Brevet FR3022461A1 — publié le 20151225

METHODES THERAPEUTIQUES ET COMPOSITIONS Domaine de l'invention La présente demande concerne des compositions et méthodes pour le traitement de pathologies inflammatoires, allergiques et/ou oculaires, en particulier des pathologies oculaires de surface, chez les mammifères, notamment chez l'homme ou l'animal. Arrière plan technologique Les cellules immunitaires comme les polynucléaires neutrophiles et les leucocytes présentent à leur surface des récepteurs à la molécule ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) ou CD54. La molécule ICAM-1 est une protéine transmembranaire d'adhésion, permettant aux cellules immunitaires la migration vers les sites d'infections et participe au phénomène de présentation de l'antigène (Lebedva T et al, Curr. Opin. Immunol, 2005:17;251-258). La protéine ICAM-1 participe donc au phénomène inflammatoire et sa sécrétion est induite par des protéines pro-inflammatoires comme le TNFa ou l'ILl, elles mêmes sécrétées par les cellules immunitaires (Hubbard A.K et al, Free. Radic. Biol. Med, 2000:28;1379-1386). Ainsi, lors d'une inflammation prolongée, on assiste au phénomène d'amplification suivant : - expression de ICAM-1 - migration de cellules immunitaires sur le site d'infection - sécrétion de cytokines pro-inflammatoires - induction de la production d'ICAM-1, etc... Pour limiter l'inflammation, deux stratégies thérapeutiques peuvent être envisagées. La première consiste en l'inhibition de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires par les cellules du système immunitaire, la seconde consistant à stopper la migration de ces dernières. Dans l'optique de la mise en oeuvre de cette seconde stratégie, les inventeurs ont pu mettre en évidence le rôle anti-inflammatoire du peptide 18 (ou P18). P18 est un peptide de séquence Arg-Lys-Lys-Tyr-Lys-Tyr-Arg-Arg-Lys-NH2 identifiée comme un inhibiteur de la kinase de la chaîne légère de la myosine (ou MLCK pour Myosin Light Chain Kinase) (Lukas T.J et al, J.Med.Chem, 1999:142;910-919). 3022461 2 La phosphorylation des chaines légères de myosines via l'inhibition de l'activité des MLCKs ou bien leur phosphorylation est un élément régulateur de l'activité d'adhésion des intégrines des polynucléaires neutrophiles et des leucocytes en général (Chilcoat et al, J. Leukoc. Biol. 2008:83;964-971). Cependant, la capacité d'inhibiteurs de MLCK, et en particulier du peptide 5 P18, à inhiber l'expression de marqueurs de l'inflammation, et plus particulièrement d'ICAM- 1, notamment au niveau de l'épithélium oculaire, n'a jamais été rapportée dans la littérature. Résumé de l'invention 10 Un premier aspect de l'invention concerne l'utilisation d'un composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, en tant que modulateur de l'inflammation. Un second aspect de l'invention concerne un composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de 15 l'expression de marqueurs de l'inflammation, pour une utilisation dans une méthode de traitement d'un trouble inflammatoire ou allergique. Un troisième aspect concerne un composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, pour une utilisation dans une méthode de traitement d'une 20 pathologie oculaire, en particulier d'une pathologie oculaire de surface. Un quatrième aspect concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. 25 Selon des modes particuliers de réalisation de ces différents aspects de l'invention, le composé est un inhibiteur peptide de MLCK, en particulier le peptide comprenant la séquence d'acides aminés Arg-Lys-Lys-Tyr-Lys-Tyr-Arg-Arg-Lys (SEQ ID NO:1), ou un dérivé fonctionnel de celui-ci. Selon un mode particulièrement préféré, le peptide est le peptide P18 de séquence 30 SEQ ID NO:1. 3022461 3 Description détaillée de l'invention L'invention repose sur la mise en évidence d'une double action inhibitrice du peptide P18. En effet, il est montré dans la présente que ce peptide, reconnu pour son activité inhibitrice de 5 MLCK, a également une activité inhibitrice sur la production de marqueurs de l'inflammation, notamment de RNASE7, SLPI, TLR5, et plus particulièrement d'ICAM-1. Ces propriétés remarquables sont identifiées pour la première fois par les présents inventeurs. En conséquence, l'invention concerne l'utilisation d'un composé inhibiteur de MLCK et 10 inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, en tant que modulateur, plus particulièrement inhibiteur, de l'inflammation. De tels composés peuvent être identifiés facilement sur la base de l'enseignement fourni par la présente demande. 15 MLCK est une kinase qui phosphoryle la chaîne légère de la myosine. Plusieurs méthodes sont connues de l'homme du métier pour déterminer l'activité de MLCK. Ce dernier peut notamment utiliser le substrat naturel de cette enzyme, la chaîne légère de la myosine, et déterminer l'incorporation d'ATP radioactif dans ce substrat par la MLCK en présence ou 20 absence d'un composé test, dans un essai in vitro. Une incorporation de radioactivité plus faible en présence du composé test signifie que ce composé est un inhibiteur de MLCK. A titre illustratif, l'homme du métier pourra se référer au protocole décrit dans Hathaway et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1979, 22(4): 458-460 ou Lukas et al., cité ci-avant. 25 Par ailleurs, différents marqueurs de l'inflammation peuvent être suivis pour déterminer si le composé testé est capable d'en diminuer l'expression. L'expression des marqueurs RNASE7, SLPI, TLR5, ou plus particulièrement ICAM-1, pourra notamment être suivie selon toute méthode appropriée de l'homme du métier. Il pourra notamment être fait emploi de méthodes de suivi de l'expression protéique de ces marqueurs, notamment par western blot ou 30 cytométrie en flux, en utilisant des anticorps appropriés. Alternativement, il sera possible de suivre l'expression des ARN messagers codant ces protéines, notamment par Northern blot ou RT-PCR, de préférence une RT-PCR quantitative (notamment en temps réel). Les cellules dans lesquelles ce suivi sera réalisé peuvent être des cellules du système immunitaire, notamment des leucocytes, macrophages ou neutrophiles, mais également d'autres cellules 3022461 4 exprimant des marqueurs de l'inflammation, comme par exemple des cellules épithéliales. A ce titre, on peut citer les cellules HCE-2 utilisées dans les exemples ci-dessous. Elles correspondent à une lignée de cellules épithéliales de la cornée humaines sensibles à des cytokines pro-inflammatoires telles que l'ILl, le TNFa et l'IFN-y. 5 Selon un mode particulièrement préféré de réalisation, le marqueur de l'inflammation est ICAM-1. A ce titre, l'invention concerne plus particulièrement un composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression d'ICAM-1, en tant que modulateur de l'inflammation ou d'une allergie, et en particulier en tant qu'inhibiteur d'une inflammation ou allergie. 10 L'invention concerne par ailleurs un tel composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, en particulier d'ICAM-1, pour une utilisation dans une méthode de traitement d'un trouble inflammatoire. A titre illustratif, l'expression "trouble inflammatoire" couvre notamment l'asthme, l'arthrite, certains types de cancer (notamment les tumeurs mammaires et mélanomes), et toute autre pathologie inflammatoire 15 impliquant ICAM-1. Selon un mode particulier de réalisation, le trouble inflammatoire traité est un trouble inflammatoire oculaire. Parmi les troubles inflammatoires oculaires, on peut notamment citer la conjonctivite, la kératite, les sclérites et épisclérites, les uvéites antérieures, les uvéites 20 intermédiaires, les uvéites postérieures, les vascularites rétiniennes, la nécrose rétinienne aiguë, les panuvéites, la maladie de Behçet, la sarcoïdose oculaire et les uvéo-méningites. L'invention concerne en outre un composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, en particulier d'ICAM-1, pour une utilisation dans une 25 méthode de traitement d'une pathologie oculaire, en particulier d'une pathologie oculaire de surface. Un inhibiteur de MLCK peut permettre de réguler la perméabilité paracellulaire de l'épithélium oculaire, notamment l'épithélium de surface, comme décrit dans la demande PCT/FRO5/03095, alors que l'action sur les marqueurs de l'inflammation permet la modulation de la réponse inflammatoire, correspondant au segment antérieur et/ou postérieur 30 de l'oeil. L'invention est donc utilisable pour le traitement des affections oculaires telles que les affections provoquées par une allergie (conjonctivite allergique par exemple) ou une 3022461 5 inflammation au niveau de l'oeil, les conjonctivites infectieuses, les kératites variées et la maladie de l'oeil sec. Les utilisations selon l'invention, mentionnées précédemment, sont particulièrement efficaces 5 dans le traitement d'une affection oculaire choisie parmi une kératite, une conjonctivite, le syndrome de l'oeil sec et plus particulièrement toute autre altération de la perméabilité paracellulaire de l'épithélium oculaire pouvant entrainer une réponse inflammatoire. Des exemples de situations susceptibles de provoquer une telle altération sont par exemple le port par un patient de lentilles de contact ou encore les phases de cicatrisation chez un sujet 10 souffrant d'une atteinte traumatique ou chirurgicale de l'épithélium oculaire. En particulier, la présente invention est particulièrement adaptée au traitement d'une sensibilisation à un allergène. L'allergie du segment antérieur de l'oeil est une pathologie oculaire fréquente qui concerne 20% des populations nord américaine et européenne. Le 15 nombre de patients affectés par ce type d'allergie est sans cesse en évolution en raison des facteurs environnementaux et/ou de l'augmentation de la durée de vie. Au niveau de la cornée de l'oeil, cette allergie est à l'origine de kératites allergiques. Au niveau de la conjonctive, l'allergie est responsable de conjonctivites qui se traduisent par un oeil rouge. 20 Les conjonctivites allergiques sont de plusieurs types : on observe les conjonctivites saisonnières, les conjonctivites des habitations, les conjonctivites provoquées par le port de lentilles de contact (giganta-papillaire) telles que mentionnées précédemment, les conjonctivites atopiques et les conjonctivites ayant pour origine l'utilisation de cosmétiques. 25 L'inflammation provoquée par les radicaux libres, souvent libérés sous l'influence de facteurs environnementaux (pollution, air conditionné, agents chimiques, etc.), atteint la cornée et la conjonctive. C'est le cas dans la conjonctivite vernale, forme très répandue chez les enfants et les jeunes adultes. Il existe aussi une kératoconjonctivite atopique qui survient chez des patients plus âgés qui souffrent d'éruptions cutanées. Cette forme de conjonctivite non 30 saisonnière peut occasionner des lésions graves de la cornée et de la conjonctive si elle n'est pas traitée. La présente invention peut être utilisée pour le traitement ou la prise en charge de toutes les pathologies oculaires engendrées par les microorganismes, telles que les conjonctivites 3022461 6 bactériennes (les kératites sont des complications fréquemment induites par ce type de conjonctivite) et les conjonctivites virales (adenovirus), très souvent bilatérales (associées également le plus souvent à une kératite), avec photophobie intense, douleurs et rougeurs. 5 La présente invention peut également être utilisée pour le traitement ou la prise en charge des sécheresses oculaires avec forte composante immuno-inflammatoire. Plus de 10 millions de personnes aux USA (représentant 15 % de la population âgée de plus de 65 ans) souffrent de cette agression de la surface oculaire. Dans cette pathologie, il faut distinguer deux types de syndromes : 10 - les syndromes secs simples sont engendrés par les facteurs environnementaux (pollution, radiations, air conditionné, port de lentilles, écrans d'ordinateurs, etc.), aggravés par l'âge, la ménopause et certains traitements. - les formes les plus graves sont souvent associées à des facteurs génétiques comme le syndrome de Gougerot-Sj45gren. Elles aboutissent à une maladie chronique, très 15 invalidante pour les patients et pouvant entraîner dans les cas les plus graves une cécité. L'inflammation chronique est toujours omniprésente dans l'oeil ; elle peut être primaire comme dans le syndrome de Gougerot-Sj45gren, ou secondaire comme dans la kératite sèche. 20 La présente invention peut être utilisée pour traiter toute inflammation de la surface oculaire chez des sujets exposés à des conservateurs (substances antiseptiques), en particulier chez les sujets présentant des signes d'intolérance liés à une inflammation clinique ou infraclinique provoquée par une telle exposition. Les conservateurs les plus connus sur le marché sont les ammoniums quaternaires comme le chlorure de benzalkonium (BAC) qui entre dans la 25 composition des collyres multidoses dont ceux enregistrés pour le traitement du glaucome. Ces conservateurs, en provoquant la libération de radicaux libres et une apoptose des cellules oculaires, atteignent l'épithélium cornéen et stimulent l'infiltration de la conjonctive par des cellules inflammatoires. 30 Un autre objet particulier de l'invention réside dans l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant, pour la préparation d'un médicament destiné à réduire, chez un patient, le passage d'une molécule connue pour son effet inflammatoire tel qu'un conservateur de collyre multidoses (préférentiellement utilisé dans le traitement du glaucome). 3022461 7 Le terme « traitement » désigne le traitement curatif, symptomatique et/ou préventif. Les composés et compositions de la présente invention peuvent ainsi être utilisées chez des sujets (comme les mammifères, en particulier humains) atteints d'une maladie déclarée. Les composés et compositions de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou 5 ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des sujets. Dans un mode particulier de réalisation, le composé utilisé est un composé inhibiteur compétitif sélectif de MLCK. Selon un aspect préféré, le composé mis en oeuvre est un 10 composé peptidique, en particulier un peptide comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO:1 (de préférence amidée en position C-terminale), ou un variant fonctionnel de ce dernier. D'autres peptides inhibiteurs de MLCK peuvent également être utilisés, notamment ceux décrits dans l'article de Lukas et al. cité ci-avant. Cet article décrit par ailleurs des méthodes permettant d'identifier de tels inhibiteurs peptidiques de MLCK qui pourront être 15 mises en oeuvre par l'homme du métier. Dans le contexte de la présente invention, on entend par "variant fonctionnel", un peptide présentant une identité de séquence d'au moins 75 %, de préférence au moins 80 %, 85 %, 90 %, ou au moins 95 %, voire d'au moins 99%, avec le peptide P18 de séquence SEQ ID NO:1, 20 et possédant une activité d'inhibiteur de MLCK et d'inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, de préférence ICAM-1, telles que définies ci-dessus. Selon un mode particulièrement préféré de réalisation, le composé est un peptide dont la séquence en acides aminés consiste en la séquence SEQ ID NO:1, de préférence amidée en position C-terminale. 25 L'invention concerne par ailleurs une composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, en particulier d'ICAM-1, dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. Selon un mode préféré de réalisation, la composé est le peptide P18 décrit ci-dessus, ou un variant fonctionnel de ce dernier. La composition peut notamment comprendre l'un des inhibiteurs 30 peptidique de MLCK décrits dans Lukas et al. cité ci-dessus. La composition selon l'invention peut être administrée de différentes manières et se présenter sous différentes formes galéniques. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, nasale, sublinguale, rectale ou 3022461 8 parentérale, notamment par voie systémique (par exemple par voie intraveineuse ou intraartérielle). La composition peut être également administrée localement, notamment sous la forme d'un collyre ou d'un gel lorsqu'elle est destinée au traitement de pathologies oculaires. Il est généralement avantageux de formuler de telles compositions pharmaceutiques sous forme 5 de dose unitaire. Chaque dose comprend alors une quantité prédéterminée du principe actif, associée au véhicule, excipients et / ou adjuvants appropriés, calculés pour obtenir un effet thérapeutique donné. En particulier, le composé décrit ci-dessus, en particulier le peptide P18, peut se présenter sous forme de collyre, gel, comprimés, gélules, poudres, granulés, lyophilisats, solutés buvables ou injectables, sirops, suspensions ou encore suppositoires, 10 selon le traitement envisagé. Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues et décrites, par exemple dans : Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19è édition, 1995, Mack Publishing Company et peuvent donc être facilement préparées par l'homme de l'art. 15 Il est connu que la posologie varie d'un individu à l'autre, selon la nature et l'intensité de l'affection, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge et le sexe du malade en conséquence les doses efficaces devront être déterminées en fonction de ces paramètres par le spécialiste en la matière. A titre indicatif, les doses efficaces pourraient s'échelonner entre 20 0,001 et 100 mg/Kg/jour le composé utilisé. En tout état de cause, dans les méthodes selon l'invention, le composé est administré en une quantité efficace sur le plan thérapeutique. L'expression "quantité efficace sur le plan thérapeutique" désigne une quantité d'un composé suffisante pour produire le résultat 25 biologique souhaité. Une quantité efficace sur le plan thérapeutique est donc une quantité efficace pour prévenir, améliorer, traiter ou retarder l'apparition de la maladie ou condition. L'homme du métier pourra adapter cette quantité au sujet et à la pathologie à traiter, ainsi qu'à l'état d'avancement de la maladie. Les quantités mentionnées ci-dessus représentent des quantités illustratives, non limitatives, susceptibles d'être administrées à un sujet souffrant 30 d'une des maladies mentionnées dans la présente description. Les composés tels que définis dans la présente invention peuvent être utilisés seuls, en combinaison et/ou en association avec au moins un autre agent actif, tel que, par exemple, d'autres substances utilisées dans le traitement des pathologies oculaires, en particulier des 3022461 9 pathologies oculaires de surface. On peut citer par exemple les larmes artificielles, certains antioxydants, les différentes formes de cyclosporine, les agents antiseptiques, antibiotiques ou antiviraux, etc. Ces différents agents peuvent être utilisés en combinaison thérapeutique, administrés sous forme séparée, combinée, étalée dans le temps ou concomitante. 5 D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. Exemples 10 Afin de déterminer si le composé peptide 18 possède des effets sur les cellules épithéliales de l'oeil, ce composé a été testé sur une lignée de cellules épithéliales de la cornée humaine (ref. HCE-2, N°ATCC CRL-11135, conditions de cultures 37°C, 5% CO2). Les cellules ont été cultivées selon les recommandations du fournisseur pendant 24h, puis le milieu a été remplacé 15 par du milieu d'essai Keratinocyte - SFM (Gibco 17005-042) complémenté avec de la gentamycine à 25 µg/ml, et les cellules ont été incubées 24h supplémentaires. Une incubation de 2h supplémentaires dans du milieu contenant le composé P18 ou non à été réalisée. A la fin du prétraitement, un mélange de cytokines pro-inflammatoires (IL1, TNFa et IFN-y à une concentration de lOng/m1 chacune) a été ajouté (ou non, pour les témoins non stimulés) et une 20 incubation de 20 minutes supplémentaires a été réalisée. Toutes les conditions ont été réalisées en triplicat. L'expression des marqueurs de l'inflammation a été évaluée par RT-qPCR sur les ARNm extraits des cellules épithéliales HCE-2. L'analyse des gènes a été réalisée à l'aide d'un PCR- 25 array contenant des gènes sélectionnés pour leur importance dans l'inflammation tissulaire (mQPA H-inflammation Tissue-64; BIOalternatives). Les gènes dont l'expression a été évaluée ainsi que les séquences utilisées sur ce PCR-array sont listés dans le tableau suivant. 30 3022461 10 Nom du gène Abréviation Gene Bank Amorce sens Amorce antisens ADNc bp Ribonuclease, RNASE7 NM 032572 CCTCCCCAGAAA AAGGACTC GGAATTGAAGGTC AGCCAAA 106 RNase A (SEQ ID NO:2) (SEQ ID NO:3) family, 7 Secretory leukocyte peptidase inhibitor SLPI NM_003064 AATGCCTGGATC CTGTTGAC AAAGGACCTGGAC CACACAG 243 (SEQ ID NO:4) (SEQ ID NO:5) Toll-like TLR5 NM 003268 GGGGACTAAGCC TCAACTCC AAGAGGGAAACC 280 receptor 5 (SEQ ID NO:6) CCAGAGAA (SEQ ID NO:7) Intercellular ICAM1 NM_000201 CACCTATGGCAA CGACTCCTTCTC GCCTCACACTTCA CTGTCACCTC 213 adhesion (SEQ ID NO:8) (SEQ ID NO:9) molecule 1 L'extraction des ARN totaux de chaque échantillon a été réalisée à l'aide du réactif TriPure Isolation Reagent (Roche) selon le protocole du fournisseur. La quantité et la qualité des ARN 5 ont été évaluées à l'aide du dispositif Bioanalyzer (Agilent technologies). Les traces d'ADN potentiellement contaminant ont été quantifiées par traitement avec le système DNA-free d'Ambion. La réaction de transcription inverse de l'ARNm a été réalisée en présence de l'amorce oligo(dT) et de l'enzyme Superscript II (Gibco). L'ADNc ainsi obtenu a été quantifié à l'aide du dispositif Nanovue (GE Healthcare). Les ADNc ont ensuite été ajustés à 10 ngffil. 10 Les réactions de PCR ont été réalisées par PCR quantitative avec le système Light Cycler (Roche Molecular Systems Inc.) selon les procédures recommandées par le fournisseur. Le mélange réactionnel (10 tl final) pour chaque échantillon était le suivant: - 2,5 tl d'ADNc à 10 ngffil; 15 - amorces des différents marqueurs utilisés, à une concentration finale de 0,5 µM; - mélange réactionnel contenant l'enzyme Taq DNA polymérase, le marqueur SYBR Green I et du MgC12, utilisé selon les indications du fournisseur. Les données brutes ont été transférées et traitées dans le logiciel Microsoft Excel. 20 Concernant le traitement des données brutes, les comparaisons intergroupes ont été réalisées à l'aide du test T de Student. 3022461 11 Dans les conditions expérimentales de cette étude, le composé P18 testé à 5 iiM inhibe l'expression de marqueurs de l'immunité et de l'inflammation (RNASE7, SLPI et TLR5), la molécule d'adhésion ICAM-1 en particulier. 5 Ces résultats montrent une action anti-inflammatoire du composé P18. REVENDICATIONS1. Composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, pour une utilisation en tant que modulateur de l'inflammation. 2. Composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, pour une utilisation dans une méthode de traitement d'un trouble inflammatoire ou allergique. 3. Composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, pour une utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie oculaire, en particulier d'une pathologie oculaire de surface. 4. Composé selon la revendication 3, pour une utilisation dans le traitement d'une affection oculaire telle qu'une affection provoquée par une allergie ou une inflammation au niveau de l'oeil, une conjonctivite infectieuse, une kératite et la maladie de l'oeil sec. 5. Composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de MLCK et inhibiteur de l'expression de marqueurs de l'inflammation, dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, sous la forme d'un collyre ou d'un gel à destination ophtalmique. 7. Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, le composé étant un inhibiteur de MLCK et un inhibiteur de l'expression d'ICAM-1. 8. Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, le composé étant un peptide comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO:1, ou un variant fonctionnel d'un tel peptide. 9. Composé ou composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, le composé étant un peptide dont la séquence en acides aminés consiste en la séquence SEQ ID NO:l.