Brevet FR3017052A1 — publié le 20150807

La présente invention concerne une composition gazeuse à base de monoxyde d'azote (NO) et d'hélium (He), utilisée par inhalation pour lutter contre une infection bactérienne des voies aériennes respiratoires d'un patient, notamment de l'arbre bronchique et des poumons. Le monoxyde d'azote (NO) est un gaz habituellement utilisé par inhalation pour traiter les détresses respiratoires hypoxémiantes liées à une vasoconstriction pulmonaire chez l'humain, tel le SDRA ou l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN). Dans ce cas, les doses administrées aux patients dépassent rarement 80 ppm en volume, le reste du mélange gazeux inhalé étant formé essentiellement d'oxygène et d'azote. Or, certaines publications ont montré un effet antibactérien du NO lorsqu'il est utilisé à dose élevée, c'est-à-dire typiquement environ au moins 150 ppm en volume. A ce titre, on peut citer les documents suivants : - H. Grasemann et al., Curr. Pharm. Des.; 2012;18(5):726-36 ; Nitric oxide and Larginine deficiency in eystie fibrosis, et - C. Miller et al., Nitric Oxide. 2009 Feb;20(1):16-23. Epub 2008 Aug 26. Gaseous nitrie oxide bactericidal activity retained during intermittent high-dose short duration exposure. Dans ces documents, les doses de NO inhalé entrainant un effet bactéricide chez les individus testés sont de l'ordre de 160 à 200 ppm en volume pour une administration en continu. Or, ces concentrations élevées peuvent entrainer des toxicités directes liées au NO lui même mais aussi des toxicités liées a la formation de dérivés oxydés du NO ( NO2 ) lors du contact du NO avec des mélanges gazeux contenant de l'oxygène inhalés par la patient (i.e. environ 21% en volume ou plus d'oxygène) et, par ailleurs, une élévation du taux de méthémoglobine qui n'est pas souhaitable. Même si des résultats un peu meilleurs (moindre formation de NO2 et de méthémoglobine) ont été obtenus lors d'une administration séquentielle de 30 minutes toutes les 3 ou 4 heures, il est important de pouvoir réduire la dose de NO inhalé administrée pour diminuer le risque de toxicité pour le patient. Le problème qui se pose est dès lors de pouvoir utiliser du NO inhalé pour lutter contre une infection bactérienne des voies aériennes d'un patient, notamment de l'arbre bronchique et des poumons, en diminuant le risque de toxicité associé. En d'autres termes, il est souhaitable de pouvoir réduire la toxicité du NO tout en conservant ses propriétés bactéricides. La solution est alors une composition gazeuse contenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'hélium (He) pour une utilisation par inhalation pour prévenir ou traiter au moins une infection bactérienne affectant tout ou partie des voies respiratoires d'un patient. Selon le cas, la composition gazeuse de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques techniques suivantes : - les voies respiratoires comprennent l'arbre bronchique et les poumons. - la teneur en NO est comprise entre 5 et 5000 ppm en volume, de préférence moins de 3500 ppm en volume, de préférence encore moins de 1500 ppm en volume. - la teneur en NO est comprise entre 10 et 1000 ppm en volume. - le patient est un être humain, notamment un adulte, un enfant ou un nouveau-né. - le mélange gazeux NO/He est dilué avec un gaz contenant de l'oxygène dans un circuit ventilatoire d'un respirateur ou d'un ventilateur médical, par exemple de l'oxygène ou un mélange N2/02, tel de l'air. - la composition gazeuse contient en outre de l'oxygène, de préférence au moins 21% en volume d'oxygène. - la composition gazeuse contient en outre de l'azote (N2). - la composition gazeuse est constituée d'hélium, d'azote et de NO. - le mélange gazeux NO/He est conditionné en bouteille de gaz. - le mélange gazeux NO/He est utilisé en étant inhalé en continu ou de manière 20 séquentielle. - le mélange gazeux NO/He est dilué avec un gaz contenant de l'oxygène dans un nébuliseur médical. - le mélange gazeux NO/He est délivré de manière continue au patient pendant une durée de quelques minutes à plusieurs dizaines de minutes. 25 - de façon alternative, le mélange gazeux NO/He est délivré de manière discontinue ou séquentielle au patient, pendant quelques minutes à plusieurs dizaines de minutes, et ce, sur une période de temps de une à plusieurs heures. - le mélange gazeux NO/He est administré en association avec un traitement ou produit antibiotique. De préférence, on choisit le traitement ou produit antibiotique associé au mélange 30 gazeux NO/He de manière à obtenir une synergie d'action avec ledit mélange gazeux NO/He. De façon générale, l'invention concerne aussi une méthode de traitement thérapeutique, dans laquelle on administre par inhalation, une composition gazeuse selon l'invention comprenant un mélange de monoxyde d'azote (NO) et d'hélium (He) à un patient ayant une infection bactérienne des voies respiratoires, notamment de l'arbre bronchique et des poumons, ledit mélange gazeux contenant moins de 5000 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO), et ledit patient étant un adulte, un enfant ou un nouveau-né. Optionnellement, on administre au patient en outre un produit ou traitement antibiotique, de préférence en association avec le mélange gazeux NO/He de manière à obtenir une synergie d'action dans l'élimination de tout ou partie des bactéries. La présente invention va maintenant être mieux comprise grâce à la description suivante et aux figures ci-annexées parmi lesquelles : - la Figure 1 est un schéma (partiel) des voies aériennes respiratoires d'un être humain ; - la Figure 2 est un mode de réalisation d'une installation d'administration d'un mélange NO/He selon l'invention à un patient. La Figure 1 représente un schéma des voies aériennes respiratoires d'un être humain adulte faisant apparaître la trachée aérienne 1, les bronches 3 et les bronchioles 4 d' un poumon 2. Toutes ces portions de voies aériennes sont susceptibles d'être touchées par une infection bactérienne, en particulier l'arbre bronchique et les poumons. Pour lutter contre une telle infection bactérienne, on utilise selon la présente invention un mélange NO/He administré par inhalation, par exemple au moyen de l'installation de la Figure 2. On y voit une installation d'administration d'un mélange NO/He à un patient comprenant 20 une source 5 d'un mélange gazeux formé de NO et d'hélium contenant par exemple de 10 à 1000 ppm en volume de NO, le reste étant de l'hélium. Cette source de NO/He 5, telle une bouteille de gaz, alimente, via un conduit 7, un nébuliseur 6 qui est lui-même relié à une interface patient, tel un masque respiratoire 8, par l'intermédiaire d'une canalisation souple 9 de manière à pouvoir amener le gaz jusqu'aux voies 25 aériennes du patient 10, notamment l'arbre bronchique 3 et les poumons 2. Plus précisément, l'administration au patient 10 du mélange NO/He issu de la bouteille de gaz 5 se fait en diluant un mélange NO/He de départ, par exemple contenant de 10 à 1000 ppm en volume de NO et le reste d'hélium, avec de l'air enrichi en oxygène, c'est-à-dire contenant au moins 21% d'oxygène, voire plus de 30% d'oxygène de manière à obtenir une concentration 30 finale de NO donnée, typiquement entre 5 et 250 ppm de NO, laquelle est administrée au patient par inhalation, de préférence moins de 150 ppm en volume de NO. Cette dilution peut s effectuer au niveau du nébuliseur 6 pneumatique ou par tout autre moyen ou dispositif classique. En fait, l'hélium, de par ses propriétés physiques, permet d'améliorer les régimes d'écoulement en favorisant le régime laminaire, lors de son inhalation par un individu. Grâce à un mélange gazeux NO/He, où l'hélium remplace au moins une partie, voire même tout, l'azote généralement utilisé en tant que gaz vecteur, on obtient une meilleure pénétration du NO au niveau bronchique 3, 4 et par conséquent, une diminution de la concentration de NO nécessaire pour obtenir une action bactéricide efficace. REVENDICATIONS1. Composition gazeuse contenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'hélium (He) pour une utilisation pour prévenir ou traiter au moins une infection bactérienne affectant tout ou partie des voies respiratoires d'un patient. 2. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les voies respiratoires comprennent l'arbre bronchique et les poumons. 3. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en NO est comprise entre 10 et 5 000 ppm en volume. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en NO est comprise entre 100 et 1 000 ppm en volume. 5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre de l'oxygène, de préférence au moins 21% en volume d'oxygène. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre de l'azote (N2). 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le patient est un être humain, notamment un adulte, un enfant ou un nouveau-né. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le 25 mélange gazeux NO/He est dilué avec un gaz contenant de l'oxygène dans un circuit ventilatoire d'un respirateur ou d'un ventilateur médical. 9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le mélange gazeux NO/He est conditionné en bouteille de gaz. 30 10. Composition selon l'une des revendications 1 ou 6, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'hélium, d'azote et de NO.