Brevet FR3018812A1 — publié le 20150925

Nouvelle phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole Introduction La présente invention concerne une phase cristalline intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, ainsi qu'un procédé de préparation de celle-ci. La présente invention concerne également un procédé de préparation de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole à partir de ladite phase intermédiaire, ainsi qu'un cristal de forme A obtenu par ce procédé, et son utilisation en tant que médicament. Etat de l'art L'oméprazole, ou 5-méthoxy-2-[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-pyridin-2-yl)méthylsulfinyl] 3H-benzimidazole, est décrit dans le brevet EP 0 005 129. Ce composé est utile pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique et a un effet protecteur des muqueuses gastriques chez l'homme et chez l'animal. L'oméprazole peut être utilisé pour le traitement ou la prévention des pathologies liées à l'acide gastrique et des désordres inflammatoires gastrointestinaux, tels que par exemple l'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal. Le sel de magnésium de l'énantiomère S-(-) de l'oméprazole (ou esoméprazole) est un 20 inhibiteur bien connu de la pompe à protons gastrique, qui est commercialisé depuis 2001 par AstraZeneca. La demande internationale WO 98/54171 décrit un sel de magnésium trihydraté de l'esoméprazole, qui est à la fois hautement cristallin et stable. Cette demande décrit également les formes polymorphes A et B du sel de magnésium dihydraté de 25 l'esoméprazole, ainsi que des procédés pour leur préparation utilisant le sel de potassium de l'esoméprazole et le sulfate de magnésium. Pour obtenir la forme A du sel de magnésium dihydraté, du sulfate de magnésium est ajouté à une suspension de sel de potassium dans le méthanol, après filtration des sous-produits de réaction, un mélange d'eau et d'acétone est ajouté à la solution de sel de magnésium ainsi obtenue. 30 La forme polymorphique B du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole est instable, c'est pourquoi l'intérêt porté au sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole concerne principalement la forme A. Celle-ci est en effet stable, et ses cristaux peuvent être stockés à des températures de 0 à 40°C et à des taux d'humidité relative de 0 à 97% sans modification de la structure cristalline. La demande internationale WO 2008/102145 de Cipla décrit un procédé de préparation de la forme A du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole comprenant d'abord la conversion du sel de potassium de l'esoméprazole en sel de magnésium de l'esoméprazole, puis la cristallisation et/ou la recristallisation en sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole en présence d'acétate d'éthyle. La demande internationale WO 2010/010056 de Lek Pharmaceuticals décrit un procédé de préparation du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole, de préférence sous sa forme A, comprenant très peu de solvants résiduels, à partir d'un sel de magnésium de l'esoméprazole amorphe ou bien cristallisé, éventuellement sous forme d'hydrate ou de solvate, qui comprend jusqu'à 5% en masse de solvants résiduels. Le procédé comprend la mise en contact du sel de magnésium d'esoméprazole de départ avec un anti-solvant comprenant une certaine quantité d'eau, puis séchage des cristaux. Typiquement, lorsque l'anti-solvant est l'acétate d'éthyle, il comprend jusqu'à 5% d'eau en masse. Le séchage n'occasionne aucun risque de modification des propriétés chimiques ou polymorphiques du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole. La demande de brevet EP 2 385 046 de PCAS décrit une phase précurseur et son utilisation pour préparer un sel de magnésium tétrahydraté de l'esoméprazole. Cette phase précurseur est obtenue par ré-empâtage d'un sel de magnésium de l'esoméprazole, éventuellement hydraté ou solvaté, dans au moins un solvant organique non-alcoolique et miscible à l'eau, tel que l'acétone, en présence d'eau. La phase précurseur est caractérisée par les pics de diffraction des rayons X suivants : Le séchage de cette phase précurseur conduit au sel de magnésium tétrahydraté de l'esoméprazole. Une étape de déshydratation ménagée des cristaux de sel de magnésium tétrahydraté de l'esoméprazole obtenus par séchage de la phase précurseur permet d'obtenir le sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole sous la forme A. Les cristaux de la phase précurseur du tétrahydrate résistent mal aux effets d'une agitation mécanique appliquée au cours de leur séchage, conduisant à une perte partielle ou totale de cristallinité (amorphisation). En outre, l'obtention du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole sous la forme A nécessite le passage par le sel tétrahydraté. L'industrialisation d'un procédé de préparation d'un composé susceptible d'être utilisé en tant que médicament requiert d'une part que ce procédé comprenne un nombre d'étapes aussi limité que possible, et d'autre part que chacun des intermédiaires puisse résister à des étapes classiques telles que l'agitation mécanique. Dans ce cadre, les inventeurs ont développé un procédé de préparation du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole sous la forme A, ne passant pas par le sel tétrahydraté, et impliquant une nouvelle phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté dont les cristaux sont résistants à l'agitation mécanique appliquée au cours du séchage. Le séchage de ces cristaux permet d'obtenir des cristaux de forme A du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole en une seule étape de séchage. Résumé de l'invention Un premier objet de l'invention est une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, caractérisée en ce que son diagramme de diffraction des rayons X sur poudre présente les pics caractéristiques suivants : 2-Theta Intensité relative 4,41 très forte 8,12 très faible 12,99 très faible 14,89 très faible 16,91 faible 17,71 moyenne 18,27 faible 18,97 faible 19,51 faible 20,16 très faible 21,26 très faible 22,17 faible 22,48 très faible 25,36 très faible 27,54 faible Un second objet de l'invention est un procédé de préparation d'une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, comprenant les étapes de : a. ré-empâtage du sel de magnésium trihydraté de l'énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, dans un mélange ternaire acétone/méthanol/eau, b. séparation des cristaux obtenus à l'étape a, et c. lavage des cristaux avec un solvant organique, dans lequel le solvant organique est choisi parmi un acétate d'alkyle et hydrocarbure aromatique. Un autre objet de l'invention est une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, obtenue par le procédé selon l'invention. Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation de la forme A d'un sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, comprenant une étape de séchage de cristaux d'une phase intermédiaire selon l'invention. Un autre objet de l'invention est un cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, obtenu par un procédé selon l'invention. Un dernier objet de l'invention est un cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, selon l'invention pour une utilisation comme médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement des ulcères gastriques et/ou duodénaux. Brève description des figures Figure 1 : Diagramme de diffraction des rayons X sur poudre obtenu après séchage du gâteau lavé à l'acétate d'éthyle Figure 2: Diagramme de diffraction des rayons X sur poudre obtenu après séchage du gâteau lavé à l'aide d'un mélange acétone/eau. Figure 3 : Diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre obtenus après lavage (décalage en Y=+2000) et séchage (décalage en Y=+6000) de la phase précurseur lavée à l'acétone suivant l'exemple 9 du brevet EP 2 385 046. Figure 4: Diagramme de diffraction des rayons X sur poudre obtenu après séchage (décalage en Y=+2000) de la phase précurseur préparée suivant l'exemple 9 du brevet EP 2 385 046 (sans lavages). Figure 5 : Diagramme de diffraction des rayons X sur poudre de la phase efflorescente intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole obtenue selon le procédé de l'invention. Figure 6 : Diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre réalisés pendant l'étape de séchage du procédé selon l'invention. Le diagramme le plus bas correspond à celui de la phase intermédiaire selon l'invention. Le diagramme le plus haut correspond à celui de la forme A. La succession des diagrammes montre qu'il n'y a pas d' amorphisation au cours du séchage sous agitation. Description détaillée de l'invention Un premier objet de l'invention est une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, en particulier l'esoméprazole, caractérisée en ce que son diagramme de diffraction des rayons X sur poudre présente les pics caractéristiques suivants : 2-Theta Intensité relative 4,41 très forte 8,12 très faible 12,99 très faible 14,89 très faible 16,91 faible 17,71 moyenne 18,27 faible 18,97 faible 19,51 faible 20,16 très faible 21,26 très faible 22,17 faible 22,48 très faible 25,36 très faible 27,54 faible (très faible : 2% et 10% et Un second objet de l'invention est un procédé de préparation d'une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, en particulier l'oméprazole, comprenant les étapes de : a. mise en contact d'un sel de magnésium d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, avec un mélange acétone/eau, de préférence un mélange ternaire acétone/alcool/eau, dans lequel l'alcool est par exemple choisi dans le groupe constitué par le méthanol, l'éthanol et le 2-propanol, en particulier un mélange ternaire acétone/méthanol/eau, b. séparation des cristaux obtenus à l'étape a, et c. lavage des cristaux avec un solvant organique, dans lequel le solvant organique est choisi parmi un acétate d'alkyle et un hydrocarbure aromatique. Etape a Le sel de magnésium de l'énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, mis en oeuvre à l'étape a. peut être n'importe quel sel de magnésium d'un énantiomère de l'oméprazole, éventuellement sous forme d'hydrate et/ou de solvate, tel qu'un solvate d'acétone. De préférence, le sel de magnésium de l'énantiomère de l'oméprazole mis en oeuvre à l'étape a. est le sel de magnésium de l'esoméprazole trihydraté. De préférence, l'étape a est une étape de ré-empâtage. Le terme ré-empâtage désigne la mise en suspension du sel de magnésium dans le mélange acétone/eau sous agitation. Les proportions du mélange acétone/eau, de préférence du mélange ternaire 25 acétone/méthanol/eau, peuvent être choisies dans une large gamme par l'homme du métier. Par exemple, il peut s'agir d'un mélange acétone/méthanol/eau (4/1/1 en volume). De préférence, les proportions du mélange ternaire acétone/méthanol/eau se situent dans une gamme entre plus et moins 0,2 volumes pour chaque valeur, centrée sur la 30 proportion préférée 4/1/1. Etape b L'étape b peut être réalisée par n'importe quelle technique adaptée connue par l'homme du métier. De préférence, l'étape b peut être réalisée par filtration, en particulier par filtration sous pression ou sous pression réduite. La pression peut être adaptée par l'homme du métier en fonction de la température utilisée (et réciproquement). Par exemple, la filtration peut être réalisée sous pression réduite à une température comprise entre 15 et 30°C. Etape c Dans un mode de réalisation de l'invention, le solvant organique utilisé à l'étape c est choisi parmi l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle et le toluène. De préférence, il s'agit de l'acétate d'éthyle. L'utilisation d'un acétate d'alkyle ou d'un hydrocarbure aromatique a permis de façon surprenante d'obtenir la forme A du sel de magnésium dihydraté après séchage à température ambiante et pression atmosphérique, alors que les autres solvants utilisés n'ont pas permis d'obtenir cette forme. Selon la présente invention, le terme alkyle désigne une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, l'alkyle comprend 2 ou 3 atomes de carbone. En particulier, le terme alkyle peut désigner éthyle ou propyle, notamment isopropyle. Selon la présente invention, le terme hydrocarbure aromatique désigne un hydrocarbure respectant la règle d'aromaticité de Hückel, éventuellement substitué par un groupement alkyle. De préférence, l'hydrocarbure aromatique comprend de 6 à 10 atomes de carbone. En particulier, le terme hydrocarbure aromatique peut désigner le benzène, le toluène, le xylène, l'éthylbenzène, le cumène, le mésitylène ou le naphthalène. Un autre objet de l'invention est une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, obtenue par le procédé selon l'invention. Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation de la forme A d'un sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, comprenant une étape de séchage de cristaux d'une phase intermédiaire selon l'invention. L'étape de séchage peut être réalisée par n'importe quelle technique adaptée connue de l'homme du métier. En particulier, l'étape de séchage est un séchage contrôlé. Le séchage est réalisé de préférence à une température comprise entre 20 et 50°C, de préférence à environ 40°C. Le séchage est réalisé de préférence sous pression réduite, en particulier sous vide (de la pompe). L'homme du métier est à même d'adapter la température et la pression l'une en fonction de l'autre, et en fonction des autres paramètres du séchage. Dans un mode de réalisation de l'invention, le séchage est réalisé sous agitation mécanique. L'homme du métier est à même d'adapter les conditions de l'agitation mécanique, telles que notamment la vitesse de rotation, pour effectuer un séchage satisfaisant, notamment en fonction du type d'appareillage utilisé. Par exemple, la vitesse de rotation peut être choisie dans la gamme de 10 à 40 tours/min. De façon surprenante, les cristaux de la phase intermédiaire selon l'invention supportent une agitation mécanique au cours du séchage sans subir aucune dégradation ni amorphisation. Ceci est radicalement différent du comportement observé pour les cristaux de la phase précurseur de tétrahydrate décrite dans la demande de brevet EP 2 385 046 mentionnée ci-avant. La phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, selon l'invention se transforme par filiation structurale (sans destruction de l'édifice cristallin) en dihydrate de forme A, sans passer par le sel de magnésium tétrahydraté correspondant. De façon préférée, aucune étape du procédé de préparation de cristaux de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, selon l'invention ne conduit à la formation du tétrahydrate du sel de magnésium correspondant. En particulier, l'étape de séchage de la phase intermédiaire permet d'obtenir directement des cristaux de dihydrate, sans passer par le tétrahydrate. Un autre objet de l'invention est un cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté 30 d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, obtenu par un procédé selon l'invention. Un dernier objet de l'invention est un cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, de préférence l'esoméprazole, selon l'invention pour une utilisation comme médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement des ulcères gastriques et/ou duodénaux. Les exemples qui suivent sont fournis à titre illustratif, et non limitatif, de la présente invention. Exemples Exemple 1: Procédé selon l'invention (lavage à l'acétate d'éthyle) Procédure .- Dans un réacteur de 1 L, 120 g d'esoméprazole magnésium trihydrate sont introduits. 480 mL d'acétone (4vol.) puis 120 mL de méthanol (lvol.) sont chargés dans le réacteur. L'agitation est démarrée et amenée à environ 250 t/min. La température de la suspension est ajustée à 20-25°C, puis le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant lh. Environ 120 mL (lvol.) d'eau déminéralisée sont introduits dans le réacteur par l'ampoule de coulée en 10 min en maintenant la température à 2025°C. Le milieu est refroidi à 0-5°C en 20 min environ puis la suspension est maintenue sous agitation à cette température pendant lh. Le milieu est filtré sur filtre sécheur Hastelloy équipé d'une toile polypropylène de diamètre 0,02m2. Le gâteau est lavé 2 fois avec 240 mL (2 vol.) d'acétate d'éthyle. Le produit est séché sous vide de pompe à 40°C et sous agitation continue à 10 t/min. Résultats: L'analyse DRXP (diffraction des rayons X sur poudre) réalisée après séchage montre un profil conforme au sel de magnésium dihydraté de forme A. Environ 99,5 g de sel de magnesium dihydraté de forme A ont été obtenus avec un rendement d'environ 84,9%, une teneur en eau (KF) conforme à la spécification de la Pharmacopée Européenne (4,5- 6%) et une perte à la déssication inférieure à 0,2%. Contrairement à la méthode impliquant un lavage du gâteau avec un mélange acétone/eau (voir exemple 2), le produit lavé à l'acétate d'éthyle ne s'amorphise pas au cours du séchage malgré l'application d'une agitation continue. L'analyse DRXP réalisée sur cet essai après séchage est présentée en Figure 1. Le diagramme de diffraction de la phase intermédiaire, à caractère efflorescent, obtenue après lavage à l'acétate d'éthyle, est présenté sur la figure 5. Exemple 2: Exemple comparatif (lavage avec un mélange acétone/eau) Procédure .- Dans un réacteur de 1 L, 120 g d'esoméprazole magnésium trihydrate sont introduits. 480 mL d'acétone (4vol.) puis 120 mL de méthanol (lvol.) sont chargés dans le réacteur. L'agitation est démarrée et amenée à environ 250 t/min. La température de la suspension est ajustée à 20-25°C, puis le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant lh. Environ 120 mL (lvol.) d'eau déminéralisée sont introduits dans le réacteur par l'ampoule de coulée en 10 min en maintenant la température à 2025°C. Le milieu est refroidi à 0-5°C en 20 min environ puis la suspension est maintenue sous agitation à cette température pendant lh. Le milieu est filtré sur filtre sécheur Hastelloy équipé d'une toile polypropylène de diamètre 0,02m2. Le gâteau est lavé 2 fois avec un mélange de 192 mL (1,6 vol) d'acétone et 48 mL (0,4 vol) d'eau déminéralisée. Le produit est séché sous vide de pompe à 40°C et sous agitation continue à 10 t/min. Résultat: L'analyse DRXP réalisée avant séchage est conforme au profil de diffraction de la phase précurseur du sel de magnésium tétrahydraté (telle que décrite dans le brevet EP 2 385 046). En revanche, l'analyse effectuée après séchage, sous agitation mécanique, montre une amorphisation quasi-totale du produit. Environ 99 g de sel de magnésium amorphisé ont été obtenus. Cette expérience a permis de mettre en évidence la fragilité des cristaux de la phase précurseur décrite dans le brevet EP 2 385 046, sous l'effet de l'agitation mécanique, au 30 cours du séchage. Une amorphisation progressive a été observée au cours de la transformation de la phase précurseur en sel de magnésium tétrahydraté, aboutissant finalement à un produit amorphe (ou de faible cristallinité). L'analyse DRXP réalisée après séchage sur cet essai est présentée en Figure 2. Exemple 3. Exemple comparatif : reproduction du procédé décrit dans le brevet EP 5 2 385 046 Procédure .- Dans un réacteur de 1 L, 120 g d'esoméprazole magnésium trihydrate sont introduits. 1200 mL d'acétone (10vol.) sont chargés dans le réacteur. L'agitation est démarrée et 10 amenée à environ 250 t/min. La température de la suspension est ajustée à 20-25°C, puis le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant lh. Le milieu est refroidi à 10°C. Environ 96 mL (0,8 vol.) d'eau déminéralisée sont introduits dans le réacteur par l'ampoule de coulée en 15 min. La suspension est maintenue sous agitation pendant 3 h jusqu'à conversion totale en phase précurseur. Le milieu est filtré sur filtre 15 sécheur Hastelloy équipé d'une toile polypropylène de diamètre 0,02m2. Le gâteau est lavé 2 fois avec 1200 mL (2x10 vol.) d'acétone. Le produit est séché sous vide de pompe à 35°C et sous agitation continue à 10 t/min. Résultat: 20 L'analyse DRXP réalisée avant lavages est conforme au profil de diffraction de la phase précurseur du sel de magnésium tétrahydraté telle que décrite dans le brevet EP 2 385 046. En revanche, des analyses DRXP réalisées après séchage montrent une transformation totale de la phase précurseur en une phase cristalline, précédemment 25 identifiée, au cours de l'étude de développement, comme pouvant être un solvate d'acétone. Les analyses DRXP réalisées sur cet essai sont présentées en Figure 3. Cet essai n'a pas permis de reproduire le résulat obtenu dans EP 2 385 046. Il est reporté, à l'exemple 9 du brevet EP 2 385 046, que le produit isolé correspond au sel de 30 magnésium tétrahydraté. Reproduction du procédé selon EP 2 385 046 sans laver les cristaux après filtration Procédure .- Dans un réacteur de 1 L, 120 g d'esoméprazole magnésium trihydrate sont introduits. 1200 mL d'acétone (10vol.) sont chargés dans le réacteur. L'agitation est démarrée et amenée à environ 250 t/min. La température de la suspension est ajustée à 20-25°C, puis le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant lh. Le milieu est refroidi à 10°C. Environ 96 mL (0,8 vol.) d'eau déminéralisée sont introduits dans le réacteur par l'ampoule de coulée en 15 min. La suspension est maintenue sous agitation pendant 3 h jusqu'à conversion totale en phase précurseur. Le milieu est filtré sur filtre sécheur Hastelloy équipé d'une toile polypropylène de diamètre 0,02m2. Le produit est séché sous vide de pompe à 35°C et sous agitation continue à 10 t/min. Résultat: L'analyse DRXP réalisée avant la filtration est conforme au profil de diffraction de la phase précurseur du sel de magnésium tétrahydraté telle que décrite dans EP 2 385 046. En revanche, l'analyse effectuée après séchage montre une amorphisation du produit. Environ 102 g de sel de magnesium partiellement amorphisé ont été obtenus. Cette expérience a permis de mettre en évidence la fragilité des cristaux de phase précurseur, préparée suivant la méthode décrite à l'exemple 9 du brevet EP 2 385 046, sous l'effet de l'agitation mécanique au cours du séchage. L'analyse DRXP réalisée sur cet essai est présentée en Figure 4. Exemple 4: Screening de solvants de lavage Dans un réacteur de 1 L, ont été introduits à 20-25°C 400 mL d'acétone (4 vol.), puis 100 mL de méthanol (1 vol.), puis 100 g de sel de magnésium d'esoméprazole sous forme de trihydrate. L'ensemble a été agité à 20-25°C, pendant un minimum de lh. 100 mL d'eau distillée (1 vol.) ont été coulés sur la suspension en environ 10 minutes. La suspension a été refroidie à 0°C en 30-60 minutes, puis maintenue sous agitation entre 0 et 5°C pendant un minimum de lh jusqu'à conversion totale en phase précurseur. La suspension de phase précurseur obtenue est séparée en 20 fractions de volume équivalent. Chaque fraction est filtrée, sous pression, à l'aide d'un verre fritté, puis lavée par déplacement avec 2 x 1 volume de gâteau du solvant sélectionné (voir tableau ci-dessous). Après lavage, les gâteaux ainsi obtenus sont séchés à température ambiante et pression atmosphérique avant d'être analysés par diffraction des rayons X sur poudre. Résultats .- Solvant de lavage Résultat XRPD après séchage à température ambiante 1 acétate d'éthyle Forme A 2 acétate d'isopropyle Forme A 3 méthanol Ni forme A, ni tétrahydrate 4 éthanol Ni forme A, ni tétrahydrate 5 2-propanol Ni forme A, ni tétrahydrate 6 heptane Ni forme A, ni tétrahydrate 7 cyclohexane Tétrahydrate 8 toluène Forme A 9 tétrahydrofurane Ni forme A, ni tétrahydrate 2-méthyltétrahydrofurane Ni forme A, ni tétrahydrate 11 acétonitrile Tétrahydrate 12 diéthyl éther Tétrahydrate 13 méthyl tert-butyl éther Ni forme A, ni tétrahydrate 14 dichlorométhane Tétrahydrate acétone Solvate d'acétone supposé 16 méthyl isobutyl cétone Ni forme A, ni tétrahydrate 17 eau Ni forme A, ni tétrahydrate 10 Seuls l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle et le toluène mènent à l'obtention directe du dihydrate de forme A. Exemple 5 : Suivi par Diffraction des Rayons X sur poudre pendant le séchage Des diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre ont été réalisés au cours de l'étape de séchage du procédé de l'exemple 1. Ces diagrammes de diffraction sont présentés sur la figure 6. Cette étude a permis de démontrer que la phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole selon l'invention se transforme par filiation structurale (sans destruction de l'édifice cristallin) en dihydrate de forme A, sans passer par le sel de magnésium tétrahydraté correspondant.10 REVENDICATIONS1. Phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, caractérisée en ce que son diagramme de diffraction des rayons X présente les pics caractéristiques suivants : 2-Theta Intensité relative 4,41 très forte 8,12 très faible 12,99 très faible 14,89 très faible 16,91 faible 17,71 moyenne 18,27 faible 18,97 faible 19,51 faible 20,16 très faible 21,26 très faible 22,17 faible 22,48 très faible 25,36 très faible 27,54 faible 2. Procédé de préparation d'une phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, comprenant les étapes de : a. mise en contact d'un sel de magnésium d'un énantiomère de l'oméprazole avec un mélange acétone/eau, b. séparation des cristaux obtenus à l'étape a, c. lavage des cristaux avec un solvant organique, dans lequel le solvant organique est choisi parmi un acétate d'alkyle et un hydrocarbure aromatique. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'étape b est réalisée par filtration. 4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel le solvant organique est choisi parmi l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle et le toluène. 5. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le solvant organique est l'acétate d'éthyle. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, dans lequel le mélange acétone/eau de l'étape a est un mélange ternaire acétone/méthanol/eau. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, dans lequel l'énantiomère de l'oméprazole est l'esoméprazole. 8. Phase intermédiaire de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7. 9. Procédé de préparation de la forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole, comprenant une étape de séchage de cristaux d'une phase intermédiaire selon la revendication 1 ou 8. 10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le séchage est réalisé sous agitation mécanique. 11. Cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou 10. 12. Cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole selon la revendication 11 pour une utilisation comme médicament. 13. Cristal de forme A du sel de magnésium dihydraté d'un énantiomère de l'oméprazole selon la revendication 11 pour la prévention et/ou le traitement des ulcères gastriques et/ou duodénaux.20