Brevet FR3019820A1 — publié le 20151016

La présente invention concerne des composés du type flavonoïde pour leur utilisation dans le traitement d'une pathologie du pied d'un mammifère ongulé ainsi qu'une composition pharmaceutique contenant en tant qu'ingrédient actif, au moins un de ces composés. Les mammifères ongulés comme les chevaux souffrent de nombreuses pathologies du pied. Ainsi, la fourbure est une congestion inflammatoire aiguë du pied. Elle entraîne un arrêt circulatoire localisé avec ischémie des tissus. Le sang qui se loge dans la paroi de la fourchette du pied du cheval engendre le basculement de la troisième phalange vers l'avant : les chairs sont alors comprimées contre la paroi du sabot. Le traitement existant est une mise au repos, l'administration d'anti-inflammatoires et la pose d'une ferrure orthopédique. La bleime est une contusion de la sole du pied du cheval qui peut évoluer en hématome ou en abcès. Les bleimes peuvent être provoquées par des chocs sur une sole trop plate, par la présence d'un corps étranger ou par une mauvaise ferrure. Les bleimes peuvent entraîner une boiterie ou une simple baisse des performances. Le traitement repose sur l'extraction de l'éventuel corps étranger, le repos, l'administration d'anti-inflammatoires et l'application de pansements. Par ailleurs, les chevaux de jumping ou d'endurance, par exemple, souffrent souvent d'inconfort provoqué par un échauffement du pied. En effet, les pieds subissent sans cesse de multiples micro-chocs qui engendrent l'augmentation de l'afflux sanguin; il en résulte un échauffement du pied et un oedème. Les performances et la locomotion du cheval sont affectées par cet échauffement et les douleurs qu'il engendre. De plus, cet échauffement évolue parfois en bleime. Un but de la présente invention est de proposer un nouveau traitement d'au moins une des pathologies précitées affectant le pied d'un mammifère ongulé, en particulier d'un équidé, et plus particulièrement un cheval. Un autre but de la présente invention est de proposer un traitement qui permet de soulager l'inconfort ressenti par un mammifère ongle, notamment un cheval et notamment un cheval de jumping et/ou d'endurance. Un autre but de la présente invention est de proposer un traitement qui permet de faire baisser la température du pied d'un mammifère ongulé, en particulier d'un équidé et plus particulièrement d'un cheval. Un autre but de la présente invention est de proposer une solution à la 5 baisse des performances des chevaux, notamment des chevaux des chevaux de sport et de courses. La présente invention concerne des composés du type flavonoïde choisis parmi : - les composés de formule générale (I) ou (II) suivantes : R', R', R5 O R8 R8 R7 R7 ' R6 R3 R - R R6 10 R5 O (I) dans lesquelles les radicaux R3, R5, R6, R7, R8, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes et radicaux suivants : H, OH, OCH3, les oses; et - les chalcones et dihydrochalcones provenant des composés de 15 formule générale (I) ou (II); pour leur utilisation dans le traitement d'une pathologie du sabot d'un mammifère ongulé, notamment un équidé, en particulier un cheval, et en particulier pour le traitement d'une pathologie causée par une altération de la circulation sanguine dans le pied, plus précisément au niveau du sabot et/ou des tissus mous présents à proximité du 20 sabot ou entraînant une altération de la circulation sanguine telle que précitée. Les Demandeurs ont en effet constaté que de manière surprenante, les composés précités sont efficaces pour améliorer l'état du pied des chevaux et guérir en particulier, les oedèmes du pied, les bleimes et les fourbures. Les composés précités permettent également de prévenir ces pathologies et 25 améliorent le confort du pied des chevaux. Comme expliqué plus en détails ultérieurement, les composés de l'invention permettent de faire baisser la température du pied du cheval ou d'éviter/ limiter l'augmentation de la température avant ou après un effort physique. La locomotion de l'équidé, en particulier du cheval est ainsi améliorée. Les composés selon l'invention permettent également de limiter la durée et/ou l'intensité des douleurs résultant de la pose d'une nouvelle ferrure, voire de les supprimer. Les composés selon l'invention peuvent être des flavones, des flovonols, des dihydroflavonols et des flavanones. Les composés de l'invention peuvent également être des hétérosides des composés précités. A titre d'exemple on peut citer, le lutéolol, l'apigénol, le 7-0-glucoside de lutéol, le 6-C-glucoside d'apigénol, l'apiine, la tangéritine, la nobilétine, la géraldone, le quercétol, le kaempférol, le myricétol, le fisétol, le rutoside, le 3,7,4'-O-triglucoside de kaempférol, le 3-0-galactoside d'isorhamnétol, le pachypodol, le rhamnazine, le 3,7-diméthylquercétol, l'isorhamnétol, dihydrokaempférol, le dihydroquercétol, le 3-0-rhamnoside de dihydroquercétol, le 3-0-rhamnoside de dihydromyricétol, le naringétol, l'ériodictyol, la butine, I' hespéridine (7-0-rutoside d'hespérétine), la naringine, la néohespéridine, la didymine, l'hespérétine, l'hespéridine, l'homoeriodictyol l'isoliquiritigénine, la butéine, le xanthohumol, la phlorétine, aspalathine, la naringine dihydrochalcone, la néohespéridine dihydrochalcone, la nothofagine et la phloridzine Avantageusement, la pathologie du pied d'un équidé est choisie parmi rcedème du pied, la fourbure, la bleime, l'inconfort du pied en particulier l'inconfort causé par une augmentation de la température du pied/sabot (échauffement) et les douleurs de ferrure. La présente invention concerne également l'utilisation des composés précités en référence aux formules générales (I) et (II) pour l'amélioration des performances d'un cheval de sport ou des courses, en particulier un cheval d'endurance et/ou de jumping grâce à l'amélioration de la locomotion du cheval qui est due au moins en partie à l'amélioration de l'état des pieds (échauffement moindre) et en particulier la diminution de l'inconfort ressenti par le cheval au niveau de ses pieds. Avantageusement, R'3=OH, R'4= OCH3, R5 = OH, et R7 est choisi parmi OH et les oses, en particulier les oses choisis parmi l'apioglucose, le glucose, l'acide glucuronique, le rutinose et le néohespéridose. Selon un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention sont choisis parmi la diosmétine, la diosmine, l'hespéritine, l'hespéridine, la néohespéridine et la néohespéridine dihydrochalcone. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant en tant qu'ingrédients actifs, au moins un composé de formule générale (I) ou au moins une chalcone ou au moins une dihydrochalcone provenant d'un composé de formule générale (I) et au moins un composé de formule générale (II) ou au moins une chalcone ou une dihydrochalcone provenant d'un composé de formule générale (II) dans lesquelles les radicaux R3, R5, R6, R7, R8, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes et radicaux suivants : H, OH, OCH3 ; les oses ; et un excipient pharmaceuticalement acceptable. Les Demandeurs ont en effet constaté que l'association de deux composés tels que précités s'avérait particulièrement efficace pour améliorer le confort du pied du cheval, diminuer la température du pied et pour le traitement préventif et/ou curatif des pathologies du pied du cheval. L'excipient n'est pas limité selon l'invention. Il peut, à titre d'exemple, être choisi parmi la maltodextrine, la gomme xanthane, l'eau, l'agar-agar, la gélatine, le saccharose, le lactose, l'amidon, l'amidon modifié et le propylène glycol et les mélanges d'au moins deux des composants précités. Avantageusement, R'3=OH, R'4= OCH3, R5 = OH, et R7 est choisi parmi OH et les oses, en particulier les oses choisis parmi l'apioglucose, le glucose, l'acide glucuronique, le rutinose et le néohespéridose Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention contient en tant qu'ingrédients actifs, deux composés choisis parmi diosmétine, la diosmine, l'hespéritine, l'hespéridine, la néohespéridine et la néohespéridine dihydrochalcone. Avantageusement, la composition selon l'invention contient en tant qu'ingrédient actif un mélange de diosmine et d'hespéridine. Avantageusement, la composition selon l'invention contient en tant qu'ingrédients actifs, de la diosmine et de l'hespéridine ou une chalcone ou une dihydrochalcone d'un de ces composés en lieu et place de ce composé. Avantageusement, elle contient en tant qu'ingrédients actifs un mélange de diosmine et d'un composé choisi parmi l'hespéridine, la chalcone 5 de l'hespéridine et la dihydrochalcone de l'hespéridine, ledit mélange contenant en masse une quantité de diosmine sensiblement égale ou supérieure 80% et sensiblement égale ou inférieure 95% et en particulier sensiblement égale 90%. Le mode d'administration de la composition selon l'invention n'est pas 10 limité. Elle peut être administrée par voie orale, intradermique, sous-cutanée, intramusculaire, mucosale (voie rectale, intra nasale, sublinguale). La composition peut donc, par exemple, se présenter sous la forme d'un solide, d'une poudre, par exemple, d'un liquide, d'une suspension ou d'un colloïde. Elle peut également se présenter sous la forme d'un comprimé, d'un 15 suppositoire, d'une gélule, d'une pommade, d'une crème ou d'un patch cutané. Avantageusement, la composition selon l'invention est adaptée pour être administrée par voie orale. Elle se présente de manière avantageuse sous la forme d'un liquide ou d'un gel qui peut facilement être administré par voie orale à l'aide d'une seringue, par exemple. 20 La présente invention concerne également une seringue pour administration par voie orale contenant la composition selon l'invention. La quantité d'ingrédient(s) actif(s) n'est pas limitée selon l'invention et l'Homme du Métier est à même de déterminer la quantité nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique. Néanmoins, les Demandeurs ont constaté 25 qu'une quantité d'ingrédient(s) actifs sensiblement égale ou supérieure à 4g et sensiblement égale ou inférieure à 8g et de préférence sensiblement égale à 6,25g s'avérait particulièrement efficace. Selon la pathologie traitée, la dose journalière de composés selon l'invention est supérieure ou sensiblement égale 4g, avantageusement 30 sensiblement égale à 6,25g et inférieure ou sensiblement égale à 13g. La dose journalière par kilogramme est sensiblement égale ou supérieure à 0,01g/kg, avantageusement sensiblement égale à 0,016g/kg et inférieure ou sensiblement égale à 0,045g/kg. La dose journalière peut être sensiblement égale à 0,032g/kg. Pour le traitement de la bleime et de la fourbure, la composition selon l'invention est administrée, par exemple en deux prises par jours pendant trois jours. Pour le traitement de l'inconfort et des douleurs des suites de ferrure, la composition peut être administrée une fois par jour, avantageusement en une dose journalière telle que précitée. Les Demandeurs ont également constaté que l'administration par voie orale de la composition de l'invention, à distance des repas s'avérait plus efficace. La présente invention concerne également l'utilisation d'au moins un des composés définis dans les revendications 1 à 4 de la présente demande pour le traitement préventif ou curatif d'une altération non pathologique de l'état du pied d'un mammifère ongulé, plus particulièrement d'un équidé, cet état altéré étant causé par une altération de la circulation sanguine dans le pied, plus précisément au niveau du sabot et/ou des tissus mous présents à proximité du sabot ou cet état entraînant une altération de la circulation sanguine telle que précitée. La présente invention concerne également une composition alimentaire ou apte à être appliquée par voie topique ou mucosale, contenant au moins un composé tel que défini dans les revendications 1 à 4 de la présente demande pour l'amélioration à titre préventif ou curatif d'une altération non pathologique de l'état du pied d'un mammifère ongulé, plus particulièrement d'un équidé, cet état altéré étant causé par une altération de la circulation sanguine dans le pied, plus précisément au niveau du sabot et/ou des tissus mous présents à proximité du sabot ou cet état entraînant une altération de la circulation sanguine telle que précitée. L'altération précitée peut être un état d'inconfort du pied d'un équidé, en particulier d'un cheval de sport ou de courses, en particulier un cheval de jumping et/ou d'endurance, ledit état d'inconfort étant causé au moins en partie par une élévation de la température du pied, résultant par exemple d'un effort, ou par la pose d'une nouvelle ferrure. La présente invention concerne également une composition telle que précitée dont les composés sont tels que définis dans les revendications 5, 6 et 7 de la présente demande ainsi que l'utilisation d'une telle composition pour l'amélioration d'une altération telle que précitée ou pour la préparation de compléments alimentaires destinés aux mammifères ongulés, en particulier 5 aux équidés et en particulier aux chevaux, notament de sport ou de courses. Sans être liés par l'explication suivante, les Demandeurs considèrent que les composés et la composition selon l'invention agissent sur la dilatation des veinules et artérioles alimentant le pied et en particulier le sabot. Certains médiateurs (comme l'histamine, par exemple) provenant de la circulation 10 générale ou produits par l'organisme de l'animal sous l'effet des chocs, par exemple, agissent sur les muscles péri veineux et/ou péri capillaires augmentant ainsi leur diamètre. La circulation sanguine étant augmentée dans les veines et capillaires, le sang empreinte les anastomoses présentes dans le pied et engendre de ce fait un oedème des tissus du pied, au niveau du sabot 15 notamment, associé à une compression interne des tissus qui engendre une élévation de température. Les composés et la composition selon l'invention permettent la vasoconstriction des veines et/ou veinules et/ou capillaires de rétablir la circulation sanguine normale dans le pied/sabot et de réduire ainsi rcedème, réduire la pression interne et faire baisser la température du pied. 20 Définitions Un « mammifère ongulé » désigne, au sens de la présente invention, tout mammifère dont les doigts sont recouverts d'un ou plusieurs sabots, tel que, par exemple, la chèvre, le cochon, l'hippopotame, la vache, le cheval, l'âne, le mulet, le zèbre, le rhinocéros, le tapir et l'éléphant. 25 Un « équidé » est défini au sens de la présente invention comme étant un mammifère appartenant à l'espèce des chevaux, des ânes, des zèbres et des mammifères issus des croisements entre deux de ces espèces. Le terme « traitement » englobe au sens de la présente invention le traitement préventif et le traitement curatif. Ainsi, au sens de la présente 30 invention, le terme « traitement » désigne notamment toute amélioration d'au moins un symptôme lié à une pathologie et également toute amélioration de l'état d'une région du corps dudit mammifère pouvant à plus ou moins long terme engendrer une pathologie. L'amélioration de l'inconfort et/ou la suppression ou la réduction de la douleur sont également considérées comme des traitements au sens de la présente invention. Le terme chalcone désigne tout composé de formulé générale (III) R'3 suivante R5 O (III) dans laquelle les radicaux sont tels que définis précédemment en référence aux formules générale (I) et (II). Le terme dihydrochalcone désigne tout composé de formulé générale (IV) suivante R5 O (IV) dans laquelle les radicaux sont tels que définis en référence aux formules générales (I) et (II). Le terme « ose » désigne, au sens de la présente invention tout polyhydroxyaldéhyde et toute polyhydroxycétone comprenant au moins trois carbones, les oligosides formés par liaison entre deux molécule ou plus d'un même polyhydroxyaldéhyde ou d'une même polyhydroxycétone et les polyosides formés par liaison entre deux molécules ou plus de deux polyhydroxyaldéhydes et/ou polyhydroxycétone. Le terme « ose » regroupe ainsi, à titre d'exemples, le glycéraldéhyde, la dihydroxyacétone, l'érythrose, le thréose, l'érythrulose, le désoxyribose, le ribose, l'arabinose, le xylose, le lyxose, le ribulose, le xylulose, l'allose, l'altrose, le galactose, le glucose, le gulose, l'idose, le mannose, le talose, le fructose, le psicose, le sorbose, le tagatose, le fucose, le rhamnose, le rutinose et les hétérosides formés d'un R7 R' R6 R3 6 R8 glucose et d'un mannose. Le terme « ose » regroupe toutes les formes possibles des oses indépendamment de leur pouvoir rotatoire. En particulier, le terme ose désigne, notamment, l'apioglucose, le glucose, l'acide glucuronique, le rutinose et le néohespéridose. Le terme « excipient » désigne toute substance inerte d'un point de vue thérapeutique et servant à la formulation de la forme galénique de la composition selon l'invention. Les termes «pharmaceutique » et pharmaceuticalement acceptable » désignent tout produit qui ne génère pas d'effet secondaire supérieur aux avantages procurés par le traitement. A titre d'exemple, tout produit pouvant permettre au moins une administration par voie cutanée sans engendrer des effets secondaires indésirables d'une ampleur pouvant permettre l'arrêt du traitement est un produit pharmaceutique ou pharmaceuticalement acceptable selon la présente invention. Les termes « à distance des repas », désignent une administration décalée dans le temps par rapport à la prise d'aliments, en particulier une administration décalée de deux heures, de trois heures, de quatre heures et de préférence de six heures de toute prise alimentaire. Le terme « température du pied » désigne la température mesurée sur la ligne de la couronne de la boîte cornée. Figures - la Fig. 1 représente la radiographie du pied d'un cheval atteint de fourbure avant le traitement avec la composition selon l'invention ; - la Fig. 2 représente la radiographie du pied du même cheval que celui en référence à la Fig. 1, prise 10 jours après la première administration de l'exemple de composition selon l'invention décrit ci-après. PARTIE EXPERIMENTALE Préparation d'un exemple de composition 1g d'hespéridine sous forme de poudre sont mélangés à 9 g de diosmine également sous forme de poudre. On prélève 6,25g du mélange précité en poudre et on les mélange à 25m L d'excipient gomme xanthane commercialisé par la société Fagron. L'excipient gomme de xanthane présente la composition suivante pour 100mL d'excipient : gomme xanthane (664mg), sodium saccharinate, sorbitol liquide, propylène glycol glycérol, méthyle parabène (150mg), propyl parabène (30mg), arôme de framboise, eau purifiée (100m L) Les 25mL de gel ainsi formés sont introduits dans une seringue pour administration par voie orale chez le cheval. Cette seringue contient donc une dose administrable et procurant un effet thérapeutique. Traitement de la fourbure La Fig. 1 représente le pied d'un cheval atteint de fourbure. Comme cela est visible sur la Fig. 1, le pied du cheval comporte un sabot corné S qui recouvre l'extrémité d'une phalange P3. Des chairs alimentées par des vaisseaux sanguins se trouvent à l'arrière de la phalange. Sur la Fig. 1, on diagnostique facilement la fourbure par le fait que la phalange P3 bascule vers l'avant ; il s'ensuit que la phalange P3 se décolle du sabot S et la distance ES qui sépare le haut de la phalange P3 du bord longitudinal du sabot est donc plus petite que la distance El séparant l'extrémité de la phalange P3 du bord longitudinal du sabot. La composition de l'exemple précité a été administrée au cheval souffrant de fourbure et dont la Fig. 1 représente une radiographie du pied. 25mL de la composition décrite dans l'exemple précité ont été administrés par voie orale 2 fois par jours, à 12 heures d'intervalle pendant 8 jours. 3 heures séparaient l'administration d'une dose et une prise alimentaire. La Fig. 2 représente la radiographie du pied du même cheval prise après le traitement précité. Comme cela est visible sur la Fig. 2, on constate que la fourbure est résorbée, la distance ES étant sensiblement égale à la distance El, il n'y a donc plus de trace de basculement de la phalange P3 vers l'avant. Aucune récidive n'a été observée. Traitement de la bleime 25mL de la composition de l'exemple précité sont administrés par voie orale 2 fois par jour à 12 heures d'intervalle pendant 4 jours. La résorption rapide de l'hématome évite en général la formation d'un abcès signe d'une infection bactérienne. Aucune récidive n'a été observée. Traitement de l'inconfort du pied L'inconfort du pied qui engendre bien souvent des problèmes de locomotion du cheval provient d'une augmentation de la température à l'intérieur de la boîte cornée. Cette augmentation de température est révélatrice d'une augmentation de la pression sanguine interne. La température idéale mesurée sur la ligne de la couronne de la boîte cornée est inférieure ou égale à 20°C. A l'effort, le pied s'échauffe et sa température peut atteindre 24°C. Les Demandeurs ont constaté qu'une administration par voie orale de 25mL de la composition selon l'exemple précité permettait en 2 ou trois heures de diminuer la température du sabot mesurée sur la ligne de la couronne. Ainsi, si la température du sabot mesurée sur la ligne de la couronne dépasse 24°C, après administration de la composition selon l'exemple précité, on constate une diminution dans les 2, 3 heures de 3 à 4°C et une nette amélioration de la locomotion de l'animal. La composition selon l'exemple précité peut également être administrée à titre préventif. Ainsi, si l'on administre par voie orale une dose de 25mL de la composition selon l'exemple précité 4 heures avant l'effort, on n'observe aucune élévation de la température du sabot mesurée sur la ligne de la couronne. On veillera à ne pas dépasser une dose de 25mL par 24 heures dans le cas du traitement préventif de l'inconfort du pied. Traitement des douleurs après ferrure La pose de nouveaux fers s'accompagne de douleurs causées probablement par le travail de taille du sabot du maréchal ferrant, les chocs durant la pose des fers et la présence des nouveaux fers. Ces douleurs durent quelques jours après la pose des fers et se diagnostiquent par une locomotion altérée de l'animal. Les Demandeurs ont constaté que l'administration d'une dose journalière de 25mL du gel de l'exemple de composition selon l'invention précité améliorait très rapidement la locomotion ce qui signifie que les douleurs dues à la nouvelle ferrure sont réduites voire supprimées. Une dose de 25mL de l'exemple de composition précité est administrée une fois par jour pendant trois jours pour traiter les douleurs et la locomotion altérée dues à la pose de nouveaux fers. REVENDICATIONS: 1. Composés du type flavonoïdes choisis parmi : - les composés de formule générale (I) ou (II) suivantes R', R', dans lesquelles les radicaux R3, R5, R6, R7, R8, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes et radicaux suivants : H, OH, OCH3, les oses; et - les chalcones et dihydrochalcones provenant des composés de formule générale (I) ; pour leur utilisation dans le traitement d'une pathologie du pied d'un mammifère ongulé, notamment d'un équidé, et notamment d'un cheval. 2. Composés selon la revendication 1, pour leur utilisation dans le traitement d'une pathologie du pied d'un équidé, plus particulièrement pour le traitement d'une pathologie choisie parmi rcedème du pied, la fourbure la bleime, l'inconfort du pied et les douleurs de ferrure. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R'3=OH, R'4= OCH3, R5 = OH, et R7 est choisi parmi OH et les oses, en particulier les oses choisis parmi l'apioglucose, le glucose, l'acide glucuronique, le rutinose et le néohespéridose. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la diosmétine, la diosmine, l'hespéritine, l'hespéridine, la néohespéridine et la néohespéridine dihydrochalcone. 5. Composition pharmaceutique contenant en tant qu'ingrédients actifs, au moins un composé de formule générale (I) ou au moins une chalcone ou au moins une dihydrochalcone provenant d'un composé de formule générale (I) et au moins un composé de formule générale (II) ou au moins une chalcone ou une dihydrochalcone provenant d'un composé de formule générale (II), R8 R5 O R6 R3 R - R6 (I) R5 O R7 R8dans lesquelles les radicaux R3, R5, R6, R7, R8, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes et radicaux suivants H, OH, OCH3 ; les oses. ; et un excipient pharmaceuticalement acceptable. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que R'3=0H, R'4= OCH3, R5 = OH, et R7 est choisi parmi OH et les oses, en particulier les oses choisis parmi l'apioglucose, le glucose, l'acide glucuronique, le rutinose et le néohespéridose 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce qu'elle contient en tant qu'ingrédients actifs, deux composés choisis parmi diosmétine, la diosmine, l'hespéritine, l'hespéridine, la néohespéridine et la néohespéridine dihydrochalcone et en particulier la diosmine et l'hespéridine. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour être administrée par voie orale. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient en tant qu'ingrédient actif un mélange de diosmine et d'hespéridine contenant en masse une quantité de diosmine sensiblement égale ou supérieure 80% et sensiblement égale ou inférieure 95% et en particulier sensiblement égale 90%. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité 25 d'ingrédient(s) actif(s) sensiblement égale ou supérieure à 4g et sensiblement égale ou inférieure à 8 g et de préférence sensiblement égale à 6,25g.