Brevet FR3019039A1 — publié le 20151002

L'invention concerne une composition cosmétique 5 et/ou dermatologique destinée à être utilisée pour la coloration de la peau. Les bienfaits du soleil sont bien connus : il dope le moral et favorise la synthèse de la vitamine D. Cependant, on sait également que toutes les expositions 10 au soleil non protégées constituent un danger pour la peau. C'est pourquoi on a fait en sorte qu'il ne soit plus nécessaire de s'exposer au soleil ou de procéder à des séances d'irradiation aux rayons ultra-violets dans des cabines appropriées pour obtenir une peau bronzée ; 15 on a donc proposé des produits pour préserver le « capital soleil » du corps humain, c'est-à-dire la quantité de rayonnement qu'il peut supporter sans dommage irréversible. Pour répondre à cette demande de l'industrie 20 cosmétique, on a proposé de nombreuses solutions topiques de produits autobronzants tels que la dihydroxyacétone (DHA) ou l'érythrulose, qui permet d'obtenir une peau bronzée, sans exposition aux rayonnements nocifs. La coloration obtenue résulte de la combinaison entre le 25 produit autobronzant et les acides aminés constitutifs des protéines des cornéocytes de la couche cornée de la peau selon la réaction de Maillard (réaction non enzymatique) induisant à la surface de la peau, la formation de produits colorés. Ces colorations 30 apparaissent au bout de quelques heures mais disparaissent assez rapidement et ne sont pas, en général, réparties de façon homogène sur la peau. x 3019039 2 Le bronzage par le rayonnement solaire génère, dans les couches superficielles de la peau une augmentation de la mélanine, ce qui n'est pas le cas avec les produits autobronzants actuels ; il en résulte une différence sensible des colorations obtenues par les produits autobronzants, même homogènes, de celles obtenues sous l'effet du rayonnement solaire. On sait, par ailleurs, que le brunissement dû à l'augmentation de la mélanine dans l'ensemble des couches superficielles de la peau réduit l'impact des brûlures de la peau des sujets ayant déjà subi une exposition excessive. On a déterminé que, sous l'effet des ultraviolets, les kératinocytes secrètent l'hormone aMSH (melanocyte-stimulating hormone), qui se fixe aux mélanocytes via des récepteurs, ce qui a pour conséquence une augmentation de l'AMP cyclique intracellulaire et stimule la production de mélanine. La mélanine est stockée dans des structures vésiculaires appelées mélanosomes, qui subissent une maturation dans les mélanocytes et sont transportés dans les multiples indentations des mélanocytes (voir Nature Reviews, Molecular Cell Biology, Vol. 2, Octobre 2001, p. 1-11). Les mélanosomes ainsi transportés sont transférés vers les kératinocytes de la peau, ce qui permet la migration de la mélanine dans les couches successives de la peau jusqu'au stratum corneum et un brunissement consécutif de la peau. Il apparait donc que, pour augmenter le brunissement de la peau, il est préférable de stimuler la production naturelle de mélanine et d'agir sur le transfert des mélanosomes depuis les mélanocytes vers les kératinocytes. Concernant le premier mode d'action susmentionné, on a déjà proposé d'appliquer sur la peau par voie topique un lait cosmétique enrichi en acide glycyrrhétinique. L'effet d'un tel produit est cependant 5 limité car la stimulation de la mélanogénèse est très faible, voire nulle, sur un modèle in vitro (Jung et al, Exp. Mol. Med. 2001, 33, 131). On a également proposé, pour augmenter la synthèse de mélanine, d'utiliser un implant sous-cutané constitué par un analogue de 10 l'hormone a-MSH précitée, à savoir l'afamélanotide, mais cette mise en oeuvre par implant ne peut pas être considérée comme compatible avec un usage usuel en cosmétique : il s'agit en fait d'un dispositif médical, utile notamment pour traiter le vitiligo. 15 Dans la demande de brevet WO 03/089449, on a décrit de nouveaux dérivés de stérols ; cette demande de brevet indique que les composés nouveaux qu'elle décrit tendent à redifférencier des cellules tumorales, qui se sont dédifférenciées au cours de leur transformation maligne. 20 L'homme du métier en déduit donc que ces composés ont une action qui n'a aucun intérêt si l'on cherche à agir sur une cellule normale différenciée ; il ne chercherait donc pas à les utiliser en cosmétique pour obtenir le brunissement d'une peau ne comportant aucune 25 transformation maligne, bien que l'on ait mentionné que certains de ces dérivés étaient efficaces pour stimuler la sécrétion de mélanine dans des cellules de mélanomes (de Médina et al. J.Med.Chem., 2009, 52, 7765). Or, on a constaté maintenant, selon l'invention, que si l'on 30 utilisait les composés susmentionnés dans des compositions délivrées par voie topique et bien que la peau constitue un obstacle majeur à la pénétration de L 3019039 4 molécules actives, on obtenait, de façon surprenante, une amélioration sensible du brunissement de la peau grâce à une pénétration importante de certaines molécules de la demande de brevet WO 03/089449, à leur stabilité après pénétration et à leur photo-stabilité après une exposition solaire. Néanmoins, pour améliorer la pénétration cutanée de ces dérivés de stérols, on a également proposé selon l'invention, la mise en oeuvre d'une association 10 catanionique selon la demande de brevet WO 2011/039379, dans laquelle le dérivé de stérol susmentionné est associé à un tensioactif, l'association entre les deux molécules étant obtenue par réaction acido-basique et l'actif constituant un contre-ion aMphiphile doté 15 de propriétés thérapeutiques. L'association transporteur/actif est liée par des interactions électrostatiques, ce qui permet un relarguage facile de l'actif dans les tissus et un étalement de l'effet cosmétique par un retard relatif à la séparation de 20 l'actif. En d'autres termes, le transporteur peut jouer un triple rôle : faciliter le passage de l'actif, avoir une action cosmétique propre sur les cellules de peau et avoir une action retard pour le relarguage de l'actif. L'assemblage transporteur/actif permet d'associer un 25 groupe à ionisation positive de l'actif avec le groupe acide du transporteur. L'actif peut donc s'associer au transporteur par le substituant R3 porté par le carbone 6 du squelette cholestérol du composé de formule (I) ci-après défini. 30 Il convient, au surplus, de mettre en lumière le fait que les composés décrits dans la demande de brevet WO 03/089449 ont une action anticancéreuse et que ceux d'entre eux qui, selon l'invention, sri, susceptibles d'entrainer un brunissement comme ci-.dessus indiqué, se trouvent dans les zones de peau sdumises à l'exposition solaire et sont donc en place dans les sites irradiés où 5 un accident pourrait se produire, ce qui leur permettrait alors de jouer, le cas échéant, leur rôle anticancéreux. La présente invention a, en conséquence, pour objet une composition cosmétique applicable par voie topique pour assurer un- brunissement de la -peau d'un sujet 10 humain, avec ou sans irradiation aux rayons ultraviolets, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un véhicule cosmétiquement acceptable, une solution aqueuse d'au -moins un composé de formule (I) : 15 (I) formule dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou R10-CO, Rlo représentant H, CH3 ou C2H5, 20 R2 représente un atome d'hydrogène ou OH, R3 représente un groupe x-(CH2)n-Y, n étant un entier compris entre 1 et 4, X représentant S,0 ou NH, et Y représentant NH2, imidazol-5-yl, indol-3-yl, pipéridin-2- yl, pipéridin-3-yl, pipéridyn-4-yl, pipérazin-2-yl, pipérazin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl ou pyridin-4- yl, R4 représente un atome d'hydrogène ou OH en position 5 20,22,24,25,26 ou 27 sur le noyau représenté ci-dessus pour définir la formule (I), OH étant positionné de façon à obtenir un centre asymétrique de conformation R ou S, Z1 et Z2 représentent la possibilité d'avoir entre les carbones C7 et C8, d'une part, et les carbones C22 et 10 C23, d'autre part, des liaisons simples ou doubles, T1, T2, T3 sont, indépendamment l'un de l'autre, H ou CH3 en cc ou 8, T4 est H, CH3 ou C2H5 positionné de façon à former un centre asymétrique de conformation R ou S. Selon un premier aspect de l'invention, la 15 composition contient un mélange des deux composés de formule (I) dans la formule desquels R1-R4-T1-T2-T3-H, R2=0H, R3=NH- (CH2) 2-imidazol-5-yl et T4=CH3 ou C2H5. Selon un autre aspect de l'invention, la composition contient de 0,01 à 500 g/L de composé(s) de 20 formule (I). Selon un autre aspect de l'invention, la composition contient au moins un composé brunissant autre que le(s) composé(s) de formule (I). Selon un autre aspect de l'invention, le(s) 25 composé(s) brunissant(s) qu'elle contient, indépendamment du (ou des) composé(s) de formule (I), est de la dihydroxyacétone et/ou de l'érythrulose et/ou au moins un colorant hydrosoluble. Selon un autre aspect de l'invention, la composition 30 contient au moins un composé activateur de la mélanogénèse autre que le(s) composé(s) de formule (I) choisi dans le groupe formé par les substrats de la biosynthèse de la mélanine et les activateurs biologiques de la mélanogénèse capables d'agir en stimulant la synthèse de mélanine et/ou le transfert des mélanosomes des mélanocytes vers les kératinocytes. Selon un autre aspect de l'invention, lorsque la composition contient un (ou des) activateur(s) de la mélanogénèse indépendamment du (ou des) composé(s) de formule (I), ledit (ou lesdits) activateur(s) est (ou sont) choisi(s) dans le groupe formé par la L-tyrosine, ou ses dérivés comme la N-acétyl-L-tyrosine, la Ldihydrophénylalanine, les diols aliphatiques comme le propylène glycol, les diols cycliques, les agonistes des récepteurs adénosine-1, les agonistes des récepteurs adénosine-2, les a-hydroxyacides et leurs dérivés, les 8.- hyroxyacides et leurs dérivés, les rétinoïdes ou leurs dérivés, les peptides pro-opiomélanocortiques, l'a-MSH ou ses analogues, les agonistes du récepteur MC1R, les analogues de l'AMPc, les psoralènes, les activateurs de l'activité des récepteurs PAR-2. Selon un autre aspect de l'invention, la composition est appliquée sur la peau en une quantité comprise entre 0,0001 et 100 mg/cm2/jour de composé(s) de formule (I). Comme précédemment indiqué, l'invention propose également d'améliorer le transport du (ou des) composé(s) de formule (I) vers les kératinocytes de la peau en associant à ce(s) composé(s) au moins un transporteur amphiphile acide (T), pour constituer des complexes d'association catanionique par interactions électrostatiques. Selon un autre aspect de l'invention, la composition contient donc une solution ionique de complexes d'association catanionique, dont chaque association est formée d'une molécule de formule (I) et d'une ou deux molécules d'un transporteur (T) amphiphile acide. Selon un autre aspect de l'invention, une association catanionique est réalisée par au moins une réaction acido-basique effectuée entre le groupe acide d'un transporteur (T) et un groupe amine du substituant R3 du carbone en position 6 du composé de formule (I). Selon un autre aspect de l'invention, le transporteur (T) est un tensioactif bolaforme dérivé de sucre comprenant au sein de sa structure une fonction acide. Selon un autre aspect de l'invention, la fonction acide du transporteur (T) est choisie dans le groupe formé par les acides carboxylique COOH, sulfurique 0- SO3H, sulfonique SO3H, phosphorique 0-P(0) (R50) OH, où R5 est une chaine alkyle en C1-C6, phosphonique O-P(0)R6OH et phosphinique P(0)R6OH, où R6 est H ou une chaine alkyle en C1-C6. Selon un autre aspect de l'invention, le dérivé de sucre est un dérivé de monosaccharide ou de polysaccharide. Selon un autre aspect de l'invention, le dérivé de 25 sucre que contient la composition est un dérivé de glucose ou de lactose. Selon un autre aspect de l'invention, le dérivé acide de sucre est constitué d'une structure de sucre sur laquelle est reliée, par un groupe NH, une chaine 30 aliphatique (CH2)p, linéaire ou ramifiée, dont l'extrémité opposée à la structure de sucre porte un groupe acide, p étant un entier ayant une valeur comprise entre 4 et 10. Selon un autre aspect de l'invention, le rapport des quantités pondérales A de composé(s) de formule (I) 5 et B du (ou des) transporteur(s) (T) est compris entre 0,001 et 1000. Selon un autre aspect de l'invention, la composition contient de 0,01 à 150 g de l'ensemble des constituants A et B par litre de composition. 10 Selon un autre aspect de l'invention, la composition comporte au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par au moins un épaississant et/ou un colorant hydrosoluble et/ou un parfum et/ou un alcool et/ou une vitamine et/ou un émulsionnant, utilisé seul ou 15 en mélange avec éventuellement un co-émulsionnant, et/ou une huile ou autre corps gras et/ou un conservateur et/ou un antioxydant et/ou un bactéricide. Selon un autre aspect de l'invention, la composition contient au moins un filtre solaire chimique 20 ou physique, ou un mélange de tels filtres. Selon un autre aspect de l'invention, la composition est conditionnée en nanocapsules ou en vésicules catanioniques de taille nanométrique suspendues dans un milieu liquide. 25 Selon un autre aspect de l'invention, la composition est conditionnée sous forme d'hydrogels, de crèmes, de lotions, d'émulsions ou d'aérosols. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant, à titre d'exemples purement 30 illustratifs et non limitatifs, plusieurs modes de réalisation. Les résultats des exemples ci-après détaillés ont été représentés sur les figures du dessin. Sur ce dessin : -la figure 1 représente le spectre IR correspondant au produit obtenu à l'exemple 3 ; -la figure 2 représente le spectre RMN correspondant au produit obtenu à l'exemple 3 ; -la figure 3 illustre les résultats obtenus à l'exemple 5 ; -la figure 4 illustre les résultats obtenus à l'exemple 6 ; -les figures 5a, 5b, 5c montrent une visualisation des mélanosomes dans des cellules traitées selon l'exemple 7 ; -la figure 6 montre le résultat d'un traitement selon 15 l'exemple 8 pour l'expression des gènes dans les cellules traitées ; -la figure 7 montre le résultat d'un traitement selon l'exemple 9 quant à la modulation de protéines, ce résultat étant visualisé par une technique de « Western 20 Blot » ; -les figures. 8 et 9 montrent le résultat d'un traitement avec des compositions selon l'invention sur une peau reconstituée ; -la figure 10 montre le résultat d'un traitement selon 25 l'exemple 10 sur la modulation de protéines impliquées dans la mélanogénèse ; -la figure 11 montre les quantités de mélanine synthétisée sur un échantillon de peau reconstituée après application d'une composition selon les exemples 30 12 et 13, lesdites quantités et les échantillons de peau étant définis comme décrit à l'exemple 10. Exemple 1 : Synthèse du composé de formule (I) pour lequel T4=H et Z1=Z2=liaison simple Le procédé ci-après décrit est extrait de la demande de brevet publiée W003/089449. Le composé (ci-après dénommé 5 DDA) correspond au nom systématique de : 5a-hydroxy-68- [2-(1H-imidazol-4-y1)éthylamino]cholestan-38-ol a) préparation du 5,6-a-époxycholestan-3B-ol : De l'acide méta-chloro-peroxybenzoïque (0,73 g, 4,25 mmol, pureté de 70-75 % en poids) est dissous dans du 10 chlorure de méthylène (10 ml) et ajouté goutte à goutte, sous agitation, à un mélange de cholestérol (1 g, 2,5 mmol) dissous dans du chlorure de méthylène (25 ml). L'agitation est maintenue toute la nuit. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse de sulfite 15 de sodium (10 % en poids) et d'hydrogénocarbonate de sodium (5 % en poids) et une solution saturée d'un mélange de chlorure de sodium et de chlorure de potassium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation sous vide du solvant 20 organique permet l'obtention de 0,7 g d'aiguilles blanches (rendement 70 %). La proportion des isomères a et 8 de l'époxyde a été déterminée par RMN du proton on trouve '78 % d'a- époxyde, 22 % de 8-époxyde. 25 Caractérisation du produit : RMN 1H (200MHz,MeOD) .5 ppm 2,89 (d, 1H, J=4,37 Hz, H-6) ; 3,04 (d, J=2,43 Hz, H-6) 3,91 (m, 1H, H-3) ; SM DCl/NH3MH+ 403] DCl/MNI14+,m/z:403[MNH4]+. Les isomères a et 8 ont été séparés par chromatographie liquide sur silice 30 (toluène/éther éthylique, 85/15). L'isomère a a pour point de fusion Pf=141-142°C ; l'isomère 8 a pour point de fusion Pf=131-132°C. Pour compléter la caractérisation, on a effectué une chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle) ; on a obtenu : Rf=0,69 (couleur marron après révélation avec le mélange acide sulfurique-méthanol). b) synthèse du stérol aminé à partir de l'a-époxystérol obtenu à l'étape a) On dissout dans de l'éthanol anhydre (1 ml) du perchlorate de lithium (0,75 mmol) et une amine sous sa forme basique (1 mmol), à savoir la 2-(1H-imidazol-4y1)- éthylamine. On ajoute cette solution sous flux d'argon à une solution éthanolique (3 ml) de l'a-époxy-stérol obtenu selon a) ci-dessus (100 mg, 0,25 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et à reflux, pendant 6 jours. L'avancée de la réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince (CCM). Le solvant est éliminé par évaporation et le résidu est lavé avec de l'éther éthylique (5 x 3 ml) et de l'hexane (5 x 20 ml). Le résidu est solubilisé dans l'eau et acidifié avec HC1 2M(2 ml). La solution est pré-purifiée sur cartouche de silice greffée (« sep-pack cartridge RP C18 », 500 mg, Waters) ; l'excès de polyamine est éliminé par passage d'eau sur la cartouche (5 ml) ; le produit est élué avec un mélange CH3CN 1/H20 1 (5 ml). Le produit est purifié par HPLC en phase inverse grâce à.un gradient linéaire d'un mélange de départ H20 95/CH3CN 5/TFA 0,1 % jusqu'à un mélange CH3CN 95/H20 5/TFA 0,1 % atteint en 60 minutes (débit = 1 ml/min ; X = 210 nm). La fraction d'intérêt a été repurifiée dans des conditions isocratiques en utilisant une phase mobile composée d'un mélange (CH3CN 95/H20 5/TFA 0,1 %) 44 % (H20 95/CH3CN 5/TFA 0,1 %) 56 % (débit = 1 ml/min ; X = 210 nm). Le produit obtenu est d'abord caractérisé par chromatographie en couche mince (méthanol). Puis, on a effectué une chromatographie à haute performance (HPLC) sur un appareil « Perkin-Elmer LC200 series » équipé d'une colonne « Ultrasep ES100RP10 » (particules de 6 pm), de 250 mm de longueur et 8 mm de diamètre, fabriquée par la société « Bishoff ». HPLCprofil : 44 % B # = 220 nm tr = 44-50 mn Caractérisation du produit : ESI-MS,m/z : 514,5 [M+H]+. Exemple 2 : Synthèse des composés de formule (I) pour lesquels T4 = CH3/C2H5 (en mélange 70/30) et Z1 = Z2 = simple liaison On utilise comme stérol, dans l'étape a) de l'exemple 1, un mélange de sitostérol et de campestérol (70/30 en 15 masse). On utilise, pour la réaction sur l'a-époxystérol obtenu, la même amine qu'à l'exemple 1 étape b). On obtient un mélange des 2 composés suivants : 5a-hydroxy-68-[2-(1H-imidazol-4y1) éthylamino] sitostan38-01 et 20 5a-hydroxy-68-f2-(1H-imidazol-4y1) éthylaminoj campestan38-01. Le produit obtenu (ci-après dénommé « AF130 ») est caractérisé par chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle) : Rf = 0,69 25 Caractérisation du produit: ESI-HRMS m/z : 528,8323[M+11]+(Am=0,3mDa)(dérivé campestérol) et 524,8590[M+H]+(Am=0,4 mDa)(dérivé sitostérol) Exemple 3 : a) Préparation du transporteur amphiphile utilisé pour 30 constituer un complexe d'association catanionique mis en oeuvre dans les exemples ultérieurs. On fait réagir directement l'acide lactobionique avec l'acide 8- aminooctanoique (voir demande de brevet publiée WO 2011/039379). 1) Synthèse du 8-lactobionamidooctanoate de sodium A une solution de soude (300 mg soit 5,59 mmol) dans 50 mL de méthanol sont ajoutés successivement l'acide 8-aminooctanoique (888 mg soit 5,59 mmol) et l'acide lactobionique (2,00 g soit 5,59 mmol). Le milieu est placé sous agitation à 50°C pendant 24 h ; le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite ; le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (éluant : CHC13/CH3OH/H20 : 2,5/7/0,5,Rf = 0,8). Un solide blanc est recueilli avec un rendement de 56 %. Caractérisation du produit : IR (neat) cm-1 : 1643 (vc-o (amide) st ) ; 1547 (vc=0(carboxylate) asymétrique); 1405 (vc-0 (carboxylate) symétrique) ESI-MS,m/z : 498[M+Na]+. Le produit obtenu a la formule suivante : 2) Synthèse de l'acide 8-lactobionamidooctanoique A une solution de 8-lactobionamidooctanoate de sodium (1,00 g soit 2 mmol) dans 30 mL de H20, on ajoute environ 2 g de résine échangeuse de protons (Dowex 50WX8). Le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant 2 h à température ambiante, OH OH 0 puis filtré et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (éluant : acétone/H20 : 9/1 ; Rf : 0,5). Un solide blanc est recueilli avec un rendement de 57 %. Caractérisation du produit : RMN 'H (300MHz, Me0D) 5 ppm : 1,05-2,15(m,10H, CH23, CH2y, CH25, CH2E, CH2) ; 2, 17 (t,2H,CH2a) 3, 12 (m,2H,CH2n) ; 3,46-4,12(m,10H,CH et CH2 du motif sucre) ; 4,28(m,1H,H) 4,30(m,1H,H en alpha du CONH) ; 4,54(d,J = 9Hz, 1H, H anomérique) IR(neat)cm-1:1645(vc=0(amide)st) ; 1726 (vc=0 (acide) st) ESI-HRMS, m/z : 522,2162[M+Na]+(Am = 0,1 mDa). Le produit obtenu est ci-après appelé L7 et correspond à la formule suivante : b) Préparation d'un complexe d'association catanionique entre le transporteur amphiphile de l'étape a2) du 20 présent exemple et le produit de l'exemple 1. A une solution d'acide 8-lactobionamidooctanoique (330 mg soit 0,66 mmol) dans 30 mL de H20 déminéralisée, on ajoute 339 mg du produit de l'exemple 1 (soit 0,66 mmol). Le mélange réactionnel est ensuite placé sous agitation à 25 température ambiante pendant 24 h. On obtient alors une solution homogène, qui après concentration, conduit de OH OH q v a 0 NH COOH HO 5 0 OH OH 0 façon quantitative au produit dont la formule est donnée ci-dessous : Le produit obtenu est une poudre jaune pâle ; il est ci-après appelé L7DDA puisqu'il est constitué d'une molécule L7 associée à une molécule DDA. Caractérisation du produit obtenu : 10 RMN 1H(300MHz,Me0D)b ppm:0,75(s,3H,CH3(190;0,89(m,3H,CH3); 0,91 (m, 3H, CH3) ; 1,05-2,15 (m, 45H, CH28, CH2y, CH25, CH2' CH2, 35H pour CH et CH2 de la DDA) ; 2,21(t,2H, CH2',) ; 3,14(m,2H, CH2n) ; 3,42-4,10(m,12H,CH et CH2 du motif sucre, + CH3 et CH6) ; 4,21(m,1H,H) ; 4,34(m, 1H,H en alpha du CONH) ; 15 4,50(d,J = 9Hz,1H,H anomérique) 6,92(s,1H,C=CH(NH) ; 7,80(s,1H,HN-CH=N). Le spectre RMN est fourni en figure 2 ; il permet de constater la formation de la paire d'ions qui associe une molécule L7 et une molécule DDA. Le déplacement chimique 20 du groupement CH2, en alpha d'un groupement acide carboxylique COOH est différent de celui en alpha d'un groupement carboxylate C00- ; dans cet exemple, CH2-COOH présente un déplacement chimique de 2,17ppm, alors que CH2-000- a un déplacement chimique de 2,21ppm. IR (neat) am-1 : 1643 (vc.0 (amide) st) ; 1549 (vc=o (carboxylate asymétrique)) j 1403(vc-0(carboxylate symétrique)). Le spectre IR, fourni en figure 1, montre que l'étape b) provoque la disparition de la bande caractéristique de la fonction acide carboxylique entre 1800 et 1650 cm-1 au profit de deux nouvelles bandes dans la région 16.10-1550. -1 cm (élongation asymétrique de C00- (groupement carboxylate)) et 1450-1400 cm-1 (élongation symétrique de C00- (groupement carboxylate)). Ainsi, on remarque sur la 10 figure 1 la disparition de la bande caractéristique de la fonction acide carboxylique à 1726 cm-1- et l'apparition des bandes d'élongation symétrique et asymétrique du - 1 groupement carboxylate respectivement à 1549 cm et 1403 cm1. 15 CAC (Concentration d'Agrégation Critique) (solution aqueuse, 25°C) : 2,6.10-5M. Exemple 4 : Le même procédé que celui de l'étape b) de l'exemple 3 peut être utilisé pour former un complexe d'association 20 entre un transporteur amphiphile acide selon l'exemple 3a2) et un quelconque des composés de formule (I) étant donné que tous ces composés comportent au moins un groupement NH permettant une liaison avec la fonction acide du transporteur. Notamment, un mélange de complexes 25 a été obtenu en associant le produit de l'exemple 2 avec celui de l'exemple 3a2) : ce mélange a été désigné ci-après sous la dénomination L7AF130. L'assemblage transporteur/actif permet d'associer un groupe à ionisation positive de l'actif avec le groupe 30 acide du transporteur. L'actif peut donc s'associer au transporteur par le substituant R3 porté par le carbone 6 du composé de formule (I). Dans le cas des actifs AF130 ou DDA, on peut associer deux molécules de transporteur L7 sur deux fonctions amine du substituant R3. A partir du procédé d'obtention de l'exemple 3b, il suffit de mélanger, dans l'eau à température ambiante, deux équivalents de molécule L7 pour un équivalent de l'actif, de la même façon qu'on l'a décrit à l'exemple 3b. Là encore, le mélange est initialement une suspension, mais devient une solution limpide, ce qui montre que le complexe obtenu, dénommé ci-après (L7)2(AF130) ou (L7)2(DDA) selon l'actif, est hydrosoluble. Exemple 5 : Stimulation de la synthèse de mélanine par un composé de formule (I) dénommé DDA et un complexe d'association selon l'exemple 3a2). La quantification de la mélanine synthétisée par des mélanocytes murins sains a été réalisée selon le protocole décrit par Ando et al (J.Lipid Res., 1999, 40, 1312). Les cellules sont ensemencées et sont traitées pendant 24h avec le produit testé ou le véhicule utilisé (éthanol) et avec, comme contrôle positif, une exposition à une dose de rayonnement ultraviolet de 20mJ/cm2. 5 millions de cellules sont isolées après centrifugation à 1500 tours/mn pendant 5mn, à 4°C. Le culot est lavé 25 deux fois avec du PBS puis transféré dans un tube Eppendorf et centrifugé à 5000g pendant 5mn. Le surnageant est éliminé. 200pL d'eau et lmL d'un mélange EtOH/Ether (1/1) sont ajoutés (la mélanine est insoluble dans ce mélange). Après 15mn à température ambiante, le 30 tout est de nouveau centrifugé à 5000g pendant 5mn ; le surnageant est éliminé. Le culot est alors repris avec 300pL d'une solution de NaOH(1M) dans un mélange H20/DMS0 90/10 et placé à 80°C pendant une heure. L'absorbance est mesurée à 470nm. La quantité de mélanine synthétisée est exprimée par rapport au contrôle (=100%). Les résultats sont représentés sur la figure 3. On voit 5 que l'addition du composé DDA de formule (I), avec ou sans transporteur, entraine une augmentation de la synthèse de mélanine dans les cellules étudiées. Exemple 6 : Etude de la synthèse de mélanine par étude de la stimulation de l'activité tyrosinase. 10 L'étude a été menée sur des mélanocytes murins sains. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus sur un témoin positif soumis à une dose de rayonnement ultraviolet de 20mJ/cm2. Les cellules ont été traitées pendant 24h soit avec le véhicule utilisé (éthanol) soit avec le produit 15 testé. L'activité tyrosinase est quantifiée selon le protocole décrit par Ando et al (J.Lipid Res., 1999, 40, 1312) comme explicité ci-après. millions de cellules sont isolées après centrifugation à 1500 tours/mn pendant 5mn, à 4°C. Le culot est lavé 20 deux fois avec du PBS puis transféré dans un tube Eppendorf et centrifugé à 5000g pendant 5mn. Le surnageant est éliminé. lmL d'une solution de déoxycholate de sodium à 0,5% massique est ajoutée (lyse des cellules). Après 15mn à 0°C, 3mL d'une solution de L- 25 DOPA à 0,1% massique dans un tampon phosphate à 0,1M (pH 6,8) sont ajoutés. Le tout est placé à 37°C pendant 10mn. L'activité tyrosinase est analysée par spectrophotométrie en suivant l'oxydation de la L-DOPA en DOPAchrome. L'absorbance est mesurée à 475nm. L'activité tyrosinase 30 est exprimée par rapport au contrôle (=100%), qui détermine l'activité tyrosinase basale des cellules. Les résultats sont fournis sur la figure 4. On voit que l'activité tyrosinase dans les cellules est, par rapport au contrôle, augmentée lorsque les cellules ont été traitées par une composition contenant l'actif DDA, avec ou sans transporteur L7 associé ou contenant l'actif AF130 associé pour chaque molécule à deux molécules de transporteur L7. On voit également qu'une augmentation de l'activité tyrosinase va de pair avec une augmentation de la synthèse de mélanine dans la cellule. Exemple 7 : Etude de la synthèse de mélanine par visualisation de mélanosomes. On a traité des mélanocytes murins sains comme indiqué dans l'exemple 6 en mettant en oeuvre des cellules non traitées ou traitées avec lpM de AF130 ou lpM de (L7)2AF130. On a visualisé la synthèse de mélanine par une coloration selon la technique DAPI : les noyaux des cellules fluorescent en bleu et, par contraste, on met en évidence les mélanosomes, qui sont visualisés en noir. La figure 5a correspond à la visualisation de cellules non traitées, la figure 5b à la visualisation de cellules traitées par lpM de AF130 et la figure 5c, à la visualisation de cellules traitées par liM de (L7)2AF130 : on voit que la quantité de mélanosomes et donc la synthèse de mélanine est considérablement augmentée par un traitement selon l'exemple 6 (comparaison avec la figure 5a). La technique DAPI est mise en oeuvre de la façon suivante : les cellules sont ensemencées sur des lamelles préalablement stérilisées par un lavage d'éthanol ; elles sont traitées avec la molécule active étudiée ou avec un véhicule utilisé (éthanol). Après 24h de traitement, les cellules sont fixées à l'aide d'une solution de formaldéhyde diluée au dixième (à 3,7% massique) dans le PBS, pendant 15mn, à température ambiante. Le formaldéhyde est ensuite éliminé 5 et les cellules sont lavées au PBS. 10p1 d'une solution de DAPI au 1/500e dans le Mowiol (solution de montage) sont déposées sur une lame. La lamelle est placée sur la goutte, les cellules devant se trouver entre lame et lamelle. Les lames sont placées à 4°C pour la nuit avant 10 d'être observées. Pour chaque échantillon, un cliché en mode « DAPI » est réalisé, permettant uniquement la visualisation des noyaux ainsi que le même cliché en mode « visible ». Les deux clichés sont ensuite superposés. Exemple 8 : 15 Dans cet exemple, on a montré, sur des mélanocytes murins sains, qu'un traitement par des compositions selon l'invention permet d'augmenter l'expression de gènes correspondant à la tyrosinase et aux enzymes TRP-1 et TRP-2 (TRP = Tyrosinase Related Protein), qui sont 20 impliqués dans la mélanogénèse. Les cellules sont ensemencées et traitées pendant 24h avec les molécules, dont on veut étudier l'action, c'est-à-dire ici, avec la DDA (lpM), d'une part, et avec la L7DDA (0,1 ou 1 ou 2,5 ou 5pM), d'autre part. On a 25 comparé les résultats avec des cellules irradiées aux ultraviolets comme dans l'exemple 6. La figure 6 représente en ordonnée l'expression des gènes correspondant à la tyrosinase, à TRP-1 et TRP-2. Pour quantifier l'expression de ces gènes, on procède à 30 l'extraction de l'ARN des cellules. Les mélanocytes sont traités pendant 24h avec la molécule active ou avec l'agent de contrôle. On ajoute lmL de Trizol® ; après 5mn à température ambiante, on récupère le tout dans un tube Eppendorf. On ajoute 200pL de CHC13 à 4°C. Les tubes Eppendorf sont agités manuellement, par retournement pendant 15sec, sont laissés pendant 5mn à température ambiante, puis sont centrifugés à 16000g à 4°C pendant 10mn. La phase aqueuse incolore est isolée. On ajoute 500pL d'isopropanol (-20°C). Les tubes Eppendorf sont agités manuellement, par retournement pendant 15sec, sont laissés pendant 15mn à température ambiante, puis sont centrifugés à 16200g à 4°C pendant 10mn. Le surnageant est éliminé. Le culot est lavé avec lmL d' éthanol à 75% (-20°C). Après une centrifugation à 16000g à 4°C pendant 5mn, le surnageant est éliminé. Après 10mn de séchage, le culot est repris avec 30pL d'eau sans ARNase. La quantité et la pureté des ARN est estimée par spectrophotométrie (230, 260 et 280nm). On effectue une RT-qPCR ; dans un tube Eppendorf, on introduit : lpL de transcriptase inverse, 4pL de 5x mélange de réaction « iScript@5x », la quantité d'eau sans ARNase nécessaire pour arriver à un volume global de 20pL et le volume correspondant à lig d'ARN. Les tubes Eppendorf sont ensuite vortexés, centrifugés pendant quelques secondes puis placés dans le thermocycleur (programme : 5mn à 25°C, puis 30mn à 42°C, ensuite 5mn à 85°C puis retour à 4°C) On effectue alors une amplification. Les gènes de référence sont : glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase et Cyclophiline Al. Les gènes d'intérêt sont : Tyrosinase, TRP-1 et TRP-2. Pour chaque gène 30 (référence ou intérêt), on prépare un mélange avec de l'eau sans ARNase, le Sybr Green® et l'amorce correspondante. Les ADNc précédemment obtenus sont repris avec 180pL d'eau sans ARNase. On introduit au fond de chaque puits 5pL d'ADNc. On introduit au bord de chaque puits 20pL de mélange. La plaque est ensuite recouverte d'un plastique collant et centrifugée à 4000 tours/mn jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de bulle. La plaque est ensuite placée dans le thermocycleur : 95°C pendant 3mn, suivi de 50 cycles d'amplification 15 sec à 95°C puis une minute à 60°C. A la fin de ces 50 cycles, les courbes de fusion sont générées à 95°C pendant lmn et 95°C pendant 10 sec (80 cycles). On peut ainsi reporter, sur la figure 6, la stimulation de l'expression des gènes pour les différents produits étudiés. Les résultats numériques obtenus sont fournis dans le tableau ci- dessous. AACT(Tyrosinase) £LxCT(TRP-1) LACT(TRP-2) L7DDA 0,1pM 4,98 13,93 9,57 L7DDA lpM 5,76 14,00 7,75 L7DDA 2,5pM 6,83 16,58 12,13 L7DDA 5pM 10,25 13,53 13,47 DDA lpM 6,09 13,45 6,97 UV 20mJ/cm2 2,99 3,54 2,83 On constate que les traitements des cellules par les produits DDA et L7DDA fournissent des résultats montrant 20 que les enzymes impliqués dans la mélanogénèse sont autant stimulés qu'avec l'irradiation aux UV. Exemple 9 : Effet sur la modulation de protéines impliquées dans la mélanogénèse (Western Blot) Dans cet exemple, on effectue le traitement à étudier, sur des mélanocytes murins sains. Les traitements sont effectués avec le composé DDA à 1pM et avec les composés L7DDA, (L7)2DDA et (L7)2AF130 à lpM également. Le contrôle positif est effectué avec des cellules ayant reçu une dose de rayonnement UV de 20mJ/cm2. La protéine de référence est de l'actine(43KDa). Après 24 heures de traitement, les cellules sont grattées dans le PBS froid (4°C), puis centrifugées à 1500 tours/mn, à 4°C, pendant 5mn. Le surnageant est éliminé. Le culot est repris avec 100pL de tampon de lyse (0,1M de TRIS-HC1, pH=7,4, 1% Igepal, 0,01% SDS, mélange auquel on ajoute des inhibiteurs de protéases (à raison de 1% en volume du mélange)) et vortexé pendant plusieurs secondes. Après 30mn à 4°C, on a vortexé de nouveau et soumis aux ultrasons pendant 5sec. Les tubes Eppendorf sont enfin centrifugés à 10000 tours/mn à 4°C pendant 10 mn. Le surnageant (=extrait protéique) est transféré dans un nouveau tube Eppendorf. Un dosage de Bradford est réalisé afin de quantifier les protéines. Sur la base des résultats de ce dosage, les échantillons sont préparés pour le dépôt sur gel SDS-PAGE (échantillons préparés à lpg/pL) : 10pL soit 10pg de protéines sont déposés, pour chaque échantillon. Après un transfert en phase liquide des protéines du gel sur une membrane en polyfluorure de vinylidène, les membranes sont incubées avec les anticorps primaires d'intérêt (Tyrosinase : 1/2000e, Actine : 1/10000e, TRP2 : 1/2000e), puis avec l'anticorps secondaire dirigé contre le gène d'intérêt (dans tous les cas, au 1/1000e), couplé HRP (horseradish proxidase). Enfin, après une incubation de 5mn avec lml/membrane d'ECL (enhanced chemiluminescence), les membranes sont révélées en chambre noire. Ces informations sont identiquement utilisées pour la réalisation des essais détaillés à l'exemple 11 ci-après (résultats sur la figure 10). Le résultat du Western Blot ainsi réalisé est représenté sur la figure 7. On voit que le traitement des cellules par les compositions selon l'invention génère une stimulation de la production de tyrosinase analogue à celle obtenue avec une irradiation aux ultra-violets ; la stimulation est plus forte pour le traitement avec (L7)2 AF130. Ce résultat confirme celui décrit à l'exemple 8. Exemple 10 : Traitement sur peau reconstituée Dans cet exemple, on effectue le traitement à étudier sur des épidermes de peau reconstituée « RHE/MEL light tanned » commercialisés par la société « StratiCELL® ». L'épiderme est changé de milieu tous les jours avant le traitement à étudier. Le traitement consiste à ajouter dans le milieu, deux fois par jour pendant cinq jours, 1pM du produit de traitement. Les épidermes sont isolés et placés dans un tube Eppendorf avec 400pL d'un réactif « Solvable » (fourni par Perkin-Elmer), puis chauffés à 100°C pendant lh. L'absorbance est mesurée à 490nm. La quantité de mélanine synthétisée est exprimée par rapport au contrôle (=100%). Les résultats sont représentés sur la figure 8. Les brunissements des épidermes en fin de traitement sont étudiés par histologie en mettant en évidence les dépôts de mélanine dans les épidermes traités. Dès la fin du traitement, les tissus sont placés dans une solution de formaldéhyde à 4% puis inclus en paraffine et coupés. Une coloration Fontana-Masson (méthode argentaffine à base de nitrate d'argent) met en évidence en noir les- dépôts de mélanine. L'observation des coupes au microscope optique permet d'obtenir les clichés de la figure 9. Exemple 11 : Etude de la modulation de différentes 5 protéines impliquées dans la mélanogénèse sur un modèle de peau reconstituée. On a utilisé des échantillons de peau reconstituée « RHE/MEL light tanned » commercialisés par la société « StratiCELL® ». On a traité l'échantillon selon la 10 procédure de l'exemple 9 avec le même contrôle positif aux UV et le même contrôle avec l'actine. L'échantillon a subi l'action bi-journalière de 1pM des produits DDA, L7DDA, (L7)2 DDA et (L7)2 AF130. Les détails de la méthode utilisée ont déjà été fournis à 15 l'exemple 9 (GP100:1/500e,TRP-1:1/1000e,Rab27a:1/500e). Les résultats sont représentés sur la figure 10 et montrent que la tyrosinase et les protéines impliquées dans la mélanogénèse TRP-1 et GP100 (protéine clé de la biogénèse des mélanosomes) sont plus fortement stimulées 20 par le traitement avec une composition selon l'invention que par une exposition aux UV. De plus, Rab27a, protéine impliquée dans le transfert des mélanosomes, des mélanocytes vers les kératinocytes est plus fortement stimulée par le traitement avec les associations 25 catanioniques. Les exemples 12 à 22 décrivent des compositions selon l'invention utilisées en application sur des peaux humaines reconstituées telles que celles utilisées dans les exemples 10 et 11. Les composés sont, selon les cas, 30 indiqués en noms chimiques ou noms INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) et les quantités indiquées sont des pourcentages en poids (pourcentage en matière active pour la DDA et les associations catanioniques). Les modèles de peau reconstituée sont traités deux fois par jour, pendant trois jours, avec 2mg/cm2 des formulations décrites ci-dessous (exemples 12 5 à 22). Les résultats sont présentés sur la figure 11. Exemple 12 : La composition, dont la formulation est donnée ci-dessous, est un gel hydroalcoolique préparé comme suit : on mélange d'abord l'eau et l'éthanol, on y introduit l'hydroxypropylcellulose, on agite jusqu'à 10 dissolution complète puis on ajoute les autres constituants sous agitation. Ethanol 50 Glycérine (vendue sous la dénomination « Pricerine 9091® » par la société « Croda ») 5 15 Hydroxypropylcellulose (vendue sous la dénomination « Klucel H CS® » par la société « IMCD » 1 Poudre de DDA dilactate (en molécule active) 1 Eau qsp 100 Exemple 13 : La composition, dont la formulation est 20 donnée ci-dessous, est un gel hydroalcoolique préparé et utilisé comme à l'exemple 12 : Ethanol 50 Glycérine (vendue sous la dénomination « Pricerine 9091® » par la société « Croda ») 5 25 Hydroxypropylcellulose (vendue sous la dénomination « Klucel H CS® » par la société « IMCD ») 1 Poudre de (L7)2(DDA) (en molécule active) 1 Eau qsp 100 Exemple 14 : La composition, dont la formulation est 30 donnée ci-dessous, est un hydrogel préparé comme à l'exemple 12 en excluant l'éthanol, absent dans la formulation. Hydroxyéthylcellulose (vendue sous la dénomination « Natrosol 250 HR® » par la société « IMCD ») 1,5 Glycérine (vendue sous la dénomination « Pricerine 9091® » par la société « Croda ») 5 Poudre de DDA dilactate (en molécule active) 1 Eau qsp 100 Exemple 15 : La composition, dont la formulation est donnée ci-dessous, est un hydrogel préparé comme à l'exemple 14. Hydroxyéthylcellulose (vendue sous la dénomination « Natrosol 250 HR® » par la société « IMCD ») 1,5 Glycérine (vendue sous la dénomination « Pricerine 9091® » par la société « Croda ») 5 Propylène glycol 5 Poudre de DDA dilactate (en molécule active) 1 Eau qsp 100 Exemple 16 : La composition, dont la formulation est donnée ci-dessous, est un hydrogel préparé comme à l'exemple 14. Hydroxyéthylcellulose (vendue sous la dénomination « Natrosol 250 HR® »par la société « IMCD ») 1,5 Glycérine (vendue sous la dénomination « Pricerine 9091® » par la société « Croda ») 5 Propylène glycol 5 Poudre de L7DDA (en molécule active) 1 Eau qsp 100 Exemple 17 : La composition, dont la formulation est donnée ci-dessous, est un hydrogel préparé comme à l'exemple 14. Hydroxyéthylcellulose (vendue sous la dénomination « Natrosol 250 HR® »par la société « IMCD ») 1,5 Glycérine (vendue sous la dénomination « Pricerine 9091® » par la société « Croda ») 5 Propylène glycol 5 Poudre de (L7)2(DDA) (en molécule active) 1 Eau qsp 100 Exemple 18 : La composition, dont la formulation est donnée ci-dessous, est un hydrogel préparé comme à l'exemple 14. Hydroxyéthylcellulose (vendue sous la dénomination « Natrosol 250 HR® »par la société « IMCD ») 1,5 Glycérine (vendue sous la dénomination « Pricerine 9091® » par la société « Croda ») 5 Propylène glycol 5 Poudre de (L7)2(AF130) (en molécule active) 1 Eau qsp 100 Exemple 19 : La composition, dont la formulation est donnée ci-dessous, est un hydrogel préparé comme à l'exemple 14. Hydroxyéthylcellulose (vendue sous la dénomination « Natrosol 250 HR® »par la société « IMCD ») 1,5 Ethanol 5 Glycérine (vendue sous la dénomination « Pricerine 9091® » par la société « Croda ») 5 Propylène glycol 5 Poudre de DDA dilactate (en molécule active) 1 Eau qsp 100 Exemple 20 : La composition, dont la formulation est donnée ci-dessous, est une émulsion préparée comme suit ; On prépare une phase aqueuse A : Hydroxyéthylcellulose (vendue sous la dénomination « Natrosol 250 HR® »par la société « IMCD ») 1,5 Eau qsp 100 On prépare une phase huileuse B : Huile de paraffine 7,5 Dicaprylyl carbonate (vendu sous la dénomination « Cétiol » par la société « BASF ») 4 Coco caprylate (vendu sous la dénomination « Cétiol » par la société « BASF ») 4 Sorbitan sterate and sucrose cocoate (vendu sous la dénomination « Arlacel 2121® » par la société « CRODA ») 3 On prépare une phase C : Poudre de DDA dilactate (en molécule active) 0,5 Eau qsp 100 On chauffe la phase B à 80°C et la phase A à la même température. On introduit lentement sous agitation rapide la phase B dans la phase A. On homogénéise et on refroidit sous agitation lente : on ajoute la phase C quand la température est inférieure à 40°C. Exemple 21 : La composition, dont la formulation est donnée ci-dessous, est une émulsion préparée comme suit ; On prépare une phase aqueuse A : Hydroxyéthylcellulose (vendue sous la dénomination « Natrosol 250 HR® »par la société « IMCD ») 1,5 Eau qsp 100 On prépare une phase huileuse B : Vegetable oil (vendue sous la dénomination « Cegesoft PS6® » par la société « BASF » 5 Dicaprylyl carbonate (vendu sous la dénomination « Cétiol » par la société « BASF ») 3 Coco caprylate (vendu sous la dénomination « Cétiol » par la société « BASF ») 5 Cocoglycerides (vendus sous la dénomination « Myritol 331® » par la société « BASF ») 3 Isoceteth-3- Acetate (vendu sous la dénomination « Hetester PHA® » par la société « SACI-CFPA ») 8 On prépare une phase C : Poudre de DDA dilactate (en molécule active) 1 ou 0,1 Eau qsp 100 On chauffe la phase B à 70°C et la phase A à la même température. On introduit lentement sous agitation rapide la phase B dans la phase A. On homogénéise et on refroidit sous agitation lente. On ajoute la phase C quand la température est inférieure à 40°C. Exemple 22 : La composition, dont la formulation est donnée ci-dessous, est une huile sèche préparée comme suit : On prépare une phase A : Propylène glycol 5 Dicaprylyl carbonate'(vendu sous la dénomination « Cétiol CC® » par la société « BASF ») 34,5 Coco caprylate (vendu sous la dénomination « Cétiol C5® » par la société « BASF ») 30 Propylheptyl Caprylate (vendu sous la dénomination « Cétiol Sensoft® par la société « BASF ») 5 Cocoglycerides (vendus sous la dénomination « Myritol 331® » par la société « BASF ») 10 Vegetable oil (vendue sous la dénomination « Cegesoft PS6® » par la société « BASF ») 10 Passiflora incarnata (vendu sous la dénomination « Cegesoft PFO® par la société « BASF ») 2 On prépare une phase B : Ethanol 4,5 Poudre de DDA basique (en molécule active) 1 On introduit la phase B dans la phase A sous agitation et on homogénéise. Dans tous les cas correspondant aux exemples 12 à 22, les échantillons de peau présentent une coloration naturelle bronzée, homogène et durable. Les intensités des effets autobronzants sont obtenues par la coloration Fontana-Masson de coupes histologiques et sont récapitulées dans le tableau ci-dessous. Exemples Effet autobronzant DDA 1% massique dans 1120 Solution aqueuse + UV(20mJ/cm2) / + 12 Gel hydroalcoolique + 13 Gel hydroalcoolique + 14 hydrogel + 15 hydrogel ++ 16 hydrogel ++ 17 hydrogel +++ 18 hydrogel +++ 19 hydrogel ++ 20 émulsion + 21 émulsion + 22 huile sèche ++ REVENDICATIONS1. Composition cosmétique applicable par, voie topique pour assurer un brunissement de la peau d'un sujet 5 humain, avec ou sans irradiation aux rayons ultraviolets, caractérisée en ce qu'elle contient, dans un véhicule cosmétiquement acceptable, une solution aqueuse d'au moins un composé de formule (I) : R4 14 (I) Rio T3 7 1.2 R3 10 formule dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou R10-CO, Rlo représentant H, CH3 ou C2H5r R2 représente un atome d'hydrogène ou OH, 15 R3 représente un groupe X-(CH2)n-Y, n étant un entier compris entre 1 et 4, X représentant S,0 ou NH, et Y représente M-12, imidazol-5-yl, indol-3-yl, pipéridin-2- yl, pipéridin-3-yl, pipéridyn-4-yl, pipérazin-2-yl, pipérazin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl ou pyridin-4- 20 yl, R4 représente un atome d'hydrogène ou OH en position 20,22,24,25,26 ou 27 sur le noyau représenté ci-dessuspour définir la formule (I), OH étant positionné de façon à obtenir un centre asymétrique de conformation R ou S, Z1 et Z2 représentent la possibilité d'avoir entre les carbones C7 et C8, d'une part, et les carbones C22 et 5 C23, d'autre part, des liaisons simples ou doubles, T1, T2, T3 sont, indépendamment l'un de l'autre, H ou CH3 en a ou 8, T4 est H, CH3 et/ou C2H5 positionné(s) de façon à former un centre asymétrique de conformation R ou S. 10 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un mélange des deux composés de formule (I) dans la formule desquels R1 R4-T1-T2-T3-H, R2=0H, R3=NH-(CH2)2-imidazol-5-y1 et T4=CH3 ou C2H5. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, 15 caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 500 g/L de composé(s) de formule (I). 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé brunissant autre que le(s) composé(s) de formule (I). 20 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le(s) composé(s) brunissant(s) qu'elle contient, indépendamment du (ou des) composé(s) de formule (I), est de la dihydroxyacétone, et/ou de l'érythrulose et/ou au moins un colorant hydrosoluble. 25 6. Composition selon l'une des revendication 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé activateur de la mélanogénèse autre que le(s) composé(s) de formule (I) choisi dans le groupe formé par les substrats de la biosynthèse de la mélanine et les 30 activateurs biologiques de la mélanogénèse capables d'agir en stimulant la synthèse de mélanine et/ou letransfert des mélanosomes des mélanocytes vers les kératinocytes. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'activateur de la mélanogénèse qu'elle contient, indépendamment du (ou des) composé(s) de formule (I), est choisi dans le groupe formé par la L-tyrosine, ou ses dérivés comme la N-acétyl-L-tyrosine, la L-dihydrophénylalanine, les diols aliphatiques comme le propylène glycol, les diols cycliques, les agonistes des récepteurs adénosine-1, les agonistes des récepteurs adénosine-2, les a-hydroxyacides et leurs dérivés, les 13- hyroxyacides et leurs dérivés, les rétinoïdes ou leurs dérivés, les peptides pro-opiomélanocortiques, l'a-MSH ou ses analogues, les agonistes du récepteur MC1R, les analogues de l'AMPc, les psoralènes, les activateurs de l'activité des récepteurs PAR-2. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est applicable sur la peau en une quantité comprise entre 0,0001 et 10 mg/cm2 de 20 composé(s) de formule (I). 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient une solution ionique de complexes d'association catanionique, dont chaque molécule est formée d'une molécule de formule (I) et 25 d'une ou deux molécules d'un transporteur (T) amphiphile acide, biodégradable et biocompatible. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'une association catanionique est réalisée par au moins une réaction acido-basique effectuée entre le 30 groupe acide d'un transporteur (T) et un groupe amine du substituant R3 du carbone en position 6 du composé de formule (I). 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le transporteur -(T) est un tensioactif bolaforme dérivé de sucre comprenant au sein de sa structure une fonction acide. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la fonction acide du transporteur (T) est choisie dans le groupe formé par les acides carboxylique COOH, sulfurique 0-S03H, sulfonique SO3H, phosphorique 0-P(0)(R60)0H, où R5 est une chaine alkyle en Cl-C6, phosphonique 0-P(0)R6OH et phosphinique P(0)R6OH où R6 est H ou une chaine alkyle en C1-C6. 13. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le tensioactif dérivé de sucre est un dérivé de monosaccharide ou de polysaccharide. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le dérive de sucre est un dérivé de glucose ou de lactose. 15. Composition selon l'une des revendications 9 à 14, caractérisée en ce que le dérivé acide de sucre est constitué d'une structure de sucre sur laquelle est reliée, par un groupe NH, une chaine aliphatique (CH2)pr linéaire ou ramifiée, dont l'extrémité opposée à la structure de sucre porte un groupe acide, p ayant une valeur comprise entre 4 et 10. 16. Composition selon l'une des revendications 9 à 15, caractérisée en ce que le rapport des quantités pondérales A de composé(s) de formule (I) et B du (ou des) transporteur(s) (T) est compris entre 0,001 et 1000. 17. Composition selon l'une des revendications 9 à 16, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 150 g de l'ensemble des constituants A et B par litre de composition. 18. Composition selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisée en ce qu'elle contient au mins un adjuvant pris dans le groupe formé par au moins un épaississant et/ou un colorant hydrosoluble et/ou un parfum et/ou un alcool et/ou une vitamine et/ou un émulsionnant, utilisé seul ou en mélange avec éventuellement un coémulsionnant, et/ou une huile ou autre corps gras et/ou un conservateur et/ou un antioxydant et/ou un bactéricide. 19. Composition selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un filtre solaire chimique ou physique ou un mélange de tels filtres. 20. Composition selon l'une des revendications 1 à 19, 15 caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en nanocapsules ou vésicules de taille nanométrique suspendues dans un milieu liquide. 21. Composition selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée sous forme 20 d'hydrogels, de crèmes, de lotions, d'émulsions ou d'aérosols.