé comme le composé (II.1), à partir du composé ( V.2) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C121-112CIN03 MM : 253,69 g/mol. : 99%. 1H-RMN (300 MHz, Me0D-414) : b 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 3,42 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 3,96 (s, 2H, CH2), 7,23 (t, 1H, _1= 7,5 Hz, H 7,40 Harom), 20 (td, 1H, J= 1,1, 7,9 Hz, Harom), 7,60 (d, 1H, J = 8, 5 HZ, Harom), 7,65 (d, 2H, = 7,9 Hz, Harom). 13C-RMN (75 MHz, Me0D-d4) : 515,3 (CH3), 65,0 (CH2), 74,7 (CH2), 112,4 (CM), 115,6 (C), 120,7 (CH), 122,9 (CH), 125,4 (C), 126,4 (C), 127,6 (CH), 139,0 (C), 163,6 (CO). IR (ATR) : y 3300-2700, 27002400, 1711, 1668, 1509, 1442, 1340, 1215, 1091, 744 cm-1. PF : 149-150°C 25 (lavage éther de pétrole/AcOEt). : m/z 252 (M-H) d) Préparation du 4-(411-(éthoxyméthyl)-3-chloro- H-indole-2- carbox2m!do1-1H-pyrazole-3-carboxamido}pipéridine-1-carboxviate de tertbutyle, composé (Ip.3) Ip.3) Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 1, à partir du composé (111.2) et du composé (II.3) (éluant éther de pétrolejAcOEt 50/50) et sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C26H33CIN60.5 MM : 545,04 g/mol. Rendement : 60%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) e 0,97 (t, 3H, J= 7,1 Hz, CH3), 1,40 (s, 10 9H, 3 CH..)'40-1,62 (m, 2H, CH2), 1,70-1,74 (m, 2H, CH2), 2,70-2,90 (m, 2H, CH2), 3,36 (q, 2H, J= 7,1 Hz, CH2), 3,92-3,97 (m, 3H, CH2 et CH), 5,95 (s, 2H, CH 7,32 (t, 1H, J= 7,4 Hz, Harom), 7,46 (t, 1H, J = 7,7 HZ, Harom), 7,67 (d, 1H, 1= 7,9 HZ, Hamm), 779 (d, 1H, J 8,5 Hz, Harom), 8,37 (m H, NH), 8,40 (s, 1H, Har .48 large, 1H, NH), 13,41 (s large, 1H, NH). 15 13C- MN (100 MHz, DMSO-d6) : a15,2 (CH3), 28,5 (3 CH3), 31,5 (2 CH2), 43,2 (2 CH2), 46,0 (CH), 63,8 (CH2), 73,6 (CH2), 79,0 (C), 107,7 (C), 112,1 (CH), 119,3 (CH), 121,2 (CH), 122,1 (C), 122,5 (CH), 124,3 (C), 126,4 (CH), 127,5 (C), 133,1 (C), 137,2 (C), 154,3 (CO), 156,4 (CO), 162,9 (CO). R (ATR) v 3332, 3237, 2973-2862, 1692, 1638, 1542, 127, 1362, 1315, 20 1231, 1135, 1070, 736 CM-1. PF : 197-199°C (lavage P.c0Et). SM (ESI) : /z 545 (M+H)+. e) Préparation du composé (I.4) Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 2, 25 à partir du composé 3) (éluant CH2C12/Me0H 88/12) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 301 1 2 3 9 47 -mule brute : C211-1250N4D3. ,92 g/mol. Rendement : 70%. 1H-RMN (300 _ DMSO-d6) ô 0,97 (t, 3H, J = 6,9 Hz, CH3), 1,78-1,99 (m, 4H, 2 CH2), 3,01 (m, 2H, CH2), 3,30-3,34 (m, 2H, CH2), 3,38 (q, 2H, J = 6,9 Hz, CH2), 4,10 (m, 1H, CH), 5,96 (s, 2H, CH2), 7,32 (t, 1H, J = 7,4 Hz, Harun), 7,46 (t, 1H, J = 7,5 Hz, Harom), 7,67 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Hamm), 7,79 (d, 1H, J = 8,3 Hz, Harom), 8,31 (s large, 1H, NH), 8,43 (s, 1H, Harom), 8,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz, NH), 10,81 (s large, 1H, NH), 13,46 (s large, 1H, NH) 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) : 614,9 (CH3), 28,2 (2 CH2), 42,5 (2 CH2), 43,5 (CH), 63,5 (CH2), 73,2 (CH2), 107,3 (C), 111,8 (CH), 119,0 (CH), 120,8 (CH), 121,8 (C), 122,1 (CH), 123,9 (C), 126,1 (CH), 127,0 (C), 132,7 (C), 136,8 (C), 156,1 (CO), 162,9 (CO). IR (ATR) : y 3497, 3318-2700, 1644, 1544, 1442, 1372, 1295, 1074, 746 cm-1. P >210°C (lavage CH202/Et20). SM (ESI) : m/z445 (M+H)÷. :XEMPLE 5 Nn[1:11'iwéj* fi'n-4-ylcarbarno e-2- carboxamide. composé (I.5) (I.5) a) Préparation du 4-r4- 1H-Indol arboxamido 1H- yrazo car midolpipéridine-1-carboxylate de tent-bu tlle composé (Ip.4) (Ip.4) 301 1 2 3 9 48 Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 1, à partir du composé (MI) et de l'acide 1H-indole-2-carboxylique commercial (éluant éther de pétro e AcOEt 1/1) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C23H28N604. 452,52 g/mol, Rendemlf^.: 7 °/ . 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,41 (s, 9H, 3 CH3), 1,41-1,56 (m, 2H, CH2), 1,72-1,78 m, 2H, CH2), 2,78-2,90 (m, 2H, CH2), 3,90 10 (ni, 3H, CH2 et CH), 7,01 (s, 1H, Harom), 7,08 (t, 1H, J = 7,2 Hz, Hamm), 7,24 (t, 1H, J = 7,5 Hz, Harom), 7,47 (d, 1H, J= 7,7 HZ, Harom), 7,71 (d, 1H, J= 7,9 Hz, 10 Harom), 8,30 (s, 1H, Harem), 8,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH), 10,69 (s large, 1H, NH), 11,88 (s large, 1H, NH), 13,34 (s large, 1H, NH). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) : 628,1 (3 CH3), 31,1 (2 CH2), 42,6 (2 CH ) 45,9 (Ch), 78,7 (C), 102,4 (CH), 112,5 (CH), 119,9 (CH), 120,2 (CH), 121,9 (CH), 122,6 (C), 124,0 (CH), 127,2 (C), 130,8 (C), 132,5 (C), 137,1 153,9 (CO), 157,6 15 (CO), 163,2 (CO), IR (ATR) : v 3400-3100, 3100-2800, 1690, 1627, 1582, 1528, 1422, 1363, 1235, 1146, 894, 740 cm 1. PF : >210°C (lavage CH2Cl2). SM (ESI) : m/z453 (M+H)+. b) Préparation du composé (I.5) 20 Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 5, à partir du composé 0.p.4) (éluant CH2C12/MeOli 85/15) et est obtenu sous la forme d'un solide beige. Formule brute : C18H2oN602. MM : 352,40 g/mol. Rendement 54%. H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) : t5 1,77-1,99 (m, 4H, 2 CH2), (m, 2H, CH2), , Harom), 7,09 ( (d, 1H, J=8, 8,50 (s large, -3,34 (m, 2H, CH2), 4,10-4,20 (m, 1H, CH), 6,98 (s, 1H, 1H, J = 7,4 Hz, Hamm), 7,24 (t, 1H, J= 8,1 Hz, Hamm), 7,47 Hz, Harom), 7,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Fi 8,31 (s, 1H, H ) Harom), NH), 8,71 (d, 1H, J= 7,5 Hz, NH), 10,65 (s large, 1H, NH), 11,90 (s large, 1H, NH), 13,42 (s large, 1H, NH). 13C-RMN 100 MHz, 30 DMSO-d6) : 5 28,2 (2 CH2), 42,5 (2 CH2), 43,8 (CH), 102,3 (CH), 112,5 (CH), 115,8 (CH), 118,8 (C), 120,2 (CH), 121,8 (CH), 122,6 (C), 124,0 (CH), 301 1 2 3 9 49 127,1 (C), 130,8 (C), 137,1 (C), 157,7 (CO), 158,4 (CO). IR (ATR) : v3500- 2600, 1656, 1625, 1581, 1526, 1427, 1250-1050, 799, 744, 722 cm-1. PF >210°C (lavage Et20 + 3 gouttes EtOH). SM (ESI) : m/z353 (M+I-1)4. EXEMPLE 6 1-(`ox'vméthv1)-5-fluors-1 jiff karbamo - 1H-pyrazo 4-y11-1/1-indole-2-carboxamide, composé (I.6) F H éthoxyméthyl)-5-fluoro-1./-1-incole-2 arboxylate d'éthyle, composé CO2Et (IV.3) Ce composé est préparé comme le composé (IV. à partir du u a-1H- indole-2-carboxylate d'éthyle commercial. Formule brute : C14H13FN03. MM : 265,29 gimoi. Rendement : 80%. H- 15 RMN (300 MHz, CDC13) : ô 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 1,41 (t, 3H, J7,2 Hz, CH3), 3,48 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 6,01 (s, 2H, CH2), 7,12 (td, 1H, J = 2,4, 9,0 Hz, Harom), 7,29 (s, 1H, Hamm), 7,30 (dd, 1H, J = 2,5, 9,0 Hz, Harom), 7,52 (dd, 1H, J = 4,3, 9,0 Hz, Harom). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 6 14,3 (CH3), 15,0 (C1-13), 60,8 (CH2), 63,8 20 (CH2), 73,5 (CH2), 106,7 (d, J = 22,9 Hz, CH), 111,6 (d, J = 4,9 Hz, CH), 112,4 (d, J = 9,2 Hz, CH) 114,4 (d, J = 26,7 Hz, CH), 126,4 (d, J = 10,4 Hz, N 0J O 301 1 2 3 9 50 C), 129,2 (C), 136,3 (C), 158,5 (q, J = 235,6 Hz), 161,7 (CO). SM (IS) : m/z 266 (M+l-', b) Préparation de l'acide 1-(éthoxyméthyl)-5-fluoro-1H-indole-2-carbo ue, composé (II.4) (11.4 Ce composé est préparé sous la forme d'une huile incolore, à partir du 1- 10 (éthoxyméthyl)-5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ( V.3), selon la méthode utilisée pour le composé (II.1). Formule brute : C12H12FN03. M 237,23 g/mol. Rendement : 71%. 1H- RMN 3 lizr CDCI3) : ô 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 3,50 (q, 2H, J= 15 7,0 Hz, CH2), 6,02 (5, 2H, CH2), 7,17 (td, 1H, J = 2,5, 9,2 Hz, Harom), 7,34 (dd, 1H, J = 2,6, 8,9 Hz, Hamm), 7,46 (5, 1H, Harom), 7,54 (dd, 1H, J = 4,3, 9,2 Hz, Harom)- 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6) : b 14,9 (CH3), 63,2 (CH2), 72,8 (CH2), 106,5 (d, J = 22,9 Hz, CH), 111,2 (d, J = 5,4 Hz, CH), 113,0 (d, = 9,3 Hz, CH), 113,8 (d, J = 25,6 Hz, CH), 126,0 (d, J = 10,9 Hz, C), 130,0 20 (C), 136,0 (C), 157,7 (q, J = 233,5 Hz), 162,5 (CO). PI 40-142°C. SM (IS) : m/z 238 (M+H)+. 25 301 1 2 3 9 51 c) Préparation du 444-(1-ethoxymethy1-5-fluoro-111-indole-2-carboxamido)- 1H-pyrazole-3-carboxamido1pidéridine-1-carboxylate de tert-butyle, composé (Ip.5) H Gv--, Ce composé est préparé conformémentà la dernière étape de l'EXEMPLE 1, à partir du composé (III'2) et du composé (II.4) (éluant CH2C12/Me0H 95/5 puis 9/1) et est obtenu sous la forme d'un. Eode blanc. Formule brute CH33FN5O. MM 528,59 n 01. n ent : 41%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-c15) : 51, J = 7, CH3), 1,41 (s, 10 9H, 3 CH3), 1,41-1,59 (m, 2H, CH2), 1,72-,75 (m, 2H, CH2), 7,22 (td, 1H, J = 2,4, 9,2 Hz, H'om), 7,57 (dd, 1H, J = 2,4, 9,3 Hz, H ) 7,72 (dd, 1H, J= 4,3, 9,0 Hz, Harom) Harom), 8,48 (d, 1H, J = 8,7 Hz, NH), 10,78 (s, 1H, NH), 9 (s, 1H, NH). PF : 200-202°C Oavage Et0H . SM (ESI): M/z 529 M 15 c) Préparation du composé(L6) Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 5, à part r du composé (Ip.5) (éluant CH2C12/Me0H 88/12) et est obtenu sous la forme d'un solide bianc. 20 Formule brute : C211-125FN603. _ : 428,47 girnol. Rendement : 70%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-c/5) : 51,00 (t, 3H, J= 7,1 Hz, CH3), 1,75-2,00 (m, 4H, 2 CH2), 2,97-3,05 (m, 2H, CH2), 3,30-3,3' (m, 2H, CH2), 3,40 (q, 2H, J= 7,1 Hz, CH2), 4,05-4,20 (m, 11-1, CH), 6,04 (s, 1H, Harom), 7,12 (s, 1H, Harom), 7,23 (td, 1H, 1= 2,4, 9,2 Hz, Harom), 7,56 (dd, 1H, J = 2,6, 9,3 Hz, 30112 3 9 52 Harom), 7,73 (dd, 1H, J 4,3, 9,0 Hz, Harom). 8,34 (s, 1H, Harom), 8,75 (d, 1H, J= 7,7 Hz, NH), 10,78 (s, 1H, NH), 13,39 (s, 1H, NH). PF > 210°C (lavage EtOH). SM (ES!): rn/z429 (M+1-)+. TEST:3 ',1IOLOGIQUES MATERIEL ET M.ETHOPF! Tampons Tampons d'homoqénéisation: 60 mM 6-glycérophosphate, 15 mM p-nitrophénylphosphate, 25 mM Mops (pH 7,2), 15 mM EGTA, 15 mM MgC12, 10 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate, 1 mM NaF, 1 mM phényiphosphate, 10 pg leup-ptin-/rnl, 10 po aprCinne ml, 10 pg d'inhibiteur de trypsine de soja /ml et 100 uM benzamidine. Tampon A 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, I mM DU, 25 mM Tris-1-1C1 pH 7,5 et 50 pg héparine/ 15 Tampon C : 60 mM 13-glycérophosphate, 15 mM p- nitrophénylphosphate, 25 mM Mops (pH 7,2), 5 mM EGTA, 15 mM MgC 2, 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate, 1 mM phénylphosphate, 10 pg leupeptine/ml, 10 pg aprotinine/ml et 100 pM benzamidine. 20 Préparation et dosage des kinases Les kinases ont été dosées dans le tampon A ou le tampon C, à 30 °C, à une concentration finale en ATP de 15 pM. Les valeurs de blanc ont été soustraites et les E ctiv i tés calculées en tant que pmoles de phosphate incorporé pour 10 minutes d'incubation. Les activités sont habituellement 25 exprimées en % (pourcentage) de l'activité maximale, c'est-à-dire en l'absence d'inhibiteur. Des contrôles ont été effectués avec des dilutions appropriées de diméthylsulfoxide. CDK2/cycline A (humain, recombinant, exprimé dans des cellules d'insecte) est purifiée par chromatographie d'affinité sur des billes de sépharose marquées à peshsi dont il a été élué par pg CKShsi libre comme antérieurement décrit dans Meijer et al (Eur. J. Biochem. 1997, 243, 527536). L'activité kinase a été dosée dans le tampon C, avec 1 mg d'histone H1 30112 3 9 53 /ml, en présence de 15 pM de [y-33P] ATP (3 000 Ci/mmol; 10 mCi/ml) dans un volume final de 30 pl. Après 30 minutes d'incubation à 30 °C, des aliquotes de 25 pl du surnageant ont été mises en tâches sur des filtres en papier de phosphocellulose Whatman P81, et, 20 secondes plus tard, les 5 filtres ont été lavés cinq fois (pendant au moins cinq minutes, chaque fois) dans une solution de 10 ml d'acide phosphorique/litre d'eau. Les filtres humides ont été soumis à un comptage en présence d'un fluide de scintillation ACS d'Amersham. CDK5/p25 a été reconstitué en mélangeant des quantités égales 10 de CDK5 mammalien recombinant et p25 exprimé dans E col! en tant que protéine de fusion GST (glutathione-S-transférase) et purifié par chromatographie d'affinté sur glutathione-agarose (p25 est une version tronquée de p35, l'activateur de CDK5 de 35 kDa). Son activité a été dosée avec de l'histone Hi dans le tampon C comme décrit pour CDK2/cyci ne A. 15 CDK92,../ycline [(humain, recombinant, exprimé dans des cellules d'insecte) a été dosé comme décrit pour CDK2/cycline A, mais en utilisant un fragment pRB (a.a.773-928) (3,5 pg/dosage) en tant que substrat. GSK3al,8 (cerveau de porc, native, purifiée par affinité) est dosée comme décrit pour la CDK2 mais dans le tampon A et avec un substrat 20 spécifique de GSK3 (GS-1: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEFE) (Sp : serine phosp .o. lée) (Bach S. et al J. Biot Cern. 2005, 280, 31208-31219). CK15/e (cerveau de porc, native, purifiée par affinité) est dosée comme décrit pour la CDK2 avec un substrat spécifique de CK1, RRKHAAIGSpAYSITA (Reinhardt J. et al Prote? Expr & Purif 2007, 54, 10125 109). DYRK1A (humaine, recombinante, exprimée en E. colt' comme protéine de fusion GST) a été purifiée sur glutathion-agarose dosée comme décrit pour la CDK2jcycline A avec le peptide RS (GRSRSRSRSRSR) (1 pg/dosage) comme substrat. 30 CLK1 (souris, recombinante, exprimée en E. coli comme protéine de fusion GST) a été purifiée sur glut.thion-agarose dosée comme décrit 301 1 2 3 9 54 pour la CDK2/cycline 2 dans le tampon A (+ 0,15 mg BSA/ml) avec le peptide RS (GRSRSRSRSRSR) (1 pg dosage). Les résultats vi GSK.7, CDK2, CDK5, CK1, CLK1 des composés selon l'invention sont. donnés ci-dessous, et comparés avec les activités obtenues pour d.77 o sé s décrits dans l'art antérieur ou des composés synthétisés par [27.7 nvi,:eurs et de structure proche. Composé CDK2/A CDK5/p2 GSK3 CK1 DyrklA CDK9 CLK1 0 > 10 > 10 1,3 6,3 .2 > 10 > 10 0,067 0 > 10 8-8,8 > 10 > 10 10 2,3 0,41 5,1 (1.4 0 > 10 > 10 7,4 0,22 6,2 .5 > 10 > 10 5,9 1,1 0,12 .6 > 10 10 > 10 1,1 10 Comparatif 1 0,019 0, 0,0051 0 0,18 0,0012 0,69 Comparatif 2 0,3 0,0011 > 10 0,009 0,011 0,18 Comparatif 3 2,2 0,24 8,1 1,9 6,1 Comparatif 4 0,21 0,92 0,012 2,1 0,057 , 0,2 Comparatif 5 0,26 0,91 0,007 4,7 0,058 0,069 0,31 Comparatif 6 0,16 0,0058 9,1 0,081 0,051 0,44 Comparatif; 17:7 0,19 0,0078 2,4 0,051 0,032 0,28 C150 en tM 10 La sélectivité GSK3 vis-à-vis de Dyrkla, qui est dé. . comme le rapport entre les CI50 de GSK3 et Dyrkl.A, est pour ls exems comparatifs 2-7 comprise entre 5 et 14, alors pour les r pies selon l'invention testés, elle varie de 48 a 149, avE une valeur maximale de 149 pour le 15 composé (1.2). Les composés décrits par Takeda et Astex sont des 30112 3 9 55 inhibiteurs de GSK3 non sélectifs de DyrklA et de certaines CDK contrairement aux composés selon !invention. Le cas de l'AT7519 (comparatif 1) est différent des autres composés testés, car il montre une activité d'inhibition de la kinase CDK9 (CI50 = 0,0012 ,tivi) supérieure à GSK3 (CI50 = 0,0051 1.1M), ce qui n'est pas le cas des composés selon l'Invention. Structure des exemples comparatifs Exemple comparatif 1: AT7519 (en phase clinique en oncologie) H H exemple 193 Exemple comparatif 3 (Exemple 69 de la demande WO 2006/085685) : o N CI NH CI Exemple comparatif 2 193 de la demande WO 2005/012256) H N A 301 1 2 3 9 56 Exemple comparatif 4 (Exemple 78 de la demande WO 2006/085685) A22 -(16/085685) : Exemple comparatif 5 (Exemple 77 de la demande À21 N H Exemple. Co7 &:if 6 : A21 10 REVENDICATIONS1 - Composés de formule (I) : (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C.4)alkyle, un groupe -CH20C1-13, -C1-120CH2C1-13 ou -CH2C1-120C1-13 ; - R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe (Ci-C,)alkyle, un groupe aryle ou -CN ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1- aikv e - R4 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe (C1-C4)atkyle ; ainsi que leurs hydrates, solvats et sels pharmaceutiquernen, acceptables. 2 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 = H, -CH20C1-13, -CH2OCH2C 3 ou -012C1120013. 3 - Composés selon a revendication 1 ou 2 caractr'sés en ce que R2 = H, F, Cl, Br, ou L 4 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R3 = H ou -C1-13. 5 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R4 = H, F, Cl, Br, ou L Composés selon la revendication 1 choisis parmi : - 1-(éthométhy1)-N-{3-[(1-méthyl pi péridin-4-yl)carbamoyl]-111-pyrazol-4- yI}-1H-indole-2-carboxamide, composé (I.1)(I.1) 1-(éthoim,thyl).-N- 3-(oipéridin-4-ylcarbamoy)-1 H-pyrazol-4-yi]-1 Hindole-2-carboxamicie, composé (1.2) (L2) pyrazoI-4-y4 -1H- 1-(métho méthyl)-N-[3-(pipéridin-4-ylcarbamc\,- indole-2-carboxamide, composé (I.3) (I.3) - 1-(éthoxyméthyl)-3-chioro-N[3-(pipéridi n-4-ylca rbamoy1)-1H-pyrazol-4-yij1H-indole-2-carboxamide, composé (I.4)(1.4) N-[3- pipéridin-4-ylcarbamoy1)- pyrazol-4-yrj-incio,e-2-carboxamide, composé (1.5) 5) N43-(pipéridin-4-ylcarbamoy1)-1H-pyrazoi-4 uoro-1H-indole-2- carboxamIde, composé (1.6) N H péri cl ndo le-2- -(éthoxyt-nétka,aa6-fiuurcar'-1:34, ylca rb a m o y1)- 1 Ca 11)0 X3 H NN H 1 -(éthoxyrn t^-M)-5-fluoro-N-3-[(1- rnéthyippéric':i n-4-yi)ca rbam oyil-1H-pyrazol-4- y1-1 ndole-2-carboxamide H 1-(éthoxymétt-e-3-méthyir-N-{3 périci i n-4- ylcarba moyI)-1 ndole-2- carboxa mide H o N 0 1 0 N H 1-(éthoxyméthyl) 4 fluoro N [3-(pjpéridin-4- ylcarbamoy0-1H-pyraze-4-yij-1H-indole-2- carboxamide N H 1 -(éthoYymét.hyl)-3-chloro-N-3-[(1- rnéthYH périd in-4-yl)carbamo - H-pyrazol-4-y1- 1 H-irciole-2-carb rt.-)xo [nide H 1 -(étfi yrnéthyl)-3-méthyl-N-3-[(1 raélay1v4éridin4ai1)carbarnoyn-11-lapyrazot-411- : .--ïndote-2-cartaoxamide / 0 H N N H 1 - (é thoxyméthyt)-6 -fluoro-1-3-[(1- métiVipi péridi n-4-)cart moy1]-1171-pyrazol-4- ndole-2-carboxami e F th,om é ths,1 méthylp: p ridin-4-yUcz rbamoyI]-1 H-pyrazol-4- y1-1 H-indoie-2-carbo.xamid.e 0 H NH 5-fluoro-N-[3'(p érdir-1-4-ylcarbarnoy1)-11-1- pyrazol-4-y1]-1i-i-incicAe-2-carboxamide H H N.[3.(pipéridin- 4-ylca rb moy1)-1 vyTazol-4-y1]-11-1,-inclol,9-2-carbcvxamide H H 6-fluoro-N1.3-(1.-)ipë rid -ylcarbamoyi pyrEzo!--4-A111-1HHnclo1,3-2-carl - .,1,a H H 4-fluoro-N-[3-(pipéridin-4- ylcarbamoy1)-1H-pyrazpl-4-y1]-1 indole-2-carboxamide H 5-fluoro-N-3-[(1-méthylpipéridin-4-y1) carb moy11-1 H-pyrazol-4-y1-1 cati Dxamide 3-rnéthyi-N-3-[(1-rrAthylpipéridh-4-4) c amoy1-1 i+pyra zo H-indo I a-2- 'der boxamide 4-fluoro-N-34(1-mét.hylpipéridin-4-y|) carbamoy11-1H-pyrzzol-4-y1-1H-indoie-2- carboxamide 0 0 0 . -N-3-[(1-métVpipéridin-4-y) cl_rbE Dyi]-11-4 x- rnide / 0 H4ridole- H bailkYy' a 2-carboxamide0 N H pyrazo 4-y rj- H4nd ole-2-ca r 717,77.1e H 0 H N N H N H H 1 4,é,iticy,c,./iTiétH,T)- 5-fluoro-34-nethyl r3- (p p 1-jd it moy!)-1 p y razoi-4-y r1-1 indo rboxamde 0 H H N H t hoxyrnét hyl)-5-méthyl-N- pi pér Ai n-4- ybarbamoy0-1 H-pyrazol-4-111-1F-indole-2- carboxamide 3-chloro-N-3-[( 1-méthylp ér rn-4-y0 carba mayI]- 1 H-pyrazc4-4,-,if- 1 H- îndole-2- carbc:i:a mid e / N H N H 541s ' 1- méthylpip éridin-4-y1) cu uw;ar ni71 pyra 1 H4nciore-2- z.. H 1-(èthc.,xy rrét hyl)-5-fluoro-3-méthyl-N-3-R1- méth.iipip rid -y1]-1 14,-pyra in d c,19-2-0 a H 1-(éthoxyméthyL)-5-metnyl-N-3-[(1- rnéthylpipéridin-4-1,0zb(uarney11-1H-pyr,, 23zoi-4-yi1fri-indole-2-carboxarriide H H 1;:13 -di ni é I. hy,- - N-34( te Éfty,,t-JipéEid arba m 1 H-pyRTizo1-4-1y1-1.1-f-indole-2- -L oxamicieN H 3-chlaro-i -rné ylcarbamoy1)-1 [1-1 le-2- 1- - ?rnide F o vicarbamay1)-1 ii-pyrazoL-4 -y1-1 H- indole-2- car. oxamide) 1.-rnéthy'-",-[3-(pip pyraz1-4-A-1H-ir . N H1Fi o H N 0 N H -n7»..hyl-N-3-[(1-méthy pérMin-4-yl) cart3moy11-1H-pyrazoL-4-'il-11-1-1ndole-2- carboxn- .FJ N H 1-propyl-N-[3-(pipériciin-4-ylc3dArroy1)-1 Hpyrazoi-4-^,,,11-1 H-indpr-2-carboxarnide 1,5-dirnéthyr-N-3-f(1-rri th,»ppéridin-4-y!) carbarnoylj-1H-pycazcL-n-y]-11-1-indole-2- carboxamide 7-chForci-l-ErAthyl-N-34(1-méth1pipérfd ca rri H-pyraza-4-y1-1H-indoie-2- c2i-boxamide o 0 N 0 H N H NH 3-chloro-14,2-méth-oxy-éthyl)-N-[3-(pipéridin-4- yicarbamoyl)-1H-pyrazol-4/1H-indb19-2- crart o>ramide F H o o H - oro-11.2-rréthicrA7rébbyï)--3..-rnéthyl-N-1.3- rid4i moiH HHp z -1H- N H 1-(2- mé cxv--t-LYÏ - m ëthy1-14-- [3-(. pipé r y caftamo Hpv rn cle-2 rboxarni 0 H N H N H 1-(2- rnétho , éridir4- y[ca r barnoy H-p yr azo[..-4 ,°fl -1 H- ri d 0 Te.-2- carbexarn 3-chloro-112-méthoxy-éthA-N-3-[(1- méthylpipéridin-4-Acarbarncyyrj-1 H-indole-2-ca OX a mc.le 7-fluor° -1.(2-méLn,Dy-éthyl)-3- rfiéti-r, N-3.-[(1 '[.hyipipé.riclirr-1-Acartsrric11,--1H-pyrazol.-4-11-1 m He/ riy1)-3-rnét hyt- - rné d.Lv 'in-4-ylica r H-pyrazo1,4-yi- 1 d . iLoxa i d e N 0 N 0 N H -(2-mét h é carbarnoylj- H-pyraw H4-yMH-indole-2- carboxamide -0 -diméthyl-N-[3-(pipéridir-4-,.»carbEimay1)-1HpyrnzoL-4-y1] -11-1-indole-2-carboxamciet H H N 7.1xyinéOny1)-N-113-- y k::di" ha ITIO'y' ar b uxa FFL d kï; F )-1--réthoxyrnÉhyV)-5-Irluoro-N-[3- (pip rb3 moy1)-1 H-vp-azoL-4-A- 1 /-1-. 1-(éthox-y.rrréthyl)-RO-r( é p âriffin-4-y1) cart a rnc,y11-11-4-pyra ZO [-4 - y 1-1/-d:-2-cari: cixa m -(2-méthoxy-éthy[lytarbamoy1)-1[1-p) - carboxam4e 0 H N ',;',- d Fr] "éthoxyrnét[-b.1)-N-34(1- pithylpipér. ,-H-4-yl)carbarrioyq-1' ndc4.3 -2- ca rbox3 rnide 0 H N H 3-c 2-rné.tho>7- é Uly!)-5-fluora-N-3-[(1- rnéthy[pipèridin-4-yryoa. rba rrey11-11-1-pyrazol-4-ylI àdo1e-2-carbuamIde 0 H 3-rhiciro4 éthcrgy rnéthy1)-N-3-[1( - vHiip péridin-4.-yD rbamoy11-1 H-pyrazol-4- ,"1-4 ridale-2-carti c:, rn i cl E3 CI 0 H N H1-1 N 1-éthyl-N-[3-(pipéri - pyrazol-4-y1]-1H-ind - H 4-vlorbrno[-1H2-crbx2rnide H 0 H 0 0 N 1-1 1H- py razol-4-yr-1 H-inciole-2-carboxamide N Cl o H N H 1-éithy1-3-méthyl-iiN[3(pipÉ3ridin-4- yrbarroy1)-1H-pyrazo1-441]-11-Irdoie-2- carboixamide H 1thyi5-fluoro-N-3-(piperidin-4yorbmoyHH-pyrazQIiii,1--y1]-1 rbom rrjd N H 1-méthyl-N-31(1-éthylpipériclin-4-yi) carbamoy11-1H-pyrazol-4-y1-11-1-indole-2- carboxamide H o H N caribamoyij-1 /--r-ipyrazoI4Ir ca rlic>,.a rT-1 ide H CI 0 H N 0 N H 3,oh1orcii- 1 éhyI-r t$(prpèid n4yarbmoy)HndoFe7 c.rboxmde 0 H N H 0 ainsi que leurs hydrates, solvats et sels pharmaceutiquenient acceptables. 7 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour leur u Isatlon en tant que médicament.d - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour leur utilisation dans le traitement du diabète de type 2, de l'obésité, d'une pathologie du système nerveux central, comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la dépression, d'une condition inflammatoire, comme l'arthrite induite par le collagène, d'un cancer comme la leucémie myéloïde algUe, le myélome le cancer colorectal ou le cancer de la prostate, d'une infection parasitaire, notamment parRasmodium ou Leishmania, ou d'une infection vil-ale, notamment par le VIH ou le virus de l'herpès. Compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon 10 l'une des revendications 1 à 8, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 0 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel on fait réagir un acide carboxylique de formule (II) : R4 R2 N CO2H 15 (II) et une amine de formule (III) :dans lesquels R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) et R'3 représente R3, à l'exception de 1-1, ou un groupe protecteur des c. n-os, tel qu'un groupement Boc (ter-butoxycarbonyl) ; dans le cas où R'3 représente un groupe protecteur des Fm n?,s, un composé intermédiaire de formule (Ip) est formé : et conduit au composé (I) correspondant dans lequel R3=H après déprotection de la fonction amine.