Brevet FR3020947A1 — publié le 20151120

Composition aqueuse comprenant au moins une protéine et un agent solubilisant, sa préparation et ses utilisations La présente invention a pour objet une composition aqueuse comprenant une ou plusieurs protéines et au moins un agent solubilisant particulier. L'invention concerne également la préparation d'une telle composition, et ses utilisations notamment dans les domaines pharmaceutique et vétérinaire. L'invention concerne enfin l'utilisation de composés particuliers, afin d'améliorer la solubilisation et/ou la dispersion de protéines au sein d'une composition aqueuse. L'emploi de protéines d'origine naturelle ou synthétique sous forme de solutions ou de dispersions dans un milieu liquide est courant, notamment dans les domaines pharmaceutiques et vétérinaire où il est nécessaire de pouvoir disposer de compositions liquides contenant des principes actifs protéiques, destinés à être administrés aux hommes ou aux animaux dans un but thérapeutique et/ou prophylactique. Ces compositions liquides doivent autant que possible pouvoir être formulées en utilisant l'eau comme solvant. Toutefois, les protéines peuvent être peu solubles en milieu aqueux, ou biologiques, et donner lieu à une solubilité insatisfaisante, et notamment à des phénomènes de précipitations indésirables. La solubilité d'une protéine dans l'eau dépend en grande partie de sa structure d'une part, et du pH d'autre part. En effet selon le pH, la protéine peut se trouver sous forme plus ou moins ionisée, ce qui est susceptible de faire varier sa solubilité dans l'eau. Le point où la solubilité d'une protéine dans l'eau est la plus faible est le point isoélectrique de cette protéine, c'est-à-dire le pH auquel la charge globale de la protéine est nulle. Ainsi, lorsque des compositions comprenant au moins une protéine sont mises en contact d'un milieu aqueux, notamment lorsque le pH de ce milieu correspond au point isoélectrique de la protéine, il existe un besoin d'améliorer la solubilité de celle-ci, notamment afin de limiter ou d'éviter la précipitation de celle-ci. Ceci est particulièrement utile dans le cas d'injection de la composition, notamment par voie sous-cutanée. Tout particulièrement il existe un besoin d'améliorer la solubilité de protéines qui ont un point isoélectrique autour du pH physiologique (environ 7,4) et qui ont des problèmes de solubilité dans les fluides biologiques, comme le sérum, le sang, l'espace sous-cutané... Par ailleurs, il existe encore un besoin de pouvoir formuler des compositions aqueuses stables contenant des protéines, qui ne donnent pas lieu à des phénomènes de précipitation, quel que soit le pH de la composition, y compris au point isoélectrique des protéines considérées. Pour cela, il a été proposé dans l'art antérieur de solubiliser les protéines dans l'eau au moyen de polymères hydrosolubles tels qu'en particulier des polysaccharides, qui ont pour effet d'interagir avec la protéine et favoriser la dispersion de celle-ci dans l'eau. Ainsi les demandes de brevet W02008/038111 et de W02010/041119, déposées au nom d'Adocia, décrivent des polysaccharides et/ou des oligosaccharides qui présentent la propriété de créer des interactions avec des principes actifs, notamment protéiques. Ces polymères sont constitués de chaînes dont les longueurs sont statistiquement variables, et qui présentent une grande richesse de sites d'interaction possibles avec des principes actifs protéiques. Ce potentiel d'interactions multiples pourrait toutefois induire un manque de spécificité en termes d'interaction alors qu'une molécule plus petite et mieux définie pourrait permettre d'être davantage spécifique à ce sujet. Par ailleurs, une chaîne de polymère peut interagir avec différents sites présents sur un principe protéique mais peut aussi du fait de la longueur de la chaîne interagir avec plusieurs principes protéiques ce qui peut entraîner un phénomène de pontage. Ce phénomène de pontage peut par exemple conduire à une agrégation non souhaitée des protéines. De plus, l'emploi comme agents solubilisants de composés polymériques n'est pas toujours souhaitable, notamment dans le domaine pharmaceutique, car l'élimination de tels composés par l'organisme peut s'avérer parfois longue, ou difficile. En outre, l'emploi de tels composés polymériques a souvent pour effet d'augmenter de manière parfois importante la viscosité de la composition aqueuse, ce qui peut être particulièrement problématique notamment dans le cas de solutions destinées à être administrées par injection, notamment par injection sous cutanée. En outre, les polymères présentent l'inconvénient de ne pas être facilement traçables (par spectrométrie de masse par exemple) dans les milieux biologiques lors d'expériences de pharmacocinétique ou d'ADME (administration, distribution, métabolisme, élimination), et donnent généralement un signal diffus et bruité en spectrométrie de masse. Par ailleurs, certains agents solubilisants peuvent être onéreux et/ou nécessiter de nombreuses étapes de synthèse, et éventuellement de purification. Poursuivant ses recherches dans le domaine de la formulation de compositions aqueuses contenant des protéines, et plus particulièrement pour l'administration de principes actifs protéiques, la Demanderesse a maintenant découvert que, de manière surprenante, l'emploi de certains composés non polymériques de structure particulière permettait d'améliorer de manière importante la solubilité de protéines en milieu aqueux, tout en remédiant en tout ou partie aux inconvénients des composés et méthodes de l'art antérieur. La présente invention a ainsi pour objet une composition liquide comprenant, dans un milieu aqueux, une ou plusieurs protéine(s) et un ou plusieurs agent(s) solubilisant(s), caractérisée en ce que ledit agent solubilisant est un composé anionique de structure non saccharidique, qui contient au moins un noyau aromatique comprenant au moins 6 chaînons et au moins un groupement acide carboxylique sous forme salifiée, et qui présente sous sa forme acide une masse molaire allant de 130 à 500 g/mol. De par leur structure particulière, les agents solubilisants selon l'invention se sont avérés interagir avec les protéines et augmenter de manière particulièrement remarquable leur dispersion et leur solubilisation dans l'eau, ce qui permet la préparation de compositions aqueuses contenant des protéines. Ces compositions peuvent être limpides, éventuellement y compris au point isoélectrique, ou « pI », des protéines considérées. Par « limpide » on entend dépourvue de tout objet diffusant la lumière, lesdits objets entrainant une perte de recouvrement (mesuré par techniques analytiques séparatives, par exemple électrophorétiques ou chromatographiques, comme la RP-HPLC) et/ou entrainant une augmentation des intensités diffusées par mesure DLS. Le recouvrement par techniques analytiques séparatives peut être mesuré de la manière présentée dans les exemples. Les intensités diffusées peuvent être mesurées de la manière présentée dans les exemples. Par « non-limpide » on entend la présence d'objets diffusant la lumière et/ou la présence d'un trouble macroscopique évalué à l'oeil. Ceci peut être mesuré par la perte de recouvrement par techniques analytiques séparatives, lesdits objets étant séparables soit par centrifugation, soit par filtration. Dans le cas d'une composition liquide non-limpide, le recouvrement par techniques analytiques séparatives est inférieur à 99 % et/ou l'intensité de lumière diffusée à 173° et/ou à 12,8° augmente de plus de 5%. Les protéines considérées présentent une diminution de leur solubilité maximale au pi. Cette diminution de solubilité maximale au pi peut être mesurée grâce aux méthodes présentées dans les exemples. En particulier, la présente invention permet d'augmenter de manière substantielle les concentrations auxquelles les protéines peuvent être solubilisées dans l'eau à leur point isoélectrique. En particulier, les compositions selon l'invention sont homogènes avec une bonne solubilisation des actifs protéiques, et sont stables dans le temps. En outre, les agents solubilisants selon l'invention sont des composés de petite taille, ce qui permet de limiter l'augmentation de la viscosité de la composition aqueuse. En particulier, et cela constitue un aspect particulièrement surprenant de l'invention, la Demanderesse a découvert qu'il n'était pas nécessaire d'employer des composés de structure polymérique, notamment saccharidique, pour améliorer la solubilisation des protéines. En effet, il était généralement considéré jusqu'à présent que des structures polymériques étaient préférables, alors que des molécules bien définies et plus courtes risquaient de présenter un déficit de sites d'interaction avec des principes actifs protéiques. La présente invention trouve une application particulièrement intéressante dans les domaines pharmaceutique et vétérinaire puisqu'elle propose des agents solubilisants qui permettent la stabilisation, l'administration et la délivrance de principes actifs protéiques en solution aqueuse, par des méthodes simples à mettre en oeuvre. Les agents solubilisants selon l'invention peuvent présenter une biodégradabilité suffisamment rapide et appropriée à leur utilisation dans la préparation d'une large catégorie de formulations pharmaceutiques, y compris pour des médicaments destinés à une administration chronique et/ou de fréquence élevée. Ces composés peuvent également répondre aux contraintes établies par l'industrie pharmaceutique, notamment en termes de stabilité dans les conditions normales de conservation et de stockage, notamment en solution. La présente invention a également pour objet la préparation de la composition ci-avant, et son utilisation dans le domaine pharmaceutique ou vétérinaire. D'autres objets, caractéristiques, aspects et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Dans ce qui va suivre, et à moins d'une autre indication, les bornes d'un domaine de valeurs sont comprises dans ce domaine, notamment dans les expressions « compris entre » et « allant de ... a ». Par ailleurs, l'expression « au moins un » utilisée dans la présente description est équivalente à l'expression « un ou plusieurs ». Les agents solubilisants employés dans l'invention sont des composés de structure non saccharidique. Par « structure non saccharidique », on entend que ces composés ne contiennent pas dans leur structure d'unité saccharidique, que ce soit sous forme cyclique ou sous forme ouverte, réduite ou oxydée. Par « unité saccharidique », on désigne les pentoses, les hexoses, les acides uroniques, et les N-acétylhexosamines sous forme cyclique ou sous forme ouverte, réduite ou oxydée. Les agents solubilisants employés dans l'invention sont des composés anioniques. Par « composé anionique » on désigne un composé chimique ne contenant que des charges négatives, et aucune charge positive. En particulier, au cas où le composé comprendrait dans sa structure un ou plusieurs atomes d'azote, ceux-ci ne portent pas de charge positive. Les agents solubilisants employés dans l'invention contiennent dans leur structure un ou plusieurs noyau(x) aromatique(s) comprenant au moins 6 chaînons. Ce ou ces noyau(x) aromatique(s) peuvent être avantageusement choisis parmi les noyaux benzéniques éventuellement substitués et les noyaux indole éventuellement substitués, et de préférence les noyaux benzéniques éventuellement substitués. Le ou les noyau(x) aromatique(s) peuvent être substitués ou non substitués. Le ou les substituants peuvent être linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, cycliques ou non. Le ou les substituants peuvent être en particulier choisis parmi -OH, les groupements -OR' avec R1 désignant un radical alkyle ou hydroxyalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, le noyau aromatique n'est pas substitué. Les agents solubilisants employés dans l'invention contiennent également dans leur structure un ou plusieurs groupement(s) acide carboxylique, sous forme de sel, c'est-à-dire un ou plusieurs groupements de structure : avec 1\41n+ représentant un cation, de préférence un cation pharmaceutiquement acceptable, et n est un nombre entier valant 1 ou 2. Selon un mode de réalisation préféré, 1\41n+ désigne un cation choisi parmi Ca2+, Mg2+, Na + ou K+ et plus préférentiellement Mr désigne Na + ou K. Les agents solubilisants employés dans l'invention présentent une masse molaire allant de 130 à 500 g / mol. Cette masse molaire correspond à la forme acide de l'agent solubilisant, c'est-à-dire lorsque le ou les groupement(s) acide carboxylique sont tous sous forme acide : 0 OH De préférence, la masse molaire des agents solubilisants va de 130 à 450 g / mol, et plus préférentiellement encore de 130 à 400 g / mol. Selon un mode de réalisation préféré, les agents solubilisants employés dans l'invention sont solubles dans l'eau. Par « soluble dans l'eau », on entend que ces agents présentent dans l'eau à un pH de 7 et à 25°C une solubilité minimale de 50 mmol/L, de préférence une solubilité minimale de 100 mmol/L, et plus préférentiellement de 250 mmol/L. Selon un mode de réalisation préféré, le ou les agents solubilisants employés dans l'invention répondent à la formule générale (I) suivante : Y1NArX0IVI (I) y/ ' 2 0 avec : Ar désigne un noyau aromatique comprenant au moins 6 chaînons ; X désigne un radical divalent linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, dont la chaîne principale est constituée de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ladite chaîne principale pouvant en option porter un ou plusieurs substituants ; Y1 et Y2 désignent, indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène ; un groupement -OH ; un groupement -OR' avec R1 désignant un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical hydroxyalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; et de préférence Y1 et Y2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement -OH ; et M désigne un cation tel que notamment Na + ou K. De préférence, Ar désigne un noyau benzénique ou un noyau indole. Selon un premier mode de réalisation particulièrement préféré, Ar désigne un noyau benzénique. Dans ce mode de réalisation, le ou les agents solubilisants répondent à la formule (Ta) suivante : avec X, Y1, Y2 et M tels que définis ci-avant. Selon un second mode de réalisation préféré, Ar désigne un noyau indole. Dans ce mode de réalisation, le ou les agents solubilisants répondent de préférence à la formule (lb) suivante : OM (lb) avec X, Y1, Y2 et M tels que définis ci-avant. Dans les formules (I), (la) et (lb) ci-avant, le radical divalent X comprend une chaîne principale, constituée de 1 à 4 atomes de carbone et en option 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote et d'oxygène. Les atomes de carbone constituant la chaîne principale peuvent être indépendamment les uns des autres saturés ou insaturés et dans ce dernier cas être liés par double liaison à un atome d'oxygène (l'atome de carbone est alors présent sous forme de groupement carbonyle). Par chaîne principale, on désigne un enchaînement d'atomes comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et reliant de manière linéaire, le groupement aromatique Ar à un groupement carboxylate -COOM. Comme exposé ci-avant, cette chaîne principale peut porter un ou plusieurs substituants, c'est-à-dire un ou plusieurs atomes ou groupements d'atomes différents d'un atome d'hydrogène. Le ou les substituants répondent alors avantageusement à la formule générale : -L-Z avec : L désigne une liaison simple ou un groupement choisi parmi un groupement amide, un groupement carbamate ou un groupement urée ; et Z désigne un groupement hydroxy (-OH) ; un groupement acide carboxylique salifié (-COOM' avec M' = Na + ou K+) ; ou un radical linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tel que notamment un ou plusieurs atomes d'oxygène. De préférence, L désigne une liaison simple ou un groupement amide. De préférence, Z est choisi parmi un groupement hydroxy (OH) ou un radical linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone pouvant en option porter un ou plusieurs groupement hydroxy (-OH) et/ou groupement acide carboxylique salifié (-COOM" avec M" = Na + ou K+). Selon un mode de réalisation préféré le ou les agents solubilisants répondent à la formule (Ta) ci-avant dans laquelle : - Yi et Y2 désignent tous deux un atome d'hydrogène ; - X désigne un radical divalent linéaire, saturé ou insaturé, dont la chaîne principale est constituée de 1 à 4 atomes de carbone et en option un ou deux hétéroatome(s) choisi(s) parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ladite chaîne ne portant pas de substituant autre que des atomes d'hydrogène. Dans ce mode de réalisation, de préférence la chaîne principale est constituée de 1 ou 2 atomes de carbone et en option un hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène, et plus préférentiellement la chaîne principale est constituée de 1 ou 2 atomes de carbone. Selon un autre mode de réalisation préféré, le ou les agents solubilisants répondent à la formule (Ta) ci-avant dans laquelle : - Yi et Y2 désignent tous deux un atome d'hydrogène ; - X désigne un radical divalent ramifié, saturé ou insaturé, dont la chaîne principale est constituée de 1 à 4 atomes de carbone et en option un ou deux hétéroatome(s) choisi(s) parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ladite chaîne portant un ou plusieurs substituant -L-Z tel que défini(s) ci-avant. Dans ce mode de réalisation, de préférence la chaîne principale est constituée de 1 ou 2 atomes de carbone et en option un hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène, et plus préférentiellement la chaîne principale est constituée de 1 ou 2 atomes de carbone. Dans ce mode de réalisation, selon une première variante préférée, la chaîne principale porte un ou plusieurs, et de préférence un, substituant(s) -L-Z, avec L désignant un groupement amide et Z désignant un radical linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone pouvant en option porter un ou plusieurs groupement hydroxy (-OH) et/ou un groupement acide carboxylique salifié (-COOM" avec M" = Na + ou K+). Dans ce mode de réalisation, selon une seconde variante également préférée, la chaîne principale porte un ou plusieurs substituant(s) -L-Z, L désignant une simple liaison et Z désignant un groupement hydroxy (-OH) ; un groupement acide carboxylique salifié (-COOM' avec M' = Na + ou K+) ; ou un radical linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et portant éventuellement un ou plusieurs groupements hydroxy (-OH) et/ou un groupement acide carboxylique salifié (-COOM" avec M" = Na + ou K+). Dans cette seconde variante, de préférence Z désigne un groupement hydroxy (-OH) ou un groupement acide carboxylique salifié (-COOM' avec M' = Na + ou K+). La chaîne principale du radical divalent X peut alors par exemple porter : - un ou plusieurs groupement(s) hydroxy (-OH) ; ou - un ou plusieurs groupements acide carboxylique salifié (COOM') et de préférence un groupement acide carboxylique salifié; ou encore - un ou plusieurs groupements hydroxy (-OH) et un ou plusieurs groupements acide carboxylique salifié (-COOM') et de préférence un groupement hydroxy et un groupement acide carboxylique salifié. Selon un autre mode de réalisation préféré le ou les agents solubilisants répondent à la formule (Ta) ci-avant dans laquelle : - l'un au moins de Yi et Y2 désigne un groupement -OH, et de préférence Yi désigne un groupement -OH et Y2 désigne un atome d'hydrogène ; - X désigne un radical divalent linéaire, saturé ou insaturé, dont la chaîne principale est constituée de 1 à 4 atomes de carbone et en option un ou deux hétéroatome(s) choisi(s) parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ladite chaîne ne portant pas de substituant autre que des atomes d'hydrogène. Dans ce mode de réalisation, de préférence la chaîne principale est constituée de 1 ou 2 atomes de carbone et en option un hétéroatome choisi parmi les atomes d' azote et d' oxygène, et plus préférentiellement la chaîne principale est constituée de 1 ou 2 atomes de carbone. Selon un autre mode de réalisation préféré le ou les agents solubilisants répondent à la formule (Ta) ci-avant dans laquelle : - l'un au moins de Yi et Y2 désigne un groupement -OH, et de préférence Yi désigne un groupement -OH et Y2 désigne un atome d'hydrogène ; - X désigne un radical divalent ramifié, saturé ou insaturé, dont la chaîne principale est constituée de 1 à 4 atomes de carbone et en option un ou deux hétéroatome(s) choisi(s) parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ladite chaîne portant un ou plusieurs substituant -L-Z tel que défini(s) ci-avant. Dans ce mode de réalisation, de préférence la chaîne principale est constituée de 1 ou 2 atomes de carbone et en option un hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène, et plus préférentiellement la chaîne principale est constituée de 1 ou 2 atomes de carbone. Dans ce mode de réalisation, selon une première variante préférée, la chaîne principale porte un ou plusieurs, et de préférence un, substituant(s) -L-Z, avec L désignant un groupement amide et Z désignant un radical linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone pouvant en option porter un ou plusieurs groupement hydroxy (-OH) et/ou un groupement acide carboxylique salifié (-COOM" avec M" = Na + ou K+). Dans ce mode de réalisation, selon une seconde variante également préférée, la chaîne principale porte un ou plusieurs substituant(s) -L-Z, L désignant une simple liaison et Z désignant un groupement hydroxy (-OH) ; un groupement acide carboxylique salifié (-COOM' avec M' = Na + ou K+) ; ou un radical linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et portant éventuellement un ou plusieurs groupements hydroxy (-OH) et/ou un groupement acide carboxylique salifié (-COOM" avec M" = Na + ou K+). Dans cette seconde variante, de préférence Z désigne un groupement hydroxy (-OH) ou un groupement acide carboxylique salifié (-COOM' avec M' = Na + ou K+). La chaîne principale du radical divalent X peut alors par exemple porter : - un ou plusieurs groupement(s) hydroxy (-OH) ; ou - un ou plusieurs groupements acide carboxylique salifié (- COOM') et de préférence un groupement acide carboxylique salifié; ou encore - un ou plusieurs groupements hydroxy (-OH) et un ou plusieurs groupements acide carboxylique salifié (-COOM') et de préférence un groupement hydroxy et un groupement acide carboxylique salifié. Selon un mode de réalisation également préféré de l'invention, le composé de formule (I) est issu d'un acide aminé naturel ou synthétique portant un cycle aromatique. Parmi les acides aminés naturels, on préfère tout particulièrement employer les alpha-acide aminés tels que la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le composé de formule (I) est issu de la phénylalanine.Selon un mode de réalisation l'acide aminé synthétique est la phénylglycine. Les acides aminés peuvent être employés sous forme de l'un ou l'autre de leurs isomères optiques (formes L ou D), ou sous forme d'un mélange de tels isomères et notamment sous forme de racémate. De préférence, l'agent solubilisant selon l'invention est issu d'un acide aminé dont le groupement amine a été transformé en un groupement choisi parmi un groupement amide, un groupement carbamate ou un groupement urée. Ledit groupement amide, carbamate ou urée peut être relié à un atome d'hydrogène ou à un substituant hydrocarboné contenant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs atomes d' oxygène. De préférence, l'agent solubilisant et notamment le composé de formule (I) est issu d'un acide aminé dont le groupement amine a été transformé en un groupement amide. De préférence, ledit groupement amide est substituée par un radical hydrocarboné contenant de 1 à 6, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et pouvant en option porter un ou plusieurs groupement hydroxy (-OH). Un composé particulièrement préféré est le N-hydroxyacétylphénylalanine, répondant à la formule suivante : HO employé sous forme de sel de sodium ou de potassium. Selon un mode de réalisation également préféré, l'agent solubilisant et notamment le composé de formule (I) est issu d'un phénol, et plus particulièrement d'un phénol dont le cycle aromatique n'est pas substitué. A titre d'exemples additionnels non limitatifs de composés de formule (I) convenant particulièrement à la mise en oeuvre de la présente invention, on peut citer les composés suivants, employés sous forme de sels de sodium ou de potassium : Nom Structure Acide phénylacétique si 0 OH Acide mandélique lel OH OH 0 Acide hydro-cinnamique el 0 OH Acide trans-cinnamique le 0 OH Acide 2-phénoxy-propionique 0 Acide 3-phényl-lactique el OH 0 OH Acide phényl-succinique HO Os 0 OH Acide alpha-hydroxyhippurique * 0 OH 0 C)1-1 N H La composition selon l'invention comprend avantageusement le ou les agents(s) solubilisant(s) tels que décrits ci-avant en une concentration totale allant de 1 g/L à 100 g/L. La composition selon l'invention contient également une ou plusieurs protéine(s). Par protéine, on désigne de manière connue en soi une macromolécule composée d'une ou plusieurs chaînes d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. Les protéines mises en oeuvre dans l'invention peuvent être d'origine naturelle ou synthétique. L'invention convient tout particulièrement à la solubilisation de protéines contenant au moins 10, et de préférence au moins 50 acides aminés. De préférence, les protéines intervenant dans la présente invention présentent un point isoélectrique allant de 4 à 9, plus préférentiellement de 4,5 à 8,5, et plus particulièrement de 5,5 à 8. L'invention s'applique tout particulièrement à des protéines qui présentent à leur point isoélectrique une diminution de leur solubilité maximale dans l'eau d'au moins 2%, de préférence au moins 5%, voire au moins 10%. Pour de telles protéines, on constate notamment par simple observation visuelle qu'une solution aqueuse les contenant passe de limpide à trouble, lorsque le pH de la solution approche le point isoélectrique de la protéine. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la ou les protéines sont choisies parmi les protéines thérapeutiques. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la ou les protéines sont choisies parmi les protéines contenant au moins un fragment d'anticorps. On entend par « protéine comprenant au moins un fragment d'anticorps » une protéine choisie parmi les anticorps monoclonaux (mAbs), les anticorps polyclonaux, les protéines de fusion, les nanobodies, les anticorps bispécifiques et les anticorps couplés à des principes actifs cytotoxiques (ADC). Selon un mode de réalisation de la présente invention, la protéine comportant au moins un fragment d'anticorps est un anticorps monoclonal. On entend par « anticorps monoclonal » un anticorps complet, un fragment d'anticorps ou un dérivé d'anticorps qui possède une spécificité identique et unique c'est à dire qui ne reconnait qu'un seul type d'épitope sur un antigène donné. Selon la présente invention, un anticorps monoclonal peut aussi être appelé immunoglobuline (ci-après Ig). On entend par « anticorps complet » un anticorps composé de deux chaînes lourdes identiques (" CH ") et de deux chaînes légères identiques (" CL ") qui sont liées par un pont disulfure. Chaque chaîne est constituée, en position N-terminale, d'une région (ou domaine) variable (codée par les gènes réarrangés V-J pour les chaînes légères et V-D-J pour les chaînes lourdes) spécifique de l'antigène contre lequel l'anticorps est dirigé, et en position C-terminale, d'une région constante, constituée d'un seul domaine CL pour les chaînes légères ou de plusieurs domaines pour les chaînes lourdes. Chaque région variable comprend trois segments appelés " régions déterminant la complémentarité " (" CDRs ") ou " régions hypervariables ", qui sont principalement responsables de la liaison à l'épitope d'un antigène. Les deux chaînes lourdes (H, Heavy) et les deux chaînes légères (L, Light) sont identiques entre elles. La chaîne légère est composée de 2 domaines, un domaine variable V et un domaine constant C, repliés indépendamment l'un de l'autre dans l'espace. On les appelle VL et CL. La chaîne lourde comporte également un domaine V noté VH et 3 ou 4 domaines C noté de CH1 à CH4. Chaque domaine comprend environ 110 acides aminés et est structuré de manière comparable. Les 2 chaînes lourdes sont liées par des ponts disulfures et chaque chaîne lourde est liée à une chaîne légère par un pont disulfure également. La région qui détermine la spécificité de l'anticorps pour l'antigène est portée par les parties variables, alors que les parties constantes peuvent interagir avec les récepteurs Fc des cellules effectrices ou des molécules comme le complément pour médier différentes propriétés fonctionnelles. Le terme " VH " fait référence aux régions variables d'une chaîne lourde d'immunoglobuline d'un anticorps, incluant les chaînes lourdes d'un fragment Fv, scFv, dsFy, Fab, Fab' ou F(ab)'. Le terme " VL " fait référence aux régions variables d'une chaîne légère d'immunoglobuline d'un anticorps, incluant les chaînes légères d'un fragment Fv, scFv, dsFy, Fab, Fab' ou F(ab)'. Par " régions CDR ou CDRs ", on entend désigner les régions hypervariables des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines comme définies par Kabat et al. (Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5t" Ed., U.S. Department of Health and Human Services, NIH, 1991 , and later editions). Il existe 3 CDRs de chaîne lourde et 3 CDRs de chaîne légère. Le terme CDR ou CDRs est utilisé ici pour désigner suivant les cas, l'une de ces régions ou plusieurs, voire l'ensemble, de ces régions qui contiennent la majorité des résidus d'acides aminés responsables de la liaison affine de l'anticorps pour l'antigène ou l'épitope qu'il reconnaît. Les régions les plus conservées des domaines variables sont appelées régions ou séquences FR pour " framework " ou régions " charpentes" au nombre de 4 (FR 1 à FR4). Les anticorps sont subdivisés en 5 classes ou isotypes : IgG, IgA, IgM, IgE et IgD selon la structure des domaines constants des chaînes lourdes, i.e. respectivement chaînes y, a, [t, c et Ô. Les classes des IgG et des IgA sont par ailleurs subdivisées en sous-classes selon notamment la taille des régions charnières ainsi que le nombre et la position de ponts disulfures entre chaînes lourdes. La classe des IgG est subdivisée en 4 sous-classes i.e. IgGl, IgG2, IgG3 et IgG4. La classe des IgA est quant à elle subdivisée en 2 sous-classes i.e. IgAl et IgA2. De préférence, la protéine comportant au moins un fragment d'anticorps est un anticorps monoclonal choisi parmi les IgG, les IgA, les IgM, les IgE et les IgD. Les IgA peuvent être choisies parmi les IgAl et les IgA2, et les IgG peuvent être choisis parmi les IgGl, les IgG2, les IgG3 et les IgG4. Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un IgG. Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un IgA. IgM. IgE. IgD. IgGl. IgG2. IgG3. IgG4. IgAl. IgA2. Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un Dans un mode de réalisation, l'anticorps monoclonal est un On entend par « fragment d'anticorps » tout fragment fonctionnel d'anticorps e.g. Fab (Fragment antigen binding), Fv, scFy (single chain Fv), Fc (Fragment cristallisable), F(ab') 2, Fab', scFv-Fc, des polypeptides synthétiques contenant les séquences d'un ou de CDRs, qui possèdent généralement la même spécificité de fixation que l'anticorps dont ils sont issus. Les fragments d'anticorps employés dans l'invention peuvent être obtenus à partir des anticorps par des méthodes telles que la digestion par des enzymes, comme la pepsine ou la papaïne et/ou par clivage des ponts disulfures par réduction chimique. La digestion enzymatique des anticorps par la papaïne génère 2 fragments identiques, qu'on appelle « fragment Fab (Fragment Antigen Binding), et un fragment Fc (fragment cristallisable). Le fragment Fc est le support des fonctions effectrices des immunoglobulines. Par digestion à la pepsine, un fragment F (ab') 2 est généré, où les deux fragments Fab restent liés par deux ponts disulfure, et le fragment Fc est scindé en plusieurs peptides. Le fragment F (ab') 2 est formé de deux fragments Fab', liés par des ponts disulfure intercaténaires pour former un F(ab')2. Ainsi, le ou les anticorps monoclonaux selon l'invention peuvent avantageusement contenir un ou plusieurs de ces fragments, et toutes les combinaisons entre les fragments précédemment cités peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention. On entend par « dérivé d'anticorps » tout anticorps, cet anticorps pouvant comprendre une ou plusieurs mutations, substitutions, délétions et/ou additions d'un ou plusieurs résidus d'acides aminés. Un tel ajout, substitution ou délétion peut être localisé à n'importe quelle position dans la molécule. Dans le cas où plusieurs acides aminés ont été ajoutés, substitués ou délétés, toute combinaison d'ajout, de substitution ou de délétion peut être considérée, à condition que l'anticorps résultant présente toujours au moins les propriétés avantageuses de l'anticorps de l'invention. Selon l' invention, l'anticorps monoclonal peut avantageusement être un anticorps chimérique ou un anticorps humanisé. Par « anticorps chimérique » on entend un anticorps dont les régions variables des chaînes légères et lourdes, ou au moins un domaine ou fragment de ces régions, appartiennent à une espèce différente de l'espèce à laquelle appartiennent les régions constantes des chaînes légères et des chaînes lourdes. Par « anticorps humanisé » on entend un anticorps qui contient principalement des séquences immunoglobuline humaines. Ce terme fait généralement référence à une immunoglobuline non humaine qui a été modifiées par incorporation de séquences humaines ou de résidus trouvés dans des séquences humaines. Les anticorps décrits ci-avant peuvent par exemple être obtenus en utilisant les techniques standard de l'ADN recombinant, bien connues de l'homme du métier, par exemple en utilisant les techniques de construction des anticorps chimériques décrites par exemple dans Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, pp. 6851-55 (1984), où la technologie de l'ADN recombinant est utilisée pour remplacer la région constante d'une chaîne lourde et/ou la région constante d'une chaîne légère d'un anticorps provenant d'un mammifère non-humain avec les régions correspondantes d'une immunoglobuline humaine. De tels anticorps et leur mode de préparation ont également été décrits dans la demande de brevet EP 173 494, dans le document Neuberger, M.S. et al., Nature 312 (5995) : 604-8 (1985), ainsi que dans le document EP 125 023 par exemple. Des méthodes pour générer des anticorps chimériques sont largement disponibles pour l'homme du métier. Par exemple, les chaînes lourdes et légères de l'anticorps peuvent être exprimées séparément en utilisant un vecteur pour chaque chaîne, ou bien être intégrées dans un seul vecteur. A titre d'exemple on citera parmi les anticorps monoclonaux commercialisés les anticorps monoclonaux suivants : le Muromonab- CD3 (commercialisé sous le nom de Orthoclone Okt3()), l'Abciximab (commercialisé sous le nom de Reopro ), le Rituximab (commercialisé sous les noms de MabThera® et Rituxanc)), le Basiliximab (commercialisé sous le nom de Simulect ), le Daclizumab (commercialisé sous le nom de Zenapax()), le Palivizumab (commercialisé sous le nom de Synagis ), l'Infliximab (commercialisé sous le nom de Remicade°), le Trastuzumab (commercialisé sous le nom de Herceptinc), l'Alemtuzumab (commercialisé sous les noms de MabCampath®, Campath-1H®), l'Adalimumab (commercialisé sous le nom de Humira ), le Tositumomab-I131 (commercialisé sous le nom de Bexxarc)), l'Efalizumab (commercialisé sous le nom de Raptiva°), le Cetuximab (commercialisé sous le nom de Erbitux°), l'Ibritumomab tiuxetan (commercialisé sous le nom de Zevalinc)), l'Omalizumab (commercialisé sous le nom de Xolair ), le Bevacizumab (commercialisé sous le nom de Avastinc), le Natalizumab (commercialisé sous le nom de Tysabric)), le Ranibizumab (commercialisé sous le nom de Lucentis ), le Panitumumab (commercialisé sous le nom de Vectibix°), l'Eculizumab (commercialisé sous le nom de Soliris ), le Certolizumab pegol (commercialisé sous le nom de Cimziac)), le Golimumab (commercialisé sous le nom de Simponic)), le Canakinumab (commercialisé sous le nom de Ilarisc)), le Catumaxomab (commercialisé sous le nom de Removabc), l'Ustekinumab (commercialisé sous le nom de Stelara°), le Tocilizumab (commercialisé sous les noms de RoActemra°, et Actemra ), l'Ofatumumab (commercialisé sous le nom de Arzerra ), le Denosumab (commercialisé sous le nom de Prolia ), le Belimumab (commercialisé sous le nom de Benlysta°), le Raxibacumab (pas encore commercialisé), l'Ipilimumab (commercialisé sous le nom de 25 Yervoy°)et le Pertuzumab (commercialisé sous le nom de Perj eta°). Selon un mode de réalisation de la présente invention, la protéine comportant au moins un fragment d'anticorps est un anticorps polyclonal. On entend par « anticorps polyclonal » un mélange d'anticorps 30 complets, un mélange de fragments d'anticorps ou un mélange de dérivés d'anticorps tel que décrits ci-avant, reconnaissant différents types d'épitopes sur un antigène donné. 15 20 Selon un mode de réalisation de la présente invention, la protéine comportant au moins un fragment d'anticorps est une protéine de fusion. On entend par « protéine de fusion » une construction qui renferme plusieurs protéines ou polypeptides d'origine différente. Cette protéine de fusion est codée par un acide nucléique obtenu par les technologies d'ADN recombinant bien connues de l'homme du métier. Selon la présente invention, la protéine de fusion est constituée par un fragment d'anticorps monoclonal tel que précédemment décrit et un fragment d'une protéique d'intérêt. A titre d'exemple on citera la protéine de fusion constituée par un fragment d'anticorps monoclonal qui est la région Fc d'une immunoglobuline IgG1 et un fragment d'une protéine d'intérêt qui est le domaine extra-cellulaire du récepteur de protéine CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), cette protéine de fusion i.e. abatacept, étant commercialisée sous le nom dOrencia®. A titre d'exemple on citera également la protéine de fusion constituée par un fragment d'anticorps monoclonal qui est la région Fc d'une IgG1 et un fragment d'une protéine d'intérêt qui est la fraction P75 du récepteur soluble du TNF-alpha, cette protéine de fusion i.e. etanercept étant commmercialisée sous le nom Enbrel®. A titre d'exemple on citera également la protéine de fusion constituée par un fragment d'anticorps monoclonal qui est la région Fc d'une IgG1 et un fragment d'une protéine d'intérêt qui sont les portions extracellulaires de l'IL-1R1 (interleukin-1 receptor component) et de IL-1RAcP (IL-1 receptor accessory protein), cette protéine de fusion i.e. rilonacept étant commercialisée sous le nom de Arcalyst® A titre d'exemple on citera également la protéine de fusion constituée par un fragment d'anticorps monoclonal qui sont les régions IgG1 charnière, C(H)2 et C(H)3, et un fragment d'une protéine d'intérêt qui est le domaine extracellulaire de LFA-3, cette protéine de fusion i.e. alefacept étant commercialisée sous le nom dAmevive®. Selon un mode de réalisation de la présente invention, la protéine comportant au moins un fragment d'anticorps est un nanobody. On entend par « nanobody » tout domaine variable unique de chaînes lourdes d'immunoglobuline. Les nanobodies sont plus largement décrits dans la publication D. Saerens and S. Muyldermans (eds.) Single Domain Antibodies : Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, vol. 911; et Med Microbiol Immunol (2009). Selon un mode de réalisation de la présente invention, la protéine comportant au moins un fragment d'anticorps est un anticorps b i sp éci fi que. On entend par « anticorps bispécifique » (aussi appelé anticorps bifonctionnel ou « diabody ») tout fragment d'immunoglobuline comprenant 2 sites de présentation à l'antigène. Les anticorps bifonctionnels sont plus largement décrits dans la publication Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993). Selon un mode de réalisation de la présente invention, la protéine comportant au moins un fragment d'anticorps est un anticorps couplé à un principe actif cytotoxique. On entend par « anticorps couplé à un principe actif cytotoxique » un anticorps monoclonal tel que précédemment décrit couplé à un principe actif cytotoxique. A titre d'exemple de principe actif cytotoxique, on citera notamment vedotin. Un exemple d'anticorps couplé à un principe actif cytotoxique est l'anticorps brentuximab couplé au principe actif cytotoxique vedotin. Cet anticorps couplé à ce principe actif cytotoxique est commercialisé sous le nom dAdcetris®. Selon un mode de réalisation également préféré de l'invention, la ou les protéine(s) sont choisies parmi les hormones. L'on peut citer en particulier : l'insuline ; les facteurs de croissance tels que les BMP (de l'anglais « Bone Morphogenetic Protein »), les PDGF (de l'anglais « Platelet-Derived Growth Factor »), les facteurs de coagulation, les hormones para-thyroïdiques. La ou les protéines sont présentes dans la composition selon l'invention sous forme dispersée ou solubilisée, et de préférence sous forme solubilisée (c'est-à-dire, dissoute). D'une manière générale, la composition selon l'invention contient une concentration totale en protéine(s) pouvant aller de 0,5 à 400 mg/mL. De préférence, la concentration totale en protéine(s) va de 50 à 350 mg/mL, en particulier de 80 à 250 mg/mL, de préférence de 80 à 200 mg/mL, plus préférentiellement de 100 à 200 mg/mL, mieux de 120 à 200 mg/mL, et mieux encore de 120 à 180 mg/mL. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, la concentration de la protéine dans la composition est supérieure à la concentration maximale de la même protéine en solution aqueuse à son point isoélectrique, à une température de 25°C. Typiquement, la protéine est présente dans la composition une osmolalité inférieure ou égale à 700 mosmol/L, notamment inférieure ou égale à 500 mosmol/L, voire inférieure ou égale à 350 mosmol/L. Typiquement, la protéine est présente dans la composition une osmolalité supérieure ou égale à 150 mosmol/L, notamment supérieure ou égale à 200 mosmol/L, voire supérieure ou égale à 250 mosmol/L. Typiquement, la protéine est présente dans la composition une osmolalité allant de 150 à 700 mosmol/L, notamment allant de 200 à 500 mosmol/L, voire allant de 250 à 350 mosmol/L. L'osmolalité peut être mesurée par un appareil Foske MicroOsmometer - Model 210. En outre, le ratio molaire entre la quantité totale d'agent(s) solubilisant(s) et la quantité totale de protéine(s) dans la composition est avantageusement supérieur ou égal à 20, de préférence supérieur ou égal à 35, et plus préférentiellement supérieur ou égal à 45. Plus particulièrement, le ratio molaire entre la quantité totale d'agent(s) solubilisant(s) et la quantité totale de protéine(s) dans la composition est supérieur ou égal à 100, de préférence supérieur ou égal à 150, et plus préférentiellement supérieur ou égal à 200. La composition selon l'invention comprend un milieu aqueux, c'est-à-dire qu'elle comprend de l'eau comme composant principal. Avantageusement, la composition comprend plus de 50% en poids d'eau, de préférence au moins 70% en poids d'eau, plus préférentiellement au moins 80% en poids d'eau et mieux encore au moins 90% en poids d'eau, par rapport à son poids total. L'eau employée dans la composition peut notamment être une eau stérile pour injection ou une eau bactériostatique pour injection. D'une manière générale, le pH de la composition selon l'invention peut aller de 4 à 8. Selon un mode de réalisation de l'invention, le pH de la composition va de 5 à 6,5. Selon un autre mode de réalisation, le pH va de 5 à 8, de préférence de 6 à 7,5, et plus préférentiellement de 6 à 7. Le pH de la composition peut être ajusté de manière connue en soi par l'ajout d'acides, de bases et/ou de systèmes tampon, de préférence pharmaceutiquement acceptables. La composition selon l'invention présente avantageusement une viscosité, mesurée à 25°C et à pression atmosphérique, inférieure ou égale à 20 cP. Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs acide(s) pharmaceutiquement acceptable(s). Ces acides peuvent en particulier être choisis parmi l'acide hydrochlorique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide ascorbique, l'acide éthylène diamine tétraacétique (appelé aussi EDTA), l'acide tartrique. Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une ou plusieurs base(s) pharmaceutiquement acceptable(s). Ces bases peuvent en particulier être choisies parmi les bases inorganiques formées à partir des métaux tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, et notamment dans le groupe constitué par la soude (NaOH), la potasse (KOH), l'hydroxyde de magnésium (Mg(OH)2). Additionnellement, les acides et/ou bases pharmaceutiquement acceptables incluent ceux ou celles dérivés d'acides aminés comme par exemple l'histidine, l'arginine ou la glycine. Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend un système tampon pharmaceutiquement acceptable. Ces systèmes tampons pharmaceutiquement acceptables incluent ceux qui sont dérivés des sels des acides et des bases précédemment citées ou de la combinaison de ces derniers. Le système tampon peut notamment être choisi parmi les associations suivantes: phosphate de sodium monobasique (appelé aussi phosphate monosodique)/phosphate de sodium dibasique (appelé aussi phosphate disodique), phosphate de potassium monobasique (appelé aussi phosphate monopotassique)/phosphate de sodium dibasique (appelé aussi phosphate disodique)/sel de sodium, acide acétique/acétate de sodium, acide citrique/citrate de sodium, hydrochlorate de L-histidine/histidine, hydrochlorate de glycine/glycine. La composition selon l'invention peut comprendre en outre un ou plusieurs sel(s) inorganique(s), de préférence choisis parmi les sel(s) inorganique(s) pharmaceutiquement acceptables. De tels sels peuvent notamment être choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de potassium et le chlorure d'étain(II). La composition selon l'invention peut comprendre la ou les protéines comme seul actif thérapeutique. Elle peut également comprendre, en plus de la ou des protéines, d'autres actifs thérapeutiques. La composition selon l'invention peut comprendre en outre tout additif, adjuvant ou excipient, de préférence pharmaceutiquement acceptable. L'homme de l'art veillera à choisir ce ou ces éventuels composés et/ou actifs complémentaires de manière telle que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par la ou les adjonctions envisagées. De tels additifs peuvent être en général présents en quantité comprise pour chacun d'entre eux entre 0 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. En particulier, la composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent conservateur. Le ou les agents conservateurs peuvent notamment être choisis parmi l'alcool benzylique, le phénol, le m-crésol et la povidone. La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un tensio-actif. Le ou les tensio-actifs peuvent être par exemple choisis parmi le polysorbate 20 (appelé aussi PS20 ou Tween20), le polysorbate 80 (appelé aussi PS80 Tween80), le Pluronic F-68, les « Brij » ainsi que les alkylglucosides tels que le n-dodecyl-â-D-maltoglucoside (DDM). La composition selon l'invention peut comprendre en outre un agent lyoprotecteur et/ou un sucre pharmaceutiquement acceptable. L'agent lyoprotecteur et le sucre pharmaceutiquement acceptable peuvent par exemple être choisis parmi l'a-tréhalose, le saccharose (appelé aussi sucrose), le maltose, le mannitol, le sorbitol, le dextran. L'on peut également employer comme agent lyoprotecteur incluent des acides aminés tels que l'histidine. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la composition selon l'invention est destinée à une utilisation thérapeutique, à usage humain ou animal. La composition selon l'invention est alors une composition pharmaceutique ou vétérinaire, de préférence pharmaceutique. Dans ce mode de réalisation, la composition selon l'invention est de préférence destinée à une administration par voie systémique. Il s'agit notamment d'une composition injectable, destinée à être administrée par exemple par injection intraveineuse, par injection sous-cutanée ou par injection intramusculaire, et plus préférentiellement par injection sous-cutanée. De manière particulièrement préférée, la composition selon l'invention est destinée à une utilisation thérapeutique chez l'être humain. La présente invention a également pour objet la composition telle que décrite ci-avant, pour son utilisation comme médicament. Selon un mode de réalisation préférée, l'invention a pour objet la composition telle que décrite ci-avant, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter une ou plusieurs pathologies chez l'homme ou 1 ' animal. La composition est particulièrement utile pour traiter toutes les pathologies humaines impliquant l'administration au patient d'une ou plusieurs protéines thérapeutiques. En particulier, et de manière non limitative, la composition selon l'invention peut être utilisée pour traiter les diverses formes de cancer, les diabètes, les maladies auto- immunes, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Crohn, les maladies cardiovasculaires, les anémies, les rejets de greffe, les scléroses, l'arthrite rhumatoïde. La composition selon l'invention peut être préparée par simple mélange dans l'eau de ses ingrédients, sous agitation. Elle peut être en particulier préparée en mélangeant dans l'eau le ou les agent(s) solubilisant(s) et la ou le protéine(s), à un pH de préférence différent du point isoélectrique de la ou des protéine(s) considérées. Le pH peut être ensuite ajusté si besoin. L'invention concerne enfin l'utilisation, afin d'améliorer la solubilisation de protéines au sein d'une composition aqueuse, d'un agent solubilisant constitué d'un composé anionique de structure non saccharidique, qui contient au moins un noyau aromatique comprenant au moins 6 chaînons et au moins un groupement acide carboxylique sous forme salifiée, et qui présente sous sa forme acide une masse molaire allant de 130 à 500 g/mol. Tout de qui a été décrit ci-avant concernant la composition selon l'invention s'applique par analogie à l'utilisation selon l' invention. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans toutefois présenter un caractère limitatif. EXEMPLES : Partie A : Synthèse Exemple Al : molécule Al La molécule Al ou N-(2-hydroxyacétyl-)-L-phénylalanine est obtenue à partir du méthyl ester de la L-phénylalanine, sel de chlorhydrate (Bachem) et de l'acide glycolique (Alfa Aesar) selon le procédé décrit dans l'article Pratt R.F. et al. Biochemistry, 2006, 45, 13074-13082. Rendement: 7,5 g (77%) RMN 1F1 (DMSO-d6, ppm) : 3,00-3,20 (2H) ; 3,80 (1H) ; 4,55 (1H) ; 5,60 (1H) ; 7,15-7,50 (5H) ; 7,70 (1H) ; 12,90 (1H). Partie B : Préparation des solutions de composés utilisées dans les exemples suivants Numéro Fournisseur Référence Concentration CAS Solution Mère Molécule Al - Adocia - 315 mg/mL Sucrose 57-50-1 Sigma S3929 800 mM L-histidine 71-00-1 Sigma H6034 200 mM Acide Mandélique 90-64-2 Aldrich M2101 1000 mM Acide Acétique 64-19-7 Roth 3738.1 1000 mM Acide 103-82-2 Aldrich P16621 900 mM Phénylacétique Acide 2- 940-31-8 Aldrich 197149 1125 mM phénoxypropionique Exemple Bi : Préparation d'une solution de la molécule Al à 315 mg/mL La forme solide de la molécule Al est solubilisée dans l'hydroxyde de sodium à 1 mol/L, puis en ajoutant de l'hydroxyde de sodium à 10 mol/L, de sorte à obtenir une solution à 315 mg/mL à pH 5,1. Exemple B2 : Préparation d'une solution de sucrose à 800 mM. Le sucrose (CAS 57-50-1, Ref Sigma S3929) est solubilisé dans l'eau à la concentration de 800mM. Exemple B3 : Préparation d'une solution de L-histidine à 200 mM. La L-histidine (CAS 71-00-1, Ref Sigma H6034) est solubilisée dans l'eau à la concentration de 200 mM. La solution obtenue possède un pH de 6,5. Exemple B4 : Préparation de la solution d'acide mandélique à 1000 mM L'acide mandélique (CAS 90-64-2, Ref Aldrich M2101) est solubilisé dans l'hydroxyde de sodium à 1 mol/L, puis en ajoutant de l'hydroxyde de sodium à 10 mol/L, de sorte à obtenir une solution à 1000 mM à pH 5,1. Exemple B5 : Préparation de la solution d'acide acétique à 1000mM L'acide acétique (CAS 64-19-7, Ref Roth 3738.1) est dilué dans l'eau à 1000 mM. Exemple B6 : Préparation de la solution d'acide phénylacétique à 900 mM L'acide phénylacétique (CAS 103-82-2, Ref Aldrich P16621) est solubilisé dans l'hydroxyde de sodium à 1 mol/L de sorte à obtenir une solution à 900 mM à pH 5,9. Exemple B7 : Préparation de la solution d'acide 2- phénoxypropionique à 1125 mM L'acide 2-phénoxypropionique (CAS 940-31-8, Ref Aldrich 197149) est solubilisé dans l'hydroxyde de sodium à 1 mol/L, puis en ajoutant de l'hydroxyde de sodium à 10 mol/L de sorte à obtenir une solution à 1000 mM à pH 12,5. Partie C : Solubilisation de protéines à leurs points isoélectriques Exemple Cl : Solubilisation de l'insuline humaine à son point isoélectrique L'insuline humaine a un point isoélectrique (pI) de 5,3. Au pH de 5,3 l'insuline humaine précipite à une concentration supérieure ou égale à 10 UI/ml. Un test de solubilité au pI de l'insuline humaine avec différents composés est exécuté. Une solution d'insuline humaine à 500 UI/mL est préparée. Des solutions de composés à différentes concentrations dans l'eau sont préparées comme décrit dans les exemples B1 à B4. Un mélange entre une solution d'insuline humaine et la solution de composé est effectué pour obtenir une solution contenant 100 UI/mL d'insuline humaine et la concentration désirée en composé. Le pH des différentes solutions est ajusté à pH 5,3 par ajout d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de sodium en fonction du pH atteint à la suite du mélange entre le composé et la solution d'insuline humaine. L'aspect de la solution est documenté. Si la solution est turbide, le composé à la concentration testée ne permet pas la solubilisation totale de l'insuline humaine à son point isoélectrique. Si la solution est limpide, le composé permet la solubilisation totale de l'insuline humaine à la concentration testée. En outre, les mélanges sont centrifugés à 4000 rpm pendant 10 minutes sur une centrifugeuse Hereaus Biofuge Pico (Rotor #3328) puis filtré sur 0,22 i.tm afin d'éliminer le précipité. Les fractions solubles ainsi obtenues sont ensuite dosées par RP-HPLC (Colonne: Sunfire C18, Waters ref :186003417 ; Phase mobile : gradient de phosphate de sodium/acétonitrile; Détection : UV à 276 nm) avec une gamme d'insuline externe afin de quantifier le pourcentage d'insuline soluble au pi. Les résultats obtenus (aspect et pourcentages solubles) sont présentés dans le Tableau 1. Mélanges Ratio molaire Concentration Aspect Recouvrement (composé/insuline) en composé Visuel Insuline (mmol/L) Soluble (%) Contrôle - Turbide 11 Insuline Humaine Molécule Al 500 300 Limpide 100 Acide 1250 750 Limpide 100 Mandélique Sucrose 250 150 Turbide 67 Sucrose 500 300 Turbide 35 Histidine 125 75 Turbide 48 Tableau 1 Les exemples avec la molécule Al et avec l'acide mandélique (selon l'invention) démontrent une très forte amélioration de la solubilité de l'insuline humaine à son pi. En effet, ils conduisent à des solutions limpides d'insuline à son point isoélectrique avec une concentration en insuline supérieure à sa solubilité maximum au pi. Exemple C2 : Réduction de l'agrégation d'une formulation d'immunoglobulines humaines (Nanogam) à son point isoélectrique. La formulation Nanogam est une formulation d'immunoglobulines humaines à 50 mg/mL et à pH 4,3 contenant différents sous classes d'IgG (IgG1 : 54-70%, IgG2 : 29-45%, IgG3 : 1-4%, IgG4 : 0-0,5%, IgA : au maximum 6 1.1g/mL). Le point isoélectrique de cette composition est d'environ 8,5. A ce pH de 8,5, les immunoglobulines ont tendance à s'agréger. Un test avec différents composés est donc exécuté au point isoélectrique afin d'identifier les composés permettent de réduire ce phénomène d'agrégation. Une solution commerciale de Nanogam à 50 mg/mL est utilisée. Des solutions de composés à différentes concentrations sont préparées comme décrit dans les exemples B1-2 et B3-B7. Un mélange entre la solution de Nanogam et une des solutions de composé est effectué pour obtenir une solution contenant 40 mg/mL d'immunoglobulines humaines et la concentration désirée en composé. Le pH des différentes solutions est ajusté à pH 8,5 par ajout d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de sodium en fonction du pH atteint à la suite du mélange entre le composé d'intérêt et la solution d'immunoglobulines humaines. Les mélanges sont ensuite analysés par diffusion de lumière sur un instrument Malvern NanoZS. Les résultats obtenus (intensités diffusées à 12,8° normalisée, c'est-à-dire Idiff 12,8° Mélange / Idiff 12,8° Nanogam à pH 4,3) sont présentés dans le Tableau 2. Les intensités diffusées sont mesurées à 12.8°. Cet angle de mesure est sélectionné car il est sensible aux plus grosses nanoparticules/microparticules en suspension telles que les fibrilles qui apparaissent au point isoélectrique du Nanogam. Mélanges Ratio molaire Concentration en Idiff 12,8° (composé/insuline) composé (mmol/L) normalisé Contrôle - - 65,31 Nanogam Composé Al 320 85 23.5 Acide mandélique 675 27,5 22,15 Acide 675 180 20,082 phénylacétique Acide 2- 675 180 6,38 phénoxypropionique Histidine 150 40 80,82 Acide acétique 675 180 200,18 Tableau 2 Les exemples avec la molécule Al, l'acide mandélique, l'acide phénylacétique et l'acide 2-phénoxypropionique montrent une très forte amélioration de la solubilité de Nanogam à son point isoélectrique. Alors que les exemples avec l'histidine et l'acide acétique ne démontrent pas d'amélioration de la solubilisation de Nanogam à son point isoélectrique.10 REVENDICATIONS1. Composition liquide comprenant, dans un milieu aqueux, une ou plusieurs protéine(s) et un ou plusieurs agent(s) solubilisant(s), caractérisée en ce que ledit agent solubilisant est un composé anionique de structure non saccharidique, qui contient au moins un noyau aromatique comprenant au moins 6 chaînons et au moins un groupement acide carboxylique sous forme salifiée, et qui présente sous sa forme acide une masse molaire allant de 130 à 500 g/mol. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ou les noyau(x) aromatique(s) de l'agent solubilisant sont choisis parmi les noyaux benzéniques éventuellement substitués et les noyaux indole éventuellement substitués, le ou les substituants étant de préférence choisis parmi -OH et les groupements -OR' avec R1 désignant un radical alkyle ou hydroxyalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 3. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les agents solubilisants répondent à la formule générale (I) suivante : Y1 X0M Ar / 0 (I) avec : Ar désignant un noyau aromatique comprenant au moins 6 chaînons ; X désignant un radical divalent linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, dont la chaîne principale est constituée de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote et d'oxygène, ladite chaîne principale pouvant en option porter un ou plusieurs substituants ;Yi et Y2 désignant, indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène ; un groupement -OH ; un groupement -OR' avec Ri désignant un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical hydroxyalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; et de préférence Yi et Y2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement -OH ; et M désignant un cation tel que notamment Na + ou K. 4. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que dans la formule (I), Ar désigne un noyau benzénique ou un noyau indole. 5. Composition selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisée en ce que le ou les agents solubilisants répondent à la formule (Ta) suivante : avec X, Yi, Y2 et M tels que définis dans la revendication 3. 6. Composition selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisée en ce que le ou les agents solubilisants répondent à la formule (lb) suivante : OM (lb) avec X, Yi, Y2 et M tels que définis dans la revendication 3. 7. Composition selon l'une des revendications 3 à 6, caractérisée en ce que dans la formule (I), (Ta) ou (lb) le radical divalent X comprend une chaîne principale, constituée de 1 à 4 atomes de carbone et en option 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomesd'azote et d'oxygène, les atomes de carbone constituant la chaîne principale pouvant être indépendamment les uns des autres saturés ou insaturés et dans ce dernier cas être liés par double liaison à un atome d'oxygène, l'atome de carbone étant alors présent sous forme de groupement carbonyle. 8. Composition selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisée en ce que dans la formule (I), (Ta) ou (lb) le radical divalent X porte sur sa chaîne principale un ou plusieurs substituant répondant à la formule générale : -L-Z avec : L désigne une liaison simple ou un groupement choisi parmi un groupement amide, un groupement carbamate ou un groupement urée ; et Z désigne un groupement hydroxy (-OH) ; un groupement acide carboxylique salifié (-COOM' avec M' = Na + ou K+) ; ou un radical linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tel que notamment un ou plusieurs atomes d'oxygène. 9. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que L désigne une liaison simple ou un groupement amide. 10. Composition selon l'une des revendications 8 et 9, caractérisée en ce que Z est choisi parmi : un groupement hydroxy (- OH) ; ou un radical linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et pouvant en option porter un ou plusieurs groupement(s) hydroxy (-OH) et/ou groupement(s) acide carboxylique salifié (-COOM" avec M" = Na+ ou K+). 11. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent solubilisant est issu d'un acide aminé naturel ou synthétique portant un cycle aromatique, de préférence choisi parmi la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane, et plus préférentiellement la phénylalanine. 12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent solubilisant est le N-hydroxyacétylphénylalanine, répondant à la formule suivante : HO employé sous forme sous forme de sel de sodium ou de potassium. 13. Composition selon l'une des revendications 1 à 5 et 7 à 10, caractérisée en ce que l'agent solubilisant est issu d'un phénol, et plus particulièrement d'un phénol dont le cycle aromatique n'est pas substitué. 14. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, 7 à 11 et 13, caractérisée en ce que l'agent solubilisant est choisi parmi les composés suivants, employés sous forme sous forme de sels de sodium ou de potassium : Nom Structure Acide phénylacétique gli 0 OH Acide mandélique lei OH OH 0Acide hydro-cinnamique el 0 OH Acide trans-cinnamique le 0 OH Acide 2-phénoxy-propionique 0 Acide 3-phényl-lactique el OHOH 0 Acide phényl-succinique HO Os 0 OH Acide alpha-hydroxyhippurique go 0 OH N/01-1 H 0 15. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que qu'elle comprend le ou les agents(s) solubilisant(s) en une concentration totale allant de 1 g/L à 100 g/L. 16. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la ou les protéines sont choisies parmi les protéines contenant au moins un fragment d'anticorps, et de préférence parmi les anticorps monoclonaux (mAbs), les anticorps polyclonaux, les protéines de fusion, les nanobodies, les anticorps bispécifiques et les anticorps couplés à des principes actifs cytotoxiques (ADC). 17. Composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que la ou les protéines sont choisies parmi les hormones, et de préférence parmi : l'insuline ; les facteurs de croissance tels que les BMP, les PDGF (de l'anglais « Platelet-Derived Growth Factor »), les facteurs de coagulation, les hormones parathyroïdiques. 18. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que qu'elle contient une concentration totale en protéine(s) allant de 0,5 à 400 mg/mL, de préférence de 50 à 350 mg/mL, en particulier de 80 à 250 mg/mL, de préférence de 80 à 200 mg/mL, plus préférentiellement de 100 à 200 mg/mL, mieux de 120 à 200 mg/mL, et mieux encore de 120 à 180 mg/mL. 19. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio molaire entre la quantité totale d'agent(s) solubilisant(s) et la quantité totale de protéine(s) dans la composition est supérieur ou égal à 20, de préférence supérieur ou égal à 35, plus préférentiellement supérieur ou égal à 45, encore plus préférentiellement supérieur ou égal à 100, plus préférentiellement supérieur ou égal à 150, et mieux encore supérieur ou égal à 200. 20. Composition selon l'une des revendications précédentes, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter une ou plusieurs pathologies chez l'homme ou l'animal. 21. Composition selon la revendication précédente, pour son utilisation pour traiter les diverses formes de cancer, les diabètes, les maladies auto-immunes, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Crohn, les maladies cardiovasculaires, les anémies, les rejets de greffe, les scléroses, l'arthrite rhumatoïde. 3 02 094 7 43 22. Composition selon l'une des revendications 20 et 21=, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par injection intraveineuse, par injection sous-cutanée ou par injection intramusculaire, et de préférence par injection sous-cutanée. 23. Utilisation, afin d'améliorer la solubilisation de protéines au sein d'une composition aqueuse, d'un agent solubilisant constitué d'un composé anionique de structure non saccharidique, qui contient au moins un noyau aromatique comprenant au moins 6 chaînons et au moins un groupement acide carboxylique sous forme salifiée, et qui présente sous sa forme acide une masse molaire allant de 130 à 500 g/mol. 24. Utilisation selon la revendication précédente, dans laquelle l'agent solubilisant est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14.