Brevet FR3020634A1 — publié le 20151106

PROCEDE DE PREPARATION D'UN POLYMERE PAR ADDITION SEOUENCEE DES MONOMERES DOMAINE DE L'INVENTION L'invention concerne un procédé de préparation d'un polymère par mise en oeuvre d'étapes successives de croissance de la chaîne polymérique principale. Le domaine d'utilisation de la présente invention concerne notamment la synthèse de macromolécules, l'auto-assemblage contrôlé de polymères séquencés pour l'élaboration de nouveaux matériaux, l'élaboration de polymères séquencés pour la biologie et les biotechnologies. ETAT ANTERIEUR DE LA TECHNIQUE Certains polymères d'origine naturelle présentent un enchaînement spécifique d'unités monomériques (« éléments de construction ») qui leur confère des propriétés caractéristiques. Des exemples de polymères naturels incluent notamment les oligodésoxyribonucléotides (ODN), l'ADN (acides nucléiques), les peptides et les protéines (polypeptides). Or, la synthèse de telles molécules est relativement complexe eu égard à la difficulté de reproduire avec précision une séquence donnée de monomères. En effet, les procédés de synthèse conventionnels de polymères ne sont pas nécessairement adaptés à l'élaboration d'une séquence de monomères spécifiques. Parmi ces procédés, on distingue : - la polymérisation en chaîne, ou « chain growth polymerization » en anglais ; - la polymérisation par étape, ou « step growth polymerization » en anglais. La polymérisation par étape est réalisée par deux voies principales de synthèse. La première met en oeuvre des monomères de type AB alors que la deuxième concerne un couple de monomères AA/BB. Ces monomères présentent des fonctions A aptes à réagir avec les fonctions B de manière à former la chaîne polymérique. Ce type de procédé permet notamment de synthétiser des polyamides, polyurées, polycarbamates, polycarbonates, polyesters... Néanmoins, la synthèse de polymères à séquence (enchaînement de monomères) spécifique tels que des peptides ou des oligonucléotides, peut s'avérer plus complexe et nécessiter la protection des monomères afin d'éviter des réactions secondaires et ainsi empêcher la perte de contrôle de la séquence de monomères. Dans ce cas, la polymérisation peut être assurée par addition successive de monomères protégés, à partir d'un monomère amorce qui constitue le début de la chaîne macromoléculaire ou polymérique. Des étapes de protection/déprotection d'une des fonctions des monomères sont alors nécessaires et rendent le procédé de synthèse plus complexe. En outre, ces étapes supplémentaires peuvent altérer le rendement global de synthèse. Afin de remédier à cette problématique, le Demandeur a développé un procédé polymérisation par étape (« step growth polymerization ») s'affranchissant des systèmes AB ou AA/BB de l'art antérieur. EXPOSE DE L'INVENTION Le procédé objet de la présente invention permet de synthétiser des polymères par addition séquentielle de monomères hétéro bi-fonctionnels de formule générale F1-MiF2. En d'autres termes, il s'agit de la formation d'un polymère par additions successives de plusieurs motifs Mi (Mx, My, Mz, Mw...) différents ou identiques présentant chacun deux groupements fonctionnels distincts F1#'2. Ainsi, ce procédé permet de contrôler la répartition des motifs sur la structure principale du polymère, en fonction de leur ordre d'introduction. Plus précisément la présente invention concerne un procédé de préparation d'un polymère 30 comprenant au moins les quatre motifs Mx, My, Mz, et Mw, selon les trois étapes successives suivantes : - formation du composé A-Mx-My-D par réaction entre les groupements B et C des composés A-Mx-B et C-My-D ; - formation du composé A-Mx-My-Mz-F par réaction entre les groupements D et E des 35 composés A-Mx-My-D et E-Mz-F ; - formation du composé A-Mx-My-Mz-Mw-H par réaction entre les groupements F et G des composés A-Mx-My-Mz-F et G-Mw-H ; les groupements A et B et D étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; les groupements A et C et D étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; les groupements A et D et F étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; les groupements A et E et F étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; les groupements A et F et H étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; les groupements A et G et H étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; caractérisé en ce que ledit polymère présente un poids moléculaire d'au moins 400 g.mol1, avantageusement compris entre 400 et 1 million g.mol-1 ; et en ce que les groupements B, C, D, E, F, G, et H sont distincts d'un groupement -OR ou -CRaRb-X, R étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou branché comprenant un nombre d'atomes de carbone supérieur ou égal à 1, avantageusement compris entre 1 et 30 atomes de carbone, Ra ou Rb étant distincts d'un atome d'hydrogène, et X étant un atome d'halogène. Les groupes Ra ou Rb sont avantageusement des groupements comprenant 1 à 30 atomes de carbone, et pouvant comprendre des hétéroatomes. Selon un mode de réalisation particulier, au moins un des motifs Mx, My, Mz, et Mw présente un poids moléculaire d'au moins 300 g.mo1-1, avantageusement au moins 500, plus avantageusement au moins 1000, et encore plus avantageusement au moins 2000 20 g.mo1-1. Selon un autre mode de réalisation préféré, les groupements B, C, D, E, F, G, et H peuvent également être distincts d'un groupement COOH. 25 De manière avantageuse, le groupement A est chimiquement inerte envers tous les monomères pouvant être additionnés ultérieurement. Au contraire des groupements B, C, D, E, F, G, et H, le groupement A peut être un groupement OR, R étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle tel que décrit ci-dessus. 30 Le groupement A peut notamment être choisi dans le groupe comprenant les saccharides ; les oligosaccharides ; les chromophores ; la biotine et ses dérivés ; les lipides ; les peptides ; les polypeptides ; les pseudo-peptides ; les protéines ; les oligonuclétides ; les acides nucléiques ; les pseudo-acides nucléiques ; les fonctions hydrogène ; -R dont - C(CH3)3 ; -OR, R étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire, branché ou 35 cyclique, substitué ou non, comprenant 1 à 30 atomes de carbone, avantageusement 1 à 10, plus avantageusement 1 à 5 atomes de carbone. Selon un autre mode de réalisation particulier, le groupement A est chimiquement inerte envers tous les monomères additionnés ultérieurement, et peut notamment être un support de type unidimensionnel, bidimensionnel, tridimensionnel, particulaire, sans limitation. Ce support inclut tous matériaux naturels, de synthèse, modifiés ou non chimiquement, notamment des polymères, des matériaux inorganiques, en or, titane, verre, silice, silicium, quartz, céramique ; des matériaux magnétiques ; des latex ; et des dérivés métalliques. Chaque monomère comporte un motif Mi (« élément de construction »), c'est-à-dire -Mx- , -My-, -Mz-, -Mw-... qui peut être une molécule, une macromolécule, un nano-objet ou toute autre entité ne possédant pas de fonctions (autres que F1 et F2) susceptibles d'interférer avec la polymérisation (i.e. capables de réagir avec les fonctions polymérisables F1 et F2 des monomères additionnés ultérieurement et des chaînes polymères en croissance). Les monomères peuvent en outre comporter des groupements pendants. De manière générale, la réaction d'addition des monomères est sélective et permet ainsi d'assurer la synthèse de chaînes polymériques identiques. Tous les couples de fonctions réactives (B/C et D/E notamment) répondant à ces critères peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention. Afin d'améliorer le rendement des étapes d'addition des différents monomères, il est possible d'utiliser un excès de monomère. A l'issue de cette addition, il est alors avantageux de purifier et/ou d'isoler le composé résultant de ladite addition, et ce avant de procéder à l'addition d'un nouveau monomère. Cette étape de purification/isolation est particulièrement adaptée lorsque le monomère résiduel est susceptible d'avoir un impact sur les étapes ultérieures. Elle peut précéder 30 chaque addition de monomère. De manière avantageuse, au moins un des motifs Mx, My, Mz, et Mw comprend une chaîne polymérique. 35 De manière avantageuse, au moins un des motifs Mx, My, Mz, et Mw est un polymère de degré de polymérisation supérieur ou égal à 1, obtenu par polymérisation d'au moins un monomère comprenant un groupement vinylique, c'est-à-dire un groupement susceptible d'être polymérisable par polymérisation radicalaire. Ce monomère vinylique peut notamment être substitué (substitution n'introduisant pas de groupements/fonctions susceptibles d'interférer avec le procédé selon l'invention). Ce monomère peut notamment être choisi dans le groupe comprenant le N-acryloyl morpholine, les acrylates, méthacrylates, acrylamides, méthacrylamides, styréniques, les esters de vinyle, N-alkylmaleimide, N-arylmaleimide, dialkyl fumarate, monomères cyclo-polymérisables, esters d' acrylate, esters de méthacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, styrène, acrylamide, méthacrylamide, méthacrylonitrile, les monomères saccharidiques, les monomères fluorescents, méthyl méthacrylate, éthyl méthacrylate, propyl méthacrylate (tous les isomères), butyl méthacrylate (tous les isomères), 2- éthylhexyl méthacrylate, isobornyl méthacrylate, benzyl méthacrylate, phényl méthacrylate, alpha-méthylstyrène méthyl acrylate, éthyl acrylate, propyl acrylate (tous les isomères), butyl acrylate (tous les isomères), 2-éthylhexyl acrylate, isobornyl acrylate, benzyl acrylate. phényl acrylate, acrylonitrile, styrène, 2-hydroxyéthyl méthacrylate, hydroxypropyl méthacrylate (tous les isomères), hydroxybutyl méthacrylate (tous les isomères), N,N-diméthylaminoéthyl méthacrylate, N,N-diéthylaminoéthyl méthacrylate, triéthyleneglycol méthacrylate, acide itaconique, 2-hydroxyéthyl acrylate, hydroxypropyl acrylate (tous les isomères), hydroxybutyl acrylate (tous les isomères), N,Ndiméthylaminoéthyl acrylate, N,N-di éthyl ami noéthyl acrylate, triéthyleneglycol acrylate, N-méthylacrylamide, N,N-diméthylacrylamide, N-tertbutylméthacrylamide, N-n- butylméthacrylamide, N-isopropylméthacrylamide, N-octadécylacrylamide, N- méthylolméthacrylamide, N-éthylolméthacrylamide, N-(2- Hydroxypropyl)methacrylamide, N-tert-butylacrylamide, N-n-butylacrylamide, Ni sopropylacrylamide, N-méthylolacrylamide, N-éthylolacrylamide, acide vinyl benzoique (tous les isomères), diéthylaminostyrène (tous les isomères), acide alpha-méthylvinyl benzoique (tous les isomères), diéthylamino alpha-méthylstyrène (tous les isomères), acide p-vinylbenzène sulfonique, sel de sodium du p-vinylbenzene sulfonique, triméthoxysilylpropyl méthacrylate, triéthoxy silylpropyl méthacrylate, tributoxysilylpropyl méthacrylate, diméthoxyméthylsilylpropyl méthacrylate, diéthoxyméthyl silylpropyl méthacrylate, dibutoxyméthyl silylpropyl méthacrylate, diisopropoxyméthylsilylpropyl méthacrylate, diméthoxysilylpropyl méthacrylate, diéthoxysilylpropyl méthacrylate, dibutoxysilylpropyl méthacrylate, diisopropoxysily1propyl méthacrylate, triméthoxysilylpropyl acrylate, triéthoxysilylpropyl acrylate, tributoxysilylpropyl acrylate, diméthoxyméthylsilylpropyl acrylate, diéthoxyméthyl silylpropyl acrylate, dibutoxyméthyl silylpropyl acrylate, dii sopropoxyméthyl silylpropyl acrylate, diméthoxysilylpropyl acrylate, diéthoxysilylpropyl acrylate, dibutoxysilylpropyl acrylate, diisopropoxysilylpropyl acrylate, acétate de vinyle, butyrate de vinyle, benzoate de vinyle, chlorure de vinyle, fluorure de vinyle, bromure de vinyle, N-phénylmaleimide, N-butylmaleimide, Nvinylpyrrolidone, N-vinylcarbazole, butadiène, isoprène, chloroprène, éthylène, propylène, les sels de 2-(acryloyloxy)ethyl trimethylammonium, acide 2-acrylamido-2- methyl-l-propanesulfonique, les sels de 2-methacryloyloxy ethyl phosphorylcholine, les sels de 2-acryloyloxy ethyl phosphorylcholine, les sels de 3-methacryloylamino propyl dimethy1-3-sulfopropyl ammonium , les sels de 2-methacryloyloxy ethyl dimethy1-3- sulfopropyl ammonium, trimethylsilylethyl methacrylate, ethoxyethyl methacrylate, N-3- N'N'-dicarboxymethyl aminopropyl methacrylamide, tetrahydrofurfuryl methacrylate, glycerol methacrylate, 2-methacryloylethyl glucoside, les monomères mentionnés ci- avant substitués, et les mélanges de ces monomères. De manière encore plus avantageuse, ce monomère peut être choisi dans le groupe comprenant le N-acryloylmorpholine, le N,N-diméthylacrylamide, le Nisopropylacrylamide, N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamide, la N-vinylpyrrolidone, le styrène, le méthyl méthacrylate, le N,N-diméthylaminoéthyl méthacrylate, le méthyl acrylate, le n-butyl acrylate, le 2-hydroxyéthyl acrylate, l'acétate de vinyle, les monomères saccharidiques, et les monomères fluorescents. Les groupements B, C, D, E, F, G, et H sont avantageusement et indépendamment les uns des autres choisis dans le groupe comprenant les fonctions amines (-NR1R2) ; esters activés (-(C=O)OR) ; carbonates activés (-O(C=O)OR) ; thiol (-SH) ; aldéhydes/cétones - (C=0)R ; alcènes (-CR1=CR2R3) tels que les transcyclooctènes par exemple ; maléimides ; diènes conjugués (-CR1=CR2-CR3=CR4R5) ; azotures (-N3) ; alcynes (- CCR) ; aminoxys (-0-NR1R2) ; phosphines (-PR1R2) ; isocyanates (-N=C=0) ; isothiocyanates (-N=C=S) ; azlactones ; epoxydes ; hydrazines (-(C=0)-NR1-NR2R3); tétrazines, notamment de formule TAZ ci-dessous ; et les haloacyls. R1 R2 TAZ Les groupements R, Ri, R2, R3, R4, R5 sont indépendamment les uns des autres choisis dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement aryle, et un groupement alkylaryle ; ledit groupement alkyle, aryle, ou alkylaryle étant un groupement linéaire, branché ou cyclique, substitué ou non, saturé ou insaturé, comprenant 1 à 30, avantageusement 1 à 10, plus avantageusement 1 à 5 atomes de carbone.35 Ainsi, le procédé selon la présente invention permet également de contrôler la nature des extrémités de la chaîne polymérique, A et H par exemple. Il est ainsi possible de fonctionnaliser les bouts de chaîne polymérique, notamment par couplage d'un composé pouvant être choisi dans le groupe comprenant les biomolécules (saccharides et oligosaccharides, lipides, polysaccharides, acides aminés, peptides, polypeptides, pseudo- peptides, protéines, bases nucléiques, nucléotides, acides nucléiques, pseudo-acides nucléiques...), les marqueurs comme des chromophores, un ligand de reconnaissance spécifique comme la biotine et ses dérivés, les fonctions d'ancrage sur un support, un substrat ou un support plan ou particulaire, un polymère synthétique ou naturel, un polymère biodégradable, un polymère hydrophile, un polymère hydrophobe. Comme déjà indiqué, le composé intermédiaire A-Mx-My-D est issu de la réaction entre les monomères A-Mx-B et C-My-D. cependant, et selon un mode de réalisation particulier, le groupement (motif) My résulte de la réaction entre B et C. Selon un autre mode de réalisation particulier, le groupement (motif) Mz résulte de la réaction entre D et E lors de la réaction entre les composés A-Mx-My-D et E-Mz-F. Selon un autre mode de réalisation particulier, le groupement Mw (motif) résulte de la 20 réaction entre F et G lors de la réaction entre les composés A-Mx-My-Mz-F et G-Mw-H. De manière avantageuse, l'addition d'au moins un monomère est mise en oeuvre par une réaction pouvant être entre : - un thiol et un alcène (de préférence activé comme les (méth)acrylates, 25 (méth)acrylamides, ou maléimide par exemple) ; - un thiol et un maléimide - un alcyne (de préférence activé tel que les dérivés de dibenzylcyclootyne (DBCO) ; de préférence ne nécessitant pas de catalyse métallique) et un azoture ; - un alcène et un diène conjugué ; 30 - un ester activé et une amine ; - un carbonate activé et une amine - une amine et un isocyanate ; - une amine et un isothiocyanate ; - une amine et une azlactone ; 35 - une amine et un epoxyde ; - une amine et un aldéhyde - un thiol et un époxyde ; - une phosphine et un azoture ; - un aminoxy et un aldehyde ; - une hydrazine et un aldehyde ; - un trans-cyclooctene et une tétrazine ; et - un haloacyl et un thiol. 5 Ainsi, selon un mode de réalisation particulier : - Mx est un polymère de N-acryloyl morpholine, A étant un groupement C(CH3)3, et B étant le groupement thiol SH ; - C-My-D est le N-acryloxysuccinimide ; 10 - E-Mz-F est choisi dans le groupe comprenant le dibenzocyclooctyne-amine, l'hydrochlorure de cystéamine, la DL-homocystéine, et la 11-azido-3,6,9-trioxaundecan1-amine ; - G-Mw-H est l'ester de succinimidyle de l'acide 15-azido-4,7,10,13-tetraoxapentadecanoique ou le 11-azido-3,6,9-trioxaundécan-l-amine. 15 Le procédé objet de l'invention peut comprendre une multitude/pluralité d'étapes d'addition de monomères. Ainsi, le polymère A-Mx-My-Mz-Mw-H décrit ci-avant peut faire l'objet d'une addition de monomère supplémentaire. Par exemple, le groupement H de A-Mx-My-Mz-Mw-H peut réagir avec le groupement C d'un monomère C-Mi-D tel 20 que C-My-D, ou C-Mi-E, ou réagir avec le groupement E d'un monomère E-Mi-C, additionné après formation de A-Mx-My-Mz-Mw-H. Le groupement H de A-Mx-My-Mz-Mw-H peut également réagir avec le groupement I d'un monomère de type I-Mi-J comme I-Mw-J ou I-Mu-J, les groupements A et H et J 25 étant chimiquement inertes les uns envers les autres et les groupements A et I et J étant chimiquement inertes les uns envers les autres La présence d'au moins une fonction réactive en bout de chaîne polymérique permet d'enchaîner les étapes d'additions successives de monomères, selon le schéma réactionnel 30 décrit ci-avant (au moins trois réactions d'addition d'un monomère, ayant des groupements spécifiques). Selon un mode de réalisation particulier, et de manière avantageuse, les réactions successives d'addition de monomère ne nécessitent pas un catalyseur métallique. Ainsi, 35 les éventuels problèmes de toxicité liés à la possible présence de traces de métaux peuvent être évités, ce qui est préférable dans le cadre d'applications biologiques par exemple. De manière générale, les motifs de type Mi (c'est-à-dire Mx, My, Mz, et Mw) mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention peuvent également être choisis dans le groupe comprenant les composés suivants : - groupe alkyle linéaire, branché ou cyclique, substitué ou non, saturé ou insaturé, un groupe aryle ou un groupe alkylaryle ; - (poly)éthylène glycol (PEG, CAS 25322-68-3) de différentes masses molaires ; - motifs permettant d'obtenir des sucres et des dérivés saccharidiques en position intracaténaire ou extracaténaire une fois insérés dans le polymère séquence ; - motifs permettant d'obtenir des chromophores, notamment des fluorophores en position intracaténaire ou extracaténaire une fois insérés dans le polymère séquence ; - motifs permettant d'obtenir des peptides ou des pseudo-peptides en position intracaténaire ou extracaténaire une fois insérés dans le polymère séquence ; - motifs permettant d'obtenir des bases nucléiques ou leurs dérivés en position intracaténaire ou extracaténaire une fois insérés dans le polymère séquence comme l'adénine, adénosine, guanine, guanosine, thymine, thymidine, uracyle, uridine, cytosine, cytidine ; - motifs permettant d'obtenir des groupements de reconnaissance spécifique, comme la biotine et ses dérivés, en position intracaténaire ou extracaténaire une fois insérés dans le polymère séquence ; - motifs hydrophiles ; - motifs biocompatibles ; - motifs biodégradables : - polymères naturels ; - polymères biodégradables ; - polymères de synthèse comme les polymères synthétisés par un procédé de polymérisation ionique ; - polymères synthétisés par polymérisation radicalaire notamment par polymérisation radicalaire contrôlée ; et - toutes combinaisons de ces motifs. De manière générale, les motifs de type F1-Mi-F2 (c'est-à-dire A-Mx-B, C-My-D, E-MzF, et G-Mw-H) mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention peuvent également être choisis dans le groupe comprenant les composés suivants : Composés Numéro CAS Cysteamine hydrochloride 156-57-0 Cysteamine 60-23-1 DL-Homocysteine 454-29-5 11-Azido-3,6,9-trioxaundecan-l-amine 134179-38-7 L-Cysteine methyl ester hydrochloride 18598-63-5 L-Cysteine 52-90-4 D-Cysteine 921-01-7 DL-Cysteine 3374-22-9 L-Cysteine hydrochloride 52-89-1 L-Cysteine hydrochloride monohydrate 7048-04-6 Cysteine hydrochloride monohydrate 7048-04-6 D-Cysteine hydrochloride monohydrate 32443-99-5 L-Cysteine ethyl ester hydrochloride 868-59-7 DL-Cysteine hydrochloride 10318-18-0 DL-Cysteine hydrochloride hydrate 96998-61-7 L-Cysteine-L-Glycine 19246-18-5 11-Azido-l-undecanethiol 668420-70-0 3-Azido-l-propanamine 88192-19-2 5-Azido-2-nitrobenzoic acid N-hydroxysuccinimide ester 60117-35-3 6-(4-Azido-2-nitrophenylamino)hexanoic acid Nhydroxysuccinimide ester 64309-05-3 (E)-N-(2-Aminoethyl)-4-{2-[4-(3- azidopropoxy)phenyl]diazenylIbenzamide hydrochloride N-Alloc-1,4-butandiamine hydrochloride 1049722-10-2 N-Alloc-1,6-hexanediamine hydrochloride 184292-16-8 N-Alloc-1,3-propanediamine hydrochloride 1049721-72-3 N-(2-Aminoethyl)maleimide trifluoroacetate sait 146474-00-2 3,6,9,12-Tetraoxapentadec-14-yn-l-amine 1013921-36-2 Alkyne-PEG4-maleimide Alkyne-PEG5-N-hydroxysuccinimidyl ester 4-Azidophenacyl bromide 57018-46-9 (1R,8S,9s)-Bicyclo[6.1.0]non-4-yn-9-ylmethyl N-succinimidyl carbonate 1516551-46-4 Bromoacetic acid N-hydroxysuccinimide ester 42014-51-7 Dibenzocyclooctyne-N-hydroxysuccinimidyl ester Dibenzocyclooctyne-maleimide Dibenzocyclooctyne-PEG4-maleimide Iodoacetic acid N-hydroxysuccinimide ester 39028-27-8 Maleimide-PEG2-succinimidyl ester 955094-26-5 Maleimide-PEG8-succinimidyl ester 756525-93-6 Maleimide-PEG12-succinimidyl ester 1426151-00-9 Maleimidoacetic acid N-hydroxysuccinimide ester 55750-61-3 3-Maleimidobenzoic acid N-hydroxysuccinimide ester 58626-38-3 4-Maleimidobutyric acid N-hydroxysuccinimide ester 80307-12-6 6-Maleimidohexanoic acid N-hydroxysuccinimide ester 55750-63-5 4-(N-Maleimidomethyl)cyclohexanecarboxylic acid Nhydroxysuccinimide ester 64987-85-5 4-(N-Maleimidomethyl)cyclohexane-l-carboxylic acid 3-sulfoN-hydroxysuccinimide ester sodium sait 92921-24-9 4-(4-Maleimidophenyl)butyric acid N-hydroxysuccinimide ester 79886-55-8 3-(Maleimido)propionic acid N-hydroxysuccinimide ester 55750-62-4 O- [N-(3 -Maieimidopropionyi)aminoethyi] -O'- [3 -(Nsuccinimidyioxy)-3 -oxopropyi]heptacosaethyiene glycol 0-[N-(3-Maleimidopropionyl)aminoethyl]-O'-[3-(Nsuccinimidyloxy) -3-oxopropyl]triethylene glycol 756525-99-2 4-(Maleinimido)phenyl isocyanate 123457-83-0 Propargyl-N-hydroxysuccinimidyl ester 1174157-65-3 Sulfo-N-succinimidyl 4-maleimidobutyrate sodium sait 185332-92-7 N-(2-Aminoethyl)maleimide trifluoroacetate sait 146474-00-2 Succinimidyl trans-4-(maleimidylmethyl)cyclohexane-1- Carboxylate 64987-85-5 6-Maleimidocaproic Acid Hydrazide, Trifluoroacetic Acid 151038-94-7 N-Succinimidyl (4-Iodoacetyi)-aminobenzoate 72252-96-1 M-Maleimidobenzoyl-N-hydroxysulfosuccinimide ester 92921-25-0 Sulfosuccinimidyl 6-((4-azido-2-nitrophenyl)amino)hexanoate 102568-43-4 2-(3-(Ma1einimid-1-yl)propanamido)ethanaminium trifluoracetate 11550-02-00 I -Azido-4,7,10-trioxa-13-tridecanamine 1162336-72-2 Propargyl amine 2450-71-7 N-Succinimidyl 4-Azido-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate 126695-58-7 (E)-Cyclooct-4-eny1 2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl carbonate 1191901-33-3 2,5-Dioxo-l-pyrrolidinyl 5-[4-(1,2,4,5-tetrazin-3- yl)benzylamino]-5-oxopentanoate 1244040-64-9 Dipyridyl-tetrazine-NHS ester 1334209-39-0 (4-(1,2,4,5-Tetrazin-3-yl)phenyl)methanamine hydrochloride 1345866-68-3 O-[N-(6-Maleimidohexanoyl)aminoethyl]-O'-[3-(Nsuccinimidyloxy) -3-oxopropyl]polyethylene glycol 948595-09-3 Poly(ethylene glycol) (N-hydroxysuccinimide 5-pentanoate) 851040-94-4 ether N'-(3-maleimidopropionyl)aminoethane (a-Maleimidopropionyl-w-succinimidy1-12(ethylene glycol)) 756525-92-5 (a-Ma1eimidopropiony1-w-succinimidyl-6(ethy1ene glycol)) 1137109-21-7 Azido-dPEG-12-NETS ester 1108750-59-9 Azido-dPEG 4-NETS ester 944251-24-5 Azido-dPEG 8-NETS ester 1204834-00-3 La présente invention concerne également le polymère obtenu, ou susceptible d'être obtenu, par le procédé décrit ci-avant. De manière générale, l'invention présente les avantages suivants par rapport aux procédés de l'art antérieur : - les avantages suivants peuvent être combinés - incorporation contrôlée dans la chaîne polymérique, monomère par monomère ; - incorporation contrôlée d'unités monomères variées F1-Mi-F2 dans le polymère ; - possiblité d'utiliser des groupements F1 et F2, c'est à dire A, B, C, D, E, F, G, H ..., variés ; - possibilité d'utiliser des motifs Mi, c'est-à-dire Mx, My, Mz, Mw..., variés. - Contrôle de l'enchaînement des groupements pendants en position latérale des chaînes polymères ; - possibilité d'utilisation de monomères possédant les mêmes groupements Fl et F2 mais avec des motifs différents (Mx, My, Mz, Mw...) ; - possibilité d'utilisation de monomères possédant le même motif Mi mais avec des groupements Fl et F2 différents : - absence de cycles de protection/déprotection de monomères ; - limitation des réactions de couplage irreversible entre chaînes polymères - le cas échéant, addition de plusieurs unités monomères (groupe de monomères) sans purification intermédiaire ; - grande diversité de produits envisageables, d'applications ; - flexibilité au niveau des conditions expérimentales de réalisation (température ambiante, solvant organique ou milieu aqueux) ; - possibilité d'utilisation d'un grand nombre de réactions de couplage, e.g. réactions de type « click » ; - Le groupement A peut être un support, comme une résine polymère de type « résine de Merrifield », pour faciliter les étapes de purification ; - contrôle des extrémités de chaîne polymère pour le couplage en position terminale d' entités d' intérêt. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des figures et exemples suivants donnés afin d'illustrer l'invention et non de manière limitative. DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 illustre la première étape d'un mode de réalisation particulier procédé objet de la présente invention. La figure 2 illustre la deuxième étape d'un mode de réalisation particulier du procédé objet de la présente invention. La figure 3 illustre la deuxième étape d'un mode de réalisation particulier du procédé objet de la présente invention. La figure 4 illustre la première étape d'un mode de réalisation particulier du procédé objet de la présente invention. La figure 5 illustre la deuxième étape d'un mode de réalisation particulier du procédé objet de la présente invention. La figure 6 illustre la deuxième étape d'un mode de réalisation particulier du procédé objet de la présente invention. La figure 7 illustre la deuxième étape d'un mode de réalisation particulier du procédé objet de la présente invention. La figure 8 illustre la troisième étape d'un mode de réalisation particulier du procédé objet de la présente invention. La figure 9 illustre les étapes d'un mode de réalisation particulier du procédé objet de la présente invention permettant l'addition de cinq motifs. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Selon le schéma réactionnel illustré par la figure 9, le polymère de type Mx-My-Mz-MwMu peut être préparé par addition séquentielle de cinq motifs. Ainsi, selon ce mode de réalisation particulier : - B réagit sélectivement avec C mais ne réagit pas avec A ou D ; - D réagit sélectivement avec E mais ne réagit pas avec A ou F ; - F réagit sélectivement avec G mais ne réagit pas avec A ou H ; - H réagit sélectivement avec I mais ne réagit pas avec A ou J. 35 En outre, selon ce schéma réactionnel : - les groupements A, B et D ne réagissent pas les uns envers les autres ; - les groupements A et C et D ne réagissent pas les uns envers les autres ; - les groupements A et D et F ne réagissent pas les uns envers les autres ; - les groupements A et E et F ne réagissent pas les uns envers les autres ; - les groupements A et F et H ne réagissent pas les uns envers les autres ; - les groupements A et G et H ne réagissent pas les uns envers les autres ; - les groupements A et H et J ne réagissent pas les uns envers les autres ; et - les groupements A et I et J ne réagissent pas les uns envers les autres. Selon un mode de réalisation particulier, au moins un des groupements I ou J peut être identique à un des groupements B à G. Selon un autre mode de réalisation particulier, le motif G-Mw-H peut être identique au motif C-My-D. Selon un autre mode de réalisation particulier, le motif I-Mu-J peut être identique à un des 15 motifs C-My-D ou E-Mz-F. Ces exemples illustrent la possibilité de réitérer des étapes d'addition afin de construire de manière séquencée le polymère selon le procédé objet de l'invention. 20 EXEMPLES DE REALISATION DE L'INVENTION Afin de mettre en oeuvre le procédé objet de l'invention, les polymères P1 à P8 ont été préparés notamment à partir des composés suivants : - poly(N-acryloyl morpholine) (PNAM) possédant une fonction thiol en position w25 terminale (PNAM-SH) - N-acryloxysuccinimide (NAS) obtenu suivant la procédure décrite dans l'art antérieur (D'Agosto F, Charreyre MT, Pichot C. Macromol. Biosci. 2001;1:322) - hydrochlorure de cystéamine (Cyst) de chez Sigma-Aldrich - dibenzocyclooctyne-amine (DBCO-NH2) de chez Jena Bioscience 30 - DL-homocystéine de chez Sigma-Aldrich - 11-azido-3,6,9-trioxaundecan- 1-amine (ATODA) de chez Sigma-Aldrich - l'ester de succinimidyle de l'acide 15-azido-4,7,10,13-tetraoxa-pentadecanoique (AzidoPEG4-NHS ester) de chez Jena Bioscience - diméthyle phényle phosphine (DMPP) de chez Sigma-Aldrich 35 - diisopropyléthyl amine (DIEA) de chez Sigma-Aldrich - chloroforme de chez Acros - dimethylformamide (DMF) anhydre de chez Acros Matériels et Méthodes mis en oeuvre pour caractériser les composés synthétisés : a) Résonnance Magnétique Nucléaire (RMN). Les composés préparés ont été analysés par RMN iH ont été réalisées dans du chloroforme deutéré (CDC13) à température ambiante (298K) en utilisant un Spectromètre 5 Briiker Avance 300MElz. b) Chromatographie d'exclusion stérique couplée à un détecteur à diffusion de lumière multi-angles (CES). Ce système est composé d'une pompe Shimadzu LC-20AD, d'une pré-colonne PLgel 10 201.1m Guard et d'une colonne PLgel 51.tm Mixed-C. L'utilisation d'un réfractomètre différentiel (RID-10A Shimadzu) et d'un détecteur à diffusion de lumière trois-angles (46°, 90°, 133°) de type MiniDAWN TREOS light scattering photometer (Wyatt Technologies) opérant à 658 nm permet une double détection en ligne. Les analyses ont été réalisées par injection de 50 pL d'une solution de polymère (5 mg.mL-1) dans le 15 chloroforme. L'incrément d'indice de réfraction (dn/dc) du PNAM dans le chloroforme est 0.130. La détermination des masses molaires et des indices de polymolécularité a été réalisée via l'utilisation du logiciel Wyatt ASTRA SEC/LS. 20 c) Spectrométrie de masse MALDI-TOF (SM-MALDI-TOF). Les spectrogrammes SM-MALDI-TOF ont été obtenus avec un Voyager-DE PRO (Applied Biosystems, Framingham, MA) équipé d'un laser émettant à 337 nm (pulse de ns). L'instrument a été utilisé suivant les modes linéaires ou réflectron. Les ions sont accélérés grâce à un potentiel de 20 kV. Les spectres correspondent à une somme de 300 25 acquisitions et une calibration de masse molaire externe a été utilisée (mélange de peptides, Sequazyme, Applied Biosystems, Framingham, MA). Les échantillons sont préparés en mélangeant 20[iL d'une solution de polymère à 10g.L-1 à 20pL d'une solution de 3-13-indole acide acrylique à 0,25 mol.L-1. Le mélange (1pL) a ensuite été déposé sur le porte échantillon MALDI et séché à l'air. 30 Préparation d'un motif A-Mx-B, par polymérisation du monomère Nacryloylmorpholine : Le monomère N-acryloyl morpholine (NAM) est polymérisé en présence de dithiobenzoate de tert-butyle suivant la procédure décrite dans l'art antérieur (Favier et 35 al., Macromolecules 2004, 37, 2026-2034). Après purification du composé résultant par précipitation dans l'éther diéthylique, l'extrémité dithiobenzoate co-terminale est ensuite aminolysée quantitativement par addition de décylamine en présence d'un réducteur (diméthylphénylphosphine, DMPP, par exemple) pour former le PNAM-SH (A-Mx-B). Le composé A-Mx-B est ensuite purifié par précipitation dans l'éther diéthylique pour amorcer la polymérisation à séquence contrôlée. A/ Préparation du polymère P2 de type A-Mx-My-Mz-F avec A = 'Bu et F = SH (figures 1 et 2) Le composé A-Mx-B mis en oeuvre est le poly(N-acryloyl morpholine) (PNAM) (Mx) possédant une fonction thiol (groupement B) en position co-terminale (notée PNAM-SH), une fonction tert-butyle (groupement A). Ce composé comprend en moyenne 31 unités monomériques issues de la polymérisation du N-acryloyl morpholine (caractérisation par CES et spectrométrie de masse MALDI-TOF). Synthèse de polymère à séquence contrôlée Le premier motif, composé PNAM-SH (A-Mx-B), est soluble en milieu organique (e.g. chloroforme CHC13) et en milieu aqueux. a) Addition du deuxième motif NAS (C-My-D) pour prépare Pl : 61 mg de PNAM-SH (A-Mx-B) (Mn=4 500 g.mo1-1, Ip=1,01) et 10 [IL d'une solution 20 mère de DMPP dans le chloroforme (141..LL de DMPP dissous dans 986 [IL de CHC13) sont dissous dans 2,490 mL de chloroforme et placés sous atmosphère inerte. 16,3 mg de N-acryloxysuccinimide (NAS, C-My-D) sont dissous dans 2,5 mL de chloroforme et placés sous atmosphère inerte. 25 La solution de NAS (C-My-D) est ajoutée au mélange PNAM-SH (A-Mx-B) et de DMPP sous atmosphère inerte. Le tout est placé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite précipité dans l'éther. Le précipité blanc ainsi obtenu est ensuite séché pendant 24 heures sous vide 62,9 mg, 30 poudre blanche Polymère Pl (A-Mx-My-D). L'addition sélective du deuxième motif NAS (C-My-D) par chimie thiol-ène (-SH / alcène), est confirmée par RMN notamment par l'apparition de protons méthylènes des cycles succinimides à 2,8 ppm, spectrométrie de masse MALDI-TOF (SM-MALDI-TOF) 35 et par chromatographie d'exclusion stérique (CES). b) Addition du troisième motif Cyst (E-Mz-F) : Trois solutions sont préparées : - Solution 1 : 5 mg de Cyst (E-Mz-F) sont dissous dans 5 mL de DMF (diméthylformamide) anhydre. - Solution 2 : 29,6 [iL de DIEA sont dissous dans 70 [iL de DIVII anhydre. - Solution 3 : 30,5 [iL de DMPP sont dissous dans 4,97 mL de DIVII anhydre. 20 mg de polymère P1 (A-Mx-My-D) sont dissous dans 993 [iL de DIVII anhydre. Cette solution est placée sous atmosphère inerte. Un mélange de 987 [iL de la solution 1, 10 [iL de la solution 2 et 10 [iL de la solution 3 est ajouté à la solution de Pl. La solution résultante est laissée sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est précipité dans l'éther. Le précipité blanc obtenu est séché sous vide. Polymère P2, (A-Mx-My-Mz-F avec A = 'Bu et F = SH). L'addition du troisième motif (E-Mz-F) par réaction sélective entre la fonction coterminale ester activée de la chaîne en croissance et l'amine primaire de la cystéamine est confirmée par RMN notamment par l'absence de protons méthylènes des cycles succinimides à 2,8 ppm, spectrométrie de masse MALDI-TOF (SM-MALDI-TOF) et chromatographie d'exclusion stérique (CES). Le polymère P2 (A-Mx-My-Mz-F) présente une fonction thiol co-terminale qui peut ainsi être utilisée pour l'addition d'un quatrième motif. Selon un mode de réalisation particulier, il pourrait s'agir du NAS ou d'un quatrième motif du même type que le NAS. Par itération de ces étapes, la croissance d'une chaîne polymère à séquence contrôlée peut ainsi être obtenue. B/ Préparation du polymère P3 (figures 1 et 3) Le mode opératoire est identique à celui suivi pour préparer le polymère P2 à l'exception de la nature du composé E-Mz-F. Addition du troisième motif DBCO-NH2 (E-Mz-F) : Deux solutions sont préparées : - Solution 1 : 2,5 mg de DBCO-NH2 sont dissous dans lmL de DIVII anhydre. - Solution 2 : 14,8 [iL de DIEA sont dissous dans 85,2 [iL de DIVII anhydre. 20 mg de polymère P1 (A-Mx-My-D) sont dissous dans 998 pL de DMI anhydre. Cette solution est placée sous atmosphère inerte. Un mélange de 992 pL de la solution 1 et 10 pL de la solution 2 est ajouté à la solution de polymère P1 (A-Mx-My-D). La solution incolore résultante est placée sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est précipité dans l'éther. Le précipité blanc obtenu est séché sous vide. Poudre blanche, Polymère P3 (A-Mx-MyMz-F). L'addition du troisième motif DBCO-NH2 (E-Mz-F) par réaction sélective entre la fonction co-terminale ester activée de la chaîne en croissance et l'amine primaire du monomère est confirmée par RMN notamment par l'absence de protons méthylènes des cycles succinimides à 2,8 ppm et l'apparition de protons aromatiques à 7,6 ppm, spectrométrie de masse MALDI-TOF (SM-MALDI-TOF) et par chromatographie d'exclusion stérique (CES). Le polymère P3 (A-Mx-My-Mz-F) présente une fonction alcyne co-terminale qui peut ultérieurement permettre des réactions de condensation très sélectives de type « click » avec les dérivés porteurs de fonctions azotures, à température ambiante, sans utilisation de catalyseurs métalliques. C/ Préparation du polymère P5 (figures 4 et 5) Cet exemple illustre l'introduction d'un groupe COOH en position latérale des chaines. Dans ce cas, le groupe COOH n'intervient pas dans la croissance de la chaîne. Le composé A-Mx-B mis en oeuvre est le poly(N-acryloyl morpholine) (PNAM) (Mx) possédant une fonction thiol (groupement B) en position co-terminale (notée PNAM-SH), une fonction tert-butyle (groupement A). Dans ce cas, ce composé A-Mx-B comprend en moyenne 22 unités monomériques issues de la polymérisation du N-acryloyl morpholine (caractérisation par CES et spectrométrie de masse MALDI-TOF). a) Addition du deuxième motif NAS (C-My-D) pour préparer P4: 135 mg de PNAM-SH (A-Mx-B) (Mn= 3200 g.mo1-1, Ip=1.01) et 10 !IL d'une solution mère de DMPP dans le chloroforme (30 !IL de DMPP dissous dans 970 !IL de CHC13) sont dissous dans 10 mL de chloroforme et placés sous atmosphère inerte. 36 mg de N-acryloxysuccinimide (NAS, C-My-D) sont dissous dans 3 mL de chloroforme et placés sous atmosphère inerte. La solution de NAS (C-My-D) est ajoutée au mélange PNAM-SH (A-Mx-B) et de DMPP sous atmosphère inerte. Le tout est placé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est précipité dans l'éther. Le précipité blanc ainsi obtenu est ensuite séché pendant 24 heures sous vide. Poudre blanche, Polymère P4, (A-Mx-My-D). L'addition sélective du deuxième motif NAS (C-My-D) par chimie thiol-ène (-SH / alcène), est confirmée par RMN notamment par l'apparition de protons méthylènes des cycles succinimides à 2,8 ppm, spectrométrie de masse MALDI-TOF (SM-MALDI-TOF) et par chromatographie d'exclusion stérique (CES). b) Addition du troisième motif D,L-homocystéine (E-Mz-F) : Pour un des modes de réalisation alternatif de l'addition du troisième motif: Solution 1 : 13 [iL de DMPP sont dissous dans 987 [iL de DMF anhydre. Solution 2 : 31 [iL de DIEA sont dissous dans 69 [iL de DMF anhydre. 30 mg de P4 sont dissous dans 2,4 mL de DMF anhydre. 10 [iL de la solution 1 sont ajoutés et cette solution est placée sous atmosphère inerte. 2,4 mg de DL-homocystéine (E-Mz-F) sont dissous dans 600 [iL d'eau. 10 [iL de la solution 2 sont ajoutés et le tout est placé sous atmosphère inerte. Cette solution est additionnée sur le mélange P4/DMPP sous atmoshère inerte. Le tout est laissé sous agitation à température ambiante pendant 4h. Après évaporation de l'eau sous vide, le milieu réactionnel est précipité dans l'éther. Le précipité blanc obtenu est séché sous vide pendant 24h. Polymère P5 (A-Mx-My-Mz-F). L'addition du troisième motif par réaction sélective entre la fonction co-terminale ester activée de la chaîne en croissance et l'amine primaire du monomère est confirmée par RMN notamment par l'absence de protons méthylènes des cycles succinimides à 2,8 ppm, spectrométrie de masse MALDI-TOF (SM-MALDI-TOF) et chromatographie d'exclusion stérique (CES). D/ Préparation du polymère P6 (figure 4 et 6) Pour un des modes de réalisation alternatif de l'addition du troisième motif : Solution 1 : 26,4 [iL de 11-azido-3,6,9-trioxaundecan-l-amine (ATODA) (E-Mz-F) sont dissous dans 974 [iL de CHC13. Solution 2 : 21 [iL de DIEA sont dissous dans 979 [iL de CHC13. 20 mg de P4 sont dissous dans 800 [iL de CHC13 et placés sous atmosphère inerte. 100 [iL de la solution 1 et 100 [iL de la solution 2 sont mélangés et placés sous atmosphère inerte. Ce mélange est ajouté à la solution de P4 sous atmosphère inerte. Le tout est placé sous agitation à température ambiante pendant 12h. Le milieu réactionnel est précipité dans l'éther. Le précipité blanc obtenu est séché sous 10 vide pendant 24h. Produit P6 (A-Mx-My-Mz-F). L'addition du troisième motif par réaction sélective entre la fonction co-terminale ester activée de la chaîne en croissance et l'amine primaire du monomère est confirmée par RMN notamment par l'absence de protons méthylènes des cycles succinimides à 2,8 ppm, 15 spectrométrie de masse MALDI-TOF (SM-MALDI-TOF) et chromatographie d'exclusion stérique (CES). E/ Préparation du polymère P8 (figure 4, 7 et 8) 20 a) Addition du troisième motif DBCO-NH2 (E-Mz-F) pour préparer P7: 60 mg de polymère P4 (A-Mx-My-D) sont dissous dans 2 mL de chloroforme. Cette solution est placée sous atmosphère inerte. 10,4 mg de DBCO-NH2 et 6,3 !IL de DIEA sont dissous dans lmL de chloroforme. Le mélange est placé sous atmosphère inerte et ajouté à la solution de polymère P4 (A- 25 Mx-My-D) sous atmosphère inerte, puis le tout est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est précipité dans l'éther. Le précipité blanc ainsi obtenu est ensuite séché pendant 24 heures sous vide. Poudre blanche, Polymère P7 (A-Mx-My-Mz-F). 30 L'addition sélective du troisième motif DBCO-NH2 (E-Mz-F) par réaction sélective entre la fonction co-terminale ester activée de la chaîne en croissance et l'amine primaire du monomère est confirmée par RMN notamment par l'absence de protons méthylènes des cycles succinimides à 2,8 ppm et l'apparition de protons aromatiques à 7,6 ppm, 35 spectrométrie de masse MALDI-TOF (SM-MALDI-TOF) et par chromatographie d'exclusion stérique (CES). b) Addition du quatrième motif d'azido-PEG4-NHS (G-Mw-H) pour préparer P8 : Pour un des modes de réalisation de l'addition du quatrième motif : Solution 1 : 25 mg d'Azido-PEG4-NHS sont dissous dans 1 mL de CHC13. 25 mg de P7 sont dissous dans 1 mL de CHC13 et 583 !IL de la solution 1 sont ajoutés. Le tout est placé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est précipité dans l'éther. Le précipité blanc obtenu est séché sous vide pendant 24h. Produit P8 (A-Mx-My-Mz-Mw-H). L'addition du quatrième motif par réaction sélective entre la fonction co-terminale alcyne de la chaîne en croissance et la fonction azoture du monomère est confirmée par RMN notamment par l'apparition de protons méthylènes des cycles succinimides à 2,8 ppm, spectrométrie de masse MALDI-TOF (SM-MALDI-TOF) et chromatographie d'exclusion stérique (CES). Le polymère P8 (A-Mx-My-Mz-Mw-H, H étant une fonction ester activé) peut ainsi être utilisé pour l'addition d'un cinquième motif porteur par exemple d'une fonction amine. A titre d'exemple, ceci peut être réalisé avec les monomères dibenzocyclooctyne-amine, hydrochlorure de cystéamine, DL-homocystéine ou 11-azido-3,6,9-trioxaundecan-1- amine. Ainsi, l'homme du métier peut allonger progressivement la chaîne polymérique, monomère par monomère, en choisissant de manière adéquate les fonctions réactives des 25 monomères. Tableau 1 : Caractéristiques des polymères P1-P8 Rdt (%) MALDI-TOF (mode réflectron positif) (RMN) DP du PNAM m/z monoisotopique m/z monoisotopique A-Mx-B théorique pratique P1 100 31 4655,5 (Na+) 4655,5 (Na+) P2 100 31 4617,5 (Na+) 4617,6 (Na+) P3 >96 31 4816,6 (Na+) 4816,8 (Na+) P4 100 22 3385,8 (Na+) 3386,0 (Na+) P5 100 22 3405,8 (Na+) 3406,0 (Na+) P6 100 22 3488,9 (Na+) 3488,9 (Na+) P7 >98 22 3546,9 (Na+) 3546,9 (Na+) P8 100 22 3935,1 (Na+) 3935,4 (Na+) Rdt : rendement déterminé par RMN DP = degré de polymérisation m/z = rapport masse sur charge5 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un polymère comprenant au moins les quatre motifs Mx, My, Mz, et Mw selon les trois étapes successives suivantes : - formation du composé A-Mx-My-D par réaction entre les groupements B et C des composés A-Mx-B et C-My-D ; - formation du composé A-Mx-My-Mz-F par réaction entre les groupements D et E des composés A-Mx-My-D et E-Mz-F ; - formation du composé A-Mx-My-Mz-Mw-H par réaction entre les groupements F et G des composés A-Mx-My-Mz-F et G-Mw-H ; les groupements A et B et D étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; les groupements A et C et D étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; les groupements A et D et F étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; les groupements A et E et F étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; les groupements A et F et H étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; les groupements A et G et H étant chimiquement inertes les uns envers les autres ; caractérisé en ce que ledit polymère présente un poids moléculaire d'au moins 400 g.mo1-1, avantageusement compris entre 400 et 1 million g.mo1-1 ; et en ce que les groupements B, C, D, E, F, G, et H sont distincts d'un groupement -OR ou -CRaRb-X, R étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou branché comprenant un nombre d'atomes de carbone supérieur ou égal à 1, Ra ou Rb étant distincts d'un atome d'hydrogène, et X étant un atome d'halogène. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des motifs Mx, My, Mz, et Mw est un polymère de degré de polymérisation supérieur ou égal à 1 obtenu par polymérisation d'au moins un monomère comprenant un groupement vinylique. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce le groupement A est chimiquement inerte envers tous les composés additionnés, et est choisi dans le groupe comprenant les polymères ; les matériaux inorganiques, en or, titane, verre, silice, silicium, quartz, céramique ; des matériaux magnétiques ; des latex et des dérivés métalliques ; les saccharides ; les oligosaccharides ; les chromophores ; la biotine et ses dérivés ; les lipides ; les peptides ; les polypeptides ; les pseudo- peptides, les protéines ; les oligonuclétides ; les acides nucléiques, les pseudo- acides nucléiques ; les fonctions hydrogène ; -R ; -OR ; R étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou branché, substitué ou non, comprenant 1 à 30 atomes de carbone. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les groupements B, C, D, E, F, G et H sont indépendamment les uns des autres choisis dans le groupe comprenant les fonctions amines (-NR1R2) ; esters activés (- (C=0)0R) ; carbonates activés (-0(C=0)0R) ; thiol (-SH) ; aldéhydes/cétones - (C=0)R ; alcènes (-CR1=CR2R3) ; maléimides ; diènes conjugués (-CR1=CR2- CR3=CR4R5) ; azotures (-N3) ; alcynes (-CCR) ; aminoxys (-0-NR1R2) ; phosphines (-PR1R2) ; isocyanates (-N=C=0) ; isothiocyanates (-N=C=S) ; azlactones ; epoxydes ; hydrazines (-(C=0) -NR1-NR2R3); tetrazines ; et les haloacyls ; R, Ri, R2, R3, R4, R5 étant indépendamment les uns des autres choisis dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement aryle, et un groupement alkylaryle ; ledit groupement alkyle, aryle, ou alkylaryle étant un groupement linéaire, branché ou cyclique, substitué ou non, saturé ou insaturé, comprenant 1 à 30, avantageusement 1 à 10, plus avantageusement 1 à 5 atomes de carbone. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le motif My résulte de la réaction entre B et C. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le motif Mz résulte de la réaction entre D et E. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le motif Mw résulte de la réaction entre F et G. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend une pluralité d'étapes d'addition de monomères supplémentaires. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'addition d'au moins un monomère est mise en oeuvre par la réaction entre : - un thiol et un alcène ; - un thiol et un maléimide - un alcyne et un azoture ; - un alcène et un diène conjugué - un ester activé et une amine ; - un carbonate activé et une amine ; - une amine et un isocyanate ;- une amine et un isothiocyanate ; - une amine et une azlactone ; - une amine et un epoxyde ; - une amine et un aldéhyde - un thiol et un epoxyde ; - une phosphine et un azoture ; - un aminoxy et un aldehyde ; - un hydrazine et un aldehyde ; - un trans-cyclooctene et une tetrazine ; et - un haloacyl et un thiol. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que - Mx est un polymère de N-acryloyl morpholine, A étant un groupement C(CH3)3, et B étant le groupement thiol SH ; - C-My-D est le N-acryloxysuccinimide ; - E-Mz-F est choisi dans le groupe comprenant la dibenzocyclooctyne-amine, l'hydrochlorure de cystéamine, la DL-homocystéine ou la 11-azido-3,6,9- trioxaundecan-l-amine ; - G-Mw-H est l'ester de succinimidyle de l'acide 15-azido-4,7,10,13-tetraoxa- pentadecanoique ou le 11-azido-3,6,9-trioxaundécan-l-amine. 11. Polymère obtenu par le procédé objet de l'une des revendications 1 à 10.