Brevet FR3017868A1 — publié le 20150828

La présente invention concerne de nouveaux dérivés isoquinoléines, leur synthèse et leur utilisation dans la prévention et/ ou le traitement de pathologies qui résultent de l'activation de la voie RhoA/ROCK et de la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine. Sous l'effet d'agonistes tels que l'angiotensine II, la 5-hydroxytryptamine ou l'endothéline, la protéine RhoA membranaire, appartenant à la famille des petites protéines liées au GTP, acquière la configuration active liée au GTP, sous le contrôle de facteurs d'échange spécifiques des nucléotides adényliques. Cette forme active membranaire permet la liaison à la protéine Rho- kinase et l'activation de cette dernière. Rho- kinase est une sérine/thréonine kinase avec une masse moléculaire de 160 kdaltons et une des nombreuses cibles de la protéine RhoA. Deux isoformes de Rho-kinase, Rhokinase 13/ROK13/p160ROCK ou ROCK1 et Rho-kinase a/ROCK a ou ROCK2, codées par deux gènes différents, ont été identifiées. Les deux isoformes sont exprimées de manière ubiquitaire, ROCK2 particulièrement dans les cellules musculaires lisses vasculaires, le coeur et le cerveau. ROCK1 est exprimée préférentiellement sur les tissus non nerveux tels que le poumon, le foie, la rate, le rein et les testicules. Ces deux isofonnes partagent 92% d'homologie dans leur domaine kinasique. L'activation de ROCK par RhoA-GTP conduit à la phosphorylation et l'inhibition d'une sous-unité régulatrice de la myosine phosphatase et permet ainsi de maintenir la chaîne légère de la myosine dans un état phosphorylé, indépendamment de la concentration en Ca2+ intracellulaire (processus dit de sensibilisation au Ca2+). La phosphorylation de la chaîne légère de la myosine est responsable de l'augmentation de la contractilité du cytosquelette d'actine, qui résulte d'un glissement entre les filaments d'actine et de myosine. L'activation de la voie RhoA/ROCK est impliquée dans les dysfonctions suivantes et les pathologies qui leur sont associées : vasoconstriction par augmentation du tonus myogénique (Rattan et al, Pharrnacological Sciences, 880 :1-10, 2011), formation des fibres de stress et contraction cellulaire (Kaibuchi et al, Sciences, 275: 1308, 1997), -2- hypertension artérielle systémique (Uehata et al, Nature, 389: 990-993, 1997 ; Pacaud et al, P. Nat. Rev. Cardiol .,7(11) : 637-647, 2010), hypertension artérielle pulmonaire (Jankov et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 299 :H1854-H1864, 2010 ; Fukumoto et al, Heart, 91 : 391-392, 2005) et la fibrose pulmonaire associée (Duong-Quy et al, J. Fran. Viet. Pneu., 03(08) : 1-74, 2012), augmentation de la pression intraoculaire, la rétinopathie et le glaucome qui en résulte (Acott et al, Curr Opin Ophtaimol, 23(2) : 135-43, 2012 ; Tanihara et al, Curr Eye Res, 36(10) : 964-70, 2011 ; Rossetti et al, Expert.Opin.Investig.Drugs, 20(7) :947-959, 2011 ; Chen et al, Clin. Ophtalmol, 5 : 667-677, 2011 ; Rao et al, J Glaucoma, 21 :530-538, 2012, Zhong et al, Int J Oncol, 43(5) :1357-67, 2013 ; Van de Velde, Acta Ophtalmologica, 91 : s252, 2013), dystrophie de la cornée due à une prolifération des cellules endothéliales (Kinoshita et al, Cornea, 32(8) : 11671170, 2013), - vaso-spasme des coronaires, angine de poitrine, infarctus du myocarde, (Kandabashi et al, Circulation, 101 : 1319-1323, 2000 ; Shimokawa et al, Am. J. Physiol. Heart Cire. Physiol, 301 : H287-H296, 2011), dysfonction endothéliale par la régulation négative de la production de NO* et athérosclérose (Shimokawa et al, Cardiovasc . Res. 51 : 169-177, 2001), anévrisme aortique, occlusion des artères périphériques (Shimokawa et al, Am J Physiol Heart Cire Physiol, 301 : 11287-H296, 2011), - dysfonction érectile (Chitaley et al, Int J Impot Res, 24(2) : 49-60, 2012), prolifération, mobilité des cellules endothéliales et angiogénèse (Imamura et al, Biochem, Biophys Res, 269(2) : 633-640, 2000), - viscosité du sang et taux de fibrinogène élevé (Zhang et ai, Central South Pharmacy, 3,035, 2008), différenciation des fibroblastes cardiaques en myofibroblastes (Kalluri et al, J. Cell. Physiol. 225 :631-637, 2010 ; Sabbadini et al, Circ.Res., 82 : 303-312, 2009 ; Rohr, Heart Rhythm, 6(6) : 848-856, 2009), remodelage ventriculaire et fibrose cardiaque après infarctus du myocarde (Hattori et al, Circulation, 109: 2234-2239, 2004 ; Krum et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 294: H1804-H1814, 2008 ; Entman et al, Cardiovasc.Res., 83 : 511-518, -3- 2009 ; Liu et al, Toxicology Letters, 211: 91-97, 2012) et insuffisance cardiaque (Kishi et al, Circulation, 111: 2741-2747, 2005), prolifération des cellules musculaires lisses et resténose (Shimokawa et al, Am J Physiol Head Cire Physiol, 301 : H287-H296, 2011), néphropathies diabétiques (Kikuchi et al, J. Endocrinol., 192: 595-603, 2007 ; Kolavennu et al, Diabetes, 57 :714-723, 2008) et insuffisance rénale, fibrose rénale, néphrosclérose (Matsuoka et al, J Hypertens, 26(9) :1837-48, 2008), activation des astrocytes du foie et maladies du foie telles que cirrhose, hépatite et cancer (W02000064478A1, 2000), différenciation des fibroblastes de derme humain dans la sclérose systémique cutanée (Distler et al, Arthritis and Rheurnatism, 58(8) : 2553-2564, 2008), - fibrose intestinale post-radiothérapie par différenciation des cellules musculaires lisses (Vozenin-Brotons et al, Gut, 54(3) :336-343, 2005), adhérence, migration, phagocytose des macrophages et maladies inflammatoires (Schwartz et al, the EMBO Journal, 26 : 505-515, 2007 ; Doe et al, J.Plaarmacol.Exp.Ther., 320 :89-98, 2007), vasospasme cérébral et l'ischémie qui en résulte avec dysfonction neurologique (Shibuya et al, J.Neurol.Science, 238 : 31-39, 2005), - dégénérescence neuronale telle que la maladie d'Alzheimer (Zhou et al, Science, 302: 1215-1217, 2003 ; Song et al, CNS Neurosci. Ther . 19, 603-610, 2013), douleurs neuropathiques (Xiao et al, Brain, Behaviour and Immunity, 23(8) : 108388, 2009), - récupération neurologique après atteinte de la moelle épinière (Nara et al, J. Neurosurg. 93 (suppl.l) :94-101, 2000 ; Dergham et al, J. Neurosci . 22, 6570- 6577, 2002 ; Yamashita et al, Ther. Clin. Risk Manag., 4(3) : 605-615, 2008), - prolifération et migration cellulaire (Feng et al, Current Topics in Medical Chemistry, 9, 704-723, 2009 ; Utsunomiya et al, Biochemical and Biophysical Research Communication, 402 :725-730,2010), - formation de métastases et développement du cancer du sein, du poumon, du côlon, du cerveau, de la tête et du cou (Liu et al, Cancer Res, 69 : 8742-8751, 2009 ; Li et al, FERS Lett. 580: 4252-4260, 2006 ; Vishnubhotla et al, Lab.Invest. 87 : 11491158, 2007 ; Zohrabian et al, Anticancer Res. 29 : 119-123, 2009 ; Torre et al, -4- Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 136 : 493-501, 2010 ; Ying et al, Mol.Cancer Ther., 5 : 2158-2164, 2006), activation des ostéoclastes (migration) et de la résorption osseuse (Hruska etal, J Biol chem, 278(31) : 29086-97, 2003), contraction des cellules musculaires lisses bronchiques, maladies broncho- pulmonaires chroniques et asthme (Mort et al, Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol., 20(6) : 1190-1200, 1999 ; Kanaide et al, Br J Pharmacol, 132: 111-118, 2001), augmentation de la voie de signalisation de SREBP (Sterol Response Binding Element) sous l'effet du shear stress et activation du gène codant pour le récepteur aux LDL (Lin et al, Cir. Res., 92(12) : 1296-1304, 2003). Ainsi, un composé qui aurait la capacité d'inhiber la Rho kinase et la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine, pourrait prévenir ou traiter les maladies cardiovasculaires ou non-cardiovasculaires telles que : l'hypertension artérielle systémique, l'hypertension artérielle pulmonaire, le glaucome, les rétinopathies, les dégénérescences du nerf optique, les pathologies de la cornée, les maladies coronariennes telles que l'angor, l'infarctus du myocarde, la resténose post-angioplastie, l'anévrisme aortique, l'occlusion des artères périphériques, l'athérosclérose, la fibrose cardiaque et l'insuffisance cardiaque, la dysfonction érectile, les maladies pulmonaires broncho-obstructives telles que l'asthme ou le syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, la fibrose intestinale post-radiation, la sclérose systémique cutanée, la fibrose pulmonaire associée à l'hypertension artérielle pulmonaire, la prévention ou le traitement des maladies hépatiques, la fibrose et la glomérulo-sclérose rénale, les néphropathies diabétiques induites ou non par l'hypertension, les maladies thrombotiques, le vaso-spasme cérébral et l'ischémie cérébrale résultante, les douleurs neuropathiques, les maladies neuronales dégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, les maladies inflammatoires, le développement du cancer et sa progression par les métastases, l'ostéoporose, le métabolisme lipidique. Des inhibiteurs de Rho kinase possédant un squelette isoquinoléine sont décrits dans plusieurs demandes de brevet. On peut citer par exemple la demande W02005/035 503 qui décrit des inhibiteurs de Rho kinase pour le traitement du glaucome. -5- La demande EP 0 187 371 décrit des inhibiteurs de Rho kinase possédant un squelette isoquinoléine avec une fonction sulfonamide pour le traitement du glaucome, et en particulier le Fasudil. On peut également citer les demandes de brevet W02007/000 240, W02007/012 421, W02007/012 422, W02008/077 550, W02008/077 552, W02008/077 553, W02008/077 554, W02008/077 555, W02008/077 556, W02009/156 092, W02009/156 099 et W02009/156 100 qui décrivent des inhibiteurs de Rho kinase utiles dans le traitement de l'hypertension et du glaucome. La présente invention concerne les composés de formule (I) Rie (I) dans laquelle : - X représente un groupement -C(=0), -CH(OH)- ou -CH2-, - Rii représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, étant entendu que les composé de formule (I) pour lesquels Rit représente un groupement hydroxyle peuvent être représentés sous la forme tautomère suivante : -6- Ri2 - Ri2 et Ria, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle ou un atome d'halogène, Ri6, Riz et Ris, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - Rai et Ras, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement -O(Ci-C6)alkyle ou un groupement (Ci-C6)alkyle, Ra2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, un groupement -0(Ci-C6)alkyle, un groupement -(Ci-C6)alkyle, un hétérocycle azoté possédant de 3 à 7 chaînons, substitué ou non, ou un groupement -0-(CH2),'- NR'R", Ra3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement -0(CiC6)alkyle, un groupement -(Ci-C6)alkyle, un hétérocycle azoté possédant de 3 à 7 chaînons, substitué ou non, ou un groupement -CRyiRy2NH(Ry3) Ra4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement -0(Ci- C6)alkyle, un groupement -(Ci-C6)alkyle, ou un groupement -CRy1Ry2NH(Ry3), étant entendu que Ra3 et Ra4 ne peuvent représenter simultanément un groupement - CRyiRy2NH(Ry3), que Rai et Ra2 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un hétérocycle, substitué ou non, possédant de 4 à 7 chaînons, et que Ra2 et Ra3 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrogénocarboné, substitué ou non, possédant de 4 à 7 chaînons, - m est un nombre entier dont la valeur est fixée à 1, 2 ou 3, -7- R' et R", identiques ou différents, représentent chacun des groupements -(CiC6)alkyle, ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, substitué ou non, possédant de 3 à 7 chaînons, - Ry1 représente un atome d'hydrogène, un groupement -(C1-C6)alkyle, un groupement -CH2-cyclohexyle, ou un groupement phényle, substitués ou non, Ry2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -(Ci-C6)alkyle, Ry3 représente : - un atome d'hydrogène, e un groupement -C(=0)-CHRy4-NHRy5 avec Ry4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle et Ry5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ou e un groupement -(C1-C6)alkyle qui peut être substitué par un groupement hydroxyle, un groupement -0(C1-C3)alkyle, un groupement cyclohexyle, substitué ou non, ou un groupement méthylsulfonyle, ou Ryi et Ry2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupement cyclopropane, cyclobutane ou tétrahydropyrane, substitués ou non, ou Ry2 et Ry3 forment ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent respectivement un groupement pyrrolidine ou pipéridine, substitués ou non, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, para-toluènesulfonique, benzènesulfonique, camphorique, pamoïque, 1,5-naphtalènedisulfonique. Les groupements (C1-C6)alkyle peuvent être linéaires ou ramifiés. Les cycles hydrogénocarbonés ou les hétérocycles présents dans les composés de formule (I) de la présente invention peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène _g- et/ou par un ou plusieurs des groupements suivants : -NH2, hydroxyle, -(Ci-C6)alkyle, O(Ci-C6}alkyle, -NH(Ci-C6)alkyle, -(C1-C6)alkyl-NH2, -NH-C(=0)-(CI-C6)alkyl-NH2 Lorsque R' et R" forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, substitué ou non, possédant de 3 à 7 chaînons, cet hétérocycle est préférentiellement choisi parmi la morpholine, la pyrrolidine, la pipéridine ou la N-méthylpipéridine. Lorsque Raz ou Rai représente un hétérocycle azoté possédant de 3 à 7 chaînons, cet hétérocycle peut être choisi parmi la liste non limitative suivante : aziridine, azétidine, imidazoline, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, imidazole, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,3,4-tétrahydropyrimidine, hexahydropyrimidine, hexahydropyridazine. Un aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement -C(-0)-, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rit représente un groupement hydroxyle, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri2 ou Ri3 représente un groupement (C1-C6)alkyle, plus particulièrement un groupement méthyle ou éthyle, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri2 et/ou Ri3 représentent un atome d'hydrogène, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri6 et/ou Ris et/ou Rig représentent un atome d'hydrogène, leurs isomères optiques lorsqu'ils -9- existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rie, Ri6, Ris et Ri8 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rai et/ou Ras représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore ou de fluor, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rai et Ras représentent chacun un atome de fluor, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Rat représente un atome d'hydrogène, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ra3 et Ra4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement -CRyiRy2NH(Ry3), étant entendu que Ra3 et Ra4 ne peuvent représenter simultanément un groupement - CRyiRy2NH(Ry3), leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ra3 ou Ra4 représente un groupement -CRyiRy2NH(Ry3), leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. -10- Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (1) pour lesquels Ra3 ou Ra,' représente un groupement -CRyiRy2NH(Ry3) et : - Ryi représente un atome d'hydrogène ou un groupement -(C1-C6)alkyle, Ry2 représente un groupement -(C i-C6)alkyle, - Ry3 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ra3 représente un groupement -CRy1Ry2NH(Ry3) et Rai et Ra2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un hétérocycle, substitué ou non, possédant de 4 à 7 chaînons, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. De façon préférentielle, un tel hétérocycle est choisi parmi le tétrahydrofurane, le 1,4- dioxane ou le tétrahydropyrane. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ra3 représente un atome d'hydrogène et Rai et Ra2 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un hétérocycle, substitué ou non, possédant de 4 à 7 chaînons, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. De façon préférentielle un tel hétérocycle est choisi parmi la tétrahydro-2H-pyran-4-amine ou la 1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthanarnine. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ra2 et Ra3 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrogénocarboné, substitué ou non, possédant de 4 à 7 chaînons, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. De façon préférentielle un tel cycle hydrogénocarboné est choisi parmi le cyclopentane et ses dérivés, plus particulièrement la cyclopentanamine, le N-cyclopentylglysinamide ou la 1-méthylcyclopentanamine. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels : X représente un groupement -C(-0)-, - Riz représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, Rie, Ri6, Ris et Ris représentent chacun un atome d'hydrogène et Ria représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, - Rai et Ras, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor, ou un groupement (C1-C6)alkyle, - Ra2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -(C1-C6)alkyle, Ra3 représente un atome d'hydrogène, un groupement pipéridine, ou un groupement -CRyiRy2NH(Ry3), Ra4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -CRy1Ry2NH(Ry3), étant entendu que Ra3 et Ra4 ne peuvent représenter simultanément un groupement - CRyiRy2NH(Ry3), et que : - Ra3 représentant un groupement -CRyiRy2NH(Ry3), Rai et Ra2 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement tétrahydrofurane, 1,4-dioxane ou tétrahydropyrane, ou - Ra3 représentant un atome d'hydrogène, Rai et Ra2 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement tétrahydro-2Hpyran-4-amine ou 1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthanamine, ou ® Ra2 et Ra3 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cyclopentanamine ou: 1-méthylcyclopentanamine, - Ryi représente un atome d'hydrogène, un groupement -(Ci-C6)alkyle, ou un groupement -CH2-cyclohexyle, - Ry2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -(Ci-C6)alkyle, Ry3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -(C1-C6)alkyle qui peut être substitué par un groupement hydroxyle, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. -12- Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (1) choisi parmi : - la [4-(1-aminoéthyl)-2,6-difluorophényl](isoquinoléin-5-yl)méthanone ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la [4-(1-aminoéthyl)-2,6-difluorophényl](isoquinoléin-5-y1)méthanone ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la [4-(1-amino éthyl)-2,6-difluorophényl] (1 -hydroxyisoqui noléin-5 -yeméthanone ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 1-[3,5-difluoro-4-(isoquinoléin-5-ylméthyl)phényl]éthanamine ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, le {4-[(15)-1-aminoéthy1]-2,6-difluorophényl}(isoquinoléin-5-y1)méthanol ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la [4-(2-aminopropan-2-y1)-2,6-difluorophényl](isoquinoléin-5-yOméthanone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-[4-(2-arninopropan-2-y1)-2,6-difluorobenzoyl]isoquinoléin-1(2H)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-[4-(1-arninoéthyl)-2-fluoro-3-méthoxybenzoyl]isoquinoléin-1(2R)-one ainsi que ses isomères optiques et leur sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 54{5- [(1R)-1-arninoéthyl]-3,4-dihydro-2H-chromén-8-y1 } carbonyl)isoquinoléin- 1(2H)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la 5-{4-[(1R)-1-aminoéthy1]-2-méthylbenzoyl}isoquinoléin-1(2H)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-(2,6-difluoro-4- {1-[(2-hydroxyéthypamino]éthyllbenzoyl)isoquinoléin-1(211)- one ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, -13- la 5- {4-[(1 R) 1-aminoéthyl]-2,6-difluorobenzoyll -4-méthylisoquinoléin-1(211)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-{3-[(1/?)-1-aminoéthy1]-2,6-difluorobenzoyllisoquinoléin-1(211)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la 5-[(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihydro-1R-indén-5-yl)carbonyllisoquinoléin- 1(2H)-one ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-{[(3R)-3-amino-4,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indén-5-yl]carbonyl} isoquinoléin-1(2R)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-({8-[(1 R) 1-aminoéthyl] -2,3 -dihydro-1,4-benzo dioxin-5 -yl } carbonyl) isoquinoléin-1(211)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, - la 542,6-difluoro-4-(pipéridin-2-yl)benzoyflisoquinoléin-1(21/)-one ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 544-(1-amino-2-cyclohexyléthyl)-2,6-difluorobenzoyllisoquinoléin-1(21/) -one ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la 5-{[4-(aminométhyl)-3,4-dihydro-2H-chromén-8-yl]carbonyllisoquinoléin- 1(21/)-one ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. Un autre aspect de l'invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (Ia), cas particuliers des composés de formule (1) pour lesquels X représente un groupement -C(-0), à partir d'un composé de formule (II) : -14- qui est soumis à une réaction de couplage avec le composé de formule (III) : Rie Ri6 Rif Rh Ri8 en présence d'un catalyseur au rhodium ou au palldium, d'une phosphine et d'une base dans un solvant organique, pour conduire au composé de formule (Ia) : Rie (la) -15- Parmi les catalyseurs au rhodium et au palladium pouvant être utilisés pour effectuer la réaction de couplage entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) on peut citer à titre non limitatif les catalyseurs suivants : ([Rh(CH2CH2)2C1]2, Rh(acac)(coe)2 (coe = cyclooctène) et le complexe de tris(dibenzylidéneacétone)dipalladium/chloroforme (Pd2dba3-CHCI3). Parmi les phosphines pouvant être utilisées pour effectuer la réaction de couplage entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) on peut citer à titre non limitatif la tri-butylphosphine, le 1,3-bis(diphénylphosphino)propane (dppp) et 1,1'- Bis(diphénylphosphino)fen-ocene (dppf). Parmi les bases pouvant être utilisées pour effectuer la réaction de couplage entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) on peut citer à titre non limitatif le carbonate de postassium et l'hydrogénocarbonate de potassium. Parmi les solvants organiques pouvant être utilisés pour effectuer la réaction de couplage entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) on peut citer à titre non limitatif le 1,4-dioxane, le diméthoxyéthane et le toluène. Les composés de formule (Ia) ainsi obtenus peuvent être ensuite transformés en composés de formule (Ib), cas particuliers de composés de formule (I) pour lesquels X représente - CH(OH)-, par une réaction de réduction : -1b- Ri2 Ra2 Rit Ri8 Cette réaction de réduction peut être effectuée en présence de donneurs d'hydrures, tels que le tétraborohydrure de sodium (NaB114). Les composés de formule (Ib) ainsi obtenus peuvent être ensuite transformés en composés de formule (Ic), cas particuliers de composés de formule (I) pour lesquels X représente - CH2-, par une nouvelle réaction de réduction, qui peut être effectuée en présence d'acide trifluoroacétique et de triéthylsilane : Ri2 Ra2 (Ie) Ri1 Ri8 Les formes optiquernent actives des composés de formule (I) sont obtenues, soit à partir de formes optiquement actives du composé de formule (III), soit par dédoublement des formes racémiques des composés de formule (I), selon des méthodes connues de la -17- littérature. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule (I), ou son sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales. Outre le composé de formule (I), les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules tels que des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants. A titre d'exemple d'excipients ou véhicules, on peut citer : - pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrase, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, - pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, - pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, * pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents. Le pourcentage de principe actif de formule (I) dans la composition pharmaceutique est préférentiellement compris entre 5% et 50% en poids. -18- La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,5 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention. Liste des abréviations utilisées AcOEt : acétate d'éthyle Boc20 : dicarbonate de di tert-butyle DMF : diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde DTT : dithiothréitol EDTA : acide éthylène diamine tétraacétique EGTA Acide éthylènebis(oxyéthylènenitrilo)tétraacétique EST : electrospray ionization (ionisation par éléctronébuliseur) éq. : équivalent(s) GC : gas chromatography (chromatographie en phase gazeuse) Hepes : acide 4-(2-hydroxyéthy1-1-pipérazine éthanesulfonique HRMS : high resolution mass spectrometry (spectrométrie de masse haute résolution) IR infrarouge i.v. intraveineuse KHMDS : hexaméthyl-disilylazane de potassium LCMS : liquid chromatography-mass spectrometry (chromatographie en phase liquide-spectrométrie de masse) LDA : diisopropylamidure de lithium m-CPBA : acide méta-chloroperbenzoïque MS: mass spectrometry (spectrométrie de masse) NEt3: triéthylamine TMSCN : cyanure de triméthylsilyle -19- SFC : chromatographie en phase supercritique RMN : résonance magnétique nucléaire tBuOK tert-butanoate de potassium THE : tétrahydrofurane TMS : tétraméthylsilane TMSCN triméthylsilanecarbonitrile Tris : trishydroxyméthylaminométhane ou 2-amino-2-hydroxyméthy1-1,3- propanediol La présence du signe « * » à proximité d'un atome de carbone dans les formules chimiques souligne que ce carbone a une configuration absolue fixée, sans que la nature de cette configuration ait été identifiée. Les spectres infrarouges ont été enregistrés à l'aide d'un spectromètre à transformée de Fourrier Bruker TENSOR 27 en mode ATR. Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur des spectromètres Bruker DPX 400-B. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et sont déterminés par rapport au TMS utilisé comme référence. Les abréviations utilisées sont : s : singulet - d : doublet dd : doublet dédoublé - dt : doublet triplé - t : triplet - td : triplet dédoublé quad : quadruplet - quint : quintuplet - m : multiplet Les spectres de masse sont enregistrés sur un spectromètre TSQ 7000. Les contrôles GC ont été effectués sur une colonne HPS-J&W Scientific 0.53 x 15 m avec un chromatographe GC Agilent 4890 à détection par ionisation de flamme (FID). -20- Les contrôles par HPLC ont été effectués sur des colonnes Acquity UPLC BEH C18 1.7 pm 2.1 x 30 mm sur des HPLC 1200 Agilent avec détecteur à barrettes de diodes (DAD). SFC : Les analyses de pureté énantiomèrique sont réalisées sur un UPC2 (Waters). Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur des plaques de silice MERCK 60E-254. Les chromatographies ont été effectuées avec un gel de silice MERCK 60 (0.0400.063 mm) ou avec des colonnes de silice prépackées Interchim ou Grace. Les séparations en phase inverse ont été réalisées sur des colonnes Interchim FHP RP C18 15 Jim 275 x 60 mm avec détéction UV. Les filtrations ont été effectuées sur des filtres de type GVHP (0.22 !lm) Millipore pour les phases organiques et sur des filtres de la marque Whatman GF/A cat. No1820-070 pour les phases aqueuses. Préparation des composés de l'invention Préparation des précurseurs isoquinoléines Protocole I : Préparation d'intermédiaires 5-halo-isoquinoléines Les intermédiaires 2, 290, 299 ont été préparés par bromation des isoquinoléines commerciales selon le protocole décrit par Brown, W. D. ; Gouliaev, A. H., Synthesis, 2002, 1, 83-86 et Organic Syntheses, 2004, 81, 98-104. Intermédiaire 2 : RMN iH (300MHz-DMSO-d6): 8 9,40 (s,1H), 8,70 (d,1H), 8,22 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,93 (d,1H), 7,65 (t,1H) IR (cm-1): 1621-1579, 819-629; -21- Br 2 Intermédiaire 290 : RMN 1H (400MHz-CDC13): 8 9,15 (s, 1H), 7,90 (2d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 2,75 (s, 3H) IR (em-1): 1621-1584, 666 GC-EI (70ev): M+. - 221. Br 290 Intermédiaire 299 : RMN In (400MHz-DMSO-d6): 8 9,30 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 2,95 (s, 3H) IR (cm 1): 1609-1579; 299 L'intermédiaire 754 a été préparé à partir de l'intermédiaire 2 selon le protocole suivant : A une solution d'H2SO4 concentré (48 mL) à température ambiante est ajouté l'intermédiaire 2 (10 g, 48 mmoles), puis du N-chlorosuccinimide (25 g, 187 mmoles). Le mélange est chauffé à 80°C pendant 5 jours. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange -22- glace/eau (33 g/300 mL) puis une solution de NH4OH 28% est ajoutée jusqu'à pH 8. Le précipité formé est filtré, puis dissous dans de l'AcOEt, la phase organique est séchée sur MgSO4, la concentration sous vide conduit à l'obtention de l'intermédiaire 754 sous forme d'un solide beige (11 g) qui peut être utilisé sans traitement supplémentaire dans l'étape suivante, RI« 11-I (300MHz-DMSO-d6): 5 9,60 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,20 (d, 11-1), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H); IR (cm 1): 1607, 1568, 830, 631. Br C 754 -23- Protocole II : Préparation des précurseurs des composés de formule (I) pour lesquels Rii représente un groupement hydroxyle am-CPBA b.POC1, EtO1\fa cl 2 123 124 Intermédiaire 123 : A une solution de 2 (60 g, 288 mmoles) dans du chlorure de méthylène (1,5 L) sont ajoutés (75 g, 436 mmoles) de nz-CPBA à 75 %. Le mélange est chauffé à 40°C pendant 20 heures. Après contrôle HPLC et retour à température ambiante, 75 g de sodium thiosulfate sont ajoutés en 10 minutes, puis 300 mL d'eau. L'ensemble est décanté, la phase organique est lavée par une solution de soude 1N, la phase organique est séchée par passage sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention d'un solide blanc (42 g) qui est utilisé sans traitement supplémentaire dans l'étape suivante. Une solution de l'intermédiaire formé (37 g, 165 mmoles) dans du chlorure de méthylène (900 mL) et du POC13 (37 mL) est agité 18 heures à 45°C. Après contrôle HPLC et/ou GC le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est traité avec précaution par de l'eau, la phase aqueuse est extraite par du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec précaution par une solution de NaHCO3 saturée, puis par une solution aqueuse saturée en NaCl. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention de l'intermédiaire 123 (33 g) sous la forme d'un solide beige qui peut être utilisé sans traitement supplémentaire dans l'étape suivante. RMN zH (400MHz-CDC13): ô 8,35 (2d, 2H), 8,00 (2d, 2H), 7,55 (t, 1H) GC-EI (70ev): M+. - 241 Intermédiaire 124 A une solution d'éthylate de sodium, préparée par ajout de sodium (10,3 g) dans de l'éthanol (323 mL), est ajouté l'intermédiaire 123 par portions (15 g, 62 mmoles). Le mélange est chauffé pendant 2 heures. Après contrôle HPLC et retour à température -24- ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur un mélange d'eau et de glace (3 kg): le produit précipite. La filtration du solide conduit à l'obtention d'un solide qui par recristallisation dans de l'acétonitrile conduit à l'obtention de de l'intermédiaire 124 (8,06 g). RMN 1H (400MHz-DMSO-d6): 5 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,55 (quad, 211), 1,45 (t, 3H) GC-EI (70ev): M+' --- 251 Cette procédure a été utilisée pour préparer les intermédiaires 293 et 302. Intermédiaire 293 : Obtenu à partir de 290 RMN TH (400MHz-DMSO-d6): 6 8,20 (td, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,35 (in, 111), 7,30 (t, 1H), 4,55 (quad, 211), 2,55 (s, 3H), 1,50 (t, 3H) 293 Intermédiaire 302 : Obtenu à partir de 299 RMN 1H (400MHz-DMSO-d6): 5 8,30 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,90 (s large, 1H), 7,50 (t, 111), 4,50 (quad, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,40 (t, 3H) -25- 302 Protocole III : Préparation d'intermédiaires carbonylés selon une réaction d'échange halogène métal suivie d'une formylation. A titre d'exemple la synthèse de l'intermédiaire 125 est décrite ci après : n-BuLi DMF 124 125 Intermédiaire 125 : Une solution de l'intermédiaire 124 (21 g, 84 mmoles) dans du THF (106 mL) est ajoutée en 35 minutes sur une solution de -BuLi 2,5N dans l'hexane (67 mL, 168mmoles) préalablement introduite dans un mélange THF/éther éthylique (270 mL/270 mL) à -78°C. Le mélange réactionnel est agité I heure à -78 C, puis une solution de DMF dans du THF préalablement refroidie à -70 C est alors cannelée sur le milieu en 5min. Le mélange réactionnel est agité pendant 35 minutes. Addition de 73 mL d'éthanol, puis 73 mL d'une solution aqueuse saturée en NH4CI. Retour à température ambiante. La phase aqueuse est extraite par de 1"éther éthylique, séchée sur MgSO4 et l'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention d'un solide jaune qui purifié sur gel de silice (éluant cyclohexane/chlorure de méthylène 10/90). L'intermédiaire 125 (9 g) est obtenu sous forme d'un solide jaune. -26- RMN ill (400MHz ; DMSO-d6): 8 10,41 (s, 1H), 8,53 (ddd, 1H), 8,44 (dd,1H), 8,41 (dd,1H), 8,19 (d,1H), 7,85 (dd,1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H). M (cm-1): 1691. Ce protocole a été utilisé pour préparer les intermédiaires du tableau ci-dessous : Int. Issu Nomenclature de Description analytique 3 2 isoquinoléine-5-carbaldéhyde RMN 1H (300MHz ; DMSO-d6): 8 10,50 (s, 1I-1), 9,50 (d, 1H), 8,90 (d,1H), 8,70 (d,1H), 8,50 (t et d,1H), 7,95 (dd,1H) IR (cm-1): 1693-1679 294 293 1-éthoxy-3-méthyl-isoquinoléine-5-carbaldéhyde RMN 111 (400MHz ; DMSO-d6): 8 10,37 (s, 1H), 8,46 (d,1H), 8,34 (d,1H), 8,30 (s,1H), 7,73 (dd,1H), 4,53 (quad, 2H), 2,53 (s, 31I), 1,45 (t, 3H) IR (cm-1): 1684 303 302 1-éthoxy-4-méthyl-isoquinoléine-5-earbaldéhyde RMN 111 (400MHz ; DMSO-d6): 8 10,90 (s, 1H), 8,50 (dd,1H), 8,20 (dd,1H), 8,00 (s,1H), 7,75 (t,1H), 4,50 (quad, 21-1), 2,60 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) IR (cm-1): 1677 321 299 4-méthyl-isoquinoléine-5-carbaldéhyde RMN 111 (400MHz ; DMSO-d6): 6 10,90 (s, 1H), 9,20 (s,1H), 8,50 (s,1H), 8,25-8,20 (2d, 2H), 7,70 (t,1H), 2,80 (s, 3H) 755 754 8-chloroisoquinoléine-5-carbaldéhyde RMN 111 (400MHz ; DMSO-d6): 8 10,50 (s, 11-1), 9,70 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,10 (d 1H) IR (cm-1): 1679 -27- Protocole IV: Préparation de l'intermédiaire 655 Intermédiaire 653 : A une solution (dégazée à l'azote) de l'intermédiaire 2 (45 g, 216 mmoles) dans le DMF (450 mL) sont ajoutés du ZnCN2 (30 g) et du Pd(PPh3)4 (9,8 g), le mélange est chauffé à 100°C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le milieu est repris par de l'AcOEt (200 mL) et de l'eau (2 L), le mélange est amené à pH>8 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 20%. Après ajout d'AcOEt (200 mL) la phase organique est recupérée par décantation, filtrée sur Celite®, lavée par une solution aqueuse saturée en NaC1 puis séchée sur MgSO4 avant d'être concentrée sous vide. Le solide est broyé et séché sous vide, repris par une solution aqueuse d'HCI 1N (1 L) et la phase aqueuse acide est lavée par de l'AcOEt, puis traitée par une solution aqueuse de NaOH 20%, le précipité formé est collecté et dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est séchée sur MgSO4, et l'évaporation sous vide conduit à l'intermédiaire 653 sous forme d'un solide beige (24 g). RHIN 11I (400MHz; DMSO-d6): 5 9,53 (s, 111), 8,76 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (t, 1H) IR (cm-1): 2226. 653 Intermédiaire 654 : A une solution d'HCl 37% (137 mL) est ajouté l'intermédiaire 653 et le mélange est chauffé au reflux pendant 20h. Après retour à température ambiante, le précipité est collecté sur fritté, lavé par de l'acétone et séché à l'étuve à 50°C sous vide (le mbar). Le chlorhydrate de l'intermédiaire 654 est obtenu sous forme d'un solide blanc (33 g) utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. R1VIN 1H (300MHz; DMSO-d6): 8 10,00 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 8,10 (t, 1H) IR (eni1): 1695, 1214 -28- 654 Intermédiaire 655 : L'intermédiaire 654 (20 g, 95mmoles) est ajouté avec précaution à du chlorure de thionyle (200 mL). Le mélange est chauffé pendant 15 heures à 80°C. Après retour à température ambiante, le mélange est filtré, la concentration sous vide (avec précaution) du filtrat conduit au chlorhydrate de 655 sous la forme d'un solide marron qui est utilisé rapidement dans l'étape de substitution électrophile aromatique (Protocole XXIII). Le produit peut être analysé sous sa forme ester méthylique (par dérivation avec du méthanol) 655 -29- Préparation des précurseurs phényles Protocole V : Préparation d'intermédiaires aminés à partir d'intermédiaires phénylacétonitriles A titre d'exemple, la synthèse de l'intermédiaire 601 est décrite ci après : Intermédiaire 599 : Etape 1 A une solution de KHMDS (50 g) dans le THF (300 mL) refroidie à 0°C est ajouté 10 lentement une solution de (4-bromophényl)acétonitrile commercial (16 g, 81mmoles) dans le THF (90 mL) en maintenant une température inférieure à 3°C. Le mélange est agité 40 minutes à 0°C puis de l'iodure de méthyle (11,7 mL) est ajouté en 50 minutes avec une température inférieure à 8°C. Le milieu est agité à température ambiante pendant 20 heures, puis versé avec precaution sur de l'eau glacée (1,5 L). La phase organique est 15 extraite à l'Et20, lavée par une solution aqueuse saturée en NaC1, séchée et concentrée sous vide. Le residu est chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12/Cyclohexane (60/40)). L'intermédiaire attendu (13 g) est obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 111 (300MHz, CDC13): 8 7,52 (d, 21-1), 7,36 (d, 211), 1,75 (s, 6H) IR (em-1): 2237 20 Etape 2 Une solution de l'intermédiaire obtenu ci-dessus (5 g, 22mmoles) et de KOH (2,4 g) dans un mélange d'éthanol (25 mL) et d'eau (7,5 mL) est chauffée au reflux pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide et le résidu est repris par de l'éther éthylique (100 mL) et de l'eau (60 mL). La phase aqueuse (exempte de solvant organique) est 25 refroidie à 10°C, puis acidifiée par une solution d'HCI à 37%. Le précipité formé est 599 601 a.KHMDS-Md b. KOH Br r rt P h y ON, b.CuCI-Hoc,0 OH5 -30- collecté sur fritté et séché sous vide. L'intermédiaire 599 (5,3 g) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. RMN 111 (400MHz, CDC13): 8 9,00-8,00 (1H), 7,75 (d, 21-1), 7,25 (d, 2H), 1,60 (s, 6H) IR (cm-'): 3347-2235, 1697 Intermédiaire 601 : Etape 1 A une solution de l'intermédiaire 599 (2,6 g, 10,7mmoles) dans du toluène (60 mL) sont ajoutés de la NEt3 (1,6 mL) et du PhO2PON3 (2,3 mL). Le milieu résultant est chauffé au reflux 20 heures Après retour- à température ambiante, une solution aqueuse de NaHCO3 saturée est ajoutée. La phase organique est extraite à l'Et20, lavée par une solution aqueuse de NaC1 saturée, séchée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant CH2C12/Cyclohexane (50/50)). L'intermédiaire attendu (1,8 g) est obtenu sous forme d'une huile incolore. RMN 111 (300MHz, CDC13): 8 7,50 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 1,70 (s, 6H) IR (cm-1): 2248 Etape 2 A un mélange de tert-butanol (3,5 mL) et de CuC1 (0,74 g) dans le DMF (30 mL) est ajoutée une solution de l'intermédiaire obtenu ci-dessus (1,8 g, 7,5mmoles) dans DMF (10 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est extrait à l'Et20. La phase organique est lavée par une solution saturée en NaC1, séchée et concentrée sous vide. Le residu est chromatographié sur gel de silice (éluant CH2C12/AcOEt (100/0 à 95/5)). L'intermédiaire 601 (1,2 g) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. RMN 1n (300 MHz; CDCI3): 5 7,45 (d, 2H); 7,30 (d, 2H) ; 4,90 (m, 1H) ; 1,60 (s, 611) ; 1,35 (s large, 9H) IR (cm-1) : 3265 ; 1698 Les intermédiaires 608 et 623 ont été obtenus également à partir du (4- bromophényl)acétonitrile selon le même protocole. -31- Intermédiaire 608 (en présence de 1,3-dibromopropane à la première étape): RMN 1.1-1 (300 MHz ; DMSO-d6) : S 7,65 (m, IF1) ; 7,50-7,30 (dd, 4H) ; 2,35 (m, 4H) ; 2,00-1,75 (m, 21-1) ; 1,30 (m, 9H) IR (cm-1) : 3346, 1683 608 Intermédiaire 623 (en présence de 1-bromo-2-(2-bromoéthoxy)éthane à la première étape): RMN Ill (300 MHz ; DMSO-d6) : 3 7,50 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 3,75-3,55 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,30 (s large, 9H) IR (em-1) : 3255-3135, 1692 623 L'intermédiaire 87 a été préparé selon une modification du protocole précédent à. partir de l'intermédiaire 84 préparé selon le mode opératoire suivant: Intermédiaire 84 : A un mélange de la 5-bromo-6-méthoxy-2,3-dihydro-1H-indén-l-one (10 g, 4lmmoles) et de LiCN (0,27 g, 8,3mmoles) dans le THF (105 mL) est ajouté du (Et20)2POCN (9,5 mL, -32- 62mmoles). Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures, puis concentré sous vide. Le résidu est repris par de l'AcOEt, lavé par de l'eau puis par une solution aqueuse saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est repris par du toluène (100 mL) puis traité par du BF3.OEt2 (10,2 mL, 82,96 mmoles) pendant 5 heures. Le milieu est lavé par de l'eau puis par une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide. L'intermédiaire 83 (5-bromo-6-méthoxy-3H-indène- I -carbonitrile) ainsi obtenu (11,9 g) est utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Une solution de 83 (10 g, 41 mmoles) dans du TUF (70 mL) est ajouté en 10 minutes sur un mélange de NaBH4 (4,7 g, 124 mmoles) dans du THF (100 mL), cette addition est exothermique (Tmax 48°C). Le mélange est chauffé à 50°C pendant 2 heures 30, puis refroidi vers 0°C. Une solution d'HCl 4N (30 mL) est ajoutée, puis de l'Et20 (250 mL) et de l'eau (50 mL). La phase organique est extraite, séchée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur de la silice (éluant CH2Cl2/cyclohexane 50/50). L'intermédiaire 84 (3 g) est obtenu sous forme d'un solide jaune. RMN 111 (300 MHz ; CDC13) : 8 7,45 (s, 1H) ; 6,95 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,02,9 (2m, 2H), 2,6-2,4 (2m, 2H) IR (cm-1) : 2238 84 L'intermédiaire 84 a été transformé en intermédiaire 86 selon le protocole décrit précédemment pour l'intermédiaire 599. Intermédiaire 86 : RMN III (300 MHz ; DMSO-d6) : 8 13,0-11,0 (m, 1H), 7,40 (s, IH) ; 6,95 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,0-2,75 (m, 2H), 2,55 (in, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s,3H). -33- 86 L'intermédiaire 86 a été traité selon le protocole décrit pour la préparation de l'intermédiaire 601 en appliquant les modifications suivantes : Intermédiaire 87 : A une solution de tBuOH (18,3 mL) et de Boc2O (1,56 g, 7,1 mmoles) préalablement chauffée 2 heures à 90°C puis ramenée à température ambiante sont ajoutés successivement l'intermédiaire 86 (2,31 g, 8 mmoles), de la NEt3 (1,13 mL, 8 mmoles) et du PhO2PON3 (1,75 mL). Le mélange est chauffé à 90°C pendant 3 jours puis il est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2 100%) pour donner l'intermédiaire 87 (1,5 g). RMN 1H (300 MHz ; DMSO-d6) : 5 7,35 (s, 1H) ; 7,00 (m, 1H), 6,95 (d, 111), 3,80 (s, 3H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,40 (s,3H), 1,30 (s large, 9H) IR (cm-1) : 3356, 1694 NH 00 RMN III (300MHz, DMSO-d6): 3 8,60 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 4,05 (s, 2H) IR (cm"'): 3450-2400. F 173 -39- Les intermédiaires cétones ont été préparés selon les protocoles VII à XI. Protocole VII : Préparation des cétones par réaction de Sandrneyer A titre d'exemple la synthèse de l'intermédiaire 681 est décrite ci après : Intermédiaire 681 : A un mélange de 4-bromo-3-méthoxy-aniline commerciale (10,2 g, 50,62 mmoles) dans LICI0,/H20 (11/25 mL) préalablement refoidi à -5°C est ajouté par portions du NaNO2 (3,48 g). Le milieu réactionnel est agité 1h à 0°C, avant d'être transferé sur un mélange d'acetaldoxime (6,02 g), de CuSO4 (2,52 g), d'AcONa.3H20 (36,64 g) dans de l'eau (20,5 mL) à 0°C. Le mélange résultant est agité entre 0°C et 10°C pendant 2h puis de l'HCI à 37% (23 mL) est ajouté et le milieu porté au reflux 2 heures. Après retour à température ambiante, le mélange est extrait à l'heptane, la phase organique est séchée sur MgSO4. L'évaporation de la phase organique sous vide conduit à l'obtention d'un résidu qui est chromatographié sur gel de silice (éluant CH2Cl2/Cyclohexane (50/50 à 90/10)). L'intermédiaire 681 (5,9 g) est obtenu sous forme d'un solide amorphe. RMN 111 (400 MHz ; CDC13) : 8 7,55 (d, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,40 (dd, 1H) ; 3,95 (s, 3H) ; 2,60 (s, 3H) IR (cm 1): 1681 681 Les intermédiaires 132 et 680 ont été obtenus selon le même protocole : Intermédiaire 132 : Obtenu à partir de la 4-bromo-3-chloro-5-fluoroaniline 131 (obtenue par bromation de la 3- chloro-5-fluoroaniline commerciale selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 67). RMN 1H (300MHz, CDC13) : 3 7,85(s, 1H), 7,60 (d, 1H), 2,60 (s,3H) IR (cm-1) : 1692, 1206. 3 01 7868 -40- Cl 132 Intermédiaire 680 : Obtenu à partir de la 4-bromo-3-fluoro-5-méthylaniline 60 (obtenue par bromation de la 3- 5 fluoro-5-méthylaniline commerciale selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 67). RMN 111 (300 MHz ; CDCI3) : 8 7,60 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H); 2,60 (s, 3H); 2,50 (s large, 3H) IR (cm-1) : 1687 10 680 Protocole VIII : Obtention des cétones par réaction d'un magnésien sur des benzonitriles A titre d'exemple la synthèse de l'intermédiaire 9 est décrite ci après : Intermédiaire 9 : A une solution de 4-bromo-3-méthyl benzonitrile commercial (10 g, 51 mmoles) dans 15 l'éther diéthylique (100 mL) est ajouté goutte à goutte l'iodure de méthyl magnésium (3 M dans l'éther diéthylique) (17 mL, 51 mmoles). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 16 heures. Après retour à température ambiante, 60 mL d'acide chlorhydrique 6N sont ajoutés, le milieu est ensuite chauffé au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, les phases aqueuse et organique sont séparées et la phase aqueuse est -41- extraite avec 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution aqueuse saturée en NaC1 (2 x 40 mL), séchées sur MgSO4 puis concentrées sous pression réduite. 4,5 g de l'intermédaire 9 sont obtenus sous forme d'une huile marron. R1VINI-11 (300MHz, CDC13): 8 7,80 (s, 1H), 7,62 (s, 211), 2,60 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) IR (cm-1) : 1681 9 L'intermédiaire 253 a été obtenu selon le même protocole à partir du benzonitriles 252 (4- bromo-2,3-diméthylbenzonitrile) préparé à partir de la 2,3-diméthylaniline commerciale selon la procédure décrite pour l'intermédiaire 156. Intermédiaire 253 : RMN 1H (300 MHz ; DMSO-d6) : 8 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 2,55 (s, 311), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) IR (cm-1): 1684 253 Les intermédiaires 242, 307 et 712 ont été obtenus respectivement à partir des intermédiaires 241 (4-bromo-3-fluoro-2-méthoxybenzonitrile), 306 (4-bromo-2-éthoxy-3- fluorobenzonitrile) et 711 (4-bromo-3-fluoro-2-(2-méthylpropoxy)benzonitrile), préparés par traitement du 4-bromo-2,3-difluorobenzonitrile 240 avec l'alcoolate correspondant. Le -42- benzonitrile 240 est issu de la transformation de la 2,3-difluoroaniline commerciale selon la procédure décrite pour l'intermédiaire 156. Intermédiaire 242 : RMN In (400 MHz ; DMSO-d6) : 8 7,52 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) IR (cm-1) : 1681 Intermédiaire 307 : RMN1II (300 MHz ; CDC13) : 8 7,33 (d, 111), 7,28 (dd, 1H), 4,26 (quad, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) IR (cm-1) : 1685 307 Intermédiaire 712 : RMN 1H (400 MHz ; DMSO-d6) : 8 7,50 (m, 111), 7,35 (dd, 11-1), 3,90 (d, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,00 (d, 6H) IR (cm-1) : 1686 -43- Protocole IX : Obtention des cétones par- réaction de Weinreb A titre d'exemple la synthèse de l'intermédiaire 37 est décrite ci après : Intermédiaire 36 : A une suspension de l'acide 4-bromo-3-fluoro-benzoïque commercial (5 g, 22,8 mmoles) dans du chlorure de méthylène (70 mL) sont ajoutés du DMF (0,1 mL), puis du chlorure d'oxalyle (2,1 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures, puis il est concentré sous vide. Au résidu repris par du chlorure de méthylène (220 mL) est ajouté du chlorhydrate de N-méthyl-méthoxylamine, le mélange est refroidi à 5°C et de la pyridine est ajoutée (4 mL). Le milieu a été agité 2 heures, puis lavé par une solution aqueuse d'HCI 2N, la phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide. L'intermédiaire 36 est obtenu sous forme d'un solide (5,4 g). RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): 5 7,85 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,29 (s, 3H) IR (cm 1): 1657 36 -44- Imtermédiaire 37 : A -70°C, l'intermédiaire 36 (5,4 g, 20,6 mmoles) en solution dans du THF (75 mL) est traité par une solution de bromure de méthyl magnésium (3 M dans l'éther diéthylique) (8,1 mL, 34 mmoles). Le millieu est agité avec retour à température ambiante pendant 3 heures avant d'être versé sur une solution aqueuse d'HC1 IN à 0°C. Le produit est extrait par de l'AcOEt, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaC1, séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide. L'intermédiaire 37 est obtenu sous forme d'un solide (3,6 g). RMN 111 (300 MHz ; CDCI3): 8 7,7-7,6 (m, 3H), 2,58 (s,3H) IR (cm-1) : 1679 37 Les intermédiaires 70, 489, 669, 693 et 699 ont été obtenus selon le même protocole à partir des acides commerciaux et des magnésiens correspondants: Intermédiaire 70 : Obtenu à partir de l'acide 4-bromo-3-chloro-benzoïque commercial RMN 1H (400 MHz ; CDC13): 3 8,00 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 2,60 (s,3H) IR (cm-1): 1680 Cl 70 -45- Intermédiaire 489 : Obtenu à partir de l'acide 3,5-difluorobenzoïque commercial : GC-EI (70ev): M+' = 170. 489 Intermédiaire 669 : Obtenu à partir de l'acide 3,5-diméthoxybenzoïque commercial RMN IH (300 MHz ; DMSO-d6): 5 7,05 (d, 2H), 6,75 (rn, 1H), 3,80 (s, 6H), 2,55 (s, 1H) IR (cm-1): 1681 669 Intermédiaire 693 : Obtenu à partir de l'acide 3,5-difluorobenzoïque commercial RNIN 11I (400 MHz ; DMSO-d6): ô 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 3,85 (s, 1H) IR (cm-I) : 1665 -46- 693 Intermédiaire 699 : Obtenu à partir de l'acide 3,5-difluorobenzoïque commercial : RMN In (400 MHz ; DMSO-d6): 3 7,64 (m, 2H), 7,56 (tt, 1H), 2,90 (d, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,6-1,1-0,99 (3m, 10H) IR (cm-1): 1688 699 Protocole X : Obtention des cétones par réaction de Stille A titre d'exemple la synthèse du composé 61 est décrite ci après : Intermédiaire 61 : A une solution dégazée à l'azote de 44 g (137 mmoles, 1 éq.) de l'intermédiaire 155 dans 1,7 L de DMF, sont ajoutés du tri-butyl-(1-éthoxyvinyl)étain (65 mL, 179 mmoles), puis du PdC12(PPh3)2 (13 g, 0,18 mmoles). Le mélange est chauffé à 80°C jusqu'à disparition de l'intermédiaire de départ (suivi GC). Après retour à température ambiante le mélange réactionnel est décanté avec 3 L d'eau et 1 L d'Et20. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée. Le résidu ainsi obtenu repris dans 300 mL de THF est agité I -47- heure en présence d'une solution aqueuse d'HCI 1N (100 mL). Le milieu est alors décanté en présence de 1 L d'Et20, la phase organique est séchée par sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention de 56 g d'une huile. Cette huile est chromatographiée sur gel de silice (cyclohexane/chlorure de méthylène 80/20 à 50/50). L'intermédiaire 61 (27 g) est obtenu sous forme d'un solide beige qui est utilisé sans traitement supplémentaire dans l'étape suivante RNINIII (300MHz, CDC13): 8 7,50 (d, 2H), 2,60 (s, 3H) IR (cm"'): 1694 61 L'intermédiaire 196 a été préparé selon le même protocole à partir de l'intermédiaire 195 (1-brorno-2-fluoro-4-iodo-3-méthylbenzène) obtenu à partir de la 3-fluoro-2-méthylaniline commerciale selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 155: Intermédiaire 196 : RMN Ill (400MHz, CDC13): 8 7,45 (dd, 1H), 7,30 (d, IH), 2,60 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) IR (em4) : 1684 196 Dans le cas où une fonction éther est présente sur le précurseur aniline, l'intermédiaire iodé est synthetisé selon l'exemple 117 décrit ci-dessous : -48- Intermédiaire 116a : A une solution de 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-amine (40 g, 260 mmoles) dans le DMF (750 mL) refroidie à -30°C est ajouté goutte à goutte une solution de N-brornosuccinimide (47 g) dans le DMF (250 mL). Le milieu est agité 1 heure, puis il est versé sur un mélange eau/glace (500 mL/500 g) ; le précipité formé est solubilisé dans du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentré sous vide. L'intermédiaire 116a est obtenu sous forme d'un solide violet (30 g). RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 5 6,78 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (m, 4H), 4,90 (s, 2H) IR (eni1): 3480 NH2 116a Intermédiaire 116b : A un mélange de l'intermédiaire 116a (7 g, 30 mmoles) dans de l'eau (20 mL) est ajouté du HC1' (20 mL), le mélange résultant est refroidi à 0°C et une solution de NaNO2 (2,2 g) dans de l'eau (10 mL). Le milieu est agité 1h30 à 0°C, puis une solution aqueuse de KI (5 g dans 7 mL) est ajoutée, l'ensemble est chauffé progressivement à 90°C. Après retour à température ambiante, le milieu est versé sur de la glace, le précipité formé est solubilisé dans de l'AcOEt. La phase organique est lavée par une solution de thiosulfate de sodium 0,1N, séchée sur MgSO4, puis évaporé sous vide. L'intermédiaire 116b est obtenu sous forme d'un solide marron (7 g) (qui peut être chromatographié sur gel de silice (cyclohexane/chlorure de méthylène 80/20 à 0/100)). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 7,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,40 (s, 4H) IR (em-1): 1734 -49- 116b Intermédiaire 117 : A une solution dégazée à l'azote de l'intermédiaire 116b (44 g, 20,5 mmoles) dans du DMF (250 mL), est ajouté du tri-butyl-(1-éthoxyviny1)-étain (65 mL, 22,5 mmoles). La solution est amenée à 70°C puis du PdC12(PPh3)2 (1,4 g) est ajouté. Le mélange est chauffé à 70°C jusqu'à disparition de l'intermédiaire de départ. Après retour à température ambiante le mélange réactionnel est traité successivement par 10 g de KF dans de l'eau (1 L) et par de l'éther éthylique. Les sels sont filtrés et la phase organique est concentrée sous vide. Le résidu ainsi obtenu solubilisé dans du THF est agité 1 heure en présence de 30 mL d'une solution aqueuse d'HCl IN. Le milieu est alors décanté en présence de 1 L d'Et20, la phase organique est séchée sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention d'une huile qui est chromatographiée sur gel de silice en utilisant un gradient d'élution cyclohexane/chlorure de méthylène (50/50 à 20/80). L'intermédiaire 117 est obtenu sous forme d'un solide orangé (3,5 g). RMN Ill (400MHz, DMSO-d6): 8 7,2-7,1 (2d, 21-1), 4,40 (s, 4H), 2,55 (s, 3H);7,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,40 (s, 4H) IR (em-1): 1664 117 L'intermédiaire 537 a été préparé selon le même protocole à partir de la 4-bromo-3-fluoro5-méthoxyaniline obtenues par bromation de la 3-fluoro-5-méthoxyaniline: -50- Intermédiaire 537 : RMN 111 (300MHz, DMSO-d6): ô 7,55 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,00 (s, 314), 2,60 (s, 3H) IR (cm 1): 1682, 1229 o / 537 Protocole XI : Obtention des cétones par réarrangement de Frics A titre d'exemple la synthèse de l'intermédiaire 547 est décrite ci après : 0H Ac20 ou AcCI 362 363 547 Intermédiaire 362 : A un mélange de 2,4-difluorophénol commercial (15 g, 115 mmoles) et de pyridine (10,2 mL) dans du chlorure de méthylène (156 mL) est ajouté du chlorure d'acétyle (8,6 mL) en maintenant une température inférieure à 30°C. Le mélange résultant (fol nation d'un précipité) est agité 1 heure à température ambiante avant d'être hydrolysé. Le milieu est décanté, la phase organique est lavée successivement par une solution aqueuse d'HCI 1N, une solution aqueuse saturée en NaHCO3 puis séchée sur MgSO4. L'évaporation sous -51- pression réduite conduit à l'obtention de l'intermédiaire 362 sous forme d'une huile (19,4 g) qui est utilisée dans l'étape suivante. RMN 1H (300MHz, CDC13): 8 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) IR (cm-1) : 1770 Intermédiaire 363 : Un mélange de l'intermédiaire 362 (2 g, 11,6 mmoles) et d'AIC13 (2,8 g) est chauffé sous argon à 150°C pendant 30 minutes. Après retour à température ambiante, sont ajoutées avec précaution de la glace puis une solution aqueuse d'HC1 1N. Le milieu est décanté en présence de toluène, la phase organique est lavée à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en NaCl. Après séchage, l'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention de l'intermédiaire 363 sous forme d'un solide (1,5 g). RMN 111 (300MHz, CDC13): 8 12,00 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 2,65 (s, 3H) IR (em-1) : 1651 Intermédiaire 547 : A une solution de l'intermédiaire 363 (15 g, 87 mmoles) dans l'acétone (150 mL) est ajouté du K2CO3 (24 g) puis du bromure de benzyle (10,8 mL, 91 mmoles). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures. Les sels sont filtrés et le filtrat est évaporé. Le résidu est repris par de l'Et20 puis lavé à l'eau et par une solution aqueuse saturée en NaCI. Après séchage sur MgSO4, l'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention de l'intermédiaire 547 sous forme d'une huile (22,5 g). RMN 111 (400MHz, CDC13): S 7,40 (m, 5H), 7,15 (rn, 1H), 7,00 (in, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,50 (s, 3H) IR (cm-1) : 1687 Cette procédure a été appliquée à la préparation des intermédiaires 441 et 723. Intermédiaire 441 : Obtenu à partir du 3,5-difluorophénol commercial RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 8 7,50-7,30 (m, 6H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 11-1), 5,20 (s, 2H), 2,45 (s, 3H) -52- IR (enfl) : 1699 441 Intermédiaire 723 : Obtenu à partir du 3-bromo-4-fluoro-phénol commercial RIVIN 111 (400MHz, DMSO-d6): ë, 7,68 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,38 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,51 (s, 3H) RMN19F: -117,49 (1F) IR (mil) : 1662 723 Le remplacement du bromure de benzyle par l'iodure de méthyle a conduit aux intermédiaires 384, 400 et 582. Intermédiaire 384 : Obtenu à partir du 2-fluorophénol commercial -53- RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 6 7,50 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) IR (cm 1): 1685 384 Intermédiaire 582 : Obtenu à partir- du 3 -bromo-2-méthylphénol commercial RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 6 7,45 (d, IH), 7,35 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) IR (em-1) : 1681 582 Intermédiaire 400 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 363 RMN 111 (400MHz, CDC13): 8 7,20 (ddd, 1H), 7,00 (ddd, I H), 4,00 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) IR (cm-1) : 1674 -54- 400 Protocole XII : Les cétones commerciales ou préparées selon les protocoles VII à XI ont été transformées en oximes puis réduites en amines racémiques selon la synthèse de l'intermédiaire 48 décrit ci après : réducteur 61 62 48 Intermédiaire 62 : A un mélange de 26 g (110 mmoles) de l'intermédiaire 61 dans 53 mi, d'éthanol, sont ajoutés 107 mL d'eau, 11,8 g (141 mmoles) de chlorhydrate de méthoxylamine et 11,8 g (142 mmoles) d'acétate de sodium. Le mélange est chauffé 3 heures à 70°C. Le milieu est ramené à température ambiante, puis extrait par de l'AcOEt (0,5 L) en présence d'une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention de 27,7 g du mélange d'oximes 62 sous forme d'un solide marron clair, qui est utilisé sans traitement supplémentaire dans l'étape suivante. IR (cm 1): 1025 Intermédiaire 48 A température ambiante, 210 mL (210 mmoles, 2 éq.) d'une solution de BH3.THF 1M dans le THF sont ajoutés en 10 minutes à une solution de 27 g (105 mmoles, 1 éq.) du mélange d'oximes 62 dans 114 mL de THF. La solution obtenue est chauffée à 70°C pendant 2 h -55- 30. Après contrôle HPLC le milieu est ramené à température ambiante. Une solution 2N d'HC1 dans l'éther (2 éq.) est ajoutée au milieu avec précaution. Le mélange est chauffé 1 h à 40°C. La filtration du solide conduit à l'obtention de 11,8 g du chlorhydrate de l'intermédiaire 48. RMN 1H (400MHz ; DMSO-d6): 8 8,65 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 4,46 (quad, 1H), 1,51 (d, 3H) IR (cm 1): 3200-2500 Cette procédure est utilisée pour préparer les intermédiaires (obtenus sous la forme de chlorhydrates ou de bases libres) ci-dessous : Intermédiaire 11 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 9 selon le protocole XII RMN 111 (300 MHz; CDC13) : 7,45 (d, 1H), 7,20 (d, 1H); 7,05 (dd, 1H); 4,05 (quad, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,35 (d, 3H); 1,55 (in, 2H) H Intermédiaire 39 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 37 selon le protocole XII RMN 1H (300MHz ; CDC13): 7,49 (t, 1H), 7,18 (dd, 111), 7,01 (dd, 1H), 4,11 (quad, 1H), 1,50 (s, 2H), 1,35 (d, 3H) IR (cm 1): 3372, 3288 39 -56- Intermédiaire 52 : Obtenu à partir de la 1-(3-méthoxy-5-méthylphényOéthanone selon le protocole XII RNIN111 (400/500MHz ; DMSO-d6): 6,72 (s, 111), 6,56 (s, 1H), 3,90 (quad, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 s, 2H), 1,20 (s, 3H) IR (cm-1): 3750-2750 N1-12 52 Intermédiaire 60b : Obtenu à partir de l'intermédiaire 680 selon le protocole XII RIVIN III (300MHz ; DMSO-d6): 7,20 (m, 2H), 3,90 (quad, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,20 (d, 3H) IR (cm-1): 3650-3030 60b Intermédiaire 72 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 70 selon le protocole XII RMN I-H (400MHz ; CDCI3): 7,55 (d, 1H), 7,50 (sd, 1H); 7,10 (dd, 1H ;) 4,10 (quad, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,35 (d, 3H) IR (cm 1): 3650, 3000 -57- CI 72 Intermédiaire 102 : Obtenu à partir- de la 1-(3-1Iuoro-5-méthoxyphényl)éthanone selon le protocole XII RMN 111 (300MHz ; DMSO-d6): 6,75 (t et d, 2H), 6,60 (d et t, 1H), 3,90 (quad, 11-1), 3,75 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,20 (d, 6H) IR (cm 1): 3750-2750 NH2 102 Intermédiaire 111 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 196 selon le protocole XII RMN 111 (400MHz ; CDC13): 7,40 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H) ; 4,30 (quad, 1H) ; 2,30 (s, 3H), 1,60 (ni, 2H) ; 1,30 (d, 3H) IR (cm 1): 3750, 2900 111 -58- Intermédiaire 119 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 117 selon le protocole XII RMN 1H (400MHz ; DMSO-d6): 7,08 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,20 (quad, 1H), 1,20 (d, 3H) 119 Intermédiaire 134 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 132 selon le protocole XII RMN 1I1 (300MHz ; CDC13): 7,30 (s, 1H), 7,05(d, 1H) 4,10 (quad, 1H); 1,35 (d, 3H) IR (cm-1): 3600, 2500 cl Br 134 Intermédiaire 244 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 242 selon le protocole XII RMN 111 (400MHz ; DMSO-d5): 8,45 (s, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,60 (quad, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3170-2400 -59- 244 Intermédiaire 254 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 253 selon le protocole XII RMN 111 (400MHz ; DMSO-d6): 8,45 (s, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,60 (quad, 1H), 2,4-2,3 (2s, 6H), 1,45 (d, 3H) IR (cm-1): 3200, 2430 NH2 254 Intermédiaire 268 : Obtenu à partir de la 1-(2,3-difluorophényOéthanone selon le protocole XII RMN 1H (400MHz ; DMSO-d6): 7,40 (ddd, 1H), 7,25 (in, 1H), 7,20 (na, 1H), 4,30 (quad, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,25 (d, 3H) IR (cm-1): 3750, 3000. r 268 -60- Intermédiaire 278 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 489 selon le protocole XII RMN 111 (400MHz ; CDCI3): 6,88 (d, 2H); 6,65 (tt, 111), 4,10 (quad, 2H) ; 1,53 (slarge, 211), 1,35 (cl, 3H) IR (cm-1): 3371, 3298 NH2 278 Intermédiaire 443 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 441 selon le protocole XII RMN 1R (400MHz ; DMSO-d6): 8,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, td, 3H), 7,00 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,65 (quad, 1H), 1,50 (d, 3H) IR (cm -1): 3500-2450 443 Intermédiaire 451 : Obtenu à partir- de la 2,3-dihydro-4H-ehromén-4-one selon le protocole XII RMN 111 (300MHz ; DMSO-d6): 8,70 (in, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (t, 111), 6,95 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,50 (in, 1H), 4,25 (rn, 2H), 2,20 (m, 2H) -61- IR (cm-1): 3400-2250 NH2 451 Intermédiaire 650 : Obtenu à partir de la 1-(3,5-diméthylphényl)éthanone selon le protocole XII RMN 111 (300MHz ; CDC13): 7,00 (m, 2H); 6,90 (m, 1H), 4,05 (quad, 1H) ; 2,30 (s, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,35 (d, 3H) IR (cm-1): 3364, 3290 650 Intermédiaire 671 : Obtenu à partir de 'intermédiaire 669 selon le protocole XII RMN 1H (300MHz ; CDC13): 6,50 (d, 211); 6,32 (t, 1H), 4,02 (quad, 1H) ; 3,80 (s, 6H), 1,50 (s, 2H), 1,35 (d, 3H) IR (cm-1): 3359, 3295 NH2 671 -62- Intermédiaire 683 : Obtenu à partir de la 1-(4-bromo-3-méthoxyphényl)éthanone selon le protocole XII RMN 1H (300MHz ; CDCI3): 7,40 (d, 1H), 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H), 4,00 (quad, 1H) ; 3,85 (s, 3H), 1,90 (m, 21-1), 1,20 (ci, 3H) IR (cm-1): 3750, 3000 683 Intermédiaire 714 : Obtenu à partir de la 1[4-bromo-3-fluoro-2-(2-méthylpropoxy)phénylléthanone selon le protocole XII RMN 111 (400MHz ; DMSO-d6): 8,70 (slarge, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,60 (quad, 11-1), 4,0-3,8 (2dd, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,50 (d, 3H), 1,00 (d, 6H) RMN 19F: -123 (1F) IR (cm-1): 3154, 2000 714 Intermédiaire 725 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 723 selon le protocole XII RMN 1H (300/400MHz: DMSO-d6): 7,46 (d, 1H), 7,5-7,35 (m, 5H), 7,31 (d, TH), 5,15 (2d, 2H), 4,26 (quad, 1H), 1,85 (slarge, 2H), 1,19 (ci, 3H) RMN 19F: -117,8 (dd, 1F) -63- IR (cm-1): 3154, 2000. 725 Les oximes peuvent être également préparées selon le protocole utilisé pour préparer l'intermédiaire 341 ci dessous: Intermédiaire 341 : A une solution de la 5,7-difluoro-2,3-dihydro-111-indén-l-one commerciale (6 g, 35 mmoles) dans la pyridine (60 mL) à température ambiante, est ajouté du chlorhydrate de méthoxylamine (3,0 g, 37 mmoles). Le mélange réactionnel est agité 20 heures à température ambiante. La pyridine est évaporée sous vide, le résidu agité dans l'eau (30 mL) est agité 1 heure, puis collecté sur fritté. Le solide est rincé à l'eau puis séché sous vide à 50°C. L'intermédiaire oxime est obtenu sous forme d'un solide blanc (6,5 g) qui est ensuite réduit en intermédiaire 341 selon le procédé décrit pour l'intermédiaire 48. RMN 1H (300MHz ; DMSO-d6): 3 7,10 (m, 2H), 6,50 (ni, 3H), 4,80 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,50 (ni, 1H), 2,15 (m, 1H) RMN 19F: -107,6, -110,8 (quad et dd, 2F) IR (cm 1): 3380-2500 H2N 341 -64- Cette procédure est utilisée pour préparer les composés (obtenus sous la forme de chlorhydrates ou de bases libres) ci-dessous. Intermédiaire 31 : Obtenu à partir de la 5-bromo-6-méthy1-2,3-dihydro-11/-indén-l-one RMN111 (300 MHz ; CDCI3) : 7,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) ; 4,30 (t, 1H); 2,90 (m, 1H) ; 2,75 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,40 (s, 3H) ; 1,70 (m, 1H); 1,50 (ni, 2H) NH2 31 Intermédiaire 365 : Obtenu à partir de la 1-(3,5-difluoro-2-hydroxyphényl)éthanone RMN 1H (400MHz ; DMSO-d6): 7,00 (m, 1H), 6,80 (ni, 1H), 7,00-5,0 (m, 3H), 4,20 (quad, 1H), 1,30 (d, 3H) IR (eni1): 3300-2000 F NH2 365 Intermédiaire 414 : Obtenu à partir de la 4,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indén-l-one RMN 111 (400MHz ; DMSO-d6): 8,85 (rn, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,20 (td, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,05 (ni, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,10 (m, 1H) -65- IR (etn-1): 3450-2440 414 Intermédiaire 644 : Obtenu à partir de la 5-bromo-6-méthoxy-2,3-dihydro-1H-indén-l-one RMN 1H (300MHz ; CDC13): 7,35 (s, 1H); 6,90 (s, 1H), 4,30 (t, 1H); 3,90 (s, 3H), 2,85-2,7 (2m, 2H), 2,50 (ni, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,50 (in, 2H) 644 Intermédiaire 695 : Obtenu à partir de la (3,5-dilluorophényl)(3-méthoxyphényl)méthanone RMN 111 (300MHz; DMSO-d6): 7,20 (t, 1H), 7,10 (in, 2H); 7,00 (in, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (dd, 111), 5,05 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,35 (s large, 2H) IR (cm-1): 3385-3309, 1594, 125415 -66- 695 Intermédiaire 701 : Obtenu à partir de la 2-cyclohexy1-1-(3,5-difluorophényl)éthanone RMN III (400MHz ; DMSO-d6): 8,57 (s large, 3H), 7,35 (m, 2H); 7,28 (tt, 11-1), 4,35 (dd, 1H), 1,85-1,67 (m, 31-1), 1,6-0,88 (3m, 10H) IR (ern-1): 3200-2500, 1126. 701 L'intermédiaire 613 a été préparé selon le mode opératoire suivant: Intermédiaire 612 : A une solution de la 5-bromo-2,3-dihydro-1H-indén-l-one commerciale (5 g, 23 mmoles) dans de l'éthanol (47 mL) sont ajoutés successivement du chlorhydrate de hydroxylamine (3,1 g, 44 immoles) et de la pyridine (9,5 mL). Le mélange réactionnel est agité 8 heures à 80°C. La pyridine est évaporée sous vide, le résidu est repris dans l'eau, puis extrait par du chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur MgSO4 et concentration l'intermédiaire 612 est obtenu sous forme d'un solide (5,13 g) utilisé sans traitement supplémentaire dans l'étape suivante. RMN 111 (300MHz; DMSO-d6): 8 11,0 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (2d, 2H), 3,0-2,8 (2m, 4H) IR (em-1): 3100 -67- / HO 612 Intermédiaire 613 : A 0°C, un mélange de 612 (0,5 g, 2,2 mmoles), de Mo03 (0,42 g, 2,9 mmoles) dans du méthanol (22 mL) est traité avec précaution par du NaBH4 (0,84 g, 2,2 mmoles) en maintenant une température inférieure à 36°C. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à 0°C, puis à température ambiante 18 heures, avant d'être concentré sous vide. Le résidu est repris avec précaution par une solution aqueuse d'HC1 1N et de l'acétate d'éthyle, les sels sont filtrés et le filtrat décanté. La phase aqueuse est basifiée puis extraite par du chlorure de méthylène. Après séchage sur MgSO4 et concentration sous vide, l'intermédiaire 613 est obtenu (0,28 g). RMN III (300MHz ; DMSO-d6): 5 7,35 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 2,85-2,7 (m, 2H), 2,3-1,55 (in, 2H), 2,00 (in, 2H) IR (cm-1): 3400-3300 N H 2 613 Les composés 210 et 705 ont été obtenus via une réaction d'amination réductrice selon les procédures suivantes : Intermédiaire 210 : A un mélange de TiOiPr4 (16 mL, 54 mmoles) dans de l'éthanol (70 mL) sont ajoutés de la NEt3 (7,7 mL, 55,3 mmoles), du chlorhydrate de méthylamine (3,7 g, 54,8 mmoles) et -68- l'intermédiaire 61 (7 g, 27,8 mmoles). Le milieu est agité à température ambiante pendant 40 heures, puis du NaBH4 (1,56 g, 41,4 mmoles) est ajouté par portions. Après 20 heures d'agitation le mélange réactionnel est versé avec précaution sur une solution aqueuse de NH4OH 2N, le précipité résultant est filtré et rincé par du chlorure de méthylène. Le filtrat est décanté, la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'HCl 2N, la phase acide est ramenée à pH basique par une solution de soude à 20%. Le produit est extrait au chlorure de méthylène, la phase organique est séchée sur MgSO4, l'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention d'une huile, qui est purifiée sur gel de silice en utilisant un gradient d'élution chlorure de méthylène/éthanol 100/0 à 95/5. L'intermédiaire 210 est isolé sous la forme d'une huile (1,5 g). RMN'H (400MHz; DMSO-d6): S 7,25 (d, 211), 3,6 (q, 111), 2,5-2,15 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,20 (d, 3H) IR (em-1): 3280-3360 210 Intermédiaire 705 : Une solution de 1-(3,5-difluorophényl)éthanone commerciale (5 g, 32 mmoles) et de cyclohexaneméthylamine (3,6 g, 32 mmoles) dans du toluène (50 mL) est chauffé 40 heures au reflux dans un montage azéotropique. Le toluène est évaporé et le résidu est mis en solution dans de l'éthanol (40 mL). La solution est refroidie à 10°C, puis du NaBH4 (1,2 g, 32 mmoles) est ajouté par portions; le mélange réactionnel est agité 2 heures, du NaBH4 (0,12 g) est ajouté de nouveau. Après 30 minutes d'agitation, une solution aqueuse d'HCl 3N est ajoutée avec précaution et l'éthanol est évaporé sous vide. Le résidu repris par du toluène (200 mL) est lavé par une solution aqueuse de NaOH 40%. La phase organique est séchée sur MgSO4, l'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention de l'intermédiaire 705 (4,4 g) utilisé sans traitement supplémentaire dans l'étape suivante. -69- R1VIN 111 (300MHz, DMSO-d6): 8 7,00 (m, 3H), 3,70 (quad, 1H), 2,20 (dd,1H), 2,05 (dd, 1H), 1,80-1,70 (3m, 10H), 1,30 (m, 1H), 1,20 (d, 3H) IR (cm-'): 2922-2850, 1114 705 Protocole XIII : Les cétones commerciales ou préparées selon les protocoles VII à XI peuvent être transformées en intermédiaires tert-butanesulfinyl amines chirales (John T. Colyer, Neil G. Andersen,* Jason S. Tedrow, Troy S. Soukup, et Margaret M. Faul. J. Org. Cheire. 2006, 71, 6859-6862). A titre d'exemple la synthèse de l'intermédiaire 286 est décrite ci après : Intermédiaire 286 : A une solution de 3,5-difluoroacetophénone commerciale (20 g, 120 mmoles) dans du THF (332 mL) sont ajoutés successivement du Ti(OEt)4 (34 mL, 163 mmoles) puis du (R)-(+)- 2-méthy1-2-propanesultinamide (14,5 g, 119 mmoles). Le milieu est chauffé 24 heures à 70°C. Le milieu refroidi à -40°C est transféré par cannulation sur une suspension de NaBH4 (18,1 g; 374 mmoles) dans du THF (220 mL). Le milieu réactionnel à température ambiante, est traité avec précaution par du méthanol (56 mL), puis dilué par de 1'AcOEt (300 mL) et une solution aqueuse de NaCl (700 mL). Le mélange résultant est filtré sur de la Célitee, qui est rincée par du THF et de l'AcOEt. Le filtrat est décanté, la phase organique est séchée sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention -70- d'un solide blanc, qui est purifié sur gel de silice en utilisant un gradient d'élution AcOEt/chlorure de méthylène 0/100 à 40/60. Le diastéréoisomère 286 (18 g) est isolé sous la forme d'un solide blanc. RMN III (400MHz; DMSO-d6): 8 7,15 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,10 (s, 9H) IR (eni-1): 3146, 1043 GC-EI (70ev): Ne= 261,1 Pureté diastéréoisomèrique : de>99% 286 Dans le cas de la présence de fonctions éthers le protocole décrit pour l'intermédiaire 349 est utilisé : Intermédiaire 349 : A une solution de l'intermédiaire 117 (10,7 g, 41 mmoles) dans 160 mL de THF sont ajoutés successivement du Ti(OEt)4 (30 mL, 143 mmoles) puis de la R-(+)-2-méthy1-2- propane sulfinamide (5 g, 41 mmoles). Le milieu est chauffé 48 heures à 55°C. Le milieu refroidi à --40°C est transféré par cannulation sur une suspension de NaBH4 (3,1 g ; 82 mmoles) dans 46 mL de THF. Le milieu réactionnel à température ambiante, est traité avec précaution par du méthanol, puis dilué par 300 mL d'acétate d'éthyle et 700 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl. Le mélange résultant est filtré sur de la Célite® qui est rincée par du THF et et de l'AcOEt. Le filtrat est décanté, la phase organique est séchée par passage sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention d'un solide blanc qui est purifié sur silice en utilisant un gradient d'élution AcOEt/chlorure de méthylène 0/100à 40/60. Le diastéréoisomère 349 (7 g) est isolé sous la forme d'un solide blanc. -71- RMN 111 (400MHz; DMSO-d6): 8 7,12 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,32 (in, 4H), 1,33 (d, 3H); 1,10 (s, 9H) IR (cm 1): 3265, 1057 GC-EI (70ev): M+= 361 Pureté diastéréoisomèrique : de>99% 349 La préparation des intermédiaires tert-butanesulfinyl amines chiraux peut être décomposée selon la séquence décrite pour l'intermédiaire 331. Intermédiaire 330 : A une solution de la 1-(2,4-difluorophényl)éthanone commerciale (4 g, 25,6 mmoles) dans 80 mL de THF sont ajoutés successivement du Ti(OEt)4 (13,1 g, 46 mmoles) puis du (R)- (+)-2-méthy1-2-propane sulfinamide (3,1 g, 25 mmoles). Le milieu est chauffé 24 heures à 70°C. Le milieu réactionnel refroidi vers 15°C est versé sur une solution aqueuse saturée en NaC1 puis de l'acétate d'éthyle est ajouté. Après agitation (30 minutes) le mélange est filtré sur Célite®, lavé par 2 fois 80 mL d'acétate d'éthyle. Le filtrat est décanté, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : CH2C12/AcOEt : 95/5). L'intermédiaire 330 (5,2 g) est obtenu sous la forme d'un liquide jaune. RMN 111 (400MHz; DMSO-d6): 8 7,80 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,20 (s, 9H) IR (enfl): 1603, 1080 GC-EI (70ev): le- 259,1 -72- 330 Intermédiaire 331 : A une solution de l'intermédiaire 330 (2,5 g, 9,64 mmoles) dans 50 mL de TUF et refoidie à -60°C est ajouté du NaBH4 (366 mg, 9,64 mmoles). Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est traité avec précaution par du méthanol puis concentré sous vide. Le résidu est repris à l'eau et extrait à l'éther. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de NaCI, puis séchée sur MgSO4. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : CH2C12/AcOEt : 80/20). L'intermédiaire 331 est obtenu (1,85 g) sous la forme d'un solide blanc cristallin. RMN 111 (300MHz; DMSO-d6): 6 7,60 (in, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,60 (quint, 1H), 1,4 (d, 3H), 1,1 (s, 9H) IR (cm-1): 3243, 1603, 853, 814 Pureté diastéréoisomèrique : de>99% 331 Cette procédure est utilisée pour préparer les intermédiaires (diastéréoisomériquement purs) ci-dessous : Intermédiaire 161 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 61 et du (S)-(-)-2-méthy1-2-propanesulfinamide : -73- RMN I-11 (400 MHz, DMSO-d5): 8 7,34 (d, 2H), 5,81 (d, 1H), 4,41 (quint, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,12 (s, 9H) IR (cm-1): 3174 161 Intermédiaire 166 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 61 et du (R)-(+)-2-méthy1-2-propanesulfinamide : LC/MS : [M+1-1]+ mesuré 339 pureté chimique 85%. 166 Intermédiaire 197 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 196 et du (R)-(+)-2-méthy1-2-propanesulfinamide : RMN 111 (400 MHz, CDC13): 3 7,40 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,30 (d, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,20 (s, 9H), 3,30 (m, 1H) IR (cm-1): 3378, 3290, 1620 -74- 197 Intermédiaire 215 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 196 et du (S)-(-)-2-méthy1-2-propanesulfinamide : RIVIN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 7,50 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,55 (quint, 1H), 2,25 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,10 (s, 9H) IR (cm-1) : 3353, 3298, 1121 215 Intermédiaire 317 : Obtenu par réaction de la 4,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indén-l-one commerciale et du (R)- (+)-2-méthy1-2-propanesulfinamide : R1VIN 111 (400MHz, DMSO-d6): Ô 7,29 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,91 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,45-1,99 (m, 2H), 1,15 (s, 9H) IR (cm-1) : 3207 317 -75- Intermédiaire 322 : Obtenu par réaction de la 3,5-difluoroacetophénone commerciale et du (S)-(-)-2-méthy1-2- propanesulfinamide : RMN III (300 MHz, DMSO-d6): 5 7,14 (d, 2H), 7,05 (tt, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,80 (d, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,13 (s, 9H) IR (em4) : 3125, 1624, 1598, 1117, 853, 699 322 Intermédiaire 337 : Obtenu par réaction de la 4,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indén-1 -one commerciale et du (S)- (-)-2-méthy1-2-propanesulfinamide : RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 8 7,3 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 5,95 (cl, 1H), 4,80 (quad, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,45-2.0 (m, 2H), 1,15 (s, 9H) IR (cm 1): 3207 337 Intermédiaire 370 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 117 et du (S)-(+2-méthyl-2-propanesulfinamide : RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,12 (d, 1H), 6,95 (d, 1I1), 5,59 (cl, 1H), 4,63 (m, 1H),4,32 (m, 4H), 1,33 (d, 3H), 1,10 (s, 9H) -76- IR (cm 1): 3500, 3000, 1056 370 Intermédiaire 385 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 384 et du (R)-(+)-2-méthy1-2-propanesulfinamide : RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6): Ô 7,30 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 4,72 (m, 1H),3,89 (d, 3H), 1,36 (d, 311), 1,11 (s, 9H) RMN 1.9F: -130,0 IR (cm-1) : 3500, 3000, 1056 o Il N ' Rs 99% -77- Intermédiaire 459 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 9 et du (R)-(+)-2-méthy1-2-propanesulfinamide : RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,30 (quint, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,10 (s, 9H) IR (cm-1) : 3207, 1052 459 Intermédiaire 491 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 489 et du (R)-(+)-2-méthy1-2-propanesulfinamide : RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): 8 7,15 (dd, 2H), 7,05 (td, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), 0,85 (t, 3H) IR (em-1) : 3151, 1040 491 -78- Intermédiaire 538 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 537 et du (R)-(+)-2-rnéthy1-2-propanesulfinamide : RMN111 (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,05-7,00 (2m, 211), 5,75 (d, 1H), 4,38 (in, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,12 (s, 9H) IR (cm-1) : 3265, 1058 538 Intermédiaire 548 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 547 et du (R)-(+)-2-méthy1-2-propanesulfinamide RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50-7,35 (m, 5H), 7,22 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 5,42 (d, 111), 5,05 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 1,35 (d, 3H), 1,10 (s, 9H) IR (cm 1): 3206 548 Intermédiaire 583 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 582 et du (R)-(+)-2-méthy1-2-propanesulfinanfide : RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,40 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,10 (s, 9H) IR (cm-1): 3215, 1009 -79- N H o 11 s 583 Intermédiaire 737 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 384 et du (5)-(-)-2-méthyl-2-propanesulfinamide : RMNN111 (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,30 (d, 1H), 7,12 (in, 2H), 5,63 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,89 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,11 (s, 9H) RMN 19F: -130,02 IR (cm-1): 3219, 1050. 11 H 737 Ce protocole a été utilisé pour la préparation des intermédiaires racémiques 234 et 260 : Intermédiaire 234 : Obtenu par réaction de la 4,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indén-l-one commerciale et du (+/- )-2-méthy1-2-propanesulfinamide : RMN 1H(400/500MHz, DMSO-d6): S 7,28 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,78 (quad, 1H), 2,9-2,7 (2m, 2H), 2,45-1,98 (2m, 2H), 1,16 (s, 9H) IR (cm 1): 3246 -80- s\! 234 Intermédiaire 260 : Obtenu par réaction de la 5,7-difluoro-2,3-dihydro-1H-indén-1-one commerciale et du (+1- )-2-méthyl-2-propanesulfinamide: RMN iH (400MHz, DMSO-d6): 8 6,98 (ni, 2H), 5,64 (d, 114 4,89 (m, 11-1), 3,13 (in, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,34 (in, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,07 (s, 9H) IR (cm-1) : 3209, 1048 Il H o N 260 Les intermédiaires 334, et 404 ont été obtenus par réduction de l'imine intermédiaire au Lsélectride en lieu et place du NaBH4 : Intermédiaire 334 : Obtenu par réaction de la 1-(2,4-difluorophényl)éthanone commerciale et du (R)-(+)-2- méthy1-2-propane sulfinamide puis réduction au L-sélectride (1M dans le THF): RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): 8 7,6 (m, 1H), 7,20 (in, 1H), 7,10 (in, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,65 (quint, 1H), 1,5 (d, 31-1), 1,10 (s, 9H) IR (cm4) : 3214 RMN 19F: -111, -114 (2m) -81- 334 Intermédiaire 404 : Obtenu par réaction de l'intermédiaire 400 et du (S)-(-)- 2-méthy1-2-propanesulfinamide puis réduction au L-sélectride (1M dans le THF) : R1VIN 1-11 (400MHz, DMSO-d6): 5 7,2 (m, 1H), 7,1 (ddd, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,75 (quint, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,4 (d, 311), 1,10 (s, 9H) IR (cm4): 3260 F 404 Protocole XIV: Transformation des aldhéydes commerciaux en intermédiaires tertbutanesulfinylamines chirales. A titre d'exemple la synthèse de l'intermédiaire 497 N-[1-(3,5-difluorophény1)-2- méthylpropyl]-2-méthylpropane-2-sulfinamide) est décrite ci après : ) - ip 0 iPrMgCi y 1-1 N 2 F 495 496 497 -82- Intermédiaire 496 : A une solution de (S)-(-)-2-méthylpropane-2-sulfinamide (44,7 g, 368 mmoles) dans du méthanol (500 mL), est ajouté à température ambiante du tBuOK (3,93 g). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le 3-5-difluoro-benzaldéhyde commercial (50 g, 0,35 mole) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis il est hydrolysé par une solution aqueuse saturée de NH4C1. L'évaporation du méthanol sous vide permet la cristallisation d'un solide qui est repris dans 300 mL d'eau, filtré et lavé à l'eau. Le solide est solubilisé dans l'éther, lavé avec une solution aqueuse saturée en NaC1, séché sur MgSO4, filtré et concentrée sous vide. L'intermédiaire 496 (74,5 g) est obtenu sous la forme d'une huile qui cristallise. RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 8,58 (s, 1H), 7,70 (d large, 2H), 7,50 (t, 1H), 1,25 (s, 9H) IR (enfl): 1620, 1142,1078 Intermédiaire 497 : A une solution de l'intermédiaire 496 (3 g, 12 mmoles) dans du THF (60 mL), refroidie à - 65°C est ajouté une solution de isopropylMgBr (3M/éther) (9 mL, 27mmoles) en 20 minutes. Après controle le mélange réactionnel est hydrolysé à -40°C par une solution aqueuse saturée de NH4C1. Le milieu est décanté en présence d'éther éthylique, la phase organique est lavée par une solution saturée en NaC1, séchée sur MgSO4 puis concentrée. Une chromatographie sur silice (élisant CH2Cl2/AcOEt 99/1 à 85/15) conduit à l'obtention de de l'intermédiaire 497 (2,7 g) sous forme d'une huile. RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 8 7,05 (m, 3H), 5,35 (d, 1H), 4,0 (t, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,05 (s, 911), 1,0-0,8 (2d, 6H) IR (cm-1): 3189, 1116, 1040 Les intermédiaires 478, 502, 503 et 508 ont été préparés selon la procédure décrite ci- dessus pour préparer l'intermédiaire 497. -83- Intermédiaire 478 : Obtenu à partir du N-[(2,4-difluorophényl)méthylidène]-2-méthylpropane-2-sulfinamide (précurseur de l'intermédiaire 334 avant réduction) et de EtMgCI RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): 8 7,49 (m, 1H), 7,09 (m,1H), 5,44 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,37 (ni, 1H), 1,9 (in, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,81 (s, 3H) RMN 19F: -112,2, -115,4 IR (cm-1): 3205, 1049 478 Intermédiaire 502 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 496 et d'(ally1)MgC1 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 7,1 (m, 3H), 5,7 (in, 1H), 5,05 (m, 211), 4,35 (quad, 1H), 2,65-2,45 (ni, 2H), 1,1 (s, 911) IR (cm 1): 3205, 1053. 502 Intermédiaire 503 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 496 et de n-PrMgCI RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 7,1 (d, 3H), 5,45 (d, 1H), 4,25 (quad, 1H), 1,85-1,6 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 2H), 1,1 (s, 911), 1,85 (t, 3H) -84- IR (cm 1): 3208, 1052 503 Intermédiaire 508 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 496 et de i-BuMgCI RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 5 7,1 (n, 3H), 5,45 (d, 1H), 4,3 (quad, 111), 1,75-1,5 (m, 2H), 1,5 (n, 1H), 1,1 (s, 9H), 0,9 (2d, 6H) IR (cm-1): 3200, 1725, 1057 508 Intermédiaire 526 : Obtenu par traitement au MeMgBr (3M/éther) de l'intermédiaire 525 (préparé par réaction du (S)-2-méthylpropane-2-sulfinamide avec le 3-bromo-2-fluoro-benzaldéhyde commercial) : RMN Ill (400MHz, DMSO-d6): 3 7,60-7,5 (n, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,7 (ni, 1H), 1,5 (d, 3H), 1,1 (s, 9H) IR (cm-1): 3206, 1048 -85- 526 Intermédiaire 564 : Obtenu par traitement au MeMgBr (3M/éther) de l'intermédiaire 563 (préparé par réaction 5 du (R)-2-méthylpropane-2-sulfinamide avec le 3-bromo-2-fluoro-benzaldéhyde commercial) : RMN III (400MHz, DMSO-d6): S 7,60-7,50 (2m, 2H), 7,16 (t, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,09 (s, 91-1) IR (cm"): 3189, 1040 o HN 10 564 L'intermédiaire 483 (optiquement pur) a été obtenu â partir du N-[(2,4- difluorophényl)méthylidène]-(25)-2-méthylpropane-2-sulfinamide, préparé par réaction du 2,4-difluorobenzaldéhyde avec le (S)-(-)-2-méthylpropane-2-sulfinamide selon la procédure décrite pour l'intermédiaire 496. 15 Intermédiaire 482 : A une solution de N-[(2,4-difluorophényl)méthylidène]-(28)-2-méth.ylpropane-2- sulfinamide (5,1 g, 20 mmoles) dans le THF (30 mL), refroidie à -60°C est ajouté une solution de 2-(1,3-dioxolan-2-ypéthyl-MgBr dans le chlorure de méthylène (32 mL) préparée par réaction de Magnesium (0,42 g) et de 2-(2-bromoéthyl)-1,3-dioxolane. Le 20 mélange réactionnel est agité à -60°C pendant 20 minutes, puis il est hydrolysé à -40°C par une solution aqueuse saturée de NH4C1. Le milieu est décanté en présence d'éther éthylique, la phase organique est lavée par une solution saturée en NaC1, séchée sur -86- MgSO4 puis concentrée. Une chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2/THF 95/5) conduit à l'obtention de 1,7 g de l'intermédiaire 482 sous faune d'une huile. RMN 111 (300MHz, DMSO-d6): 6 7,58 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 5,71 (d,NH), 4,78 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,85-3,73 (2m, 4H), 1,95-1,4 (in, 4H), 1,09 (s, 9H) IR (cm i): 3230, 1048 Pureté optique (SFC: Colonne AD 5uM 4,6x250 mm; CO2 / Me0H : 90 / 10; Détection: 260mn) : > 98,6% 482 Intermédiaire 483: A une solution de l'intermédiaire 482 (5,2 g, 15nnoles) dans un mélange EtOH/H20 (50 mL/50 mL) est ajouté de l'acide trifluoro acétique (10 mL) et du Pt02 (0,5 g). Le mélange est hydrogéné à pression atmospherique et à températuire ambiante pendant 22 heures. Le catalyseur est filtré et le filtrat concentré. Le résidu repris par de l'eau est extrait par de l'éther éthylique. La phase aqueuse est amenée à pH basique par une solution de NaOH 10N. Après extraction à l'éther éthylique, lavage par une solution aqueuse saturée en NaC1 séchage sur MgSO4, l'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention de l'intermédiaire 483 (2,2 g). RMN iH(300MHz, DMSO-d6): 8 7,59 (m, 1H), 7,11 (in, 1H), 7,0 (rn, 1H), 4,25 (in, 1H), 2,9 (in, 2H), 2,75 (s large, NH), 1,72 (quint, 21-1), 1,4 (m, 1H), 1,12 (m, 1H) IR (cm-1): 3286, 1097, 846 483 -87- L'intermédiaire 520 inverse optique de l'intermédiaire 483 a été obtenu selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 483 (via l'intermédiaire 519), en utilisant le N-[(2,4- difluorophényl)méthylidène]-(2R)-2-méthylpropane-2-sulfinamide, préparé par réaction du 2,4-difluorobenzaldéhyde avec le (R)-(+)-2-méthylpropane-2-sulfinamide selon la procédure décrite pour l'intermédiaire 496. Intermédiaire 519 : RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 7,60 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,1 (in, 1H), 5,7 (d, 2H), 4,8 (in, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,85-3,75 (2m, 4H), 1,95-1,6 (in, 4H), 1,1 (s, 9H) IR (cm-1): 3230, 1047 Pureté optique (SFC: Colonne AD 5p,11/1 4,6x250 mm; CO2/MeOH: 90/10; Détection: 260nm): > 99%. 519 Intermédiaire 520 : RMN 111 (300MHz, DMSO-d6): 8 7,59 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,0 (ni, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (s large, NH), 1,72 (quint, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,12 (in, 1H). IR (cm-1): 3286, 1097, 846. 520 Protocole XV : Préparation des dérivés carbamate de tert-butyle -88- Lorsque les diastereoisomères intermediaires tert-butanesulfinylamines obtenus selon les protocoles XIII et XIV, n'ont pas été utilisés directement, l'auxiliaire chiral a été clivé en milieu acide selon le protocole suivant : Intermédiaire 287 : Une solution de l'intermédiaire 286 (18 g, 69mmoles) dans de l'éther éthylique (580 mL) est traitée par de l'acide chlorhydrique dans Et20 (solution 2M, 59 mL). Le mélange réactionnel est agité 20 heures à température ambiante. Le précipité est filtré sur fritté, puis séché sous vide. Le chlorhydrate de 287 (11,5 g, ee > 99%) est obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): 8 8,68 (s large, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 4,45 (quad, 1H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3100-2500 287 Les amines obtenues par les protocoles XII et XV ont été protégées sous forme de tert- butyl carbamates. Après traitement à la soude 1N des chlorhydrates obtenus, les amines sont protégées selon le protocole décrit pour l'interinédaire 158. Intermédiaire 5 : RMN 111 (300MHz, DMSO-d6): 6 7,50 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1): 3373, 1681. -89- H N Intermédiaire 12 : A une solution de l'intermédiaire 11 (28 g, 131 mmoles) dans du chlorure de méthylène 5 (1,4 L) à température ambiante, est ajouté une solution de di-tert-butyl-dicarbonate (28 g, 131 mmoles) dans du chlorure de méthylène (0,36L). Le milieu réactionnel est agité 3 heures 30, puis une solution aqueuse d'HCl 1N est ajoutée. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée sous vide. Le résidu solide est agité dans du pentane pendant 1 heure, le solide est collecté sur fritté. L'intermédiaire 12 est obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): â 7,50 (d, 111), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (d, 3H) IR (cm-1): 3374, 1684 12 Intermédiaire 32 : Obtenu par protection de l'intermédiaire 31 RMN 111 (400MHz, CDC13): S 7,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,10 (quad, 1H), 4,70 (d large, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (m, HI), 2,55 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (s, 9H) IR (cm-1): 3299, 1674 -90- 32 Intermédiaire 40 : Obtenu par protection de l'intemiédiairec 39 RMN 111 (300MHz, DMSO-d6): 8 7,65 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (ern-1): 3365, 1678 0 Y---- H N la 40 Intermédiaire 64 : Obtenu par protection de l'amine 48 RMN Ill (300MHz, CDC13): 8 6,90 (d, 211), 4,70 (2m, 2H), 1,40 (m et d, 12H) IR (em-1): 3420, 1680 -91- HN-0 64 Intermédiaire 73 : Obtenu par protection de l'intermédiaire 72 RMN 1H (300MHz, CDCI3): 8 7,55 (d, 1H), 7,40 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,70 (m, 2H), 1,40 (m, 12H) IR (em-1): 3365, 1681 o HNO 99% -94- 200 Intermédiaire 211 : Obtenu par protection de l'intermédiaire 210 RMN III (400MHz, DMSO-d6): 8 7,12 (m, 2H), 5,20 (s large, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,39 (slarge, 9H) IR (enfl): 1686 211 Intermédiaire 217 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 215 RMN 1-H (400MHz, DMSO-d6): 6 7,50 (t et m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,25 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (d, 3H) IR (cm-1): 3373, 1681 Excès énantiomérique > 99% -95- 217 Intermédiaire 225 : Obtenu par protection de l'intermédiaire 613 RHIN 111 (400MHz, CDCI3): 8 7,36 (s large, 1H), 7,33 (d large, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,12 (quad, 1H), 4,69 (m, 1H), 2,93 (ddd, 1H), 2,82 (ddd, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,48 (s, 9H) IR (em-1): 3316, 1682 225 Intermédiaire 245 : Obtenu par protection de l'intermédiaire 244 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): 8 7,47 (d large, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,25 (d, 3H) RMN 19F: -125 -96- 245 Intermédiaire 255 : Obtenu parproteetion de l'intermédiaire 254 RMN Ill (300MHz, DMSO-d6): S 7,45 (dl, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,81 (in, 1H), 2,35-2,28 (2s, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 3H) 255 Intermédiaire 269 : Obtenu par protection de l'intermédiaire 268 RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 3 7,53 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,90 (in, 1H), 1,35 (ni, 91-), 1,30 (d, 3H), IR (em-1): 3377, 1681 RMN 19F : -140, -146 GC-EI 257,1 -97- 0 1 H N 0 269 Intermédiaire 288 : Obtenu par protection de l'intermédiaire 287 RMN Ill (300MHz, DMSO-d6): 8 7,42 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1): 3369, 1682 CCD (589nM) - 58,22 (e = 0,0087 g/mL, méthanol) à 20°C r 288 Intermédiaire 310 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 307, qui est au préalable converti en amine selon le protocole XII RMN Ill (400MHz, DMSO-d6): 8 7,45 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 1,35 (in, 12H), 1,20 (d, 3H) IR (cm-1): 3480-3280, 1694 -98- 310 Intermédiaire 324 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 322 RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 8 7,40 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,00 (in, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,35 (s large, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1): 3364, 1683 Excès énantiomérique > 99% 324 Intermédiaire 331b : Obtenu à partir de l'intermédiaire 331 RMN 1H(400MHz, DMSO-d6): 8 7,46 (d large, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,14 (in, 1H), 7,06 (in, 1H), 4,83 (rn, 1H), 1,34 (s large, 9H), 1,27 (d, 3FI) IR (cm-1): 3373, 1678 Excès énantiomérique > 99% -99- 331b Intermédiaire 342 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 260 RMN 11-I (400MHz, DMSO-d6): 8 7,26 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,16 (quad, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,77 (ni, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,87 (m, 11-1), 1,41 (s, 9H) IR (cm 1): 3241, 1708-1680 342 Intermédiaire 349b : Obtenu à partir de l'intermédiaire 349 RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 5 7,33 (d large, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,32 (m large, 41-1), 1,35 (s large, 9H), 1,21 (d, 3H) Excès énantiomérique > 99% -100- 349b Intermédiaire 367 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 400, préalablement converti en amine selon le protocole XII RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 6 7,43 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,93 (m, 111), 3,82 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,21 (d, 3H) IR (cm 1): 3368, 1681 367 H N,,,,,,,,,,,....0 o Intermédiaire 371 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 370 RMN 'H (400MHz, DMSO-d6): 6 7,35 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (d, 211), 4,85 (m, 1H), 4,33 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,21 (d, 3H) IR (cm"'): 3260, 1695, 1676 Excès énantiomérique > 99% -101- 371 Intermédiaire 387 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 385 RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 3 7,42 (d large, 1H), 7,16 (d large, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,95 (ni, 1H), 3,87 (s, 31-1), 1,36 (s, 9H), 1,25 (d, 3H) IR (cm-1): 3346, 1695 Excès énantiomérique > 99% o N...'----...,',O H 387 Intermédiaire 414 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 234 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 3 7,00 (td, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (in, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) IR (cm-1): 3312, 1681 -102- I" 414 Intermédiaire 430 : RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,00 (td, 1H), 4,85 (quint, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (rn, 1H), 1,35 (ni, 9H), 1,30 (d, 3H), 1,15 (t, 3H) IR (cm-1): 3380, 1671 H N , 0 --......e:;-.....^ o 430 Intermédiaire 444 : Obtenu par protection de l'intermédiaire 443 RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,35 (td, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (td, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,10 (quint, 1H), 1,45-1,15 (m, 12H) IR (cm 1): 3475, 1709 -103- il j 99% 484 Intermédiaire 492 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 491 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 6 7,05 (td, 1H), 7,00 (d large, 2H), 4,40 (m, 1H), 1,60 (quint, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,80 (t, 3H) IR (cm-1): 3371, 1679 Excès énantiomérique > 99% -104- 492 Intermédiaire 499 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 497 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 5 7,05 (in, 3H), 7,40 (d, 1H), 4,25 (t, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,40-1,2 (s, 9H), 0,9-0,7 (2d, 6H) IR (cm-1): 3365, 1678, 1161 o H N'...'------', 0 499 Intermédiaire 505 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 503 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 8 7,38 (d, 1H), 7,1-7,0 (m, 3H), 4,45 (quad, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,4-1,3 (m, 2H), 0,85 (t, 3H) IR (cm-1): 3372, 1681 -105- 0 H N 0 505 Intermédiaire 510 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 508 RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 8 7,35 (d large, 1H), 7,0 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,40 (s, 911), 1,35 (in, 1H), 0,95 (d, 6H) IR (em-1): 3367, 1681, 1253 ON H 510 Intermédiaire 521 : Obtenu par protection de l'intermédiaire 520 RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): Ô 7,3-7,1 (2m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,0-4,85 (m, 1H), 3,63,35 (ni, 2H), 2,32-1,7 (2m, 2H), 1,85 (ni, 2H), 1,35-1,1 (2s, 9H) IR (cm-1): 1687 -106- 521 Intermédiaire 540 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 538 RMN 11I (400MHz, DMSO-d6): 8 7,40 (d, 1H), 6,92 (s large, 1H), 6,88 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,35 (s large, 9H), 1,3 (d, 3H) Pureté optique: > 99% 540 Intermédiaire 550 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 548 RMN 'H (400MHz, DMSO-d6): Ô 7,49 (m, 3H), 7,42 (t, 211), 7,37 (t, 1H), 7,20 (in, 1H), 7,05 (in, 1H), 5,04 (m, 31-1), 1,36 (s, 9H), 1,19 (d, 3H) IR (em-1): 3329, 1699 -107- 550 Intermédiaire 558 : RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 3 7,24-6,95 (d large et m, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 6,86 (d large, 1H), 4,85 (quint, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,33-1,19 (2s large, 9H) IR (cm-1): 3468, 1705 558 Intermédiaire 566 Obtenu à partir de l'intermédiaire 564 RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 3 7,55 (2m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 1,35 (s large, 9H), 1,3 (d, 3H) IR (em-1): 3360, 1676 aD (589nM) - 35,09 (0,005 g/mL/MeOH) à 20°C -108- 566 Intermédiaire 585 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 583 RMN 11I (400MHz, DMSO-d6): ^5 7,43 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,35 (s large, 91-1), 1,21 (d, 3H) IR (cm-1): 3353, 1695 io.. RMN Ill (400 MHz, CDC13) : 8 7,30 (m, 1H), 6,90 (2d et s, 3H), 6,45 (s large, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3293, 1696, 1612, 1588 o N....,----\,.. CF3 H 17 Cette procédure a été utilisée pour préparer les composés ci-dessous. Intermédiaire 53 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 52 selon le protocole XVI RMN 1-H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 9,80 (d, 1H), 6,70-6,65 (3s large, 311), 4,95 (quint, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,40 (d, 3H) IR (cni1) : 3295, 1694, 1596, 1558, 1185, 1152, 847-685 53 Intermédiaire 103 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 102 selon le protocole XVI RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 6 6,60 (2m, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,10 (quint, 1H),3,80 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) -114- IR (cm-1) : 3240, 1694, 1627, 1595, 1558 103 Intermédiaire 352 : RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : & 7,30 (m, 1H), 6,90 (cl, 1H), 6,85 (in, 2H), 6,68 (in, 1H), 5,10 (quint, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,58 (cl, 3H) IR (cm-1) : 3294, 1697, 1151 F F 352 Intermédiaire 452 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 451 selon le protocole XVI RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 5 9,90 (d, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,90 (td, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,10 (in, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,10 (2m, 2H) IR (cm-1) : 3266, 1699, 1546, 754, 711 Intermédiaire 651 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 650 selon le protocole XVI RMN111 (400 MHz, CDC13) : 6 6,98 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,40 (s large, 1H), 5,05 (quint, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,55 (d, 3H) IR (cari r): 3298, 1694, 1161 Intermédiaire 672 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 671 selon le protocole XVI RMN iH (300 MHz, DMSO-d6) : 6 9,60 (d, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,40 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 1,45 (d, 3H) IR (cm r): 3321, 1698, 1608, 1553, 1182-1144 -115- r F 452 o 651 11N o -116- 672 Intermédiaire 676 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 39 selon le protocole XVI RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,80 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,00 (quint, 1H), 1,45 (d, 3H) IR (on-1) : 3267, 1702, 1556, 1205, 1146 F 676 Les intermédiaires 664 et 747 ont été préparés selon les procédures ci-dessous : 664 747 NH -117- L'intermédiaire 664 a été préparé à partir de l'intermédiaire 90 (la synthèse de l'intermédiaire 90 à partir de l'intermédiaire 17 est décrite plus loin) selon la séquence suivante: Intermédiaire 660 : A une solution de l'intermédiaire 90 (1 g, 4,3 mmoles) dans le DMF (25 mL) sont ajouté du carbonate de potassium (0,7 g) puis du bromure d'allyle (0,4 mL, 4,5 mmoles). Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures, puis versé sur un mélange glace-eau. Après décantation par de l'éther éthylique, la phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice (éluant : CH2C12 100%), l'intermédiaire 660 (0,7 g) est obtenu sous forme d'un solide. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): 9,70 (s large, NH), 7,25 (t, 1H), 6,95-6,80 (m, 3H), 6,105,95 (m, 1H), 5,30 (2dd, 2H), 4,95 (quad, 1H), 4,55 (d, 2H), 1,45 (d, 3H) IR (cm-1): 3319, 1693, 1662, 1157 660 Intermédiaire 662 : Un mélange de l'intermédiaire 660 (0,7 g) dans de la diéthylaniline (7 mL) est chauffé à 210°C pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est lavé par une solution d'HC1 1N, puis extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée. Le mélange des isoméres 661 et 662 est chromatographié sur silice (éluant : CH2C12 100%), l'isomère 662 (0,15 g) est obtenu. RMN 111 (300MHz, DMSO-d6): 10,0-9,0 (2 s large, NH-OH), 7,05 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,18 (quad, 111), 4,90 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 1,40 (d, 3H) IR (cm-1): 3461, 3293, 1698, 1156 -118- 661 662 Intermédiaire 663 : A une solution de l'intermédiaire 662 (2 g) dans un mélange de 1,4-dioxane (90 mL) et d'eau (30 mL), sont ajouté successivement de l'Os04 (2,5% dans t-BuOH) (1,48 g), de la 2,6-lutidine (1,68 mL), et du Na104 (6 g). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures. Après décantation par de l'AcOEt, la phase organique est lavée par de l'eau, par une solution aqueuse d'HCI 1N et une solution aqueuse saturée en NaC1, la phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée. Le résidu (1 g) repris par du toluène (100 mL) a été traité par de l'acide para-toluènesulfonique (0,5 g). Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure au reflux. Le mélange est conentré sous vide et le résidu est chromatograghié sur silice (éluant 100%CH2C12). L'intermédiaire 663 (1 g) est obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): 9,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (d large, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20 (d large, 1H), 7,10 (d large, 1H), 5,30 (quint, 1H), 1,55 (d, 3H) IR (em-1-): 3276, 1695 663 3 01 7868 -119- Intermédiaire 664 : L'intermédiaire 663 (0,9 g, 3.5 mmoles) en solution dans de l'éthanol (90 mL) est hydrogéné à pression atmosphérique et température ambiante en présence de Pd(01-1)2 (0,25 g). Le catalyseur est filtré, et la concentration du filtrat conduit à l'obtention de 5 l'intermediaire 664 (0,8 g) qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): 9,90 (s large, NH), 7,10 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,52 (t, 1H), 3,20 (t, 2H), 1,45 (d, 3H). IR (cm-1): 3272, 1696 10 664 L'intermédiaire 747 a été préparé à partir de l'intermédiaire 743 selon la séquence suivante : Intermédiaire 743 : 15 A une solution de 4-chromanone commerciale (20 g, 135 mmoles) dans le chlorure de méthylène (400 mL) sont ajouté du Zn12 (0,8 g) et du TMSCN (20 g, 201 mmoles). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 20 heures puis la phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaHCO3 (400 mL), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. L'intermédiaire 743 est obtenu (32 g) sous forme d'une huile qui est utilisée dans l'étape suivante. RIVIN 1H (400MHz, CDC13): 7,47 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,88 (td, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,25 (in, 2H), 2,30 (m, 2H), 0,08 (s, 9H) -120- 743 Intermédiaire 745 et intermédiaire 746: A une solution de l'intermédiaire 743 (2,7 g, 11 mmoles) dans du THF (20 mL) est ajouté à une solution de LiAIH4 (1M/THF) (23 mmoles) diluée dans du TUF (10 mL) et préalablement refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est agité 90 minutes à 5°C, puis il est traité successivement par de Peau, une solution aqueuse de soude à 20% et de l'eau. Les sels sont filtrés, le filtrat est lavé par une solution aqueuse saturée en NaCI, la phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée. Le residu (2,4 g) obtenu mis en solution dans du chlorure de méthylène (20 mL) est traité par une solution d'anhydride trifluoroacétique (2 mL) dans le chlorure de méthylène (15 mL). Le mélange réactionnel est agité 20 heures à température ambiante, puis il est concentré sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice (éluant : cyclohexane/CH2C12 30/70 à 0/100). Un mélange des intermédiaires 745 (exo) et 746 (endo) est obtenu, mélange qui est utilisé dans 20 (d, 1H), 5,75 (t, 1H), 4,75 (s large, 2H), 4,2 (s large, 2H) IR (cm-1): 3300, 1702, 1150 l'étape suivante. Intermédiaire 745 : RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 10,8 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,75 (t, 2H) 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,72 IR (cm-I): 3350, 1693 Intermédiaire 746 : RMN 1H (400MHz, DMSO-d5): 9,80 (s, 1), 7,22 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,80 -121- F F 0 FF 0 746 745 Intermédiaire 747 : Le mélange d'intermédiaires 745 et 746 (12 g, 46 mmoles) en solution dans de l'éthanol (600 mL) est hydrogéné à pression atmosphérique et température ambiante en présence de Pd/C 10% (1,2 g). Le catalyseur est filtré, et la concentration du filtrat conduit à l'obtention du composé 747 (10 g) qui est utilisé dans le protocole XVIII sans purification supplémentaire. RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 9,70 (t, 1), 7,15 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,15-4,1 (m, 2H), 3,55-3,3 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 1,9-1,8 (in, 2H) IR (cm-1): 3300, 1702, 1150 747 Protocole XVII : Obtention d'amines chirales Une protéction préalable de la fonction amine sous forme de tert-butylcarbamates est nécessaire. -122- A titre d'exemple la préparation des intermédiaires 13 et 313 est décrite ci-après : L'intermédiaire 12 (122 g) a été chromatographié par chromatographie haute pression sur support chiral (Colonne ChiralPak WHELK (R,R), éluant iPrOH, détection : 220nm) pour conduire aux énantiomères 13 (57 g) et 313 (48 g). Intermédiaire 13 : RMN IH (400MHz, DMSO-d6): 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,32 (s, 311), 1,36 (s, 9H), 1,27 (d, 1H) IR (cm"): 3374, 1684 al) (589nM) = + 71,80 (e = 0,010 g/mL, Me0H) à 20°C Pureté optique: >99%, intermédiaire 313 99%, intermédiaire 13 99%, intermédiaire 346 99%, intermédiaire 343 Intermédiaire 415 : RMN 111 (400MHz, DMSO-d6): 7,00 (td, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) Pureté optique (SFC: Colonne Kromasil-3-amy coat 31.tM 4,6x250 mm; CO2 / (éthanol/diéthylamine:100/0,5): 80/20; Détection: 260nm):> 99% intermédiaire 423 99% intermédiaire 415 Intermédiaire 93a : RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,90 (d large, 1H), 6,65 (d large, 1H), 5,10 (quint, 1H), 4,10 (t, 2H), 2,85-2,6 (m, 2H), 1,95 (in, 2H), 1,40 (d, 3H) IR (cm-1): 3276, 1691, 1181 -126- Intermédiaire 94 : 2,2,2-trifluoro-N-R1R)-1-(8-formy1-3,4-dihydro-2H-chromén-5-y1)éthyll acétamide A une solution de 93a/93b (2,58 g, 9,4 nunoles, 1 éq) dans du chlorure de méthylène (40 mL) à 0°C sont ajoutés du TiC14 (1,8 mL, 16 mmoles, 1,7éq.) puis du C12CHOMe (0,78 mL, 8,6 mmoles, 0,91 mmoles). Le mélange résultant est agité à température ambiante 20 heures, puis versé sur un mélange eau/glace (250 mL/250 g). L'ensemble est décanté en présence de chlorure de méthylène (500 mL), la phase organique est séchée par passage sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention d'une huile qui est chromatographiée sur gel de silice (éluant CH2C12/AcOEt (97/3)). L'intermédiaire 94 (0,9 g) est obtenu sous forme d'une huile RMN Ill (500MHz, CDC13): S 10,30 (s, 1H), 10,00 (1H), 7,55 (d, 1H), 7,05 d, 11-1), 5,10 (quad, 11-1), 4,28 (t, 2H), 2,9-2,78 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,40 (dd, 3H) IR (cm-1): 3303, 1716, 1660 Cette séquence réactionnelle a été utilisé pour préparer l'intermédiaire 357 (énantiomère de 94) à partir de la (S)-(-)-1-(3-méthoxyphényl)éthylamine : Intermédiaire 357 : 2,2,2-trifluoro-N-1(1S)-1-(8-formy1-3,4-dihydro-2H-chromén-5-y1)éthyl] acétamide R1VIN Ill (400MHz, DMSO-d6): 8 10,30 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,12 (quad, 1H), 4,25 (t, 2H) 2,9-2,78 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,40 (d, 3H) RNIN19F: -72 (dd, 1F) IR (cm-I): 3298, 1701, 1673. Le protocole utilisé pour la transformation de l'intermédiaire 93a en intermédiaire 94 a été utilisé pour préparer les intermédiaires ci-dessous Intermédiaire 18 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 17 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 5 10,31 (s, 1H), 9,94 (m, 1), 7,68 (d, 1H), 7,22 (s large, 1H) 7,05 (d large, 1H), 5,06 (quad, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,48 (d, 3H) IR (cm-1): 3299, 1703, 1672 -127- 18 Intermédiaire 104 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 103 RMN 111 (500MHz, DMSO-d6): 10,30 (s, 1H), 9,90 (1, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,48 (dd, 3H) IR (cm-1): 3294, 1688 104 Intermédiaire 453 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 452 RMN 1H (500MHz, CDC13): 10,35 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,20 (In, 1H), 4,4-4,35 (2m, 2H), 2,20 (2m, 2H) o F HN 0 -128- 453 Intermédiaire 639 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 352 RMN 1H (500MHz, DMSO-d6): 10,50 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,95 (dd, 111), 6,90 (d, 1H), 6,60 (s large, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,60 (dd, 3H) IR (em-1): 3324, 1692-1660 639 Intermédiaire 748 : Obtenu à partir de l'intermédiaire 747 RMN 1H(300MHz, DMSO-d6): 10,30 (s, 1H), 9,70 (rn, 1), 7,57 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,39 (m, 1FI), 4,28 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (in, 1H), 3,09 (in, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,85 (in, 1H), 1,48 (d, 3H) IR (mil): 3300, 1700, 1672 r 0 F 748 -129- Protocole XIX A titre d'exemple la prépartion de 193 est décrite ci-dessous : o N(Ù) VraylSald, 050,-NalO, o 187 192 193 Intermédiaire 192 : A une solution (dégazée à l'azote) de l'intermédiaire 187 (12 g, 34 mmoles) dans DMF (240 mL) sont ajoutés du tri-butyl-vinyl étain (10 mL, 34 mmoles) et du Pd(PPh3)4 (2,47 g). Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 20h. Après retour à température ambiante, le mélange est traité par une solution aqueuse à 10% de KF, les sels résultants sont filtrés, le filtrat est extrait par de l'acetate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaC1, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant CH2Cl2 (100%)). L'intermédiaire 192 (4,7 g) est obtenu sous forme d'un solide jaune. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,31 (s, 9H) IR (cm4) : 3327, 1689 Intermédiaire 193 : A un mélange de l'intermédiaire 192 (4,7 g, 15 mmoles) dans du dioxane (95 mL) et de l'eau (5 mL) sont ajoutés de l'Osai (2,5% en poids dans le butanol) (3,2 g) de la 2,6- lutidine (3,7 g, 31 mmoles) et du Na104 (13,6 g, 63 mmoles). Le mélange réactionnel est agité 1h à température ambiante. Après ajout d'AcOEt et d'une solution de NaC1 saturée, le solide est filtré, le filtrat est extrait par de l'acetate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de NaC1 saturée, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant un éluant CH2C12 (100). L'intermédiaire 193 (4,2 g) est obtenu sous forme d'une huile incolore. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) : 3 10,40 (s 1H), 7,81 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,35 (m, 9H) -130- IR (cm-1) : 3350, 1688 Réactions de couplage conduisant aux composés de l'invention Préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente -C(=-0) Protocole XX Les composés de formule (I) pour lesquels X représente -C(---0) peuvent être préparés par réaction de couplage via un échange halogène metal selon l'exemple de la synthèse de l'intermédiaire 127 : MeLi Mn02 n-BuLi 125 + 64 126 127 Intermédiaire 126: (144- K1- éthoxyis o quinoléin-5-y1)(hydroxy)méthyll -3,5-difluorophényll éthyl) carbamate de tert-butyle A une solution de l'intermédiaire 64 (3 g, 8,92 mmoles) dans 36 mL de THF préalablement refroidie à -78°C sont ajoutés 5,5 mL (8,8 mmoles) d'une solution de MeLi 1,6N dans le pentane, en maintenant une température interne inférieure à -75°C. Après un contact de 15 minutes, 3,54 mL (8,8 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5N dans l'hexane sont ajoutés en maintenant la température interne inférieure à -75°C. Après un contact d'une heure, une solution de l'intermédiaire 125 (1,9 g, 9,83 mmoles) dans 80 mL de THF est ajoutée en maintenant la température inférieure à -75°C. Le mélange est agité à -78°C pendant 1 heure, puis une solution de THF avec 20% d'eau est ajoutée au milieu. Après retour à température ambiante, le milieu est décanté en présence de d'acétate d'éthyle et d'une solution de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention d'une huile, qui est purifiée sur gel de silice (éluant AcOEt/chlorure de méthylène 10190). L'intermédiaire 126 (2,05 g) est obtenu sous forme d'un solide amorphe incolore. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,17-8,14 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,38 (d large, 1H), 7,18 (d large, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,52 (s large, 1H), 6,34 (s large, 1H), 4,57 (m, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,24 (d, 3H), 4,49 (quad, 2H), 1,34-1,15 (2 s large, 9H) -131- IR (cni1) : 3312, 1685, 1161, 1009, 855-804-757 Intermédiaire 127 : (1- (4- [(1-éthoxyisoquinoléin-5-Acarbonyl]-3,5-difluorophényl)éthyl)earbamate de tert-butyle Une solution de l'intermédiaire 126 (2,05 g, 4,47 mmoles) dans 490 mL de chlorure de méthylène est traitée par 7,4 g (85 mmoles) de Mn02, le mélange est agité pendant 20 heures. Le mélange est filtré sur célite®, la célite® est rincée par du CH2C12 puis de l'AcOEt. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention de 1,85 g de l'intermédiaire 127 sous la forme d'un solide blanc qui peut être utilisé sans traitement supplémentaire dans l'étape suivante ou être purifié sur silice (éluant AcOEt/chlorure de méthylène 5/95). RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,1-8,2 (dd, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (in, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,3-1,45 (d et s, 12H) IR (cm-1) : 3362-3309, 1675, 1523, 1255-1160, 856-811-788-752 Cette séquence a été utilisée pour préparer les intermédiaires suivants : Intermédiaire 7 : (1[4-(isoquinokin-5-ylearbonyl)phénylléthyl}earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 5 et 3 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : S 9,45 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,70 (rn, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 1697, 1654 Intermédiaire 15 : 1(1R)-144-(isoquinoléin-5-ylearbony1)-3-méthylphénylléthylIcarbaniate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 13 et 3 : RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : S 9,46 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (s large, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (dl, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, 3H) -132- IR (em4) : 3359, 1680, 1656 Intermédiaire 34 : [5-(isoquinoléin-5-ylearbony1)-6-méthy1-2,3-dihydro-1H-indén-1-yl] earbamate de tertbutyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 32 et 3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,45 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,80 (in, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10-6,90 (in, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,90-2,60 (2m, 2H), 2,35 (ni, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,85 (in, 1H), 1,40 (s, 9H) Intermédiaire 42 : [5-(isoquinoléin-5-ylcarbony1)-6-méthy1-2, 3-dihydro-1H-indén-1-yflearbamate de tert- butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 40 et 3: RMN 11I (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,45 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,52 (d large, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,71 (in, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,35 (t, 3H) Intermédiaire 51 : {143,5-difluoro-4-(isoquinoléin-5-ylearbonyl)phénylléthyl}carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 64 et 3: RMN 11I (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,50 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,10 (cl, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (cm-1) : 3360, 1684, 1667, 1634, 1248-1167, 862-824-761 Intermédiaire 60e : {143-fluoro-4-(isoquinoléin-5-ylearbony1)-5-méthylphénylléthyl)earbamate de tert- butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage du carbamate de l'intermédiaire 60b et 3: -133- RMN III (300 MHz, DMSO-d6) : Ô 9,40 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,40 (s large, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (cm 1): 3500-3080, 1695, 1664, 1619, 1516, 1164, 837-680 Intermédiaire 75 : {1-13-ehloro-4-(isoquinoléin-5-ylearbonyl)phénylléthyllearbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 73 et 3 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 6 9,40 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,90 (dd, 111), 7,75 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (s large, 1H), 7,40 (dd, 1H), 4,70 (quint, 1H), 1,40 (m, 12H) IR (en 1): 3500-3060, 1695, 1664, 1600, 1510, 1163, 834-647 Intermédiaire 89 : 15-(isoquinoléin-5-ylearbony1)-6-méthoxy-l-méthyl-2,3-dihydro-1H-indén-1- yllcarbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 87 et 3 RMN Ill (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d large, 111), 8,20 (d, 1H), 7,80 (d large, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,00-2,70 (ni, 2H), 2,55 (in, 1H), 2,05 (ni, 1H), 1,45 (s, 311), 1,30 (s, 9H) IR (cm 1): 3390-3240, 1702, 1654 Intermédiaire 114 : {143-fluoro-4-(iso quinoléin-5-ylearbony1)-2-méthylphényl]éthyllearbamate de tert- butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 112 et 3 RMN In (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,62 (d, 111), 7,50 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,90 (ni, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm 1): 3360, 1680, 1655, 1615, 1525 Intermédiaire 122 : -134- {1-18-(isoquinoléin-5-ylearbony1)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylléthyl} earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 120 et 3 RMN 111 (400/500 MHz, DMSO-d6) : 5 9,40 (1H), 8,60 (1H), 8,35 (1H), 8,30 (1H), 7,92 (1H), 7,75 (1H), 7,45 (1H), 7,05-7,00 (2H), 4,95 (1H), 4,28-4,00 (4H), 1,40 (9H), 1,30 (3H) IR (em-1) : 3358, 1677, 1246-1161-1058, 833-787-760 Intermédiaire 137 : {143- chloro-5-fluoro-4-(isoquinoléin-5-ylearb onyl)phényll éthyl} earbamate de tai- butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 135 et 3 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 3 9,50 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,50 (d, 111), 8,02 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,72 (ni, 1H), 1,40 (s large, 9H), 1,38 (d, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,38 (d, 3H) IR (cm 1): 3400, 1675, 1615-1569, 1245-1164, 837-761 Intermédiaire 160 : 1243,5-difluoro-4-(isoquinoléin-5-ylearbonyl)phénylipropan-2-ylIcarbamate de tertbutyle Obtenu par- oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 158 et 3 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 6 9,50 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,05 (d large, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (s large, 111), 7,20 (d, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,35 (s large, 9H) IR (cm 1): 3256, 3206, 1708, 1663, 1633 Intermédiaire 165 : R1S)-1-{4-1(1-éthoxyisoquinoléin-5-yi)earbony11-3, 5-difluorophényliéthyllearbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 146 et 125 -135- RMN 1H (400/500 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d large, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,55 (d large, 1H), 7,25 (cl, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (cm 1) : 3300, 1677, 1260 Intermédiaire 170 : R1R)-1-{4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-Acarbonyl] -3,5-difluorophény1} éthyli carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 145 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (cl, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (cl, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (in, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (cm-1) : 3363, 1681 Intermédiaire 172 : (2-(4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)carbony1]-3,5-difluoroPhényljpropan-2- yl)carbamate de tet-t-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 158 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (d, 1H), 8,20-8,10 (dd, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,35 (in, 1H), 7,20 (cl, 2H), 4,55 (q, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s large, 9H) IR (cm-1) : 1712, 1682, 1670 Intermédiaire 176 : {4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony1]-3,5-difluorobenzyncarbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 174 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 8,54 (dt, 111), 8,19 (d, 1H), 8,14 (cl large, 1H), 8,05 (d large, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,57 (quad, 2H), 4,24 (d, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,41 (s large, 9H) IR (cm 1): 3327, 1673, 1251-1160, 1040 -136- Intermédiaire 178 : (1- {4- [(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earb onyl] -3-11uoro-2-méthylphényl) éthyl)carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 112 et 125 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : S 8,45 (dt, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 111), 7,60 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,55 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 3340, 1703, 1660. Intermédiaire 180 : (1-{41(1-éthoxyisoquinoléin-5-ypearbonyl]-3-11uorophénylléthyl)carbamate de tert- butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 40 et 125 RMN 1II (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,47 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (t et in, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d large, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,71 (quint, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,48 (t, 311), 1,45 (d, 3H), 1,40 (s, 9H) IR (cm-1) : 3344, 1681, 1655 Intermédiaire 189 : [3-chloro-4-(isoquinoléin-5-yIea rbonyl)phényl] propan-2-yll carb am ate de tertbutyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 187 et 3 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 9.48 (s, 1H), 8,68 (d, 111), 8.49 (d, 1H), 8.44 (d large, 1H), 7,83 (d large, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 (s large, 1H), 7.46 (d large, 1H), 7.37 (s large, 1H), 1.55 (s, 6H), 1,35 (s large, 9H) IR (cm 1): 3265, 1707-1657 Intermédiaire 202 : [(1R)-1-{4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbonyl]-3-fluoro-2-méthylphényl} éthyli carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 200 et 125 -137- RMN 1.11 (400 MHz, DMSO-d6) : 6 8,44 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,20 (s, 31-1), 1,47 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (em-1) : 3366, 1681, 1670, 1615-1572, 1291-1265-1251-1167, 808-781-755 Intermédiaire 213 : (1-{4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)earbonyl]-3,5-difluorophénynéthyl)méthyl carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 211 et 125 RMN 11I (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 5,30 (in, 1H), 4,59 (quad, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,49 (t, 3H), 1,43 (s, 9H) IR (cm-) : 1673, 1632, 1615 Intermédiaire 219 : R1S)-1444(1-éthoxyisoquinoléin-5-3/1)earbony11-341uoro-2-méthylphényl} éthyll earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 217 et 125 RMN 11I (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,44 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,87 (dl, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (dl, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,56 (quad, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,46 (t, 31-1), 1,37 (s large, 9H), 1,29 (cl, 3H) IR (cm-1) : 3362, 1738, 1681-1666, 1527, 1291-1165 Intermédiaire 227 : {(1S)-5-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-Acarbon371]-2,3-dihydro-1H-indén-l-y1) carbamate de tert-b utyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 615b et 125 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 5 8,40 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,60 (s, 111), 7,58 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,03 (m, 11-1), 4,55 (quad, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,80 (dd, 111), 2,38 (m, 111), 1,85 (m, 11-1), 1,42 (s, 9H) IR (em-1) : 3330, 1708-1694, 1656, 1266-1244, 810-756 -138- Intermédiaire 247 : (1-{4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-Acarbony1]-3-fluoro-2-méthoxyphényl)éthyl) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 245 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 111), 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,00 (in, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 3341, 1702, 1666 Intermédiaire 257 : (1-{4-1(1-éthoxyisoquinoléin-5-Acarbony11-2,3-diméthylphényl}éthyl) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 255 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,95 (ni, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,30 (2s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (d, 3H) IR (cm-1) : 3346, 1701, 1659 Intermédiaire 273 : [(1R)-144-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)carbony1]-3-méthylphényl) éthylicarbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 13 et 125 RMN 1H (300/400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,42 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (dl, 1H), 7,30 (s large, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d large, 1H), 4,65 (quint, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s large, 9H), 1,32 (d, 3H) IR (cm-1) : 3336, 1697, 1657 Intermédiaire 312 : (1-12-éthoxy-4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-ypearbonyl]-3-fluorophényl}éthyl) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 310 et 125 -139- MIN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : l 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (ni, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 4,05 (m, 2H), 1,45 (t, 31-1), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 3348, 1710, 1661 Intermédiaire 315 : [(15)-1- {4-[(1-éthoxyis o qu in oléin-5-yi) carbonyl] -3-m éthyIphényl) éthyl] carba m ate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 313 et 125 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : S 8,45 (d, 11-1), 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (d, 11-1), 7,45 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 91-1), 1,30 (d, 3H) IR (cm 1): 3392-3355, 1685, 1649 Intermédiaire 351 : 1(1R)-148-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony1]-2,3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5- yl}éthyl]carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 349b et 125 RMN 11-I (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,41 (d, 111), 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,7,77 (d, 1H) , 7,65 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 4,25 (ni, 2H), 4,02 (in, 21-1), 1,45 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (d, 3H) IR (cm-1) : 3346, 1703, 1656, 1614 Intermédiaire 373 : [(1S)-1-{8-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbonyl]-2,3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5- yl)éthyl]earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 371 et 125 RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 (d, 1H) , 7,66 (dd, 1H), 7,43 (d, 111), 7,03 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,93 (in, 1H), 4,55 (quad, 2H), 4,25 (ni, 2H), 4,02 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (d, 3H) IR (cm-1) : 3346, 1703, 1656, 1614 -140- Intermédiaire 391 : [(1S)-1-{8-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)earbonyl]-2,3-dihydro-1, 4-benzodioxin-5- yfléthyljearbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 13 et 294 RIVIN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,36 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (d large, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,54 (quad, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,37 (s large, 9H), 1,32 (d, 3H) IR (cm-1) : 3350, 1677, 1658 Intermédiaire 408 : [(1,S)-144-[(1-éthoxy-4-méthylisoquinoléin-5-yl)earbonyl] -3-méthylphénylléthyli carbamate de &ri-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 313 et 301 RMN In (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,40 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,65 (in, 1H), 4,50 (quad, 21-1), 2,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 3410, 1700, 1662 Intermédiaire 462 : [(1R)-1-(4-[(1-éthoxy-4-méthylisoquinoléin-5-y1)carbonyl]-3-méthylphényl} éthyll earbatnate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 13 et 302 RMN III (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,40 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1121), 4,65 (in, 111), 4,50 (quad, 2H), 2,60 (s, 311), 2,10 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (ni, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (em-1) : 3335, 1698, 1662 Intermédiaire 542 : [(1R)-1-(4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbony1] -3-fluoro-5-méthoxyphénylléthyl] earbamate de tell-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 540 et 125 -141- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,5 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,2 (ci, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,7 (in, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,7 (s, 3H), 1,45 (t, 31-I), 1,4 (s, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (enii) : 3389, 1680, 1168 Intermédiaire 591 : (1[4-(isoquinoléin-5-ylearbonyl)phényl]éthylIcarbamate de test-butyle Obtenu par- oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 589 et 3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,45 (s, 1H), 8,55 (d, 111), 8,35 (cl, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (in, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 21-1), 4,70 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm 1): 1697, 1654 Intermédiaire 596 : {(1S)-1[4-(isequinoléin-5-ylearbonyl)phényliéthyl}carbamate de test-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 594 et 3 RMN Ill (300 MHz, DMSO-d6) : 5 9,45 (s, 111), 8,55 (cl, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 1697, 1654 Intermédiaire 603 : {2-14-(isoquinoléin-5-ylcarbonyl)phényilpropan-2-yl}carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 601 et 3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 5 9,50 (s, 1H), 8,55 (cl, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (cl large, 1H), 7,80 (ni, 2H), 7,75-7,5 (dd, 4H), 7,30 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,30 (m, 9H) IR (cm-1) : 1697, 1654 LCMS [M+H]+= 391 Intermédiaire 610 : {1-14-(isoquinoléin-5-yicarbonyl)phénylicyclobutyllearbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 608 et 3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : i 9,50 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,40 (ci, 1H), 7,9-7,7 (m, 4H), 7,8-7,5 (dd, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,05-1,8 (ni, 2H), 1,30 (rn, 9H) -142- IR (em-1) : 1697, 1654 LCMS [M+11]+= 403 Intermédiaire 617 : [(1R)-5-(iso quinoléin-5-ylearbony1)-2,3-dihydro-111-ind én-1-A earba mate de tell- butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 615a et 3 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,50 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d et s, 2H), 7,35 (t large, 1H), 5,05 (m, 1H), 2,9-2,8 (in, 2H), 2,4-1,85 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) IR (cm-1) : 3300, 1692-1654 Pureté optique (Colonne OJ-H, éluant : n-propylalcool/heptane/ diéthylamine : 10/90/0,1, détection 270nrn) : 99%. Intermédiaire 619 : R1S)-5-(isoquinoléin-5-ylearbonyl)-2,3-dihydro-11/-indén-1-ylicarbamate de tert- butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 615b et 3 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,40 (s, 111), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,0-2,7 (2m, 2H), 2,41-1,9 (2m, 2H), 1,45 (s, 9H) IR (cm 1): 3300, 1692-1654 Pureté optique (Colonne OJ-H, éluant : n-propylalcool/ heptane/diéthylamine 10/90/0,1, détection 270nm) : > 98% Intermédiaire 625 : {444-(isoquinoléin-5-ylearbonyl)phényl]tétrahydro-2H-pyran-4-yl}earbarnate de tett- butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 623 et 3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 3 9,45 (s, 1H), 8,54 (d, 111), 8,38 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,80 (d et t, 21-1), 7,76/7,55 (2d, 4H), 7,40 (s large, 1H, NH), 3,70 (in, 4H), 2,2/1,9 (2m, 41-1), 1,35 (s large, 9H) -143- IR (cm-1) : 3300, 1708-1695, 1655 Intermédiaire 635 : [5-(isoquinoléin-5-ylcarbony1)-1-méthyl-2,3-dihydro-1H-indén-1-yl] carbamate de tert- butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 633 et 3 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 3 9,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (s large, 1H, NH), 3,00-2,8 (m, 2H), 2,55- 1,95 (2m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s large, 9H) IR (cm 4) : 3340-3230, 1700, 1653, 1616 Intermédiaire 637 : {(1S)-1-14-(isoquinoléin-5-ylcarbony1)-3-méthylphénylethyl}earbamate de Md-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 313 et 3 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6): S 9,46 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (s large, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (dl, 1H), 4,65 (ni, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, 3H) Intermédiaire 647 : [5-(isoquinoléin-5-ylcarbony1)-6-méthoxy-2,3-dihydro-1H-indén-1-yl] carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 645 et 3 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) 9,30 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (m, 1H, NH), 6,95 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,75-2,90 (2m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H) IR (cm-1) : 3400-3200, 1700, 1651 Intermédiaire 686 : {144-(isoquinoléin-5-ylcarbonyi)-3-méthoxyphénylléthyl}earbamate de Md-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 684 et 3 -144- RMN 11-I (400 MHz, DMSO-d6) : 8 9,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,70 (tl, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (cinq) : 3400-3150, 1702-1656, 1607, 1243, 1164, 1032, 832-760 Intermédiaire 718 : (1-{4-1(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbonyl]-3-fluoro-2-(2-méthylpropoxy) phény1) étbAcarbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de l'intermédiaire tertbutylcarbamate de 714 et 125 RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 8,45 (d, 11-1), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 11-1), 7,70 (t et in, 21-1), 7,53 (d, 1H, NH), 7,34 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,68 (quad' 2H), 3,78 (m, 2H), 2,03 (ni, 1H), 1,46 (t, 314), 1,36 (s large, 9H), 1,30 (d, 3H), 0,98 (cl, 61-1) IR (cm-1) : 3354, 1704, 1662, 1264, 1161, 813, 759 Intermédiaire 728 : (1-(2-(benzyloxy)-4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbony1]-5-fluorophényl} éthyl) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 726 et 125 RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,46 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,90 (dl, 111), 7,70 (dd, 1H), 7,66 (dl, 1H), 7,51 (dl, 1H, NH), 7,45-7,30 (in, 6H), 5,21 (dd, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (enil) : 3350, 1679, 1657, 1619 Intermédiaire 757 : R1R)-1-14-1(8-ehloroisoquinoléin-5-yDearbonyl]phényl)éthyllearbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 5 et 755 RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,70 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,88 (cl, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (d, 1H, NH), 7,47 (d, 2H), 4,70 (quint' 1H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (cl, 3H) IR (cm-1) : 3378, 1674, 1669, 1245, 1168, 1062, 836 -145- Intermédiaire 182 : Obtenu en deux étapes à partir de l'intermédiaire 75 mCPBA CICOOEt/NEt3 75 181 b-182 Intermédiaire 181 : (1-13-ehloro-44(2-oxydoisoquinoléin-5-yDearbonyflphényl}éthyl)earbamate de tert- butyle L'intermédiaire 75, traité selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 123, a été transformé en 181. Masse, DEI (70ev) 426,1 Intermédiaire 182 : (1-{3-cidoro-44(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)earbonyl]phénylléthyPearbamate de tertbutyle A une solution de l'intermédiaire 181 (1,1 g, 2,57 mmoles) dans l'éthanol (680 mL), à température ambiante sont ajoutés successivement du chloroformiate d'éthyle (0,9 mL) puis après 5 minutes de la NEt3 (1,9 mL), Le milieu réactionnel est agité 10minutes à température ambiante, puis du chloroformiate d'éthyle (0,9 mL) est ajouté à nouveau. Après 10 minutes d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu repris par de l'eau est décanté en présence de chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée. Par chromatographie sur silice (éluant CH2C12/Acoet 100/0 à 90/10) l'intermédiaire 182 est obtenu (0,5 g) RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 111), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 114), 7,70 (m, 111), 7,55 (d, 11-1), 7,55 (s large, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,70 (ni, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (cm-1) : 3336, 1694, 1668 Cette procédure a été appliquée pour préparé l'intermédiaire 191 issu de l'intermédiaire 189 : -146- Intermédiaire 191 : (2- (3- chi() ro-4- [(1- éthoxyiso quin oléin-5-yl)carbonyl] phényllpropan-2-yl)earbamate de tert-butyle RMN 11I (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,48 (d, 1H), 8,15 (d, 111), 7,96 (d, 1H), 7,78 (d large, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (s large, 1H), 7,45 (d large, 1H), 7,36 (s large, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,46 (t, 3H), 1,35 (s large, 9H) IR (ern4) : 3350, 1698, 1666, 1243-1159 Intermédiaire 395 : Obtenu en trois étapes à partir de l'intermédiaire 127 a. C2H3SriBu3/Pd(0) b.H2-Pd/C 393 »- 395 Intermédiaire 393 : (1- (4- [(4-brom o-1-éthoxyis oquinoléin-5-yl)earbonyl] -3,5-difluarophényl} éthyl) earbamate de tert-butyle A une solution de l'intermédiaire 127 (2,7 g, 5,9 mmoles) dans DMF (65 mL) est ajouté de 15 du-N-bromosuecinimide (1 g, 6 mmoles). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le mélange est repris par de l'AcOEt et de l'eau, la phase organique est lavée par une aqueuse saturée en NaC1, séchée sur MgSO4 et concentrée. Par chromatographie sur silice (éluant CH2C12/AcOEt 100/0 à 95/5) l'intermédiaire 393 est obtenu sous forme d'un solide amorphe (1,35 g). 20 RNIN Ill (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,43 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,52 (d large, 1H), 7,16 (d, 21-1), 4,69 (m, 1H), 4,56 (quad, 21-1), 1,46 (t, 311), 1,37 (s large, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm"') : 3346, 1708, 1678 Intermédiaire 395 : 25 (1-{4-1(1-éthoxy-4-éthylisoquinoléin-5-yl)earbonyll-3,5-difluarophényl} éthyl) earbamate de test-butyle 127 NBS10 -147- Etape 1 : A une solution dégazée par N2, de l'intermédiaire 393 (1,6 g) dans le DMF (33 mL) sont ajoutés du vinyl-tributyl-étain (0,89 mL) et du Pd(PPh3)4 (56 mg). Le mélange est chauffé à 100°C pendant 5 heures. Après retour à température ambiante, le milieu est traité par une solution de aqueuse KF à10%, les sels sont filtrés et le filtrat est extrait par de l'AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur silice (éluant CH2C12/AcOEt 100/0 à 90/10) sous forme d'un solide amorphe (0,9 g). RMN III (400 MHz, DMSO-d6) : b 8,45 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,51 (d, 111), 7,13 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,57 (quad, 21-1), 1,46 (t, 311), 1,37 (s large, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm 1): 3344, 1710, 1673, 1631 Etape 2 : Une solution de l'intermédiaire obtenu à l'étape 1 ci-dessus (0,94 g, 1,95 mmoles) dans de l'éthanol (90 mL) est hydrogénée à pression atmospherique d'H2 et à température ambiante en présence de Pd/C 10% (0,2 g) pendant 24 heures. Une nouvelle charge de Pd/C à 10% est ajoutée et le mélange est hydrogéné 24 heures supplementaires, le catalyseur est alors filtré et le filtrat concentré sous vide. Par chromatographie sur silice (éluant CH2C12/cyclohexane 20/80 à 100/0 puis CH2C12/AcOEt 95/5) l'intermédiaire 395 est obtenu sous forme d'un solide amorphe (0,5 g). RMN 1-11 (300 MHz, DMSO-d6) : 6 8,45 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (d large, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,70 (m, 111), 4,55 (quad, 21-1), 2,65 (quad, 2H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (s large, 9H), 1,32 (d, 3H), 1,20 t, 3H) IR (cm 1): 3340, 1678 L'intermédiaire 433 a été obtenu par chloration (au N-chlorosuccinimide) de l'intermédiaire 170 ou (1- {4-[(4-chloro-1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbonyl]-3,5- difluorophényl} éthyl)carbamate de tert-butyle. -148- Intermédiaire 433 : (1-{4-[(4-chlorce-1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbonyl]-3, 5-difluorophényljéthyl) carbamate de tert-butyle A une solution de 170 (1 g, 2,19 mmoles) dans CH3CN (30 mL) est ajouté du N- chlorosuccinimide (0,3 g, 2,3 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 24 heures, puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu repris par de 1'AcOEt est lavé par de l'eau, la phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée. Par chromatographie sur silice (éluant CH2C12/AcOEt 98/2) l'intermédiaire 433 est obtenu sous forme d'un solide amorphe (0,6 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 8,43 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,47 (t, 31-I), 1,38 (s, 9H), 1,31 (d, 3H) IR (cm-1) : 3350, 1712-1680 Intermédiaire 434 : RIS)-1-{4-[(4-chloro-1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony1]-3, 5-difluorophénylléthyl] carbamate de tert-butyle Obtenu à partir de 165 selon le protocole décrit pour la préparation de l'intermédiaire 433. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : Ô 8,43 (dd, 1H), 8,18 (s, 1I-I), 7,88 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,31 (d, 3H) IR (cm-1) : 3500-3400, 1679-1632 Intermédiaire 688 : {1-[3-hydroxy-4-(isoquinoléin-5-ylcarbonyl)phényl]éthyl}carbamate de tert-butyle Obtenu en deux étapes, par traitement de l'intermédiaire 686 avec du BBr3 dans le chlorure de méthylène, et un traitementde l'intermédiaire phénol formé 687 en présence de Boc20 et de NEt3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : S 11,30, 9,50, 8,60, 8,40, 7,95, 7,90, 7,82, 7,50, 7,32, 6,97, 6,88, 4,62,1,40, 1,35 IR (cm-1) : 3330, 1699 LCMS [M+11]+= 392 3 0 1 7 86 8 -149- Intermédiaire 230 : (4-bronto-2,5-difluorophényl)(isoquinoléin-5-y1)méthanone Obtenu par oxydation de l'intermédiaire 229 résultant du couplage de 228 et 125 selon le protocole suivant: 125 + 228 a. iPrMgCI a. ZnCN2/Pd(0) b. MnO, b. H2-Ni/Boc20 230 232 5 Etape 1 : On solubilise 500 mg (1,83 mmoles) de 1,4-dibromo-2,5-difluorobenzène 228 dans 10 mL de THF anhydre. On refroidit à -50°C sous argon et on ajoute goutte à goutte 1 mL (2 mmoles, 1,1 éq.) d'une solution 2M dans le THF de chlorure de magnésium isopropyl. La 10 température est maintenue entre -50°C et -40°C. On laisse agiter 30 minutes à -50°C et on contrôle l'avancement de la réaction par HPLC (environ 75%). On ajoute alors, toujours à 50°C, une solution de 0,37 g ( 1,83 mmoles, 1 éq.) de 125 dans 3 mL de THF anhydre. On laisse remonter à -10°C. Un contrôle de la réaction par HPLC montre la formation de 68% de l'alcool désiré. On hydrolyse avec 15 mL d'HCI IN. On extrait avec 3 fois 25 mL 15 d'éther, lave avec une solution aqueuse saturée de NaC1, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. Le résidu obtenu cristallise dans du dichlorométhane. Le solide est alors filtré et séché pour donner 280 mg de produit attendu sous la forme d'un solide. Les jus de cristallisations sont évaporés à sec et purifiés par flash-chromatographie sur 40 g de silice, Muant : gradient CH2C12-AcOEt 99-1à 90-10 pour donner 200 mg de l'intermédiaire 20 purifié. R1VIN 11I (400/500 MHz, DMSO-d6) : 8 8,18 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (dd, 111), 6,51 (d, 1H) , 6,41 (d, 1H), 4,52 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H). IR (cm-1) 1621 25 Etape 2 : L'oxydation au Mn02 de l'intermédiaire obtenu ci-dessus conduit à l'intermédiaire 230: -150- RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,50 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H) IR (cm-1) : 3211, 1652 Intermédiaire 232 : [3-fluoro-4-(isoquinoléin-5-ylcarbonyl)benzyljcarbamate de tert-butyle Obtenu à partir de 230 selon le protocole suivant: Etape 1 : On met en solution dans 2 mL de DMF anhydre dégazée à l'argon 220 mg (0,558 mmoles) de l'intermédiaire 230. On ajoute à cette solution, sous argon, 11 mg (0,055 mmoles, 0,1 éq.) de Cul, 92 mg (0,558 mmoles, 1 éq.) d'iodure de potassium et 20 mg (0,11 mmole, 0,2 éq.) de phénantroline. On chauffe à 110°C pendant 18h. Un contrôle HPLC montre une conversion à 90% en dérivé iodé. On ajoute alors 36 mg (0,0558 mmoles, 1 éq.) de cyanure de potassium et on continue de chauffer à 110°C pendant 3 heures. La conversion est incomplète et il reste 20% de dérivé iodé. On rajoute 5 mg (0,077 mmoles, 0,13 éq.) de KCN. On chauffe encore 3 heures à 110°C. On refroidit le milieu réactionnel et on hydrolyse sur 10 mL d'eau. Le mélange est filtré, rincer 3 fois à l'eau. Puis on ajoute au filtrat une solution aqueuse ammoniacale à 5% et de l'acétate d'éthyle. Un solide précipite. 11 est filtré, lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase acétate d'éthyle est extraite, lavée à l'eau puis par une solution aqueuse saturée de NaCI. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée pour donner 170 mg d'un résidu qui est purifié par flash-chromatographie sur 12 g de silice, éluant = CH2C12 100% pour donner 100 mg de l'intermédiaire attendu. RMN Ill (400 MHz, DMSO-d6) : S 8,55 (cl, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 4,60 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H) IR (cm 1): 2244, 1663 Etape 2 : La réduction de l'intermédiaire obtenu à l'étape 1 selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 223 conduit à l'intermédiaire 232 -151- RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,49 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,52 (m, 11-1), 7,51 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 4,22 (ni, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H) RMN 19F : -123, -117 IR (cm 1): 3351, 1676-1662. Intermédiaire 730 : (1-{2-12-(diméthylamino)éthoxy]-4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yDearbony1]-5- fluorophénygéthyl)earbamate de test-butyle L'intermédiaire 730 a été obtenu en deux étapes à partir de 728 : a. Pd/C-H2 b. ROHJPPh3/DIAD 10 728 730 Etape 1 : L'intermédiaire 728 ou (1- {2-(benzyloxy)-4- [(1 - éthoxyiso quino léin-5-y1) earb onyl] -5- fluorophényl} éthypearbamate de tert-butyle a été transformé en dérivé phénolique correspondant selon les conditions décrites pour l'obtention du composé 553 (intermédiaire 15 de 555). Etape 2 : L'intermédiaire phénolique obtenu ci-dessus (1 g, 2,2 mmoles) est mis en solution dans le THE et en présence de diméthyl-éthanol-amine commerciale (0,22 mL) est traité par triphénylphosphine (0,87 g, 3,3 mmoles) et du diisopropylazodicarboxylate (0,65 mL, 3,3 20 mmoles). le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 3 jours. Après concentration sous vide, le résidu est chromatographié sur silice (éluant : CH2C12/EtOH 90/10), le solide obtenu est recristallisé dans du méthanol. L'intermédiaire 730 est obtenu sous forme d'un solide (0,36 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 25 7,55 (d, 1H, NH), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,00 (quint, 1H), 4,60 (quad, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (s large, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 3410, 1679, 1630, 1533, 1166 -152- Les intermédiaires cétones obtenus par le protocole XX ont été déprotégés en milieu acide pour conduire aux produits finaux, tel que dans l'exemple du produit P110: HCl anhydre 591 P110 Produit P110 : Chlorhydrate de 14-(1-aminoéthyl)phényll(isoquinoléin-5-yl)méthanone A une solution de l'intermédiaire 591 (2,9 g, 7,7 mmoles) dans de l'Et20 (60 mL) est ajouté une solution d'éther chlorhydrique 2N (30 mL). La suspension résultante est agitée à température ambiante pendant 4 jours. Le précipité collecté sur fritté est séché sous vide, le produit P110 est obtenu sous forme d'un solide blanc (2,05 g). Les intermédiaires cétones 1-éthoxyisoquinoléin-5-y1 ont été déprotégés ensuite selon l'un des deux exemples décrits ci-dessous pour P17 et P68: Produit P17 : Chlorhydrate de [4-(1-aminoéthyl)-2,6-difluorophényl](1-hydroxyisoquinoléin-5- yl)méthanone Un mélange de 11,86 g (36 mmoles) de l'intermédiaire 127 dans 710 mL d'HCl 4N est chauffé à 80°C pendant 48h. Après contrôle HPLC, le milieu est refroidit à 0°C et le solide est filtré sur fritté ce qui conduit à l'obtention de 8,2 g de produit P17 sous forme d'un solide blanc (1,1% de produit de déamination). Produit P68 : Méthanesulfonate de 5-{4-1(1R)-1-aminoéthy1{-2-méthylbenzoy1}-3- méthylisoquinoléin-1(21/)-one Une solution de l'intermédiaire 391 (0,7g, 1,58 minoles) dans un mélange 1,4-dioxane/eau (14 mL/4 mL) et de l'acide méthane sulfonique (0,51 mmoles) est chauffé à 80°C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est repris par du CH3CN. Le solide résultant est filtré et séché sous vide. Le produit P68 est obtenu sous forme d'un solide. -153- Produit Issu de Nomenclature Description analytique P1 7 Dichlorhydrate de {4-[(1R)-1- aminoéthyl]phényll(isoquinoléin-5-Améthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : é 9,80 (s, 1H), 8,75 (m, 3H), 8,65 (2d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,88 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 1,55 (cl, 3H) IR (em-1) : 3000-2000, 1650 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C18HuN20 [M+Hr 277,1341, mesuré 277,1357 Pureté optique : (Colonne ADH 5i_tm 4,6x250mm, éluant : EtOH/triéthylamine 1000/1, détection : 265nm) : > 99%. (absence de P111) P2 15 Chlorhydrate de {4-1(1R)-1-aminoéthy11-2- méthylphényl)(isoquinoléin-5-y1)méthanone RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : é 9,88 (s, 1H), 8,74 (m, 4H), 8,68 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,62 (s large, 111), 7,48 (d large, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,56 (d, 3H) IR (cm-1) : 3000-2000, 1654 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19Hi9N20 [M+Hr 291,1497, mesuré 291,1525 Pureté optique : (Colonne ADH 5iam 4,6x250rnm, éluant : EtOH/diéthylamine 100/0,1, détection : 270mn) : > 99%. (absence de P121) ccD (589nM) - 7 (c --- 0,004 g/mL, Me0H) à 20°C P4 34 Dichlorhydrate de (1-amino-6-méthy1-2,3-dihydro-11-/- indén-5-y1)(isoquinoléin-5-y1)méthanone RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : é 9,85 (s, 1H), 8,88-8,55 (3d, 311), 8,75 (m, 3H), 8,00 (d et t, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,05 (in, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,00-2,80 (2m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50-2,02 (2m, 2H) -154- IR (cm-1-) : 3100-2200, 1657 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C201-119N20 [M+11]+ 303,1497, mesuré 303,1511 P5 42 Dichlorhydrate de [4-(1-aminoéthyl)-2- fluorophényl](isoquinoléin-5-Améthanone RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,95 (s, 1H), 9,00 (s large, 3H), 8,80 (2dd, 2H), 8,62 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,80 (in, 1H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7-6,50 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-) : 3000-2000, 1663 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C181116FIN20 [M+H]+ 295,1247, mesuré 295,1249 P6 51 Dichlorhydrate de [4-(1-aminoéthyl)-2,6- difluorophényl](isoquinoléin-5-Améthanone RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,70 (s, 1H) 8,90 (d, 1H) 8,80 (d etm, 4H) 8,70 (cl, 1H) 8,25 (d, 1H) 7,95 (t, 1H) 7,60 (d, 2H) 4,60 (sept, 1H) 1,60 (d, 3H) IR (cm-1) : 3280-2000, 1673 HRMS (ESI) : rn/z théorique pour C18H15F2N20 [M+H]+ 313,1152, mesuré 313,1167 P8 60c Dichlorhydrate de 14-(1-aminoéthyl)-2-fluoro-6- méthylphényli(isoquinoléin-5-yl)méthanone RIVIN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,90 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 8,80 (in, 4H), 8,70 (d, 21-1), 8,60 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,50 (s et d, 2H), 4,50 (rn, 1H), 2,30 (s, 314), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1) : 3385-1900, 1660 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C191118FIN20 [M+H]+ 309,1403, mesuré 309,1403 P11 75 Dichlorhydrate de [4-(1-aminoéthyl)-2- chlorophényl](isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6) : 6 9,90 (s et d et in, 5H), 8,80 (cl, 1H), 8,70 (d, 2H), 8,10 (d,1H), 8,00 (t, 1H), 7,90 (s -155- large, 1H), 7,70 (m, 2H), 4,55 (ni, 1H), 1,60 (d, 3H) IR (enfl) : 3290-1910, 1663 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C18H16C11N20 [M+FI]+ 310,0873, mesuré 310,0859 P12 89 Dichlorhydrate de (1-amino-6-méthoxy-1-méthy1-2,3- dihydro-1H-indén-5-y1)(isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) : 8 9,60 (s, 1H), 8,70 (m, 31-1), 8,65 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,10-2,85 (in, 4H), 2,40-2,20 (ni, 2H), 1,65 (s, 3H) IR (cm-1) : 2800-2056, 1654 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C211-121N202 [M+H]+ 333,1603, mesuré 333,1616 P15 114 Dichlorhydrate de [441-aminoéthyl)-2-fluoro-3- méthylphényl](isoquinoléin-5-Améthanone RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,95 (s, 1H), 8,80 (in, 4H), 8,25 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 4,70 (ni, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm4) : 3400-2200, 1668 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19E118FN20 [M+H]+ 309,1403, mesuré 309,1391 P16 122 Dichlorhydrate de [8-(1-aminoéthyl)-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5-yl](isoquinolein-5-yl)méthanone RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,70 (in, 6H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,30 (ni, 2H), 4,05 (m, 2H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3200-2400, 165 HRMS (EST) : nez théorique pour C201-119N203 [M+Elf 335,1396, mesuré 335,1392 P17 127 Chlorhydrate de [4-(1-aminoéthyl)-2,6-difluorophényl](1- hydroxylsoquinoléin-5-Améthanone -156- RMN 11I (300 MHz, DMSO-d6) : 8 11,60 (s large, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,50 (rn, 3H), 7,90 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,50 (cl, 2H), 4,53 (quad, 1H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3000-2500, 1674 HRMS (ESI) : in/z théorique pour Cisrl1sF2N202 [M+1-1f 329,1102, mesuré 329,1102 P18 137 Dichlorhydrate de [4-(1-amitioéthyl)-2-chloro-6- fluorophényl](isoquinoléin-5-y1)méthanone RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 5 10,80 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,85 (cl large, 4H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 4,55 (t, 1H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1) : 3100-2400, 1675 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C18H15C1FN20 [M+H]+ 329,0857, mesuré 329,0846 P24 160 Dichlorhydrate de [4-(2-aminopropan-2-y1)-2,6- difluorophényl](isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 9,84 (s, 1H), 9,10 (m, 4H), 8,94 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,99 (t, 111), 7,64 (d, 2H), 1,71 (s, 6H) IR (cm-1) : 3200-2300, 1674. HRMS (ESI) : intz théorique pour Ci9F117F2N20 [IVI+H]+ 327,1309, mesuré 327,129 P25 165 Chlorhydrate de (4-[(1S)-1-aminoéthy1]-2,6- difluorophényl}(1-hydroxyisoquinoléin-5-y1)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (s, 1H), 8,90 (s large, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,40 (s, 2H), 4,55 (quad, 1H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1) : 3200-2300, 1673, 1631 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C181-115F2N202 [M+H]{ 329,1102, mesuré 329,1112 Pureté optique (SFC: Chiralpalc ID 3i_iM 4,6x250 mm ; éluant: CO2/ (isopropanol/diéthylamine:100/0,5) : 65 / 35 ; -157- détection:255nm) :>99%. (absence de P26) P26 170 Chlorhydrate de {4-[(1R)-1-aminoéthyl]-2,6- difluorophényl[(1-hydroxyisoquinoléin-5-Améthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,70 (m, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,55 (t et m, 3H), 7,40 (m, 2H), 4,55 (quad, 1H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1) : 3500-3000, 2863, 1673 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C181115F2N202 [M+H]* 329,1102, mesuré 329,1119 Pureté optique (SFC: Chiralpak ID 31.IM 4,6x250 mm ; éluant: CO21 (isopropanol/diéthylamine:100/0,5): 65 / 35 ; détection: 255nm) :>99%. (absence de P25) [P26 sous forme de méthane sulfonate ccr, (589nM) = +2,48 (c - 0,01 g/mL, Me0H) à 20°C P27 172 Chlorhydrate de 544-(2-aminopropan-2-y1)-2,6- difluorobenzoyllisoquinoléin-1(21/)-one RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6) : 5 11,70 (m, 1H), 9,00 (m, 3H), 8,55 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,60 (t et d, 3H), 7,40 (ni, 2H), 1,70 (s large, 6H) IR (cm-) : 3400-2400, 1677, 1631 HRMS (EST) : mlz théorique pour C1eli7F2N202 [M+11]+ 343,1258, mesuré 343,1271 P28 176 Chlorhydrate de 14-(amirmméthyl)-2,6-dilluorophénylliihydroxyisoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,67 (s large, 1H), 8,55 (s large, 3H), 8,54 (dd, 1H), 7,88 (d large, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,16 (s, 2H) IR (cm 1): 3250-1950, 1671 HRMS (ESI) : mlz théorique pour Ci7Hi3F2N202 [M+F1]+ 314,0867, mesuré 314,0865 -158- P29 178 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-2-fluoro-3- méthylbenzoyllisoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMS0-(16) : 3 11,60 (m, 1H), 9,00-8,50 (m, 3H), 8,45 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,70-7,55 (2m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,65 (quad, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3300-2000, 1668, 1629 MS (DEI 70ev) : m/z mesuré pour C19HeN202 324,10 P30 180 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-2- fluorobenzoyllisoquinoléin-1(21/)-one RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : 3 11,56 (s large, 1H), 8,60 (s large, 3H), 8,46 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,607,50 (m, 3H), 7,30 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,53 (quad, 1H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3200-2400, 1684-1659, 1625 HRMS (ESI) : m/z théorique pour Ci81-116FN202 [M+H]} 311,1196, mesuré 311,1205 P31 182 Chlorhydrate de 5-[4-(1-aminoéthyl)-2- chlorobenzoyl]isoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,62 (s large, 1H), 8,58 (s large, 3H), 8,49 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,37 (d large 1H), 7,28 (d, 1H), 4,53 (quad, 1H), 1,56 (d, 3H) IR (cm-1) : 3300-2500, 1661, 1631 HRMS (ES!) : m/z théorique pour- C181-116C1N202 [M+Hf 327,0900, mesuré 327,0902 -159- P32 191 Chlorhydrate de 544-(2-arninopropan-2-yl)-2- chlorobenzoylIlisoquinoléin-1(2H)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 11,63 (d, 1H), 8,82 (s large, 3H), 8,49 (d, 1H), 7,81 (s large, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 1,69 (s, 6H) IR (cm-1) : 3500-2400, 1662-1651, 1623 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C19H18C1N202 [M+H]+ 341,1057, mesuré 341,1062 P33 202 Chlorhydrate de 544-[(1R)-1-aminoéthyl]-2-fluoro-3- méthylbenzoyllisoquirioléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,60 (cl, 111), 8,80-8,60 (m, 3H), 8,45 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65-7,55 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm 1): 3500-2000, 1650-1630 HRMS (ESI) : miz théorique pour C191-118FN202 [M+Hf 325,1352, mesuré 325,1354. Pureté optique (Colonne ASH 5pM 4,6x250 mm ; éluant: Et0H/ heptane/diéthylamine:70/30/0,1; détection: 620nm) : >99%. (absence P36) P34 189 Dichlorhydrate de [4-(2-arninopropan-2-yI)-2- chlorophényl](isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 9,90 (s, 1H), 9,40-8,90 (in, 3H), 8,90 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d large, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,95 (t, 11-1), 7,90 (s, 111), 7,75 (m, 2H), 1,70 (s 6H) IR (cm-1) : 3200-2000, 1662 HRMS (ESI) : rniz théorique pour Ci9H18C1N20 [M+H]* 325,1108, mesuré 325,1116 P35 213 Chlorhydrate de 5-{2,6-difluoro-441- (méthylamino)éthylibenzoyl}isciquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 6 11,68 (s, 1H), 9,68 (s large, 211), 8,54 (dd, 1H), 7,98 (d large, 1H), 7,59 (m, 2H), -160- 7,58 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,44 (quad, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,61 (d, 3H) IR (em-1) : 3250-3200, 1672-1668, 1632 HRMS (ESI) : in/z théorique pour C19H17F2N202 [M+11]+ 343,1258, mesuré 343,1258 P36 219 Chlorhydrate de 5-(4-[(15)-1-arainoéthy1]-2-fluoro-3- méthylbenzoyllisoquinoléin-1(21i)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : é 11,50 (d, 1H), 8,57 (s large, 3H), 8,46 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,65 (quad, 11-1), 2,27 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1) : 3500-2000, 1650-1630 HRMS (EST) : mlz théorique pour Ciel18FN202 [M+H] 325,1352, mesuré 325,1363. Pureté optique (Colonne ASH51.1M 4,6x250 mm; éluant: EtOH/ heptane/ diéthylarnine:70/30/0,1; détection: 620mn): >99%. (absence P36) P37 223 Chlorhydrate de 5-[4-(aminométhyl)-2- fluorobenzoyl]isoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : é 11,55 (d, 1H), 8,60 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60-7,49 (in, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,15 (s, 2H) IR (enfl) : 2970, 1680-1655, 1622 HRMS (ESI) : in/z théorique pour C/71114EN202 [M+H]+ 297,1093, mesuré 297,1024 P39 227 Chlorhydrate de 5-{R1S)-1-amino-2,3-dihydro-111-indén5-yljearbonyl}isoquinoléin-1(21/)-one RMN ill (400 MHz, DMSO-d6) : é 11,50 (s, 1H), 8,55 (s large, 3H), 8,40 (cl, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,40 (in, 1H), 4,78 (t, 1H), 3,10-2,90 (ni, 2H), 2,50-2,00 (ni, 2H) IR (em-1) : 3300-2400, 1687-1665 -161- HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19H17N202 [M+H]+ 305,1290, mesuré 305,1311. Pureté optique (Colonne ASH 51.IM 4,6x250 mm ; éluant: heptane/propanol/diéthyl amine : 70/30/0,1 ; détection: 270nm) : >99%. P40 232 Chlorhydrate de 5-[4-(aminométhyl)-2,5- difluorobenzoyflisoquinoléin-1(211)-one RMN Ill (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,60 (s, 1H), 8,60 (s large, 311), 8,49 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,15 (s, 2H) IR (eni1) : 3200-2400, 1689-1658 HRMS (ESI) : nez théorique pour CI7H13F2N202 [M+H] 315,0945, mesuré 315,0934 P42 247 Chlorhydrate de 5-14-(1-aminoéthyl)-2-fluoro-3- méthoxybenzoyilisoquinoléhi-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 12,60 (s, 111), 8,65 (s large, 3H), 8,50 (d, 111), 7,80 (d, 1H), 7,55 (in, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (mil) : 3359-2437, 1690, 1656 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19HeN203 [M+H]+ 341,1031, mesuré 341,1318 P43 257 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-2,3- diméthylbenzoyllisoquirioléin-1(211)-one RMN 1-11 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,58 (d large, 1H), 8,57 (rn, 311), 8,46 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (cl, 111), 4,71 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,51 (d, 3H) IR (ern-1) : 3300-2400, 1642, 1626 HRMS (ESI) : m/z théorique pour c20H2IN202 [m-rrif 321,1603, mesuré 321,1594 P47 273 Chlorhydrate de 5-f4-[(1R)-1-aminoéthyl]-2- -162- méthylbenzoyllisoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,60-11,50 (m, 1H), 8,60-8,40 (m, 3H), 8,45 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 111), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,45 (quad, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3500, 3300-1950, 1685, 1653 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19H19N202 [M+1-1]+ 307,1441, mesuré 307,1455 m/z théorique pour C19H16NO2 [M+H-NH3]+ 290,1176, mesuré 290,1175 Pureté optique : (Colonne AD 5ptm 4,6x250mm, éluant : EtOH/Heptane /Diéthylamine 40/60/0,1, détection : 255nm) : > 99%, (absence de P52) are (589nM) = 5,7 (c = 0,01 g/mL, Me0H) à 20°C P51 312 Chlorhydrate de 544-(1-amirioéthyl)-3-éthoxy-2- fluorobenzoyllisoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,60 (m, 1H), 8,70-8,30 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 111), 7,30 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,70 (quad, 1H), 4,15 (q, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,30 (t, 3H) IR (cm-1) : 3200-2300, 1667, 1626 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C20112oFN203 [M+H]* 355,1489, mesuré 355,1489 P52 315 Chlorhydrate de 5-(44(1S)-1-aminoéthyll-2- méthylbenzoyllisoquinoléin-1(21i)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,60-11,50 (m, 1H), 8,60-8,40 (m, 3H), 8,45 (in, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,60-7,50 (2m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (in, 111), 6,90 (d, 1H), 4,45 (quad, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3200-2340, 1652, 1615 HRMS (ESI) : in/z théorique pour C19H19N202 [M+1-1]1- 307,1447, mesuré 307,1455. -163- Pureté optique : (Colonne AD 51.tm 4,6x250mm, éluant : Et0H/Heptane /Diéthylamine 40/60/0,1, détection : 255nrn) : > 99%. (absence de P47) P61 351 Chlorhydrate de 5-({84(1R)-1-aminoéthy11-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-5-yl}earbonyl)isoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 6 11,50 (s large, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,38 (s large, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (d, 111), 7,05 (d, 1H), 4,59 (quad, 111), 4,30 (in, 2H), 4,10 (m, 2H), 1,51 (d, 3H) IR (cm-1) : 3211, 3100-2500, 1669, 1219, 1076, 777 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C2a119N204 [M+H] 351,1345, mesuré 351,1341 Pureté optique (SFC: Chiralpak TA 31.rM 4,6x250 mm ; éluant: CO2/ (éthanol/butylamine:100/0,5) : 70 / 30 ; détection: 260nm) :>99%. (absence de P64) Ot» (589nM) - -15,1 (c - 0,009 g/mL, Me0H) à 20°C P64 373 Chlorhydrate de 5-({84(1S)-1-aminoéthy11-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-5-y1}earhonyl)isoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,52 (in, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,36 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,29 (d large 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,58 (quad, 1H), 4,31 (n, 2H), 4,10 (m, 2H), 1,51 (d, 3H) IR (cm-1) : 3221, 3200-2300, 1669 HRMS (ESI) : nn/z théorique pour C20H19N204 [M+Hf 351,1345, mesuré 351,1353. m/z théorique pour C20H19N204 [M+H]+ 351,1345, mesuré 351,1353. Pureté optique (SFC: Chiralpak TA 3i.tM 4,6x250 mm ; éluant: CO2/ (éthanol/butylamine:100/0,5) : 70 / 30 ; détection: 260nm) :>99%. (absence de P61) -164- ap (589nM) = 15,41 (c - 1, DMSO) à 20°C P68 391 Méthanesulfonate de 5-{44(1R)-1-aminoéthy1]-2- méthylbenzoy1}-3-méthylisoquinoléiii-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,40 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (s large, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,80 (s large, 1H), 4,50 (m, 1H), 2,40-2,20 (3s, 9H), 1,50 (d, 3H) IR (euf1) : 3400-2450, 1684, 1637, 1600, 1550, 1315, 1239, 1149, 825-681 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C201-121N202 [M+1-1]+ 321,1603, mesuré 321,1591 m/z théorique pour C40H4iN404 [2M+H]+ 641,3128, mesuré 641,3080 m/z théorique pour C40H40N4NaO4 [2M+Na]+ 663,2947, mesuré 663,2919 Pureté optique (électrophorèse capillaire : CE standard, tampon phosphate/Cyclodextrine HS a, détection 210nm) : >99%. P74 408 Chlorhydrate de 5-{4-[(1S)-1-aminoéthyl]-2- méthylbenzoy4-4-méthylisoquinoléin-1(21/)-one RMN le (500 MHz, DMSO-d6) : 8 11,62 (d, 1H), 8,61 (s large, 3H), 8,44 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,43 (quad, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,52 (d, 3H) IR (enfl) : 3200-2000, 1677, 1645 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C20H21N202 [M+H]+ 321,1603, mesuré 321,1579. m/z mesuré pour C2oH2oN202 [M]+ 320,20. Pureté optique (SEC: Whelk (S,S 5[IM 4,6x250 mm ; éluant: CO2/ (éthanol/butylamine:100/0,5) : 75 / 25 ; détection: 255nm) :>99%. (absence de P87) P87 462 Chlorhydrate de 544-[(1R)-1-aminoéthyl]-2- -165- in éthylbenzoy1)-4-méthylisoquinoléin-1(21/)-one RMN Ill (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,40 (s large, 1H), 8,45 (s large, 3H), 8,45 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,40 (2m, 2H), 7,06 (df, 1H), 4,42 (quad, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cmfl) : 3000-2500, 1677, 1645 HRMS (EST) : in» théorique pour C201-121N202 [M+I-1]+ 321,1603, mesuré 321,1589, Pureté optique (SFC: Whelk (S,S) 51.tM 4,6x250 mm ; éluant: CO2/ (éthanol/butylamine:100/0,5) : 75 / 25 ; détection: 255nm) :>99%. (absence de P74) P102 542 Chlorhydrate de 5-(41-[(1R)-1-aminoéthy1]-2-fluoro-6- méthoxybenzoyllisoquinoléin-1(211)-one RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,63 (m, 1H), 8,80-8,50 (ni, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,49 (quad, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,57 (d, 31-1) IR (eni1) : 3300-2000, 1674, 1648, 1617 HRMS (EST) : m/z théorique pour C191118FN203 [M+H]+ 341,1301, mesuré 341,1292. P110 591 Dichlorhydrate de [4-(1-aminoéthyl)phényl]{isoquinoléin5-yl)méthanone RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,80 (s, 1H), 8,75 (ni, 3H), 8,65 (2d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3000-2500, 2051, 1665-1645, 1604, 819-746 HRMS (ESI) : m/z théorique pour Ci8Hi6N20 [M+H]+ 277,1341, mesuré 277,1356 m/z théorique pour C18ll17N20 [M+H-NH3]+ 260,1075, mesuré 260,1078 P111 596 Dichlorhydrate de {44(1S)-1- -166- aminoéthyliphényll(isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,80 (s, 1H), 8,75 (rn, 3H), 8,65 (2d, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,15 (cl, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,75 (cl, 2H), 4,50 (ni, 1H), 1,55 (cl, 3H) IR (cm-1) : 3000-2000, 1650 HRNIS (ESI) : m/z théorique pour C18H17N20 [M+H]' 277,1341, mesuré 277,1353 Pureté optique : (Colonne ADH 5Fun 4,6x250mm, éluant : EtOH/ triéthylamine 1000/1, détection : 265nin) : > 99%. (absence de P1) P112 603 Dichlorhydrate de [4-(2-aminopropan-2- yl)phényl](isoquinoléin-5-Améthanone RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 10,00 (s, 1H), 9,00 (ni, 3H), 8,70 (in, 2H), 8,30-8,20 (2d, 2H), 8,05 (t, 1H), 7,85 (dd, 4H), 1,70 (s, 6H) IR (cm 1): 2800, 1651 HRNIS (ESI) : m/z théorique pour C191-119N20 [M+H] 291,1497, mesuré 291,1514 P113 610 Dichlorhydrate de [4-(1- aminocyclobutyl)phényl](isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,95 (s, 1H), 9,00 (in, 3H), 8,70 (m, 2H), 8,25 (cl, 1H), 8,20 (cl, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,85-7,75 (dd, 4H), 2,65 (ni, 4H), 2,25-1,80 (m, 2H) IR (cm-1) : 3000-2500, 1650 IIR1VIS (ESI) : m/z théorique pour C20Hi9N20 [M+H]+ 303,1497, mesuré 303,1528 P114 617 Dichlorhydrate de [(1R)-1-amino-2,3-dihydro-1H-indén5-yi](isoquinoléin-5-Améthanone RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 3 9,90 (s, 1H), 8,90 (s large, 3H), 8,68 (2d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 4,78 (ni, 1H), 3,10 (in, 1H), 2,90 (ni, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,10 (ni, 1H) -167- IR (em"1) : 2484-2077, 2077-1955-1866, 1662-1651, 1607, 820-754 FIRMS (ESI) : m/z théorique pour Ci9H17N20 [M+H]+ 289,1341, mesuré 289,1348 Pureté optique (électrophorèse capillaire : CE standard, tampon phosphate/Cyclodextrine HS a, détection 210nm) : >99%. (absence de P115) P115 619 Dichlorhydrate de K1S)-1-amino-2,3-dihydro-1H-indén5-yli(isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN I-11 (300 MHz, DMSO-d6) : Ô 9,85 (s, 1H), 8,80 (s large, 3H), 8,65 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (ni, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (in, 2H), 4,80 (in, 1H), 3,15-2,90 (2m, 2H), 2,55-2,05 (2m, 2H) IR (em-1) : 2725-2150, 2076, 1957, 1866, 1664, 1651, 16061590 HRMS (ESI) : iniz théorique pour C19H17N20 [M+H] 289,1341, mesuré 289,1364 Pureté optique (électrophorèse capillaire : CE standard, tampon phosphate/Cyclodextrine FIS a, détection 210nm) : >99%. (absence de P114) CCD (589nM) - -12,83 (c - 0,013 g/mL, Me0H) à 20°C P116 625 Dichlorhydrate de [4-(4-aminotétrahydro-2H-pyran-4- y1)phényl](isoquinoléin-5-y1)méthanone RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 9,80 (s, 1H), 8,95-8,75 (m large, 3H), 8,67 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,21 (cl, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,88 (ni, 4H), 3,92-3,40 (2m, 4H), 2,452,20 (2m, 4H) IR (cm-1) : 3700-3200, 3300-1800, 1659 HRMS (ES!) : m/z théorique pour C211-121N202 [M-ill]', mesuré 333,2 P117 635 Dichlorhydrate de (1-amino-1-méthy1-2,3-dihydro-1H- indén-5-y1)(isoquinoléin-5-y1)méthanone -168- RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,90 (s, 1H), 8,88 (s large, 3H), 8,68 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,99 (in, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,63 (s, 3H) IR (cm-1) : 3200-2000, 1659 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C20H19N20 [M+11]+ 303,1497, mesuré 303,1511 P118 637 Chlorhydrate de {4-[(1S)-1-aminoéthyl]-2- méthylphényl}(isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 9,88 (s, 1H), 8,74 (m, 4H), 8,68 (cl, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,04 (d, 111), 7,98 (t, 1H), 7,62 (s large, 1H), 7,48 (d large, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,46 (in, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,56 (d, 3H) IR (mil) : 3468, 3000-2000, 1657 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19H19N20 [M+H]gy 291,1497, mesuré 291,1521 Pureté optique : (Colonne ADH 5Ftm 4,6x250mm, éluant : Et0H/diéthylamine 100/0,1, détection : 270nm) : > 99%. (absence de P2) P120 647 Diehlorhydrate de (1-amino-6-méthoxy-2,3-dihydro-1Hiridén-5-y1)(isoquinoléin-5-ypinéthanone RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,70 (s large, 1H), 8,908,60 (in, 3H), 8,65 (d, 111), 8,60-8,50 (2m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,85 (in, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,10 (m, 1H) IR (cm-1) : 3600-3300, 3100-2000, 1647 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C20H19N202 [M+Hr 319,1447, mesuré 319,1432 P126 688 Dichlorhydrate de 14-(1-aminoéthyl)-2- hydroxyphényll(isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,03 (m, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,72 (m, 3H), 8,69 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,38 (cl, 1H), -169- 8,14 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,18 (d(fin), 1H), 7,14 (dd(fin), 1H), 4,41 (m, 1H), 1,53 (d, 3H) IR (cm-1) : 3600-2000, 1630 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C18H17N202 [M+H]+ 293,1290, mesuré 293,1284 P132 718 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-2-fluoro-3-(2- méthylpropoxy)benzoylPsoquinoléin-1(2H)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 12,60 (s, 1H), 8,50 (s, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (d, 111), 7,60 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 111), 7,00 (d, 1H), 4,70 (quad, 1H), 3,95-3,80 (in, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,00 (d, 6H) IR (cm-1) : 3220-2450, 1664, 1628 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C22H24FN203 [M+H]} 383,1771, mesuré 383,1760 P141 757 Dichlorhydrate de {44(1R)-1-aminoéthyll phélly1)(8- chloroisoquinoléin-5-y1)-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 9.76 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,68 (s large, 1H), 8.02 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (cl, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 4.53 (m, 1H), 1.54 (d, 3H) IR (cm r): 3200-2000, 1655-1643 HRMS (ESI) : rnlz théorique pour C18H15C1N20 [M+Hr 311.095, mesuré 311.093 Les produits P9, P10, P22 et P23 ont été obtenus par séparation des produits racémiques correspondants : Le produit P6 sous forme de base libre (3,4 g) a été chromatographié par chromatographie haute pression sur support chiral (Colonne OD, éluant CH3CN, détection : 255mn) pour donner après salification les produits P9 et P10. -170- Produit Issu de Nomenclature Description analytique P9 P6 Dichlorhydrate de (44(1R)-1-aminoéthy1]-2,6- difluorophényll(isoquinoléin-5-y1)méthanone RMN 111 (300MHz ; DMSO-d6) : 8 9,79 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,85 (s large, 3H); 8,80 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,96 (t, 1H); 7,61 (d, 2H); 4,57 (m, 1H); 1,59 (d, 3H) IR (cm-1) : 3200-2200, 1668 HRMS (ESI) : rrilz calculé pour C18H14F2N20 [M+H]*; 313,1152 trouvé 313,1140 Pureté optique : (Colonne Kromasil Cellucoat 4,6x250mm, éluant : Heptane/EtOH/diéthylamine 70/30/0,1, détection : 252nm) : > 99%. (absence de P10) oto (589nM) - 2,49 (c = 0,008 g/mL, Me0H) à 20°C P10 P6 Dichlorhydrate de (4-[(15)-1-aminoéthy1]-2,6- difluorophényll(isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (300MHz ; DMSO-d6) : 8 9,79 (s, 1H); 8,90 (d, 11-1); 8,85 (s large, 3H); 8,80 (cl, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,96 (t, 1H); 7,61 (d, 21-1); 4,57 (m, 1H); 1,59 (d, 3H) IR (cm 1): 3200-2200, 1670 HRMS (ESI) : mlz calculé pour C18H14F2N20 [M+H]*; 313,1152 trouvé 313,1141 Pureté optique : (Colonne Kromasil Cellucoat 4,6x250mm, éluant : Heptane/Et0H/diéthylamine 70/30/0,1, détection : 252nm) : > 99%. (absence de P9) al) (589nM) = -2,2 (c = 0,008 g/mL, CHC13) à 20°C -171- Le produit Pll sous forme de base libre (1,8 g) a été chromatographié par chromatographie haute pression sur support chiral (Colonne AD, éluant Me0H, détection : 295nm) pour donner après salification les produits P22 et P23. Produit Issu de Nomenclature Description analytique P22 Pll Dichlorhydrate de (4-1(1S)-1-amitioéthy11-2- chlorophényl}(isoquinoléin-5-y1)méthanone RMN 1H (400MHz ; DMSO-d6): 3 9,90 (s, 1H); 9,90 (d et m, 4H); 8,80 (d, Ill); 8,70 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,90 (s large, 1H); 7,70 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 1,60 (d, 3H) IR (cm-1) : 3000-2500, 1661 MS (DEI 70ev) : rn/z mesuré pour C1eli5C11F1N20 310,1 Pureté optique : (Colonne ADH 5p.m 4,6x250mm, éluant : EtOH/Heptane /Diéthylamine 70/30/0,1, détection : 235nm) : > 99%. (absence de P23) P23 Pll Dichlorhydrate de {4-1(1R)-l-aminoéthy11-2- chlorophényl}(isoquinoléin-5-yDméthanone RMN 1H (400MHz ; DMSO-d6): 3 9,90 (s, 1H); 9,90 (d et in, 4H); 8,80 (d, 111); 8,70 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,90 (s large, 1H); 7,70 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 1,60 (d, 3H) IR (cm-1) : 3000-2500, 1660 MS (DEI 70ev) : riez mesuré pour C18H15Cl1F1N20 310,1 Pureté optique : (Colonne ADH 5p.m 4,6x250mm, éluant : EtOH/Heptane /Diéthylamine 70/30/0,1, détection : 235nm) : > 99%. (absence de P22) -172- Protocole XXI Les composés de formule (I) pour lesquels X représente -C(=0)peuvent être préparés par réaction de couplage via ortho-métallation dirigée selon l'exemple de la synthèse de l'intermédiaire 333 ci dessous : 125 + 331b LDA Mn02 332 m333 Intermédiaire 332 : R1R)-1- (3- [(1-éthoxyis o quinoléin-5-yI)(hyd roxy)méthyl] -2,4-difluorophényl) éthyl] carbamate de tert-butyle A une solution de l'intermédiaire 331b (35 g, 137 mmoles) dans le THF (700 mL) refroidie à -78°C sous atmosphère d'azote, est ajouté une solution de LDA 2N dans l'heptane/THF/éthylbenzène (170 mL, 342 mmoles) en maintenant une température inférieure à -75°C. Le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant 30 minutes puis une solution de l'intermédiaire 125 (28,8 g, 143 mmoles) du THF (330 mL) est ajoutée en 1 heure en maintenant une température inférieure à-75°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis laissé remonter à température ambiante. Le THF est éliminé sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite avec 2 x 350 mL d'Ae0Et puis les phases organiques sont rassemblées et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant CH2C12/AcOEt : 70/30). L'intermédiaire 332 (56,3 g) est obtenu sous la forme d'un solide jaunâtre. RNIN 111(400 MHz, DMSO-d6) : & 8,15 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,98 (in, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,11 (s large, 111), 4,81 (m, 1H), 4,53 (quad, 2H), 1,42 (t, 3H), 1,38-1,22 (m, 12H), 1,35 (d, 311). RMN 19F: -119, -115 IR (cm-1) : 3331, 1689, 1572, 1161 Intermédiaire 333 : [(1R)-1- (34(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbonyl]-2,4-difluorophényll éthyl] carbamate de tert-butyle -173- L'intermédiaire 332 est transformé en intermédiaire 333 selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 127 (Protocole XX). RMN 'H (300/400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (cl, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (ni, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (quad, 111), 7,55 (d large, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,3 (d, 3H) IR (cm-1) : 3300, 1676, 1250 Cette séquence a été utilisée pour préparer les intermédiaires suivants : Intermédiaire 236 : N- {5-1(1-éthoxylsoquinolkin-5-Acarbony11-4,6-difluoro-2, 3-dihydro-1H-indén-1-yll- 2-méthylpropane-2-sulfinamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 234 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,53 (d, 1H), 8,19 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,01 (cl, 1H), 4,89 (in, 1H), 4,58 (quad, 1H), 2,96-2,78 (in, 2H), 2,50-2,05 (m, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,19 (s, 9H) IR (em-1) : 3200, 1668 Intermédiaire 262 : N-(6-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbony1]-5,7-difluoro-2, 3-dihydro-11/-indén-l-y1)- 2-méthylpropane-2-sulfinamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 260 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (ni, 1H), 7,25 (cl, 1H), 5,75 (cl, 1H), 4,95 (m, 11-1), 4,55 (quad, 2H), 3,20-2,90 (2m, 2H), 2,40-2,20 (2m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,05 (s, 9H) IR (cm-1) : 3215, 1738, 1670. Intermédiaire 271 : (144-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbonyl]-2,3-difluorophényl}éthy1) earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 269 et 125 -174- RMN I-11 (300/400 MHz, DMSO-d6) : 3 8,47 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (d, 1I-1), 7,70 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,70 (d large, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,95 (quint, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s large, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (cm-1) : 3345, 1671, 1523 Intermédiaire 296 : R1R)-1-144(1-éthoxy-3-méthylisoquinoléin-5-yl)earbony11-3, 5-difluorophénylléthyll earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 288 et 294 RMN III (400 MHz, DMSO-d6) : 3 8,50 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,65 (t, 114), 7,55 (d large, 1H), 7,15 (d large, 2H), 4,75 (ni, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,40 (d, 6H) IR (enfl) : 3400, 1679, 1260 Intermédiaire 305 : 1(1R)-1-{4-[(1-éthoxy-4-méthylisoquinoléin-5-yl)earbonyl]-3, 5-difluorophénylléthyl] earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 288 et 303 RMN Ill (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,45 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (in, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (t, 3H) IR (cm-1) : 3387, 1686, 1668 Intermédiaire 319 : N-{5-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-ypearborty1]-4,6-difluoro-2, 3-dihydro-IH-indén-1-y1}- 2-méthylpropane-2-sulfinamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 317 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,53 (d, 1H), 8,19 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,89 (in, 1H), 4,58 (quad, 1H), 2,96-2,78 (m, 2H), 2,50-2,05 (m, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,19 (s, 9H) IR (cm-1) : 3200, 1734, 1668, 1033 3017868. -175- Intermédiaire 326 : [(1S)-1-{3,5-difluoro-4-[(4-méthylisoquinoléin-5-y1)earbonyl]phénynéthyl] earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 324 et 321 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 9,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 (cl, 1H), 7,90 (cl, 1H), 7,70 (ni, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (cm-1) : 3392, 1685, 1635 Intermédiaire 328 : 10 [(1S)-144-[(1-éthoxy-4-méthylisoquinoléin-5-yl)earbonyl]-3, 5-difluorophényljéthyl] earbamate de tert-butyle Obtenu à partir de 326 selon le protocole décrit pour 182 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,53 (cl, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d large, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,62 (d large, 1H), 7,30 (ni, 2H), 4,81 (quiet, 11-1), 4,64 (quad, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,55 15 (t, 3H), 1,48 (s large, 9H), 1,41 (d, 3H) LCMS [M+II]+= 471. Intermédiaire 336 : 1VR1S)-1-{3-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)earbonyl]-2, 4-difluorophénynéthyll-2- méthylpropane-2-sulfinamide 20 Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 334 et 125 RMN 'H (300/400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,02 (dd, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,7 (ni, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,48 (t, 3H), 1,12 (s, 9H) IR (em-1) : 1669, 1048 25 Intermédiaire 339 : N-(5-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-3/1)carbonyl]-4,6-difluoro-2, 3-dihydro-1H-indén-l-y1}- 2-méthylpropane-2-sulfinamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 337 et 125 -176- RMNN111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,60 (ddd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,90 (quad, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (in, 1H), 2,50 (ni, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,20 (s, 9H) IR (cm-1) : 3240, 1667, 1633, 1605, 1568, 815, 758 Intermédiaire 345 : {(1R)-6-1(1-éthoxylsoquinnléin-5-yl)carbonyll-5,7-difluoro-2, 3-dihydro-1H-indén-1- ynearbamate de tert-butyle Obtenu par- oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 343 et 125 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,20 (quad, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,10 (ni, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,45 (m, 111), 1,95 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (s, 9H) IR (cm-1) : 3430, 1672, 1635, 1575, 1517, 1162 Intermédiaire 348 : {(1S)-64(1-éthoxyisoquinoléin-5-Acarbony11-5,7-difluoro-2, 3-dihydro-1H-indén-1- Acarbamate de test-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 346 et 125 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : S 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,20 (quad, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,90 (ni, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (in, 9H) IR (enf1) : 3430, 1673, 1636, 1575, 1517, 1162 Intermédiaire 369 : (1-14-1(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony11-3,5-difluoro-2-méthoxyphényl} éthy» carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 367 et 125 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : S 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,30 (d, 3H) RMN 19F : -118, -129 IR (cm-1) : 3390, 1682, 1675, 1517, 1162, 851-738 -177- Intermédiaire 375 : (1-{4-[(1-éthoxy-3-méthylisoquinoléin-5-yl)earbonyl]-3,5-difltioro-2- méthoxyphénylléthyl)earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 367 et 294 R1VIN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 8,50 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,00 (ni, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,90 (s, 311), 2,55 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (in, 9H), 1,30 (d, 3H) RMN19F : -118, -129 IR (etn-1) : 3400, 1679, 1665, 1616, 1571, 1520, 1148, 860-691 Intermédiaire 380 : (2-{4-[(1-éthoxy-4-méthy1isoquinoléin-5-yl)earbonyl]-3,5-difluorophényl} propan-2- yl)earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 378 et 303 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,45 (in, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (ln, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 4,55 (quad, 2H), 2,20 (s, 31-1), 1,50 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s large, 9H) IR (enfl) : 3310, 1718, 1688, 1627 Intermédiaire 389 : [1-{4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)earbony1]-3-fluoro-2-métboxyphényl) éthyll earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 387 et 125 RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : 6 8,46 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (dd, 111), 7,30 (d, 1H), 4,99 (ru, 1H), 4,57 (quad, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,29 (d, 3H) IR (cm-1) : 3354, 1703, 1660 Intermédiaire 403 : N-[(1R)-1-{4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)earbony1]-3, 5-difluoro-2-méthoxyphényl} éthyl] -2-méthylpropane-2-sulfinamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 401 et 125 -178- RMN 11-1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,75 (quint, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,15 (s, 9H) IR (cm-1) : 3245, 1668, 1617, 1569, 816, 757 Intermédiaire 406 N4(1S)-1-14-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)carbonyl]-3, 5-difluoro-2-méthoxyphényl} éthy1]-2-méthylpropane-2-suifinarnide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 404 et 125 RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,10 (d, 111), 7,75 (t, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,80 (quint, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,50 (d, 3H), 1,15 (s, 9H) IR (en-1) : 3230, 1668, 1617, 1569, 815, 757 Intermédiaire 417 : {5-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yi)earbonyl]-4,6-difluoro-2, 3-dihydro-1H-indén-1- yl}earbainate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 415 et 125 RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (dd, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (dd, 114), 7,70 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,10 (in, 11-1), 4,60 (quad, 2H), 3,00 (ni, 1H), 2,80 (in, 1H), 2,45 (in, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,45 (s, 9H) IR (cm-) : 3385, 1680, 1662, 1569, 1511, 1162 Intermédiaire 425 : {5-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbony1]-4,6-difluoro-2, 3-dihydro-1H-indén-1- yl}carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 423 et 125 RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (dd, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,10 (ni, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,00 (in, 1H), 2,80 (ni, 1H), 2,45 (in, 1H), 1,95 (ni, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,45 (s, 9H) IR (cm-1) : 3385, 1680, 1662, 1569, 1510 -179- Intermédiaire 432 : (1-{4-1(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony11-2-éthy1-3, 5-difluorophénylléthy1) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 430 et 125 RMN 11I (400 MHz, DMSO-d6) : b 8,54 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 11-1), 7,25 (d, 11-1), 4,94 (n, 1H), 4,57 (quad, 21-1), 2,74 (rn, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, 3H), 1,16 (t, 3H) IR (cm-1) : 3358, 1677, 1631 Intermédiaire 446 : (1-{6-(benzyloxy)-3-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-ypearbony11-2, 4-difluorophénylléthyl) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 444 et 125 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,6-7,3 (rn, 5H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,10 (in, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (m, 12H) RMN 19F : -112,5, -115,5 IR (em-1) : 3490, 1709 Intermédiaire 467 : (2-{3-[(1-éthoxyisequinoléin-5-yl)earbony11-2,4-difluorophényl} propan-2-y1) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 465 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,54 (d, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,50 (ni, 1H), 7,30 (s large, 1H), 7,22 (t, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (m, 9H) RMN 19F :-117,2, -116,2 IR (cm-1) : 3345, 1697, 1672 Intermédiaire 480 : N-(1- 13- [(1-éthoxyiso quinoléin-5-yi)earbony1]-2,4-difluorophényl}p roPy1)-2- méthylpropane-2-sulfinamide -180- Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 478 et 125 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 5 8,56 (d, 11-1), 8,19 (2d, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (2m, 211), 7,31 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,59 (quad., 2H), 4,40 (ni, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,08 (s, 9H), 0.87 (t, 3H) IR (cm 1): 3197, 1670, 1264, 1050, 1018 Intermédiaire 486 : 243-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-Acarbonyl]-2,4-difluorophényllpyrrolidine-1- carboxylate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 484 et 125 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 3 8,45 (d, 1H), 8,17 (2d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,45 (in, 111), 7,21 (t, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,61 (quad, 2H), 3,52 (ni, 2H), 2,33 (ni, 1H), 1,89 (ni, 2H), 1,80 (ni, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,29 (s, 9H) IR (cm-1) : 1694, 1674, 1159 Pureté optique (SFC: Colonne ID 31.1M 4,6x250 mm; CO2 / (isopropanol/n- butylamine:100/0,5) : 75 / 25; Détection: 254nm) : > 99%. Intermédiaire 494 : PR)-1-(4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-ypcarbony1]-3,5-difluorophényl}propyll carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 492 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d large, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,55 (ni et quad, 3H), 1,7 (m, 21-1), 1,45 (t, 3H), 1,4 (s, 9H), 09 (t, 3H) Intermédiaire 501 : (1-14-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony1]-3, 5-difluorophény11-2-méthylpropyl) carbamate de test-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 499 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,54 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,71 (t, 111), 7,22 (ni, 2H), 4,58 (quad, 2H), 4,39 (t, 1H), 1,95 (ni, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,38 (s large, 9F1), 0.9-0,79 (2d, 6H) RMN 19F :-113,1 -181- IR (em-1) : 3354, 1678, 1633 Intermédiaire 507 : (1-{44(1-éthoxyisoquinoréin-5-Acarbonyll-3,5-difluorophényl}butypcarbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 505 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 8,55 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,45 (d large, 1H), 7,2 (d large, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,65 (in, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,4 (s large, 9H), 1,3 (ni, 211), 0.9 (t, 3H) IR (cm-1) : 3350, 1676, 1160 Intermédiaire 512 : (1-{4- [(1-éthoxyisoquinoléin-5-Acarbony1]-3,5-difluorophény1}-3-méthylbutyl) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 510 et 125 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 8,55 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,25 (d, 211), 4,65 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,65-1,45 (in, 3H), 1,45 (t, 311), 1,4 (s, 9H), 0.95 (2d, 6H) IR (cm-1) : 3380, 1681, 1673, 1663 Intermédiaire 523 : 2-{3-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbonyl]-2,4-dilluorophényl} pyrrolidine-1- carboxylate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 521 et 125 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,56 (d, 1H), 8,18 (2d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,46 (ni, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,96 (in, 1H), 4,62 (quad, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,35-1,8 (2m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,5 (t, 3H), 1,29 (s, 9H) IR (cm-1) : 1682, 1667 Pureté optique (SFC: Colonne ID 3FtM 4,6x250 mm; CO2 / (isopropanol/nbutylamine:100/0,5) : 75 / 25; Détection: 254nm) : > 99%. -182- Intermédiaire 528 : N-(1-{34(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbonyl]-2-fluorophényl}éthyl)-2- méthylpropane-2-sulfinamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 526 et 125 RMN 1H (300/400 MHz, DMSO-d6) : 6 8,50 (d large, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,87 (d large, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,77 (td, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,38 (t, 1E1), 4,64 (quint., 1H), 4,56 (quad., 2H), 1,47 (d, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,07 (s, 9H) RMN 19F: -118 IR (cm-1) : 1663, 1051, 3203 Intermédiaire 552 : (1-(2-(benzyloxy)-4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony1]-3, 5-difluorophénylléthyl) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 550 et 125 RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : & 8,56 (d, 1H), 8,2-8,16 (2d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,11 (AB, 2H), 5,12 (in, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,39 (s large, 12H), 1,27 (d, 3H) IR (cm-1) : 3358, 1679 Intermédiaire 560 : (143- [(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony1]-2,4-difluoro-6-méthylphényl)éthyl) carbarnate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 558 et 125 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 6 8,53 (d, 1H), 8,19-8,12 (2d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,88 (quint, 111), 4,58 (quad, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,33-1,25 (2s larges, 9H) IR (cm-1) : 3340, 1705, 1670, 1258, 1162 Intermédiaire 698 : [{4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)carbony1]-3,5-difluorophényl} (3-métboxyphényl) méthyllcarbamate de tej-t-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 696 et 125 -183- RIVIN 'H (300 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 114), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,00 (m, 211), 6,85 (dd, 1H), 5,95 (in, 1H), 4,55 (quad., 2H), 3,75 (s, 3H), 1,45 (t, 311), 1,40 (s large, 9H) IR (cm-1) : 3342, 2980, 1675, 1632-1612, 1568, 1250, 1159 Intermédiaire 704 : (2-cyclohexy1-144-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)carbonyl]-3, 5-difluorophényl}éthyl) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 702 et 125 RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,45 (dl, 1H, NH), 7,20 (d, 2H), 4,70 (m, 111), 4,55 (quad., 2H), 1,85-0.90 (in, 13H), 1,45 (t, 3F1), 1,40 (s, 9H) IR (cni1) : 3359, 2924-2854, 1680-1634, 1616, 1526, 1252, 1164 Intermédiaire 708 : (cyclohexylméthyl)(1-{4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony1]-3,5- difluorophénylléthyl)carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 706 et 125 RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6) : 5 8,53 (d, 1H), 8,18 (d, 11-1), 8,13 (d, 1H), 8,00 (cl, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,56 (quad., 2H), 3,10 (m, 211), 1,75-075 (m, 11H), 1,58 (d, 3H), 1,45 (t, 31-1), 1,30 (s large, 9H) IR (cm 1): 1674, 1632, 1254-1150, 957, 816, 757 Intermédiaire 710 : (1- {4-I(1-éthoxy-3-m éthylisoquinaléin-5-yl)carbony11-3,5-difluorophényn éthyl) carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de l'intermédiaire 278 et 294 RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,50 (in, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (in, 1H), 4,55 (quad., 2H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s large, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (cm4): 3349, 1672 -184- Intermédiaire 732 : (2-{41(1-éthoxy-3-méthylisoquinoléin-5-Acarbonyll-3, 5-difluiorophényllpropan-2- yl)carbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 378 et 294 RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 8,45 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,35 (ni, 1H, NH), 7,20 (d, 2H), 4,55 (quad., 2H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s large, 9H) IR (cm-1) : 3331, 1687, 1669 Intermédiaire 734 : (1-{4-[(1-éthoxy-3-méthylisnquinoléin-5-yl)carbonyli-3, 5-difluoro-2-méthoxyphényll éthyl)carbamate de test-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 367 et 294 RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 8,50 (d, 1H), 8,05 (s et d, 2I1), 7,65 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,0 (m, 111), 4,55 (quad, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,30 (cl, 3H) RMN 19F: -118, -129 IR (cm 1): 3259, 1697-1663 Intermédiaire 741 : [1-{4-[(1-étboxyisoquinoléin-5-yl)carbony1]-3-fluoro-2-méthoxyphényl} éthyli carbamate de test-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 739 et 125 RMN "H (400 MHz, DMSO-d6) : 3 8,50 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (ni, 2H), 7,55 (d, 1H, NH), 7,40 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,00 (quint., 1H), 4,60 (quad., 2H), 3,85 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 3410, 1709, 1665, 1616, 1570, 1265, 1160, 813, 757 Les intermédiaires 448, 546, 555, 562 et 730 ont été obtenus à partir d'intermédiaires préparés en utilisant le protocole de couplage XXI et décrit précedement. -185- L'intermédiaire 448 a été obtenu en deux étapes à partir de l'intermédiaire 446 : l'intermédiaire 446 a été transformé en phénol 447 selon le protocole décrit pour l'obtention de 553. Le phénol 447 a été traité par traitement à l'iodure de méthyle selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 93. Intermédiaire 448: (143- [(1-éthoxyisoquinoléin-5-yOcarbony1]-2,4-difluoro-6-méthoxyphénylléthyD carbamate de tert-butyle RIVIN'11 (400 MHz, DMSO-d6) : é 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,97 (2m, 211), 7,69 (tt, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,0-6,7 (s large, 1H), 5,1-4,9 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,4-1,3 (s large, 12H) IR (cufl) : 3455, 1707, 1163 Intermédiaire 546 : (1-{4- [(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony1]-2-fluoro-3-méthoxyphényn éthyl) carbamate de tert-butyle L'intermédiaire 546 été obtenu par réaction de substitution nucléophile (Me0Na/DMF) à partir de de l'intermédiaire 271: On met en solution 4,8 g (10,5 mmoles) de l'intermédiaire 271 dans 150 mL de DMF sous courant d'azote. On ajoute en une seule fois 1,5 g (27,75 mmoles, 2,6 éq.) de méthylate de sodium en poudre. On agite à température ambiante la nuit. Un contrôle HPLC après 16h à température ambiante ne montre que 40% de produit formé. On rajoute 1,5 g (27,75 mmoles, 2,6 éq.) de méthylate de sodium en poudre et on laisse agiter 6 heures supplémentaires. On hydrolyse par ajout d'eau glacée. On extrait avec 3 fois 250 mL d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On obtient 18 g d'une huile contenant encore de la DMF. Le résidu est repris dans 200 mL d'eau, extrait par 5 fois 200 mL d'éther. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. On obtient 4,89 g d'une huile orangée qui est purifiée par flash-chromatographie sur silice, (éluant : gradient CH2C12-AcOEt : 99-1 à 90-10) pour donner 1,55 g de l'intermédiaire 546 sous la forme d'une meringue jaune et 1,6 g de fractions impures. -186- RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,44 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,94 (quint, 111), 4,56 (quad, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,38 (s, 911), 1,36 (d, 3H) RMN 19F :-137,1 IR (cm-1) : 3342, 1701, 1664 L'intermédiaire 554 a été obtenu à partir de 552 selon la séquence suivante : Intermédiaire 553 : (1-{4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbony1]-3, 5-difluoro-2-hydroxyphényiléthyl) carbamate de tert-butyle Une solution de 552 (6,7 g, 12 mmoles) dans un mélange éthanol/AcOEt (500 mL, 1/1) est hydrogénée à pression atmospherique d'H2 et à 60°C en présence de Pd/C 10% (0,2 g) pendant 7 heures. Le catalyseur est filtré, la concentration du filtrat conduit à l'intermédiaire 553 est obtenu sous forme d'un solide (5,7 g). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 9,88 (s large, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,19-8,13 (2d, 2H), 8,06 (d, 11-1), 7,72 (t, 1H), 7,47 (d large, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,03 (quint, 111), 4,57 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,39 (s large et d, 12H), 1,29 (d, 3H) IR (cm") : 3350, 3500-2600, 1675 Intermédiaire 554 : Trifluorométhanesulfonate de 6-{1-1(tert-butoxyearbonyl)aminojéthy1}-3-[(1- éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbony1]-2,4-difluorophényle Une solution à 0°C de 553 (5,6 g, 11 mmoles) dans la pyridine (45 mL) est traitée par de l'anhydride triflique (3,36 g, 11 mmoles). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis à nouveau refroidi à 0°C et traité avec de l'anhydride triflique (0,2 éq.) jusqu'à conversion totale. La pyridine est évaporée sous vide, le résidu est repris par de l'eau et de l'AcOEt. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaC1, séchée sur MgSO4 puis concentrée. Par chromatographie sur silice (éluant CH2C12/AcOEt 100/0 à 95/5) l'intermédiaire 554 est obtenu sous forme d'un solide (6,2 g). RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 5 8,59 (d, 1H), 8,23-8,19 (2d, 2H), 8,17 (d, 111), 7,74 (t, 1H), 7,71 (d large, 1H), 7,5 (d, 1H), 4,97 (quint, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,4 (d, 3H), 1,38 (s large, 9H) -187- IR (enfl) : 3375, 1675 LCMS 1111+Hi+: 604 L'intermédiaire 554 a été utilisé pour préparer les intermédiaires 555 et 562: Intermédiaire 555 : (144- [(1-éthoxyisoqn inoléin-5-ypearbonyl] -3 ,5-difluoro-2-méthylphényll éthyl) carbamate de tert-butyle Un mélange de 554 (1 g, 1,65 mmoles), de triméthyl-boroxine (0,42 g, 3,3 mmoles), de K2CO3 (0.91 g, 6 mmoles) et dans le 1,4-dioxane (15 mL) dégazé par N2 pendant 15minutes est traité avec du Pd(PPh3)4 (0,38 g, 0,3 mmoles). Le milieu est chauffé au reflux 1 heure. Après retour à température ambiante le solide est filtré, le filtrat est concentré sous vide. Par chromatographie sur silice (éluant CH2C12/AcOEt 100/0 à 50/50) l'intermédiaire 555 est obtenu sous forme d'un solide (0,7 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 3 8,54 (d, 1H), 8,2-8,15 (2d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,59 (d large, 1H), 7,21 (d, 111), 4,9 (quint, 1H), 4,57 (quad, 2H), 2,22 (s large, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,38-1,26 (2s larges, 9H), 1,3 (d, 3H) IR (cnï1): 3369, 1682-1672 LCMS [M+H]: 470 L'intermédiaire 562 a été obtenu à partir de l'intermédiaire 554 selon la séquence : Intermédiaire 561 : (1- {2-éthény1-44(1-éthoxyis oquinoléin-5-y1) earbony11-3,5-diflu o rophényll éthyl) carbamate de tert-butyle A une solution dégazée par N2, de l'intermédiaire 554 (1.g) dans du 1,4-dioxane (20 mL) sont ajoutés du vinyl-tributyl-étain (0,58 g) et du Pd(PPh3)4 (50 mg) et du LiC1 (0,2 g,). Le mélange est chauffé à 100°C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le milieu est traité par une solution de aqueuse KF à10%, les sels sont filtrés et le filtrat est extrait par de l'AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Par chromatographie sur silice (éluant CH2C12/AcOEt 100/0 à 90/5) l'intermédiaire 561 est obtenu sous forme d'un solide amorphe (0,7 g). -188- RMN III (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,21-8,18 (2d, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,62 (d large, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,98 (quint, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,38-1,26 (2s larges, 9H), 1,3 (d, 3H) IR (cm-1) : 3367, 1683-1670 Le traitement de l'intermédiaire 561 selon le protocole décrit pour- l'intermédiaire 395 a conduit à l'obtention de 562. Intermédiaire 562: (1-14-[(1-éthoxyisequinoléin-5-y1)carbony1]-2-éthy1-3, 5-difluorophényliéthyl) earbamate de tert-butyle RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,54 (d, 1H), 8,2-8,15 (2d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,6 (d large, 1H), 7,25 (d, 111), 4,94 (quint, 1H), 4,57 (quad, 2H), 2,74-2,64 (2m, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,38 (slarge, 9H), 1,33 (d, 3H), 1,16 t, 3H) LCMS [M+H]+: 484 L'intermédiaire 412 a été obtenu selon le protocole suivant: 125 + 409 a. LDA a. PySnBu3/Pd(0) b. MnO, b. H2-PtO, 410b 412 Intermédiaire 410b : (4-brorno-2,6-difluorophényl)(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)méthanone Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 409 et 125 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (d, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 4,60 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H) IR (cm 1): 1668. Intermédiaire 412 : [2,6-difluoro-4-(pipéridin-2-yl)phény1](1-éthoxyisoquinoléin-5-y1) métbanone Etape 1 : A une solution dégazée à l'azote de l'intermédiaire 410b (1,1 g) dans de le DMF anhydre (20 mL) est ajouté de la 2-(tributylstannyl)-pyridine (1 g, 2,7 mmoles) et du (500 mg, 0,43 mmoles) de Pd(PPh3)4. Le milieu réactionnel est chauffé à 100°C pendant 20 heures, puis il -189- est dilué par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : gradient CH2C12-AcOEt : 99-1 à 85-15). L'intermédiaire attendu (700 mg) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : S 8,75 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,21 (dd, 2H), 8,18 (m, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,99 (td, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,50 (dd, 1I-1), 4,58 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H) IR (cm-1) : 1668 Etape 2 : A une solution de l'intermédiaire obtenu ci-dessus (700 mg, 1,79 mmoles) dans 45 mL de méthanol sont ajoutés 0,4 mL d'une solution concentrée d'HC1 à 37% et 140 mg de Pt02. Le mélange réactionnel est hydrogéné en température ambiante et sous pression atmosphérique d'H2 pendant 15 heures. Le catalyseur est filtré, et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu mis en suspension dans l'eau est traité par une solution aqueuse de soude ION et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Le produit est purifié sur Phase Strategy RP 15 Jim, éluant : eau-acétonitrile-acide trifluoroacétique. Après évaporation de l'acétonitrile, la phase aqueuse est basifiée par ajout de soude 10N puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. L'intermédiaire 412 (180 mg) est obtenu sous la forme d'une huile qui cristallise à température ambiante. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : S 8,54 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (t, 111), 7,30 (d, 2H), 4,57 (quad., 2H), 3,78 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 1,60-1,30 (m, 3H) IR (cm-1) : 1667 Les produits P66 et P134 ont été obtenus respectivement à partir des intermédiaires 380 et 732 selon la procédure décrite pour le produit P68. Les autres intermédiaires cétones obtenus par le protocole XXI ont été déprotégés en milieu acide (HC1 4N ou éther chlorhydrique 2N) pour conduire aux produits finaux, selon les procédures décrites pour les produits P17 et P110. 3 0 1 7 86 8 -190- Produit Issu de Nomenclature Description analytique P41 236 Chlorhydrate de 5-[(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihydro- 1H-indén-5-yl)carbonyl]isoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6): Ô 11,60 (s, 1H), 8,65 (m, 311), 8,52 (cl, 111), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d et t, 2H), 7,40 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 111), 2,60 (m, 1H), 2,12 (m, 1H) IR (cm-1) : 1687-1671, 1629 HRMS (ESI): mtz théorique pour C19H15F2N202 [M+Hr 341,1102, mesuré 341,1107 P44 262 Chlorhydrate de 5-[(3-amino-4,6-difluoro-2,3-dihydro- 1H-indén-5-yDearbonyl1isoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, CDC13): 8 11,70 (s, 1H), 8,65 (s large, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 111), 7,60 (m, 1H), 7,40 (2d, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,90 (dd, 1H), 3,35-3,00 (2m, 2H), 2,55-2,20 (2m, 2H) IR (cm-1): 3250-2480, 1687-1672 HRMS (ES!): m/z théorique pour C19H15F2N202 [M+Hr 341,1102, mesuré 341,1107 P46 271 Chlorhydrate de 5-14-(1-aminoéthyl)-2,3- difluorobenzoyl]isoquinoléin-1(2H)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (m, 111), 9,00-8,50 (m, 3H), 8,50 (cl large, 1H), 7,85 (d large, 1H), 7,65 (t large, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (cl, 1H), 4,70 (quad, 1H), 1,6 (d, 3H) IR (cm-1) : 3200-1950, 1671, 1632 HRMS (ESI): mlz théorique pour C18H15F2N202 [M+Hr 329,1101, mesuré 329,1102 P49 296 Chlorhydrate de 5-144(1R)-1-aminoéthy11-2,6- difluorobenzoyl)-3-méthylisoquinoléin-1(21/)-one -191- RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 3 11,80 (s, 1H), 8,75 (s, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,85 (cl, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,55 (quad, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3237-2450, 1687-1672, 1622 HRMS (ESI): rn/z théorique pour C191117F2N202 [M+Hr 343,1258, mesuré 343,1256 P50 305 Chlorhydrate de 5-(4-[(1R)-1-aminoéthyl]-2,6- difluorobenzoy11-4-méthylisoquinoléin-1(211)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 111), 8,75 (s, 3H), 8,50 (cl, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,55 (quad, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm"') : 3158, 3120-2432, 1676, 1633 HRMS (ESI): m/z théorique pour C191-117F2N202 [M+H]+ 343,1258, mesuré 343,1274 P53 319 Chlorhydrate de 5-[(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihydro- 11/-indén-5-y1)earbonyl]isoquinoléin-1(211)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6): 3 11,60 (s, 1H), 8,65 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,10 (in, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,12 (m, 1H) IR (cm"') : 3600-2600, 1687, 1633 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19H15F2N202 [M+H]+ 341,1101, mesuré 341,1101 Pureté optique (SFC:colonne AD 3i.tM 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (isopropanol/diéthylamine:100/0,5) : 70 / 30 ; détection:255nm) : >99%. (absence de P58) P55 328 Chlorhydrate de 5-(4-[(15)-1-aminoéthy1]-2,6- difluorobenzoy1}-4-méthylisoquinoléin-1(2H)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : Ô 11,50 (s, 1H), 8,65 (m, 3H), 8,48 (dd, 11-1), 7,70 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 4,55 (s large, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) -192- RMN19F : -108,2 IR (cm 1): 3500-2500, 1680, 1632 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19H16F2N202 [Mf mesuré 342,1 tri» théorique pour C19H17F2N202 [M-NH3]}' mesuré 325 m/z théorique pour C19H17F2N202 [M-CH3]k mesuré 327 P56 333 Chlorhydrate de 5-{3-[(1R)-1-aminoéthyl]-2,6- d iflu o rob enzoyl) is o quinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,80 (s large, 111), 8,80 (s large, 3H), 8,55 (d, 111), 8,00 (d et dd, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (t et d, 3H), 4,62 (quad, 1H), 1,60 (d, 3H) RMN 19F : -112, -115 IR (eni1) : 3450-2480, 1668, 1619, 1589, 1273-1237 HRMS (ESI): m/z théorique pour C18H15F2N202 [M+H]+ 329,1102, mesuré 329,1115 Pureté optique (SFC:colonne ID 51.IM 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (isopropanol/n-butylamine:100/0,5): 75 / 25 ; détection: 254nm) : >99%. (absence de P57) aD (589nM) -.-.- -3,09 (c - 0,0097 g/mL, DMSO) à 20°C P57 336 Chlorhydrate de 5-13-1(1S)-1-aminoéthy11-2,6- difluorobenzoyllisoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80 (s large, 1H), 8,80 (s large, 3H), 8,60 (d, 1H), 8,00 (d et dd, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (t et d, 3H), 4,68 (quad, 1H), 1,62 (d, 3H) RMN 19F : -111, -115 IR (enf1): 3450-2480, 1674, 1612, 1589, 1262-1222 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C18F21-115N202 [M+H]+ 329,1102, mesuré 329,1105 Pureté optique (SFC: colonne ID 51.mM 4,6x250 mm ; élimant: CO2 / (isopropanol/n-butylamine:100/0,5) : 75 / 25 ; détection:254nm) : >99%. -193- (absence de P56) oc» (589nM) = 3,43 (c = 1, DMSO) à 20°C P58 339 Chlorhydrate de 5-[(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihydro- 1H-indén-5-yl)carbonyl]isoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,60 (s, 111), 8,65 (m, 3H), 8,52 (d, 111), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (s, 211), 4,85 (m, 1H), 3,10 (ni, 1H), 2,92 (in, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,12 (m, 1H) IR (m11) : 3410-2390, 1675, 1632, 1600, 879-740 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19H15F2N202 [M+H]# 341,1101, mesuré 341,1104 Pureté optique (SFC:colonne AD 31.1M 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (isopropanol/ diéthylamine:100/0,5) : 70/30; détection:255nrn): >99%.(absence de P53) P59 345 Chlorhydrate de 5-{[(3R)-3-anaino-4,6-difluoro-2,3- dihydro-1H-indén-5-yi]earbonyl)isoquinoléin-1(2H)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (m, 1H), 8,65 (in, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (2d, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (in, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,20 (m, 1H) IR (em-1) : 3200-2300, 1657, 1628 HRMS (ES!) : m/z théorique pour- C191115F2N202 [M+H]+ 341,1102, mesuré 341,1104 Pureté optique (SFC:colonne AD-H 3pM 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (méthanol/butylamine:100/0,5) : 65 / 35 ; détection: 308nm) : >99%. (absence de P60) cc» (589nM) - -27,7 (c = 0,009 g/mL, Me0H) à 20°CD -194- P60 348 Chlorhydrate de 5-f [(3S)-3-amino-4,6-difluoro-2,3- dihydro-111-indén-5-yl]earbonyllisoquinoléin-1(21/)-one RIVIN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (in, 1H), 8,65 (m, 3H), 8,50 (d, 111), 7,95 (d, 11-1), 7,60 (t, 1H), 7,40 (2d, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,30 (ni, 1H), 3,00 (ni, 1H), 2,55 (ni, 1H), 2,2 (m, 1H) IR (cm-1) : 3200-2300, 1657, 1627 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C191-115F2N202 [M+H]* 341,1102, mesuré 341,1101 Pureté optique (SFC: colonne AD-H 31.LM 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (méthanol/butylamine:100/0,5) : 65 135 ; détection: 308nm) : >99%. (absence de P59) P63 369 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-2,6-ditluoro-3- méthoxybenzoyl]isoquinoléln-1(21-/)-one RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (m, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (s large, 2H), 4,70 ( quad, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,55 (d, 311) IR (em-1) : 3410-2080, 1666, 1629, 1610, 1589, 832-702 HRMS (ESI) : m/z théorique pour Cr9H17F2N203 [M+Hr 359,1207, mesuré 359,1232 P65 375 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-2,6-difluoro-3- méthoxybenzoy11-3-méthylisoquinoléin-1(2H)-one R1VIN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (ni, 111), 8,70 (ni, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,70 (quad, 1H), 3,90 (s, 311), 2,30 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3430-2250, 1666, 1632, 1595, 838-687 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C20H/9F2N203 [M+H]+ 373,1364, mesuré 373,1365 P66 380 Méthanesulfonate de 5-[4-(2-aminopropan-2-y1)-2,6- -195- difluorobenzoy1]-4-méthylisoquinoléin-1(2H)-one RMN 11I (400 MHz, DMSO-d6) : 3 11,50 (d, 1H), 8,70-8,50 (m, 311), 8,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (t, 111), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d large, 1H), 1,95 (s large, 311), 1,65 (s, 6H) IR (em-1) : 3300-2200, 1682, 1634, 1162, 1035 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C20F2H181\1202M+ mesuré 356,1000 mlz théorique pour C20F2H19N202 [M+E-1]+ 357,1415, mesuré 357,1423 mlz théorique pour C20F2H19N202 [M+H-NH3]+ 340,1149, mesuré 340,1142 P67 389 Chlorhydrate de 544-1-1-aminoéthy11-2-fluoro-3- méthoxybenzoyl}isoquinoléin-1(21-4-one, énantiomère 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,57 (d, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,67 (quad, 1H), 3,93 (d, 314), 1,52 (d, 3H) IR (em-1) : 3300-2500, 1665, 1627 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19F118FN203 [M+H]+ 341,1301, mesuré 341,1297; m/z théorique pour C19FH18N203 [M+H-NH3]+ 324,1036, mesuré 324,1014 Pureté optique (colonne AD-H 51.IM 4,6x250 mm ; éluant: EtOH/ CH3CN/butylamine:95/5/0,1) ; détection: 260nm) : >99%. an (589nM) = -6,99 (c = 0,01 g/mL, Me0H) à 20°C -196- P70 395 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-2,6- difluorobenzoylj-4-éthylisoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 3 11,60 (d, 1H), 8,75 (s large, 3H), 8,47 (cl, 111), 7,70 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,52 (s large, 1H), 2,33 (quad, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,10 (t, 3H) RMN 19F : -108,7 IR (cm-1) : 3300-2000, 1676, 1631 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C20Hl9F2N202 [M+Hr 357,1415, mesuré 357,1415 P72 403 Chlorhydrate de 544-[(1R)-1-aminoéthyl]-2,6-difluoro-3- méthoxybenzoyl}isoquinoléin-1(2H)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (in, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,55 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 7,60 (t et dd, 2H), 7,40 (in, 2H), 4,70 (quad, 1H), 3,90 (s, 311), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1) : 3300-2300, 1687, 1649, 1630, 1589 HRMS (ESI) : mlz théorique pour Ci9H17F2N203 [M+H]+ 359,1207, mesuré 359,1189. Pureté optique (SFC: colonne ID 5uM 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (isopropanollbutylamine:100/0,5) : 70 / 30 ; détection: 256mn) : >99%. (absence de P73) P73 406 Chlorhydrate de 5-(4-1(1S)-1-aminoéthy11-2,6-difluoro-3- inéthoxybenzoyl}isoquinoléin-1(2H)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 3 11,70 (in, 1H), 8,60 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (dd, 111), 7,60 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (in, 2H), 4,70 (quad, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm 1): 3300-2300, 1687, 1649, 1630, 1589 HRMS (ES!) : mlz théorique pour C191117F2N203 [M+H]+ 359,1207, mesuré 359,1215. Pureté optique (colonne ID 5111/1 4,6x250 mm ; éluant: CO2/(isopropanol/ butylamine :100/0,5) : 70 / 30 ; détection: -197- 256nm) : >99%. (absence de P72) P75 412 Chlorhydrate de 5-12,6-difluoro-4-(pipéridin-2- yl)benzoyll isoquinoléin-1 (211)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,67 (s large, 1H), 9,46 (m, 2H), 8,54 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (ni, 2H), 4,37 (dd, 1H), 3,39 (m, 11-1), 3,03 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,00-1,50 (m, 5H) IR (cm-1) : 3200-2400, 1673, 1632 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C211-119F2N202 [M+H]+ 369,1415, mesuré 369,1415. P80 432 Chlorhydrate de 5-14-(1-aminoéthyl)-3-éthy1-2,6- difluorobenzoyflisoquinoléin-1(2H)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,70 (ni, 1H), 8,80 (In, 3H), 8,50 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,40 (s large, 2H), 4,65 (quad, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,10 (t, 3H) IR (cm-1) : 3500-2250, 1673-1624, 1594, 788-697 HRMS (ES!) : miz théorique pour C20H19F2N202 [M+H]+ 357,1415, mesuré 357,1396. P81 433 Chlorhydrate de 5-14-[(1R)-1-aminoéthy1]-2,6- difluorobenzoy1)-4-chloroisoquinoléin-1(2H)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 12,10-11,60 (s large, 1H), 8,90-8,40 (s large, 3H), 8,42 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,50 (quad, 1H), 1,51 (d, 3H) IR (cm 1): 3600-2400, 1671, 1648 HRMS (ES!) : miz théorique pour C181-114C1F2N202 [M+H]+ 363,0712, mesuré 363,0706. ot» (589nM) = 4,39 (c = 1, DMSO) à 20°C P82 434 Chlorhydrate de 5-{4-[(1S)-1-aminoéthy1]-2,6- difluorobenzoy1}-4-chloroisoquinoléin-1(211)-one -198- RMN 11{ (400 MHz, DMSO-d6) : 6 12,10-11,60 (s large, 1H), 8,90-8,40 (s large, 3H), 8,42 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,50 (quad, 1H), 1,51 (d, 3H) RMN 19F : -107,2 IR (enfl) : 3600-2400, 1681, 1634 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C18H14C1F2N202 [M+H]+ 363,0712, mesuré 363,0701. cti) (589nM) = -4,4 (c ---- 1, DMSO) à 20°C P85 448 Chlorhydrate de 5-[3-(1-aminoéthyl)-2,6-difluoro-4- méthoxybenzoyl]isoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 11,60 (s large, 111), 8,50 (d, 1H), 8,29 (s large, 3H), 7,93 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,23 (d, 111), 4,60 (quad, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,52 (d, 6H) RIVIN 19F : -109, -115 IR (cm-1) : 3200-2600, 1674, 1650, 1625, 1144, 1052, 781 HRMS (ESI) : ni/z théorique pour C19H17F2N203 [M+H]+ 359,1207, mesuré 359,1212. P88 467 Chlorhydrate de 5.43-(2-aminopropan-2-y1)-2,6- difluorobenzoyllisoquinoléin-1(211)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 11,70 (s, 1H), 8,83 (s large, 3H), 8,54 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,45 (2d, 2H), 7,40 (m, 1H), 1,70 (s, 6H) RMN 19F : -109,7, -112,6 IR (cm-1) : 3200-2500, 1684, 1625 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C19H17F2N202 [M+11]+ 343,1258, mesuré 343,1265. P90 480 Chlorhydrate de 5-13-(1-aminopropy1)-2,6- difluorobenzoyll isoquinoléin-1(21/)-on e RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (s large, 1H), 8,54 (s large, 3H), 8,53 (d, 1H), 7,93 (2m, 211), 7,59 (t, 1H), 7,45 -199- (t, 1H), 7,42 (s, 2H), 4,39 (dd, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 0.82 (t, 3H) IR (cm-1) : 3350-2500, 1675, 1630, 1026, 1006 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19ll17F2N202 [M+F1]+ 343,1258, mesuré 343,1248 Pureté optique (SFC: colonne Whelk (S, S) 5tM 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (isopropanol/Diéthylamine:100/0,5) : 70 / 30 ; détection: 254mn) : >99%. P91 486 Chlorhydrate de 542,6-difluoro-3-(pyrrolidin-2- yl)benzoyllisoquinoléin-1(211)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,70 (s large, 1H), 9,50 (s large, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,42 (m, 311), 4,76 (dd, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,38-2,131,99 (m, 4H) IR (en1-1) : 3250-2400, 1687, 1667, 787 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C20H17F2N202 [M+H]* 355,1258, mesuré 355,1267. Pureté optique (SFC: colonne ID 511M 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (isopropanol/Diéthylamine:100/0,5) : 70 / 30 ; détection: 255nm) : >99%. (absence de P99) P92 494 Chlorhydrate de 5.144(1R)-1-aminopropy11-2,6- difluorobenzoyllisoquinoléin-1(2H)-orte RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,80 (s large, 1H), 8,70 (in, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,55 (d, 211), 7,40 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H), 2,05-1,85 (m, 2H), 0.85 (t, 3H) IR (euil) : 3300-2100, 1670, 1624 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19H17F2N202 [M+Hr 343,1258, mesuré 343,1248. P93 501 Chlorhydrate de 544-(1-amino-2-méthylpropy1)-2,6- difluorobenzoyllisoquinoléin-1(21/)-one RMN 1k1 (300-500 MHz, DMSO-d6) : 8 11,67 (s large, 1H), -200- 8,61 (s large, 3H), 8,54 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,39 (s, 2H), 4,13 (d, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,060.81 (d, 6H) IR (cm 1): 3500-2500, 1626, 1524, 1480 RMN 19F : -411,3 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C201119F2N202 [M+Hr 357,1415, mesuré 357,1409. P94 507 Chlorhydrate de 544-(1-aminobuty1)-2,6- difluorobenzoyllisoquinoléin-1(2H)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-c16) : 5 11,70 (s, 1H), 8,80 (in, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0.90 (t, 3H) IR (cm 1): 3200, 2800, 1632 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C20H19F2N202 [M+Hf 357,1415, mesuré 357,1422. P95 512 Chlorhydrate de 514-(1-amino-3-méthylbuty1)-2,6- difluorobenzoylpsoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : â 11,70 (m, 1H), 8,75 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,90 (cl, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 1,85 (dd, 2H), 1,45 (m, 1H), 0,90 (2d, 6H) IR (cm 1): 3165, 2870, 1658, 1216 HRMS (ESI): m/z théorique pour C211-121F2N202 [M+Hr 371,1571, mesuré 371,1576. P99 523 Chlorhydrate de 5-12,6-difluoro-3-(pyrrolidin-2- ypbenzoyllisoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : â 11,69 (d, 1H), 9,64 (m, 2H), 8,55 (d large, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,5-7,35 (m, 3H), 4,8 (dd, 1H), 3,3 (m, 2H), 2,38 (m, 111), 2,2-2,05 (2m, 2H), 2,00 (m, 1H) IR (cm-1) : 3300-2000, 1686, 1666 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C201117F2N202 [M+H]+ 355,1258, mesuré 355,1266. -201- Pureté optique (SFC: colonne ID 5iuM 4,6x250 mm ; éluant: CO2 I (isopropanol/Diéthylamine:100/0,5) : 70 / 30 ; détection: 255nm) : >99%. (absence de P91) P100 528 Chlorhydrate de 5-13-(1-aminoéthyl)-2- fluorobenzoyllisoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 6 11,57 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,98 (d, 111), 6,65 (m, 3H), 4,62 (quad, 1H), 1,55 (d, 3H) IR (cm 1): 3167, 3000-2000, 1664, 1630 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C18H16FN202 [M+FI]' 311,1196, mesuré 311,1195. Pureté optique (SFC: colonne ID 3gM 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (isopropanol/Diéthylamine:100/0,5) : 70 / 30 ; détection: 253nm) : >99%. (absence de P108) P104 546 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-3-fluoro-2- niéthoxybenzoyll is o quinoléin-1 (21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,57 (ni, 1H), 8,59 (s large, 3H), 8,46 (d large, IFI), 7,71 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,68 (quad, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,57 (d, 3H) IR (cm 1): 3650-2400, 1678, 1651, 783, 752 HR1VIS (ES!) : m/z théorique pour C19H18FN203 [M+H]gy 341,1301, mesuré 341,1292 P105 555 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-2,6-dilluoro-3- méthylbenzoyll isoqu inoléin-1 (2 11)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,67 (s large, 1H), 8,62 (s large, 3H), 8,53 (dd, 1H), 7,88 (d large, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 4,69 (quad, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,53 (d, 3H). IR (cm4) : 3350-2000, 1672, 1626 HRMS (ES!) : m/z théorique pour C19H17F2N202 [M+Hr -202- 343,1253, mesuré 343,1244 P106 560 Chlorhydrate de 5-13-(1-aminoéthyl)-2,6-difluoro-4- méthylhenzoylilisoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,7 (m, 1H), 8,55 (m, 4H), 8,00 (d, 114), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 4,60 (in, 1H), 1,50 (ni, 6H). IR (cm-1) : 2859, 1622, 789-747-709 HRMS (ESI) : rniz théorique pour C19H17F2N202 [M+H]} 343,1253, mesuré 343,1246 P107 562 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-3-éthy1-2,6- difluorobenzoylPsoquinoléin-1(21-1)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : S 11,68 (s large, 111), 8,59 (s large, 3H), 8,54 (d largel, 1H), 7,88 (d large, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 4,67 (quai, 1H), 2,70 (ni, 211), 1,55 (d, 3H), 1,13 (t, 3H) IR (cm 1): 3200-2500, 1674, 789 HRMS (ESI) : in/z théorique pour C20H19F2N202 [M+H]+ 357,1409, mesuré 357,1403. P128 698 Chlorhydrate de 5-(4-[amino(3-méthoxyphényl)méthyl]2,6-difluorobenzoyl} isoquinoléin-1(2H)-one RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 11,65 (s large, 1H), 9,30 (s large, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,55 (in, 3H), 7,40 (ni, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (d, 111), 7,00 (dd, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,80 (s, 3H) IR (cm-1) : 3300-2400, 1661, 1627-1591, 1259, 783 HRMS (ESI) : in/z théorique pour C24H19F2N203 [M+H]+ 421,1364, mesuré 421,1346 P129 704 Chlorhydrate de 5-[4-(1-amino-2-cyclohexyléthyl)-2,6- difluorobenzoyl]isoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (s large, 1H), 8,75 (in, 311), 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (ni, 311), 7,40 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 1,95-0.85 (3m, 13H) -203- IR (cm-1) : 3387, 3150-2600, 2923-2851, 1661-1631, 1591, 1260 HRMS (ESI) : rnlz théorique pour C24H25F2N202 [M+H]+ 411,1884, mesuré 411,1869 P130 708 Chlorhydrate de 544-11- keyelohexylméthyl)aminoléthyl}-2,6- difluorobenzoyl)isoquinoléin-1(2H)-one RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 8,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1-1), 7,55 (m, 3H), 7,35 (s, 21-1), 4,45 (m, 1H), 2,75 (in, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,75-0.90 (3m, 11H), 1,65 (d, 3H) IR (em-1) : 3163, 3019, 2921-2854, 2661, 1692-1673, 16341592, 1437, 1237 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C25H27F2N202 [M+H]+ 425,2041, mesuré 425,2042 P131 710 Chlorhydrate de 5-14-(1-aminoéthyl)-2,6- diflttorobenzoy11-3-méthylisoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,80-11,60 (m, 1H), 9,00-8,60 (rn, 3H), 8,50 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (s large, 1H), 4,55 (quad, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (enil) : 3200-2300, 1672 HRMS (ESI) : miz théorique pour Ci9F2H17N202 [M+Hf 343,1258, mesuré 343,1268; mlz théorique pour C191-117F2N202 [M+H-NH3]+ 326,0993, trouvé 326,0991 -204- P133 730 Chlorhydrate de 5- (4-(1-amino éthyl)-5- [2 - (diméthylamino)éthoxy]-2-fluorohenzoyl}isoquinoléin1 (21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (m, 111), 10.80 (m, 1H), 8,60 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (cl, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,60 (cl, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 5,00 (quad, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,85 (s large, 6H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3367, 2800-2300, 1655, 1627, 1481 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C22H25FN303 [M+H]+ 398,1880, mesuré 398,1881 P134 732 Méthanesulfonate de 544-(2-aminopropan-2-y1)-2,6- difluorobenzoy11-3-méthylisoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80-11,60 (rn, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,50-8,30 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,55-7,45 (in, 3H), 7,30 (s, 1H), 2,30 (s large, 3H), 1,70 (s, 6H) IR (cm-1) : 3300-2000, 1675, 1632, 1176 HRMS (ESI) : mh théorique pour C20Hi9F2N202 [M+H]} 357,1415, mesuré 357,1412 P135 734 Chlorhydrate de 544-(1-aminoéthyl)-2,6-difluoro-3- méthoxybenzoy11-3-méthylisoquinoléin-1(21/)-one RMN 111(300 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (m, 1H), 8,70 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,70 (quad, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,30 (s, 311), 1,55 (cl, 3H) IR (cm-1) : 3430-2250, 1666, 1632, 1595, 838-687 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C20Hi9F2N203 [M+Hr 373,1364, mesuré 373,1365 P137 741 Chlorhydrate de 5-{44-1-aminoéthy11-2-fluoro-3- méthoxybenzoyl}isoquinoléin-1(21/)-one, énantiomère 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,60 (d, 1H), 8,70 (s large, 311), 8,45 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,45 (dd, -205- 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,68 (quad, 11-1), 3,93 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3300-2200, 1664, 1621 HRMS (ESI) : rn/z théorique pour C19F1-118N203 [114+F1]+ 341,1301, mesuré 341,1298; mlz théorique pour C19F118FN203 [M+H-NH3]+ 324,1012, trouvé 324,1036 Pureté optique (colonne AD-H 5[IM 4,6x250 mm ; éluant: EtOHI CH3CN/butylamine:95/5/0,1) ; détection: 260nm) : >99%. (absence de P67) an (589nM) - 6,85 (c - 0,01 g/mL, Me0H) à 20°C Protocole XXII Les composés de formule (1) pour lesquels X représente -C(-0)peuvent être préparés par réaction de couplage par échange halogène metal d'un dérivé halo-isoquinoléine selon l'exemple de la synthèse de l'intermédiaire 106 : Mn02 n-BuLi 2 + 104 105 Intermédiaire 105 : 2,2,2-trifluoro-N-(1-13-fluoro-4-1hydroxy(isoquinoléin-5-yl)méthyli-5- méthoxyphénylléthypacétarnide A une solution de l'intermédiaire 2 (1 g, 4,8 mmoles) dans du THF anhydre (15 mL) sous N2 et refroidie à -78°C, est ajouté une solution de n-BuLi (2,5N/hexane) (2,1 mL) en maintenant la température inférieure à -70°C. La solution résultante est agitée 20 minutes à -78°C puis une solution de l'intermédiaire 104 (1,3 g, 4,4 mmoles) dans du THF anhydre (15 mL) est ajoutée en maintenant la température inférieure à -70°C. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à -78°C puis 1h30 à -50°C puis il est hydrolysé, extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et évaporée sous vide. 106 -206- Le résidu résidu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : CH2C12 / AcOEt : gradient : 100/0 à 10/90). L'intermédiaire 105 (1 g) est obtenu. RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 3 9,80 (s large, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,14 (d large, 111), 8,00 (d, 1H), 7,75 (d, 11-1), 7,71 (t, 1H), 6,94 (s large, 111), 6,70 (d large, 1H), 6,65 (dl, 1H), 5,98 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,41 (2d, 3H). IR (em-1) : 3400-3100, 1707, 1209-1183-1157, 733 Intermédiaire 106 : 2,2,2-trifluoro-N-(143-fluoro-4-(isoquinoléin-5-ylearbony1) -5-méthoxyphényl] éthyl} acétamide A une solution de (0,68 g 1,61 mrnoles) de l'intermédiaire 105 dans du chlorure de méthylène (100 mL) est ajouté du Mn02 (2,6 g, 30 mmoles). Le mélange est agité 17 heures à température ambiante puis le Mn02 est filtré. L'évaporation du filtrat conduit à l'obtention de l'intermédiaire 106 (450 mg) sous la forme d'un solide. RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,90 (ni, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,75 et 8,70 (2d, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,10 (s large, 1H), 7,00 (d large, 1H), 5,10 (q, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1) : 3125 (faible), 1717, 1677, 1621 et 1590, 1570, 1208-1095, 833-667 Cette séquence a été utilisée pour préparer les intermédiaires suivants : Intermédiaire 20 : 2,2,2-trifluoro-N-((1R)-144-(isoquinoléin-5-ylearbony1)-3-méthoxyphényll éthyllacétamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 18 et 2 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,90 (s large, 1H), 9,40 (s, 111), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (em-1): 3125, 1708, 1653, 1608, 1568, 1204-1181-1149, 831-760-734 Intermédiaire 96 2,2,2-trifluoro-N-{(1R)-1-18-(isoquinoléin-5-ylearbony1)-3, 4-dihydro-2H-ehromén-5- yll éthylil acétamide -207- Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 94 et 2 RMN III (300 MHz, DMSO-d6) : 5 10,00 (s large, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,15 (quad, 1H), 3,80 (t, 2H), 2,80 (2m, 2H), 1,85 (quint, 2H), 1,45 (d, 3H) IR (em-1) : 3395, 1708, 1652, 1610, 1595, 1572 . 1200-1148, 830-700 Intermédiaire 264 : N-1(1R)-1-{8-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-Acarbonyl]-3,4-dihydro-2H-ehromén-5- ylléthy1]-2,2,2-trifluoroacétamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 94 et 124 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 5 10,0 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,9-7,75 (2d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,9-2,65 (m, 2H), 1,95-1,8 (m, 2H), 1,5-1,35 (d et t, 6H) IR (cm-1) : 3294, 1724, 1700, 1656, 1100-1280 LCMS [M+111+ --- 472 Pureté optique (SFC: Colonne TA 3µM 4,6x250 mm; CO2 / (éthanol/diéthylamine:100/0,5) : 80 / 20; Détection: 215nm) : > 99%. Intermédiaire 359 : N-R1S)-1-(8-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbonyl]-3, 4-dihydro-2H-ehromén-5- ylléthyli-2,2,2-trifluoroacétamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 357 et 124 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 9,99 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (dd, 111), 7,36 (d, 111), 7,09 (d, 1H), 5,16 (quad, 1H), 4,56 (quad, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,87 (dt, 1H), 2,76 (dt, 1H), 1,88 (in, 2H), 1,47 (ni, 6H) IR (enfl) : 3286, 1702, 1651 Pureté optique (SFC: Colonne IA 311M 4,6x250 mm; CO2 / (éthanol/diéthylamine:100/0,5) : 80 / 20; Détection: 21511111) : > 99%. Intermédiaire 399 : (2-13-ehloro-4-[(1-éthoxy-4-méthylisoquinoléin-5-yl)earbonyl] phényi}prop an-2- yl)earbamate de tert-butyle -208- Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 397 et 301 RMN 11-I (400 MHz, DMSO-d6) : 6 8,45 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d et t, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,38 (s large, 1H), 4,52 (quad, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s large, 9H) IR (cm-1): 3313, 1684-1658 Intermédiaire 455 : N-{8-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)earbony1]-3,4-dihydro-2H-ehromén-4-y11-2, 2,2- trifluoroacétamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 453et 124 RMN 1I1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 9,95 (s large, 1H), 8,42 (d, 114), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,41 (d, 11-I), 7,38 (d, 111), 7,09 (t, 1H), 5,15 (in, 1H), 4,57 (quad, 2H), 3,98 (t, 2H), 2,05 (m, 111), 1,92 (in, 1H), 1,46 (t, 3H) IR (cm 1): 3280, 1703, 1655 Intermédiaire 514 : N1(1R)-1-{81(1-éthoxy-4-méthylisoquinoléin-5-y1)earbonyll-3,4-dihydro-2H- ehromén-5-ylléthyll-2,2,2-trifluoroacétamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 94 et 302 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 10,00 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (dd, 11-1), 7,10 (d, 1H), 5,15 (quad, 1H), 4,50 (quad, 2H), 3,70 (t, 211), 2,80 (rn, 21-1), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (t, 6H) RMN 19F :-73, IR (cm-1) : 3270, 1722 Intermédiaire 544 : N1(1R)-144-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-ypearbonyl]-3-méthoxyphényl}éthyll-2, 2,2- trifluoroacétamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 18 et 124 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 10,00 (m, 1L1), 8,4 (d, 111), 8,05 (d, 1H), 7,8-7,75 (d et dd, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,01 (quad, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,5 (s, 3H), 1,5 (d, 3H), 1,45 (t, 3H) IR (em-1) : 3290, 1698, 1651 -209- Intermédiaire 641 : 2,2,2-trifluora-N-{(1S)-144-(isoquinoléin-5-ylearbony1)-3-méthoxyphényli éthyl}acétamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 639 et 2 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 10,00 (s large, 1H, NH), 9,45 (s, 1H), 8,60 (cl, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,53 (d, 3H) IR (cm-1) : 3222, 1710, 1651, 1608, 1569 Intermédiaire 736 : (2-{3-eldora-44(1-éthoxy-3-méthylisoquinoléin-5-ypearbonyliphényl} propan-2- yl)earbamate de tert-butyle Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 397 et 293 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,42 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (s et cl, 2H), 7,35 (s large, 1H, NH), 4,52 (quad, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (s large, 9H) IR (cm-1) : 3259, 1697-1663 Intermédiaire 750 : N-({8-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)earbony1]-3, 4-dibydro-2H-ehromén-4-yllméthyl)- 2,2,2--trifluoroacétamide Obtenu par oxydation de l'intermédiaire résultant du couplage de 748 et 125 RMN 1H (300 MHz, DMSO-c16) : 8 9,65 (s, 1H, NH), 8,40 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,40-7,37 (2d, 2H), 7,07 (t, 1H), 4,55 (quad., 21-1), 3,83 (in, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,08 (rn, 1H), 1,87 (in, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,47 (t, 3H) IR (cm-1) : 3307, 1709, 1653, 1568, 1277, 1155 L'intermédiaire 221 a été obtenu par oxydation de 220 résultant du couplage du 4-bromo2-fluoro-benzaldéhyde et 124. 4 + -210- a. ZnCN2/Pd(0) a. n-BuLi b. H2-Ni/Boc20 b. MnO, 221 »223 Intermédiaire 221 : (4-bromo-2-f1uorophényl)(1-éthoxyisoquinoléin-5-Améthanone Etape 1 : A une solution de l'intermédiaire 124 (2 g, 7,94 mmoles) dans du THF anhydre (40 mL) refroidie à -70°C est ajoutée, en 20 minutes, une solution 2,5N de n-BuLi dans l'hexane (3,2 mL, 8 mmoles). La solution résultante est agitée 10 minutes à -70°C puis une solution de 4-bromo-2-fluoro-henzaldéhyde commercial (1,66 g, 8,17 mmoles) dans du THF (15 mL) est ajoutée en 15 minutes. Le mélange réactionnel agité à-70°C jusqu'à disparition du produit de départ et hydrolysé par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est extraite à l'éther éthylique, lavée par une solution aqueuse saturée en NaC1, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Par recristallisation dans l'acétonitrile l'intermédiaire attendu (1,8 g) est obtenu. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : (3 8,16 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,50 (d, 1H),7,42 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,52 (d, 111), 6,32 (d, OH), 4,50 (quad., 2H), 1,40 (t, 3H) IR (cm-1) : 3252, 1620-1602-1571, 1209-1163, 1038, 867-801-755 Etape 2 : L'oxydation de l'intermédiaire obtenu ci-dessus en présence de Mn02 conduit à l'intermédiaire 221. RMN In (400 MHz, DMSO-d6) : S 8,48 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 à 7,6 (m, 5H), 4,57 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H) IR (em-1) : 1650 L'intermédiaire 223 a été obtenu à partir de 221 : Intermédiaire 222 : 4-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yPearbony1]-3-fluorobenzonitrile -211- A une solution de l'intermédiaire 221 (2 g, 5,34 mmoles) dans le DMF (10 mL) dégazée à l'azote, à température ambiante, sont ajoutés du Zn(CN)2 (0,75 g, 6,41 mmoles) et du Pd(PPh3)4 (0,31 g). Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 45 minutes puis il est hydrolysé avec de l'eau. La phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle, lavée par 4 fois de l'eau et par une solution aqueuse aqueuse saturée de NaC1, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : gradient CH2C12-AcOEt : 100/0 à 95-5. L'intermédiaire attendu (1,6 g) est obtenu sous forme d'un solide. RMN 11-1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,51 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,89 (m, 211), 7,70 (t, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,46 (t, 311) IR (cm 1): 1651, 2239 Intermédiaire 223 : 14-1(1-éthoxyisoquinoléin-5-Acarbony11-3-fluorobenzyllcarbamate de tert-butyle A une solution de l'intermédiaire 222 (250 mg, 0,78 mmoles) dans l'éthanol (5 mL) sont ajoutés du di-tert-butyl dicarbonate (220 mg, 1,04 =oies) et du Nickel de Raney (200 mg). Le mélange est hydrogéné à pression atmosphérique et température ambiante pendant 18 heures puis chauffé à 70°C pendant 2 heures 30. Après refroidissement, le catalyseur est filtré. Le filtrat est évaporé à sec et purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : gradient CH2C12-AcOEt : 99-1 à 90-10). L'intermédiaire 223 (190 mg) est obtenu. RMN Ill (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,45 (d, 1H), 8,08 (d, 111), 7,89 (d, 1H), 7,72 à 7,62 (m, 311), 7,53 (t, 1H), 7,25 (dl, 1H), 7,16 (dl, 1H), 4,56 (quad., 2H), 4,23 (d, 2H), 1,46 (t, HI), 1,40 (s large, 9H) IR (em-1) : 3360, 1740, 1683-1662, 1525, 1278-1159, 810-783-752 Les intermédiaires cétones protégés sous forme de trifluoro-acetamides ont été déprotégés en milieu basique selon l'exemple de l'intermédiaire 56. Intermédiaire 21: {4-[(1R)-1-aminoéthy1]-2-méthoxyphényll(isoquinoléin-5-y1)méthanone -212- RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (cl, 1H), 8,25 (cl, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (t, 11-1), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (cl, 1H), 4,10 (quad, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,10 (ni, 2H), 1,35 (d, 3H) IR (cm-1) : 3344, 3277, 1646, 1609 Intermédiaire 265: (54(1/)-1-aminoéthy11-3,4-dihydro-2Hchromén-8-yi}(1-éthoxyisoquinoléin-5- yl)méthanone Obtenu à partir- de l'intermédiaire 264 RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (cl, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (ni, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,30 (cl, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,55 (q, 2H), 4,20 (q, 1H), 3,75 (m, 2H), 2,85-2,70 (2m, 2H), 2,30-1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,45 (t, 3H) IR (cm-1): 3383, 3269, 1643 Intermédiaire 360 : (5-[(1S)-1-aminoéthy1]-3,4-dihydro-2H-chromén-8-y1} (1-éthoxyisoquinoléin-5- yl)méthanone RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,40 (d, 1H), 8,07 (cl, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (d, 11-1), 4,56 (quad, 2H), 4,19 (quad, 1H), 3,75 (t, 2H), 2,85 (dt, 1H), 2,69 (dt, 1H), 1,83 (ni, 4H), 1,47 (t, 3H), 1,24 (cl, 3H) IR (cm-1) : 3387, 3290, 1643, 1612 Intermédiaire 456 : (4-amino-3,4-dihydro-211-chromén-8-y1)(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,40 (d, 1H), 8,08 (cl, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,79 (cl, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,04 (s large, 21-1), 1,90 (m, 11-1), 1,64 (ni, 1H), 1,45 (t, 3H) IR (cm-1): 3361, 3285, 1651, 1585, 1272, 1235, 807, 756 Intermédiaire 515 : {5-[(1R)-1-aminoéthy11-3,4-dihydro-2H-chromén-8-y11(1-éthoxy-4- méthylisoquinoléin-5-Améthanone -213- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 5 8,31 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,51 (quad, 2H), 4,17 (quad, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,81 (ni, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,22 (d, 311), 1,95 (s large, 2H) IR (cm-1) : 3379, 3310, 1653 Intermédiaire 545 : (4- [(1R)-1-amino éthy1]-2-méthoxyphényll (1-éthoxyis o quinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,39 (dt, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,55 (quad, 2H), 4,05 (quad, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,90 (s large, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,29 (d, 3H) IR (cm-1): 3365, 3300, 1657, 1245, 1033, 810, 788 Intermédiaire 751 : [4-(aminométhyl)-3,4-dihydro-2H-chromén-8-y1](1-éthoxyisoquinoléin-5- y1)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 4,53 (quad, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,90- 2,65 (2dd, 2H), 2,74 (in, 1H), 1,93-1,80 (2m, 2H), 1,50 (s large, 2H), 1,48 (t, 3H) IR (cm-1) : 3381, 1654 Les intermédiaires 223, 265, 360, 399, 456, 515, 545 et 751 ont été traités en milieu acide pour conduire aux produits finaux, selon les procédures décrites pour les produits P17.20 -214- Produit Issu de Nomenclature Description analytique P3 20 Dichlorhydrate de {4-[(1R)-1-aminoéthyll-2- méthoxyphényl}(isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : .3 9,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,56 (dl, 2H), 8,05 (dd, 111), 8,00 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-1980, 1656 HRMS (ESI) : miz théorique pour C19H19N202 [M+1-11+ 307,1447, mesuré 307,1472 Pureté optique (Colonne ADH 3i.tm 4,6x250 mm ; éluant : CH3CN/isopropanol/triéthylamine) : 85/15/0,1 ; Détection: 325nm : >99%. (absence de P119) ocr, (589nM) = 1,15 (c = 0,011 g/mL, Me0H) à 20°C P13 96 Dichlorhydrate de {5-[(1R)-1-aminoéthyl]-3,41-dihydro21/-chromén-8-yll (isoquinoléin-5-Améthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : .3 9,80 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,60 (m, 5H), 8,05 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,55 (m, 11-1), 3,80 (t, 2H), 2,80 (dd, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,50 (cl, 3H) IR (cm-1) : 3000-2500, 1650 HRMS (ESI) : iniz théorique pour C211-1211\1202 [M+Hj4 333,1603, mesuré 333,1593 -215- P14 106 Dichlorhydrate de [4-(1-aminoéthyl)-2-fluoro-6- méthoxyphényl](isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 9,76 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,76 (s large, 3H), 8,65 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,51 (quint, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,59 (d, 1H) IR (cm 1): 3000-2500, 1673 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C19H18FN202 [M+Hr 352,1352, mesuré 325,1352 P45 265 Chlorhydrate de 5-({5-[(1R)-1-aminoéthy1]-3, 4-dihydro21-/-chromén-8-ylIcarbonyDisoquinoléin-1(2H)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,60 (s, 1H), 8,808,30 (m, 3H), 8,40 (d large, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (2m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,50 (quad, 1H), 3,85 (ni, 2H), 2,85-2,75 (2m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,50 (d, 2H) IR (cm 1): 3500-1950, 1632 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C211-121N203 [M+H]+ 349,1552, mesuré 349,1543. an 589nM = -19,28 (c = 0,00688 g/mL, Me0H) à 21°C P62 359 Chlorhydrate de 5-({5-RIS)-1-aminoéthy11-3,4-dihydro2H-chromén-8-y1learbonyDisoquinoléin-1 (21/)-one RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,50 (d, 1H), 8,48 (ni, 3H), 8,41 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,27 (ni, 2H), 7,09 (d, 1H), 4,54 (quad, 1H), 3,86 (t, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,73 (ni, 1H), 1,88 (in, 2H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1) : 3600-2300, 1632 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C21H21N203 [M+H]+ 349,1552, mesuré 349,1564 Pureté optique (SFC: Colonne AD 31.1m 4,6x250 mm ; Composition: CO2 / (éthanol/n butylarnine:100/0,5) : 65/ 35 ; Détection:254nm : >99%. (absence de P45) -216- P71 399 Chlorhydrate de 544-(2-aminopropan-2-y1)-2- chlorobenzoy11-4-méthylisoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 3 11,50 (d, 1H), 8,82 (tn, 3H), 8,46 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). IR (cm-1) : 3300-2300, 1684, 1662 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C20H20C1N202 [M+1-1]+ 355,1213, mesuré 355,1212; nilz théorique pour C20H20C1N202 [M+H-NH3]+ 338,0948, mesuré 338,0934 P86 455 Chlorhydrate de 54(4-amino-3,4-dihydro-21/-chromén8-yl)carbonyllisoquinoléin-1(21/)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-c16) : 8 11,50 (s large, 1H), 8,61 (s large, 3H), 8,42 (d, 1H), 7,75 (2d, 211), 7,50 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,29 (n, 11-1), 7,12 (d + t, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,10 (n, 111), 4,00 (n, 1H), 2,20 (rn, 1H), 2,05 (m, 1H) IR (cm-1) : 3100-2700, 1686, 1667, 1237, 793, 761 HRMS (ESI) : rn/z théorique pour C19Fl17N203 [M+1-1]+ 321,1239, mesuré 321,1212. P96 514 Chlorhydrate de 5-({5-[(1R)-1-aminoéthy1]-3,4-dihydro-2H-chromén-8-y1)carbony1) -4-méthylisoquirmléM- 1(21/)-one RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 11,35 (d, 1H), 8,50 (n, 3H), 8,36 (dd, 111), 7,60 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,53 (in, 1H), 3,78 (m, 211), 2,82+2,71 (m, 21-1), 1,91 (s, 3H), 1,82 (rn, 2H), 1,49 (cl, 3H). IR (cm-1) : 3500-2300, 3350, 1635 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C221-123N203 [M+H]+ 363,1709, mesuré 363,1706. P103 544 Chlorhydrate de 5-{4-[(1R)-1-aminoéthyl]-2- méthoxybenzoynisoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,50 (s large, 1H), 8,46 (s large, 3H), 8,41 (cl, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (d, 111), -217- 7,51 (t, 111), 7,41 (s large, 1H), 7,21 (dl, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,47 (quad, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,56 (d, 3H) IR (cm-1) : 3300-2400, 1665, 1643, 1617, 794 HRMS (ESI) : rn/z théorique pour C19H19N203 [M+H]+ 323,1396, mesuré 323,1386. P119 641 Dichlorhydrate de {4-[(1S)-1-aminoéthyl] -2- méthoxyphényll(isoquirmléin-5-yl)méthanone RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 6 9,92 (s, 1H), 8,88 (s large, 3H), 8,76 (dd, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,10 (dé, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (d fin, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-') : 3000-2000, 1656 HRMS (ESI) : rn/z théorique pour CI9H19N202 [M+1-1]+ 307,1447, mesuré 307,1447. Pureté optique (Colonne ADH 3um 4,6x250 mm ; éluant : CH3CN/isopropanol/triéthylamine): 85/15/0,1 ; Détection: 325nm : >99%. (absence de P3) P136 736 Chlorhydrate de 544-(2-aminopropan-2-y1)-2- chlorobenzoy11-3-méthylisoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,66 (s, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,43 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (dd, 111), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,17 (s large, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,68 (s, 6H) IR (cm-1) : 3200-2300, 1639. HRMS (ESI) : m/z théorique pour C20H20C1N202 [M+H]+ 355,1213, mesuré 355,1212 P139 750 Chlorhydrate de 5-(14-(aminométhyl)-3,4-dihydro-2Hehromen-8-yllearbonyllisoquinoléin-1 (211)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : ô 11,50 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,25 (ni, 1H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,00 (m, 2H) -218- IR (cm-1) : 3400, 3100, 2900-2800, 1647-1626 FIRMES (ESI) : m/z théorique pour C20H19N203 [M+H]+ 335,1396, mesuré 335,1400 Protocole XXIII Les composés de formule (I) pour lesquels X représente -C(=)) peuvent être préparés par réaction de substitution électropM1e aromatique. A titre d'exemple la synthèse de l'intermédiaire 54 est décrite ci après : Intermédiaire 54 : 2,2,2-trifluoro-N-{1-[3-hydroxy-4-(isoquinoléin-5-ylcarbony1) -5-méthylphényl] éthyl} acétamide A un mélange de 53 (8,7 g, 33 mmoles) et de 655 (7,6 g, 33 mmoles) dans le chlorure de méthylène (700 mL) à 30°C, est ajouté de l'A1C13 (8,8 g). Le mélange est chauffé 1 heure à 50°C, puis après retour à température ambiante de I'A1C13 (8,8 g) est à nouveau ajouté. Le mélange est chauffé à 50°C pendant 24 heures, de l'A1C13 (8,8 g) est à nouveau ajouté. Après 24 heures de chauffage à 50°C et deux jours à l'ambiante, le mélange est hydrolysé avec précaution sur un mélange de glace et d'eau. Le produit est extrait au chlorure de méthylène, la phase organique est séchée puis concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant CH2C12AcOEt 90/1) l'intermédiaire 54 (3,8 g) est ainsi obtenu. MIN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 9,50, 8,72, 8,70, 8,40, 7,90, 7,75, 6,80, 6,70, 4,97, 2,15, 1,50. IR (cm-1) : 3331, 3000-2500, 1692-1663, 1165 Les composés 652, 656, 665 et 673 ont été obtenus selon le même protocole. Intermédiaire 652 : 2,2,2-trifluoro-N-1144-(isoquinoléin-5-y1carbony1)-3,5-diméthylphényl] éthyllacétamide Obtenu par réaction de 655 avec 651 -219- RMN 1H (300/500 MHz, DMSO-d6) : 6 9,90 (s large, 1H, NH), 9,48 (s, 1H), 8,85 (d large, 111), 8,72 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,82 (d, 111), 7,75 (t, 11-1), 7,15 (s, 2H), 5,03 (quad, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,51 (d, 3H) IR (cm-1) : 3208, 1712, 1653, 1571, 1145, 1185, 1208 Intermédiaire 656 : 2,2,2-trifluoro-N-{(IR)-143-hydroxy-4-(isoquinoléin-5-ylearbonyl)phényl] éthyl}acétamide Obtenu par réaction de 655 avec 17 RMN T-H (300/500 MHz, DMSO-d6) : 6 9,40 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,00 (quiet, 1H), 1,78 (d, 3H) IR (enf1) : 3295, 1707, 1629, 1147 large Intermédiaire 665 : 2,2,2-trifluoro-N-{(1R)-147-(isnquinoléin-5-ylcarbony1)-2, 3-dihydro-1-benzofuran-4- ylléthyl}acétamide Obtenu par réaction de 655 et 664 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : 8 10,00 (NH), 9,40, 8,55, 8,30, 8,00, 7,88, 7,75, 7,45, 6,98, 5,00, 4,45, 3,20, 1,48 IR (cm 1): 3300, 1709, 1650, 1230-1150 Intermédiaire 673 : 2,2,2-trifluoro-N-{1-13-hydroxy-4-(isoquinoléin-5-ylearbonyl) -5-méthoxyphényil éthyllacétamide Obtenu par réaction de 655 et 672 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 10,1-9,85 (in, 21-1), 8,75 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,35 (t, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 6,65-6,55 (2s, 2H), 4,98 (m, 111), 3,60 (s, 3H), 1,50 (d, 31-1) IR (eni1) : 3287, 3120-1980,1706-1625 Intermédiaire 55 : 2,2,2-trifluoro-N-{144-(isoquinoléin-5-ylearbony1) -3-méthoxy-5-méthylphényll éthyll acétamide -220- Obtenu par réaction de l'iodure de méthyle sur l'intermédiaire 54 selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 93 RMN 1-11 (300 MHz, DMSO-d6) : S 9,90 (s large, IH), 9,40 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,40 (d large, 1H), 7,85 (d large, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,00 (s large, 1H), 6,95 (s large, 1H), 5,05 (quad, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm r): 3215, 1724-1658, 1178 Intermédiaire 659 : N-{(1R)-1[3-éthy1-4-(isoquinoléin-5-ylearbonyl)phényliéthy1}-2,2,2- trifluoroacétamide Obtenu à partir de 656 selon la séquence décrite pour l'obtention de 562 RMN III (300 MHz, DMSO-d6) : S 9,80 (s large, 1H, NH), 9,50 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,40 (d, 11-1), 8,30 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 5,05 (quad., 1H), 2,70 (quad, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,12 (t, 3H) IR : 3296, 1705, 1657 Intermédiaire 674 : 2,2,2-trifluoro-N-(144-(isaquinaléin-5-ylearbany1)-3,5-diméthoxyphényll éthyl}acétamide Obtenu par réaction de l'iodure de méthyle sur l'intermédiaire 673 selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 93 RIVIN 11-I (400 MHz, DMSO-d6) : 6 9,90 (s large, 1H, NH), 9,45 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,10 (quad., 1H), 3,65 (s, 6H), 1,52 (d, 3H) IR (enf1) : 3233, 1726-1664, 1118, 852, 763, 614 Les intennédialres cétones protégés sous forme de trifluoro-acetamides ont été déprotégés en milieu basique pour conduire aux produits finaux, selon l'exemple de l'intermédiaire 56. Intermédiaire 56 : [4-(1-aminoéthyl)-2-inéthoxyphényl](isoquinoléin-5-Améthanone -221- A une solution de 55 (2,67 g, 6,41 mmoles) dans du méthanol est ajoutée une solution de NaOH 1N (46 mL), le milieu réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à conversion compléte. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est repris par de l'eau (150 mL) et extrait par du chlorure de méthylène, la phase organique est séchée puis concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant CH2C12/Et0H/NH4OH 28% (95/05/0,5)). L'intermédiaire 56 (0.8 g) est obtenu sous forme d'une huile. RMN III (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,40 (dl, 1H), 7,85 (d large, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,00 (s large, 1H), 6,95 (s large, 11-1), 4,00 (quad, 1I-1), 3,55 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-i) : 3500-3250, 1654, 1610, 1571, 834-672 Les intermédiaires obtenus sont transformés en chlorhydrates par traitement avec une solution 2N d'HCI dans l'éthér éthylique. -222- Produit Issu de Nomenclature Description analytique P7 56 Dichlorhydrate de [4-(1-aminoéthyl)-2-méthoxy-6- méthylphényl](isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 5 9,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1) : 2710-2076, 1667 HRMS (ESI) : m/z calculé pour C201-120N202 [IVI-tElf 321,1603, trouvé 321,1612 P121 652 Dichlorhydrate de 14-(1-aminoéthyl)-2,6- diméthylphényll(isoquinoléin-5-yl)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 9,80 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,60 (s large, 3H), 7,96 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,38 (s, 21-1), 4,40 (in, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,58 (d, 3H) IR (cm-1) : 3000-2000, 1659, 910-832 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C201-121N20 11/1÷- mesuré 304,2 P122 659 Dichlorhydrate de (4-[(1R)-1-aminoéthyl]-2- éthylphényll(isoquinoléin-5-Améthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 9,80 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,65 (s large, 3H), 8,65 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,72 (quad, 2H), 1,58 (d, 3H), 1,18 (t, 3H) IR (cm-1) : 3000-2000, 1662, 918-821 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C201-121N20 M+. mesuré 304,2 P123 665 Dichlorhydrate de {4-[(1R)-1-aminoéthyl]-2,3-dihydro-1- benzofuran-7-y1}(isoquinoléin-5-y1)méthanone -223- RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 9,90 (s, 1H), 8,70 (2d, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,20 (d large, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,40 (t et m, 3H), 3,30 (2m, 2H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1) : 3250-2000, 1651, 1604, 833, 658 HRMS (ESI) : ink théorique pour C201-119N202 [M+H]+ 319,1447, mesuré 319,1442 P124 674 Diehlorhydrate de [4-(1-aminoéthyI)-2,6- diméthoxyphényl](isoquinolein-5-yl)méthanone RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 9,80 (s, 1H), 9,10 (d, 111), 8,80 (d, 1H), 8,65 (d large, 1H), 8,10 (d large, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,10 (s, 2H), 4,45 (quint, 1H), 3,70 (s, 6H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1) : 3340, 1970, 1673, 1607, 1582, 831, 759 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C20H21N203 [M+H]+ 337,1552, mesuré 337,1566 -224- Protocole XXIV Les composés de formule (I) pour lesquels X représente -C(=0)peuvent être préparés par réaction d'intermédiaire boroniques avec des intermédiaires carbonylés, l'alcool intermédiaire obtenu est ensuite oxydé en cétone, le groupement protecteur de la fonction amine est enlevé. A titre d'exemple la synthèse de l'intermédiaire 569 est décrite ci-dessous : 566 a. Pin213, 125 PdC12-dppf.CH2Cl2 CH3COOK a. Rh-tBu3P,K2CO3 b. Mn02 567 569 Intermédiaire 567 : {142-fluoro-3-(4,41,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)phényll éthyllearbamate de tert-butyle A un mélange de l'intermédiaire 566 (2 g, 6,2 mmoles), d'acétate de potassium (1,2 g) et de Bis(pinacolato)diborane (1,75 g, 6,9 mmoles) dans du 1,4-dioxane dégazé à l'azote (20 mL) est ajouté du PdC12-dppf.CH2C12 (0,15 g, 3%). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, le milieu est hydrolysé puis du toluène est ajouté. Après filtration, le filtrat est lavé par de l'eau et une solution aqueuse saturée en NaCI, la phase organique est séchée sur MgSO4, et concentrée. Le residu est chromatographié sur gel de silice en utilisant un mélange éluant iPr2O/Cyclohexane (10/90 à 100/0). L'intermédiaire 567 (1,9 g) est obtenu sous forme d'une huile. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 7,50 (2m, 3H), 1H), 7,16 (t, 1H), 4,85 (ni, 1H), 1,35 (s large, 9H), 1,3 (s, 12H), 1,28 (d, 3H) RMN 19F: -108,6 IR (cm 1): 3341, 1700, 1361 GC-EI (70ev): M+. = 365,2 Intermédiaire 569 : (143-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbonyl]-2-fluorophényl}éthyl)carbamate de tert- butyle Etape 1 : -225- A un mélange de l'intermédiaire 567 (1,8 g, 4,9 mmoles), de l'intermédiaire 125 (0.986 g, 4,9 mmoles) et de K2CO3 (1,36 g, 9,8 mmoles) dans le dioxane (18 mL) dégazé à l'argon, sont ajoutés du dimére de chlorure de bis(éthylène)rhodium(I) (38 mg) et de la tri-tertbutyl-phosphine en solution 1M dans le toluène (0,196 mL). Le mélange réactionnel est chauffé 6 heures à 60 °C puis agité 3 jours à température ambiante. Après hydrolyse et extraction à l'Et20, la phase organique est lavée successivement à l'eau jusqu'à p1----7 puis par une solution aqueuse saturée en NaCI, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : CH2C12-THF : 95-5) pour donner l'intermédiaire attendu (1,1 g) sous la forme d'un solide beige RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : i 8,15 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,50 (quad, 2H), 1,40 (t, 3H), 1,35 (s large, 9H), 1,25 (d, 31-1) IR (mil): 3315, 1683 Etape 2 : L'intermédiaire obtenu ci-dessus est oxydé en présence de Mn02 (selon le protocole décrit précédement) pour donner l'intermédiaire 569. Intermédiaire 569: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,47 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75-7,6 (3m, 3H), 7,6-7,5 (2m, 2H), 7,37 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (s large, 9H), 1,26 (d, 3H) IR (cm 1): 3348, 1680-1661 L'intermédiaire 587 : (1- {4-1(1-éthoxyiso quinoléin-5-y1)(hydroxy)méthy11-2-méth oxy-3-méthylphényll éthyl)carbamate de tert-butyle Obtenu à partir de 586 et 125 selon le même protocole. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,15 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,61 (in, 2H), 7,36-7,29 (2d larges, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,14-7,11 (2d, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,51 (quad, 2H), 3,73-3,69 (2s, 3H), 2,2 (s large, 31-1), 1,43 (t, 3H), 1,34 (s large, 9H), 1,22- 1,2 (2d, 3H) IR (em-1): 3343, 1689 -226- L'intermédiaire 587 est oxydé en présence de Mn02 (selon le protocole décrit précédement) pour donner l'intermédiaire 588: Intermédiaire 588 : (1- {4- [(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)carbony11-2-méthoxy-3-m éthylphényljéthyl) carbamate de tee-butyle RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,44 (d, 1H), 7,79 (d, 111), 7,67 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (d large, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,0 (ni, 1H), 4,58 (quad, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (d, 3H) IR (cm-1) : 3352, 1708, 1660 Les intermédiaires cétones obtenus par le protocole XXIV ont été déprotégés en milieu acide pour conduire au produit final, selon les procédures décrites pour les produits P17 et P110 lorsqu'ils sont protégés sous forme de tert-butyl.-carbaroates. Produit Issu de Nomenclature Description analytique P108 569 Chlorhydrate de 543-(1-aminoéthyl)-2- fluorobenzoyli isoquinoléin-1(2H)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,57 (d, 1H), 8,80-8,40 (ni, 3H), 8,47 (d, 1H), 7,96 (td, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,66 (td, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,54 (d, 3H) IR (cm 1): 3300-2000, 1663, 1615 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C181-116FN202 [M+Hr 311,1190, mesuré 311,1184. Pureté optique (SFC: colonne ID 311114 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (isopropanol/Diéthylamine:100/0,5) : 70 / 30 ; détection: 253nm) : >99%. (absence de P100) P109 588 Chlorhydrate de 5-14-(1-aminoéthyI)-3-méthoxy-2- méthylhenzoyllisoquinoléin-1(2H)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 11,58 (d, 1H), 8,51 (m, -227- 3H), 8,46 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,66 (quad, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,53 (d, 3H) IR (cm-1) : 3400-2300, 1681, 1650 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C201-121N203 [M+Hr 337,1547, mesuré 337,154L 320,1281, m/z théorique pour C20H18NO3 [M+H-NH3]+ mesuré 320,1277. m/z mesuré pour C20Hi9N203 {M-Hf 335,30. Protocole XXV : Préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente - CH(OH)- Les composés de formule (I) pour lesquels X représente -CH(OH)- peuvent être synthétisés selon le protocole XX, sans l'étape d'oxydation finale. L'intermédiaire 64 (11 g) a été chromatographié par chromatographie haute pression sur support chiral (Colonne ChiralPak IC, éluant heptane/THF100/5 détection) pour donner les intermédiaires 145 (4 g) et 146 (4 g). Intermédiaire 145 : 1(1R)-1-(4-bromo-3,5-difluoropliény1)éthyllcarbamate de tert-butyle RMN 1H (400MHz, DMSO-c16): 7,45 (dlarge, 111), 7,20 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (cl, 3H) IR (cm-1): 3368, 1678 Attribution de chiralité réalisée par IR-VCD à partir des spectres infra-rouges de la (1R)-1- (4-bromophényl)éthanamine. Intermédiaire 146 : R15)-1-(4-bromo-3,5-dif1uorophényl)éthylicarbamate de tert-butyle RMN 111 (300MHz, DMSO-d6): 7,14 (m, 211), 7,01 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,32 (d, 3H) IR (cm-1): 3366, 1678 -228- Attribution de chiralité réalisée par IR-VCD à partir des spectres infra-rouges de la (1S)-1- (4-bromophényl)éthanamine. L'intermédiaire 147 a été préparé à partir de l'intermédiaire 3 et l'intermédiaire 145 selon la procédure décrite pour l'obtention du produit P17. Intermédiaire 147 : [(1R)-1-{3,5-difluoro-4-[hydroxy(isoquinoléin-5-Arnéthyl] phényl} ethylicarbamate de test-butyle 121YIN '11 (300MHz, DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,45 (d, 11-1), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d large, 11-1), 7,75 (t, 1H), 7,65 (d large, 111), 7,40 (d large, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,60 (quint, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 3H) L'intermédiaire 147 (1,44 g) a été chromatographié par chromatographie haute pression sur support chiral (Colonne ChiralCell OJ, éluant ; n-propylalcoollheptane/diéthylamine 10/90/0,1, détection 270nm) pour donner les deux antipodes optiques 148 (0,6 g) et 149 (0,53 g). Intermédiaire 148 : Pureté optique (Colonne OJ-H, éluant : n-propylalcool/heptane/diéthylamine 10/90/0,1, détection 270nm) : >99%. Intermédiaire 149 : Pureté optique (Colonne OJ-H, éluant : n-propylalcool/heptane/diéthylamine 10/90/0,1, détection 270nm) : 98%. A une solution de l'intermédiaire 149 (0,5 g) dans du chlorure de méthylène (30 mL) est ajouté en 10 minutes du TFA (1,7 mL). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20h avant d'être concentré sous vide. Le résidu repris par de l'eau est traité par de la soude à 20% et extrait par du chlorure de méthylène, la phase organique est séchée sur MgSO4. L'évaporation sous pression réduite conduit à l'obtention de l'intermédiaire 150 (0,25 g). -229- Intermédiaire 150 : (4-[(1R)-1-aminoéthyl]-2,6-difluorophényll(isoquinoléin-5-Antétbanol, énantiomère 1 Pureté optique (électrophorèse capillaire : CE standard, NaH2PO4 0,05M, pH2,5 - H3PO4cc/Cyclodextrine HS et, détection 233nm) : 99%. L'intermédiaire 148 traité selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 150 a conduit à l'intermédiaire 692 : Intermédiaire 692 : {4-[(1R)-1-aminoéthyl]-2,6-difluorophényl)(isoquinoléin-5-y1)méthanol, énantiomère 2 Pureté optique (électrophorèse capillaire : CE standard, NaH2PO4 0,05M, pH2,5 - H3PO4cc/Cyclodextrine HS a, détection 233nm) : >99%. L'intermédiaire 151 a été préparé à partir de l'intermédiaire 3 et de l'intermédiaire 146 selon la procédure décrite pour l'obtention du produit P17. Intermédiaire 151 : [(15)-1-{3,5-difluoro-4-[hydroxy(isoquinoléin-5-yl)méthyl]phényl) éthyll earbamate de tert-butyle RMN (300MHz, DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d large, 111), 7,75 (t, 1H), 7,65 (dlarge, 1H), 7,40 (d large, 1H), 6,95 (d, 111), 6,60 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,60 (quint, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 311) L'intermédiaire 151 (1,2 g) a été chromatographié par chromatographie haute pression sur support chiral (Colonne ChiralCell OJ, éluant : n-propylalcool/heptane/diéthylamine 10/100/0,1, détection 270nm) pour donner les deux antipodes optiques 152 (0,42 g) et 153 (0,59 g). Intermédiaire 152 : Pureté optique (Colonne OJ-H, éluant : éthanol/heptane/diéthylamine 70/30/0,1 à 5/95/0,1, détection 275nrn) : >98% Intermédiaire 153 : -230- Pureté optique (Colonne 0J-H, éluant : éthanol/heptane/diéthylamine 70/30/0,1 à 5/95/0,1, détection 275nm) : >99%. L'intermédiaire 153 traité selon le protocole décrit pour l'intermédiaire 150 a conduit à l'intermédiaire 154 (0,25 g). Intermédiaire 154 : {44(18)-1-aminoéthy1]-2,6-difluorophényll(isoquinoléin-5-Améthanol, énantiomère 1 Pureté optique (électrophorèse capillaire : CE standard, NaH2PO4 0,05M, pH2,5 - H3PO4cc/Cyclodextrine HS a, détection 233nm) : >99%. -231- Les intermédiaires 150, 154 et 692 sont transformés en chlorhydrates par traitement avec une solution 2N d'HCl dans l'éthér éthylique : Produit Issu de Nomenclature Description analytique P20 150 Dichlorhydrate de {4-1(1R)-1-aminoéthy11-2,6- difluorophényll(isoquinoléin-5-yl)méthanol, énantiomère 1 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 6 9,82 (s, 1H), 8,73 (m, 3H), 8,66 (d, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,35 (d, 214), 6,75 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,48 (d, 3H). IR (cm-1) : 3231 HRMS (ESI): tn/z théorique pour C181-117F2N20 [M+H]+ 315,1309, mesuré 315,1294. Pureté optique (électrophorèse capillaire : CE standard, NaH2PO4 0,05M, pH2,5 -H3PO4cc/Cyclodextrine HS a, détection 233nm) : 99%. P21 154 Dichlorhydrate de {4-[(1S)-1-aminoéthyl]-2,6- difluorophényl}(isoquinoléin-5-yl)méthanol, énantiomère 1 RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 6 9,78 (s, 1H), 8,68 (s large, 3H), 8,65 (d, 1H), 8,44-8,41 (2d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,47 (d, 3H) IR (cm 1): 3300-1900 HRMS (ESI) : miz théorique pour C181-117F2N20 [M+H]+ 315,1309, mesuré 315,1297. Pureté optique (électrophorèse capillaire : CE standard, NaH2PO4 0,05M, pH2,5 -H3PO4cc/Cyclodextrine HS a, détection 233nm) : 99%. P127 692 Dichlorhydrate de {4- [(1R)-1 -a mino éthyl] -2,6- difluorophényll(isoquinoléin-5-yl)méthanol, énantiomère -232- 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 9,82 (s, 1H), 8,73 (in, 3H), 8,66 (d, 1H), 8,45 (in, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,40 (in, 1H), 1,48 (d, 3H) IR (cm-1) : 3231, 3200-2300 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C181-117F2N20 [M+H] 315,1309, mesuré 315,1309. Pureté optique (électrophorèse capillaire : CE standard, NaH2PO4 0,05M, pH2,5 -H3PO4cc/Cyclodextrine HS a, détection 233nm) : 99%. -233- Protocole XXVI : Préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente - CH2- Les composés de formule (I) pour lesquels X représente -CH2- peuvent être synthétisés selon les procédures decrites ci-après : A titre d'exemple la synthèse de l'intermédiaire 144 (1-[3,5-difluoro-4-(isoquinolin-5- ylméthyl) phényl] éthanamine) : 3 + o 140 a.MeLi-n-BuLi b.Et3 SiH-TFA a.BBr3 b.PhN(SO2CF3)2-Et3N a.éthoxyvinylSnBu3 PdCJ2-(PPh3)2 b.NH4OH-NaBH3CN 144 142 Intermédiaire 140 : (5-(2,6-difluoro-4-méthoxybenzyl)isoquinoléine) Etape 1 : A une solution de 4-bromo-3,5-difluoroanisole commerciale (25 g, 112 mmoles) dans du THF anhydre (44 inL) refroidie à -70°C, est ajoutée une solution 2,5 N de n-BuLi dans le cylcohexane (44 mL, 110 mmoles) en 35 minutes. Le mélange résultant est agité à -70°C pendant 35 minutes puis une solution de (17 g, 108 mmoles) de l'intermédiaire 3 dans du THF (300 mL) est ajoutée en maintenant la température inférieure à -70°C. Le mélange réactionnel est agité une heure à -70°C puis hydrolysé par de l'eau. La phase organique est extraite à l'Et20, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est purifiée sur Lichroprep RP18 40-60 (CH3CN/H20/TFA 95/5/0,1). L'intermédiaire attendu (15,7 g) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. RMN Ill (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,60 (s, 1H), 8,55 (dd, 11-1), 8,35 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,85-7,95 (2m, 2H), 6,65-6,75 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,0-8,0 (m, 1H) -234- IR (cm 1): 3248, 1050-1200, 1705, 1666 Etape 2 : L'intermédiaire obtenu ci-dessus (850 mg, 2,82 mmoles) solubilisé dans de l'acide trifluoroacétique (35 mL) est traité par du triéthylsilane (4,5 mL, 28,2 mmoles) à température ambiante. Le mélange résultant est chauffé 1 heure à 70°C. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau et glace, puis une solution aqueuse à 40% de soude est ajouté. La phase organique extraite à l'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : CH2C12/AcOEt, gradient 100-0 à 70-30). L'intermédiaire 140 (400 mg) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. R1V1N 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,30 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) IR (cm-1) : 1138 Intermédiaire 142 : Trifluorométhanesulfonate de 3,5-difluoro-4-(isoquinoléin-5-ylméthyl)phényle Etape 1 : A une solution de l'intermédiaire 140 (8 g, 20 mmoles) dans le chlorure de méthylène (160 mL) refroidie à -70°C. est ajoutée une solution 1N de BBr3/CH2C12 (48 mL, 48 minoles). Le mélange réactionnel est agité 2 jours à température ambiante. Le milieu réactionnel refroidi à -70°C et traité par 50 mL de méthanol en 20 minutes est ramené à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu chauffé au reflux dans 160 mL de méthanol pendant 1h30 est alors concentré sous vide. L'intermédiaire attendu (6,9 g) est obtenu sous forme de son bromhydrate. RHIN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 10,35 (s large, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 6,54 (d, 2H), 4,41 (s, 2H) IR (cm-1) : 1647-1633, 2500-3100 Etape 2 : -235- A une solution de l'intermédiaire obtenu ci-dessus (50 mg, 1,8 mmoles) et de triéthylamine (1,8 mL, 18 mmoles) dans 35 mL de chlorure de méthylène refroidie à -78°C est ajouté du N-phényl-bistrifluorométhanesulfonimide (1 g, 2,8 mmoles) une minute. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à -78°C et 1 mL de Et3N supplémentaire. Après agitation pendant 1 heure à -78°C le milieu réactionnel est hydrolysé à -78°C par ajout d'eau. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaC1, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant CH2C12-AcOEt: 100-0 à 80-20). On obtient 230 mg de l'intermédiaire 142 sous la forme d'une huile. RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : S 9,40 (s, 11-1), 8,60 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 4,50 (s, 2H) IR (em-1): 1427-1138, 1210 Intermédiaire 144 : 1[3,5-difluoro-4-(isoquinoléin-5-ylméthyl)phényljéthanamine Etape 1 : A une solution dégazée à l'azote de l'intermédiaire 142 (500 mg, 1,23 mmoles) dans le DMF (5 mL). Sont ajoutés 60 mg (0,22 mmoles) de triphénylphosphine, 15 mg (0,066 mmoles) de Pd(OAc)2, 160 mg (3,77 mmoles) de LiCI et 530 mg (1,46 mmoles) de (1- éthoxy-viny)-tributylétain. Le mélange est chauffé à 70°C pendant 5 heures puis agité la nuit à température ambiante. Le milieu traité par une solution aqueuse d'HCI 1N est agité à température ambiante puis basifié par une solution d'NH4OH à 28%. La phase organique extraite à l'AcOEt est lavée par une solution aqueuse de NaC1, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur silice (éluant : gradient CH2C12-AcOEt : 100-0 à 90-10). L'intermédiaire attendu (150 mg) est obtenu. RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : b 9,35 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (t, Hl), 7,35 (cl, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,60 (s, 3H) IR (cm-1) : 1685, 1620, 1579, 1315, 860-831-761 Etape 2 : -236- A une solution de l'intermédiaire obtenu ci-dessus (650 mg, 2,18 mmoles) dans 13 mL de méthanol est ajouté de l'acétate d'ammonium (2,4 g, 31 mmoles) puis du tamis moléculaire 4 Â en poudre. Après 20 minutes, du cyanoborohydrure de sodium (120 mg, 1,9 mmoles) est ajouté. L milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. La solution est filtrée pour éliminer le tamis moléculaire puis le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est traité par HC1 20% auquel est ajouté de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est décantée, basifiée par ajout de NaOH â 20% et extraite 2 fois au chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est purifiée par flash-chromatographie sur silice (éluant gradient CH2C12- Et0H : 97-3 à 90-10). L'intermédiaire 144 (260 mg) est obtenu sous forme d'une huile. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 3 9,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,95 (quad., 1H), 1,25 (d, 3H), 1,95 (m, 2H) IR (em-1) : 1309, 3200-3400 Intermédiaire 530 : N-R1R)-1-{4-1(1-éthoxyisoquinoléin-5-Améthy11-3-méthoxyphényll éthyll -2,2,2- trifluoroacétamide Obtenu par deshydroxylation (selon les conditions décrites pour l'intermédiaire 140) de l'alcool 677, préparé par couplage de 676 et 3 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,2 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,00 (d, 111), 7,55 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (cl, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,8 (in, 211), 5,0 (ni, 1H), 4,5 (quad., 2H), 4,25 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,45 (m, 6H) RMN 19F: -73 Intermédiaire 678 : 2,2,2-trifluoro-N-(143-fluoro-4-(isoquinakin-5-ylméthyl)phénylléthyl} acétamide Obtenu par deshydroxylation (selon les conditions décrites pour l'intermédiaire 140) de l'alcool 543, préparé par couplage de 18 et 124 RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 8 9,80 (d, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,50 (d, III), 8,00 (d large, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H),7,20 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 5,0 (quint., 1H), 4,40 (s, 2H), 1,40 (d, 3H) -237- IR (cm -1): 3430, 3050, 1703, 1555 Les intermédiaires cétones protégés sous forme de trifluoro-acetamides ont été déprotégés en milieu basique pour conduire aux produits finaux, selon l'exemple de l'intermédiaire 56. Les intermédiaires obtenus sont transformés en chlorhydrates par traitement avec une solution 2N d'HC1 dans l'éthér éthylique. Produit Issu de Nomenclature Description analytique P19 144 Dichlorhydrate de 1-13,5-difluoro-4-(isoquinoléin-5- ylméthyDphényljéthanamine RMN 1-11 (400 MHz, DMSO-d6) : 6 9,90 (s, 1H), 8,80 (m, 311), 8,80 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1) : 3000-2500 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C181417F2N2 [M+Hr 299,1360, mesuré 299,1368 P101 530 Chlorhydrate de 5- (4-R1R)-1-aminoéthyll -2- méthoxybenzyl}isoquinoléin-1(21/)-one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,29 (m, 1H), 8,38 (s large, 311), 8,11 (d large, 1H), 7,44 (d large, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (s large, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,94 (d large, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,56 (d, 1I-1), 4,34 (quad, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1) : 3300-2400, 3173, 1641, 1263, 1036, 782 HRMS (ES!) : m/z théorique pour C19H21N202 [M+H]+ 309,1603, mesuré 309,1614. P125 678 Dichlorhydrate de 1-P-fluoro-4-(isoquinoléin-5- ylméthyl)phénylléthanamine RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 6 9,80 (s, HI), 8,70 (s, 1H), 8,62 (s large, 3H), 8,48 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,48 (d, 1I-1), 7,28 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 1,50 (d, 3H) -238- IR (cm 1): 2552-2505, 2083-1984-1855, 1645-1609, 877- 839-815 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C18B18FN2 [M+H]+ 281,1454, mesuré 281,1466 Protocole XXVII Lorsque Ry3 représente : - un groupement -C(-0)-CHRy4-NHRy5 avec Ry4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-C6)alkyle et Ry5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ou - un groupement -(Ci-C6)alicyle qui peut être substitué par un groupement hydroxyle, ou - un groupement -0(C1-C3)alkyle, ou un groupement cyclohexyle, ou un groupement méthylsulfonyle, les protocoles suivants ont été utilisés. Les produits finaux ont été préparés à partir d'intermédiaires ou de produits finaux précédement décrits: Intermédiaire 418 : (1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indén-5-y1)(1-éthoxyisoquinoléin-5- yl)méthanone A une solution de l'intermédiaire 417 (2,6 g, 5,5 mmoles) dans le chlorure de méthylène (20 mL) est ajouté de l'acide trifluoroacétique (2 fois 2,07 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 18h, puis il est dilué par du CH2C12 et traité par de la soude 1N. La phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. L'intermédiaire 418 (2 g) ainsi obtenu est engagé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 3 8,50 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,60 (quad, 2H), 4,30 (t et s, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 211), 1,75 (m, 1H), 1,45 (t, 3H) IR (cm-1) : 3390, 1667, 1633, 1567, 814-757 -239- Intermédiaire 421 : [4-(2-aminopropan-2-yI)-2,6-difluorophényl](1-éthoxyisoquinoléin-5-yl) méthanone Obtenu à partir de 172 RMN 1-11 (400 MHz, DMSO-d6) : .5 8,50 (d, 1H), 8,2-8,1 (dd, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,05 (m, 11-1), 2,70 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 6H) IR (cm-1) : 3371, 3302, 1668 Intermédiaire 426 : (1-arnino-4,6-difluoro-2,3-dihydro-la-indén-5-y1)(1-éthoxyisoquinoléin-5- yl)méthanone Obtenu à partir de 425 RMN 1H (400 MHz, DMSO-c16): 5 8,50 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (d, 111), 7,70 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,60 (quad, 2H), 4,30 (t et s, 11-1), 2,90 (in, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (t, 3H) IR (cm 1): 3390, 1666, 1633, 1567, 814-757 Intermédiaire 435 : {44(1S)-1-aminoéthy11-2,6-difluorophényl} (1-éthoxyisoquinoléin-5-Améthanone Obtenu à partir de 165 RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (cl, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,60 (quad, 2H), 4,05 (quad, 1H), 2,05 (in, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (cl, 3H) IR (cm') : 3380, 3317, 1669, 1633 Intermédiaire 468 : {4-1(1R)-1-aminoéthyli-2,6-dilluorophényl}(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl) méthanone Obtenu à partir de 170 RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (cl, 1H), 8,15 (d, 111), 8,02 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,60 (quad, 2H), 4,05 (quad, 1H), 2,02 (in, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (cl, 3H) IR (cm-1) : 3381, 3314, 1670 -240- Intermédiaire 752 : [4-(1-aminoéthyl)-2,6-difluorophényl](1-éthoxyisoquinoléin-5-y1)méthanone Obtenu à partir de 127 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,54 (d large, 111), 8,19 (d, 1H), 8,13 (d large, 1H), 8,02 (d large, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,31 (ni, 2H), 4,57 (quad, 2H), 4,06 (quad, 1H), 2,01 (s large, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 3375-3310, 1671 LCMS [M+111+= 356 Les amines obtenues ont été transformées en intermédiaires amides selon les protocoles suivants: Intermédiaire 419 : [2-({5-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbnny1]-4,6-ditluoro-2, 3-dihydro-IH-indén-1- yllamino)-2-oxoéthyljearbamate de tert-butyle A une solution de 418 (0.8 g, 2,1 mmoles) dans CH3CN (16 mL) sont successivement ajoutés du 1-hydroxybenzotriazole (0,03 g, 0,1éq.), de la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (0,71 g), de la N-tert-butoxy-carbonyl-glycine (0,38 g). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 jours. Le précipité est filtré, lavé par du CH3CN, le filttrat est concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant un éluant CH2C12/AcOEt : 80/20 à 60/40. L'intermédiaire 419 (1,16 g) est obtenu sous forme d'un solide amorphe. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 5,40 (quad, 1H), 4,60 (quad, 211), 3,60 (d, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,80 (ni, 1H), 2,45 (ni, 1H), 2,00 (ni, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (ni, 9H) IR (cm-1) : 3350, 1720, 1667,1586 Intermédiaire 427 : 12-({5-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yi)earbonyl]-4,6-diflucero-2, 3-dihydro-1H-indén-1- yilamino)-2-oxoéthyllearbamate de tert-butyle Obtenu selon le même protocole à partir de 426 -241- RMN111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 5,40 (quad, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,0 (in, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (rn, 1H), 2,00 (in, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (in, 9H) IR (cm 1): 3350, 1720, 1667,1586 Intermédiaire 765 : (2- {[(1R)-1- {4- [(1-éthoxyis oquinoléin-5-yl)carb ony11-3,5-difluorophénylléthyl] amino1- 2-oxoéthyljcarbamate de tert-butyle A une solution de 468 (1 g, 2,8 mmoles) dans CH2C12 (20 mL) sont successivement ajoutés du 1-hydroxybenzotriazole (0,37 g, 2,8 mmoles), du chlorhydrate de 1-[3- (diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide (0,59 g, 2,8 mmoles), de la N-tert-butoxy- carbonyl-glycine (0,49, 2,8 mmoles) et de la Et3N (0,78 mL, 5,6 mmoles). Le mélange est agité à température ambiante pendant lh. Le mélange dilué par du chlorure de méthylène, est lavée par de la soude 1N, de l'HCl 1N et de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide. Le produit 765 (1,1 g) est obtenu sous forme d'un solide blanc. RMN 111 (300 MHz, DMSO-d6) : 3 8,55 (cl, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,2 (dd, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,0 (t, 1H), 5,02 (quint, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,58 (dd, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,4 (s, 9H) IR (em-1) : 3304, 1714, 1675, 1654 Intermédiaire 436 : (2-{1(1S)-1- (4- [(1-éthoxyis oquinoléin-5-31)earbonyl] -3,5-difluorophényl} éthyllamino}- 2-oxoéthyDearbamate de tert-butyle Obtenu selon le même protocole à partir de 435 RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (cl, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,2-8,1 (dd, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 5,00 (in, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,65-3,5 (in, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,35 (s, 9H) IR (em-1) : 3311, 1717, 1672, 1637 Intermédiaire 742 : -242- {2-[(2-14-[(1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)earbonyl]-3, 5-difluorophénylIpropan-2- yl)amino]-2-oxoéthyl}earbamate de tert-butyle Obtenu selon le même protocole à partir de 421 RIVIN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,55 (quad, 211), 3,55 (d, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H) IR (cm-') : 3500-3200, 1667 Les intermédiaires 419, 427, 468, 436, 742 obtenus ont été déprotégés en milieu acide pour conduire aux produits finaux, selon la procédure décrite pour le produit P17. Les amides ont été obtenus également par réaction sur des produits selon les protocoles suivants: Intermédiaire 224 : (2-[(1-(3,5-difluoro-4-[(1-oxo-1,2-dihydroisoquinoléin-5-yl)earbonyl] phénylléthyl)amino]-2-oxoéthyl)earbamate de tert-butyle A une solution -10°C, de N-tert-butoxy-carbonyl-glycine (0,48 g, 2,8 mmoles), de Et3N (0,38 mL, 2,7 mmoles) dans THF (5 mL) traitée par du chloro-foriniate d'éthyle (0,26, 2,7 mmoles) est ajoutée lentement une solution de P17 (1 g, 2,7 mmoles) et de Et3N (0,42 mL, 3 mmoles) dans un mélange DMF/THF (13 mL/7,6 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 20h. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et extrait à l'AcOEt, séché puis concentré. Le résidu est ehromatographié sur gel de silice via un dépôt solide en utilisant un éluant CH2C12/EtOH : 9713. Le produit 224 (0,46 g) est obtenu. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,62 (ni, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,37 (ni, 2H), 7,24 (in, 2H), 6,97 (t, 1H), 4,99 (quint, 1H), 3,58 (d, 1H), 1,38 (s large, 12H) IR (cm-1) : 3305 LCMS 11V1+111+= 485 Intermédiaire 320 : ((2S,3S)-1-[(143,5-difluoro-4-[(1-oxo-1,2-dibydroisoquinoléin-5- ypearbonyl]phénylléthyl)aminol-3-méthyl-1-oxopentan-2-ylIcarbamate de test-butyle -243- Obtenu selon le même protocole à partir du P17 en utilisant la N-tert-butoxy-carbonyl-(L)- isoleucine. L'intermédiaire 320 a été directement transformé en P55 par traitement selon le protocole décrit pour P17. Intermédiaire 392 : {2-[(143,5-difluoro-4-[(1-ox0-1,2-dihydroisoquinoléin-5- yDearbonyi]phénylléthyl)aminol-2-oxoéthyl}méthylearbamate de tert-butyle Obtenu selon le même protocole à partir du P17 en utilisant la méthyl-N-tert-butoxycarbonyl-glycine RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6) : 3 11,32 (in, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,15 (d large, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,21 (d, 2H), 5,03 (in, 1H), 3,83 (dd, 111), 2,85 (s, 3H), 1,44 (d, 3H), 1,38 (s, 9H) IR (eni.1) : 3303, 3200-2500, 1699, 1672, 1660, 1632 Intermédiaire 420 : (2-{[(1S)-1-{3-méthyl-4-[(1-oxo-1,2-dihydroisoquinoléin-5- yl)earbonyl]phényl)éthyl]amino} -2-oxo éthyl)earbamate de tert-b utyle Obtenu selon le même protocole à partir du P53 en utilisant la N-tert-butoxy-carbonylglycine RMN 1-11 (400 MHz, DMSO-c16) : ô 11,50 (in, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,35 (m, 12H) IR (cm-1) : 3600-2500, 1695, 1633, 1505 LCMS [M+11]+= 463 Les intermédiaires ainsi obtenus ont été déprotégés en milieu acide pour conduire aux produits finaux, selon la procédure décrite pour le produit P110 lorsqu'ils sont protégés sous forme de tert-butyl-carbamates. Les amines obtenues ont été transformées en intermédiaires alkyles selon les protocoles suivants: -244- Intermédiaire 469 : {2,6-difluo ro-4- [(1R)-1- { [2 -(tétrahydro-21/-pyran-2-yloxy)éthyl] a min oléthyll phényl}(1-éthoxyisoquinoléin-5-Améthanone A une solution de 468 (1 g, 2,8 mmoles) dans DMF (10 mL) sont ajoutés du K2CO3 (1,2 g, 8,4 mmoles) et du 2(2-bromoéthoxy)-tetrahydro-2H-pyrane (0,46 mL, 3,08 mmoles). Le mélange est chauffé à 80°C pendant 20h. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu repris par de l'eau est extrait par du chlorure de méthylène, la phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant un éluant CH2C12/Et0H : 98-2. Le produit 469 (0,59 g) est obtenu sous forme d'une huile. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 111), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,58 (quad et in, 3H), 3,85 (quad, 1H), 3,75-3,45 (2m, 2H), 3,68-3,45 (2m, 2H), 2,65-2,5 (in, 2H), 2,30 (in, 1H), 1,75-1,65 (2m, 2H), 1,50 (t et in, 7H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 3333, 1674 Intermédiaire 437 : {2,6-difluoro-4-RIS)-1- (12-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyljamino} éthyl] phényl}(1-éthoxyisoquinoléin-5-yDméthanone Obtenu selon le même protocole à partir de l'intermédiaire 435 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 111), 8,20 (d, 111), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,58 (quad et m, 3H), 3,85 (quad, 1H), 3,75-3,45 (2m, 2H), 3,68-3,45 (2m, 2H), 2,65-2,5 (in, 2H), 2,30 (ni, 1H), 1,75-1,65 (2m, 2H), 1,50 (t et in, 7H), 1,30 (d, 3H) IR : 3328, 1671 Intermédiaire 285 : [2,6-difluoro-4-(1-112-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyllaminoléthyl) phényli(1- éthoxyisoquinoléin-5-y1)méthanone Cette procédure a également été utilisée pour la préparation de l'intermédiaire 285, mélange racémique des intermédiaires 469 et 437. -245- Intermédiaire 422 : [2,6-difluoro-4-(2-{[2-(tétrahydro-21I-pyran-2-yloxy)éthyl]amino} propan-2-Aphényill (1-éthoxyisoquinoléin-5-yl)méthanone Obtenu selon le même protocole à partir de 421 RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 4,57 (quad et m, 3H), 3,75-3,45 (2m, 2H), 3,65-3,45 (2m, 2H), 2,48 (in, 2H), 2,30 (in, 1H), 1,8-1,4 (ni, 4H), 1,6-1,45 (2m, 2H), 1,50 (t, 3H), 1,4 (s, 6H) Intermédiaire 516 : (2,6-difluoro-4-{(1R)-1-[(2-méthoxyéthyl)amino] éthyl} phényl)(1-éthoxylso yl)méthanone A une solution de 468 (1 g, 2,8 mmoles) dans DMF (15 mL) sont ajoutés de l'Et3N (1,18 mL, 8,4 mmoles) et du 2-bromoéthyl-méthyl-éther (0,29 mL, 3,1 mmoles). Le mélange est chauffé à 70°C pendant 4 jours. Le milieu est décanté en présence d'eau et de chlorure de méthylène, la phase organique est lavée à l'eau, puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4 et concentration sous vide, le résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant un éluant CH2C12/AcOEt : 50/50. Le produit 516 (0,46 g) est obtenu sous forme d'une huile. RMN "II (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (ni, 1H), 7,30 (ni, 2H), 4,6 (quad, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,55 (ni, 2H), 2,25 (s, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (d, 3H) IR (em-1) : 3325 LCMS [M+11]+- 414 Pureté optique (Colonne OJ-H, éluant : méthanol/diéthylamine 100/0,1, détection 254nm) : >98,8%. Intermédiaire 517 : (2,6-difluoro-4-{(1S)-1[(2-méthoxyéthyl)aminoléthyllphényl) (1-éthoxyisoquinoléin-5- yl)méthanone Obtenu selon le même protocole à partir de 435 -246- RMN 1.11 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,6 (quad, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (s, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (d, 3H) IR (cm-1) : 3325 LCMS im+ni +,----- 414 Pureté optique (Colonne 0J-H, éluant : méthanol/diéthylamine 100/0,1, détection 254nm) : >99%. Intermédiaire 753 : 12,6-difluoro-441-{f2-(méthylsulfonyl)éthyll amino} éthyl)p hényil (1- éthoxyisoquinoléin-5-yl)méthanone A une solution de 752 (0,7 g, 2,09 mmoles) dans 1,4-dioxane (7,5 mL) sont ajoutés de la diisopropyl-éthyl-amine (0,47 mL, 3,3 mmoles) et de la méthyl-vinyl-sulfone (1,09 mL, 1,2 rmnoles). Le mélange est chauffé à 90°C pendant 8 jours. Le milieu est décanté en présence d'eau et de chlorure de méthylène, la phase organique est lavée par une solution saturée en NH4C1 puis par une solution saturée de Na2CO3 Après séchage sur MgSO4 et concentration sous vide, le résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant un éluant CH2C12/Et0H : 100/0 à 95/5. Le produit 753 (0,46 g) est obtenu sous forme d'une huile. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8,53 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,30 (d, 211), 4,58 (quad, 2H), 3,88 (quad, 1H), 3,23 (quad, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,78 (t, 214), 1,47 (t, 3H), 1,29 (d, 3H) IR (cm-1) : 3339, 1671, 1371, 1119 Les intermédiaires 422, 437, 469, 516, 517, 753 obtenus ont été déprotégés en milieu acide pour conduire aux produits finaux, selon la procédure décrite pour le produit P17.25 -247- Produit Issu de Nomenclature Description analytique P38 P17 Chlorhydrate de N-(1-13,5-difluoro-44(1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléin-5- ypcarbonyliphényl}éthyl)glysinamide RMN 11I (400 MHz, DMSO-d6) : 8 10,70 (m, 1H), 9,20 (d, 11-1), 8,55 (d, 1H), 8,20 (ln, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 1,45 (d, 3H) IR (cm 1): 3100-3000, 3000-2800, 1672 HRMS (EST) : m/z théorique pour C201118F2N303 [M+Hf 386,1316, mesuré 386,1315 P48 285 Chlorhydrate de 5-(2,6-difluoro-4-11-[(2- hydroxyéthyl)amino] éthyl} benzoyl)is oqu inoléin-1(2H)- one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6 11,70-11,60 (s, 1H), 10,0-9,0 (2m, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,77-7,55 (m, 3H), 7,40 (ni, 2H), 5,5-5,0 (m, 1H),'4,55 (ni, 1H), 3,70 (ni, 2H), 2,95-2,80 (2m, 2H) IR (cm-1) : 3350, 2844-2400, 1687-1674, 1633 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C10H19F2N203 [M+H]' 373,1364, mesuré 373,1362 P54 P17 Chlorhydrate de N-(1-{3,5-difluoro-44(1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléin-5-yl)carbonyllphényl} éthyl)-Lisoleucinamide RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,65 (s large, 1H), 9,25 (2d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,12 (massif, 3H), 7,90 (2d, 1H), 7,60 (2t, 1H), 5,10 (quiet, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,90 (in, 1H), 1,601,05 (in, 3H), 0.95-0.85 (m, 61-1) IR (cm-1) : 3600-2300, 1689, 1661, 1630 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C24H26F2N303 [M+H]+ -248- 442,194223, mesuré 442,1939 P69 P17 Chlorhydrate de N-(1-{3,5-difluoro-44(1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléin-5-yl)earbonyllphénylléthyl)-N2- méthylglysinamide RMN in (400 MHz, DMSO-d6) : â 11,70 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,80 (m, 2H), 8,52 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,05 (quint, 1H), 3,80 (AB, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,45 (d, 3H) IR (cm-1) : 3700-2000, 1689, 1672, 1632 HRIVIS (ESI) : m/z théorique pour C211-120F2N303 [M+1-1]+ 400,1473, mesuré 400,1456 P76 419 Chlorhydrate de N-{4,6-difluoro-5-[(1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléia-5-ypearbonyl]-2,3-dihydro-1Hindén-1-yl)glysinamide RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : S 11,60 (ni, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (ni, 2H), 7,15 (d, 11-1), 5,40 (quad, 1H), 3,65 (2d, 2H), 3 (m, 1H), 2,85 (ni, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,00 (ni, 1H) IR (citi1) : 3300-2300, 3289, 1652, 1628, 1544 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C21Hi8F2N303 [WE]" 398,1316, trouvé 398,1304. Pureté optique (SFC: colonne AD 5iiiM 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (méthanol/butylamine:100/0,5) : 65/35 ; détection: 255nm) : >99%. (absence de P79) P77 P53 Chlorhydrate de N-K1S)-1-(3-méthy1-4-[(1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléin-5- yl)earbonyl]phényl}éthyllglysinamide RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,50 (ni, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,10 (ni, 3H), 7,65 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (ni, 2H), 7,30 (in, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,00 (quint, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,40 (d, 3H) -249- IR (cm-1) : 3650-2080, 1675-1660, 1600, 1557, 832-688 HRMS (ESI) : m/z théorique pour- C211-122N303 [M+H] 364,1661, mesuré 364,1648 P78 422 Chlorhydrate de 5-(2,6-difluoro-4-{2-[(2- hydroxyéthyl)amino]propan-2-yl}benzoyl)isoquinoléhi1(2H)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (s large, 1H), 9,809,30 (m, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,65 (d, 211), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 5,25 (t, 1H), 3,65 (quad, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,80 (s large, 6H) IR (enfl) : 3500-2000, 1660, 1627 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C211-121F2N203 [M+1-1]+ 387,1520, mesuré 387,1517. P79 427 Chlorhydrate de N-{4,6-difluoro-5-[(1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléin-5-yl)carbony1]-2,3-dihydro-1Hindén-1-yl}glysinamide RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,60 (m, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 5,40 (quad, 1H), 3,65 (2d, 2H), 3,00 (in, 1H), 2,85 (in, 1H), 2,55 (ni, 1H), 2,00 (m,1H) IR (cm-1) : 3300-2300, 3289, 1652, 1628, 1544 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C211-118F2N303 [M+H]+ 398,1316, mesuré 398,1334. Pureté optique (SFC: colonne AD 5p,M 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (méthanol/butylamine :100/0,5) : 65/35 ; détection: 255mn) : >99%. (absence de P76) P83 436 Chlorhydrate de N-[(15)-1-13,5-difluoro-4-[(1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléin-5- yl)carbonyl] phényl} éthyll glysinamide RMN 111(400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,65 (s large, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,30-7,90 (s large, 3H), 7,90 (dd, 1H), -250- 7,55 (t, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,05 (m, 111), 3,65 (m, 2H), 1,45 (d, 3H) IR (cm-1) : 3318, 3200-2500, 1692, 1674 HRMS (ES!) : m/z théorique pour C20F118F2N303 [M+Hr 386,1316, mesuré 386,1300. an (589nM) = -59,93 (c = 1, DMSO) à 20°C P84 437 Chlorhydrate de 5-(2,6-difluoro-4-{(1S)-1-[(2- hydroxyéthypamino]éthyl}benzoyl)isoquinoléin-1(21/)- MW RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,70 (d, 1H), 8,53 (cl, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 5,24 (t, 1H), 4,53 (q, 1H), 3,69 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (rn, 1H), 1,63 (d, 3H) IR (cm-1) : 3500-3200, 3200-2200, 1685, 1620 HRMS (ESI) : riz théorique pour C20H19F2N203 [M+H] 373,1364, mesuré 373,1350. an (58911M) - -1,7 (c = 0,01, DMSO) à 20°C P89 469 Chlorhydrate de 5-(2,6-difluoro-4-{(1R)-1-[(2- hydroxyéthypamino] éthyl}benzoyl)isoquiaoléin-1(21-/)- one RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,80 (s large, 1H), 10.80-10,30 (2s large, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d+t, 3H), 7,40 (d, 2H), 5,25 (t, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,95-2,70 (m, 2H), 1,65 (d, 3H) IR (cm-1) : 3500-2700, 3200-2700, 1685-1672 HRMS (ESI) : mh théorique pour C20H1e2N203 [M+H]+ 373,1364, mesuré 373,1348. an (589nM) = 1,29 (c = 1, DMSO) à 20°C 3 0 1 7 86 8 -251- P97 468 Chlorhydrate de 5-(2,6-difluoro-4-{(IR)-1-[(2- méthoxyéthyl)amino]éthyl}benzoyl)isoquinoléin-1(211)- one RMN Ill (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,66 (n, 1H), 9,67-9,38 (2m, 2H), 8,54 (dd, 1H), 7,98 (d large, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,42 (in, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,60 (in, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,05-2,90 (2m, 2H), 1,62 (d, 3H) IR (c I): 3500-2000, 1671, 1630 HRMS (ESI) : nilz théorique pour C211121F2N203 [M+Hf 387,1520, mesuré 387,1524. Pureté optique (SFC: colonne OZ-H 5mM 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (méthanol/diéthylamine :100/0,5) : 73/27 ; détection: 254nm) : 98,7%. P98 495 Chlorhydrate de 5-(2,6-dilluoro-4-{(1S)-1-[(2- méthoxyéthyl)amino] éthyl} benzoyl)iso quinoléin-1(211)- one RMN III (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,68 (ni, 1H), 9,90-9,56 (2m, 2H), 8,54 (dd, 1H), 7,99 (d large, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,51 (m, 111), 3,63 (ni, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,05-2,90 (2m, 2H), 1,64 (d, 3H) IR (eni1) : 3500-2000, 1693, 1662, 1627 HRMS (ESI) : mlz théorique pour C21Ff21F2N203 [M+H]+ 387,1520, mesuré 387,1524. Pureté optique (SFC: colonne OZ-H 511M 4,6x250 mm ; éluant: CO2 / (méthanol/diéthylamine:100/0,5) : 73/27 ; détection: 254run) : >99%. (absence de P97) -252- P138 742 Chlorhydrate de N-(2-{3,5-difluoro-44(1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléin-5-yl)carbonyliphényl}propan-2- yl)glysinamide RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8 11,90-11,50 (m, 1H), 8,85 (nt, 11-1), 8,50 (dd, 1H), 8,20-7,85 (rn, 3H), 7,90 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,65 (s, 6H) IR (cm-1) : 3600-2000, 3303, 1672, 1628 HRMS (ESI) : m/z théorique pour C211120F2N303 [M+Hf 400,1473, mesuré 400,14518 P140 753 Chlorhydrate de 542,6-difluoro-4-(14[2- (méthylsulfonyl)éthyl] amino} éthyl)b enzoyl] is o quinoléin1(21-1)-one RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 5 10,70 (m, 1H), 10,5010,00 (m, 2H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,60 (ni, 1H), 3,65 (in, 211), 3,40-3,10 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,65 (d, 3H) RMN 19F : -111,7 IR (cm 1): 3100, 2800-2600, 1674-1634, 1276-1139 HRMS (ESI) : rrik théorique pour C21H21F2N204S [114+Hr 435,1190, mesuré 435,1152. P142 765 Chlorhydrate de N-K1R)-1-{3,5-difluoro-44(1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléin-5- yl)carbonyliphényll éthyl] glysinamide RMN 'TI (400 MHz, DMSO-d6) : 5 12,0-11. 5 (m, 1H), 9. (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,2-7,8 (m, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 3,65 (m, 21-1), 1,45 (d, 3H) IR (cm-1) : 3307, 3300-2000, 1691, 1673 HRMS (EST) : m/z théorique pour C20rl18F2N303 [M+Hf 386,1316, mesuré 386,1300. an (589nM) - +62,5 (c = 1, DMSO) à 20°C -253- Etudes pharmacologiques Test enzymatique ROCK1 Evaluation des effets de composés sur l'activité du ROCK1 humain quantifiés en mesurant la phosphorylation du substrat Ulight-RRRSLLE (PLK) en utilisant une enzyme recombinante humaine et le procédé de détection LANCE®. Protocole expérimental On mélange le composé test, le composé de référence ou de l'eau (témoin) avec l'enzyme (8,2 ng) dans un tampon contenant 40 mM d'Hepes/Tris (pH 7,4), 0,8 mM d'EGTA/Tris, 8 mM de MgC12, 1,6 mM de DTT et 0,008% de Tween 20. Ensuite, on amorce la réaction en ajoutant 50 nM de substrat Ulight-RRRSLLE (PLK) et 1 p.11/1 d'ATP et on laisse le mélange incuber pendant 30 min à température ambiante. Pour les mesures basales de contrôle, on exclut l'enzyme du mélange réactionnel. Après l'incubation, on arrête la réaction en ajoutant 13 mM d'EDTA. Après 5 min, on ajoute l'anticorps anti-phospho-PLK marqué avec du chélate d'europium. Après 60 autres min, on mesure le transfert de fluorescence à lex=337 nm, lem=620 nm et lem=665 nm en utilisant un lecteur de microplaques (Envision, Perkin Elmer). On détermine l'activité enzymatique en divisant le signal mesuré à 665 nm par celui mesuré à 620 nrn (rapport). Les résultats sont exprimés sous forme d'un pourcentage d'inhibition de l'activité enzymatique témoin. Le composé de référence d'inhibition standard est la staurosporine, qui est testée dans chaque expérience à plusieurs concentrations pour obtenir une courbe d'inhibition à partir de laquelle on calcule : la valeur de l'IC50 (concentration induisant 50 % d'inhibition) Référence bibliographique Doe, C., Bentley, R., Behm, D.J., Lafferty, R., Stavenger, R., Jung, D., Bamford, M., Panchal, T., Grygielko, E., Wright, L.L., Smith, G.K., Chen, Z., Webb, C., Khandekar-, S., YI, T., Kirkpatrick, R., Dul, E., Jolivette, L., Marino, J.P. JR., Willette, R., Lee, D. et Hu, E. (2007), Novel Rho kinase inhibitors with anti-inflarnmatory and vasodilatory activities. J. Pharmacol. Exp. Ther., 320: 89. -254- Composé de formule (1) ROCK1(h), 1050 (M) P9 5,87E-09 P17 4,20E-09 P19 6,30E-08 P24 2,30E-08 P27 8,70E-09 P42 9,60E-09 P45 5,00E-09 P47 6,78E-09 P48 7,45E-09 P50 5,40E-09 P56 1,65E-08 P58 3,85E-09 P59 1,95E-09 P61 5,35E-09 P75 1,04E-08 P129 2,05E-08 P139 8,75E-08 Test fonctionnel (aorte de rat) Etude de la réactivité vasculaire sur segments aortiques de rat. Après anesthésie de l'animal, l'aorte thoracique est prélevée et immédiatement placée dans une solution saline physiologique (SSP). L'aorte thoracique proximale est nettoyée du tissu conjonctif adhérent et 4 anneaux aortiques (3-4 mm) sont découpés. L'endothélium est enlevé mécaniquement sans léser les cellules musculaires lisses. Ces anneaux sans endothélium sont placés en milieu SSP dans des cuves à organe isolé maintenues à 37°C en présence de carbogène. La tension isométrique des anneaux est enregistrée à l'aide d'un capteur de force. A leur tension optimale, les anneaux sont soumis à une période d'équilibration, période durant laquelle le milieu physiologique est remplacé régulièrement. -255- Les préparations sont ensuite contractées 2 fois à l'aide d'une solution hyperpotassique (KC1 60 mM), chacune des 2 contractions étant suivie de lavages successifs pour revenir à la tension initiale. L'absence d'endothélium est vérifiée après contraction par un agoniste des récepteurs ai-adrénergiques, la phényléphrine (PHE, 10-6M), suivi de l'addition de carbachol (10-5M), agoniste des récepteurs muscariniques, qui induit une relaxation uniquement en présence d'endothélium. Puis, les anneaux sont lavés régulièrement avec du SSP durant 60 minutes afin d'éliminer les agents pharmacologiques. Les anneaux sont recontractés avec la PHE (10-6M) puis après la stabilisation de la contraction, le produit ou son solvant est ajouté en concentrations cumulatives, 5 concentrations sont testées: 10-8M, 10-7M, 10-6M, 10-5M et 3x10-5M (si le produit est solubilisé dans le DMSO) ou 10-4M (si H2O est le solvant du produit). Analyse des résultats La réponse contractile est obtenue en milligramme (mg). Les résultats sont exprimés par la moyenne ± SEM des réponses contractiles obtenues sur au moins 2 rats. Les variations de tension de chaque produit sont calculées en pourcentage de la contraction maximale induite par la PHE avant ajout du produit, selon la formule : % de contraction B(t) = I-x (mg) de tension (composé) B(t) /y (mg) de tension maximale (PHE) B] x100. Les courbes concentration-réponses obtenues sont analysées et permettent de déterminer la valeur 1050 de chaque produit (IC50: concentration de produit nécessaire pour inhiber 50 % de la contraction maximale induite par la PHE), l'estimation de la valeur 1050 des courbes concentration-réponses étant obtenue par régression non linéaire. Composé de Relaxation (aorte de formule (I) rat+PHE), IC50 (M) P6 2.00E-07 P9 3.30E-08 P17 1.40E-08 P19 2.30E-07 P21 1.00E-06 P24 1.00E-08 -256- P27 5.00E-08 P42 2,00E-07 P45 1,00E-07 P47 4,00E-08 P48 1,50E-07 P50 1,00E-07 P56 1,50E-07 P58 7,00E-08 P59 5,50E-07 P61 1,70E-07 P75 2,00E-07 P129 2,00E-06 P139 2.00E-06 Evaluation sur la pression artérielle (rats RSH) L'effet des inhibiteurs de ROCK a été testé par la diminution de la pression artérielle (PA) qu'ils induisent chez des rats spontanément hypertendus (RSH) après administration intraveineuse (i.v.) et/ou orale.En résumé, les RSH ont été anesthésiés à l'isoflurane 2 % et ont subi l'implantation d'une sonde de télémétrie (PAC40, Data Science International) dans l'aorte abdominale pour enregistrer la PA et d'un cathéter de polyéthylène dans la veine jugulaire pour réaliser l'administration i.v. Après récupération de la chirurgie (2 à 3 semaines), la PA a été enregistrée continûment pendant 24 heures après l'administration des inhibiteurs de ROCK aux doses de 1, 3, 10 et 30 mg/kg par la voie i.v. et/ou par la voie orale. L'effet sur la PA a été exprimé en pourcentage de réduction par rapport à la pression artérielle basale avant administration du produit.15 -257- Composé de Rat RSH Rat RSH formule (I) APA% max, APA% max, IV 3mg/kg PO 3mg/kg P6 -73.4 -35.6 P9 -67 -53.7 P17 -72.8 -56.6 P19 -39.6 - P24 -68.2 -52.5 P27 -69 -54 P42 -59.9 -12.3 P45 -60.6 -24 P47 -62.7 -26.4 P48 -67.3 -29.2 P50 -58 -16.8 P56 -54.7 - P58 -65.1 -52.7 P59 -40.3 - P61 -59 - P75 -49.8 -12.4 P129 -30.2 -18.4 -258- Compositions pharmaceutiques Comprimés obtenus par granulation humide Constituants Quantité % Composé de formule (I) 10 Lactose poudre normale qsp 100 Amidon de maïs 20 PVP K30 7 Carboxyméthylamidon de pomme de terre, sel de sodium faiblement réticulé 3 Silice colloïdale 0.2 Stéarate de magnésium 0.5 Comprimés obtenus par compression directe : Constituants Quantité % Composé de formule (I) 10 Lactose aggloméré qsp 100 Cellulose microeristalline 25 Carboxyméthylamidon de 3 pomme de terre, sel de sodium faiblement réticulé Silice colloïdale 0.2 Stéarate de magnésium 0.55 REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : Ri2 (I) Rh Rig dans laquelle : - X représente un groupement -C(=-0), -CH(OH)- ou -CH2-, Rit représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, étant entendu que le composé de formule (I) pour lequel Rit représente un groupement hydroxyle peut être représenté sous la forme tautomère suivante : Ri2 Raz Rai Ris Rit-260- - Ri2 et Ria, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle ou un atome d'halogène, Ri6, Riz et Ris, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - Rai et Ras, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement -O(Ci-C6)alkyle ou un groupement (C1-C6)alkyle, Ra2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, un groupement -0(Ci-C6)alkyle, un groupement -(Ci-C6)alkyle, un hétérocycle azoté possédant de 3 à 7 chaînons, substitué ou non, ou un groupement -0-(CH2),,- NR'R", Ra3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement -0(CiC6)alkyle, un groupement -(Ci-C6)alkyle, un hétérocycle azoté possédant de 3 à 7 chaînons, substitué ou non, ou un groupement -CRy1Ry2NH(Ry3) Ra4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement -0(Ci- C6)alkyle, un groupement -(Ci-C6)alkyle, ou un groupement -CRy1Ry2N1-1(RY3), étant entendu que Ra3 et Ra4 ne peuvent représenter simultanément un groupement - CRyiRy2NH(Ry3), que Rai et Ra2 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un hétérocycle, substitué ou non, possédant de 4 à 7 chaînons, et que Ra2 et Ra3 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrogénocarboné, substitué ou non, possédant de 4 à 7 chaînons, m est un nombre entier dont la valeur est fixée à 1, 2 ou 3, - R' et R", identiques ou différents, représentent chacun des groupements -(Ci- C6)alkyle, ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, substitué ou non, possédant de 3 à 7 chaînons, - Ryi représente un atome d'hydrogène, un groupement -(C1-C6)alkyle, un groupement -CH2-cyclohexyle, ou un groupement phényle, substitués ou non, Ry2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -(Ci-C6)alkyle, Ryi représente : - un atome d'hydrogène, - un groupement -C(=-0)-CHRy4-NHRy5 avec Ry4 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-C6)alkyle et Ry5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ou-261- un groupement -(C1-C6)alkyle qui peut être substitué par un groupement hydroxyle, un groupement -O(C1-C3)alkyle, un groupement cyclohexyle, substitué ou non, ou un groupement méthylsulfonyle, ou Ryi et Ry2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupement cyclopropane, cyclobutane ou tétrahydropyrane, substitués ou non, ou Ry2 et Ry3 forment ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent respectivement un groupement pyrrolidine ou pipéridine, substitués ou non, leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un groupement -C(=0), ses isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. 3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Ri1 représente un groupement hydroxyle, étant entendu que ledit composé peut être représenté sous sa forme tautomère, ses isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Riz, Ri6, Ris et Ris représentent chacun un atome d'hydrogène, ses isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Rai et Ras représentent chacun un atome de fluor, ses isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. 6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Rai ou Ra4 représente un groupement -CRyiRy2NH(Ry3), ses isomères-262- optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. 7. Composé de formule (I) selon la revendication 6, caractérisé en ce que : Ry1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -(Ci-C6)alkyle, Ry2 représente un groupement -(Ci-C6)alkyle, Ry3 représente un atome d'hydrogène, ses isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - X représente un groupement -C(=-0)-, Rit représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, - Ri2, Ri6, Ris et Ri8 représentent chacun un atome d'hydrogène et Ria représente un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-C6)alkyle, - Rai et Ras, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor, ou un groupement (Ci-C6)alkyle, Ra2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -(Ci-C6)alkyle, - Ra3 représente un atome d'hydrogène, un hétérocycle azoté possédant de 3 à 7 chaînons, ou un groupement -CRy1Ry2NFI(RY3), - Ra4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -CRy1Ry2NH(Ry3), étant entendu que Ra3 et Ra4 ne peuvent représenter simultanément un groupement - CRyiRy2NH(Ry3), et que : ® Ra3 représentant un groupement -CRy1Ry2NH(Ry3), Rai et Ra2 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement tétrahydrofurane, 1,4-dioxane ou tétrahydropyrane, ou - Ra3 représentant un atome d'hydrogène, Rai et Ra2 peuvent former ensemble avec les atonies de carbone qui les portent un groupement tétrahydro-2Hpyran-4-amine ou 1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthanamine, ou ® Ra2 et Ra3 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cyclopentanamine ou 1-méthylcyclopentanamine,-263- Ryi représente un atome d'hydrogène, un groupement -(C1-C6)alkyle, ou un groupement -CH2-cyclohexyle, - Ry2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement e1-C6)alkyle, Ry3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -(C1-C5)alkyle qui peut être substitué par un groupement hydroxyle, ses isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates. 9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi : la [4-(1-aminoéthyl)-2,6-difluorophényl](isoquinoléin-5-y1)méthanone ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la [4-(1-aminoéthyl)-2,6-difluorophényl](isoquinoléin-5-y1)méthanone ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la [4-(1-aminoéthyl)-2,6-difluorophény1](1-hydroxyisoquinoléin-5-y1)méthanone ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la 1-[3,5-difluoro-4-(isoquinoléin-5-ylméthyl)phény1]éthanamine ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, le {4-[(15)-1-aminoéthy1]-2,6-difluorophényll(isoquinoléin-5-yOméthanol ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la [4-(2-aminopropan-2-y1)-2,6-difluorophényl]{isoquinoléin-5-Améthanone ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la 544-(2-aminopropan-2-y1)-2,6-difluorobenzoyllisoquinoléin-1(2B)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la 544-(1-aminoéthyl)-2-fluoro-3-méthoxybenzoyllisoquinoléin-1(211)-one ainsi que ses isomères optiques et leur sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates,-264- la 5-({5-[(1 R) -1-aminoéthy1]-3,4-dihydro-2H-chromén-8-yll carbonyDiso quinoléin1(2H)- one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5- {4-[(1 R)-1-aminoéthy1]-2-méthylbenzoyllisoquinoléin-1(2M-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-(2,6-difluoro-4- {1-[(2-hydroxyéthyl)amino]éthyl}benzoyl)isoquinoléin-1(2M- one ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la 5- {44(1 R)-1-aminoéthyl]-2,6-difluorobenzoyl} -4-méthylisoquinoléin-1 (2H)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, la 5-{3-[(1 R)-1-aminoéthy1]-2,6-difluorobenzoyl}isoquinoléin-1(2M-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-[(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indén-5-yl)carbonyl]isoquinoléin- 1(2M-one ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-{[(3R)-3-amino-4,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indén-5-yl]carbonyl} isoquinoléin-1(211)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-({ 8- [(1 - 1-aminoéthy1]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yll carbonyl) isoquinoléin-1(211)-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, la 5- [2,6-difluoro-4- (pipéridin-2-yl)benzo yl] isoquinoléin-1(2H)- one ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 54441 -amino-2-cyclohexyléthyl)-2,6-difluorobenzoyli isoquinoléin-1(2H)-one ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leurs hydrates, - la 5-{ [4-(aminométhyl)-3,4-dihydro-2H-chromén-8-yl]carbonyl}isoquinoléin- 1(2M-one ainsi que ses isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide phaiinaceutiquement acceptable et leurs hydrates.-265- 10. Procédé de synthèse des composés de formule (Ia), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement -C(-0), caractérisé en ce que les composés de formule (Ia) sont préparés à partir d'un composé de formule (II) : Ra4 Ras o'B No qui est soumis à une réaction de couplage avec le composé de formule (III) : Rie R i6 Ri7 Ri i Rig en présence d'un catalyseur au ruthénium, d'une phosphine et d'une base dans un solvant organique, pour conduire au composé de formule (Ia) : Raz Rai (1)-266- Ri2 Ra2 (Ia) Ril Ri8 11. Procédé de synthèse des composés de formule (Ib), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement -CH(OH)- : Ri2 Ra2 (lb) caractérisé en ce que les composés de formules (lb) sont préparés à partir des composés de formule (la) par une réaction de réduction en présence de tétraborohydrure de sodium. 12. Procédé de synthèse des composés de formule (Ic), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement -CH2--267- Riz Rat (IO caractérisé en ce que les composés de formules (1c) sont préparés à partir des composés de formule (lb) par une réaction de réduction en présence d'acide trifluoroacétique et de triéthylsilane. 13. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, utile pour le traitement ou la prévention des pathologies qui résultent de l'activation de la voie RhoA/ROCK et de la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, utile pour le traitement ou la prévention de l'hypertension artérielle systémique, de l'hypertension artérielle pulmonaire, de l'angor, de l'infarctus du myocarde, de la resténose post-angioplastie, de l'anévrisme aortique, de l'occlusion des artères périphériques, de l'athérosclérose, de la fibrose cardiaque et de l'insuffisance cardiaque. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, utile pour le traitement ou la prévention de l'hypertension artérielle systémique.-268- 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, utile pour le traitement ou la prévention du glaucome et des pathologies de la cornée. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, utile pour le traitement ou la prévention de la dysfonction érectile, des maladies pulmonaires broncho-obstructives, de la fibrose intestinale post-radiation, de la sclérose systémique cutanée, de la fibrose pulmonaire associée à l'hypertension artérielle pulmonaire, des maladies hépatiques, de la fibrose et la glomérulo-selérose rénale, des néphropathies diabétiques induites ou non par l'hypertension, des maladies thrombotiques, du vaso-spasme cérébral et del'ischémie cérébrale résultante.10