Brevet FR3015289A1 — publié le 20150626

Mirtazapine injectable La présente invention se rapporte au domaine vétérinaire et a plus particulièrement pour objet la mise au point de médicaments pour le traitement de l'anorexie chez les animaux. Le chat est un animal particulièrement sujet à l'anorexie, désordre qui peut se manifester dans plusieurs contextes ; elle peut par exemple résulter de modification brutale des aliments qui sont proposés, de situations stressantes pour l'animal, de changements environnementaux ou du vieillissement de l'animal. L'anorexie est également une manifestation clinique qui accompagne fréquemment les troubles de la santé du chat. Si l'élément déclencheur de l'anorexie nécessite d'être diagnostiqué et traité, il est également important d'aider rapidement l'animal à retrouver une alimentation normale pour éviter l'aggravation de sa pathologie et la survenue d'autres désordres. En outre, la présence d'une douleur quelle qu'en soit la cause (douleur dentaire, choc, troubles musculo-squeletiques aigus ou chroniques, etc...), de nausées et/ou de vomissements (suite à la prise de certains médicaments ou du mal des transports par exemple), d'une gêne physique partielle compliquant l'accès à la nourriture (présence d'une colerette, d'un plâtre ou d'un bandage), d'un trouble comportemental (tel que l'anxiété, la dépression, la démence, la phobie, l'aversion alimentaire) sont susceptibles de générer une anorexie. Enfin, l'anorexie est un désordre qui est fréquemment observé lors d'une hospitalisation et plus particulièrement lors de la période postopératoire ; là encore, il est important que l'animal retrouve rapidement une alimentation normale pour aider sa convalescence. Le chat retrouve généralement son appétit en supprimant les causes de stress et lorsque son confort est amélioré ; mais cela n'est pas toujours suffisant, il est alors important de mettre en oeuvre un traitement médicamenteux qui stimule l'appétit et permet 25 le retour à une alimentation normale. La mirtazapine ((±)-1,2,3,4,10,14 b-hexahydro-2-méthylpyrazino-(2,1-a)- pyrido-(2,3-c)-benzazépine) est l'un des différents principes actifs utilisés pour le traitement de l'anorexie animale ; elle a la structure chimique suivante : et est utilisée principalement comme antidépresseur en médecine humaine. L'équipe de Quimby et al. a conduit plusieurs travaux sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la mirtazapine administrée par voie orale à une dose de 1,88 mg ou 3,75 mg chez le chat (Quimby et al. J. vet. Pharmacol. Therap. 34, 388-396, 2010 ; J. Vet. Intern. Med. 2011;25;985-989 ; The Vet. Journal, 2013 ; WO 2013/158130). Il est cependant difficile d'administrer un médicament par la voie orale à un animal surtout si ce dernier refuse totalement de s'alimenter. Dans ce contexte, la Demanderesse a mis en évidence que l'administration de mirtazapine par voie parentérale stimule efficacement l'appétit chez l'animal et présente des données pharmacocinétiques avantageuses par rapport à son administration orale. La présente invention se rapporte ainsi à la mirtazapine (1,2,3,4,10,14b- hexahydro-2-méthylpyrazino(2,1-a)prido(2,3- c)benzazépine) pour son utilisation pour le traitement de la baisse ou de la perte d'appétit et/ou la prévention des désordres induits par une dénutrition chez un animal, caractérisée en ce que la mirtazapine est administrée par voie parentérale (sous-cutanée, intramusculaire, intradermique, intraveineuse). Dans le cas présent, l'injection de mirtazapine présente les avantages suivants : elle présente une bonne tolérance locale ; ainsi administrée, la mirtazapine produit un effet qui est moins dépendant de l'état de santé de l'animal et donc plus reproductible et plus fiable ; ce mode d'administration évite l'administration du médicament par gavage, méthode qui est particulièrement délicate chez le chat anorexique et/ou présentant un état nauséeux ; de façon inattendue, la pharmacocinétique de la mirtazapine est avantageuse car elle est plus lente et produit un effet prolongé ; la concentration plasmatique maximale (Cmax) est plus basse, ce qui évite les risques de surdosage et/ou d'intolérance ; ceci est particulièrement avantageux concernant la mirtazapine qui est connue pour avoir des effets toxiques sur le foie ; elle permet d'ajuster facilement la dose en fonction du poids du chat (dose ajustable en mg/kg) permettant ainsi de développer au mieux une dose à la fois efficace et une bonne tolérance systémique ; - enfin, contrairement à une administration par voie orale, l'administration parentérale limite l'effet de premier passage hépatique réduisant ainsi les problèmes d'intolérance, de métabolisation ou de toxicité. Cette utilisation de la mirtazapine vise tous les animaux domestiques (incluant les rongeurs), en particulier les animaux domestiques carnivores (tels que les chats, les chiens et les furets). Plus particulièrement, l'animal traité est un félin, en particulier un chat, tel qu'un chat Abyssin, Abyssin à poil long, Américain à poil court, Américain à poil dur, American Bobtail, American Curl, American Shorthair, American Wirehair, Angora, Angora Turc, Asian, Australian Mist, Balinais, Balinais Traditionnel, Balinese, Bengal, Bengali, Birman, Bleu Russe, Bobtail Américain, Bobtail Japonais, Bobtail Russe, Bombay, British Longhair, British Shorthair, Burmese, Burmilla, California Rex, California Toyger, Californian Spangled, Celtic, Ceylan, Chantilly/Tiffany, Chartreux, Chat Caniche, Chat de Ceylan, Chat de Gouttière, Chat de l'Île de Man, Chat de Maison, Chat de Sibérie, Chat des Bois Norvégien, Chat des Forêts Norvégiennes, Chat du Sri-Lanka, Chat Nu, Chat Royal du Siam, Chat Turc de l'Ile de Van, Chausie, Colourpoint Shorthair, Cornish Rex, Cymric, Devon Rex, Don Bald Cat, Don Hairless, Don Sphynx, Donskoy, Egyptian Mau, European Shorthair, Européen, Exotic Shorthair, Exotique à Poil Court, Foldex, Gatto di Ceylon, German Rex, Havana Brown, Highland Fold, Highland Straight, Japanese Bobtail, Javanais, Korat, Kurile Islands Bobtail, Kurilian Bobtail, Laperm, Lynx Domestique, Maine Coon, Malayen, Mandarin, Manx, Mau Egyptien, Munchkin, Nebelung, Neva Masquerade, Norvégien, Norwegian Forest Cat, Ocicat, Ojos Azules, Oriental à Poil Long, Oriental Shorthair, Persan, Peterbald, Petersburg Sphynx, Pixie Bob, Pudelkatze, Ragdoll, Rex Cornish, Rex Devon, Rex Selkirk, Russe, Russian Bobtail, Russian Hairless, Sacré de Birmanie, Safari, Savannah, Scottish à Poil Long, Scottish Fold, Scottish Straight, Selkirk Rex, Serengeti, Seychellois, Si-Sawat, Siamois (ancien type), Siamois (moderne), Siamois Traditionnel, Sibérien, Silver Laces, Singapura, Skogkatt, Snow Shoe, Sokoke, Somali, Spangled Californien, Sphynx, Spotted Mist, Thaï, The Dalles La Penn, Tiffanie, Tiffany Américain, Tiffany Anglais, Tonkinese, Tonkinois, Toyger, Turc Van, Turkish Angora, Turkish Van, York Chocolate. L'utilisation selon l'invention est plus particulièrement adaptée aux chats de races qui présentent des prédispositions à la maladie polykystique des reins, pathologie souvent liée à une baisse de l'appétit, voire à une anorexie ; il s'agit des chats maine coon, abyssin, siamois, bleu russe, himalayen, et burmese. Cette utilisation est encore particulièrement adaptée à des chats âgés de 7 ans ou plus, et de préférence de 9 ans ou plus, chez qui l'insuffisance rénale est plus fréquente et cause de pertes d'appétit régulières. L'utilisation selon la présente invention a pour but de traiter de la baisse ou de la perte d'appétit, en particulier, de stimuler l'appétit et/ou traiter l'anorexie et/ou une aversion alimentaire ; et/ou de prévenir et/ou de traiter un état nauséeux et/ou des vomissements ; et/ou de prévenir des désordres induits par une dénutrition chez un animal incluant une perte de poids, une résistance à l'insuline, une intolérance au glucose, une lipidose hépatique... Chez le chat, la dénutrition se caractérise généralement par un indice corporel inférieur à 3 sur 5 ; une perte de poids supérieure à 5% en un mois ou 10% en 6 mois ; une anorexie de plus de trois jours ; une amyotrophie généralisée et une hypoalbuminémie (L. Yaguiyan-Colliard, Congrés de l'AFVAC 2009 à Lille). L'utilisation de mirtazapine selon l'invention présente un intérêt marqué pour le traitement de la baisse ou de la perte d'appétit et/ou la dénutrition postopératoires ; en effet, il est fréquent qu'un chat ayant subi une intervention chirurgicale tarde à retrouver une alimentation normale, il est donc avantageux d'y remédier par une injection de mirtazapine administrée avant ou jusqu'à 72h après l'intervention et qui présente une action efficace et prolongée afin d'aider l'animal à accélérer sa convalescence. Bien entendu, si cette injection ne suffit pas, il est possible de la renouveler au moins une fois, 2 à 7 jours après la précédente injection. Le profil pharmacocinétique de la mirtazapine lorsqu'elle est injectée se révèle particulièrement approprié à l'anorexie post-opératoire : à l'issue de la période d'observation clinique qui suit une intervention, le vétérinaire qui constatera que l'animal tarde à s'alimenter pourra lui administrer une injection de mirtazapine. L'effet prolongé observé par ce mode d'administration évite de devoir se rendre trop fréquemment chez le vétérinaire si d'autres administrations s'avèrent nécessaires. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, elle se rapporte à la mirtazapine pour son utilisation pour le traitement ou la prévention de l'anorexie chez les animaux carnivores domestiques caractérisée en ce que la mirtazapine est formulée dans un médicament injectable représentant un volume administré inférieur ou égal à 3 ml et dont l'injection produit un effet d'au moins 48 heures. La mirtazapine est formulée dans une composition injectable liquide qui comprend de préférence un véhicule constitué majoritairement par un solvant, c'est-à-dire l'eau, un solvant organique ou le mélange des deux ou une huile végétale, un solvant organique ou le mélange des deux. Parmi les huiles végétales, on peut citer par exemple l'huile de palme, l'huile de maïs, l'huile de coton, l'huile de tournesol, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de soja, l'huile de carthame, l'huile de coprah, l'huile de sésame, ou parmi les huiles végétales semi-synthétiques obtenues par fractionnement et/ou hydrolyse et/ou estérification totale des huiles végétales naturelles comme par exemple les triglycérides d'acide gras issus d'huiles végétales, comme les triglycérides des acides caprylique, caprique, linoléïque, succinique (vendues sous les dénominations commerciales Miglyol® 810, 812, 818, 820, 829), les esters du propylène glycol et d'acide gras issus d'huile végétale comme les esters du propylène glycol et des acides caprylique et caprique (vendues sous les dénominations commerciales Miglyol® 840), ainsi que leur mélange, ainsi que des esters parmi lesquels la Triacétine (triacétate de glycéryle), l'oléate d'éthyle, par exemple. Parmi les solvants organiques, on peut citer par exemple l'alcool benzylique, l'éthanol, la N-méthyl pyrrolidone, le glycerol-formal, le glycofurol, le Diethylene glycol monoethyl ether, le propylene glycol, le polyéthylène glycol par 25 exemple, le PEG300, le PEG 200 et le PEG 400. La sélection du véhicule est réalisée, de manière à former des solutions liquides, en fonction de sa capacité à dissoudre la substance active à température ambiante sans en modifier la structure chimique et la stabilité. Le véhicule choisi doit être biocompatible et adapté à la voie injectable. Le véhicule sera choisi parmi les solvants 30 polaires, les solvants apolaires aprotiques ou leur mélange. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la mirtazapine est en solution dans la composition vétérinaire injectable liquide. La composition injectable liquide de mirtazapine pourra également comprendre au moins un antioxydant choisi parmi le butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluène (BHT), la vitamine E et ses dérivés, le propylgallate et les mélanges de ceux-ci; La composition injectable liquide comprend la mirtazapine à une concentration inférieure ou égale à 2% p/v, de préférence comprise entre 0,5 et 1,5% p/v, encore préférentiellement comprise entre 0,75 et 1% p/v ; cette composition injectable liquide de mirtazapine est administrée à un volume qui ne dépasse pas 3 ml, il est de préférence inférieur ou égal à 2 ml et encore préférentiellement compris entre 0,5 et 1 ml. L'administration de la composition injectable liquide de mirtazapine est telle qu'elle permettra l'administration d'une dose de mirtazapine comprise entre 0,2 et 2 mg/kg, plus particulièrement entre 0,2 et 1,5 mg/kg (ou entre 0,2 et 0,5mg/kg, ou encore 0,5 et 1 mg/kg). La composition injectable liquide de mirtazapine est de préférence administrée en une dose unique ; alternativement, elle est administrée à plusieurs reprises, de préférence en deux doses, chaque dose étant espacée de 2 à 7 jours, de préférence de 2 à 5 jours, bien que la présente invention ne soit pas limitée au schéma d'administration susmentionné. Figures La Figure 1 est un graphe qui représente la concentration plasmatique en mirtazapine en ng/ml au cours du temps (en heures) chez un chat sain après une administration par injection (courbe noire) et après une administration par voie orale (courbe grise pointillée). Les Figures 2A et 2B sont des histogrammes représentant la consommation alimentaire en gramme au fil du temps (en heures, au temps de mesure pour 2A et en cumulé pour 2B) des chats après traitement et auxquels on fait subir un stress. Les histogrammes rayés correspondent au groupe contrôle, les histogrammes noirs au groupe ayant reçu le produit par administration injectable selon l'invention, les histogrammes gris au groupe ayant reçu le produit par administration orale selon l'art antérieur.30 Exemple - Essais d'administration de mirtazapine par injection sur chats sains L'objectif de ces essais est d'évaluer l'effet de l'administration de la mirtazapine par injection sous-cutanée sur l'appétit des chats en comparaison avec une administration par voie orale (contrôle positif) et un témoin (injection de solution saline, contrôle négatif). Ces essais ont été conduits en respectant les bonnes pratiques de laboratoire établies par le « US Animal Welfare Act » et les directives du « Canadian Council on Animal Care ». Matériels et méthodes Produits administrés La formulation injectable testée est une suspension de mirtazapine à 0,75% poids/volume dans du Miglyol 812. La formulation orale testée est une solution de mirtazapine à 15mg/m1 (Summit Veterinary Pharmacy Inc.). - protocole Les chats sains sélectionnés sont préalablement acclimatés pendant au moins sept jours avant les essais ; durant cette période, ils sont examinés par un vétérinaire. Ils sont ensuite répartis en trois groupes de deux chats selon un design expérimental en cross-over, chaque chat recevant chacun des 3 traitements selon une séquence prédéterminée : 0,5 ml de solution saline (chlorure de sodium 0,9%) est administré par injection sous- cutanée dans la zone interscapulaire au groupe TO qui représente le contrôle négatif ; - le groupe T1 reçoit une injection sous-cutanée dans la zone interscapulaire de 0,5 ml de la formulation testée de mirtazapine (représente une administration de 3,75 mg de mirtazapine) ; le groupe T3 reçoit lui 0,25 ml (représente une administration de 3,75 mg de mirtazapine) de la formulation liquide par administration forcée (seringue) dans la gueule et représente le contrôle positif. Afin de simuler un stress susceptible de provoquer une perte d'appétit des chats, leur environnement a été modifié régulièrement juste avant le démarrage de l'étude. L'évaluation de la consommation des aliments par les chats se fait par pesée de la ration proposée (100 g) à t = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 24 et 48h après l'administration ; si la ration est totalement consommée, une nouvelle ration de 100 g est alors proposée. La détermination de la concentration plasmatique de mirtazapine est faite sur des échantillons de sang prélevés aux jours -1, 0, 14, 28 et 42 et 2, 8, 24 et 48h par rapport à l'administration de mirtazapine. Résultats - pharmacocinétique Le graphe de la Figure 1 représente la concentration plasmatique en mirtazapine après une administration par injection (courbe grise) et après une administration par voie orale (courbe noire). Il ressort de ce graphe que la pharmacocinétique du produit change sensiblement en 10 fonction du mode d'administration ; l'injection conduit à un C. plus faible et un T. plus tardif par rapport à l'administration orale, résultant en un profil plus favorable en terme de durée d'action et de toxicité. Cmax (itg/L) Tmax (h) AUClast (iug/L*h) Thalf (h) Formulation injectée 58.25 9.25 1054.9 10.885 Formulation ingérée 127.7 2 1047.7 8.8324 - Tolérance locale L'examen des points d'injection du produit montre une bonne tolérance locale. 15 - Consommation alimentaire La consommation alimentaire est représentée aux Figures 2A (consommation alimentaire mesurée à chaque point) et 2B (consommation alimentaire cumulée). Ces essais démontrent l'effet prolongé plus important de l'injection comparée à l'administration orale en particulier à partir de 72h après l'administration de la 20 mirtazapine. Il est donc intéressant de constater que l'administration d'une dose de mirtazapine par injection sous-cutanée est aussi efficace que l'administration de la même dose par voie orale pour induire une augmentation de l'appétit mais que l'injection présente l'avantage d'induire l'appétit pendant plus longtemps, cette efficacité est donc plus durable. 25 REVENDICATIONS1. Mirtazapine pour son utilisation pour le traitement de la baisse ou de la perte d'appétit et/ou la prévention des désordres induits par une dénutrition chez un animal, caractérisée en ce que la mirtazapine est administrée par voie parentérale. 2. Mirtazapine pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'animal est un animal domestique carnivore. 3. Mirtazapine pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'animal est un chat. 4. Mirtazapine pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour stimuler l'appétit. 5. Mirtazapine pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour le traitement de l'anorexie et/ou d'une aversion alimentaire. 6. Mirtazapine pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour prévenir la perte de poids. 7. Mirtazapine pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que la baisse ou la perte d'appétit et/ou la dénutrition sont postopératoires. 8. Mirtazapine pour son utilisation selon l'une quelconque des 20 revendications précédentes, caractérisée en ce que la mirtazapine est formulée dans une composition vétérinaire injectable liquide. 9. Mirtazapine pour son utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que ladite composition vétérinaire injectable liquide comprend une concentration de mirtazapine inférieure ou égale à 2% poids/volume. 25 10. Mirtazapine pour son utilisation selon la revendication 8 ou la revendication 9, caractérisée en ce que ladite composition vétérinaire injectable liquide comprend véhicule constitué majoritairement par un solvant choisi parmi l'eau, un solvant organique ou le mélange des deux ou une huile végétale, un solvant organique ou le mélange des deux. 30 11. Mirtazapine pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est administrée en une quantité représentant entre 0,2 et 2 mg/kg de poids corporel. 12. Mirtazapine pour son utilisation pour le traitement ou la prévention de l'anorexie chez les animaux carnivores domestiques caractérisée en ce que la mirtazapine est formulée dans un médicament injectable représentant un volume inférieur ou égale à 3 ml et dont l'injection produit un effet d'au moins 48 heures.5