Brevet FR3015483A1 — publié le 20150626

- 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thiénopyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie. L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire. La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structurels clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647- 656). Des dérégulations de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement de cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'échappement à l'apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (1-lanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70). Les protéines anti-apoptotiques de la famille Bc1-2 sont associées à de nombreuses pathologies. L'implication des protéines de la famille Bel-2 est décrite dans de nombreux types de cancers, tels que le cancer du côlon, le cancer du sein, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome, le myélome, la leucémie aiguë myéloïde, le cancer pancréatique, le cancer de la prostate... La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bel-2 est impliquée dans la tumorigenèse, dans la résistance à la chimiothérapie et dans le pronostic clinique des patients atteints du cancer. Plus particulièrement, Mc1-1, un membre anti-apoptotique de la famille Bel-2, est surexprimé dans divers types de cancers (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Il existe donc un besoin thérapeutique de composés inhibant l'activité antiapoptotique des protéines de la famille Bel-2. Les composés de la présente invention outre leur nouveauté présentent des propriétés pro- apoptotiques permettant leur utilisation dans les pathologies impliquant un défaut dapoptose, comme par exemple dans le traitement du cancer, des maladies immunitaires et auto-immunes. La présente invention concerne plus particulièrement des composés de formule (I) : (I) dans lesquels : - A représente un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène, - R1, R2, R3, R4 et R5 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe -S-alkyle (C1- C6), un groupe cyan"), un groupe nitro, -alkyle (C0-C6)-NR8R8', -0-Cyi, -alkyle (Co-C6)-Cyi, -alkényle (C2-C6)-Cy1 , -alkynyle (C2-C6)--Cy1, -0-alkyle (C1-C6)-R9, -COOR8, -0C(0)R8, -C(0)NR8R8', -NRgC(0)-R8', -NR8C(0)-0R8', -alkyle (C1- C6)-NRgC(0)-R8', -S02-NR8R8', -S02-alkyle (C1-C6), - 3- ou les substituants de l'une des paires (R1,R2), (R2, R3), (R1, R3), (R4, R5), lorsqu'ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un noyau aromatique ou non-aromatique composé de 5 à 7 chaînons de noyau, qui peut contenir de un à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le noyau résultant peut être substitué par un groupe sélectionné parmi un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -NRIoRio', -alkyle (Co-C6)-Cyi ou un groupe oxo, - X représente un atome de carbone ou d'azote, - R6 représente un hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe arylalkyle (Ci-C6), un groupe hétéroarylalkyle (C1-C6), 4, R7 représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe aikynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, -Cy3, -alkyle (C1-C6)-Cy3, -alkényle (C2-C6)-Cy3, -alkynyle (C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -Cy3- alkyle (Co-C6)-0-alkyle (Co-C6)-Cy4, un atome d'halogène, un groupe cyano, -C(0)-R11, -C(0)NRI - R8 et R8' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou -alkyle (Co-C6)-CY1, ou (R8, R8') forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un noyau aromatique ou non-aromatique composé de 5 à 7 chaînons de noyau, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de un à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupe représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, 4- R9 représente -Cy1, -Cyl-alkyle (Co-C6)-Cy2, -Cyl-alkyle(Co-C6)-0-alkyle(Co-C6)-Cy2, -Cyi -alkyle (Co-C6)-NR8-alkyle (Co-C6)-Cy2, *-C(0)-NR8R8', -NR8R8', -NR8C(0)R8', -0R8, 0-alkyle (C1-C6)-0R8, -S02-R8, -C(0)-0R8, -NH-C(0)-NH-Rs, - Rio, R10', R11 et R11' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, - R12 représente un hydrogène ou un groupe hydroxy, - Cyi, Cy2, Cy3 et Cy4, indépendamment les uns des autres, représentent un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu que : "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, "hétéroaryle" désigne tout groupe mono- ou .bi-cyclique composé de 5 à 10 chaînons de noyau, ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxYgène, le soufre et l'azote, - "cycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique mono- ou bi-cyclique non- aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de noyau, - "hétérocycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique mono- ou bi-cyclique non- aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de noyau, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut inclure des systèmes de noyaux condensés, pontés ou spiro, 15 étant entendu qu'il est possible pour les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par de 1 à 4 groupes sélectionnés parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, alkoxy 20 (Ci-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, alkyle (C1-C6)-S- facultativement substitué, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -COOR', -OCOR', -CONR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy ou halogéno, étant entendu que R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié 25 facultativement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. - 5 - Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc... De manière avantageuse, au moins l'un des groupes sélectionnés parmi R1, R2, et R3 ne représente pas un atome d'hydrogène. Dans les composés préférés de l'invention, A représente un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié. Dans d'autres formes d'exécution, De préférence, X représente un atome de carbone. Dans certaines formes d'exécution préférées, R2 R, représente représente De préférence, R6 représente un hydrogène ou un groupe alkyle (Ci -C6) linéaire ou ramifié. - Dans les composés préférés de l'invention, R7 représente un groupe alkyle (C1-C6 ) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle. L'invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise comme matériau de départ le composé de formule (H-a) : - R7 dans lequel R7 est tel que défini pour la formule (I), composé de formule (II-a) qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : dans lequel R4, R5 et R12 sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (IV) : dans lequel R4, R5, R7 et R12 sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que 15 défini précédemment, composé de formule (IV) qui est ensuite soumis à un couplage avec un composé de formule (V) : R12 o Alk N R7 7- 10 (J) (V) / \ RE320 ORBI k 20 dans lequel RI, R2, R3, X et A sont tels que définis pour la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou RB' et R82 forment avec l'oxygène qui les porte un noyau facultativement méthyle, pour conduire au composé de formule (VI) : 25 10 R5 - 8 - R12 O Alk R7 (VI) 15 dans lequel R1, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X et A sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- de ce composé de formule (VI) est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique, que l'on peut facultativement faire réagir avec un alcool de formule 20 R6OH dans lequel 1" Parmi les traitements du cancer envisagés, on peut citer, sans s'y limiter, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, les leucémies lymphoïdes chroniques, le cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, les leucémies lymphoblastiques, les leucémies aiguës myéloïdes, les lymphomes, les mélanomes, les hémopathies malignes, les myélomes, le cancer de l'ovaire, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer pancréatique et le cancer du poumon à petites cellules. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement, celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per- ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les slehets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, lés pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. - La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises. Par ailleurs, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs de protéasomes, les inhibiteurs de kinases et les anticorps, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association et leur utilisation dans la fabrication de médicaments utiles dans lé traitement du cancer. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer. Les Préparations et Exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune manière. Modes Opératoires Généraux Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans purification supplémentaire. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans séchage supplémentaire. La chromatographie éclair a été réalisée sur une ISCO CombiFlash Rf 200i avec des cartouches pré-remplies de gel de silice (RediSeeRf Gold High Performance). La chromatographie sur couche mince a été mise en oeuvre avec des plaques de 5 x 10 cm enduites de gel de silice Merck Type 60 F254. Le chauffage par micro-ondes a été réalisé dans un appareil Anton Pan- MonoWave ou CEM Discover®. Les purifications par CLHP préparative ont été réalisées sur un système de chromatographie liquide Armen Spot avec une colonne Gemini-NX® de 10 11M C18, de - 15 - 250 mm x 50 mm de d.i., fonctionnant à un débit d'élution de 118 ml inin-1 avec une détection UV à barrette de diodes (210-400 nm) en utilisant une solution aqueuse de NH4HCOs 25 mM'et du MeCN comme éluents, sauf indication contraire. CL-SM analytique : Les composés de la présente invention ont été caractérisés par une chromatographie liquide haute performance-spectroscopie de masse (CLHP-SM) sur Agilent HP1200 avec système CL/SM à quadripôle Agitent 6140, fonctionnant en mode d'ionisation électrospray à ions positifs ou négatifs. La gamme de balayage des poids moléculaires va de 100 à 1350. Une détection UV parallèle a été réalisée à 210 nm et 254 nm. Les échantillons ont été obtenus sous forme d'une solution 1 mM dans l'ACN, ou dans du THV/FI20 (1:1) avec une injection en boucle de 5 pl. Les analyses CLSM ont été réalisées sur deux appareils, l'un opérant avec des éluants basiques, et l'autre avec des éluants acides. CLSM basique : colonne Gemini-NX, de 3 um, C18, de 50 mm x 3,00 mm de d.i. à 23 °C, à un débit d'élution de 1 ml min-1 en utilisant du bicarbonate d'ammonium 5 mM (Solvant A) et de l'acétonitrile (Solvant B) avec un gradient partant de 100% de solvant A et finissant à 100% de solvant B sur des durées de temps fixes et variées. CLSM acide : colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, de 1,8 um, de 50 mm x 4,6 mm de d.i. à 40 °C, à un débit d'élution de 1 ml min-1 en utilisant 0,02% v/v d'acide formique aqueux (Solvant A) et 0,02% v/v d'acide formique dans de l'acétonitrile (Solvant B) avec un gradient partant de 100% de solvant A et finissant à 100% de solvant B sur des durées de temps fixes et variées. Des mesures RMN 1H ont été réalisées sur spectromètre Bruker Avance III 500 MHz et spectromètre Bruker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-d6 ou du CDC13 comme solvant. Les données RMN 1H sont sous la forme de valeurs delta, présentées en parties par million (ppm), en utilisant le pic résiduel du solvant (2,50 ppm pour DMSO-d6 et 7,26 ppm pour CDCI3) comme standard interne. Les modèles de répartition sont désignés par : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), m (multiplet), br s (singulet large), dd (doublet de doublets), td (triplet de doublets), dt (doublet de triplets), ddd (doublet de doublet de doublets). -16- La combinaison chromatographie gazeuse et spectrométrie de masse basse résolution a été réalisée sur chromatographe gazeux Agilent 6850 et spectromètre de masse Agilent 5975C en utilisant une colonne de 15 m x 0,25 mril avec un revêtement de 0,25 um de type HP-5MS et de l'hélium comme gaz vecteur. Source d'ionisation : 1E+, 70 eV, 230°C, quadripôle : 150°C, interface 300°C. Les données de SMHR ont été déterminées sur un Shimadzu IT-TOF, température de la source d'ionisation 200°C, IES tension d'ionisation : kV. Résolution de masse min. 10000. Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo Flash EA 1112. Liste des abréviations CuTC DAST 25 dba DCM periodinane de abréviation 2-Me-THF Ac Ad AIBN AtaPhos DIPA 30 DIPEA DME DMF dppf éq. 35 Et HMDS 'Pr LDA Me 40 MeCN NBS "Bu nom 2-méthyl-tétrahydrofurane acétyle adamantyle 2-[(1-cyano-l-méthyl-éthyI)azo]-2-méthyl-propanenitrile bis(di-tert-buty1(4- diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(II) thiophène-2-carboxylate de cuivre(I) trifluorure de diéthylaminosoufre dibenzylidèneacétone chlorure de méthylène Dess-Martin 1,1,1-tris(acétyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxo1-3-(1 H) - one diisopropylaniine diisopropyléthylamine 1,2-diméthoxyéthane c4méthylformamide 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène équivalent éthyle hexaméthyldisilazane isopropyle diisopropylamidure de lithium méthyle acétonitrile N-bromosuccinimide n-butyle - 17- NCS N-chlorosuccinimide Ph phényle PyBOP hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-l- y1)phosphonium rt température ambiante Selectfluor bis(tétrafluoroborate) de 1-chlorométhy1-4-fluoro-1,4- diazoniabicyclo[2,2,2joetane SPhos 2-dicyelohexylphosphino-2',6'-diméthoxybiphényle TBAF fluorure de tétrabutylammonium TBAOH hydroxyde de tétrabutylammonium 'Bu tert-butyle tBuXPhos 2-di(tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbihényle TEA triéthylamine TFA. acide trifluoroacétique THF tétrahydrofurane TIPSC1 chlorure de triisopropylsilyle Préparation la : 5-Bromn-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine Etape A : 6-loclo-311-thiénop,3-1pyrimidin-4-one On a chargé un ballon à fond rond de 21 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux avec la solution de 433 ml d'acide acétique, 13 ml d'acide sulfurique et 87 ml d'eau. On a ajouté 69,3 g de 3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (0,46 mol), 51,9 g d'acide periodique (0,23 mol) et 104 g d'iode (0,41 mol) à la solution agitée chauffée jusqu'à 60 °C pendant lh. La suspension résultante a été refroidie jusqu'à la température ambiante, filtrée, lavée avec un mélange d'acide acétique et d'eau (5:1), puis à l'éther diéthylique. Le solide cristallin beige résultant a été séché à l'air. RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 12,57 (brs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65 (s, 1H). Etape B : 4-Chloro-6-iodo-thiéno[2,3-dlpyrimidine On a chargé un ballon à fond rond de 1 1 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un tube de CaC12 avec 116 ml d'oxychlorure de phosphore et 35 ml de N,N-diméthylaniline (0,29 mol). On a ajouté 75,54 g de 6-iodo-3Hthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (0,27 mol) au mélange par portions pendant 5 minutes. On a agité le mélange résultant à 105 °C pendant 1 heure. La suspension résultante a été refroidie jusqu'à 10 °C, filtrée et lavée avec de l'hexane. Le produit brut a été ajouté à de l'eau glacée et agité pendant 10 minutes, filtré, lavé à l'eau froide, à l'éther diéthylique et -18- séché à l'air. On a obtenu un solide cristallin beige. RMN 1H (400 MIU, DMSO-d6) : 8,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). Etape C : 5-Bromo-4-ehloro-6-indo-thiéno[2,3-d]pyritnidine On a chargé un ballon à fond rond de 21 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un tube de barbotage avec 600 ml d'acétonitrile. On a ajouté 84,9 g de 4- chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (0,29 mol), 50,9 g de NBS (0,29 mol) et 8,5 ml de complexe acide tétrafluoroborique éther diéthylique. On a agité le mélange résultant à température ambiante pendant 16 heures. On a ajouté 22,9 g supplémentaires (0,12 mol) de NBS au mélange en trois portions. Après refroidissement de la suspension jusqu'à 0 °C et agitation pendant 1 heure supplémentaire, le précipité a été recueilli par filtration, lavé à l'acétonitrile et séché à l'air. On a obtenu le produit sous la forme d'un solide cristallin beige. RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 8,88 (s, 1H). Préparation lb : 4-Chloro-5,6-diiodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine Etape A : 5,6-Dliodo-3H-thiéno[2,3-d]pyrirnidin-4-one On a ajouté 203 g d'iode (799 mmol) à une bouillie bien agitée de 61,3 g de 3H-thiéno[2,3- d]pyrimidin-4-one (396 mmol), 92,4 g d'acide periodique (405 mmol), 1 1 d'acide acétique, 200 ml d'eau et 6 ml d'acide sulfurique cc.. Le mélange résultant a été chauffé jusqu'à 110 °C et agité pendant 3 heures. On a refroidi la suspension jusqu'à la température ambiante, puis ajouté 940 ml d'éther diéthylique et agité encore à 10 °C pendant 30 minutes. Le précipité a été recueilli par filtration, lavé avec un mélange 2:1 d'éther diéthylique et d'éthanol (100 ml), puis à l'éther diéthylique (3 x 250 ml) et séché à l'air pour donner le produit sous la forme d'une poudre brun roux. Etape B : 4-Chloro-5,6-diiodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine On a ajouté 64 ml de N,N-diméthylaniline à une bouillie bien agitée de 180 g de 5,6- diiodo-31/-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-one (445 mmol) dans 2,5 1 d'oxychlorure de- phosphore. Le mélange résultant a été chauffé jusqu'à 105 °C et agité pendant 1,5 heures. Oh a refroidi la suspension résultante jusqu'à la température ambiante et ajouté 1,5 1 d'hexane, puis agité encore pendant 20 minutes. Le précipité a éte. recueilli par filtration, -19- lavé à l'hexane (3 x 500 inl) et à l'eau (3 x 100 ml), puis séché à l'air pour donner- le produit sous la forme d'un solide cristallin gris. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,88 (s, 1H). Préparation le : 4-Chloro-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine On a dissous 52,8 g de 4-chloro-5,6-diiodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation lb) (125 mmol) dans 400 ml de THF abs. et refroidi le tout jusqu'à 0 °C. On a ajouté 100 ml de 13uMgC1 (200 mmol, 2 M dans l'éther diéthylique) en 15 minutes. On a ajouté 50 ml d'eau, puis la solution a été décantée et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été traité aux ultrasons dans un mélange d'acétonitrile et d'eau (3:1), puis recueilli par filtration. RMN 1-11 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,95 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). Préparation ld : 4-Chloro-6-éthy1-5-ioda-thiéno[2,3Apyrimidine Etape A : 6-Éthy1-311-thiéno[2,3-4]pyrimidin-4-one On a chauffé jusqu'à 200 °C le mélange de 701 g d'ester éthylique de l'acide 2-arnino-5- éthyl-thiophène-3-carboxylique (3,52 mol) et de 2200 ml de formamide et les solvants ayant le point d'ébullition le plus faible ont été éliminés par distillation. Après 2 heures, on a ajouté 250 ml supplémentaires de formamide et agité le mélange à la même température pendant une autre heure, puis à température ambiante pendant 16 heures. On a versé le mélange résultant dans 7,5 1 d'eau et le précipité a été recueilli par filtration, lavé avec 1,5 1 de toluène et 3 1 d'eau, puis séché à l'air pour donner le produit sous la forme d'un solide cristallin brun. Etape B : 6-Éthy1-5-iodo-3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one On a agité à température ambiante pendant 3 jours le mélange de 301 g de 6-éthy1-3H- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one, 847 g d'iode, 1040 g de sulfate datent et 1,7 1 d'éthanol. Le précipité résultant a été,extrait par filtration et lavé à l'éthanol (3 x 400 ml). Le produit a été élué du gâteau de filtration selon le mode opératoire suivant : le gâteau de filtration a été agité avec 800 ml de N,N-diméthylformamide à 50 °C pendant 1 heure, puis la suspension a été filtrée. On a répété cette procédure 6 fois. La phase organique combinée a été évaporée jusqu'à siccité pour donner le produit sous la forme d'un solide cristallin brun roux. ,3015483 -20- Etape C : 4-Chloro-6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine Le mélange de 880 ml d'oxychlorure de phosphore et 102 ml de N,N-diméthylaniline sous agitation a été chauffé jusqu'à 95 °C et l'on a ajouté rapidement 220 g de 6-éthy1-5-iodo31/-thiéno[2,3-cflpyrimidin-4-one (0,719 mol) à la même température, puis agité pendant 15 minutes supplémentaires. Le mélange résultant a été refroidi jusqu'à '80 °C et versé sur un mélange agité d'eau (1 1), de glace pilée (2 kg) et de DCM (700 ml). Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes supplémentaires, tandis que la température a été maintenue en dessous de 20 °C. Les phases ont été séparées, la phase inorganique a été 10 extraite avec du DCM (100 ml) et la phase organique a été lavée à Peau (100 ml). La phase organique combinée a été séchée avec du MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour donner le produit sous la forme d'un solide cristallin brun roux. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,79 (s, 1H), 3,02 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). 15 Préparation le : 6-Bromo-4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine Etape A : 6-Brorno-3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one On a agité à température ambiante pendant 16 heures le mélange de 60,1 g de 3Hthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (0,395 mol), 605 ml d'acide acétique et 24 ml de brome 20 (0,468 mol). Le mélange résultant a été contrôlé par CLSM. On a ajouté davantage de brome en trois portions (12 ml, 5 ml, 10 ml) jusqu'à ce que la transformation dépasse 95%. Le précipité a été recueilli par filtration, lavé à l'acide acétique (3x50 ml), à l'éther diéthylique (3x100 ml), puis séché à l'air pour donner le produit sous la forme d'une poudre brun roux. 25 Etape B : 6-Broino-5-iodo-31-1;-thiéna[2,3-dipyrimidin-4-one On a refroidi 1 1 d'acide sulfurique cc. avec un bain d'eau glacée et ajouté 72,0 g d'iodure de potassium (0,434 mol) par portions pendant 15 minutes, puis 32,4 g de periodate de sodium (0,151 mol) pendant une période de 10 minutes. On a agité le mélange résultant à 30 température ambiante pendant 30 minutes, puis on lui a ajouté, par portions, 80,0 g de 6- brino-3H-thiéno[2,3-4pyrimidin-4-one (0,346 mol) en 30 minutes tout en maintenant la température interne entre -21 °C et -19 °C. On a agité le mélange résultant à -20 °C - 21 - pendant 1,5 heures. On a ajouté de la glace (3 kg) à la suspension, puis le précipité a été recueilli par filtration, lavé à l'eau (3x500 ml), puis à l'éther diéthylique (3x200 ml) et séché à l'air pour donner le produit sous la forme d'un solide cristallin brun roux. Etape C : 6-Bromo-4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3-c]pyrimidine On a ajouté 41 ml de N,N-diméthylaniline à une bouillie bien agitée de 116 g de 6-bromo5-iodo-3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (0,324 mol) dans 910 ml d'oxychlorure de phosphore. Le mélange réactionnel agité a été chauffé jusqu'à 100 °C pendant 1,5 heures. On a refroidi la suspension résultante jusqu'à la température ambiante, ajouté de l'hexane (1100 ml) agité le tout pendant 20 minutes supplémentaires. Le précipité a été recueilli par filtration, lavé à l'hexane (3x500 ml), à l'eau (3x100 ml) et à l'éther diisopropylique (2x200 ml), puis séché à l'air pour donner la Préparation le sous la forme d'une poudre de nuance verte. RMN 11-1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,95 (s, 1H) Préparation 2a : 5-Bromo-4-ehloro-6-(4-fluorophényl)thiéno12,3-a]pyrimidine On a placé 75,08 g de 5-bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation la) (200 mmol), 53,63 g de 2-(4-fluorophény1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (240 mmol), 130 g de carbonate de césium (400 mmol), 2,245 g de Pd(OAc)2 (10 mmol) et 8,50 g de 'BuX-Phos (20 mmol) dans un ballon de 2 1. On a ajouté 600 ml de THF et 200 ml d'eau, puis agité toute une nuit à 70°C sous atmosphère d'argon. Le THF a été évaporé, puis le produit a été recueilli par filtration. Le produit brut a été traité aux ultrasons dans 250 ml d'acétonitrile et filtré une fois encore. Ensuite, la Préparation 2a a cristallisé à partir d'EtOH / THF (2:1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 9,02 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H). Préparatibn 2b : 5-Bromo-4-ehloro-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno[2,3-d]pyrimidine On a placé dans un ballon de 2 1 112,6 g (300 mmol) de 5-bromo-4-chloro-6-tiodothiéno[2,3-djpyrimidine (PrépargLion la), 254,4 g (1200 mmol) de 2-(5-fluoro-2-fury1)- 4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane, 195,5 g (600 mmol) de carbonate de césium, 3,36 g (15 mmol) de Pd(OAc)2, 12,74 g (30 mmol) de tfluX-Phos. On a ajouté 1000 ml de THF et 400 ml d'eau, puis agité toute une nuit à 70°C sous atmosphère d'argon. Le THF a été évaporé, puis le produit a été recueilli par filtration. On a dissous le produit brut dans -22- dit THF, puis ajouté de la célite et les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu solide a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant de l'heptane / de l'Et0Ac comme éluants. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,95 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 6,23 (dd, 1H). Préparation 2c : 5-Bromo-4-chloro-6-(2-furyl)thiéno[2,3-d]pyrimidine On a placé dans un ballon de 21 112,6 g de 5-bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3- d]pyrimidine (Préparation la) (300 mmol), 93,14 g de 2-(2-fury1)-4,4,5,5-tétratnéthyl1,3,2-dioxaborolane (480 mmol), 215,0 g de carbonate de césium (660 mmol), 3,367 g de Pd(OAc)2 (15 mrnol) et 12,74 g de /13uX-Phos (20 mmol). On a ajouté 1000 ml de THF et 300 ml d'eau, puis agité pendant 7 heures à 70°C sous atmosphère d'argon. Le THF a été évaporé, puis le produit a été recueilli par filtration. Le produit brut a été traité aux ultrasons dans 250 ml d'acétonitrile et filtré une fois encore. Ensuite, la Préparation 2c a cristallisé à partir d'EtOH / THF (2:1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,96 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H). Préparation 2d : 5-Brorno-4-chloro-6-(5-chloro-2-furyl)thiéno[2,3-d]pyrimidine On a placé dans un ballon d'l 1 33,29 g de 5-bromo-4-chloro-6-(2-furyl)thiéno[2,3- d]pyrimidine (Préparation 2c) (105,7 mrnol) et 16,90 g de NCS (126,6 mmol). On a ajouté 400 ml de THF et 20 ml de TFA, et agité pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé avec une solution saturée de NaHCO3. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée pour donner la Préparation 2d. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,84 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,45 (d, 1H). Préparation 2e : 5-Bromo-4-chloro-6-(4-fluoro-3-méthoxy-phényl)thiéno[2:3-d]- pyrimidine On a placé dans un ballon dl_ 1 15,01 g de 5-bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]- f pyrimidine (Préparation la) (40 mmol), 12,10 g de 2-(4-fluoro-3-méthoxy-phény1)- 4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (44 mmol), 32,58 g de carbonate de césium (100 mmol), 1,463 g de Pd(dppf)Cl2 (2 mmol). On a ajouté 150 ml de THF et 150 ml d'eau, puis agité toute une nuit à 70°C sous atmosphère d'argon. On a ajouté de la saumure au mélange résultant et ajusté le pH à 6 avec HC1 2 M, puis on l'a extrait avec du DCM. - 23 - Les fractions volatiles provenant de la phase organique ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant de l'heptane / du DCM comme éluants. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,94 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 3,90 (s, 3H). Préparation 2f : 4-Chloro-5-ioda-6-(prop-4-yny1)-thiéno[2,3-dlpyrintidine On a dissous 42,24 g de 4-chloro-5,6-diiodo-thiéno[2,3-dipyrimidine (Préparation lb) (100 mmol), 3,509 g de Pd(PPh3)2C1 (5 mmol) et 1,904 g de CuI (10 mmol) dans 400 ml 10 de DIPA, puis on a fait barboter de la propyne au travers du mélange résultant, que l'on a agité pendant 6 heures à température ambiante. Après transformation complète, là fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant de l'heptane / de l'EtOAc comme éluants. 15 RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,92 (s, 1H), 2,25 (s, 3H). Préparation 2g : 5-Bromo-4-chloro-6-(3,4-difluorophényl)thiéno[2,3-djpyrimidine On a placé dans un ballon de 250 ml 9,39 g de 5-bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation la) (25 mmol), 9,00 g de 2-(3,4-difluorophény1)-4,4,5,5- 20 tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (37,5 mmol), 16,29 g de carbonate de césium (50 mmol), 912 mg de Pd(dppf)C12 (1,25 mmol). On a ajouté 100 ml de THF et 50 ml d'eau, puis agité pendant 2 heures à 70°C sous atmosphère d'argon. Le THF a été évaporé, puis extrait avec de l'EtOAc. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du 25 DCM et du Me0H comme éluants. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 9,06 (s, 1H), 7,91 (in, 1H), 7,71 (in, 1H), 7,60 (in, 1H). Sauf indication contraire, la plupart des composés de la Préparation 3aa à 3bo ont été obtenus en utilisant les modes opératoires Généraux 3A, 3B ou 3C décrits ci-dessous. 301548,3 -24- Mode opératoire général 3A : Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1,0 éq. de (2R)-2-acétoxy-3-(2- hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3aa-(R)), 2,0 éq. de l'alcool approprié et 2,0 éq. de triphénylphosphine, puis l'on a ajouté 2,0 éq. d'azodicarboxylate de di-tertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote. Une fois atteint un niveau de transformation approprié, les fractions volatiles ont été éliminées sous pression réduite, l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane / de l'Et0Ac comme éluants. Etape B : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans de l'éthanol (0,5 M pour le produit de l'Etape A), puis l'on a ajouté (2-5 mol%) une solution d'éthanolate de sodium (1,0 M dans de l'éthanol). On a agité le mélange résultant à température ambiante. On a ajouté davantage de solution d'éthanolate de sodium tant que la transformation n'était pas complète. Le mélange a été concentré jusqu'à la moitié de son volume, puis l'on a ajouté de l'eau et de la saumure et extrait le tout avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite, puis l'on a purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane / de l'EtOAc comme éluants ou d'autres solvants, si nécessaire. Mode opératoire général 3B : (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.) Etape A : On a ajouté goutte à goutte 1,25 éq. de solution (1,0 M dans du THF) de bis(triméthylsilylamidure) de sodium à un mélange agité, de 1,0 éq. du carbaldéhyde approprié et 1,25 éq. de chloroacétate d'éthyle dans du THF (1,0 M pour le carbaldéhyde) à -78°C. Après l'addition, on a laissé la température atteindre la température ambiante. Lorsque la réaction a atteint un niveau de transformation approprié en oxirane, le mélange a été inactivé avec une solution saturée de NH4C1, les phases ont été séparées, la phase aqueuse a été extraite avec dé l'Et20, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré. -25- Etape B : On a dissous l'oxirane brut dans du THF ou de l'Et0Ac (1,0 M) et transféré dans un récipient d'hydrogénation, on a ajouté 5 mol% de Pd(OI-1)2 et hydrogéné le mélange à 3-4,5 bars de pression d'hydrogène. En cas de faible niveau de transformation, on a ajouté de l'acide acétique glacial et du Pd(OH)2 au mélange et poursuivi l'hydrogénation. Lorsque la réduction appropriée s'est produite, le mélange a été filtré au travers d'un tampon de célite, le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane / de l'EtOAc comme éluants (ou d'autres solvants, si nécessaire). Mode opératoire général 3C Etape A : On a ajouté 1,0 éq. de méthane sulfonamide,1 g/mmol d'AD-mix-a et 1,0 éq. de dérivé cinnamate à un mélange agité d'eau / de tert-butanol (1:1, 0,2 M pour le dérivé cinnamate), à température ambiante. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, puis l'on a refroidi le mélange jusqu'à 0-5 °C et ajouté 2,5 éq. de métabisulfite de sodium par petites portions, puis on a continué d'agiter pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange a été dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM / du méthanol comme éluants pour obtenir le composé dihydroxy approprié. Etape B : On a agité à température ambiante pendant Pheure la solution du composé dihydroxy dans du dichlorométhane / anhydride trifluoroacétique (4:1, 0,25 M). Le mélange a été concentré sous pression réduite, et le résidu dissous dans du méthanol (- 0,25 M), on a ajouté 5 mol% de Pd/C (10% m/m), puis l'on a agité toute une nuit à température ambiante sous pression d'hydrogène atmosphérique. Le mélange résultant a été filtré au travers d'un tampon de célite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'hexane / du chloroforme comme éluants ou d'autres solvants, si nécessaire. - 26 - Préparation 3aa-(rac) : 2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle Etape A : Acétate de [2-(hr-omométhyl)phényle] On a placé dans un ballon d' 1 1 60,07 g d'acétate de 2-méthylphényle (400 mmol) et 106,8 g de NBS (600 mmol). On a ajouté 500 ml de cyclohexane, puis ajouté sous agitation intense 3,284 g d'AIBN (20 mmol) en 30 min. On a agité le mélange à 80°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, puis on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante. Le précipité a été recueilli par filtration et lavé au cyclohexane. La liqueur mère a été concentrées sous pression réduite, et le produit brut a été utilisé dans l'Etape B sans autre purification. Etape B : 2-acétaxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 2 1, puis séché à 160°C sous 0,1 mmHg, pendant 1 heure, 23,10 g de LiCI anhydre (545 mmol) et 65,36 g de ZnC12 anhydre (479,6 mmol). Après refroidissement jusqu'à la température ambiante sous atmosphère d'argon, on a ajouté 26,49 g de tournures de magnésium (1090 mmol) et 1 1 de THF sec pré-refroidi (0°C). Le mélange résultant a été immergé dans un bain de glace, puis agité pendant 30 min. On a dissous 100 g d'acétate de [2-(bromométhyl)phényle] - produit brut issu de l'Etape A- 436 mmol) dans 120 ml de THF sec et ajouté le tout aux fractions inorganiques prérefroidies en 15 min. Après l'addition du réactif, le mélange résultant a été agité pendant 45 min tout en maintenant la température entre 0-5°C. On a ajouté au mélange, en 5 min, 64,82 ml de 2-oxoacétate d'éthyle (654 mmol, 50% dans du toluène) et agité le mélange résultant pendant 15 autres min. Les fractions inorganiques restantes ont été éliminées du mélange par filtration, puis l'on a ajouté au filtrat 500 ml de Me0H. Ce mélange a été agité jusqu'à ce que la migration du groupe acétyle intramoléculaire de l'oxygène phénolique vers l'oxygène de l'alkyle soit terminée. On a ajouté 30 ml d'acide acétique au mélange, puis les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite. On a ajouté 350 ml d'eau au résidu et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution saturée de NaHCO3 et à la saumure, puis séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. On a ajouté 100 ml drhexane au résidu et agité le tout pendant 30 min à 0°C. Les -27- cristaux blancs formés ont été recueillis par filtration et lavés à Phexane, conduisant à la Préparation 3aa-(rac). RMN 11-I (500 MHz, DMSO-d6) S 9,53 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,00 (s, 311), 1,09 (t, 3H). Préparation 3aa-(S) : (2S)-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle et Préparation 3aa-(R) : (2R)-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle Les énantiomères de la Préparation 3aa-frac) ont été séparés par chromatographie chirale. Colonne : OD ; Éluants : heptane / Et0H ; l'énantiomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 3aa-(S) avec 99,8% d'ee et' l'énantiomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de la Préparation 3aa-(R) avec 99,9% d'ee. Préparation 3ab (2R)-2-hydroxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényppropanoate d'éthyle Etape A : (2R)-2-acétoxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous 103,3 g de (2R)-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3aa-(R)) (409 mmol) dans 280 ml de 3,4-dihydro-2H-pyrane. On a ajouté 300 mg d'acide para-toluènesulfonique monohydraté et agité le mélange jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a dilué avec 1 1 d'acétate d'éthyle, lavé avec 200 mi de solution saturée de NaHCO3, puis avec 200 ml d'eau. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré. Ensuite, on a purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane / de l'Et0Ac. Etape B : (2R)-2-hydroxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous 137,57 g de (2R)-2-avétoxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (409 mmol) dans 600 ml d'éthanol, puis ajouté 20 ml de solution d'éthanolate de sodium (1,0 M dans de l'éthanol) et agité jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été concentré jusqu'à la moitié de son volume, puis l'on a ajouté 300 ml d'eau et 300 ml de saumure, et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur sulfate de sodium, filtré et concentré. La pureté - 28 - énantiomérique du matériau de départ a été conservée. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, mélange 1:1 de diastéréomères) 8 7,16 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, IH), 6,87 (t, 1H), 5,51/5,47 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,04/4,02 (q, 2H), 3,73/3,56 (m, 2H), 3,06/3,04/2,74/2,71 (dd, 2H), 1,95/1,64 (ni, 2H), 1,79 (ni, 2H), 1,65/1,50 (m, 211), 1,12/1,10 (t, 3H). Préparation 3ac : (2R)-2-hyd roxy-342-(pyrazin-2-ylm éthoxy)phényli prop ano ate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3A et du pyrazin-2-ylméthanol comme alcool approprié, On a obtenu la Préparation 3ac. Le produit a été purifié par chromatOgraphie sur colonne en utilisant du DCM / du méthanol. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6,) S 8,88 (s, 1H), 8,64 (dd, 2H), 7,22-7416 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,27 (dd, 2H), 4,29 (dq, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,08 (t, 3H). Préparation 3ad : (2R)-2-hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle et Préparation 3bi : (2S)-2-hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3B et du 2-méthoxy-benzaldéhyde comme carbaldéhyde approprié, on a obtenu l'ester lactique sous forme racémique. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7,23 (dt, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 5,26 (dd, 1H), 4,14 (dq, 2H), 3,24 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,19 (t, 3H). Les énantiomères ont été séparés par chromatographie chirale ; Colonne : AD, Eluent : 2- PrOH ; l'énantiomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 3ad avec 99,8% d'ee et l'énantiomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 3bi avec 97,8% d'ee. k Préparation 3ae : (2R)-2-hydroxy-3-12-[(4-méthoxyphényl)méthoxylphényl]r propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3A et du (4-méthoxyphényl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation 3ae. RMN 111 (400 MHz, CDC13) S 7,38 (d, 2H), 7,21 (dt, IH), 7,15 (dd, 1H), 6,92-6,88 (m, 4H), 5,29 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,12 (dq, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,16 (t, 3H). -29- Préparation 3af (2R)-2-hydroxy-342-[[(2S)-tétrahydrofuran-2-y1]méthoxy]phényllpropanoate d'éthyle et Préparation 3b : (2R)-2-hyd roxy-3- [2-[[(2R)-tétrahy d rofu ran-2-yl] méthoxy] ph ényll- propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3A et du tétrahydrofuran-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu un mélange diastéréoisomérique des esters lactiques. Les diastéréoisomères-mt été séparés par chromatographie chirale. Colonne : IC, Élisants : heptane / Et0H ; le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 3af avec 99,6% d'ed ; RMN 11r (400 MHz, CDC13) S 7,26-7,24 (m, 2H), 6,92 (dt, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 1H), 4,20 (dq, 211), 4,04 (dd, 1H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,88-3,82 (in, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,03-1,90 (ni, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,25 (t, 3H) et on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 3bj avec 99,5% d'ed ; RMN 1H (400 MHz, CDC13) S 7,23-7,15 (m, 2H), 6,91 (dt, IH), 6,86 (d, 1H), 4,484,44 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,18 (dq, 2H), 4,06-3,97 (m, 3H), 3,87-3,82 (ni, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,24 (t, 3H) Préparation 3ag : (2R)-2-hydroxy-3-phényl-propanoate de méthyle On a dissous 1,66 g d'acide (2R)-2-hydroxy-3-phényl-propanoïque (10 mmol) dans 30 ml de méthanol sec et agité en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, ajouté 50 ml d'EtOAc au résidu et lavé avec une solution saturée de NaHCO3 et à la saumure. La phase organique a été Séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pressiqn réduite pour conduire à la Préparation 3ag. R1VIN111 (400 MHz, CDCI3) 8 7,33-7,21 (ni, 5H), 4,46 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,77 (d, 1H). - 30 - Préparation 3 a h : (2R)-2-hydroxy-3- [2- [(2- éth oxy py rimidin-4-yl)m éthoxylphényl] propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3A et du (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation ah, RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 8,64 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,89 (dt, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 4,04 (dg, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 1,10 (t, 3H). Préparation 3ai : (2R)-2-hydroxy-3-12-(trifluorométhoxy)phényllpropalloate de 10 méthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-342- (trifluorométhoxy)phényl]prop-2-énoate de méthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3ai avec 99,4% d'ee ; RMN 'H(400 MHz, CDC13) 5 7,41-7,33 (m, 1H), 7,34-7,16 (m, 3H), 4,46 (ddd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,03 15 (dd, 1H), 2,75 (d, 1H). Préparation 3ai (2R)-3-[2-(difluorométhoxy)phény11-2-hydroxy-propanoate de méthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-[2- 20 (difluorométhoxy)phényliprop-2-énoate de méthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3aj avec 99,9% d'ee ; RMN 1H (500 MHz, CDC13) 7,31 (dd, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,46 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,68 (br s, 1H). 25 Préparation 3ak : (2R)-3-(3-fluorophény1)-2-hydroxy-propanoate de méthyle En utilisant le Molle Opératoire Général 3C et du (2E)-3-(3-fluorophényl)prop-2-énoate de méthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3ak avec 98,6% dlee ; RMN 1H (500 MHz, CDC13) S 7,27-7,24 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 4,46 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,64 (br s, 1H). 30 -31- Préparation 3a1: (2R)-2-hydroxy-3-(3-méthoxyphényl)propanoate de méthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-(3-méthoxyphényl)prop-2-énoate de méthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3a1 avec 97,3% d'ee ; RMN 111 (500 MHz, CDCI3) 6 7,23 (t, 1I-1), 6,83-6,77 (m, 3H), 4,48 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,33 (br s, 1H). Préparation Sain : (2R)-3-(2,3-difluorophényI)-2-hydroxy-propanoate de méthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-(2,3-clifluorophényl)prop-2- éneate de méthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3-am avec 96,9% d'ee ; RMN 111 (500 MHz, CDC13) 6 7,19-6,93 (m, 3H), 4,48 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,20 (dd, 11-1), 3,06 (dd, 1H), 2,73 (br s, 1H). Préparation 3an : (2R)-2-hydroxy-3-I2-(trifluo rom éthyl)ph énylj prop anoate nt é thy le- En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-342-(trifluorométhyl)phényliprop- 2-énoate de méthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3an avec 99,6% d'ee ; RMN 111 (500 MHz, CDC13) 6 7,67 (d, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 4,43 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,40 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,70 (br s, 1H). Préparation 3ao : (2R)-2-hydroxy-3-(o-tolyl)propanoate de méthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-(o-tolyl)prop-2-énoate de méthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3ao avec 99,3% d'ee ; RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8 7,20-7,14 (m, 4H), 4,44 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,59 (br s, 1H), 2,37 (s, 3H). Préparation Sap : (2R)-2-hydroxy-3-(m-tolyl)propanoate de méthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-(m-tolyl)prop-2-énoate de méthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3ap avec 96,7% d'ee ; RMN 111 (500 MHz, CDC13) 8 7,20 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,54 (br s, 1H), 2,35 (s, 3H). - 32 - Préparation 3aq : (2R)-3-(3-fluoro-2-méthoxy-phény1)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-(3-fluoro-2-méthoxyphényl)prop-2-énoate d'éthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3aq avec 99,9% d'ee ; RMN 1H (400 MHz, CDC13) ô 7,04-6,03 (m, 3H), 4,44 (q, 1H), 4,23 (dq, 2H), 3,96 (d, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 1,27 (t, 3H). Préparation 3ar : (340-3-(5-fluoro-2-méthoxy-pliény1)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-(5-fluoro-2-méthoxy- phényl)prop-2-énoate d'éthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3ar avec 99,9% d'ee ; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 5 6,95-6,90 (m, 2H), î 6,81-6,78 (m, 1H), 4,47 (q, 1H), 4,22 (dq, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 1,28 (t, 3H). Préparation Sas (2R)-3-(4-fluoro-2-tnéthoxy-phény1)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)prop-2-énoate d'éthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3as avec 99,9% d'ee ; RMN 1H (500 MHz, CDC13) 3 7,10 (t, 1H), 6,61-6,57 (ni, 2H), 4,42 (q, 1H), 4,19 (dq, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,80 (d, 1H), 1,25 (t, 3H). Préparation 3at : (2R)-2-hydroxy-3-(2-méthoxy-5-méthyl-phényl)propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-(2-méthoxy-5-méthyl- phényl)prop-2-énoate d'éthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3at avec 99,9% d'ee ; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 5 7,04 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,21 (dq, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,27 (t, 3H). Préparation 3au (2R)-2-hydroxy-3-(2-tnéthoxy-3-méthyl-phényl)propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-(2-méthoxy-3-méthyl- phényl)prop-2-énoate d'éthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3au avec 99,8% d'ee ; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 8 7,10-7,03 (m, 2H), 6,97 -33- (t, 1H), 4,45 (q, 1H), 4,21 (dg, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H), 3,01 (d, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,25 (t, 3H). Préparation 3av : (2R)-3-12-(tert-hutoxyearbonylainino)phény11-2-hydroxy- propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-3-[2-(tertbutoxycarbonylamino)phényl]prop-2-énoate d'éthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3av avec 99,8% d'ee ; REIN 1H (500 MHz, CDCI3) S 7,92 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,51 (q, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,34 (br s, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,35 (t, 31-I). Préparation 3aw : (2R)-342-1(teri-butoxyearbonyIamino)méthyliphényl]-2-hydroxypropanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3C et du (2E)-342-[(lert- butoxycarbonyl ami no)méthyl] phényllprop-2-énoate d'éthyle comme dérivé d'acide cinnamique approprié, on a obtenu la Préparation 3aw avec 98,8% d'ee ; RMN 1H (500 MHz, CDC13) 5 7,34 (m, 1H), 5,63 (br s, 1H), 4,44-4,35 (m, 3H), 4,26 (q, 2H), 3,21 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (t, 3H). Préparation 3ax : (2S)-2-hydroxy-342-(2,2,2-trifluoroéthylsulfanyl)phény1]- propanoate d'éthyle et Préparation 3ay : (2R)-2-hydroxy-342-(2,2,2-trifluoroéthylsulfanyl)phényll- propanoate d'éthyle Etape A : 1-Méthy1-2-(2,2,2-trifluoroéthylseanylibenzène On a ajopté 8,292 g de carbonate de potassium (40 mmol) à une solution de 2,357 ml de 2- méthylbenzènethiol (20 mmol) dans 30 ml de DMF sec. Après 5 min d'agitation, on a ajouté 3,168 ml de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle (28 mmol) en 5 min. Le mélange résultant a été agité jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de la saumure et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane / de l'Et0Ac comme éluants. RMN IH (400 MHz, CDC13) 8 7,48 (dd, 114), 7,24-7,13 (m, 3H), 3,40 (q, 211), 2,48 (s, 3H). Etape B 1-(Bromométhyl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfanyl)benzéne On a placé dans un ballon de 25 ml 3,100 g de 1-méthy1-2-(2,2,2- trifluoroéthylsulfanyl)benzène (15 mmol) et 4,005 g de NBS (22,50 mmol). On a ajouté 10 ml de CC14, puis ajouté 49,2 mg d'AIBN en 5 min. On a agité le mélange à 80°C t'otite une nuit, puis l'a refroidi jusqu'à la température ambiante ; le précipité a été recueilli par filtration et lavé à l'hexane. La liqueur mère a été concentrée et utilisée à l'étape suivante sans autre purification. Etape C : (2R)-2-hydroxy-3-P-(2,2,2-trifluoroéthylstilfanyl)phényl]propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 250 ml 632 mg de LiC1 anhydre (14,90 mmol) et 1,787 g de ZnC12 anhydre (13,11 mmol), puis l'on a séché le tout à 160°C sous 0,1 mrnHg pendant 1 heure. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante sous atmosphère d'argon, on a ajouté 725 mg de tournures de magnésium (29,81 mmol) et 80 ml de THF sec, pré-refroidi (0°C). Le mélange résultant a été immergé dans un bain de glace, puis l'on a ajouté 3,400 g de 1-(bromométhyl)-2-(2,2,2-trifluoroéthylsulfanyl)benzène (- 11,92 mmol, issu de l'Etape B) dissous dans 20 ml de THF sec aux fractions inorganiques pré-refroidies en 10 min. On a agité le mélange résultant pendant 45 min entre 0-5°C. On a ajouté 3,546 ml de 2-oxoacétate d'éthyle (3,652 mmol, 50% dans du toluène) au composé de zinc organique préparé en 5 min et l'on a agité encore pendant 15 min. Les fractions inorganiques restantes ont été éliminées du mélange par filtration, et après l'addition d'une solution saturée de NH4C1, le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique combinée a été séchée sur Mg2SO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane / de l'acétate d'éthyle comme gluants, donnant l'ester lactique approprié sous forme racémique. RIV1N hIl (400 MHz, CDC13) 8 7,59 (dd, 1H), 7,33-7,23 (m, 3H), 4,48,4,43 (in, 1H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 3H), 3,21 (dd, 1H), 2,78 (d, 1H), 1,29 (t, 1H). Les énantiomères ont été séparés par chromatographie chirale. Colonne : AS-V, Éluants : heptane / 2-PrOH ; l'énantiomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la -35 - Préparation 3ax avec 99,6% d'ee et l'énantiomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de la Préparation 3ay avec 99,5% d'ee. Préparation 3az (25)-3-(2-fluorophény1)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle et Préparation 3ba : (2R)-3-(2-fluorophényI)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3B et du 2-fluorobenzaldéhyde comme carbaldéhyde approprié, on a obtenu Pester lactique sous forme racémique. RMN (400 MHz, DMSO) l 7,34-7,22 (m, 2H), 7,16-7,07 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 1,12 (t, 3H). Les énantiomères ont été séparés par chromatographie chirale. Colonne : AS-V, Éluants : heptane / 2-BuOI-1 ; l'énantiomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 3az avec 99,8% d'ee et l'énantiomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de la Préparation 3ba avec 99,4% d'ee. Préparation 3bb : 3-(benzofuran-7-yl)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 313 et du benzofuran-7-carbaldéhyde comme carbaldéhyde approprié, on a obtenu la Préparation 3bb. Conjointement à la réduction, on a également observé la saturation du groupe fonctionnel furane, l'hydrogénolyse a alors été arrêtée au moment où le produit désiré était présent à sa plus forte concentration dans le mélange. Le produit a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM / de l'Et0Ac comme éluants. RMN (500 MHz, DMSO) é 7,98 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 1,07 (t, 3H). Préparation 3bc : 3-(benzofuran-4-y1)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3B et du benzofuran-4-carbaldéhyde comme carbaldéhyde approprié, on a obtenu la Préparation 3bc. RMN (400 MHz, CDC13) 7,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,24- 4,12 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H),'2,80 (bs, 1H), 1,24 (t, 3H). -36-. Préparation 3bd: (2R)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle et Préparation 3be : (2S)-3-(2,3-dihydrobenzolitran-7-y1)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3B et du benzofuran-7-carbaldéhyde comme carbaldéhyde approprié. En employant un temps dQ réaction plus long dans l'Etape B, on a obtenu l'ester lactique partiellement saturé comme produit principal sous forme racémique, lequel a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM / de l'EtOAc comme éluants. RMN 111 (500 MHz, DMSO) 8 7,07 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,72 (t, 1H), 5,49 (d, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,23 (ni, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,88 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 1,12 (t, 311) Les énantiomères ont été séparés par chromatographie chirale. Colonne : 03-H, Éluants : heptane / 1-PrOH ; l'énantiomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 3bd avec 99,6% d'ee et l'énantiomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de la Préparation 3be avec 92,4% d'ee. Préparation 3bf : (2R)-3-[4-fluoro-2-(rnéthoxyméthoxy)phény11-2-hydroxy- propanoate d'éthyle Etape A : 4-Fluoro-2-(méthoxyméthoxy)benzaldéhyde On a ajouté 2,444 g de K2CO3 (17,7 mmol) et 1,01 ml d'éther de méthyle et de chlorométhyle (13,3 mmol) à une solution de 1,242 g de 4-fluoro-2-hydroxy-benzaldéhyde (8,86 mmol) dans 10 d'acétone sèche et agité à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et extrait avec de l'eau et avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrées sous pression réduite, donnant du 4-fluoro-2-(méthoxyméthoxy)benzaldéhyde. RMN (400 MHz, CDC13) 8 10,39 (s, IH), 7,87 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,78 (dt, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).30 -37- Dope B : (2R)-3-[4-fluoro-2-(méthoxyméthoxy)phényll-2-hydroxy-propanoale d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3B et du 4-Fluoro-2- (méthoxyméthoxy)benzaldéhyde comme carbaldéhyde approprié, on a obtenu l'ester lactique désiré sous forme racémique. Les énantiomères ont été séparés par chromatographie chirale. Colonne : AS-V, Éluants : heptane / Et0H ; l'énantiomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de la Préparation 3bf avec 96,6% d'ee. RMN 111 (500 MHz, DMSO) 8 7,16 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,52 (brs, 1H), 5,24 (s, 211), 4,22 (brin, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,40 (s, aH), 2,94 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,10 -(t, 3H). 10 Préparation 3132 (2R)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle et Préparation 3bh : (25)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-hydroxy-propanoate d'éthyle (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.) 15 On a fait réagir du 1,3-Benzodioxole-4-carbaldéhyde selon le Procédé Général B excepté que, dans l'Etape A, après la formation de l'oxirane, le traitement de la phase aqueuse a été complètement omis et la solution a été directement utilisée dans l'Etape B, donnant le composé indiqué en titre sous forme racémique. RIVIN 1H (500 MHz, DMSO) 8 6,78 (dd, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 5,96 (d, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,05 (q, 2H), 20 2,91 (dd, IH), 2,76 (dd, 1H), 1,13 (t, 3H). Les énantiomères ont été séparés par chromatographie chirale. Colonne : AS-V, Éluants : heptane / 1-BuOH ; l'énantiomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 3bg avec 99,4% d'ee et l'énantiomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de la Préparation 3bh avec 99,8% d'ee. 25 Préparation 3bk : (2R)-2-hydroxy-342-12-(4-méthylpipérazin-41)éthoxyiphényll- propanoate d'éthyle et Préparation 3bo : (2S)-2-hydroxy-3-[2-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthoxy]phénylF 30 propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3A en partant de 2-acétoxy-3-(2- Fryciroxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 3aa-(rac)) et de 2-(4-méthylpipérazin-1- - 3 8 - yi)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'ester lactique sous forme racémique. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3 7,17 (m, 1H), 7,10 (dm, I H), 6,94 (dm, 1H), 6,83 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,69 (t, 2H), 2,49 (brs, 4H), 2,30 (brs, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,11 (t, 3H). Les énantiomères ont été séparés par chromatographie chirale. Colonne : OD, Éluants : heptane / 1-PrOH ; l'énantiomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 3bk avec 99,8% d'ee et l'énantiomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de la PréparatiOn 3bo avec 99,6% d'ee. I0 Préparation 3b1: (2R)-2-hydroxy-3-[2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)phényl]propanoate d'éthyle Etape A : (2R)-2-hydroxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle On a ajouté une solution de 30 ml d'éthanolate de sodium (1,0 M) à une solution de 15 13,633 g de (2R)-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3aa- (R)) (54 mmol) dans 200 ml d'éthanol sec et agité à température ambiante. Selon les besoins, on a répété l'addition de la solution d'éthanolate de sodium jusqu'à ce que le clivage du groupe acétyle soit terminé. Le mélange a été dilué avec 600 ml d'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, 20 filtrées et évaporées sous pression réduite. Le matériau obtenu a été utilisé à l'étape suivante sans purification. Etape B : (2R)-2-hydroxy-3-[2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)phényl_Jpropanoate d'éthyle On a ajouté 6,040 g de carbonate de potassium (43,7 mmol) à une solution de 9,18 g de 25 (2R)-2-hydroxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (43,7 mmol) dans 130 ml de DMF sec. Après 5 min d'agitation, on a ajouté 7,7 ml de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle (48 mmol) en 5 min. Le mélange résultant a été agité jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été extrait à la saumure / à l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et 39 évaporées sous pression réduite. Le produit a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane / de l'Et0Ac connue éluants. RMN 1H (500 MHz, DIVIS0-4 S 7,23 -39- (t, 1H), 7,18'(d, 111), 7,06 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,75 (q, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 1,09 (t, 3H). Préparation 3bm : (25)-2-hydroxy-342-[[(2R)-tétrahydrofuran-2-yl] méthoxy]phényll- propanoate d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3A en partant de (2S)-2-acétoxy-3-(2- hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3aa-(S)) et de [(2R)-tétrahydrofuran-2- yflméthanol comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation 3bm. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,26-7,24 (m, 2H), 6,92 (dt, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,35- 4,29 (m, 1H), 4,20 (dg, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,25 (t, 3FI). Préparation 3bn : (2R)-2-hydroxy-342-(2-pyridinylméthoxy)phényl]propanoate 15 d'éthyle En utilisant le Mode Opératoire Général 3A et du 2-pyridinylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation 3bn. RMN 111 (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,58 (dm, 1H), 7,85 (td, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (td, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,09 20 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 1,09 (t, 3H). Préparation 4a : (2R)-2-15-bromo-6-(4-fluorophényl)thiéno [2 ,3-d]pyrimid in-4-yli oxy3-(2-tétra-hydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 2I 48,45 g de 5-bromo-4-chloro-6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 2a) (141 mmol), 45,63 g de (2R)-2- 25 hydroxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ab) (155 mmol) et 137,8 g de Cs2CO3 (423 mmol). On a ajouté 1,4 1 de tert-butanol et agité le mélange à 70°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Approximativement 1 1 de solvant a été évaporé sous pression réduite, puis l'on a dilué avec de l'eau, ajusté le pH à 8 avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases 30 organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de - 40 - l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation- 4a sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 8,67/8,66 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,43 (din, 1H), 7,41 (ni, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,08/7,06 (dm, 1H), 6,89 (ni, 1H), 5,87/5,70 (dd, 1H), 5,60/5,55 (m, 1H), 4,23-4,08 (m, 2H), 3,80-3,48 (m, 2H), 3,52/3,49 (dd, 1H), 3,19/3,17 (dd, 1H), 2,09-1,49 (m, 6H), 1,15/1,10 (t, 3H). SMHR calculé pour C28H26BrFN2O5S : 600,0730, trouvé : 601,0809/601,0798 (M+H). Préparation 4b : (2R)-245-bromo-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyriniidiri-4-ylloxy3-12- (pyrazin-2-ylmétboxy)phénylipropanoate d'éthyle w On a placé dans un ballon de 50 ml 1,718 g de 5-bromo-4-chloro-6-(4- fluorophényi)thiéno[2,3-d]pyrimidine (Prpparation 2a) (5,00 mmol), 1,512 g de (2R)-2- hydroxy-3-[2-(pyrazin-2-ylméthoxy)phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 3ac) ,(5,00 mmol) et 5,700 g de Cs2CO3 (17,5 mmol). On a ajouté 15 ml de tert-butanol et agité le mélange à 70°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le 15 mélange résultant a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté entre 6-7 avec du HC1 2 M, puis l'on a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 4b. SM : (M+H)+ = 609,0. 20 Préparation 4e : (2R)-2-[5-bromo-6-(5-fluoro-2-furypthiéno12,3-alpyrimidin-4-yll oxy3-(2-tétrahyd ropyran-2-yloxyph ényl)p rop an oate d'éthyle On a placé dans un ballon de 21 50,03 g de 5-bromo-4-chloro-6-(5-fluoro-2- furypthiéno[2,3-4pyrimidine (Préparation 2h) (150 mmol), 44,15 g de (2R)-2-hydroxy- 25 3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 3ab) (150 mmol) et 146,6 g de Cs2CO3 (450 mmol). On a ajouté 1,5k 1 de tert-butanol et agité le mélange à 70°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Approximativement 1 1 de solvant a été évaporé, puis l'on a dilué avec du DCM et de l'eau, ajusté le pH à 8 avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur 30 Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 4c sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. RMN 111 (500 MHz, - 41 - DMSO-d6) : 8,63/8,62 (s, 1H), 7,44 (dm, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,19 (tni, lfi), 7,07 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,80/5,68 (dd, 1H), 5,61/5,55 (t, 1H), 4,14 (rn, 2H), 3,78-3,40 (in, 2H), 3,51 (In, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,68-1,37 (rn, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,14/1,11 (t, 3H) . SMHR calculé pour C26H24BrFN206S : 590,0522, trouvé : 591,0599 (M+H). Préparation 4d : (2R)-2-15-bromo-6-(2-furypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2- tétralaydropyran-2-yloxyphényl)propanoate (l'éthyle On a placé dans un ballon d'i 1 36,87 g de 5-bromo-4-chloro-6-(2-furyl)thiéno[2,3- d]pyrimidine (Préparation 2c) (117 mmol), 37,83 g de (2R)-2-hydroxy-3-(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ab) (129 mmol) et 98,00 g de Cs2CO3 (300 mmol). On a ajouté 400 ml de tert-butanol et agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec du DCM et de la saumure, puis extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit -brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 4d sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM : (M+H)+ = 609,0. Préparation 4e : (2R)-245-b ro tu o-6-(2-furyl)thién o [2,3-d] py rimidin-4-yll oxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 25 ml 0,631 g de 5-bromo-4-chloro-6-(2-furyl)thiéno[2,3-djpyrimidine (Préparation 2c) (2,00 mmol), 0,673 g de (2R)-2-hydroxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ad) (3,00 mmol) et 0,195 g de Cs2CO3 (6,00 mmol). On a ajouté 10 ml de tert-butanol et agité le mélange à 60°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec du DCM et de la saumure, puis extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 4e. R1VfN1F1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,60 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,22 (td, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86 (td, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H), 3,24 (dd, 111), 1,10 (t, 3H). -42- Préparation 4f : (2R)-245-bronio-6-(5-ehloro-2-furyl)thiéno[2,3-d]pyrintidin-4-ylioxy3-12-1 (4-méthoxyphényl)métboxylphényllpropanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 250 ml 6,05 g de 5-bromo-4-chloro-6-(5-chloro-2- furyl)thiéno[2,3-a]pyrimidine (Préparation 2d) (17,3 mmol), 6,28 g de (2R)-2-hydroxy-3- [24(4-méthoxyphényl)méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 3ae) (19,0 mmol) et 19,7 g de Cs2CO3 (60,5 mmol). On a ajouté 60 ml de teri-butanol et agité le mélange à 80°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de l'eau, puis extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite pour obtenir la Préparation 4f. SM : (M-1-11)+ - 643,0. Préparation 42 : (2R)-2[5-bromo-6-(5-ehloro-2-furyl)thiéno[2,3-4 pyrimidin-4- yl]oxy-3-12-[[(25)-tétrahydrofuran-2-yljtnéthoxy] phényl] propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 25 ml 0,315 g de 5-bromo-4-chloro-6-(5-chloro-2- furyl)thiéno[2,3-d]pyrimicline (Préparation 2d) (0,90 mmol), 0,267 g de (2R)-2-hydroxy3-[2-[[(25)-tétrahydrofuran-2-yl]méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 3a1) (0,90 mmol) et 0,977 g de Cs2CO3 (3,00 mmol). On a ajouté 5 ml de tert-butanol et agité le mélange à 65°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de l'eau, ajusté le pH à 8 avec du HC1 2 M, puis extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 4g. SM : (M+H)+ = 607,0. préparation 4h : (2R)-2-P-broino-6-(4-fluoro-3-méthoxy-phényl)thiétio[2,3-M- pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 250 ml 24,00 g de 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluoro-3-méthoxy- t phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 2e) (64,0 mmol), 22,69 g de (2R)-2- hydroxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ab) (77,0 mmol) et 62,8 g de Cs2CO3 (63,0 mmol). On a ajouté 150 ml de tert-butanol et agité le mélange à 70°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de l'eau, puis extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été -43- séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées et purifiées par chromatographie éclair en " utilisant de l'heptane et de I'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 4h sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM : (M+H)4 = 631,0. Préparation 4i : (2R)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno [2,3-dj pyrimidin-4-yl)oxy-3-phényl- propanoate de méthyle On a placé dans un ballon de 50 ml 5,00 g de 4-chloro-6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3- ci]pyrimidine (Préparation 1d) (15,4 mmol), 3,47 g de (2R)-2-hydroxy-3-phénylpropanoate de méthyle (Préparation 3ag) (19,3 mmol) et 6,28 g de Cs2CO3 (19,3 mmol). On a ajouté 15 ml de DMSO et agité le mélange à 60°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a versé le mélange résultant sur dela glace, le pH a été ajusté à 4 avec du HC1 2M et le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de I'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 4i. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,48 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,23 (ni, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,93 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). Préparation 4j : (2R)-2-(6-éthy1-5-io d o-th iéno [2,3-di pyrimidin-4-yl)oxy-3-(2-tétra- hydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 100 ml 3,25 g de 4-chloro-6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3- dipyrimidine (Préparation 1d) (10,0 mmol), 3,24 g de (2R)-2-hydroxy-3-(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 3ab) (11,0 mmol) et 9,77 g de Cs2CO3 (30,0 mine. On a ajouté 50 ml de tell-butanol et agité le mélange à 70°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de la saumure, puis extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été sédhées sur Na2SO4, filtré et concentré sous presqi.on réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 4j sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM : (M+H)+ = 583,0.30 - 44 - Préparation 4k: (2R)-2-(5-iodo-6-prop-i-ynyl-tlkiéno[2,3-dipyrimidin-4-y1)oxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 25 ml 0,669 g de 4-chloro-5-iodo-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3- djpyrimidine (Préparation 2f) (2,00 mmol), 0,673 g de (2R)-2-hydroxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ad) (3,00 mmol) et 1,955 g de Cs2CO3 (6,00 mmol). On a ajouté 10 ml de tert-butanol et agité le mélange à 60°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, puis extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 4k. RMN .111 (400 MHz, CDC13) : 8,52 (s, 1H), 7,3,6 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,89-6,84 (m, 211), 5,78 (dd, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,18 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 523,0. Préparation 41: (2R)-2-(5-io do-6-p rop-1-ynyl-thién o [2,3-dipyrimidin-4-yl)oxy-3-(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 500 ml 8,92 g de 4-chloro-5-iodo-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3- cipyrimidine (Préparation 2f) (26,7 mmol), 8,83 g de (2R)-2-hydroxy-3-(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ab) (30,0 mmol) et 29,3 g de Cs2CO3 (90,0 mmol). On a ajouté 300 ml de teri-butanol et agité le mélange à 65°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de la saumure, puis extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 41 sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères, SM : (M+H)+ = 593,0 Préparation 4m : Acide 2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-dlpyrinaidin-4-ypoxy-3-phénylt propanoïque On a dissous 500 mg d'acide (2R)-2-hydroxy-3-phényl-propanoïque (2,77 mmol) dans 3 ml de DMF sec, puis ajouté 133 mg d'hydrure de sodium (3,32 mmol, 60% dans de l'huile minérale) et agité le tout pendant 15 minutes à température ambiante. On l'a ajouté goutte à goutte à une solution de 650 mg de 4-chloro-6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-dipyrimidine dans - 45 - le DMF (5 ml) (Préparation 1d) (2,00 mmol) et agité le mélange pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté 2,5 in1 de solution de NaOH à 10% et agité le mélange résultant pendant 30 minutes. On l'a dilué avec de l'eau et lavé avec de l'Et20. La phase aqueuse a été acidifiée et le précipité jaune a été filtré et séché pour obtenir la Préparation 4m. RMN 111 (500 MHz, DMSO-d6) : 13,29 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,51 (in, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,36 (dd, 111), 3,29 (dd, 1H), 2,91 (q, 2H), 1,26 (t, 3H). SMHR calculé pour C171-1151N203S : 453,9848, trouvé : 454,9918 (M+H). Préparation 40 : (2R)-215-bromo-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yll oxy- 3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle On a placé dans un, ballon de 25 ml 687 mg de 5-bromo-4-chloro-6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 2a) (2,00 mmol), 673 mg de (2R)-2- hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ad) (3,00 mmol) et 1,955 g de Cs2CO3 (6,00 mmol). On a ajouté 10 ml de tert-butanol et agité le mélange à 60°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, puis extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 4n. SM : (M+H)+ ---- 531,0. Préparation 4o : (2R)-245-bromo-6-(3,4-difluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- ylioxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 250 ml 6,0 g de 5-bromo-4-chloro-6-(3,4- difluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidine (Préparation 2g) (16,59 mmol), 5,97 g de (2R)-2- hydroxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ab) (18,25 mmol) et 18,93 g de Cs2CO3 (58,1 mmol). On a ajouté 100 ml de tert-butanol et agité le mélange à 60°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Approximativement 50 ml de solvant a été évaporé sous pression réduite, puis l'on a dilué avec de l'eau, ajusté le pH à 8 avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 4esous la forme d'un mélange de -46- diastéréoisomères. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,69 (d, 1H), 7,87 (in, 1H), 7,67 (ni, 1H), 7,57 (ni, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,82/5,70 (dd, 114), 5,62/5,56 (t, 1H), 4,22-4,08 (m, 2H), 3,75/3,65 (td, 1H), 3,61-3,45 (m, 2H), 3,20/3,16 (d, 1H), 2,10-1,48 (ni, 6H), 1,17/1,14 (t, 3H). Préparation 4p : (2R)-2- [5-bromo-6-(4-fluo ro phénypthiéno [2,3-d] py rimidin-4-y11 oxy3- [2- [[(2R)-tétrahydrofuran-2-yl]inéthoxyl phényl] propanoate d'éthyle On a dissous 4,12 g de 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 2a) (12,0 mmol) et 3,80 g de (2R)-2-hydroxy-342-[[(2R)-tétrahydrofuran-2- yl]méthoxylphényllpropanoate d'éthyle (Préparation 3bj) (12,9 mmol) dans 30 ml de tert- butanol, puis l'on a ajouté 13,03 g de Cs2CO3 (40,0 mmol) et agité le mélange à 65°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a versé dans de l'eau glacée, ajusté le pH à 6 avec du HCl 2 M, et on l'a filtré et lavé à l'eau pour obtenir la Préparation 4p. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,67 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,42 (ni, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,21 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,20-4,09 (m, 4,04-3,96 (m, 2H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,22 (dd, 2,04-1,78 (m, 4H), 1,12 (t, 3H). 3H), 1H), Préparation 4q : (2R)-2-(6- éthy1-5-io do-thiéno [2,3-di pyrim idin-4-yl)oxy-3-(2- In éthoxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous 2,809 g de 4-chloro-6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 1d) (8,92 mmol), 1,00 g de (2R)-2-hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ad) (4,46 mmol) et 1,598 g de Cs2CO3 (4,91 mmol) dans 5 ml de DMSO sec et chauffé à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on a dilué avec de l'eau, ajusté le pH à 7 avec du HO 2 M, puis extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 4q. SM : (M-I-H)+ = 513,0. -47- Préparation 4r : (2S)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno12,3-dipyrimidin-4-yl)oxy-3-(2- méthoxyphényl)propartoate d'éthyle On a dissous 2,809 g de 4-chloro-6-éthyl-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 1d) (8,92 mmol), 1,00 g de (25)-2-hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3bi) (4,46 mmol) et 1,598 g de Cs2CO3 (4,91 mmol) dans 5 ml de DMSO sec et chauffé à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on a dilué avec de l'eau, ajusté le pH à 7 avec du HCl 2 M, puis extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 4r. SM : (M+H)+ = 513,0. Préparation 4s : (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyritnidin-4-ylloxy342-(2, 2,2-trifluoroéthoxy)phényl]propanoate d'éthyle On a dissous 5,39 g de 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-cflpyrimidine (Préparation 2a) (15,7 mmol) et 5,50 g de (2R)-2-hydroxy-342-(2,2,2- trifluoroéthoxy)phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 3b1) (18,8 mmol) dans 60 ml de iert-butanol, puis l'on a ajouté 15,32 g de Cs2CO3 (47,0 mmol) et agité le mélange à 60°C sous N2 jusqu'à cc que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a versé dans de l'eau glacée, ajusté son pH à 6 avec du HC1 2 M, et on l'a filtré, lavé à l'eau pour obtenir la Préparation 4s. RMNN111 (400 MHz, CDC13) : 8,53 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,27-7,16 (m, 3H), 6,97 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 4,45-4,38 (m, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,33 (dd, 1H), 1,24 (t, 3H). Préparation 5a 2-Chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénol Elape A : (4-Bromo-2-chloro-phénoxy)-triméthyl-silane On a dissous 20,8 g de 4-bromo-2-chloro-phénol (100 mmol) dans 150 ml de THF sec, puis ajouté 24,2 g ,de HMDS (150 mmol). On a agité le mélange résultant à 85°C sous atmosphère d'argon pendant 1,5 heures, puis l'a concentré sous pression réduite, cela donnant le produit qui sera utilisé sans autre purification. RMN 111 (200 MHz, CDC13) : 7,49 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 0,26 (s, 9H). - 48 - Etape B : 4-Bromo-2-ehloro-3-méthyl-phénol On a ajouté goutte à goutte 48 ml de solution de °BuLi dans un mélange d'hexanes (2,5 M, 120 rnmol) à une solution de 12,1 g de DIPA sèche (120 mmol) dans 250 ml de THF sec à -78°C sous atmosphère d'argon. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température, puis l'on a ajouté goutte à goutte 28,0 g de (4-bromo-2-chloro-phénoxy)- triméthyl-silane (100 mmol). Après 2,5 heures, on a ajouté goutte à goutte 21,3 g de Mel (150 mmol), puis l'on a retiré le bain de refroidissement et agité le mélange toute une nuit. Le mélange réactionnel a été inactivé avec 100 ml de solution de NI-140H et 200 ml de solution de NH4C1 et extrait avec de l'EtOAc, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. La masse sombre résultante a été chauffée au reflux avec de l'hexane pur plusieurs fois (portions aliquotes de 150-150 ml) et décantée, livrant un goudron noir. Les phases organiques combinées ont été concentrées sous pression réduite, livrant 19,0 g du produit brut qui sera utilisé sans autre purification. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H). Etape C : (4-Bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-trirnéthyl-silane On a ajouté 20,8 g de HMDS (129 mmol) à la solution de 19,0 g de 4-bromo-2-chloro-3- méthyl-phénol (86,0 mmol) dans 150 ml de THF sec. On a agité le mélange à 85°C sous ballon d'argon pendant 1,5 heures, puis l'a concentré sous pression réduite. Le produit obtenu a été utilisé sans autre purification. RMN (200 MHz, CDC13) : 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,28 (s, 9H). Etape D : 2-Chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-clioxaborolan-2-yOphénol On a refroidi jusqu'à -78°C, sous argon, une solution de 25,2 g de (4-bromo-2-chloro-3- méthyl-phénoxy)-triméthyl-silane (86,0 mmol) dans 250 ml de THF sec, puis l'on a ajouté goutte à goutte 38 ml de rIBuLi dans un mélange d'hexanes (2,5 M, 94,6 mmol). Après 5 g minutes, on a ajouté goutte à goutte 19,2 g de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane (103 mmol). On a retiré le bain de refroidissement et on a laissé le mélange se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante. Ensuite, on a ajouté le mélange dans /00 ml de solution de NH4C1 et l'on a extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été concentrées sous pression réduite et on les a fait passer au travers d'un -49- tampon de gel de silice en utilisant de Ihexane et de l'Et0Ac comme éluants. Le produit brut a été recristallisé à partir d'un mélange d'EtOAc et d'hexane pour obtenir la Préparation 5i. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H). Préparation 5b 142.12-Chloro-3-méthyl-4-(4,41,5,5-tétraméthyl-1,3,2 ioxaborolan2-Aphénoxyléthyli-4-méthyl-pipérazine Oh a dissous 10,0 g de 2-chloro-3-rnéthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- phénol (Préparation 5a) (37,2 mmol), 8,7 g de 2-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthanol (60,3 mmol) et 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) dans 100 ml de toluène sec, puis l'on a ajouté goutte à goutte 27 ml d'azodicarboxylaté de diéthyle (60,3 mmol, solution à 40 % dans du toluène). On a agité le mélange à 50°C sous argon pendant 1,5 heures. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'on a ajouté 100 ml d'Et20. Les cristaux blancs précipités ont été extraits par filtration et lavés avec de l'Et20. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant du CHC13 et du Me0H comme éluants. L'huile brun clair résultante a été cristallisée à partir d'hexane pour donner la Préparation 5b sous la forme d'un solide blanc cassé. RMN 111 (500 MHz, DMSO-d6) : 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (br s, 4H), 2,29 (br s, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 12H). Préparation 5c : 12-Chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- phénoxyl-triisopropyl-silane Etape A : (4-Bromo-2-ehloro-phénoxy)-triisopropyl-silane On a dissous 200 g de 4-bromo-2-chloro-phénol (0,97 mol) et 126 ml de TIPSC1 (1,18 mol) dans 1,61 de DCM. On a ajouté 1467 g d'imidazole (2,45 mol) et agité le mélange à température ambiante pendant 2 heures. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 1,5 1 d'EtOAc. Le mélange a été lavé à la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. L'impureté d'hydroxyde de triisopropylsilyle a été éliminée par distillation (120°C à 0,01 minHg). Le résidu a été filtré au travers d'un petit tampon de silice avec de l'hexane et concentré sous pression réduite. Le produit (huile incolore) a été utilisé à l'étape suivante sans autre -50- purification, RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 7,49 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 1,31 (septuplet, 3H), 1,14 (d, 18H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 63 (30), 79(24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M1). Etape B : (4-Bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane On a dissous 76,0 ml de DIPA sèche (0,54 mol) dans 1,2 1 de THF sec sous atmosphère d'argon et ajouté goutte à goutte à -78°C 51,2 ml de solution de 13uLi (10 M dans un Mélange d'hexanes, 0,512 mol). Le mélange a été agité pendant 45 minutes à la même 10 température. On a ajouté goutte à goutte 178 g de (4-bromo-2-chloro-phénoxy)- triisopropyl-silane (0,488 mol) à -78°C et agité la suspension blanche pendant 8 heures. On a ajouté 36,5 ml de Mei (0,586 mmol) à cette température et agité le mélange résultant toute une nuit sans autre refroidissement. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 1,5 1 d'EtOAc, lavé à la saumure, séché sur 15 Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été filtré au travers d'un petit tampon de silice en utilisant de l'hexane comme éluant et concentré sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'une huile jaune pâle. RMN1H (400 MHz, CDC13) 7,30 (d, 1H), 6,68 (d, 11-1), 2,53 (s, 3H), 1,32 (septuplet, 31-I), 1,14 (d, 18H). 20 Etape C : 12-Chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétratnéthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phénoxyl- triisopropyl-silane On a dissous 178 g de (4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane (0,472 mol) dans 1,4 1 de THF sec sous atmosphère d'argon et ajouté goutte à goutte 52 ml de solution de SuLi (10 M dans un mélange d'hexanes, 0,52 mol) à -78°C. Le mélange a 25 été agité pendant 5 minutes à cette température. Ensuite, on a ajouté 116 ml de 2- r isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (0,569 mol) et on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 1,5 1 d'Et0Ac, lavé à la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. L'impureté de 2-isopropoxy-4,4,5,5- 30 tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane a été éliminée par distillation (80°C à 0,01 mmHg). Le produit brut a été trituré dans du Me0H, conduisant à la Préparation Sc sons la forme d'un -51- solide blanc. RMN rH (400 MHz, CDC13) : 7,53 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,34 (s, 12H), 1,32 (ni, 3H), 1,12 (d, 18H). Préparation 5d : 2-(3-Ch1oro-4-méthoxy-2-méthy1-phény1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane On a dissous 5,371 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénol (Préparation 5a) (20,0 mmol) et 15,74 g de PPh3 (60,0 mmol) dans 50 ml de Me0H sec sous N2, puis l'on a ajouté 13,82 g d'azodicarboxylate de diteributyle (60,0 marc)» et agité le mélange à 50°C pendant 2 heures. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 5d. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,59 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,29 (s, 12H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 77 (21), 82 (100), 225 (29), 267 (18), 282 (32, [M]+), 284 (11, [M]}). Préparation 5e : [2-Chloro-3-éthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- phénoxy]-triisopropyl-silane Etape A : (4-Bromo-2-chloro-3-éthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane On a dissous 7,07 g de (4-bromo-2-chloro-phénoxy)-triisopropyl-silane (19,4 mmol, voir l'Etape A de la Préparation 5c) dans 60 ml de THF sec sous N2 et l'on a refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 11,7 ml de LDA (23,3 mmol dans un mélange THF 2 M, EtPh) et agité le mélange pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté 4,23 g d'iodure d'éthyle (38,9 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4C1, extrait avec de l'Et0Ac, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane comme éluant pour obtenir un mélange de produit et de matériau de départ. On les a séparés par chromatographie en phase inverse en utilisant du MeCN pur comme éluant. SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 63 (15), 93 (65), 121 (26), 161 (15), 183 (13), 263 (10), 279 (14), 347 (71), 349 (100), 351 (28), 390 (1, [M1), 392 (1, [M+]). - 52 - Etape B : P-Chloro-3-éthy1-4-(4,4,5,5-tétratnéthyl-1,3,2-dioxaborolau-2-3,1) phénoxyl- trilsopropyl-silane On a dissous 1,08 g de (4-bromo-2-chloro-3-éthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane (2,76 mmol) dans 20 ml de THF sec sous N2 et l'on a refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 1,9 ml de "BuLi (3,03 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 5 minutes, puis l'on a ajouté 1,02 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane (4,00 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de Nfl4CI, extrait avec de l'EtOAc, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 5e. SM (lE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 55 (25), 83 (100), 93 (50), 225 (14), 295 (9), 395 (67), 397 (26). Préparation 5f : 1-12-12-Chloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- y1)phénoxyléthy11-4-méthyl-pipérazine Etape A : 1-12-(4-Bromo-3-:fluoro-phénoxy)éthyll-4-méthyl-pipérazine On a dissous 1,91 g de 4-bromo-3-fluoro-phénol (10,0 mmol), 1,73 g de 2-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthanol (12,0 mmol) et 5,00 g de PPh3 immobilisée (15,0 mmol) dans 30 ml de toluène sec sous N2, puis l'on a ajouté 2,99 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (13,0 mmol) et agité le mélange à 50°C pendant 6 heures. Ensuite, on l'a filtré, puis le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir de la 1-[2-(4-bromo-3- fluoro-phénoxy)éthy1]-4-méthyl-pipérazine. SM (M+H) : 317,2. Etape B : 1-12-(4-Bromo-2-chloro-3-fluoro-phénoxj)éthyli-4-méthyl-pipérazine On a dissous 2,35 g de 142-(4-bromo-3-fluoro-phénoxy)éthyl]-4-méthyl-pipérazine (7,41 mmol) dans 40 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 7,2 ml de LDA (14,4 mmol dans un mélange THF 2 M, EtPh) et agité le mélange pendant 1 heure, puis l'on a ajouté 2,10 g de 1,1,1,2,2,2-hexachloroéthane (8,89 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec de la saumure, extrait avec du DCM, séché sur - 53 - Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir de la 1-[2-(4-bromo-2-chloro-3-fluoro-phénoxy)éthy1]-4-méthyl-pipérazine. SM (MA-H) 351,0. Etape C : 1-12-12-Chloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tét vniéthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- phénoxyréthy11-4-méthyl-piperazine On a dissous 1,94 g de 112-(4-bronao-2-chloro-3-fluoro-phénoxy)éthyl]-4-méthyl- i pipérazine (5,50 mmol) dans 25 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 4,2 ml de nBuLi (6,60 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 5'minutes, puis l'on a ajouté 2,04 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane (10,0 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec de la saumure, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 5f. SM (M+H) : 399,2. Préparation 5g : 2-Fluoro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- phénol Etape A : (4-Bromo-2-fluoro-phénoxy)-triisopropyl-silane On a dissous 3,82 g de 4-bromo-2-fluoro-phénol (20,0 mmol) dans 50 ml de DCM, puis ajouté 5,14 ml de TIPSCI (24,0 mmol) et 2,72 g d'imidazole (40,0 mmol) et agité le mélange à température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane comme éluant pour obtenir du (4-bromo-2-fluoro-phénoxy)-triisopropyl-silane. SM (IE,' 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 63,(35), 77 (100), 105 (44), 153 (43), 182 (25), 233 (75), 235 (75), 261 (9), 263 (9), 303 (17), 305 (17), 346 (3, [M+]), 348 (3, [MI). Etape B : (4-Bromo-2-flùoro-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane On a dissous 6,50 g de (4-bromo-2-fluoro-phénoxy)-triisopropyl-silane (18,7 trime» dans 60 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace - 54 - carbonique-acétone. On a ajouté 11,2 ml de LDA (22,5 mmol dans du THF 2 M, EtPh) et agité le mélange pendant 1 heure, puis l'on a ajouté 2,3 ml de MeI (37,4 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4C1, extrait avec de l'EtOAc, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane comme éluant pour obtenir du (4-bromo-2-fiuoro-3-méthyl-phénoxy)- triisopropyl-silane. SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 63 (21), 77 (100), 61 (105), 167 (52), 196 (43), 247 (60), 249 (59), 275 (25), 277 (25), 317 (14), 319 (14), 360 (5, [M+]), 362 (5, [M+]). Etape C : 12-Fhtoro-3-niéthyl-4- (4, 4, 5, 5 -tétraméthy1-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy - triisopropyl-silane On a dissous 6,61 g de (4-bromo-2-fluoro-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane (18,3 mmol) dans 80 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 13,8 ml de "BuLi (22,0 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 10 minutes, puis ajouté 5,6 ml de 2- isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (27,4 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4C1, extrait avec de l'Et20, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du [2-fluoro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]-triisopropyl-silane. SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 77 (39), 83 (100), 195 (26), 223 (20), 241 (10), 323 (4), 365 (4). Etape D : 2-Fhtoro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-Aphénol On a dissous 6,00 g de [2-fluoro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénoxy]-triisopropyl-silane (14,7 mmol) dans 20 ml de THF, puis ajouté 16,2 ml de TBAF (16,2 mmol dans du THF 1 M) et agité le mélange pendant 10 minutes. Ensuite, on l'a dilué avec de l'EtOAc et de l'Et20, lavé à l'eau et à la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 5g. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 10,09 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 2,36 (d, 3H), -55- 1,27 (s, 12H), SM (1E, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 152 (100), 166 (18), 195 (21), 237 (18), 252 (19, [M+]). Préparation 5h : 1-Méthy1-4-1244-méthyl-3-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan2-yl) phénoxyléthylipipérazine Etape A : 1-P-(3-Bromo-4-méthyl-phénoxy)éthyli-4-méthyl-pipérazine On a dissous 0,50 g de 3-bromo-4-méthyl-phénol (2,67 mmol), 0,46 g de 2-(4- méthylpipérazin-1-y1)éthanol (3,21 mmol) et 0,84 g de PPh3 (3,21 mmol) dans 10 ml de 10 THF sec sous N2, puis ajouté 1,47 ml d'azodicarboxylate de diéthyle (3,21 mmol, 40% dans du toluène) et agité le mélange à température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et du MeCN comme éluants pour obtenir de la 1-[2-(3-bromo-4-méthyl-phénoxy)éthyl]-4-méthyl-pipérazine. SM (M+H) : 313,1. 15 Etape B 1-Méthy1-4-[2-14-méthyl-3-(4,4,5,5-tétratnéthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- Aphénoxy]éthyllpipérazine On a dissous 1,70 g de 142-(3-bromo-4-méthyl-phénoxy)éthy1]-4-méthyl-pipérazine (5,43 mmol), 1,52 g de 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-clioxaborolan-2-y1)- 20 1,3,2-dioxaborolane (5,97 mmol), 395 mg de PdC12 x dppf (0,54 mmol) et 1,60 g de KOAc (16,3 mmol) dans 20 ml de DMF sec sous N2. On a agité le mélange à 85°C pendant 5 heures, puis on l'a filtré au travers de vélite, dilué avec de l'Et20, lavé à l'eau, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Ensuite, on a ajouté de l'heptane, les impuretés solides ont été filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le 25 produit brut a été utilisé comme Préparation 5h sans autre purification. SM (M-I-H) : 361,2. - 56 - Préparation 5i : 2-(3-Chloro-5-fluoro-4-méthoxy-2-tnéthyl-phény1)-4,4,5,5-tétra- méthyl-1,3,2-dioxabo olane Etape A : 1-Bromo-3-chloro-5-fluoro-4-méthoxy-2-méthyl-benzène On a dissous 13,01 g de 3-chloro-1-fluoro-2-méthoxy-4-méthyl-benzène (74,5 mmol) dans 200 ml d'AcOH, puis ajouté 4,1 ml de brome (80,0 mmol) et agité le mélange à température ambiante. Six ml de brome supplémentaires ont été nécessaires pour obtenir une transformation complète. Ensuite, on a versé le mélange sur de Peau glacée, le pH a été réglé avec précautions à 8 avec du KOH solide et du K2CO3, puis l'on a ajouté une solution saturée de Na2S203 jusqu'à ce que la couleur brune du brome disparaisse. Ensuite, on a extrait avec de l'Et20. yLes phases organiques combinées ont été lavées à l'eau, puis à la saumure, puis séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite pour donner du 1-bromo-3-chloro-5-fluoro-4-méthoxy-2-méthyl-benzène. RMN 111 (400 MHz, CDC13) : 7,29 (d, 1H), 3,95 (d, 3H), 2,47 (d, 3H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 75 (26), 95 (42), 107 (25), 130 (96), 132 (35), 237 (57), 239 (74), 252 (77, [Mi]), 254 (100, [M1), 256 (23, [M+]). Etape B : 2-(3-Chloro-5-fluoro-4-méthoxy-2-méthyl-phény0-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxabarolane On a dissous 761 mg de 1-bromo-3-chloro-5-fluoro-4-méthoxy-2-méthyl-benzène (3,0 mmol) dans 15 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 2,1 ml de SuLi (3,3 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 10 minutes, puis ajouté 0,69 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane (3,4 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4C1, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 5i. SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 200 (100), 201 (57), 243 (52), 285 (26), 300 (35, [M+]), 302 (11, [M+]).30 -57- Préparation 5j, 1 43-Chloro-2-méthoxy-4-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)phényll-4-méthyl-pipérazine Etape A : 1-(5-Bromo-3-chloro-2-méthoxy-4-inéthyl-phény1)-4-méthyl-pi'pérazine s On a dissous 1,27 g de 1-bromo-3-chloro-5-fluoro-4-méthoxy-2-méthyl-benzène (5,00 mmol, voir l'Etape A de la Préparation 5i) dans 15 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a dissous séparément 0,58 ml de 1-méthylpipérazine (5,25 mmol) également dans 15 ml de THF sec SOUS N2 et refroidi le tout jusqu'à 0°C avec de l'eau glacée. Ensuite, on a ajouté 3,3 ml de 10 n B u Li (5,25 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 10 minutes, puis on l'a refroidi jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétbne. Ce dernier mélange a été transféré à la solution de 1-bromo-3-chloro-5-fluoro-4-méthoxy2-méthyl-benzéne dans le THF et l'on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a ajouté de l'eau et de la saumure et le mélange a été extrait avec 15 du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 25 mM et du MeCN comme éluants. SM (M+H) : 333,0. Etape B : 1-P-Chloro-2-méthoxy-4-méthyl-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- 20 Aphény11-4-méthyl-pipérazine On a dissous 334 mg de 1-(5-bromo-3-chloro-2-méthoxy-4-méthyl-phényI)-4-méthylpipérazine (1,00 mmol) dans 10 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 0,66 ml de SuLi (1,05 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 15 minutes, puis ajouté 0,25 ml 25- de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (1,20 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec de la saumure, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et utilisé comme Préparation 5j sans autre purification. SM (M+H) : 381,2. - 58 - Préparation 5k : 2-Chloro-6-méthoxy-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénol Etape A : 4-Bromo-2-méthoxy-5-tnéthyl-phénol On a dissous 1,38 g de 2-méthoxy-5-méthyl-phénol (10,0 mmol) dans 20 ml de THF, puis ajouté 1,87 g de NBS (10,5 mmol) et agité le mélange à température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du 4-bromo-2- méthoxy-5-méthyl-phénol. RMN J1-1 (400 MHz, CDC13) : 7,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2;30 (s, 3H). SM (1E, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 51 (44), 65 (40), 94 (88), 137 (22), 1,73 (29), 175 (30), 201 (83), 203 (78), 216 (100, [114]), 218 (96, [M1). Etape B : 4-Bromo-2-chloro-6-méthoxy-3-méthyl-phénal On a dissous 1,09 g de 4-bromo-2-méthoxy-5-méthyl-phénol (5,00 mmol) dans 20 ml de THF, puis ajouté 701 mg de NCS (5,25 mmol) et agité le mélange à température ambiante pendant 1 jour. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et du MeCN comme éluants pour obtenir du 4-bromo-2-chloro-6-méthoxy-3-méthyl-phénol. RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 6,98 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 63 (37), 128 (53), 171 (42), 209 (26), 237 (67), 250 (77, [MI), 252 (100, [M4]), 254 (24, [M+]). Etape C : (4-Bromo-2-chloro-6--méthoxy-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane On a dissous 772 mg de 4-bromo-2-chloro-6-méthoxy-3-méthyl-phénol (3,07 mmol) et 788 ul de TIPSC1 (3,68 mmol) dans 10 /pl de DCM. On a ajouté 418 mg d'imidazole (6,14 mmol) et agité le mélange à température ambiante toute une nuit. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane comme éluant pour obtenir du (4-bromo-2-chloro-6-méthoxy-3-méthyl- phénoxy)-triisopropyl-silane. RMN (400 MHz, CDC13) : 6,95 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,30 (septuplet, 3H), 1,10 (d, 18H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, -59- [ion]) : 59 (19), 183 (15), 279 (27), 308 (13), 348 (76), 350 (100), 352 (28), 363 (66), 365 (89), 367 (24). Etape D : [2-Chloro-6-méthoxy-3-méthyl-4-(`4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)- On a dissous 3,07 mmol de (4-bromo-2-chloro-6-méthoxy-3-méthyl-phénoxy)- triisopropyl-silane dans 20 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 2,1 ml de SuLi (3,40 nunol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 5 minutes, puis ajouté 820 pl de 2- isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane (4,00 mmol, dissous dans 5 ml de THF sec) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4C1, extrait avec de 1'Et0Ac, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants pour obtenir du [2-chloro-6- méthoxy-3 -rnétly1-4-(4,4,5,5 -tétraméthyl -1,3,2-d i oxaborol an-2-yl)phénoxy]-trii sopropyl- silane. SM (1E, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 225 (14), 254 (10), 296 (13), 396 (67), 398 (26), 411 (100), 413 (39). Etctpe E : 2-Chloro-6-inélhoxy-3-méthyl4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)- phénol On a dissous 3,07 mmol de [2-chloro-6-méthoxy-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]-triisopropyl-silane dans 5 ml de THF, puis ajouté 3,5 ml de TBAF (3,50 mmol dans du THF 1 M) et agité le mélange pendant 10 minutes. Ensuite, on l'a dilué avec de l'EtOAc, lavé à l'eau et à la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 5k. RMN 1II (400 MHz, DMSO-d6) : 9,71 (s, 1H), 7,09 (s, 111), 3,79 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,28 (s, 12H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 183 (23), 198 (100), 199 (52), 223 (13), 241 (9), 283 (6), 298 (51, [M1), 300 (17, [M4]).30 -60- Préparation 51: 2-Chloro-3,6-diméthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénol Etape A : (4-Bromo-2-chloro-6-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane On a dissous 5,00 g de 4-bromo-2-chloro-6-méthyl-phénol (22,6 mmol) et 5,80 ml de TIPSCI (27,1 mmol) dans 50 ml de DCM. On a ajouté 3,07 g d'imidazole (45,1 mmol) et agité le mélange à température ambiante toute une nuit Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane comme éluant pour obtenir du (4-brorno-2-chloro-6-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane. RMN 1FI (400 MHz, CDC13) : 7,31 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,39 (septuplet, 3H), 1,13 (d, 18H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) 93 (33), 183 (30), 307 (14), 333 (&7), 335 (100), 337 (30). Etape B : (4-Brorno-2-chloro-3,6-diméthyl-phénoxy)-trilsopropyl-silane On a dissous 6,70 g de (4-bromo-2-chloro-6-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane (17,7 mmol) dans 80 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 10,6 ml de LDA (21,2 mmol dans du THF 2 M, EtPh) et agité le mélange pendant 1 heure, puis ajouté 2,2 ml de MeI (35,4 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4CI, extrait avec de l'Et20, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane comme éluant. Le matériau de départ n'ayant pas réagi a été séparé par chromatographie en phase inverse en utilisant du. MeCN comme éluant pour obtenir du (4- bromo-2-chloro-3,6-diméthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane. RMN 111 (400 MHz, CDC13) : 7,23 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,40 (septuplet, 311), 1,13 (d, 18H). SM (1E, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) 93 (23), 146 (17),e197 (26), 347 (76), 349 (100), 351 (27). Etape C 12-Chloro-3,6-diméthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- phértoxyl-triisopropyl-silane On a dissous 1,18 g de (4-bromo-2-chloro-3,6-diméthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane (3,00 mmol) dans 15 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un -61- mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 2,25 ml de nBuLi (3,60 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 15 minutes, puis ajouté 1,02 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (5,00 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4C1, extrait avec de l'Et20, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du [2-chloro-3,6-diméthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phénoxy]-triisopropyi -si lane. SM (lE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 83 (100), 101 (30), 225 (14), 395 (54), 397 (21). Etape D : 2-Chloro-3,6-diniéthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaboralan-2-yl) phénol On a dissous 968 mg de [2-chloro-3,6-diméthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3, 2-dioxaborolan2-yephénoxy]-triisopropyl-silane (2,20 mmol) dans 10 ml de THF, puis ajouté 2,4 ml de TBAF (2,40 mmol dans du THF 1 M) et agité le mélange pendant 5 minutes. Ensuite, on l'a dilué avec de l'Et20 et de l'EtOAc, lavé à l'eau et à la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite, Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 51. RMN IF1 (400 MHz, CDC13) : 7,48 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,35 (s, 12H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 91 (14), 147 (22), 182 (100), 183 (61), 225 (43), 267 (14), 282 (26, [M1]), 284 (9, [Mi]). Préparation 5m : 2-Chloro-6-fluoro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénol Etape A : 4-Bromo-2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-phénol On a dissous 3,21 g de 2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-phénol (20,0 mmol) dans 60 mi de THF, puis ajouté 3,74 g de NBS (21,0 mmol) et agité le mélange à température ambiante pendant 10 minutes. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du 4-bromo-2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-phénol. RMN 'H (400 MHz, CDC13) 7,25 (d, 1H), 5,63 (s, 1H), 2,44 (d, 3FI). SM (1E, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 75 (37), 95 (36), 159 (100), 161 (31), 238 (47, [M+]), 240 (61, [M1), 242 (15, [Mi]). -62- Etape B (4-Bromo-2-ehloro-6-fluoro-3-méthyl-phénoxy)-trlisopropyl-silane On a dissous 4,06 g de 4-bromo-2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-phénol (19,9 mmol) et 4,35 ml de TIPSC1 (20,3 mmol) dans 50 ml de DCM. On a ajouté 2,31 g d'imidazole (33,9 mmol) et agité le mélange à température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane comme éluant pour obtenir du (4-bromo-2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane. RUIN 114 (400 MHz, C1DC13) : 7,21 (d, 1H), 2,45 (d, 3H), 1,32 (septuplet, 3H), 1,10 (cl, 18H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 77 (100), 97 (37), 187 (22), 215 (58), 267 (42), 269 (54), 311 (13), 351 (32), 353 (43). Etape C : P-Chloro-6-fluoro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-L3,2-dioxaborolan-2-y1)- phénoxyktriisopropyl-silane On a dissous 6,22 g de (4-bromo-2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane (15,7 mmol) dans 65 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 11,8 ml de uBuLi (18,9 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 30 minutes, puis l'on a ajouté 5,34 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (26,2 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4C1, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du [2-chloro-6-fluoro-3-méthy1-4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]-triisopropyl-silane. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 7,37 (d, 1H), 2,54 (d, 31-1), 1,33 (m, 15H), 1,10 (d, 18H). SM (lE, 70 eV) in/z (% d'intensité relative, [ion]) : 83 (100), 101 (18), 275 (8), 399 (7). Etape D : 2-Chlora-6-fluoro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- t yl)phénol On a dissous 5,18 g de [2-chloro-6-fluoro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]-triisopropyl-silane (11,7 mmol) dans 15 ml de THF, puis ajouté 12,9 ml de TBAF (12,9 mmol dans du THF 1 M) et agité le mélange pendant 5 minutes. Ensuite, on l'a dilué avec de l'EtOAc, lavé avec une solution de HCl de pH 5, à - 63 - l'eau et à la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 5m. RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 7,45 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 2,56 (d, 3H), 1,34 (s, 12H). SM (1E, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 59 (30), 85 (17), 151 (23), 186 (100), 187 (63), 229 (49), 272 (25), 286 (22, [MI), 288 (7, [M1). Préparation 5n : 3-12-Chloro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénylj-N,N-diméthyl-propan-1-amine Etape A 1-Bromo-3-chloro-4-iodo-2-méthyl-benzène On a dissous 7,93 g de 4-bromo-2-chloro-l-iodo-benzène (25,0 mmol) dans 300 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 13,8 ml de LDA (27,5 mmol dans du THF 2 M, EtPh) et agité le mélange pendant 75 minutes, puis ajouté 3,1 ml de MeI (50,0 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4CI et la plupart des fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Ensuite, on l'a extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane comme éluant pour obtenir du 1-bromo-3-chloro-4-iodo-2-méthyl-benzène. RMN Ifl (400 MHz, CDC13) : 7,55 (d, 11-1), 7,17 (d, 1H), 2,62 (s, 3H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 63 (27), 89 (47), 124 (35), 251 (43), 330 (81, [M-1), 332 (100, {1\41), 334 (25, [M4]). Etape B : 3-(4-Brorno-2-chloro-3-méthyl-phény1)-N,N-diméthyl-prop-2-yn-1-amine On a dissous 1,66 g de 1-bromo-3-chloro-4-iodo-2-méthyl-benzène (5,00 mmol), 626 µI de N,N-diméthylprop-2-yn-1 -amine (7,00 mmol), 176 mg de PdC12(PPh3)2 (0,25 mmol) etf 95 mg d'iodure de cuivre(I) (0,50 rnmol) dans 26 ml de DIPA sèche et agité le mélange à 40°C sous N2 pendant 30 minutes. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Puis il a été davantage purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 25 mM et du MeCN comme éluants pour obtenir de la 3-(4-bromo2-chloro-3-méthyl-phény1)-N,N-diméthyl-prop-2-yn-l-amine. RIVIN 1H (400 MHz, - 64 - CDC13) : 7,38 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (s, 6H). SM (M+H) : 286,0. Etape C: 3-(4-Bromo-2-chloro-3-méthyl-phény1)-N,N-diméthyl-propan-1-amine On a dissous 641 mg de 3-(4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phény1)-N,N-diméthyl-prop-2-yn- 1-amine (2,13 mmol) dans 3 ml d'AcOH, puis ajouté 300 mg de phosphore rouge et 5 ml de HI (solution aqueuse à 67%). Le mélange a été chauffé jusqu'à 180°C pendant 20 minutes par irradiation micro-ondes. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante on l'a neutralisé avec du NaOH 2 M, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 25 mM et du MeCN comme éluants pour obtenir de la 3-(4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phény1)-N,N-diméthylpropan-1 -amine. R.MN 11I (400 MHz, CDC13) : 7,35 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,74 (quint, 2H). SM (M+H) : 290,0. Etape D : 3-P-Chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-L3,2-dioxaborolan-2-AphényllN, N-diméthyl-propan-1-amine On a dissous 378 mg de 3-(4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phény1)-N,N-diméthyl-propan-1- amine (1,30 mmol) dans 5 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 0,94 ml de SuLi (1,50 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 5 minutes, puis ajouté 370111 de 2- isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (1,80 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec de l'eau et de la saumure, extrait avec de l'Et0Ac, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et utilisé comme Préparation 5n sans autre purification. SM (M+H) : 338,2. Préparation 5o : 12-Bromo-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- phénoxyl-triisopropyl-silane Etape A : (2,4-Dibromophénoxy)-triisopropyl-silane On a dissous 7,56 g de 2,4-dibromophénol (30,0 mmol) et 7,7 ml de TIPSCI (36,0 nunol) dans 100 ml de DCM. On a ajouté 4,08 g d'imidazole (60,0 mmol) et agité le mélange à -65- température ambiante toute une nuit. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane comme éluant pour obtenir du (2,4-dibrornophénoxy)-triisopropyl-silane. SM (1E, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 109 (39), 137 (43), 201 (22), 279 (24), 309 (27), 337 (20), 363 (48), 365 (100), 367 (52). Etape B (2,4-Dibroino-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane On a dissous 11,15 g de (2,4-dibromophénoxy)-triisopropyl-silane (27,3 inrnol) dans 100 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 16,4 ml -de LDA (32,8 mmol dans du THF 2 M, EtPh) et agité le mélange pendant 1 heure, puis ajouté 3,4 ml de Mei (54,6 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4C1, extrait avec de l'EtOAc, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane comme éluant pour obtenir du (2,4-dibromo-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl- silane. SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 139 (19), 161 (14), 351 (13), 377 (54 ), 379 (100), 381 (53). Etape C : 12-Broino-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-Aphénoxyl- triisoprapyl-silane On a dissous 8,70 g de (2,4-dibromo-3-méthyl-phénoxy)-triisopropyl-silane (20,6 mmol) dans 50 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 14,2 ml de "BuLi (22,7 mmol dans un mélange d'liexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 1 minute, puis ajouté 6,1 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (30,0 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiantd. Il a été inactivé avec une solution saturée de NH4C1, extrait avec de l'EtOAc, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant du MeCN comme éluant pour obtenir la Préparation 5o. RMN 111 (400 MHz, CDC13) : 7,57 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,37-1,27 (m, 15H), 1,13 (d, 1811). SM (1E, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 55 (54), 83 (100), 139 (27), 425 (53), 427 (54). -66- Préparation 50 142-12,3-Dichforo-4-(4,4,5,5-tétrantéthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)- phénoxyléthylj-4-tnéthyl-pipérazine Etape A : 4-Bromo-2,3-diehloro-phénol On a dissous 1,63 g de 2,3-dichlorophénol (10,0 mmol) dans 30 ml de DCM et refroidi le tout jusqu'à 0°C. Ensuite, on a ajouté 512 ul de brome (10,0 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante avant de l'agiter à température ambiante toute une nuit. Ensuite, il a été lavé avec une solution saturée de Na2S203, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir un mélange de 6- bromo-2,3-dichloro-phénol et 4-bromo-2,3-dichloro-phénol. SM (M-H) : 239,0. Etape B 1-P-(4-Brorno-2,3-dichloro-phénoxy)éthyl]-4-méthyl-pipérazine On a dissous 1,90 g de mélange de 6-bromo-2,3-dichloro-phénol et 4-bromo-2,3-dichloro- phénol (7,85 mmol), 2,27 g de 2-(4-méthylpipérazin-1 -ypéthanol (15,7 mmol) et 4,12 g de PPh3 (15,7 mmol) dans 20 ml de toluène sec sous N2, puis l'on a ajouté 3,62 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (15,7 mmol) et agité le mélange à température ambiante toute une nuit. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et les régioisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. L'isomère désiré a été davantage purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant de l'eau et du MeCN comme éluants pour obtenir de la 1-[2-(4-bromo-2,3-dichlorophénoxy)éthyl]-4-méthyl-pipérazine. RMN IFI (400 MHz, DMSO-d6) : 7,69 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,42-2,18 (m, 8H), 2,13 (s, 3H). SM (M+H) : 367,0. Etape C : 142-12,3-Diehloro-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-Aphénoxyl- éthyll-4-méthyl-pipérazine On a dissous 2,10 g de 142-(4-bromo-2,3-dichloro-phénoxy)éthy1]-4-méthyl-pipérazine (5,70 mmol) dans 25 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 3,9 ml de °BuLi (6,28 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 5 minutes, puis ajouté 2,0 ml de 2- isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (10,0 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec de la saumure, extrait - 67 - avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 25 mM et du MeCN comme éluants pour obtenir la Préparation 5p. SM (M+H) : 415,2. Préparation 5n : 1-12413-ehloro-4-méthy1-5-(4,4,5,5-tétrantéthy1-1,3, 2-dioxaborolan2-y»-2-pyridinyll oxy] éthyl] -4-m éthyl-pipérazine Etape A : 5-Bronio-3-ehloro-4-méthyl-pyridin-2-ol On a dissous 4,86 g de 5-bromo-4-méthyl-pyridin-2-ol (25,8 mmol) dans 250 ml de THF, puis ajouté 4,49 g de NCS (33,6 mmol) et agité le mélange à 60°C dans lé noir pendant 45 minutes. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et cristallisé à partir d'Et20 et d'heptane pour obtenir un produit surchargé, qui a été cristallisé à partir de 100 ml de MeCN pour donner du 5-bromo-3-chloro-4-méthyl-pyridin-2-ol. RMN '1-1 (400 MHz, DMSO-d6) : 11,50 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 2,36 (s, 3H). SM (M+H) : 222,0, (M-H) : 220,0. Etape B : 1-[2-[(5-Bromo-3-chloro-4-méthyl-2-pyridiny0oxyléthyl]-4-méthyl-pipérazine On a dissous 2,326 g de 5-bromo-3-chloro-4-méthyl-pyridin-2-ol (10,45 mmol), 2,163 g de 2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthanol (15,00 mmol) et 3,935 g de PPh3 (15,00 mmol) dans 30 ml de toluène sec sous N2, puis ajouté 3,454 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (15,00 mmol) et agité le mélange à température ambiante sous N2 pendant 20 minutes. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et les isomères structurels ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. L'isomère éluant en premier a été recueilli sous forme de 1-[2-[(5-bromo-3-chloro-4-méthy1-2- pyridinyl)oxy]éthyl]-4-méthyl-pipérazine. RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,24 (s, 1H), 4,41 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,48-2,15 (ni, 11H), 2,12 (s, 311). SM (M+H) : 348,0. Etape C : 1-12-113 »Chloro-4-méthyl-5-(4, 4, 5, 5-tétraméthyl-1, 3, 2-di oxaborolan-2 -y1)-2- pyridinylloxyléthy11-4-méthyl-pipérazine On a dissous 1,917 g de 142-[(5-bromo-3-chloro-4-méthy1-2-pyridinypoxyléthyl]-4- méthyl-pipérazine (5,50 mmol) dans 30 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à 78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 4,1 ml de 'BuLi (6,60 mmol --68 - dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 5 minutes, puis ajouté 1,46 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (7,15 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec de la saumure, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 5q. SM (M+H) : 396,2. Préparation 5r : 143-42-Chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phényilpropyi]-4-métityr-pipérazine Etape A : 3-(4-Bromo-2-chloro-3-méthyl-phély0prop-2-yn-l-ol On a dissous 17,43 g de 1-bromo-3-chloro-4-iodo-2-méthyl-benzène (52,60 mmol, voir l'Etape A de la Préparation 5n), 3,37 ml de prop-2-yn-l-ol (57,86 mmol), 369 mg de PdC12(PPh3)2 (0,53 mmol) et 501 mg d'iodure de cuivre(I) (2,63 mmol) dans 100 ml de DIPA sèche et agité le mélange à 40°C sous N2 pendant 20 minutes. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du 3-(4-bromo-2-chloro-3-méthylphényl)prop-2-yn-l-ol. RMN -111 (400 MHz, CDCI3) : 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,54 (d, 211), 2,53 (s, 3H), 1,87 (t, 1H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 63 (35), 115 (100), 223 (56), 258 (15, [M1), 260 (18, [M4]), 262 (5, [M+]). Etape B : méthanestenate de 3-(4-Bromo-2-ehloro-3-méthyl-phényl)prop-2-ynyle On a dissous 5,427 g de 3-(4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phényl)prop-2-yn-l-ol (20,9 mmol) et 4,37 ml de DIPEA (25,1 mmol) dans 50 ml de DCM sec sous N2, puis ajouté avec précautions 1,78 ml de chlorure de méthanesulfonyle (23,0 mmol) et agité le mélange pendant 10 minutes. Ensuite, on l'a concentre sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir du méthanesulfonate de 3-(4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phényl)prop-2-ynyle. RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,45 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).30 -69- Etape C : 1-p-(4-Bromo-2-ehloro-3-tnéthyl-phényl)prop-2-yny11-4-titéthyl-pérazine On a dissous 4,31 g de méthanesulfonate de 3-(4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phényl)prop-2- ynyle (12,8 mmol) dans 120 ml de MeCN, et ajouté le mélange à un mélange agité de 2,65 g de K2CO3 (19,2 mmol), 14,2 ml de 1-méthylpipérazine (127,7 mmol) et 120 ml de MeCN. Le mélange a été agité pendant 30 minutes, puis on l'a filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. On a ajouté de la saumure et le mélange a été extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite pour obtenir de la 1- [3-(4-bromo-2-ehloro-3-méthyl-phényl)prop-2-yny1]-4-méthyl-pipérazine. SM (M+1I) : 341,0. Etape D : 1-P-(4-Bromo-2-chloro-3-méthyl-phényOpropyll-4-méthyl-pipérazine On a dissous 1,51 g de 143-(4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phényl)prop-2-yny1]-4-méthylpipérazine (4,42 mmol) dans 15 ml d'AcOH, puis ajouté 500 mg de phosphore rouge et 10 ml de HI (solution aqueuse à 67%). Le mélange a été chauffé jusqu'à 180°C pendant 5 minutes par irradiation micro-ondes. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on l'a neutralisé avec du NaOH 2 M, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse de NI-14HCO3 25 mM et du MeCN comme éluants pour obtenir de la 1-[3-(4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phényl)propyl]-4- méthyl-pipérazine. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,50 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 2,68 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,46-2,15 (m, 10H), 2,13 (s, 3H), 1,67 (quint, 2H). SM (M-I-H) : 345,0. Etape E : 1-13-12-Chloro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétrarnéthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- y1)phényl]propylk4-méthyl-pipérazine On a dissous 708 mg de 143-(4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phényl)propy1]-4-méthyl- pipérazine (2,04 mmol) dans 10 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 1,7 ml de nBuLi (2,70 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 5 minutes, puis ajouté 0,61 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane (3,00 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec de la saumure, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse de - 70 - NH4HCO3 25 mM et du MeCN comme éluants pour obtenir la Préparation 5r. SM (M+H) : 393,4. Préparation 5s : 14242,3-diméthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- Aphénoxy]éthylk4-méthyl-pipérazine Etape A : 4-Bromo-2,3-diméthyl-phénol On a dissous 1,22 g de 2,3-diméthylphénol (10,0 mmol) dans 50 ml de MeCN, puis ajouté 1,78 g de NBS (10,0 mmol) et agité le mélange à température ambiante toute une nuit. 10 Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par cln-omatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir du 4-bromo-2,3-diméthylphénol. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 7,24 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,68 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 77 (45), 91 (62), 121 (100), 200 (76, [M]+), 202 (74, [M]+). 15 Etape B 1-12-(4-Bromo-2,3-diméthyl-phénoxy)éthy1J-4-méthyl-pipérazine On a dissous 1,54 g de 4-bromo-2,3-diméthyl-phénol (7,66 mmol), 2,21 g de 2-(4- méthylpipérazin-1-34)éthanol (15,3 mmol) et 6,03 g de PPh3 (23,0 mmol) dans 20 ml de toluène sec sous N2, puis ajouté 5,29 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (23,0 mmol) et 20 agité le mélange à 45°C pendant 2 heures. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir de la 142-(4-bromo-2,3-diméthyl-phénoxy)éthy11-4-méthyl-pipérazine. RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,31 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,06 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,70- 2,38 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). 25 Elape C 1-P-12,3-Diméthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborokm-2-y1)phénoxy]- éthyl]-4-méthyl-pipérazine On a dissous 2,10 g de 142-(4-bromo-2,3-diméthyl-phénoxy)éthyll-4-méthyl-pipéraztme (6,42 mmol) dans 25 ml de THF sec sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un 30 mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 4,2 ml de SuLi (6,74 mmol dans un mélange d'hexanes 1,6 M) et agité le mélange pendant 15 minutes, puis ajouté 1,44 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétrainéthyl-1,3,2-dioxaborolane (7,06 mmol) et laissé le mélange se -71 - réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec de la Saumure, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 5s. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,46 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,02 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,48 (br s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (br s, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,26 (s, 12H). SM (M+11) : 375,4. Préparation St 2-(4-Bromo-3-chloro-2-méthyl-phény1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane On a dissous 2,92 g de 1-bromo-2-chloro-4-iodo-3-méthyl-benzène (8,81 mmol) dans 30 ml de THF sec sous N2 et ajouté goutte à goutte 4,8 ml d'EtMgC1 (9,69 mmol dans du THF 2 M) à température ambiante. On a agité le tout pendant 10 minutes, puis ajouté 5,4 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (26,4 mmol) et agité le mélange pendant 10 minutes. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 5t. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 7,49 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,34 (s, 12H). Préparation 6a : (2R)-2-1(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phényI)-6-(4-fluoro- phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl) - propanoate d'éthyle On a dissous 186,6 g de (2R)-245-bromo-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y1Joxy-3-(2-tétra-hydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4a) (310,3 mmol) et 99,99 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan- 2-yl)phénol (Préparation 5a) (372,3 mmol) dans 1,2 1 de THF, puis ajouté 202,2 g de Cs2CO3 (620,6 mmol) dissous dans 300 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 11,0 g d'AtaPhos (15,51 mmol) et agité le mélange sous azote à la température de reflux jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. La plupart des fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 8 avec du HC1 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les - 72 - diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme de la Préparation 6a. RIVIN 'H (500 MHz, DMSO-d6, mélange de diastéréomères 1:1) : 10,27 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,30 (in, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,16/7,14 (d, 1H), 7,12 (m ,1H), 7,00 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,74/6,73 (t, 1H), 6,34/6,36 (d, 1H), 5,55/5,52 (m, 1H), 5,54/5,41 (dd, 1I-I), 4,06 (q, 2H), 3,68/3,54 (m, 2H), 3,10/3,07 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 1,98/1,90 (br s, 1H), 1,85/1,83 (s, 3H), 1,79 (br s, 2H), 1,64 (br s, 1H), 1,59 (br s, 1H), 1,54 (br s, 1H), 1,09/1,08 (t, 3H). SMHR : (M1H) = 663,1728 et 663,1717. Préparation 6b : (2R)-2-[(5S')-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(4-fluoro- phényl)thiéno oxy-3-12-(pyrazin-2-ylinéthoxy)phényll- propanoate d'éthyle On a dissous 2,52 g de (2R)-245-bromo-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-a]pyrimidin-4- yl] oxy-3-[2-(pyrazin-2-ylméthoxy)phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 4h) (4,1 mmol) et 2,2 g de 2-chloro-3 -méthy1-4 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl -1,3 ,2-dioxaboro lan-2- yl)phénol (Préparation 5a) (8,2 mmol) dans 30 ml de 1,4-dioxane, puis ajouté 2,67 g de Cs2CO3 (8,2 mmol) dissous dans 15 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 284 mg d'AtaPhos (0,41 mmol) et agité le mélange sous azote à 100°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. La plupart des fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 7 avec du HCI 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 6b. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) : 10,27 (s, 1H), 8,92 id, 1H), 8,76-8,61 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (dm, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,76 (m., 1H), 6,30 (dm, 1H), 5,46 (dd, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,07 (in, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,08 (t, 3H). SMHR : (M+H) = 671,1533. - 73 - Préparation 6c : (2R)-2-[(54-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phényl)-6-(5-fluoro-2- fo tyl)thién o [2,3-4 py riin id i n-4-yll oxy-3 -(2 -tétrahyd ropyran-2 -yloxyphényI)- propanoate d'éthyle et Préparation 6q : (2R)-2-[(5R')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(5-fluoro-2- furyl)thiéno12,3-dipyrimidin-4-yli oxy-3 -(2 -tétrahyd ropyran-2-yloxyphényI)- propan oate d'éthyle On a dissous dans 1,181 de THE 174,0 g de (2R)-215-bromo-6-(5-11uoro-2- furypthi éno [2,3 -4 pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2-tétrahydropyra n-2-yloxyphényl)propano ate d'éthyle (Préparation 4c) (294,2 mmol) et 94,81 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolaA-2-yOphénol (Préparation 5a) (353,0 mmol), puis ajouté 191,7 g de Cs2CO3 (588,4 mmol) dissous dans 300 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 10,41 g d'AtaPhos (14,71 mmol) et agité le mélange sous azote à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. La plupart des fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 8 avec du HCI 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane . Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant en premier a été recueillie sous la forme de la Préparation 6q. RMN 1E1 (500 MHz, DMSO-d6, mélange de diastéréomères 1:1) : 10,44 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,02/7,00 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95/6,94 (d, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,21/6,19 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,55/5,49 (t, 1H), 5,47/5,34 (dd, 1H), 4,10 (q, 1H), 4,08 (q, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2,22/2,21 (t, 3H), 2,03-1,49 (in, 6H), 1,11/1,10 (t, 3H). ). SMHR (M+H) = 653,1518 4 La paire de diastéréoisomères éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme de la Préparation 6c. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6, mélange de diastéréomères 1:1) : 10,40 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81/6,80 (t, 1H), 6,38/6,36 (d, 1H), 5,89 (dd, 111), 5,69 (t, 1H), 5,56/5,52 (t, 1H), 5,56/5,43 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,54 (m, 111), 3,13 (dd, 111), 2,36 (dd, 1H), 1,95/1,94 (s, 3H), 1,82-1,51 (m, 6H), 1,09 (t, 3H). SMHR : (M+H) 653,1485 et 653,1492. Préparation 6d : (2R)-2-[(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(2-fury1)- thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl) propanoate d'éthyle On a dissous dans 400 ml de THF 36,3 g de (2R)-245-bromo-6-(2-furyl)thiéno[2,3-4- pyrimidin-4-yljoxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4d) (63,3 mmol) et 18,7 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan2-yl)phénol (Préparation 5a) (69,6 minol), puis ajouté 32,6 g de Cs2CO3 (100,0 mmol) dissous dans 100 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 1,8 g d'AtaPhos (2,5 mmol) et agité le mélange sous azote à la température de reflux jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 8 avec du HC1 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane . Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme de la Préparation 6d. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, mélange de diastéréomères 1:1) : 10,40 (s, 1H), 8,58/8,57, (s, 111), 7,80/7,79 (d, 1H), 7,15 (tm, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,39 (dm, 1H), 5,69 (dm, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,55/5,43 (ddd, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,13 (td 1H), 2,36 (m, 1H), 1,94/1,93 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,71-1,48 (m, 3H), 1,09 (td, 3H). SM : (M+H)+ = 635,0. Préparation 6e : (2R)-2-[(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(2- furyl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 16 ml de 1,4-dioxane 2,013 g de (2R)-245-bromo-6-(2-furyl)thiéno[2,3- djpyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4e) (4,0 mmol) et 1,396 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénol (Préparation 5a) (5,2 mmol), puis ajouté 2,607 g de Cs2CO3 (8,0 mmol) dissous dans 4 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 57 mg d'AtaPhos (0,08 mmol), rincé à l'azote, et chauffé à 110°C par irradiation micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après - 75 - agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 5 avec du LICI 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane . Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 6e. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) : 10,40 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,18 (td, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,77 (t, 1H),,6,53 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,40 (dd, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,42 (dd, 111), 1,92 (s, 3H), 1,07 (t, 3H). SMHR : (M+H) 565,1187. Préparation 6f : (2R)-2-[6-(5 -ehloro-2 -fu ry1)-(54 -5-(3-ehloro-4-hyd roxy-2-méthylph ényI)-thiéno [2,3-d] pyrirnidin-4-yljoxy-3- [2- [(4-méthoxyphényl)méth oxylph értyllpropanoate d'éthyle On a dissous dans 100 ml de 1,4-dioxane 11,11 g de (2R)-245-bromo-6-(5-chloro-2- furypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy-342-[(4-méthoxyphényl)méthoxy]phényl] - propanoate d'éthyle (Préparation 4f) (17,28 mmol) et 7,0 g de 2-chloro-3-méthy1-4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (26,0 mmol), puis ajouté 11,4 g de Cs2CO3 (35,0 mmol) dissous dans 50 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 1,22 g d'AtaPhos (1,73 mmol) et agité le mélange sous azote à la température de reflux jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 6 avec du HC1 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisofnère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 6f. SM : (M+H) = 705,0. -76- Préparation 62: PR)-2- [6-(5- chi oro -2-fu ry1)-(5S')-5-(3- ehloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-thiéno [2,3-(4 pyrint id in-4-yll oxy-3- [2- [ [(2 S)-tétrahydrofura n-2-yl] m éthoxy] - phényljpropanoate d'éthyle On a dissous 547 mg de (2R)-245-bromo-6-(5-chloro-2-furyl)thién[2,3-d]pyrimidirs-4- ylj oxy-3 [ [(25)-tétrahyd ro furan-2-yl] méthoxy]phényl] propano ate d'éthyle (Préparation 4g) (0,752 mmol) et 403 mg de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (1,5 mmol) dans le mélange de 5 ml de THF et 5 ml de 1,4-dioxane, puis ajouté 652 mg de Cs2CO3 (2,0 mmol) dissous dans 5 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 53 g d'AtaPhos (0,075 mmol), rincé à l'azote, chauffé à 100°C par irradiation micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 6 avec du HC1 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisornère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 6g. SM : (M+H) = 669,0. Préparation 6h : (2R)-2-[(5S')-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(4-fluoro-3- méthoxy-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3- (2-tétrahydropyran-2-yloxy- phényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 200 ml de THF 22,0 g de (2R)-245-bromo-6-(4-fluoro-3-rnéthoxyphényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2-tetrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4h) (34,84 mmol) et 11,23 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (41,80 mmol), puis ajouté 34,05 g de Cs2CO3 (104,5 mmol) dissous dans 200 ml d'eau. Ensuite, on a ajouta 2,46 g d'AtaPhos (3,48 mmol) et agité le mélange sous azote à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 7 avec du HC1 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de -77- l'acétate d'éthyle comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme de la Préparation 6h. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, mélange de diastéréomères 1:1) : 10,30 (s, 1I1), 8,61/8,60 (s, 1H), 7,26/7,23 (d, 1H), 7,19/7,17 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,30 (m, 111), 5,56/5,53 (m, 1H), 5,53/5,42 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,68/3,56 (m, 2H), 3,59/3,58 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,03-1,89 (br s, 1H), 1,86/1,84 (s, 3H), 1,79 (br s, 2H), 1,71-1,48 (br s, 3H), 1,10 (td, 3H). SM : (M+11) = 693,0. Préparation 6i : (2R)-2-[(5.S')-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl- thiéno[2,3-d]pyrimidirt-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle et Préparation 6n : (2R)-2-[(5R')-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl- thiéno[2,3-dipyrimidin-4-ylloxy-3-phényl-propanoate de méthyle On a dissous dans 100 ml de 2-Me-THF 13,17 g de (2R)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3- d]pyrimidin-4-ypoxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 4i) (28,12 mmol) et 10,57 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (39,37 mmol), puis ajouté 40 ml de TBAOH (solution aqueuse 1 M). Ensuite, on a ajouté 893 mg d'AtaPhos (1,406 mmol) et agité le mélange sous azote à la température de reflux jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de 1'Et0Ac et 1 ml de HC1 (solution aqueuse 2 M), puis on l'a lavé à l'eau et à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrées sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 6n. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) :10,22 (br,s 1H), 8,53 (s, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,66 (m, 2H), 5,45 (dd, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,93 (dd, 11-1), 2,66 (dd, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,151(t, 3H). SMHR : (M-FH) = 483,1137. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 6i. RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 10,26 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,65 (in, 2H), 5,30 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,54 (dd, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,15 (t, 3H). SMHR : (M+H) = 483,1126. -78- Préparation 6i : (2R)-2- [6- éthyl-(54-5-(4-hydroxy-2-in éthyl-ph ényl)thién o. [2,3- d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle et Préparation 6o : (2R)-2-16-éthyl-(5/Q-5-(4-hydroxy-2-méthyl-phényl)thiéno [2,3- d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle On a dissous clans 15 ml de 2-Me-THF 2,25 g de (2R)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3- dipyrimidin-4-yeoxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 4i) (2,67 mmol) et 1,76 g de 3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (8,0 mmol), puis ajouté -2,75 g d'Ag2CO3 (10,0 mmol). Ensuite, on a ajouté 309 mg de Pd(PPh3)4 (0,267 mmol), rincé à l'azote, chauffé à 100°C par irradiation micro-ondes jusqu'à- ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 5 avec du HCl 2 M. Après séparation des phases, la phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrées sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 6j. RMN IF1 (500 MHz, DIVISO-d6) : 9,44 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,70 (in, 2H), 5,47 (dd, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,62 (in, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,15 (t, 3H). SMHR : (M+H) = 449,1509. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 6o. RMN (500 MHz, DMSO-d6) :9,64 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,14 (m, 311), 6,94 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,77 (dd, 111), 6,66 (n-i, 2H), 5,28 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,14 (st, 3H). SMHR : (M+H) = 449,1540. Préparation 6k : (2R)-2-1(5S(,)-5-(3-ehioro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-é hyl- thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-ylloxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl) propanoate ti d'éthyle On a dissous dans 60 ml de THF 5,0 g de (2R)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4- ypoxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4j) (9,33 mmol) et 3,22 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxabomlan-2- yl)phénol (Préparation 5a) (12,0 mmol), puis ajouté 6,52 g de Cs2CO3 (20,0 mmol) dissous dans 20 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 330 mg d'AtaPhos (0,466 mmol) et agité le -79- mélange sous azote à 65 °C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 8 avec du HC1 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme de la Prépai'ation 6k. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, mélange de diastéréomères 1:1) : 10,24 (br s, 1H), 8,52/8,51 (s, 1H), 7,13 (ni, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,01 (dm, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,79 (in, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,55/5,51 (m, 1H), 5,50 (dd, 1H), 5,37 (dd, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,98/1,97 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,68-1,47 (m, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,06 (td, 3H). SM : (M+H) = 597,2. Préparation 6h (2R)-24(5S,)-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-ntéthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl- thiéno [2 ,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-m éth oxyph ény l)p ropa no a te d'éthyle On a dissous dans 10 ml de 1,4-dioxane 472 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-ynylthiéno [2,3 -dipyrimidin-4-ypoxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4k) (0,90 mmol) et 403 mg de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (1,5 mmol), puis ajouté 652 mg de Cs2CO3 (2,0 mmol) dissous dans 2 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 64 mg d'AtaPhos (0,09 mmol), rincé à l'azote, chauffé à 110°C par irradiation micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 5 avec du HCI 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisonfères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme. éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurempt sous la forme de la Préparation 61. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) :10,34 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,16 (in, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,89 (dm, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,19 (dm, 1H), 5,34 (dd, 1H), 4,08 (in, 1H), 4,03 (in, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,07 (t, 31-1). SMHR : (M+H) = 537,1247. -80- Préparation 6m (2R)-2-[(55')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-prop-1- ynyl-thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-ylloxy-3-(2-tétrahydropyrari-2-yloxyphény1)- propanoate d'éthyle On a dissous dans 100 ml de THF 10,59 g de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3-4- pyrim d in-4-yl)oxy-3 -(2-tétrahydro pyran-2-yloxyphényl)propano ate d'éthyle (Préparation 41) (17,87 mmol) et 5,76 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (21,45 mmol), puis ajouté 11,64 g de Cs2CO3 (35,74 mmol) dissous dans 30 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 1,26 g d'AtaPhos (1,79 mmol) et agité le mélange sous azote à 60C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 8 avec du HCl 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme de la Préparation 6m. SM (M+H) = 607,0. Préparation 6p : (2R)-2- [(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phényt)-6-(3,4- difluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy-3- (2-tétrahydropyran-2-yloxy- phényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 50 ml de THF 9,18 g de (2R)-2-[(5S,7)-5-bromo-6-(3,4- difluorophényl)thiéno [2,3 -ci] pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2-tétrahydropyran-2-yloxyphény1)- propanoate d'éthyle (Préparation 4o) (14,82 mmol) et 5,17 g de 2-chloro-3-méthy1-4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation Sa) (19,26 mmol), puis ajouté 6,52 g de Cs2CO3 (20 mmol) dissous dans 20 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 525 mg d'AtaPhos (0,74 mmol) et agité le mélange sous azote à la température de reflux jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. La plupart des fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, puis on dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 8 avec du HC1 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en -81 - utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme de la Préparation 6p. RMN (500 MHz, DMSO-d6, mélange de diastéréomères 1:1) : 10,33 (br s, 1H), 8,63/8,62 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,19/7,17 (d, 1H), 7,13 (m ,2H), 7,00 (m, 2H), 6,34/6,29 (d, 1H), 5,56/5,53 (m, 1H), 5,54/5,42 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,11/3,08 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,05-1,89 (m, 1H), 1,86/1,84 (s, 311), 6,76/6,76 (dd, 1H), 3,68/3,54 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,72- 1,45 (m, 3H), 1,09/1,08 (t, 311). SM : (M+H) = 681,0 Préparation - 6r : (2R)-2- [(5S(,)-5-(3- ch lo ro-4-hyd roxy-2-méthyl-p h é nyI)-6-(4- fin o rophényl)thiéno [2,3-d] py rim id in-4-yl] oxy-3 - [2- [ [(2R)-tét rahyd rofura n-2-yl] méth oxy] phényll propanoate d'éthyle On a dissous dans 60 ml de dioxane 7,22 g de (2R)-245-bromo-6-(4- fluorophénypthiéno [2,3-d] pyrirn id i n-4-yl] oxy-3 42- [[(2R)-tétrahydrofuran-2-yllméthoxy] - phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 4p) (12,00 mmol) et 4,83 g de 2-chloro-3- méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yDphénol (Préparation 5a) (18,00 mmol), puis ajouté 7,82 g de Cs2CO3 (24,00 mmol) dissous dans 30 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 708 mg d'AtaPhos (1,00 mmol) et agité le mélange sous azote à la température de reflux jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. La plupart des fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après agitation, le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 6 avec du HCl 2 M. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 6r. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 10,25 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,70 (t, 1H)i 6,32 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 1,99 (m, 111), 1,88 (m, 11-1), 1,85 (s, 31-1), 1,82 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,05 (t, 3H). - 82 - Préparation 6s : (2R)-2-[5-(3-chloro -4-hydroxy-2-nnithyl-phény1)-6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-(2,2,2-trifluo ro éthoxy)phényl] p ropa noate d'éthyle (mélange de diastéréoisomères) On a dissous dans 50 ml de THF 9,17 g de (2R)-245-bromo-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3- di pyri midin-4-yli oxy-312-(2,2,2-trill uo ro éthoxy)phénylipropanoate d'éthyle (Préparation 4s) (15,35 mmol) et 4,95 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-YDphénol (Préparation 5a) (18,42 nunol), puis ajouté 15,00 g de Cs2CO3 (46,05 mmol) dissous dans 50 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 1,09 g d'AtaPhos (1,54 mmol) et agité le mélange sous azote à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. 10 Puis la plupart des fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et on l'a dilué avec de la saumure. On a ajusté le pH à 6 avec du HCl 2 M, et le mélange a été extrait avec du dichlorométhane . Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir la Préparation 6s sous la 15 forme d'un mélange de diastéréoisomères. R_MN 1f1 (400 MHz, DMSO-d6) : 10,26 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,82-6,68 (m, 1H), 6,33/6,19 (dd, 1H), 5,36/5,29 (dd, 1H), 4,83-4,64 (m, 2H), 4,09/4,04 (q, 2H), 3,15/3,01 (dd, 1H), 2,50/2,37 (dd, 1H), 2,32/1,85 (s, 3H), 1,11/1,07 (t, 3H). 20 Préparation 7a : (2R)-2-[(5S,7)-5-[3-ehloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy-3-(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 11 de toluène sec 132,3 g de (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- 25 méthyl-phény1)-6-(4-fluorophény1)-thiéno [2,3 -ci] pyrimidin-4-ylioxy-3-(2-tétrahydropyran- 2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 6a) (199,5 mmol), 43,17 g de 2-(4- rnéthylpipérazin-l-y1)éthanol (299,3 mmol) et 94,20 g de PPh3 (359,1 mmol), puis ajouté 78,09 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (339,2 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. 980 ml de toluène ont été 30 évaporés, puis l'on a ajouté 500 ml d'Et20 et agité et soumis le mélange à une sonication. Les cristaux blancs précipités ont été filtrés, lavés avec de l'Et20 pour donner 65,9 g d'oxyde de triphénylphosphine pur. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et -83- purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7a. SM : (M+11)+ = 789,2. Préparation 7b : (2R)-2-[(5S,i)-543-chloro-2-mithyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] ph ény11-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno [2,3-di pyrivaidin-4-yl] oxy-3 -(2 - tétrahy dropyran-2-yloxyph ényl)prop an Gate d'éthyle On a dissous dans 30 ml de toluène sec 4,94 g de (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(4-fluorophény1)-thiéno [2,3 -d] pyrimid 11-4-y I] oxy-3 -(2-tétrahydropyran2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 6a) (7,5 mmol), 1,34 g de 2- (diméthylamino)éthanol (15 mmol) et 3,94 g de PPh3 (15 mmol), puis ajouté 3,45 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (15 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7b. SM : (M+H)+ = 734,2. Préparation 7c : (2R)-2-K5S')-543-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] ph ényI]-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno [2,3-d] oxy-3-(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 100 ml de toluène sec 11,55 g de (2R)-2-[(55'')-5-(3-chloro-4-hydroxy- 2-méthyl-phény1)-6-(5-fluoro-2-furypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3- (2-tétrahydro- pyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 6e) (7,5 mmol), 5,77 g de 2-(4- méthylpipérazin-1-y1)éthanol (40 mmol), et 10,49 g de PPh3 (40 mmol), puis ajouté 9,21 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (40 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7c, SM : (M+H)+ = 695,2. Préparation 7d : (2R)-2-1(5S(,)-5-13-chloro-4-(2-diméthyfaminoéthyloxy)-2-méthylphény11-6- (5-fluoro-2-furyl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-tétrahydropyran-2- yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 100 ml de toluène sec 2,87 g de (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(5-fluoro-2-furypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy-3- (2-tétrahydropyran- - 84 - 2-yloxyiihényl)propanoate d'éthyle (Préparation 6c) (5,05 mmol), 1,35 g de 2- (diméthylamino)éthanol (15,15 mmol) et 3,98 g de PPh3 (15,15 mmol), puis ajouté 3,49 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (15,15 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression s réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7d. SM : (M+H)4. = 724,2. Préparation 7e : (2R)-2-R5S')-5- [3 - chloro-2-m étliy1-4-12-(4-m éthylpipérazin-1- yl)éthOxylphényll -6-(2-furyl)thién o[2,3pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-tétrahydropyran-2- o yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 200 ml de toluène sec 19,05 g de (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy2-méthyl-phény1)-6-(2-furyl)thiéno [2,3-ci] pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-tétrahydropyran-2 -yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 6d) (30 rmnol), 8,65 g de 2-(4- méthylpipérazin-l-ypéthanol (60 mmol) et 15,74 g de PPh3 (60 mmol), puis ajouté 13,81 g 15 d'azodicarboxylate de ditertbutyle (60 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7e. SM : (M+H)+ - 761,2. 20 Préparation 7f : (2R)-2-R5S«)-543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxyl ph ényll -6-(4-fluoro-3-méthoxy-phényl)thiéno [2,3-d] py rimid in-4-yli oxy-3- (2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 250 ml de toluène sec 13,5 g de (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chlom-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(4-fluoro-3-méthoxy-phényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2- 25 tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 6h) (13,5 minol), 5,62 g de 2-(4-méthylpipérazin-1 -yOéthanol (39 mmol) et 10,22 g de PPh3 (39 mmol), puis ajouté 10,22 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (39 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac 30 et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7f. SM : (m+m+ = 819,0. -85- Préparation 7g : (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phény11-6-éthyl-thiéno [2,3-d] pyrirn idi n-4-ylioxy-3- (2-té trahydropy ran-2- yloxyph ényl)p rop an o ate d'éthyle On a dissous dans 40 ml de toluène sec 9,86 g de (2R)-2-[(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2s méthyl-phényl)-6-éthyl-thiéno [2,3-d} pyrimidi n-4-yli oxy-3 -(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 6k) (6,46 inmol), 1,73 g de 2-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthanol (12,0 mine') et 3,15 g de PPh3 (12,0 mmol), puis ajouté 2,76 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (12,0 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous 10 pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac ét du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7g. SM : (M+H)+ = 723,2. Préparation 7h : (2R)-2-[(5S')-543-chloro-2-méthyl-442-(4-roéthylpipérazin-l- y1)éthoxyl phényl] -6-p ro p-1-ynyl-thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1] oxy-3-(2- 15 tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 450 ml de toluène sec 6,60 g de (2R)-2-[(58,)-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl-thiéno pyrim i d in-4-yl] oky-3 -(2-tétrahydropyran-2- yloxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 6m) (10,87 mmol), 2,88 g de 2-(4- méthylpipérazin-1-y1)éthanol (20 mmol) et 5,25 g de PPh3 (20 mmol), puis ajouté 4,61 g 20 d'azodicarboxylate de ditertbutyle (20 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7h. SM : (M+H)+ 733,2. 25 Préparation 7i : (2R)-2-16-(5-ehloro-2-fury1)-5-(5S')-[3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4- méthylpip érazin-1 -yl)éthoxy] phényl] thién o [2,3-d]pyrimidin-4-y1loxy-342- m éth oxyph ényl)m éth oxy] phényljp rop anoate d'éthyle On a dissous dans 30 ml de toluène sec 5,30 g de (2R)-246-(5-chloro-2-fury1)-5-(5S,)-(3- chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phénypthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yljoxy-3 42- [(4-méthoxy- 30 phényl)méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 6f) (7,5 mmol), 2,16 g de 2-(4- méthylpipérazin-l-ypéthanol (15 mmol) et 3,93 g de PPh3 (15 mmol), puis ajouté 3,45 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (15 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 -86- jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7i. SM : (M+H)* 831,0. Préparation 7i : (2R)-2-K5S,i)-5-[3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] ph ény II -6 -(3,4-difluoroph énypthiéno 12,3-d1 pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 20 ml de toluène sec 6,85 g de (2R)-2-[(54-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(3,4-di fluorophényl)thiéno [2,3 -d] py rim i d in-4-yl] oxy-3 -(2-tdrahydro IO pyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 6p) (10,06 mmol), 2,90 g de 2-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthanol (20,12 mmol) et 5,27 g de PPh3 (20,12 mmol), puis ajouté 4,63 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (20,12 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc 15 et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7j. SM : (M+H)+ = 681,0, Préparation 7k : (2R)-2-[(5S')-543-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényll-6-(2,3-difluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3- (2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle 20 Etape A : 5-Bromo-4-chloro-6-(2,3-difluorophényOthiéno[2,3-clipyrimicline On a placé dans un ballon de 250 ml 9,39 g de 5-bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3- d]pyrimidine (Préparation la) (25 mmol), 9,00 g de 2-(2,3-difluorophény1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (37,5 mmol), 16,29 g de Cs2CO3 (50 mmol) et 0,912 g de 25 Pd(dppf)C12 (1,25 mmol). On a ajouté 100 ml de THF et 50 ml d'eau, puis agité à 70°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été extrait avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du MeOFI comme éluants. 30 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 9,07 (s, 114), 7,71 (m, 1H), 7,46 (in, 2H). SMHR calculé pour Ci2H4BrC1F2N2S : 359,8935, trouvé : 360,9013 (M+H). -87- Etape B : (21?)-2-p-bromo-6-(2,3-dilluorophényl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-ylloxy-3- (2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 250 ml 8,3 g de 5-bromo-4-chloro-6-(2,3- difluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidine (23 mmol), 7,48 g de (21?)-2-hydroxy-3-(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ab) (25,4 mmol) et 26,23 g de Cs2CO3 (80,5 mmol). On a ajouté 100 ml de tert-butanol et agité le mélange à 60°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, le pH a été ajusté entre 6-7 avec du HCl 2 M, puis on l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le produit de l'Etape B sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 8,71 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,07 (in, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,83/5,71 (dd, 1H), 5,60/5,56 (t, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,75-3,18 (m, 4H), 1,99-1,56 (ni, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,15/1,16 (t, 3H). SMHR calculé pour C281-125BrE2N205S : 618,0636, trouvé : 619,0695 (M+H). Etape C : (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chlaro-4-hydroxy-2-méthyl-phényl)-6-(2, 3-difluorophényl)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl) proPanoate d'éthyle On a dissous dans 50 ml de THF 8,75 g de (2R)-2-[(5S')-5-bromo-6-(2,3-difluorophény1)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl) propanoate d'éthyle (14,1 mmol) et 4,92 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénol (Préparation 5a) (18,3 mmol), puis ajouté 6,11 g de Cs2CO3 (18,8 mmol) dissous dans 20 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 0,5 g d'AtaPhos (0,7 mmol) et agité le mélange sous N2 à la température de reflux jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure & extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme du produit de l'Etape C. RMN IF1 (500 MHz, DMSO-d6, mélange de diastéréomères 1:1) : 10,24 (br s, 1H), 8,66/8,65 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (ni, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), -88- 6,38/6,32 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,04 (in, 2H), 3,68/3,54 (m, 2H), 3,32 (dd, 1H), 2,47 (dd, 1H), 2,06-1,48 (m, 6H), 1,90/1,88 (s, 3H), 1,07/1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C35H3ECIF2N206S : 680,1559, trouvé : 681,1618/681,1624 (M+H). Etape D : (2R)-2-1(55',)-5-P-chloro-2-méthyl-4-12-(4-tnéthylpipérazin-1-yl)éthoxyj- phény11-6-(3,4-difluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy-3- (2-tétrahydropyran-2- yloxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 20 ml de toluène sec 6,49 g de (2R)-24(.5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phényl)-6-(2,3-difluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrim idin -4-yl] oxy-3 -(2-tétra hydro- pyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (9,5 mmol), 2,75 g de 2-(4-méthylpipérazin-1 - yOéthanol (19 mmol) et 4,98 g de PPh3 (19 mmol), puis ajouté 4,38 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (19 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 7k. RMN (500 MHz, DMSO-d6, mélange de diastéréomères 1:1) : 8,67 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 3H), 7,13 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,33/6,28 (d, 1H), 5,54/5,51 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,68/3,54 (m, 2H), 3,02/2,99 (dd, 1H), 2,69 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,46 (br s, 4H), 2,22 (br s, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,03-1,46 (m, 6H), 1,93/1,92 (s, 3H), 1,05 (t, 3H). SMHR calculé pour C42H45C1F2N206S : 806,2716, trouvé : 807,2763/807,2793 (M+H). Préparation 8a : (2R)-2-1(5S')43-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphény11-6-(4-11uorophényl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl]oxy-3- (2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 11 d'Et0H 199,5 mmol de (2R)-2-[(5S')43-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-l-ypéthoxyl-phényl]-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy- i 3-(2-tétrahydropyran-2-yl-oxyphény1)-propanoate d'éthyle (Préparation 7a), puis ajouté 1 1 de HC1 1,25 M dans l'Et0H et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. La plupart de l'Et0H a été évaporé, puis l'on a ajouté de l'Et20 et le sel de HC1 précipité (solide blanc) a été filtré, lavé avec de l'Et20. Le sel de HC1 a été traité avec précautions avec une solution saturée de NaHCO3, extrait avec du -89- DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite pour donner la Préparation 8a. RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) 9,53 (br s, 1H),"8,60 (s, 1H), 7,30 (in, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,75 (ni, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,44 (dd, 1H), 2,36 (br s, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C37E138C1FN405S : 704,2235, trouvé : 705,2288 (M+H). Préparation 8b : (2R)-2-1(5S')-[3-chloro-4-(2-diméthylamitioéthyloxy)-2-méthyl- phény1]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidirt-4-ylloxy-3- (2-hydroxyphény1)- ' propanoate d'éthyle On a dissous dans 40 ml d'EtOH 5,60 mmol de (2R)-2-{(55',)-543-chloro-4-(2- diméthylanninoéthyloxy)-2-méthyl-phényl]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- yljoxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 7b), puis 15 ajouté 20 ml de HC1 1,25 M dans l'Et0H et agité le mélange jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté avec précautions de l'eau et une solution saturée de NaHCO3 et le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et de I'EtOAc comme élisants pour obtenir 20 la Préparation 8b. RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 9,53 (br s, 11-1), 8,61 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,71 (dm, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,18 (dm, 1H), 5,46 (dd, 1H), 4,20 (t, 211), 4,04 (ni, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,69 (t, 211), 2,43 (dd, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C34H33C1FN305S : 649,1813, trouvé : 650,1887 (M+H). 25 Préparation 8c : (2R)-2-[(55')-5-13-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényll-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3- (2-hydroxy-phényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 1 1 d'EtOH 184 mmol de (2R)-2-[(5S,)-543-chloro-2-méthy1-442-(4- 30 méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phény1]-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno [2,3 -d] pyrimid in-4-yl] oxy- 3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 7c), puis ajouté 1 1 de HCI 1,25 M dans l'Et0H et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on -90- n'observe plus de transformation. La plupart de l'EtOH a été évaporé, puis l'on a ajouté de l'Et20 et le sel de HCI précipité (solide blanc) a été filtré, lavé avec de 1'Et20. Le sel de HC1 a été traité avec précautions avec une solution saturée de NaHCO3, extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 8c. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 9,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,99 (t, IH), 6,72 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,72 (t, IH), 5,47 (dd, 1H), 4,27 -(t, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,35 (dd, 1H), 2,30 (br s, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C35H36C1FN406S : 694,2028, trouvé : 695,2106 (M+H). Préparation 8d : (2R)-21(54-5-[3-chloro-4-(2-diméthylaminoéthyloxy)-2-inéthylphény1]-6- (5-fluoro-2-furypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-hydroxyphény1)- propanoate d'éthyle On a ajouté 30 ml de HC1 1,25 M dans l'Et0H à 1,5 mmol de (2R)-2-[(55,)-543-chloro-4- (2-diméthylaminoéthyloxy)-2-méthyl-phény11-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno{2, 3-4pyrimidin4-yl]oxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 7d) et agité le mélange jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec précautions avec une solution saturée de NaHCO3 et le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 8d. RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 9,56 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,99 (td, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,59 (td, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,96 (dd, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C32H31C1FN8O6S : 639,1606, trouvé : 640,1679 (M+H). - 91 - Préparation 8e : (2R)-21(5S')-543-chloro-2-méthy14-12-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényli-6-(2-furyl)thiéno[2,3-4 oxy-3-(2-hydroxyphény1)- propanoate d'éthyle On a dissous dans 200 ml d'EtOH 30 mmol de (2R)-2-[(5S,)-543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényl]-6-(2-furyl)thiéno [2,3 -4 pyrimidin-4-yl] oxy-3 - (2 - tétrahydropyran-2-yloxyphényepropanoate d'éthyle (Préparation 7e), puis ajouté 200 ml de HCl 1,25 M dans l'EtOH et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté une solution saturée de NaHCO3 et extrait le mélange résultant avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 8e. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 9,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,51 (br s, 4H), 2,34 (dd, 1H), 2,31 (br s, 4H), 2,13 (br s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C35H37C1N4O6S : 676,2122, trouvé : 677,2194 (M+H). Préparation 8f : (2R)-2-[(5Sa)-6-(5-ehloro-2-fury1)-5-[3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4- m éthylpip érazin-1 -y1)éthoxy] phényll thiéno oxy-3-(2-hyd roxy- phényl)propanoate d'éthyle On a ajouté 200 ml de HC1 1,25 M dans l'Et0H à 7 mmol de (2R)-246-(5-chloro-2-fury1)- 5-(5Sa)-[3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy] phényl] thiéno [2,3 -d] - pyrimidin-4-yl]oxy-342-[(4-méthoxyphényl)méthoxy]phényllpropanoate d'éthyle (Préparation 7i) et agité le mélange à 80°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté une solution saturée de NaHCO3 au mélange résultant et l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 8f. RMN 111 (500 MHz, DMSO-d6) : 9,56 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,99 (t, 1H), 6,72 (d, 111), 6,59 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,58 (br s, 4H), 2,44 (br s, 4H), 2,35 (dd, 1H), 2,23. (br s, 3H), - 92 - 1,96 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C351136C12N406S : 710,1733, trouvé : 711,1797 (M+11). Préparation 8g : (2R)-2-1(5Sa)-543-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxyl ph ény1]-6-(4-fluo ro-3-méth oxy-ph ényl)thiéno [2,3-d] pyrimid in-4-yll oxy-3- (2-hy d roxyp hényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 300 ml d'EtOH 19 mmol de (2R)-21(5S,,)-543-chloro-2-méthyl-442-(4- met hy I p ipérazi n- l -yOétho xyl phény1]-6 -(4-flu o ro-3 -méthoxy-phényethiéno [2,3 -cilpyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 7f), puis ajouté 150 ml de HC1 1,25 M dans l'Et0H et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté une solution saturée de NaHCO3 et extrait le mélange avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 8g. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 9,57 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,31 (d, 111), 7,24 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (td, 1H), 6,93 (ddd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,05 (in, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,95 (dd, 11-1), 2,73 (m, 2H), 2,72 (br s, 4H), 2,68 (br s, 4H), 2,41 (dd, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,07 (t, 3H). ). SMHR calculé pour C38H40CIFN406S : 734,2341, trouvé : 735,2406 (M+H). Préparation 8h : (2R)-2- [(55')-543-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxyl ph ény11-6 -éthyl-thiéno[2,341 pyrirnidin-4-y1] oxy-3 -(2 -hyd roxyphény1)- propanoate d'éthyle On a dissous dans 100 ml d'EtOH 6 mmol de (2R)-2-[(58a)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-1-ypéthoxy] phény1]-6- éthyl-th iéno [2,3 -d] pyrim idin-4-yl] oxy-3 -(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 7g), puis ajouté 40 inl de HO 1,25 M dans l'EtbH et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté une solution saturée de NaHCO3 et extrait le mélange réactionnel avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la - 93 - Préparation 8h. RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 9,53 (s, 1H), 8,53 (s, III), 7,21 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,99 (t, IH), 6,72 (d, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,42 (dd, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,49 (br s, 4H), 2,41 (dd, III), 2,27 (br s, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,05 (t, 3H). SMHR calculé pour C331-139CIFN405S : 638,2330, trouvé : 639,2377 (M+H). Préparation 8i : (2R)-2-[(5S,)-5-13-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyl ph ényl] -6-prop-1-y nyl-th iéno [2,3-d] py rimidin-4-yll oxy-3-(2-hy d roxyphényl)propanoate d'éthyle ro On a dissous dans 100 ml d'EtOH 10 mmol de (2R)-2-[(5S,)-513-ehloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-1-yOéthoxy]johényl] -6-prop -1-ynyl-thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy-3 -(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 7h), puis ajouté 40 ml de HC1 1,25 M dans l'Et0I-I et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. La plupart de l'Et0H a été évaporé, puis l'on a ajouté une 15 solution saturée de NaHCO3 et extrait le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 8i. RMN 111 (500 MHz, DMSO-d6) : 9,53 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,24 (d, 111), 7,19 (d, 1H), 6,97 (rn, 1H), 6,70 (dm, IH), 6,52 (m, 1H), 6,05 (dm, 111), 20 5,41 (dd, 1H), 4,25 (t, 214), 4,05 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,76 (m, 11-1), 2,74 (in, 1H), 2,51 (br s, 41-1), 2,42 (dd, 1H), 2,26 (br s, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,08 (t, 3H). SMHR calculé pour C34H37C1N405S : 648,2173, trouvé : 649,2275 (M+H). Préparation 8i : (2R)-24545-ehloro-4-méthyl-6-12-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl-3- 25 pyridiny11-6-(4-fluorophényl)thiéno12,3-dipyrimidin-4-ylloxy-3- (2-hydroxyphény1)- propanoate d'éthyle (mélange de diastéréoisomères) .tape A : (2R)-215-1-5-chloro-4-méthy1-6-P- (4-méthylpipérazin-1-yOéthoxyl-3-pyridinyll6-(4-fluorophényOthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylioxy-3-(2-tétrallydropyran-2-yloxyphény1)- 30 propanoate d'éthyle On a dissous dans 15 ml de THF 1,504 g de (2R)-245-bromo-6-(4-fluorophény1)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3- (2-tétrahydropyran-2-yloxyphényppropanoate d'éthyle - 94 - (Préparation 4a) (2,50 mmol) et 1,052 g de 1424[3-ehloro-4-méthyl-5-(4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-pyridinyfloxy]éthyl] -4-méthyl-pipérazine (Préparation 5q) (2,66 mmol), puis ajouté 1,63 g de Cs2CO3 (5,00 mmol) dissous dans 5 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 177 mg d'AtaPhos (0,25 mmol) et agité le mélange sous azote à la température de reflux jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis le mélange a été dilué avec de la saumure, extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et duMe0H comme éluants. 10 Etape B (2R)-2-[5-[5-chloro-4-méthyl-6-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy] -3-pyridinyl_1- 6-(4-fluorophényl)thiéna [2, 3-d]pyrimidin-4 y/Joxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (mélange de diastéréaisomères) On a dissous dans 50 ml d'EtOH le (2R)-24545-chloro-4-méthy1-642-(4-méthylpipérazin1-y1)éthoxy1-3-pyridinyl] -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2-tétra- 15 hydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle obtenu, puis ajouté 10 ml de HCl 1,25 M dans l'EtOH et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que fon n'observe plus de transformation. On a ajouté avec précautions une solution saturée de NaHCO3 et extrait le mélange avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite, Le produit brut a été purifié par chromatographie 20 éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour donner la Préparation 8j sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 9,57 (br s, 1H), 8,65/8,64 (s, 1H), 8,07/7,68 (s, 1H), 7,37-7,31 (ni, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 6,98/6,96 (td, 1H), 6,72/6,70 (dd, 1H), 6,54/6,48 (td, 1H), 6,29/6,05 (dd, 1H), 5,55/5,42 (dd, 1H), 4,60-4,41 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,05/2,92 (dd, 1H), 2,72/2,69 (t, 2H), 2,48- 25 2,12 (m, 9H), 2,09 (s, 3H), 2,08/1,90 (s, 3H), 1,10/1,05 (t, 3H). SM (M+11) : 706,2. Préparation 8k : (2R)-2-[(55')-5-[3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény11-6-(3,4-difluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy-3- (2- hydroxyphényl)propanoate d'éthyle 30 On a dissous dans 70 ml d'EtOH 7,85 g de (2R)-2-[(5.%)-543-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxyiphényl]-6-(3,4-difluorophénypthiéno[2, 3-4pyrimidin-4-y11- oxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 7j) - 95 - (9,72 mmol), puis ajouté 50 ml de HC1 1,25 M dans l'Et0H et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. La plupart de l'EtOH a été évaporé, puis l'on a ajouté de l'eau et une solution saturée de NaHCO3 et extrait le mélange avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 8k. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 9,54 (s, 1I-1), 8,63 (s, 1H), 7,46 (ni, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 111), 7,11 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,46 (dd, 111), 4,23 (ni, 2H), 4,04 (rn, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,73 (in, 2H), 2,50 (br s, 4H), 2,43 (dd, 1H), 2,25 (br s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHIrcalculé pour C37H37C1F2N405S : 722,2141, trouvé : 723,2211 (M+H). Préparation 81: (2R)-2-[(5S,7)-5-(3-chloro-4-inéthoxy-2-méthyl-phényl)-6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle Etape A : (2R)-2-[(58,)-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthyl-phényl)-6-(4-flitorophényl) thiéno12,3-dlpyrimidin-4-ylloxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl) propanoate d'éthyle On a dissous dans 145 ml de THF 12,47 g de (2/?)-2-[5-bromo-6-(4- fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2-tétra-hydropyran-2-yloxyphény1)- propanoate d'éthyle (Préparation 4a) (20,7 mmol) et 8,20 g de 2-(3-chloro-4-méthoxy-2- méthyl-phény1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxabomlane (Préparation 5d) (29,0 mmol), puis ajouté 13,50 g de Cs2CO3 (41,50 mmol) dissous dans 48 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 1,17 g d'AtaPhos (1,66 mmol) et agité le mélange sous azote à la température de reflux jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis la plupart des fractions volatiles ont été évaporées et le résidu a été dilué avec de la saumure. On a ajusté le pH à 6 avec du HC1 2 M et extrait le mélange avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite, puis purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme de (2R)-2-[(5&)-5- (3-chloro-4-méthoxy-2-méthyl-pitényl)6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- yl]oxy-3 -(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle. -96- Etape B : (2R)-2-1(5S(,)-5-(3-ehloro4-méthoxy-2-inéthyl-phény1)-6-(4-11tiorophényl) thiéno12,3-dipyrimidin-LI-ylloxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous le produit de 1'Etape A dans 300 ml d'EtOH, puis ajouté 150 ml de HC1 1,25 M dans l'EtOH et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. La plupart de l'EtOH a été évaporé, puis l'on a ajouté avec précautions une solution saturée de NaHCO3 et le mélange a été extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour donner la Préparation 81. RMNIH (500 MHz, DMSO-d6) : 9,52 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,22 (t, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,45 (dd, LH), 4,04 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,91 (dd, IH), 2,44 (dd, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C311-126C1FN205S : 592,1235 ; trouvé 593,1307 (M+H). Préparation 8m : (2R)-2-1(5&)-543-ehloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphény11-6-(2,3-difluorophényl)thiéno12,3-d1pyrimidin-4-ylloxy-3- (2- hydroxyphényl)propanoate d'éthyle On a dissous dans 70 ml d'Et0H 9,72 mmol de (2R)-2-[(5S,)-543-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxyl phény11-6-(2,3-difluorophénypth iéno [2,3-d]pyrimidin-4-- ylioxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 7k), puis ajouté 60 ml de HCl 1,25 M dans l'EtOH et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de la glace et une solution saturée de NaHCO3 et extrait le mélange avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir la Préparation 8m. RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 9,54 (br s, 1H), 8,66 (s' 1H), 7,48 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,53 (dd, 1H), 2,51 (br s, 4H), 2,39 (br s, 4H), 2,19 (br s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,04 (t, 3H). SMHR calculé pour C37H37C1F2,N405S : 722,2141 ; trouvé 723,2177 (M+H). - 97 - Sauf indiçation contraire,Ia plupart des composés de la Préparation 9aa à 9ci ont été obtenus en utilisant les modes opératoires Généraux9A à 911 décrits ci-dessous. Mode opératoire général 9A : L'acétal approprié (1,0 éq.) a été agité avec une solution de HC1 2N (3 ml/mmol) à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a refroidi le mélange réactionnel jusqu'à 0°C, puis ajouté par portions du NaOH (5,7 éq.). Le pH a été ajusté à 8 en utilisant une solution à 10% de K2CO3, puis l'on a ajouté par portions du borohydrure de sodium (2,0 éq.) en maintenant la température sous 5°C et agité le mélange pendant 30 min à 0°C. Le mélange réactionnel a été extrait avec de l'EtOAc, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Mode opératoire général 9B L'acétal approprié (1,0 éq.) a été agité avec une solution de HC1 1N (3 ml/rrn-nol) à 50°C pendant 45 min. On a refroidi le mélange réactionnel jusqu'à 0°C, puis ajouté par portions du NaOH (2,85 éq.). Le pH a été ajusté à 8 en utilisant une solution à 10% de K2CO3, puis l'on a ajouté par portions du borohydrure de sodium (2,0 éq.) en maintenant la température sous 5°C et agité pendant 30 min à 0°C. Le mélange réactionnel a été extrait avec de l'EtOAc, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Mode opératoire général 9C : On a ajouté par portions du méthanolate de sodium (1,2 éq.) au mélange de chlorhydrate d'amidine approprié (1,2 éq.) et de (E)-4-(diméthylamino)-1,1-diméthoxy-but-3-én-2-one (Préparation 9a1, 1,0 éq.) dans du méthanol sec (0,5 ml/mmol) et agité le mélange à 75 °C pendant 2 h. On a refroidi et concentré sous pression réduite le mélange résultant. On a ajouté de l'eau au résidu et l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées - 98 - ont été séchées sur MgSO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Mode opératoire général 9D : On a ajouté par portions du méthanolate de sodium (1,2 éq.) au mélange de chlorhydrate d'hydrazine approprié (1,2 éq.) et de (E)-4-(diméthylamino)-1,1-diméthoxy-but-3-én-2-one (Préparation 9a1, 1,0 éq,) dans du méthanol sec (0,5 ml/mmol) et agité le mélange à 75 °C pendant 2 h. On a refroidi et concentré sous pression réduite le mélange résultant. On a ajouté de l'eau au résidu et Pa extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Mode opératoire général 9E : On a ajouté du K2CO3 (2,0 éq.) et l'amine appropriée (1,5 éq.) à la solution du dérivé méthylsulfonyle approprié (Préparation 9a3 1,0 éq.) dans de l'acétonitrile sec (3m1/mmol) et l'on a agité à 70°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été refroidi, filtré, le précipité a été lavé avec de l'EtOAc, puis le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Mode opératoire général 9F On a ajouté du KOH (1,0 éq.) à la solution de 1H-pyrazole (1,0 éq.) dans du DMF (0,5 ml/mmol), puis on l'a refroidie jusqu'à 0°C et ajouté goutte à goutte l'halogénure approprié (1,0 éq.). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été dilué avec du DCM et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. - 99 - Mode opératoire général 9G : On a ajouté la solution de pyrazole (1) (1,0 éq.) dans le tétrahydrofurane (0,12 ml/mmol), goutte à goutte, à la suspension d'hydrure de sodium (1,10 éq.) dans le tétrahydrofurane (0,20 ml/mmol), tandis que la température a été maintenue sous 20 °C. Après avoir agité le mélange à température ambiante pendant 30 minutes, on a ajouté l'halogénure approprié (1,20 éq.) et agité le mélange encore, à la même température, pendant 16 heures. Ensuite, le mélange ré-sultant a été chauffé au reflux pendant. 15 heures. Cette étape terminée, le précipité résultant a été extrait par filtration, le filtrat a été concentré, puis le résidu a été versé sur un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. Les phases ont été séparées, et la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par distillation. Mode opératoire général 9H : On a ajouté goutte à goutte du n-butyllithium (1,10 éq.) à la solution de l'allcyl-pyrazole approprié (1,0 éq.) dans du tétrahydrofurane sec (1,5 ml/rninol) à -70 °C. Le mélange a été agité encore, à la même température, pendant 30 minutes ; puis on l'a laissé se réchauffer jusqu'à 0 °C en approx. 30 minutes, et on l'a refroidi dans un bain de glace carbonique. On a ajouté goutte à goutte du N,N-diméthylformamide (1,10 éq.) à -70 °C, puis l'on a agité le mélange résultant à température ambiante toute une nuit. On a refroidi le mélange jusqu'à 15 °C, et ajouté goutte à goutte au mélange une solution saturée de chlorure d'ammonium à 15 °C, puis l'on a versé le mélange dans une solution saturée de chlorure d'ammonium. Les phases ont été séparées, la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été utilisé à l'étape suivante sans autre purification. On a ajouté par portions du borohydrure de sodium (1,30 éq.) à la solution de l'aldéhyde brut approprié (1,0 éq.) dans de l'éthanol (0,5 ml/mmol) à -15 °C, puis agité le mélange résultant à température ambiante pendant 1 h. On a versé le mélange sur de la glace pilée et l'a agité pendant 16 heures. Le précipité a été recueilli par filtration, et le filtrat a été concentré sous pression réduite. La phase huileuse a été mise à part, et la phase aqueuse a -160- été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ontété séchées sur Na2SO4 et concentrées jusqu'à siccité. Préparation 9a1 : (E)-4-(Diméthylamino)-1,1-diméthoxy-but-3-én-2-one On a mélangé dans un ballon de 21 et agité à 105°C pendant 3 heures 502,1 g de 1,1- diméthoxypropan-2-one (4,25 mol) et 506,4 g de 1,1-diméthoxy-N,N-diméthylméthanamine (4,25 mol). Le Me0H formé a été éliminé en continu par distillation. Fersque -la -fermation de Me0H s'est aiTêtée (à une température de tête de 65°C), le mélange résultant a été distillé sous vide (en diminuant lentement la pression jusqu'à 10 30 mbar) pour éliminer les produits secondaires et les matériaux de départ n'ayant pas réagi. Le produit brut a été distillé à 0,1 mbar. Les fractions ont été recueillies à une température de tête entre 107-118°C (température de bain 160-165°C) pour donner une huile jaune. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 7,59 (d, 1H), 5,17 (d, 1I-I), 4,42 (s, 11-1), 3,25 (s, 6H), 3,09 (s, 31-1), 2,78-(s, 3H). 15 Préparation 9a2 : 4-(Diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine On a dissous 198 g de méthanolate de sodium (3,67 mmol) dans 3 1 de Me0H et refroidi le tout jusqu'à 0°C. On a ajouté par portions 322 g de thiocarbamide (4,23 mol) et agité le mélange pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté goutte à goutte 488 g de (E)-4- 20 (diméthylarnino)-1,1-diméthoxy-but-3-én-2-one (Préparation 9a1) (2,82 mol) à 0°C, puis on l'a chauffé jusqu'à 70°C pendant 4 heures. On l'a refroidi jusqu'à la température ambiante, ajouté goutte à goutte 237 ml d'iodure de méthyle (3,81 mol), en maintenant la température en dessous de 28°C, et agité le mélange résultant toute une nuit à température ambiante. On l'a filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite, dilué avec de 25 l'Et0Ac, lavé à l'eau et à la saumure. Les phases aqueuses combinées ont été extraites avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 500 ml d'Et20, filtré au travers d'un tampon de silice, en utilisant de l'Et20 comme éluant. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile brun clair. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 30 8,69 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,33 (s, 6H), 2,52 (s, 3H). - 101 - Préparation 9a3 : 4-(Dimétlioxyméthyl)-2-méthylsitifonyl-pyrimidine On a ajouté par portions 752 g d'Oxone (peroxymonosulfate de potassium, 1220 mmol) à une solution de 180 g de 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine (Préparation 9a2, 940 mmol) dans 1,5 1 de méthanol et 1,5 1 de H20 à -5°C, puis agité le tout à 0°C toute une nuit. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite jusqu'à la moitié de son volume en utilisant un bain à 30°C, puis le mélange a été filtré et les précipités ont été lavés avec du DCM. Le filtrat a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtré et concentré sous pression réduite pour donner une huile brun clair. RMNIII (400 MHz, CDC13) : 8,98 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,47 (s, 611), 3,39 (s, 3H). Préparation 9a4 : 2-Méthylsulfonyl-4-(tétrahydropyran-2-yloxyméthyl)pyrimidine Etape A : On a ajouté 452 mg d'acide p-toluenesulfonique monohydraté (2,30 mmol) à une solution de 7,24 g de (2-méthylsulfanylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9aa, 47,5 nimol) et 30,0 g de 3,4-dihydro-214-pyrane (357 mmol) dans 150 ml de DCM et on l'a agitée à température ambiante pendant 2h. Le mélange réactionnel a été dilué avec du DCM, puis on l'a lavé à l'eau et avec une solution aq. saturée de NaHCO3. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner de la 2-méthylsulfanyl-4-(tétrahydropyran-2-yloxyméthyl)pyrimidine. SM : (M+H)+ 241,2. Etape B : On a ajouté par portions 24,6 g de MCPBA (acide 3-chloroperoxybenzoïque, 143 mmol) à une solution de 11,4 g de 2-méthylsulfanyl-4-(tétrahydropyran-2-yloxyméthyl)pyrimidine (47,5 mmol) dans 500 ml de DCM à 0°C et agité le tout à cette température pendant 1 h. Le précipités ont été extraits par filtration, et le filtrat a été lavé à l'eau et avec une solution aq. saturée de NaHCO3. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. RMN111 (400 MHz, - 102 - CDC13) : 9,05 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 4,83 (d, 1F1), 4,80 (m, 11-1), 4,74 (d, 1H), 3,77 (ni, 111), 3,48 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,88-1,40 (m, 6H). Préparation 9a5 : 5-(Diméthoxymétby1)-1H-pyrazole On a ajouté par portions 3,241 g de méthanolate de sodium (60,0 mmol) au mélange de 4,11 g de chlorhydrate d'hydrazine (60,0 mmol) et 8,66 g de (E)-4-(diméthylamino)-1,1- diméthoxy-but-3-én-2-one (Préparation 9a1, 50,0 mmol) dans du méthanol sec et agité le mélange à 50°C pendant 45 min. On a refroidi et concentré sous pression réduite le mélange résultant. On a ajouté de l'eau au résidu et l'a extrait avec du DCM. Les phases Io organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 12,78 (br s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,24 (s, 6H). 15 Préparation 9aa : (2-Méthylsulfanylpyrimidin-4-yl)méthanol En partant de 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfanyl-pyrimidine (Préparation 9a2) en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre sous la forme de cristaux blancs. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,61 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 2,49 (s, 3H). 20 Préparation 9ab : [2-(2-Méthoxyétbylsulfanyl)pyrintidin-4-yl]tnéthanol Etape A : On a dissous 1,51 g de méthanolate de sodium (28,0 mmol) dans 15 ml de Me0H et 25 refroidi le tout jusqu'à 0°C. On a ajouté par portions 2,44 g de thiocarbamide (32,0 mol) et agité le mélange pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté goutte à goutte 3,46 g de (E)-4- (diméthylamino)-1,1-diméthoxy-but-3-én-2-one (Préparation 9a1) (20,0 mol) à 0°C, puis on l'a chauffé jUsqu'à 80°C et agité à cette température pendant 2 heures. On l'a refroidi jusqu'à la température ambiante, ajouté 4,17 g de 1-bromo-2-méthoxy-éthane (30 mmol) et 30 agité le mélange pendant 1 heure à 50°C, puis toute une nuit à température ambiante. On l'a filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite, dilué avec de l'EtOAc, lavé à l'eau et à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrées sous pression -103- réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner une huile jaune clair (4-(diméthoxyméthyl)- 2-(2-méthoxyéthylsulfanyl)pyrimidine). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,68 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,33 (s, 6H), 3,32 (t, 2H), 3,28 (s, 3H). Etape B En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,60 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,29 (t,'2H), 3,27 (s, 3H). Préparation 9ae : 12-(3-Méthoxypropylsulfanyl)pyrimidiri-4-yl]méthanol Etape A : On a dissous 1,51 g de méthanolate de sodium (28,0 mmol) dans 15 ml de Me0H et refroidi le tout jusqu'à 0°C. On a ajouté par portions 2,44 g de thiocarbamide (32,0 mol) et agité le mélange pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté goutte à goutte 3,46 g de (E)-4- (diméthylamino)-1,1-diméthoxy-but-3-én-2-one (Préparation 9a1) (20,0 mol) à 0°C, puis on l'a chauffé à 80°C pendant 2 heures. On Pa refroidi jusqu'à la température ambiante, ajouté 4,59 g de 1-bromo-3-méthoxy-propane (30 mmol) et agité 1 heure à 50°C, puis toute une nuit à température ambiante. On l'a filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite, dilué avec de l'EtOAc, lavé à l'eau et à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié en utilisant une chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner une huile jaune clair (4-(diméthoxyméthyl)-2-(3- méthoxypropyisulfanyl)pyrimidine). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,68 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,43 (t, 2H), 3,3,3 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 3,14 (m, 21-I), 1,90 (m, 2H). Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,60 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,12 (t, 2H) 1,88 (m, 2H). Préparation 9ad : (2-Éthoxypyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : On a ajouté 527 mg d'éthanolate de sodium (7,75 mmol) à la solution de 1500 mg de 4- (diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfonyl-pyrimidine (Préparation 9a3, 6,46 mmol) dans 60 ml d'éthanol et agité le tout à température ambiante pendant 1h. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ae comme éluants pour donner de la 4- (diméthoxyméthyl)-2-éthoxy-pyrimidine. SM : (M-FH)+ - 199,2. Etape B En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. SM : (M+H)+ = 155,2 Préparation 9ae : (2-Isopropoxypyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : On a ajouté la solution de 310 mg d'hydrure de sodium (60%, 7,75 mmol) dans 10m1 de propan-2-ol à la solution de 1500 mg de 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfonyl- pyrimidine (Préparation 9a3, 6,46 mmol) dans 50 ml de propan-2-ol et agité à température ambiante pendant lh. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-isopropoxy-pyrimidine. SM : (M+H)+ = 213,2. Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. SM : (M+H)± -- 169,2 - 105 - Préparation 9af (2-Propoxypyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : On a ajouté la solution de 310 mg d'hydrure de sodium (60%, 7,75 mmol) dans 10m1 de propan-l-ol à la solution de 1500 mg de 4-(diméthoxyrnéthyl)-2-méthylsulfonylpyrimidine (Préparation 9a3, 6,46 mmol) dans 50 ml de propan-l-ol et agité à température ambiante pendant lh. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-propoxy-pyrimidine. 10 SM : (1\41--F1)+ = 213,2. Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. SM : (M+H)+ = 169,2 15 Préparation 9ag : [2-(2-Méthoxyéthoxy)pyrirnidin-4-yl]méthanol Etape A : On a refroidi jusqu'à 0°C du 2-méthoxyéthanol (10 ml) et ajouté par portions 413 mg 20 d'hydrure de sodium (60%, 10,33 mmol), puis ajouté 2,00 g de 4-(dirnéthoxyméthyl)-2- méthylsulfonyl-pyrimidine (Préparation 9a3) (8,61 mmol) et agité à température ambiante pendant lh. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite. On a ajouté de l'eau au résidu et l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour donner de la 4- 25 (diméthoxyméthyl)-2-(2-méthoxyéthoxy)pyrimidine. SM : (M+H)± = 229,2. Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. SM (M+H)f = 185,2 30 - 106 - Préparation 9ah : [2-(2-Éthoxyéthoxy)pyrimidin-4-yl]méthanol Etape A r On a refroidi jusqu'à 0°C 20 ml de 2-éthoxyéthanol, puis ajouté par portions 240 mg d'hydrure de sodium (6,00 mmol) et agité le mélange à cette température pendant 15 min. On a. ajouté la solution de 1,16 g de 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfonyl-pyrimidine (Préparation 9a3, 5,00 mmol) dans 3 ml de 2-éthoxyéthanol, puis on a arrêté le refroidissement et agité le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2h. On a ajouté de la saumure, puis le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques 10 combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-éthoxyéthoxy)pyrimidine. RMN 111 (400 MHz, CDCI3) : 8,54 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,53 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,59 (q, 21-1), 3,42 (s, 6H), 1,22 (t, 3H). 15 Etape B En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMNI11 (400 MHz, CDC13) : 8,47 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,71 (br s, 21-1), 4,56 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,62 (q, 2H), 1,25 (t, 3H). 20 Préparation 9ai : 12-(2,2,2-Trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-yll méthanol Etape A On a ajouté 5,95 g de K2CO3 (43,1 mmol) et 3,24 g de 2,2,2-trifluoroéthanol (32,3 mmol) à 25 la solution de 5,00 g de 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfonyl-pyrimidine (Préparation 9a3, 21,5 mmol) dans 54 ml d'acétonitrile sec et agité à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été refroidi, filtré, le précipité a été lavé avec de l'Et0Ac, puis le filtrat a été concentré sous pression'réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants 30 pour donner de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidine. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,74 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,05 (q, 2H), 3,34 (s, 6H). -107- Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,69 (t, 1H), 5,02 (q, 2H), 4,51 (d, 2H). Préparation 9ai [2-(3,3,3-Trifluoropropoxy)pyrimidin-4-yljméthatte Eiape A : On a ajouté 2,38 g de K2CO3 (17,2 mmol), puis du 3,3,3-trifluoropropan-1-01 à la solution de 2,00 g de Préparation 9a3 (8,61 mmol) dans l'acétonitrile et l'on a agité le mélange ainsi obtenu pendant 10h à 60°C. Le mélange résultant a été refroidi, filtré et le filtrat, concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner de la 4- (diméthoxyméthy1)-2-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyrimidine. RMN 1H (400 MHz, DMS0- d6) : 8,68 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,53 (t, 2H), 3,33 (s, 6H), 2,83 (m, 2H). Etape B En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,59 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,49 (m, 411), 2,81 (m, 2H). Préparation 9ak : (2-Phénoxypyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : On a ajouté 2,14 g de K2CO3 (15,5 mmol), puis 729 mg de phénol (7,75 mmol) à la solution de 1,50 g de Préparation 9a3 (6,46 mmol) dans 50 ml de THF et agité le mélange ainsi obtenu pendant 3 jours à température ambiante. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromàtographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner de la 4-(diméthoxyméthyl)-2- phénoxy-pyrimidine. SM : (M-FH)+ 247,2. - 108 - Dupe B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. SM : (M-1-1-1)+ = 203,2 Préparation 9a1 : (2-Aminopyrimidin-4-Améthariol Etape A : On a ajouté 1,30 g de méthanolate de sodium (24,0 mmol) et 3,46 g de Préparation 9a1 (20,0 mmol) au mélange agité de 2,29 g de chlorhydrate de guanidine (24;0 mmol) et 8 ml 10 de méthanol, puis agité le tout à 75 °C pendant 2 h. Le mélange résultant a été refroidi, concentré sous pression réduite, puis l'on a ajouté 30 ml d'eau. Le précipité formé a été filtré, lavé à l'eau et séché pour donner de la 4-(diméthoxyméthyl)pyrimidin-2-amine. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,26 (d, 1H), 6,71 (br s, 2H), 6,61 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,28 (s, 6H). 15 Etape B B. On a agité à 60°C pendant 5h la solution de 5,01 g de 4-(diméthoxyméthyl)pyrimidin-2- amine (29,5 mmol) dans 100 ml de HCl aq. 2N. On a refroidi le mélange réactionnel jusqu'à 0°C, puis ajouté par portions 7,60 g de NaOH (190 mmol). Le pH a été ajusté à 8 20 en utilisant une solution à 10% de K2CO3, puis l'on a ajouté par portions 2,24 g de borohydrure de sodium (59,0 nunol) en maintenant la température sous 5°C et agité pendant 30 min à 0°C. Le mélange résultant a été extrait avec de l'Et0Ac, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair (MeOH - contenant 1% de NH3 - et 25 DCM). RMN 11-1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,20 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,49 (br s, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,30 (d, 2H). Préparation 9am : [2-(Méthylamino)pyrimidin-4-yl]méthanol 30 On a ajouté à la solution 2M de méthylamine dans du THF (3 ml) 232 mg de 4- (diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfonyl-pyrimidine (Préparation 9a3, 1,00 mmol) et on l'a agitée à température ambiante pendant 1 h. Le mélange résultant a été concentré sous - 109 - pression réduite, le résidu a été dilùé avec de l'EtOAc et lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. On a ajouté au résidu 3 ml de HC1 2N et on l'a agité à 60°C pendant 2h. Puis on l'a refroidi jusqu'à 0°C, le pH a été ajusté à 9 en utilisant une solution de NaOH 2N, on a ensuite ajouté 76 mg de borohydrure de sodium (2,0 mmol) et agité le mélange pendant 1h. Le mélange résultant a été extrait avec de l'EtOAc, les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour donner le produit indiqué en titre. SM : (M+2H)+ = 141,4. Préparation 9an : [2-(Diméthylamino)pyrimidin-4-yl]inéthanol On a ajouté 232 mg de 4-(diméthoxyméthyl)-2-rnéthylsulfonyl-pyrimidine (Préparation 9a3, 1,00 mmol) à une solution de 3 ml de diméthylamine (2M dans du THF, 6 mmol) et l'on a agité à température ambiante pendant lh. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dilué avec de l'EtOAc et lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. On a ajouté 3 ml de HCI 2N au résidu et on l'a agité à 60°C pendant 2h. On l'a refroidi jusqu'à 0°C, le pH a été ajusté à 9 en utilisant une solution de NaOH 2N, puis on a ajouté 76 mg de borohydrure de sodium (2,0 mmol) et agité pendant 1h. Le mélange résultant a été extrait avec de l'EtOAc, et les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour donner le produit indiqué en titre. SM : (M+H)+ = 154,4. Préparation 9ao : [2-(2-Méthoxyéthylamino)pyrimidin-4-yl]ntéthanol Etape A : En partant de 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfonyl-pyrimidine (Préparation 9a3) et de 2-méthoxyéthanamine en utilisant le Mode opératoire général 9E, on a obtenu de la 4- (diméthoxyméthyl)-N-(2-méthoxyéthyppyrimidin-2-amine. RMN 111 (400 MHz, CDCI3) : 8,32 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,61 (br s, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,62 (m, 2H) 3,56 (m, 2H), 3,38 (s, 611), 3,36 (s, 3H).30 - 110 Dupe B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,22 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,64 (br s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,65 (m, 2H) 3,58 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,39 (s, 3H). s Préparation Sap : [242-Méthoxyéthyl(méthypanaino]pyrimidin-4-y1]méthanol Etape A : En partant de 4-(diméthoxyrnéthyl)-2-méthylsulfonyl-pyrimidine (Préparation 9a3) et de 10 2-méthoxy-N-méthyl-éthanamine comme réactif amine en utilisant le Mode opératoire général 9E, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-N-(2-méthoxyéthyl)-N-méthylpyrimidin-2-amine. RMN11-1 (400 MHz, CDC13) : 8,32 (d, 11-1), 6,66 (d, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,82 (t, 2H) 3,58 (t, 2H), 3,40 (s, 6H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (s, 3H). 15 Etape B En partant de ce produit en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1F1 (400 MHz, CDC13) : 8,25 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,57 (d, 2H), 3,90 (br s, 1H), 3,85 (t, 2H) 3,61 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,24 (s, 3H). 20 Préparation 9aci : [2-(4-Méthylpipérazin-1-yl)pyriniidin-4-yl]méthanol Etape A : En partant de 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfonyl-pyrimidine (Préparation 9a3) et de 1-méthylpipérazine en utilisant le Mode opératoire général 9E, on a obtenu de la 4- 25 (diméthoxyméthyl)-2-(4-méthylpipérazin-1-yl)pyrimidine. RMN 1E1 (400 MHz, CDC13) 8,34 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,41 (s, 6H), 2,46 (in, 4H), 2,34 (s, 3H). Etape B. 30 En partant de 4-(diméthoxyméthyl)-2-(4-méthylpipérazin-l-y1)pyrimidine en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,33 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,41 (t, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,36 (in, 4H), 2,22 (s, 3H). Préparation 9ar : (2-(Morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yDrnéthanol Etape A: On a agité 3,50 g de Préparation 9a3 (15,1 mmol) dans 23 ml de moipholine à température ambiante pendant 211. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite et lé résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de Io l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner de la 444-(diméthoxyméthyl)pyrimidin-2- yllmorpholine. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,42 (d, Hl), 6,71 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,67 (m, 8H), 3,31 (s, 6H). Etape B : 15 En partant de 4-[4-(diméthoxyméthyl)pyrimidin-2-yl]morpholine en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,36 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,43 (t, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,65 (m, 8H). Préparation 9as : 12-(1H-1[1,2,31Triazol-1-yl)pyrimidin-4-yllméthanol 20 Etape A : On a ajouté 2,07 g de K2CO3 (15,0 mmol), puis la Préparation 9a3 à la solution de 829 mg de 1H41,2,31triazole (12,0 mmol) dans l'acétone et agité le mélange pendant 2h à température ambiante. Le mélange résultant a été filtré et concentré sous pression réduite. 25 Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(1H-[1,2,3]triazol-1- y1)pyrimidine sous la forme de cristaux blancs. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 9,06 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,40 (s, 6H). Note : on a également obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(1H-[1,2,3]triazol-2- 30 yl)pyrimidine. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 9,03 (d, 1H), 8,24 (s, 211), 7,66 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,39 (s, 6H). -112- Etape B : En partant de 1,40 g de 4-(diméthoxyméthyl)-2-(11/41,2,31triazol-1-y1)pyrimidine en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,97 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 5,86 (t, 1H), 4,69 (d, 2H). Préparation 9at : [2-(Benzylamino)pyrimidin-4-y1]méthanol On a ajouté 460 mg de 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthylsulfonyl-pyrimidine (Préparation 9a3, 2,00 mmol) à la solution de 0,32 ml de benzylamine dans 4 ml de DCM et on l'a agitée à 40°C pendant 16h. Le mélange résultant a été dilué avec du DCM et lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. On a ajouté 6 ml de HCI 2N au résidu et on l'a agité à 60°C pendant 2h. On l'a refroidi jusqu'à 0°C, le pH a été ajusté à 9 en utilisant une solution de NaOH 2N, puis l'on a ajouté 152 mg de borohydrure de sodium (2,0 mmol) et agité pendant lh. Le mélange résultant a été extrait avec de l'Et0Ac, les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtré et concentré sous pression réduite pour donner le produit indiqué en titre. SM : (IVI+H)+ = 216,2. Préparation 9au : [2-(Cyclopropyltnéthoxy)pyrimidin-4-yllméthanol Etape A : On a refroidi jusqu'à 0°C 10 ml de cyclopropylméthanol, puis ajouté par portions 1,10 g d'hydrure de sodium (27,5 mmol) et agité le mélange à cette température pendant 30 min. On a ajouté ce mélange à 953 mg de 2-méthylsulfony1-4-(tétrahydropyran-2- yloxyméthyl)pyrimidine (Préparation 9a4, 3,50 mmol) et on l'a agité à température ambiante pendant 30 min. On a ajouté de l'eau, puis extrait le mélange avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner de la 2-(cyclopropylméthoxy)-4-(tétrahydropyran-2- yloxyméthyl)pyrimidine. SM : (M+H)+ = 265,2. - 113 - Étape B : On a ajouté 160 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium (0,64 mmol) à la solution de 732 mg de 2-(cyclopropylméthoxy)-4-(tétrahydropyran-2-yloxyméthyl)pyrimidine (2,77 mmol) dans 50 ml d'Et0I-1 et agité le mélange à 50°C pendant 16h. Le mélange a été concentré sous pression réduite, le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,55 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,11 (d, 211), 1,25 (rn, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,33 (m, 214). Préparation 9aw [2-(4-Pyridinylniéthoxy)pyrimidin-4-yl]méthanol On a ajouté 80 mg d'hydrure de sodium (60%, 2,0 rnmol) à la solution de 164 mg de 4- pyridinylméthanol (1,50 mmol) dans 3 ml de DMF à 0°C et agité le tout à température ambiante pendant 30 min. On a ajouté ce mélange à la solution de 272 mg de 2- méthylsulfony1-4-(tétrahydropyran-2-yloxyméthyl)pyrimidine (Préparation 9a4, 1,00 mmol) dans 1 ml de DMF. On a agité le mélange à température ambiante pendant 1h, puis on l'a dilué avec de l'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 15 ml d'Et0H, puis l'on a ajouté 160 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium (0,64 mmol) et agité à 50°C pendant 16h. Le mélange a été concentré sous pression réduite, le résidu dilué avec de l'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. SM : (M---H)+ = 218,2. Préparation Sax: (2-Benzyloxypyrirnidin-4-yl)méthanol Etape A : On a ajouté par portions 545 mg d'hydrure de sodium (13,6 mmol) à 4,25 ml de phénylméthanol refroidi jusqu'à 0°C et agité le mélange à température ambiante pendant 30 min. On a ajouté ce mélange à 460 mg de 2-méthylsulfony1-4-(tétrahydropyran-2- yloxymethyppyrimidine (Préparation 9a4, 1,69 mmol) et on l'a agité à température ambiante pendant 1 h. On a ajouté de l'eau, puis extrait le mélange avec du DCM. Les - 114 -- phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner de la 2-benzyloxy-4-(tétrahydropyran-2- yloxyméthyl)pyrimidine. SM : (M+H)± = 301,2. Etape B : On a ajouté 79 mg de p-toluèriesulfonate de pyridinium (0,30 mmol) à la solution de 408 mg de 2-benzyloxy-4-(tétrahydropyran-2-yloxyméthyl)pyrimidine (1,36 mmol) dans 50 ml d'EtOH et agité le mélange à 50°C pendant 16h. Le mélange a été concentré sous pression réduite, le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,59 (d, 1H), 7,47-7,30 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 5,62 (t, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,49 (m, 2H). Préparation 9ay : {2-[(1-méthy1-1H-imidazol-5-yl)méthoxy]pyrimidin-4-yll méthanol On a ajouté 158 mg d'hydrure de sodium (60%, 3,95 mmol) à la solution de 224 mg de (1- méthy1-1H-imidazol-5-y1)méthanol (2,00 mmol) dans 5 ml de DMF à 0°C et on l'a agitée à température ambiante pendant 30 min. On a ajouté ce mélange à la solution de 500 mg de 2-méthylsulfonyl-4-(tétrahydropyran-2-yloxyméthyl)pyrimidine (Préparation 9a4, 1,84 mmol) dans 1 mi de DMF. On a agité le mélange résultant à température ambiante pendant lh, puis on l'a dilué avec de l'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 5 ml de HC1 dans l'EtOH (1,25M) et agité à température ambiante pendant 1h. Le mélange a été concentré sous pression réduite, le résidu dilué avec de l'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu, a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. SM : (M+H)± = 221,2. - 115 - Préparation 9ba : (2-Éthylpyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de propanamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-éthyl-pyrimidine. SM : (M+11)+ = 183,2. Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. (400 MHz, DMSO-d6) : 8,69 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 2,84 (q, 2H), 1,25 (t, 3H). Préparation 9bb : (2-Propylpyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de butanamidine en utilisant le Mode opératoire générai 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-propyl-pyrimidine. SM : (M+H)+ = 197,2. Eictpe B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMNIE1 (400 MHz, DMSO-c16) : 8,68 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,75 (h, 2H), 0,90 (t, 3H). Préparation 9be : (2-Butylpyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de n-pentanamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 2-butyl-4-(diméthoxyméthyl)pyrimidine. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,77 (d, 1H), 7,36 (d, 111), 5,25 (s, 1H), 3,32 (s, 6H), 2,87 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,32 (ni, 211), 0,90 (t, 3H). - 116 - Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMNIH (400 MHz, DMSO-d6) : 8,70 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). Préparation 9bd (2-Isopropylpyrimidin-4-yl)métbanol Etape A En partant de chlorhydrate de 2-méthylpropanamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-isopropyl-pyrimidine. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,79 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,34 (s, 6H), 3,14 (h, 1H), 1,27 (d, 6H). Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN IL1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,70 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,08 (h, 1H), 1,25 (d, 6H). Préparation 9be : (2-Cyclopropylpyrimidin-4-ypinéthanol Etape A .. En partant de chlorhydrate de cyclopropanecarboxamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 2-cyclopropy1-4-(diméthoxyméthyl)pyrimidine. RIV1N 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,67 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,31 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 1,07-0,96 (m, 4H). lape B En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,59 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,56 (t, 1H), 4,47 (d, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,03-0,92 (m, 4H). - 117 - Préparation 9bf : (2-Isobutylpyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de 3-méthylbutanamidine en utilisant le Mode opératoire s général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-isobutyl-pyrimidine. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,77 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,32 (s, 61-1), 2,75 (d, 2H), 2,22 (m, 1H), 0,89 (d, 6H). Etape B : 10 En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1F1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,69'(d, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 2,69 (d, 2H), 2,19 (m, 1H), 0,88 (d, 6H). Préparation 9bg : 12-(Cyclopropylméthyl)pyrimidin-4-y11méthanol 15 Etape A : En partant de chlorhydrate de 2-cyclopropylacétamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 2-(cyclopropylméthyl)-4-(diméthoxyméthyl)pyrimidine. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) : 8,79 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,34 (s, 6H), 20 2,78 (d, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,46 (m, 2H), 0,22 (ni, 2H). Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN Ifl (400 MHz, DMSO-d6) : 8,70 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,59 25 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 1,17 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,25 (m, 2H). Préparation 9bh : (2-tert-Butrlpyrimidin-4-yl)méthanol Etape A 30 En partant de chlorhydrate de 2,2-diméthylpropanamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 2-tert-buty1-4-(diméthoxyméthyppyrimidine. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,80 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,34 (s, 6H), 1,35 (s, 9H). - 118 - Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mute opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,72 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,57 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 1,33 (s, 9H). Préparation 9bi (2-Cyclopentylpyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de cyclopentanecarboxamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 2-cyclopenty1-4-(diméthoxyméthyppyrimidine. SM : (M+H)+ = 223,2. Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN ILI (400 MHz, DMSO-d6) : 8,68 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,57 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,25 (p, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,87-1,57 (m, 6H). Préparation 9bi : [2-(Trifluorornéthyppyrimidin-4-yl]méthanol Etape A : Le mélange de 500 mg de Préparation 9a1 (2,89 mrnol) et 356 mg de 2,2,2trifluoroacétamidine (3,18 mmol) a été chauffé à 110°C pendant 40 min dans un réacteur micro-ondes. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner de la 4-(diméthoxyméthyl)-2- (trifluorométhyl)pyrimidine. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,97 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,48 (s, 6H). Etape B En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,90 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 5,87 (br s, 1H), 4,91 (d, 2H). - 119 - Préparation 9bk : [2-(Méthoxyméthyl)pyrimidin-4-yl]méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de 2-méthoxyacétamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(méthoxyméthyl)pyrimidine, RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,86 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,37 (s, 311), 3,34 (s, 6H). Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,77 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,36 (s, 3H). Préparation 9b1 : [2-(2-Métlioxyéthyl)pyrimidin-4-yl]méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de 3-méthoxypropanamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-méthoxyéthyl)pyrimidine. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,78 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,80 (t, 21-1), 3,33 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,11 (t, 2H). Note : On a également obtenu de la 244-(diméthoxyméthyl)pyrimidin-2-yli-N,N-diméthyléthanamine. SM : (M+H)± = 226,2. (Voir également l'Etape A de la Préparation 9bm) Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire ,général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) : 8,70 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,60 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (t, 2H). - 120 - aéparation 9bm : 2-(2-Ditnéthylaminoéthyl)pyrimidin-4-yliméthanol Etape A : On a ajouté par portions du méthanolate de sodium (17,3 mmol) au mélange de 1,63 g de diehlorhydrate de 3-(diméthylamino)propanamidine (8,67 mmol) et 1,25 g de (E)-4- (diméthylamino)-1,1-diméthoxy-but-3-én-2-one (Préparation 9a1, 7,23 mmol) dans 4 ml de méthanol sec et agité le mélange à 75 °C pendant 2 h. On a refroidi et concentré sous pression réduite le mélange résultant. On a ajouté de l'eau au résidu et l'a extrait avec de l'Et0A.c. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Mea, et concentrées sous pression réduite pour donner de la 244-(climéthoxyméthyl)pyrimidin-2-yll-N,N-diméthyl- éthanamine. SM : (M+H)+ = 226,2. Etape B : On a agité 1,474 g de 2-[4-(diméthoxyméthyl)pyrimidin-2-yl]-N,N-diméthyl-éthanamine brute obtenue à l'Etape A avec 20 ml de solution de HC12N à 60°C pendant 2h. On a refroidi le mélange résultant jusqu'à 0°C, puis ajouté par portions 1,52 de NaOH (3,8 mmol). Le pH a été ajusté à 8 en utilisant une solution à 10% de K2CO3, puis l'on a ajouté par portions 492 mg de borohydrure de sodium (13,0 mmol) en maintenant la température sous 5°C et agité pendant 30 min à 0°C. On a salé le mélange réactionnel (4 g de NaC1), puis l'a extrait avec du 2-Me-THF. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite pour donner le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,69 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,64 (br s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,25 (s, 6H). Préparation 9bn :12-(Éthoxyméthyl)pyrimidin-4-yll méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de 2-éthoxyacétamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(éthoxyméthyl)pyrimidine. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,86 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,61 (s, 211), 3,58 (q, 2H), 3,33 (s, 6H), 1,16 (t, 3H). - 121 - Etape B En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,77 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,56 (in, 4H), 3,57 (q, 2H), 1,14 (t, 3H). Préparation 9bo : [2-(4-Chlorophényl)pyrinaidin-4-yl]méthanol Étape A : 10 En partant de chlorhydrate de 4-chlorobenzamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 2-(4-chlorophény1)-4-(diméthoxyméthyl)pyrimidine. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,97 (d, 1H), 8,40 (ni, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,39 (s, 6H). 15 Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,89 (d, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 5,71 (t, 1H), 4,64 (d, 2H). 20 Préparation 9bp : [2-(2-Méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]niéthanol Etape A : En partant de sel d'acide acétique et de 2-méthoxybenzamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2- 25 méthoxyphényl)pyrimidine. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,93 (d, 1H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,16 (d, 111), 7,06 (ni, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s,.3H), 3,37 (s, 6H). Etape B On a dissous 261 mg de 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-méthoxyphényl)pyrimidine 30 (1,00 mmol) dans 2 ml de HC1 dans le dioxane (solution 4M), puis ajouté 2 ml d'eau et agité ce mélange à 50 °C pendant 16h. On a refroidi le mélange résultant jusqu'à 0°C, puis ajouté par portions 320 mg de NaOH (8,0 mmol). Le pH a été ajusté à 8 en utilisant une - 122 - solution à 10% de K2CO3, puis l'on a ajouté 76 mg de borohydrure de sodium (2,0 mmol) et agité le mélange pendant 30 min à 0°C. Le mélange résultant a été dilué avec 5 ml d'eau et extrait avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,84 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,75 (s, 3H). Préparation 9bn : 12-(2-Pyridinyl)pyrimidin-4-yl]rnéthanol ,Etape A : En partant de chlorhydrate de pyridine-2-carboxamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-pyridinyl)pyrimidine. SM : (M+H)÷ --- 232,2. Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMI\1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,94 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 5,74 (t, 1H), 4,67 (d, 2H). Préparation 9br : 12-(3-Pyridinyl)pyrimidin-4-yllméthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de pyridine-3-carboxamidine en utilisant le Mode opératoire 25 général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(3-pyridinyl)pyrimidine. SM : (M+H)+.= 232,2. Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le 30 produit indiqué en titre. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 9,51 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,66 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 5,73 (t, 1H), 4,67 (d, 2H). 15 20 - 123 - Préparation 9bs [2-(4-Pyridinyl)pyrinaidin-4-yl]méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de pyridine-4-carboxamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(4-pyridinyl)pyrimidine. SM : (M+H)+ = 232,2. Daim B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,98 (d, 1H), 8,77 (m, 2H), 8,25 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 5,76 (t, 1H), 4,68 (d, 2H). Préparation 9bt : [2-(3-Furyl)pyritnidin-4-yl]méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de furane-3-carboxamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(3-furyppyrimidine. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,85 (d, 11-1), 8,43 (br s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,36 (s, 6H). Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,77 (d, 1H), 8,39 (br s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,58 (d, 2H). Préparation 9bu : [2-(3-Thiényl)pyrimidin-4-yllméthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de thiophène-3-carboxamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on à obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(3-thiényl)pyrimidine. RMN 1H - 124 - (400 MHz, DMSO-d6) : 8,89 (d, 1H), 8,39 (dcl, 111), 7,81 (dd, 1.1-1), 7,67 (dd, 1H), 7,40 (cl, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,38 (s, 61-1). Etape B En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1FI (400 MHz, DMSO-d6) : 8,81 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,60 (d, 2H). Préparation 9bw : 12-(2-Thiényl)pyrimidin-4-ylimétbanol Ektpe A : En partant de chlorhydrate de thiophène-2-carboxamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(2-thiényl)pyrimidine. SM : (M-FH)4" = 237,2. Etape B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,77 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,76 (dd, 111), 7,40 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,58 (d, 2H). Préparation 9bw : (2-(1H-Pyrazol-1-yl)pyrirnidin-4-yl)méthanol Etape A : On a ajouté 4,05 g de Na2HPO4 (28,5 mmol) et 4,12 g de Préparation 9a1 (23,78 mmol) 25 au mélange agité de 4,18 g de chlorhydrate de pyrazole-1-carboxamidine (28,5 mmol) et 120 ml d'éthanol, puis l'on a agité à 85 °C pendant 10 h. Le mélange résultant a été refroidi, concentré sous pression réduite, et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner de la 4- (diméthoxyméthyl)-2-(1H-pyrazol-1-y1)-pyrimidine. RMN IT1 (400 MHz, DMSO-d6) : 30 8,92 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,38. (s, 6H). 15 20 - 125 - Etape B: En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,84 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,59 (dd, 114), 5,77 (t, 1H), 4,63 (d, 2H). Préparation 9bx : (2-Thiazol-2-ylpyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : On a ajouté 330 mg de méthanolate de sodium (6,11 mmol) et 1,05 g de Préparation 9a1 (6,11 mmol) au mélange agité de 1,00 g de chlorhydrate de thiazole-2-carboxamidine (6,11 mmol) et 3 ml de méthanol, puis l'on a agité à 75 °C pendant 7'h. Le mélange résultant a été refroidi, concentré sous pression réduite, on a ajouté de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner du 244- (diméthoxyméthyppyrimidin-2-yl]thiazole. SM : (M+H)+ = 238,2. Etape B: En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,91 (d, 1H), 8,03 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 5,78 (t, 1H), 4,65 (d, 2H). Préparation 9by : (2-Benzylpyrimidin-4-Améthanol Etape A En partant de chlorhydrate de 2-phénylacétamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 2-benzyl-4-(diméthoxyméthyl)pyrimidine. SM : (M+H)+ 245,2. - 126 - Dope B : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,71 (d, 1H), 7,39 (d, 114), 7,28 (in, 4H), 7,20 (m, 1H), 5,61 (t, 111), 4,52 (d, 2H), 4,16 (s, 2H). Préparation 9bz [2-(Phénoxyméthyl)pyrimidin-4-ylltrié hanol Etape A : En partant de chlorhydrate de 2-phénoxyacétamidine en utilisant le Mode opératoire général 9C, on ai obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-(phénoxyméthyl)pyrimidine. SM (M+H)± 261,2. Etape B En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre, RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,81 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,28 (ni, 2H), 6,95 (m, 3H), 5,68 (t, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,57 (d, 2H). Préparation 9ca : (5-Bromopyrimidin-4-yl)méthanol Etape A : On a ajouté 4,15 g d'acétate de sodium (50,6 mmol) et 8,08 g de brome (50,6 mmol) à la solution de 3,90 g de 4-(climéthoxyméthyl)pyrimidine (25,3 mmol) dans 100 d'AeOH et agité le mélange à 40°C pendant 7 h. On a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, on a ajouté du DCM au résidu, et on l'a lavé avec une solution aq. saturée de NaHCO3. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner de la 5-bromo-4-(diméthoxyméthyl)pyrimidine. RMN 11-1 (400 MHz, DMSO-d6) : 9,18 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,40 (s, 6H). - 127 - Etape B: En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 9,14 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 5,49 (t, 1H), 4,62 (d, 2H). Préparation 9eb : (5-Bromo-2-méthoxy-pyritnidin-4-yl)méthanol Etape A : En partant de chlorhydrate de méthylcarbamimidate en utilisant le Mode opératoire général 9C, on a obtenu de la 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthoxy-pyrimidine. RMN 1H (400 MHz,4DMSO-d6) : 8,66 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,92 (s, 3H) 3,33 (s, 6H). Etape B On a ajouté 4,92 g d'acétate de sodium (60,0 mmol) et 9,59 g de brome (60,0 mmol) à la solution de 5,49 g de 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthoxy-pyrimidine (30,0 mmol) dans 100 d'AcOH et agité à 40°C pendant 24 h. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite, on a ajouté du DCM au résidu, et on Pa lavé avec une solution aq. saturée de NaHCO3. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner de la 5-bromo-4-(diméthoxyméthyl)-2-méthoxy- pyrimidine. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) : 8,79 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,40 (s, 6H). Etape C : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,68 (s, 1H), 5,41 (t, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,94 (s, 311). - 128 - Préearation 9ec [2-Métlioxy-5-(3-thiényl)pyrimidin-4-yipné hanol Etape A : On a ajouté 934 mg de 4,4,5,5-tétraméthyl-2-(3-thiény1)-1,3,2-dioxaborolane (4,45 mmol), 1,96 g de Cs2CO3 (6,00 mmol) et 522 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (0,450 mmol) à la solution de 766 mg de 5-bromo-4-(diméthoxyméthyl)-2-méthoxypyrimidine (produit de la Préparation 9cb, Etape B, 2,91 mmol) dans 15 ml de THF-eau (1:1) et l'on a chauffé le mélange sous N2 dans un réacteur micro-ondes à 110°C pendant 30 h. Le mélange résultant a été filtré ; le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidù a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner de la 4-(diméthoxymethyl)-2-méthoxy-5-(3- thiényl)pyrimidine. SM : (M+H)+ = 267,2. Etape B En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,62 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 5,39 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,98 (s, 3H). Préparation 9cd : (2,6-Diméthoxypyrimidin-4-yl)znéthanol Etape A : On a ajouté par portions 5,94 g de méthanolate de sodium (110 mmol) au mélange de 12,16 g de chlorhydrate de O-méthylisourée (110 mmol) et 20,0 g de 4,4-diméthoxy-3- oxo-butanoate d'éthyle (91,6 mmol) dans du méthanol sec et agité le mélange à 75 °C pendant 2 h. On a refroidi le mélange résultant, ajouté de la célite et éliminé les fractions volatiles sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner de la 4-(diméthoxyméthyl)- 2-méthoxy-1H-pyrimidin-6-one. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 12,37 (br s, 1H), 6,03 (s, LI-1), 5,08 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 1,15 (t, 6H). - 129 - Etape B: On a ajouté goutte à goutte 1612 mg de chlorure de phosphoryle (10,5 mmol) à la solution de 2,00 g de 4-(diméthoxyméthyl)-2-méthoxy-1H-pyrimidin-6-one (8,76 mmol) dans 8 ml de DMF à 0°C et lion a agité à cette température pendant 30 min. Le mélange a été dilué avec 40 ml de DCM et on l'a versé sur de la glace. La phase organique a été lavée à Peau, puis elle a été séchée sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 30 ml de méthanol et l'on a ajouté à 0°C 946 mg de méthanolate de sodium (17,52 mmol), et agité le tout à cette température pendant On a ajouté,cie la célite et éliminé les fractions volatiles sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner de la 4-(diméthoxyméthyl)-2,6-diméthoxy-pyritnidine. SM : (M+H)+ = 243,2. Etape C : En partant de ce matériau en utilisant le Mode opératoire général 9A, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 6,53 (br s, 1H), 5,53 (t, 1H), 4,40 (dd, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). Préparation 9ce : (6-Chloropyrimidin-4-yl)rnétlianol Etape A On a ajouté 5,799 g de NaI (38,69 mmol) à la solution de 3,00 g de benzoate de chlorométhyle (17,59 mmol) dans 21 ml de MeCN. On a agité le mélange résultant à température ambiante pendant 14h. Le précipité a été filtré et la phase organique a été concentrée pour donner du benzoate d'iodométhyle sous la forme d'une huile jaune. Etape B Préparation de zinc activé : Le zinc a été lavé rapidement avec du HC1 à 10%, puis à l'eau, pins à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique. Le zinc activé a été placé sous argon. Un excès de zinc activé a été mis en suspension dans 3 ml de THF, traité avec 349 mg de 1,2-dibromoéthane (160 ul, 1,857 mmol) et le mélange résultant a été chauffé à 60 °C sous argon pendant 30 minutes. On a laissé refroidir le mélange résultant jusqu'à la température - 130 - ambiante, l'a traité avec 154 mg de triméthyichlorosilane (180 ul, 1,418 mmol) et ion a agité le mélange résultant à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange résultant a été traité avec 64,5 mg de LiC1 (1,521 mmol) et agité à température ambiante pendant 30 minutes. On a ajouté une solution de benzoate d'iodométhyle (1,60 g, 6,11 mmol) dans 3 ml de THF et agité le mélange résultant à température ambiante pendant 1,5 h. On a ajouté ce mélange réactionnel à une solution de 537 mg de 4,6-dichioropyrimidine (3,605 mmol) et 502 mg de tris [tri s(3 ,5 -bis(tritluorométhyl)-phényl)plio sphi ne] palladitun(0) { Superstable Pd(0) Catalyst} (0,180 mmol) dans 6m1 de THF et agité le mélange rMIltant à température ambiante sous argon pendant 18 h. Le mélange résultant a été filtré au travers de céfite, dilué avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases à l'acétate d'éthyle ont été combinées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne. Etape C : On a ajouté 17 mg de NaOMe (0,315 mmol) à la solution de 800 mg de benzoate de (6- chloropyrimidin-4-yl)méthyle (3,217 mariol) dans 32 ml de MeOH. On a agité à température ambiante pendant 2,5h. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie éclair pour donner le produit indiqué en titre. RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8,94 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,76 (s, 2H). Préparation 9cf : (2-Méthoxy-6-inéthyl-pyrimidin-4-Améthanol On a ajouté 12 ml de DIBAL-H (1M dans du THF) à la solution de 1,00 g de 2-méthoxy-6- méthyl-pyrimidine-4-carboxylate de méthyle (5,49 mmol) dans 15 ml de THF abs et l'on a agité à température ambiante pendant 30 min, puis ajouté 12 mi supplémentaires de DIBAL-H. Après 1 h, l'excès de DIBAL-H a été inactivé avec du propan-2-ol, puis avec de l'eau. On a ajouté une solution aq. saturée de NaF au mélange résultant, puis on l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le produit indiqué en - 1-31 - titre. RMN '11 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,07 (s, 1H), 5,55 (t, 1H), 4,43 (m, 2.1-1), 3,86 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Préparation 9cg (6-Phénylpyrimidin-4-yl)méthanol On a ajouté 175 mg de NaBH4 (4,63 mmol) à la solution de 1,00 g de 6-phénylpyrimidine- 4-carboxylate d'éthyle (4,38 mmol) dans 15 ml de Me0H à température ambiante et l'on a agité à 70°C pendant 3h. Le mélange résultant a été concentré, et le résidu a été dilué avec une solution aq, saturée de K2CO3 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. RMN 1F1 (400 MHz, CDC13) : 8,97 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,68-7,45 (m, 4H), 5,45 (d, 2H). Préparation 9ch : (2-Chloropyrimidin-4-yl)méthanol On a ajouté goutte à goutte 21,6 ml de DIBAL-H (1M dans du THF, 21,6 mmol) à la solution de 1860 mg de 2-chloropyrimidine-4-carboxylate de méthyle (10,78 mmol) dans 11 ml de THF à -70°C et l'on a agité à cette température pendant 16 h. On y a ajouté 5 ml de Me0H à -50°C, puis 5 ml d'eau à 0°C. On l'a filtré au travers de célite. Le filtrat a été concentré sous pression réduite, puis on l'a purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants. RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8,60 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,79 (s, 21-I). Préparation 9da : (1-Éthy1-1H-pyrazol-5-y1)méthanol Etape A : En utilisant du bromoéthane dans le Mode opératoire général 9G, on a obtenu du 1-éthy1- 1H-pyrazole. Etape B : En partant de l-éthyl-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 'H (400 MHz, CDCI3) : 7,36 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,66 (br s, 2H), 4,18 (q, 2H), 2,99 (br s, 1H), 1,42 (t, 3H). - 132 - Préparation 9db : (1-Propyl-1H-pyrazol-5-yl)ntéthanol Etape A : En utilisant du 1-bromopropane dans le Mode opératoire général 9G, on a obtenu du 1- propylpyrazole,. SM : (M+H)+ = 111,2. Etape B - En 'partant de 1-propy1-1H-pyraZole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN rH (400 MHz, CDC13) : 7,34 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,07 (dd, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 141,2. Préparation 9dc e [1-(Propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]méthanol Etape A : En utilisant du 2-bromopropane dans le Mode opératoire général 9G, on a obtenu du 1- isopropylpyrazole. Etape B : En partant de 1-isopropylpyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,32 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,21 (t, 1H), 4,60 (h, 1H), 4,50 (d, 2H), 1,36 (d, 6H). SM : = 141,2. Préparation 9dd : (1-Buty1-1H-pyrazol-5-yl)néthanol En partant de 1-butylpyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le , produit indiqué en titre. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 7,30 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,23 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 1,72 (m, 2H) 1,26 (m, 2H), 0,88 (t, 3H). SM : (M+H)+ = 155:2. F - 133 Préparation 9de : [1-(3-Méthylbuty1)-1H-pyrazol-5-yl]méthanol Etape A : En utilisant du 1-bromo-3-méthyl-butane dans le Mode opératoire général 9F, on a obtenu du 1-(3-méthylbuty1)-1H-pyrazole. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,71 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,20 (t, 1H), 4,11 (t, 2H), 1,65 (q, 2H), 1,44 (h, 1H), 0,89 (d, 6H). Etcum B : En partant de 1-(3-rnéthylbuty1)-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 911, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) : 7,30 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,25 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,08 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,55 (h, 1H), 0,90 (d, 6H). Préparation 9df : [1-(Cyclopropylméthyl)-1H-pyrazol-5-yl]tnéthanol En partant de 1-(cyclopropylméthyl)-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMNNIH (400 MHz, DMSO-d6) : 7,31 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,26 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,96 (d, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,51-0,24 (m, 4H). SM : (M+H)+ = 153,2. Préparation 9dg : (1-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)méthanol Etee A : En utilisant du bromocyclopentane dans le Mode opératoire général 9G, on a obtenu du 1 -cycl openty1-1H-pyrazole. Etape B En partant de 1-cyclopenty1-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,31 (d, 111), 6,11 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 4,77 (p, 1H), 4,51 (d, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H). SM : (M+H)+ 167,2.30 - 134 - Préparation 9dh : (1-Cyclohexyl-1H-pyrazol-5-yl)méthanol Etape A : En utilisant du bromocyclohexane dans le Mode opératoire général 9G, on a obtenu du 1 - cyclohexyl-IH-pyrazole. SM : (M+H)+ = 151,2. Étape B En partant de 1-cyclohexyl-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. IZMN (400 MHz, CDC13) : 7,44 (s, 1H), 6,17 (s, 1)-1), 4,70 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,05-1,21 (m, 10H). SM : (M+H)-1- = 181,2. Préparation 9di : (1-(Tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1H-pyrazol-5-yl)méthanol Etape A : On a agité à 120 °C le mélange de 596 mg de pyrazole (8,75 nunol), 2,89 g de 4-bromo- tétrahydropyrane (17,5 mmol) et 1,47 g d'hydrogénocarbonate de sodium (17,5 minai) pendant 10 jours. Cette étape terminée, on l'a dilué avec de l'éther diéthylique (30 ml), recueilli le précipité par filtration et éliminé les fractions volatiles sous pression réduite à température ambiante. L'huile brute a été diluée avec de l'éther diéthylique (20 ml) et lavée à l'eau. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluent : dichlorornéthane:éthano1=100:1) pour donner du 1-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1H-pyrazole. SM : (M+H)+ = 153,2. Etape B : En partant de 1-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN '11 (400 MHz, CDC13) : 7,46 (d, 11-1), 6,19 (d, 111), 4,71 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (dd, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,34 (m, 21-1), 1,88 (m, 2H). SM : (M+H)÷ = 183,1.30 - 135 Préparation 9dj 11[2-(Dintéthylamitio)éthylt-lH-pyrazol-5-y1}méthanol Etape A On a agité à 60 °C le mélange de 5 g de 1H-pyrazole (79,44 rnmol), 11,64 g de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyléthylamine (80,79 mmol) et 30,0 g de carbonate de potassium (220,32 mmol) dans 100 ml de DMF pendant 14 heures. Cette étape terminée, les fractions volatiles ont été éliminées sous pression réduite. Le résidu a été dilué avec du chloroforme (100 ml) et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dilué à l'éthanol (20 ml) et l'on a ajouté 1.0 34 ml de HCl (5N dans l'EtOH). Le précipité a été recueilli par filtration, lavé à l'éther diéthylique et séché pour donner de la N,Nidiméthyl-2-(1H-pyrazol-1-y1)-éthanamine. SM : (M-4)+= 140,2. Eiape B : 15 En partant de N,N-diméthy1-2-(1H-pyrazol-1-y1)-éthan.amine en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 'H (400 MHz, CDC13) : 7,47 (br s, 1H), 6,25 (br s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,21 (s, 6H). SM : (M+H)+ 170,1. 20 Préparation 9dk : 11-(4-Méthoxybenzyl)-1H-pyrazol-5-ylltnéthanol Etape A : En utilisant du 1-(bromométhyl)-4-méthoxy-benzène dans le Mode opératoire général 9G, on a obtenu du 1-(4-méthoxybenzy1)-1H-pyrazole. 25 Etape B En partant de 1-(4-méthoxybenzy1)-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 'H (400 MHz, CDCI3) : 7,47 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,85 (in, 2H), 6,24 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,60 (s, 21-1), 3,78 (s, 3H). SM : 30 (M+H)÷ - 219,1. - 136 - Préparation 9d1 : [1-(4,4,4-Trifluorobuty1)-1H-pyrazol-5-yljniéthanol Etape A : En utilisant du 4-bromo-1,1,1-trifluoro-butane dans le Mode opératoire général 9F, on a obtenu du 1-(4,4,4-trifluorobuty1)-1H-pyrazole. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,75 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 4,19 (t, 2H), 2,26-2,13 (m, 2H), 1,98 (m, 2H). Etape B : En partant de 1-(4,4,4-trifluorobuty1)-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN rH (400 MHz, DMSO-d6) : 7,36 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,29 (br s, 4,50 (d, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,31-2,18 (in, 2H), 1,99 (m, 2H). Préparation 9dm : (1-Penty1-11-/-pyrazol-5-yl)méthanol Etape A : En utilisant du 1-bromopentane dans le Mode opératoire général 9F, on a obtenu du 1- penty1-1H-pyrazole. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,70 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,20 (t, 1H), 4,08 (t, 2H), 1,75 (p, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,84 (t, 3H). Etape B : En partant de 1-penty1-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9H, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,31 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,25 (t, 11-1), 4,49 (d, 2H), 4,05 (t, 2H), 1,74 (p, 2H), 1,34-1,17 (m, 4H), 0,86 (t, 31-1). Préparation 9dn et Préparation 9do : (1R ou S)-1-(1-penty1-1H-pyrazol-5-y1)éthanol et (1S ou R)-1-(1-pentyl-1H-pyrazol-5-yl)éthanol On a ajouté goutte à goutte 10 ml de n-BuLi (1,6 M, 16 mmol) à la solution de 2,00 g de 1- penty1-1H-pyrazole (Préparation 9dm, Etape A, 14,47 mmol) dans 30 ml de THF sec à -78°C et agité le mélange pendant 1 h à cette température, puis ajouté goutte à goutte 848 mg d'acétaldéhyde (20,0 mmol) et agité pendant 90 min à -78°C. On a versé le mélange dans une solution aq. saturée de NH4C1 refroidie. Les phases ont été séparées ; la phase aqueuse a été extraite avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été - 137 - séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants pour donner du 1-(2-pentylpyrazol-3-y1)éthanol. RMN '11 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,30 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,80 (m, 1H),- 4,08 (m, 2H), 1,75 (p, 2H), 1,41 (d, 3H), 1,35-1,15 (m, 4H), 0,86 (t, 3H). Les énantiomères ont été séparés par 'nromatographie chirale colonne : AD, éluants : heptane / EtOH. Le produit éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 9dn, et le produit éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de la Préparation 9do. Préparation 9dp R-(2-Méthoxyéthyl)-1H-pyrazol-5-ylpnéthanol Etape A : En partant de 5-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole (Préparation 9a5) et de 1-bromo-2- méthoxy-éthane en utilisant le Mode opératoire général 9F, on a obtenu du 5- (diméthoxyméthyl)-1-(2-méthoxyéthyl)-1H-pyrazole. RMN 1E1 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,40 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,24 (s, 6H), 3,22 (s, 3H). Note : On a également obtenu du 3-(diméthoxyméthyl)-1-(2-méthoxyéthyl)-1H-pyrazole. RMNN111 (400 MHz, DMSO-d6) : ) : 7,65 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,24 (s, 6H), 3,21 (s, 3H). Etape B En partant de 5-(diméthoxyméthyl)-1-(2-méthoxyéthyl)-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9B, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,33 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,22 (t, 111), 4,50 (d, 21-1), 4,24 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,20 (s, 3H). Préparation 9dg : [1-(3-Méthoxypropy1)-1H-pyrazol-5-yl]méthanol Etape A : En partant de 5-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole (Préparation 9a5) et de 1-bromo-3- méthoxy-propane en utilisant le Mode opératoire général 9F, on a obtenu du 5- - 138 - (diméthexyméthyl)-1-(3-inéthoxypropyl)-1H-pyrazole. 1-MN H (400 MHz. DMSO-d6) : 7,40 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 1,96 (m, 2H). Note : On a également obtenu du 3-(diméthoxyméthyl)-1-(3-méthoxypropy1)-1/1-pyrazole. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,66 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,25 (t, 214), 3,23 (s, 6H), 3,21 (s, 3H), 1,97 (in, 2H). Etope _B En partant de 5-(climethoxyrriéthyl)-1-(3-inéthoxypropy1)-1H-pyrazole en utilisant le Mode 10 opératoire général 9B, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 7,33 (d, 1H), 6,13 (d, 111), 5,24 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,28 (t, 21), 3,22 (s, 3H), 1,97 (m, 2H). Préparation 9dr : [1-(2-Éthoxyéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthanol 15 Etape A En partant de 5-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole (Préparation 9a5) et de 1-bromo-2- éthoxy-éthane en utilisant le Mode opératoire général 9F, on a obtenu du 5- (diméthoxyméthyl)-1-(2-éthoxyéthyl)-1H-pyrazole. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 7,40 20 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (s, 6H), 1,06 (t, 3H). Note : On a également obtenu du 3-(diméthoxyméthyl)-1-(2- éthoxyéthyl)pyrazole. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 7,65 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,39 (q, 2H), 3,24 (s, 6H), 1,05 (t, 3H). 25 Etape B En partant de 5-(diméthoxyméthyl)-1-(2-éthoxyéthyl)-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9B, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 7,33 (d, 1H), 6,13 (d, 11-), 5,20 (t, 1H), 4;51 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,38 (q, 2H), 1,05 (t, 3H). 30 - 139 Préparation 9ds : {1-12-(2-Métlioxyéthoxy)éthy1F1H-pyrazol-5-yl)inétlianol Etape A : En partant de 5-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole (Préparation 9a5) et de 1-(2- bromoéthoxy)-2-méthoxy-éthane en utilisant le Mode opératoire général 9F, on a obtenu du 5-(diméthoxyméthyl)-142-(2-méthoxyéthoxy)éthy11-1H-pyrazole. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,40 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,25 (s, 6F1), 3,21 (s, 3H). Note : On a également obtenu du 3-(diméthoxyméthyl)-142-(2-méthoxyéthoxy)éthy1J-1I-I- pyrazole. RIV1NIH (400 MHz, DMSO-d6) : 7,66 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,39 (ni, 2H), 3,24 (s, 6H), 3,21 (s, 3H). Etape B En partant de 5-(diméthoxyméthyl)-142-(2-méthoxyéthoxy)éthy1]-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9B, on a obtenu le produit indiqué en titre. R1V1N III (400 MHz, DMSO-d6) : 7,33 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,19 (t, 1H), 4,51 (d, 21-1), 4,24 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (s, 3H). Préparation 9dt : (1-tert-Butyl-1H-pyrazol-5-yl)méthanol Etape A A. En partant de chlorhydrate de tert-butylhydrazine en utilisant le Mode opératoire général 9D, on a obtenu du 1-tert-buty1-5-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,34 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,24 (s, 6H), 1,57 (s, 9H). Note .. On a également obtenu du 1-tert-buty1-3-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,75 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,24 (s, 6H),,1,50 (s, 9H). Etape B En partant de 1-tert-buty1-5-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9B, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN IF1 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,27 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 1,56 (s, 9H). - 140 - Préparation 9d : [1-(2,2,2-Trifluoroéthyl)-11/-pyrazol-5-yllméthanol Etape A : En partant de 2,2,2-trifluoroéthylhydrazine (70% pds/pds dans l'eau) en utilisant le Mode opératoire général 9D en l'absence de méthanolate de sodium, on a obtenu du 5- (diméthoxyméthyl)-1 -(2,2,2-trifl uoro éthyl)-4,5 -dihydro-1H-pyrazol-5-ol RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 6,83 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,40 (d, 61-1), 2,88 (m, 1H), 2,50 (m, 1H). Etape B : En partant de 5 -(diméthoxym éthyl)-1 -(2,2,2-trifluoroéthyl)-4,5 -dihydro-1H-pyrazol-5-ol en utilisant le Mode opératoire général 9B, on a obtenu le produit indiqué en titre. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,48 (d, 1H), 6,27 (d, 111), 5,46 (t, 1H), 5,08 (q, 2H), 4,56 (d, 2H). Préparation 9dv : [1-(cyclohexylméthyl)-1H-pyrazol-5-yl]inéthanol et Préparation 9dw [1-(eyelohexylinéthyl)-1H-pyrazol-3-ylltnéthanoll Etcrpe A : En partant de chlorhydrate de cyclohexylméthylhydrazine en utilisant le Mode opératoire général 9D, on a obtenu du 1-(cyclohexylméthyl)-5-(diméthoxyrnéthyl)-1H-pyrazole. Ce produit a élué en premier. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 7,38 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,24 (s, 6H), 1,89 (m, 1H), 1,66 (m, 21-1), 1,61 (m, 2H), 1,48 (d, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,95 (dd, 2H). Note : Le produit éluant en second a été le 1-(cyclohexylméthyl)-3-(diméthoxyméthyl)-1Hpyrazole. RMN 11-1 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,64 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,23 (s, 6H), 1,77 (in, 1H), 1,66 (m, 211), 1,60 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,92 (dd, 2H).30 - 141 - Etape BI : En partant de 1-(cyclohexylméthyl)-5-(diméthoxyméthyl)-1H-pyrazole en utilisant le Mode opératoire général 9B, on a obtenu du [1-(cyclohexylméthyl)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,31 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,24 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,90 (d, 2H), 1,84 (m, 1H) 1,69-1,55 (m, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,15 (m, 3H), 0,96 (m, 2H). Etape B2 : En partant de 1-(cyclohexylméthyl)-3-(diméthoxyrnéthyl)-1H-pyrazole en utilisant le l0 Mode opératoire général 9B, on a obtenu du [1-(cyclohexylméthyl)-1H-pyrazol-3- yl]méthanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7,56 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,85 (d, 2H), 1,75 (in, 1H) 1,69-1,56 (m, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,15 (m, 3H), 0,91 (m, 2H). 15 Préparation 9ea : [6-(2-Fury1)-2-pyridinyl]métbanol On a ajouté 1,94 g de 2-(2-fury1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (10,0 mmol), 4,89 g de Cs2CO3 (15,0 mmol) et 577 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (0,50 mmol) à la solution de 940 mg de (6-bromo-2-pyridinyl)méthanol (5,00 mmol) dans 20 ml de dioxane, et agité le tout sous N2 à 70°C pendant 16 h. Le mélange résultant a été 20 concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. SM : (M+H)+ = 176,2. Préparation 9eb : [6-(2-TbiényI)-2-pyridinyl]méthanol 25 On a ajouté 850 in.g d'acide 2-thiénylboronique (6,60 mmol), 3,25 g de Cs2CO3 (10,0 mmol) et 385 mg de. tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (0,33 mmol) à la solution de 624 mg de (6-bromo-2-pyridinyl)méthanol (3,30 mmol) dans 15 ml de dioxane, et agité le tout sous N2 à 70°C pendant 16 h. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane 30 et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. SM : (M+H)+ = 192,2. - 142 - Préparation Sec : (1-Buty1-111-1,2,3-triazol-5-yl)méthattol Etape A : On a ajouté 1,50 g de K2CO3 (11,0 mmol) et 1,50 g de bromobutane (11,0 mmol) à la solution de 690 mg de 1H-[1,2,3]triazole (10,0 mmol) dans 5 ml de DMF et agité le mélange à température ambiante pendant 16 h. On a versé le mélange résultant dans 50 m1 d'eau et l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Les régioisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants : le 2-butyl- 2H41,2,31triazole a élué en premier, suivi du 1-buty1-1H41,2,3]triazole. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) du 1-buty1-11/41,2,31triazole : 7,62 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,87 (in, 3H). Etape B On a ajouté 2,35 ml de BuLi (1,6M, 3,74 mmol) à la solution refroidie de 428 mg de 1- buty1-1H-fl ,2,31triazole (3,40 mmol) dans 15 ml de THF sous N2 à -78°C, et agité le tout pendant 15 min, puis ajouté 0,300 ml de DMF (3,74 mmol). On a agité le mélange résultant à température ambiante pendant 24 h. On l'a versé sur 50 ml d'eau glacée, et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 20 ml d'EtOH et l'on a ajouté 250 mg de borohydrure de sodium (6,50 mmol) à 0°C et agité pendant 1 h à cette température, puis agité à température ambiante pendant 16 h. Ensuite, on a ajoutél ml d'eau et éliminé les fractions volatiles sous pression réduite. Le résidu a été dilué avec de l'EtOAc et lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. 7,59 (s, 1H), 5,46-(t,-1H), 4,58 (d, 2H), 4,32 (t, 2H), 1,79 (in, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,90 (m, 3H). - 143 - Préparation 9ed : [1-(3-Méthoxypropy1)-1/1-1,2,3-triazol-5-yl]méthanol Etape A : On a ajouté 1,50 g de K2CO3 (11,0 mmol) et 1,68 g de 1-bromo-3-méthoxy-propane (11,0 mmol) à la solution de 690 mg de 1H-[1,2,3]triazole (10,0 mmol) dans 5 ml d'acétonitrile et agité le mélange à température ambiante pendant 24 h. Le mélange résultant a été filtré et concentré sous pression réduite. Les régioisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants : le 2-(3- méthoxypropy1)-1H-[1,2,3]triazole a élué en premier, suivi du 1-(3-méthoxypropyl)-lfl- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) du 1-(3-méthoxypropy1)-11-1- [1,2,3]triazole 8,12 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,42 (t, 2H), -3,29 (t, 211), 3,23 (s, 3H), 2,04 (ni, 2H). Etape B : On a ajouté 1,90 ml de BuLi (1,6M, 3,04 mmol) à la solution refroidie de 378 mg de 1-(3- méthoxypropy1)-1H-[1,2,3jtriazole (2,70 mmol) dans 12 ml de THF sous N2 à -78°C, et agité le tout pendant 30 min, puis ajouté 0,220 ml de DMF (3,00 mmol). On a agité le mélange résultant à température ambiante pendant 4 h. On l'a versé sur 40 ml d'eau glacée, et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 16 ml d'EtOH et l'on a ajouté 200 mg de borohydrure de sodium (5,29 mmol) à 0°C et agité pendant 1 h à cette température, puis agité à température ambiante pendant 16 h. Ensuite, on a ajoutél ml d'eau et éliminé les fractions volatiles sous pression réduite. Le résidu a été dilué avec de l'EtOAc et lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 7,60 (s, 1H), 5,46 (t, 1H), 4257 (d, 2H), 4,37 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,04 (m, 2H). - 144 - Préparation 9« (1-Phény1-111-1,2,3-triazol-5-Améthanol Etape A : (Tang, Bo-Xian et al Synthesis 2008, 1707) On a chauffé à 115 °C pendant 22 h, sous argon, le mélange de 207 mg de 1H- [1,2,3]triazole (3,00 mmol), 735 mg d'iodobenzène (3,60 mmol), 57 mg d'oxyde de cuivre(I) (0,60 nunol), 216 mg de 1,10-phénantroline (1,20 mmol), et 2,35 g de TBAF hydraté (9,00 mmol). Le mélange résultant a été dilué avec de l'Et0Ac et lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants pour donner du 1-phény1-1H-[1,2,3]triazole. RMN 111 (400 MHz, DMSO- d6) : 8,84 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,61 (m, 2H) 7,49 (m, 1H). Etape B : On a ajouté 1,00 ml de BuLi (1,6M, 1,60 mmol) à la solution refroidie de 216 mg de 1- phény1-1H-[1,2,3]triazole (1,50 mmol) dans 7 ml de THF sous N2 à -78°C, et agité le tout pendant 15 min, puis ajouté 0,130 ml de DMF (1,63 mmol). On a agité le mélange résultant à température ambiante pendant 90min. On l'a versé sur 30 ml d'eau glacée, et extrait avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 9 ml d'EtOH et l'on a ajouté 111 mg de borohydrure de sodium (2,94 mmol) à 0°C et agité pendant 1 h à cette température, puis agité à température ambiante pendant 16 h. Ensuite, on a ajouté 1 ml d'eau et concentré le mélange résultant sous pression réduite. Le résidu a été dilué avec de l'Et0Ac et lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite pour donner le produit indiqué en titre. SM : (M+11)+ = 176,2. Préparation 9ef [1-(2-Méthoxyéthyl)-1H-1,2,3-triazol-5-yi]méthanol Etape A : On a ajouté 3,19 g de K2CO3 (23,1 mmol) et 3,20 g de 1-bromo-2-méthoxy-éthane (23,1 mmol) à la solution de-2,50 g de 1H41,2,31triazole-5-carboxylate d'éthyle (17;7 mmol) dans 20 mi d'acétonitrile et 3 ml de DMF et agité le mélange à 35°C pendant 24 h. Ensuite, on l'a filtré et concentré sous pression réduite. Les régioisomères ont été séparés par - 145 - chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme &liants : le 2-(2- méthoxyéthyl)-2H-[1,2,3jtriazole-4-carboxylate d'éthyle a élué en premier, suivi du 1-(2- méthoxyéthyl)-1H-1,2,3-triazole-5-carboxylate d'éthyle. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) du 1-(2-méthoxyéthyl)-1H-1,2,3-triazole-5-carboxylate d'éthyle : 8,22 (s, 1H), 4,59 (t, 2H), 4,43 (q, 211), 3,76 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,42 (t, 3H). Eta_pe B On a ajouté 105 mg de borohydrure de sodium (2,78 minci]) à la solution de 223 mg de 1- (2-méthoxyétty1)-1/1-1,2,3-triazole-5-carboxylate d'éthyle (-1,12 mmol) dans 5 ml d'EtOH à 0°C et agité le mélange pendant 1 h à cette température, puis agité à température ambiante pendant 16 h. Ensuite, on a ajouté 1 ml d'eau, et concentré le mélange résultant sous pression réduite. Le résidu a été digéré avec du DCM, les solides ont été extraits par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner le produit indiqué en titre sous la forme d'une huile jaune. 7,64 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,37 (s, 3H). Préparation 9eg : 4-(2-Hydroxyéthyl)-1-méthyl-pipérazin-2-one On a ajouté 1 ml de 2-bromoéthanol (14,1mmol) au mélange de 450 mg de 1- méthylpipérazin-2-one (3,00 mmol) et 1,00 g de K2CO3 (7,24 mmol) dans 5 ml de THF et agité le mélange à 65°C pendant 16h. Le mélange a été refroidi jusqu'à la température ambiante, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H pour donner de la 4-(2- hydroxyéthyl)-1-méthyl-pipérazin-2-one. SM : (M-FH)+ 159,4. Préparation 9eh : 2-14-(2,2,2-TrifluoroéthApipérazin-l-y11éthanol Étape A : On a ajouté par portions 8,063 g de 4-diméthylaminopyridine (66 mmol) et 12,1 ml de 2,2,2-trifluoroacétate de (2,2,2-trifluoroacétyle) (87 mmol) à une solution de 5,208 g de 2- pipéraz4-1-yléthanol (40 mmol) dans 250 ml d'éthanol sec et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de ,146- l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour donner de la 2,2,2- rilluoro-144-(2- hydroxyéthyl)pipérazin-l-yl]éthanone. Etape B : On a ajouté goutte à goutte 4,7 ml de chloro(triisopropyl)silane (21,9 mmol) à un mélange de 3,300 g de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-l-yl]éthanone (14,6 mmol) et 1,988 g d'imidazole (29,2 mmol) dans 50 ml de THF et l'on a agité à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner de la 2,2,2-trifluoro-144- (2-triisopropylsilyloxyéthyl)pipérazin-l-yl]éthanone. SM (IE, 70 eV) mlz (% d'intensité eelative, [ion]) : 166 (5), 195 (100), 339 (11), 382 (1, [M+]). Etape C : On a ajouté, en agitant, 12 ml de BH3xTHF (1,0 M dans du THF, 12 mmol) à une solution de 1,55 g de 2,2,2-trifluoro-144-(2-triisopropylsilyloxyéthyl)pipérazin-l-yl]éthanone (4,0 mmol) dans 15 ml de THF et chauffé à 45°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a refr-oidi le mélange jusqu'à la température ambiante, l'excès de BH3 a été décomposé par l'addition de Me0H. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été co-évaporé avec de nouveau du Me0H. Ensuite, le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner du triisopropy142-[4-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-1- yl]éthoxy]silane. SM (IE, 70 eV) tn/z (% d'intensité relative, [ion]) : 138 (7), 165 (5), 181 (100) 325 (9), 368 (4, [Mi]). Etape D : On a ajouté 1,52 ml de TBAF (1,0 M dans du THF) à une solution de 0,536 g de triisopropy142[4-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazin-l-yl] éthoxy] silane (1,45 mmol) dans 10 ml de THF et agité à, température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants - 147 - pour donner le produit indiqué en titre. RMN 111 (400 MHz, CDC13) : 3,64 (t, 211), 3,06 (br s, 2H), 2,98 (q, 2H), 2,78-2,68 (ni, 411), 2,63-2,53 (m, 5H), Préparation 9ei : 2.44-(2,2-Difluoroéthyl)pipérazin-1-yll éthanol Etape A : On a ajouté 7,82 g de 4-diméthylaminopyridine (64 mmol) et 8 ml de 2,2-difluoroacétate de (2,2-difluoroacétyle) (64 mmol) à une solution de 3,254 g de 2-pipérazin-l-yléthanol (25 mmol) dans 60 ml d'éthanol sec et agité à température ambiante. Par la suite, on a 10 ajouté une seconde portion de 7,82 g de 4-diméthylaminopyridine (64 mmol) et de 8 ml de 2,2-difluorbacétate de (2,2-difluoroacétyle) (64 nunol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour donner de la 2,2-difluoro-144-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1- 15 yl]éthanone. Etape B : On a dissous dans 25 ml de THF 1,800 g de 2,2-difluoro-144-(2-hydroxyéthyl)pipérazin1-ylléthanone (8,65 mmol) et 1,178 g d'imidazole (17,3 mmol) et ajouté goutte à goutte à 20 la solution 2,8 ml de chloro(triisopropyl)silane (13,0 mmol), et l'on a agité à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner de la 2,2-difluoro-144-(2-triisoptopylsilyloxyéthyppipérazin-l-yl]éthanone. SM (IE, 70 25 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 148 (4), 177 (100), 321 (5), 364 (1, [M+]). Etape C On a ajouté, en agitant, 7,7 ml de BI-I3xTHF (1,0 M dans du THF) à une solution de 1,40 g de 2,2-difluoro-1- [4-(2-trii sopropylsilylox yéthyl)pi p érazin-l-yl] éthanone (3,84 mmol) 30 dans 15 ml de THF et chauffé le mélange à 45°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, l'excès de BH3 a été décomposé par l'addition de Me0H. Les fractions volatiles ont été évaporées sous - 148 - pression réduite et le résidu a été co-évaporé avec de nouveau du Me0I-1. Ensuite, le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner du 2-14-(2,2-diftuoroéthyl)pipérazin-1-yliéthoxy-triisopropylsilane. SM (IE, 70 eV) rniz (% d'intensité relative, [ion]) : 59 (5), 70 (7), 97 (5), 120 (9), 147 (3), 163 (100), 307 (3) 350 (1, [Mi]). Etape D : On a ajouté 1,64 ml de TBAF (1,0 M dans du TI-IF) à une solution de 0,547 g de 24442,2- difluoroéthyppiperazin-1-yliéthoxy-triisopropyl-silane (1,56 mmol) dans 10 ml dé'THF et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de 1'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour donner le produit indiqué en titre. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 5,87 (tt, 1H), 3,60 (t, 2H), 2,74 (td, 2H), 2,66-2,41 (m, 10H). Préparation 10a : (2R)-2-[(5S,)-[3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy} phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy-3421 (2-méthylsulfanylpyrimidin-4-y1)méthoxy]phényilpropanoate d'éthyle On a dissous dans 50 ml de toluène sec 1,77 g de (2R)-2-[(5S,,)-543-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényll-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-di pyrimidin-4-yl] - oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8a) (2,5 mmol), 1,17 g de (2- méthylsulfanylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9aa) (7,5 mmol) et 1,97 g de PPh3 (7,5 mmol), puis ajouté 1,74 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (7,5 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. RMN tH (500 MHz, DMSO-d6) : e,70 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,20 (n, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H), 2,69 (m, 211), 2,56 (dd, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,46 (br s, 4H), 2,24 (br s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C43H44C1FN605S2 : 842,2487, trouvé 843,2660 (M+H). - 149- Préparation 10h : (2R)-2- [(5.S')-543-chloro-4-(2-diméthylaminoéthyloxy)-2-to éthylphény11-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy-342-[(2-méthylsttlfanylpyrimidin-4-yl)méthoxy] phényll propanoate d'éthyle On a dissous dans 50 ml de toluène sec 0,975 g de (2R)-2-[(5S,,)-543-ehloro-4-(2- d iméthyl ami noéthyloxy)-2-méthyl-phény1]-6-(4-fluoro phényl)thi ério [2,3-d]pyrimidin-4- ylioxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8b) (1,5 mmol), 0,702 g de (2-méthylsulfanylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9aa) (4,5 mmol) et 1,180 g de PPh3 (4,5 mmol), puis ajouté 1,036 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (4,5 mulot). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite, on a ajouté de l'Et20 et le mélange a été agité et traité aux ultrasons. 'Les cristaux blancs précipités ont été filtrés, lavés avec de l'Et20. Le filtrat a été concentré et purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. RMNIFI (500 MHz, DMSO-d6) : 8,69 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74 (t, 11-1), 6,29 (dd, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,17 (d, I H), 5,11 (d, 1H), 4,19 (t, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,13 (d, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,56 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,19 (s, 61-1), 1,85 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C401-139C1FN505S2 : 787,2065, trouvé : 788,2148 (M+H). Préparation 10c : (2R)-2- [(5SR)-5-13-chloro-2-ntéthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény11-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yljoxy-3- [2-[(2- éthyls ulfanylpyrimid in-4-yl)tnéth oxy] p hényl] prop ano ate d'éthyle On a dissous dans 40 ml de toluène sec 1,39 g de (2R)-2-[(5S0)-543-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy] phény1]-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4 -yl] - oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8c) (2,00 mmol), 0,94 g de (2- méthylsulfanylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9aa) (6,00 mmol) et 1,57 g de PPh3 (6,00 mmol), puis l'on a ajouté 1,38 g d'azodicarboxylate de diteributyle (6,00 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 8,70 (d, IH), 8,57 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,00 (dm, 1I), 6,81 (m, 1H), 6,35 (dm, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,18 (d, 1H), - 150 - 5,12 (d, 1H), 4,26 (in, 1H), 4,22 (ni, 1H), 4,08 (m, 114), 4,05 (ni, 1H), 3,15 (dd, 1II), 2,50 (s, 3H), 2,50 (br s, 4H), 2,49 (dd, 1II), 2,27 (br s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR calculé pour C411-142CIFN606S2 : 832,2280, trouvé : 833,2332 (M+H). Préparation 1 1 a : (2R)-245- (3-ehloro -2-éthy1-4-hyd roxy-phény1)-6-(2-fu ryl) thién o- [2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (mélange de diastéréoisomères) On a dissous clans 8 ml de dioxane et 2 ml d'eau 403 mg de (2R)-2-15-bromo-6-(2- furypt h iéno f 2,3 -el pyrim id in-4-A oxy-3 -(2-méthoxyphényl)prop anoate d'éthyle (Préparation 4e) (0,80 mmol), 371 mg de [2-chloro-3-éthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]-triisopropyl-silane (Préparation 5e) (0,85 mmol), 57 mg d'Ataphos (0,08 mmol) et 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol.). Le mélange a été chauffé jusqu'à 110°C pendant 15 minutes par irradiation micro-ondes. Ensuite, on a ajouté de l'eau et ajusté le pH à 6 avec du HC1 2 M. Puis, on l'a extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie en phase inverse, en utilisant du MeCN comme éluant pour obtenir du (2R)-245-(3-chloro-2-éthy1-4- triisopropylsilyloxy-phény1)-6-(2-furypthiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (SM (M+H) : 735,2). Ensuite, on l'a dissous dans 2 ml de toluène, ajouté 0,45 ml de TBAF (0,45 mmol dans du THF 1 M) et agité le mélange pendant 5 minutes. Puis on l'a dilué avec du DCM, lavé à l'eau et à la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation lia sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM (M+H) : 579,2 pour les deux diastéréomères. Préparation llb : (2R)-245-(3-fluoro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(2- furyl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (mélange de diastéréoisomères) On a dissous dans 8 ml de dioxane et 2 ml. d'eau 503 mg de (2R)-245-bromo-6-(2-fury1)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4e) (1,00 mmol), 378 mg de 2-fluoro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan- 2-yl)phénol (Préparation 5g) (1,50 mmol), 21 mg d'Ataphos (0,03 nunol) et 652 mg de - 151 Cs2CO3 (2,00 mmol). Le mélange a été chauffé jusqu'à 110°C pendant 10 minutes par irradiation micro-ondes. Ensuite, on a ajouté de l'eau et ajusté le pH à 6 avec du HC1 2 M. Puis on l'a extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et s de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation llb sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM : 549,0, (M-H) : 547,0 pour les deux diastéréomères. Préparation 12 : 4-Chloro-5-1-3-chloro-2-méthy1-442-(4-inéthylpipérazin-1-ypéthoxylphényl] thiéno[2,3-d]pyritnidine On a dissous dans 300 ml DME et 200 ml d'eau 25,00 g de 4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3- 10 cflpyrimidind (Préparation le) (84,31 mmol), 39,94 g de 14242-chloro-3-méthy1-4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3 ,2-d i oxaboro lan-2-yl)phénoxy]éthy1]-4-méthyl-pip érazi ne (Préparation 5b) (101,2 mmol) et 53,69 g de K3PO4 (252,9 mmol). On a ajouté 946 mg d'acétate de palladium (4,221 mmol) et 3,021 g de "BuPAd2 (8,433 mmol), puis l'on a agité le mélange à 60°C sous atmosphère d'argon jusqu'à ce que l'on n'observe plus de 15 transformation. Ensuite, le DME a été évaporé et le solide ayant précipité a été extrait par filtration et lavé à l'eau. On a ajouté au solide filtré 100 ml de MeCN et on l'a traité aux ultrasons, puis filtré pour obtenir un solide jaune pâle sous la forme de la Préparation 12. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,98 (s, IFI), 7,97 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,25-4,16 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,54 (br s, 4H), 2,32 (br s, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). 20 Préparation 13: 4-Chloro-5-13-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényll-6-ioclo-thiéno[2,3-dipyrimidine On a dissous dans 500 ml de THF sec 21,95 g de 4-chloro-543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phénylithiéno-[2,3-cijpyrimidine (Préparation 12) (50,20 mmol) sous N2, puis on a refroidi le tout jusqu'à -78°C. On a ajouté 50,20 ml de 25 diisopropylamidure de lithium (100,4 mmol, 2 M dans du THF, EtPh, hexanes) et agité le mélange à -78°C pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté 25,48 g d'iode (100,4 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Les fractions volatiles ont été évaporées ; le résidu a été dilué avec du DCM, lavé avec une solution à 10% de thiosulfate de sodium. La phase aqueuse a été extraite avec du DCM. Les phases 30 organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées. On a ajouté - 152 - 50 ml de MeCN et il a été traité aux ultrasons pendant 10 -minutes, filtré, lavé avec du MeCN pour donner un solide jaune pâle sous la forme de la Préparation 13. RMN'H (500 MHz, DMSO-d6) : 8,93 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,56 (br s, 4H), 2,34 (br s, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). Préparation 14 4-C hlo ro-5- [3-ehloro-2-méthy1-442-(4-m éthylpip érazin-1- yl)éth oxy] phény11-6-(2-fu ryl)th ién o [2,3-d] pyrimidine On a placé dans un ballon de 250 ml 3,00 g de 4-chloro-5-13-chloro-2-méthy1-4-[2-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényll-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation '13) 10 (5,32 mmol), 2,06 g de 2-(2-fury1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (9,05 mmol), 377 mg d'AtaPhos (0,53 mmol) et 5,205 g de carbonate de césium (15,97 mmol). On a ajouté 80 ml de dioxane et 20 ml d'eau, puis agité à 70°C sous atmosphère d'argon jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de la saumure au mélange résultant et l'a extrait avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées 15 sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite, puis purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM / Me0H comme éluants pour donner la Préparation 14. R1VfN (500 MHz, DMSO-d6) : 8,93 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,24 (d, 11-1), 7,19 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). 20 Préparation 15a : (2R)-2-[(5Sil)-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthyl-5-nitro-phény1)-6- éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle On a dissous dans 10 ml de MeCN 483 mg de (2R)-2-[(5S«)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-yl] oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 6i) (1,00 mmol), puis ajouté 139 mg de tétrafluoroborate de nitronium 25 (1,05 mmol) mis en suspension dans 10 ml de MeCN et agité le mélange à 0°C pendant 50 minutes. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 15a. RIVIN (400 MHz, DMSO-d6) : 11,19 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,72 (m, 2H), 5,59 (dd, 1H), 3,53 (s, 31-1), 30 2,97 (dd, 1H), 2,74-2,61 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,18 (t, 3H). SMHR calculé pour C25H22C1N306S : 527,0918, trouvé : 528,0986 (M+H). - 153 Préparation 15b : (2R)-2-- [(5S')-5-(5-a min o-3-ch lo ro-4-hyd roxy-2-m éthyl-ph ény1)-6- é thyl-thiéno pyrimidin-4-yli oxy-3-phényl-propanoa te de méthyle On a dissous dans 40 ml de 1V1e0H 1,339 g de (2R)-21(5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-5-nitro-phényl)-6-éthyl-thiéno [2,3 -d]pyri midin-4-yl] oxy-3-phényl-propano ate de méthyle (Préparation 15a) (2,536 mmol). On a ajouté 270 mg de Selcat Q6 et agité le mélange à 40°C sous une pression de H2 de 4 atm. pendant 90 minutes. Ensuite, on l'a filtré au travers de célite et les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'E,t0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 15b. RMN '14. (400 MHz, DMSO-d6) : 8,78 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,16 (in, 3H), 6,67 (in, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,88 (br s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,92 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,72-2,59 (m, 2H), 1,86"(s, 3H), 1,17 (t, 3H). SMHR calculé pour C251-124C1N304S : 497,1176, trouvé : 498,1259 (M+H). Préparation 15e : (2R)-24(5S')-5-17-chloro-2-(chlorométhyl)-6-méthyl-1,3- 5 benzoxazo 1-5-y11-6- éthyl-thiéno oxy-3-phényl-propanoa te de méthyle On a dissous dans 0,5 ml de toluène sec 100 mg de (2R)-2-[(5S,)-5-(5-amino-3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno pyrimidin-4-ylj oxy-3 -phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15b) (0,20 mmol) sous N2. On a ajouté 57 ul d'ortochloroacétate 20 de triéthyle (0,30 mmol) et agité le mélange à 100°C pendant 1 heure. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 15c. SM (M+H) : 556,0. 25 Préparation 15d : (2R)-2-1(5S(,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-5-iodo-2-méthyl-phény1)-6- éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3-phényl-propanoate de méthyle On a dissous dans 5 ml d'EtOH 483 mg cale (2R)-2-[(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl- phény1)-6-éthyl-thiéno [2,3-d] pyrim din-4-ylioxy-3 -phényl-propano ate de méthyle (Préparation 61) '(1,0 mmol), puis ajouté 305 mg d'iode (1,2 mmol) et 405 mg CrAg2SO4 30 (1,3 mmol) et agité le mélange à température ambiante pendant 90 minutes. Ensuite, on filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir - 154 - la Préparation 15d. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 10,10 (br s, 1H), 8,55 (s, 111), 7,64 (s, 1H), 7,15 (in, 3H), 6,63 (m, 2H), 5,49 (dd, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,69 (dd, 111), 2,65 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,17 (t, 3H). SMHR calculé pour C251-122C11N204S : 608,0034, trouvé : 609,0130 (M+H). Préparation 15e : (2R)-2-[(5&)-5-(3,5-dichloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthylthiéno[2, 3-tflpyrimidin-4-ylioxy-3-phényl-propanoate de méthyle On a dissous dans 5 ml de THF 483 mg de (21?)-24(5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl- phény1)-6-éthyl-thiéno [2,3 -di pyri mi din-4-yl] oxy-3 -phényl-propanoate de méthyle (Préparation 61) (1,0 mmol), puis ajouté 147 mg de NCS (1,1 nunol) et agité le mélange à 50°C pendant 3 heures. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 15e. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 10,21 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (m, 3H), 6,66 (m, 2H), 5,52 (dd, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H), 2,70-2,60 (ni, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,17 (t, 3H). SMHR calculé pour C251-122C12N204S : 516,0677, trouvé : 517,0772 (M+H). Préparation 15f : (2R)-24(5&)-5-(5-bromo-3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6- éthyl-thiénor2,3-dipyrimidin-4-yljoxy-3-phényl-propanoate de méthyle On a dissous dans 2 ml de THF 169 mg de (2R)-24(.5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl- phényl)-6-éthyl-thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yfloxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 6i) (0,35 mmol), puis ajouté 64 mg de NBS (0,36 mmol) et agité le mélange à 50°C pendant 10 minutes. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 15f. RMN 111 (400 MHz, DMSO-d6) : 10,10 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,65 (m, 2H), 5,50 (dd, 11-1), 3,55 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H), 2,70-2,59 (m, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,16 (t, 3H). SM (M+H) : 561,0, (M-H) : 559,0. Sauf indication contraire, les composés de la Préparation 16a à 16g ont été obtenus en utilisant le Mode opératoire général 16A décrit ci-dessous. - 155% Mode opératoire général 16A : On a dissous dans du DMSO sec (0,25 M pour la Préparation 1d) 2,5 éq. de 4-chloro-6- éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 1d), 1,0 éq. de l'alcool approprié et 1,5 éq. de carbonate de césium. On a agité le mélange à 100°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été refroidi jusqu'à la température ambiante, dilué avec de l'eau, on a ajusté le pH à 7 avec du HC1 2 M, puis on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. Préparation 16a : (2R)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3- dipyrimidin-4-yl)oxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode opératoire général 16A et du (2R)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2- hydroxy-propanoate d'éthyle (Préparation 3bg) comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation 16a. RMN 1F1 (400 MHz, CDC13) : 8,49 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,73 (dt, 1H), 5,92 (dd, 2H), 5,82 (t, 1H), 4,20 (dq, 2H), 3,40 (d, 2H), 2,93 (q, 2H), 1,33 (t, 3H), 1,21 (t, 3H). Préparation 1614 : (2R)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno12,3- djpyrimidin-4-ypoxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode opératoire général 16A et du (2R)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)-2- hydroxy-propanoate d'éthyle (Préparation 3bd) comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation 16b. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,48 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 5,81 (dd, 1H), 4,54 (dt, 2H), 4,19 (dq, 2H), 3,44-3,32 (in, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,92 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,20 (t, 31-i). Préparation 16e : (2S)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yI)-2-(6-éthyl-5-iodo-thiéno[2,3- d] pyritnidin-4-yl)oxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode opératoire général 16A et du (28)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)-2- hydroxy-propanoate d'éthyle (Préparation 3be) comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation 16e. RMN III (400 MHz, CDC13) : 8,48 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), - 156 - 6,76 (t, 1H), 5,81 (dé, 1H), 4,54 (dt, 2H), 4,19 (dq, 2H), 3,44-3,32 (ni, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,92 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,20 (t, 3H). Préparation 16d : 3-(benzofuran-7-y1)-2 -(6- éthy1-5-iodo-thiéno [2,3-d] pyrintidin-4- yl)oxy-propanoate d'éthyle En utilisant le Mode opératoire général 16A et du 3-(benzofuran-7-y1)-2-hydroxypropanoate d'éthyle (Préparation 3bb) comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation 16d, RMN III (400 MHz, CDC13) ; 8,47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,94 (dé, 1H), 4,18 (dq, 2H), 3,79-3,66 (m, 2H), 10 2,90 (q, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,16 (t, 3H). Préparation 16e : (25)-2-(6-éthyl-5-ibdo-thiéno [2,3-d] pyrirnidin-4-yl)oxy-3-(2- fluorophényl)propanoate d'éthyle En utilisant le Mode opératoire général 16A et du (2S)-3-(2-fluorophény1)-2-hydroxy- 15 propanoate d'éthyle (Préparation 3az) comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation 16e. RMN IH(400 MHz, CDC13) : 8,48 (s, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,23 (in, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (t, 11-1), 5,78 (dd, 1H), 4,19 (in, 2H), 3,53-3,41 (m, 2H), 2,92 (q, 2H), 1,33 (t, 3H), 1,20 (t, 3H). 20 Préparation 16f : (2R)-2-(6-éthyl-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)oxy-3-(2-fluoro- phényl)propanoate d'éthyle En utilisant le Mode opératoire général 16A et du (2R)-3-(2-fluorophényl)-2-hydroxypropanoate d'éthyle (Préparation 3ba) comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation 16f. RMN III (400 MHz, CDC13) : 8,48 (s, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,23 (in, 1H), 25 7,06 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,53-3,41 (m, 2H), 2,92 (q, 2H), 1,33 (t, 3H), 1,20 (t, 3H). Préparation 16g : (25)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-(6-éthy1-5-iô do-thiéno[2,3-4- pyrimidin-4-yl)oxy-propanoate d'éthyle 30 En utilisant le MOde opératoire général 16A et du (2S)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2- hydroxy-proparioate d'éthyle (Préparation 3bh) comme alcool approprié, on a obtenu la Préparation 16g. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,49 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), - 157 6,73 (dt, 1H), 5,92 (dd, 211), 5,82 (t, 1H), 4,20 (dg, 2H), 3,40 (d, 2H), 2,93 (q, 2H), 1,33 (t, 3H), 1,21 (t, 3H). Préparation 17a : (2R)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-[(5Ria-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-propanoate d'éthyle et Préparation 17b : (2R)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-[(5Sa)-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno pyrimidin-4-yl] oxy-propanoate d'éthyle On a chauffé sous azote à 100°C, pendant 10 min, dans un réacteur micro-ondes, en agitant, 0,482 g de (2R)-3-(1,3 -b enzo d i oxo1-4-y1)-2- (6-éthy1-5 -iodo -thiéno [2,3- d]pyrimidin-4-yl)oxy-propanoate d'éthyle (Préparation 16a) (0,92 mmol), 0,737 g de 2- chloro-3-méthy1-4- (4,4,5,5-tétram éthyl-1,3 ,2-dioxaboroian-2-yl)phénol (Préparation 5a) (2,74 mmol), 0,041g de Pd(OAc)2 (0,18 mmol) 0,130g de "BuPAd2 (0,36 mmol), 2,7 ml de solution de Bu4NOH (2,7 mmol, 1,0 M dans l'eau) et 6,6 ml de DME. Le pH du mélange a été ajusté à 6 avec du HCI 2 M, puis on l'a extrait avec du MTBE. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants, en recueillant le diastéréomère éluant en premier sous forme de la Préparation 17a, et le diastéréomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 17b. Préparation 17a : RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 10,28 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,73 (cl, 1H), 6,58 (t, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,09 (t, 3H). Préparation 17h :12.1VIN 11i (500 MHz, DMSO-d6) : 10,23 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,03 (d, 11-1), 6,96 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,02 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H), 2,62 (ni, 2H), 2,58 (dd, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,04 (t, 3H). Préparation 17e : (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)propanoate d'éthyle On a chauffé sous azote à 100°C, pendant 10 min, dans un réacteur micro-ondes, en agitant, 0,525 g de (2R)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3- - 15'8 d]pyrirnidin-4-yl)oxy-propanoate d'éthyle (Préparation 16h) (1,0 mmol), 0,670 g de 2- chloro -3-méthy1-4-(4 ,4,5 ,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (2,5 mmol), 0,063 g d'AtaPhos (0,09 mmol), 2,5 ml de solution de Bu4NOFI (2,5 mmol, 1,0 M dans Peau) et 4,5 ml de 2-MeTHF. Le pH du mélange a été ajusté à 6 avec du HCl 2 M, puis on l'a extrait avec du MTBE. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants, en recueillant le diastéréomère éluant ultérieurement sous la RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) : 10,23 (br s, 11-I), 8,52 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,38 (dd, 11-1), 4,49 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,45 (dd, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,05 (t, 3H). Préparation 17e : (2R)-3-(benzofuran-7-y1)-2-[(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl- phény1)-6-éthyl-thiérto[2,3-d}pyrimidin-4-yljoxy-propanoate d'éthyle et - 159 - Préparation 17f : (2S)-3- (b enzofu ra n-7-y1)-2- [(5R')-5-(3 - e hlo ro-4-hy droxy-2-m éthy Iphény1)-6-éthyl-thiéno [2,3-di pyrimidin-4-yl]oxy-propanoate d'éthyle On a chauffé sous azote à 100°C, pendant 10 min, dans un réacteur micro-ondes, en agitant, 0,647 g de 3-(benzofuran-7-y1)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-3/1) oxypropanoate d'éthyle (Préparation 16d) (1,24 mmol), 0,766 g de 2-chloro-3-méthy1-4- (4,4, 5,5-tétraméthy1-1,3 ,2-dioxab orolan-2 -yl)phénol (Préparation 5a) (2,85 mmol), 0,087 g d'AtaPhos (0,12 mmol), 2,5 ml de solution de Bu4NOH (2,5 mmol, 1,0 M dans l'eau) et 5 ml de 2-MeTHF. Le pH du mélange a été ajusté à 6 avec du HCl 2 M, on l'a filtré au travers d'un tampon de célite, et lavé le tampon deux fois à l'eau et au MTBE. Les 10 phases ont ensuite été séparées, la phase aqueuse a été extraite avec du MTBE. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4,' filtrées et concentrées. Le mélange contenant les quatre stéréoisomères a d'abord été séparé par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants, et en recueillant la paire de composés éluant ultérieurement sous la forme d'un mélange racémique de diastéréomères 2. Puis l'on 15 a réalisé la séparation du mélange racémique de diastéréomères 2 par chromatographie chirale, Colonne : AD, Éluants : heptane / EtOH. L'énantiomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 17e avec un ee> 99,8% et l'énantiomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de la Préparation 17f avec un ee : 99,6%. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 10,25 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,49 (in, 1H), 20 7,06 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,36 (m, 1H), 5,57 (dd, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,15 (t, 31-1), 0,94 (t, 3H). Préparation 172 : (2S)-2-[(5Ra)-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl- 25 thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-fluorophényl)propanoate d'éthyle On a chauffé sous azote à 100°C, pendant 10 min, dans un réacteur micro-ondes, en agitant, 0,425 g det (2S)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ypoxy-3-(2-fluorophényl) propanoate d'éthyle (Préparation 16e) (0,85 mmol), 0,570 g de 2-chloro-3-méthy1- 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (2,12 mmol), 30 0,053 g d'AtaPhos (0,075 mmol), 2,13 ml de solution de Bu4NOH (2,13 mmol, 1,0 M dans l'eau) et 4 ml de 2-MeTHF. Le pH du mélange a été ajusté à 6 avec du HC1 2 M, on l'a filtré au travers d'un tampon de célite, lavé le tampon deux fois à l'eau et au MTBE. Les - 16&- phases ont ensuite été séparées, la phase aqueuse a été extraite avec du MTBE. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants, en recueillant le diastéréomère éluant ultérieurement sous la s forme de la Préparation 17g. RMN 11-1 (500 MHz, DMSO-d6) : 10,23 (s, 111), 8,54 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,97 (td, 1H), 6,45 (td, 1H), 5,42 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,93 (dd, 1H), 2,72 (dd, 11-1), 2,63 (m, 21-1), 1,97 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,02 (t, 3H). 10 Préparation 17h : (2R)-2-[(5S')-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-roéthyl-phény1)-6-éthyl- thiéno oxy-3-(2-fluoroph.ényl)propanoate d'éthyle On a chauffé sous azote à 100°C, pendant 10 min, dans un réacteur micro-ondes, en agitant, 0,425 g de (2R)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl)oxy-3-(2- fluorophényl)propanoate d'éthyle (Préparation 16f) (0,85 mmol), 0,570 g de 2-chloro-3- 15 méthy1-4-(4,4,5,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaboro I an-2-yl)phénol (Préparation Sa) (2,12 mmol), 0,053 g d'AtaPhos (0,075 mmol), 2,13 ml de solution de Bu4NOH (2,13 mmol, 1,0 M dans l'eau) et 4 ml de 2-MeTHF. Le pH du mélange a été ajusté à 6 avec du HCI 2 M, on l'a filtré au travers d'un tampon de célite, lavé le tampon deux fois à l'eau et au MTBE. Les phases ont ensuite été séparées, la phase aqueuse a été extraite avec 20 du MTBE. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants, en recueillant le diastéréomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 17h. RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) : 10,23 (s, 111), 8,54 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,98 (d, 11-I), 25 6,97 (td, 1H), 6,45 (td, 1H), 5,42 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,93 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,02 (t, 3H). Préparation 17i : (2S)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-24(54-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2- niéthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno12,34/1pyrimidin-4-yl]loxy-propanoate d'éthyle 30 et - 161 - Préparation 171: (2S)-3-(1,3-henzodioxo1-4-y1)-2-[(5Ra)-5-(3-chloro-4-hyd roxy-2- méthyl- phényI)-6-éthyl-th éno [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxy-propanoate d'éthyle On a chauffé sous azote à 100°C, pendant 10 min, dans un réacteur micro-ondes, en agitant, 0,482 g de (25)-3-(1,3-benzo dioxo1-4-y1)-2 -(6- éthy1-54 odo-th iéno f 2,3 - abyrimidin-4-yl)oxy-propanoate d'éthyle (Préparation 16g) (0,92 mmol), 0,737 g de 2- chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2 -yl)phénol (Préparation 5a) (2,74 mmol), 0,041g de Pd(OAc)2 (0,18 mmol), 0,130g denBuPAd2 (0,36 mmol), 2,7 ml de solution de Bu4NOH (2,7 mmol, 1,0 M dans l'eau) et 6,6 ml de DME. Le pH du mélange a été ajusté à 6 avec du HC1 2 M, puis on l'a extrait avec du MTBE. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Les diastéréomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants, en recueillant le diastéréomère éluant en premier sous forme de la Préparation 17i, et le diastéréomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 17j. Préparation 17i : RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 10,28 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,73 (cl, 1H), 6,58 (t, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,09 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,09 (t, 3H). Préparation 17j : RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 10,23 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,02 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,04 (t, 3H). Préparation 18a : (2R)-24(5S')-5-(3-ehloro-4-hydroxy-5-méthoxy-2-méthyl-phény1)-6- prop-1-ynyl-thiéno[2,3-dipyrimidin-4-3/1]oxy-3-(2-inéthoxyphényl) propanoate d'éthyle On a dissous dans 8 ml de dioxane et 2 ml d'eau 444 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-ynyl- thiéno[2,3-c/]pyrimidin-4-yDoxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4k) (0,85 mmol), 297 mg de 2-chloro-6-méthoxy-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5k) (1,00 mmol), 62 mg de -PdC12 x dppf (0,085 mmol) et 326 mg de Cs2CO3 (1,00 mmol). Le mélange a été chauffé jusqu'à 110°C pendant 10 minutes par irradiation micro-ondes. Puis on l'a dilué avec de la saumure, 30- neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant - 162 - de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Le diastéréolsomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 18a. RMN 1f1 (400 MHz, DMSO-d6) : 9,60 (br s, rH), 8,62 (s, 1H), 7,15 (t, 11-I), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,66 (t, 1H), 6,05 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1H), 4,11 (in, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,37 (dd, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,11 (t, 3H). SMHR calculé pour C241-127C1N206S : 566,1278, trouvé : 567,1360 (M+H). Préparation 18b (2R)-245-(3-cliloro-4-hydroxy-2,5-diméthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl- thiéno[2,34flpyrimidin-zeyr]nxy-P(rPiéreoxyphényl)propanoate d'éthyle (mélange de diastéréoisomères) On a dissous dans 8 ml de dioxane et 2 ml d'eau 522 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-ynylthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)oxy-3 -(2-méthoxyphényl)propano ate d'éthyle (Préparation 4k) (1,00 mmol), 351 mg de 2-chloro-3,6-diméthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolart-2-yl)phénol (Préparation 51) (1,24 mmol), 73 mg de PdC12 x dppf (0,10 mmol) et 489 mg de Cs2CO3 (1,50 mmol). Le mélange a été chauffé jusqu'à 110°C pendant 12 minutes par irradiation micro-ondes. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir la Préparation 18b sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 9,25 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,06/6,94 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,65/6,61 (t, 1H), 6,11/6,06 (dd, 1H), 5,33/5,25 (dd, 1H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,09/3,05 (dd, 1H), 2,44-2,34 (ni, 1H), 2,27/2,26 (s, 3H), 2,18/2,09 (s, 3H), 2,04/2,02 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). SMHR calculé pour C29H27C1N205S : 550,1329, trouvé : 551,1412 (M+H). Préparation 18c : (2R)-2-[(54-5-(3-chloro-5-fluoro-4-hydroxy-2-m éthyl-phény1)-6- prop-1-ynyl-thiéno [2,3-d] py rim id in-4-yij oxy-3-(2-méthoxyphényl)p ropano ate d'éthyle On a dissous dans 8 ml de dioxane et 2 ml d'eau 522 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-ynylthiéno [2,3-4 pyrimidi n-4-yl)oxy-3 -(2-méthoxyphényl)propano ate d'éthyle (Préparation 4k) (1,00 mmol), 403 mg de 2-chloro-6-fluoro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5m) (1,5 mmol), 71 mg d'AtaPhos (0,1 mmol) et 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol). Le mélange a été chauffé jusqu'à 100°C pendant - 163 - 15 minutes par irradiation micro-ondes. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de I'EtOAc comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 18e. RMN Iff (400 MHz, DMSO-d6) : 10,56 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,17 (dt, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,90 (d, 11-1), 6,69 (t, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,41 (dd, 1H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,06 (m, 6H), 1,08 (t, 3H). SMHR calculé pour C28H24C1FN205S : 554,1078, trouvé : 555,1166 (M+H). Préparation 19a : 3-(benzotbran-4-y1)-2-(5-iodo-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3- dJpyrimidin-4-yl)oxy-propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon 2,676 g de 4-chloro-5-iodo-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3- dipyrimidine (Préparation 2f) (8 mmol), 0,937 g de 3-(benzofuran-4-yl)-2-hydroxypropanoate d'éthyle (Préparation 3bc) (4 mmol) et 1,955 g de Cs2CO3 (6 mmol). On a ajouté 20 ml de DMSO sec et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de l'eau, ajusté le pH à 8 avec du HC1 2 M, puis on l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner la Préparation 19a. RMN 114 (400 MHz, CDC13) : 8,50 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,82 (dd, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,71-3,59 (m, 2H), 2,18 (s, 3H). Préparation 20a : (2R)-3-(benzofuran-4-y1)-21(5,9-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthylphény1) -6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3-al pyrim id in-4-yl]oxy-p ropanoate d'éthyle et Préparation 20b (28)-3-(loenzoftiran-4-y1)-24(5/Q-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthyl- ph ény1)-6-prop-1-ynyl-thién o [2,3-dl pyriin id in-4-yl] oxy-propanoate d'éthyle On a placé dans un tube de réacteur micro-ondes 0,850 g de 3-(benzofuran-4-y1)-2-(5-iodo6-prop-1-ynyl-thiéno[2, 3-djpyrimidin-4-ypoxy-propanoate d'éthyle (Préparation 19a) (1,6 mmol), 0,859 g de 2-chloro-3-mithy1-4-(4,4,5,5-tétratnéthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénol (Préparation 5a) (3,2 mmol), 0,110 g d'AtaPhos (0,16 mmol) et 1,043 g de - 164 - Cs2CO3 (3,2 mmol). On a ajouté 16 ml de Dioxane et 4,8 ml de 1120 et chauffé le mélange sous azote à 80°C pendant 10 mins dans un réacteur micro-ondes. Le mélange a été filtré au travers d'un tampon de célite, le tampon a été lavé deux fois à l'eau et au MTBE. Le pH du filtrat a été ajusté à 7 avec du HCl 2 M, puis on l'a agité. La phase aqueuse a été extraite avec du MTBE, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le mélange contenant quatre stéréoisomères a d'abord été séparé par chroinatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants et la paire diastéréomérique éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme d'un mélange racémique dé diastéréoméres 2. Puis le mélange racémique de dictstéréomères 2 a été séparé par chromatographie chirale, Colonne AD, Étirants : heptane / éthanol. Le produit éluant en premier a été recueilli sous la forme de la Préparation 20a avec un ee : 96,8%, le produit éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de la Préparation 20b avec un ee>99,8%. RMN 111 (500 MHz, DMSO-d6) : 10,31 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,49 (dd, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (t, 3H). Préparation 21: (2R)-2-(6-bromo-S-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy-3-phénylpropanoate de méthyle On a placé dans un ballon de 100 ml 15,39 g de 6-bromo-4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3- d]pyrimidine (Préparation le) (41 rnmol), 11,08 g de (2R)-2-hydroxy-3-phényl- propanoate de méthyle (61,5 mmol) et 26,71 g de carbonate de césium (82 mmol). On a ajouté 40 ml de DMSO sec et agité le mélange à 70°C sous atmosphère d'argon jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a versé le mélange résultant sur 200 ml d'eau, puis ajusté le pH à -5. Le produit ayant précipité a été recueilli par filtration. SM (M-1-11) = 519,0. Préparation 22: (2R)--246-bromo-(5S')-5-(3-ehloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)- thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle On a placé dans un tube à micro-ondes de 30 ml 1,557 g de (2R)-2-(6-brorno-5-iodothiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy-3-phenyl-propanoate de méthyle (Préparation 21) (3,0 mmol), 1,289 g de 2-chloro-3-rnéthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- - 165 - yl)phénol (Préparation 5a) (4,8 mmol), 219 mg de Pd(ddpf)C12 (0,3 mmol) et 2,931 g de carbonate de césium (9,0 mmol). Après l'addition de 12 ml de dioxane et 6 ml d'eau, on a chauffé le mélange réactionnel à 120°C sous azote en agitant pendant 25 min dans un réacteur micro-ondes. On a ajouté de l'eau au mélange résultant et ajusté le pH à 5 avec du HCl 2 M. Le mélange résultant a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 22. SM (M+H) = 532,0. Préparation 23a : 12-Chlo ro-4-(4-chlorothiéno [2,3-d] pyrimidin-5-y1)-3-méthyl- phénoxy] -triisopropyl-silane On a placé dans un ballon d'l 1 34,50 g de 4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 1c) (116,3 mmol), 59,32 g de [2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]-triisopropyl-silane (Préparation 5e) (139,6 mmol), 653 mg de Pd(OAc)2 (2,908 mmol), 2,085 g de "BuPAd2 (5,817 mmol) et 74,09 g de K3PO4 (349,0 mmol). Après l'addition de 450 ml de DME et de 150 ml d'eau, on a agité le mélange réactionnel sous azote à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté au mélange résultant une solution aq. saturée de NH4C1, puis l'a extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu a été traité aux ultrasons dans de l'acétonitrile / eau (3:1) et recueilli par filtration pour donner la Préparation 23a. RMN 11-1 (400 MHz, DMSOd6) : 8,95 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,40-1,29 (m, 3H), 1,10 (dd, 18H). Préparation 23b : 4-Chloro-5-(3-chloro-2-méthyl-phényl)thiéno12,3-4 pyrimidine Etape A : On a dissous dans 125 ml de 2-Me-THF le mélange de 4,26 g d'acide (3-chloro-2-méthyl- phényl)boronique (25,0 mmol) et 2,954 g de 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (25,0 mmol) et ajouté 0,2 g de résine échangeuse d'ions El+ Amberlyst 15 sèche (préalablement co- évaporée avec du toluène) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on - 166 - n'observe plus de transformation. La solution a été filtrée au travers d'un tampon de célite, lavée avec du 2-MeTHF et le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour donner du 2- (3-chloro-2-méthyl-phény1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane. Le matériau obtenu a été utilisé sans autre purification. Etape B : On a placé dans un ballon 3,558 g de 4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 1c) (12,0 mmol), 3,636 g de 2-(3-chloro-2-méthyl-pliény1)-4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane (Etape A, 14,4 mmol), 67,4 mg de Pd(OAc)2 (0,3 mmol), 10- 0,215 g de "BuPAd2 (0,6 mmol) et 7,645 g de K3PO4 (36,0 mmol). Après l'addition de 45 ml de DME et de,15 ml d'eau, le mélange a été agité sous azote à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté au mélange résultant une solution aq. saturée de NH4C1 et l'a extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le matériau brut a été purifié par 15 chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 23b. RMN 111 (400 MHz, CDC13) : 8,89 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,14 (dd, 1H), 2,14 (s, 3H). Préparation 24a : [2-Chloro-4-(4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-5-y1)-3- 20 méthyl-phénoxyl-triisopropyl-silane On a dissous dans 1 1 de THF sec 38,00 g de [2-chloro-4-(4-chlorothiéno[2,3-dipyrimidin5-y1) -3-méthyl-phénoxyl-triisopropyl-silane (Préparation 23a) (81,27 mmol), puis refroidi le tout jusqu'à -78°C sous atmosphère d'argon. On a ajouté 48,76 ml de diisopropylamidure de lithium (97,53 mmol, 2 M dans du THF, EtPh, hexanes) et agité le 25 mélange à -78°C pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté 24,75 g d'iode (97,53 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a ajouté une solution aq. saturée de NH4C1 au mélange résultant et l'a extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution de Na2S203, puis séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu a été traité aux ultrasons 30 dans de l'acétonitrile / eau (3:1) et recueilli par filtration. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,91 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,39-1,30 (ni, 3H), 1,10 (dd, 18H). - 167 - Préparation 24b : 4-Chloro-5-(3 - e hl° ro -2-ni éthyl-p ény1)-6- io d o-thién o [2,3-dj- pyrimidine On a dissous dans 30 ml de THF sec 1,48 g de 4-chloro-5-(3-chloro-2-méthylphényeiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 23h) (5,0 mmol), puis refroidi le tout jusqu'à -78°C -sous atmosphère d'argon. On a ajouté 2,75 ml de diisopropylamidure de lithium (5,5 mmol, 2 M dans du THF, EtPh, hexanes) et agité le mélange à -78°C pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté 1,675 g d'iode (6,5 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a ajouté une solution aq. saturée de NI-Lel au mélange résultant et l'a extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution de Na2S2O3, puis séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane e* le l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 24b. RMN 11-1 (400 MHz, CDC13) : 8,82 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 2,09 (s, 3H). Préparation 25: (2R)-2-[(5&)-5-(3-chloro-4-hydraxy-2-méthyl-phényl)-6-iodo- thiéno [2,3-di py oxy-3-(2-méthoxyph ényl)prop an oate d'éthyle On a placé dans un ballon de 500 ml 37,85 g de [2-chloro-4-(4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3- d]pyrimidin-5-y1)-3-méthyl-phénoxy]-triisopropyl-silane (Préparation 24a) (63,7 mmol), 15,71 g de (2R)-2-hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate de méthyle (Préparation 3 ad) (70 mmol) et 62,3 g de Cs2CO3 (191 mmol). On a ajouté 150 ml de tert-butanol et agité le mélange à 65°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de l'eau glacée, ajusté le pH à 6 avec du HC1 2 M, puis l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. On a dissous le résidu dans 100 ml de THF, ajouté 76,4 ml de TBAF (1M dans du THF) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Approximativement 50 ml de solvant ont été évaporés sous pression réduite, puis on l'a dilué avec de l'acétate d'é,thyle, lavé à l'eau et à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de la Préparation 25. RMNIH (500 MHz, DMSO-d6) : 10,33 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), - 168 - 6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,36 (dd, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 2,42 (dd, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). SMHR : (M+H) = 625,0055. Préparation 26a ; (2R)-215-13-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxylphényli -6-i od o-thién o [2,3-d] pyrim id in-4-ylioxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphérty1)- propanoate d'éthyle On a placé dans un ballon de 250 ml 7,1 g de 4-chloro-543-chloro-2-méthy1-442-(4- rnéthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phényll-6-iodo-thiéno[2,3-c/]pyrimidinc (Préparation 13) (12,6 mmol), 4,45 g de (2/?)-2-hydroxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propatioate d'éthyle (Préparation 3ab) (15,12 mmol) et 12,32 g de Cs2CO3 (32,81 mmol). On a ajouté 100 ml de tert-butanol et 50 ml de DMSO et agité le mélange à 90°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants pour obtenir la Préparation 26a sous la forme d'un mélange de diastéréomères. SM : (M+H) = 821,0. Préparation 26h : (2R)-245-[3-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1.-y1)éthoxylphényl] -6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-hydroxyph ényppropanoate d'éthyle On a dissous dans 75 ml d'éthanol 6,7 g de (2R)-24543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-yOéthoxylphényl] -6- io do-thi éno[2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 26a) (8,15 mmol), puis ajouté 75 ml de HC1 (1,25 M dans de l'éthanol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants pour obtenir la Préparation 26b sous la forme d'un mélange de diastéréomères. SM : (M+H) = 737,0. - 169 Préparation 26e : (2R)-342-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy] p hényl] -2- [5- [3- chlo ro-2-m éthy1-442-(4-In éthylpip érazin-1 -yl) éthoxyl ph ényll -6-io do-thiéno [2 ,3- pyritnidin-4-yli oxy-p ropa no a te (l'éthyle On a dissous dans 100 ml de toluène abs. 5,5 g de (2R)-24543-chloro-2-méthy1-4-[2-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényli -6-io do -th i éno [2,3-d]pyrimidin-4-yli oxy-3 -(2- hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 26b) (7,46 mmol), 2,3 g de (1-buty1-1Hpyrazol-5-yDrnéthanol (Préparation 9dd) (14,92 mmol) et 3,91 g de triphénylphosphine (14,92 mmol), puis ajouté 2,6 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (14,92 nunol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants pour obtenir la Préparation 26c sous la forme d'un mélange de diastéréomères. SM : (M+H)4. = 873,0. Préparation 27: (2R)-2-1(5S(,)-543-chloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-l-y1)- étlioxylphény11-6-(4-fluoro-3-méthoxy-phényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yll oxy-342- [(2-métlioxypyrimidin-4-yl)méthoxylphényl]propanoate d'éthyle On a dissous dans 10 ml de toluène abs 441 mg de (2R)-2-[(55,)-543-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phénylj-6-(4-fluoro-3 -méthoxy-phényl)thiéno [2,3- cipyrimidin-4-yfloxy-3-(2-hydroxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 8g) (0,6 mmol), 252 mg de (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol (1,8 mmol) et 472 mg de triphénylphosphine (1,8 mmol), puis ajouté 414 mg d'azodicarboxylate de diteributyle (1,8 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant du dichlorométhane et du méthanol comme éluants pour obtenir la Préparation 27. SM : (M+H) 856,6. Préparation 28a : (2R)-2- [(5S,E)-543-chioro-2-méthyl-412-(4-méthylpipérazin-1- yi) éthoxy] ph ény11-6-(4-flu o ro-3-hyd roxy-ph ény»thiéno [2,3-d} pyrimidirt-4-yl] oxy-3- [2 - [(2-m éthoxypy rimidin-4-y1)méthoxy] ph ényll propanoate d' éthyle On a dissous dans 20 ml de DCM 857 mg de (2R)-2-[(5S,)-543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1) éth oxyl phényli -644 -fluoro-3-m étho xy-phényl)thiéno [2,3 -dj- pyri mi d in-4-yll oxy-342-[(2-méthoxypyrim din-4-yl)méthoxy] phénylj propanoate d'éthyle - 170 - (Préparation 27) (1,0 mmol) et ajouté 5,3 ml de BBr3 (1M dans du DCM, 5,3 mmol) 0°C. On a agité le mélange à 0°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de l'eau, ajusté le pH à 6 avec du NaHCO3 (solution aqueuse saturée), puis l'a extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant du dichlorométhane et du méthanol comme éluants pour obtenir la Préparation 28a. RMN '11 (400 MHz, DMSO-d6) : 10,15 (br s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,16 (d, 11-1), 7,13 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,65-(m, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H), 2,89-2,47 (br s, 81-1), 2,77 (br s, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,42 (br s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,05 (t, 3H). SM : (M+H) = 843,2. Préparation 28b : (2R)-245-(3-ehloro-4-méthoxy-2-méthyl-phény1)-6-(4-fluoro-3- hydroxy-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-[2-[ (2-méthoxypyrimidin-4-y1)- méthoxy]phénylipropanoate d'éthyle Etape A : On a ajouté 4,609 g de 2-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthyl-phény1)-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolane (Préparation 5d, 16,31 mmol) et 729 mg d'acétate de palladium(II) (1,083 mmol) à la solution de 3,212 g de 4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3-djpyrimidine (Préparation le, 10,83 mmol), 6,897 g de K3PO4 (32,49 mmol), 388 mg de bis(1- adamanty1)-butyl-phosphane (1,083 mmol) dans 50 ml de diméthoxyéthane et 15 ml d'eau, et on l'a agitée à 60°C pendant 2h sous atmosphère d'azote. Le mélange résultant a été dilué avec de l'eau et le pH a été ajusté à 7 en utilisant du HC1 2N. On l'a extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner de la 4 ichloro-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthylphényl)thiéno[2,3-d]pyrimidine. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,98 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,07 (s,30 - 171 - Dupe B : On a dissous dans 50 ml de THF 2,706 g du produit de l'Etape A (8,35 mmol), refroidi le mélange jusqu'à -78°C et ajouté goutte à goutte 5 ml de diisopropylamidure de lithium (2M dans du THF, 10 rnmol) et agité le mélange à cette température pendant 30 minutes. On a ajouté goutte à goutte 4,5 ml supplémentaires de diisopropylamidure de lithium (2M dans du THF, 9 mmol) et l'on a continué d'agiter à -78°C pendant 30 minutes, puis ajouté au mélange résultant 4,223 g d'iode (16,64 mmol). Après 30 minutes, on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a ajouté au mélange de l'eau, puis une solution aq. saturée de NH4C1, puis on l'a extrait avec de l'éther diéthylique. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner de la 4-chloro-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthyl-phény1)-6- iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine. SM : (M+H)+ - 452,0. Etape C : On a dissous dans 30 ml de dioxane et 10 ml d'eau 2,055 g du produit de l'Etape B (4,57 mmol), 1,540 g de 244-fluoro-3-(méthoxyméthoxy)phény11-4,4,5,5-tétraméthyl1,3, 2-dioxaborolane (Préparation BA5, 5,459 mmol) et 2,965 g de carbonate de césium (9,10 mmol), et ajouté 322 mg de bis(di-tert-buty1(4-diméthylaminophényl)phosphine)- dichloropalladium(II) (AtaPhos, 0,4548 mmol). On a agité le mélange résultant sous azote à 55°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été refroidi jusqu'à la température ambiante, dilué avec de l'eau et le pH a été ajusté à 7 en utilisant du HC1 2 M. On l'a extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner de la 4-chloro-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthyl-phény1)-644-fluoro-3- (méthoxyméthoxy)- phényllthiéno [2,3-d]pyrimidine. SM : (114-14-1)1- = 479,0. Etape D 3-0 - On a ajouté 5,005 g de carbonate de césium (15,36 mmol) à 1,824 g du produit de l'Etape C (3,805 mmol) et 2,529 g de (2R)-2-hydroxy-3-[2-[(2-méthoxypyrimidin-4- Ê>néthoniphényl]propanoate d'éthyle (Préparation 3ah, 7,610 mmol) dans 40 ml de - 172 - tert-butanol et l'on a agité à 65°C jusqu'à ce que l'on n'obtienne plus de transformation. Le mélange résultant a été refroidi jusqu'à la température ambiante, dilué avec de l'eau et le pH a été ajusté à 7 en utilisant du HC1 2 M. On l'a extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants 'pour donner du (2R)-245-(3-chlom-4-méthoxy-2-méthyl-phény1)-644- fluoro -3 -(méthoxymétho x y)phényl]thiéno [2,3 -d]pyri m di n-4-yl] oxy-3- [2-[(2-méthoxypyrim i d i ri-4-34)n] éthoxylphényl]propanoate d'éthyle. SM : (M+1-1)± 775,0. Etape E : On a dissous dans 50 ml de HC1 (1,25 M dans l'EtOH) 1,373 g du preiduit de l'Etape D (1,771 mmol) et agité le mélange à 50°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a refroidi jusqu'à la température ambiante, puis ajouté une solution aq. saturée de NaHCO3 au mélange résultant, que l'on a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner la Préparation 28b. SMHR calculé pour C C1F-N- 0 S : _37_32 ___ _4 _ 7_ . 730,1664 ; trouvé 731,1746 (M+H). Préparation BAl 4,4,5,5-tétraméthy1-2-thiéno[3,2-b]thiophén-3-y1-1,3,2- dioxaborolane On a dissous dans 4 ml de dioxane 0,782 g de 3-bromothiéno[3,2-b]thiophène (3,6 mmol), 3,626 g de 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-1,3,2- dioxaborolane (14 mmol), 0,783 g de PdCl2xdppf (1,07 mmol) et 2,102 g de KOAc (21,4 mmol) sous N2. On l'a chauffé jusqu'à 60°C pendant 5 heures. Le mélange résultant a été refroidi et filtré au travers de célite. Le filtrat a été concentré et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner la Préparation BAL RWIN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 8,11 (d, 1H), 7,67 (dé, 1H), 7,45 (d, 1H), 1,32 (s, 12H). SMHR calculé pour C12H15B02S2 : 266,0607, trouvé : 267,0682 (M+H).30 - 173 - Préparation 13A2 4,4,5,5-tétrarnéthy1-2-thiéno[3,2-bItitiophén-2-y1-1,3,2- dioxaborolane On a dissous dans 40 ml de THF 0,982 g de thiéno[3,2-b]thiophène (7,0 mmol) sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C. On a ajouté 7 mi de nBuLi (1,6 M dans un mélange d'hexanes, 7,0 mmol) et agité le mélange à -78°C pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté 1,6 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (7,7 mmol) et, après 10 minutes d'agitation, on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Il a été inactivé avec une solution aq. saturée de NH4C1, puis extrait avec du THF, séché sur Na2SO4, filtré et concentré et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner la Préparation BA2. SM (lE, 70 eV) in/z (% d'intensité relative, [ion]) : 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]). Préparation BA3: 2-[4-fluoro-3-(méthoxyméthyl)phény1]-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolane On a chauffé 0,801 g de LiC1 (19 mmol) à 250°C pendant 10 minutes sous N2. Ensuite, on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante et chargé le ballon avec 0,911 g de Mg (38 mmol) et 30 ml de THF sec. Le Mg a été activé avec 0,15 ml de iBu2A1H (1 M dans du THF, 0,15 mmol) pendant 10 minutes, puis on l'a refroidi jusqu'à 0°C et ajouté 3,313 g de 4-bromo-1-fluoro-2-(méthoxyméthypbenzène (15 mmol). Après formation du réactif de Grignard (appr. 30 minutes) à 0°C, on a ajouté 4 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthyl1,3,2-dioxaborolane (20 mmol) et le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes, filtré au travers de célite, dilué avec de l'EtOAc et lavé avec une solution aq. saturée de NELICI. La phase aqueuse a été extraite en retour avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner la Préparation BA3. SM (lE, 70 eV), miz (% d'intensité relative, [ion]) : 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, p4-1)30 - 174 - Préparation BA4 2-(5-fluoro-2-fury1)-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolaue Dans un ballon de 2 1, on a ajouté 57,7 g d'acide 5-bromo-2-furoïque (300 mmol) et 108,1 g de Selectfluor (300 nnol) à 900 ml de pentane, puis ajouté par portions 270 ml de solution saturée de NaHCO3 (300 mmol). On a agité le mélange résultant à température ambiante pendant 1 heure. Les phases ont été séparées, et la phase aqueuse a été extraite avec du pentane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, puis filtrées dans un ballon tricol de 4 1 séché. La solution résultante a été diluée avec 450 ml de THF sec sous N2, puis refroidie jusqu'à -78°C. On a ajouté goutte à goutte (T Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées pour donner la Préparation BA4. Préparation BAS : 2-14-fluoro-3-(méthoxyméthoxy)phényll-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolane Etape A : On a dissous dans de l'acétone (5 ml) 1,91 g de 5-bromo-2-fluoro-phénol (10 mmol). On a ajouté 1,20 g de chloro(méthoxy)méthane (15 mmol) et 2,76 g de K2CO3 (20 mmol) et agité le mélange résultant à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, et le résidu a été dilué avec de l'eau et extrait avec du.DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du 4-bromo-l-fluoro-2-(méthoxyméthoxy)benzène. RMN rH (400 MHz, CDC13) :7,37 (dd, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,54 (s, 3H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative,lion]) : 63 (40), 81 (71), 82 (45), 94 (100), 96 (35), 161 (91), 163 (87), 175 (34), 177 (35), 204 (28), 206 (27), 234 (91, [M1), 236 (89, [M1). - 175 - Etape B : On a chauffé 0,319 g de LiCI (7,5 mmol) à 250°C pendant 10 minutes sous N2. Ensuite, on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante et chargé le ballon avec 0,366 g de Mg (15 mmol) et 15 ml de THF sec. Le Mg a été activé avec 0,06 ml de iBu2AIH (1 M dans du THF, 0,06 mmol) pendant 10 minutes, puis on l'a refroidi jusqu'à 0°C et ajouté 1,416 g de 4-bromo-1-fluoro-2-(métboxyméthoxy)benzène (6 mmol). Après formation du réactif de Grignard (appr. 30 minutes) à 0°C, on a ajouté 1,5 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthyl1,3,2-dioxaborolane (7,5 mmol) et le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes, puis filtré au travers de célite, dilué avec de l'EtOAc et lavé avec une solution aq. saturée de NH4C1. La phase aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation BAS. RMN rH (400 MHz, CDC13) : 7,60 (dd, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,35 (s, 12H). SM (IE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) 57 (42), 59 (54), 83 (31), 85 (30), 138 (40), 151 (51), 152 (54), 153 (42), 166 (100), 237 (31), 252 (69), 282 (49, [M+]). Les composés de l'invention présentent une chiralité axiale. Ils peuvent être isolés sous la forme d'un mélange d'atropisomères ou sous la forme d'atropisomères individuels (Sa ou Ra). Mode opératoire générai (là) Etape A : On a dissous dans du toluène abs. (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-2-[(5S')-5-[3- chloro -2-méthy1-442-(4-méthylpip érazin-l-ypéthoxy]phényl]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8a), 2 éq. de l'alcool approprié et 2 é.q de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous - 176 - Pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape B : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 rnl/mmol) et ajouté 10 éq de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec dei HC1 2 M, extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Mode opératoire général (Ib) Etape A : On a dissous dans du THF sec (0,1 M pour la Préparation 10a) 1 éq. de (2R)-2-[(5S,)-5- [3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy] phény11-6-(4-fluorophény1)- th i éno [2,3-d] pyrimidin-4 -yl] oxy-3- [2- [(2 -méthylsulfanylpyrimidin-4--yl)méthoxy] phényll propanoate d'éthyle (Préparation 10a), 3,0 éq. du dérivé d'acide boronique approprié et 3,0 éq. de thiophènecarboxylate de cuivre(I), puis ajouté 0,15 éq. de Pd(PPh3)4. On a agité le mélange à 70°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du dichlorométhane et du méthanol comme éluants. Etape B : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. - 177 - Exemple 1 Acide (2R)-2-{[(5&)-5-{3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-lyOéthoxy] phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-c/ipyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- méthoxyphényl)propailoïque En utilisant le Mode opératoire général 1 a et du méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 1. SMHR calculé pour C361-136C1FN405S 690,2079 ; trouvé 691,2147 (M-111). IO Exemple 2 Acide (2R)-2-{[(5S(,)-5-13-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphényll -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-yl]oxy} -3- { 2-[(2R) tétrahydrofuran-2-ylméthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (1a) et du [(2R)-tétrahydrofuran-2-yl]méthanol 15 comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 2. SMHR calculé pour C401-142C1FN406S : 760,2498 ; trouvé 761,2550 (M+H). Exemple 3 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-[2-(2,2,2- 20 trifluoroéthoxy)phényl]propanoïque EicIpe A : On a dissous dans 2 ml de DMF 211 mg de (2R)-2-[(5&)43-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-l-ypéthoxy] phény1]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-dipyrimidin-4-yl] oxy- 25 3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8a) (0,3 mmol) et 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol), puis ajouté 232 mg de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2- trifluoroéthyle (1,0 mmol). On a agité le mélange à température ambiante sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du dichlorométhane, séché sur Na2SO4, filtré et 30 concentré sous pression réduite. - 178 - .Dape B On a dissous l'intermédiaire obtenu dans 8 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 150 mg de LiOH x H2O (3,57 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du dichlorométhane, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 3. SMHR calculé pour C371-135C1F4N405S 758,1953 ; trouvé 759,1999 (M+H). Exemple 4 Acide (2R)-2-{[(5S«)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényll-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -34242,2- difluoroéthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du 2,2-difluoroéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 4. SMHR calculé pour C37H36C1F3N405S : 740,2047 ; trouvé 741,2119 (M+H). Exemple 5 Acide (2R)-2-{[(5Sci)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phényl -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yli oxy) -3- {2-[(1R ou S)-1- (1-penty1-1H-pyrazol-5-y1)éthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (1R ou S)-1-(1-penty1-1H-pyrazol-5- ypéthanol (Préparation 9dn) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 5. SMHR calculé pour C45H50C1FN605S : 840,3236 ; trouvé 421,1674 (M+2H). Exemple 6 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 ypéthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yli oxy } -3- {2- VIS ou R)-1- (1-penty1-1H-pyrazol-5-y1)éthoxy]phényl } propanoïque30 - 179 - En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (18 ou R)-1-(1-penty1-1H-pyrazol-5- yl)éthanol (Préparation 9do) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 6. SMHR calculé pour C45H50C1FN605S : 840,3236 ; trouvé 421,1679 (M+2H). Exemple 7 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-3/1 oxy} -3- {2- [(6-méthoxy2-phénylpyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (6-méthoxy-2-phényl-pyrimidin-4- yl)méthanol (préparé selon Tabei, Katsumi ; Kawasima, Etsuko ; Toyozo, Takaza ; Kato, Tetsuzo Heterocyclic Chem,, 22, 569-574, 1985) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 7. SMHR calculé pour C47H44C1FN606S : 874,2716 ; trouvé 438,1444 (M+21-1). Exemple 8 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxy} -3- { 2- [(2,6- diméthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2,6-diméthoxypyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9ed) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 8. SMHR calculé pour C42H42CIFN607S : 828,2508 ; trouvé 415,1340 (M+2H). Exemple 9 Acide (2R)-2-{K5S0)-5- {3 -chloro-2-méthy1-4- {2 -(4 -méthylpip érazin-1- yl) éthoxylphényl } -6- (4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yll oxy} -3- {24(5 -méthyl1,2-oxazol-3-yl)méthoxylphényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (5-méthyl-1,2-isoxazol-3-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 9. SMHR calculé pour Caor139C1FN506S : 771,2294 ; trouvé 386,6226 (M+2H). Exemple 10 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -cl]pyrimidin-4-ylioxyl -3- {2-[(5- fluoropyridin-2-yl)méthoxy]phényl}propanoïque - 180 - En utilisant le Mode opératoire général (1a) et du (5-fluoro-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 10. SMHR calculé pour C41I138CIFZNS05S : 785,2250 ; trouvé 393,6212 (M+2H). Exemple 11 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-al]pyrimidin-4-yll oxyl -3 -(2- { [6-(furan-2yl)pyridin-2-yl] éthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [6-(2-furyl)-2-pyridinyl]méthanol (Préparation 9ea) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 11. SMHR calculé pour C45H41C1FN5O6S : 833,2450 ; trouvé 417,6304 (M+211). Exemple 12 Acide (2R)-2- {[(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] phény 11-6-(4-fluorophényl)th iéno [2,3-ci] pyrimidin-4-yl] oxy1-3 - (2- { [6- (morpholin-4-yl)pyridin-2-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (6-(morpholin-4-yl)-pyridin-2yl)méthanol (préparé selon WO 02/42305 Al) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 12. SMHR calculé pour C45H46C1FN606S : 852,2872 ; trouvé 427,1494 (M+2H). Exemple 13 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin.-1- ypéthoxy]phény11-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy1 -3- {2- [(6- éthoxypyridin-2-yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (6-éthoxy-2-pyridinyl)méthanol comme f alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 13. SMHR calculé pour C431143C1FN506S : 811,2607 ; trouvé 406,6361 (M-1-21-1).30 - 181 - Exemple 14 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3 -chl oro-2-méthy1-4 - [2-(4-méthylpipé,razi n-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1]oxyl -3-[2-(pyridin-2- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du 2-pyridinylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 14. SMHR calculé pour C411-139C1FN505S : 767,2344 ; trouvé 384,6257 (M+2H). Exemple 15 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl }-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3 -(2- { [1- (cyMohexylméthyl)-1H-pyrazol-3-yl]méthoxy} phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [1-(cyclohexylméthyl)-11/-pyrazol-3- yl]méthanol (Préparation 9dw) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 15. SMHR calculé pour C46H50C1F1\1605S : 852,3236 ; trouvé 427,1688 (M+2H). Exemple 16 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrirnidin-4-ylloxy} -3- {2-[(2- méthylpyridin-4-yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-méthy1-4-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 16. SMHR calculé pour C42R41CIFN505S 781,2501 ; trouvé 391,6327 (M+2H). Exemple 17 Acide (2R)-2-{[(5S(,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy]phényll-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3 -(2- { [2- (trifluorométhyppyridin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(trifluorométhyl)-4- pyridinyl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 17. SMHR calculé pour C42H35C1F4N505S : 835,2218 ; trouvé 836,2334 (M+H). - 182 - Exemple 18 Acide (2 R)-2- [(5Sa)-5- {3-chlorci-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazi n-1- yl)éthoxylphényl 1-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylioxy} -3-(2-{[2- (thiophén-2-yl)pyridin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(2-thiényl)-4-pyridinyl]méthanol (Préparation 9eb) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 18. SMHR calculé pour C451-141C1FN505S2 : 849,2222 ; trouvé 425,6192 (M+2H). Exemple 19 Acide (2 R)-2- t[(5 Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] py ri midin-4-yli oxy} -3- { 2- [(2- chlompyridin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-chloro-4-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 19. SMHR calculé pour C411-138C12FN505S : 801,1955 ; trouvé 802,2017 (M+H). Exemple 20 Acide (2 R)-2- t [(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2- { [2- (morpholin-4-yppyridin-4-yl]méthoxy}phényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(morpholin-4-yl)pyridin-4- yl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 20. SMHR calculé pour C45H46CIFN606S : 852,2872 ; trouvé 427,1490 (M+21-1). Exemple 21 Acide (2R)-2- ([(5S0-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl } -6-(4-fl uorophénypthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy } -3- {24(2- méthoxypyri din-4-yl)méthoxy]phényl propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ta) et du (2-méthoxy-4-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 21. SMHR calculé pour C42H41C1FN506S : 797,2450 ; trouvé 399,6302 (M+2H). -183- Exemple 22 Acide (2 R)-2- {[(58')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxylphény1}-6- (4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-{[2-(2- méthoxyéthoxy)pyridin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(2-méthoxyéthoxy)pyridin-4- yl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 22. SMHR calculé pour C44H45C1FN507S : 841,2712 ; trouvé 421,6410 (M1-2H). Exemple 23 Acide (2 R)-3 - {2- [(2-tert-butylpyr imidin-4-yl)méthoxy] phé nyl -2- { [(55',)-5 - o {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényll -6-(4- fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-ylloxylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-sert-butylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9bh) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 23. SMHR calculé 15 pour C441446C1F1\1605S : 824,2923 ; trouvé 413,1528 (M+2H). Exemple 24 Acide (2 R)-2- {{(5 Sa)-5- { 3 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy]phényl -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-ylloxy) -3 -(2- { [2-(propan2 -yppyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (2-isopropylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9bd) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 24. SMHR calculé pour C43H44CIFN605S : 810,2766 ; trouvé 406,1465 (M+2H). 25 Exemple 25 Acide (2R)-2- { [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpip érazin-1- yl)éthoxy]phényl -6-(4 -fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-ylioxyl -3-(2-{ [2- (trifluorométhyppyrimidin-4-Améthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-trifluorométhylpyrimidin-4- 30 yl)méthanol (Préparation 9bj) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 25. SMHR calculé pour. C41H37C1F4N505S : 836,2171 ; trouvé 837,2295 (M+H). - 184 Exemple 26 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-13-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpiperazin-1- y1)éthoxylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cl]pyrimidin-4-ylioxy}-3- (2-[(2- cyclopropylpyrimidin-4-y1)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-cyclopropylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9be) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 26. SMHR calculé pour C431-142C1FN605S : 808,2610 ; trouvé 405,1363 (M+2H). Exemple 27 Acide (2R)-2- {[(58,)-5-{34-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3-(2- ( [2-(4- chlorophényl)pyrimidin-4-Améthoxylphényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(4-chlorophényl)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bo) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 27. SMHR calculé pour C46F141C12FN605S : 878,2220 ; trouvé 879,2355 (M+H). Exemple 28 Acide (2R)-2-{R5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-lypéthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yljoxy}-3-{2-[(2- cyclopentylpyrimidin-4-yl)méthoxy] phényl } propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-cyclopentylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9bi) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 28. SMHR calculé pour C45H46CIFN605S : 836,2923 ; trouvé 419,1537 (M+211). Exemple 29 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4 -méthylp ipérazin- 1 - ypéthoxy]phényl -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimi di n-4-yll oxy} -3- { 24(2- phénylpyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (1a) et du (2-phénylpyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 29. SMHR calculé pour C46H42C1FN605S : 844,2610 ; trouvé 423,1363 (M+2H). -185- Exemple 30 Acide (2R)-2-{[(58,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)étlioxy]phényl}-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-4p).frimidin-4-ylioxy} -3-(2-{[2-(2- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bp) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 30. SMHR calculé pour C47H44C1FN606S : 874,2716 ; trouvé 438,1415 (M+2H). Exemple 31 Acide (2R)-2- {{(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy } -3 -(2- { [2-(pyridin- 2-yppyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (fa) et du [2-(2-pyridinyppyrimidin-4-yl]méthanol (Préparation 9bq) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 31. SMHR calculé pour C45H41C1FN705S : 845,2562 ; trouvé 423,6373 (M+2H). Exemple 32 Acide (2R)-2- { [(5S,)-5- { 3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl -6-(4-fl uorophényl)thiéno [2,3 -d]pyri mi di n-4-yl]oxy } -3 -(2- { [2- (pyridin3 -yl)pyri mid in-4-yl] méthoxyl phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(3-pyridinyl)pyrimidin-4-yl]méthanol (Préparation 9br) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 32. SMHR calculé pour C45H41C1FN705S : 845,2562 ; trouvé 423,6337 (M+2H). Exemple 33 Acide (2R)-2-{{(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényll-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-ylloxyl -3-(2-{ [2- (thiophén-2-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (1a) et du [2-(2-thiényl)pyrimidin-4-yl]méthanol (Préparation 9bv) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 33. SMHR calculé pour C441-140C1E1\1605S2 : 850,2174 ; trouvé 851,2245 (M+H). - 186 - Exemple 34 Acide (2R)-2- {[(58,)-5- { 3 -chia ro-2-in éthy1-4-42-(4-méthyl p pérazin- 1 - yl)éthoxylphényl } -6 -(4 -fluorophényl)thiéno [2,3 -ci] pyrimidin-4 -yl] oxy } -3-(2- [2-(pyridi n4-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(4-pyridinyl)pyrimidin-4-yl]méthanol (Préparation 9bs) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 34. SMHR calculé pour C451-141C1FN705S : 845,2562 ; trouvé 423,6358 (M-F2H). Exemple 35 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-{2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphény1}-6-(4-11uorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yi]oxyl-.3- (2-([24furan-3- yl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(3-furyl)pyrimidin-4-yl]méthanol (Préparation 9bt) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 35. SMHR calculé pour C44H40CIFN606S : 834,2403 ; trouvé 835,2443 (M+H). Exemple 36 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-{2-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-ylloxy} -3-(2- [241,3 - thiazol-2-yppyrirnidin-4-yl]méthoxylphényl)propandique En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(2-thiazolyppyrimidin-4-yl]méthanol (Préparation 9bx) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 36. SMHR calculé pour C43H39C1FN7O5Sz : 851,2127 ; trouvé 426,6120 (M+2H). Exemple 37 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4 -méthylpipér azin-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3- {2-[(2- éthylpyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-éthylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9ba) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple SMHR calculé pour C42H42C1F1\1605S : 796,2610 ; trouvé 399,1381 (M+2H). - 187 Exemple 38 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- {[2-(2- méthylpropyl)pyrimidin-4-Améthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(2-méthylpropyl)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bf) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 38. SMHR calculé pour C441-146C1FN605S : 824,2923 ; trouvé 825,2998 (M+H). Exemple 39 Acide (2R)-2-{ f(5S,)-5-{37chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- IO yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2- {[2- (cyclopropylméthyl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(cyclopropylméthy1)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bg) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 39. 15 SMHR calculé pour C44H44CIFN605S : 822,2766 ; trouvé 412,1458 (M+2H). Exemple 40 Acide (2R)-3-{2-[(2-benzylpyrimidin-4-yl)méthoxy]phény1}-2-{[(5S,)-5-{3- chloro-2-méthyl-442-(4-rnéthylpipérazin-1-ypéthoxy]phényll -6-(4- fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxylpropanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-benzylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9by) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 40. SMHR calculé pour C471-144C1FN605S : 858,2766 ; trouvé 430,1471 (M+2H). 25 Exemple 41 Acide (2R)-2-{R5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ^ ypéthoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy}-3-{2-[ (2- propylpyrirnidin-4-y1)méthoxy]phényl}pmpanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-propylpyrimidin-4-yl)méthanol 30 (Préparation 9bb) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 41. SMHR calculé pour C43H44C1FN6O5S : 810,2766 ; trouvé 406,1459 (M+2H). - 188 - Ex empit,42, Acide (2R)-3 { 2- [(2-buty lpyrim id i n-4-yl)méthoxy] phény11-2- [(5S,)-5-{ 3 - chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényll-6-(4- fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (2-butylpyrimidin-4-Arnéthanol (Préparation 9be) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 42. SMHR calculé pour C44H46C1FN605S : 824,2923 ; trouvé 413,1500 (M+2H). Exemple 43 Acide (2R)-2- {[(5 Sa)-5- (3-c iloro-2'-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] phény11-6-(4-fluorophényl)th léno [2,3 -d] pyrim id in-4-yl] oxy1 -3- [2-( {2- [2- (diméthylamino)éthyl]pyrimidin-4-y11méthoxy)phény11propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [242-(diméthylamino)éthyllpyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bm) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 43. SMHR calculé pour C441147C1FN705S : 839,3032 ; trouvé 420,6614 (M+21-1). Exemple 44 Acide (2R)-2- {[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxyiphényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyri midin-4-y11 oxy} -3-(2- { [2-(2- méthoxyéthyppyrimidin-4-yl]méthoxy1phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(2-méthoxyéthyppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 961) comme alcool approprié , on a obtenu l'Exemple 44. SMHR calculé pour C43H44CIFN6O6S : 826,2716 ; trouvé 414,1439 (M+2H). Exemple 45 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxy}phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-{ [2- (méthoxyméthyppyrimidin-4-yl]méthoxylphényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(2-méthoxyméthyppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bk) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 45: SMHR calculé pour C42H42C1FN606S : 812,2559 ; trouvé 813,2622 (M+H). - 1:89 - Exemple 46 Acide (2R)-2-{[(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthy lpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy } -3-(2-{ [2- (phénoxyméthyppyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(phénoxyméthyl)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bz) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 46. SMHR calculé pour C47H44C1FN606S : 874,2716 ; trouvé 875,2790 (M+H). Exemple 47 Acide (2R)-2- {[(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -ci]pyrimidin-4-yl]oxy -3-(2-{ [2- (éthoxyméthyppyrirnidin-4-yl]rnétboxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(éthoxyméthyppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bn) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 47. SMHR calculé pour C43H44C1FN605S : 826,2716 ; trouvé 827,2783 (M+H). Exemple 48 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphény11-6-(4-fluorophényl)th iéno[2,3-d]pyrim id in-4-yl]oxy} -3-[2-({ 24(2- méthoxyéthyl)(méthypamino]pyrimidin-4-yl}méthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-[2- rnéthoxyéthyl(méthyl)amino]pyrirnidin-4-yl]méthanol (Préparation 9ap) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 48. SMHR calculé pour C44H47C1FN706S : 855,2981 ; trouvé 428,6583 (1141-2H). Exemple 49 Acide (2R)-2-{[(5S«)-5-{3-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-l-ypéthoxylphényl}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(1H-pyrazol-1-y1) pyrimidin-4-yllméthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4- yl)méthanol (Préparation 9bw) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 49. SMHR calculé pour C43H40C1FN805S : 834,2515 ; trouvé 418,1327 (M+2H). - 190 - Exemple 50 Acide (2 R)-2- {[(5S')-5 - [3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl } -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3 -(2- { [2-(4- méthylpipérazi n- 1 -yl)pyrimidin-4-yl]rnéthoxy} phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(4-méthylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9aq) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 50. SMHR calculé pour C451-148C111\1805S : 866,3141 ; trouvé 434,1640 (M-; 2H). Exemple 51 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- 3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3 -(2- { [2-(1H1,2,3-triazol-1-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (1a) et du [2-(1H-1,2,3-triazol-1-yppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9as) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 51. SMHR calculé pour C42H39C1FN905S : 835,2467 ; trouvé 418,6292 (M+2H). Exemple 52 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy]phényl}-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy} -3 -(2- { [2- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4-Améthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ta) et du (2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4- yl)méthanol (Préparation 9ar) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 52. SMHR calculé pour C441-145C1FN706S : 853,2825 ; trouvé 427,6484 (M+2H). Exemple 53 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-lyOéthoxy]phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1]oxy} -3424 {2-[(2- méthoxyéthyl)amino]pyrimidin-4-yllméthoxy)phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (là) et du [2-(2-méthoxyéthylamino)pyrimidin-4- yr]méthanol (Préparation 9ao) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 53. SMHR calculé pour C43H45C1FN706S : 841,2825 ; trouvé 421,6505 (M+2H). - 191 - Exemple 54 Acide (2R)-2- {[(58,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxylphényl} -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}-3- {24(2- méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxylphényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 54. SMHR calculé pour C411-140C1FN606S : 798,2403 ; trouvé 400,1284 (M+2H). Exemple 55 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoky]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cipyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- { [2-(propan2-yloxy)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanorque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (2-isopropoxypyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9ae) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 55. SMHR calculé pour C43H44C1FN606S : 826,2716 ; trouvé 414,1442 (M+2H). Exemple 56 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-cflpyrimidin-4-ylloxy}-3-{2- [(2- phénoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (2-phénoxypyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9ak) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 56. SMHR calculé pour C461142C1FN606S : 860,2559 ; trouvé 431,1333 (M+2H). Exemple 57 - Acide (2R)-2-{ [(.5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxyj phényl -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyri mi d in-4-ylloxy} -3- {2- [(2- éthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl} propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (2-éthoxypyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9ad) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 57. SMHR calculé Pour C421-142C1FN606S 812,2559 ; trouvé 407,1342 (M+2H). - 192 - Exemple 58 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl -3 -(2- { [242,2,2- trifluoroéthoxy)pyrirnidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9ai) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 58. SMHR calculé pour C421-139C1F4N606S : 866,2276 ; trouvé 434,1195 (M-F2II). Exemple 59 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényl } -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} [2-(pyridin- 4-ylméthoxy)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(4-pyridiny1méthoxy)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9aw) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 59. SMHR calculé pour C46[443C1FN706S : 875,2668 ; trouvé 438,6442 (M+2H). Exemple 60 Acide (2R)-2- {[(5S')-5 { 3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-[2- ({2-[(1 - méthyl-1 H-imidazol-5-yl)méthoxy]pyrimidin-4-yl }méthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du {2-[(1-méthyl-lH-imidazol-5yl)méthoxy]pyrimidin-4-yl}méthanol (Préparation 9ay) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 60. SMHR calculé pour C45H44C1FN8O6S : 878,2777 ; trouvé 440,1451 (M-F2H). Exemple 61 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5- {3- chloro-2-méthy1-442-(4-rnéthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-ylioxy}-3- (24(2- propoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque30 - 193 - En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (2-propoxypyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9af) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 61. SMHR calculé pour C43H44C1FN606S : 826,2716 ; trouvé 414,1423 (M+2H). Exemple 62 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-rnéthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3-(2- { [2-(3,3,3- trifluoropropoxy)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 94) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 62. SMEIR calculé pour C431-141C1F4N606S : 880,2433 ; trouvé 441,1294 (M+211). Exemple 63 Acide (2R)-2- f[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl -3 -(2- { [2-(2- méthoxyéthoxy)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanaïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(2-méthoxyéthoxy)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9ag) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 63. SMHR calculé pour C43H44C1FN607S : 842,2665 ; trouvé 422,1385 (M+2H). Exemple 64 Acide (2R)-2- f[(5S,)-5- (3-chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-lypéthoxylphényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3-(2- { [2-(2- éthoxyéthoxy)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(2-éthoxyéthoxy)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9ah) comme alcool approprié, on a obtenu 1'Exenfple 64. SMHR calculé pour C44H46C1FN607S : 816,2821 ; trouvé 429,1497 (M+2H). Exemple 65 Acide (2R)-2- f[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3 -(2- { [2- (méthylsulfanyppyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque - 194 - En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (2-méthylsialfanylpyrimidin-4- yl)méthanol (Préparation 9aa) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 65. SMHR calculé pour C1H40C1FN605S2 : 814,2174 ; trouvé 815,2260 (M+H). Exemple 66 Acide (2R)-2-{{(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phény1}-6-(4-fluorophényethiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy}-3-[2-({2-[(3- méthoxypropyl)sulfanyl]pyrimidin-4-yllméthoxy)phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [2-(3-Mféthoxypropylsulfanyl)pyrimidin- 4-yl]méthanol (Préparation 9ac) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 66. SMEIR calculé pour C44H46C1FN606S2 872,2593 ; trouvé 437,1384 (M-1-2H). Exemple 67 Acide (2R)-2-{[(5&)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimi d in-4-yl] oxy} -3 42-(12-[(2- méthoxyéthyl)sulfanyl]pyrimidin-4-yl}méthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-(2-méthoxyéthylsulfanyppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9ab) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 67. SMHR calculé pour C43F144C1FN606S2 : 858,2436 ; trouvé 430,1286 (M+2H). Exemple 68 Acide (2R)-2-{[(5S')-5- { 3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpip érazin- 1 - yl)éthoxy] phényl} -6-(4-fluorophényethiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3 -[2-(pyrimi din-4- yl méthoxy)phényl]prop anoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du pyrimidin-4-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 68. SMHR calculé pour C401-138CIFN605S : 768,2297 ; trouvé 769,2358 (M+H). Exemple 69 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1 yl)éthoxy}phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]p yrimidi n-4-yl]oxyl -3- {2- [(1 -méthyl- 1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényllpropanoïque - 195 - En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (1-méthy1-1H-imidazol-5-yOméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 69. SMHR calculé pour C40H40CIFN605S : 770,2453 ; trouvé 771,2527 (M+H). Exemple 70 Acide (2 R)-3- {2-[(1-tert-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phény1}-2-{[(5S,)- 5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy}phényl } -6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}propanoïque En utilisant le Mo de opératoire général (la) et du (1 -te rt-buty1-1H-pyrazol-5-yl)m éthanol 10 (Préparation 9dt) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 70. SMHR calculé pour C431-146C1FN605S : 812,2923 ; trouvé 813,3030 (M+H). Exemple 71 Acide (2R)-2-{[(55')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- {[1-(propan- 15 2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy} phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9dc) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 71. SMHR calculé pour C42H44C1FN605S : 798,2766 ; trouvé 400,1469 (M+2H). 20 Exemple 72 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5 ( 3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy}-3-{2-[ (1- cyclopenty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl}propanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (1-cyclopenty1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol (Préparation 9dg) comme alcool approprié, on a*obtenu l'Exemple 72. SMHR calculé pour C44146C1FN605S : 824,2923 ; trouvé 413,1559 (M+2H). Exemple 73 Acide (2 R)-2- ( [(5S,i)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- 30 yl)éthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3 - di pyrimidin-4-yl]oxy}-3-{2-[(1- cyclohexy1-1H-pyrazol-5-y1)méthoxy]phényl }propq.noïque -1'96 - En utilisant'le Môde opératoire général (Ia) et du (1-cyclohexy1-1H-pyrazol-5-y1)méthanol (Préparation 9dh) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 73. SMHR calculé pour Ct5ai8CIFN605S : 838;3079 ; trouvé 839,3165 (M+H). Exemple 74 Acide (2R)-2- {[(5 Sa)-5- { 3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl -3- {2-[(1-phényl1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl } propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ta) et du (1-phény1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 74. SMHR calculé pour C45F142CIFN605S : 832,2610 ; trouvé 833,2656 (M+H). Exemple 75 Acide (2 R)-2- {{(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy]phényl }-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cflpyrimidin-4-ylioxy} -3 -(2- { [1- (tétrahydm-2H-pyran-4-y1)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxylphényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (1-(tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-1Hpyrazol-5-yl)méthanol (Préparation 9di) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 75. SMHR calculé pour C441-146CIFN606S 840,2872 ; trouvé 841,2913 (M+H). Exemple 76 Acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxylphényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -di pyrimidin-4-yl] oxy } -3- { 2- [(1 -éthyl-1Hpyrazol-5-yl)méthoxy] phényl propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (1 -éthy1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol (Préparation* 9da) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 76. SMHR calculé pour C41H42C1FN605S : 784,2610 ; trouvé 785,2679 (M+14). Exemple 77 'Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]Phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- {[1-(2,2,2- traluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque - 197 - En utilisant le Mode opératoire général (1a) et dull-(2,2,2-trifittoroéthyl)-1H-pyrazol-5- yliméthanol (Préparation 9du) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 77. SMHR calculé pour C41F139C1F4N605S : 838,2327 ; trouvé 839,2389 (M+H). Exemple 78 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3-(2- { [1- (cyclopropylméthyl)-1H-pyrazol-5-yliméthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mâde opératoire général (Ia) et du [1-(cyclopropylméthyl)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9df) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 78. SMHR calculé pour C431-144CIEN605S : 810,2766 ; trouvé 406,1464 (M+2H). Exemple 79 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-lypéthoxylphényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yljoxy} -3-(2- { [1-(4- méthoxybenzy1)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [1-(4-méthoxybenzy1)-1H-pyrazol-5- yflméthanol (Préparation 9d1c) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 79. SMHR calculé pour C47H46C1FN606S : 876,2872 ; trouvé 439,1531 (M+2H). Exemple 80 Acide (2R)-2-{[(5S,7)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy] phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-{[1- (cyclohexylméthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [1-(cyclohexylméthyl)-111-pyrazol-5- yl]méthartol (eréparation 9dv) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 80. SMHR calculé pour C46H50C1FN605S : 852,3236 ; trouvé 427,1679 (M+2H). k Exemple 81 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- (3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)&thoxy]phény1}-6-(4-fluorophényethiéno [2,3 -d] pyrimid in-4-ylloxy} -3- {2- [(1-prop yl- 1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl}propanoïque I9g - Én utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (1-propy1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol (Préparation 9db) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 81. SMHR calculé pour C42H44C1FN605S : 798,2766 ; trouvé 400,1433 (M+2H). Exemple 82 Acide (2R)-2-{R5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-yljoxy}-3-(2-{ [1-(3- méthylbuty1)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [l-(3-méthylbuty1)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9de) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 82. SMHR calculé pour C44H48C1FN605S : 826,3079 ; trouvé 827,3123 (M+H). Exemple 83 Acide (2R)-3- {2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phény1}-2-{ R5S')-5- {3- chloro -2-méthy1-442-(4 -méthylpipérazin- 1-ypéthoxyl phényl -6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-cilpyrimidin-4-yl]oxy}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol (Préparation 9dd) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 83. SMHR calculé pour C43H46C1FN605S : 812,2923 ; trouvé 407,1551 (M+2H). Exemple 84 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy} -3-(2- { [144,4,4- trifluorobuty1)-1H-pyrazol-5-yll méthoxy} phényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [1-(4,4,4-trifluorobuty1)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9d1) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 84. r calculé pour C431-143CIF4N605S : 866,2640 ; trouvé 434,1385 (M+2H). Exemple 85 Acide (2R)-2-{[(5Sn)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-130 ypéthoxylphényl -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy } -3- {24(1 -pentyl 1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl} propanoïque - 199 - En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (1-penty1-1H-pyrazol-5-yl)méthanot (Préparation 9dm) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 85. SMHR calculé pour C441148C1FN605S : 826,3079 ; trouvé 827,3206 (M+1-1). Exemple 86 Acide (2R)-2-{[(5S,,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy] phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl-3-(2-{[1-(3- méthoxypropy1)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ta) et du [1-(3-méthoxyproPy1)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9dq) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 86. SMHR calculé pour C43H46C1FN606S : 828,2872 ; trouvé 415,1505 (M+211). Exemple 87 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényll-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxyl -3 - [2-({ 1-[2- (diméthylamino)éthy1]-1H-pyrazol-5-yllméthoxy)phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ta) et du {142-(diméthylamino)éthy11-1H-pyrazol5-y1}méthanol (Préparation 9dj) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 87. SMHR calculé pour C43H47C1FN705S : 827,3032 ; trouvé 414,6592 (M+2H). Exemple 88 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3-(2- { [1 -(2- méthoxyéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [1-(2-méthoxyéthyl)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9dp) comme alcool approprié, on a pbtenu l'Exemple 88. SMHR calculé pour C42H44C1FN606S : 814,2716 ; trouvé 408,1423 (M+2H). Exemple 89 Acide (2R)-2-{ [(5&)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 yl)éthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-ci]pyrim id i n-4-yl]oxy} -3-(2- { [142- éthoxyéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque n utilisant le Mode opératoire générai (la) et du 11-(2-éthoxyéthyl)-1H-pyrazol -5 - yl]méthanol (Préparation 9dr) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 89. SMHR calculé pour C43H46C1FN606S : 828,2872 ; trouvé 415,1510 (M+2H). Exemple 90 Acide (2R)-2-{[(58')-5-{3-chloro-2-méthyl -4- [2-(4-rnéthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényl -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3 -[2-({1- [2-(2- méthoxyéthoxy)éthyl]-1H-pyrazol-5-yl}métboxy)phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ta) et du {142-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]-1H- pyrazol-5-yll méthanol (Préparation 9ds) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 90. SMHR calculé pour C4411-48CIFN607S : 858,2978 ; trouvé 430,1571 (M+2H). Exemple 91 Acide (2R)-2-{[(5S')-5- {3-chloro-2-rnéthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxy} -3-[2-(pyrazin-2- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du pyrazin-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 91. SMHR calculé pour C40H38C1FN605S : 768,2297 ; trouvé 769,2422 (M+H). Exemple 92 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxylphényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yli oxy} -3- {2-[(1-méthy1- 1H-imidazol-5-y1)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (1-méthy1-1H-imidazol-5-y1)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 92. SMHR calculé pour C40H40C1FN605S : 770,2453 ; trouvé 771,2523 (M+H). Exemple 93 Acide (2R)-2-{[(5S,T)-5- { 3 -chlom-2-rnéthyl-442-(4 -méthyl pipérazin-1 ypéthoxy}phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrim idin-4-yi] oxy } -3 42-(pyrimidin-5- ylinéthoxy)phényl] propanoïque - 201 - En utilisant le_ Mode opératoire général (Ia) et du pyrimidin-5-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 93. SMHR calculé pour C40H38C1FN605S : 768,2297 ; trouvé 769,2379 (M+1-1). Exemple 94 Acide (2R)-2-{[(55,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyjphényl} uorophénypthi éno [2,3 -cflpyrimidi n-4-yl] oxy } -3- {2-[(1 -phényl- 1 H-1 ,2,3 -triazol-5 -yl)méthoxy]phényll propandque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (1-phény1-1H-1,2,3-triazol-5-yl)méthanol 10 (Préparation 9ee) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 94. SMHR calculé pour C441-141CIFN705S : 833,2562 ; trouvé 834,2620 (M+H). Exemple 95 Acide (2R)-3- {24(1-buty1-1H- 1,2,3-triazol-5-yl)méthoxy]phény1}-2- { [(5S,,)- 5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxy]phény1}-6-(4- 15 fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxylpropandique En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (1-buty1-1H-1,2,3-triazol-5-yl)méthanol (Préparation 9ee) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 95. SMHR calculé pour C42H45C1FN705S : 813,2875 ; trouvé 814,2964 (M+H). 20 Exemple 96 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxyjphény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-dipyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-{ [1-(3- méthoxypropy1)-1H-1,2,3-triazol-5-yl]méthoxylphényl)propanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du [143-méthoxypropy1)-1H-1,2,3-triazol-5- yl]méthanol (Préparation 9ed) comme lalcool approprié, on a obtenu l'Exemple 96. SMHR calculé pour C421145C1FN706S : 829,2825 ; trouvé 830,2876 (M+H). Exemple 97 Acide (2R)-2-{[(5S0)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- 30 yl)éthoxy]phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-cflpyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2- { [1-(2- rnéthoxyéthy0-1H-1,2,3-triazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque - 202 - En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [1-(2-méthoxyéthyl)-111-1,2,3-triazol-5- yl]méthanol (Préparation 9ef) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 97. SMHR calculé pour C41H43C1FN706S : 815,2668 ; trouvé 408,6427 (M+2H). Exemple 98 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyjphényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-cflpyrimidin-4-yl] oxy} -3- [241,3 -oxazol4-ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du oxazol-4-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 98. SMHR calculé pour C39H37C1FN506S : 757,2137 ; trouvé 758,2245 (M+H). Exemple 99 Acide (2 R)-3 - {2-[(5-brorno-2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phény1}-2- ( [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-l-yOétboxy]phényl } -6-(4- 15 fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (5-bromo-2-méthoxy-pyrimidin-4- yl)méthanol (Préparation 9eb) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 99. SMHR calculé pour C41H39BrC1F1^1606S : 876,1508 ; trouvé 439,0864 (M+2H). 20 Exemple 100 Acide (2 R)-2- {[(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy]phényl } -644- fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3-(2- [2-méthoxy5-(thiophén-3-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényppropanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (la) et du [2-méthoxy-5-(3-thiényppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9ec) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 100. SMHR calculé pour C451-142C1FN606S2 : 880,2280 ; trouvé 441,1229 (M+2H). Exemple 101 Acide (2R)-3-{2-[(5-bromopyrimidin-4-yl)méthoxy]phény1}-2-{[(5S,)-5-{3- 30 chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényl} -6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-ylloxy}propanoïque - 203 - En utilisant le Mode opératoire général (la) et du (5-bromopyri m i di n -4- yl)méthanol (Préparation 9ca) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 101. SMHR calculé pour C40H3713rC1F1\/605S : 846,1402 ; trouvé 424,0775 (M-F2H). Exemple 102 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl)étboxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- [(4-méthyl4H-1,2 ,4-tri azol-3 -yl)métboxy] phényl} propanoïque En 'utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du (4-méthy1-4H-1,2,4-triazol-3-y1)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 102. SMHR calculé pour C39H39C FM/05S : 771,2406 ; trouvé 772,2411 (M+H). Exemple 103 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-lyeéthoxy] phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3 - {2-(2- fluoroéthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du 2-fluoroéthanol comme alcool approprié, ou a obtenu l'Exemple 103. SMHR calculé pour C37H37C1F2N405S : 722,2141 ; trouvé 723,2244 (M+H). Exemple 104 Acide (2P)-2-{ [(5S,)-5-(3-chloro-2-méthyl-4-{2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-342- (2- méthoxyéthoxy)phénylipropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ta) et du 2-méthoxyéthanol comme alcool 4 approprié, on a obtenu l'Exemple 104. SMHR calculé pour C38H40C1FN406S : 734,2341 ; trouvé 735,2455 (114+1-1). Exemple 105 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5-(3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphényll -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3- 24242- méthoxyéthoxy)éthoxylphényllpropanoïque - 204 - En utilisant le Mode opératoire général (Ia) et du 2-(2-methoxyéthoxy)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 105. SMHR calculé pour C401-144CIFN407S : 778,2603 ; trouvé 390,1362 (M+2H). Exemple 106 Acide (2R)-2- {[(5S,i)-5- (3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrirnidin-4-yljoxy} -3-(2-{2-[2-(2- méthoxyéthoxy)éthoxy]éthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (la) et du 2-[2-(2-méthoxyéthoxy)éthoxyjéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 106. SMHR calculé pour C42H48C1FN408S : 822,2865 ; trouvé 412,1520 (M+2H). Exemple 107 Acide (2 R)-2- {[(53,)-5 {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- I - yl)éthoxy]phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxyl-3-(2- {[2-(4- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényppropandique En utilisant le Mode opératoire général (lb) et de l'acide (4-méthoxyphénypboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 107. SMHR calculé pour C471-144C1FN606S : 874,2716 ; trouvé 438,1407 (M+2H). Exemple 108 Acide (2 R)-2- {[(5 Sa)-5 - {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-lyOéthoxylphényl -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxyl -3-(2-{ [2-(6- méthylpyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ib) et de l'acide (6-méthyl-3-pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 108. SMHR calculé pour C46H43C1FN705S : 859,2719 ; trouvé 430,6436 (M+2H). Exemple 109 Acide (2 R)-2- {[(5 S')-5 - {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy]phényll-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-dipyrimidin-4-yljoxyl-3-[2-( {2-[6- (trifluorométhyppyridin-3-yl]pyrimidin-4-yllméthoxy)phénylipropanoïque - 205 - En utilisant le Mode opératoire général (lb) et de l'acide [6-(trifluorométhyl)-3- pyridinyl]boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 109. SMHR calculé pour C41140C1F4N705S : 913,2436 ; trouvé 914,2521 (M-111). Exemple 110 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl) -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3424[246- chloropyridin-3-yppyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (lb) et de l'acide (6-chloro-3-pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 110. SMHR calculé pour C451-140C12FN705S : 879,2173 ; trouvék440,6161 (M+2H). Exemple 111 Acide (2 R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxylphényl}-6- (4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3424[246- méthoxypyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (lb) et de l'acide (6-méthoxy-3-pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 111. SMHR calculé pour C46H43CIFN7O6S : 875,2668 ; trouvé 438,6403 (M+2H). Exemple 112 Acide (2 R)-2- {[(5 Sa)-5 - {3 -chloro-2-méthy1-942-(4-méthylpipér azin-1- yl)éthoxylphényl -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl -3 -(2- { [2-(3- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yljméthoxy }phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ib) et de l'acide (3-méthoxyphényl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 112. SMHR calculé pour C47E144C1FN606S : 874,2716 ; trouvé 875,2836 (M+H). Exemple 113 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- { 3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxyiphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cilpyrimidin-4-yl]oxy}-3- (2-([2-(2- méthylphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényppropanoïque - 206 - En utilisant le Mode opératoire général (Ib) et de l'acide o-tolylboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 113. SMHR calculé pour C47H44CIFN605S : 858,2766 ; trouvé 430 1464 (M+2H). Exemple 114 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyiphény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-cipyrimidin-4-yljoxy}-3-(2-{ [2-(2- fluorophényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényppropandque En utilisant le Mode opératoire général (lb) et de l'acide (2-fluorophényl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 114. SMHR calculé pour C46H4iCIF2N6O5S : 862,2516 ; trouvé 432,1342 (M+2H). Exemple 115 Acide (2R)-2-{[(5E,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxyjphényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yljoxyl -3-(2- { [2-(2- éthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ib) et de l'acide (2-éthoxyphényl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 115. SMHR calculé pour C39H38C1FN607S : 788,2195 ; trouvé 395,1179 (M+2H). Exemple 116 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yll oxy} -3-(2- { [242- méthylpyridin-3-yppyrirnidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ib) et de l'acide (2-méthyl-3-pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 116. SMHR calculé pour C461-143C1FN705S : 859,2719 ; trouvé 430,6429 (M+2H). Exemple 117 Acide (2R)-2- {{(551')-5- (3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phény11-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy) -3-(2- { [2-(furan-2- yl)pyrimidin-4-yllméthoxy }phényppropanoïque - 207 - En utilisant le Mode opératoire général (Ib) et de l'acide 2-furylboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 117. SMHR calculé pour C44F140C1FN606S : 834,2403 ; trouvé 418,1278 (M+2H). Exemple 118 Acide (2 R)-2- {[(58')-5 -{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrim i d in-4-yll oxy} -3-(2- {[2-(2- méthylpyridin-4-yepyrimidin-4-yl]méthoxylphényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (lb) et de l'acide (2-méthyl-4-pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 118. SMHR calculé pour C46H43C1F14105S : 859,2719 ; trouvé 430,6409 (M+2H). Exemple 119 Acide (2 R)-2- { R5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxylphényl}-6- (4-fluorophénypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxy} -3-(2- { {2-(2- chloropyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (I13) et de l'acide (2-chloro-4-pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 119. SMHR calculé pour C45H40C12FN7O5S : 879,2173 ; trouvé 440,6186 (M+2H). Exemple 120 Acide (2 R)-2- { [(5&)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy]phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3-(2- { [2-(3- méthylpyridin-4-yppyrimidin-4-yl]méthoxylphényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ib) et de l'acide (3-méthyl-4-pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 120. SMHR calculé pour C461-143CIEN705S : 859,2719 ; trouvé 860,2808 (M+H). Exemple 121 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- 13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-{ [2-(2- méthylthiophén-3-yl)pyrimidin-4-yl]méeoxylphényl)propanoïque - 208 - En utilisant le Mode opératoire général (lb) et de l'acide (2-méthyl-3-thiényl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 121. SMHR calculé pour C451-142C1FN605S2 : 864,2331 ; trouvé 433 1239 (M+2H). Exemple 122 Acide (2R)-2- {[(5S(,)-5- { 3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- yOéthoxylphény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-c/]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-{ [2-(5- méthylpyridin-3-yepyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (lb) et de l'acide (5-méthyl-3-pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 122. SMHR calculé pour C461-143C1FN705S : 859,2719 ; trouvé 430,6450 (M+2I-I). Exemple 123 Acide (2 R)-2- [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1 - yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy} -3 -(2- { [2-(4- méthylpyridin-3-yppyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (1b) et de l'acide (4-méthyl-3-pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 123. SMHR calculé pour C461143CIFN705S : 859,2719 ; trouvé 430,6434 (M+2H). Exemple 124 Acide (2R)-2- {[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-lyOéthoxy]phényll -6-(4-fluorophénypthiéno [2,3 -dipyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-{ [2-(4 méthylthiophén-3-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (lb) et de l'acide (4-méthyl-3-thiényl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 124. SMHR calculé pour C45H42C1FN6O5S2 : 864,2331 ; trouvé 433,1256 (M1 2H). - 209 - Exemple 125 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4 éthy lp ipérazin-1 yl)éthoxy] phényl ) -6-(4-fluorophényl)thi éno [2,3 -d]pyrimidin-4 -yl] oxy} -3 - [2-(1H-pyrazo I5-ylméthoxy)ph ényl] propanoïque Etape A : On a dissous dans 30 ml de toluène sec 1,058 g de (2R)-2-[(5S')-543-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazi n-1 -y1)éthox phény1]-6-(4 -fluorophényl)thiéno [2,3 -di pyri mi d in-4- ylrky-3-:(2.hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8a) (1,5 in mol), 982 mg de [1-(4-méthoxybenzy1)-111-pyrazo1-5-y1]méthanol (Préparation 9dk) (4,5 mmol) et 1,18 g l0 de PPh3 (4,5 mmol), puis ajouté 1,036 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (4,5 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du dichiorométhane et du méthanol comme éluants. 15 Etape B : On a dissous 226 mg (0,25 mmol) de l'intermédiaire obtenu dans 13 ml de TFA et l'on a agité à 100°C pendant 1 heure. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, puis le résidu a été dilué avec du DCM, lavé avec une solution aqueuse saturée de 20 NaHCO3. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Etape C : On a dissous l'intermédiaire brut obtenu dans 6 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 25 105 mg de LiOH x H2O (2,5 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour 30 obtenir l'Exemple 125. SMHR calculé pour C39H38CIFN605S : 756,2297 ; trouvé 757,2303 (M+H). - 210 - Mode opératoire général (Ha) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-24(5S,)-5-13- chloro-4-(2-diméthylaminoéthyloxy)-2-méthyl-phényli-6-(4-fluorophényl) thiéno[2,3- d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8b), 2 éq. de l'alcool approprié et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de diteributyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape B On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transfôrmation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Mode opératoire général (llb) Etee A : On a dissous dans du THF sec (0,1 M pour la Préparation 10b) 1 éq. de (2R)-2-R5S,)-5- [3-chloro-4-(2-diméthylaminoéthyloxy)-2-méthyl-phényl]-6-(4-fluorophényl) thiéno[2,3- alpyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-[(2-méthylsulfanylpyrimidin-4-y1)méthoxy]phényl] propanoate d'éthyle (Prépara' tion 10b), 3,0 éq. de dérivé d'acide boronique, approprié et 3,0 éq. de thiophènecarboxylate de cuivre(I), puis ajouté 0,15 éq. de Pd(PPh3)4. On a agité le mélange à 70°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du dichlorométhane et du méthanol comme éluants. -211- Etape B : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq de LiOH x H2O. On a agité le mélange à jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mIVI de NH4HCO3 et du MerN comme éluants. Exemple 126 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3- {2-[(2R)- tétrahydrofuran-2-yitnéthoxyiphényll propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (lia) et du [(2R)-tétrahydrofuran-2-yl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 126. SMHR calculé pour C37H37C1FN306S : 705,2076 ; trouvé 706,2163 (M+11). Exemple 127 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- (3-chloro-4- [2-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yljoxy } -342-(2,2,2-trifluoroéthoxy)- phényl]propanoïque Etape A : On a dissous dans 2 ml de DMF 195 mg de (2R)-2-[(5S,)-513-chloro-4-(2- dirnéthylaminoéthyloxy)-2-méthyl-phény1]-6-(4-fluorophényl)thiéno[2, 3-4pyrimidin-4- yl]oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8h) (0,3 mmol) et 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol), puis ajouté 232 mg de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2- trifluoroéthyle (1,0 mmol). On a agité le mélange à température ambiante sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. -212- Etape B On a dissous l'intermédiaire obtenu dans 8 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 150 mg de LiOH x H20 (3,57 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jiisqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH41-1CO3 et du McCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 127. SMHR calculé pour C34H30C1F4N3O5S : 703,1531 ; trouvé 704,1634 (M+H). Exemple 128 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényll-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cipyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-{[2- (pyridin-4- yppyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ha) et du [2-(4-pyridinyl)pyrimidin-4-yl]méthanol (Préparation 9bs) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 128. SMHR calculé pour C42H36C1FN605S : 790,2140 ; trouvé 396,1147 (M+2H). Exemple 129 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2- { [2-(morpholin- 4 -yppyrimidin-4-yi]méthoxyl phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ha) et du (2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4- yl)méthanol (Préparation 9ar) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 129. SMHR calculé pour C411-140C1FN606S : 798,2403 ; trouvé 799,2458 (M+H). Exemple 130 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-442-(diméthylarnino)éthoxy}-2- méthylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyriinidin-4-ylioxy}-3-{2-[ (2- éthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque30 - 213 - En btilisarit le Mode opératoire général (lia) et du (2-éthoxypyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9ad) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 130. SMHR calculé pour C39H37C1FN506S : 757,2137 ; trouvé 758,2212 (M+H), Exemple 131 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl-3-(2- { [242,2,2- trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (lia) et du [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9ai) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 131. SMHR calculé pour C39H34C1F4N506S : 811,1854 ; trouvé 812,1956 (M+H). Exemple 132 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -4 pyrirnidin-4-yl] oxy } -3 -(2- { [1-(2,2,2- trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxylphényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ha) et du [1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5- yl]inéthanol (Préparation 9du) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 132. SMHR calculé pour C38H34C1F4N505S : 783,1905 ; trouvé 784,1969 (M+11). Exemple 133 Acide (2R)-3- {2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl} -2- { [(55,)-5- {3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3- d]pyrimidin-4-yl]oxylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ha) et du (1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol (Préparation 9dd) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 133. SMHR calculé pour C4oH41C1FN505S : 757,2501 ; trouvé 758,2596 (M+H). Exemple 134 Acide (2R)-2- {[(58,)-5- {3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényl} -6-(4 -fluorophénypthiéno [2,3 -d]pyrimiclin-4-yljox y } -3 42-(pyrazin-2- ylméthoxy)phényli propanoïque 4 - En utilisant le Mode opératoire général (Ila) et du pyrazin-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 134. SMHR calculé pour C37H33CIF1\1505S : 713,1875 ; trouvé 714,1931 (M+1-1). Exemple 135 Acide (2 R)-2-{[(5S')-5- ( 3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényi } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrim idin-4-yl]oxy} -3 -(2- { [2-(2- méthoxyphényl)pyrim id in-4-yl] méthoxy phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (lib) et de l'acide (2-méthoxyphényl)boronique comme acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 135. SMHR calculé pour C44H39CIFN506S : 819,2294 ; trouvé 410,6206 (M+2H). Exemple 136 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- 3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-{ [2-(2- méthylpyridin-4-yppyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IIb) et de l'acide (2-méthyl-4-pyridinyl)boronique comme acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 136. SMHR calculé pour C43H38CIFN605S : 804,2297 ; trouvé 403,1234 (M+211). Exemple 137 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5-(3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy} -3 -(2- { [2-(3- méthylpyridin-4-yppyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IIb) et de l'acide (3-méthy1-4-pyridinyl)boronique comme acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 137. SMHR calculé pour C43H38C1FN605S : 804,2297 ; trouvé 403,1237 (M+2H). Exemple 138 Acide (2R)-2- ([(5Sa)-5- { 3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényl} -6- (4-fluorophényl)th éno [2,3 -4 pyrimidin-4-yl] oxy -3-(2- { [2-(4- méthylpyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényppropanoïque - 215 - En utilisant le Mode opératoire général (Rb) et de l'acide (4-méthy1-3-pyridinyl)boronique comme acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 138. SMHR calculé pour C43H38C1FN6O5S : 804,2297 ; trouvé 403,1220 (M-1-2H). Mode opératoire général (lila) On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1,0 éq. de (2R)-21(.5S,)-5-(3- chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-ci] pyrimi din-4-yl] oxy-3 - [2-(pyrazin-2-ylméthoxy)phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 6b), 2,0 éq. d'alcool approprié et 2,0 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de diteributyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq de LiOH X H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 139 Acide (2 R)-2- [(.5Sa)-5-(3-chloro-2-méthy1-4- {[(3R)-1-méthylpyrrolidin-3- yl]méthoxy Iphény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cipyrimidin-4-yl]oxyl-342- (pyrazin-2- ylméthoxy)phénylipropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IIIa) et du [(3R)-1-méthylpyrrolidin-3-yl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 139. SMHR calculé pour C39H35C1FN505S : 739,2031 ; trouvé 740,2136 (M-I-H). Exemple 140 Acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5-(3-chloro-2-méthy1-4-([(35)-1-méthylpyrrolidin-3- yl]méthoxylphény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}-3- [2-(pyrazin-2- ylméthoxy)phényl]propanoïque -216- En utilisant le Mode opératoire général (Hia) et du [(33)-1-méthylpyrrolidin-3-y1]riéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 140. SMHR calculé pour C39H35C1FN5O5S : 739,2031 ; trouvé 740,2095 (M+II). Exemple 141 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[((3S ou R)-1-méthylpipéridin- 3-yl)oxy]phényl } -6-(4-fluorophényethiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy -342-(pyrazin-2- ylméthoxy)phényl]propanoïque et Exemple 142 Acide (2R)-2-{[(5S11)-5-13-chloro-2-méthyl-4-[((3R ou 5)-1-méthylpipéridin- 3-ypoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-312- (pyrazin-2- ylméthoxy)phényljpropanoïque et Exemple 143 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- { 3-chloro-2-méthy1-4-[(1-méthylpyrrolidin-2- yeméthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-ylloxy}-342- (pyrazin-2- ylméthoxy)phénylipropandfque (mélange de diastéréoisomères) On a dissous dans 15 ml de toluène sec 0,470 g de (2R)-2-[(5&)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy-3 42-(pyrazi n-2- ylméthoxy)phényljpropanoate d'éthyle (Préparation 6b) (0,7 mmol), 0,330 g de 1- méthylpipéridin-3-ol (2,0 mmol), et 0,524 g de triphénylphosphine (2,0 mmol), puis ajouté 0,461 g d'azodicarboxylate de diier/butyle (2,0 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote. On a également observé un réarrangement du groupe fonctionnel méthylpipéridine pendant la réaction. Lorsque l'on n'a plus observé de transformation, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, et les isomères constitutionnels ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. Le mélange de composés éluant en premier était les précurseurs de l'Exemple 141 et 142, tandis que le mélange' de composés éluant ultérieurement était les précurseurs de l'Exemple 143. Les dérivés précurseurs obtenus ont été dissous séparément dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et l'on a ajouté 10 éq de LiOH x H2O. Les mélanges ont été agités à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, ils ont été individuellement dilués avec de la saumure, neutralisés avec du HC1 2 M, extraits avec - 217 - du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées séparément par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 141 [SMHR calculé pour C39H35C1FN505S 739,2031; trouvé 740,2119 (M+H)], l'Exemple 142 [SMHR calculé pour C391-135C1FN505S : 739,2031 ; trouvé 740,2088 (1V1+11)], et l'Exemple 143 [SMHR calculé pour C39H35CIFN505S : 739,2031 ; trouvé 740,2101 et 740,2078 (M+H)]. Exemple 144 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[(1-méthylazépan-3- 10 yl)méthoxy]phényl -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyri midin-4-yl] oxy) -342-(pyrazin-2- ylméthoxy)phényllpropanoïque (mélange de diastéréoisomères) En utilisant le Mode opératoire général (Ma) et du 2-(1-méthy1-2-pipéridinyl)éthanol comme alcool approprié, on a observé l'expansion du noyau du groupe fonctionnel 15 pipéridinyle au cours de la réaction et obtenu ainsi l'Exemple 144. SMHR calculé pour C41H39CIFN505S : 767,2344 ; trouvé 768,2399 et 768,2398 (M+H). Exemple 145 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[(1-méthylpyrrolidin-3- y1)méthoxy]phényl -6-(4-fluorophényl)thi éno [2,3-4 oxy -342-(pyrazi n-2- 20 ylméthoxy)phényl]propanoïque (mélange de diastéréoisomères) En utilisant le Mode opératoire général (Ma) et du (1-méthylpyrrolidin-3-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 145. SMHR calculé pour C39H35C1FN505S : 739,2031 ; trouvé 740,2081 (M+H). 25 Exemple 146 Acide (31?)-2- { [(5&)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[3 -(1 -méthylpyrrol idin-2- yl)propoxy]phényl } -6 -(4-fluorophényl)th éno [ 2,3 -d]pyrimi din-4-yll oxy) -342-(pyrazi n-2- ylméthoxy)phényl]propanoïque (mélange de diastéréoisomères) 30 En utilisant le Mode opératoire général (Ma) et du 2-(1-méthy1-3-pipéridinyl)éthanol comme alcool approprié au cours de la réaction, on a observé la contraction du noyau du -218 groupe fonctionnel pipéridinyle et obtenu ainsi l'Exemple 146. SMHR calculé pour C411-139CIFN505S : 767,2344 ; trouvé 768,2454 (M+14). Exemple 147 Acide (2R)-2- {[(5S')5- {3-chloro-443-(diméthylamino)propoxy]-2- méthylphényn-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-[2- (pyrazin-2- ylméthoxy)phényl]propanoYque En utilisant le Mode opératoire général (Ma) et du 3-(dimétliylamino)propan-l-ol comme alcOol approprié, on a obtenu l'Exemple 147. SMHR calculé pour C381-135C1FN505S 727,2031 ; trouvé 728,2085 (M+H). Exemple 148 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(morpholin-4- y1)éthoxylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl]oxyl-342- (pyrazin-2- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Ma) et du 2-(morpholin-4-y1)éthariol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 148. SMHR calculé pour C39H35CIFN506S : 755,1981 ; trouvé 756,2052 (NUE). Mode opératoire général (Wa) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-2-[(5S')-543- chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxyjphényl] -6-(5-fluoro-2-furypth iéno- [2,3 -cl]pyrimi d in-4-yli oxy-3-(2-hydroxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 8e), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous préssion réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants.30 - 219 - Etape B On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 149 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- { 3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy}phényl }-6-(5-fluorofuran-2-yDthiéno[2,3-d]pyiimidin-4-yl]oxy}-3- (2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 149. SMHR calculé pour C341134C1FN406S : 680,1872 ; trouvé 681,1947 (M+H). Exemple 150 Acide (2R)-2- { {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(5-fluorofuran-2-yOthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy}-3- {2- [(2R)- tétrahydrofuran-2-ylméthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [(2R)-tétrahydrofuran-2-yl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 150. SMHR calculé pour C38H40CIFN407S : 750,2290 ; trouvé 751,2375 (M+H). Exemple 151 Acide (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(5-fluorofuran-2-yOthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3- {242- (inéthylamino)-2-oxoéthoxyiphényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du 2-hydroxy-N-méthyl-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 151. SMHR calculé pour C36H37CIFN507S : 737,2086 ; trouvé 738,2195 (M+H). - 220 - Exemple 152 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy] phényl } -6- (541 uoro furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimidi oxy} -3- {242-(cyclo- pentylamino)-2-oxoéthoxy]phényl }propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) du et N-cyclopentyl-2-hydroxy-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 152. SMHR calculé pour C40H43CIFN507S : 791,2556 ; trouvé 792,2658 (M-111). Exemple 153 Acide (2R)-3- {2- [2 - (benzyl am i no)-2-oxoéthoxy]phényl } -2- { [(5S,7)-5- {3- ch loro -2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényll -6-(5-fluorofuran-2-y1)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du N-benzyl-2-hydroxy-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 153. SMHR calculé pour C421-141C1FN507S : 813,2399 ; trouvé 814,2492 (M+H). Exemple 154 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy]phényll -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3 -cipyrimidin-4-yljoxyl -3- {2- [2-oxo-2- (propylamino)éthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du 2-hydroxy-N-propyl-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 154. SMHR calculé pour C38H41C1FN507S : 765,2399 ; trouvé 766,2459 (M+H). Exemple 155 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-rnéthylpipérazin- 1- ypéthoxylphényl } -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -342- (2-oxo-2- [(2-phényléthyDamino] éthoxy}phényl)p(ropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du 2-hydroxy-N-2-phényléthyl-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 155. SMHR calculé pour C43H43CIFN507S : 827,2556 ; trouvé 828,2580 (M+H). - 221- Exemple 156 Acide (2R)-3- {242-(butylamino)-2-oxoéthoxy]phény11-2- [(58a)-5- { 3- chloro-2-methy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphény11-6- (5-fluorofuran-2-y1)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy1propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du N-buty1-2-hydroxy-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 156. SMEIR calculé pour C39E143C1FN507S : 779,2556 ; trouvé 780,2614 (M-I H). Exemple 157 Acide (2R)-2-{[(58(,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl}-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy1-3- (2-(2-[(2- méthoxyéthyl)amino]-2-oxoéthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du 2-hydroxy-N-(2- méthoxyéthyl)acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 157. SMHR calculé pour C381-141C1FN508S : 781,2348 ; trouvé 782,2478 (M+H). Exemple 158 Acide (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy]phény11-6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy } -3- [2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)phényl]propanoïque Etape A : On a dissous dans 2 ml de DMF 209 mg de (2R)-2-[(55,)43-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-1 -y1) éth oxy] phény11-6-(4-fluorophénypthi éno [2,3-4 pyrimidin-4-yli oxy- 3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8e) (0,3 mmol) et 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol), puis ajouté 232 mg de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2- trifluoroéthyle (1,0 mmol). On a agité le mélange à température ambiante sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. - 222 - Dope B On a dissous l'intermédiaire obtenu dans 8 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 150 mg de LiOH x H2O (3,57 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'ors n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de N1141-1CO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 158. SMHR calculé pour C35H33C1F4N406S : 748,1745 ; trouvé 749,1819 (M+H). Exemple 159 Acide (4)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yeéthoxylphényll-6-(5-fluorofuran-2-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3- (2-{[4- (trifluorométhyl)pyridin-2-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [4-(trifluorométhyl)-2- pyridinyl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 159. SMHR calculé pour C40H36C1F4N506S : 825,2011 ; trouvé 413,6085 (M+2H). Exemple 160 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-ylloxyl -3- {24(2- méthoxy-6-méthylpyrimidin-4-yDméthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (2-méthoxy-6-méthyl-pyrimidin-4- yl)méthanol (Préparation 9cf) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 160. SMHR calculé pour C40H40CIFN607S : 802,2352 ; trouvé 402,1241 (M+2H). Exemple 161 Acide (2 R)-2- {[(5 Sa)-5 - {3 -chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipér azin- 1- yl)éthoxy] phényl }-6-(5-fluoro furan-2-ypthiéno [2,3-cflpyrimi d i oxy } -3- { 24(6- méthylpyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque30 - 223 - En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (6-méthylpyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 161. SMHR calculé pour C39H38C1171\1606S : 772,2246 ; trouvé 387,1188 (M+2H). Exemple 162 Acide (2R)-2- {[(5S(,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényll -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-di pyrimidin-4-yl] oxy } -3- { 2-[(6- méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (6-méthoxypyrimidin-4-y1)méthanol (Préparation 9ce) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 162. SMHR calculé pour C39H38C1FN607S : 788,2195 ; trouvé 395,1165 (M+2H). Exemple 163 Acide (2R)-2-([(58,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy]phényl} -6-(5-11uorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy} -3- {2-[(5- fluoropyridin-2-yOméthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (5-fluoro-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 163. SMHR calculé pour C39H36C1F2N506S : 775,2043 ; trouvé 776,2161 (M+H). Exemple 164 Acide (2R)-2-([(5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphény1}-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxy} -3-(2-{ [6- (trifluorométhyppyridin-2-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [6-(trifluorométhyl)-2- pyridinyllméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 164. SMHR calculé pour C40F136CIF4N506S : 825,2011 ; trouvé 826,2100 (M+H). Exemple 165 Acide (2R)-2- {[(5Ra)-5-13-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphény1}-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy} -342-(pyridin- 2-ylméthoxy)phényllpropanoïque et - 224 - Exemple 166 Acide (2R)-2- {[(58')-5- {3-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl} -645 -fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d[pyrimidin-4-yl] oxy} -3 42-(pyridin2-ylméthoxy)phényl pro panoïque Etape A : On a placé dans un ballon 591 mg de 4-chloro-5-[3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4- méthylpi pérazin-l-ypéthoxy] phény1]-6-io do-thi eno [2,3 -d] pyrimidine (Préparation 13) (1,05 mmol), 915 mg de (2R)-2-hydroxy-342-(2-pyridinylméthoxy)phényljpropanoate d'éthyle (Préparation 3bn) (1,045 mmol) et 977 mg de Cs2CO3 (3,0 mmol). On a ajouté 10 ml de tert-butanol et agité le mélange à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir du (2R)-24543-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1) éthoxy] phény11-6-iodo-th iéno- [2,3-d} pyrimidin-4-yl] oxy-3- [2-(2 -pyri di nylméthoxy)phényl] propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM : (M+H) = 828,0. Etape B: On a dissous dans 5 ml de 1,4-dioxane 518 mg de (2R)-24543-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényl]-6-iodo-thiéno [2,3-d] pyri midin-4-yll oxy-342-(2- pyridinylméthoxy)phényl}propanoate d'éthyle (0,625 mmol) et 565 mg de 2-(5-fluoro-2- fury1)-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane (2,66 mmol), puis ajouté 407 mg de Cs2CO3 (1,25 mmol) dissous dans 1 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 46 mg de PdC12 x dppf (0,0625 mmol). Le mélange a été chauffé à 100°C par irradiation micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants.30 - 225 - Etape C : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans 10 ml de mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mrnol) et ajouté 200 mg de LiOH x I-120 (4,77 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du IVIeCN comme éluants. Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 165. SMHR calculé pour C391-137CIFN506S : 757,2137 ; trouvé 379,6156 (M+2H). On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 166. SMHR calculé pour C39H37C1FN506S : 757,2137 ; trouvé 379,6159 (M+2I-1). Exemple 167 Acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-inéthylpipérazin-ly1)éthoxy]phényl }-6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d] pyrimi din-4-yl] oxy} -3 -(2- { [2- (trifluorométhyl)pyridin-4-yl}méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [2-(trifluorométhyl)-4- pyridinyl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 167. SMHR calculé pour C401136C1F4N506S : 825,2011 ; trouvé 826,2124 (M+H). Exemple 168 Acide (2R)-2-([(5S,)-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphényll-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-{2- [(2- méthoxypyridin-4-yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (2-méthoxy-4-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 168. SMHR calculé pour C40H39CIFN507S : 787,2243 ; trouvé 394,6210 ÇM+2H). Exemple 169 Acide (2R)-2-{ [(.SSO-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phény I } -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3 -(2- f [2- (trifluorométhyppyri m idin-4-yl] métho xy } phényl)propanoïque - 226 - En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [2-(trifluorométhyl)pyrimidin-4- yl]métbanol (Préparation 9W) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 169. SMHR calculé pour C39I-135C1F4N606S : 826,1963 ; trouvé 827,2059 (M+H). Exemple 170 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-lypétboxy] phényll -6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno [2,3 -d}pyrimidin-4-yl] oxy) -3- {24(2- cyclopropylpyrimidin-4-yl)méthoxylphényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (2-cyclopropylpyrinaidin-4-yl)méthanol 10 (Préparation 9be) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 170. SMHR calculé pour C41ll40CIFN606S : 798,2403 ; trouvé 400,1265 (M+21-1). Exemple 171 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpip érazi n-lyl)éthoxy]phényl} -6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2- { [2- 15 (thiophén-2-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [2-(2-thiényppyrimidin-4-yllméthanol (Préparation 9bv) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 171. SMHR calculé pour C42H38CIFN606S2 : 840,1967 ; trouvé 421,1070 (M+2H). 20 Exemple 172 Acide (2R)-2- ([(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yeéthoxy}phényl} -6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-{ [2- (pyridin-4-yppyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [2-(4-pyridinyl)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bs) comme alcool approprié, on a ,obtenu l'Exemple 172. SMHR calculé pour C43H39C1FN706S : 835,2355 ; trouvé 418,6246 (M+2H). Exemple 173 Acide (2 R)-2- {[(5S')-5- (3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - 30 yl)éthoxy]phényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3 -d}pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-{ [2- (thiophén-3-yl)pyrimidin-4-yl] n-iéthoxy}phényl)propanoïque - 227 - En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [2-(3-thiényl)pyrimidin-4-yl]méthanol (Préparation 9bu) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 173. SMHR calculé pour C42H38CIFN606S2 : 840,1967 ; trouvé 841,2059 (M+H). s Exemple 174 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro -2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phény1}-6-(5 -fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d}pyrim i di n-4-yl] o xyl -3-(2- [242- méthoxyéthyppyrimidin-4-yl]méthoxy }phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [2-(2-méthoxyéthyl)pyrimidin-4- 10 yl]méthanol (Préparation 9b1) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 174. SMHR calculé pour C41H42C1FN607S : 816,2508 ; trouvé 409,1335 (M+2H). Exemple 175 Acide (2R)-2-{[(58,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-42-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényll-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2- { [2- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4- yl)méthanol (Préparation 9ar) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 175. SMHR calculé pour C42H43C1FN707S : 843,2617 ; trouvé 422,6360 (M+2H). 20 Exemple 176 Acide (2R)-2-{[(55,,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényl } -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d] oxy} -3- {24(2- méthoxypyrimidin-4-yDméthoxy]phényllpropanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 176. SMFIR calculé pour C39H38N607FSC1 : 788,2195 ; trouvé 789,2289 (M+H). Exemple 177 Acide (2R)-2- {[(58,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 30 yl)éthoxylphényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-d}pyrimidin-4-yl]oxy }-3- {24(2- éthoxypyrimidin-4-yDméthoxylphényl}propanoïque - 228 - En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (2-éthoxypyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation Sad) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 177. SMHR calculé pour C40H40C1FN607S : 802,2352 ; trouvé 402,1255 (M+2H), Exemple 178 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényll -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3 -cl] pyrimid in-4-yll oxy } -3 -(2- { [2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propaneque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9ai) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 178. SMHR calculé pour C40ll37CIF4N607S : 856,2069 ; trouvé 857,2110 (M+H). Exemple 179 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3 -[2- (pyrimidin-4-ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du pyrimidin-4-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 179. SMHR calculé pour C381-136C1FN606S : 758,2090 ; trouvé 759,2166 (M+H). Exemple 180 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy] phény1}-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-{2-[(1- méthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (1-méthy1-1H-pyrazol-5-yOméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 180. SMHR calculé pour C38F138C1FN606S : 760,2246 ; trouvé 761,2343 (M+H). Exemple 181 Acide (2R)-3- {2-[(1-tert-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phény11-2-{ [(5S,)- 5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-rnéthylpipérazin-l-ypéthoxy]phény1}-6- (5-fluorofuran-2- yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxylpropanoïque -229- En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (1-tert-buty1-1H-pyrazol-5-yOrnéthanol (Préparation 9dt) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 181. SMHR calculé pour CaiH44CIFN606S : 802,2716 ; trouvé 402,1422 (M+2H). Exemple 182 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényl}-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3-(2-{ [1- (propan-2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9dc) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 182. SMHR calculé pour C40H42C1FN606S : 788,2559 ; trouvé 789,2663 (M+H). Exemple 183 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phény1}-6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3- {2-[(1- cyclopenty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (1-cyclopenty1-1H-pyrazol-5- yl)méthanol (Préparation 9dg) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 183. SMHR calculé pour C42H44CIFN606S : 814,2716 ; trouvé 815,2796 (M+H). Exemple 184 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1 yl)éthoxyl phényl } -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyri m i d in-4-yl] oxy -3- {2-[(1-éthy1- 1H-pyrazol-5-y1)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (1-éthy1-1H-pyrazol-5-y1)méthanol (Préparation 9da) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 184. SMHR calculé pour C39H40C1FN6O6S : 774,2403 ; trouvé 388,1265 (11/1+2H). Exemple 185 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3 -chlo ro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phény1}-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3- (2- { [1- (2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]métho xy } phényl)propanoïque - 230 - En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [1-(2,2,2-trifluoroétby1)-1H-pyrazol-5- yl]métbanol (Préparation 9du) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 185. SMHR calculé pour C39H37C1F4N606S : 828,2120 ; trouvé 415,1131 (M+2H). Exemple 186 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényll -6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3 -(2- { [1- (cyclopropylméthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du [1-(cyclopropylméthyl)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9df) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 186: SMHR calculé pour C41H42C1FN606S : 800,2559 ; trouvé 401,1355 (M+2H). Exemple 187 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy] phényll -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxyl -3- {2-[(1- propy1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (1-propy1-1H-pyrazol-5-yOméthanol (Préparation 9db) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 187. SMHR calculé pour C401-142C1FN606S : 788,2559 ; trouvé 395,1357 (M+2H). Exemple 188 Acide (2R)-3- {2- [(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phény1}-2- [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényl -6-(5-fluorofuran-2yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du (1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol (Préparation 9dd) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 188. SMHR calculé pour C41H44C1FN606S : 802,2716 ; trouvé 402,1447 (M+2H). Exemple 189 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy} -342-(pyrazin- 2-ylméthoxy)phényllpropanoïque - 231 En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du pyrazin-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 189. SMHR calculé pour C381-136CIFN606S : 758,2090 ; trouvé 759,2159 (M-IH). Exemple 190 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-342- (pyrimidin-5-ylméthoxy)phényljpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du pyrimidin-5-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 190. SMHR calculé pour C38H36C1FN6O6S : 758,2090 ; trouvé 759,2198 (M-IH). Exemple 191 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimid oxy} -3- [2-(1,3 oxazol-4-ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du 1,3-oxazol-4-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 191. SMHR calculé pour C37H35C1FN5O7S 747,1930 ; trouvé 748,1970 (M+H). Exemple 192 Acide (2R)-2- {[(58,7)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy]phényll -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d] pyri midin-4-yl] oxy} -3- {242- (diméthylamino)éthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du 2-(diméthylamino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 192. SMHR calculé pour C37F141C1FN506S : 737,2450 ; trouvé 369,6277 (M+2H). Exemple 193 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxylphényll -6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3 4242- hydroxyéthoxy)phényllpropanoïque - 232 - En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et de l'éthylène glycol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 193. SMHR calculé pour C35H36C1FN407S : 710,1977 ; trouvé 711,2037 (M+H). Exemple 194 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxy]phényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-cipyrimidin-4-ylioxy}-342-(2- méthoxyéthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du 2-méthoxyéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 194. SMHR calculé pour C36H38CIFN4O7S : 724,2134 ; trouvé 725,2224 (M+H). Exemple 195 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3- {2-[2-(2- hydroxyéthoxy)éthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du 2-(2-hydroxyéthoxy)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 195. SMHR calculé pour C37H40C1FN408S : 754,2239 ; trouvé 755,2279 (M+H). Exemple 196 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phény1}-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3- {242-(2- méthoxyéthoxy)éthoxylphényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du 2-(2-méthoxyéthoxy)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 196. SMHR calculé pour C381142C1FN408S : 768,2396 ; trouvé 769,2481 (M+H). Exemple 197 Acide (2R)-2- (R5Sa)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phényll -6-(5 -fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yljoxy -342- { 24242- méthoxyéthoxy)éthoxy]éthoxy}phényl)propanoïque - 233 - En utilisant le Mode opératoire général (IVa) et du 242-(2-méthoxyéthoxy)éthoxy]éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 197. SMHR calculé pour C40H46CIFN4 09S : 812,2658 ; trouvé 407,1384 (M+2H). Exemple 198 Acide (2R)-2--([(58,i)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phény1}-6-(5-fiuorofuran-2-yl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy}-3- (2-{{2-(3- méthylpyridin-4-yppyrimidin-4-yliméthoxylphényl)propanoïque Etape A : 10 On a dissous dans 5 ml de THF sec 417 mg de (2R)-2-[(5&)-5-13-chloro-2-méthy1-442-(4- rnéthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phényli-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yljoxy3421(2-méthylsulfanylpyrimidin-4-y1)méthoxy]phényl] propanoate d'éthyle (Préparation 10c) (0,5 mmol), 205 mg d'acide (3-méthy1-4-pyridinyl)bomnique (1,5 mmol) et 286 mg de thiophènecarboxylate de cuivre(I) (1,5 mmol), puis ajouté 58 mg de Pd(PP113)4 15 (0,05 mmol). On a agité le mélange à 70°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. Etape B : 20 On a dissous l'intermédiaire obtenu dans 3 ml de méthanol et ajouté 150 mg de NaOH (3,75 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en 25 phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 198. SMHR calculé pour C44F141CIFN706S : 849,2512 ; trouvé 425,6338 (M+2H). - 234 - Mode opératoire général (Va) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-2-[(5&)-5-[3- chloro-4-(2-diméthylaminoéthyloxy)-2-méthyl-phény11-6-(5-fluoro-2-furyl) thiéno[2,3-a/- pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8d), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de diteributyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape B On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H20. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 199 Acide (2R)-2-{[(5S0)-5-{3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphény1}-6-(5-fluorofuran-2-yOthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}-3- (2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Va) et du méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 199. SMHR calculé pour C311-129C1FN306S : 625,1450 ; trouvé 626,1509 (M+H). Exemple 200 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényl } -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3 -ci] pyrimid i n-4-yll oxy} trifluoroéthoxy)phényljpropanoïque - 235 - Etape A : On a dissous dans 2 ml de DMF 192 mg de (2R)-2-[(5SJ-543-chloro-4-(2- diméthylaminoéthyloxy)-2-méthyl-phény1]-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno [2,3-d]pyrimidi n-4- ylioxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate (Préparation 8d) (0,3 mmol) et 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol), puis ajouté 232 mg de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle (1,0 mmol). On a agité le mélange à température ambiante sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on Pa dilué avec de la saumure, neutralisé avec du I-ICI 2 M, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Etape B On a dissous l'intermédiaire obtenu dans 8 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 150 mg de LiOH x H2O (3,57 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 200. SMHR calculé pour C32H28C1F4N306S : 693,1323 ; trouvé 694,1382 (M+H). Exemple 201 Acide (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényl} -6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-cl]pyrimidin-4-yfloxy}-3-(2- { [2- (trifluorométhyppyrimidin-4-yllméthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Va) et du [2-(trifluorométhyppyrimidin-4- yl]rnéthanol (Préparation 9bj) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 201. SMHR calculé pour C36H30C1F4N5O6S : 771,1541 ; trouvé 772,1604 (Mil- H). Exemple 202, Acide (2R)-2- {[(58')-5- {3-chloro-4-[2-(climéthylamino)éthoxy}-2- méthylphényll -6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl-3-(2- { [1. (morpholin-4-yOpyrimidin-4-yljméthoxylphényl)propanoïque - 236 - En utilisant le Mode opératoire général (Va) et du (2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4- yl)méthanol (Préparation 9ar) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 202. SMHR calculé pour C39H35C1FN607S : 788,2195 ; trouvé 395,1179 (M+2H). Exemple 203 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényll-6-(5-fluorofuran-2-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2- {{2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Va) et du [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9ai) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 203. SMHR calculé pour C37H32C1F4N507S : 801,1647 ; trouvé 802,1706 (M+H). Exemple 204 Acide (2R)-2- {[(55')-5- {3-chloro-442-(diméthylarnino)éthoxy]-2- rnéthylphényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3 -cflpyrimidin-4-yl]oxy} -3- {2-[(1-éthy1-1H- pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Va) et du (1-éthy1-1H-pyrazol-5-y1)méthanol (Préparation 9da) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 204. SMHR calculé pour C36H35C1FN506S : 719,1981 ; trouvé 720,2064 (M+H). Exemple 205 Acide (2R)-2- {[(5S')-5-{3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2- méthylphényl} -6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3 -(2- { [142,2,2- trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy} phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Va) et du [1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9du) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 205. SMHR calculé pour C36H32C1F4N506S : 773,1698 ; trouvé 774,1771 (M+11). Exemple 206 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxyl-2- 3OE méthylphényl}-6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-342- (pyrazin-2- ylméthoxy)phénylipropanoïque - 237 - En utilisant le Mode opératoire général (Va) et du pyrazin-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 206. SMHR calculé pour C35H31C1FN506S : 703,1668 ; trouvé 704,1726 (M-1-1-1). Mode opératoire générai (na) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-2-[(5S,)-5-13- chloro -2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipér az in-l-y1)éthoxy] ph ény11-6- (2-furyl)thiéno [2,3 d] pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle 'fPréparation 8e), 2 éq. Io d'alcool approprié et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de diteributyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants. 15 Etfflg13;. On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq, de LiOH x H20. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été 20 séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 207 Acide (2R)-2-{[-[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- 25 ypéthoxylphényll-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3- (2-hydroxyphény1)- propanoïque On a dissous dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) du (2R)-2-[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-l-yeéthoxyiphényll-6-(2-furyl)thiéno[2,3-4pyrimidin- 30 4-yl]oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8e) et ajouté 10 éq. de LiOH x 1120. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe - 238 - plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NI-14HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 207. SMHR calculé pour C33H33CIN406S : 648,1809 ; trouvé 649,1862 (M+H). Exemple 208 Acide (2 R)-2- {[(5S')-5 - {3-chloro-2-métliy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy]phény1}-6- (furan-2-yl)thiénô[2,3-a]pyrimidin-4-yljoxyl-3-{2-[(1 R)-1-(pyridin- 10 4-ypéthoxyjphényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (IR)-1-(4-pyridinyl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 208. SMHR calculé pour C40H40C1N506S : 753,2388 ; trouvé 377,6276 (M+2H). 15 Exemple 209 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- (3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] phényl -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-41]pyrimidin-4-ylloxy} -3 -(2-méthoxyphény1)- propanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 209. SMHR calculé pour C34H35C1N406S : 662,1966 ; trouvé 663,2028 (M+1-1). Exemple 210 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5- (3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 25 yOéthoxylphény1}-6-(furan-2-ypthiéno[2,3 oxy} -3-[2-(propan-2-yloxy)- phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du 2-propanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 210. SMHR calculé pour C36H39C1N406S : 690,2279 ; trouvé 691,2344 30 (M+H). -239- Exemple 211 Acide (2R)-2--{ [(5Sa)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpip érazi yl)éthoxylphényl } -6- (furan-2-ypthiéno [2,3 -d] pyrimi d oxy } -3 - {2- [(2R)-tétrahydro - furan-2-ylyiéthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du [(2R)-tétrahydrofuran-2-yl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 211. SMHR calculé pour C381-141C1N407S : 732,2384 ; trouvé 733,2453 (M+H). Exemple 212 Acide (2R)-2- [(5&)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(fiiran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}-3-[2- (cyclopentyloxy)- phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du cyclopentanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 212. SMHR calculé pour C38R1 C1N406S 716,2435 ; trouvé 717,2481 (M+H). Exemple 213 Acide (2 R)-2- {[(5S')-5- (3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényll-6- (furan-2-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-[2-(5,6,7, 8-tétra-hydroquinolin-8-yloxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du 5,6,7,8-tétrahydroquinolin-8-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 213 sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SMHR calculé pour C42H42C1N506S : 779,2544 ; trouvé 390,6369 (M+2H) et 390,6355 (M+21-1). Exemple 214 Acide (2R)-2-1[(5Sa)-5- 3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényI}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3 pyrimidin-4-yljoxy}-3-{2-[(1-méthylpyrrolidin-3-yl)oxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du l-méthylpyrrolidin-3-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 214 sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. - 240 - SMHR calculé pour C381-142CIN506S : 731,2544 ; trouvé 366,6362 (M+2H) et 366,6354 (M+2H). Exemple 215 Acide (2R)-2- { [(5S')-5- (3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3- (2-éthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et de l'éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 215. SMHR calculé pour C35H37C11\1406S : 676,2122 ; trouvé 677,2216 (M+H). Exemple 216 Acide (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxylphényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimi di n-4-yl] oxy} -342-(prop-2-yn-1- yloxy)phénylipropano ïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du prop-2-yn-1 -ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 216. SMHR calculé pour C361-135C1N406S : 686,1966 ; trouvé 687,2056 (M+H). Exemple 217 Acide (2R)-2-{K5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphény1}-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy}-3-{242- (diméthyl-amino)-2-oxoétboxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du 2-hydroxy-N,Ar-diméthyl-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 217, SMHR calculé pour C37H9C1N507S : 733,2337 ; trouvé 734,2407 (M+H). Exemple 2185 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpi,pérazin-1- ypéthoxylphényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-di pyrimidin-4-yl] oxy} -3- { 242-(méthyl - amino)-2-oxoéthoxy]phényl}propanoïque -241 - En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du 2-hydroxy-N-méthyl-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 218. SMHR calculé pour C36H38C1N5O7S : 719,2180 ; trouvé 720,2263 (M+H). Exemple 219 Acide (2R)-2-{[(5S0-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-ylloxy}-3-{2- [2-oxo-2-(phényl-amino)éthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du 2-hydroxy-N-phényl-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 219. SMHR calculé pour C411-140C1N507S 781,2337 ; trouvé 391,6225 (M+2H). Exemple 220 Acide (2R)-3- (2-[2-(butylamino)-2-oxoéthoxy]phény1}-2-{[(5S')-5-{3- chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yeéthoxy]phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du N-buty1-2-hydroxy-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 220. SMHR calculé pour C39H44CIN507S : 761,2650 ; trouvé 762,2703 (M+H). Exemple 221 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy}-342-(2,2, 2- trifluoroéthoxy)phényl]propanoïque Etape A : On a dissous dans 5 ml de DMF 677 mg de (2R)-2-[(5S')-5[3-chloro-2-méthyl-4[2-(4- méthylpipérazin-1-y4)éthoxy]phényl]-6-(2-fuiyl)thiéno[2, 3-dipyrimidin-4-ylloxy-3-(2- hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8e) (1 mmol) et 276 mg de K2CO3 (2,0 mmol), puis ajouté 141 pl de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle (1,2 mmol). On a agité le mélange à température ambiante sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du - 242 - HC1 2 M, extrait avec du dichlorométhane, et les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Etape B On a dissous l'intermédiaire obtenu dans 10 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 420 mg de LiOH x H2O (10,0 minol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du dichlorométhane, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression rédnite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4FIC03 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 207. SMHR calculé pour C35H34C1F3N406S : 730,1840 ; trouvé 731,1875 (M+H). Exemple 222 Acide (2R)-2- {[(5S')-5 - {3 - chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1- yl)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3- {2-{(4-chloropyridin- 2-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (4-chloro-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 222. SMHR calculé pour C39H37C12N506S : 773,1842 ; trouvé 387,6008 (M+2H). Exemple 223 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1) éthoxylphényl}-6-(furan-2-yOthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-[ (4-méthoxy-pyridin-2-y1)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (4-méthoxy-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 223. SMHR calculé pour C401-140C1N507S : 769,2337 ; trouvé 385,6252 (M+2H). Exeinple 224 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényl}-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-yljoxy}-3-{2-[ (6-phénylpyrimidin-4-yDniéthoxy]phényllpropanoïque - 243 - En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (6-phénylpyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9cg) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 224. SMHR calculé pour C441-141C1N606S : 816,2497 ; trouvé 409,1321 (M+2H). Exemple 225 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényll -6-(furan-2-yethiéno[2,3pyrimidin-4-yl] oxyl -3- {2-[(1,3-dirnéthy1- 1H-pyrazol-5-yl)méthoxylphényl1propanoïque in En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (1,3-diméthy1-1H-pyrazol-5- yOméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 225 SMHR calculé pour C391-141CIN606S : 756,2497 ; trouvé 379,1313 (M+2H). Exemple 226 Acide (2R)-2-{[(5S«)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- 15 yl)éthoxy]phény11-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-ylioxy}-3-{2-[ (3-cyclopropyl- 1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (3-cyclopropy1-1-méthyl-1H-pyrazol-5- yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 226. SMHR calculé pour 20 C41H43C1N606S : 782,2653 ; trouvé 392,1398 (M+2H). Exemple 227 Acide (2R)-2-{[(5,9-5-{3-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-lyOéthoxylphényl} -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-djpyrimidin-4-yl]oxy} -3- {2-[(1-méthy1-3- phény1-1H-pyrazol-5-ypméthoxy]phényllpropanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (1-méthy1-3-phény1-1H-pyrazol-5- yOméthanol comme alcool appropr'ié, on a obtenu l'Exemple 227. SMHR calculé pour C44H43C1N606S : 818,2653 ; trouvé 819,2735 (M+H). 30 Exemple 228 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yeéthoxy]phény11-6-(furan-2-Athiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[3- (furan-2-y1)-1- méthyl-1H-pyrazo1-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque - 244 En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du [3-(furan-2-y1)-1-méthy1-1H-pyrazol-5- yl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 228. SMHR calculé pour C42H41C1N607S : 808,2446 ; trouvé 809,2524 (M+H). Exemple 229 Acide (2R)-2-{[(5S0-5-13-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl -342-(cyclopropylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du cyclopropylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 229. SMHR calculé pour C37H391\I-406SCI : 702,2279 ; trouvé 703,2374 (M+H). Exemple 230 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphény1}-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-cilpyrimidin-4-yl]oxy}-342- (isoquinolin-3- ylméthoxy)phénylipropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et de l'isoquinolin-3-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 230. SMHR calculé pour C43H40C1N506S : 789,2388 ; trouvé 395,6256 (M+2H). Exemple 231 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy] phényl } -6-(furan-2-yl)thi éno [2,3 -d] pyri m i d in-4-yl] oxy} -3- {2-[(5-chloropyridin2-yl)méthoxyjphényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (5-chloro-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 231. SMHR calculé pour C3e137C12N506S : 1773,1842 ; trouvé 774,1921 (M+H). Exemple 232 Acide (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-ypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yli oxy} -3- 24(5-fluoropyridin2-yl)méthoxy]phényllpropanoïque - 245 - En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (5-fluoro-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 232. SMHR calculé pour C39H37CIFN506S 757,2137 ; trouvé 758,2199 (M+H). Exemple 233 Acide (2R)-2- {[(5Sa)-5-13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyjphény11-6- (furan-2-yl)thiéno[2,3-cilpyrimidin-4-yl]oxy}-3-{2-[ (5-méthoxy-pyridin-2-yeméthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (5-méthoxy-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 233. SMHR calculé pour C40H40C1N507S : 769,2337 ; trouvé 385,6241 (M+2H). Exemple 234 Acide (2 R)-2- {[(5 Sa)-5 - {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- 15 yl)éthoxy]phényl } -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy) -3- [2-(quinoli n-2-3/1- méthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du quinolin-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 234. SMHR calculé pour C43H40CIN506S : 789,2388 ; 20 trouvé 395,6253 (M+2H). Exemple 235 Acide (2 R)-2- {[(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxylphény1}-6-(furan-2-y1) thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3- {2-[(6-méthylpyridin-2-yl)méthoxy]phényl}propanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (6-méthyl-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié , on a obtenu l'Exemple 235. SMHR calculé pour C40H40ClN5O6S : 753,2388 ; trouvé 377,6262 (M+2H). 30 Exemple 236 Acide (2 R)-2- {[(5Sa)-5-{3-chloro-2-rnéthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d] oxy } -3 -{24(6-chloropyri din- 2-yDméthoxylphényl } propanoïque - 246 - En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (6-chloro-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 236. SMHR calculé pour C39H37C12N506S : 773,1842 ; trouvé 774,1906 (M+H). Exemple 237 Acide (2R)-2- {[(5S«)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphényl } -6-(furan-2-ypthiéno[2,3-d}pyrirnidin-4-yl]oxyl -3-(2- { [6-(pytTolidin-1 - yppyridi n-2 -yl] méthoxylphényl)pro panoïqu e 10 En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (6-pyrrolidin-1-y1-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 237. SMHR calculé pour C43F145CIN606S : 808,2810 ; trouvé 405,1472 (M+2H). Exemple 238 Acide (2R)-2- {[(5S(,)-5- {3-chloro-2-rnéthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 15 yl)éthoxylphény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy}-3-{2-[ (6-méthoxy- pyridin-2-yOméthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (6-méthoxy-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 238. SMHR calculé pour 20 C40H40C1N507S : 769,2337 ; trouvé 770,2432 (M+H). Exemple 239 Acide (2R)-2- {[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxyl phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl]oxy } -3 42-(cyclopentylméthoxy)phényllpropanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du cyclopentylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 239. SMHR calculé pour C39H43CIN406S : 730,2592 ; trouvé 731,2639 (M+H). 30 Exemple 240 Acide (2R)-342-(benzyloxy)phényli-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2- (4,,fheMpipérazin-1-yOéthoxy]phényll -6-(furan-2-yI)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-ylloxy} - propanoïque - 247 - En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du phénylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 240. SMHR calculé pour C40H39C1N406S : 738,2279 ; trouvé 739,2319 (M+H). Exemple 241 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy] phényl } -6-(fiuran-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3 -[2-(pyri d i n-2- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du 2-pyridinylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 241. SMHR calculé pour C39H38C1N506S : 739,2231 ; trouvé 370,6197 (M+2H). Exemple 242 Acide (21?)-2-{ [(5S')-5- (3-chloro-2-méthy1-442-(4-m éthylpipérazin-1- ypéthoxy]phény1}-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy}-3-[2- (pyridin-3- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du 3-pyridinylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 242. SMHR calculé pour C39H38C1N506S : 739,2231 ; trouvé 370,6178 (M+2H). Exemple 243 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-yljoxyl -342-(pyridazin-3- ylméthoxy)phényljpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du pyridazin-3-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 243. SMHR calculé pour q8H37C1N606S : 740,2184 ; trouvé 741,2227 (M+H). Exemple 244 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyiphényl } -6- (furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3 42-(fu ran-2-ylméthoxy)ph ényl] propaneque - 248 - En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du 2-furylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 244. SMHR calculé pour C38H37CIN407S : 728,2071 ; trouvé 729,2112 (M+H). Exemple 245 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxyjphényll -6- (furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrim idin-4-yll oxy} -3- [2-(thiophén-2- yirnélhoxy)phényl]propartoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du 2-thiénylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 245. SMHR calculé pour C38H37C11\1406S2 : 744,1843 ; trouvé 745,1895 (M+H). Exemple 246 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y Péthoxylphényl -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrim idin-4-yl] ont} -3- {2-[(1-méthy1-1H- pyrazol-3-ylyméthoxyiphényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (1-méthy1-1H-pyrazol-3-y1)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 246. SMHR calculé pour C381-139C1N606S : 742,2340 ; trouvé 372,1234 (M+2H). Exemple 247 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy] phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yijoxy}-3-{2-[ (2-méthyl-pyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (2-méthylpyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 247. SMHR calculé pour C39F139C1N606S : 754,2340 ; trouvé 755,2446 Exemple 248 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-{2-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy1-3 -(2- { [2- (trifluorométhyl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque -2.49- En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du {2-(trifluorométhyl)pyrimidin-4- yljrnéthanol (Préparation 9bj) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 248. SMHR calculé pour C391-136C1F3N606S : 808,2058 ; trouvé 809,2126 (M+H). Exemple 249 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl}-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-(flpyrimidin-4-yl]oxyl-3-{2-[(2- chloropyrimidin-4-y1)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (2-chloropyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation Mt) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 249. SMHR calculé pour C381-136C12N606S : 774,1794 ; trouvé 775,1863 (M+H). Exemple 250 Acide (2R)-3-{2-[(2-aminopyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}-2-{ [(5Sa)-5-13- chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy] phényl } -6- (furan-2-yl)th iéno [2,3- cilpyrimidin-4-yfloxy}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (2-aminopyrimidin-4-yl)méthanol (Préparation 9a1) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 250. SMHR calculé pour C38H38C1N706S : 755,2293 ; trouvé 378,6217 (M+2H). Exemple 251 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-l-ypéthoxyjphényl}-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-{[2-(diméthyl-amino)pyrirnidin-4-yllméthoxy} phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du [2-(diméthylamino)pyrimidin-4- yl]méthanol (préparation San) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 251. SMHR calculé pour C40H42C1N706S : 783,2606 ; trouvé 392,6366 (M+2H). Exemple 252 Acide (2R)-2-{R5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-cipyrimidin-4-yl] oxy}-3 -(2-{ [2-(morpholin-4 yl)pyr imidin- -yl]rnéthoxy}phényl)propanoïque - 250 - En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4- yl)méthanol (Préparation 9ar) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 252. SMHR calculé pour C42H44C1N707S : 825,2711 ; trouvé 413,6424 (M+2H). Exemple 253 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl) éthoxy]phényl } -6-(furan-2-y 1)thiéno [2,3-di pyrim idin-4-yljoxyl -3 -(2- { [2- (méthylamino)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque jo En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du [2-(méthylamino)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9am) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 253. SMHR calculé pour C39H40C1N706S : 769,2449 ; trouvé 385,6305 (M+2H). Exemple 254 Acide (2R)-3-(2-{ [2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phény1)-2- 15 [(58,)-5-{3-ehloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]phényl}-6- (furan-2- yl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du [2-(benzylamino)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9at) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 254. 20 SMHR calculé pour C45H44C1N706S : 845,2762 ; trouvé 423,6479 (M+2H). Exemple 255 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - y1)éthoxylphény1}-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yfloxyl-3-{2-[(2- méthoxypyrimidin-4-y1)méthoxy]phényl}propanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 255. SMHR calculé pour F C39H3 9C1N 607S : 770,2289 ; trouvé 771,2344 (M+H). 30 Exemple 256 Acide (2R)-2-{[(58,)-5-{3-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxy]phényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimidi n-4 -yli oxy} -342- { [2-(cyclopropylméthoxy)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényl)propanoïque -251 - En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du [2-(cyc1opropylméthoxy)pyrimidin-4- yljméthanol (Préparation 9au) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 256. SMHR calculé pour C42H43C1N607S : 810,2602 ; trouvé 406,1380 (M+2H). Exemple 257 Acide (2R)-3-(2- { [2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl]méthoxy} phény1)-2- { [(5S')- 5- t 3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipéra zin-l-yeéthoxy] phényl -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3 -cl]pyrimidin-4-yll oxy} propano *igue En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (2-benzyloxypyrimidin-4-yOméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 257. SMHR calculé pour C45F143C1N607S : 846,2602 ; trouvé 424,1407 (M+2H). Exemple 258 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-d[pyrimidin-4-ylloxy}-342- (pyridin-4- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du 4-pyridinylméthanol comme alcool approprié , on a obtenu l'Exemple 258. SMHR calculé pour C39H38C1N506S : 739,2231 ; trouvé 370,6187 (M+2H). Exemple 259 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl}-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy}-342-(pyrimidin-4- ylrnéthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du pyrimidin-4-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 259, SMEIR calculé pour C38F137C1N606S : 740,2184 ; trouvé 741,2259 (M-14-1), Exemple 260 Acide (2R)-2-{[(5S')-5- {3 -chloro-2-m éthy1-442-(4-méthylp ipérazi n-1- yl)éthoxylphényl -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy} -3- { 2- [(1-méthy1-1Hpyrazol-5-yl)méthoxy]phényllpropanoïque - 252 - En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (1-méthy1-1H-pyrazol-5-y1)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 260. SMHR calculé pour C38H39C1N606S : 742,2340 ; trouvé 743,2404 (M+H). Exemple 261 Acide (2R)-2- {[(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin- 1 - yl)éthoxy]phényl } -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy} -3 -(2- { [ 1 -(propan-2-y1)- 1 H-pyrazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoïque 10 En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du [1-(propan-2-y1)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9dc) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 261. SMHR calculé pour CaoH43C1N606S : 770,2653 ; trouvé 771,2726 (M+H). Exemple 262 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 15 yl)éthoxy]phényll -6- (furan-2-y1) thi éno [2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3 - {2-[(1 -cyclopenty1- 1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (1-cyclopenty1-1H-pyrazol-5- yl)méthanol (Préparation 9dg) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 262. 20 SMHR calculé pour C42H45C1N606S : 796,2810 ; trouvé 797,2835 (M+H). Exemple 263 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy]phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl -3- {2-[(1 -phényl- 1 Hpyrazol-5-yOméthoxy]phényl) propanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (1 -phény1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 263. SMIIR calculé pour C431-141CIN606S : 804,2497 ; trouvé 805,2575 (M+H). 30 Exemple 264 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy}phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-a]pyrimidin-4-yl]oxy} -3 - {2-[(1 -éthyl - 1 Hpyrazol-5 -yl)méthoxy]phényl }propanoïque - 253- En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (1-éthy1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol (Préparation 9da) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 264. SMHR calculé pour C39H41C1N606S : 756,2497 ; trouvé 757,2597 (M+11). Exemple 265 Acide (2R)-2- R5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- y1)étboxy]phényl) -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yi] oxy} -3 -(2- { [142,2,2- tri uoro étbyI)- I H-pyrazol-5-yl]méthoxy Iphényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du [1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9du) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 265. SMHR calculé pour C39H38CIF3N606S : 810,2214 ; trouvé 406,1175 (M+2H). Exemple 266 Acide (2 R)-2- {[(5 Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 15 ypéthoxylphény1}-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-[2- (oxétan-2- ylméthoxy)phénylipropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et de l'oxétan-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 266 sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. 20 SMHR calculé pour C37H39CIN407S : 718,2228 ; trouvé 719,2296 (M+H) et trouvé 719,2283 (M+H). Exemple 267 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxylphényl }-6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3- {2-[(1-méthy1-1 H- 25 imidazol-4-yl)méthoxy]phényl }propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (1-méthylr1H-imidazol-4-yDrnéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 267. SMHR calculé pour C38H39C1N606S : 742,2340 ; trouvé 372,1233 (M+2H). 30 - 254 - Exemple 268 Acide (2 R)--2- {[(5S,)-5- {3 -chloro-2-mé thyl -4- [2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ygoxy}-3-{2-[ (5-méthylpyrazin-2-y1)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (5-méthylpyrazin-2-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 268. SMHR calculé pour C39H39C1N606S : 754,2340 ; trouvé 755,2408 (M+H). Exemple 269 Acide (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-Méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 1 0 yl)éthoxy]phényl -6-(furan-2-ypthieno [2,3 -d]pyri midin-4-yl] oxy } -3- {2- [(5-chloropyrazin- 2-yl)métboxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (5-chloropyrazin-2-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 269. SMHR calculé pour C38H36C12N606S : 15 774,1794 ; trouvé 775,1817 (M+H). Exemple 270 Acide (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1) éthoxylphény1}-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-cflpyrimidin-4-ylioxy}-3-{2-[ (5-méthoxy-pyrazin-2-yeméthoxy]phényllpropanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (5-méthoxypyrazin-2-yl)rnéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 270. SMHR calculé pour C391139C1N607S : 770,2289 ; trouvé 771,2329 (M+H). 25 Exemple 271 Acide (2R)-2-{{(5S')-5-{3-chloro-2-rnéthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényll -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3- {2-[(2-méthylpyrimidin-5-yl)méthoxy]phényl }propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (2-méthylpyrimidin-5-yl)méthanol 30 comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 271. SMHR calculé pour C39H39C1N6O6S : 754,2340 ; trouvé 755,2422 (M+H). - 255 - Exemple 272 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5- {3 -chloro -2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy]phényl ] -6- (furan-2-yl)th iéno [2,3 -ci]pyri midin-4-yl] oxy -3 - (2- { [2- (pyrrolidin -1- yl)pyri m i d in-5 -yl]méthoxy}pliényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (2-pyrrolidin-l-ylpyrimidin-5- yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 272. SMHR calculé pour C42H44C1N706S : 809,2762 ; trouvé 405,6443 (M+2H). a. Exemple 273 Acide (2R)-2-{{(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-m éthylpipérazin-1- 0 yl)éthoxy]phényl } -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrim i d in-4-yl] oxyl -3-(2-{ [2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5-yl]méthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (2-(morpholin-4-y1)pyrimidin-5- yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 273. SMHR calculé pour 15 C42H440N707S ; 825,2711 ; trouvé 413,6424 (M+2H). Exemple 274 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphényll -6-(furan-2-ypthi éno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy } -3- { 2- [(2-méthoxypyrimidin-5-yl)méthoxy]phényl}propanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (2-méthoxypyrimidin-5-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 274. SMHR calculé pour C39H39CIN607S : 770,2289 ; trouvé 771,2398 (M+H). 25 Exemple 275 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényl }-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3 -[2-(pyrazin-2ylméthoxy)phényljpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du pyrazin-2-ylméthanol comme alcool 30 approprié, on a obtenu l'Exemple 275. SMHR calculé pour C38H37CIN606S : 740,2184 ; trouvé 741,2255 (M+H). - 256 - Exemple 276 Acide (2 R)-2- ([(5Sa)-5- (3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méttly lpipérazin-I yl)éthoxy]phényl } -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -djpyrimidin-4-yl]oxy} -3 - {2- [(1 -méthyl-1 Himidazol-5-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (1-méthy1-1H-imidazol-5-y1)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 276. SMHR calculé pour C38H39C1N606S : 742,2340 ; trouvé 372,1237 (M+2H). Exemple 277 Acide (2R)-2-{[(5SQ)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin--1- yOéthoxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-342- (pyrimidin-5- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du pyrimidin-5-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 277. SMHR calculé pour C38H37C1N606S : 740,2184 ; trouvé 741,2266 (M+H). Exemple 278 Acide (2 R)-2- {f(58,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy]phényl } -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy} -3 4241,3 -thiazol-5- ylméthoxy)phénylipropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du 1,3-thiazol-5-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 278. SMHR calculé pour C37H36C1N506S2 : 745,1796 ; trouvé 746,1 855 (M+H). Exemple 279 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5,- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yljoxy}-3-{2-[ (1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 279. SMHR calculé pour C38H39C1N606S : 742,2340 ; trouvé 372,1243 (M+2H). - 257 - Exemple 280 Acide (2R)-2-{[(54-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphényll -6-(furan-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3 - [241,3 -oxazol-4- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du 1,3-oxazol-4-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 280. SMHR calculé pour C371136C1N507S : 729,2024 ; trouvé 730,2116 (M+H). Exemple 281 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- I 0 yl)éthoxy]phényll -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3 [2-(1,3-thiazol-4- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du 1,3-thiazol-4-ylrnéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 281. SMHR calculé pour C37H36C1N506S2 : 745,1796 ; 15 trouvé 746,1867 (M+H). Exemple 282 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényll -6-(furan-2-ypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylioxy} -3- {2-[(2-méthy1-2Hindazol-3-y1)méthoxy]phényl}propanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (2-méthy1-2H-indazol-3-yOméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 282. SMHR calculé pour C42H41C1N606S : 792,2497 ; trouvé 397,1336 (M+2H). 25 Exemple 283 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(furanÀ2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3- {24(5- phénylpyrimidin-2-yOméthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du (5-phénylpyrimidin-2-yl)inéthanol 30 comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 283. SMHR calculé pour C441-141CIN606S : 816,2497 ; trouvé 817,2539 (M-1-f1). - 258 - Exemple 284 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-alpyrimidin-4-yljoxyl-3-[2- (isoquinolin-1- ylméthoxy)phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et de l'isoquinolin-l-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 284. SMHR calculé pour C43H40CIN506S : 789,2388 ; trouvé 395,6266 (M+2H). Exemple 285 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- (3 - chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpip erazin- 1 - 1 0 yl)éthoxylphényl} -6- (furan-2-yl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy } -3 - {2-[(3 -chloropyrid in- 2-yOméthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (3-chloro-2-pyridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 285. SMHR calculé pour C39H37C12N506S : 15 773,1842 ; trouvé 774,1881 (M+H). Exemple 286 Acide (2R)-2-([(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényll -6- (furan-2-yl)thiéno [2,3-4 primidin-4-yl] oxy} -3- [2-(pyrimidin-2- ylméthoxy)phényl]propanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du pyrimidin-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 286. SMHR calculé pour C381-137C1N606S : 740,2184 ; trouvé 741,2229 (M+H). 25 Exemple 287 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-4 pyrim idin-4-yl] oxy} -3- {2-[(1-méthy1-11-1- imidazol-2-yl)méthoxy]phényl }propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du (1-méthy1-1H-imidazol-2-yl)méthanol 30 comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 287. SMHR. calculé pour C38H39C1N606S : 742,2340 ; trouvé 372,1246 (M+2H). - 259 - Exemple 288 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5 - {3-chloro-2-méthy1-4-{2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphény1}-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-342-(3,3, 3- trifluoropropoxy)phénylipropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du 3,3,3-trifluoropropan-l-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 288. SMHR calculé pour C36H36C1F3N406S : 744,1996 ; trouvé 745,2037 (M+H). Exemple 289 Acide (2R)-2- fr (55'0)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-cl]pyrimidin-4-ylioxyl-3-{2-[2- (pyridin-2- y1)éthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du 2-(2-pyridinyl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 289. SMHR calculé pour C401140CIN506S : 753,2388 ; trouvé 377,6280 (M1-2H). Exemple 290 Acide (2R)-2- {[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyjphényl}-6- (furan-2-yOthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-[2-(2-méthoxy-éthoxy)phényl] propandque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du 2-méthoxyéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 290. SMHR calculé pour C36H39C1N407S : 706,2228 ; trouvé 707,2279 (M+FI). Exemple 291 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d} pyrimidin-4-yll oxy } -3-[2-(2- phénoxyéthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Via) et du 2-phénoxyéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 291. SMHR calculé pour C411-141C1N407S : 768,2384 ; trouvé 769,2459 (M+H). - 260 - Exemple 292 Acide (2R)-3- {2- [2-(benzyloxy)éthoxy]phényl } -2- { [(5S0)-5-{ 3 -chlo ro -2- méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényl} -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-y1]oxylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIa) et du 2-benzyloxyéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 292. SMHR calculé pour C42E143C1N407S 782,2541 ; trouvé 392,1344 (M+2H). Exemple 293 Acide (2S)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)êthoxylphény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-{2-[ (2R)- tétrahydrofuran-2-ylméthoxy]phényllpropanoïque On a dissous dans 10 ml de tertbutanol sec 503 mg de 4-chloro-5-[3-chloro-2-méthyt-4-[2- (4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy] p hény1]-6-(2-fury Dth éno [2,3 -d]pyrimidine (Préparation 14) (1 mmol), 353 mg de (2S)-2-hydroxy-3-[2-[[(2R)-tétrahydrofuran-2- yl]méthoxylphényl]propanoate d'éthyle (Préparation 3bin) (1,2 mmol) et 986 mg de carbonate de césium (3 mmol). On a agité le mélange à 60°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a refroidi le mélange résultant jusqu'à la température ambiante, puis ajouté 5 ml de solution de LiOH 2 M. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 293. SMHR calculé pour C38H41C1N407S : 732,2384 ; trouvé 733,2476 (M+H). Exemple 294 Àcide (2R)-3- {2- [(1 -benzy1-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy}phényl} -2- (5S,)-5- {3 -chloro -2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy]phényl -6-(furan-2- yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propanoïque et -261- Exemple 295 Acide (2R)-3- { 2- [(1-benzy1-1H-1,2,3-tri a zol-5 -yl)méthoxy]phényl } -2- {[(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy]phényl -6-(furan-2- yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxylpropanoïque On a ajouté 86 mg d'azoture de benzyle (0,649 mmol) et 3 mg de Cp*Ru(PP113)2C1 à une solution dans le THF -de 310 mg de (2R)-2-[(5S,)-5-[3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-yOéthoxyjphényl]-6-(2-furyl)thiéno [2,3-4 oxy-3 - (2- prop-2-ynoxyphényl)propanoate d'éthyle (Voir l'Etape A de l'Exemple 216). (0,433 mmol), et agité le mélange à 70°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H corrune4 éluants pour obtenir le mélange de régioisomères triazole. Ensuite, on a dissous 185 mg de ce mélange (0,218 mmol) dans 5 ml de dioxane I eau (1:1) et ajouté 92 mg de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Les régioisomères ont été séparés et purifiés par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Le régioisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 294. SMHR calculé pour C43F142C11\1206S : 819,2606 ; trouvé 410,6375 (M+2H). Le régioisomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de l'Exemple 295. SMHR calculé pour C43H42C1N706S : 819,2606 ; trouvé 410,6381 (M+2H). Exemple 296 Acide (2R)-2-{[(53')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl-4- oxidopipérazin-l-y1)éthoxy] phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yll oxy} -3 -(2- méthoxyphényppropanoïque Pendant la synthèse de l'Exemple 209, il s'est formé et isolé l'Exemple 296 sous la forme d'un produit secondaire. SMHR calculé pour C34H35C1N402S : 678,1915 ; trouvé 679,1966 (M+H). - 262 - Exemple 297 Acide (2 R)-2-{{(5S,)-5- {3-chloro-2-methy1-4-[2-(4-méthyl-1 4- diox dopipérazin-l-ypéthoxy]phényl -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yll oxy } -3- (2-méthoxyphényl)propanoïque On a dissous dans 1 ml de méthanol 200 mg d'acide (2R)-2-{[(5S,)-5-13-chloro-2-méthy1- 44244-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-dipyrimidin-4- ylioxy} -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque (Exemple 209) et ajouté 5µl de solution aqueuse à 50% de peroxyde d'hydrogène. On a agité le mélange résultant à température ambiante toute une nuit. Ensuite, on a ajouté de Peau et extrait le mélange avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 297. SMHR calculé pour C34H35C1N408S : 694,1864 ; trouvé 695,1911 (M+11). Mode opératoire général (Vila) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1,0 éq. de (2R)-2-R5S,)-5-(3- chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(2-furyl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 6e), 2,0 éq. d'alcool approprié et 2,0 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, l'ester brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous Pester obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'bn n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie - 263 - préparative en phase inverse en utilisant une solutiOn acineuse 25 mM de NI -1CO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 298 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5-(3-chloro-2-méthy1-4-{ [(2S)-1-méthylpyrrolidin-2- yl]méthoxy}phény1)-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3- (2-méthoxy- phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du [(28)-1-méthylpyrrolidin-2yl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 298. SMHR calculé pour C33H32C1N3O6S : 633,1700 ; trouvé 634,1771 (M+H) Exemple 299 Acide (2 R)-2- { [(5S,)-5-(3-chloro-2-méthyl-4- { [(2R)-1-méthylpyrrolidin-2- yl]méthoxylphény1)-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxyl -3-(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du [(2R)-1-méthylpyrrolidin-2- yl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 299. SMHR calculé pour C33H32C1N306S : 633,1700 ; trouvé 634,1774 (M+H) Exemple 300 Acide (2 R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[(3R ou S)-(1-méthylazépan-3- yl)oxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-ylioxyl-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du (1-méthy1-2-pipéridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 300 en recueillant seulement le diastéréon*e éluant ultérieurement (configuration absolue non confirmée). SMHR calculé pour C34H34C1N3O6S : 647,1857 ; trouvé 648,1916 (M+H) - 264 - Exemple 301 Acide (2R)-2-{[(551')-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[((3R ou S)-1-méthylpipéridin3-ypoxy]phényll-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque et Exemple 302 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[((3S ou R)-1-méthylpipéridin3-ypoxy]phény1}-6-(furan-2-yethiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du 1-méthylpipéridin-3-ol comme alcool 10 approprié, on a obtenu l'Exemple 301 en recueillant le diastéréomère éluant en premier (configuration absolue non déterminée). SMHR calculé pour C33H32C1N306S : 633,1700 ; trouvé 634,1771 (M+H) et l'Exemple 302 en recueillant le diastéréomère éluant ultérieurement (configuration absolue non déterminée). SMHR calculé pour C33H32C1N306S : 633,1700 ; trouvé 634,1763 (M+H) 15 Exemple 303 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[(1-méthylpyrrolidin-3- y1)oxy]phényll -6-(furan-2-yl)th iéno [2,3 -d] pyrimidin-4 -yl] oxy } -3-(2-méthoxyphényI)- propanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du 1-méthylpyrrolidin-3-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 303. SMHR calculé pour C32H30C1N306S : 619,1500 ; trouvé 620,1544 (M+H) Exemple 304 Acide (2R)-2- { [(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[(1-méthylpipéridin-4-ypoxy]- 25 phényl -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy } -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du 1-rnéthylpipéridin-4-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 304. SMHR calculé pour C33H32C1N306S : 633,1700 ; trouvé 634,1753 (114+1-1) 30 5 - Exemple 305 Acide (2R)-2-({(5S,)-5[3-chloro-2-méthy1-44(3S ou /)-pyrrolidin-3yloxy)phény1}-6-(fiuran-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrim idin-4-yll oxy)-3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque et Exernple 306 Acide (2R)-2-({(5S,)-5[3-chloro-2-méthy1-11-((3S ou R)-pyrrolidin-3- y l oxy)phény11-6-(filran-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1} oxy)-3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) e du pyrrolidin-3-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 305 en recueillant le diastéréomère éluant en premier (configuration absolue non confirmée). SMHR calculé pour C311128C1N306S : 605,1387 ; trouvé 606,1472 (M+H), et l'Exemple 306 en recueillant le diastéréomère éluant ultérieurement (configuration absolue non confirmée). SMHR calculé pour C31H28CIN306S : 605,1387 ; trouvé 606,1461 (M+H) Exemple 307 Acide (2R)-2-({(5Sa)-5-[4-((3S ou R)-1-azabicyclo[2,2,2]oet-3-yloxy)-3- chloro-2-méthylphényl] -6-(furan-2-ypth éno [2,3-d]pyrimidin-4-y1} oxy)-3 -(2- méthoxyphényppropanoïque et Exemple 308 Acide (2R)-2-({(5S')-5-[44(3R ou 5)-1-azabicyclo [2,2,2] oct-3 -yloxy)-3- chloro-2-méthylphény11-6-(furan-2-ypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1} oxy)-3 -(2- méthoxyphényppropaneque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du quinuelidin-3-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 307 en recueillant le diastéréomère éluant en premier (configuration absolue non confirmée). SMHR calculé pour C34H32C1N306S : 645,1700 trouvé 646,1799 (M+H), et l'Exemple 308 en recueillant le diastéréomère éluant ultérieurement (configuration absolue non confirmée). SMHR calculé pour C34H32CIN306S : 645,1700 ; trouvé 646,1746 (M+H)30 - 266 - Exemple 309 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3 -ehloro 2 méthyl 4 [((2S ou R)- -mé thy lpipéridi 2-yl)méthoxyl phényl -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du (1-méthy1-2-pipéridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 309 en recueillant le diastéréornère éluant en premier (configuration absolue non confirmée). SMHR calculé pour C34H34C1N306S : 647,1857 ; trouvé 648,1934 (M+H) Exemple 310 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- { 3 -chloro-2-méthy1-4-[(1-:méthylpyrrolidin-3-y1)- méthoxy]phényl -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3 -(2-méthoxyphén y1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du (1-méthylpyrrolidin-3-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 310. SMHR calculé pour C331-132C1N306S : 633,1700 ; trouvé 634,1775 (M+H) Exemple 311 Acide (2R)-2- {[(58a)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[(1-méthylpipéridin-4-y1)- méthoxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3 -cipyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du (1-méthyl-4-pipéridinyl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 311. SMHR calculé pour C34H34C1N306S : 647,1857 ; trouvé 648,1911 (M+H) Exemple 312 Acide (2R)-2-{[(5S(7)-5-(3-chloro-4-([1-(2-méthoxyéthyppyrrolidin-3- yl]méthoxy} -2-méthylphény1)-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3 -(2- mélhox yphényl)propanoïq ue En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du [1-(Z:niéthoxyéthyppyrrolidin-3- yllméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 312. SMHR calculé pour C35H36C1N307S : 677,1962 ; trouvé 678,2026 (M+H) - 267 - Exemple 313 Acide (2R)-2- {[(58,,)-5- {3-chloro-4- [(1,4-diméthylpipérazin-2-yl)méthoxy]- 2-méthylphényl I -6 -(furan-2-y1) thi éno [2,3 -d]pyri midi n-4 -yl] oxy } -3 -(2-méthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du (1,4-diméthylpipérazin-2-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 313. SMHR calculé pour C34H35C1N406S : 662,1966 ; trouvé 663,2004 (114-111) 10 Exemple 314 Acide (2R)-2-{R5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[(4-méthylmorpholin-2- yl)méthoxy] phény11-6-(furan-2-ypthiéno{2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du (4-méthylmorpholin-2-yl)méthanol 15 comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 314. SMHR calculé pour C33H32CIN307S : 649,1649 ; trouvé 650,1710 (M+11) Exemple 315 Acide (2R)-2-({(5S')-543-chloro-2-méthy1-4-(rnorpholin-2-ylméthoxy)- phény1]-6-(furan-2-yi)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxy)-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du morpholin-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 315. SMHR calculé pour C32H30CIN307S : 635,1493 ; trouvé 636,1518 (M+H) 25 Exemple 316 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(1-méthylpyrrolidin-2- yeéthoxy]phénylI-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3- (2-méthoxyphényl)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du 2-(1-méthylpyrrôlidin-2-yl)éthanol 30 comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 316. SMHR calculé pour C34H34C1N306S : 647,1857 ; trouvé 648,1909 (M+H) - 268 - Exemple 317 Acide (2R)-2- {[(5S')-5- { 3-chloro -2- méthy1-4- [2-(1-méthylp ipéridin-4-y1)- éthoxy] phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d] pyrimi din-4-yl] oxy} -3-(2-méthoxyphény1)- propanoTque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du 2-(1-méthyl-4-pipéridinyl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 317. SMHR calculé pour C351-136CIN306S : 661,2013 ; trouvé 662,2056 (M+H) Exemple 318 Acide (2R)-2- {[(5S')-5 - {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylmorpholin-2-y1)- 10 éthoxy]phény11-6-(furan-2-yethiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du 2-(4-méthylmorpholin-2-yl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 318 en recueillant seulement le 15 diastéréomère éluant ultérieurement (configuration absolue non confirmée). SMHR calculé pour C34H34C1N307S : 663,1806 ; trouvé 664,1881 (M+H) Exemple 319 Acide (2R)-2-({(5S,)-544-(2-aminoéthoxy)-3-chloro-2-méthylphényli-6- (furan-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)oxy)-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du 2-aminoéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 319. SMHR calculé pour C29H26C1N306S : 579,1231 ; trouvé 580,1301 (M+H) 25 Exemple 320 Acide (2R)-2-{ [(55',)-5-{3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthyl- phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vila) et du 2-(diméthylamino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 320. SMHR calculé pour C3 1}130CIN306S 30 607,1544 ; trouvé 608,1617 (M+H) - 269 - Exemple 321 Acide (2R)-2-{[(53')-5-{3-aloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthyl-3-oxopipérazin- l-y1)éthoxyjphényll-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3- (2-méthoxy-phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et de la 4-(2-hydroxyéthyl)-1-méthyl- pipérazin-2-one (Préparation 9eg) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 321. SMHR calculé pour C34H33C1N407S : 676,1758 ; trouvé 677,1850 (M+H) Exemple 322 Acide (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-4-[2-(4-éthylpipérazin-l-y1)éthoxy]-2- méthylphény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3- (2-méthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du 2-(4-éthylpipérazin-l-y1)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 322. SMHR calculé pour C351-137C1N406S : 676,2122 ; trouvé 677,2186 (M+H) Exemple 323 Acide (2R)-2-{[(5S')-5- {442-(4-acétylpipérazin-1 -y1)éthoxy]-3-chloro-2- méthylphényl I -6- (furan-2-yOthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy} -3-(2-méthoxyphényI)- propanoïque Etape A : On a dissous dans 5 ml de toluène sec 141 mg de (2R)-2-[(5&)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(2-furypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3- (2-méthoxyphény1)- propanoate d'éthyle (Préparation 6e) (0,25 mmol), 0,092 ml de 2-pipérazin-l-yléthanol (0,75 mmol) et 197 mg de triphénylphosphine (0,75 mmol), puis ajouté 173 mg d'azodicarboxylate de dites ibutyle (0,75 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les ficelions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'ester brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour donner le produit intermédiaire (2R)-2- [(5S')-5-[3-chloro-2-méthy1-4-(2-pipérazin-1- yléthoxy)phényI]-6-(2-furyl)thiéno [2,3 -c/]- pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-méthoxyphényppropanoate d'éthyle. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 8,58 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,91 (d, - 270 - 1H), 6,75 (ni, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,69 (dd, 1H), 5;41 (dd, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,43 (brm, 4H), 2,43 (dd, 1H), 1,94 (s, 31-1), 1,06 (t, 3H). Etape B : On a dissous dans 1 ml de DCM sec 87 mg de (2R)-2-[(5S,)-543-chloro-2-méthyl-4-(2- pipérazin-l-yléthoxy)phényl] -6-(2-furypthiéno [2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphényppropanoate d'éthyle (0,13 mmol) et 0,036 ml de triéthylamine (0,26 mmol) à température ambiante. On a ajouté 0,018 ml de chlorure d'acétyle (0,26 mmol) et agité le mélange résultant jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été inactivé avec de l'eau et le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau, séchées avec du Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. On a dissous du (2R)-2-R5S,)-5- [4-[2-(4-acétylpipérazin-l-yOéthoxy]-3- chloro-2-méthyl-phény1]-6-(2-furyl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yli oxy-3 -(2 -méthoxy- phényl)propanoate d'éthyle brut dans un mélange de 1 ml de dioxane et 1 ml d'eau et ajouté 11 mg de LiOH x H2O (0,26 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, extrait avec du DCM, séché avec du Na2SO4, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inverse pour donner l'Exemple 323. SMHR calculé pour C35H35C1N407S : 690,1915 ; trouvé 691,1996 (M+H) Exemple 324 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5-(3-chloro-2-méthy1-4-{244-(propan-2-yl)pipérazinl-yl] éthoxy}phényl)-6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yll oxy}-3 -(2-méthoxy- phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du 2-(4-isopropylpipérazin- 1 -y1)éthanol comme alcool approprié, on a 'obtenu l'Exemple 324. SMHR calculé pour C36H39CIN406S : 690,2279 ; trouvé 691,2335 (M+H)30 -271- Exemple 325 Acide (2R)-2- { [(5S')-5- {3 -chl oro -2-méthy1-4 - [2- (4 -phénylp i p éra zi n-1 -y1)- éthoxyj phényl } -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrim i d in-4-yl] oxy} -3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIla) et du 2-(4-phénylpipérazin-l-ypéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 325. SMHR calculé pour C39H37C1N406S 724,2122 ; trouvé 725,2187 (M+H) Exemple 326 Acide (2R)-2-{ [(5,Sa)-5- (4- {24442 -amino-2-oxo éthyl)pipéra zi n- -yl] - éthoxy } -3-chloro -2 -méthylphény1)-6-(furan-2-ypthiéno [2,3 -d] pyrimi d in-4-yli oxy} -3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque On a dissous dans 2 ml de THF sec 81 mg de (2R)-2-[(5Sa)-543-chloro-2-méthyl-4-(2- pipérazin-l-yléthoxy)phényl] -6-(2-furyl)thiéno[2,3-d] oxy-3 -(2-méthoxy- phényl)propanoate d'éthyle (comme décrit dans l'Etape A de l'Exemple 323) (0,12 mmol). On a ajouté 41 mg de 2-bromoacétamide (0,30 mmol) et 98 mg de Cs2CO3 (0,30 mmol) à température ambiante et chauffé le mélange à 70 °C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le produit brut a été hydrolysé par addition de 3 ml de solution de NaOH (10% m/m) dans du méthanol aqueux (90% méthanol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 326. SMHR calculé pour C35H36CIN507S : 705,2024 ; trouvé 706,2112 (M+H) - 272 - Exemple 327 Acide (2R)-2- (R5S,)-5-(3-chloro-2-méthyl-4-{244-(2,2,2-trifluoroéthyl)- pipérazin-l-ylléthoxy}phény1)-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du 244-(2,2,2-trifluoroéthyppipérazin-1- yliéthanol (Préparation 9eh) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 327. SMHR calculé pour C35H34C1F3N406S : 730,1840 ; trouvé 731,1919 (M+H) Exemple 328 Acide (2R)-2-{[(5S,,)-5-(3-chloro-4- {244-(2,2-difluoroéthyl)pipérazin-1- ylléthoxy}-2-méthylphény1)-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3 -d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du 244-(2,2-difluoroéthyl)pipérazin-lyl]éthanol (Préparation Sei) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 328. SMHR calculé pour C35H35C1F2N406S 712,1934 ; trouvé 713,1978 (M+H) Exemple 329 Acide (2R)-2-1[(5S,)-5- {4-f 2 -(4-benzylpip érazin-l-y1)éthoxyl-3 -chloro-2- méthylphényl} -6-(furan-2-yl)thiéno [2 ,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy } -3 -(2-méthoxyphény1)- propanoïque Etape A : On a dissous dans 1 ml de DCM sec 75 mg de (2R)-2-[(5Sa)-543-chloro-2-méthy1-4-(2- pipérazi 1-yléthoxy)phényl] -6-(2-furyl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (comme décrit dans l'Etape A de l'Exemple 323) (0,115 mmol) et 0,013 ml de benzaldéhyde (0,127 mmol). On a ajouté 37 mg de triacétoxyborohydrure de sodium (0,173 mmol) et agité le mélange résultant à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été inactivé avec une solution de NaHCO3 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées avec du Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié en utilisant une chromatographie éclair en éluant avec un gradient de DCM-MeOH. Etape B : L'ester (produit de l'Etape A) a été hydrolysé par addition de 3 ml de solution de NaOH (10% in/m) dans du méthanol aqueux (90% de méthanol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 329. SMHR calculé pour C40H39C1N406S : 738,2279 ; trouvé 739,2322 (M+H) Exemple 331) Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5-(3-chloro-4- {244- (2-méthoxyéthyl)pipérazin-1 -y11- éthoxy} -2-méthylphény1)-6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-ylj oxy } -3 -(2-méthoxyphényl)propaneque Etape A : On a dissous dans 1,5 ml de THF sec 135 mg de (2R)-2-[(58,,)-543-chloro-2-méthy1-4-(2- pipérazin-l-yléthoxy)phény11-6-(2-furypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3 -(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (comme décrit dans l'Etape A de l'Exemple 323) (0,20 mmol). On a ajouté 0,040 ml de 1-bromo-2-méthoxy-éthane (0,40 mmol) et 130 mg de Cs2CO3 (0,40 mmol) à température ambiante et chauffé le mélange à 70 °C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le produit brut a été purifié en utilisant une chromatographie éclair en éluant avec un gradient de DCM-MeOH. Etape B : L'ester obtenu dans l'Etape A a été hydrolysé en ajoutant 3 ml de solution de NaOH (10% m/m) dans du méthanol aqueux (90% méthanol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées avec Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution - 274 - aqueuse 25 mM de NE14HCO3 et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 330. SMHR calculé pour C36H39C1N407S : 706,2228 ; trouvé 707,2273 (M+H) Eiemple 331 Acide (2R)-2- {[(55')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(méthylamino)éthoxy]- phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl-3-(2-méthoxyphényl) propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (VIIa) et du 2-(méthylamino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 331. SMHR calculé pour C301128C1N306S : 593,1387 ; trouvé 594,1455 (M+H) Exemple 332 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5-(3-chloro-2-méthy1-4- { [(4-méthylpip érazin-l-y1)- acétyljoxy} phény1)-6-(fu ran-2-yl)thiéno [2,3-4 pyrimidi n-4-yl] oxy} -3- (2-méthoxyphény1)- propanoïque On a dissous dans 0,5 ml de dioxane 100 mg de (2R)-2-[(55a)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(2-furypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3- (2-méthoxyphény1)- propanoate d'éthyle (Préparation 6e) (0,18 mmol) et l'on y a ajouté une solution de 37 mg de LiOH x H2O (0,88 mmol) dans 0,5 ml d'eau. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 30 minutes, inactivé avec de l'eau, acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique diluée et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées avec du Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été redissous dans 2 ml de DCM sec, et l'on a ajouté 64 mg d'acide 2-(4-méthylpipérazin-lyl)acétique (0,40 mmol), 208 mg de PyBOP (0,40 mmol) et 0,060 ml de triéthylamine (0,44 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté davantage de DCM et la phase organique a été lavée à t l'eau, séchée avec du Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié avec une CLHP préparative pour donner l'Exemple 332. SMHR calculé pour C34H33CIN407S : 676,1758 ; trouvé 677,1846 (M+H) Exemple 333 Acide (2R)-2- {3-fluoro-2-méthy1-412-(4-rnéthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phény1}-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-elpyrimidin-4-yl]oxy}-3- (2-méthoxyphényl) propanoïque - 275 - et Exemple 334 Acide (2R)-2- {{(5S«)-5- {3-fluoro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxyjphény1}-6-(furan-2-y1)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yljoxyl -3 -(2-méthoxyphény1)- propanoïque On a dissous dans 10 ml de toluène sec 501 mg de (2R)-245-(3-fluoro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(2-furyl)thiéno [2,3 -d] pyrim i din-4-yl] oxy-3 -(2 -méthoxyphény1)- propanoate d'éthyle (Préparation 1 lb, mélange de diastéréomères) (0,913 mmol), 198 mg de 2-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthanol (1,37 mmol) et 480 mg de triphénylphosphine 10 (1,83 mmol), puis ajouté 420 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (1,83 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote pendant 45 minutes. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'ester brut a été purifié en utilisant une chromatographie éclair (éluants : EtOAc et Me0H). On a dissous l'ester obtenu dans un mélange de 4 ml de dioxane et 2 ml d'eau et ajouté 200 mg de LiOH x H20. Le mélange résultant a été agité à 15 température ambiante pendant 1,5 heures, inactivé par l'addition de saumure et neutralisé avec du HC1 2 M. Le mélange a été extrait avec du DCM, séché avec du Na2SO4, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. On a obtenu l'Exemple 333 sous la forme du diastéréoisomère éluant en premier depuis la 20 colonne de CLHP préparative [SMHR calculé pour C34H35FN406S : 646,2261 ; trouvé 647,2365 (Ml-F1)] et l'Exemple 334 sous la forme du diastéréoisomère éluant ultérieurement depuis la colonne de CLHP préparative [SMHR calculé pour C34H35FN4O6S : 646,2261 ; trouvé 647,2302 (M+H)]. 25 Exemple 335 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-éthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyjphényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque et Exemple 336 Acide (2R)-2- {{(51Q-5- {3-chloro-2-éthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1 30 yl)éthoxy]phényl} -6-(filran-2-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl -3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque - 276 - On a dissous dans 5 ml de toluène sec 250 mg de ((2R)-215-(3-chloro-2-éthy1-4-hydroxyphény1)-6-(2-furyl)thi éno [2,3 -d_ pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 11a, mélange de diastéréomères) (0,40 mmol), 115 mg de 2-(4- méthylpipérazin-l-ypéthanol (0,80 mmol) et 210 mg de triphénylphosphine (0,80 mmol), puis ajouté 184 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,80 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote pendant 1 heure. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'ester brut a été purifié en utilisant une chromatographie éclair (éluants : EtOAc et Me0H). On a dissous l'ester obtenu dans un mélange de 4 ml de dioxane et 2 ml d'eau et ajouté 100 mg de LiOH x H2O. On a agité le mélange résultant à 30 °C pendant 1 heure. On a ajouté de l'eau au mélange et ajusté le pH à 4-5 avec du HCl 2 M. Le mélange a été extrait avec dtt DCM, séché avec du Na2SO4, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. On a obtenu l'Exemple 335 sous la forme du diastéréoisomère éluant ultérieurement depuis la colonne de CLHP préparative [SMHR calculé pour C35H37C1N406S : 676,2122 ; trouvé 677,2204 (M+H)], tandis que l'on a obtenu l'Exemple 336 sous la forme du diastéréoisomère éluant en premier depuis la colonne de CLHP préparative [SMHR calculé pour C35H37C1N406S : 676,2122 ; trouvé 677,2181 (M+11)] Exemple 337 Acide (2R)-2-{ [5-{3-chloro-2-fluoro-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényl}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- méthoxyphényppropanoïque (mélange de diastéréoisomères) On a dissous dans 10 ml de dioxane et 2 ml d'eau 503 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2- furyl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-méthoxyphényl)propano ate d'éthyle (Préparation 4e) (1,00 mmol), 900 mg de 14242-chloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3 ,2-d i oxaboro lan-2-yl)phénoxy] éthyli -4-méthyl-pipérazine (Préparation 5f) (2,20 mmol), 35 mg d'Ataphos (0,05 mmol) et 977 mg de Cs2CO3 (3,00 mmol). On a chauffé le tout jusqu'à 110°C pendant 15 minutes par irradiation micro-ondes. Puis on l'a dilué avec de la saumure, extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie en phase inverse, en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 - 277 - et du MeCN comme éluants. On a dissous l'ester obtenu dans un mélange de 5 ml de dioxane et 5 mi d'eau et ajouté 200 mg de LiOH x H20. On a agité le mélange résultant à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de l'eau au mélange et ajusté le pH entre 4-5 avec du HCl 2 M. Le mélange a été extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées avec du Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse pour donner l'Exemple 337. SMHR calculé pour C33H32CIFN406S : 666,1715 ; trouvé 667,1792 (M+H) Mode opératoire général (Villa) Etape A : On a dissous dans du tertbutanol sec ou du DMSO sec (0,2 M pour la Préparation 14) 1,0 éq. de 4-chloro-543-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phénylj-6- (2- furypthiéno[2,3-a]pyrimidine (Préparation 14), 1,2 éq. d'alcool approprié et 3,0 éq. de carbonate de césium. On a agité le mélange à 60°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a refroidi le mélange résultant jusqu'à la température ambiante, puis on l'a dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et évaporées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du EtOAc / du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane / H2O (1:1, 0,2 M pour le produit de l'Etape A) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O, puis agité à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées qur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4E1CO3 et du MeCN comme éluants. - 278 - Exemple 338 Acide (2R)-2-{[(5,,S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - y1)éthoxylphényl}-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-[2- (difluorométhoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-342-(difluorométhoxy)phény11- 2-hydroxy-propanoate de méthyle (Préparation 3aj) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 338. SMHR calculé pour C34H33C1F2N406S 698,1777 ; trouvé 699,1866 (M+H) io Exemple 339 Acide (2R)- {[(51?«)-5 - {3 - chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy] phényl } i-6-(furan-2 - yeiéno [2,3-d1pyrimidin-4-yl]oxy} (phénypéthanoïque et Exemple 340 Acide (2R)- {[(5S')-5- {3 -chl oro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxylphényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d]pyrim idin-4-yl] oxy}(phényl)éthanoïque 15 En utilisant le Mode opératoire général (VIIIa) et du (2R)-2-hydroxy-2-phényl-acétate de méthyle comme alcool approprié ; le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 339 et on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 340. SMHR calculé pour C32H31C1N405S : 618,1704 ; trouvé 20 619,1766 (M+H) et 619,1768 (M+H) Exemple 341 Acide (25)-2- { [(5Ra)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy]phényll-6- (furan-2-ypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yfloxy}-3-(2- fluorophényppropanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2S)-3-(2-fluorophény1)-2-hydroxypropanoate d'éthyle (Préparation 3az) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 341. SMHR calculé pour C33H32C1FN4O5S : 650,1766 ; trouvé 651,1825 (M+11) 30 -279 - Exemple 342 Acide (2R, 38)-2- {[(5Ra)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxylphényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yll oxy} -3 -hydroxy-3 - phénylpropanoïque et Exemple 343 Acide (2R, 35)-2- { {(5S')-5-{3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényl) -6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3-hydroxy-3 - phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R,35)-2,3-dihydroxy-3-phényl- propanoate de méthyle comme alcool approprié ; le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la' forme de l'Exemple 342 et on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 343. SMHR calculé pour C33H33C1N406S : 648,1809 ; trouvé 649,1879 (M+H) et 649,1875 (M+H) Exemple 344 Acide (2R)-2-{[(55,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxy]phényll-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yijoxy}-3- (2-méthoxy-5- méthylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (MEM) et du (2R)-2-hydroxy-3-(2-méthoxy-5- méthyl-phényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3at) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 344. SMHR calculé pour C35H37C1N406S : 676,2122 ; trouvé 677,2176 (M+H) Exemple 345 Acide (2R)-2.-{[(5,9,,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy}-3- (5-fluoro-2- méthoxyphényl)propanoïque' En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-3-(5-fluoro-2-méthoxy-phény1)- 2-hydroxy-propanoate d'éthyle (Préparation 3ar) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 345. SMHR calculé pour C34}-134C1FN406S : 680,1872 ; trouvé 681,1947 (M+H) - 280 - ExeMple 346 Acide (2 R)-2- { [(5&)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényll -6-(furan-2-yl)th i éno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy } -3 -(4-fluoro-2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Vina) et du (2R)-3-(4-11uoro-2-méthoxy-phény1)- 2-hydroxy-propanoate d'éthyle (Préparation 3as) comme alcool approprié ; on a recueilli te diastéréàisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 346. SMHR calculé pour C341-134C117N406S : 680,1872 ; trouvé 681,1915 (M+H) l0 Exemple 347 Acide (2 R)-2- {[(5 S')-5 - {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimi oxy } -3 -(3 - méthylphényl)propartoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-2-hydroxy-3-(m- 15 tolyl)propanoate de méthyle (Préparation 3ap) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 347. SMHR calculé pour C34H35C1N405S : 646,2017 ; trouvé 647,2073 (M+H) Exemple 348 Acide (2 R)-2- {[(5 Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - 20 ypéthoxy]phényl} -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3 -(3- fluorophényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-3-(3-fluorophény1)-2-hydroxypropanoate de méthyle (Préparation 3ak) comme alcool approprié ; on a recueilli le 25 diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 348. SMHR calculé pour C33H32C1FN405S : 650,1766 ; trouvé 651,1818 (M+H) Exemple 349 Acide (2R)-2-{[(55',1)-5-(3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxyiphényl}-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } -3 -(3 -méthoxyphény1)- 30 propanoïque - 281 - En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-2-hydroxy-3-(3- méthoxyphényl)propanoate de méthyle (Préparation 3a1) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 349. SMHR calculé pour C311135C1N406S : 662,1966 ; trouvé 663,2043 (M+H) Exemple 350 Acide (2R)-2-{{(5S,)-5- {3 -chl oro -2-méthy1-4- [2-(4-méthylpip érazin-l-y1)- éthoxy]phényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrim i d in-4-yll oxy } -3 -(2,3 -d i fluorophény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-3-(2,3-difluorophény1)-2- hydroxy-propanoate de méthyle (Préparation 3am) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 350. SMHR calculé pour C33H31C1F2N405S : 668,1672 ; trouvé 669,1729 (M+H) Exemple 351 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxylphényl}-6-(furan-2-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3- (2-méthoxy-3- méthylphényl)propandique En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-2-hydroxy-3-(2-méthoxy-3- méthyl-phényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3au) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 351. SMHR calculé pour C35H37C1N406S : 676,2122 ; trouvé 677,2221 (M+H) Exemple 352 Acide (2R)-2-{ [(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-412-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-el-yl]oxy}-3- (3-fluoro-2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-3-(3-fluoro-2-méthoxy-phény1)- 2-hydroxy-propanoate d'éthyle (Préparation 3aq) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 352. SMHR calculé pour C341434CIFN406S : 680,1872 ; trouvé 681,1963 (M+H) - 282 - Exemple 353 Acide (2 R)-2- { [(5S,)-5 - 3-chlo ro -2-inethyl-4- [2- (4-méthylpipérazin-1 -y1)- éthoxy] phényl -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl]oxy} -3 42- (trifluorométhyl)- phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-2-hydroxy-342- (trifluorométhyl)phényl]propanoate de méthyle (Préparation San) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 353. SMHR calculé pour C34H32C1F3N405S 700,1734 ; trouvé 701,1803 (M+H) 10 Exemple 354 Acide (2R)-2-{[(5.9')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-ylloxyl -3-(2-méthylphény1)- propanoïque 15 En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-2-hydroxy-3-(o-tolyl)propanoate de méthyle (Préparation 3ao) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 354. SMHR calculé pour C34H35C1N405S : 646,2017 ; trouvé 647,2087 (M+H) 20 Exemple 355 Acide (2R)-312-(aminométhyl)phény1]-2-{[(.5&)-5-{3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phényll-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4- ylloxy}propanoïque Etape A : 25 On a dissous dans du tertbutanol sec (0,1 M pour la Préparation 14) 252 mg de 4-chloro- 5- [3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- I -y1)éthoxylphény1]-6-(2-furyl)thiéno [2,3- d] pyrimidine (Préparation 14) (0,50 mmol), 196 mg de (2R)-342- [(tertbutoxycarbonylamino)méthyl]phény1]-2-hydroxy-propanoate d'éthyle (Préparation 3aw)- (0,60 mmol) et 488 mg de carbonate de césium (1,50 mmol). On a agité le mélange à 60°C 30 sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante, puis on l'a dilué avec de la saumure et extrait avec de PEtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et -283- concentrées, puis purifiées par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant de l'Et0Ac / du Me0H comme éluants pour donner du (2R)-3-[2-[(tertbutoxycarbonylam ino)méthyl]phénylj -2- [543-ch I oro -2 -méthy1-442-(4-méthylp ipérazin-1 yl) éthoxylphény1]-6-(2 -furyl)th iéno [2,3 -dipyrimidin-4-yl] oxy-propano ate d'éthyle. Etape B On a dissous dans 10 ml de DCM sec 198 mg de (2R)-3-[2-[(tertbu ta xycatb onylam i no)méthyl lp4ényl] -2-[5-[3 - chlo ro-2-méthy1-4- [244 -méthylpipérazin-1 yl)éthoxy] phényli -6-(2-furyl)thiéno [2,3-cil pyrim i d in-4 -yl] oxy-propanoate d'éthyle (0,250 mmol), puis ajouté 1 ml de TFA et agité à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, puis l'on a lavé lie mélange réactionnel avec une solution saturée de NaHCO3. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite pour donner du (2R)-342- (am inométhyl)phénylj -24543 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phény11-6-(2-furypthiéno [2,3 - pyrimidi n-4-yl] oxy-propanoate d'éthyle. Etape C : On a dissous dans 1 ml de dioxane/eau (1:1) 56 mg de (2R)-342-(aminométhyl)phény1]-2- [5- [3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpip érazin-1 -ypéthoxy]phényl] -6-(2 -furypthiéno [2,3- djpyrimidin-4-yl]oxy-propanoate d'éthyle (0,081 mmol) et ajouté 68 mg de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de 'l'Exemple 355. SMFIR calculé pour C341-136CIN595S : 661,2126 ; trouvé 331,6148 (M+2H) Exemple 356 Acide (2R)-3-{ 2- [(acétylamino)méthyl]phényl } -2- { [(5S,,)-5- {3-chloro-2- méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-yOthiéno[2, 3-M- pyrinaidin-4-ylloxylpropanoïque - 284 - Etape A : On a dissous dans 5 ml de DCM 100 mg de (2R)-342-(aminométhyl)phényl]-2-[5-[3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylp ipérazi n-l-y1) éthoxy] p hényI]-6-(2-furyl)thiéno pyrimidin-4-yl]oxy-propanuate d'éthyle (0,145 mmol) (Etape B de l'Exemple 355) et 61 ul de triéthylamine (435 umol), puis ajouté 12 ul de chlorure d'acétyle(174 umol). On a agité le mélange réactionnel à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac / du Me0H comme éluants pour donner du (2R)-342-(acétamidométhyl)phényll245- [3 -chloro -2-méthy1-4- [2-(4-méthylpip é razin-1 -y1) éthoxy] phényl] -6- (2-furyl)thiéno- [2,3-4pyrimidin-4-yljoxy-propanoate d'éthyle. Etape B : On a dissous dans 2 ml de dioxane / eau (1:1) 73 mg de (2R)-342- (acétamidométhypphényl] -2-[543-chloro-2-méthy1-442-(4 -méthylpipérazin- 1-y1) éthoxyi- phény1]-6-(2-furypthiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy-propanoate d'éthyle (0,10 mmol) et ajouté 84 mg de LiOH X H2O (2,0 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées et purifiées par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH41-1CO3 et du MeCN comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 356. SMHR calculé pour C36H38C1N506S : 703,2231 ; trouvé 704,231 (M+H) Exemple 357 Acide (2R)-2-{R5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphényl 1-6-(fiuran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-fluorophény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-3-(2-fluorophényl)-2-hydroxypropanoate d'éthyle (Préparation 3ba) conune alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 357. SMHR calculé pour C33H32C1FN405S : 650,1766 ; trouvé 651,1827 (M+H) - 285 - Exemple 358 Acide (2R)-3- {2- [(tert-butoxycarbonyl)amino]phényl } -2- { [(55`,)-5- { 3 - chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)éthoxy] phényl } -6 -(furan-2-y Othiéno [2,3 - d]pyrim in-4-yll oxy} propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-342-(terlbutoxycarbonylamino)phényl]-2-hydroxy-propanoate d'éthyle (Préparation 3av) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 358. SMI-IR calculé pour C381-142C1N507S : 747,2493 ; trouvé 748,2538 (M+H) Exemple 359 Acide (2R)- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- y1)étlioxy]phényll -6-(furan-2-ypthiéno [2,3 -d] pyrimidi n-4-yl] oxy } -3 -(2,3-dihydro-1 - benzofuran-7-yl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)- 2-hydroxy-propanoate d'éthyle (Préparation 3bd) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 359. SMHR calculé pour C35H35C1N406S : 674,1966 ; trouvé 675,2033 (M+H) Exemple 360 Acide (2S)- {[(5R,)-5- {3-ch loro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3-d}pyrimidin-4-ylioxyl -3-(2,3-dihydro- 1 - benzofuran-7-yl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (25)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)- 2-hydroxy-propanoate d'éthyle (Préparation 3be) comme alcool approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 360. SMHR calculé pour C35H35C1N4O6S : 674,1966 ; trouvé 675,2025 (M4-H) Exemple 361 Acide (28)- {[(5Ra)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxyl phényl } -6-(furan-2-ypthi éno [2,3 -d] pyrim i d in-4-yljoxy) -3 - {2- [(2,2,2- trifluoroéthyl)sulfanyl]phényl}propanoïque - 286 - Eri Utilisant le Mode opératoire général (Vina) et du (25)-2-hydroxy-342-(2,2,2- trifluoroéthylsulfanyl)phényllpropanoate d'éthyle (Préparation 3ax) comme alcool approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 361, SMHR calculé pour C35H34C1F3N405S2 : 746,1611 ; trouvé 747,1678 (M+H) Exemple 362 Acide (2R)-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxylphényl} -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-ct]pyrim id in-4-y oxy} -3- {2- [(2,2,2- trifluoro éthyl)sulfanyllphényl }propanoïque 10 En utilisant le Mode opératoire général (Villa) et du (2R)-2-hydroxy-3-[2-(2,2,2- trifluoroéthylsulfanyl)phénylipropanoate d'éthyle (Préparation 3ay) comme alcool approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'on a obtenu l'Exemple 362. SMHR calculé pour C35H34C1F3N405S2 : 746,1611 ; trouvé 15 747,1682 (M+H) Mode opératoire général (IXa) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-246-(5-chlom-2- 20 fury1)-(5S,)-543-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyl phényll thiéno [2,3- dipyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8f), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote. Après que l'on n'observe plus d'autre transformation, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'ester brut a été purifié par 25 chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que 30 l'on n:phserve plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur - 287 - Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 363 Acide (2 R)-2- {[6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl}thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du méthanol connue alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 363. SMHR calculé pour C34H34C12N406S : 696,1576 ; trouvé 697,1656 (M+l-I) Exemple 364 Acide (2R)-2- { [6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S,)-5-13-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-yDéthoxylphényl}thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxy} -3-{ 2-[(2 R)- tétrahydrofuran-2-ylméthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du [(2R)-tétrahydrofuran-2-yl]méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 364. SMHR calculé pour C381140C12N407S : 766,1995 ; trouvé 767,2056 (M-ril) Exemple 365 Acide (2R)-2-{ [6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4- 4 méthylpipérazin-1-34)éthoxy}phényl thiéno [2,3-d] pyri m din-4-yl] oxy} -34242,2,2- trifluoroéthoxy)phényl]propanoïque On a dissous dans 2 ml de DMF 214 mg de (2R)-2-[6-(5-chloro-2-fury1)-(5S')-5-[3-chloro- 2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-1-yDéthoxy] phényll thiéno[2,3-d] pyrimi din-4-yll oxy-3- (2-hydroxy phényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8f) (0,300 mmol) et 138 mg de K2CO3 (1,00 mmol), puis ajouté 232 mg de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2- r trifluoroéthyle (1,00 mmol). On a agitée le mélange à température ambiante sous azote pendant 7 heures. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. On a dissous le produit brut dans 8 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajouté 126 mg de LiOH x 1-120 (3,00 mmol). On a agité le mélange à - 288 - température ambiante pendant 1 heure. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 365. SMHR calculé pour C351-133C12F3N406S : 764,145 ; trouvé 765,1523 (M+H) Exemple 366 Acide (2R)-2-{ [6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S,)-5-{3-chloro-2-métliy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl}thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylfoxy}-3-[2- (pyridin-2- ylméthoxy)phényljpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (1Xa) et du 2-pyridinylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 366. SMHR calculé pour C39H37C12N506S : 773,1842 ; trouvé 387,5992 (M+2H) Exemple 367 Acide (2R)-2-( [6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5.%)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényllthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxy}-3-(2-{ [2- (trifluorométhyl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du [2-(trifluorométhyppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bj) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 367. SMHR calculé pour C39H35C12F3N606S : 842,1668 ; trouvé 843,175 (M+H) Exemple 368 Acide (2R)-2-( [6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phényl}thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-{[2- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4-y]]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du (2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4- yeméthanol (Préparation 9ar) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 368. SMHR calculé pour C421-143C12N707S : 859,2322 ; trouvé 430,6247 (M+2H) - 289 - Exemple 369 Acide (2R)-2-{[6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4- méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényllthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-{2-[ (2- méthoxypyrimidin-4-y1)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 369. SMHR calculé pour C39H38C12N6O7S : 804,19 ; trouvé 805,2032 (M+H) Exemple 370 Acide (2R)-2- { [6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényllthiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxyl -3 42-(pyrirnidin-4- ylméthoxy)phényljiiropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du pyrimidin-4-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 370. SMHR calculé pour C38H36C12N606S : 774,1794 ; trouvé 775,182 (M+H) Exemple 371 Acide (2R)-2-{ [6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phényl thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy } -3- {2- [(1 -méthyl1H-pyrazol-5-ypinétlioxy]phényl }propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du (1-méthy1-1H-pyrazol-5-y1)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 371. SMHR calculé pour C38I-138C12N606S : 776,1951 ; trouvé 777,1999 (M+H) Exemple 372 Acide (2R)-2-{[6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl}thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-{2-[ (1-éthyl-1 Hpyrazol-5-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du (1-éthyl-.1H-pyrazol-5-yl)méthanol (Préparation 9da) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 372. SMHR calculé pour C391-14oC12:1\1606S : 790,2107 ; trouvé 396,1113 (M+2H) - 290 - Exemple 373 Acide (2R)-2-{{6-(5-chlorofuran-2-y1)-(53,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpiperazin- 1 -ypéthoxy]phényl}thiéno [2,3 -d] pyri m i d in-4-yl] oxy} -3 -(2- { [1 -(2,2,2- tri fluo ro éthyl)- 1 H-pyrazol-5 -yl] méthoxy} phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du [1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5- yl]méthanol (Préparation 9du) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 373. SMHR calculé pour C39H37C12F31\1606S : 844,1824 ; trouvé 845,186 (M+H) Exemple 374 Acide (2R)-2-{ [6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4- méthylpipérazin- 1 -ypéthoxy]phényl } thiéno [2,3 -ce]pyrimidin-4 oeyll oxy} -3 - [2- (pyrazin-2- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du pyrazin-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 374. SMHR calculé pour C38H36C12N606S 774,1794 ; trouvé 775,1824 (M+H) Exemple 375 Acide (2 R)-2- { [6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442- (4 - méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy]phényl } thi éno [2,3 -d] pyrimidin-4-yll oxy } -3 42-(pyrimidin-5- ylméthoxy)phénylipropaneque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du pyrimidin-5-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 375. SMIIR calculé pour C38H36C12N606S : 774,1794 ; trouvé 775,1869 (M+H) Exemple 376 Acide (2 R)-2- [645 -chlorofuran-2-y1)-(5Sci)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipiérazin-l-ypéthoxylphényll thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3-[2-(1 ,3-oxazol-4- ylméthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (IXa) et du 1,3-oxazol-4-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 376. SMHR calculé pour C37H35C12N507S : 763,1634 ; trouvé 764,1685 (M+H) - 291 - Exemple 377 Acide (2R)-2-{[6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényllthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxyl-3-{2-[ (2S)- tétrahydrofuran-2-ylrnéthoxy]phényllpropanoïque Etape A : On a dissous dans 2 ml de toluène sec 228 mg de (2R)-246-(5-chloro-2-fury1)-(58,)-5-(3- chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-342-[[(2S) -tétrahydrofuran-2-yl]méthoxy]phénylipropanoate d'éthyle (Préparation 6g, 0,340 mmol), 101 mg de 2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthanol (0,70 inmol), et 184 mg de PPh3 (0,700 rnmol), puis ajouté 161 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,700 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus d'autre transformation, puis les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans 6 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 150 mg de LiOH x 1120. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, extrait avec du DCM, puis les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 377. SMHR calculé pour C38H40C12N407S : 766,1995 ; trouvé 767,2095 (M+H) Mode opératoire général (Xa) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (5 ml/mmol) 1 éq. de (2R)-2-[(5&)-543-chloro-2-méthyl4-[2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy] phény11-6-(4-fluoro-3-méthoxy-phényethiéno[2,3- d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation se, 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de - 292 - ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. _Étape B: On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 378 Acide (2R)-2-1[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyjphényl}-6-(4-fluoro-3-méthoxyphénypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xa) et du méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 378. SMHR calculé pour C371138C1FN406S : 720,2185 ; trouvé 721,2243 (M+H). Exemple 379 Acide (2R)-2- {[(5S,i)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-{2- [(2R)-tétrahydrofuran-2-ylméthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xa) et du [(2R)-tétrahydrofuran-2-yl]méthanol Comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 379. SMHR calculé pour C41H44C1FN407S : 790,2603 ; trouvé 791,2670 (M+H).30 - 293 - Exemple 380 Acide (2R)-2- [(5S,)-5-{3.-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxylphényll -6-(4-fluoro-3-métboxyphényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl -342- (2,2,2-tri fluoroéthoxy)phényljpropanoïque Etape A : On a dissous dans 2 ml de DMF 221 mg de (2R)-2-[(5S,)-543-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-l-y1) éthoxylphény11-6-(4-fluoro-3 -méthoxy-phényl)t hi éno [2,3 -d]pyriinidin-4-ylloxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8g) (0,3 mmol) et 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol), puis ajouté 232 mg de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle (1,0 mmol). On a agité le mélange à température ambiante sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilue avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Etape B : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans 8 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 150 mg de LiOH x H2O (3,57 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 380. SMHR calculé pour C38H37C1F4N406S : 788,2058 ; trouvé 789,2133 (M+H). Exemple 381 Acide (2R)-2-(K5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényl}-6-(4-fluoro-3-méthoxyphénypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy}-342- (pyridin-2-ylméthoxy)phényllpropakioïque En utilisant le Mode opératoire général (Xa) et du 2-pyridinylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 381. SMHR calculé pour C42H41C1FN506S : 797,2450 ; trouvé 399,6308 (M+2H). - 294 - Exemple 382 Acide (2R)-2- {[(58')-5- {3 -chl oro-2-méthy1-442 -(4-méthylpip éraz in-1- yl)éthoxy]phényl} -6 -(4-fluoro-3 -méthoxyphénypthiéno [2,3 -d]pyrimid in-4-yl] oxy } -3 -(2- { [2-(trifluorométhyl)pyrimidin-4-yl] méthoxy}phényl)propanoïque s En utilisant le Mode opératoire général (Xa) et du [2-(trifluorométhyl)pyrimidin-4- yI]méthanol (Préparation 9bj) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 382. SMHR calculé pour C42H39C1F4N606S : 866,2276 ; trouvé 867,2352 (M+H). Exemple 383 Acide (2R)-2- {{(58,)-5 - {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- 10 yl)éthoxy]phény11-6-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)thieno[2,3-4pyrimidin-4-yl] oxy}-3-12- [(2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xa) et du (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 383. SMHR calculé pour 15 C421-142CIFN607S : 828,2508 ; trouvé 415,1343 (M+2H). Exemple 384 Acide (2R)-2-{[(5S0)-5-{3-ehloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-lypéthoxylphényll -6-(4-fluoro-3-méthoxyphényethiéno[2,3-cpyrimidin-4-ylloxyl -3- { 2- [(1 -éthy 1-111-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl propanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (Xa) et du (1-éthy1-1H-pyrazol-5-y1)méthanol (Préparation 9da) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 384. SMHR calculé pour C42H44C1FN6O6S : 814,2716 ; trouvé 408,1436 (M+2H). 25 Exemple 385 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxy]phényll -6-(4-fluoro-3-rnéthoxyphényl)thiéno [2,3 -ci]pyrimidin-4-yljoxy} -3- {2- [(1. -propy1-1H-pyrazol-5-yernéthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xa) et du (1-propy1-1H-pyrazol-5-yl)méthanol 30 (Préparation 9db) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 385. SMHR calculé pour C43H46C1FN606S : 828,2872 ; trouvé 415,1536 (M+2H). - 295 - Exemple 386 Acide (2R)-2-{[(5S«)-5- {3 -chl oro-2-mé thy1-4- [2- (4-méthylpipérazin-1 - ypéthoxy] phényl } -6-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)thiéno [2,3 -di pyrimidin-4-yl] oxy -312- (pyrazin-2-ylméthoxy)phényl]propanoïque s En utilisant le Mode opératoire général (Xa) et du pyrazin-2-ylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 386. SMHR calculé pour C411-140C1FN606S : 798,2403 ; trouvé 799,2474 (M+H). Exemple 387 Acide (2R)-2- { [(58,)-5- {3-chloro-2-méffiy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- Io yl)éthoxy] phényl} -6-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy} -3 42- (2-méthoxyéthoxy)phénylipropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xa) et du 2-méthoxyéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 387. SMHR calculé pour C391142C1FN407S : 764,2447 ; 15 trouvé 765,2502 (M+H). Mode opératoire général (Xia) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-2-[(5S,)-5-(3- 20 chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-phényl- propanoate de méthyle (Préparation 6i), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie 25 éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que 30 l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées sur - 296 - Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Mode opératoire général (Mb) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-24(5R')-5-(3- chloro-4-hydroxy-2-rnéthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno [2,3-4 pyrim i d in.-4-yl] oxy-3 -p hényl- propanoate de méthyle (Préparation 6n), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 mi/mi-nal) et ajouté 10 éq de Li0FI x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NI-14HCO3 et du MeCN comme éluants. Mode opératoire générai (Xtc) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2/)-246-éthyl-(5S,i)-5- (4-hydroxy-2-méthyl-phényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy-3-phényl-propano ate de méthyle (Préparation 6j), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe phis de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous - 297 - pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape B: On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Mode opératoire général (Md) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-246-éthyl-(5/Q-5- (4-hydroxy-2-méthyl-phényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl] oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 6o), 2 éq, d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2, éq d'azodicarboxylate de diter-tbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec d9 la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. - 298 - Mode-opératoire général (Xle) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de dérivé phénol, 2 éq. 5- - d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du MeOLI comme éluants. 10 Etape B: On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane7eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC12 M, extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées sur 15 Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de Na4HCO3 et du MeCN comme éluants. Mode opératoire général (XII) 20 On a dissous 1 éq. d'ester dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O, puis agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, 25 filtrées et concentrées sous pression réduite. Si nécessaire, on l'a purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant du MeCN et une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 comme éluants. Exemple 388 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6- 30 éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-phénylpropanoïque - 299 - Du (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phényl)-6-éthyl-thiéno[2,3-d] pyrimidin4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 6i) a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XII) pour donner l'Exemple 388. SMHR calculé pour C24H21C1N204S : 468,0911 ; trouvé 469,0997 (M+H). Exemple 389 Acide (2R)-2-{{(5Ra)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6- éthylthiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-ylloxyl-3-phénylpropanoïque Du (2R)-2-[(5./Q-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d] pyrimidin- w 4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 6n) a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIf) pour donner l'Exemple 389. SMHR calculé pour C24H2ICIN204S : 468,0911 ; trouvé 469,0982 (M+H). Exemple 390 Acide (2R)-2-[((5S')-5- {3-chloro-4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthoxy]-2- 15 méthylphény1}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yeoxy]-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du 2-hydroxy-N,N-diméthyl-acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 390. SMHR calculé pour C28H28C1N305S : 553,1438 ; trouvé 554,1538 (M+H). 20 Exemple 391 Acide (2R)-2-R(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-oxo-2-(pyn-olidin-1- ypéthoxy]phenyl}-6-éthylthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-yDoxy] -3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et de la 2-hydroxy-l-pyrrolidin-l-y1- 2.5 éthanone comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 391. SMHR calculé pour C301-130C1N305S : 579,1595 ; trouvé 580,1673 (M+H). Exemple 392 Acide (2R)-2-R(5Sa)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthy lpipéraz in-l-y1)-2- oxoéthoxylphényl -6-éthylthiéno [2,3 -d]pyrim idin-4-y1) oxy1-3 -phénylpropanoïque 30 - 0a- En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et de la 2-hydroxy-1-(4-méthylpipérazin-1- ypéthanone comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 392. SMHR calculé pour ._' C31H33C1N405S : 608,1860 ; trouvé 609,1948 (M+H). Exemple 393 Acide (21?)-2-[((.5S,)-5-{3-ehloro-2-méthyl-442-(morpholin-4-y1)-2- oxoétboxylphényl}-6-éthylthiéno[2,3-4pyiimidin-4-y1) oxyl-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et de la 2-hydroxy-1-(rnorpholin-4- ypéthanone comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 393. SMHR calculé pour C30H3oC1N306S : 595,1544 ; trouvé 596,1626 (M+H). Exemple 394 Acide (2R)-2-( {(5S')-544-(benzyloxy)-3-chloro-2-méthylphény1]-6- éthylthiéno [2,3-4 pyri m din-4-y1} oxy)-3 -phénylpropano ïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et du phénylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 394. SMHR calculé pour C3II-127CIN204S : 558,1380 ; trouvé 559,1465 (M+H). Exemple 395 Acide (2R)-2-({(5Sa)-543-chloro-2-méthyl-4-(pyridin-4-ylméthoxy)phényl]- 6-éthylthiéno [2,3 -ci] pyrimidin-4-y1 } oxy)-3 -phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et du 4-pyridinylméthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 395. SMHR calculé pour C30H26C1N304S : 559,1333 ; trouvé 560,1396 (M+H). Exemple 396 Acide (21?)-2-[((5S(,)-5-{3-chlore-2-méthyl-442-(pyridin-3- yDéthoxy]phényll-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yDoxy] -3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du 2-(3-pyridinypéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 396. SMHR calculé pour C31E128C1N304S : 573,1489 ; trouvé 574,1559 (M+H). - 301 - Exemple 397 Acide (2.1)-2-[((58,)-5-(3-chloro-2-méthyl-442-(pyridin-4- y1)éthoxylphényll-6-éthylthiéno[2,3-d] pyrimidin-4--ypoxyl-3-phénylpropartoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et du 2-(4-pyridinyl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 397. SMHR calculé pour C311-128CIN304S 573,1489 ; trouvé 574,1562 (M+H). Exemple 398 Acide (2R)-2-([(5SJ-5-(4-butoxy-3-chloro-2-méthylphény1)-6- éthylthiéno[2,3-4pyrimidin-4-3d]oxy}-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du butan-l-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 398. SMHR calculé pour C28H29CIN204S : 524,1537 ; trouvé 525,1619 (M+H). Exemple 399 Acide (2R)-2-[((5 Sa)-5 - {3-chloro-2-méthyl-4-[3-(pyridin-4- yl)propoxy]phényl} -6-éthylthiéno [2,3 -4 pyrimidin-4-yDoxy]-3 -phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et du 3-(4-pyridinyl)propan-l-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 399. SMHR calculé pour C32H30C1N304S : 587,1646 ; trouvé 588,1732 (M+H). Exemple 400 Acide (2 R)-24((5S,i)-5- f3-chloro-4-[3-(diméthylamino)propoxy]-2- méthylphény1}-6-éthylthiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-ypoxy]-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et du 3-(diméthylamino)propan-l-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 400. SMHR calculé pour C2e132C1N304S : 553,1802 ; trouvé 554,1891 (M+H). Exemple 401 Acide (2R)-2-[((5Sti)-5- {3-chloro-2-méthy1-413-(2-oxopyrrolidin-1 yepropoxy]phény1}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy} -3-phénylpropanoïque -302- En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et de la 1-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-one comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 401. SMHR calculé pour C-311132C1N305S : 593,1751 ; trouvé 594,1826 (M+I-I). Exemple 402 Acide (2R)-2-[((5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[3-(4-méthylpipérazin-l- yppropoxy]phényl}-6-éthylthiéno[2,3-cipyrimidin-4-y1)oxy] -3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et du 3-(4-méthylpipérazin-l-yl)propan-l-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 402. SMHR calculé pour C32H37C1N404S : 608,2224 ; trouvé 609,2304 (M+H). Exemple 403 Acide (2R)-2-[((5S,)-5-{3-chloro-443-(1H-imidazol-1-yppropoxyl-2- méthylphényn-6-éthylthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ypoxy]-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du 3-(1H-imidazol-1-yl)propan-l-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 403. SMHR calculé pour C30H29C1N4O4S : 576,1598 ; trouvé 577,1698 (M+H). Exemple 404 Acide (2R)-2-{ [(5S'a)-5-(3 -chi oro-4- {3-[(éthylcarbamoyl)amino]propoxy} -2 - méthylphény1)-6-éthylthiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yll oxy} -3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et de la 1-éthy1-3-(3-hydroxypropyl)urée comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 404. SMHR calculé pour C30H33C1N405S : 596,1860 ;trouvé trouvé 597,1943 (M+H). Exemple 405 Acide (2R)-2-(1(5&)-543-chloro-4-(3-hydroxypropoxy)-2-méthylphényl]-6- éthylthiéno[2,3-c]pyrimidin-4-y1}oxy)-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du propane-1,3-diol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 405. SMHR calculé pour C271-127C1N205S : 526,1329 ; trouvé 527,1402 (M+1-1). - 303 - Exemple 406 Acide (2 R)-2-[((5 S a)-5 { 3-chloro-2-méthy1-4-[3- (méthyl sulfonyl)propoxy]phényl -6-éthylthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-y1) oxy1-3- phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du 3-méthylsulfonylpropan-l-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 406. SMEIR calculé pour C281-129C1N206S2 : 588,1156 ; trouvé 589,1242 (M+H). Exemple 407 Acide (2R)-2-[((5&)-5- {3 -chloro-4- [2-(d irnéthylarnino)éthoxy] -2- méthylphényl -6-éthylthiéno [2,3 -d] pyrimi di n-4-yl)oxy} -3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du 2-(diméthylamino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 407. SMHR calculé pour C281130CIN304S 539,1646 ; trouvé 540,1742 (M+H). Exemple 408 Acide (2R)-2-[((.5R,,)-5- {3-chloro-4- [2-(diméthylamino)éthoxy] -2- méthylphényl } -6-éthyl th iéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy] -3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIb) et du 2-(diméthylamino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 408. SMHR calculé pour C28H30C1N304S : 539,1646 ; trouvé 540,1744 (M-11-1). Exemple 409 Acide (2R)-2-[((5S,)-5- {4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphény1}-6- éthylthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ypoxy1-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Mc) et du 2-(diméthylamino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 409. SMHR calculé pour C2811311\1304S : 505,2035 ; trouvé 506,2096 (M+H). Exemple 410 Acide (2R)-2-R(51?')-5-{442-(diméthylarnino)éthoxy]-2-méthylphény1}-6- éthylthiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl)oxy]-3-phénylpropanoïque - 304 - En utilisant le Mode opératoire général (Xld) et du 2-(diméthylarnino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 410. SMHR calculé pour C28H311\1304S : 505,2035 ; trouvé 506,2109 (Mill). Exemple 411 Acide (2R)-2-{ [(5Sj-5-(3-chlo ro -4- {2- [(2-hydroxyéthyl)(méthyl)aminol- éthoxy}-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylioxy} -3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et du 2-[2- hydroxyéthyl(méthyDamino]éthanol comme alcOol approprié, on a obtenu l'Exemple 411. SMHR calculé pour C29H32C1N305S : 569,1751 ; trouvé 570,1837 (M+H). Exemple 412 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-(4-{2-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]éthoxy}-3-chloro- 2-méthylphény1)-6- éthylthiéno [2,3 -d] pyri oxy } -3 -phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du 2-[bis(2-hydroxyéthypaminoiéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 412. SMHR calculé pour C30H34CIN306S : 599,1857 ; trouvé 600,1939 (M+H). Exemple 413 Acide (2R)-2-R(5S,)-5-{3-chloro-4-[2-(4-hydroxypipéridin-l-yOéthoxy]-2- méthylphényl} -6-éthylthiéno [2,3-d]pyrimi di n-4-yl)oxy] -3-phénylpropano ïq ue En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du 1-(2-hydroxyéthyl)pipéridin-4-ol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 413. SMHR calculé pour C311-134C1N305S : 595,1908 ; trouvé 596,1976 (M+H). Exemple 414 Acide (2R)-2-[((5Ra)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-1-iéthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ypoxy]-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIb) et du 2-(4-méthylpipérazin-l-yOéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 414. SMHR calculé pour C311-135CIN404S : 594,2068 ; trouvé 595,2138 (M+H). - 305 Exemple 415 Acide (21?)-2-V(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)oxy]-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xla) et du 2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 415. SMHR calculé pour C311-135C1N404S : 594,2068 ; trouvé 595,2148 (M+H). Exemple 416 Acide (2R)-2- 6-éthyl-(5/?,)-5 - 2-méthy1-4- [2 -(4 -méthylpipérazin-1- yfléthoxy]phényllthiéno[2,,3-c]pyrirnidin-4-ypoxy]-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XId) et du 2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 416. SMHR calculé pour C311-136N404S : 560,2457 ; trouvé 561,2524 (M+H). Exemple 417 Acide (2R)-2-[(6-éthyl-(5S,)-5-{2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényllthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)oxy]-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIc) et du 2-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 417. SMNRca_cu__1 lé pour C311-136N404S : 560,2457 ; trouvé 561,2536 (M+H). Exemple 418 Acide (2R)-2-R(58,)-5-{3-chloro-4-[2-(1H-imidazol-1-ypéthoxy]-2- méthylphényl}-6-éthylthiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-ypoxy]-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du 2-(1H-imidazol-1-y1)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 418. SMHR calculé pour C2e127C1N404S : 562,1442 ; trouvé 563,1537 (M+H). Exemple 419 Acide (2R)-2-[((5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(2-oxeimidazolidin-1- yl)éthoxy]phényll -6- éthylthiéno [2,3 -di pyrimidin-4-yl)oxy]-3 -phénylpropanoïque - 306 - En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et de la 1-(2-hydroxyéthyl)imidazolidin-2- one comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 419. SMHR calculé pour C29H29C1N405S : 580,1547 ; trouvé 581,1613 (M+H). Exemple 420 Acide (2R)-2-[((58,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(morpholin-4-y1)éthoxy]- phényl} -6-éthylthiéno [2,3-cfl pyrimidin-4-ypoxy] -3 -phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et du 2-(morpholin-4-y1)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 420. SMHR calculé pour C301132C1N305S : 581,1751 ; trouvé 582,1847 (M+H). Exemple 421 Acide (2R)-2-[((54-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(morpholin-4-yOéthoxyl- phényl } -6-éthylthi éno pyrimi di n-4-ypoxyl-3 -phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIb) et du 2-(morpholin-4-y1)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 421. SMHR calculé pour C301-132C1N305S 581,1751 ; trouvé 582,1853 (M+H). Exemple 422 Acide (2 R)-2-[((5 Sa)-5- {4-[2-(acétylamino)éthoxy]-3-chloro-2-méthyl- phény11-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du N-(2-hydroxyéthyl)acétamide comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 422. SMHR calculé pour C28H28C1N305S : 553,1438 ; trouvé 554,1511 (M+H). Exemple 423 Acide (2 R)-2-({(5S,)-5 43-chloro-4-(2-hydroxyéthoxy)-2-méthylphény1]-6- éthylthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4 -yll oxy)-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (Xia) et de l'éthylène glycol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 423. SMHR calculé pour C26H25C1N205S : 512,1173 ; trouvé 513,1256 (M+H). - 307 - Exemple 424 Acide (2R)-2-({(5 Sa)-5- [3 -chl oro-4- (2-m ét hoxyéthoxy)-2-méthylphén yI]-6- é thylthi éno pyrimidin-4-yll oxy)-3 -phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du 2-méthoxyéthanol comme alcool s approprié, on a obtenu l'Exemple 424. SMHR calculé pour C27H27CIN205S 526,1329 ; trouvé 527,1400 (114111). Exemple 425 Acide (21?)-2- R(5 S0)-5- { 3-chloro-4-[2-(2-méthoxyé thoxy)éthoxy]-2- méthylphény1}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ypoxy]-3-phénylpropanoïque 10 En utilisant le Mode opératoire général (XIa) et du 2-(2-méthoxyéthoxy)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 425. SMHR calculé pour C29H31C1N206S 570,1591 ; trouvé 571,1690 (M+H). 15 Exemple 426 Acide (21?)-2-{ [(5Sa)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-5-nitrophény1)-6- éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl -3-phénylpropanoïque Du (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthy1-5-nitro-phény1) -6-éthyl-thiéno[2,3- d]pyrirnidin-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15a) a été hydrolysé 20 selon le Mode opératoire général (X1f) pour donner l'Exemple 426. SMHR calculé pour C24H20C1N306S : 513,0761 ; trouvé 514,0840 (M+H). Exemple 427 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-(5-bromo-3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6- éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4.-yl]oxy}-3-phénylpropanoïque 25 Du (2R)-2- [(5Sa)-5-(5-bromo-3 -ch lo ro-4-hydroxy-2-méthyl -phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3- dipyrimidin-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparati?n 15f) a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (X1f) pour donner l'Exemple 427. SMHR calculé pour C241-120BrC1N204S : 546,0016 ; trouvé 547,0106 (M+H). 30 - 308 - Exemple 428 Acide (2 R)-2- [(5S,)-5-(3,5-dichloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6- éthylthiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl]oxy}-3-phénylpropanoïque Du (2R)-2-[(5S')-5-(3,5-dichloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2, 3-4- pyrimidin-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15e) a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIt) pour donner l'Exemple 428. SMHR calculé pour C24H20C12N204S : 502,0521 ; trouvé 503,0582 (M+H). Exemple 429 Acide (2R)-2- {{(5Ra)-5 -(3,5-dichloro-4-hydroxy-2-méthylphényl)-6- éthylthiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yli oxy} -3 -phénylpropanoïque On a dissous dans 2 ml de THF 40 mg de (2R)-246-éthyl-(5Ra)-5-(4-hydroxy-2-méthylphényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yljoxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 6o) (0,089 mmol) et ajouté 26 mg de NCS (0,193 mmol). On a agité le mélange à 55°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants. L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (Xlt) pour donner l'Exemple 429. SMHR calculé pour C24H20C12N204S : 502,0521 ; trouvé 503,0587 (M+H). Exemple 430 Acide (2R)-2-[((5S,)-5-{3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-5-[(4-méthyl-pipérazin-l-y1) méthyl}phény11-6-éthylthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ypoxy]-3-phényl-propanoïque On a dissous dans 10 ml de TFA et agité à 90°C pendant 3 heures 483 mg de (2R)-2- [(53')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 6i) (1,0 mmol) et 140 mg d'hexaméthylènetétramine (1,0 mmol). On a versé le mélanger réactionnel refroidi sur 100 ml d'eau glacée et l'on a filtré et séché le solide ayant précipité. Ensuite, on l'a dissous dans 20 ml d'EtOH, ajouté 167111 de 1-méthylpipérazine (1,5 mmol) et 636 mg de Na(OAc)3H (3,0 mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'MS-erve pluS de transformation. Ensuite, on l'a dilué avec de l'eau, extrait avec du DCM, -309- les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. L'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse de TFA à 0,1 % et du MeCN comme éluants. L'intermédiaire obtenu dans l'Étape A a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIf) pour donner l'Exemple 430. SMHR calculé pour C30H33C1N404S : 580,1911 ; trouvé 581,1972 (M+H). Exemple 431 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-(5-amino-3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6- éthylthiéno[2,3-alpyrimidin-4-ylloxy} -3 -phénylpropanoïque Du (2R)-2-[(5S,)-5-(5-amino-3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1) -6-éthyl-thiéno[2,3- d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15b) a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIf) pour donner l'Exemple 431. SMHR calculé pour C24H22C1N304S : 483,1020 ; trouvé 484,1083 (M+H). Exemple 432 Acide (21)-2-({(5S,)-5-[3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-5-(4-méthylpipérazin- 1-y1)phényl]-6-éthylthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl}oxy)-3-phénylpropanoïque On a dissous dans 5 ml de DCM et agité pendant 15 minutes 1,00 g de PPh3 immobilisée (3,00 mmol) et 761 mg d'iode (3,00 mmol), puis ajouté 272 mg d'imidazole (4,00 mrnol) et agité le mélange pendant 10 minutes. Ensuite, on a ajouté 115 gl de 242- hydroxyéthyl(méthyl)amino]éthanol (1,00 mmol) et agité le mélange pendant 1 heure. Ensuite, on l'a filtré, le filtrat a été lavé avec une solution saturée de Na2S2O3 et avec de la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. On a ajouté 100 mg de (2R)-2-[(5S(7)-5-(5-amino-3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1) -6-éthyl-thiéno[2,3- d]pyrimidin-4-ylloxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15b) (0,20 mmol), 42 mg de NaHCO3 (0,50 mmol) et 2 ml d'EtOH à la 2-iodo-N-(2-iodoéthyl)-N-méthyléthanamine s'étant formée et agité le mélange à la température de reflux toute une nuit. Puis on l'a dilué avec de l'Et0Ac, lavé à l'eau et à la saumure. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. L'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire 0 - général (XII) pour donner l'Exemple 432. SMHR calculé pour C291-131C1N404S : 566,1755 ; trouvé 567,1794 (M+H). Exemple 433 Acide (2R)-2-({(5S,)-5- [3-chloro-5-(formylamino)-4-hydroxy-2-méthyl- phény1]-6-éthylthiéno[2,3-al]pyrimidin-4-y1}oxy)-3-phénylpropanoïque On a dissous dans 0,5 mi de toluène sec 35 mg de (2R)-2-[(5S,)-5-(5-amino-3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-pheny1)-6-éthyl-thiéno [2,3 -d] pyr im id in -4-y1 ] oxy-3 -phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15b) (0,07 mmol) sous N2. On a ajouté 23 ul d'or/hoformiate de triéthyle (0,136 mmol) et agité le mélange à 100°C pendant 2,5 heures. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants. L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XI° pour donner l'Exemple 433. SMHR calculé pour C25H22C1N305S : 511,0969 ; trouvé 512,1048 (M+H). Exemple 434 Acide (2R)-24((5S')-5-{3-chloro-4-méthoxy-2-méthyl-5-[ (4-méthylpipérazin-l-yeméthyl]phényll -6-éthylthiéno [2,3-4 pyrimi d in-4-yl)oxy]-3 -phénylpropanoïque Etape A : On a dissous dans 4 ml de Me0H 408 mg de (2R)-2-[(5S,)-5-(5-bromo-3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phényI)-6-éthyl-thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yi] oxy-3 -phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15f) (0,73 mmol), puis ajouté 444 mg de PPh3 immobilisée (1,33 mmol) et 306 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (1,33 mmol) et agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, le mélange a été filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du (2R)-2- [(5S,)-5-(5-bromo-3 -chloro-4-méthoxy-2-méthyl-phény1)-6- éthyl-thiéno [2,3- d]pyrimidin-4-yljoxy-3-phényl-propanoate de méthyle.30 -311- Etape B On a dissous dans 3 ml de THF 195 mg du dérivé bromo (0,34 mmol) synthétisé dans l'étape A, puis ajouté 309 mg de 1-méthy1-4-trifluoroboratométhylpipérazine de potassium (1,70 mmol), 8 mg de Pd(OAc)2 (0,034 mmol), 28 mg de SPhos (0,068 mmol), 665 mg de Cs2CO3 (2,04 mmol) et 0,3 ml d'eau, et chauffé le mélange jusqu'à 90°C pendant minutes par irradiation micro-ondes. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, le résidu a été dilué avec de la saumure, extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général 10 (XI° pour donner l'Exemple 434. SMHR calculé pour C31I-135C1N404S : 594,2068 ; trouvé 595,2145 (M+H). Exemple 435 Acide (2R)-24((53')-5-(3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] -5-nitrophényll-6-éthylthiéno[2,3-01]pyrimidin-4-y1)oxy] -3-phénylpropanoïque 15 En utilisant le Mode opératoire général (XIe), du (2R)-2-[(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthy1-5-nitro-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yfloxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15a) comme phénol et du 2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 435. SMHR calculé pour C311-134C1N506S : 20 639,1918 ; trouvé 640,1984 (M+H). Exemple 436 Acide (2R)-24((5S,7)-5-{3,5-dichloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)oxyl-3-phénylpropanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (XIe) avec du (2R)-2-[(5S')-5-(3,5-dichloro-4- hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yfloxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15e) comme phénol et du 2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 436. SMHR calculé pour C311-134C12N404S : 628,1678 ; trouvé 629,1776 (M+H). 30 -312- Exemple 437 Acide (2R)-2-[((58,)-5-{5-amino-3-chloro-2-tnéthyl-4-[2- (4-métbyl-pipérazin-l-yeéthoxy]phény1}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl) oxy]-3-phényl-propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIe) avec du (2R)-2-[(SSJ-5-(5-amino-3-chloro4 -hyd roxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thi éno [2,3 -d]pyrimidin-4-yli oxy-3-phényl- propanoate de méthyle (Préparation 15b) comme phénol et du 2-(4-méthylpipérazin-1yOéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 437. SMHR calculé pour C31}136CIN504S : 609,2177 ; trouvé 610,2226 (M+H). 10 Xxemple 438 Acide (2R)-2-{[(58')-5-(5-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6- éthylthiéno[2,3-cljpyrimidin-4-ylloxy}-3-phénylpropanoïque On a dissous dans 5 ml de THF 100 mg de (2R)-246-éthyl-(58,)-5-(4-hydroxy-2-méthyl- 15 phényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy-3 -phényl-propanoate de méthyle (Préparation 6j) (0,223 nunol), puis ajouté 31 mg de NCS (0,234 mmol). On a agité le mélange résultant à 60°C toute une nuit. Il s'est formé deux intermédiaires monochlorés et un intermédiaire bichloré. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et les isomères ont été séparés par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution 20 aqueuse 40 mM de NH4OAc (le pH a été ajusté à 4 avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants. Le régioisomère monochloré éluant en premier a été recueilli. L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIf) pour donner l'Exemple 438. SMHR calculé pour C24H2ICIN204S : 468,0911 ; trouvé 469,0981 (114-1-}1). 25 Exemple 439 Acide (2R)-2-{[(5/Q-5-(5-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6- éthylthi0o[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-phénylpropanoïque On a dissous dans 5 ml de THE 105 mg de (2R)-246-éthyl-(5Ra)-5-(4-hydroxy-2-4méthylphénypthiéno[2, 3-4pyrimidin-4-yljoxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 30 6o) (0,23-4 mmol), puis ajouté 34 mg de NCS (0,257 mmol). On a agité le mélange à 60°C toute une nuit. Il s'est formé deux intermédiaires monochlorés et un intermédiaire bichloré. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite, et le mélange a été -313- hydrolysé selon le Mode opératoire général (X1f). Le mélange d'isomères a été séparé par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 40 mM de NH4OAc (le pH a été ajusté à 4 avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants. Le régioisomère monochloré éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de l'Exemple 439. SMHR calculé pour C24H21C1N204S : 468,0911 ; trouvé 469,0987 (M+H). Exemple 440 Acide (2R)-2-[(6-éthyl-(58,)-5-12-méthy1-542-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxyjphényl } thi éno [2,3 -al pyr mid in-4-yl)oxy] -3 -phénylpropanoïque et acide (2S)-2- [(6-éthyl-(5R')-5-12-méthy1-5- [2-(4-méthylpip érazin-l-y1)éthoxy]phényll thiéno [2,3- 1,0 cl]pyrimidin-4-yl)oxy}-3-phénylpropanoïque (racémique) On a dissous dans 2 ml de DME et 0,5 ml d'eau 45 mg d'acide 2-(6-éthy1-5-iodothiéno [2,3-4 pyrimidin-4-ypoxy-3-phényl-propanoïque (Préparation 4m) (0,10 mmol), 108 mg de 1-méthy1-4-[244-méthyl-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- 15 yl)phénoxy]éthyl]pipérazine (Préparation 5h) (0,30 mmol), 18 mg de Pd2dba3 (0,02 mmol), 14 mg de 13uPAd2 (0,04 mmol) et 55 mg de K2CO3 (0,40 mmol). Le mélange a été chauffé jusqu'à 120°C pendant 10 minutes par irradiation micro-ondes. Ensuite, le mélange a été refroidi jusqu'à la température ambiante, filtré, lavé avec une solution saturée de NaHCO3. Le filtrat a été lavé avec de l'Et20, puis acidifié avec du HCl 20 2 M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Les diastéréomères ont été séparés et purifiés par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 40 mM de NH40Ac (le pH a été ajusté à 4 avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant ultérieurement a été recueillie sous la forme de 25 l'Exemple 440. SMHR calculé pour C31H36N404S : 560,2457 ; trouvé 561,2549 (M+H). Exemple 441 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-(8-chloro-7-méthyt1-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-6-y1)-6-éthylthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylioxyl-3-phénylpropanoïque 30 On a dissous dans 1 ml de THF sec 100 mg de (2R)-2-[(5S,)-5-(5-amino-3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2, 3-4pyrimidin-4-ylloxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15b) (0,20 mmol) sous N2 et refroidi le tout jusqu'à 0°C. Ensuite, -314- on a ajouté 42 mg de K2CO3 (0,30 mmol) et 19 !J.1 de bromure de bromoacétyle (0,22 mmol) et agité pendant 30 minutes, puis chauffé jusqu'à 50°C et agité toute une nuit le mélange. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants. L'ester obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIf) pour donner l'Exemple 441. SMHR calculé pour C26H22C1N305S : 523,0969 ; trouvé 524,1062 (M+H). Exemple 442 Acide (2R)-2-[((58,)-5-{7-chloro-2-[(dim.éthylamino)méthyl]-6-méthyl-1- benzofuran-5-yll-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yeoxy] -3-phénylpropanoïqiie On a dissous dans 1 ml de DIPA 152 mg de (2R)-2-[(5S0)-5-(3-ehloro-4-hydroxy-5-iodo-2- méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d]pytimidin-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15d) (0,25 mmol), 33 mg de N,N-diméthylprop-2-yn-l-amine (0,40 mmol), 18 mg de PdC12(PPh3)2 (0,025 mmol) et 5 mg d'iodure de cuivre(I) (0,025 mmol) sous N2. On a agité le mélange à 50°C pendant 30 minutes. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants. L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XII) pour donner l'Exemple 442. SMHR calculé pour C2e128C1N304S : 549,1489 ; trouvé 505,0959 (M+H Me2NH). Exemple 443 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-(7-chloro-6-méthyl-1-benzofuran-5-y1)-6- éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-phénylpropandique On a dissous dans 2 ml de DIPA 110 mg de (2R)-2-[(5S,7)-5-(3-chlom-4-hydroxy-5-iodo-2- méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 15d) (0,18 mmol), 51 p.I d'éthynyl(triméthyl)silane (0,36 ipnol), 6,3 mg de PdC12(PPh3)2 (0,009 mmol) et 1,7 mg d'iodure de cuivre(I) (0,009 mmol) sous N2. On a agité le mélange à 50°C pendant 10 minutes, puis ajouté 0,22 ml de TBAF (1 M dans du THF, 0,22 mmol) et agité le mélange pendant 20 minutes supplémentaires. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. - 315 - L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (X1t) pour donner l'Exemple 443. SMHR calculé pour C26H21C1N204S : 492,0911 ; trouvé 493,0999 (M+H). Exemple 444 Acide (2R)-2- [(5S,)-5-(7-chloro-2,6-diméthy1-1,3-benzoxazol-5-y1)-6- éthylthiéno[2,3-djpyrimidin-4-yljoxy}-3-phénylpropanoïque On a dissous dans 0,5 ml de toluène sec 50 mg de (2R)-2-[(55`,)-5-(5-amino-3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno [2,3 -d]pyrimid n-4-yl] oxy-3 -phényl-propano ate de méthyle (Préparation 15b) (0,10 mmol) sous N2. On a ajouté 27 µl d'orthoacétate de triéthyle (0,15 mmol) et agité le mélange à 100°C pendant 2,5 heures. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants. L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIf) pour donner l'Exemple 444. SMHR calculé pour C26H22C1N304S : 507,1020 ; trouvé 508,1114 (M+H). Exemple 445 Acide (2R)-2-[((5S,)-5-{7-chloro-6-méthy1-2-[(4-méthylpipérazin-ly1)méthyl]-1, 3-benzoxazol-5-yll -6-éth ylthiéno [2,3-c/1 pyrimidin-4-yl)oxyl -3- phénylpropanoTque On a dissous dans 2 ml de THF sec 56 mg de (2R)-2-[(58a)-517-chloro-2-(chlorométhyl)- 6-méthyl-1,3-benzoxazol-5-y11-6-éthyl-thiéno [2,3-dipyrimidin-4-yl}oxy-3-phényl- propanoate de méthyle (Préparation 15c) (0,10 mmol) sous N2. On a ajouté 20 mg de 4- méthyl-pipérazine (0,20 mmol) et agité le mélange à température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIO pour donner l'Exemple 445. SMHR calculé pour C311-132CIN504S : 605,1864 ; trouvé 606,1937 (M+14). -316- Exemple 446 Acide (2 R)-2- ({(5S,)-547-chloro-6-méthyl-2-(morpholin-4-ylméthyl)-1,3- benzoxazol-5-y11-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1}oxy) -3-phénylpropanoïque On a dissous dans 2 ml de THF sec 56 mg de (2R)-2-[(5Sa)-547-chloro-2-(chlorornéthyl)- 6-rnéthy1-1,3-benzoxazol-5-yll -6-éthyl-thiéno [2,3-d] py rimidin-4-yl] oxy-3 -phényl - propanoate de méthyle (Préparation 15e) (0,10 mmol) sous N2. On a ajouté 18 mg de moipholine (0,20 mmol) et agité le mélange à température ambiante toute une nuit. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIf) pour donner l'Exemple 446. SMHR calculé pour C301129C1N405S : 592,1547 ; trouvé 593,1613 (M+H). Exemple 447 Acide (2 R)-2- [6-éthyl-(5Sa)-5-(4-hydroxy-2-méthylphénypthiéno [2,3- pyrimidin-4-ylloxy}-3-phénylpropanoTque Du (2 R)-2- [6-éthyl-(5S,)-5-(4-hydroxy-2-méthyl-phénypthiéno [2,3 -d}pyrimi d in-4-yl] oxy- 3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 6j) a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIt) pour donner l'Exemple 447. SMHR calculé pour C24H22N204S 434,1300 ; trouvé 435,1358 (M+H). Exemple 448 Acide (2 R)-2- [6-éthyl-(5R,)-5-(4-hydroxy-2-méthylphényl)thiéno[2,3-4- pyrimidin-4-yljoxy}-3-phénylpropanoïque Du (2R)-246-éthyl-(54-5-(4-hydroxy-2-méthyl-phénypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy- 3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 6o) a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XII) pour donner l'Exemple 448. SMHR calculé pour C24H22N204.S : 434,1300 ; trouvé 435,1369 (M+H). - 317 - Exemple 449 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5 -(3 - chloro-2-méthylphény1)-6- é thylth éno [2,3 pyrirnidin-4-yl]oxy} -3-phénylpropanoïque et acide (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-chloro-2- méthylphény1)-6-éthylthiéno [2,3 -cipyri mid i n-4-yl] oxy } -3 -phénylpropanoïque (racémique) On a dissous dans 15 ml de DME et 3 ml d'eau 373 mg d'acide 2-(6-éthyl-5-iodo- thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl)oxy-3-phényl-propanoïque (Préparation 4m) (0,82 mmol), 280 mg d'acide (3-chloro-2-méthyl-phényl)boronique (1,64 mmol), 151 mg de Pd2dba3 (0,164 ininol), 118 mg de "BuPAd2 (0,329 mmol) et 795 mg de K2CO3 (5,75 mmol). Le mélange a été chauffé jusqu'à 80°C pendant 30 minutes par irradiation micro-ondes. Ensuite, on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante, filtré, lavé avec une solution saturée de NaHCO3. Le filtrat a été lavé avec de l'Et20, puis acidifié avec du HCl 2 M et extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Les diastéréomères ont été séparés et purifiés par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 40 mM de NH4CiAe (le_pH a été ajusté à 4 avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 449. SMHR calculé pour C24H21C1N203S : 452,0961 ; trouvé 453,1045 (M+H). Exemple 450 Acide (2R)-2- { [(5S(,)-5-(3-chloro-2-méthylphényl)-6-éthylthiéno[2,3-4- pyrimidin-4-yl]oxy}-3-phénylpropanoïque et Exemple 451 Acide (2R)-2-{[(5R')-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-éthylthiéno[2, 3-cflpyrimidin-4-ylioxy}-3-phénylpropanoïque On a dissous dans 6 ml de DME 150 mg de (2R)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin- 4-yl)oxy-3-pllényl-propanoate de méthyle (Préparation 4i) (0,320 mmol), 164 mg d'acide (3-chloro-2-méthyl-phényl)boronique (0,961 mmol), 74 mg de Pd(PPh3)4 (0,064 mmol) et 265 mg d'Ag2CO3 (0,961 mmol). On l'a chauffé jusqu'à 100°C pendant 10 minutes par irradiation micro-ondes. Ensuite, le mélange a été refroidi jusqu'à la température ambiante, et les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli et hydrolysé selon le Mode -318- opératoire général (XII) pour donner l'Exemple 450. SMHR calculé pour C241-121C1N203S : 452,0961 ; trouvé 453,1040 (M+H). On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement et hydrolysé selon le Mode opératoire général (Xlt) pour donner l'Exemple 451. SMHR calculé pour C24H2ICIN203S : 452,0961 ; trouvé 453,1044 (M+H). Exemple 452 Acide (2R)-2-{ [6-éthyl-(5Sa)-5-(3-hydroxy-2-méthylphényl)thiéno [2,3- pyrimidin-4-yl]oxy} -3-phénylpropandque et acide (28)-2- { [6-éthyl-(54-5-(3-hydroxy2.-rnéth.ylphényl)thiéno[2,3 pyrimidin-4-yl] oxyl-3 -phénylprop anoïque (racémique) On a dissous dans 2 ml de DME et 0,5 ml d'eau 45 mg d'acide 2-(6-éthy1-5-iodo- thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)oxy-3 -phényl-propanoïque (Préparation 4m) (0,10 rnmol), 70 mg de 2-méthy1-3-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (0,30 mmol), 18 mg de Pd2dba3 (0,02 mmol), 14 mg de SuPAd2 (0,04 mmol) et 55 mg de K2CO3 (0,40 mmol). On l'a chauffé jusqu'à 90°C pendant 30 minutes par irradiation micro-ondes. Ensuite, le mélange a été refroidi jusqu'à la température ambiante, filtré, lavé avec une solution saturée de NaHCO3. Le filtrat a été lavé avec de l'Et20, puis acidifié avec du HC1 2 M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Les diastéréomères ont été séparés et purifiés par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 40 mM de NH4OAc (le pH a été ajusté à 4 avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants. La paire de diastéréoisomères éluant en premier a été recueillie sous la forme de l'Exemple 452. SMHR calculé pour C24H22N204S : 434,1300 ; trouvé 435,1371 (M+H). Mode opératoire général (XII& 2 Etape A : On a dissous dans du toluène abs. (0,2 M pour le phénol)1 éq. de (2R)-2-[(5S,)-543- t chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényl]-6-éthyl-thiéno [2,3-d] - pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8h), 2 éq. d'alcool approprié et 2. éq de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq d'azodicarboxylate de 30 diteributyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et - 319 - l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq de LiOH x I-120. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HO 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH41-1CO3 et du MeCN comme éluants. Mode opératoire général (XlIb) Etape A : On a dissous dans du toluène abs. (5 ml/mmol) 1 éq. de phénol approprié, 2 éq. de 2-(4- méthylpipérazin- 1 -y1)éthanol et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq de LiOH x H20. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants.30 - 320 - Exemple 453 Acide (2R)-24((58,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-mé,thylpipérazin- l -y1)- éthoxyl phényl -6-éthylthiéno [2,3 -d]pyrim idin-4-y1) oxy1-3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIa) et du méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 453. SMHR calculé pour C321-132C1N405S : 624,2173 ; trouvé 625,2259 (M+H) Exemple 454 Acide (2R)-2-R(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-4- [244-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl} -6-éthylthiéno [2,341] pyrimidin-4-yl)oxy]-3 -[2-(2,2,2- 1 trifluoroéthoxy)phényl]propanoïque Etape A : On a dissous dans 2 ml de LIMF 192 mg de (2R)-2-[(5S,)-543-chloro-2-méthyl-4-{2-(4- méthylpipérazin-l-ypéthoxyl phény11-6-éthyl-thiéno [2 ,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2- hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8h) (0,3 mmol) et 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol), puis ajouté 232 mg de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle (1,0 mmol). On a agité le mélange à température ambiante sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Etape B On a dissous le produit de l'Etape A dans 8 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 150 mg de LiOH x H2O (3,57 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiquest combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 rnM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 454. SMHR calculé pour C33H36C1F3N405S : 692,2047 ; trouvé 693,2151 (M+H) -321- Exemple 455 Acide (21?)-21((5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyipiperazin-1- y1)éthoxy]phényl} -6-éthylthiéno [2 ,3 pyrimidin-4-yl)oxyl -3 - {2- [(2-méthoxypyrimidin-4- yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIa) et du (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 455. SMHR calculé pour C-31-141CIN606S : 732,2497 ; trouvé 367,1311 (M+2H) Exemple 456 Acide (2R)-2-[((5S,)-5-{3-chloro' -2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényll -6-éthylthiéno pyrimidin-4-yl)oxy1-3- {2-[(1-éthy1-111-pyrazol-5- yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIa) el du (1-éthy1-1H-pyrazol-5-yOméthanol (Préparation 9da) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 456. SMHR calculé pour C371-143C1N6058 : 718,2704 ; trouvé 360,144 (M+21-1) Exemple 457 Acide (2R)-2-R(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphény1}-6-éthylthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ypoxy1-342-(2- méthoxyéthoxy)phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIa) et du 2-méthoxyéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 457. SMHR calculé pour C34H41 CiN406S : 668,2435 ; trouvé 335,1297 (M+2H) Exemple 458 Acide (2R)-2-W5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényll -6-éthylthiéno pynim din-4-yl)oxy]-3 -(2,3 -d ihydro-l-benzofuran- 7-yl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIb) et du (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-chloro-4-hydroxy- 2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2, 3-dihydrobenzofuran-7- yl)propanoate d'éthyle (Préparation 17e) comme phénol approprié, on a obtenu l'Exemple 458. SMHR calculé pour C33H37C1N4O5S : 636,2173 ; trouvé 637,2233 (M+H) - 322 - Exemple 459 Acide (2S)-2-R(5R')-5-{ 3 -chloro-2-méthy1-4- {2-(4-méthylpipérazi a- 1 - yl)étho xyiphényl } -6-éthylthiéno [2 ,3 -ci] pyrimidin-4-yl)ox y] -3 -(2,3 -dihydro- 1 -benzofuran7-yl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIb) et du (25)-2-[(54-5-(3-chloro-4-hydroxy2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2, 3-alpyrimidin-4-yl]oxy-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)propanoate d'éthyle (Préparation 17d) comme phénol approprié, on a obtenu l'Exemple 459. SMHR calculé pour C33W7C1N405S : 636,2173 ; trouvé 637,2236 (M+H) Exemple 460 Acide (2 R)-3 ,3-benzodioxo1-4-y1)-2-R(58,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2- (4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phény1}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl) oxy]- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIb) et du (2R)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2- [(5 Sa)-5 -(3 -chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno [2,3 -d] oxy- propanoate d'éthyle (Préparation 17b) comme phénol approprié, on a obtenu l'Exemple 460. SMHR calculé pour C321-135C1N406S : 638,1966 ; trouvé 639,2067 (M+H) Exemple 461 Acide (2R)-3 -( 1-benzofuran-7-y1)-2-R(5&)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin- 1 -yOéthoxyjphényll -6 -éthylthiéno [2,3 -d]pyri i d in-4-yl)oxy]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIb) et du (2R)-3-(benzofuran-7-y1)-2-[(5&)-5- (3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy- propanoate d'éthyle (Préparation 17e) comme phénol approprié, on a obtenu l'Exemple 461. SMHR calculé pour C33H35C11\14p5S : 634,2017 ; trouvé 635,2069 (M+H) Exemple 462 Acide (2S)-3-(1-benzofuran-7-y1)-2-R(5Ra)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy] phényl} -6-éthylthi éno [2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxyl pro panoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIb) et du (25)-3-(benzofuran-7-y1)-2-[(5Ra)-5- (3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2, 3-4pyrimidin-4-yrjoxy- -323- propanoate d'éthyle (Préparation 17f) comme phénol approprié, on a obtenu l'Exemple 462. SMHR calculé pour C33H35C1N405S : 634,2017 ; trouvé (M+H) Exemple 463 Acide (2R)-2-R(5Sa)-5- {3-ehloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]-3- (2-fluorophény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (X1Ib) et du (2R)-24(5S0)-5-(3-chloro-4-hydroxy2-méthyl-phényI)-6-éthyl-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylioxy-3-(2-fluorophényl)propanoate d'éthyle (Préparation1711) comme phénol, on a obtenu l'Exemple 463. SMHR calculé pbur C31H34C1FN404S : 612,1973 ; trouvé 613,205 (M+H) Exemple 464 Acide (2S)-2-[((5R')-5- 3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-éthylthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-yeoxy1-3- (2-fluorophény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIb) et du (25)-2-[(5R')-5-(3-chloro-4-hydroxy2-méthyl-phény1)-6 -éthyl -thi éno [2,3 -d]pyrimid i n-4-yll oxy-3-(2-fluorophényl)propanoate d'éthyle (Préparationl7g) comme phénol, on a obtenu l'Exemple 464. SMHR calculé pour C31H34C1FN404S : 612,1973 ; trouvé 613,2053 (M+H) Mode opératoire général (XIII& Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-2-R5S,)-5-(3- chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl-thiéno[2, 3-4pyrimidin-4-ylioxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 61), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. -324- Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. ti Mode opératoire général (XIIIb) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de dérivé phénol, 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC12 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN cgrnme éluants. Mode opératoire général (Mlle) On a dissous 1 éq. d'ester dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml / mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H20 et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué-avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et - 325 - extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Si nécessaire, le produit a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant du MeCN et une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 comme éluants. Exemple 465 Acide (2R)-2-{[(5S0)-5-{3-chloro-2-méthy1-412-(1 -méthylpipéridin-4-y1)- éthoxylphény1}-6-(prop-1-yn-l-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3- (2-méthoxyphényl)propanoïque l0 En utilisant le Mode opératoire général (XIIIa) et du 2-(1-méthy1-4-pipéridinyl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 465. SMHR calculé pour C34H36C1N305S : 633,2064 ; trouvé 634,2136 (M+H). Exemple 466 Acide (2R)-2- {[(5SJ-5-(3 -chloro-4- { 2- [cli(propan-2 -yl)amino]éthoxyl -2- 15 méthylphény1)-6-(prop-1-yn-l-yOthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3- (2-méthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIIa) et du 2-(diisopropylamino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 466. SMHR calculé pour C341-138C1N305S : 20 635,2221 ; trouvé 636,2310 (M+H). Exemple 467 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphény1}-6- (prop-1-yn-1-3/1)thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-yljoxy}-3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (XIIIa) et du 2-(diméthylamino)tthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 467. SMHR calculé pour C30H30C1N305S : 579,1595 ; trouvé 580,1663 (M+11). 30 Exemple 468 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-rnéthyl-442-(pyrrolidin-l-y1)éthoxy phényl } -6-(prop-12:yn-1-yethiéno [2,3 -ci] pyrimid in-4-yl] oxy} -3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque - 326 - En utilisant le Mode opératoire général (XIIIa) et du 2-pyrrolidin-1 -yléthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 468. SMHR calculé pour C321-132C1N305S : 605,1751 ; trouvé 606,1822 (M+H). Exemple 469 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(pipéridin-l-yOéthoxy]- phényi } -6-(prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3 -(2-méthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIIa) et du 2-(1-pipéridinyl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 469. SMHR calculé pour C33H34C1N305S : 619,1908 ; trouvé 620,2011 (M+H). Exemple 470 Acide (2R)-2- {[(5 R a)-5-(3 -chloro-5-fluoro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6- (prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yljoxy} -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque et Exemple 471 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5 -(3 -chlo ro-5-fluoro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6- (prop-1-yn-l-yOthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-méthoxyphényl) propanoïque On a dissous dans 10 ml de dioxane et 2,5 ml d'eau 522 mg de (2R)-2-(5-ioclo-6-prop-1- ynyl-thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4k) (1,00 mmol), 451 mg de 2-(3-chloro-5-fluoro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolane (Préparation 5i) (1,50 mmol), 73 mg de PdC12 X dppf (0,10 mmol) et 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol), et chauffé le tout sous azote à 110°C pendant 10 minutes dans un réacteur micro-ondes. Ensuite, le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ae comme éluants, puis hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIIIc). Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 470. SMHR calculé pour C27H22C1FN205S 540,0922 ; trouvé 541,0987 (M+H). On a recueilli le K. 327 - diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 471. SMHR calculé pour C27H22C1FN205S : 540,0922 ; trouvé 541,1009 (M+H). Exemple 472 Acide (2 R)-2-( {(5Ra)-5-[3-chloro-4-méthoxy-2-méthy1-5-(4-méthyl- pipérazin-l-yl)phény1]-6-(prop-1-yri-l-ypthiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl}oxy)-3-(2-méthoxy- phényl)propanoïque et Exemple 473 Acide (2 R)-2-({ (5S,)-5 -chloro-4-méthoxy-2-méthy1-5 -(4-méthyl- p pérazi n-l-yl)phénylj-6-(prop- 1 -yn- 1 -yl)thi éno [2,3 - d] pyrimidin-4-y1) oxy)-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque On a dissous dans 10 ml de dioxane et 2 ml d'eau 418 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-ynylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ypoxy-3- (2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4k) (0,80 mmol), 381 mg de 143 -chloro-2-méthoxy-4-méthy1-5-(4,4,5,5 -tétraméthy1-1,3 ,2- dioxaborolanL2-y1)phényl]-4-méthyl-pipérazine (Préparation 5j) (1,00 mmol), 58 ing de PdC12 x dppf (0,08 mmol) et 391 mg de Cs2CO3 (1,20 mmol) et chauffé le tout sous azote à 110°C pendant 10 minutes dans un réacteur micro-ondes. Ensuite, le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants, puis hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIIIc). Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 472. SMHR calculé pour C32H33C1N405S : 620,1860 ; trouvé 621,1929 (M+H). On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 473. SMHR calculé pour C32H33C1N405S : 620,1860 ; trouvé 621,1929 (M+H). Exemple 474 Acide (2R)-2-{[(51Q-5-{3-chloro-2,5-diméthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényll -6-(prop-1 -yn-l-yl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yljoxy} -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque et 3,015483 - 328 - Exemple 475,Acicle (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2,5-dirriéthy1-4-[2- (4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phény1}-6-(prop-1-yn-l-ypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-méthoxy-phényl)propanoïque 5 En utilisant le Mode opératoire général (XIIIb), un mélange de diastéréoisomères de (2R)- 2-[5-(3 -chloro-4-hydroxy-2,5-diméthyl-phény1)-6-prop- 1-ynyl-thiéno [2,3-4 pyrimidin-4- ylloxy-3-(2-méthoxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 1813) comme phénol et de 2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 474 et l'Exemple 475. Le diastéréoisomère éluant ien premier a été recueilli sous la forme de 10 l'Exemple 474. SMHR calculé pour C34H37CIN405S : 648,2173 ; trouvé 649,2252 (M+H). On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 475. SMHR calculé pour C34H37C11\1405S : 648,2173 ; trouvé 649,2251 (M+H). Exemple 476 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-5-fluoro-2-méthy1-4-[2-(4- 15 méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl}-6-(prop-1-yn-1-y1)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylioxyl- 3-(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIIIb), du (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-5-fluoro-4- hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3-4pyrimidin-4-Aoxy-3- (2-méthoxy- 20 phényl)propanoate d'éthyle (Préparation 18e) comme phénol et du 2-(4-méthylpipérazin- 1-y1)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 476. SMHR calculé pour C331-134C1FN405S : 652,1922 ; trouvé 653,2005 (M+H). Exemple 477 Acide (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-5-méthoxy-2-méthy1-442-(4-méthyl- 25 pipérazin-l-y1)éthoxy]phényll -6-(prop-1-yn-l-ypthiéno[2,3-d]oyrimidin-4-ylioxy} -3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque On a ajouté 1 ml de toluène sec, suivi de 52 mg de 3-(dirnéthylcarbamoylimino)-1,1- diméthyl-urée (0,30 mmol), à 57 mg de (2R)-2- [(53')-5-(3-chloro-4-hydroxy-5-méthoxy-2- 30 méthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3-d] pyri m idin-4-yll oxy-3 -(2-méthoxyphény1)- propano aie d'éthyle (Préparation 18a) (0,10 mmol), 29 mg de 2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthanol (0,20 mmol) et 100 mg de PPh3 immobilisée (0,30 mmol). On a agité le mélange -329- à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, le mélange a été filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par -chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants. L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (X111c) pour donner l'Exemple 477. SMHR calculé pour C34H37C1N406S : 664,2122 ; trouvé 665,2200 (M+H). s Exemple 478 Acide (2R)-2-[(510-5- {3-chloro-4-113-(diméthylamino)propy11-2-méthyl- phényl} -6-(prop-1-yn-l-ypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-ylioxy } -3-(2-méthoxyphény1)- 10 propanoïque et Exemple 479 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3 -chloro-4- [3-(diméthyl amino)propyl] -2-méthyl - phényl } -6-(prop-1-yn-l-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque 15 On a dissous dans 8 ml de dioxane et 2 ml d'eau 522 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-ynylthiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl)oxy-3-(2-méthoxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 4k) (1,00 mmol), 1,30 mmol de 342-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phény1]-/V,N-diméthyl-propan-1 -amine (Préparation 5n), 71 mg 20 d'AtaPhos (0,10 mmol) et 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol), et chauffé le tout sous azote à 100°C pendant 15 minutes dans un réacteur micro-ondes. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. 25 L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIIIc). Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 478. SMHR calculé pour C311-132C1N304S : 577,1802 ; trouvé 578,1876 (M,+H). On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 479. SMHR calculé pour C311-132C1N304S : 577,1802 ; trouvé 578,1881 (M+H). 30 - 330 - Exemple 480 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6-(prop-1-ynl-y1) thiéno [2,3 -4pyrimidin-4-yllox y } -3-(2-méthoxyphényl)propanoïque Du (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl-thiéno [2,3-4- pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 61) a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XIIIc) pour donner l'Exemple 480. SMHR calculé pour C26H21C1N205S : 508,0860 ; trouvé 509,0940 (M+H). Mode opératoire générai (X11/a) Etape A : On a dissous dans du toluène abs. (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-2-{(5S,)-543- chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)étboxy]phényl] -6-prop-1 -ynyl-thiéno [2 ,3 - a]pyrimidin-4-yfloxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8i), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus d'autre transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur 125 Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du r. MeCN comme éluants. -331 - Exemple 481 Acide (2R)-2-{[(58,)-5.43-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-lyeéthoxylphényll -6-(prop-1-yn-l-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl -3-(2-éthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIVa) et de l'éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 481. SMHR calculé pour C34H37C1N405S : 648,2173 ; trouvé 649,2249 (M+H). Exemple 482 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- n yl)éthoxy]phényll -6-(prop-1-yn-l-ypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy} -3 -(2- { [242- méthoxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIVa) et du [2-(2-méthoxyphényppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bp) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 482. 15 SMHR calculé pour C44H43C1N606S : 818,2653 ; trouvé 410,1394 (M+2H). Exemple 483 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl} -6-(prop-1-yn-1 -yl)thi éno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3 -(2-{ [2-(3 - méthylpyridi n-4- yl)pyrimidin-4-yl] méthoxy} phényl)prop andque 20 Etape A : On a dissous dans 40 ml de toluène sec 1,30 g de (2R)-2-[(5S,)-543-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-1 -ypéthoxyjphényll -6-prop-1 -ynyl-thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy-3- (2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 81) (2,0 mmol), 0,94 g de (2- 25 méthylsulfanylpyrimidin-4-yl)méthano] (Préparation 9aa) (6,0 mmol) et 1,57 g de PPh3 (6,0 mmol), puis ajouté 1,38 g d'azodicarboxylate de di-tert-butyle (6,0 mnfol). On a agité le mélange à 50°C sous azote. Selon les besoins, l'addition de (2-méthylsulfanylpyrimidin4-yl)méthanol (Préparation 9aa) (6,0 mmol), de PPh3 (6,0 mmol) et d'azodicarboxylate de clitertbutyle (6,0 mrnol) peut être répétée. Lorsque l'on n'a plus observé de transformation, 30 les fractions volatiles ont été évaporées et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants, pour obtenir du (2R)-2-[(5S')-513- chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl phény1]-6 -prop-l-ynyl-thiéno [2,3- - 332 - dipyrimidin-4-yl]oxy-342-[(2-méthylsulfanylpyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl] propanoate d'éthyle. SMHR calculé pour C49H43C1N605S2 : 787,2498 ; trouvé 787,2464 (M+H). Etape B On a dissous dans 5 ml de THF sec chauffé sous azote à 70 °C 0,572 g de (2R)-2-[(5S11)-5- [3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy] phény11-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1ioxy-342-[ (2-rnéthylsulfanylpyrimidin-4-y1)méthoxy]phényl]- propanoate d'éthyle (0,44 mmol), 0,179 g d'acide (3-méthyl-4-pyridinyl)boronique (1,31 mhiol), 0,25 g de thiophène-2-earboxylate de cuivre(I) (1,31 nunol) et 51 mg de Pd(PPh3)4. Selon les besoins, l'addition de réactifs a été répétée. Lorsque l'on n'a plus observé de transformation, les fractions volatiles ont été évaporées et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. Etape C : On a dissous le produit de l'Etape B dans 5 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour conduire à l'Exemple 483. SMHR calculé pour C43H42C1N7O5S : 803,2657 ; trouvé 402,6401 (M+2H). Exemple 484 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- { 3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényll -6-(prop-1-yn-l-y1)thiéno [2,3-4 -3-(2- [2-(2-méthoxy- éthyppyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIVa) et du [2-(2-méthoxyéthyl)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9b1) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 484. SMHR calculé pour C401143C1N606S : 770,2653 ; trouvé 386,1410 (M+2H). - 333 - Exemple 485 Acide (2R)-2- {[(5 Sa)-5 {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy]phényl} -6-(prop-1-yn-l-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yll oxy} -3-(2-{ [2- (morpho lin-4-yl)pyrimidin-4-yl] m éthoxy } phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIVa) et du (2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4- yl)méthanol (Préparation 9ar) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 485. SMHR calculé pour C4H44CIN706S : 797,2762 ; trouvé 399,6446 (M+2H). Exemple 486 Acide (2R)-2-{ [(5 S a)- 5 - { 3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- 10 yl)éthoxy]phényl } -6-(prop-1-yn-l-y1)thiéno{2,3-d}pyrimidin-4-yl]oxy} -3- {2-[(2- S méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIVa) et du (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 486. SMHR calculé pour 15 C38H39CIN606S : 742,2340 ; trouvé 743,2424 (M+H). Exemple 487 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4 -méthylpipérazi n- I - yOétboxy]phényl } -6-(prop-1-yn-1-y1)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl]oxy} -3 -(2- { [242,2,2- trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-yl]méthoxylphényppropanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (XIVa) et du [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9ai) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 487. SMHR calculé pour C39H38C1F3N606S : 810,2214 ; trouvé 811,2323 (M+H). 25 Exemple 488 Acide (2R)-3- {2-[(1-tert-buty1-1H-pyrazol-5-yOméthoxy]phényll -2- { [(5S')- 5k- {3 -chloro-2-méth y1-412-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxylphényll -6-(prop-1-yn-1y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIVa) et du (1-tert-but y1-1H-pyrazol-5- 30 yl)méthanol (Préparation 9dt) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 488. SMHR calculé pour C4c1H45CIN605S : 756,2861 ; trouvé 379,1485 (M+2H). - 334 - Exemple 489 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5- {3-chl oro-2-niéthyl -4- [2-(4-inéthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl } -6-(prop-1-yn-l-ypthiéno [2,3-d] pyrimidirt-4-yl]oxy} -3-(2- [142,2,2- trifluoroéthyl)-1/1-pyrazol-5-Améthoxylphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XIVa) et du [1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol5-yl]méthanol (Préparation 9du) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 489. SMHR calculé pour C381-138C1F3N605S : 782,2265 ; trouvé 783,2353 (M+H). Exemple 490 Acide (2R)-3-{2-[(1-buty1-11-i-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl} -2-{ [(5Sa)-5- 10 {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényll -6-(prop- 1 -yn-1- ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxy}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XlVa) et du (1-butyl-1H-pyrazol-5-yl)méthanol (Préparation 9dd) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 490. SMHR calculé 15 pour C40H45C1N605S : 756,2861 ; trouvé 757,2953 (M+H). Exemple 491 Acide (2S)-3-(1-benzofuran-4-y1)-2-{[(5/2')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-yOéthoxylphény1}-6-(prop-1-yn-l-yethiéno[2,3-d] pyrimidin-4- ylioxy}propanoïque 20 Etape A : On a dissous dans 4 ml de toluène sec 0,137 g de (2S)-3-(benzofuran-4-y1)-2-[(5R')5-(3- chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl-thi éno [2,3 -d]pyrimidi n-4-yli oxy- propanoate d'éthyle (Préparation 20b) (0,25 mmol), 0,072 g de 2-(4-méthylpipérazin-1- 25 yl)éthanol (0,5 mmol) et 0,166 g de PPh3 (0,5 mmol) et ajouté 0,115 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,5 mmol) et chauffé le tout à 50°C. Selon les besoins, l'addition de réactifs peut être répétée. Lorsque l'on n'a plus observé de transformation, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. 30 -335- Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans 10 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 0,200 g de LiOH x H2O (5,88 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du I-1C12 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour conduire à l'Exemple 491. SMHR calculé pour C34H33C1N405S : 644,1860 ; trouvé 645,1934 (M+H). Exemple 492 Acide (2 R)-3-(1-benzofuran-4-y1)-2-{[(5&)-5-{3-ehloro-2-méthy1-4-r2-(4- méthylpipérazin-1-y1)éthoxylphény1}-6-(prop-1-yn-l-ypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4- ylloxy}propanoïque Etape A : On a dissous dans 4 ml de toluène sec 0,137 g de (2R)-3-(benzofuran-4-y1)-2-[(5&)5-(3- chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl-thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-ylj oxypropanoate d'éthyle (Préparation 20a) (0,25 mmol), 0,072 g de 2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthanol (0,5 mmol) et 0,166 g de PPh3 (0,5 mmol) et ajouté 0,115 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,5 mmol) chauffé le tout à 50°C. Selon les besoins, l'addition de réactifs peut être répétée. Lorsque l'on n'a plus observé de transformation, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAe et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans 10 ml de mélange dioxane-eau 1:1 et ajouté 0,200 g de LiOH x H2O (5,88 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées 'sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant une solution aqueuse 25 mM de - 336- NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour conduire à l'Exemple 492. SMHR calculé pour C34H33C1N405S : 644,1860 ; trouvé 645,1935 (M+H). Mode opératoire général (XT/a) Etape A : On a dissous dans un mélange TFIF-eau (4:1) (12,5 ml/mmol de Préparation 22) 1 éq. de (2R)-2- [6-bromo-(5S,)-5-(3-chloro-4--hydroxy-2-méthyl-phényl)thiéno[2,3-ci] pyrimidin-4- yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 22), 2,5 éq. d'ester boronique ou d'acide boronique approprié et 2,5 éq. de Cs2CO3, puis ajouté 0,1 éq de Pd(dppt)C12. Le mélange a été chauffé sous azote à 110°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. Etape B : On a dissous dans du toluène sec (5 ml/mmol de produit de l'Etape A) 1 éq. de produit de l'Etape A, 2 éq. de 2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthanol et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de diteributyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape C : On a dissous le produit de l'Etape B dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 inl/mmol de produit de l'Etape B) et ajouté 10 éq. de LiOH X H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. - 337 - Mode opératoire général (XVb) Etape A A. On a dissous dans du toluène sec (5 ml/mmol de phénol) 1 éq. de dérivé phénol, 2 éq. de 2- (4-méthylpipérazin-l-ypéthanol et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol de produit de l'Etape A) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 493 Acide (2R)-2-[(6-[(1Z)-but-l-én-l-y1]-(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4- méthylpipérazin-1-34)éthoxy}phényl thi érto[2,3 -di pyrimidin-4-yl)oxy] -3-phényl- propanoïque Etape A : On a placé dans un ballon 8,45 g de 4-chloro-5,6-diiodo-thiéno[2,3-cipyrimidine (Préparation lb) (20 mmol), 5,41 g de (2R)-2-hydroxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 3ag) (30 mmol) et 13,03 g de Cs2CO3 (40 mmol). On a ajouté 20 ml de DMSO et agité le mélange à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de l'eau, ajusté son pH à 5 avec du HC1 2 M, puis extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2Sa4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de - 338 - l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme Muants pour obtenir du (2R)-2-(5,6- diiodothiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy-3-phényl-propanoate de méthyle. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,49 (s, 1H), 7,42 (in, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,25 (ni, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50-3,35 (m, 2H). Etape B On a dissous dans 3 ml de DIPA 230 mg de (2R)-2-(5,6-diiodothiéno[2,3-d]pyrimidin-4- yl)oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (0,4 minol), 14 mg de Pd(PPh3)2Cl (0,02 mmol) et 4 mg de Cul (0,02 mmol), puis l'on a fait barboter du but- 1-yne au travers du mélange résultant, que l'on a agité à 30°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transfermation. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir du (2R)- 2-(6-but-l-yny1-5-i odo-thiéno [2,3 -d]pyrimid in-4-yl)oxy-3 -phényl-propano ate de méthyle. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,52 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49-3,35 (m, 2H), 2,54 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). Etape C : On a dissous dans 3 ml de 2-méthyl-tétrahydrofurane 189 mg de (2R)-2-(6-but-1 -yny1-5- iodo-thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl)oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (0,383 mmol) et 155 mg de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation Sa) (0,6 mmol), ajouté 600111 d'hydroxyde de tétrabutylammonium (1M dans l'eau, 0,6 mmol). Ensuite, on a ajouté 27 mg d'AtaPhos (0,038 mmol) et chauffé le mélange résultant sous azote à 110°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis le mélange réactionnel a été dilué avec du dichlorométhane et de la saumure, on a ajusté le pH à 5 avec du HC1 2 M, et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de (2R)-246-but-1 -yny1-5-(2-chloro- 4-hydroxy-3-méthyl-phényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3-phényl-propanoate de méthyle. SM : 507,0. -339- Etape D .. On a dissous dans 10 ml de méthanol 50 mg de (2R)-246-but-l-yny1-5-(2-chloro-4- hydrox y-3 -méthyl-phényOthiéno [2,3 -dj pyri midin-4-yl] oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (0,1 mmol) et 2 mg de Pd/BaCO3 (5% m/m (0,001 mmol). Ensuite, on a ajouté 2,5 inl de 142 et agité le mélange résultant à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN pour obtenir du (2R)-246- [(1Z)-but-1- ényl] -5-(2-chloro -4 -hydroxy-3 -méthyl-phényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy-3-phényl-propanoate de méthyle. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 10,35 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,31 (dt, 1H), 6,14 (d, 111), 5,44 (dd, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,16 (g, 2H), 2,00 (s, 3H), 0,96 (t, 3H). SMHR : (M+H) = 509,1324. Etape E On a dissous dans 3 ml de toluène sec 20 mg de (2R)-246-[(1Z)-but-l-ény1]-5-(2-chloro-4- hydroxy-3-méthyl-phényl)thiéno [2,3 -dj pyrimidin-4-yl] oxy-3-phényl-propano ate de méthyle (0,039 mmol), 12 mg de 2-(4-méthylpipérazin-l-yOéthanol (0,08 mmol) et 26 mg de triphénylphosphine (0,08 mmol), puis ajouté 18 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,08 mmol). On a agité le mélange à 40°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape On a dissous le produit de l'Etape E dans 1 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajouté 17 mg de LiOH x H2O (0,4 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de - 340 - NH4HCO3 et du McCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 493. SMHR calculé pour C33H37C1N404S : 620,2224 ; trouvé (M+H) Exemple 494 Acide (2R)-2-{[(5S1)-5- C3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phény11-6-(2-méthylprop-1-én-l-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy}-3- phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(2-méthylprop- l-ény1)-1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 494. SMHR calculé pour C33H37C1N404S : 620,2224 ; trouvé 621,2287 (M+H) Exemple 495 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényll -6-(4-méthylthiophén-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimi din-4-ylloxy} -3 - phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(4-méthy1-2- thiény1)-1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 495. SMHR calculé pour C34H35C1N404S2 : 662,1788 ; trouvé 663,1884 (M+H) Exemple 496 Acide (2R)-2-{ [6-(1-benzoforan-2-y1)-(.58')-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy]phényll thiéno[2,3-d]pyrirnidin-4-ylloxyl -3 -phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 2-(benzofuran-2-y1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 496. SMHR calculé pour C37H35C1N4O5S : 682,2017 ; trouvé 683,2084 (M+H) Exemple 497 Acide (2R)-2-{ [6-(1-benzothiophén-2-y1)-(5,%)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2- (4-méthylpipérazin- 1 -ypéthoxy} phényl } thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl]oxy} -3 -phényl- propanoïque - 341 - En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 2-(benzothiophén-2-y1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 497. SMHR calculé pour C371-135C1N404S2 : 698,1788 ; trouvé 699,1879 (M+H) Exemple 498 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -y1)- éthoxylphényl) -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 2-(4-fluorophény1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 498. SMHR calculé pour C35H34C1FN404S : 660,1973 ; trouvé 661,2042 (M+H) Exemple 499 Acide (2 R)-2- {{(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phény1}-6-(5-méthylfuran-2-yethiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-ylloxy}-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(5-méthy1-2- fury1)-1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 499. SMHR calculé pour C34H35C1N405S 646,2017 ; trouvé 647,2091 (M+H) Exemple 500 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényl}-6-(5-méthylthiophén-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3- phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(5-méthy1-2- thiény1)-1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 500. SMHR calculé pour C34H35C1N4O4S2 : 662,1788 ; trouvé 663,1874 (M+H) Exemple 501 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5- { 3-chloro-2-métliy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxylphény1}-6-(5-chlorothiophén-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3- phénylpropanoïque - 342 - En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et de l'acide (5-chloro-2-tbiényl)boronique comme acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 501. SMIIR calculé pour C33H32C12N404S2 : 682,1242 ; trouvé 683,1308 (M+H) Exemple 502 Acide (2R)-2-R(5Sa)-5-13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy]phényl }-6-phénylthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)oxy] -3 -phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 4,4,5,5-tétramétliy1-2-phény1-1,3,2- dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 502. SMHR 10 calculé pour C35H35C1N404S : 642,2068 ; trouvé 643,2135 (M+H) Exemple 503 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yeéthoxy]phényl} -6-(1-méthy1-1H-pyrrol-2-ypthiéno [2,3 -di pyrim i d i n-4-yl] oxy} -3 - phénylpropanoïque 15 En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 1-méthy1-2-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-1H-pyrrole comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 503. SMHR calculé pour C34H36C1N504S : 645,2177 ; trouvé 646,2222 (M+H) 20 Exemple 504 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimi d in-4-A oxy} -3 -phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 2-(2-fury1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 504. SMHR 25 calculé pour C33H33C1N405S : 632,186 ; trouvé 633,1939 (M+H) Exemple 505 Acide (2R)-2-{[(55a)-5-{3-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxylphényl } -6-(thiophén-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl -3 -phénylpropanoïque 30 En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et de l'acide 2-thiénylboronique comme acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 505. SMHR calculé pour C33H33C1N4O4S2 : 648,1632 ; trouvé 649,172 (M+H) - 343 - Exemple 506 Acide (2 R)-2- {[(5 Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphényl 1 -6-( 1 -méthyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)thiéno oxyl -3 - phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 1-méthy1-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-1H-pyrazole comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 506. SMHR calculé pour C33H35C1N604S : 646,2129 ; trouvé 647,2195 (M+H) Exemple 507 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény11-6-(pyridin-4-yl)thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy1-3-phénylpropaneque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et de la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yppyridine comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 507. SMHR calculé pour C34H34C1N504S 643,202 ; trouvé 644,2089 (M+H) Exemple 508 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl} -6-( 1 -méthyl- 1 H-pyrazol-5 -yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3 - phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 1-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-1H-pyrazole comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 508. SMHR calculé pour C33H35C1N604S : 646,2129 ; trouvé 647,222 (M+H) Exemple 509 Acide (2R)-2-{[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxyjphény11-6-(furan-3-y1)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylioxy1-3-phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 2-(3-fury1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 509. SMHR calculé pour C33H33C1N405S : 632,186 ; trouvé 633,196 (M+H) -344- Exemple 510 Acide (2R)-2- ([(55",)-5- {3 -chloro-2-méthyl-442-(4 -méthylpipér azin-1 yl)éthoxy]phényl } -6- (thiophén-3-yl)thiéno [2,3-a]pyrim id i n-4-yl] oxy} -3 -phény Ipropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(3-tbiény1)- 1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 510. SMHR calculé pour C33H33C1N404S2 : 648,1632 ; trouvé 649,1711 (M+H) Exemple 511 Acide (2R)-2- {[(5S«)-5- 3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- 0 y1)éthoxy]phényl } -6-(2-méthylth iophén-3-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimi d in-4-yll oxy } -3 - phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(2-méthy1-3- thiény1)-1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 15 511. SMHR calculé pour C34H35C1N404S2 : 662,1788 ; trouvé 663,1864 (M+H) Exemple 512 Acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-lyeéthoxy]phényll -6- (1,3 -thiazol-5-yl)th iéno [2,3-4 pyrimidin-4-yli oxy } -3 -phénylpropanoïqtfé 20 En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-1,3-thiazole comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 512. SMHR calculé pour C321-132C1N504S2 : 649,1584 ; trouvé 650,1654 (M+H) 25 Exemple 513 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxyjphényl}-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yOthiéno[2, 3-dipyrimidin-4-yfloxy}-3- phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 1-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- 30 dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 513. SMHR calculé pour C33H35C1N604S : 646,2129 ; trouvé 647,2199 (M+H) - 345 - Exemple 514 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpiperazin-1- y1)éthoxy]phényll-6-(5-méthylthiophén-3-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3- phénylptopanoïque Etape A : ( On a dissous dans 15 ml de 1,4-dioxane 531 mg de 4-bromo-2-méthyl-thiophène (3,0 mmol), 813 mg de 2-(5,5-diméthy1-1,3,2-dioxaborinan-2-y1)-5,5-diméthy1-1,3,2- dioxaborinane (3,6 mmol) et 883 mg de KOAc (9,0 mmol), puis ajouté 219 mg de Pd(dppf)C12 (0,3 mmol). Le mélange a été chauffé sous azote à 120°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir du 5,5-diméthy1-2-(5- méthy1-3-thiény1)-1,3,2-dioxaborinane. RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 7,59 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 3,73 (s, 4H), 2,49 (d, 3H), 1,02 (s, 6H). Etape B : En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 5,5-diméthy1-2-(5-méthy1-3-thiény1)- 1,3,2-dioxaborinane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 514. SMHR calculé pour C34H35C1N404S2 : 662,1788 ; trouvé 663,1884 (M+H) Exemple 515 Acide (2R)-2-([(58a)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphényl}-6-(2-méthyl-1,3-thiazol-4-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxyl -3 - phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 2-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-1,3-thiazole-comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 515. SMHR calculé pour C33H34C1N504S2 : 663,1741 ; trouvé 664,1823 (M+H) Exemple 516 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl)étboxy]phényl}-6-(4-méthylthiophén-3 -yptliiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy} -3 - phénylpropanoïque - 346 - En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(4-méthy1-3- thiény1)-1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 516. SMHR calculé pour C34H35C1N404S2 : 662,1788 ; trouvé 663,1863 (M+H) Exemple 517 Acide (2R)-2-{R5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl) -6-(3-méthylthiophén-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3- phénylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVa) et du 4,4,5,3-tétraméthy1-2-(3:méthy1-2- 10 thiény1)-1,3,2-dioxaborolane comme ester boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 517. SMHR calculé pour C34H35C1N404S2 : 662,1788 ; trouvé 663,1882 (M+H) Exemple 518 Acide (2R)-2-[(6-bromo-(5S,)-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1) éthoxy]phényl}thiéno[2,3-cl]pyrimidin-4-ypoxy]-3-phénylpropanoïque 15 Etape A : On a dissous dans 6 ml de toluène sec 180 mg de (2R)-246-bromo-(53')-5-(3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phényl)th iéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] xy-3 -phényl -propano ate de méthyle (Préparation 22) (0,335 mmol), 96 mg de 2-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthanol 20 (0,672 mmol) et 177 mg de PPh3 (0,672 mmol), puis ajouté 145 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,672 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. 25 Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans 5 ml de méthanol et ajouté 50 mg de NaOH (1,25 mmol). On a agité le mélange à 50°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec 30 du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phaSe inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour - 347 - obtenir l'Exemple 518. SMHR calculé pour C29H30BrCIN4O4S : 644,086 ; trouvé 645,0942 (M+H) Exemple 519 Acide (2R)-2- {-K5S'a)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-12.-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxylphényl} -6-(prop-1-yn-l-yl)thiéno [2,3 -d]pyri midi n-4-ylloxy} -3-phényl- propanoïque Etape A : On a placé dans un ballon 8,45 g de 4-chloro-5,6-diiodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation lb) (20 mmol), 5,41 g de (2R)-2-hydroxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 3ag) (30 nunol) et 13,03 g de Cs2CO3 (40 mmol). On a ajouté 20 ml de DMSO et agité le mélange à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de l'eau, on a ajusté le pH à 5 avec du HCl 2 M, puis l'a extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduites et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir du (2R)- 2-(5,6-diiodothiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy-3-phényl-propanoate de méthyle. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,49 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50-3,35 (m, 2H). Etape B : On a dissous dans 10 ml de DIPA 1,132 g de (2R)-2-(5,6-diiodothiéno[2,3-djpyrimidin-4- yl)oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (2 mmol), 70 mg de Pd(PPh3)2C1 (0,1 mmol) et 38 mg de CuI (0,2 mmol), puis l'on a fait barboter du propyne au travers du mélange résultant, que l'on a agité à 45°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a concentré sous pression rédiiite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir du (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1- ynyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy-3-phényl-propanoate de méthyle. SM : (M+H) -- 479,0.30 -348-- Etape C : On a dissous dans 10 ml de 1,4-dioxane 469 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-ynyl- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yeoxy-3-phényl-propanoate de méthyle (0,98 mmol) et 537 mg de 2-ehloro -3 -méthy1-4-(4,4,5,5 -tétraméthy1-1,3,2-dioxaborol an-2-yl)phéno 1 (Préparation Sa) (2,0 mmol), puis ajouté 815 mg de Cs2CO3 (2,5 mmol) dissous dans 2 ml d'eau, suivis de 71 mg d'AtaPhos (0,1 mmol) et chauffé le mélange sous azote à 110°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Après dilution avec du dichlorométhane et de la saumure, le pH a été ajusté à 5 avec du HC1 2 M et la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de (2R)-2- [5-(2-chloro-4-hydroxy-3-méthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl-thiéno [2,3 -d] pyri midin-4-yll oxy3-phényl-propanoate de méthyle. SM : (M+H) = 493,0. Etape D: On a dissous dans 5 ml de toluène sec 360 mg de (2R)-245-(2-chloro-4-hydroxy-3-méthylphény1)-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3-ci] pyrimidin-4-yijoxy-3-phényl-propanoate de méthyle (0,73 mmol), 211 mg de 2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthanol (1,46 mmol) et 487 mg de triphénylphosphine (1,46 mmol), puis ajouté 336 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (1,46 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape E : On a dissous le produit de l'Etape D dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du - 349 - MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 519. SMHR calculé pour C321-133C1N404S : 604,1911 ; trouvé 605,2 (M+H) Exemple 520 Acide (2R)-2- { [(5S')-5-{3-chlom-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxylphényll -6-(cyclopropyléthynyl)thiéno[2,3-djpyrim idin-4-yl}oxy} -3 -phényl- propanoïque Etape A : On a dissous dans 4 ml de DIPA 1,132 g de (2R)-2-(5,6-diiodothiéno[2,3-dipyrimidin-4- yl)oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (issu de l'Etape A de l'Exemple 519, 2 mmol), 152 mg d'éthynylcyclopropane (2,3 mmol), 70 mg de Pd(PPh3)2C1 (0,1 mmol) et 38 mg de Cul (0,2 mmol) et agité le mélange sous azote à 40°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir du (2R)-246-(2-cyclopropyléthyny1)-5-iodo-thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-yl]oxy-3- phényl-propanoate de méthyle. SM : (M+H) = 505,0. Etape B On a dissous dans 8 ml de 2-méthyl-tétrahydrofurane 968 mg de (2R)-2-[6-(2- cyclopropyléthyny1)-5-iodo-thiéno[2,3-cflpyrimidin-4-yl] oxy-3-phényl-propanoate de méthyle (1,92 mmol) et 670 mg de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation Sa) (2,5 mmol) et ajouté 2,5 ml d'hydroxyde de tétrabutylammonium (1M dans l'eau, 2,5 mmol), suivis de 68 mg d'AtaPhos (0,096 mmol). Le mélange a été chauffé sous azote à 110°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure, ajusté le pH à 5 avec du HC1 2 M et extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de (2R)-245-(2-chloro- 4-hydroxy-3-méthyl-phény0-6-(2-cyclopropyléthynyl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy-3- phényl-propanoate de méthyle. SM : (M+H) = 519,0. - 350 - Etape C On a dissous dans 3 ml de toluène sec 156 mg de (2R)-245-(2-chloro-4-hydroxy-3-méthylphény1)-6-(2-cyclopropyléthynyl) thiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-yljoxy-3-phényl-propanoate de méthyle (0,3 .mmol), 87 mg de 2-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthanol (0,6 mmol) et 158 mg de triphénylphosphine (0,6 mmol), puis ajouté 138 mg d'azodicarboxylate de diter-tbutyle (0,6 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair'en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape D : On a dissous le produit de l'Etape C dans 5 ml de méthanol et ajouté 200 mg de LiOH x 1120 (4,76 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, extrait avec du DCM, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 520. SMHR calculé pour C34H35C1N404S : 630,2068 ; trouvé 631,2096 (M+H) Exemple 521 Acide (2R)-2-R(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-lyOéthoxy]phényl } -6-cyanothiéno [2,3-4 pyri m i d in-4-yl)oxy]-3 -phénylpropanoïque Etape A : On a dissous dans 20 ml de THF sec, puis refroidi jusqu'à -78°C, sous atmosphère d'argon, 935 mg de [2-chloro-4-(4-chlorothiéno[2,3-d]pyrimidin-5-y1) -3-méthyl-phénoxyltriisopropyl-silane (Préparation 23a) (2,0 mmol). On a ajouté 1,2 ml de diisopropylamidure de lithium (2,4 mmol, 2 M dans un mélange THF, EtPh, hexanes) et agité le mélange à -78°C pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté 471 mg de p- tolylsulfonylformonitrile (2,6 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a ajouté au mélange résultant une solution aq. saturée de NEI4C1, puis l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur Mg2SO4, 1 - filtrée et concentrée sous pression réduite. L'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir du 4-chloro-5 -(3 -ch loro -2-méthy1-4-tri i soprop ylsilyloxy-phényl)thiéno [2,3-4 - pyrimidine-6-carbonitrile. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) : 9,16 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,424,30 (m, 3H), 1,10 (dd, 18H). Etape : On a dissous 380 mg de 4-chloro-5-(3-chloro-2-méthy1-4-triisopropylsilyloxy- to phényl)thiéno[2,3-djpyrimidine-6-carbonitrile (0,77 rnmol), dans 7 ml de 'PrOH, 166 mg de (2R)-2-hydroxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 3ag) (0,92 mmol) et ajouté 753 mg de Cs2CO3 (2,31 mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de l'eau, ajusté le pH du mélange à 4 avec du 1-1C1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées 15 ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. Etape C : On a dissous le produit de l'Etape B dans 10 ml de THF, ajouté 0,8 ml de TBAF (1M dans 20 du THF) (0,8 mmol) et agité le mélange jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement pour obtenir du (2R)-2- 25 [(5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-cyano-thiéno[2, 3-4pyrimidin-4-ylloxy- 3-phényl-propanoate de méthyle. SM : (M+H) --- 480,0. Dee D : En utilisant le Mode opératoire général (XVb) et du (2R)-2-[(5S0-5-(3-chloro-4-hydroxy- 30 2-méthyl-phényI)-6-cyano-thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl] oxy-3-phényl-propanoate de méthyle comme phénol approprié, on a obtenu l'Exemple 521. SMHR calculé pour C30H30C1N504S : 591,1707 ; trouvé 592,1786 (M+H) - 352 - Exemple 522 Acide (2R)-2-{(6-acétyl-(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2- (4-méthylpipérazin-1-yOéthoxy]phényl}thiéno[2,3-c]pyrimidin-4-yl)oxy] -3-phénylpropanoïque Etape A : On a dissous dans 20 ml de THF sec, puis refroidi jusqu'à -78°C, sous atmosphère d'argon, 935 mg de [2-chloro-4-(4-chlorothiéno[2,3-d]pyrimidin-5-y1) -3-méthyl-phénoxyltriisopropyl-silane (Préparation 23a) (2,0 mmol). On a ajouté 1,2 ml de diisopropylamidure de lithium (2,4 mmol, 2 M dans un mélange THÉ, EtPh, hexanes). et agité le mélange à -78°C pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté 265 mg d'anhydride acétique (2,6 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a ajouté au mélange résultant une solution saturée de NH4C1, puis l'a extfflit- avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir de la 114-chloro-5-(3- chloro-2-méthy1-4-triisopropylsilyloxy-phényl)thiéno [2,3-d] pyrimi éthanone. RMNIII (400 MHz, CDC13) : 8,94 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 2,17 (s, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,44-1,32 (m, 3H), 1,17 (d, 18H). Etape B : On a dissous 278 mg de 44-chloro-5-(3-chloro-2-méthy1-4-triisopropylsilyloxyphénypthiéno[2,3-d] pyrimidin-6-yljéthanone (0,55 mmol) dans 5 ml de iPrOH, 118 mg de (2R)-2-hydroxy-3-phényl-propanoate de méthyle (Préparation 3ag) (0,65 mmol) et ajouté 538 mg de Cs2CO3 (1,65 mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de l'eau, le pH du mélange a été ajusté à 4 avec du HC1 2 M, et on l'a extrait avec du dichlQrométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants.30 - 353 - Etape C : Ori a dissous le produit de l'Etape B dans 10 ml de THF, ajouté 6 ml de TBAF (1M dans du THF) (0,6 mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement pour obtenir du (2R)-246- acéty1-5-(3-chloro74-hydroxy-2-méthyl-phényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yfjoxy-3-phénylpropanoate de méthyle. RMN 1II (500 MHz, DMSO-d6) : 10,44 (br s, 1H), 8,71 (s, 7,20 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,82 (m, 2H), 5,46 (dd, 1H), 4,75 (ni, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). SMHR : (M+H) 525,1244 Etape D : En utilisant le Mode opératoire général (XVb) et du (2R)-2-[6-acéty1-5-(3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phényl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl] oxy-3-phényl-propanoate de méthyle comme phénol approprié, on a obtenu l'Exemple 522. SMHR calculé pour C31H33C1N405S : 608,186 ; trouvé 609,194 (M+H) Mode opératoire général (XVI) Etape A : On a dissous 2,5 éq. d'acide boronique approprié dans du dioxane sec (5 ml/mmol Préparation 25), puis ajouté 2,5 éq de pinacol et d'Arnberlyst acide sec (100 mg/mmol d'acide boronique) et agité le mélange à température ambiante toute une nuit, avant de le filtrer (si l'est& boronique approprié est disponible, alors on le dissout dans du dioxane (5 ml /mmol de Préparation 25) et d'utiliser cette solution à la place du filtrat). On, a ajouté au filtrat 1 éq. de (2R)-2-[(5&)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-iodothiéno[2, 3-4pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-méthoxyphényl)proparioate d'éthyle (Préparation 25), 0,1 éq. de PdC12 x dppf, 2,5 éq. de Cs2CO3 et d'eau (2,5 ml/mmol) et chauffé le mélange sous azote à 110°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et - 354 extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Eiape B : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le produit de l'Etape A) 1 éq. de produit de l'Etape A, 2 éq. de 2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthanol et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape C : On a dissous le produit de l'Etape B dans un mélange dioxane-eau (1:1, 10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H20. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 523 Acide (2R)-2- {[(.551,,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phény1}-6-(3,4,5-trifluorophényl)thiéno[2, 3-4pyrirnidin-4-ylloxyl-3-(2- méthoxyphényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(3,4,5- trifluorophény1)-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 523. SMHR calculé pour C36H34CIF3N405S : 726,1891 ; trouvé 727,1963 (M+H).30 - 355 - Exemple 524 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5 - {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy] phényl } -6-(3,4-difluoro-5-rnéthoxyphényl)thiéno [2,3 -alpyri m id i n-4-yli oxy} -3 - (2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3,4-difluoro-5-méthoxy-phény1)- 4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 524. SMHR calculé pour C37H37C1F2N406S : 738,2090 ; trouvé 739,2158 (M+H). 10 Exemple 525 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl } ,4,5 -tétrafluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidiri-4- yli oxy} -3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(2,3,4,5- 15 tétrafluorophény1)-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 525. SMHR calculé pour C36H33C1F4N405S : 744,1796 ; trouvé 745,1873 (M+H). Exemple 526 Acide (2 R)-2- { [6-(3-chloro-5-fluorophény1)-(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-4- 20 [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényllthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3-(2- méthoxyphényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3-chloro-5-fluoro-phény1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu 25 l'Exemple 526. SMHR calculé pour C36H35C12FN405S : 724,1689 ; trouvé 725,1766 (M+H). Exemple 527 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- { 3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] phényl } -6-(3,5-difluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy } -3-(2- 30 méthoxyphényl)propanoïque - 356 - En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3,5-difluorophény1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 527. SMHR calculé pour C361-135C1F2N405S : 708,1985 ; trouvé 709,2054 (M+H). Exemple 528 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl -6-(3-fluoro-5-méthoxyphényethiéno [2,3 -d] pyrimid in-4-yli oxy}-3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3-fluoro-5-méthoxy-phény1)- 4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 528. SMHR calculé pour C371-138C1FN4Q6S : 720,2185 ; trouvé 721,2259 (M+H). Exemple 529 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényll-6-(4-méthylfuran-2-ypthiéno[2,3-Mpyrimidin-4-ylloxy}-3- (2- rnéthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(4-méthy1-2- furyl)-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 529. SMHR calculé pour C35H37C1N406S : 676,2122 ; trouvé 677,2239 (M+11). Exemple 530 Acide (2R)-2- {[(58,)-5- 13-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-6-(thiéno[3,2-b]thiophén-2-y1)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a dissous 982 mg de thiéno[3,2-b]thiophène (7,0 mmol) dans 40 ml de THF sec et refroidi le tout jusqu'à -78°C sous atmosphère d'argon. On a ajouté 11,2 ml de "BuLi (7,0 mmol, 1,6 M dans un mélange d'hexanes) et agité le mélange à -78°C pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté 1,6 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (7,7 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis celui-ci - 357 - a été inactivé avec une solution aq. saturée de NH4C1, puis extrait avec du THF, séché sur Na2SO4, filtré et concentré et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-thiéno[3,2-b]thiophén-2- y1-1,3,2-dioxaborolane. SM (lE, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]). Etape B En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-thiéno[3,2- b[thiophén-2-y1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a 10 obtenu l'Exemple 530. SMHR calculé pote- C36H35C1N405S3 : 734,1458 ; trouvé 735,1553 (M+H)! Exemple 531 Acide (2R)-2-[(5S,)-(5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-644-fluoro-3-(trifluorométhyl)phénylithiéno[2, 3-cilpyrimidin-4- 15 ypoxy]-3-(2-méthoxyphényppropanorque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-[4-fluoro-3-(trifluorométhyl)phény1]- 4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 531. SMHR calculé pour C37H35C1F4N405S 758,1953 ; trouvé 20 759,2031 (M+H). Exemple 532 Acide (2R)-2-{[6-(3-chloro-4-fluorophény1)-(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl}thiéno[2, 3-4pyrimidin-4-yljoxyl-3-(2- méthoxyphényppropanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3-chloro-4-fluoro-phény1)-4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu, l'Exemple 532. SMHR calculé pour C36H35C12FN405S : 724,1689 ; trouvé 725,1761 (M+H). 30 - 358 - Exemple 533 Acide (2 R)-2- {[(5S')-5- { 3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1 - ypéthoxylphény1}-6-(3,4-difluorophénypthiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3,4-difluorophény1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 533. SMHR calculé pour C36H35C1F2N405S : 708,1985 ; trouvé 709,2055 (M+H). Exemple 534 Acide (2 R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl}-6-(4-fluoro-3-hydroxyphényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénol comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 534. SMHR calculé pour C36H36C1FN4O6S : 706,2028 ; trouvé 707,2087 (M+H). Exemple 535 Acide (2R)-2- [(55',)-5-{ 3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphény1}-644-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)phényl]thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- y1)oxy]-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 244-fluoro-3-(2,2,2- trifluoroéthoxy)phény1]-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 535. SMHR calculé pour C38H37C1F4N406S : 788,2058 ; trouvé 789,2125 (M+H). Exemple 536 Acide (2R)-2- { [6-(3-chloro-2,4-difluorophény1)-(5&)-5-{3-chloro-2-méthyl4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yOéthoxy]phényl} thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl-3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque -359- En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3-chloro-2,4-difluoro-phény1)- 4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 536. SMHR calculé pour C36F134C12F2N405S : 742,1595 ; trouvé 743,1645 (M+H). Exemple 537 Acide (2R)-2-{ [(5&)-5-{3 -ch loro-2-méthyl -4- [2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényll -6- (2,3,4-trifluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidi n-4-yll oxy -3-(2- métboxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(2,3,4- trifluorophény1)-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 537. SMHR calculé pour C361-134C1F3N405S : 726,1891 ; trouvé 727,1963 (M+H). Exemple 538 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl}-6-(4-méthylphényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(p-tolyI)-1,3,2- dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 538. SMHR calculé pour C37H39C1N405S : 686,2330 ; trouvé 687,2405 (M+H). Exemple 539 Acide (2R)-2-{ [(5.%)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phény1}-6-(4-chlorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et dku 2-(4-chlorophény1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 539. SMHR calculé pour C36H36C12N405S : 706,1783 ; trouvé 707,1865 (M+H).30 - 360 - Exemple 540 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényl} uorop hényl)thiéno [2,3-d]pyrim i din-4-yl] oxy } -3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(2,4-difluorophény1)-4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 540. SMHR calculé pour C36H35C1F2N405S : 708,1985 ; trouvé 709,2055 (Mi H). to Exemple 541 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phény1}-6-(5-méthylfuran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin4-yl]oxy}-3- (2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétrarréthyl-2-(5-méthyl-2- 15 fury1)-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 541. SMHR calculé pour C35H37C1N406S : 676,2122 ; trouvé 677,2198 (M+H). Exemple 542 Acide (2R)-2-[((5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl } -645-(diméthoxyméthyl)furan-2-yllthiéno[2,3-4 pyrimidin-4-yeoxyl-3- 20 (2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant l'Etape A et l'Etape B du Mode opératoire général (XVI) et de l'acide (5- formy1-2-furyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu du (2R)2- [(5S')-5- [3-chloro-2-méthy1-442 -(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy] phényl] -6-(5-formy1-2- 25 furypthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle. On l'a dissous dans un mélange méthanol-eau (9:1) contenant 5% m/m de NaOH (10 éq.) et agité le mélange à 50°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, le mélange a été dilué avec de l'eau et le pH a été ajusté à 6 par addition de solution de HCI 2 M. Le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées séchées sur Na2SO4, 30 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du -361 - MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 542. SMHR calculé pour C371-14/CIN4OgS : 736,2334 ; trouvé 737,2416 (M+H). Exemple 543 Acide (2R)-2- ([(5 Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl}-6- (5-éthylfuran-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-méthoxy-phényl) propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(5-ethy1-2-fury1)-4,4,5,5-tétraméthyl1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 10 543. SMHR calculé pour C36H39C11\1406S : 690,2279 ; trouvé 691,2343 (M+11). Exemple 544 Acide (2R)-2- {[(5 Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1- yl)éthoxy]phényl} -6-(5-méthoxyfuran-2-yl)thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yljoxyl -3-(2- méthoxyphényl)propanoYque 15 En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(5-méthoxy-2-fury1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 544. SMHR calculé pour C35H37C1N407S : 692,2071 ; trouvé 693,2122 (M+H). 20 Exemple 545 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényll-6-(3-nitrophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxyl-3- (2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(3-nitrophény1)- 25 1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 545. SMHR calculé pour C36H36C1N507S : 717,/024 ; trouvé 718,2101 (M+H). Exemple 546 Acide (2 R)-2- {[(58')-5- { 3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphényll -6-(3-méthylphényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-méthoxy- 30 phényl)propanoïque - 362 En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(m-toly1)-1,3,2- dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exempté 546. SMHR calculé pour C37H39C1N405S : 686,2330 ; trouvé 687,2401 (M+H). Exemple 547 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-rnéthy1-412-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényl}-6-(3-éthynylphénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxyl -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du triméthy14243-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénylléthynyl]silane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 547. SMHR calculé pour C38H37C1N405S : 696,2173 ; trouvé 697,2234 (M+II). Exemple 548 Acide (2R)-2- {{(5S,r)-5- { 3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényll-6-(3-cyanophényOthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-méthoxy- phényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 3-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-ypbenzonitrile comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 548. SMHR calculé pour C37H36C1N505S : 697,2126 ; trouvé 698,2188 (M+H). Exemple 549 Acide (2R)-2-{((5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxylphényll-6-[3- (trifluorométhyl)phényl]thiéno[2,3-4primidin-4-y1)oxy]-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-243- (trifluorométhypphény11-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 549. SMHR calculé pour C37H36C1F3N405S : 740,2047 ; trouvé 741,2125 (M+H).30 - 363 - Exemple 550 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1) éthoxylphényll-6-(3-chlorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3- (2-méthoxy-phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3-chlorophényl)-4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 550. SMHR calculé pour C36H36C12N405S : 706,1783 ; trouvé 707,1860 (M+H). Exemple 551 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- to yl)éthoxy]phény1}-6-(3-fluorophényethiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy}-3- (2-méthoxy- phényl)Propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3-fluorophény1)-4,4,5,5-tétraméthyl1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 15 551. SMHR calculé pour C36H36C1FN405S : 690,2079 ; trouvé 691,2152 (M+H). Exemple 552 Acide (2R)-2-[((5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl}-643-(diméthylamino)phényl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ypoxy]-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque 20 En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et de la N,N-diméthy1-3-(4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 552. SMHR calculé pour C38H42C1N5O5S : 715,2595 ; trouvé 716,2681 (M+H). 25 Exemple 553 e Acide (2R)-2-([(5S')-5-(3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphényl } -6-(3-hyd roxyphényl)thiéno f 2,3 -djpyrimidin-4-yll oxy } -3-(2-méthoxyphényl)propandque 30 En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 3-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- clioxaborolan-2-yl)phénol comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 553. SMHR calculé pour C36H37C1N4Q6S : 688,2122 ; trouvé 689,2204 (M+H). - 364 - Exemple 554 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxyiphényl -6-(3 -me thoxyphényl)thiéno [2,3 pyri din-4-yl] oxy -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3-méthoxyphény1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 554. SMHR calculé pour C371-139C1N406S : 702,2279 ; trouvé 703,2358 (M+H). Exemple 555 Acide (2R)-2-R(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-412-(4-rnéthylpipérazin-l- y1)éthoxylphényl} -643-(trifluorométhoxy)phényljthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxyl-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2[3- (trifluorométhoxy)phényl]-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 555. SMHR calculé pour C37f136C1F3N406S : 756,1996 ; trouvé 757,2067 (M+H). Exemple 556 Acide (2R)-2-[((5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phényll -6- [3-(4-fluorophénoxy)phényl] thiéno [2,3-d]pyrim idin-4-yl)oxy]-3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 243-(4-fluorophénoxy)phényll4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 556. SMHR calculé pour C42H49CIFN406S : 782,2341 ; trouvé 783,2412 (M+1-1). Exemple 557 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- (3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxyiphényI}-6-(3-éthoxyphényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque -365- En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3-éthoxyphényl)-4,4,5,5tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 557. SMHR calculé pour C351-141C1N406S : 716,2435 ; trouvé 717,2505 (M+H). Exemple 558 Acide (2 R)-2-[((5S,)-5 - {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényl}-6-[3-(méthylsulfanyl)phénylithiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ypoxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthyl-2-(3- méthylsulfanylphényl)-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 558. SMHR calculé pour C37H39C1N405S2 : 71'8,2050 ; trouvé 719,2113 (M+H). Exemple 559 Acide (2 R)-2- { [6-(3-chloro-2-fluorophény1)-(5&)-5-{3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényll thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- méthoxyphényppropaneque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(3-chloro-2-fluoro-phény1)-4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 559. SMHR calculé pour C3bH35C12FN405S : 724,1689 ; trouvé 725,1765 (M+H). Exemple 560 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-rnéthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény11-6-(2,3-difluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yijoxy}-3- (2- méthoxyphényppropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(2,3-difluorophény1)-4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 560. SMHR calculé pour C36H35C1F2N4O5S : 708,1985 ; trouvé 709,2052 (M+H). - 366 - Exemple 561 Ac ide (2R)-2-{ {(54-5 { 3 -ehloro-2-méthyl-4-{2-(4-méthylpipérazin-1- yl).thoxy]phény11-6-(2-fluoro-3-méthoxyphényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy1-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(2-fluoro-3-méthoxy-phény1)- 4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 561. SMHR calculé pour C37H38C1FN406S : 720,2185 ; trouvé 721,2281 (M+14). Exemple 562 Acide (2R)-2-[((5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phény11-642-fluoro-3-(ftifluorométhoxy)phényl]thiéno [2,34.d]pyri mi din-4- ypoxy1-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 242-fluoro-3 (trifluorométhoxy)phényll-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide bôfonique approprié, on a obtenu l'Exemple 562. SMHR calculé pour C37H35CIF4N406S : 774,1902 ; trouvé 775,1974 (M+H). Exemple 563 Acide (2R)-2- [6-(1-benzofuran-4-y1)-(5S(,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényllthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxyl -342- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(benzofuran-4-y1)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 563. SMHR calculé pour C3gH37C1N406S : 712,2122 ; trouvé 713,2193 (M+H). Exemple 564 Acide (2R)-2-[((5S,)-5- {3-chloro-2-méthyl -4- [2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény11-6-phénylthiéno [2,3 -ci] pyri mi din-4-yl)oxy] -3-(2- méthoxyphényl)propanoïque30 - 367 - En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-phény1-1,3,2- dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 564. SMHR calculé pour C36H37C1N405S : 672,2173 ; trouvé 673,2258 (M+H). Exemple 565 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] phényl }-6-(2-chlorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy} -3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(2-ch1orophényI)-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 565. SMHR calculé pour C36Hel2N405S : 706,1783 ; trouvé 707,1860 (M+H). Exemple 566 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxylphényl}-6-(2-fluorophénypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylioxyl -3-(2- méthoxypliényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(2-fluorophény1)-4,4,5,5-tétraméthy1- 1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 566. SMHR calculé pour C36F136C1FN405S : 690,2079 ; trouvé 691,2169 (M+H). Exemple 567 Acide (2R)-2-{ [(.5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxylphényll-6- (pyridin-3-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et de la 3-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridine comme dérivé d'ad& boronique approprié, on a obtenu l'Exempll 567. SMHR calculé pour C35H36C1N505S : 673,2126 ; trouvé 674,2205 (M+H). Exemple 568 Acide (2R)-2-{[(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-4- [2 -(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(thiophén-3 -yl)thiéno [2,3 -d]pyrimidi n-4-yl] oxy} -3 -(2-méthoxy- phényppropanoïque - 368 - En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2- dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 568. SMHR calculé pour C34H35C1N405S2 : 678,1737 ; trouvé 679,1808 (M+H). Exemple 569 Acide (2R)-2-{[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxylphényl} -oxazol-5-ypthiéno {2,3-d]pyrimidi oxy} -3 -(2-méthoxy- phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-1,3-oxazole comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 569. SMHR calculé pour C33H34C11\1506S : 663,1918 ; trouvé 664,1997 (M+H). Exemple 570 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl} -6-(5-chlomthiophén-3-yl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yf]oxy} -3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 2-(5-chloro-3-thiényl)-4,4,5,5tétraméthyl-1,3,2-clioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 570. SMHR calculé pour C34H34C12N405S2 : 712,1348 ; trouvé 713,1423 (M+H). Exemple 571 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl } -6-(th iéno [3 ,2-11] thiophén-3-yl)th éno [2,3-a] pyrimidin-4-yl] oxy} -3-(2méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a dissous dans 4 ml de dioxane 782 mg de 3-bromothiéno[3,2-b]thiophène (3,6 mmol), 3,626 g de 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-1,3,2- dioxaborolane (14 mmol), 0,783 g de PdC12xdppf (1,07 mmol) et 2,102 g de KOAc (21,4 mmol). Le mélange a été chauffé jusqu'à 60°C et agité sous atmosphère d'argon jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a refroidi le mélange résultant jusqu'à la température ambiante et l'a filtré au travers d'un tampon de célite. Le filtrat a été -369- concentré et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-thiéno[3,2-b]thiophén-3-y1-1,3,2- dioxaborolane, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 8,11 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,45 (d, 11-1), 1,32 (s, 12H). SMHR calculé pour C12H15B02S2 : 266,0607, trouvé : 267,0682 (M+H). Etape B : En utilisant le Mode opératoire général (XVI) et du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-thiéno[3,2- b]thiophén-3-y1-1,3,2-dioxaborolane comme dérivé d'acide boronique approprié, on a obtenu l'Exemple 571. SMI-IR calculé pour C36H35C11\1405S3 : 734,1458 ; trouvé 735,1531 Io (M+H). Exemple 572 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin- 1- ypéthoxy]phényl} -6-(prop-1-yn-1-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxy} -3-(2-méthoxyphényl)propandique En utilisant l'Etape B et C du Mode opératoire général (XVI) et du (2R)-2-[(5S,)-5-(3- chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-prop-1 ynyl-thiéno [2,3 -d] pyrimidi n-4-yli oxy-3 -(2- méthoxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 61) comme dérivé phénol, on a obtenu l'Exemple 572. SMHR calculé pour C33H35C1N405S : 634,2017 ; trouvé 635,2082 (M+H). Exemple 573 Acide (2R)-2-{ [6-(but-l-yn-l-y1)-(5Sa)-5- (3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4- méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phényllthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxy}-3- (2-méthoxyphényppropanoïque 25 Etape A : On a dissous dahs 4 ml de DIPA 625 mg de (2R)-2-[(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl -phény1)-6-iodo-thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 25) (1,0 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)2C12 (0,05 mmol) et 19 mg de Cul (0,1 mmol), puis l'on a fait barboter du but-1 -yne au travers du mélange résultant, que 30 l'on a agité à 50°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants 15 20 - 370 - pour obtenir du (2P)-2-[6-but-l-ynyl-(5&)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-métliy1- phénypthiéno[2,3-d]pyrimiclin-4-yl]oky-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle. L'Ope B En utilisant l'Etape B et C du Mode opératoire général (XVI) et du (2R)-246-but-1 -ynyl(55',,)-5-(3.;.chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4 -yl] oxy-3 -(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle comme dérivé phénol, on a obtenu l'Exemple 573. SMIIR calculé pour C341137C1N405S : 648,2173 ; trouvé 649,2251 (M+H), 10 Exemple 574 Acide (2R)-2-1[(510-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényll -6-(diméthylcarbamoyl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy } -3 -(2-rnéthoxyr phényl)propanoïque et Exemple 575 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- 13-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpiperazin-1- 15 yl)éthoxy]phényl} -6-(diméthylcarbamoyl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy -3-(2-méthoxy- phényppropanoïque Etape A On a dissous dans 50 ml de THF sec 2,195 g de 4-chloro-543-chloro-2-méthy1-442-(4- 20 méthylpipérazin-l-y1) éthoxy] phényl]thiéno - [2,3 -d]pytimidine (Préparation 12) (5,02 mmol) puis refroidi le tout jusqu'à -78°C sous atmosphère d'argon. On a ajouté 5,2 ml de diisopropylamidure de lithium (10,4 mmol, 2 M dans un mélange THF, EtPh, hexanes) et agité le mélange à -78°C pendant 1 heure. Ensuite, on a ajouté 5,00 g de glace carbonique et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on l'a 25 agité jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été inactivé avec une solution aq. saturée de NH4C1 et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir de l'acide 4-chl oro -5-[3-chl oro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- 30 yl)éthoxy]phénylithiéno [2,3 -d] pyrimidine-6-carboxyl i que. - 371 - Etape B On a agité dans 30 ml de tertbutanol sec à 70°C 1,444 g d'acide 4-chloro-543-chloro-2- méthy1-442-(4-méthylpipérazin- I -y1)éthoxy] phényl] thi éno [2,3 -d] pyri uridine-6- carboxylique (3,0 mmol), 444 mg de (2R)-2-hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ad) (2,0 mmol) et 987 mg de carbonate de césium (9,0 mmol) jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. L'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir de l'acide 543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phénylj-4- K/R)-2-éthoxy- 1 - [(2-méthoxyphényl)méthyl]-2-oxo-éthoxy] thiéno[2,3 -d]pyrinaidine-6-carboxylique. Etape C : On a dissous dans 5 ml de DCM sec 669 mg d'acide 543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin- 1 -ypéthoxylphény11-4-[(/ R)-2-éthoxy- 1 -[(2-méthoxyphényl)méthyl]-2- oxo-éthoxylthiéno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylique (1,0 mmol), 1 ml de diméthylamine (2 mmol, 2 M dans du THF) et de DIPA, puis ajouté 520 mg de PyBOP (1,0 mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-2-[5-[3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy] phény1]-6-(diméthylcarbamoyl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle. Etape D : On a hydrolysé du (2R)-24543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy]- phényI]-6-(di méthyle arbamoyl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yljoxy-3 -(2-méthoxyphény1)- propanoate d'éthyle selon l'Etape C du Mode opératoire général (XVI). Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 574. SMEIR calculé pour C33H38C1N506S : 667,2231 ; trouvé 668,2287 (M+H). On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 575. SMHR calculé pour C33H38CIN506S : 667,2231 ; trouvé 668,2280 (M+H). - 372 Exemple 576 Acide (2R)-2-{[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphényll -6-(1,1- d iflu oro éthyl)th iéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy } -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a dissous dans 160 mi de THF sec, puis refroidi jusqu'à -78°C, sous atmosphère d'argon, 4,22 g de 4-chloro-5,6-diiodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation lb) (10,0 mmol). On a ajouté 5 ml de chlorure d'éthylmagnésium (2 M dans du THF) (10,0 mmol) et agité le mélange à -78°C pendant 10 minutes. Ensuite, on a ajouté 1,321 g d'acétaldéhyde (30,0 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a ajouté une solution aq. saturée de NH4C1 et extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir du 1-(4-chloro-5-iodo- thiéno[2,3-4pyrimidin-6-y1)éthanol. RMN 1E1 (400 MHz, DMSO-d6) : 8,89 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 1,44 (d, 3H). Etape B : On a dissous dans 100 ml de dichlorométhane, puis refroidi jusqu'à 0°C sous atmosphère d'argon, 2,1 g de 1-(4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-6-y1)éthanol (6,17 ramol). Puis l'on a ajouté 2,75 g de periodinane de Dess-Martin (6,47 mmol) et agité jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM comme éluant pour obtenir de la 1-(4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-6- ypéthanone. RMN 1EI (400 MHz, DMSO-d6) : 9,04 (s, 1H), 2,80 (s, 3H). f Etape C : On a dissous dans 25 ml de dichlorométhane 1,02 g de 1-(4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3- d]pyrimidin-6-y1)éthanone (3,01 mmol), puis ajouté 3,22 g de DAST (20,0 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous atmosphère d'argon jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et - 373 - l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du dichlorométhane comme éluant pour obtenir de la 4-chloro-6-(1,1-difluoroéthyl)-5-iodo-thiéno[2,3d]pyrimidine. RMN tH (400 MHz, DMSO-d6) : 9,02 (s, 1H), 2,22 (t, 3H). Etape D On a agité à 50°C dans 2,5 ml de DMSO 880 mg de 4-chloro-6-(1,1-difluoroéthyl)-5-iodothiéno[2,3-Mpyrimidirie (2,44 mmol), 821 mg de (2R)-2-hydroxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ad) (3,66 mmol) et 1,59 g de Cs2CO3 (4,88 mmol) jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été dilué avec de la saumure, puis extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du (2R)-2-[6-(1,1-difluoroéthyl)-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3-(2- méthoxyphényppropanoate d'éthyle. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8,70 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,25 (td, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 5,69 (dd, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,41 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 2,20 (t, 3H), 1,09 (t, 3H). - Etape E : On a dissous dans 7 ml de 2-Me-THF 920 mg de (2R)-2-[6-(l,1-difluoroéthyl)-5-iodo- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (1,68 mmol) et 676 mg de 2-chloro-3 -méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (2,52 mmol), puis ajouté 2,52 ml d'hydroxyde de tétrabutylammonium (2,52 mmol, 1 M dans l'eau) et 119 mg d'AtaPhos (0,168 mmol) et chauffé le mélange sous azote à 110°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite, et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du (2R)-2-[5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(1,1 -di fl uoro éthypthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-ylj oxy-3 -(2 - méthoxyphényl)propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. RMN 1F1 (400 MHz, DMSO-d6) : 10,34 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,04 (d, 1H), - 374 - 6,96 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,42 (dd, 1H), 3,98 (ni, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,72 (t, 3H), 1,00 (t, 3H). Etape F : On a dissous dans 4 ml de toluène sec 100 mg de (2R)-245-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl- phény1)-6-(1,1-difluoroéthypthiéno [2,3-d] pyrirn i di n-4-yl] oxy-3-(2-méthoxyphény1)- propanoate d'éthyle (0,178 mmol), 51 mg de 2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthanol (0,355 mmol) et 534 mg de triphénylphosphinc (0,534 mmol), puis ajouté 123 mg d'azodicarboxylate de diteributyle (0,534 mmol). On a agité le mélange à 45°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du méthanol comme éluants pour obtenir du (2R)-24543- chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phény11-6-(1,1-difluoro éthyl)- thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yll oxy-3 -(2 -méthoxyphényl)propano ate d'éthyle. Etape G : On a dissous l'intermédiaire obtenu à l'Etape F dans 3 ml de méthanol et ajouté 100 mg de LiOH x H2O (2,38 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC12 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 576. SMHR calculé pour C32H35C1F2N405S : 660,1985 ; trouvé 661,2059 (M+H). Exemple 577 Acide (2R)-2-{[6-(5 -bromofuran-2-y1)-(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-4- [244- ( méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényl} th iéno [2,3-4 pyrim id i n-4 -yl] oxy } -3 -(2-méthoxyphényppropanoïque On a dissous dans 20 ml de chloroforme 1,326 g d'acide (2R)-2-{[(58a)-5-{3-chloro-2- méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yfléthoxylphényl}-6-(furan-2-y1)thiéno[2, 3-d]- - 375 - pyrimidin-4-ylloxyl -3 -(2-méthoxyphényl)propano 'igue (Exemple 209) (2 mmol), puis ajouté 534 mg de NBS (3 mmol). On a agité le mélange résultant à 0°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, le mélange a été dilué avec de Peau et le pH a été ajusté à 6 par addition de solution de HCl 2 M. Le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 577. SMHR calculé pour C34H34BrC11\1406S : 740,1071.; trouvé 741,1165 (M+11). 10 Exemple 578 Acide (2R)-2-{{(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphény1}-6-(5-éthynylfuran-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxyl -3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque On a dissous dans un mélange de 0,80 ml de dioxane et 0,20 ml d'eau 52 mg d'acide (2R)- 15 2- {[6-(5-bromofuran-2-y1)-(55,)-5- {3-ehloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxy]phényl}thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxyl -3-(2-méthoxyphényl)propanoïque (Exemple 577) (0,07 mmol), 96 mg de butyl-diméthy142-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yOéthynylisilane (0,36 mmol), 120 mg de Cs2CO3 (0,36 mmol) et 6 mg de PdC12 x dppf (0,008 mmol). On a agité le mélange résultant à 70°C jusqu'à ce que l'on 20 n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été inactivé à température ambiante avec de l'eau et le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 0,50 ml de THF, puis l'on a ajouté 50 ul de TBAF (1 M dans du THF) et agité le mélange résultant à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de 25 transformation. Ensuite, le mélange a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 578. SMHR calculé pour C36H35C1N406S : 686,1966 ; trouvé 687,2039 (M+H). - 376 - Exemple 579 Acide (21?)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl } -6-(5-cyanofuran-2-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl -3-(2-méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a dissous dans 10 ml de toluène sec 250 mg de (2R)-2-[(5&)-5-(3-chlom-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphényl) propanoate d'éthyle (Préparation 25) (0,40 mmol), 315 mg de PPh3 (1,20 mmol), 276 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (1,20 mmol) et 173 mg de 2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthanol (1,20 mmol) et agité le mélange résultant à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. Le produit obtenu a été hydrolysé dans 3 ml de mélange méthanol-eau (9:1) contenant de la NaOH (5% m/m) à température ambiante. Le mélange a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté à 6 par addition de solution de HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié en utilisant une CLHP préparative en phase inverse, ce qui a donné de l'acide (2R)-2-[(5S,)-5-[3-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-l-yOéthoxylphényl]-6-iodo-thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque. Etape B: On a dissous dans un mélange de 0,75 ml de THF et 0,25 ml d'eau 72 mg d'acide (2R)-2- R5S,)-543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxyl phény1]- 6-iodo-thiéno- [2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque (0,10 mmol), 66 mg de 5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)furan-2-carbonitrile (0,30 mmol), 18 mg d'AtaPhos (0,025 mmol) et 98 mg de Cs2CO3 (0,30 mmol) et chauffé le tout sous azote à 100 °C pendant 10 minutes dans un réacteur micro-ondes. Le mélange brut réactionnel a été dilué avec de l'eau et le pH a été ajusté à 6 par addition de solution de HCl 2N. Le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 - 377 - et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 579. SMHR calculé pour C35H34CIN506S : 687,1918 ; trouvé 688,2001 (M+H). Exemple 580 Acide (2R)-2-[((5S,)-5- {3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-645-(méthoxycarbonoimidoyl)furan-2-yljthiéno[2,3-a] pyrimidin-4- yl)oxy]-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque On a hydrolysé 222 mg d'acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényll -645 -cyanofuran-2-yl)th ién o [2,3 -ci] pyrimidin-4 - ylloxyl-3-(2-méthoxy phényl)propanoïque (Exemple 579) (0,032 mmol) dans 3 ml de mélange méthanol-eau (9:1) contenant de la NaOH (5% m/m) à température ambiante. Après évaporation des fractions volatiles sous pression réduite, le mélange multicomposants a été purifié en utilisant une chromatographie en phase inverse avec une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 580 sous la forme de l'un des produits. SMHR calculé pour C36H38C1N507S : 719,2180 ; trouvé 360,6152 (M+2H). Exemple 581 Acide (2R)-2-{ [6-(5-carbamoylfuran-2-y1)-(5&)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2- (4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényl }thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy} -3-(2- méthoxyphényl)propanoïque L'hydrolyse de l'acide (2R)-2-{[(5S(7)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy]phényl } -6-(5-cyanofuran-2-yl)thiéno [2,3 -c/]pyrimidin-4-yljoxy} -3 -(2-méthoxy- phényl)propanoïque (Exemple 579) a été réalisée comme décrit dans l'Exemple 580. On a obtenu l'Exemple 581 sous la forme de l'un des produits du mélange multicomposants après séparation par chromatographie en phase inverse avec raine solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. SMHR calculé pour C35H36C1N507S : 705,2024 ; trouvé 706,2105 (M+H) - 378 - Exemple 582 Acide (2R)-2-[((58,)-5- { 3 -chloro -2-m éthy1-4- [2- (4-m éthylp ip érazin- I - y1)éthoxy]phényl } -645 -(diméthy1carbamoyl)furan-2-yll th iéno [2,3 -d}pyrimidin-4-yl)oxy} 3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a dissous dans 20 ml de THF sec sous N2 et refroidi jusqu'à -78°C 984 mg de 4-chloro543 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpip érazin-l-y1)éthoxy] phényll thiéno [2,3 -d] pyrimidine (Préparation 12) (2,25 mmol). On a ajouté 2,25 ml de LDA (2 M dans du THF, 4,5 mmol) à -78°C et agité le mélange résultant pendant 1 h à cette température, puis ajouté 9 ml de chloro(triméthyl)stannane (1 M dans du THF, 9 mmol) et agité pendant 20 min à -78°C, puis laissé le mélange résultant se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a ajouté une solution aq. saturée de N1-14C1 et extrait le mélange à l'éther diéthylique. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 60 ml d'EtOAc et, après l'addition de 40 ml de solution aq. saturée de NaF, agité toute une nuit et filtré. La phase aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc et les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, et évaporées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir du [4-chloro-543-chloro-2-méthy1-412-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényl]thiéno[2,3-d] pyrimidin-6-y1Hriméthyl-stannane. RMN 111 (500 MHz, DMSO-d6) : 8,90 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,57 (br s, 4H), 2,41 (br s, 4H), 2,21 (br s, 3H), 1,97 (s, 3H), 0,14 (s, 9H). SMHR calculé pour C23H30C12N4OSSn : 600,0539 ; trouvé 601,0584 (M+H). Etape B : On a dissous dans 20 ml de DCM sec 1,91g d'acide 5-bromofurane-2-carboxylique (10 mmol), 10 ml de diméthylamine (2 M dans du THF 20 mmol), 5,42 g de PyBOP (10,4 mmol) et 3,5 ml de DIPA (20 mmol) et agité le tout à température ambiante sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le DCM a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir du 5-bromo-N,N-diméthyl-furane-2-carboxamide. SM : (M+H)1 = 218,2. -379- Etape C : On a dissous dans 1 ml de NMP 400 mg de [4-chloro-543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipé ra zi n-1 -y Déth.oxy]phényll thiéno [2,3 -d] pyri mid i n- 6-yll -triméthyl-stannane (produit de l'Etape A) (0,6 mmol), 291 mg de 5-bromo-N,N-diméthyl-furane-2- earboxamide (produit de l'Etape B) (1,3 mmol), 12 mg de Pd(PhCN)2C12 (0,03 mmol), 13 mg de Cul (0,06 mmol) et 20 mg de Ph3As (0,06 mmol) et agité le tout à 100°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été dilué avec de l'EtOAc et lavé avec une solution aq. saturée de NaF. La phase aqueuse a été extraite avec de l'Et0Ac et les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir du 544-chloro-5-13-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy] phénylj th i éno [2,3-djpyrimidin-6-yl] -N,N-diméthylfurane-2-carboxarnide. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,13 (br s, 3H), 2,97 (br s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,57 (br s, 4H), 2,35 (br s, 4H), 2,17 (s, 31-I), 2,06 (s, 3H). SMHR calculé pour C27H29C12N5O3S : 573,1368 ; trouvé 574,1463 (M+H). Etape D : On a placé dans un ballon de 100 ml 0,255 g de 544-chloro-543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy]phényli thiéno [2,3-d] pyrimidi n-6-y1]-N,N-diméthyl-furane-2 - carboxamide (0,4 mmol), 0,134 g de (2R)-2-hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ad) (0,6 mmol) et 0,391 g de Cs2CO3 (1,2 mmol). On a ajouté 35 ml de propan-2-ol et agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté 1 ml d'eau et 0,336 g de LiOHxH2O (8 mmol) et agité le mélange à 50°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau ; le pH a été ajusté entre 4-5 en utilisant du HCl 2 M et on l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 r. et évaporées sous pression réduite. Les diastéréomères ont été séparés par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 20 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants ; le diastéréomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de l'Exemple 582. SMHR calculé pour C37H40C1N5O7S 733,2337 ; trouvé 734,2450 (M+H). - 380 - Exemple 583 Acide (2R)-2- [((5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 ypéthoxylphényl -6[5-(mé thoxyc arbonyl)fu ran-2-yl] thiéno [2,3-d] pyri m din-4-y1) o xy] -3 - (2-méthoxyphényl)propanoïque L'hydrolyse de l'acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-lypéthoxy] phényll -6-(5 -cyanofuran-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyri mi din-4-yll oxy } -3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque (Exemple 579) a été réalisée comme décrit dans l'Exemple 580. On a obtenu l'Exemple 583 sous la forme de l'un des produits du mélange multicomposants après séparation par chromatographie en phase inverse avec une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. SMHR calculé pour C36H37C1N408S : 720,2021 ; trouvé 721,2104 (M+H). Exemple 584 Acide (2R)-2- ([(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxylphényll -6-(5-éthényl furan-2-yethiéno [2,3 -al]pyrimidin-4-yl] oxy } -3 -(2- méthoxyphényppropanoïque On a dissous dans un mélange de 0,40 ml de dioxane et 0,10 ml d'eau 27 mg d'acide (2R)2- {[6-(5-bromofuran-2-y1)-(5&)-5-{3-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényllthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-méthoxyphényl) propanoïque (Exemple 577) (0,036 mmol), 28 mg de 4,4,5,5-tétraméthyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane (0,18 mmol), 23 mg de Cs2CO3 (0,072 mmol) et 3 mg d'AtaPhos (0,004 mmol). On a agité le mélange résultant à 70 °C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été inactivé à température ambiante avec de l'eau et l'on a ajusté le pH à 5 en utilisant une solution de HC1 2 M. Le mélange a été extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 584. SMHR calculé pour C36H37C1N406S : 688,2122 ; trouvé 689,2178 (M4-11).30 - 381 - Exemple 585 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 yl) éthoxylphényl } -6-(5-cyclopropylfuran-2-yOthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxyl -3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque On a dissous dans un mélange de 4 ml de dioxane et 1 ml d'eau 283 mg d'acide (2R)-2- ([6- (5-bromofuran-2-y1)-(5S0)-5- {3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- phényl } thiéno [2,3 -cl]pyrimidi n-4-yl]oxy } -3 -(2-méthoxyphényl)prop anoïque (Exemple 577) (0,38 mmol), 0,70 ml de 2-cyclopropy1-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (3,8 mmol), 0,62 g de Cs2CO3 (1,9 mmol) et 29 mg de PdC12 x dppf (0,04 mmol). Le mélange a été chauffé sous azote à 100 °C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange réactionnel a été inactivé à température ambiante avec de l'eau et l'on a ajusté le pH à 6 en utilisant une solution de HC1 2 M. Le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 585. SMHR calculé pour C37H39C1N406S : 702,2279 ; trouvé 703,2337 (M-41). Exemple 586 Acide (2R)-2-([(5S0)-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 yl)éthoxy]phényl } -6-(5-phénylfuran-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy } -3 -(2-méthoxy- phényl)propanoïque On a dissous dans un mélange de 3 ml de dioxane et 0,75 ml d'eau 200 mg d'acide (2R)-2- { [6-(5-bromofuran-2-yl)-(5S0)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4 -méthylpipérazin-l-y1)- éthoxyiphényl } thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-ylj oxy} -3- (2-méthoxyphényl)propanoïque (Exemple 577) (0,27 mmol), 275 mg de 4,4,5,5-tétraméthy1-2-phény1-1,3,2-dioxaboro1ane (1,35 mmol), 440 mg de Cs2CO3 (1,35mmol) et 19 mg d'AtaPhos (0,027 mmol). On a agité le mélange résultant sous azote à 70 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été inactivé à température ambiante avec de l'eau et l'on a ajusté le pH à 5 en utilisant une solution de HC1 2 M. Le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse - 382 - 25 inM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 586. SMHR calculé pour C40H39C1N406S : 738,2279 ; trouvé 739,2358 (M+H). Exemple 587 Acide (2R)-24((5510)-5-{3-ehloro-2-méthyl-412-(4-méthylpipérazin-1 - yl)thoxy] phényl } -6- [3 - (pyrid in-4-ylméthox y)phé thiéno [2,3 -d]pyrim id i n-4-yl)oxy]-3- (2-rnéthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a dissous dans 20 ml de toluène sec 500 mg de (2R)-2-[(5S0)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- Io méthyl-phény1)-6-iodo-thi éno [2,3 -d] pyrim din-4-yli oxy-3 -(2-méthoxyphényppropano ate d'éthyle (Préparation 25) (0,80 mmol), 630 mg de PPh3 (2,40 mmol), 352 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (2,40 mmol) et 346 mg de 2-(4-méthylpipérazin-lyOéthanol (2,40 mmol) et agité le mélange résultant à 50 °C sous atmosphère d'azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été concentré sous 15 pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du MeOH comme éluants pour donner du (2R)-2-[(5S')-5-[3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényll-6-iodo-thiéno [2,3-d]pyrimid oxy-3 -(2- méthoxyphényppropanoate d'éthyle. 20 Etape B - On a dissous dans un mélange de 4,5 ml de THF et 4,5 ml d'eau 445 mg de (2R)-2-[(5S,)- 543-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin- - y)thoxy]phény11-6-io do-thiéno [2,3 - ci]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (0,59 mmol), 264 mg de 3- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (1,20 mmol), 106 mg d'AtaPhos (0,15 25 mmol) et 391 mg de Cs2CO3 (1,20 mmol). Le mélange a été chauffé sous azote à 100 °C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus Ade transformation. Le mélange réactionnel brut a été dilué avec de l'eau et le pH a été ajusté à 6 par addition de solution de HC1 2 M. Le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été 30 purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour donner du (21?)-2- [(5S,)-5- [3 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy] - - 383 - phény11-6-(3-hydroxyphényl)thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-ylloxy-3- (2-méthoxyphényl)- propanoate d'éthyle. Etape C : On a dissous dans 3 ml de toluène sec 72 mg de (2/)-2-[(5Sa)-513-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-1 -yeéthoxy]phényl]-6-(3-hydroxyphényl)thiéno [2,3 -d]pyr imidin-4- yl]oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (0,10 mmol), 80 mg de PPh3 (0,30 mmol), 70 mg d'azodicarboxylate de diterlbutyle (0,30 mmol) et 33 mg de 4-pyridinylméthanol (0,30 minol) et agité le mélange résultant sous azote à 50°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du MeOH comme éluants. Le produit obtenu a été hydrolysé dans 3 ml de mélange méthanol-eau (9:1) contenant de la NaOH (5% m/m) à température ambiante. Le mélange a été dilué avec de l'eau et le pH a été ajusté à 6 par addition de 2 M HC1. Le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 587. SMHR calculé pour C42H4ZC1N506S : 779,2544 ; trouvé 390,6339 (M+2H). Exemple 588 Acide (2R)-2-[((55')-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxylphény1}-6-{342-(morpholin-4-y1)éthoxy]phényl}thiéno[2, 3-4pyrirnidin-4- y1)oxyl-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque En utilisant les mêmes modes opératoires que ceux décrits pour l'Exemple 587 et en remplaçant le 4-pyridinylméthanol par du 2-(morpholin-4-y1)éthanol dans l'Etape C, on a obtenu l'Exemple 588. SMHR calculé pour C42H48C1N507S : 801;2963 ; trouvé 401,6554 (M+2H). Exemple 589 Acide (21?)-2-[((5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1}-643-(2-méthoxyéthoxy)phényllthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl) oxyl-3-(2- iuéthoxyphényl)propanoïque - 384 - En utilisant les mêmes modes opératoires que ceux décrits pour l'Exemple 587 et en remplaçant le 4-pyridinylméthanol par du 2-méthoxyéthanol dans l'Etape C, on a obtenu l'Exemple 589. SMHR calculé pour C39H43C1N4O7S : 746,2541 ; trouvé 747,26 (M+H). Exemple 590 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{ 3 -chloro-2-méthy1-442-(4-m éthylpipérazin-1 - y Déthoxyl phényl } -64(28 ou R)-tétrahydrofuran-2-yl)thiéno [2 ,3 -d]pyrimi din-4-yl] oxy} -3- (2-méthoxyphényl)prop anoïque et Exemple 591 Acide (2R)-2-{[(5S(7)-5- {3 -chloro -2-méthy1-442-(4-méthylpip érazin- I - y1)éthoxylphényll -6-((2R ou S)-tétrahydrofuran-2 -yl)thiéno [2,3 -d]pyri m din-4-yli oxy } -3 - (2-méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a ajouté 1298 mg d'hydroxyde de palladium sur carbone (catalyseur de Pearlman 20 % en pds) à une solution de 565 mg de Préparation 6e (1,00 ramai) dans 90 ml d'Et0H. Le mélange résultant a été balayé avec de l'azote, puis balayé avec de l'hydrogène et agité sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) à température ambiante pendant 4 jours. Le mélange résultant a été filtré au travers d'un tampon de célite et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour donner des diastéréomères de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phényl)-6- tétrahydrofuran-2-yl-thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-méthoxyphényl) propanoate d'éthyle. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) du diastéréomère ayant élué en premier : 10,26 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,18 (td, 1I-I), 7,02 (d, 1H), 6,97 (d, IH), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,32 (dd, 1H), r5,35 (dd, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,03-3,96 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (ni, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,05 (t, 3H). RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) du diastéréomère ayant élue ultérieurement : 10,26 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,77 (td, 1H), 6,46 (dd, 1H), 5,36 (dd, 1H), 4,82 (t, 1H), 4,05-3,93 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 2,85 - 385 - (dd, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,04 (ni, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,00 (t, 3H). Etape B En utilisant l'Etape B et l'Etape C du Mode opératoire général (XVI), en partant du diastéréomère ayant élué en premier à l'Etape A, on a obtenu l'Exemple 590. SMHR calculé pour C34H39C1N406S : 666,2279 ; trouvé 667,2349 (M+H) ; en partant du diastéréomère ayant élué ultérieurement à l'Etape A, on a obtenu l'Exemple 591. SWIHR. calculé pour C34H39C1N406S : 666,2279 ; trouvé 667,2315 (M+H). ExeMple 592 Acide (2R)-2-R(51Q-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4--méthylpipéraziny1)éthoxy] phényll -6-éthylthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-y1)oxy]-3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a agité à 70°C dans 10 ml de tertbutanol sec 649 mg de 4-chloro-6-éthy1-5-iodothiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 1d) (2,0 mmol), 538 mg de (2R)-2-hydroxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ad) (2,4 mmol) et 1,955 g de carbonate de césium (6,0 mmol) jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante, puis ajouté 10 ml d'eau, 947 mg de 14242- chl oro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3 ,2-dioxab orolan-2-yl)phénoxy] éthy1]-4-méthylpipérazine (Préparation 5b) (2,4 mmol) et 141 mg d'AtaPhos (0,2 mmol). Le mélange a été agité sous azote à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on a ajouté de la saumure et extrait le mélange avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-2-[5-13-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)étho4y]- phénylj-6-éthyl-thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll o xy-3 -(2-m éthoxyphényppropanoate d'éthyle. - 386 - Etape B Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape C du Mode opératoire général (XVI) ; le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 592. SMHR calculé pour C32H37C1N405S : 624,2173 ; trouvé 625,2255 (1\4+14). s Exemple 593 Acide (2S)-2-K(5S,j)5-(3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phény1}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yeoxyl-3- (2-méthoxyphény1)- propanoïque 10 Etape A : On a agité à 70°C dans 10 ml de ter-tbutanol sec 649 mg de 4-chloro-6-éthy1-5-iodo, thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 1d) (2,0 mmol), 538 mg de (2S)-2-hydroxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3bi) (2,4 mmol) et 1,955 g de carbonate de césium (6,0 mmol) jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a refroidi le 15 mélange jusqu'à la température ambiante, puis ajouté 10 ml d'eau, 947 mg de 14242- chloro -3 -méthy1-4-(4,4,5,5 -tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy] éthyl] -4-méthylpipérazine (Préparation Sb) (2,4 mmol) et 141 mg d'AtaPhos (0,2 mmol). On a agité le mélange à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on a ajouté de la saumure et extrait le mélange avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont 20 été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. L'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2S)-24543-chloro-2-méthy1-4-[2- (4-méthylpipérazin-l-ypéthoxyjphényli-6-éthyl-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle. 25 Etape B : Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape C du Mode opératoire général (XVI) ; le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 592. SMHR calculé pour C32H37C1N405S : 624,2173 ; trouvé 625,2239 (M+H). - 387 - Mode opératoire général (XVII& Etape A : On a dissous dans du toluène sec (5 ml/mmol) 1 éq. de (2R)-2-[(5SS)-5-[3-chloro-2-méthyl- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phény11-6- (4-fluoro-3-hydroxy-phénypthiéno [2,3 - d] pyrimidin-4-yl] oxy-342- [(2-méthoxypyr im i d in-4-yl)méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 28a), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol Comme éluants. Etape B : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 594 Acide (2R)-24((58a)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphényll-644-fluoro-3-(méthoxyméthypphényl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4- y1)oxy]-3-{2-[(2-méthoxypyrimidin-4-y1)méthoxy]phényl}propanoïque Etape A : On a chauffé 0,801 g de LiC1 (19 mmol) à 250°C pendant 10 minutes sous N2. Ensuite, on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante et chargé le ballon avec 0,911 g de Mg (38 mmol) et 30 ml de THF sec. Le Mg a été activé avec 0,15 ml de iBu2A1H (1 M dans du THF, 0,15 mmol) pendant 10 minutes, puis on l'a refroidi jusqu'à 0°C et ajouté 3,313 g de 4-bromo- 1 -fluoro-2-(méthoxyméthyl)benzène (15 mmol). Après 30 minutes d'agitation à 0°C, on a ajouté 4 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane (20 mmol) - 388 - et le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes, puis filtré au travers de vélite, dilué avec de l'EtOAc et lavé avec une solution aq. saturée de NH4C1. La phase aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du 244-fluoro-3- (méthoxyméthypphény11-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane. SM (1E, 70 eV) m/z (% d'intensité relative, [ion]) : 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44,1.1\41 Etape B : On a placé dans un ballon de 100 ml 3,94 g de 4-chloro-543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényl]-6-iodo-thiéno[2,3-eflpyrimidine (Préparation 13) (7 mmol), 2,11 g de 2-[4-fluoro-3-(méthoxyméthyl)phény1]-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane (8,4 mmol), 4,56 g de Cs2CO3 (14 mmol), et 0,496 g d'AtaPhos (0,7 mmol). On a ajouté 45 ml de dioxane et 15 ml d'eau, et agité le mélange sous N2 à 70°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir de la 4-chloro-5- [3 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phény1]-644-fluoro-3- (méthoxyméthyl) phényllthiéno [2,3 -d]pyrimidine. SM : (M+H) = 575,2. Etape C : On a placé dans un ballon de 100 ml 2,615 g de 4-chloro-5-[3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4- rnéthylpipérazin-1- yl) éthoxy]phény1]-644-fluoro-3-(méthoxyméthyl)phényli thiéno [2,3-d]- pyrimidine (4,5 mmol), 1,61 g de (2R)-2-hydroxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ab) (5,5 mmol) et 4,40 g de Cs2CO3 (13,5 mmol). On a ajouté 50 ml de ter/-butanol et agité le mélange à 80°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté à 7 avec du HC1 2 M, puis on l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme - 389 - éluants pour obtenir du (2R)-2- [5 -13 -chloro-2 -méthy1-4- [2-(4 -méthyipi pérazin-1- yl) éthoxy]phényl] -6- [4 -fluoro-3 -(métho xyméthyl)phényl] thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy3 -(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM : (M+H) --- 833,2. Etape D : On a dissous dans 15 ml d'Et0H 2,36 g de (2R)-24543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpiperazin-1-y1)éthoxyjphényl]-6- [4-fluoro-3 -(méthoxyméthyl)phényl] thiéno [2,3 -d] - pyrimidin-4-yl] ox y-3 -(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (28,3 mmol), puis ajouté 20 ml de HC1 1,25 M dans l'EtOH et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transforrnation. On a ajouté une solution aq. saturée de NaHCO3 et extrait le mélange résultant avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-2-[5- [3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- phényl] -6- [4-fl uom-3 -(méthoxyméthyl)phényl] thiéno [2,3 -d] pyri midin-4 oxy-3 -(2- hydroxyphényl)propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréomères. SM : (M+H) =749,2. Etape E : On a dissous dans 10 ml de toluène sec 0,375 g de (2R)-24543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-1-y1)éthoxyiphény11-644-fluoro-3-(méthoxyméthyl)phényl] thiéno [2,3-d] - pyrimidin-4-ylioxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (0,5 mmol), 0,21 g de (2- méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol (1,5 mmol) et 0,393 g de PPh3 (1,5 mmol), puis ajouté 0,345 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (1,5 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants pour obtenir du (2R)-24543- chl om-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazi n-l-y1)éthoxy] phény1]-644-fl uoro-3-(méthoxy- méthyl)phényll thi éno [2,3-d] oxy-312- [(2-méthoxypyrimidin-4 -y1)- méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréomères. SM : (M+H) = 871,2. - 390 - Etape F : On a dissous le produit de l'Etape E dans 10 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajouté 0,21 g de LiOH x H2O (5 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant une solution aqueuse 25 mM de N11411CO3 et du MeCN comme élluants. Le diastéréomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de l'Exemple 594. SMHR calculé pour C43H44C1FN607S : 842,2665 ; trouvé 422,1408 (M1-2H). Exemple 595 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- ypéthoxy]phényll -6-(4-fluoro-3 -hydroxyphényl)thiéno pyrimidi n-4-yl] oxy} -3- { 2- {(2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényllpropanoïque On a dissous dans 10 ml de mélange dioxane-eau 1:1 316 mg de (2R)-2-[(5S,)-5-13-chloro2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényll-6-(4-fluoro-3 -hydroxy-phény1)- thiéno [2,3-djpyri mi di n-4-yl] oxy-342- [(2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy] phény1}- propanoate d'éthyle (Préparation 28a) (0,375 mmol) et ajouté 157 mg de LiOH x H2O (3,75 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du FIC12 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant du MeCN et une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 comme éluants pour obtenir* l'Exemple 595. SMHR calculé pour C41H40C1FN607S : 814,2352 ; trouvé 408,1254 (M+2H). Exemple 596 Acide (2R)-2-[((5S,T)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phényl} -6- {4-fluoro-3-[2-(morpholin-4-ypéthoxy]phényl}thiéno [2,3- dipyrimidin-4-yl)oxyj-3- {2-[(2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl }propanoïque - 391 - En utilisant le Mode opératoire général (XVIIa) et du 2-(morpholin-4-yl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 596. SMHR calculé pour C471-151CIFN708S : 927,3192 ; trouvé 464,6657 (M+2H). Exemple 597 Acide (2R)-2-[((5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazii 1- yl)éthoxy]phényl} -6-[4-fluoro-3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4- yl)oxy1-3- {2-[(2-méthoxypyrimiclin-4-yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIa) et de l'éthylène glycol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 597. SMHR calculé pour C43H44C1FN608S : 858,2614 ; trouvé 430,1402 (M+2H). Exemple 598 Acide (2R)-2-R(58,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] phény11-644-fluoro-3-(2-méthoxyéthoxy)phényl] th i éno [2,3-d]pyri m idin-4- yl)oxy]-3-{2-[(2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIa) et du 2-méthoxyéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 598. SMHR calculé pour C44H46C1FN608S : 872,277 ; trouvé 437,1468 (M+2H). Exemple 599 Acide (2R)-2-{[(5S,i)-5-(3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-lyOéthoxy] phény1}-6-(3-méthoxypropyl)thiéno[2,3pyrimidin-4-yll oxy} -3- { 24(2- méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxylphényl}propanoïque Etape A : On a dissous dans 50 ml de THF 3,754 g de 5-bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3- d]pyrimidine (Préparation la) (10,0 mmol), 1198 mg de ,3-méthoxyprop-1-yne (17,1 mmol), 702 mg de Pd(PPh3)2CI (1,0 mmol), 288 n'Iule CuI (2,0 mmol) et 2,8 ml de TEA (20 mmol), et agité le mélange sous azote à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour - 392 - obtenir de la 5-bromo-4-chloro-6-(3-inéthoxyprop-1-ynyl)thiéno[2,3-d]pyrimidine. R1VIN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 9,04 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,40 (s, 3H). Etape B : On a placé dans un ballon 2,07 g de 5-bromo-4-chloro-6-(3-méthoxyprop-l- ynyl)thiéno[2,3-d]pyrimidine (6,517 mmol), 2,11 g de (2R)-2-hydroxy-3-(2- tétrahydropyran-2-yloxyphényepropanoate d'éthyle (Préparation 3air) (7,17 mmol) et 6,58 g de Cs2CO3 (20 mmol). On a ajouté 70 ml de teri-butanol et agité le mélange sous azote à 65°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite pour obtenir du (2R)-2-[5-bromo-6-(3- méthoxyprop-1 -ynyl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4 -yl] oxy-3 -(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle. On l'a utilisé à l'étape suivante sans autre purification. SM : (M+H) = 575,0. Etape C : On a dissous dans 21 ml de THF le produit de l'Etape B et 2,6 g de 2-chloro-3-méthy1-4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (9,68 mmol), puis ajouté 5,24 g de Cs2CO3 (16,08 mmol) dissous dans 7 ml d'eau, suivis de 431 mg d'AtaPhos (0,61 mmol), et agité le mélange sous azote à 65 °C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec du dichlorométhane et de la saumure. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour obtenir du (2R)-215-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)- 6-(3-méthoxyprop-1-ynypthiéno [2,3 -d] pyri mi din-4 -yli oxy-3-(2-tétrahydropyran-2- yloxyphényl)propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréomères. SM : (M+H) = 637,2. Etape D : On a dissous dans 40 ml de toluène sec 2,765 g de (2R)-2-[5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(3-rnéthoxyprop-1-ynypthiéno [2,3-cf pyri oxy-3 -(2- -393- tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (4,34 mmol), 1,3 g de 2-(4- méthylpipérazin-l-yOéthanol (9,0 mmol) et 2,623 g de triphénylphosphine (10,0 mmol), puis ajouté 2,303 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (10,0 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants pour obtenir du (2R)-2-[5 - [3 -chl oro-2-méthy1-4 42-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy] phényl] -6- (3 -méthoxyprop-1-ynyl)thi éno [2,3 -djpyrimidin-4-yl] oxy-3 -(2-tét rahyd ropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréomères. SM : (M+H) - 763,2. Y Etape E : On a dissous dans 50 ml méthanol 3,59 g de (2R)-24543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phény11-6-(3-méthoxyprop-1-ynyl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4- yl]oxy-3-(2-tétrahydropyran-2-y1oxyphényl)propanoate d'éthyle (4,3 mmol) et 458 mg de Selcat Q6, puis ajouté 1,87 g de sert-butylamine-borane (21,5 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a filtré au travers d'un tampon de célite et les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite pour obtenir du (2R)-2-[5-[3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phény11-6-(3-méthoxypropypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3- (2-tétrahydro- pyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréomères qui a été utilisé à l'étape suivante sans autre purification. SM : (M+H) - 767,2. Etape F On a dissous le produit de l'Etape E dans 20 ml d'EtOH, puis ajouté 20 ml de HC1 1,25 M dans l'EtOH et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que eon n'observe plus de transformation. La plupart de l'EtOH a été évaporée sous pression réduite, puis l'on a ajouté de l'eau et une solution aq. saturée de NaHCO3 et extrait le mélange avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-2-[5-[3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phény11-6-(3-méthoxypropyl)thiéno[2, 3-4pyrimidin-4- - 394 - yl]oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréomères. SM : (M+H) = 683,2. Etape G ," On a dissous dans 10 ml de toluène sec 479 mg de (2R)-24543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphény11-6-(3-méthoxypropypthiéno[2, 3-4pyrimidin-4- yl]oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (0,7 mmol), 280 mg de (2- méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol (2,0 mmol) et 525 mg de triphénylphosphine (2,0 nirnol), puis ajouté 461 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (2,0 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape H On a dissous le produit de l'Etape G dans 30 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajouté 250 mg de LiOH X H2O (5,95 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NI-141-1CO3 et du MeCN comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 599. SMHR calculé pour C39H45C1N6O7S : 776,2759 ; trouvé 777,2796 (M+H). Mode opératoire général (XVIIIa) Etape A : On a dissous dans un mélange THF-eau (1:1) (0,1 M pour la Préparation 26e) 1 éq. de (2R)-342-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl] -24543-chloro-2-méthyl-4-[2-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényli -6-iodo éno [2,3-d]pyrimidin-4 -ylioxy-propanoate d'éthyle (Préparation 26e), 2 éq. de dérivé d'acide boronique approprié et 2,5 éq. de Cs2CO3, puis ajouté 0,1 éq. de PdC12xdppf. Le mélange a été chauffé sous azote à 100°C - 395 - dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants en séparant les diastéréoisornères. Exemple 600 Acide (2R)-3-{24(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényll-2-{{(5&)-5- {3-chloro-2-méthyl-412-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényl}-6- (4-cyanophényl)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et de l'acide (4-cyanophényl)boronique conune dérivé d'acide boronique approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 600. SMHR calculé pour C44H46C1N705S : 819,2970 ; trouvé 410,6565 (M+2H). Exemple 601 Acide (2R)-3-{24(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phény1}-2-{ [(5S(7)-5- {3 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy] phényl -6-(4-éthylphény1)- thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yljoiky}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et de l'acide (4-éthylphényl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 601. SMHR calculé pour C45H51C1N605S : 822,3330 ; trouvé 412,1729 (M+2H). - 396 - Exemple 602 Acide (2R)-3- (2- [(1-buty1-1H-pyrazol-5-y1)methoxy]phényll -2- { [(5S')-5- {3 -chi oro-2-rnéthy1-442-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)éthoxy]phényl } -6-(4-hydroxyphény1)- thiéno[2,3-d[pyrimidin-4-ylioxylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et de l'acide (4-hydroxyphényl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 602. SMHR calculé pour C43H47C1N606S : 810,2966 ; trouvé 406,1541 (M+2H). 10 Exemple 603 Acide (2R)-3-{2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-y1)méthoxy]phény1}-2-{[(5S,)-5- {3,-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phény1}-6- (4-méthoxyphény1)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxylpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et de l'acide (4-méthoxyphényl)boronique 15 comme dérivé d'acide boronique approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 603. SMHR calculé pour C44H49C1N606S 824,3123 ; trouvé 413,1648 (M+2H). Exemple 604 Acide (2R)-3- {2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl } -2- { [(.5S,)-5 20 {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényll-6- (4-éthoxyphény1)- thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et de l'acide (4-éthoxyphényl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant 25 ultérieurement sous la forme de l'Exemple 604. SMHR calculé pour C451-151C1N606S : 838,3279 ;4trouvé 420,1700 (M+2H). Exemple 605 Acide (2R)-3- {2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényll -2- { chloro-2,3'-bipyridin-5-y1)-(5S0)-5-{3-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-1- 30 yl)éthoxy]phényl} thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxylpropanoïque et - 397 - Exemple 606 Acide (2R)-3-12-[(1-buty1-111-pyrazol-5-yl)méthoxy]phény1}-2-{[(5S')-5- {3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényll -6-(6-chloropyridin-3- yl)thiéno[2,3-cfjpyrimidirt-4-ylloxyl propanoïque s En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et de l'acide (6-chloro-3- pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a recueilli l'Exemple 606 sous la forme du diastéréoisomère éluant en second. SMHR calculé pour C42H45C12N705S : 829,2580 ; trouvé 415,6359 (M+2H). On a également observé une réaction excessive lors du couplage de Suzuki et le diastéréoisomère de ce produit 10 secondaire éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de l'Exemple 605. SMHR calculé pour C471-148C12N805S : 906,2845 ; trouvé 454,1481 (M+2H). Exemple 607 Acide (2R)-3- (2-[(1-butyl-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl } -2- { [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxylphényll -6-(6-fluoropyridin-3- 15 yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy }propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et de l'acide (6-fluoro-3- pyridinypboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 607. SMHR calculé 20 pour C421-145C1FN705S :813,2875 ; trouvé 407,6496 (M+2H). Exemple 608 Acide (2R)-3- {2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl } -2- [(5S0)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- I -y1)éthoxy]phény1}-6-(6-méthoxypyridin-3- y1)thiéno [2,3-4 pyrimidi n-4-yl] oxy } propanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et de l'acide (6-méthoxy-3- pyridinyl)boronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 608. SMHR calculé pour C43H48C1N706S : 825,3075 ; trouvé 413,6608 (M+2H). 30 - 59S - Exemple 609 Acide (2R)-3- { 2- [( I -buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl) -2- [ [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényi ) -6- (pyridin-3 -yl)thiéno[2,3-d] pyri m id i n-4-yl] oxy} propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et de l'acide 3-pyridinylboronique comme dérivé d'acide boronique approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 609. SMHR calculé pour C421-146CIN705S : 795,2970 ; trouvé 398,6572 (M4-21-1). Exemple 610 Acide (2R)-3-{2-[(I -buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl -2- { [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl) -6-(1eméthyl -1Hpyrazol-3-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et du 1-méthyl-3-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme dérivé d'acide boronique approprié, on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 610. SMHR calculé pour C41H47C1N805S : 798,3079 ; trouvé 400,1599 (M+2H). Exemple 611 Acide (2R)-3- {2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-y1)méthoxy]phényl} -2- [((.5S,7)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phényll -6-éthynylthiéno pyrimidin-4-yl)oxy]propanoïque Étape A : On a dissous dans 5 ml de DIPA 437 mg de (2R)-3-[2-[(I-butyl-1H-pyrazol-5- yl)méthoxy]phényl] -24543 -ch loro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]- phényl]-6-iodo-thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy-propanoate d'éthyle (Prépaçation 26c) (0,5 mmol), 139 Fil d'éthynyl(triméthyl)silane (1,0 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)2C12 (0,05 mmol) et 19 mg d'iodure de cuivre(I)'(0,1 mmol), puis agité le mélange sous azote à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a refroidi le mélange résultant jusqu'à la température ambiante et ajouté 600µl de TBAF (0,6 mmol, 1 M dans du THF) et agite' le tout pendant 30 minutes. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de - 399 - l'Et0Ac et du MeOFI comme éluants pour obtenir du (2R)-342-[(1-buty1-1H-pyrazol-5- yl)méthoxy]phénylj-24543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1) éthoxylphényij-6-éthynyl-thiéno[2,3-cl]pyrimidin-4-ylloxy-propanoate d'éthyle. Etape B : On a hydrolysé le produit de l'Etape A scion l'Etape B du Mode opératoire général (XVIIIa) et recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 611.. SMHR calculé pour C39H43C11\1-605S : 742,2704 ; trouvé 743,2789 (M+H). Exemple 612 Acide (2R)-3-{2- [(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl }-2- ( [6-(but-l- yn-l-y1)-(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy] phényllthiéno-[2,3-djpyrimidin-4-yl]oxylpropanoïque Etape A On a dissous dans 5 ml de DIPA 437 mg de (2R)-312-[(1-buty1-1H-pyrazol-5- yl)méthoxy]phény11-245- [3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazi n-l-y1)éthoxyl- phény1]-6-iodo-thiéno [2,3-4pyrimidin-4-ylioxy-propanoate d'éthyle (Préparation 26c) (0,5 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)2C12 (0,05 mmol) et 19 mg d'iodure de cuivre(I) (0,1 mmol), puis l'on a fait barboter du but-1 -yne au travers du mélange résultant, que l'on a agité à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-3-12-[(1-butyl-1H-pyrazol-5-y1)méthoxy]phénylj-2- [6-but-l-yny1-543 -chloro-2- méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl] thiéno [2,3-di pyrimi din-4-yl] oxy- propanoate d'éthyle. Etape B; L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon l'Etape B du Mode opératoire général (XVIIIa) et l'on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 612. SMHR calculé pour C411-147CIN605S : 770,3017 ; trouvé 386,1594 (M+2H). - 400 - Exemple 613 Acide (2R)-3- { 2- [(1 - butyl- 1II-pyra zo 1-5 -yl)mé thoxy]ph ényl } -2- { [(5S,)-5 {3 - chl oro-2-méthy1-442-(4-méthylpip érazin-l-y1)éthoxyl phényl } -6-(3 -méthoxyprop- I -y n1 -yl)thi éno [2,3-d]pyrim i din-4-yll oxy propanoïque Etape A : On a dissous dans 5 ml de DIPA 437 mg de (2R)-342-[(1-butyl-IH-pyrazol-5-y1)- méthoxy]phény1}-24543-ehloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxy] phényl] -6- iodo-thiéno[2,3-al]pyrimidin-4-ylloxy-propanoate d'éthyle (Préparation 26c) (0,5 mmol), 7.0 mg de 3-méthoxyprop-1-yne (1;0 mmol), 35 mg de Pd(PPh3)2C12 (0,05 mmol) et 19 mg de CuI (0,1 mmol) et agité le tout sous azote à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-3- [2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényli-2-[543- chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl] -6-(3-méthoxyprop-1 - ynyl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-propanoate d'éthyle. Etape B Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape B du Mode opératoire général (XVIIIa) ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 613. SMHR calculé pour C41H47C1N606S : 786,2966 ; trouvé 787,3040 (M+H). Exemple 614 Acide (2R)-3-{2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-y1)méthoxy]phényl} -2-[((55,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phény1} -6-cyanothiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yDoxyjpropanoïque Etape A : On a agité à 100°C dans 5 ml de DMF sec, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, 437 mg de (2R)-3-[2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl]-2-[5-[3- chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényll-6-iodo-thiéno [2,3-d]- pyrimidin-4-yloxy-propanoate d'éthyle (Préparation 26c) (0,5 mmol) et 224 mg de ÇuCN (2,5 mmol). On a ajouté de la sambure et le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées à la saumure, puis séchées sur MgSO4 et 1 - concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du MeOH comme éluants pour obtenir du (2R)-342-[(1-buty1-1Hpyrazol-5 -yl)méthoxy] phényll -2- [5 - [3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipéra z n-1- yl)éthoxy]phény1]-6-eyano-thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-yl]oxy-propanoate d'éthyle. Etape B L'intermédiaire obtenu a été hydrolysé selon l'Etape B du Mode opératoire général (XVIIIa) et l'on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 614. SMHR calculé pour C38H42C1N705S : 743,2657 ; trouvé 372,6390 (M+2H). Exemple 615 Acide (2R)-3-{2-[(1.2.buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxyjphényl} -2-{[(5S,)-5- {3 -chl oro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin- I -y1)éthoxy]phényl -6-(trifluorométhyl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}propanoïque Etape A : On a dissous dans 5 ml de DMSO sec 437 mg de (2R)-342-{(1-buty1-1H-pyrazol-5- yl)méthoxyjphényll-2-[543-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- phényl]-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-propanoate d'éthyle (Préparation 26c) (0,75 mmol), 28,2 mg de 1,10-phénanthroline (0,156 mmol), 29,7 mg d'iodure de cuivre(I) (0,156 mmol), 130 mg de fluorure de potassium (2,23 mmol), 330 tl de triméthyl(trifluorométhyl)silane (2,23 mmol) et 250 pl de triméthylborate (2,23 mmol) et agité le mélange à température ambiante toute une nuit sous atmosphère d'argon. Ensuite, on a ajouté de la saumure et extrait le mélange avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées à la saumure, séchées sur MgSO4, et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de I'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-3-[2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5- yl)méthoxy] ph ényli -24543- chl oro-2-méthy1-4- [2 -(4 -méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy] phényl] -6-(trifittorométhypthiéno [2,3-4 pyrim i d i n-4-yll oxy-propano ate d'éthyle.30 - 402 - Etape B Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape B du Mode opératoire général (XVIIIa) et on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de rExemple 615. SMHR calculé pour C38H42C1F3N605S : 786,2578 ; trouvé 394,1372 (M+2H). Exemple 616 Acide (2R)-3-{ 2- [(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)métboxy]phényl } -2- [((SS,)-5- {3-chloro-2-métIty1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yeéthoxy]phényll -6- { 442 -(mo rph ol in-4- yl) éth o xy} phényl thiéno [2,3 -d] pyri midin-4-yl)oxy] propanoïque Etape A : On a dissous dans 10 ml de toluène sec 420 mg de (2R)-342-[(1-butyl-IH-pyrazol-5yl)méthoxy]phényl] -2- [5 [3-chloro-2-rn éthy1-412-(4-méthylp ipérazin-l-y1)éthoxy]- phényli -6-(4-hydroxyphényl)thiéno[2,3-cipyrimidin-4-yl}oxy-propanoate d'éthyle (Voir l'Etape A de l'Exemple 602) (0,5 mmol), 182 ul de 2-(morpholin-4-yl)éthanol (1,5 mmol) et 393 mg de triphénylphosphine (3,0 mmol), puis ajouté 261 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (3,0 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour donner du (2R)-342-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-y1)- méthoxy]phény1]-24543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -ypéthoxylphényl] -6- [4-(2-(morpholin-4-ypéthoxy)phényli thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy-propanoate d'éthyle. Etape B : Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape B du Mode opératoire général (XVIIIa) et 1:on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 616. SMHR calculé pour C491158C1N707S : 923,3807 ; trouvé 462,6977 (M+2H). Exemple 617 Acide (2R)-3- {2- R 1 -butyl- 1 H-pyrazol-5 -yl)méthoxyiphényl} -2- { [(54-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxylphény1}-6- (3-méthoxypropy1)- thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yiloxy}propanoïque - 403 - On a dissous dans 5 ml de méthanol 350 mg d'acide (2R)-3-{2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5- yl)méthoxy]phényll -2-{ [(55',7)-5- {3-chloro -2-m éthy1-4- [2-(4-méthylp ip érazin-l-y1)- éthoxy] phényl -6-(3-méthoxyprop- I -yn-1-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy}- propanoïque d'éthyle (Exemple 613) (0,43 rnmol) et 46 mg de Selcat Q6, puis ajouté 187 mg de tert-butylamine-borane (2,2 mrnol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été filtré au travers de vélite,_ puis le filtrat a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec du IIC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 617, SMHR calculé pour C411-151C1N606S : 790,3279 ; trouvé 791,3329 (M+H). Exemple 618 Acide (2R)-2-{[6-(6-aminopyridin-3-y1)-(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-{2-(4- méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phényl}thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3- {2-[(1-buty1-1Hpyrazol-5-yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XVIIIa) et de la 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine comme dérivé d'acide boronique approprié ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 618. SMHR calculé pour C42H47C1N805S : 810,3079 ; trouvé 811,3129 (M+H). Exemple 619 Acide (2R).-3- {2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-ypinéthoxy]phényll-2-[((5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phényll-646- (morpholin-4- y1)pyridin-3-ylithiéno[2,3-alpyrimielin-4-ypoxylpropanoïque Etape A : On a chauffé à 150°C dans un réacteur micro-ondes, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, 250 mg de (2R)-3-[24(1-buty1-1H-pyrazol-5-yeméthoxy]phény11-24543- chloro-2-méthy1-4-{2-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxylphényl]-6- (6-fluoro-3-pyridinyl)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-propanoate d'éthyle (voir l'Etape A de l'Exemple 607) - 404 - (0,29 minol) et 258 ul de morpholine (2,90 mmol). Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du MeOH comme éluants pour donner du (2R)-342-[(1-buty1-1Hpyrazol-5-Améthoxy]phényll -2- [5- [3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazi n- 1 -y1)- éthoxyl phényll -6-(6-morpholino-3 -pyrid inypthi én o [2,3 -d} pyrim idin-4-yll oxy-propanoate d'éthyle. Etape B Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape B du Mode opératoire' général 10 (XVIIIa) et l'on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 619. SMHR calculé pour C461-153C1N806S : 880,3497 ; trouvé 441,1825 (M+2H). Exemple 620 Acide (2R)-3-{2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl} -2-[((5.Sa)-5- 15 {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phényll-6-{6-[(2- méthoxyéthypamino]pyridin-3-yllthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)oxy]propanoïque Etape A : On a chauffé à 150°C dans un réacteur micro-ondes, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de 20 transformation, 300 mg de (2R)-342- [(1-huty1-1H-pyrazol-5-yDrnéthoxy]phényli-245 - [3- chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxy]phényl]-6- (6-fluoro-3-pyridiny1)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-propanoate d'éthyle (voir l'Etape A de l'Exemple 607) (0,35 mmol) et 258 pl de 2-méthoxyéthanamine (3,50 mmol). Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie 25 éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour donner du (2R)-342-[(1- buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phény11-245-[3-chloro-2-méthy1-4-[2- (4-méthylpipérazin1 -y1) éthoxy] phényl] -6- [6-(2-méthoxyéthylamino)-3 -pyridi nyl] thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4- yljoxy-propanoate d'éthyle. 30 Etape B : Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape B du Mode opératoire général (XVIIIa) et l'on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de - 405 - l'Exemple 620. SMIIR calculé pour C45H53C11\1806S 868,3497 ; trouvé 435,1839 (M+2I-1).' Exemple 621 Acide (2R)-3-{2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phény11-2-[((5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phény11-6-(642- (morpholin-4- y1)éthoxylpyridin-3-yllthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1)oxy]propanoique Etape A On a agité à 60°C dans 10 ml de tert-butanol sec, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de 1.0 transformation, 260 mg de (2R)-3-[2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxyjphény1]-2-[5-13- chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérdzin-l-y1)éthoxy]phényll-6- (6-fluoro-3-pyridiny1)- thiénot2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy-propanoate d'éthyle (Etape A de l'Exemple 607) (0,31 mmol), 405 mg de 2-(morpholin-4-y1)éthanol (3,10 mmol) et 293 mg de carbonate de césium (0,93 mmol). On a ajouté de la saumure et extrait le mélange avec du DCM. Les 15 phases organiques combinées ont été lavées à la saumure, puis séchées sur MgSO4, et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour donner du (2R)-342-[(1-buty1-1Hpyrazol-5-yl)méthoxy]phényll -24543-chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphény11-6- [6-(2-morpho lino éthoxy)-3-pyridinyl]thiéno [2,3-4 pyrimidin-4- 20 yl]oxy-propanoate d'éthyle. Etape B : Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape B du Mode opératoire général (XVIIIa) et l'on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de 25 l'Exemple 621. SMHR calculé pour C48H57C1N807S : 924,3759 ; trouvé 463,1961 (M+2H). - 406 - Exemple 622 Acide (2R)-3- {2- [( 1 -bu t yl - H-pyrazol-5 -yl)méthoxylphényl } -2 - [((5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy]phényll -6- [6-(2-méthoxyéthoxy)pyridin-3-yl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl) oxylpropanoïque Etape A : On a agité à 70°C dans 5 ml de tert-butanol sec, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, 200 mg de (2R)-3-[2-[(1-buty1-1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phény11-245-[3- chloro-2-méthy1-442-(4 -méthylpipérazin- 1 -y Déthoxy] phényll 6-(6-fluoro- 3 -pyr i d i ny1)- thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxY-propanoate d'éthyle (voir l'Etape A de l'Exemple 607) (0,24 mmol), 56 ni de 2-méthoxyéthanol (0,72 mmol) et 232 mg de carbonate de césium (0,72 mmol). On a ajouté de la saumure et extrait le mélange avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées à la saumure, puis séchées sur MgSO4, et concentrées sous pression réduite. Le ràidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour donner du (2R)-342-[(1-buty1-1H-pyrazol-5- yl)méthoxy]phényll -245- [3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylp ipérazin- 1 - yl) éthoxy] phény11-646- (2-méthoxyéthoxy)-3 -pyridinyl] thiéno [2,3 -4 pyrim i d in-4-yl] oxypropanoate d'éthyle. Etape B : Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape B du Mode opératoire général (XVIIIa) et l'on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 622. SMHR calculé pour C45H52C1N707S : 869,3337 ; trouvé 435,6737 (M+2H). Mode opératoire général (XXa) On a dissous l'acide approprié dans de l'éthanol (20 ml/g) contenant 1% d'acide sulfurique cc. et agité le mélange à 70°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de l'eau au mélange et on l'a neutralisé avec du NaHCO3, extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées avec du Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. L'ester brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. - 407 - Exemple 623 (2R)-2- {{(58,)-5- {3-chloro -2-rnéthy1-442-(4-méthylp ip érazin-1 -y1)- éthoxy]phényl -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyri midin-4-yl] oxy} -3-(2- { [1 -(propan2-y1)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy } phényl)propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 182 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 623. SMHR calculé pour C42H46C1FN606S : 816,2872 ; trouvé 409,1516 (M+2H) Exemple 624 (2R)-2- {[(55',)-5- { 3 -chloro-2-méthy1-4-[2- (4-méthylpipérazin-1 -y1) éthoxy] - phényl} -6-(4-fluorophényeth iéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yll oxy } -3-(2- { [1 -(propan-2-y1)-1H- pyrazol-5-yl]méthoxy}phényl)propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 71 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 624. SMI-IR calculé pour C44H48C1FN605S : 826,3079 ; trouvé 414,1627 (M+2H) Exemple 625 (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy}- phényl} -6-(5-fluorofuran-2-yl)th i éno [2,3-d] pyri midin-4-yljoxyl -3- {2-[(2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 176 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 625. SMI-IR calculé pour C411-142C1FN607S : 816,2508 ; trouvé 817,2629 (M+H) Exemple 626 (2R)-2-{ [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4 -méthylpipérazin-1 -y1)éthoxY] phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy} -3- { 2 - [(2-méthoxypyrim i d i n- 4-yl)rdéthoxy]phényl}propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 54 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 626. SMHR calculé pour C43H44C1FN606S : 826,2716 ; trouvé 414,1440 (M+2H) - 408 - Exemple 627 (2R)-2- {[(5S,)-5 { 3-ch loro -2-méthy1-4- [2-(4-methylp ipérazin-l-y1) étho xy] - phényl } -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3 -d]py rimid in-4-yl] oxy } -3-(2-méthoxy phényl)propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 209 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 627. SMHR calculé pour C36H39C1N406S : 690,2279 ; trouvé 691,2347 (M-FH) Exemple 628 (2R)-2-{[(58')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-lyi)éthoxy] phényl}-6-(4-ffitorophényl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yl]oxy}-3-{2-[(2R)- tétrahydrofuran-2-ylméthoxy]phényl}propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 2 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 628. SMHR calculé pour C42H46C1FN406S : 788,2811 ; trouvé 789,2875 (M+H) Exemple 629 (2R)-2-{{(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(morpholin-4-y1)éthoxy]phényl}- 6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yljoxyl -3- {2-[(2R)-tétrahydrofuran-2- ylméthoxy}phényl}propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 648 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 629. SMHR calculé pour C41H43C1FN307S : 775,2494 ; trouvé 776,2560 (M+H) Exemple 630 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-4-[2-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphény1}- 6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy}-3-{2-[(2R) -tétrahydrofiran-2- ylméthoxy]phényl}propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 126 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 630. SMHR calculé pour C39H41 C1FN306S : 733,2389 ; trouvé 734,2469 (M+H) Exemple 631 (2R)-2- {[(55')-5- (3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-methylpiperazin- 1 -ypéthoxy] - phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -cilpyrimidi n-4-yl] oxy } -3 - [2-(pyrazin -2-ylméthoxy)- phényl]propanoate d'éthyle 3015483 - 409 - En partant de l'Exemple 91 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 631. SMHR calculé pour C42H42C1FN605S : 796,2610 ; trouvé 797,2695 (M+H) Exemple 632 (2R)-2-{[(58')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(morpholin-4-ypéthoxy]phényl}- 6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy} -3 42-(pyrazin-2-ylméthoxy)phényllpropanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 148 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 632. SMHR calculé pour C411-139C1EN506S : 783,2294 ; trouvé 784,2387 (M+11) 10 Exemple 633 (2R)-2- {[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phényl} -6-(thiophén-3 -yl)thiéno [2,3 -d]pyrirniclin-4-yl]oxy} -3 -(2 -méthoxyphény1)- propanoate d'éthyle 15 En partant de l'Exemple 568 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 633. SMHR calculé pour C36H39C1N405S2 : 706,2050 ; trouvé 707,2111 (M+H) Exemple 634 (2R)-2- { [(5S,)-5-{3-cbloro-442-(diméthylamino)éthoxy]-2-méthylphényll6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl-342-(2,2, 2-trifluoroéthoxy)phény1]- 20 propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 127 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 634. SMHR calculé pour C36H34C1F4N305S : 731,1844 ; trouvé 732,1929 (M+H) 25 Exemple 635 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-{2-(4-méthylpipérazin-111) étboxylphényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3jci]pyrimidin-4-yl]oxy} -342-(2,2,2-trifluoroéthoxy)- phényl]propanoate d'éthyle 30 En partant de l'Exemple 3 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 635. SMHR calculé pour C39H39C1F4N4O5S : 786,2266 ; trouvé 787,2334 (1\4+H) -4.10- Exemple 636 (2R)-2- {[(5S,)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6-(thiophén-3- y1)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 715 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 636. SMHR calculé pour C29H25CIN205S2 : 580,0893 ; trouvé 581,0953 (M+H) Exemple 637 (2 R)-2- [(5S(,)-5- 13-chloro-2-méthy1-4-[2-(morpholin-4-y1)éthoxy]phényll6-(4 -fluo rophényl)thiéno [2,3 -ci]pyri midi n-4-yll oxy} -3 - [242,2, 2-tri fl uoroéthoxy)phényl] propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 657 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 637. SMHR calculé pour C381-136C1F4N306S : 773,1949 ; trouvé 774,2023 (M+H) Exemple 638 (2R)-2-{[(5,9,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy] phényll -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- { [2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyrimidin-4-yl] méthoxy}phényl)propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 58 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 638. SMHR calculé pour C44H43C1F4N6O6S : 894,2589 ; trouvé 895,2688 (M+H) Exemple 639 (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]- phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3-(2-{ [2-(2-méthoxyphény1)- pyrimidin-4-yl]rnéthoxy}phényl)propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 30 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 639. SMHR calculé pour C49H48C1FN6O6S : 902,3029 ; trouvé 452,1594 (M+2H) - 411 Exemple 640 (2 R)-2- [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxyjphényl}-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-méthoxyphényl)- propanoate de 2,3-dihydro-1H-indén-5-yle On a dissous dans 3 ml de DCM 69 mg d'acide (2R)-2-[(5S')-513-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-l-ypéthoxylphényl]-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4- ylloxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque (Exemple 1) (0,10 mmol), 20 mg de 2,3- dihydro-111-indén-5-ol (0,15 mmol), 0,028 ml de triéthylamine (0,20 mmol) et 78 mg de PyBOP (0,15 mmol) et agité le mélange résultant à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de l'eau et le mélange a été extrait avec du DCM, et les phases Organiques combinées ont été séchées avec du Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. L'ester brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 640. SMHR calculé pour C451-144C1FN405S : 806,2705 ; trouvé 807,2820 (M+H) Exemple 641 (2R)-2- {[(58,)-5- { 3-ch I oro-2-méthy1-4- [2-(4 -méthylpipérazin-1 - yl)étboxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-4 pyrim id in-4-yl]oxy} -3-(2- méthoxyphényl)propanoate de 2,2,2-trifluoroéthyle On a dissous dans 3 ml de DCM 69 mg d'acide (2R)-2-[(5Sa)-543-ehloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-1- yl) éthoxy] phény1]-6-(4 -fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimi din-4- yl]oxy-3-(2-méthoxyphényl)propandique (Exemple 1) (0,10 mmol), 0,011 ml de trifluoroéthanol (0,15 mmol), 0,028 ml de triéthylamine (0,20 mmol) et 78 mg de PyBOP (0,15 mmol) et agité le mélange résultant à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ont a ajouté de l'eau et extrait le mélange avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées avec du Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. L'ester brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 641. SMHR calculé pour C38H37C1F4N405S : 772,2109 ; trouvé 773,2188 (M+H) -412- Exemple 642 (2R)-2- { [(5S-a)-5- {3 -chloro-2-m éthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-méthoxyphény1)- propanoate d'éthyle En partant de l'Exemple 1 en utilisant le Mode opératoire général (XXa), on a obtenu l'Exemple 642. SMHR calculé pour C38H40C1FN405S : 718,2392 ; trouvé 719,2475 (M+H) Exemple 643 2,2-diméthylpropanoate de [(2R)-2-{ [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4- méthylpipérazin-l-Y1)éthoxy]phényl } -644 -fluorophényl)thiéno [2,3 - d] pyri m i d in-4 - yl] oxy} -3 - (2-méthoxyphényl)propanoyl] oxy} méthyle On a dissous dans 1 ml de DMF 69 mg d'acide (2R)-2-[(5S,)-543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazi n,- 1 - yi) étho xy] ph é nyll - 6 -(4 -fluo ro p h é ny 1)th i éno [2 ,3 - py ri In i d i n- 4 -y1] o xy - 3 - (2 -m é th o x yp hé ny 1) p ro p an o ï que (Exemple 1) (0,10 mmol), 15 mg de 2,2- diméthylpropanoate de chlorométhyle (0,10 mmol), 30 mg d'iodure de sodium (0,20 mmol) et 65 mg de Cs2CO3 (0,20 mmol) et agité le mélange résultant à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de l'eau et le mélange a été extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées avec du Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. L'ester brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de TFA et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 643. SMHR calculé pour C421146CIFN407S : 804,2760 ; trouvé 805,2822 (M+H) Exemple 644 (2R)-2-1 [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényll -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3-(2- méthoxyphényl)propanoate de (5-méthyl -2-oxo-1,3-dioxo1-4-yl)méthyle On a dissous dans 1 ml de DMF 69 mg d'acide (2R)-2-[(5S,)-543-[3-2-méthy1-4-[24- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényll-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yfloxy- 3-(2-méthoxyphényl)propanoYque (Exemple 1) (0,10 mmol), 15 mg de 4-(chlomméthyl)- 5-méthy1-1,3-dioxol-2-one (0,10 mmol), 30 mg d'iodure de sodium (0,20 mmol) et 65 mg de Cs2CO3 (0,20 mmol) et agité le mélange résultant à température ambiante jusqu'à ce que - 413 - l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de l'eau et le mélange a été extrait avec du DCM, et les phases organiques combinées ont été séchées avec du Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. L'ester brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de TFA et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 644. SMHR calculé pour C411-140N408FSCI : 802,2239 ; trouvé 803,2298 (M+11) Mode opératoire général (XX1n) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de dérivé phénol, 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau (1:1, 10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. I` Mode opératoire général (XXIb) On a dissous 1 éq. d'ester dans un mélange dioxane-eau (1:1, 10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H2O. "On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite. Si nécessaire, le produit brut a été purifié par - 414 - chromatographie préparative en phase inverse en utilisant du MeCN et une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 comme éluants. Exemple 645 Acide (2R)-2- { [(58,)-5-(4-{ 2- [4-(4-aminobutyl)pipérazin-l-yl] éthoxY} -3- chl oro-2-méthylphény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimi din-4 -y11 oxy} -3- 2- [(2R)- tétrahydrofuran-2-ylméthoxy] phényl propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXIa), du (2R)-2-[(58,)-5 -(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cflpyrimidin-4-ylioxy-3421[ (2R)- 10 tétrahydrofuran-2-yl]méthoxylphényljpropanoate d'éthyle (Préparation 6r) comme phénol et du 244-(4-aminobutyl)pipérazin-l-ylléthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 645. SMHR calculé pour C43H49C1FN506S 817,3076 ; trouvé 818,3129 (M+H). 15 Exemple 646 Acide (2R)-2-{[(5SJ-5-{3-bromo-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényll-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-ylioxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque Etape A : 20 On a dissous dans 8 ml de dioxane et 2 ml d'eau 531 mg de (2R)-245-bromo-6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4n) (1,00 mmol), 598 mg de [2-bromo-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1- 1,3,2-dioxaborolan-2-y1)phénoxy]-triisopropyl-silane (Préparation 5o) (1,27 mmol), 71 mg d'AtaPhos (0,10 mmol) et 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol). Le mélange a été 25 chauffé sous azote à 110°C pendant 15 minutes dans un réacteur micro-ondes. Ensuite, on a ajouté 1,2 ml de TBAF (1,20 mmol dans du THF 1 M) et agité le mélange pendant 5 minutes à température ambiante. Ensuite, on l'a dilué avec de l'eau, acidifié jusqu'à pH 4 avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. L'intermédiaire brut a été purifié 30 par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants et l'on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de (2R)-2-[(5Sa)-5-(3- - 415 - bromo-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy-3- (2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle. Etape B: En utilisant le produit de l'Etape A comme phénol et du 2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthanol comme alcool approprié dans le Mode opératoire général (XX1a), on a obtenu l'Exemple 646. SMHR. calculé pour C36H36BrFN405S : 734,1574 ; trouvé 735,1637 (M+H). Exemple 647 Acide (2R)-2-{[(5S0-5-{2,3-dichloro-4-[2-(4-méthylpipérazin- 1 - 0 yl)éthoxy]phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-méthoxy- phényl)propanoïque Etape A : On a dissous dans 4 ml de dioxane et 1 ml d'eau 266 mg de (2R)-245-bromo-6-(4- 15 fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidi n-4 -yli oxy-3 -(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4n) (0,50 mmol), 298 mg de 1-[2-[2,3-dichloro-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl]-4-méthyl-pipérazine (Préparation 5p) (0,70 mmol), 35 mg d'AtaPhos (0,05 mmol) et 489 mg de Cs2CO3 (1,50 mmol), et chauffé le mélange sous azote à 110°C pendant 8 minutes dans un réacteur micro-ondes. Puis on l'a dilué avec 20 de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. 25 Etape B: Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon le Mode opératoht général 21b et l'on a recueilli le diastéréoisomqe éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple,647. SMHR calculé pour C35H33C12FN405S : 710,1533 ; trouvé 711,1604 (M+H). 30 Exemple 648 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(rnorpholin-4-y1)- éthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl-3-{2-[ (2R)- tétrahydrofuran-2-ylméthoxy]phényllpropanoïque - 416 - En utilisant le Mode opératoire général (XXIa) avec du (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl] oxy-3-[2-[[(2R)tétrahydrofuran-2-yl]méthoxy}phényl]propanoate d'éthyle (Préparation br) comme phénol et du 2-(morpholin-4-y1)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 648. SMHR calculé pour C39H39CIFN3O7S : 747,2181 ; trouvé 748,2237 (M+H). Exemple 649 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{ 3 -chi oro -2-méthy1-4-4( 1 -méthylpyrro lidin-3 - yl)méthoxyiphényll -644 -fluo roph ényl)th iéno [2,3-d]pyritnidin-4-ylfoxyl -3- { 24(2 R)- i) tétrahydrofuran-2-ylméthoxy]phényl}propanoïque (mélange de diastéréoisomères) En utilisant le Mode opératoire général (XXIa) avec du (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl -phényI)-6- (4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyri midin-4-yl] oxy-3- [2- [ [(2R)- tétrahydrofuran-2-yl] méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 6r) comme 15 phénol et du (l-méthylpyrrolidin-3-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 649. SMHR calculé pour C39H39C1F1\1306S : 731,2232 ; trouvé 732,2297 (M+H). Exemple 650 Acide (2 R)-2- {[(5 Sa)-5 - {3 -chloro-2 -méthy1-4-[((3 R ou S)-1 - 20 méthylpipéridin-3 -y1) oxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimi din-4-yl] oxy } -3- { 2- [(2R)-tétrahydro furan-2-ylméthoxy]phényl }propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XX1a) avec du (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4pyrimidin-4-yl] oxy-3 [[(2R)- 25 tétrahydrofuran-2-y1]méthoxy]phényl]propanate d'éthyle (Préparation 6r) comme phénol et du 1-méthylpipéridin-3-ol comme alcool approprié, qn a obtenu l'Exemple 650 sous la forme d'un diastéréoisomère unique (la configuration absolue du groupe fonctionnel 1-méthylpipéridin-3-yle n'a pas été déterminée). SMHR calculé pour C39H39C1FN306S : 731,2232 ; trouvé 732,2319 (M+H). 30 - 417- Exemple 651 Acide (2 R)-2- {[(5 R')-5 - { 5-chloro-4-méth y1-6- [2-(4 -méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]pyridin-3-y1} -6-(4-fluorophénypthiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3- {2-[(2- méthoxypyrimidin-4-Améthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXIa) avec du (2R)-24545-chloro-4-méthyl-642- (4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]-3-pyridinyl]-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4- ylioxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8j) comme phénol et du (2- méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 651 sous la forme du diastéréoisomère éluant ultérieurement. SMHR calculé pour C40H39C1FN706S : 799,2355 ; trouvé 400,6259 (M+21-1). Exemple 652 Acide {2 R)-2- {[(5R')-5- 15-chloro-4-méthy1-642-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylpyridin-3-y1} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3- {2-[(1- éthy1-1H-pyrazol-5-y1)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXIa) avec du (2R)-24545-chloro-4-méthy1-642- (4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy}-3-pyridinyl]-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3 -d] pyrimidin-4 - yl]oxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8j) comme phénol et du (1- éthy1-1H-pyrazol-5-y1)méthanol (Préparation 9da) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 652 sous la forme du diastéréoisomère éluant ultérieurement. SMHR calculé pour C40H41C1FN705S : 785,2562 ; trouvé 393,6355 (M+2H). Exemple 653 Acide (2 R)-2- {[(5 S')-5- (3-chloro-2-méthy1-4-[3-(4-méthylpipérazin-lApropyl]phényl }-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-méthoxy- phényl)propanoïque et - 418 - Exemple 654 Acide (2R)-2-. f [(5/Q-5-{3-chloro-2-méthyl-443-(4-inétllylpipérazin-1- y1)propyllphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl-3- (2-rnéthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a dissous dans 8 ml de dioxane et 2 ml d'eau 531 mg de (2R)-245-bromo-6-(4- fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy-3-(2-rnethoxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 4n) (1,00 m mol), 393 mg de 1-[3-[2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tetrameihyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-y1)phényl]propyl]-4-méthyl-pipérazine (Préparation 5r) (1,00 mmol), 71 mg d'AtaPhos (0,10 mmol) et 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol), et chauffé le mélange sous azote à 110°C pendant 7 minutes dans un réacteur micro-ondes. Puis on l'a dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Etape B : Le produit de l'Etape B a été hydrolysé selon le Mode opératoire général 21b. Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 654. SMHR calculé pour C37H38C1FN404S : 688,2286 ; trouvé 689,2396 (M+H). On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 653. SMHR calculé pour C37H38C1FN404S : 688,2286 ; trouvé 689,2358 (M+H). Exemple 655 Acide (2R)-2- {[(58a)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phény1)-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy}-3-[2- (3-méthoxy- propyl)phénylpropanoïque Etape A : On a dissous dans 10 ml de DCM sec 1,00 g de (2R)-2-[(5Sa)43-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy- 3-(2-hydroxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 8a) (1,41 mmol) et 594 111 de TEA (4,25 mmol), puis ajouté 477 pl de trifluorométhanesulfonate de trifluorométhylsulfonyle - 419 - (2,00 mmol) et agité le mélange à température ambiante pendant 10 minutes. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 10 ml de DMSO sec. On a ajouté 156 mg de PdC12xdppf (0,21 mmol), 81 mg d'iodure de cuivre(I) (0,42 mmol), 1,17 ml de 3-méthoxyprop-1-yne (14,2 mmol) et 903 mg de K3PO4 (3,00 mmol) et agité le mélange sous azote à 80°C pendant 8 heures. Puis on l'a dilué avec de l'Et0Ac et filtré au travers de célite. Le filtrat a été lavé à la saumure, séché sur MgSO4, et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me01-1 comme éluants pour obtenir du (2R)-2-[(58,)-543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényli-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3 -d]pyrimid in-4 -yl] o xy- 3-[2-(3-méthoxyprop-1-ynyl)phényl]propanoate d'éthyle. Etape : On a dissous dans 5 ml de méthanol 326 mg de (2R)-2-[(5S')-5-13-chloro-2-méthyl-412- (4-méthylpip érazin-l-ypéthoxy]phényl]-6-(4 -fluorophénypthiéno [2 ,3 -d] pyrimidin-4- yl]oxy-3-[2-(3-méthoxyprop-l-ynyl)phényl]propanoate d'éthyle (0,43 mmol) et 46 mg de Selcat Q6, puis ajouté 187 mg de ter-t-butylaroine-borane (2,2 mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été filtré au travers de célite et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Etape C Le produit de l'Etape B a été hydrolysé selon le Mode opératoire général (XXIb) pour donner l'Exemple 655. SMHR calculé pour C39H42C1FN405S : 732,2548 ; trouvé 733,2614 (M+H). Exemple 656 Acide (2R)-2-{R5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényll-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yll oxyl -3- [2-(3 - méthoxyprop-1-yn-l-ypphényl]propanoïque Du (2R)-2-[(5S')-5- [3-chloro-2-méthy1-4-112-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényll-6-(4- fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3-[2-(3-méthoxyprop-1-ynyl) phényl]- propanoate d'éthyle (voir PEtape A de l'Exemple 655) a été hydrolysé selon le Mode - 420 - opératoire général (XXIb) pour donner l'Exemple 656. SMHR calculé pour C391-138CIFN405S : 728,2235 ; trouvé 729,2301 (M+H). Exemple 657 Acide (2 R)-2- {[(5S,)-5- { 3-chloro-2-méthy1-442-(rnorpholin-4-y1)éthoxyl- phényl} -6-(4- fluorophényl)thi éno [2,3 -d] oxy} -3 -[2-(2,2,2-trifluoroétboxy)- phényl]propanoTque En utilisant le Mode opératoire général (XXIa) avec du (2R)-245-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(4-11uorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy-3-[2-(2,2, 2-trifluoro- éthoxy)phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 6s) connue phénol et du 2-(morpholin-4- yl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 657 sous la forme du diastéréoisomère éluant en second. SMHR calculé pour C36H32C1F4N306S : 745,1636; trouvé 746,1686 (M+H). Exemple 658 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[((2 S ou R)-1- méthylpyrrolidin-2-yDméthoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2, 3-4pyrimidin-4- yl]oxy}-342-(2,2,2-trifluoroéthoxy)phénylipropanoïque (diastéréoisomère unique) et Exemple 659 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-4-[((2 R ou 5)-1- méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxylphényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4- yl]oxy}-342-(2,2,2-trifluoroéthoxy)phényl]propanoTque (diastéréoisomère unique) En utilisant le Mode opératoire général (XXIa) avec du (2R)-2-[5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-y1} oxy-3 - [2-(2,2,2-trifluoro- éthoxy) phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 6s) comme phénol et du 1- méthylpipéridin-3-ol comme alcool approprié, on a observé un réarrangement pendant le couplage de Mitsunobu. L'Exemple 658 et l'Exemple 659 ont été isolés en tant que diastéréoisomères éluant en troisième et en quatrième, différant pour la configuration absolue du groupe fonctionnel 1-méthylpyrrolidin-2-yle, qui n'a pas été déterminée. Exemple 658 SMHR calculé pour C36H32,C1F4N305S : 729,1687 ; trouvé 730,1762 (M+H) et 730,1716 (M+H). Exemple 659 SMHR calculé pour C36H32C1F4N305S : 729,1687 ; trouvé 730,1716 (M+H). - 421 - Exemple 660 Acide (2R)-2-{ [(5S,1)-5 -(3 -chloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yl}oxy} -3-(2- { [2-(diméthylamino)pyrimidin-4 yl]méthoxy}phényl)propanoïque Err utilisant le Mode opératoire général (XXIa) avec du (2R)-2-[(5SJ-5-(3-chloro-4- méthoxy-2-méthyl-phény1)-6- (4-fluorophénypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] ox y-3 -(2hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 81) comme phénol et du [2- (diméthylamino)pyrimidin-4-yl]méthanol (Préparation 9an) comme alcool .approprié, on a obtenu l'Exemple 660. SMHR calculé pour C36H3ICIFN505S : 699,1718 ; trouvé to 700,1805 (M+H). Exemple 661 Acide (2R)-2-{ [(.55',)-5 -(3 -ehloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6-(4- fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3- { 2- [2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy] - phényl}propanoïque 15 En utilisant le Mode opératoire général (XXIa) avec du (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4- méthoxy-2-méthyl-phény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrim i din-4-yljoxy-3 -(2hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 81) comme phénol et du 2-(4- méthylpipérazin-l-ypéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 661. SMHR 20 calculé pour C36H36C1FN405S : 690,2079 ; trouvé 691,2141 (M+H). Exemple 662 Acide (2R)-2-{ [(.58,)-5-(3 -chloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6-(4- fluorophényl)thiéno [2,3 -di pyri m idin-4-yl] oxy} -3- {2-[2-(diméthylamino)éthoxy] phényl } - propanoïque 25 En utilisant le Mode opératoire général (XXIa) avec dit (2R)-2-[(58,)-5-(3-chloro-4- méthoxy-2 -méthyl-phényI)-6-(4 -fluorophényl)thiéno [2,3 -di pyrimid i n-4-yl] oxy-3 -(2hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 81) comme phénol et du 2- (diméthylamino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 662. SMHR 30 calculé pour C33H3ICIFN305S : 635,1657 ; trouvé 636,1770 (M+H). - 422 - Exemple 663 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-(3-chloro-4-rnéthoxy-2-méthylphény1)-6-(4- fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy } -3-[2-({ 1[2-(diméthylam no)éthyli -1Hpyrazol-5-yl}méthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXIa) avec du (2R)-2-[(.5.%)-5-(3-chloro-4- méthoxy-2-m éthyl-phény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyri midi n-4-yl}oxy-3 -(2- hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 81) comme phénol et du 1142- (diméthylamino)éthy1]-1H-pyrazol-5-y1}méthanol (Préparation 9dj) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exempté 663. SMHR calculé pour C37H35C1FN505S : 715,2031 ; trouvé 716,2157 (M+H). Exemple 664 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-5-fluoro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-1-ypéthoxylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- yl]oxy} -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque et Exemple 665 Acide (2R)-2-{[(51Q-5-{3-chloro-5-fluoro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3-(2- méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a dissous dans 8 ml de dioxane et 2 ml d'eau 531 mg de (2R)-245-bromo-6-(4- fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 4n) (1,00 mmol), 380 mg de 2-chloro-6-fluoro-3-méthy1-4-(4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yDphénol (Préparation 5m) (1,33 mmol), 71 mg d'AtaPhos (0,10 mmol) et 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol). Le mélange a été chauffé sous azote à 110°C pendant 10 minutes dans un réacteur micro-ondes. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir un mélange de diastéréoisomères. - 423 - Etape B : En utilisant le produit de l'Etape A comme phénol et du 2-(4-méthylpipérazin-l-yOéthanol comme alcool approprié dans le Mode opératoire général (XXIa), le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 665. SMHR calculé pour C36H35CIF2N405S : 708,1985 ; trouvé 709,2042 (M+14). On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 664. SMHR calculé pour C36H35C1F2N405S : 708,1985 ; trouvé 709,2037 (M+1-1). Mode opératoire général (Xna) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (5 ml/mrriol) 1 éq. de (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(2-furyl)thiéno f 2,3 -d} pyrimi d in-4--yl] oxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 6d), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluarits. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans de l'éthanol (5 ml/mmol), puis ajouté (5 ml/mmol) du HCI (1,25 M dans de l'éthanol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. La plupart de l'éthanol a été évaporée sous pression réduite. Le mélange résultant a été traité avec précautions avec une solution aq. saturée de NaHCO3 el extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Etape C : On a dissous dans du toluène sec (5 ml/mmol) 1 éq. de produit de l'Etape B, 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de diter/butyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de - 424 - transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées s'eus pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape D : On a dissous le produit de l'Etape C dans un mélange dioxane-eau 1:1 (10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOH x H20. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur ItT Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 666 Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-(furan-2-yl)thiéno[2,3- 15 a]pyrimidin-4-yl]oxy} -3- {2-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl}propanoïque Etape A On a placé dans un ballon 251 mg de 5-bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-alpyrimidine (Préparation la) (0,668 mmol), 270 mg de (2R)-2-hydroxy-342-[2-(4-méthylpipérazin-1- 20 yl)éthoxy]phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 3bk) (0,8 mmol) et 871 mg de Cs2CO3 (2,67 mmol). On a ajouté 7 ml de tert-butanol et agité le mélange à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants pour obtenir du (2R)-2-(5-bromo-6-iodo-thiéno [2,3 -dipyrimidin-4-yl)oxy-3 -[2-[2- 25 (4-méthylpipérazin- 1 -y1)éthoxy] phényli propano ate d'éthyle. Étape B On a placé dans un ballon 420 mg de (2R)-2-(5-bromo-6-iodo-thiéno[2,324pyrimidin-4- ypoxy-34242-(4-méthyle pipérazin-l-y1)éthoxy]phényllpropanoate d'éthyle (0,62 mmol), 30 360 mg de 2-(2-fury1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (1,86 mmol), 606 mg de carbbnate de césium (1,86 mmol), et 74 mg de Pd(dppf)C12 (0,124 mmol). On a ajouté 8 ml de 1,4-dioxane et 2 ml d'eau, et agité le mélange à 40°C sous argon jusqu'à ce que l'on - 425 - n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir du (2R)-2- [5-bromo -6-(2 -furyl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy-3 42- [2-(4-méthylpipérazin-1 - yl)éthoxy]phényl]propanoate d'éthyle. SM : (M+H) = 615,0. Etape C C. On a dissous dans 2,5 ml de 1,4-dioxane 189 mg de (2R)-2-[5-bromo-6-(2- furyl)thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy-34242-(4-méthylpipérazin-l-y1) éthoxylphényl 1- propanoate d'éthyle (0,3 mmol) et 146 mg de 2-(3-chloro-2-méthyl-phény1)-5,5-dirnéthyl- 1,3,2-dioxaborinane (0,6 mmol), puis ajouté 195 mg de Cs2CO3 (0,6 mrnol) dissous dans 0,6 ml d'eau, suivis de 21 mg d'AtaPhos (0,021 mmol), et chauffé le mélange sous azote à 110°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant du dichlorométhane et du méthanol comme éluants. Etape D : On a dissous le produit de I'Etape C dans 4 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajouté 126 mg de LiOH x H2O (3,0 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC12 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant du MeCN et une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement pour obtenir l'Exemple 666. SMHR calculé pour C33H33CIN405S : 632,1860 ; trouvé 633,1962 (M+H) - 426 - Exemple 667 Acide (25)-2-1' [(5Ra)-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-(fitran-2-y1)thiéno[2,3- ]pyrimidin-4-yljoxy} -3- {242-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényllpropanoïque Etape A : On a placé dans un ballon 260 mg de 5-bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation la) (0,69 mmol), 280 mg de (2S)-2-hydroxy-34242-(4-méthylpipérazin-1 - y1)éthoxylphényl]propanoate d'éthyle (Préparation 3bo) (0,83 mmol) et 899 mg de Cs2CO3 (2,76 mmol), On a ajouté 7 ml de tert-butanol et agité le mélange à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants pour obtenir du (2S)-2-(5-bromo-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ypoxy342-[2- (4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phénylipropanoate d'éthyle. Etape B On a placé dans un ballon 420 mg de (2S)-2-(5-bromo-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4- yl)oxy-34212-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phénylbropanoate d'éthyle (0,62 mmol), 360 mg de 2-(2-fury1)-4,4,5,5-tétrarnéthy1-1,3,2-dioxaborolane (1,86 mmol), 606 mg de carbonate de césium (1,86 mmol), et 74 mg de Pd(dppf)C12 (0,124 mmol). On a ajouté 8 ml de 1,4-dioxane et 2 ml d'eau, et agité le mélange à 40°C sous argon jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir du (25)-2- [5-bromo-6-(2-furypthiéno[2,3-d]pyrimidiri-4-ylioxy-34242- (4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy]phényl]propanoate d'éthyle. SM : (M+H) 615,0. Etape C : On a dissous dans 2,5 ml de 1,4-dioxane 189 mg de (25)-245-bromo-6-(2-furypthiéno[2,3- t d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[242-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxylphényl] propanoate d'éthyle (0,3 mmol) et 146 mg de 2-(3-chloro-2-méthyl-phény1)-5,5-diméthy1-1,3,2-dioxaborinane (0,6 mmol), puis ajouté 195 mg de Cs2CO3 (0,6 mmol) dissous dans 0,6 ml d'eau, suivis de 21 mg d'AtaPhos (0,021 mmol), et chauffé le mélange sous azote à 110°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de - 427 - la saumure et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant du dichlorométhane et du méthanol comme éluants. Etape D On a dissous le produit de l'Etape C dans 4 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajouté 126 mg de LiOH x H2O (3,0 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisânt du MeCN et une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement pour obtenir l'Exemple 667. SMHR calculé pour C33H33C1N405S : 632,1860 ; trouvé 633,1959 (M+H) Exemple 668 Acide (2R)-2-{[(55,i)-5- {3-chloro-442-(diméthylamino)éthoxyl -2- m éthylphényl} -6-(furan-2-yl)thi éno [2,3 -d] pyrimi di n-4-yll oxy } -3- {2- [(1-méthy1-1 Hpyrazol-5-yl)méthoxy] phényl propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXIIa) avec du 2-(diméthylamino)éthanol comme alcool approprié dans l'Etape A et du (1-méthy1-1H-pyrazol-5-Améthanol comme alcool approprié dans l'Etape C, on a obtenu l'Exemple 668. SMHR calculé pour C35H34CIN506S : 687,1918 ; trouvé 688,1996 (M+H) Exemple 669 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-442-(4-éthylpipérazin-l-y1)éthoxyl-2- méthylphényl}-6-(furan-2-34)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}2312- (2-méthoxyéthoxy) phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXIIa) avec du 2-(4-éthylpipérazin-l-yl)éthanol comme alcool approprié dans l'Etape A et du 2-méthoxyéthanol comme alcool approprié dans l'Etape C, on a obtenu l'Exemple 669. SMHR calculé pour C37H4ICIN4O7S : 720,2384 ; trouvé 721,2455 (M+H) - 428 - Exemple 670 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-4-[2-(4-éthylpipérazin-l-y1)éthoxy]-2- méthylphényll -6-(furan-2-yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yli oxy} -3- {2- [(2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxylphényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXIIa) avec du 2-(4-éthylpipérazin-l-yl)éthanol comme alcool approprié dans l'Etape A et du (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié dans l'Etape C, on a obtenu l'Exemple 670. SMHR calculé pour C40H41C1N607S : 784,2446 ; trouvé 393,1312 (M+2H) Exemple 671 Acide y (2R)-2-{ [(5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-4-{244-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]éthoxy} phény1)-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy}-3-[2- (2-méthoxy-éthoxy)phényl]propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXIIa) avec du 2-(4-isopropylpipérazin-1- ypéthanol comme alcool approprié dans l'Etape A et du 2-méthoxyéthanol comme alcool approprié dans l'Etape C, on a obtenu l'Exemple 671. SMHR calculé pour C3gH43C1N407S : 734,2541 ; trouvé 735,2639 (M+H) Exemple 672 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5-(3-chloro-2-méthy1-4-{2-[4-(propan-2-yl)pipérazin- l-yl]éthoxy}phény1)-6-(furan-2-ypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-{2-[ (2-méthoxy-pyrimidin-4-yl)méthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXIIa) avec du 2-(4-isopropylpipérazin-1- yl)éthanol comme alcool approprié dans l'Etape A et du (2-méthoxypyrimidin-4- yl)méthanol comme alcool approprié dans l'Etape C, on a obtenu l'Exemple 672. SMFIR calculé pour C41H43C1N607S : 798,2602 ; trouvé 799,2644 (M+H) - 429 - Exemple 673 Acide (2R)-2-[(54-5- [2,3 -di méthy1-4 - [244-méthylpipérazin- I -yOéthoxy]- phényl]-6-(2-furypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-342-(2,2, 2-trifluoroéthoxy)phényl]- propanoïque Etape A : On a dissous dans un mélange de 5 ml de THF et 5 ml d'eau 574 mg de (2R)-215-bromo6- (2-furyl)thi éno [2,3 -d] pyri midi n-4-yl] oxy-3 -(2-tétrahydropyran-2-yloxyphény1)- propanoate d'éthyle (Préparation 4d) (1,0 mmol), 562 mg de 1[242,3-diméthy1-4- (4,4,5,5-tetraméthy1-1,3 ,2-d ioxabo ro lan-2-yl)phénoxyl éthyli -4 -méthyl-pipérazine (Préparation 5s) (1,5 mmol), 71 mg d'AtaPhos (0,1 mmol) et 652 mg de Cs2CO3 (2,0 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé sous azote à 110°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair, en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans 5 ml d'éthanol, puis ajouté 20 ml de solution HC1 (1,25 M dans de l'éthanol) et agité à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté avec précautions une solution aq. saturée de NaHCO3 et extrait avec du dichlorométhane. tes phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants pour obtenir du (2R)-2-[5-[3- chloro-2 -méthy1-442-(4 -rnéthylpipérazin-1 -ypéthoxy]phényli -6-(2-fitryl)thiéno [2 ,3-ci] - pyrimidin-4-yljoxy-3-(2-hydroxyphényppropanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM : (M+H) - 641,4. ppec.: On a dissous le produit de l'Etape B dans 5 ml de DMF, ajouté 276 mg de K2CO3 (2,00 mmol) et 232 mg de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle (1,00 mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de - 430 - transformation. On l'a dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape D On a dissous le produit de l'Etape C dans 12 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajouté 300 mg de LiOH x H20 (7,14 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC12 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées S1117 Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par- chromatographie préparative en phase inverse en utilisant du MeCN et une solution aqueuse 25 mM de NI-14HCO3 comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 673. SMHR calculé pour C361-137F3N406S 710,2386 ; trouvé 711,2442 (M+H) Exemple 674 Acide (2R)-2-{ [5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6-(furan-2- ypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy} -3- [2-(pyridin-2-ylméthoxy)phényl]propanoïque Etape A : On a placé dans un ballon 488 mg de 5-bromo-4-chloro-6-(2-furyl)thiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 2c) (1,3 mmol), 471 mg de (2R)-2-hydroxy-3-[2-(2-pyridinylméthoxy)phényl]propanoate d'éthyle éthyle (Préparation 3bn) (1,56 mmol) et 1,27 g de Cs2CO3 (3,9 mmol). On a ajouté 20 ml de tert-butanol et agité le mélange à 70°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu a été dilué avec de l'eau, on a ajusté le pH à 8 avec du HCl 2 M, puis l'on a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants.30 - 431 - Etape B : On a dissous dans 2 ml de THF le produit de I'Etape A et 83,27 mg de 2-chloro-3-méthy1- 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (0,31 mmol), puis ajouté 252 mg de Cs2CO3 (0,78 mmol) dissous dans 2 ml d'eau, suivis de 18 mg d'AtaPhos (0,03 mmol), et chauffé le mélange sous azote à 100°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle et de la saumure, la phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. SM : (M+H) = 641,4. Etape C : On a dissous le produit de l'Etape B dans 4 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajotité 59 mg de LiOH x H2O (1,4 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC12 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant du MeCN et une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 674. SMHR calculé pour C32H24C1N306S : 613,1074 ; trouvé 614,1152 (M+H). Mode opératoire général (XXIITa) On a ajouté 28 éq. de Li0HxH20 (5,96 mmol) à 1 éq, d'ester approprié dans du Me0H (24 ml/mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant du TFA aqueux à 0,1% et du MeCN comme éluants Exemple 675 Acide (2R)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-{[(5&)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- ffiéthylphény1)-6-éthylthiéno{2,3-4pyrimidin-4-yllIoxylpropanoTque - 432 - Du (2R)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-[(5S')-5- (3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6- éthyl-thiéno[2,3-alpyrimidin-4-yl]oxy-propanoate d'éthyle (Préparation 17b) dans le Mode opératoire général (XXIIIa) a donné l'Exemple 675. SMHR calculé pour C25H21C1N206S : 512,0809 ; trouvé 513,0869 (M+H) Exemple 676 Acide (2S)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-{[(5&)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}propanoïque IO Du (28)-3 -(1,3 -benzo d i ox ol-4 -y1)-2-[(.5S,)-5 -(3- chloro-4--hydroxy-2-méthyl-phény1)-6- éthyl-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-propanoate d'éthyle (Préparation 17i) dans le Mode opératoire général (XXIIIa) a donné Exemple 676. SMHR calculé pour C251-121C1N206S : 512,0809 ; trouvé 513,0877 (M-41) 15 Exemple 677 Acide (28)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-{[(5Ra)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthylphényl)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxylpropanoïque Du (251)-3-(1,3-benzodioxo1-4--y1)-2-[(5Ra)-5- (3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phényl)-6- éthyl-thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy-propanoate d'éthyle (Préparation 17j) dans le 20 Mode opératoire général (XXIIIa) a donné l'Exemple 677. SMHR calculé pour C25H21C1N206S : 512,0809 ; trouvé 513,089 (M+H) Exemple 678 Acide (2R)-3-(1,3-benzodioxo1-4-y1)-2-{[(54-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthylphény1)-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxylpropanoïque 25 Du (2R)-3 -(1,3 -benzodioxo1-4-y1)-2-[(5Ra) -5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6- éthyl-thiéno [2,3 -d]pyrimidintyl joxy-propanoate d'éthyle (Préparationl7a) dans le Mode opératoire général (XXIIIa) a donné l'Exemple 678. SMHR calculé pour C25H21C1N206S : 512,0809 ; trouvé 513,0868 (M-FH) 30 Exemple 679 Acide (2S)-2-{[(5R')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphényl)-6- éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2-rnéthoxyphényl)propanoïque - 4 3 - et Exemple 680 Acide (2S)-2-{[(5&)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6- éthylthiéno [2,3 -c/] pyri mi di n-4-yl] oxy } -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a chauffé en agitant à 110°C sous argon, pendant 10 mins, dans un réacteur micro-ondes, 0,61 g de (2S)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation-4r) (1,19 mmol), 0,480 g de 2-chloro-3- méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation Sa) (1,79 mmol), 0,218 g de Pd2(dba)3 (0,24 mmol), 0,171 g de "BuPAd2 (0,48 mmol), 1,79 ml de solution de Bu4NOH (1,79 mmol, 1 M dans l'eau) et 7 ml de 2-Me-THF. On a ajusté le pH du mélange à 6 avec du HCl 2 M, puis on l'a extrait avec du MTBE. Les phases organiques combinées ont été séchéeS sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants, conduisant au (2S)-245-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6- éthyl-thiéno [2,3- cipyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphényppropanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréomères. SM : (M+H)-1- = 527,2. Etape B : On a ajouté 0,250g de LiOHxH2O (5,96 mmol) à 0,529 g de produit de l'Etape A (1,0 mmol) dissous dans 6 ml de THF-eau (1:1) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant du TFA aqueux à 0,1% et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 6804 sousla forme du produit éluant en premier [SMHR calculé pour C25H23C1N205S : 498,1016 ; trouvé 499,1079 (M+H)], et l'Exemple 679 sous la forme du produit éluant ultérieurement [SMHR calculé pour C251-123C1N205S 498,1016 ; trouvé 499,1097 (M+H)]. Exemple 681 Acide (2R)-2- {[(5S,)5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphényl)-6- éthyithiéno [2,3 -cilpyrimidin- 4-yll oxy } -3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque - 434 - et Exemple 682 Acide (2R)-2- {[(5Ra)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphényl)-6- éthylthiéno [2,3-d]pyri mi d i n-4-yl] oxy}-3 -(2-méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a chauffé sous azote en agitant à 110°C, pendant 10 mins, dans un réacteur micro-ondes, 0,50 g de (2R)-2-(6-éthy1-5-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yfloxy-3-(2- méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4q) (0,98 mmol), 0,393 g de 2-chloro-3- méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (1,46 mmol), 0,179 g de Pd2(dba)3 (0,2 mmol), 0,140 g de "BuPAd2 (0,39 mmol), 1,46 ml çle solution de Bu4NOH (1,46 mmol, 1 M dans l'eau) et 5 ml de 2-Me-THF. On a ajusté le pH du mélange à 6 avec du HCl 2 M, puis on l'a extrait avec du MTBE. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour conduire au (2R)-245-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-éthyl-thiéno[2,3- d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréomères. SM : (M+H)+ = 527,2. Etape B : On a ajouté 0,250g de LiOHxH2O (5,96 mmol) à 0,454g de produit de l'Etape A (0,86 mmol) dissous dans 6 ml de THF-eau (1:1) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant du TFA aqueux à 0,1% et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 682 sous la forme du produit éluant en premier [SMHR calculé pour C25H23C1N205S : 498,1016 ; trouvé 499,1091 (M+H)+], et l'Exemple 681 sous la forme du produit éluant ultérieurement [SMHR calculé pour C25H23C1N205S : 498,1016 ; trouvé 499,1074 (M-1-11)1.30 - 435 - Exemple 683 Acide (2S)-2-[(5R')-(5-{3-chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphény1}-6-éthylthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ypoxy]-3-(2-méthoxyphényl) propanoïque Etape A : On a dissous dans 2 ml de méthanol sec 0,2 g d'acide (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-chloro-4- hydroxy-2-méthylphényI)-6-éthylthiéno [2,3 -dipyriniidin-4-yl] on} -3-(2-méthoxyphényI)- propanoïque (Exemple 679) (0,4 mmol) et ajouté 20 Fil d'acide sulfurique concentré et agité le tout à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, le mélange a été concentré, le résidu a été dissous dans de l'Et0Ac et lavé avec une solution aq. saturée de NaHCO3. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite pour donner du (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthylphény1)-6-éthylthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3-(2-méthoxyphényl)propanoate de méthyle, qui a été utilisé sans autre purification. Etape B : On a agité le mélange de 0,232 g de produit de l'Étape A (0,45 mmol), 0,13 g de 2-(4- méthylpipérazin-1 -y1)éthanol (0,9 mmol), 0,208 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,9 mmol) et 0,301 g de triphénylphosphine liée à une résine (3 mmol/g, 0,9 mmol) dans 3 ml de toluène sec à 50°C, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, le mélange a été filtré au travers d'un tampon de célite, le tampon a été lavé avec de l'EtOAc et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 4 ml de méthanol et l'on a ajouté 0,108 g de Li0HxH2O (2,57 mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant une solution aqueuse 40 mM de NH4OAc (pH ajusté à 4 avec de l'AcOH), et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 683. SMHR calculé pour C321-137C1N405S : 624,2173 ; trouvé 625,2253 (M-FH)+. - 436 - Mode opératoire général (XXIVa) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de dérivé phénol, 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous l'intermédiaire obtenu dans un mélange dioxane-eau (1:1, 10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de LiOHXH2O. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 684 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(pipérazin-l-y1)éthoxyl- phényl} -6-(prop-1-yn-l-ypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3 - (2-méthoxyphény1)- propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXIVa), du (2R)-2-[(58,,)-5-(3-chloro-4-hydroxy2-méthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl-thiéno [2,3-4pyrimidin-4-ylioxy-3-(2-méthoxyphény1)- propanoate d'éthyle (Préparation 61) comme phénol et du 2-pipérazin-l-yléthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 684. SMHR calculé pour C32H33C1N405S : 620,1860 ; trouvé 621,1944 (M-FI-1). d - 437 - Exemple 685 Acide (2 R)-2- {[(5 S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(morpholin-4-ypéthoxylphény1}-6-(prop-1-yn-l-yl) thiéne [2,3-a]pyrimidin-4-yl]oxyl -3-(2-méthoxyphény1)- propanoïque s En utilisant le Mode opératoire général (XXIVa), du (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-chloro-4-hydroxy- 2-méthyl-phény1)-6-prop-1-ynyl-thiéno[2,3-ci] pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphény1)- propanoate d'éthyle (Préparation 61) comme phénol et du 2-(morpholin-4-yOéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 685. SMHR calculé pour C32H32C1N306S : 621,1700 ; trouvé 622,1776 (M+H). 10 Exemple 686 Acide (2R)-2-{[(5Ra)-5- {3 -fluoro-2-méthy1-4- [2-(4-méthyl pipérazin- 1 - yOéthoxy]phényl} -6-(prop-1-yn-l-ypthiéno [2,3 -d] pyri midin-4-yll oxy} -3 -(2-méthoxyphényppropanoïque et 15 Exemple 687 Acide (2R)-2- {[(5 8,7)-5- {3 -fluoro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpi pérazin-1 - yl)éthoxy]phényl } -6-(prop-1-yn-l-y1)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3-(2-méthoxyphényl)propanoïque Dee A : 20 On a dissous dans 8 ml de dioxane et 2 ml d'eau 522 mg de (2R)-2-(5-iodo-6-prop-1-ynyl- thiéno [2,3-alpyrimidin-4-ypoxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 4k) (1,00 mmol), 378 mg de 2-fluoro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan2-yl)phénol (Préparation 5g) (1,50 mmol), 73 mg de PdC12xdppf (0,10 mmol) et 489 mg de Cs2CO3 (1,50 mmol). Le mélange a été chauffé sous azote à 110°C pendant 10 minutes 25 dans un réacteur micro-ondes. Le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases orgaiiiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de 1'Et0Ac comme éluants pour donner un mélange de diastéréoi somères. 30 -438- Etape B En utilisant le Mode opératoire général (XXIVa) avec le produit de l'Etape A comme phénol et du 2-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 686 et l'Exemple 687. Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 686. SMHR calculé pour C33H35FN405S : 618,2312 ; trouvé 619,2398 (M+H). On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 687. SMHR calculé pour C33H35FN405S : 618,2312 ; trouvé 619,2396 (M+H). Exemple 688 Acide (2R)-2-{[(51?,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-12-(morpholin-4-y1)- éthoxylphényl } -645 -fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4 -yl] oxy} -3-[2-(2,2,2- 10 trifluoroéthoxy) phényl]propanoïque. Etape A : On a dissous dans 5 ml de toluène sec 667 mg de (2R)-2-[(54-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxy-3-(2 -tétrahydropyran- 15 2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparati©n 6q) (1,00 mrnol), 262 mg de 2- (morpholin-4-y1)éthanol (2,00 mmol), et 525 mg de PPh3 (2,00 mmol), puis ajouté 461 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (2,00 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en 20 utilisant de l'EtOAc et du méthanol comme éluants pour donner du (2R)-24(5R(7)-5-13- chloro-2-méthy1-4-(2-moipholino éthoxy)phényll -6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno [2,3-a] - pyrimidin-4-ylioxy-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyphényl)propanoate d'éthyle. Etape B 25 On a dissous le produit de l'Etape A dans 35 ml de HCl (1,25 M dans l'EtOH) et agité le mélange à 60°C pendant 2h. On a ajouté une solution aq. saturée de NaHCO3 au mélange résuitant, et on l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants pour donner du (2R)-2-[(5R')-5-[3- 30 chloro-2-méthy1-4-(2-(morpholin-4-y1)éthoxy)phényll-6-(5-fluoro-2-furyl) thiéno[2,3- a]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle. - 439 Etape C : On a dissous le produit de l'Etape B (232 mg, 0,34 mmol) dans 2 ml de DMF, ajouté 138 mg de K2CO3 (1,0 mmol) et 77 mg de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2- trifluoroéthyle (1,0 mmol). On a agité le mélange à température ambiante sous azote pendant 7 heures. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. On a dissous l'ester obtenu dans 5 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajouté 142 mg de LiOHxH2O (3,40 mmol). On a agité le mélange à température ambiante pendant 1 heure, puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour donner l'Exemple 688. SMHR calculé pour C34H30C1F41\1307S : 735,1429 ; trouvé 736,1469 (M+H) Exemple 689 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(morpholin-4-ypéthoxy]-phény1}-6- (5-fluorofuran-2-ypthiéno[2,3-d]pytimidin-4-yljoxy)-3-[2-(2,2, 2-trifluoro-éthoxy)phényl]propanoïque En partant de (2R)-2-[(5&)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(5-fluoro-2- furypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3- (2-tétrahydropyran-2-yloxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 6c) et en utilisant les mêmes étapes que celles décrites pour l'Exemple 688, on a obtenu l'Exemple 689. SMHR calculé pour C34H30CIF4N307S : 735,1429 ; trouvé 736,1501 (M+H). - 440 - Exemple 690 Acide (2R)-2- {[(53a)-5- {3-chloro-2-méthy1-412-(4 -méthylnipérazin-1- yl)éthoxyjphényl -6- (5-fluorofuran-2 -yl)thi éno [2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy} -3 44-fluoro-2- (méthoxyméthoxy)phénylipropanoïque Etape A : On a placé dans un ballon de 50 ml 2,816 g de 4-chloro-543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphény11-6-iodo-thiéno [2,3-a] pyrim idi ne (Préparation 13) (5,00 mmol), 1,634 g de (2R)-344-fluoro-2-(méthoxyméthoxy)phényl]-2-hydroxypropanoate d'éthyle (Préparation 314) (6,00 mmol) et 4,88 g de Cs2CO3 (15,0 mmol). On a ajouté 15 ml de test-butanol et agité le mélange à 35°C sous N2 pendant 16 heures. Le mélange résultant a été dilué avec de l'eau, son pH a été ajusté à 7 avec du HCI 2 M, et il a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du méthanol comme éluants pôur obtenir du (2R)-2.15[3-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-1-yl)éthoxy]phényl]-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy-3-[4- fluoro-2-(méthoxyméthoxy)phényl]propanoate d'éthyle sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Etape B : On a dissous dans 12 ml de dioxane et 3 ml d'eau 1,075 g de produit de l'Etape A (1,35 mmol), 0,856 g de 2-(5-fluoro-2-fury1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (4,04 mmol), 0,880 g de carbonate de césium (2,70 mmol), et 99 mg de [1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) (0,135 mmol), et le mélange a été chauffé sous argon à 110°C pendant 15 min dans un réacteur micro-ondes. Le mélange résultant a été dilué avec de l'EtOAc et lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du méthanol comme éluants pour obtenir du (2R)-24543-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-l-ypéthoxylphényl] -645 -fluoro-2-furyl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4- yl]oxy-344-fluoro-2-(méthoxyméthoxy)phényl]propanoate d'éthyle. SMHR calculé pour C37H39C1F2N407S : 756,2196044 ; trouvé 757,2255 (M+H). - 441 - Etape C : On a ajouté 200 mg de Li0HxE120 (4,77 mmol) à la solution de 350 mg de produit de l'Etape A (0,462 mmol) dans 10 ml de méthanol. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Le diastéréomère éluant ultérieurement a -été recueilli sous la forme de l'Exemple 690. SMHR calculé pour C35H35C1F2N407S : 728,1883 ; trouvé 729,1955 (M+H) Exemple 691 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl -6-(5-fluorofuran-2-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yli oxy} -344-fluoro-2- (pyrazin-2-ylméthoxy)phényl]propanoïque Etape A : On a ajouté 35 ml de HC1 (1,25 M dans l'EtOH) à 396 mg de (2R)-21543-chloro-2- méthyl -4- [2-(4-méthylpipérazin- -ypéthoxy]phényll -6-(5-fluoro-2-furyl)thi éno[2,3-djpyrirnidin-4-yl] oxy-3-[4-fluoro-2-(méthoxyméthoxy)phényl]propanoate d'éthyle (0,522 mmol, produit de l'Etape B de l'Exemple 690) et agité le mélange à température ambiante pendant 48h. On a ajouté une solution aq. saturée de NaHCO3 au mélange résultant, et l'a extrait avec de I'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants pour donner du (2R)-24543-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthoxy]phénylj-6-(5-fluoro-2-furyl)thiéno[2, 3-djpyrimidin-4- yl]oxy-3-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle. SMHR calculé pour C35H35C1F2N406S : 712,1933897 ; trouvé 713,2005 (M+11). Etape B: On a dissous dans 2 ml de toluène sec 200 mg de produit de l'Etape A (0,281 mmol), 61,8 mg de pyrazin-2-ylméthanol (0,562 mmol) et 147 mg de PPh3 (0,562 mmol), puis ajouté 129 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,562 mmol). On a agité le mélange à - 442 - 50°C sous azote jusqu'à cc que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants. Etape C On a dissous le produit de l'Etape B dans 4 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajouté 109 mg de LiOHXH2O (2,60 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par- chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Le diastéréomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de l'Exemple 691. SMHR calculé pour C381-135C1F2N606S : 776,1995 ; trouvé 777,209 (M+H) Exemple 692 Acide (2R)-2-{R5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phényll -6-(5-fluorofuran-2-ypthiéno [2,3 -cil pyrimidin-4 -yl] oxy} -3-(4-fluoro-2- méthoxyphényl)propanoïque Etape A On a dissous dans 2 ml de toluène sec 200 mg de (2R)-24543-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényli-6-(5-fluoro-2-furypthiéno[2, 3-4pyrimidin-4-yl]oxy344-fluoro-2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Etape A de l'Exemple 691, 0,281 mmol), 22,7 p.1 de méthanol (0,562 mmol) et 147 mg de PPh3 (0,562 mmol), puis ajouté 129 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,562 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans 4 ml de mélange dioxane-eau (1:1) et ajouté 109 mg de Li0HxH20 (2,60 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à - 443 - ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on 11,a-dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCl 2 M, et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées oint été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Le diastéréomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la farine de l'Exemple 692. SMHR calculé pour C34H33C1F2N4O6S : 698,1777 ; trouvé 699,1846 (M+H) Exemple 693 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phény1}-6-(6-fluoropyridin-3-yi)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[1- 10 (2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxylPhényepropanoïque Elape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour la Préparation 26b) 2,88 g de (2R)-24543- chlo ro-2-métb y1-4- [2-(4 -méthylpip érazin-1 -y1)éthoxy]phény1}-6-iodo-thiéno [2,3 -dj- 15 pyrimidin-4-ylioxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 26b) (4 mmol), 1,80 g de [1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthanol (Préparation 9du) (10 mmol) et 2,62 g de PPh3, puis ajouté 2,30 g d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous atmosphère d'argon. Après avoir atteint le niveau de transformation approprié, les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et 20 l'ester brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-24543-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxylphény11-6-iodo-thiéno[2,3-cl[pyrimidin-4-yl]oxy-3421[1-(2,2, 2-trifluoroéthyl)- 1H-pyrazol-5-yl]méthoxyiphényl]propanoate d'éthyle. 25 Etape B : On a dissous dans 10 ml de THF-eau (1:1) 1,35 g de produit de l'Etape A (1,5 mmol), 254 mg d'acide (6-fluoro-3-pyridinyl)boronique (1,8 mmol), 110 mg de Pd(dppf)C12 (0,15 mmol) et 1,59 g de carbonate de césium (4,5 mmol). Le mélange a été chauffé sous azote à 100°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de 30 transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression - 444 - réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-24543-chloro-2-méthyl-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényl]-6-(6-11uoro-3-pyridinyl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4- yli oxy-3124 [2- (2,2,2-trifluoroéthyl)pyrazol-3 -yl] métho xy] phénylipropanoate d'éthyle. Etape C : On a dissous dans 3 ml de mélange dioxane-eau (1:1, 10 ml/mmol) 250 mg de produit de l'Etapc B (0,29 mina» et ajouté 122 mg de LiOH x H2O (2,9 mmol, 10 éq.). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 693. SMHR calculé pour C4,01-138C1F4N705S : 839,2280 ; trouvé 840,2366 (M+H) Exemple 694 Acide (2R)-2-[((.5.%)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phényl } -6- [6-(2-méthoxyéthoxy)pyri d in-3-yl] thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl)oxyl - 3-(2- { [1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy} phényl)propanoïque Etape A: On a agité à 70°C dans 5 ml de tert-butanol sec, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, 416 mg de (2R)-245-[3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] phénylj-6-(6-fluoro-3-pyridinyl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yi] oxy-3 424[1- (2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy]phényilpropanoate d'éthyle (produit de l'Etape B de l'Exemple 693) (0,48 rnmol), 112 ul de 2-méthoxyéthanol (1,44 mmol) et 464 mg de carbonate de césium (1,44 mmol). On a ajouté de la saumure et extrait le mélange avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été lavées à la saumure, puis séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-2- [5- [3 -chloro -2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy] phényl] -64642- -445-- méthoxyéthoxy)-3 -p yridinyl] thi éno [2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy-3 - (2,2 ,2- trifluoro éthyl)-1H-pyrazol-5-ylj méthoxylphényl] propanoate d'éthyle. Etape B : Le produit de l'Étape A a été hydrolysé selon l'Etape C de l'Exemple 693 ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 694. SMHR calculé pour C43H45C1F3N707S 895,2742 ; trouvé 896,2801 (M+H) Exemple 695 Acide (2R)-24((5&)-5-{3-chloro-2-méthy1-4 [2-(4-méthylpipérazin-1- IO yl)éthoxyj phényli -64642,2,2 -trifluoroéthoxy)pyridi n-3-yl] thi éno [2,3 -d] pyrimidin-4 yl)oxy]-3 -(2 - { [1 -(2,2,2 -trifl'uoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yl]méthoxy } phényppropano ïque Etape A : On a agité à 70°C dans 5 ml de 'BuOH sec, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de 15 transformation, 434 mg de (2R)-2- [543 -chl oro-2-méthy1-442 - (4 -méthylpipérazin-1- yl) éthoxy]phényl] -6-(6-fluoro-3-pyridinypthi éno pyri m i di n-4-yl] oxy-3 424[1 - (2,2,2-trifluoroéthyl)-11-1-pyrazol-5-yl] méthoxylphényljpropanoate d'éthyle (produit de l'Etape B de l'Exemple 693) (0,50 mmol), 510 gl de 2,2,2-trifluoroéthanol (7,0 mmol) et 489 mg de carbonate de césium (1,5 mmol). On a ajouté de la saumure et extrait le 20 mélange avec du DCM. La phase organique a été lavée à la saumure, puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-24543- chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényll-6[6-(2,2, 2-trill uoroéthoxy)- 3 -pyridinyli thiéno [2,3 -d] pyri mi d i n-4-yl] oxy-342- [[1-(2,2,2-trifluoro éthyl)-1H-pyrazol-5 - 25 yl]méthoxylphényl]propanoate d'éthyle. Etape B : Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape C de l'Exemple 693 ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 695. SMHR calculé 30 pour C42H40C1F6N706S : 919,2353 ; trouvé 920,2414 (M+H) - 446 - Exemple 696 Acide (2R)-2-{[(58",)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl} -6-(6-méthoxypyridi n-3 -yl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl -3 - (2- { [1 - (2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5 -yl] méthoxy phényl)propanoïque Etape A : On a dissous dans 5 ml de THF-eau (1:1) 450 mg de (2R)-2-[5-[3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényll -6-io do-thiéno [2,3-4 pyrimidi n-4-yl] oxy-3 - [2- [ f 1 - (2,2,2-trifluoroéthyl)-1H-pyrazol-5-yllméthoxyiphényllpropanoate (produit de l'Etape A de l'Exemple 693) (0,5 mmol), 92 mg d'acide (6-méthoxy-3-pyridinyl)boronique (0,6 mmol), 37 mg de Pd(dppf)C12 (0,05 mmol) et 530 mg de carbonate de césium (1,5 mmol) et chauffé le mélange sous azote à 100°C dans un réacteur micro-ondes jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-24543-chloro-2- méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényli -6 -(6-métho xy-3 -pyri d inyl)th iéno [2,3 - ci]pyrimidin-4-yl}oxy-3 424[1-(2,2,2-trifl uoroéthyl)-1H-pyrazol-5 -yl]méthoxylphény1]- propanoate d'éthyle. Etape B Le produit de l'Etape A a été hydrolysé selon l'Etape C de l'Exemple 693 ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 696. SMHR calculé pour C41H41C1F3N7O6S : 851,2480 ; trouvé 852,2514 (M+H) Mode opératoire général (XXVIIa) Etape A : On a dissous dans du toluène sec (0,2 M pour le phénol) 1 éq. de (2R)-245-(3-ch1om-4- méthoxy-2-méthyl-phény1)-6-(4-fluoro-3-hydroxy-phényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yll- oxy-342-[(2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle (Préparation 28b), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de - 447 - transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de I'Etape A dans un mélange dioxane-eau (1:1, 10 mi/1=o» et ajouté 10 éq. de LiQHxFI20. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM dé NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Les diastéréoisomères ont été séparés à ce stade. Exemple 697 Acide (2 R)-2- {{(5 Ra)-5 -(3-chloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6- {4-fluoro- 3- [2-(4-m éthylpip érazin-l-yf)éthoxy]phényl} thiéno [2,3-a]pyrimidin-4-yl]oxyl -3- {24(2- méthoxypyrimidin-4-Améthoxy]phényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXVIIa) en partant de 2-(4-méthylpipérazin- 1 - ypéthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 697 sous la forme du diastéréomère éluant en premier. SMHR calculé pour C42H42C1FN607S : 828,2508 ; trouvé 415,1324 (M+2H) Exemple 698 Acide (2 R)-2- [(5S,7)-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6- {4-fluoro- 3-[2-(4-méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phényll thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yli oxy} -3- {2-[(2- méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxylphényllpropanoïque En utilisant le Mode opératoire général ÇXXVIIa) en partant de 2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 698 sous la forme du diastéréomère éluant ultérieurement. SMHR calculé pour C42H42C1FN607S : 828,2508 ; trouvé 415,1343 (M+2H) - 448 - Exemple 699 Acide (2R)-2- {[(5R«)-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6-{4-fluoro3 [2-(moipholin-4-y1)éthoxylphényl} thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3- {2- [(2- méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXVIIa) en partant de 2-(morpholin-4-yl)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 699 sous la forme du diastéréomère éluant en premier. SMHR calculé pour C41H39CIFN508S : 815,2192 ; trouvé 408,6163 (M+2H) Exemple 700 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6- {4-fi u oro- 342-(rnorpholin-4-ypéthoxylphényl}thiéno[2,3-cipyrimidin-4-ylloxy}-3-{2-[ (2- méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXVIIa) en partant de 2-(moipholin-4-y1)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 700 sous la forme du diastéréomère éluant ultérieurement. SMHR calculé pour C411-139C1FN508S : 815,2192 ; trouvé 408,6173 (M+2H) Exemple 701 Acide (2R)-2- { [(5/2,)-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6- {342- (diméthylamino)éthoxy]-4-fluorophényllthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3- {2-[(2- méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXVIIa) en partant de 2-(diméthylamino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 701 sous la forme du diastéréomère éluant en premier. SMHR calculé pour C39H37C1FN507S : 773,2086 ; trouvé 387,6122 (M+2H) Exemple 702 Acide (2R)-2- { [(5S,)-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6- {3-[2- (d i méthyl ami no)éthoxy]-4- uorophényl } thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4 -y11oxy } -3- {2-[(2- méthoxypyrimidin-4-yDméthoxy] phényl } propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXVIIa) en partant de 2-(diméthylamino)éthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 702 sous la forme du diastéréomère éluant - 449 - ultérieurement. SMHR calculé pour C39H37CIFN507S : 773,2086 ; trouvé 387,6114 (MA-211) Mode opératoire général (XXXIa) &-Lpe On a dissous dans du toluène sec (20 ml/mmol) 1 éq. de (2R)-24(5S')-543-chloro-2- méthy1-4-[244-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy] phényl] -642,3 fluo rophényl)thi éno [2,3 - dipyrimid oxy-3-(2-hydroxy phényl)propanoate d'éthyle (Préparation 8m), 3 éq. d'alcool approprié et 3 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 3 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants. Etape B On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau (1:1, 10 ml/mmol) et ajouté 10 éq. de Li0HxH20. On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de tra-Usformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants. Exemple 703 Acide (2R)-2-{[(5Sw)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipéiazin-Iyl)éthoxy] phényl} -6-(2,3-difluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3-{2-[(2- méthoxypyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXXIa) et du (2-méthoxypyrimidin-4-yl)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 703. SMHR calculé pour C41H39C1F2N606S : 816,2308 ; trouvé 817,2434 (M+H).30 - 450 - Exemple 704 Acide (2R)-2-{{(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin- typéthoxy]phényl} -6-(2,3-difluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy } -3- {2- [(1-éthyl1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényl}propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXXIa) et du (1-éthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthanol (Préparation 9da) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 704. SMHR calculé pour C41H41C1F2N605S : 802,2516 ; trouvé 803,2607 (M+H). Exemple 705 Acide (2R)-2- {[(5S0)-5- {3-cbloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- Io _y1) éthoxy]phényl } -6- (2,3 - difluorophénypthiéno [2,3-ci]pyrimidin-4-yljoxy} -3-(2- { [2- (trifluorométhyl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} phényl)propanoïque En utilisant le Mode opératoire général (XXXIa) et du [2-(trifluorométhyppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bj ) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 705. 15 SMHR calculé pour C411136CIF5N605S : 854,2077 ; trouvé 855,2121 (M+H). Mode opératoire général (XXXIIa) Etape A : On a dissous dans du toluène abs. (5 ml/mmol) 1 éq. de (2R)-2-[(5&)-543-chloro-2- 20 méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxylphényl]-6-(3,4-difluorophényl) thiéno [2,3-d] - pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-hydroxyphényppropanoate d'éthyle (Préparation 8k), 2 éq. d'alcool approprié et 2 éq. de triphénylphosphine, puis ajouté 2 éq. d'azodicarboxylate de ditertbutyle. On a agité le mélange à 50°C sous azote jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Les fractions volatiles ont été évaporées sous pression réduite et 25 l'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape B : On a dissous le produit de l'Etape A dans un mélange dioxane-eau (1:1, 10 ml/mmol ) et 30 ajouté 10 éq. de Li0H> Exemple 706 Acide (2R)-2- {[(5S')-5 - {3 -chi oro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy]phényl -6-(3,4-difluorophényl)thiéno [2,3-ci] pyrim id in-4-yli oxy} -3- {2- [(2 - méthoxypyrimidi n-4-yl)méthoxy] phényll propanoïq ue En utilisant le Mode opératoire général (XXXIIa) et du (2-méthoxypyrimidin-4- 1)méthanol comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 706. SMHR calculé pour C411-139C1F2N606S : 816,2308 ; trouvé 817,2389 (M+H) Exemple 707 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3 - chl oro-2-méthy1-4- [2-(4 -méthylpipérazin-1 - ypéthoxy]phényl} -6-(3,4-difluorophényl)th i éno {2,3 -d] pyrimi din-4-yl] oxy } -3 -(2 - [2- (trifluorométhyl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} phényl)propano 'igue En utilisant le Mode opératoire général (XXX1Ia) et du [2-(trifluorornéthyppyrimidin-4- yl]méthanol (Préparation 9bj) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 707. SMHR calculé pour C41H36C1F5N605S : 854,2077 ; trouvé 855,2146 (M+H) Exemple 708 Acide (2R)-2-{ [(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yOéthoxy]phényl -6-(3 ,4-difluorophényl)thiéno [2,3-d]pylimidin-4-y1}oxy} -3- (2-[(1-éthyl1H-pyrazol-5-yl)méthoxy]phényll propanoïque En utilisànt le Mode opératoire général (XXXIIa) et du (1-éthy1-1H-pyrazol-5-y1)méthanol (Préparation 9da) comme alcool approprié, on a obtenu l'Exemple 708. SMHR calculé pour C41H41C1F2N6O5S : 802,2516 ; trouvé 803,2561 (M+H) - 452 - Exemple 709 Acide (21?)-2-{ [(5S,)-5-13-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxylphényl } -6-(3-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyri mi din-4-yljoxyl -342- (propan-2- yloxy)phénylipropanoïque Etape A : On a placé dans un ballon de 250 ml 3,75 g de 5-bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2;3- d]pyrimidine (Préparation la) (10 mmol), 2,44 g de 2-(3-fluoro-phény1)-4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane (11 mmol), 8,15 g de Cs2CO3 (25 mmol), et 366 mg de Pd(dppf)C12 (0,5 mmol). On a ajouté 40 ml de THF et 40 ml d'eau, puis agité toute une nuit à 70°C sous N2. On a ajouté de la saumure au mélange résultant, ajusté le pH à 6 avec du HCl 2 M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir de la 5-bromo-4-chloro-6-(3-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidine. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) : 9,04 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (td, 1H). SMHR calculé pour C12H5C1FBrN2S : 341,9029 ; trouvé 342,9093 (M+H). Etape B : On a placé dans un ballon de 250 ml 2,62 g de produit de I'Etape A (7,6 mmol), 3,78 g de (2R)-2-hydroxy-3[24(4-méthoxyphényl)méthoxylphényl]propanoate d'éthyle (Préparation 3ae) (11,5 mmol) et 7,46 g de Cs2CO3 (22,9 mmol). On a ajouté 150 ml de tert-butanol et agité le mélange à 60°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de l'eau au mélange et l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir du (2R)-2[5-bromo-6-(3-fluorophénypthiéno [2,3-d]pyrim i d in-4-yl] oxyt-3- [2-[(4-méthoxyphényl)méthoxylphényl]propanoate d'éthyle. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) : 8,67 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,40 (m, 4H), 7,22 (td, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,90 (d, 21-1), 6,88 (td, 1H), 5,71 (dd, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,11 (m, 211), 3,74 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 1,10 (t, 3H). SMHR calculé pour C311-126BrFN205S : 636,0730 ; trouvé 637,0815 (M-111). - 453 - Etape C : On a dissous dans 1,7 ml de 2-Me-THF 0,152 g de produit de l'Etape B (0,24 mmol), 0,160 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (Préparation 5a) (0,60 mmol), et 0,017 g d'Ataphos (0,024 mmol), et ajouté 0,6 ml d'hydroxyde de tétrabutylammonium (1M dans de PH20, 0,6 mmol). Le mélange a été chauffé sous azote à 110 °C pendant 10 min dans un réacteur micro-ondes. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté à 4 par addition de HCl 2 M, et il a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le mélange de diastéréomères a été séparé par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants. Le diastéréomère éluant ultérieurement a été recueilli sous la forme de (2R)-24(53,)-5-(3- chloro-4-hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(3-fluorophényl)thiéno [2,3 -d] pyrimi din-4 -yl] oxy-3- [2-[(4-métboxyphényl)méthoxy]phényllpropanoate d'éthyle. RMN Ifl (500 MHz, DMSOd6) : 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,20-7,12 (m, 4H), 7,01-6,96 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 6,71 (td, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,04 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,04 (t, 3H). SMHR calculé pour C38H32C1FN206S : 698,1654 ; trouvé 699,1754 (M+H). Etape D : On a dissous dans 20 ml de toluène sec 0,966 g de produit de l'Etape C (1,4 mmol), 0,60 g de 2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthanol (4,1 mmol), puis 1,38 g de polymère PPh3 (3 mmol/g, 4,1 mmol) et ajouté 0,95 g d'azodicarboxylate de di-tert-butyle (4,1 mmol). On a agité le mélange à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le polymère a été extrait par filtration, le toluène a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de 1'Et0Ac et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-24(5Sa)-5-[3-chioro-2-méthy1-4[2-(4-méthylpipérazin-1- e ypéthoxylphényli-6-(3-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-342-[(4- méthoxyphényl)méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle. RMN IH(500 MHz, DMSO-d6) : 8,64 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,20-7,12 (m, 4H), 7,03-7,01 (m, 211), 6,90 (d, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,31 (dd, 1H), 5,42 (dd, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,19 (tri, 21-1), 4,02 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,50 (dd, 1H), 2,46 (br s, 4H), 2,22 - 454 - (br s, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,02 (t, 3H). SMHR calculé pour C451146C1FN406S : 824,2811 ; trouvé 825,2899 (M+H). Etape E : On a dissous dans 0,5 ml de DCM et refroidi jusqu'à 0°C 0,20 g de produit de l'Etape D (0,24 minai). On a ajouté 4 ml de HBr (solution à 33 % dans l'acide acétique) et agité le mélange pendant 10 min. On a ajouté de l'eau et ajusté le pH à 4 par addition d'une solution aq. saturée de NaHCO3. Le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. On a dissous le produit brut dans 20 ml d'EtOH et ajouté 0,2 ml de H2SO4 cc.. On a agité le mélange résultant à 50°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. On a ajouté de la saumure et extrait le mélange avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-2-[(5S,)-5- [3 - chloro-2-méthy1-4-42-(4-méthyl pipérazin-l-yOéthoxy] phény1]-6-(3 - fluorophényl)thiéno [2,3 -ci] pyrimidin-4-yl] oxy-3-(2-hydroxyphényppropanoate d'éthyle. SMHR calculé pour C37H46FN406S : 704,2235 ; trouvé 705,2307 (M+11). Etape F On a dissous dans 2 ml de toluène sec 95 mg de produit de l'Etape E (0,13 mmol), 94 mg de PPh3 (0,39 mmol), 96 mg d'azodicarboxylate de ditevtbutyle (0,39 mmol) et 32 ul de propan-2-ol (0,39 mmol) et agité le mélange résultant à 50°C sous N2 jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 5 ml de Me0H, on a ajouté 252 mg de LiOHxH2O (6,0 mmol) et agité le tout à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le méthanol a été évaporé sous pression réduite, on a ajouté de l'eau au résidu, le pH a iété ajusté à 4 par addition de solution de HCI 2 M, et l'on a extrait avec du DCM. Les phases 4 organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 709. SMHR calculé pour C381-140C1FN405S : 718,2392 ; trouvé 719,2469 (M+H). -455-- Exemple 710 Acide (2R)-2- { [(5S')-5- {3 -chl oro-2-méthyI-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényt} -6-(3-fluorophénypthiéno [2,3-djpyrimidin-4-ylioxy} -3 - {2- {(4 -méthoxybenzyl) oxylphényll prop anoïq ue On a dissous 100 mg de produit de l'Etape D de l'Exemple 709 (0,12 mmol) dans 5 ml de Me0H. On a ajouté 252 mg de LiOHxH2O (6 mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le méthanol a été évaporé sous pression réduite, on a ajouté de l'eau, et le pH a été ajusté à 4 par addition de HCl 2 M. Le produit brut ayant précipité a été filtré, séché et purifié par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple'710. SMI-117. calculé pour C431-142C1FN406S : 796,2498 ; trouvé 797,2565 (M+H). Exemple 711 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phény1}-6-(3-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3- (2-hydroxyphény1)- propanoïque On a dissous 100 mg de produit de l'Etape E de l'Exemple 709 (0,14 mmol) dans 5 ml de Me0H, ajouté 252 mg de Li0Hxf120 (6 mmol) et agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Le méthanol a été évaporé sous pression réduite, on a ajouté de l'eau, et le pH a été ajusté à 4 par addition de HC1 2 M. Le produit brut ayant précipité a été filtré, séché et purifié par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH41-1CO3 et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 711. SMHR calculé pour C35H34C1FN405S : 676,1922 ; trouvé 677,2005 (M+H). - 456 - Exemple 712 Acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]- phényll-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-phénylptopanoïque Etape A : On a dissous dans un mélange de 8 ml de 2-Me-THF et 1 ml d'eau 266 mg de (2R)-246- bromo-(5Sa)-5 -(3 -chloro-4 -hydroxy-2-méthy 1-phényl)thiéno [2,3-d]pyri m i d in-4-yl] oxy-3- phényl-propanoate de méthyle (Préparation 22) (0,50 mmol), 312 mg de 1-méthy1-4- (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole (1,50 mmol), 488 mg de Cs2CO3 (1,50 mmol), et 54 mg de Pd(dppf)C12 (0,075 mmol) et chauffé le mélange sous azote à 100 °C pendant 30 minutes dans un réacteur micro-ondes. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté entre 3-4 par addition de HCI 2 M, et le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en Utilisant du DCM et du Me0F1 comme éluants pour donner du (2R)-2-{(5S0)-5-(3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-(1-méthylpyrazol-4-yl)thiéno [2,3 -d] pyrimidi oxy-3- phényl-propanoate de méthyle. SMHR calculé pour C27H23C1N404S : 534,1129 ; trouvé 535,1210 (M+H). Etape B On a dissous dans 3 ml de toluène sec 99 mg de (2R)-2-[(5S0)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-(1-méthylpyrazol-4-ypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy-3-phénylpropanoate de méthyle (0,185 mmol), 97 mg de PPh3 (0,37 mmol), 85 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,37 mmol) et 53 mg de 2-(moipholin-4-yOéthanol (0,37 mmol) et agité le mélange résultant à 50 °C sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant du DCM et du Me0H comme éluants. Etape C : Le produit de l'Etape B a été hydrolysé à température ambiante dans 5 ml de mélange méthanol-eau (9:1) contenant de la NaOH (5% mlm). Cette étape terminée, le mélange a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté à 6 par addition de HC1 2 M, et le mélange a été - 457 - extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié en utilisant une CLHP préparative en phase inverse, ce qui a donné l'Exemple 712. SMHR calculé pour C32H32C1N505S : 633,1813 ; trouvé 634,1894 (M-t-H). Exemple 713 Acide (2R)-2-{[(5S,7)-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6-{3-[2-(4- méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényllthiéno [2,3 -d] pyrimid i n-4-yl] oxy -3-(2-méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a dissous dans 3 ml méthanol 250 mg de (2R)-2-[(5.%)-5-(3-chloro-4-hydroxy-2- méthyl-phény1)-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-(2-méthoxyphényl) propanoate d'éthyle (Préparation 25) (0,40 mmol), 315 mg de PPh3 (1,20 mmol) et 276 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (1,20 mmol). On a agité le mélange à 50 °C sous atmosphère d'azote pendant 30 minutes. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner du (2R)-2-[(5&)-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthylphény1)-6-iodo-thiéno [2,3 -d] pyri m i d in-4-yl}oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle. SMHR calculé pour C26H24C11N205S : 638,0139 ; trouvé 639,0222 (M+H). Etape B : On a dissous dans un mélange de 2,4 ml de dioxane et 1,2 ml d'eau 291 mg de produit de l'Etape A (0,40 mmol), 352 mg de 3-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol (1,60 mrnol), 652 mg de Cs2CO3 (2,00 mmol) et 19 mg de Pd(dppf)C12 (0,04 mmol), et chauffé le mélange sous azote à 110 °C pendant 10 minutes dans un réacteur micro-ondes. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté entre 3-4 par addition de HC1 2 M, et le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner du (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4-méthoxy-2-méthyl-phény1)-6-(3-hydroxyphényl) thiéno[2,3- d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle. SMHR calculé pour C321-129C1N206S : 604,1435 ; trouvé 605,1518 (M+H). -458- Etape C : On a dissous dans 4 ml de toluène sec 146 mg de produit de l'Etape B (0,24 mmol), 197 mg de PPh3 (0,75 mmol), 152 mg d'azodicarboxylate de ditertbutyle (0,75 mmol) et 108 mg de 2-(4-méthylpipérazin-1 -ypéthanol (0,75 mmol) et agité le mélange résultant à 50 °C sous azote pendant 30 minutes. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu a été hydrolysé à température ambiante dans 5 ml de mélange méthanol-eau (9:1) contenant de la NaOH (5% m/m). Cette étape terminée, le mélange a été dilué avec de l'eau, le pH a été ajusté à 6 par addition de HCl 2 M, et le mélange a été extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié en utilisant une CLHP préparative en phase inverse, ce qui a donné l'Exemple 713. SMHR calculé pour C37H39C1N406S : 702,2279 ; trouvé 703,2362 (M+H). Exemple 714 Acide (2R)-2-{[6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxylphényll thiéno [2,3 -d]pyrimi din-4-yl] oxy } -3-(5-chloro-2- méthoxyphényl)propaneque On a agité toute une nuit, sous azote, à température ambiante, un mélange de 200 mg d'acide (2R)-2-[(5Sa)-543-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy] phényll- 6-(2-furypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque (Exemple 209) (0,30 mmol) et 300 mg de NCS (2,25 mmol) dans 5 ml de chloroforme. Le mélange a été dilué avec de l'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié en utilisant une CLHP préparative en phase inverse pour donner l'Exemple 714. SMHR calculé pour C34H33C13N406S : 730,1186 ; trouvé 731,1251 (M+H). - 459 - Exemple 715 Acide (2R)-2-{[(5S')-5-(3-chloro-4-hydroxy-2-méthylphény1)-6-(thiophén3-ypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-méthoxyphényppropanoïque Etape A : On a dissous dans 8 ml de dioxane et 2 ml d'eau 462 mg de (2R)-2-[(5S,)-5-(3-chloro-4- hydroxy-2-méthyl-phény1)-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy-3- (2-méthoxyphényl)- propanoate d'éthyle (Préparation 25) (0,8 mmol), 336 mg de 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(3- thiény1)-1,3,2-dioxaborolane (1,6 rnmol), 58 mg de Pd(dppt)C12 (0,08 mmol), et 521 mg de carbonate de césium (1,6 rnmol) et chauffé le tout sous azote à 110°C pendant 7 min dans un réacteur micro-ondes. On a ajouté de l'eau au mélange réactionnel, ajusté le pH entre 4- 5 avec du HCI 2 M, et on l'a extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants. Etape B : On a dissous dans 10 ml de Me0H 140 mg de produit de l'Etape A (0,24 mmol), ajouté 202 mg de LiOHxH2O (4,80 mmol) et agité le tout à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC12 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 40 mM de NH4OAc (pH ajusté à 4 avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 715. SMHR calculé pour C27H21C1N205S2 : 552,0580 ; trouvé 553,0647 (M+H). Exemple 716 Acide (2R)-2-{[(51Q-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[3-(4-méthylpipérazin-l- ypprop-1-yn-1-yl]phényl) -6-(2,3-difludrophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- méthoxyphényl)propanoïque - 460 - Exemple 717 Acide (2R)-2-{[(58,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-4- [3-(4-méthylpipérazin.-1- yl)prop-1-yn-1-yl]phényl}-6-(2,3-difluorophényl)thiéno[2, 3-4pyrimidin-4-yl]oxy} -3 -(2- méthoxyphényl)propanoïque Etape A On a dissous dans 10 ml de dioxane et 2,5 ml d'eau 297 mg de 4-chloro-5-iodo-thiéno[2,3- d]pyrimidine (Préparation 1c) (1,00 mmol), 398 mg de 2-(4-bromo-3-chloro-2-méthylphény1)-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolane (Préparation 5t) (1,20 mmol), 73 mg de PdC12 x dppf (0,10 mmol) et 978 mg de Cs2CO3 (3,00 mmol), et chauffé le tout sous azote à 60°C pendant 90 minutes dans un réacteur micro-ondes. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir de la 5-(4-bromo-3-chloro-2-méthylphény1)-4-chloro-thiéno[2,3-d]pyrimidine. Etape B : On a dissous dans 5 ml de THF sec 192 mg de produit de l'Etape A (0,51 mmol) sous N2 et refroidi le tout jusqu'à -78°C avec un mélange glace carbonique-acétone. On a ajouté 308 111 de LDA (0,62 mmol dans un mélange THF 2 M, EtPh) et agité le tout pendant 1 heure, puis ajouté 163 mg d'iode (0,64 mmol) et laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On l'a dilué avec de l'Et20, lavé avec une solution saturée de Na2S203, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir de la 5-(4-bromo-3-chloro-2-méthyl-phény1)-4-chloro-6-iodo-thiéno[2, 3-4pyrimidine. Etape C - On a dissous dans 2 ml de dioxane 59 mg de produit de l'Etape B (0,1 mmol), puis ajouté 72 mg de 2-(2,3-difluorophény1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (0,30 mmol), 7,3 mg de Pd(dppf)C12 (0,01 mmol), 98 mg de Cs2CO3 (0,30 mmol) et 0,5 ml d'eau. Le mélange a été chauffé sous azote jusqu'à 60°C pendant 30 minutes dans un réacteur micro- ondes. Ensuite, on l'a concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie éclair, en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir de la 5-(4-bromo-3- chloro-2-méthyl-phény1)-4-chloro-6-(2,3-difluorophényl)thiéno [2,3 -4pyrim id ine. -461 - Etape D : On a dissous 165 mg de produit de l'Etape C dans 2 ml d'isopropanol. On a ajouté 112 mg de (2/?)-2-hydroxy-3-(2-melifoxyphényl)propanoate d'éthyle (Préparation 3ad) (0,50 mmol) et 326 mg de Cs2CO3 (1,00 mmol) et agité le mélange à 50°C pendant 2 heures. Ensuite, on l'a dilué avec de l'eau, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Puis on l'a dissous dans 5 mi de Me0H, ajouté 141 mg de Li0HxH20 (3,35 mmol) et agité à température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite et purifiées par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 40 mM de NH4OAc (pH ajusté à 4 avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants pour obtenir de l'acide (2R)-245-(4-bromo-3-chloro-2-méthyl-phény1)-6-(2,3-difluorophényl)thiéno [2,3- dipyrimidin-4-ylioxy-3-(2-méthoxyphényl)propanoïque sous la forme d'un mélange de diastéréomères. Etape E On a ajouté 1 ml de DIPA à 77 mg de produit de l'Etape D (0,12 mmol), 82 mg de 1- méthy1-4-prop-2-ynyl-pipérazine (0,60 mmol), 2,7 mg de Pd(OAc)2 (0,012 mmol), 8,5 mg de BuPAd2 (0,024 mmol) et 2,3 mg d'iodure de cuivre(I) (0,012 mmol) et chauffé le mélange sous azote jusqu'à 120°C pendant 40 minutes dans un réacteur micro-ondes. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 40 mM de NH4OAc (le pH a été ajusté à 4 avec de l'AcOH) et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 716 et l'Exemple 717. Le diastéréoisomère éluant en premier a été recueilli sous la forme de l'Exemple 716. SMHR calculé pour C37E133C1F2N404S : 702,1879 ; trouvé 703,1963 (M+H). On a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 717. SMHR calculé pour C37H33CIF2N404S : 702,1879 ; trouvé 703,1947 (M+H). - 462 - Exemple 718 Acide (2R)-2-{ [6-(5-chlorofuran-2-y1)-(5S,)-5- [3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4- méthylpipérazin-l-yOéthoxy]phényl}thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yljoxy} -3-(4-fluoro-2- méthoxyphényl)propanoïque Etape A : On a agité à 70°C dans 10 ml de tertbutanol sec, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, 700 mg de 5-bromo-4-chloro-6-(5-chloro-2-furypthiéno[2,3-d]pyrimidine (Préparation 2d) (2,0 mmol), 581 mg de (2R)-3-(4-tluoro-2-méthoxy-phény1)-2-hydroxypropanoate d'éthyle (Préparation 3as) (2,4 mmol) et 1,955 g de carbonate de césium (6,0 mmol). On a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante, puis ajouté 10 ml d'eau, 947 mg de 142-[2-chloro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- y1)phénoxy]éthyli-4-méthyl-pipérazine (Préparation 5b) (2,4 mmol) et 141 mg d'AtaPhos (0,2 mmol). Le mélange a été agité sous azote à 60°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Ensuite, on a ajouté de la saumure et extrait le mélange avec de l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. L'intermédiaire brut a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'EtOAc et du Me0H comme éluants pour obtenir du (2R)-246-(5-chloro-2-fury1)-543- chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-yeéthoxy]phényl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4- yl] oxy-3-(4-fluoro-2-méthoxy-phényppropanoate d'éthyle. Etape B : On a dissous 560 mg de produit de l'Etape A (0,75 mmol) dans 20 ml de mélange dioxaneeau (1:1) et ajouté 632 mg de Li01-IxH20 (15,1 mmol). On a agité le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées. Le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inverse en utilisant une solution aqueuse 25 mM de NH4HCO3 et du MeCN comme éluants ; on a recueilli le diastéréoisomère éluant ultérieurement sous la forme de l'Exemple 718. SMHR calculé pour C34H33C12FN406S : 714,1482 ; trouvé 715,1553 (M-141). - 463 - Exemple 719 Acide (2R)-2-{ [(5R')-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-(prop-1- én-2-yl)thi éno [2,3-d] - pyrimidin-4-ylioxy} -3-phénylpropanoïque et Exemple 720 Acide (2R)-2- {[(5S,)-5-(3-chloro-2-méthylphény1)-6-(prop-1-én-2-yOthiéno[2,3 -d] - pyrimidin-4-ylloxy } -3 -phénylpropanoïque Etape A : On a chauffé sous azote à 100°C, pendant 15 min, dans un réacteur micro-ondes, le mélange de 0,421 g de 4-Chloro-5-(3-chloro-2-méthyephény1)-6-iodo-thiéno[2,3-Mpyrimidine (Préparation 24b) (1,0 mmol), 0,207 ml de 2-isopropényl-4,4,5,5-tétraméthyl1,3,2-dioxaborolane (1,1 mmol), 0,303 g d'Ag2CO3 (1,1 mmol), 0,173 g de Pd(PPh3)4 (0,15 mmol), et 5 ml de 2-MeTHE Le mélange réactionnel a été dilué avec 50 ml de DCM et filtré au travers d'un tampon de célite. La célite a été lavée avec du DCM et le filtrat a été évaporé sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner de la 4-chloro-5-(3-chloro2-méthyl-phény1)-6-isopropényl-thiéno[2,3-d] pyrimidine. RWIN 1H (500 MHz, DMSOd6) : 8,95 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (dd, 1H), 5,33 (rn, 1H), 5,22 (in, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,77 (m 1H). Etape B : On a chauffé à 80°C, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, le mélange de 0,12 g de produit de l'Etape A (0,36 mmol), 0,193 g de (2R)-2-hydroxy-3-phényl- propanoate de méthyle (Préparation 3ag) (1,07 mmol), 0,466 g de Cs2CO3 (1,43 mmol), et 4 ml de DMSO sec. On a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante, on l'a dilué avec du DCM et de la, saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. On a dissous le matériau brut obtenu dans 10 ml de Me0H-THF (1:1), ajouté 227 mg de LiOHxH2O (5,5 mmol) et agité le mélange à 45 °C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la saumure, neutralisé avec du HCI 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et - 464 - concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant du TFA aqueux à 0,1% et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 719, sous la forme du diastéréomère éluant en premier [SMHR calculé pour C25H21C1N203S : 464,0961 ; trouvé 465,1054 (M+H)], et l'Exemple- 720, sous la forme du diastéréomère éluant ultérieurement [SMHR calculé pour C25H21C1N203S : 464,0961 ; trouvé 465,1028 (M+H)]. Exemple 721 Acide (2R)-2-{[(58,)-5-(3-chloro-2-methylphényl)-6-éthértylthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylioxyl-3-phénylpropanoïque Etape A : On a chauffé sous azote à 100°C, pendant 15 min, dans un réacteur micro-ondes, le mélange de 550 mg de 4-chloro-5-(3-chloro-2-méthyl-phény1)-6-iodo-thiéno[2,3- 4pyrimidine (Préparation 24b) (1,3 mmol), 0,245 ml de 4,4,5,5-tétraméthyl-2-vinyl- 1,3,2-dioxaborolane (1,43 mmol), 0,397 g d'Ag2CO3 (1,43 mmol), 0,227 g de Pd(PPh3)4 (0,195 mmol) et 6 ml de 2-MeTFIF. Le mélange a été dilué avec 50 ml de DCM et filtré au travers d'un tampon de célite. La célite a été lavée au DCM et le filtrat a été évaporé sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner de la 4-chloro-5-(3-chloro-2-méthyl-phény1)-6- vinyl-thiéno[2,3-djpyrimidine. RMN Ifl (500 MHz, DMSO-d6) : 8,94 (s, 1H), 7,59 (dm, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,24 (dm, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 2,04 (s, 3H). Etape B On a chauffé à 80°C, jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation, le mélange de 150 mg de produit de l'Etape A (0,47 mmol), 0,252 g de (2R)-2hydroxy-3-phényl- propanoate de méthyle (Préparation 3ag) (1,4 mrnol), 0,456 g de Cs2CO3 (1,40 mmol) et 5 ml de DMSO sec. On a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante, l'a dilué avec du DCM et de la saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et les phases ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite avec du DCM, les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, et évaporées sous pression réduite. On a dissous le produit brut dans 10 ml de Me0H-THF (1:1), ajouté 0,196 g de Li01lx1-120 (4,67 mmol) et agité le mélange à 45°C jusqu'à ce que l'on n'observe plus de transformation. Puis on l'a dilué avec de la - 465 - saumure, neutralisé avec du HC1 2 M, et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse préparative en utilisant du TFA aqueux à 0,1% et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 721 sous la forme du diastéréomère éluant ultérieurement. SMHR calculé pour C24H19C1N2O3S : 450,0805 ; trouvé 451,0893 (M+H). - 466 - ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A Inhibition de par la technique de polarisation de fluorescence On a déterminé la capacité de liaison relative de chaque composé par Polarisation de Fluorescence (FP). Le procédé a utilisé un ligand marqué par de la fluorescéine (Fluorescéine-f3Ala-Ahx-AREIGAQLRRMADDLNAQY-OH ; pm 2,765) qui se lie à la protéine Mc1-1, entraînant une augmentation de l'anisotropie mesurée en unités de millipolarisation (mP) en utilisant un lecteur. L'addition d'un composé qui se lie de manière compétitive au même site que le ligand và donner une plus grande proportion de ligand non-lié dans le système, ceci se traduisant par une diminution des unités de inP. Procédé 1 : On a préparé une dilution en série de 11 points pour chaque composé dans du DMSO et transféré 41 dans une plaque de 384 puits, faible liaison, à fond plat (concentration finale en DMSO 5%). On a ensuite ajouté 381.11 de tampon (acide 4-(2- hydroxyéthyl)-1-pipérazineéthanesulfonique [HEPES] 10 mM, NaC1 150mM, Tween 20 0,05%, pH 7,4), contenant le ligand marqué par de la fluorescéine (concentration finale 1nM) et la protéine Mc1-1 (concentration finale 5nM). On a laissé les plaques de test incuber -2 heures à température ambiante, avant de mesurer la FP sur un lecteur Biomek Synergy2 (Ex. 528nm, Em. 640nm, valeur seuil 510nm) et de calculer les unités mP. La liaison de doses croissantes de composé test a été exprimée en tant que pourcentage de réduction de la mP par comparaison à une gamme établie entre des témoins '5% de DMSO seulement' et '100% d'inhibition' (101IM d'Exemple 38). Des courbes de réponse à 11 points en fonction de la dose ont été tracées avec un logiciel XLFit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres (modèle dose-réponse sigmoïde) et l'on a déterminé les concentrations inhibitrices ayant provoqué une diminution de la mP de 50% (CI50). Les résultats obtenus en utilisant le Procédé 1 sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous ; les CI50 de l'inhibition de Mc1-1 obtenues en utilisant le Procédé 1 ne sont pas soulignées. - - 467 - Procédé 2 On a préparé une dilution en série de 11 points pour chaque composé dans du DMSO et transféré 4,1 dans une plaque de 384 puits, faible liaison, à fond plat (concentration finale en DMSO 5%). On a ensuite ajouté 380 de tampon (Na2PO4 20 mM, EDTA 1mM, NaC12 50mM, pH 7,4), contenant le ligand marqué par de la fluorescéine (concentration finale lOnM) et la protéine Mc1-1 (concentration finale lOnM). On a laissé les plaques de test incuber -2 heures à température ambiante, avant de mesurer la FP sur un lecteur Biomek Synergy2 (Ex. 528nm, Em. 640nm, valeur seuil 510nm) et de calculer les unités mP. La liaison de doses croissantes de composé test a été exprimée en tant que pourcentage de réduction de la rnP par comparaison à une gamme établie entre des témoins '5% de DMSO seulement' et '100% d'inhibition' (50pM de ligand non-marqué). Des courbes de réponse à 11 points en fonction de la dose ont été tracées avec un logiciel XL-Fit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres (modèle dose-réponse sigmoïde) et l'on a déterminé les concentrations inhibitrices ayant provoqué une diminution de la mP de 50% (CI50). Les résultats obtenus en utilisant le Procédé 2 sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous ; les CI22 de l'inhibition de Me1-1 obtenues en utilisant le Procédé 2 sont soulignées. Les résultats montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine Mc1-1 et le peptide fluorescent décrit ici précédemment. EXEMPLE B Cytotoxicité in vitro Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale de myélome multiple H929. Les cellules sont réparties sur des microplaques et exposées aux composés tests pendant 48 heures. La viabilité des cellules est ensuite quantifiée par un test colorimétrique, le Test de Microculture avec Tétrazolium (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en CI50 (la concentration de composé qui inhibe à 50% la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent-que les composés de l'invention sont cytotoxiques. - 468 - Tableau CI50 de l'inhibition de Mc1-1 (test de polarisation de flührescence) et de la cytotoxicité pour des cellules H929 Note Les CI50 de l'inhibition de Mcl-1 obtenues en utilisant le Procédé 2 sont soulignées. CI;, (M) Mc1-1 FP CI,, (ItM) MTT 1-1929 CI,, (M) Mcl-1 IP CI,, (MM) MTT 1-1929 Exemple 1 8,0E-08 0,16 Exemple 29 3,3E-09 0,007 Exemple 2 1,2E-08 0,136 Exemple 30 2,8E-09 0,003 Exemple 3 8,9E-09 0,114 Exemple 31 5,6E-09 0,012 Exemple 4 1,6E-08 0,192 Exemple 32 tiN/A 0,006 Exemple 5 6,2E-09 0,418 Exemple 33 7,8E-09 0,017 Exemple 6 4,9E-09 0,332 Exemple 34 3,3E-09 0,004 Exemple 7 8,6E-09 0,066 Exemple 35 - 4,8E-09 0,027 Exemple 8 1,6E-08 0,145 Exemple 36 1,1E-08 0,015 Exemple 9 9,3E-09 0,363 Exemple 37 6,0E-09 0,014 Exemple 10 9,7E-09 0,275 Exemple 38 1,9E-09 0,016 Exemple 11 4,4E-08 0,13 Exemple 39 4,8E-09 0,015 Exemple 12 1,6E-08 0,076 Exemple 40 5,6E-09 0,008 Exemple 13 2,2E-08 0,146 Exemple 41 2,9E-09 0,007 Exemple 14 1,3E-08 0,168 Exemple 42 3,2E-09 0,012 Exemple 15 3,7E-08 0,494 Exemple 43 9,8E-09 0,465 Exemple 16 5,9E-09 0,095 Exemple 44 #N/A 0,006 Exemple 17 1,2E-08 0,062 Exemple 45 6,7E-09 0,009 Exemple 18 8,3E-09 0,076 Exemple 46 7,3E-09 0,024 Exemple 19 4,4E-09 0,064 Exemple 47 7,8E-09 0,005 Exemple 20 6,4E-09 0,08 Exemple 48 1,1E-08 0,122 Exemple 21 1,6E-08 0,162 Exemple 49 2,5E-09 0,012 Exemple 22 8,3E-09 0,092 Exemple 50 7,6E-09 0,076 Exemple 23 2,4E-08 0,054 1 Exemple 51 3,5E-09 0,038 Exemple 24 8,1E-09 0,012 Exemple 52 5,6E-09 0,014 Exemple 25 5,6E-09 0,074 Exemple 53 3,4E-09 0,015 Exemple 26 1,1E-08 0,028 Exemple 54 5,7E-09 0,024 Exemple 27 6,6E-09 0,045 Exemple 55 5,8E-09 0,007 Exemple 28 4,5E-09 0,021 Exemple 56 4,4E-09 0,022 k--- - 469 - Qu, (M) IvIc1-1 FP C15° (itM)M'Pf 11929 C1, (M) Met-1 FP Cto 0.1M) MTT H929 Exemple 57 5,0E-09 0,008 Exemple 88 4,2E-09 0,062 Exemple 58 4,0E-09 0,01 Exemple 89 6,5E-09 0,027 Exemple 5.9 4,0E-09 0,021 Exemple 90 3,2E-09 0,058 Exemple 60 2,4E-09 0,17 Exemple 91 7,3E-09 0,042 Exemple 61 6,7E-09 0,01 Exemple 92 1,2E-08 Exemple 62 3,9E-09 0,008 Exemple 93 1,4E-08 0,087 Exemple 63 4,5E-09 0,009 Exemple 94 1,9E-09 0,085 Exemple 64 4,4É-b9 0,018 Exemple 95 4,2E-09 0,022 Exemple 65 1,0E-08 0,043 Exemple 96 3,8E-09 0,034 Exemple 66 4,6E-09 0,037 Exemple 97 3,3E-09 0,075 Exemple 67 3,4E-09 0,03 Exemple 98 3,3E-07 0,118 Exemple 68 9,1E-09 0,035 Exemple 99 2,0E-08 Exemple 69 9,7E-08 0,114 Exemple 100 1,2E-08 Exemple 70 1,6E-09 0,018 Exemple 101 8,0E-09 0,398 Exemple 71 9,4E-09 0,032 Exemple 102 9,5E-09 Exemple 72 9,3E-09 0,04 Exemple 103 2,4E-08 0,214 Exemple 73 8,3E-09 0,122 Exemple 104 7,5E-09 0,386 Exemple 74 1,6E-08 Exemple 105 1,2E-08 0,251 Exemple 75 4,0E-09 0,11 Exemple 106 1,2E-08 0,195 Exemple 76 1,6E-08 0,044 Exemple 107 5,3E-09 0,007 Exemple 77 5,9E-09 0,042 Exemple 108 3,5E-09 0,007 Exemple 78 6,6E-09 0,033 Exemple 109 8,4E-09 0,108 Exemple 79 1,3E-08 0,168 Exemple 110 4,3E-09 0,022 Exemple 80 4,5E-09 0,035 Exemple 111 3,3E-09 0,008 Exemple 81 #N/A 0,034 Exemple 112 5,6E-09 0,011 Exemple 82 5,1E-09 0,078 y Exemple 113 2,6E-09 0,005 Exemple 83 5,1E-09 0,016 Exemple 114 2,1E-09 0,005 Exemple 84 3,8E-09 0,018 Exemple 115 2,6E-09 0,003 Exemple 85 3,6E-09 0,063 Exemple 116 2,9E-09 0,007 Exemple 86 2,9E-09 0,063 Exemple 117 6,1E-09 0,008 Exemple 87 7,0E-09 0,274 Exemple 118 5,5E-09 0,006 - 470 - CI56 (M) Mc1-1 FP CI5o (PM) MTT H929 CI,, (nM) Mc1-1 l'P Cl,, (}tM) MTT 11929 Exemple 119 4,8E-09 0,02 Exemple 150 9,3E-09 0,027 Exemple 120 3,8E-09 0,003 Exemple 151 3,6E-09 0,309 Exemple 121 5,6E-09 0,015 Exemple 152 9,9E-09 0,19 Exemple 122 3,8E-09 0,01 Exemple 153 5,0E-09 0,146 Exemple 123 4,3E-09 0,002 Exemple 154 6,6E-09 0,1 Exemple 124 4,3E-09 0,024 Exemple 155 7,6E-09 0,189 Exemple 125 7,3E-09 0,354 Exemple 156 7,0E-09 0,092 Exemple 126 1,4E-08 0,7 Exemple 157 7,0E-09 0,286 Exemple 127 2,0E-08 0,558 Exemple 158 4,6E-09 0,033 Exemple 128 4,0E-09 0,018 Exemple 159 9,8E-09 0,246 Exemple 129 2,2E-09 0,069 Exemple 160 5,0E-09 0,021 Exemple 130 3,4E-09 0,065 Exemple 161 3,9E-09 0,081 Exemple 131 7,9E-09 0,039 Exemple 162 9,9E-09 0,027 Exemple 132 4,8E-09 0,102 Exemple 163 1,2E-08 0,047 Exemple 133 3,4E-09 0,099 Exemple 164 8,2E-09 0,046 Exemple 134 1,3E-08 0,193 Exemple 165 1,6E-06 Exemple 135 8,6E-09 0,005 Exemple 166 6,0E-09 0,036 Exemple 136 7,7E-09 0,015 Exemple 167 4,6E-09 0,01 Exemple 137 5,5E-09 0,007 Exemple 168 2,8E-09 0,025 Exemple 138 8,9E-09 0,013 Exemple 169 9,0E-09 0,009 Exemple 139 8,5E-08 0,636 Exemple 170 5,3E-09 0,006 Exemple 140 2,2E-08 0,205 Exemple 171 4,1E-09 0,003 Exemple 141 3,1E-08 0,27 Exemple 172 3,0E-09 0,004 Exemple 142 4,2E-08 1,67 Exemple 173 3,1E-09 0,004 Exemple 143 2,6E-08 1,61 Exeitnple 174 2,3E-09 0,005 Exemple 144 , 1,6E-08 1,6 Exemple 175 3,9E-09 0,003 Exemple 145 1,1E-08 0,293 Exemple 176 3,1E-09 0,016 Exemple 146 3,5E-08 1,16 Exemple 177 2,8E-09 0,005 Exemple 147 2,4E-08 0,787 Exemple 178 6,3E-09 0,002 Exemple 148 3,1E-08 Exemple 179 5,0E-09 0,03 Exemple 149 1,2E-08 0,092 Exemple 180 8,9E-09 0,042 -471 - Cl,o (M) Md-1 FP C130 (pM)1v1IT H929 Cho (M) Mc1-1 FP C1,,, (itM) PITT H929 Exemple 181 4,8E-09 0,008 Exemple 212 1,6E-08 0,616 Exemple 182 4,4E-09 0,013 Exemple 213 1,8E-08 Exemple 183 5,7E-09 0,012 Exemple 214 9,3E-09 0,897 Exemple 184 6,0E-09 0,022 Exemple 215 8,0E-09 0,203 Exemple 185 4,8E-09 0,012 Exemple 216 8,5E-09 0,217 Exemple 186 4,3E-09 0,013 Exemple 217 5,3E-09 1,48 Exemple 187 2,8E-09 0,02 Exemple 218 6,5E-09 0,805 Exemple 188 6,4E-09 0,005 Exemple 219 9,9E-09 0,191 Exemple 189- 5,5E-09 0,034 Exemple 220 9,0E-09 0,277 Exemple 190 7,5E-09 0,03-7 Exemple 221 6,3E-09 0,059 Exemple 191 6,5E-09 0,063 Exemple 222 7,4E-09 0,314 Exemple 192 7,7E-09 0,848 Exemple 223 1,4E-08 0,346 Exemple 193 5,4E-09 0,116 Exemple 224 3,7E-09 0,049 Exemple 194 8,0E-09 - 0,058 Exemple 225 8,4E-09 0,105 Exemple 195 5,5E-09 0,311 Exemple 226 2,4E-08 0,311 Exemple 196 5,6E-09 0,076 Exemple 227 2,0E-08 0,192 Exemple 197 5,4E-09 0,07 Exemple 228 2,2E-08 0,166 Exemple 198 7,7E-09 0,002 Exemple 229 4,5E-09 0,134 Exemple 199 6,6E-09 0,28 Exemple 230 1,2E-08 0,312 Exemple 200 6,1E-09 0,106 Exemple 231 1,0E-08 0,116 Exemple 201 5,8E-09 0,027 Exemple 232 9,0E-09 0,046 Exemple 202 3,5E-09 0,009 Exemple 233 3,4E-09 0,099 Exemple 203 9,1E-09 0,005 Exemple 234 1,1E-08 0,135 Exemple 204 4,9E-09 0,034 Exemple 235 5,1E-09 0,098 Exemple 205 3,8E-09 0,028 Exemple 236 7,4E-09 0,137 Exemple 206 8,0E-09 0,135 Exemple 237 1,5E-08 0,186 Exemple 207 6,5E-09 0,186 Exemple 238 5,9E-09 0,077 Exemple 208 5,5E-09 0,571 Exemple 239 1,1E-08 0,55 Exemple 209 9,8E-09 0,115 Exemple 240 7,2E-09 0,225 Exemple 210 1,0E-08 0,406 Exemple 241 5,5E-09 0,074 Exemple 211 5,2E-09 0,063 Exemple 242 7,3E-09 0,09 - 472 - CI,0 (M) Mc1-1 FP Cl,, (RM) MU 11929 C1,0 (M) Me1-1 FP CL° (iiM) MIT 11929 Exemple 243 5,6E-09 0,211 Exemple 274 7,7E-09 0,131 Exemple 244 8,6E-09 0,205 Exemple 275 4,5E-09 0,051 Exemple 245 5,8E-09 0,099 Exemple 276 6,2E-09 Exemple 246 9,1E-09 0,324 Exemple 277 4,8E-09 0,07 Exemple 247 8,0E-09 0,022 Exemple 278 6,7E-09 0,202 Exemple 248 6,9E-09 0,015 Exemple 279 8,0E-09 0,406 Exemple 249 4,0E-09 0,023 Exemple 280 4,0E-09 0,071 Exemple 250 3,6E-09 0,499 Exemple 281 7,9E-09 0,081 Exemple 251 6,3E-09 0,035 Exemple 282 4,0E-08 0,601 Exemple 252 4,2E09 0,009 Exemple 283 2,6E-08 0,25 Exemple 253 3,1E-09 0,041 Exemple 284 4,8E-08 1,79 Exemple 254 3,3E-09 0,044 Exemple 285 1,7E-08 0,588 Exemple 255 7,5E-09 0,018 Exemple 286 7,6E-09 0,508 Exemple 256 4,8E-09 0,006 Exemple 287 8,3E-09 0,667 Exemple 257 5,0E-09 0,019 Exemple 288 1,2E-08 0,086 Exemple 258 6,6E-09 0,069 Exemple 289 1,4E-08 0,18 Exemple 259 5,2E-09 0,07 Exemple 290 5,8E-09 0,097 Exemple 260 6,7E-09 0,033 Exemple 291 3,8E-08 1,3 Exemple 261 1,7E-09 0,018 Exemple 292 9,3E-09 0,192 Exemple 262 3,9E-09 0,023 Exemple 293 8,9E-07 Exemple 263 2,0E-09 0,126 Exemple 294 1,6E-08 0,886 Exemple 264 9,1E-09 0,034 Exemple 295 4,7E-09 0,021 Exemple 265 3,5E-09 0,016 Exemple 296 9,3E-09 Exemple 266 5,7E-09 0,093 Exemple 297 6,6E-09 Exemple 267 8,8E-09 1,6 Exemple 298 1,2E-08 1,14 Exemple 268 8,2E-09 0,086 Exemple 299 1,6E-08 1,03 Exemple 269 1,1E-08 0,069 Exemple 300 3,7E-08 Exemple 270 1,2E-08 0,068 Exemple 301 1,2E-08 0,108 Exemple 271 1,6E-08 0,197 Exemple 302 1,4E-08 1,59 Exemple 272 2,2E-08 0,822 Exemple 303 9,3E-09 0,998 Exemple 273 9,2E-09 0,905 Exemple 304 1,1E-08 1,7 - 473 - C1,0 (M) Mc1-1 FP C15n (gM) MIT H929 CI,, (M) Mc1-1 FP CIso (gM)1\ifl 1'11929 Exemple 305 6,9E-08 1,64 Exemple 336 43,2% à 10 uM Exemple 306 1,4E-08 1,12 Exemple 337 3,8E-08 1,87 Exemple 307 8,3E-09 0,998 Exemple 338 3,0E-08 1,04 Exemple 308 5,9E-09 1,5 Exemple 339 18,85% à 10 uM Exemple 309 1,0E-08 1,48 Exemple 340 6,7E-07 Exemple 310 1,4E-08 0,26 Exemple 341 3,5E-08 0,706 Exemple 311 1,5E-08 1,59 Exemple 342 3,5E-07 Exemple 312 8,9E-09 1 Exemple 343 2.5E-07 Exemple 313 1,0E-08 0,886 Exemple 344 1,6E-08 0,22 Exemple 314 6,9E-09 1,82 Exemple 345 8,6E-09 0,322 Exemple 315 2,2E-08 Exemple 346 1,7E-08 0,063 Exemple 316 7,7E-09 1,46 Exemple 347 1,4E-08 0,25 Exemple 317 1,8E-08 0,852 Exemple 348 2,1E-08 0,346 Exemple 318 3,0E-08 Exemple 349 2,7E-08 2,46 Exemple 319 1,5E-08 0,834 Exemple 350 2,8E-08 Exemple 320 6,5E-09 0,471 Exemple 351 1,5E-08 0,526 Exemple 321 6,0E-09 Exempte 352 1,4E-08 0,91 Exemple 322 4,3E-09 0,113 Exemple 353 2,8E-08 Exemple 323 8,8E-09 Exemple 354 1,1E-08 0,544 Exemple 324 1,5E-08 0,254 Exemple 355 3,0E-08 Exemple 325 5,2E-08 Exemple 356 1,1E-08 Exemple 326 7,9E-09 Exemple 357 5,5E-07 3,39 Exemple 327 1,5E-08 Exemple 358 9,5E-09 1,61 Exemple 328 5,0E-09 3,03 Exemple 359 6,6E-09 0,336 Exemple 329 6,0E-08 3,31 Exemple 360 2,0E-07 Exemple 330 8,3E-09 1,17 Exemple 361 7,1E-07 Exemple 331 6,0E-09 0,394 Exemple 362 2,6E-08 1 Exemple 332 1,3E-08 Exemple 363 7,7E-09 0,071 Exemple 333 7,9E-07 Exemple 364 5,1E-09 0,052 Exemple 334 1,4E-08 0,968 Exemple 365 5,9E-09 0,026 Exemple 335 1,2E-08 0,217 Exemple 366 8,6E-09 0,346 - 474 - CI 50 (M) Met-1 FP CIsu (i(M) MIT F1929 CI,0 (M) Met-1 FP C1,0 (1tM) MIT 11929 Exemple 367 3,2E-09 0,015 Exemple 398 1,5E-06 23,8 Exemple 368 1,4E-08 0,005 Exemple 399 1,4E-08 Exemple 369 5,1E-09 0,009 Exemple 400 8,4E-08 14,4 Exemple 370 8,7E-09 0,018 Exemple 401 4,9E-08 22,3 Exemple 371 5,6E-09 0,027 Exemple 402 6,6E-08 10,4 Exemple 372 9,7E-09 0,018 Exemple 403 1,4E-08 Exemple 373 4,6E-09 0,012 Exemple 404 5,7E-08 21,6 Exemple 374 9,2E-09 0,038 Exemple 405 7,4E-09 Exèmple 375 5,6E-09 0,081 Exemple 406 3,5E-08 21,9 Exemple 376 2,0E-09 0,076 Exemple 407 1,1E-07 7,33 Exemple 377 3,8E-09 0,047 Exemple 408 26,25% à 10 uM 15,9 Exemple 378 3,2E-09 0,202 Exemple 409 2,0E-07 Exemple 379 1,3E-08 0,174 Exemple 410 2,2E-06 Exemple 380 1,1E-08 0,162 Exemple 411 3,4E-08 19 Exemple 381 1,3E-08 0,119 Exemple 412 5,1E-08 28,7 Exemple 382 7,1E-09 0,033 Exemple 413 1.3E-08 15,8 Exemple 383 5,6E-09 0,03 Exemple 414 21,35% à 10 uM 27,2 Exemple 384 3,8E-09 0,053 Exemple 415 5,0E-08 6,41 Exemple 385 3,5E-09 0,048 Exemple 416 7,0E-07 Exemple 386 1,0E-08 0,075 Exemple 417 1,5E-07 Exemple 387 4,0E-09 0,202 Exemple 418 5,6E-08 13,3 Exemple 388 2,3E-08 Exemple 419 3,4E-08 21,5 Exemple 389 1,2E-06 Exemple 420 4,0E-08 15,6 Exemple 390 4,0E-08 20 Exemple 421 38,1% à 10 uM Exemple 391 3,7E-08 22,1 Exemple 422 1,4E-0g 14,4 Exemple 392 3,0E-08 , 17,1 Exemple 423 5,3E-08 Exemple 393 4,1E-08 16,6 Exemple 424 9,6E-08 Exemple 394 3,4E-08 Exemple 425 9,6E-09 Exemple 395 1,6E-08 Exemple 426 4,6E-09 Exemple 396 9,9E-08 16,1 Exemple 427 4,7E-09 Exemple 397 8,0E-09 15,7 Exemple 428 7,5E-09 - 475 - C150 (M) Mci-1 FP CI,, (NM) MTT 11929 Cl,, (M) Mc1-1 FP CI,, (pM) M 1 I' 11929 Exemple 429 5,3E-08 Exemple 460 1,3E-07 6,82 Exemple 430 1,4E-07 15,5 Exemple 461 8,5E-08 4,86 Exemple 431 3,2E-08 Exemple 462 65,15 %à 10 uM Exemple 432 6,8E-08 13,6 Exemple 463 4,6E-08 5,11 Exemple 433 #111/A Exemple 464 3,9E-07 Exemple 434 1,7E-07 11,3 Exemple 465 2,5E-08 Exemple 435 3,2E-07 11,1 Exemple 466 3,9E-08 3,35 Exemple 436 2,9E-08 15,1 Exemple 467 1,1E-08 0,502 Exemple 437 4,5E-08 20,3 Exemple 468 8,6E-09 2,02 Exemple 438 8,5E-08 Exemple 469 1,5E-08 3,06 Exemple 439 2,5E-07 Exemple 470 4,8E-07 Exemple 440 3,0E-07 Exemple 471 6,3E-09 Exemple 441 2,7E-08 Exemple 472 13,05% à 10 uM Exemple 442 1,1E-07 20,4 Exemple 473 5,0E-08 Exemple 443 1,8E-08 Exemple 474 5,5E-07 Exemple 444 1,2E-08 Exemple 475 6,8E-09 1,12 Exemple 445 1,3E-07 21 Exemple 476 2,0E-08 1,03 Exemple 446 1,1E-07 25,7 Exemple 477 5,6E-08 2,57 Exemple 447 6,8E-08 Exemple 478 5,3E-07 Exemple 448 4,4E-07 Exemple 479 1,1E-08 Exemple 449 2,8E-08 Exemple 480 2,8E-08 Exemple 450 2,6E-08 Exemple 481 5,4E-09 0,643 Exemple 451 5,8E-07 Exemple 482 7,4E-09 0,004 Exemple 452 3,0E-07 Exemple 483 5,2E-09 0,003 Exemple 453 2,6E-08 3 Exemple 484 3,4E-09 0,014 Exemple 454 1,2E-08 Exemple 485 4,3E-09 0,012 Exemple 455 6,2E-09 0,339 Exemple 486 1,9E-09 0,146 Exemple 456 8,0E-09 0,513 Exemple 487 6,5E-09 0,004 Exemple 457 3,4E-08 Exemple 488 5,4E-09 0,014 Exemple 458 3,2E-08 2,73 Exemple 489 1,2E-09 0,026 Exemple 459 3,7E-06 Exemple 490 3,0E-09 0,018 - 476 - C130 (M) Mc1-1 FP Cl,, (liM) mn F1929 Clso (M) Mc1-1 l'Y Cl,, (gM) MTT 1-1929 Exemple 491 28,3% à 10 uM ExeMple 522 7,5E-08 Exemple 492 9,0E-08 2,19 Exemple 523 1,8E-09 0,532 Exemple 493 5,0E-09 Exemple 524 3,1E-08 0,417 Exemple 494 4,4E-08 2,56 Exemple 525 3,3E-09 0,755 Exemple 495 3,6E-08 1,19 Exemple 526 4,1E-09 0,835 Exemple 496 2,0E-07 3,39 Exemple 527 7,1E-08 0,272 Exemple 497 9,1E-07 5,95 Exemple 528 1,6E-08 0,334 Exemple 498 7,4E-08 Exemple 529 1,3E-08 0,308 Exemple 499 1,0E-07 1,5 Exemple 530 1,2E-07 1,59 Exemple 500 8,0E-08 2,25 Exemple 531 3,5E-09 1,22 Exemple 501 2,8E-07 2,84 Exemple 532 5,9E-08 0,323 Exemple 502 1,9E-08 0,766 Exemple 533 2,8E-08 0,201 Exemple 503 5,0E-07 7,02 Exemple 534 1,6E-08 0,413 ... Exemple 504 2,9E-08 0,324 Exemple 535 1,3E-07 1,84 Exerriple 505 5,8E-08 0,954 Exemple 536 7,7E-08 0,797 Exemple 506 7,5E-08 8,29 Exemple 537 4,3E-08 0,208 Exemple 507 2,2E-07 Exemple 538 4,7E-08 0,672 Exemple 508 3,7E-07 Exemple 539 7,2E-08 0,731 Exemple 509 6,2E-08 1,46 Exemple 540 3,2E-09 0,311 Exemple 510 3,9E-08 0,639 Exemple 541 2,9E-08 0,329 Exemple 511 4,8E-07 Exemple 542 4,3E-07 Exemple 512 1,3E-07 7,42 Exemple 543 4,2E-08 0,766 Exemple 513 3,7E-07 Exemple 544 1,4E-08 0,274 Exemple 514 9,6E-08 1,7 Exemple 545 3,9E-08 1,1 Exemple 515 8,4E-08 2,95 Exemple 546 1,7E-08 0,416 Exemple 516 1,3E-07 5,07 Exemple 547 3,3E-08 0,475 Exemple 517 5,1E-07 6,09 Exemple 548 1,8E-08 0,497 Exemple 518 3,5E-08 9,18 Exempte 549 1,3E-07 1,5 Exemple 519 2,3E-08 0,523 Exemple 550 4,8E-08 0,203 Exemple 520 4,1E-08 1,13 Exemple 551 2,8E-08 0,201 Exemple 521 2,4E-07 Exemple 552 4,1E-08 0,784 - 477 - Cl,, (M) Mci-1 FP C130 (itM) MTT H929 Ciso (M) Mc1-1 FP C1,0 (gM) MTT H929 Exemple 553 1,1E-08 0,585 Exemple 584 2,9E-08 0,902 Exemple 554 2,4E-08 0,177 Exemple 585 8,5E-08 2,92 Exemple 555 3,9E-07 Exemple 586 1,4E-06 Exemple 556 1,2E-08 Exemple 587 2,6E-08 0,539 Exemple 557 4,5E-09 0,475 Exemple 588 8,0E-09 0,256 Exemple 558 5,9E-08 0,742 Exemple 589 8,7E-09 0,233 Exemple 559 5,2E-09 0,293 Exemple 590 8,4E-08 Exemple 560 1,1E-08 0,128 Exemple 591 6,5E-08 1,67 Exemple 561 2,7E-08 0,61 Exemple 592 2,4E-06 Exemple 562 5,1E-07 Exemple 593 1,9E-06 Exemple 563 7,4E-08 1,16 Exemple 594 6,1E-09 0,13 Exemple 564 8,5E-10 0,202 Exemple 595 6,2E-09 0,114 Exemple 565 4,8E-07 1,96 Exemple 596 2,7E-09 0,12 Exemple 566 3,0E-08 0,233 Exemple 597 /11\1/A 0,449 Exemple 567 2,1E-08 1,04 Exemple 598 7,8E-09 0,097 Exemple 568 2,5E-08 0,22 Exemple 599 1,1E-08 Exemple 569 3,9E-08 1,73 Exemple 600 4,1E-09 0,031 Exemple 570 2,0E-08 0,324 Exemple 601 1,2E-08 0,133 Exemple 571 4,4E-08 0,559 Exemple 602 3,7E-09 0,156 Exemple 572 1,9E-08 0,394 Exemple 603 5,0E-09 0,036 Exemple 573 1,1E-08 0,366 Exemple 604 5,7E-09 0,064 Exemple 574 24,3% à 10 uM Exemple 605 8,2E-09 0,254 Exemple 575 46,8% à 10 uM Exemple 606 4,0E-09 0,064 Exemple 576 6,2E-08 1,51 Exemple 607 3,5E-09 0,04 Exemple 577 7,6E-09 0,119 Exemple 608 4,2E-09 0,021 Exemple 578 3,8E-08 0,347 Exemple 609 3,5E-09 0,063 Exemple 579 8,5E-09 0,463 Exemple 610 3,5E-09 0,091 Exemple 580 3,7E-08 Exemple 611 3,9E-09 0,23' Exemple 581 4,2E-07 Exemple 612 3,5E-09 0,02 Exemple 582 8,4E-08 Exemple 613 3,5E-09 0,158 Exemple 583 1,1E-07 Exemple 614 8,4E-09 - 478 - Cto (M)Mci-1 FP CI30 (p1v1) MTT H929 Cl,, (M) Mc1-1 FP C150 0.(M) MT'H929 Exemple 615 8,0E-10 0,292 Exemple 646 2,1E-08 0,298 Exemple 616 4,0E-09 0,07 Exemple 647 2,3E-08 0,498 Exemple 617 5,4E-09 0,277 Exemple 648 1,4E-08 _ Exemple 618 5,6E-09 Exemple 649 2,3E-08 0,341 Exemple 619 7,0E-09 0,336 Exemple 650 5,1E-08 Exemple 620 5,9E-09 0,532 Exemple 651 6,8E-09 0,282 Exemple 621 5,3E-09 0,095 Exemple 652 4,7E-09 0,059 Exemple 622 1,1E-08 0,109 Exemple 653 1,6E-08 Exemple 623 67,8% à 10 uM Exemple 654 4,0E-08 2,08 Exemple 624 26,95% à 10 uM Exemple 655 2,6E-08 Exemple 625 74,85% à 10 uM 0,62 Exemple 656 6,1E-08 0,523 Exemple 626 39,45% à 10 uM Exemple 657 2,1E-08 Exemple 627 4,9E-07 Exemple 658 1,8E-08 1,71 Exemple 628 33,2% à 10 uM Exemple 659 2,2E-08 Exemple 629 14,95% à 10 uM Exemple 660 5,1E-08 Exemple 630 27,95% à 10 uM Exemple 661 1,0E-07 Exemple 631 56% à 10 uM Exemple 662 2,7E-07 Exemple 632 41,8% à 10 uM Exemple 663 2,5E-08 Exemple 633 40,2 %à 10 uM Exemple 664 53,9% à 10 uM Exemple 634 10,7% à 10 uM Exemple 665 3,9E-06 Exemple 635 50,75% à 10 uM Exemple 666 7,7E-08 Exemple 636 29,975 %à 10 uM Exemple 667 2,1E-06 Exemple 637 5,9% à 10 uM Exemple 668 1,1E-08 0,13 Exem;le 638 34,5% à 10 uM Exemple 669 4,9E-09 0,108 Exemple 639 66,25% à 10 uM Exemple 670 3,2E-09 0,027 Exemple 640 42,4% à 10 uM Exemple 671 6,9E-09 0,107 Exemple 641 9,6E-07 Exemple 672 4,3E-09 0,019 Exemple 642 11% à 10 uM Exemple 673 1,1E-08 0,576 Exemple 643 6,6E-07 0,303 Exemple 674 2,1E-08 Exemple 644 3,7E-07 0,248 Exemple 675 2,2E-08 Exemple 645 2,2E-08 Exemple 676 71,5 %à 10 uM - 479 - 0150 (M) Mol-1 FP C15,, (FM) MT 'h 11929 C1,0 (M) Mc1-1 FP C1,0 (et) MTT H929 Exemple 677 2,2E-06 Exemple 708 9,6E-09 0,055 Exemple 678 1,8E-06 Exemple 709 3,2E-08 0,518 Exemple 679 8,9E-07 Exemple 710 2,4E-09 0,384 Exemple 680 61,55 %à 10 uM Exemple 711 3.7E-09 0,591 Exemple 681 6,7E-09 Exemple 712 4,1E-07 Exemple 682 5,1E-07 Exemple 713 1,6E-08 Exemple 683 3,3E-06 Exemple 714 3,4E-08 0,188 Exemple 684 1,9E-08 2,23 Exemple 715 1,6E-09 Exemple 685 1,2E-08 Exemple 716 1,5E-06 Exemple 686 1,0E-06 Exemple 717 2,7E-08 0,865 Exemple 687 2,9E-08 3,66 Exemple 718 1,2E-08 0,082 Exemple 688 3,3E-07 Exemple 719 2,7E-06 Exemple 689 8,5E-09 0,657 Exemple 720 4,4E-08 Exemple 690 2,3E-08 0,178 Exemple 721 7,6E-08 Exemple 691 9,6E-09 0,037 Exemple 692 1,0E-08 0,059 Exemple 693 9,3E-10 0,101 Exemple 694 6,4E-09 0,183 Exemple 695 1,6E-08 0,268 Exemple 696 9,6E-09 0,05 Exemple 697 45,55% à 1 uM Exemple 698 7,3E-09 Exemple 699 28,5% à 1 uM Exemple 700 1,2E-08 Exemple 701 40,75% à 1 uM Exemple 702 9,4E-09 , Exemple 703 9,3E-09 0,03 Exemple 704 9,9E-09 0,025 Exemple 705 1,7E-08 0,02 Exemple 706 3,6E-09 0,04 Exempte 707 1,4E-08 0,042 - 480 - EXEMPLE C : Quantification de la forme clivée de PARP in vivo On évalue la capacité des composés de l'invention à induire l'apoptose, en mesurant les taux de PARP clivée, dans un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. On greffe 1.107 cellules AMO-1 par voie sous-cutanée chez des souris immunodéprimées (souche SCID). Les animaux sont traités 12 à 14 jours après la greffe par voie intraveineuse ou orale avec les différents composés. Après traitement, les masses tumorales sont prélevées et lycées, et l'on quantifie la forme clivée de PARP dans les lysats tumoraux. La quantification est réalisée en utilisant le test "plateforme ELISA avec Meso Scale Discovery (MSD)", qui mesure spécifiquement la forme clivée de PARP. Elle est exprimée sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport entre la quantité de PARP clivée chez les souris traitées divisée par la quantité de PARP clivée chez les souris témoins. Les résultats montrent que les composés de l'inventiOn sont capables d'induire l'apoptose dans des cellules tumorales AMO-1 in vivo. EXEMPLE D : Activité anti-tumorale in vivo On évalue l'activité anti-tumorale des composés de l'invention dans un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. On greffe 1x107 cellules AMO-1 par voie sous-cutanée chez des souris immunodéprimées (souche SCID). Six à 8 jours après la greffe, lorsque la masse tumorale a atteint environ 150 mm3, on traite les souris avec les différents composés selon un programme quotidien (traitement de 5 jours). La masse ttimorale est mesurée deux fois par semaine depuis le début du traitement. Les composés de l'invention ont des activités anti-tumorales (régression tumorale) dans le modèle de myélome multiple AMO-1 avec AT/C (paramètre de qualification de l'activité d'un produit, qui est défini comme étant le rapport volume tumoral du groupe traité / -481- volume tumoral du groupe témoin non-traité) qui va de -26 à -100%. Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention induisent une régression tumorale significative pendant la période de traitement. EXEMPLE F Composition pharmaceutique : Comprimés 1000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé sélectionné parmi les Exemples I à 721 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g I O Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS1- Composé de formule (I) : (I) dans lequel : - A représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène, - R1, R2, R3, R4 et R5 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe -S-alkyle (C1- C6), un groupe cyano, un groupe nitro, -alkyle (C0-C6)-NR8R8', -0-Cyl, -alkyle (Co-C6)-Cyl, -alkényle (C2-C6)-Cyl, -alkynyle (C2-C6)-Cyr, -0-alkyle (C1-C6)-R9, -COOR8, -0C(0)R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)-R8', -NR8C(0)-0R8', -alkyle (Ci - C6)-NR8C(0)-R8', -S02-NR8R8', -S02-alkyle (Ci-C6), ou les substituants de l'une des paires (R1,R2), (R2, R3), (R1, R3), (R4, R5), lorsqu'ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un noyau aromatique ou non-aromatique composé de 5 à 7 chaînons de noyau, qui peut contenir de un à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le noyau-483-- résultant peut être substitué par un groupe sélectionné parmi un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -NR10R10', -alkyle (Co-C6)-Cyi ou un groupe oxo, - X représente un atome de carbone ou d'azote, - R6 représente un hydrogène, un groupe alkyle (Ç1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe arylalkyle (C1-C6), un groupe hétéroarylalkyle (C1-C6), - R7 représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, -Cy3, -alkyle (Ci-C6)-Cy3, -alkényle (C2-C6)-Cy3, -alkynyle (C2-C6)-Cy3, -Cy3-CY4, -CY3- alkyle (C0-C6)-0-alkyle (Co-C6)-Cy4, un atome d'halogène, un groupe cyano, -C(0)-R11, -C(0)NRI Ri - Rg et R8' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou -alkyle (C0-C6)-CY1, ou (R8, R8') forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un noyau aromatique ou non-aromatique composé de 5 à 7 chaînons de noyau, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de un à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupe représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - R9 représente -Cyl, -Cyi-alkyle (Co-C6)-Cy2, -Cy1-alkyle(C0-C6)-0-alkyle(C0-C6)-CY2, -Cyi-alkyle (Co-C6)-NR8-alkyle (Co-C6)-Cy2, -C(0)-NR8R8', -NR8R8', -NR8C(0)R8', -0R8, 0-alkyle (C1-C6)-0R8, -S02-R8, -C(0)-0R8, -NH-C(0)-NH-R8, - R10, R10', R11 et R11' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, - R12 représente un hydrogène ou un groupe hydroxy, - Cy1, Cy2, Cy3 et Cy4, indépendamment les uns des autres, représentent un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu que :- 484 - - "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, "hétéroaryle" désigne tout groupe mono- ou bi-cyclique composé de 5 à 10 chaînons de noyau, ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, - "cycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique mono- ou bi-cyclique non- aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de noyau, "hétérocycloalkyle" désigne tout groupe carbocyclique mono- ou bi-cyclique non-aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de noyau, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut inclure des systèmes de noyaux condensés, pontés ou spiro, étant entendu qu'il est possible pour les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par de 1 à 4 groupes sélectionnés parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, alkyle (C1-C6)-S- facultativement substitué, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyan, -COOR', -OCOR', -CONR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy ou halogéno, étant entendu que R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié facultativement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2- Composés selon la revendication 1, dans lesquels au moins l'un des groupes sélectiOnnés parmi-R1, R2 et R3 ne représente pas un atome d'hydrogène. 3- Composés selon la revendication 1, dans lesquels A représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.- 485 - 4- Composés selon la revendication 1, dans lesquels X représente un atome de carbone. Composés selon la revendication 1, dans lesquels : représente R8 et R'8 étant tels que définis dans la revendication 1. 6- Composés selon la revendication 1, dans lesquels : représente R9 étant tel que défini dans la revendication 1. 7- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R6 représente un hydrogène ou un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. 8- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R7 représente un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle. 9- Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme matériau de départ le composé de formule (II-a)- 486 - R7 (II-a) dans lequel R7 est tel que défini pour la formule (I), composé de formule (II-a) qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : R12 (III) Alk OAc O dans lequel R4, R5 et R12 sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (IV) : R7 dans lequel R4, R5, R7 et R12 sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédennnent,- 487 - composé de formule (IV) qui est ensuite soumis à un couplage avec le composé de formule (V) : (V) Re20/ NORBI dans lequel R1, R2, R3, X et A sont tels que définis pour la formule (I), et R131 et RB2 représentent un hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou RB I et RB2 forment avec l'oxygène qui les porte un noyau facultativement méthyle, pour conduire au composé de formule (VI) : 15 (VI) 20 dans lequel R1, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X et A sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment,- - 488 - la fonction ester Alk-O-C(0)- de ce composé de formule (VI) est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique, que l'on peut facultativement faire réagir avec un alcool de formule R6OH dans lequel R6 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est facultativement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment considéré opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, to certains groupes (hydroxy, amino..) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés, selon les besoins de la synthèse. 10- Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 15 caractérisé en ce que l'on utilise comme matériau de départ le composé de formule (II-b) : Cl 20 25 composé de formule (II-b) qui est transformé en composé de formule (II- composé de formule (II-c) qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (V) :- 489 - (V) Re20/ \ORB1 dans lequel RI, R2, R3, X et A sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un hydrogène, un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou Rni et RB2 forment avec l'oxygène qui les porte un noyau facultativement méthyle, pour conduire au composé de formule (VI) : (v» dans lequel RI, R2, R3, A et X sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (VI) qui est ensuite soumis à l'action de I2 en présence de diisopropylamidure de lithium (base forte) pour conduire à un composé de formule (VII) :composé de formule (VII) qui est ensuite soumis à un couplage avec un composé de formule (VIII) : R7 R840/ NORB3 15 dans lequel R7 est tel que défini pour la formule (I), et RB3 et RB4 représentent un hydrogène, un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou RB3 et RB4 forment avec l'oxygène qui les porte un noyau facultativement méthyle, pour conduire à un composé de formule (IX) : 20 - 490 - Cl 10 dans lequel R1, R2, R3, A et X sont tels que définis dans la formule (I), 25 (V)- 491 - dans lequel RI, R2, R3, A, X et R7 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (IX) qui est ensuite soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : dans lequel R4, R5, et R12 sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (VI) : R12 0 Alk R7 N (VI) dans lequel R1, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X et A sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment,-492- la fonction ester de ce composé de formule (VI) est hydrolysée pour conduire à l'acide carboxylique, que l'on peut facultativement faire réagir avec un alcool de formule R6OH dans lequel R6 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est transformé, si on le souhaite, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est facultativement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment considéré opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés, selon les besoins de la synthèse. 11- Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 12- Composition pharmaceutique selon la revendication 11 pour utilisation en tant qu'agents pro-apoptotiques. 13- Composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 14- Composition pharmaceutique selon la revendication 13 pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies aiguës myéloïdes, des lyrnphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer pancréatique et du cancer du poumon à petites cellules.- 493 - 15- Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication Il dans la fabrication de médicaments pour utilisation en tant qu'agents pro-apoptotiques. 16- Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 11 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement de cancers et de maladies auto-immunes et du système immunitaire. 17- Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 11 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foieMes leucémies lymphoblastiques, des leucémies aiguës myéloïdes, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer pancréatique et du cancer du poumon à petites cellules. 18- Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharrnaceutiquement acceptable, pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies aiguës myéloïdes, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer pancréatique et du cancer du poumon à petites cellules. 19- Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou d'un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'cesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies aiguës myéloïdes, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer pancréatique et du cancer du poumon à petites cellules.- Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 avec un agent anti-cancer sélectionné parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs de protéasomes, les inhibiteurs de kinases et les anticorps. 21- Composition pharmaceutique comprenant une association selon la revendication 20 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquemeM acceptables. 22- Association selon la revendication 20 pour utilisation dans le traitement de cancers. 23- Utilisation d'une association selon la revendication 20 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement de cancers. 24- Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour utilisation en association dans le traitement de cancers nécessitant une radiothérapie.