Brevet FR3023177A1 — publié le 20160108

PROCEDE DE PREPARATION DE CO-CRISTAUX PAR EVAPORATION FLASH DESCRIPTION L'invention concerne un procédé de préparation d'un co-cristal d'au moins deux composés par évaporation instantanée ou évaporation flash, par exemple pour la préparation de co-cristaux dans les domaines des matériaux énergétiques, des composés pharmaceutiques, des composés phytopharmaceutiques, des matériaux ferroélectriques, des matériaux à réponse non-linéaire ou des matériaux bio-électroniques. Les co-cristaux sont des solides assemblés à l'échelle moléculaire. Plusieurs types d'interaction intermoléculaires peuvent permettre la préparation de co-cristaux. Ces interactions peuvent être des liaisons hydrogène, des liaisons ioniques, des liaisons de type empilement (Tr stacking) ou encore des liaisons de Van der Waals. Les co-cristaux sont généralement plus stables thermodynamiquement que les composés de départ. Les co-cristaux possèdent généralement des propriétés améliorées par rapport aux composés correspondant utilisés individuellement. Ainsi, les co-cristaux de substances pharmaceutiques ou phytopharmaceutiques, de matériaux énergétiques ou de matériaux ferroélectriques possèdent des propriétés améliorées. Par exemple, les co-cristaux de substances pharmaceutiques ou phytopharmaceutiques possèdent généralement une meilleure solubilité et donc une meilleure biodisponibilité. Ils possèdent également une stabilité améliorée, notamment en conditions humides. De même, les co-cristaux de matériaux énergétiques possèdent des propriétés améliorées, notamment une meilleure réactivité combinée à une sensibilité réduite, propriété essentielle lors de leur manipulation. Toutefois, les procédés de préparation de co-cristaux de l'état de la technique présentent des inconvénients limitant fortement le développement de l'utilisation de co-cristaux. Ainsi, les procédés de l'état de la technique ne sont pas des procédés continus ou semi- continus mais des procédés de préparation par lots ou procédés batch. Ces procédés de l'état de la technique ne permettent donc pas des rendements élevés. Quatre types de procédés de l'état de la technique permettent de préparer des cocristaux. On cornait la cristallisation par évaporation lente d'une solution concentrée de plusieurs composés, le broyage des réactifs à l'état solide éventuellement en présence d'un solvant, les réactions induites électro-chimiquement et la cristallisation à cinétique contrôlée par évaporation rapide du solvant d'une solution des composés purs. Toutefois, ces procédés ne permettent pas la préparation continue ou semi-continue de co-cristaux. De plus, les co-cristaux préparés selon les procédés connus ne sont pas toujours d'une qualité suffisante. La taille moyenne des co-cristaux préparés selon les procédés connus n'est pas toujours régulière et n'est pas systématiquement micrométrique, submicrométrique ou nanométrique. De plus, les procédés connus ne permettent pas d'atteindre des vitesses de cristallisation élevées. Par ailleurs, on connaît la technologie RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) pour la préparation de nanoparticules dans un fluide supercritique. Cette technologie n'est efficace qu'à échelle réduite et ne peut donc être transférée au niveau industriel. De plus, la préparation dans un fluide supercritique ne permet pas de contrôler la stoechiométrie. Il existe donc un besoin de disposer d'un procédé de préparation de co-cristaux apportant une solution aux problèmes des procédés de préparation de co-cristaux de l'état de la technique. Ainsi, l'invention fournit un procédé de préparation d'un co-cristal d'au moins deux composés par évaporation instantanée ou évaporation flash qui permet d'apporter une solution à tout ou partie des problèmes des procédés de l'état de la technique. L'invention fournit un procédé de préparation d'un co-cristal d'au moins deux composés liés par des liaisons hydrogène, des liaisons ioniques, des liaisons de type empilement (n- u stacking) ou des liaisons de Van der Waals, comprenant les étapes successives : ^ préparation d'une solution comprenant au moins un solvant et au moins deux composés, organiques, minéraux ou organométalliques pouvant se lier par liaisons hydrogène, par liaisons ioniques, par liaisons de type empilement (n- n stacking) ou par liaisons de Van der Waals ; - chauffage de la solution, sous une pression allant de 3 à 300 bar, à une température supérieure au point d'ébullition du solvant ou à une température supérieure au point d'ébullition du mélange de solvants ; - atomisation de la solution dans une chambre d'atomisation au moyen d'au moins un dispositif de dispersion et sous un angle allant de 30 à 150° à une pression allant de 0,0001 à 2 bar ; ^ séparation du solvant sous forme gazeuse. Le procédé selon l'invention est avantageusement mis en oeuvre de manière continue ou de manière semi-continue. De préférence, il est mis en oeuvre de manière continue. De manière avantageuse, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'une solution comprenant ^ deux à dix composés ; ou ^ deux composés ; ou ^ deux composés en un ratio molaire choisi parmi 1/4, 1/3, 1/2, 1/1, 2/1, 3/1, 4/1 ; ou ^ trois composés ; ou ^ trois composés en un ratio molaire X/Y/Z dans lequel X, Y et Z, identiques ou différents, représentent 1, 2, 3 ou 4 ; ^ quatre composés ; ou ^ quatre composés en un ratio molaire W/X/Y/Z dans lequel W, X, Y et Z, identiques ou différents, représentent 1, 2, 3 ou 4 ; ^ cinq composés ; ou ^ cinq composés en un ratio molaire V/W/X/Y/Z dans lequel V, W, X, Y et Z, identiques ou différents, représentent 1, 2, 3 ou 4. De manière préférée, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'une solution comprenant deux, trois ou quatre composés. Le procédé selon l'invention est particulièrement avantageux pour la préparation de cocristaux de composés choisis parmi les composés énergétiques, les composés pharmaceutiques, les composés phytopharmaceutiques, les composés colorants, les pigments, les encres, les peintures, les oxydes métalliques. De préférence, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre pour la préparation de cocristaux de composés choisis parmi les composés énergétiques, les composés pharmaceutiques, les composés phytopharmaceutiques. De manière également avantageuse, le procédé selon l'invention permet de préparer des co-cristaux dont la taille est micrométrique ou qui possèdent au moins une dimension inférieure à 500 i..tm, de préférence qui possèdent au moins une dimension inférieure à 100 i..tm.35 De manière également avantageuse, le procédé selon l'invention permet de préparer des co-cristaux dont la taille est submicrométrique ou qui possèdent au moins une dimension comprise entre 100 et 1 000 nm. De manière préférée, le procédé selon l'invention permet de préparer des co-cristaux dont la taille est nanométrique ou qui possèdent au moins une dimension inférieure à 100 nm. De manière plus préférée, les co-cristaux préparés selon l'invention ont une taille allant de 2 à 100 nm ; ou allant de 5 à 90 nm ; ou allant de 10 à 80 nm ; ou allant de 50 à 300 nm ; ou allant de 50 à 200 nm ; ou allant de 50 à 120 nm ; ou allant de 10 à 100 nm ; ou allant de 60 à 100 nm. De manière avantageuse, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'une solution comprenant au moins deux composés organiques, minéraux ou organométalliques et au moins deux solvants. De manière également avantageuse, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'une solution comprenant au moins un solvant d'un des composés et au moins un co-solvant d'un des composés. De manière également avantageuse, le procédé selon l'invention comprend la préparation d'une solution comprenant au moins un solvant d'un des composés et au moins un anti-solvant d'un des composés. De manière préférée, le ou les solvants mis en oeuvre ont un point d'ébullition inférieur à 80 °C ou inférieur à 60 °C. Comme solvant, on peutciter les alcanes, par exemple le pentane (PE= 36 °C) ou l'hexane (PE= 68 °C) ; les acools, par exemple le méthanol (PE= 65 °C) ou l'éthanol (PE= 78-79 °C) ; les thiols, pat exemple l'éthane-thiol (PE= 35 °C) ; les aldéhydes, par exemple l'éthanal (PE= 20 °C) ou l'aldéhyde propionique (PE= 48 °C) ; les cétones, par exemple l'acétone (PE= 56 °C) ; les étiers, par exemple le méthyl-tert-butyl éther (PE= 55 °C) ou le tetrahydrofurane (PE= 66 °Q ; les esters d'acides, notamment les esters d'acide formique, par exemple le formiate de méthyle (PE= 32 °C), les esters d'acide acétique, par exemple l'acétate de méthyle (PE= 57-58 °C) ; les amines, par exemple la triméthylamine (PE= 2-3 °C). De manière préférée, le procédé selon l'invention comprend une étape finale de récupération des co-cristaux de composés. De manière plus préférée, la récupération des co-cristaux de composés est réalisée au moyen d'un ou plusieurs dispositifs choisis parmi un séparateur électrostatique, un cyclone, un cyclone comprenant un dispositif électrostatique. Les conditions de mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent varier assez largement, notamment en fonction des composés à co-cristalliser ou bien en fonction des solvants utilisés. De manière avantageuse, le chauffage de la solution est effectué sous une pression allant de 5 à 150 bar ou allant de 10 à 60 bar. De manière également avantageuse, le chauffage de la solution est effectué sous pression d'un gaz inerte choisi parmi l'azote, l'argon, l'hélium, le néon, le xénon. Lors de l'atomisation de la solution, la pression est avantageusement comprise entre 0,001 et 2 bar. Le dispositif de dispersion mis en oeuvre lors de l'atomisation de la solution est avantageusement choisi parmi une buse à cône creux, une buse à cône plein, une buse à jet plat, une buse à jet rectiligne, un atomiseur pneumatique et leurs associations. Une buse à cône creux est particulièrement avantageuse. De manière générale, l'atomisation peut être effectuée sous un angle pouvant varier très largement. L'angle d'atomisation peut ainsi être proche de 180°, par exemple de 170° ou encore de 150° ou de 120°. On peut également citerune gamme d'angle d'atomisation allant de 60 à 80°. Les différents aspects de l'invention sont illustrés par les exemples qui suivent. Exemples Des co-cristaux selon l'invention ont été préparés à partir de caféine et d'acide oxalique ou d'acide glutarique. D'autres co-cristaux selon l'invention ont été préparés à partir de 25 2,4,6,8,10,12-hexanitro-2,4,6,8,10,12-hexaazaiso-wurtzitane (CL-20) et de 2,4,6- trinitrotoluene (TNT) ou de 1,3,5,7-tetranitro-1,3,5,7-tetrazacyclooctane (HMX). Des exemples comparatifs ont été préparés à partir de de 2,4,6-trinitrotoluene (TNT) et de 1,3,5,7-tetranitro-1,3,5,7-tetrazacyclooctane (HMX). Les co-cristaux ont été préparés de manière continue au moyen du dispositif décrit dans 30 la demande de brevet internationale WO-2013/114671 selon un procédé d'évaporation instantanée d'une solution des composés à co-cristalliser qui est surchauffée et comprimée. Au cours du procédé, la solution subit une très forte chute de la pression au moment d'être atomisée au moyen d'une buse à cône creux. Les composés à co-cristalliser sont dissous dans un solvant dont le point d'ébullition est 35 généralement inférieur à 60 °C. Les composés et lessolvants ainsi que les paramètres de réaction mis en oeuvre sont présentés dans le tableau 1. La solution est comprimée (40 à 60 bar) puis atomisée dans une chambre d'atomisation au moyen d'une buse à cône creux chauffée. La pression dans la chambre d'atomisation (5 mbar) est obtenue au moyen d'une pompe à vide (35 m3/h). La chute de pression soudaine entraîne un déplacement de l'équilibre thermodynamique rendant instable la solution surchauffée. Le solvant est évaporé instantanément et les cocristaux se forment. La forte chute de la pression s'accompagne d'une forte baisse de la température qui baisse d'environ 200 °C permettant de protéger lesco-cristaux formés. La séparation continue des co-cristaux formés est réalisée au moyen de cyclones axiaux montés en parallèle. exemples selon l'invention comparatifs 1 2 3 4 1 2 composés caféine/acide oxalique caféine/acide glutarique TNT/CL20 HMX/CL20 TNT/HMX TNT/HMX ratio molaire 2/1 1/1 1/1 1/2 1/1 1/2 Solvant acétone acétone acétone acétone acétone acétone quantité (g) 3,5/0,8 4,8/3,2 2,4/1,2 2,7/8,0 3,4/4,5 2,2/5,7 concentration de la solution (% en masse) 1,0 2,0 1,0 2,7 2,0 2,0 volume de la solution (mL) 500 500 460 500 500 500 température de la buse (°C) 160 160 170 170 160 160 température des cyclones (°C) 80 80 50 80 80 80 diamètre des cyclones (1-1m) 60 60 60 60 60 60 pression (bar) 40 40 40 50 50 40 durée (min) 68 56 60 44 41 62 quantité de cocristaux (g) 2,77 5,13 1,59 4,93 0 0 quantité de ND ND ND ND 5,35 4,85 composites (g) rendement (%) 64,7 64,1 43,8 46,1 67,8 60,6 ND: non-disponible Tableau 1 Les produits ont été caractérisés par microscopie AFM (Atomic Force Microscopy) à température ambiante et à pression atmosphérique afin de ne pas altérer les co-cristaux formés. La distribution de taille moyenne des particules a été évaluée. La taille moyenne des cocristaux caféine/acide glutarique (1/1) est de 111 nm. La taille moyenne des co-cristaux HMX/CL20 (1/2) est de 59 nm. Des spectres de diffraction de rayons X ont été réalisés pour caractériser les co-cristaux. Les spectres obtenus ont été comparés aux spectres des produits de départ utilisés. Les spectres des co-cristaux sont différents des spectres des produits de départ pour les cocristaux formés. Ils correspondent aux spectres de la banque de données structurales de Cambridge ou aux spectres disponibles dans la littérature. Pour les composites TNT/HMX (1/1 et 1/2), les spectres de diffraction de rayons X présentent toujours les raies caractéristiques du TNT seul ainsi que certaines raies du HMX. L'absence de certaines raies du HMX indique que HMX est présent sous une forme amorphe. Les composites TNT/HMX (1/1 et 1/2) sont donc des mélanges de cristaux de TNT et de HMX amorphe. Les propriétés thermiques des co-cristaux ont été étudiées par DSC (Differential Scanning Calorimetry). Le chauffage (5 °C/min) des co-cristaux TNT/CL20 (1/1) montre l'absence du signal de fusion caractéristique du TNT pur à 80 °C, le TNT étant au sein de la maille du co-cristal avec le CL20. La température de fusion caractéristique mesurée pour le co-cristal TNT/CL20 (1/1) est de 135 °C. Après la première phase de l'analyse DSC, la température est réduite puis à nouveau augmentée. Lors du deuxième chauffage, le signal thermique du TNT est à nouveau présent à 80 °C confirmant la dissociation du co-cristal sous l'action de la chaleur lors de la première chauffe suivie de la cristallisation du TNT pur. Le chauffage des co-cristaux caféine/acide oxalique (2/1) montre la présence d'un signal thermique à 199 °C qui est intermédiaire entre les points de fusion des deux composés caféine et acide oxalique purs. La poursuite du chauffage conduit à la dissociation du co-cristal. Puis le refroidissement suivi du deuxième chauffage montre la présence du signal thermique de la caféine pure. Pour les composites TNT/HMX (1/1 et 1/2) des exemples comparatifs, le signal thermique du TNT est présent dès le premier chauffage. Puis ce signal n'est pas modifié lors du deuxième chauffage. Les composites TNT/HMX (1/1 et 1/2) sont donc de simples mélanges physiques de particules de TNT et de HMX. Les molécules de TNT et de HMX ne peuvent pas former de liaisons intermoléculaires pour donner un co-cristal. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un co-cristal d'au moins deux composés liés par des liaisons hydrogène, des liaisons ioniques, des liaisons de type empilement (rr- rr stacking) ou des liaisons de Van der Waals, comprenant les étapes successives : ^ préparation d'une solution comprenant au moins un solvant et au moins deux composés, organiques, minéraux ou organométalliques, pouvant se lier par liaisons hydrogène, par liaisons ioniques, par liaisons de type empilement (if- rr stacking) ou par liaisons de Van der Waals ; ^ chauffage de la solution, sous une pression allant de 3 à 300 bar, à une température supérieure au point d'ébullition du solvant ou à une température supérieure au point d'ébullition du mélange de solvants ; ^ atomisation de la solution dans une chambre d'atomisation au moyen d'au moins un dispositif de dispersion et sous un angle allant de 30 à 150° à une pression allant de 0,0001 à 2 bar ; ^ séparation du solvant sous forme gazeuse. 2. Procédé selon la revendication 1 comprenant la préparation d'une solution comprenant ^ deux à dix composés ; ou ^ deux composés ; ou ^ deux composés en un ratio molaire choisi parmi 1/4, 1/3, 1/2, 1/1, 2/1, 3/1, 4/1 ; ou ^ trois composés ; ou ^ trois composés en un ratio molaire X/Y/Z dans lequel X, Y et Z, identiques ou différents, représentent 1, 2, 3 ou 4 ; ^ quatre composés ; ou ^ quatre composés en un ratio molaire W/X/WZ dans lequel W, X, Y et Z, identiques ou différents, représentent 1, 2, 3 ou 4 ; ^ cinq composés ; ou ^ cinq composés en un ratio molaire VNV/X/Y/Z dans lequel V, W, X, Y et Z, identiques ou différents, représentent 1, 2, 3 ou 4. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel le co-cristal ^ est de taille micrométrique ; ou ^ possède au moins une dimension inférieure à 500 pm ; ou ^ possède au moins une dimension inférieure à 100 pm ; ou^ est de taille submicrométrique ; ou ^ possède au moins une dimension comprise entre 100 nm et 1 000 nm ; ou ^ est de taille nanométrique ; ou ^ possède au moins une dimension inférieure à 100 nm ; ou ^ est de taille allant de 2 à 100 nm ; ou ^ est de taille allant de 5 à 90 nm ; ou ^ est de taille allant de 10 à 80 nm ; ou ^ est de taille allant de 50 à 300 nm ; ou ^ est de taille allant de 50 à 200 nm ; ou ^ est de taille allant de 50 à 120 nm ; ou ^ est de taille allant de 10 à 100 nm ; ou ^ est de taille allant de 60 à 100 nm. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 comprenant la préparation d'une solution comprenant au moins deux composés organiques, minéraux ou organométalliques et au moins deux solvants ou au moins un solvant et au moins un co-solvant ou au moins un solvant et au moins un anti-solvant d'un des composés. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 comprenant une étape finale de récupération des co-cristaux de composés au moyen d'un ou plusieurs dispositifs choisis parmi un séparateur électrostatique, un cyclone, un cyclone comprenant un dispositif électrostatique. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 qui est continu ou semi-continu. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 pour lequel le point d'ébullition du solvant ou du mélange de solvants est inférieur à 80 °C ouest inférieur à 60 °C. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 pour lequel le chauffage de la solution est effectué sous une pression allant de 5 à 150 bar ou allant de 10 à 60 bar. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 pour lequel le chauffage de la solution est effectué sous pression d'un gaz inerte choisi parmi l'azote, l'argon, l'hélium, le néon, le xénon.35 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 pour lequel l'atomisation de la solution est réalisée à une pression allant de 0,001 à 2 bar. 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 pour lequel le dispositif de dispersion est choisi parmi une buse à cône creux, une buse à cône plein, une buse à jet plat, une buse à jet rectiligne, un atomiseur pneumatique et leurs associations. 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 pour lequel le dispositif de dispersion est une buse à cône creux. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 pour lequel le composé est choisi parmi les composés énergétiques, les composés pharmaceutiques, les composés phytopharmaceutiques, les composés colorants, les pigments, les encres, les peintures, les oxydes métalliques. 14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 pour lequel le solvant est choisi parmi les alcanes, par exemple le pentane (PE= 36 °C) ou l'hexane (PE= 68 °C) ; les alcools, par exemple le méthanol (PE= 65 °C) ou l'éthanol (FE= 78-79 °C) ; les thiols, par exemple l'éthane-thiol (PE= 35 °C) ; les aldéhydes, par exemple l'éthanal (PE= 20 °C) ou l'aldéhyde propionique (PE= 48 °C) ; les cétones, par exemple l'acétone (PE= 56 °C) ; les éthers, par exemple le méthyl-tert-butyl éther (PE= 55 °C) ou le tetrahydrofurane (PE= 66 °C) ; les esters d'acides, notamment les esters d'aide formique, par exemple le formiate de méthyle (PE= 32 °C), les esters d'acide acétique par exemple l'acétate de méthyle (PE= 57-58 °C) ; les amines, par exemple la triméthjlamine (PE= 2-3 °C).25