Brevet FR3020063A1 — publié le 20151023

DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne de nouveaux anticorps humains dirigés contre le récepteur HER4 humain. Plus particulièrement, la présente invention concerne des anticorps humains se liant sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain et à leur mise en oeuvre comme médicament, notamment pour la prévention ou le traitement du cancer. DESCRIPTION DE L'ART ANTERIEUR HER4 est un récepteur à tyrosine kinase de la sous famille EGFR (« Epidermal Growth Factor receptor ») qui inclut les récepteurs EGFR, HER2 et HER3. HER4 est une glycoprotéine de 180 kDa, composé d'un domaine extracellulaire de fixation à différents ligands, d'un domaine transmembranaire et d'un domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase. Le domaine extracellulaire est composé de quatre sous-domaines (I, II, III, IV). En comparaison des autres récepteurs de la famille HER, le fonctionnement biologique de HER4 est plus complexe ; ce récepteur peut en effet être généré par épissage alternatif sous la forme de 4 isoformes distinctes. Il existe deux isoformes au niveau du sous-domaine IV (JM-a et JM-b) et deux isoformes au niveau du domaine intracellulaire (CYT-1 et CYT-2). Contrairement au récepteur HER2 qui ne peut pas fixer de ligand et au récepteur HER3 dont le domaine kinase est inactif, HER4 est un récepteur fonctionnel qui peut induire une cascade de signalisation intracellulaire par homo- et hétéro-dimérisation et par fixation de ces ligands (Plowman et al., 1993). HER4 peut être activé par une multitude de ligands : betacellulin, epireguline, 25 HB-EGF like (Heparin Domain), les neurégulines (NRG-1, NRG-2, NRG-3, NRG-4), ainsi que la famille des ligands hérégulines (a, p et y heregulin, neu-differentiation factors...). L'activation du récepteur HER4 par homodimérisation ou hétérodimérisation avec un autre récepteur de la famille EGFR conduit à l'activation du domaine kinase et à 30 l'autophosphorylation du récepteur. Les voies de signalisation intracellulaire activées peuvent être la voie des MAP kinases (Ras/mitogen-activated protein kinase) et/ou la voie PI3 kinase/Akt. Plus précisément, l'isoforme CYT-2 qui est délété d'une séquence de 16 acides aminés par rapport à l'isoforme CYT-1 ne peut pas activer la voie PI3k/Akt qui est responsable de la survie et de la migration cellulaire. L'activation de HER4 peut également se réaliser selon une singularité propre à ce récepteur au niveau de son mécanisme d'activation. En effet, l'isoforme JM-a présente 5 une séquence de 23 acides aminés au niveau du sous domaine IV extracellulaire pouvant être clivé par une protéase (TACE). Ce clivage induit le relargage d'un domaine extracellulaire soluble de 120 kDa. Le récepteur tronqué restant inséré dans la membrane (80 kDa) peut à son tour être clivé par une seconde enzyme, la y-secretase, au niveau intracellulaire et provoquer la libération du domaine intracellulaire (4ICD, Intra Cellular 10 Domain). Ce domaine 4ICD a la faculté de pouvoir se transloquer dans le noyau et d'agir comme un facteur de transcription co-activateur ou co-suppresseur. Ce mode d'activation, indépendant du ligand, augmente la diversité des fonctions biologiques de ce récepteur. L'isoforme JM-b présente une délétion de 10 acides aminés au niveau du site de reconnaissance de cette protéase, il ne peut donc pas être clivé. 15 HER4 est exprimé dans divers tissus adulte et foetal et plusieurs études ont montré une expression de HER4 dans différents cancers de type épithélial tels que les cancers du sein, de l'ovaire, du poumon, du colon, et du mélanome (Hollmen & Elenius, 2010) ainsi que dans certains cancers pédiatriques de type sarcome et neuroblastome (Mendoza-Naranj o et al., 2013 ; Hua et ai, 2012). 20 Bien que la diversité des isoformes de HER4 et de ces différents modes d'activation rendent difficiles la valeur prédictive de l'expression ou de la sur-expression de HER4, plusieurs études in vivo ont montré l'intérêt de bloquer le récepteur HER4 conduisant à des inhibitions significatives de la croissance tumorale (Hollmen et al., 2012 ; Starr et al., 2006). 25 De plus, plusieurs études ont démontré une corrélation entre l'expression de HER4 et la présence de métastases (Sassen et al. 2009 ; Mill et al. 2011 ; Mendoza et al., 2013 ; Izycka-Swieszewska et al., 2011). Par ailleurs, il a également été montré un rôle de HER4 dans les phénomènes de résistance aux thérapies anti-hormonales dans les cancers du sein (Hutcheson et al., 30 2011 ; Sutherland et al., 2011) et aux chimiothérapies (Hua et al., 2012). Dans des tumeurs pédiatriques de type neuroblastome, il a été observé qu'une forte expression de HER4 était un mauvais pronostic en terme de survie. Dans ce type de tumeur l'expression de HER4 est induite par différents stress cellulaires et HER4 agit comme un inhibiteur de l'apoptose (Hua et al., 2012). Dans un autre type de tumeur pédiatrique - le sarcome d'Ewing - HER4 a également été identifié comme marqueur de mauvais pronostic (Mendoza-Naranjo et al., 2013). Dans cette étude, il a été montré une forte expression de HER4 dans les cellules tumorales résistantes à la chiomiothérapie et les cellules métastatiques. Outre le caractère prédictif de HER4 comme marqueur de métastases, ce récepteur apparaît comme une potentielle cible thérapeutique dans ces tumeurs pédiatriques. Dans les cancers du sein, il a été montré récemment que le domaine HER4/4ICD agissait comme un co-activateur transcriptionnel du récepteur à l'oestrogène et favorisait l'expression des gènes responsables de la prolifération des cellules tumorales (Han & Jones, 2014). Dans cette même étude, il est montré que 90 % des tumeurs ER positive co-exprime le récepteur HER4. L'importance de la corrélation avec l'expression des récepteurs hormonaux a été également montré dans une étude récente (Machleidt et al., 2013) où dans le cas de tumeurs du sein triple négatives (ER-, PR-, HER2-), l'expression de HER4, et ce quelque soit le ratio entre les isoformes CYT-1 et CYT2, avait ici plutôt un impact positif sur la survie globale et la survie sans progression. Le récepteur HER4 apparaît également comme un oncogène important dans le mélanome malin où plusieurs formes mutées ont été identifiées ; il a ainsi été reporté des mutations somatiques activatrices de HER4 dans 19% des mélanomes malins (Prickett et al., 2009). Récemment, l'expression de HER4, et plus particulièrement l'expression différentielle des isoformes intracellulaires (CYT1 versus CYT-2), se sont révélées être des marqueurs importants pour les taux de survie sans progression dans le mélanome malin (Nielsen et al., 2014). La sur-expression de HER4, et plus particulièrement de l'isoforme CYT-1, a été identifiée comme un facteur prédictif de faible survie et d'augmentation de la croissance tumorale dans les adénocarcinomes séreux de l'ovaire (Paatero et al., 2013). L'ensemble de ces données récentes met en exergue la nécessité de disposer d'anticorps spécifiques de HER4 qui puissent être utilisé comme outil prédictif et/ou thérapeutique. RESUME DE L'INVENTION Contre toutes attentes, les inventeurs ont identifié des anticorps humains antiHER4. A la connaissance des inventeurs, il s'agit des premiers anticorps spécifiques du récepteur HER4 humain à caractère entièrement humain. Ainsi, selon un premier de ses aspects, la présente invention concerne un anticorps humain se liant sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain. Egalement, ledit anticorps selon l'invention est tel qu'il se lie avantageusement au domaine extracellulaire de chacune des isoformes JM-a et JM-b du sous-domaine IV du récepteur HER4 humain. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un fragment d'un anticorps selon l'invention, de préférence choisi parmi le group comprenant Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, scFv, sc(Fv)2 et diabodies. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un acide nucléique codant un anticorps ou un fragment d'anticorps selon l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un vecteur comprenant au moins un acide nucléique selon l'invention, ledit acide nucléique étant sous contrôle des éléments permettant son expression. Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne une cellule hôte transformée avec un acide nucléique ou avec un vecteur selon l'invention. Egalement, et selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique, et notamment vaccinale, comprenant au moins un composé choisi parmi : - un anticorps humain selon l'invention ; - un fragment selon l'invention ; - un acide nucléique selon l'invention ; - un vecteur selon l'invention ; ou - un de leur mélange, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. De préférence, ladite composition peut comprendre en outre au moins un agent anticancéreux distinct d'un composé tel que défini précédemment. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un anticorps humain comprenant une étape de récupération d'un anticorps produit par une cellule hôte selon l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un anticorps ou un fragment d'anticorps selon l'invention : - comme principe actif de médicament ; ou - pour son utilisation pour la prévention ou le traitement d'une maladie associée au domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain, en particulier d'un cancer. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un anticorps, d'un fragment d'anticorps ou d'un composé comprenant ledit anticorps ou ledit fragment d'anticorps selon l'invention : - pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'un cancer, en particulier choisi parmi le groupe comprenant le cancer à cellules squameuses, le cancer du sein, le cancer du foie, le cancer de la vessie, l'hépatome, le cancer gastrique, les tumeurs des cellules gliales telles que le glioblastome et la neurofibromatose, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, le cancer du poumon, le cancer des testicules, le cancer du côlon, le cancer du rectum, le cancer du pancréas, le mélanome, le myélome multiple, le cancer colorectal, le carcinome de l'endomètre, le carcinome des glandes salivaires, le cancer du rein, le cancer de la prostate, le cancer de la vulve, le cancer de la thyroïde, le carcinome hépatique, les leucémies, le cancer hématopoïétique, les lymphomes, notamment la maladie de Hodgkin et le lymphome non-hodgkinien, le sarcome, notamment le sarcome de Kaposi ou le sarcome d'Ewing, le neuroblastome et les cancers pédiatriques, notamment de type sarcome ou neuroblastome ; - pour la préparation d'un médicament pour la prévention de l'apparition et/ou le traitement de métastases ; - dans une méthode de détection ou de quantification du récepteur HER4 30 humain, ou du domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain ; ou - dans une méthode de détection ou de quantification de métastases. Enfin, et selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé de diagnostique d'une maladie associée au domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain, en particulier d'un cancer, sur un échantillon biologique humain, comprenant au moins les étapes suivantes : - marquage d'une biopsie préalablement prélevée sur un patient avec un anticorps et/ou un fragment d'anticorps selon l'invention, et - détermination de la présence du domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain. Le taux circulant du domaine extracellulaire du récepteur HER4 considérée ci- dessus peut notamment être déterminé après clivage par la TACE, tel que décrit précédemment. DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 illustre l'alignement des domaines variables VH et VL des anticorps humains anti-HER4 de l'invention. La figure 2 illustre la liaison des phages-scFv à la protéine recombinante humaine HER4-Fc. Les résultats obtenus pour les clones HE4B-33, HE4B-17, HE4B-27, HE5B-35, HE5C-144 et HE5C-123 sont présentés. Les figures 3A et 3B illustrent la liaison du Fab de l'anticorps humain anti- HER4 de l'invention HE4B-33 à la protéine recombinante humaine HER4-Fc. La figure 3A traduit la spécificité de l'anticorps HE4B-33 pour le récepteur HER4 par comparaison au récepteur HER3. La figure 3B montre une courbe dose-réponse de l'anticorps HE4B-33 vis-à-vis de la cible HER4. Les figures 4A, 4B, 4C et 4D illustrent la détermination de la spécificité de 25 reconnaissance pour les anticorps anti-HER4 de l'invention HE4B-33, HE4B-17, HE4B-27, HE5B-35, HE5C-144, HE5C-123 et HE3C-29 sous format IgG par comparaison au récepteur HER3. Les figures 5A, 5B et 5C illustrent la détermination des affinités relatives des anticorps anti-HER4 de l'invention à l'égard du récepteur HER4. 30 Les figures 6A, 6B et 6C illustrent les expériences de compétition entre les anticorps, pour la fixation à HER4. La figure 7 illustre la capacité de liaison des anticorps humains anti-HER4 de l'invention vis-à-vis des isoformes JM-a et JM-b du récepteur HER4 membranaire. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Comme indiqué ci-dessus et illustré dans les exemples ci-après, les inventeurs ont identifié des anticorps humains anti-HER4, particulièrement avantageux sur le plan de la prévention et/ou du traitement du cancer. Définitions Préliminairement, pour que la présente invention puisse être mieux comprise, plusieurs définitions sont énoncées ci-dessous. Ces définitions sont censées englober les équivalents grammaticaux. Le terme « HER4 » se rapporte au récepteur humain HER4, qui est un récepteur à tyrosine kinase de la sous famille EGFR, comme indiqué précédemment. Le terme « anticorps humains anti-HER4 », désigne tout anticorps humain dirigé contre le récepteur HER4 humain susmentionné. Le terme « anticorps » est utilisé ici dans le sens le plus large. Par « anticorps », on entend donc désigner tout polypeptide qui comprend au moins: (i) une région Fc et (ii) un domaine de liaison polypeptidique dérivé d'une région variable d'une 20 immunoglobuline. Par « anticorps humain », on entend désigner tout polypeptide comprenant au moins les parties (i) et (ii) ci-dessus provenant uniquement de séquences humaines, les parties (i) et/ou (ii) ci-dessus pouvant également provenir de séquences humaines modifiées/mutées, notamment à des fins d'amélioration du CDC et/ou de l'ADCC et/ou de 25 la demi-vie de l'anticorps résultant. Par « Fc » ou « région Fc », on entend désigner le fragment cristallisable généré lors de la digestion enzymatique des immunoglobulines par la papaïne. Le fragment Fc se réfère aux deux dernières régions constantes des immunoglobulines IgA, IgD, et IgG, aux trois dernières régions constantes des IgE et IgM. Pour IgA et IgM, Fc 30 peut comprendre la chaîne de J. Pour les IgG, Fc comprend les domaines d'immunoglobuline Cgamma2 et Cgamma3 (Cy2 et Cy3 qui sont les domaines CH2 et CH3, respectivement). La chaîne lourde de la région Fc de l'IgGl humaine est définie ici comme comprenant des résidus C226 à son extrémité carboxyle, où la numérotation des acides aminés de la région Fc est celle de l'index UE proposé par Kabat. Dans le cadre de l'IgGl humaine, le domaine CH2 se réfère aux positions 237 à 340 et le domaine CH3 se réfère aux positions 341 à 447 selon l'index UE proposé par Kabat. Quant au domaine de liaison polypeptidique susmentionné, il est capable de se lier spécifiquement à un antigène cible donnée ou d'un groupe d'antigènes cibles. Un domaine de liaison polypeptidique qui dérive d'une région variable d'une immunoglobuline comprend une ou plusieurs CDR (« complementarity determining régions »). Les anticorps comprennent, mais ne sont pas limités, aux immunoglobulines pleine longueur, aux anticorps monoclonaux, aux anticorps multi-spécifiques, aux protéines de fusion Fc comprenant au moins une région variable, aux anticorps synthétiques (parfois appelés « anticorps mimétiques »), aux anticorps humains entier, aux protéines de fusion-anticorps, aux conjugués d'anticorps et à leur fragments respectif. Par « anticorps pleine longueur » ou « immunoglobuline » tel qu'il est utilisé ici, on entend la structure qui constitue la forme biologique naturelle d'un anticorps, comprenant les régions variables et constantes. Les « anticorps pleine longueur » couvrent les anticorps pleine longueur monoclonaux, les anticorps pleine longueur de type sauvage, la liste n'étant pas limitative. Chez la plupart des mammifères, dont les humains, la structure des anticorps pleine longueur est généralement un tétramère. Ledit tétramère est composé de deux paires identiques de chaînes polypeptidiques, chaque paire ayant une chaîne « lourde » (ayant typiquement une masse moléculaire d'environ 50-70 kDa) et une chaîne « légère » (ayant typiquement une masse moléculaire d'environ 25 kDa). Chez certains mammifères, par exemple chez les chameaux et des lamas, les anticorps pleine longueur peuvent n'être constitués que de deux chaînes lourdes, chaque chaîne lourde comprenant un domaine variable attachée à la région Fc. La partie amino-terminale de chaque chaîne comprend une région variable d'environ 100 à 110 acides aminés responsable de la reconnaissance de l'antigène. Dans la région variable, trois boucles sont rassemblées pour chacun des domaines V de la chaîne lourde et de la chaîne légère pour former un site de liaison à l'antigène. Chacune de ces boucles se rapporte à un CDR, dans laquelle la variation de la séquence d'acides aminés est la plus importante. La partie carboxy-terminale de chaque chaîne définit une région constante principalement responsable de la fonction effectrice. Kabat et al. a collecté de nombreuses séquences primaires de régions variables, de chaînes lourdes et de chaînes légères. Sur la base du degré de conservation des séquences, ils ont classé les séquences primaires individuelles dans les CDR et ont fait une liste de celles-ci (voir Sequences of immunological Interest, 5e édition, NIH Publication, n° 91 -3242, EA Kabat, incorporé dans la présente par référence dans son intégralité). Dans le cas des immunoglobulines humaines, les chaînes légères sont classées comme des chaînes légères kappa et lambda. Les chaînes lourdes sont classées comme mu, delta, gamma, alpha, ou epsilon, et définissent l'isotype de l'anticorps tel que IgM, IgD, IgG, IgA et IgE, respectivement. IgG a plusieurs sous-classes, y compris, mais sans s'y limiter, IgGl, IgG2, IgG3, et IgG4. IgM a plusieurs sous-classes, y compris, mais sans s'y limiter, IgMl et IgM2. Ainsi, par « isotype » tel qu'il est utilisé ici, on entend l'une des sous-classes d'immunoglobulines définies par les caractéristiques chimiques et antigéniques et de leurs régions constantes. Les isotypes d'immunoglobulines humaines connues sont IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl, IgA2, IgMl, IgM2, IgD, et IgE. Par « IgG » tel qu'utilisé ici, on entend un polypeptide appartenance à la classe des anticorps qui est substantiellement codé par un gène gamma d'immunoglobuline reconnue. Chez l'homme, l'IgG comprend les sous-classes ou isotypes IgGl, IgG2, IgG3, 20 et IgG4. Les IgG pleine longueur sont des tétramères et se composent de deux paires identiques de deux chaînes d'immunoglobuline, chaque paire ayant une chaîne légère et une chaîne lourde, chaque chaîne légère comprenant les domaines VL et CL, et chaque chaîne lourde comprenant les domaines VH, Cyl (également appelé CH1), Cy2 25 (également appelé CH2) et Cy3 (appelée aussi CH3). Dans le cadre de l'IgG1 humaine, « CH1 » renvoie aux positions 118 à 220, le domaine CH2 se réfère aux positions 237 à 340 et le domaine CH3 se réfère aux positions 341 à 447 selon l'index UE proposé par Kabat. La chaîne lourde d'IgG comprend également une région charnière (« hinge domain ») qui se réfère aux positions 221 à 236 dans le cas de l'IgGl. 30 Par « fragments de région Fc », on entend désigner, au sens de la présente invention, des polypeptides, identiques ou différents, qui comprennent un ou plusieurs polypeptides dérivés d'une région Fc de type sauvage, de préférence à partir de la région charnière d'une IgG de type sauvage. Les fragments de région Fc selon l'invention sont tels qu'ils conservent leur capacité à recruter les cellules effectrices, en particulier les polynucléaires neutrophiles et les monocytes macrophages. A cet effet, les fragments de région Fc selon l'invention ont une constante de dissociation pour FcRn inférieure à 1 1.1M selon le dosage SPR. Par « FcRn » ou « récepteur Fc néonatal », on entend désigner, au sens de la présente invention, une protéine qui se lie à la région Fc des anticorps IgG et est codé au moins en partie par un gène FCRN. Le FcRn peut être de n'importe quel organisme, y compris mais non limité à l'homme, souris, rats, lapins et singes. Au vu des indications thérapeutiques considérées dans la présente demande, le FcRn est celui de l'homme. Comme il est connu dans l'art, la protéine de FcRn fonctionnelle comprend deux polypeptides, souvent désignés comme la chaîne lourde et la chaîne légère. La chaîne légère est la bêta-2-microglobuline et la chaîne lourde est codée par le gène RRFC. Sauf indication contraire, FcRn ou la protéine FcRn se réfère au complexe des a-chaîne avec 15 bêta-2-microglobuline. Chez l'homme, le gène codant pour FcRn est appelé FCGRT. Comme indiqué ci-dessus, selon un mode de réalisation particulier, la région Fc ou le fragment de région Fc d'un anticorps humain selon l'invention peut présenter une affinité améliorée pour FcRn comparée à la région Fc d'un fragment d'une région Fc d'un anticorps humain parent, ceci afin, notamment, d'améliorer les propriétés de demi-vie in 20 vivo de l'anticorps. Par « parent » tel qu'utilisé ici, on entend un polypeptide non modifié qui est ensuite modifié pour produire un variant. De manière générale, par le terme « fragment » d'un anticorps selon 25 l'invention, on entend désigner une partie dudit anticorps mais qui conserve sa capacité de liaison à l'antigène, en m'espèce sa capacité de liaison au récepteur HER4 humain. Le terme « Fab » désigne un fragment d'anticorps ayant un poids moléculaire d'environ 50 000 Da et possédant le site de liaison à l'antigène dénommé « paratope », formé de la chaîne légère dans son intégralité (VL+CL) et des domaines VH+CHi de la 30 chaîne lourde. Il est monovalent. Le terme « F(ab')2 » fait référence à un fragment d'anticorps ayant un poids moléculaire d'environ 100 000 Da et possédant le site de liaison à l'antigène dénommé « paratope », qui correspond à l'association de deux fragments Fab liés par l'intermédiaire d'un pont disulfure de la région charnière (ou « hinge »), parmi des fragments obtenus par traitement d'IgG avec une protéase, la pepsine. Il a la même affinité que l'anticorps pour l'antigène et est divalent. Le terme « Fab' » fait référence à un fragment d'anticorps ayant un poids moléculaire d'environ 50 000 Da et une activité de liaison à l'antigène, qui est obtenu par découpage d'un pont disulfure de la région charnière de F(ab')2. Le polypeptide à chaîne unique Fv (« scFv ») est un hétérodimère VH:: VL lié par covalence qui est habituellement exprimé à partir d'une fusion de gènes comprenant les gènes codant VH et VL liés par un liant codant pour un peptide. Le terme « dsFv » est un hétérodimère VH::VL stabilisé par une liaison disulfure. Des fragments d'anticorps bivalents et multivalents peuvent se former spontanément par association de scFvs monovalents, ou peuvent être générés en couplant des scFvs monovalents par un peptidique liant, comme le sc(Fv)2 divalent. Le terme «diabodies» désigne de petits fragments d'anticorps avec deux sites de liaison à l'antigène, ces fragments comprenant un domaine variable de chaîne lourde (VH) connecté à un domaine variable de chaîne légère (VL) dans la même chaîne polypeptidique (VH-VL). En utilisant un liant (« linker ») qui est trop court pour permettre un appariement entre les deux domaines sur la même chaîne, les domaines sont contraints à s'apparier avec les domaines complémentaires d'une autre chaîne et de créer deux sites de liaison à l'antigène. Par « purifié » et « isolé », il est signifié, lorsqu'on se réfère à un anticorps selon l'invention ou à une séquence nucléotidique, que la molécule indiquée est présente en l'absence substantielle d'autres macromolécules biologiques du même type. Le terme «purifié» tel qu'il est utilisé ici signifie que, de préférence, au moins 75 % en poids, de préférence encore au moins 85 % en poids, encore plus préférentiellement au moins 95 % en poids, et de préférence au moins 98 % en poids, de macromolécules biologiques du même type sont présentes. Une molécule d'acide nucléique « isolée » qui code pour un polypeptide particulier fait référence à une molécule d'acide nucléique qui est pratiquement exempte d'autres molécules d'acides nucléiques qui ne codent pas pour le polypeptide; toutefois, la molécule peut comprendre certaines bases ou groupements qui n'affectent pas de manière délétère les caractéristiques de base de la molécule considérée. Par « polynucléotide », on entend selon l'invention un composé comprenant un polymère de nucléotides, ce qui englobe un polymère de ribonucléotides (ARN) et un polymère de désoxyribonucléotides (ADN), lesdits nucléotides étant éventuellement modifiés chimiquement. Selon l'invention, un polynucléotide peut avoir avantageusement une longueur allant de 5 à 3 000 nucléotides de longueur. Un polynucléotide englobe classiquement les poly-ribonucléotides et les poly-désoxyribonucléotides, le cas échéant chimiquement modifiés. Dans certains modes de réalisation, un polynucléotide consiste en un polymère de nucléotides, ribonucléotides ou désoxyribonucléotides. Dans d'autres modes de réalisation, un acide nucléique consiste essentiellement en un polymère de nucléotides et comprend une partie non-nucléotidique, ladite partie non-nucléotidique étant préférentiellement de longueur réduite, comparée à la longueur de la partie nucléotidique, par exemple une longueur linéaire inférieure à la longueur occupée par une chaîne de cinq nucléotides, ribonucléotides ou désoxyribonucléotides. Préférentiellement, la partie non-nucléotidique n'est pas de nature polypeptidique, ou alternativement ne contient pas de résidu d'acide aminé. Un polynucléotide peut comprendre un ou plusieurs nucléotides modifiés, tels que des nucléotides méthyles, les modifications pouvant être réalisées avant, pendant, ou après l'assemblage du polymère de nucléotides. Dans certains modes de réalisation, la partie non nucléotidique peut consister en une chaîne espaceur comprenant un groupe carboxyle libre ou en une chaîne espaceur comprenant un groupe amine libre. Aux fins de la présente description, les termes « entité polynucléotidique » et « polynucléotide » sont utilisés indifféremment pour désigner le même objet. Par « polypeptide », on entend selon l'invention une chaîne d'au moins deux résidus d'acides aminés, ce qui englobe une chaîne allant de 2 à 1 000 résidus d'acides aminés de longueur, lesdits résidus d'acides aminés étant liés entre eux par des liaisons covalentes, y compris par des liaisons peptidiques. Dans la présente description, le terme « polypeptide » peut être utilisé pour désigner indifféremment une protéine, un peptide ou un oligopeptide. Le terme « polypeptide » englobe les polypeptides chimiquement modifiés par un ou plusieurs groupes fonctionnels ou par une ou plusieurs molécules non peptidiques, à l'exception d'une modification par un polynucléotide. Aux fins de la présente description, les termes « entité polypeptidique » et « polypeptide » sont utilisés indifféremment pour désigner le même objet. Par « acide aminé », on englobe l'un quelconque des 22 résidus d'acides aminés naturels, ainsi que leurs analogues non naturels. Les acides aminés englobent les résidus Alanine (Ala; A), Arginine (Arg; R), Asparagine (Asp; N), acide Aspartique (Asp; D), Cystéine (Cys; C), acide Glutamique (Glu; E), Glutamine (Gln; Q), Glycine (Gly; G), Histidine (His; H), Isoleucine (Ile; I), Leucine (Leu; L), Lysine (Lys; K), Methionine (Met; M), Phénylalanine (Phe; F), Proline (Pro; P), Sérine (Ser; S), Thréonine (Thr; T), Tryptophane (Trp; W), Tyrosine (Tyr; Y), Valine (Val; V), Pyrrolysine et Sélénocystéine. Les acides aminés englobent le L-acides aminés et les D-acides aminés. Préférentiellement, les acides aminés sont les L-acides aminés. De manière générale, une séquence d'acides aminés de SEQ ID N°X ayant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec une séquence d'acides aminés de référence possède au moins 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % d'identité en acides aminés avec ladite séquence nucléique de référence. Par ailleurs, de manière générale, un acide nucléique de SEQ ID N°X ayant au moins 80 % d'identité en nucléotides avec une séquence nucléique de référence possède au moins 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % d'identité en nucléotides avec ladite séquence nucléique de référence. Anticorps humain anti-HER4 selon l'invention La présente invention fournie des anticorps humain isolés se liant sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain. Contre toutes attentes, les inventeurs ont identifié des anticorps humains anti- HER4. A la connaissance des inventeurs, il s'agit des premiers anticorps spécifiques du récepteur HER4 humain à caractère entièrement humain. Ainsi, selon un premier de ses aspects, la présente invention concerne un anticorps humain se liant sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur HER4 30 humain. Egalement, ledit anticorps selon l'invention est tel qu'il se lie avantageusement au domaine extracellulaire de chacune des isoformes JM-a et JM-b du sous-domaine IV du récepteur HER4 humain. Plus particulièrement, un anticorps selon l'invention peut comprendre au moins un domaine de liaison à l'antigène, ledit domaine de liaison à l'antigène pouvant être de préférence choisi parmi : a) un domaine CDR-H1 de chaine lourde choisi parmi les domaines suivants : (i) le domaine CDR-H1 de formule (I) suivante : NH2-S-Y-X1-X2-X3-COOH (I), dans laquelle : - X1 est un résidu d'acide aminé choisi parmi G et A, - X2 est un résidu d'acide aminé choisi parmi I et M, et - X3 est un résidu d'acide aminé choisi parmi S et H, et (ii) le domaine CDR-H1 de formule (II) suivante : NH2-S-S-N-W-W-S- COOH (II) b) un domaine CDR-H2 de chaine lourde choisi parmi les domaines suivants : (i) le domaine CDR-H2 de formule (III) suivante : NH2-G-I-I-P-I-F-G-T-A-NY-A-Q-K-F-Q-G-COOH (III), (ii) le domaine CDR-H2 de formule (IV) suivante : NH2-E-I-Y-H-S-G-S-T-N20 Y-N-P-S-L-K-S-COOH (IV), (iii) le domaine CDR-H2 de formule (V) suivante : NH2-G-I-N-P-A-D-G-GT-I-Y-S-Q-K-F-R-D-COOH (V), et (iv) le domaine CDR-H2 de formule (VI) suivante : NH2-A-I-S-G-S-G-G-ST-Y-Y-A-D-S-V-K-G-COOH (VI), 25 c) un domaine CDR-H3 de chaine lourde choisi parmi les domaines suivants : (i) le domaine CDR-H3 de formule (VII) suivante : NH2-S-R-G-Y-Y-D-P-FD-V-COOH (VII), (ii) le domaine CDR-H3 de formule (VIII) suivante : NH2-S-A-R-S-D-A-F-DI (VIII), 30 (iii)le domaine CDR-H3 de formule (IX) suivante : NH2-G-L-S-W-G-G-S-G- D-Y-COOH (IX), (iv) le domaine CDR-H3 de formule (X) suivante : NH2-E-R-D-Y-W-S-D-FD-Y-COOH (X), (v) le domaine CDR-H3 de formule (XI) suivante : NH2-G-L-R-G-V-Y-Y-YF-D-Y-COOH (XI), et (vi) le domaine CDR-H3 de formule (XII) suivante : NH2-D-V-G-L-F-L-P-Y- Y-Y-G-M-D-V-COOH (XII), d) un domaine CDR-L1 de chaine légère choisi parmi les domaines suivants : (ii) le domaine CDR-L1 de formule (XIII) suivante : NH2-S-G-S-S-N-I-G-NN-Y-V-S-COOH (XIII), (iii) le domaine CDR-L1 de formule (XIV) suivante : NH2-G-G-D-N-I-G-S- K-A-V-H-COOH (XIV), et (iv) le domaine CDR-L1 de formule (XV) suivante : NH2-S-G-S-R-S-N-I-G-IN-L-V-N-COOH (XV), e) un domaine CDR-L2 de chaine légère choisi parmi les domaines suivants : (i) le domaine CDR-L2 de formule (XVI) suivante : NH2-X4-N-N-K-R-P-S- COOH (XVI), dans laquelle X4 est un résidu d'acide aminé choisi parmi D et K (ii) le domaine CDR-L2 de formule (XVII) suivante : NH2-D-D-S-D-R-P-SCOOH (XVII), et (iii) le domaine CDR-L2 de formule (XVIII) suivante : NH2-A-N-D-Q-R-P-S20 COOH (XVIII), ou f) un domaine CDR-L3 de chaine légère choisi parmi les domaines suivants : (i) le domaine CDR-L3 de formule (XIX) suivante : NH2-G-X5-W-D-S-S-LS-X6-X7-V-COOH (XIX), dans laquelle : - X5 est un résidu d'acide aminé choisi parmi A et T, 25 - X6 est un résidu d'acide aminé choisi parmi V et A, et - X7 est un résidu d'acide aminé choisi parmi A, W et V, (ii) le domaine CDR-L3 de formule (XX) suivante : NH2-G-S-W-D-I-G-L-GA-Y-V-COOH (XX), (iii) le domaine CDR-L3 de formule (XXI) suivante : NH2-Q-V-W-D-N-R-S30 D-Q-V-V-COOH (XXI), et (iv) le domaine CDR-L3 de formule (XXII) suivante : NH2-A-A-W-D-D-T-LS-G-Y-V-COOH (XXII). De préférence, un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine lourde comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 choisis parmi ceux définis ci-dessus. De préférence, un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine légère 5 comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 choisis parmi ceux définis ci-dessus. Eu égard au domaine de liaison à l'antigène caractérisant un anticorps selon l'invention, ledit anticorps peut être plus particulièrement définis selon les sept variantes 10 de réalisation dé »finies ci-après, Bien entendu, au vu de ce qui précède, la présente invention n'a pas pour vocation à être limitée à ces seules sept variantes de réalisation. Anticorps désigné « HE4B-33 » 15 Selon une première variante de réalisation, un anticorps selon l'invention peut être défini comme suit. Un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine lourde comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : a. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 10, 20 b. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 11, et c. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 12. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine lourde possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 7, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3, respectivement, de séquences 25 SEQ ID NO 10, 11 et 12. Egalement, un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine légère comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : d. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 13, 30 e. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 14, et f CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 15. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine légère possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 9, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 13, 14 et 15. Anticorps désigné « HE4B-17 » Selon une seconde variante de réalisation, un anticorps selon l'invention peut être défini comme suit. Un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine lourde comprenant les 10 trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : g. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 20, h. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 21, et i. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 22. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine lourde 15 possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 17, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 20, 21 et 22. Egalement, un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine légère 20 comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : j. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 23, k. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 24, et 1. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 25. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine légère 25 possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 19, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 23, 24 et 25. Anticorps désigné « HE4B-27 » 30 Selon une troisième variante de réalisation, un anticorps selon l'invention peut être défini comme suit. Un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine lourde comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : m. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 30, n. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 31, et o. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 32. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine lourde possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 27, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 30, 31 et 32. Egalement, un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine légère comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : p. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 33, q. CDR-L2 de séquence 34, et r. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 35. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine légère possédant au moins 80% d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 29, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 33, 34 et 35. Anticorps désigné « HE5B-35 » Selon une quatrième variante de réalisation, un anticorps selon l'invention peut être défini comme suit. Un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine lourde comprenant les 25 trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : s. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 40, t. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 41, et u. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 42. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine lourde 30 possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 37, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 40, 41 et 42. Egalement, un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine légère comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : y. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 43, w. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 44, et x. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 45. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine légère possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 39, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 43, 44 et 45. Anticorps désigné « HE5C-144 » Selon une cinquième variante de réalisation, un anticorps selon l'invention peut être défini comme suit. Un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine lourde comprenant les 15 trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : y. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 50, z. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 51, et aa. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 52. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine lourde 20 possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 47, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 50, 51 et 52. Un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine légère comprenant les 25 trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : bb. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 53, cc. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 54, et dd. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 55. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine légère 30 possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 49, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 53, 54 et 55. Anticorps désigné « HE5C-123 » Selon une sixième variante de réalisation, un anticorps selon l'invention peut être défini comme suit. Un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine lourde comprenant les 5 trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : ee. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 60, ff. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 61, et gg. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 62. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine lourde 10 possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 57, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 60, 61 et 62. Egalement, un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine légère 15 comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : hh. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 63, ü. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 64, et jj. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 65. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine légère 20 possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 59, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 63, 64 et 65. Anticorps désigné « HE3C-29 » 25 Selon une septième variante de réalisation, un anticorps selon l'invention peut être défini comme suit. Un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine lourde comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : kk. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 70, 30 11. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 71, et mm. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 72. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine lourde possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 67, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 70, 71 et 72. Egalement, un anticorps selon l'invention peut avoir une chaine légère comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : nn. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 73, oo. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 74, et pp. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 75. Un anticorps selon l'invention peut avoir une région variable de chaine légère possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 69, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3, respectivement, de séquences SEQ ID NO 73, 74 et75. Comme il ressort des exemples et figures ci-après, un anticorps selon l'invention est particulièrement avantageux en ce qu'il présente, outre une excellente affinité à l'égard du récepteur HER4 humain, une spécificité pour ledit récepteur HER4 humain par rapport au récepteur HER3 humain (voir, notamment, figures 2, 3A, 4A à D et 5A à C). Au vu de ce qui précède, et comme il ressort des exemples et figures ci-après, un anticorps selon l'invention est de préférence choisi parmi le groupe comprenant les anticorps désignés HE4B-33, HE4B-17, HE4B-27, HE5B-35, HE5C-144, HE5C-123 et HE3 C-29. Encore plus préférentiellement, un anticorps selon l'invention est choisi parmi 25 le groupe comprenant les anticorps désignés HE4B-33, HE4B-17, HE4B-27 et HE5B-35, et plus particulièrement HE4B-33 et HE4B-17. En effet, il s'agit des anticorps selon l'invention pour lesquels une affinité particulièrement significative à l'égard du récepteur HER4 humain a été observée (voir figures 5A à 5C). 30 Enfin, un anticorps selon l'invention est en outre intéressant en ce qu'il se lie aux isoformes JM-a et JM-b du sous-domaine IV du récepteur HER4 humain (voir figure 7). Selon un autre de ses aspects, et comme indiqué précédemment, la présente invention concerne également un fragment d'un anticorps selon l'invention. Ainsi, la présente invention concerne tout fragment d'un anticorps tel que défini dans l'une des sept variantes de réalisation ci-dessus, sous réserve bien entendu que le dit fragment selon l'invention conserve sa capacité de liaison à l'antigène, à savoir au récepteur HER4 humain. De préférence, un fragment d'un anticorps selon l'invention peut être choisi parmi le groupe comprenant Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, scFv, sc(Fv)2 et diabodies. Evaluation de liaison compétitive La présente invention vise un anticorps humain anti-HER4 isolé se liant sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain. La technique dite de l'« epitope binning» peut être utilisée pour identifier des anticorps qui entrent dans le champ d'application de la présente invention. La technique de l'« epitope binning» se réfère à l'utilisation d'analyses de liaison compétitive pour identifier des paires d'anticorps qui sont, ou ne sont pas, capables de se lier simultanément à HER4, identifiant ainsi des paires d'anticorps qui se lient au même épitope d'HER4 ou sur des épitopes d'HER4 se chevauchant. Les expérimentations d'« epitope binning» fournissent la preuve que des epitopes distincts sur le plan antigénique sont présents. La compétition pour la liaison à HER4 peut être évaluée pour n'importe quelle paire d'anticorps ou de fragments. Par exemple, en utilisant les réactifs de détection appropriés, la spécificité de liaison des anticorps ou des fragments de liaison à partir de n'importe quelle source peut être comparée à la spécificité de liaison d'un anticorps selon la présente invention. La technique de l'« epitope binning» peut être effectuée avec des anticorps « isolés » ou avec des surnageants de culture de cellules. Souvent, la technique de l'« epitope binning» est réalisée avec les premiers tours de surnageants de clones pour guider le choix des clones qui seront développés ultérieurement. Les anticorps à comparer doivent être sensiblement homogènes au niveau des domaines de liaison à l'antigène. Dans le cas d'anticorps « bispécifiques » ou « bifonctionnels », la spécificité de liaison des deux sites de liaison différents doit être évaluée de façon indépendante. Les anticorps de la présente invention peuvent être testés pour la liaison spécifique par tout procédé quelconque connu de l'homme de l'art. De nombreux formats d'évaluation de liaison compétitive peuvent être utilisés pour l'« epitope binning ». Les essais immunologiques qui peuvent être utilisés comprennent, mais ne sont pas limités, à des systèmes utilisant des techniques de dosages compétitifs telles que le Western blots, les dosages radioimmunologiques, l'ELISA, les dosages immunologiques en « sandwich », les dosages d'immunoprécipitation, les dosages de précipitine, les dosages de précipitine par gel diffusion, les dosages immunoradiométriques, les dosages immunologiques fluorescents, les immunoessais sur protéines A et les tests de fixation au complément. Ces analyses sont courantes et bien connues de l'homme de l'art (voir, par exemple, Ausubel et al., eds, 1994 Current Protocols in Molecular Biology, vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York). En outre, des essais de routine de type « cross-blocking» tels que décrits dans Antibodies (A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow et David Lane, 1988) peuvent être effectués. Méthodes de production des anticorps humains anti-HER4 selon l'invention Les anticorps humains anti-HER4 selon l'invention peuvent être produits par toutes techniques connues de l'homme de l'art, telles que, sans limitation, toute technique chimique, biologique, génétique ou enzymatique, soit seule, soit en combinaison. Connaissant la séquence d'acides aminés de la séquence souhaitée, l'homme de l'art peut aisément produire ces anticorps, par des techniques classiques pour la production de polypeptides. Par exemple, ils peuvent être synthétisés en utilisant la méthode en phase solide bien connues, de préférence en utilisant un appareil de synthèse de peptides disponibles dans le commerce (tel que celui d'Applied Biosystems, Foster City, Californie) et en suivant les instructions du fabricant. En variante, les anticorps de l'invention peuvent être synthétisés par des techniques d'ADN recombinant également bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, les anticorps peuvent être obtenus en tant que produits d'expression d'ADN après incorporation de séquences d'ADN codant pour les anticorps selon l'invention dans des vecteurs d'expression et introduction de ces vecteurs dans des hôtes eucaryotes ou procaryotes appropriées qui exprimeront les anticorps souhaités, à partir desquels ils pourront être ensuite isolés en utilisant des techniques également bien connues de l'homme de l'art. En conséquence, la présente invention vise également un acide nucléique codant un anticorps humain anti-HER4 selon l'invention ou un de ses fragments, comme 5 indiqué précédemment. Typiquement, ledit acide nucléique est une molécule d'ADN ou d'ARN, qui peut être inclus dans n'importe quel vecteur approprié, tel qu'un plasmide, un cosmide, un épisome, un chromosome artificiel, un phage ou un vecteur viral. Les termes « vecteur », « vecteur de clonage » et « vecteur d'expression » 10 signifient le véhicule par lequel une séquence d'ADN ou d'ARN (par exemple un gène étranger) peut être introduite dans une cellule hôte, de manière à transformer l'hôte et promouvoir l'expression (par exemple, la transcription et la traduction) de la séquence introduite. Ainsi, un autre objet de l'invention concerne un vecteur comprenant un acide 15 nucléique de l'invention. De tels vecteurs peuvent comprendre des éléments régulateurs, tels qu'un promoteur, un amplificateur, un terminateur et autres, pour provoquer ou orienter l'expression des anticorps lors de l'administration à un sujet. Des exemples de promoteurs et d'amplificateurs utilisés dans un vecteur d'expression pour cellules animales 20 comprennent le promoteur précoce et l'amplificateur de SV40 (Mizukami T. et al. 1987), le promoteur LTR et l'amplificateur du virus de la leucémie de souris Moloney (Kuwana Y et al. 1987), le promoteur (Mason JO et al. 1985) et l'amplificateur (Gillies SD et al. 1983) de la chaîne H d'immunoglobuline et autres. Tout vecteur d'expression pour cellules animales peut être utilisé, à condition 25 qu'un gène codant pour la région C d'un anticorps humain puisse être insérée et exprimée. Des exemples de vecteurs appropriés comprennent pAGE107 (Miyaji H et al., 1990), pAGE103 (Mizukami T et al., 1987), pHSG274 (Brady G et al., 1984), pKCR (O'Hare K et al., 1981), PSGL bêta d2-4 (Miyaji H et al., 1990) et autres. D'autres exemples de plasmides comprennent des plasmides de réplication 30 comprenant une origine de réplication, ou des plasmides intégratifs, tels que pUC, pcDNA, pBR, et autres. D'autres exemples de vecteurs viraux comprennent les rétrovirus, les adénovirus, le virus de l'herpès et les vecteurs AAV. De tels virus recombinants peuvent être produits par des techniques connues de l'homme de l'art, par exemple par transfection de cellules d'encapsidation ou par transfection transitoire avec des plasmides ou des virus auxiliaires. Des exemples typiques de cellules d'encapsidation du virus comprennent des cellules PA317, cellules PsiCRIP, cellules GPenv +, cellules 293, etc. Des protocoles détaillés pour la production de ces virus recombinants incapables de se répliquer peuvent être trouvés par exemple dans WO 95/14785, WO 96/22378, US 5,882,877, US 6,013,516, US 4,861,719, US 5,278,056 et WO 94/19478. Un autre objet de la présente invention concerne une cellule hôte qui a été transfectée, infectée ou transformée par un acide nucléique et/ou un vecteur selon l'invention. Le terme « transformation » désigne l'introduction d'un gène, ADN ou séquence d'ARN « étranger » (i.e. extrinsèque ou extracellulaire) dans une cellule hôte, de sorte que la cellule hôte exprimera le gène ou la séquence introduit(e) pour produire une substance souhaitée, typiquement une protéine ou une enzyme codée par le gène ou la séquence introduit(e). Une cellule hôte qui reçoit et exprime l'ADN ou l'ARN introduit a été « transformé ». Les acides nucléiques de l'invention peuvent être utilisés pour produire un anticorps de l'invention dans un système d'expression approprié. Le terme « système d'expression » désigne une cellule hôte et un vecteur compatible dans des conditions appropriées, par exemple pour l'expression d'une protéine codée par un ADN étranger porté par le vecteur et introduit dans la cellule hôte. Les systèmes d'expression courants comprennent des cellules hôtes E. coli et des vecteurs plasmidiques, des cellules hôtes d'insectes et des vecteurs de Baculovirus et des cellules hôtes et vecteurs de mammifères. D'autres exemples de cellules hôtes comprennent, sans limitation, des cellules procaryotes (bactéries) et des cellules eucaryotes (telles que des cellules de levure, cellules de mammifères, cellules d'insectes, cellules végétales, etc). Des exemples spécifiques comprennent E. coh, des levures du genre Kluyveromyces ou Saccharomyces, des lignées cellulaires de mammifères (par exemple, les cellules Vero, CHO, 3T3, COS, etc.) ainsi que des cultures cellulaires de mammifères primaires ou établies (par exemple, produites à partir de lymphoblastes, de fibroblastes, cellules embryonnaires, cellules épithéliales, cellules nerveuses, adipocytes, etc.). Des exemples comprennent également des cellules de souris SP2/0-Ag14 (ATCC CRL1581), des cellules de souris P3X63-Ag8.653 (ATCC CRL1580), des cellules CHO dans lesquelles un gène de la dihydrofolate reductase (« gène DHFR ») est défectueux (Urlaub G et al, 1980), des cellules de rat YB2/3HL.P2.G11.16Ag.20 (ATCC CRL1662, dénommé « cellule YB2/0 »), et autres. La présente invention concerne également un procédé pour la préparation d'un anticorps humain comprenant une étape de récupération d'un anticorps produit par une cellule hôte telle que décrite ci-dessus. Egalement, la présente invention concerne un procédé de production d'une cellule hôte recombinante exprimant un anticorps selon l'invention, ledit procédé comprenant les étapes consistant à : (i) l'introduction in vitro ou ex vivo d'un acide nucléique ou un vecteur recombinant tel que décrit ci-dessus dans un cellule hôte compétente ; (ii) la mise en culture in vitro ou ex vivo de la cellule hôte recombinante obtenue à l'issue de l'étape (i) ; et (iii ) éventuellement, la sélection des cellules qui expriment et/ou sécrètent lesdits anticorps. De telles cellules hôtes recombinantes peuvent être utilisées pour la production des anticorps de l'invention. Les anticorps de l'invention sont séparés convenablement du milieu de culture par des procédures de purification d'immunoglobulines telles que, par exemple, la protéine A-Sépharose, la chromatographie sur hydroxyapatite, l'électrophorèse sur gel, la dialyse ou la chromatographie d'affinité. Concernant le domaine CH d'un anticorps humain, cela peut être n'importe quelle région qui appartient à l'immunoglobuline humaine, mais celles de la classe des IgG sont appropriées et l'une quelconque des sous-classes appartenant à la classe des IgG, comme IgGl, IgG2, IgG3 et IgG4, peut également être utilisée. Egalement, concernant le domaine CL d'un anticorps humain, cela peut être n'importe quelle région qui appartient à une Ig, et celles de la classe kappa ou de la classe lambda peut être utilisée. Des procédés pour produire des anticorps recombinants impliquent des techniques classiques de transfection d'ADN recombinant et de gènes recombinant bien connus de l'homme de l'art (Morrison SL et al (1984) ; US 5,202,238 ; US 5,204,244). Des méthodes de production d'un anticorps selon l'invention basées sur des techniques classiques de transfection d'ADN et de gènes recombinants sont bien connus de l'homme de l'art (Riechmann L. et al., 1988; Neuberger MS et al 1985). Le Fab selon la présente invention peut être obtenu en traitant un anticorps qui réagit spécifiquement avec HER4 humain avec une protéase, la papaïne. De plus, le Fab peut être produit par insertion de l'ADN codant le Fab de l'anticorps dans un vecteur pour un système d'expression procaryote, ou pour un système d'expression eucaryote, et en introduisant le vecteur dans un procaryote ou eucaryote (selon le cas) pour exprimer le Fab. Le F(ab')2 de la présente invention peut être obtenu en traitant un anticorps qui réagit spécifiquement avec HER4 humain avec une protéase, la pepsine. De plus, le F(ab')2 peut être produit par la liaison de Fab' décrit ci-dessous par l'intermédiaire d'une liaison thioéther ou d'une liaison disulfure. Le Fab' selon la présente invention peut être obtenu en traitant F(ab')2 qui réagit spécifiquement avec HER4 humain avec un agent réducteur, le dithiothréitol. Egalement, le fragment Fab' peut être produit par l'insertion de l'ADN codant le fragment Fab' de l'anticorps dans un vecteur d'expression pour procaryote, ou un vecteur d'expression pour eucaryote, et en introduisant le vecteur dans un procaryote ou eucaryote (selon le cas) pour effectuer son expression. Le scFv de la présente invention peut être produit par l'obtention d'ADNc codant pour les domaines VH et VL décrits précédemment, la construction d'ADN codant pour le scFv, l'insertion de l'ADN dans un vecteur d'expression pour procaryote, ou un vecteur d'expression pour eucaryote, et en introduisant ensuite le vecteur d'expression dans un procaryote ou eucaryote (le cas échéant) pour exprimer le scFv. Des modifications de la séquence d'acides aminés(s) des anticorps décrits dans la présente description sont également envisagées. Par exemple, il peut être souhaitable d'améliorer l'affinité de liaison et/ou d'autres propriétés biologiques de l'anticorps. Des modifications et des changements peuvent être apportés à la structure des anticorps de la présente invention, et dans les séquences d'ADN les codant, mais toujours dans l'idée d'obtenir une molécule fonctionnelle qui code pour un anticorps ayant les caractéristiques souhaitables. En procédant à des changements dans les séquences d'acides aminés, l'index d'hydropathie des acides aminés peut être considéré. L'importance de l'index d'hydropathie d'acide aminé pour conférer une fonction biologique interactive à une protéine est généralement comprise dans la technique. Il est accepté que le caractère hydropathique relatif de l'acide aminé contribue à la structure secondaire de la protéine résultante, qui à son tour définit l'interaction de la protéine avec d'autres molécules, par exemple, des enzymes, des substrats, des récepteurs, de l'ADN, des anticorps, des antigènes, et autres. Chaque acide aminé s'est vu attribuer un index d'hydropathie sur la base de leurs caractéristiques d'hydrophobicité et de charge : isoleucine (+4,5) ; valine (+4,2) ; leucine (3,8) ; phenylalanine (+2,8) ; cystéine/cystine (+ 2.5) ; méthionine (1,9) ; alanine (1,8) ; glycine (-0,4) ; thréonine (-0,7) ; sérine (-0,8) ; tryptophane (-0,9) ; tyrosine (-1,3) ; proline (-1,6) ; histidine (-3,2) ; glutamate (-3,5) ; glutamine (-3,5) ; aspartate (-3,5) ; asparagine (-3,5) ; lysine (-3,9) et l'arginine (-4,5). Un autre objet de la présente invention englobe également des variants conservant les fonctions des anticorps de la présente invention. Des « variants conservant les fonctions » sont ceux dans lesquels un résidu d'acide aminé donné dans une protéine ou une enzyme a été modifié sans altérer la conformation globale et la fonction du polypeptide y compris, mais sans s'y limiter, le remplacement d'un acide aminé par un autre ayant la même propriété (telles que, par exemple, la polarité, le potentiel de liaison hydrogène, acide, basique, hydrophobe, aromatique et similaires). Les acides aminés autres que ceux indiqués comme conservés peuvent différer dans une protéine de sorte que le pourcentage de similarité de séquence de protéines ou d'acides aminés entre deux protéines de fonction similaire peut varier et peut être, par exemple, de 70 % à 99 % telle que déterminée selon un schéma d'alignement par la méthode de cluster, dans lequel la similarité est basée sur l'algorithme MEGALIGN. Un «variant ayant sa fonction conservée» comprend également un polypeptide qui présente une identité d'acides aminés d'au moins 60 % telle que déterminée par les algorithmes BLAST ou FASTA, de préférence au moins 75 %, plus préférablement au moins 85 %, encore de préférence au moins 90 %, et même plus préférablement au moins 95 %, et qui possède des propriétés ou des fonctions identiques ou sensiblement similaires à celles de la protéine native ou parente à laquelle elle est comparée. Deux séquences d'acides aminés sont « sensiblement homologues » ou « sensiblement similaires » lorsque plus de 80 %, de préférence plus de 85 %, de préférence plus de 90 % des acides aminés sont identiques, ou plus de 90 %, de préférence plus de 95 %, sont similaires (fonctionnellement identiques) sur toute la longueur de la séquence la plus courte. De préférence, les séquences similaires ou homologues sont identifiées par alignement à l'aide, par exemple, de GCG (i.e. « Genetics Computer Group », Program Manual for the GCG package, version 7, Madison, Wisconsin), le programme « pileup », ou tout autre algorithmes de comparaison de séquences tels que BLAST, FASTA, etc. Par exemple, certains acides aminés peuvent être substitués par d'autres acides aminés dans une structure protéique sans perte appréciable d'activité. Etant donné que la capacité interactive et la nature d'une protéine définissent l'activité fonctionnelle biologique de la protéine, certaines substitutions d'acides aminés peuvent être faites dans une séquence protéique, et, bien entendu, dans sa séquence d'ADN codant pour, tout en obtenant néanmoins une protéine avec des propriétés similaires. Il est donc envisagé que diverses modifications peuvent être apportées dans les séquences d'anticorps de l'invention, ou des séquences d'ADN correspondantes qui codent pour lesdits anticorps, sans perte appréciable de leur activité biologique. Il est connu de la technique que certains acides aminés peuvent être substitués par d'autres acides aminés ayant un index ou score hydropathique similaire et encore conduisent à une protéine avec une activité biologique similaire, c'est à dire d'obtenir toujours une protéine biologique fonctionnellement équivalente. Comme indiqué ci-dessus, les substitutions d' acides aminés sont donc généralement basées sur la similarité relative des substituants de chaîne latérale d'acide aminé, par exemple, leur hydrophobie hydrophilie, charge, taille, et autres. Des exemples de telles substitutions sont bien connus de l'homme de l'art et concernent notamment : arginine et lysine; glutamate et aspartate ; sérine et thréonine, glutamine et asparagine ; et valine, leucine et isoleucine. Un autre type de modification d'acides aminés de l'anticorps de l'invention peut être utile pour l'altération du motif de glycosylation initial de l'anticorps. Par « altération », on entend la suppression d'un ou plusieurs groupements glucidiques présents dans l'anticorps et/ou en ajoutant un ou plusieurs sites de glycosylation qui ne sont pas présents dans l'anticorps. La glycosylation des anticorps est typiquement N- liée. Par « N-lié », on entend faire référence à la fixation du groupement glucidique à la chaîne latérale d'un résidu asparagine. Les séquences tripeptidiques asparagine- X sérine et asparagine -X- thréonine, dans lesquelles X représente n'importe quel acide aminé sauf la proline, sont les séquences de reconnaissance pour la fixation enzymatique du groupement glucidique à la chaîne latérale de l'asparagine. Ainsi, la présence de l'une de ces séquences tripeptidiques dans un polypeptide crée un site de glycosylation potentiel. L'addition de sites de glycosylation à l'anticorps est effectuée convenablement en modifiant la séquence d'acides aminés telle qu'elle contient une ou plusieurs des séquences tripeptidiques décrites ci-dessus (pour les sites de glycosylation N-liés). Un autre type de modification covalente implique le couplage par voie chimique ou enzymatique de glycosides à l'anticorps. Ces procédures sont avantageuses en ce qu'elles ne nécessitent pas de production de l'anticorps dans une cellule hôte qui a des capacités de glycosylation pour une glycosylation N- ou O- lié. En fonction du mode de couplage utilisé, le sucre (s) peut être attachée à (a) l'arginine et l' histidine, (b) aux groupes carboxyle libres, (c) aux groupes sulfhydryle libres tels que ceux de la cystéine, (d) aux groupes hydroxyle libres tels que ceux de la sérine, de la thréonine, de l'orhydroxyproline, (e) aux résidus aromatiques tels que ceux de la phénylalanine, de la tyrosine ou du tryptophane, ou (f) au groupe amide de la glutamine. Par exemple, de tels procédés sont décrits dans WO 87/05330. L'élimination de tous groupements glucidiques présents sur l'anticorps peut être effectuée chimiquement ou enzymatiquement. La déglycosylation chimique nécessite l'exposition de l'anticorps à l'acide trifluorométhanesulfonique ou un composé équivalent. Ce traitement résulte dans le clivage de la plupart ou de la totalité des sucres à l'exception du sucre de liaison (N- acétylglucosamine ou N- acétylgalactosamine), tout en laissant l'anticorps intact. La déglycosylation chimique est décrite par Sojahr H. et al. (1987) et par Edge, AS. et al. (1981). Le clivage enzymatique de groupements glucidiques sur des anticorps peut être réalisée par l'utilisation de diverses endo- et exo-glycosidases de la manière décrite par Thotakura, NR. et al. (1987). Un autre type de modification covalente de l'anticorps comprend la liaison de l'anticorps à l'une des variétés de polymères non protéiques, par exemple, le Polyéthylène glycol, le polypropylène glycol, ou les polyoxyalkylènes, à la manière décrite dans US 4,640,835 ; US 4,496,689 ; US 4,301,144 ; US 4,670,417 ; US 4,791,192 ou US 4,179,337. Il peut aussi être souhaitable de modifier l'anticorps de l'invention en ce qui concerne sa fonction effectrice, par exemple, de manière à améliorer la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et/ou la cytotoxicité dépendante du complément (CDC) de l'anticorps. Ceci peut être réalisé en introduisant une ou plusieurs substitutions d'acides aminés dans une région Fc de l'anticorps. En variante ou en outre, un ou plusieurs résidu(s) cystéine peu(ven)t être introduit(s) dans la région Fc, permettant ainsi la formation de liaisons disulfure inter-chaîne dans cette région. L'anticorps homodimérique ainsi engendré peut avoir une capacité d'internalisation améliorée et/ou une augmentation de la destruction cellulaire médiée par le complément et/ou de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) (Caron PC et al., 1992 ; Shopes et B. 1992). Selon un mode de réalisation avantageux, un anticorps selon l'invention peut avoir au moins une partie de sa région Fc, de préférence le profil de glycosylation d'au moins une partie de la région Fc, qui est modifiée/mutée de manière à améliorer sa cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). A ce titre, il est plus particulièrement fait référence à la technologie EMABlinge et notamment au document U.S. 7,931,895 ou encore à la brochure disponible sur le lien suivant : www. lfbbiomanufacturing. com/fr/brochure. Ainsi, avantageusement, un anticorps selon l'invention peut être caractérisé en ce qu'il possède sur son site de glycosylation (Asn 297) du Fcy des structures glycanniques sélectionnées parmi les formes : r CH, GO1 , G1 et F icNAc N la nnosc - Galactose I> Fucosc dans lequel la teneur en formes GO + G1 + GOF + G1F est supérieure à 60 % et la teneur en formes GOF + G1F est inférieure à 50 %, de préférence la teneur en G1F est inférieure à 60 %, voire même inférieure à 30 %, et mieux comprise entre 20 et 45 % ou encore entre 25 et 40 %. Dans un autre aspect, la présente invention concerne un anticorps anti-HER4 humain selon l'invention administré à un sujet tel que, par exemple, un sujet souffrant d'un cancer exprimant HER4, en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique distinct dudit anticorps anti-HER4 humain selon l'invention. Ces autres agents thérapeutiques, notamment figurés par des agents cytotoxiques, sont définis plus en détails ci-après. Selon une variante préférée, un anticorps anti-HER4 humain selon l'invention peut être administré à un sujet tel que, par exemple, un sujet souffrant d'un cancer exprimant HER4, en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique distinct dudit anticorps anti-HER4 humain selon l'invention et figuré par au moins un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI). Immunoconjugués Un anticorps de l'invention peut être conjugué à un marqueur détectable pour former un immunoconjugué anti-HER4. Des marqueurs détectables convenables comprennent, par exemple, un radio-isotope, un marqueur fluorescent, un marqueur chimioluminescent, un marqueur enzymatique, un marqueur bioluminescent ou l'or colloïdal. Des procédés de fabrication et de détection de tels immunoconjugués marqués de façon détectable sont bien connus de l'homme de l'art, et sont décrits plus en détail ci- dessous. Le marqueur détectable peut être un radio-isotope qui est détecté par autoradiographie. Les isotopes qui sont particulièrement utiles aux fins de la présente invention sont 3H, 125i 131j 35s et 14c. Les immunoconjugués anti-HER4 peuvent aussi être marqués avec un composé fluorescent. La présence d'un anticorps marqué par fluorescence est déterminée en exposant l'immunoconjugué à la lumière à la longueur d'onde appropriée et en détectant la fluorescence résultante. Des composés de marquage fluorescents comprennent l'isothiocyanate de fluorescéine, la rhodamine, phycoérythrine, phycocyanine, l'allophycocyanine, l'o- phtaldéhyde et la fluorescamine. Alternativement, les immunoconjugués anti-HER4 peuvent être marqués de manière détectable par couplage d'un anticorps à un composé chimioluminescent. La présence de l'immunoconjugué marqué par chimioluminescence est déterminée en détectant la présence de luminescence qui apparaît au cours d'une réaction chimique. Des exemples de composés de marquage chimioluminescents comprennent le luminol, l'isoluminol, un ester d'acridinium aromatique, un imidazole, un sel d'acridinium et un ester d'oxalate. De même, un composé bioluminescent peut être utilisé pour marquer les immunoconjugués anti-HER4 de la présente invention. La bioluminescence est un type de chimioluminescence trouvée dans des systèmes biologiques dans lesquels une protéine catalytique augmente l'efficacité de la réaction de chimioluminescence. La présence d'une protéine bioluminescente est déterminée en détectant la présence de luminescence. Des composés bioluminescents qui sont utiles pour le marquage comprennent la luciférine, la luciférase et l'aequorine. Alternativement, les immunoconjugués anti-HER4 peuvent être marqués de manière détectable par la liaison d'un anticorps anti-HER4 à une enzyme. Lorsque le conjugué anti-HER4-enzyme est incubé en présence du substrat approprié, la fraction de l'enzyme réagit avec le substrat pour produire un fragment chimique qui peut être détecté, par exemple, par spectrophotométrie, fluorométrie ou des moyens visuels. Des exemples d'enzymes qui peuvent être utilisées pour marquer de manière détectable des immunoconjugués polyspécifiques comprennent la (3-galactosidase, la glucose oxydase, la peroxydase et la phosphatase alcaline. L'homme de l'art connaîtra tout autre marqueur approprié qui peut être utilisé conformément à la présente invention. La liaison de groupements marqueurs aux anticorps anti-HER4 peut être accomplie en utilisant des techniques classiques connues de l'homme de l'art (Kennedy et al., Clin. Chim. Acta 70 : 1, 1976 ; Schurs et al., Clin. Chim. Acta 81 : 1, 1977 ; Shih et al., Int'l J. Cancer 46 : 1101, 1990 ; Stein et al., Cancer Res. 50 : 1330, 1990). En outre, la commodité et la polyvalence de la détection immunochimique peut être améliorée en utilisant des anticorps anti-HER4 qui ont été conjugués avec l'avidine, la streptavidine et la biotine (voir, par exemple, Wilchek et al. (eds.), Methods in Enzymology (Vol. 184) (Academic Press, 1990) ; Bayer et al., Methods in Molecular Biology, Vol. 10, 149 - 162 (Manson, ed, The Humana Press, Inc., 1992)). Des méthodes pour effectuer des dosages immunologiques sont bien établies (Cook et Self,Monoclonal Antibodies : Production, Engineering and Clinical Application, 180-208 (Ritter et Ladyman, eds, Cambridge University Press, 1995) ; Perry, Monoclonal Antibodies : Principles and Applications, 107-120 (Birch et Lennox, eds, Wiley-Liss, Inc. 1995) ; Diamandis, Immunoassay (Academic Press, Inc., 1996)). Dans un autre aspect, la présente invention concerne un conjugué anticorps-médicament anti-HER4. Un « conjugué anticorps-médicament anti-HER4 », tel qu'utilisé ici, se réfère à un anticorps anti-HER4 selon l'invention conjugué à un agent thérapeutique. De tels conjugué anticorps-médicament anti-HER4 produisent des effets bénéfiques cliniquement sur les cellules exprimant HER4 lorsqu'ils sont administrés à un sujet tel que, par exemple, un sujet souffrant d'un cancer exprimant HER4, en général quand ils sont administrés seuls, mais aussi en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques. Dans des modes de réalisation typiques, un anticorps anti-HER4 est conjugué à un agent cytotoxique, tel que le conjugué anticorps-médicament résultant exerce un effet cytotoxique ou cytostatique sur une cellule exprimant HER4 (par exemple, une cellule cancéreuse exprimant HER4) lorsque pris ou internalisé par la cellule. Des groupements particulièrement appropriés pour la conjugaison à des anticorps sont des agents chimiothérapeutiques, des enzymes de conversion en promédicament, des isotopes ou composés radioactifs, ou des toxines. Par exemple, un anticorps anti-HER4 peut être conjugué à un agent cytotoxique tel qu'un agent chimiothérapeutique ou une toxine (par exemple, un agent cytostatique ou cytocide, tels que, par exemple, l'abrine, la ricine A, l'exotoxine de Pseudomonas, ou la toxine diphtérique). Des classes utiles d'agents cytotoxiques comprennent, par exemple, des agents antitubuline, des auristatines, des ligands de sillon mineur de l'ADN, des inhibiteurs de réplication de l'ADN, des agents alkylants (par exemple, des complexes de platine tels que le cisplatine, le mono(platine), le bis(platine) et des complexes de platine tri-nucléaire et carboplatine), des anthracyclines, des antibiotiques, des antifolates, des antimétabolites, des sensibilisateurs de chimiothérapie, des duocarmycines, des étoposides, etoposides pyrimidines fluorées, etoposides ionophores, des lexitropsines, des nitrosourées, des platinols, des composés pré-formés, des antimétabolites de la purine, des puromycines, des sensibilisateurs de rayonnement, des stéroïdes, des taxanes, des inhibiteurs de topoisomérase, des alcaloïdes de la pervenche, ou autres. Des agents cytotoxiques individuels comprennent, par exemple, un androgène, l'anthramycine (AMC), l'asparaginase, la 5-azacytidine, l'azathioprine, la bléomycine, le busulfan, la buthionine sulfoximine, la camptothécine, le carboplatine, la carmustine (BSNU), le CC-1065 (Li et al, Cancer Res. 42: 999-1004, 1982), le chlorambucil, la cisplatin, la colchicine, le cyclophosphamide, la cytarabine, la cytidine, l'arabinoside, la cytochalasine B, la dacarbazine, la dactinomycine (auparavant actinomycine), la daunorubicine, la décarbazine, le docétaxel, la doxorubicine, un oestrogène, la 5- fluordéoxyuridine, l'étoposide phosphate (VP-16), le 5-fluorouracile, la gramicidine D, l'hydroxyurée, l'idarubicine, l'ifosfamide, l'irinotécan, la lomustine (CCNU), la méchloréthamine, le melphalan, la 6-mercaptopurine, le méthotrexate, la mithramycine, la mitomycine C, la mitoxantrone, la nitroimidazole, le paclitaxel, la plicamycine, la procarbizine, la streptozotocine, le ténoposide (VM-26), la 6-thioguanine, le thioTEPA, le topotécan, la vinblastine, la vincristine et la vinorelbine. Des agents cytotoxiques particulièrement appropriés comprennent, par exemple, les dolastatines (par exemple, auristatine E, AFP, MMAF, MDAR), ligands de sillon mineur de l'ADN (par exemple, énédiynes et lexitropsines), les duocarmycines, les taxanes (par exemple, le paclitaxel et le docétaxel), les puromycines, les alcaloïdes de la pervenche, le CC-1065, le SN-38 (7-éthy1-10-hydroxy-camptothéine), le topotécan, la morpholino-doxorubicine, la rhizoxine, la cyanomorpholino-doxorubicine, l'échinomycine, la combrétastatine, la nétropsine, l'épothilone A et B, l'estramustine, les cryptophysines, cémadotiné, les maytansinoïdes, la discodermolide, l'éleuthérobine et la mitoxantrone. Dans certains modes de réalisation, un agent cytotoxique est un agent chimiothérapeutique conventionnel, tel que la doxorubicine, le paclitaxel, le melphalan, les vinca-alcaloïdes, le méthotrexate, la mitomycine C ou l'étoposide. En outre, des agents puissants tels que des analogues de CC-1065, la calichéamicine, la maytansine, les analogues de la dolastatine 10, la rhizoxine et la palytoxine peuvent être liés à un anticorps anti-HER4. Dans des variantes spécifiques, l'agent cytotoxique ou cytostatique est l'auristatine E (également connu dans l'art comme la dolastatine-10) ou un de ses dérivés. En règle générale, le dérivé d'auristatine E est, par exemple, un ester formé entre l'auristatine E et d'un céto-acide. Par exemple, l'auristatine E peut être mis à réagir avec de l'acide benzoïque paraacétyle ou de l'acide benzoylvalérique pour produire AEB et AEVB, respectivement. D'autres dérivés typiques de l'auristatine comprennent l'AFP (diméthylvaline-valine-dolaisoléuine-dolaproine-phénylalanine-p-phénylèned iamine), MMAF (dovaline-valine-dolaisoléunine-dolaproine-phénylalanine), et MAE (auristatine E monométhyle). La synthèse et la structure de l'auristatine E et ses dérivés sont décrits dans Dans d'autres variantes, l'agent cytotoxique est un agent de liaison au sillon mineur de l'ADN (voir US 6,130,237). Par exemple, dans certains modes de réalisation, l'agent est un composé CBI. Dans d'autres modes de réalisation, l'agent est un ènediyne (par exemple, la calichéamicine). Dans certains modes de réalisation, un conjugué anticorps-médicament comprend un agent anti-tubuline. Des exemples d'agents anti-tubuline comprennent, par exemple, les taxanes (par exemple, le Taxol® (paclitaxel), le Taxotère® (docetaxel)), T67 (Tularik), les alcaloïdes de la pervenche (par exemple, la vincristine, la vinblastine, la vindésine et la vinorelbine), et les dolastatines (par exemple, auristatine E, AFP, MMAF, MDAE, AEB, AEVB). D'autres agents anti-tubuline comprennent, par exemple, les US 2003/0083263 ; WO 2002/088172 et WO 2004/010957 ; US 6,884,869 ; US 6,323,315 ; US 6,239,104 ; US 6,034065 ; US 5,780,588 ; US 5,665,860 ; US 5,663,149 ; US 5,635,483 ; US 5,599,902 ; US 5,554,725 ; US 5,530,097 ; US 5,521,284 ; US 5,504,191 ; US 5,410,024 ; US 5,138,036 ; US 5,076,973 ; US 4,986,988 ; US 4,978,744 ; US 4,879,278 ; US 4,816,444 et US 4,486,414 . dérivés de baccatine, des analogues de taxanes (par exemple, l'épothilone A et B), nocodazole, colchicine et colcimide, estramustine, cryptophysines, cémadotine, maytansinoïdes, combrétastatines, discodermolide, et éleutherobine. Dans certains modes de réalisation, l'agent cytotoxique est un maytansinoïde, un autre groupe d'agents anti- tubuline. Par exemple, dans des modes de réalisation spécifiques, le maytansinoïde est la maytansine ou le DM-1 (ImmunoGen, Inc. ; voir aussi Chari et al., Cancer Res. 52 : 127131, 1992). Dans d'autres modes de réalisation, l'agent cytotoxique est un antimétabolite. L'antimétabolite peut être, par exemple, un antagoniste de purine (par exemple, l'azothioprine ou le mycophénolate mofétil), un inhibiteur de la dihydrofolate réductase (par exemple, le méthotrexate), l'acyclovir, le gangcyclovir, la zidovudine, la vidarabine, la ribavirine, l'azidothymidine, la cytidine arabinoside, l'amantadine, la didésoxyuridine, l'iododésoxyuridine, le poscarnet, ou la trifluridine. Dans d'autres modes de réalisation, un anticorps anti-HER4 est conjugué à une enzyme de conversion de pro-médicament. L'enzyme de conversion de pro-médicament peut être fusionné de manière recombinante à l'anticorps ou conjugué chimiquement à celui-ci en utilisant des procédés connus. Des exemplaires d'enzymes de conversion pro-médicament sont la carboxypeptidase G2, P-glucuronidase, la pénicilline-V-amidase, la pénicilline-G-amidase, la f3-lactamase, la P-glucosidase, la nitroréductase et la carboxypeptidase A. Des techniques pour la conjugaison d'agents thérapeutiques à des protéines, et en particulier des anticorps, sont bien connues (Arnon et al., Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy (Reisfeld et al. eds, Alan R. Liss, Inc., 1985) ; Hellstrom et al., Controlled Drug Delivery (Robinson et al. Eds, Marcel Deiker, Inc., 2e éd., 1987) ; Thorpe, Monoclonal Antibodies '84 : Biological And Clinical Applications (Pinchera et al. eds, 1985) ; Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy (Baldwin et al. eds, Academic Press, 1985) ; Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62: 119-58 ; WO 89/12624). Utilisations diagnostiques Un autre objet de l'invention concerne un anticorps humain anti-HER4 selon l'invention pour le diagnostic et/ou la surveillance d'une maladie cancéreuse associée à l'expression de HER4. Les maladies cancéreuses associées à l'expression de HER4 comprennent généralement, mais ne sont pas limités, à un cancer à cellules squameuses, le cancer du sein, le cancer du foie, le cancer de la vessie, l'hépatome, le cancer gastrique, les tumeurs des cellules gliales telles que le glioblastome et la neurofibromatose, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, le cancer du poumon, le cancer des testicules, le cancer du côlon, le cancer du rectum, le cancer du pancréas, le mélanome, le myélome multiple, le cancer colorectal, le carcinome de l'endomètre, le carcinome des glandes salivaires, le cancer du rein, le cancer de la prostate, le cancer de la vulve, le cancer de la thyroïde, le carcinome hépatique, les leucémies, le cancer hématopoïétique, les lymphomes, notamment la maladie de Hodgkin et le lymphome non-hodgkinien, le sarcome, notamment le sarcome de Kaposi ou le sarcome d'Ewing, le neuroblastome et les cancers pédiatriques, notamment de type sarcome ou neuroblastome. Dans un mode de réalisation préféré, les anticorps de l'invention peuvent être marqués avec une molécule ou une substance détectable, tel qu'une molécule fluorescente, une molécule radioactive ou tout autres marqueurs connus dans l'art, comme décrit ci- dessus. Par exemple, un anticorps de l'invention peut être marqué avec une molécule radioactive par toute méthode connue de l'art. Par exemple, les molécules radioactives incluent, mais ne sont pas limités, à un atome radioactif pour des études scintigraphiques, tels que 1123, 1124, In111, Re186, Re188. Les anticorps de l'invention peuvent également être marqués avec un « spin label » pour l'imagerie par résonance magnétique nucléaire (RMN), tel que l'iode-123, l'iode-131, l'indium-111, la fluorine-19, le carbone-13, l'azote- 15, l'oxygène-17, le gadolinium, le manganèse ou le fer. Après administration de l'anticorps, la distribution de l'anticorps à l'intérieur du patient est détectée. Des procédés pour détecter la distribution de tout marqueur spécifique sont connus de l'homme de l'art et n'importe quel procédé approprié peut être utilisé. Quelques exemples non limitatifs comprennent la tomodensitométrie (CT), la tomographie à émission de positons. (TEP), l'imagerie par résonance magnétique (IRM), la fluorescence, la chimioluminescence, et l'échographie. Les anticorps de l'invention peuvent être utiles pour l'identification de maladies cancéreuses associées à l'expression de HER4 (par exemple, en imagerie par radio). Par exemple, les anticorps de l'invention peuvent être utiles pour identifier un cancer tel que ceux susmentionnés. Ils peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres marqueurs du cancer considéré, notamment du cancer du sein ou du cancer de l'ovaire, y compris, mais sans s'y limiter, HER2, HER3, CA1 25 et mésothéline. En général, ces méthodes diagnostiques impliquent l'utilisation d'échantillon biologique obtenu à partir du patient. Tel qu'il est utilisé ici, le terme « échantillon biologique » englobe divers types d'échantillons obtenus à partir d'un sujet et peut être utilisé dans une analyse de diagnostic ou de contrôle. Les échantillons biologiques comprennent, mais ne sont pas limités, à du sang et d'autres échantillons liquides d'origine biologique, des échantillons de tissus solides tels qu'un spécimen de biopsie ou des cultures de cellules ou des tissus qui en sont dérivés, et la descendance de ceux-ci. Par exemple, les échantillons biologiques comprennent des cellules obtenues à partir d'un échantillon de tissu prélevé sur un individu suspecté d'avoir une maladie cancéreuse associée à l'expression de HER4, et dans un mode de réalisation préféré un cancer du sein ou de l'ovaire. Par conséquent, les échantillons biologiques comprennent des échantillons cliniques, des cellules en culture, des surnageants cellulaires, des lysats cellulaires, du sérum, du plasma, un fluide biologique et des échantillons de tissus. Dans un mode de réalisation particulier, l'invention est un procédé de diagnostic d'une maladie cancéreuse associée à l'expression de HER4 chez un sujet par détection de HER4 sur des cellules provenant du sujet en utilisant au moins un anticorps de l'invention. En particulier, ledit procédé de diagnostic peut comprendre les étapes consistant à : (a) mettre en contact un échantillon biologique d'un sujet susceptible de souffrir d'une maladie cancéreuse associée à l'expression de HER4 avec au moins un anticorps selon l'invention dans des conditions suffisantes pour que l'anticorps forme des complexes avec des cellules de l'échantillon biologique qui expriment HER4 ; (b) détecter et/ou quantifier lesdits complexes, de sorte que la détection desdits complexes est indicatrice d'une maladie cancéreuse associée à l'expression de HER4. Afin de contrôler la maladie cancéreuse, le procédé de diagnostic selon l'invention peut être répété à différents intervalles de temps, afin de déterminer si la liaison d'anticorps à des échantillons augmente ou diminue, grâce à quoi il est déterminé si la maladie cancéreuse progresse ou régresse. Utilisations thérapeutiques Des anticorps, des fragments ou des immunoconjugués de l'invention peuvent être utiles pour traiter un cancer exprimant HER4. Les anticorps de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec n'importe quel agent approprié. Des exemples de cancer exprimant HER4 comprennent, mais ne sont pas limités, à un carcinome, un lymphome, un blastome, un sarcome et une leucémie. Des exemples plus particuliers de cancers comprennent le cancer à cellules squameuses, le cancer du le cancer gastrique, le cancer du pancréas, les tumeurs des cellules gliales telles que le glioblastome et la neurofibromatose, le cancer du col de l'utérus, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer de la vessie, l'hépatome, le cancer du sein, le cancer du côlon, le mélanome, le cancer colorectal, le carcinome de l'endomètre, le carcinome des glandes salivaires, le cancer du rein, le cancer de la prostate, le cancer de la vulve, le cancer de la thyroïde, le carcinome hépatique et certains cancers pédiatriques de type sarcome et neuroblastome. Dans un mode de réalisation particulier, un cancer traité à l'aide des procédés de la présente invention est le cancer du sein, le cancer de l'ovaire, le cancer du poumon et certains cancers pédiatriques de type sarcome et neuroblastome. Ainsi, un objet de l'invention concerne un procédé de traitement d'un cancer, notamment un cancer associé à l'expression de HER4, comprenant l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un anticorps, fragment 20 ou immunoconjugué de l'invention. Dans le contexte de l'invention, le terme « traiter » ou « traitement », tel qu'utilisé ici, signifie inverser, soulager, inhiber la progression de, ou prévenir le trouble ou l'état auquel ce terme s'applique, ou un ou plusieurs symptômes de ce trouble ou un état. Selon l'invention, le terme « patient » ou « patient ayant besoin de celui-ci » est 25 destiné à un mammifère humain ou non humain affecté ou susceptible d'être affecté d'un cancer, notamment un cancer associé à l'expression de HER4. Par « quantité thérapeutiquement efficace » de l'anticorps de l'invention, on entend désigner une quantité suffisante de l'anticorps pour traiter ledit cancer, à un rapport bénéfice/risque raisonnable applicable à tout traitement médical. Il sera entendu, 30 cependant, que l'utilisation journalière totale des anticorps et des compositions de la présente invention sera décidée par le médecin traitant dans la portée d'un jugement médical sain. Le niveau de dose thérapeutiquement efficace est spécifique pour tout patient, et dépendra en particulier d' une variété de facteurs, y compris le trouble qui est traité et la sévérité du trouble, l'activité de l'anticorps spécifique utilisé; la composition spécifique employée, l'âge, le poids corporel, la santé générale, le sexe et le régime alimentaire du patient, le temps d'administration, la voie d'administration, et le taux d'excrétion de l'anticorps spécifique utilisé, la durée du traitement, les médicaments utilisés en combinaison avec l'anticorps spécifique employé, et des facteurs analogues bien connus du domaine médical. Par exemple, il est bien connu pour l'homme de l'art de commencer à des doses du composé à des niveaux inférieurs à ceux requis pour atteindre l'effet thérapeutique souhaité et d'augmenter progressivement la posologie jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu. Dans certains modes de réalisation, un anticorps humain anti-HER4 ou un conjugué anticorps-médicament est utilisé en combinaison avec un second agent pour le traitement d'une maladie ou d'un trouble. Lorsqu'il est utilisé pour traiter le cancer, un anticorps humain anti-HER4 ou un conjugué anticorps-médicament de la présente invention peuvent être utilisés en combinaison avec des thérapies classiques du cancer, tels que, par exemple, la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, ou des combinaisons de ceux-ci. De préférence, un anticorps humain anti-HER4 ou un conjugué anticorps-médicament peut être utilisé en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique 20 distinct dudit anticorps anti-HER4 humain selon l'invention, comme indiqué précédemment. Ces autres agents thérapeutiques peuvent comprendre des inhibiteurs de tyrosine kinase, des agents anti-angiogéniques, une cytokine (par exemple, une cytokine qui stimule une réponse immunitaire contre une tumeur), ou encore un antagoniste de 25 certains facteurs qui sont impliqués dans la croissance tumorale tel que, par exemple, EGFR (notamment Cetuximab, Erbitux ; Panitumumab, Vectibix ; Matuzumab ; Zalutumumab ; Nimotuzumab), HER2 (notamment Trastuzumab, Herceptin ; Pertuzumab, Omnitarg), HER3 (notamment les anticorps décrits dans WO 2007/077028, WO 2008/100624, WO 2012/022814, WO 2010/108127 ou WO 2006/091209), IGF 1-R, 30 c-Met, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation préféré, un anticorps humain anti-HER4 ou un conjugué anticorps-médicament de la présente invention peut être utilisé en combinaison avec un anticorps dirigé contre au moins un récepteur à activité tyrosine kinase (RTK), notamment contre au moins un récepteur à activité tyrosine kinase distinct du récepteur HER4, voire contre au moins un récepteur à activité tyrosine kinase distinct d'un récepteur appartenant à la sous famille EGFR. Dans un mode de réalisation préféré, un anticorps humain anti-HER4 ou un conjugué anticorps-médicament de la présente invention est utilisé en combinaison avec un anticorps monocolonal anti-humain -EGFR, notamment tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, un anticorps humain anti-HER4 ou un conjugué anticorps-médicament de la présente invention est utilisé en combinaison avec 10 un anticorps monocolonal anti-humain -HER2, tels que le trastuzumab ou le pertuzumab. Dans un mode de réalisation préféré, un anticorps humain anti-HER4 ou un conjugué anticorps-médicament de la présente invention est utilisé en combinaison avec un anticorps monocolonal anti-humain -HER3, notamment tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, un anticorps humain anti-HER4 ou un 15 conjugué anticorps-médicament de la présente invention est utilisé en combinaison avec un anticorps monocolonal anti-humain -IGF1-R, notamment tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, un anticorps humain anti-HER4 ou un conjugué anticorps-médicament de la présente invention est utilisé en combinaison avec un anticorps monocolonal anti-humain -c-Met, notamment tel que défini ci-dessus. 20 Dans certains modes de réalisation, un anticorps humain anti-HER4 ou un conjugué anticorps-médicament tel que décrit ici est utilisé en combinaison avec un inhibiteur de tyrosine kinase, notamment tel que définis ci-dessus. Compositions pharmaceutiques 25 Comme indiqué précédemment, selon un de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique, et notamment vaccinale, comprenant au moins un composé choisi parmi : - un anticorps humain tel que défini précédemment ; - un fragment tel que défini précédemment; 30 - un acide nucléique tel que défini précédemment; - un vecteur selon tel que défini précédemment; ou - un de leur mélange, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. De préférence, une composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent anticancéreux distinct d'un composé tel que défini en revendication précédente. Pour l'administration, les composés susmentionnés, et notamment l'anticorps humain anti-HER4, est formulé comme une composition pharmaceutique. Une composition pharmaceutique comprenant les composés susmentionnés, et notamment l'anticorps humain anti-HER4, peut être formulée selon des méthodes connues pour préparer des compositions pharmaceutiquement utiles, moyennant quoi la molécule thérapeutique est combinée dans un mélange avec un support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Une composition est dite être un « support pharmaceutiquement acceptable » ou «véhicule pharmaceutiquement acceptable » si son administration peut être tolérée par un patient receveur. Une solution saline stérile tamponnée au phosphate est un exemple d'un tel support pharmaceutiquement acceptable. D'autres supports appropriés sont bien connus de l'homme du métier (Voir, par exemple, Gennaro, Remington's pharmaceutical sciences (Mack Publishing Company, 19e éd., 1995)). Les formulations peuvent comprendre en outre un ou plusieurs excipients, conservateurs, agents de solubilisation, agents tampons, ou de l'albumine pour empêcher la perte de protéines sur la paroi du flacon. La forme des compositions pharmaceutiques, la voie d'administration, la dose et le schéma posologique dépendent naturellement de l'état à traiter, de la gravité de la maladie, de l'âge, du poids et du sexe du patient. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être formulées pour une voie topique, orale, parentérale, intranasale, intraveineuse, intramusculaire, sous- cutanée ou intraoculaire et autres. De préférence, les compositions pharmaceutiques contiennent des véhicules pharmaceutiquement acceptables pour une formulation susceptible d'être injectée. Il peut s'agir en particulier des solutions salines isotoniques stériles (phosphate de monosodium, phosphate de disodium, chlorure de sodium, chlorure de potassium, chlorure de calcium ou chlorure de magnésium et similaires ou leurs mélanges), ou à sec, en particulier des compositions lyophilisées qui lors de l'addition, selon le cas, d'eau stérilisée ou de sérum physiologique, permettent la constitution de solutés injectables. Les doses utilisées pour l'administration peuvent être adaptées en fonction de différents paramètres, et notamment en fonction du mode d'administration utilisé, de la pathologie concernée ou encore de la durée du traitement recherchée. Pour préparer des compositions pharmaceutiques, une quantité efficace de l'anticorps peut être dissous ou dispersée dans un support pharmaceutiquement acceptable ou un milieu aqueux. Les formes pharmaceutiques appropriées pour une utilisation injectable comprennent des solutions ou dispersions aqueuses stériles ; des formulations incluant l'huile de sésame, l'huile d'arachide ou du propylène glycol aqueux, ainsi que des poudres stériles pour la préparation extemporanée de solutions ou dispersions injectables stériles. Dans tous les cas, la forme doit être stérile et doit être fluide dans la mesure où une utilisation aisée avec des seringues existe. Elle doit être stable dans les conditions de fabrication et de stockage et doit être préservée contre l'action contaminante de microorganismes tels que les bactéries et les champignons. Des solutions de composés actifs sous forme de base libre ou de sels pharmacologiquement acceptables peuvent être préparées dans l'eau convenablement mélangée avec un tensioactif tel que l'hydroxypropylcellulose. Des dispersions peuvent également être préparées dans du glycérol, des polyéthylène glycols liquides et des mélanges de ceux-ci et dans des huiles. Dans des conditions ordinaires de stockage et d'utilisation, ces préparations contiennent un conservateur pour empêcher la croissance de micro-organismes. Un anticorps de l'invention peut être formulé en une composition sous une forme neutre ou de sel. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels d'addition d'acides (formés avec les groupes amino libres de la protéine) et qui sont formés avec des acides inorganiques tels que, par exemple, les acides chlorhydrique ou phosphorique, ou des acides organiques tels que les acides acétique, oxalique, tartrique, mandélique, et autres. Les sels formés avec les groupes carboxyle libres peuvent également être dérivés de bases inorganiques telles que sodium, potassium, ammonium, calcium, ou les hydroxydes ferriques, et des bases organiques telles que l'isopropylamine, la triméthylamine, l'histidine, la procaïne et autres. Le support peut également être un solvant ou milieu de dispersion contenant, par exemple, de l'eau, de l'éthanol, un polyol (par exemple, glycérol, propylène glycol, polyéthylène glycol liquide, et autres), des mélanges appropriés de ceux-ci, et des huiles végétales. La fluidité appropriée peut être maintenue, par exemple, par l'utilisation d'un enrobage, tel que la lécithine, par le maintien de la taille de particule requise dans le cas d'une dispersion et par l'utilisation de tensioactifs. La prévention de l'action des microorganismes peut être réalisée par divers agents antibactériens et antifongiques, par exemple les parabénes, le chlorobutanol, le phénol, l'acide sorbique, le thimérosal, et autres. Dans de nombreux cas, il sera préférable d'inclure des agents isotoniques, par exemple des sucres ou du chlorure de sodium. L'absorption prolongée des compositions injectables peut être provoquée par l'utilisation dans les compositions d'agents retardant l'absorption, par exemple, le monostéarate d'aluminium et la gélatine. Les solutions injectables stériles sont préparées en incorporant les composés actifs dans la quantité requise dans le solvant approprié avec divers autres ingrédients énumérés ci-dessus, comme requis, puis stérilisation par filtration. Généralement, les dispersions sont préparées en incorporant les divers ingrédients actifs stérilisés dans un véhicule stérile qui contient le milieu de dispersion basique et les autres ingrédients requis parmi ceux énumérés ci-dessus. Dans le cas de poudres stériles pour la préparation de solutions injectables stériles, les procédés préférés de préparation sont le séchage sous vide et les techniques de lyophilisation qui donnent une poudre de l'ingrédient actif plus n'importe quel ingrédient désiré supplémentaire à partir d'une solution préalablement stérilisée par filtration de celui-ci. La préparation de plusieurs solutions, ou de solutions fortement concentrées, pour une injection directe est également envisagée, où l'utilisation de DMSO comme solvant est envisagée pour entraîner une pénétration extrêmement rapide, délivrant de fortes concentrations en agents actifs à une petite zone de la tumeur. Lors de la formulation, les solutions seront administrées d'une manière compatible avec la formulation posologique et également en une quantité thérapeutiquement efficace. Les formulations sont facilement administrées sous une variété de formes de dosage, comme le type de solutions injectables décrites ci-dessus, mais des capsules de libération de médicament et similaires peuvent aussi être employées. Pour une administration parentérale dans une solution aqueuse, par exemple, la solution doit être tamponnée de manière appropriée si nécessaire et le diluant liquide d'abord rendu isotonique avec suffisamment de solution saline ou de glucose. Ces solutions aqueuses particulières sont particulièrement appropriées pour une administration intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et l'administration intrapéritonéale. A cet égard, des milieux aqueux stériles qui peuvent être employés seront connus de l'homme de l'art à la lumière de la présente description. Par exemple, une dose peut être dissoute dans 1 ml de solution isotonique de NaC1 et soit ajoutée à 1 000 ml de fluide d'hypodermoclyse ou injectée au site de perfusion proposé, (voir par exemple, « Remington' s Pharmaceutical Sciences » 15ème édition, 1035-1038 et 1570-1580). Une certaine variation de la posologie apparaît nécessairement selon l'état du sujet à traiter. La personne responsable de l'administration saura, en tout état de cause, déterminer la dose appropriée pour le sujet considéré. En plus des composés formulés pour l'administration parentérale, comme l'injection intraveineuse ou intramusculaire, d'autres formes pharmaceutiquement acceptables comprennent, par exemple, les comprimés ou autres solides pour une administration orale ; les capsules à libération contrôlée, et toute autre forme actuellement utilisés. Dans certains modes de réalisation, l'utilisation de liposomes et/ou de nanoparticules est envisagée pour l'introduction d'anticorps dans des cellules hôtes. La formation et l'utilisation des liposomes et/ou des nanoparticules sont connues de l'homme de l'art. Les nanocapsules peuvent généralement piéger des composés d'une manière stable et reproductible. Pour éviter les effets secondaires dus à une surcharge intracellulaire en polymère, de telles particules ultrafines (taille autour de 0,1 i.tm) sont généralement conçues en utilisant des polymères capables d'être dégradés in vivo. Des nanoparticules biodégradables de polyalkyl- cyanoacrylate qui répondent à ces exigences sont envisagées pour une utilisation dans la présente invention, et de telles particules peuvent être facilement fabriquées. Les liposomes sont formés à partir de phospholipides qui sont dispersés dans un milieu aqueux et forment spontanément des vésicules bicouches concentriques multilamellaires (également appelées vésicules multilamellaires (MLV)). Les MLV ont généralement des diamètres de 25 nm à 4 i.tm. La sonication des MLV entraîne la formation de petites vésicules unilamellaires (SUV) avec des diamètres dans la gamme de 200 à 500 À, contenant une solution aqueuse dans le noyau. Les caractéristiques physiques des liposomes dépendent du pH, de la force ionique et de la présence de cations divalents. Avantageusement, la quantité thérapeutiquement efficace d'anticorps selon l'invention administrée à un patient est comprise dans une gamme d'environ 0,07 mg à 5 environ 35 000 mg, de préférence d'environ 0,7 mg à environ 7 000 mg, de préférence d'environ 0,7 mg à environ 1 400 mg, de préférence d'environ 0,7 mg à environ 700 mg, et plus préférentiellement d'environ 0,7 mg à environ 70 mg. Le dosage de la substance active dépend particulièrement du mode d'administration, et est aisément déterminé par l'homme de métier. Une quantité 10 thérapeutiquement (dose unitaire) efficace d'anticorps peut varier de 0,01 mg/kg à 500 mg/kg, préférablement de 0,1 mg/kg à 500 mg/kg, préférablement de 0,1 mg/kg à 100 mg/kg, préférablement de 0,1 mg/kg à 20 mg/kg, préférablement de 0,1 mg/kg à 10 mg/kg, et plus préférablement de 1 mg/kg à 10 mg/kg, en une ou plusieurs administrations hebdomadaire, pendant plusieurs semaines ou mois. La dose unitaire 15 efficace peut donc aisément être déduite d'une dose calculée pour un patient « moyen » dont le poids est de 70 kg. Kits Enfin, l'invention concerne également des kits comprenant au moins un 20 anticorps de l'invention. Des kits contenant des anticorps de l'invention trouvent une utilisation dans la détection de l'expression de HER4, ou dans des essais thérapeutiques ou diagnostiques. Les kits de l'invention peuvent contenir un anticorps couplé à un support solide, par exemple une plaque de culture tissulaire ou de perles (par exemple, des billes de sépharose). Les kits peuvent contenir des anticorps pour la détection et la quantification 25 in vitro de HER4, par exemple dans un ELISA ou un Western blot. Un tel anticorps utile pour la détection peut être muni d'un marqueur tel qu'un marqueur fluorescent ou un marqueur radio. Dans toute la description, y compris les revendications, l'expression 30 « comportant un » doit être comprise comme étant synonyme de « comportant au moins un », sauf si le contraire est spécifié. Les expressions « compris entre... et ... » et « allant de ... » doivent se comprendre bornes incluses, sauf si le contraire est spécifié. Les exemples et figures qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif de l'invention. EXEMPLES Préparation des anticorps humains anti-HER4 selon l'invention Les anticorps humains anti-HER4 selon l'invention sont exprimés à la surface de phages filamenteux sous la forme de fragment de type scFv (single chain Fragment variable). La capacité de liaison des anticorps humains anti-HER4 selon l'invention au récepteur HER4 humain a été opérée vis-à-vis de la protéine humaine HER4 (HER-ECDFc, domaine extracellulaire du récepteur HER4 fusionné au fragment Fc (recombinant human ErbB4/Fc chimera, R&D Systems). Le criblage a été réalisé au moyen d'un test de liaison de type ELISA sous le format scFv-phages, comme défini ci-après. Production des scFv-phages Les phages filamenteux exprimant à leur surface les anticorps humains antiHER4 selon l'invention sont mis en culture dans du milieu 2YT supplémenté d'ampicilline (100 !Ag/mi), de tétracycline (15 µg/m1), et de glucose 1 %. Chaque puits de culture correspond à un clone individuel exprimant les phages-scFv dans le surnageant. Les cultures sont réalisées en plaque 96 puits deppwell et mises sous agitation à 37°C pendant 2 heures jusqu'à une DO600nm de 1. Les cultures sont alors supplémentées en IPTG (1mM) pour l'expression des fragments scFv et en phages auxiliaires M13K07 (Biolabs #N03155). Après 20 minutes d'infection par les phages auxilaires, 40 ml de milieu 2YT/Ampicilline/Glucose/IPTG sont ajoutés et la culture est mise à 26°C sous agitation (230 rpm) pendant 2 heures. La sélection des clones ayant été infecté par le phage auxiliaire est réalisée par ajout de kanamycine (1 mg/mi). La culture est poursuivie à 26°C avec agitation sur la nuit. A l'issue, les cultures sont centrifugées à 4°C. Les surnageants contenant les phages-scFv sont récupérés et peuvent être utilisés directement dans un test de liaison de type ELISA-phages. Evaluation de la liaison spécifique par ELISA-phages Les surnageants de culture purs ou dilués en PBS1X sont ajoutés dans les puits d'une plaque de microtitration 96 puits préalablement coatés avec les protéines humaines HER4-Fc, HER3-Fc (Recombinant Human ErbB4/Fc Chimera) à 250 ng/puits et de la BSA (Euromedex) et saturés avec une solution de BSA à 5 % en PBS 1X. Les protéines HER3-Fc et la BSA sont utilisées comme contrôle de spécificité. Après incubation 2 heures à 37°C et lavages en PBS1X-Tween20 0,1 %, les phages-scFv sont détectés à l'aide d'un anticorps anti-M13 couplé à la peroxydase (GEHealthcare). La révélation est réalisée par ajout de TétraMéthylBenzidine (Sigma) et lecture à 450 nm. Les 7 clones désignés HE4B-33, HE4B-17, HE4B-27, HE5B-35, HE5C-144, HE5C-123 et HE3C-29 ont montré une liaison spécifique à la protéine recombinante HER4-Fc (voir figure 2). Reformatage des fragments scFv sous le format Fab, production et 15 caractérisation Les séquences nucléotidiques des régions VH et VL des anticorps susmentionnés HE4B-33, HE4B-17, HE4B-27, HE5B-35, HE5C-144, HE5C-123 et HE3C-29 ont été sous clonées dans un vecteur d'expression bactérien bicistronique pMG92 permettant l'expression périplasmique de fragment Fab fusionnés à une étiquette 20 histidine (x6) et une étiquette peptide-V5. Les domaines VH sont clonés en utilisant les sites de restriction NcoI/XhoI et les domaines VL en utilisant les sites de restriction BamHI/SalI. L'expression des fragments Fab est réalisée dans des souches E. coli HB2151 sous induction à l'IPTG pendant 16 heures à 20°C. Les cultures sont ensuite centrifugées et les fractions périplasmiques préparées selon un protocole standard connu de l'homme 25 du métier (Skerra & Plückthun, Science 240, 1988 : 1038-1041). Les purifications sont réalisées par chromatographie d'affinité en utilisant une résine Ni-NTA agarose (Qiagen). Les rendements obtenus sont de l'ordre de 50 à 100 üg de Fab purifiés selon les clones produits. Les Fab sont évalués dans un test de liaison ELISA similaire à celui décrit 30 précédemment. L'anticorps anti-peptide V5 couplé à la peroxydase (Invitrogen) est utilisé pour la détection des fragments Fab-6xHis-V5. Les figures 3A et 3B montrent les résultats obtenus pour l'anticorps HE4B-33. La figure 3A, notamment, montre une spécificité remarquable des anticorps selon l'invention pour la récepteur HER4 comparée au récepteur HER3. Construction des anticorps anti-HER4 sous le format IgG et production Les domaines VH et VL des anticorps de l'invention sont assemblés par PCR chevauchante avec des peptides signaux eucaryotes (peptide signal de chaîne lourde et peptide signal de chaîne légère) puis insérés dans les vecteurs pMGM09-H pour l'expression de la chaîne lourde humaine VH-CH1-CH2-CH3 et pMGM09-L pour l'expression de la chaîne légère humaine de type Lambda VH-CL. Les vecteurs eucaryotes utilisés permettent l'expression d'anticorps d'isotype IgG1 humain sous la dépendance d'un promoteur CMV. La production s'effectue à l'aide du système FreeStyle MAX Expression System (Invitrogen) par transfection transitoire de cellules HEK293 en suspension dans un milieu de culture sans sérum. Les cultures sont centrifugées 7 jours après transfection et les surnageants sont récupérés pour être utilisés directement dans un test de liaison ELISA ou pour une étape de purification par chromatographie d'affinité sur protéine A. Evaluation des affinités relatives des anticorps anti-HER4 de l'invention Les anticorps humains anti-HER4 purifiés sont incubés 2 heures à 37°C dans les puits d'une plaque de microtitration 96 puits préalablement coatés avec les protéines humaines HER4-Fc, HER3-Fc à 50 ng/puits et de la BSA et saturés avec une solution de BSA à 5 % en PB S 1X. Les anticorps liés à la protéine HER4-Fc sont détectés en utilisant un anticorps anti human IgG F(ab')2 specific (JacksonImmunoResearch). Les résultats présentés en figures 4A à 4D montrent la liaison spécifique des anticorps humains selon l'invention à la protéine HER4-Fc, aucune réaction croisée n'est observée pour les anticorps anti-HER4 de l'invention. Les résultats présentés en figures 5A à 5C établissent les différentes affinités relatives des anticorps humains anti-HER4 de l'invention. Les anticorps HE4B-33, HE4B-17, HE4B-27 et HESB-35 sont les plus affins parmi l'ensemble des anticorps de l'invention testés. Expériences de compétition Les anticorps anti-HER4 selon l'invention désignés HE4B-33, HE5B-35 et HE5C-144 produits sous le format IgG et purifiés ont été biotinylés à l'aide du kit EZ-link NHS-PEO Solid Phase Biotinylation kit spin column (Pierce) selon les recommandations du fournisseur. Pour les expériences de compétition, une quantité fixe d'anticorps biotinylé est mise en présence d'une gamme de concentration croissante d'anticorps (format IgG) non marqués. Après 2 heures d'incubation de l'anticorps biotinylé et des anticorps compétiteurs pour la fixation à la protéine recombinante HER4-Fc immobilisée sur plaque de microtitration, plusieurs lavages sont effectués et la détection de l'anticorps biotinylé est réalisée à l'aide d'un conjugué streptavidine-peroxydase (Pierce). Des exemples de résultats de compétition sont présentés en figures 6A à 6C pour la compétition entre les anticorps HE4B-33 et HE5C-144 biotinylés versus une gamme croissante des anticorps anti-HER4 de l'invention non marqués ainsi qu'un témoin anticorps « irrelevant » TR3. En conclusion, de ces expériences de compétition, il est apparu que les anticorps HE4B-33, HE4B-17, HE5B-35, HE3C-29 et HEC-144 sont capables de se déplacer mutuellement, ce qui suggère un épitope commun ou chevauchant. Construction de lignées stables exprimant les isoformes JM-a et J1VI-b du 20 récepteur HER4 L'isoforme JM-b a été construit à partir de l'ADNc du récepteur HER4 (isoforme JM-a/CYT1) par PCR chevauchante de manière à déléter les 10 acides aminés supplémentaires de l'isoforme JM-a. Les fragments générés ont été assemblés puis clonés dans le vecteur pMGM11 (vecteur d'expression eucaryote délété des éléments de 25 replication extrachromosomique) permettant l'intégration génomique des séquences nucléotidiques des isoformes JM-a et JM-b. Après transfection dans des cellules adhérentes HEK293, la pression de sélection pour la résistance à l'hygromycine est maintenue pendant 1 mois. Les cultures cellulaires sont réalisées selon des méthodes et protocoles connus de l'homme du métier. 30 Evaluation de la liaison des anticorps sur cellules Les cellules HEK293 surexprimant les isoformes JM-a et JM-b ainsi que des cellules HEK293 non transfectées sont préparées à 106 cellules/ml en milieu RPMI-SVF 20 % et 100 pl par puits sont distribués dans une plaque 96 puits (Falcon). Après 1 nuit à 5 37°C sous 8 % CO2, 100 µl/puits d'anticorps anti-HER4 dilués à 5 µg/m1 en RPMI-SVF 20 % sont ajoutés et incubés pendant 1 heure en présence des cellules. Après lavages en RPMI-SVF 20 %, les anticorps liés aux cellules sont révélés comme décrit précédemment pour l'ELISA en format IgG. L'anticorps TR3 est utilisé comme anticorps « irrelevant ». Les résultats, présentés en figure 7 indiquent que les anticorps HE4B-33, 10 HE4B-17, HE5B-35, HE5C-144 et HE5C-123 ont une capacité de liaison forte au récepteur HER4 exprimé dans son contexte membranaire et ce, de manière sensiblement identique pour les 2 isoformes JM-a et JM-b du récepteur HER4 humain. Par ailleurs, les inventeurs ont observé que l'anticorps HE4B-27 est particulièrement intéressant en ce que sa capacité de liaison au récepteur HER4 humain est 15 bien meilleure lorsque ce dernier est sous une forme soluble (ou non membranaire) plutôt que sous sa forme membranaire. En d'autres termes, il peut déduit de cette observation que l'anticorps HE4B-27 pourrait être particulièrement avantageux en ce qu'il permettrait de distinguer une forme soluble clivée d'une forme membranaire du récepteur HER4 humain. 20 LISTAGE DE SEQUENCES SEO ID NO 1: protéine du récepteur HER4 humain avec son peptide signal MKPATGLWVWVSLLVAAGTVQP SD SQ SVCAGTENKL S SL SDLEQQYRALRKYY ENCEVVMGNLEIT SIEHNRDL SFLRSVREVTGYVLVALNQFRYLPLENLRIIRGTKL YEDRYALAIFLNYRKDGNFGLQELGLKNLTEILNGGVYVDQNKFLCYADTIHWQ DIVRNPWP SNLTLVSTNGS SGCGRCHK S C T GRCWGPTENHC Q TL TRTVC AEQ CD GRC YGP YV SD C CHREC AGGC S GPKD TD CF ACMNFND S GAC VT Q CP Q TF VYNP T T F QLEHNFNAKYTYGAFCVKKCPHNFVVD SSSCVRACP S SKMEVEENGIKMCKPC TDICPKACDGIGTGSLMSAQTVD S SNIDKFINCTKINGNLIFLVTGIHGDPYNAIEAI DPEKLNVFRTVREITGFLNIQ SWPPNMTDF SVF SNLV TIGGRVL Y S GL SLLILK Q Q G IT SLQFQ SLKEISAGNIYITDNSNLCYYHTINWTTLF STINQRIVIRDNRKAENCTAE GMVCNHLC S SD GCWGP GPD Q CL SCRRF SRGRICIESCNLYDGEFREFENGSICVEC DPQCEKMEDGLLTCHGPGPDNCTKC SHFKD GPNC 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TGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGC TGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCC C TAT C TT TGGTAC AGCAAAC TAC GCAC AGAAGT TCC AGGACAGAGTC ACGAT T ACC GCGGAC GAAT CCAC GAGCAC AGCC TAC ATGGAGC TGAGCAGC C TGAGGT C T GAGGAC ACGGCC GTGTAT TAC T GT GCGAGAGGC C T GTC C TGGGGGGGATC G 20 GGGGAC TAC TGGGGC CAGGGC AC T C TGGTGAC CGT C TC GAGC SEO ID NO 37: Protéine du domaine variable VII de HE5B-35 QMQLVQSGAEVKKPGS SVKVSCKASGGTF SSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIF GTANYAQKFQDRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCARGLSWGGSGDYW 25 GQGTLVTVS S SEO ID NO 38: ADN du domaine variable VL de HE5B-35 CAGCCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAACGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGT CACCATCCCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGGAATAATTATGTATCCT 30 GGTACCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAAT AAGC GACCC TCAGGGATTCC TGAC CGATTC TC TGGC TCCAAGTCTGGCACGTC AGCC ACC C TGGGCAT CACC GGAC T CCAGAC TGGGGACGAGGCCGAT TAT TAC T GCGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAA GCTGACCGTCCTA SEO ID NO 39: Protéine du domaine variable VL de HE5B-35 QPVLTQPP ST SGTPGQRVTIPCSGS SSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRP S GIPDRF S GSK S GT SATLGITGLQTGDEADYYCGTWDS SL SAWVFGGGTKLTVL SEO ID NO 40: Protéine du CDR-H1 de la chaine lourde de HE5B-35 SYAIS SEO ID NO 41: Protéine du CDR-H2 de la chaine lourde de HE5B-35 GIIPIFGTANYAQKFQD SEO ID NO 42: Protéine du CDR-H3 de la chaine lourde de HE5B-35 15 GLSWGGSGDY SEO ID NO 43: Protéine du CDR-L1 de la chaine légère de HE5B-35 SGS S SNIGNNYVS 20 SEO ID NO 44: Protéine du CDR-L2 de la chaine légère de HE5B-35 DNNKRP S SEO ID NO 45: Protéine du CDR-L3 de la chaine légère de HE5B-35 GTWDS SLSAWV 25 SEO ID NO 46: ADN du domaine variable VII de HE5C-144 CAGGTC C AGC T TGT GCAGTC T GGAGC TGAGGT GAAGAAGC C T GGGGC C TC AGT GAAGGTTTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACTAGCTATGCTATGCATTG GGTGCGCCAGGCCCCCGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCAACCCT 30 GCCGACGGTGGCACAATTTATTCCCAGAAGTTCCGGGACAGAGTCACCTTTAC CAGGGACACATCCGCGAACACAGCGTCCATGGAGCTGAGCAGCCTCAGACCT GAAGACACGGC TGTGTAT TAC TGTACGAAAGAGAGGGAT TAC TGGTCAGACT T TGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEO ID NO 47: Protéine du domaine variable VII de HE5C-144 QVQLVQ S GAEVKKPGASVKVSCKAS GYTF T SYAMHWVRQAPGQRLEWMGGINP ADGGTIYSQKFRDRVTFTRDTSANTASMEL SSLRPEDTAVYYCTKERDYWSDFDY WGQGTLVTVSS SEO ID NO 48: ADN du domaine variable VL de HE5C-144 CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGGCAGACGGC CAC GATTACC TGTGGGGGCGATAACAT TGGAAGTAAAGCTGTCCACTGGTATC AGCTGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATGATAGCGACCGG CCCTCAGGAATCCCTGAGCGAATCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCAC CCTGACTATCAGCAAGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGG TGTGGGATAATAGGAGTGATCAAGTGGTTTTCGGCGGAGGGACCCAGCTCACC GTTTTA SEO ID NO 49: Protéine du domaine variable VL de HE5C-144 Q SVLTQPP SVSVAPGQTATITCGGDNIGSKAVHWYQLKPGQ APVLVVYDD SDRP S 20 GIPERISGSNSGNTATLTISKVEAGDEADYYCQVWDNRSDQVVF GGGTQLTVL SEO ID NO 50: Protéine du CDR-H1 de la chaine lourde de HE5C-144 SYAMH 25 SEO ID NO 51: Protéine du CDR-H2 de la chaine lourde de HE5C-144 GINPADGGTIYSQKFRD SEO ID NO 52: Protéine du CDR-H3 de la chaine lourde de HE5C-144 ERDYWSDFDY 30 SEO ID NO 53: Protéine du CDR-L1 de la chaine légère de HE5C-144 GGDNIGSKAVH SEO ID NO 54: Protéine du CDR-L2 de la chaine légère de HE5C-144 DDSDRPS SEO ID NO 55: Protéine du CDR-L3 de la chaine légère de HE5C-144 5 QVWDNRSDQVV SEO ID NO 56: ADN du domaine variable VII de HE5C-123 CAGATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGG TGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGC 10 TGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCC CTATCTT TGGTACAGCAAAC TAC GCACAGAAGT TCCAGGGCAGAGTCACGAT T ACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGAT CTGAGGACACGGC CGTGTAT TAC TGTGCGAGAGGTC TTCGGGGAGTATACTAC TACTTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACTGTCTCCTCA 15 SEO ID NO 57: Protéine du domaine variable VII de HE5C-123 QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTF SSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIF GTANYAQKFQGRVTITADEST STAYMEL S SLRSEDTAVYYCARGLRGVYYYFDY WGQGTLVTVSS 20 SEO ID NO 58: ADN du domaine variable VL de HE5C-123 CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGT CAC CATTTCATGTTCTGGAAGCAGGTCCAACATC GGAATTAATCTTGTAAACT GGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTAATGAT 25 CAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTTTCTGGCTCCAGGTCTGGCACTTCT GCC TC CCTGGCCATCAGTGGGC TCC GGGCC GAGGATGAGGCTGATTATTACTG TGCAGCGTGGGATGATACTTTGAGTGGTTATGTCTTCGGAACTGGGACCCAGC TCACCGTTTTA 30 SEO ID NO 59: Protéine du domaine variable VL de HE5C-123 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISC SGSRSNIGINLVNWYQQLPGTAPKLLIYANDQRPS GVPDRF SGSRSGT SASLAISGLRAEDEADYYCAAWDD TL SGYVFGTGTQLTVL SEO ID NO 60: Protéine du CDR-H1 de la chaine lourde de HE5C-123 SYAIS SEO ID NO 61: Protéine du CDR-H2 de la chaine lourde de HE5C-123 5 GIIPIFGTANYAQKF QG SEO ID NO 62: Protéine du CDR-H3 de la chaine lourde de HE5C-123 GLRGVYYYFDY 10 SEO ID NO 63: Protéine du CDR-L1 de la chaine légère de HE5C-123 SGSRSNIGINLVN SEO ID NO 64: Protéine du CDR-L2 de la chaine légère de HE5C-123 ANDQRPS 15 SEO ID NO 65: Protéine du CDR-L3 de la chaine légère de HE5C-123 AAWDDTLSGYV SEO ID NO 66: ADN du domaine variable VII de HE3C-29 20 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGAGGAGGCTTGATCCAGCCTGGGGGGTCCCT GAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGG TAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCT CCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGC 25 CGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAGATGTTGGACTATTTTTGCCCT ACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGC CAAGGGACCAC GGTCACC GTC TC CTCA SEO ID NO 67: Protéine du domaine variable VII de HE3C-29 EVQLLESGGGLIQPGGSLRL SCAASGF TF SSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSG 30 GS TYYAD SVKGRF TISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDVGLFLPYYYG MDVWGQGTTVTVSS SEO ID NO 68: ADN du domaine variable VL de HE3C-29 CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGT CACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGGAATAATTATGTATCCT GGTACCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCTATAAAAATAAT AAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTC AGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACT GCGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTAGTATTCGGCGGAGGGACCAA GCTGACCGTCCTA SEO ID NO 69: Protéine du domaine variable VL de HE3C-29 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNKRP SGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVL SEO ID NO 70: Protéine du CDR-H1 de la chaine lourde de HE3C-29 15 SYAMS SEO ID NO 71: Protéine du CDR-H2 de la chaine lourde de HE3C-29 AISGSGGSTYYADSVKG 20 SEO ID NO 72: Protéine du CDR-H3 de la chaine lourde de HE3C-29 DVGLFLPYYYGMDV SEO ID NO 73: Protéine du CDR-L1 de la chaine légère de HE3C-29 SGSSSNIGNNYVS 25 SEO ID NO 74: Protéine du CDR-L2 de la chaine légère de HE3C-29 KNNKRP S SEO ID NO 75: Protéine du CDR-L3 de la chaine légère de HE3C-29 30 GTWDSSLSAVV REVENDICATIONS1. Anticorps humain se liant sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain. 2. Anticorps selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se lie au domaine extracellulaire de chacune des isoformes JM-a et JM-b du sous-domaine IV du récepteur HER4 humain. 3. Anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, comprenant au moins un domaine de liaison à l'antigène choisi parmi : a) un domaine CDR-H1 de chaine lourde choisi parmi les domaines suivants : (i) le domaine CDR-H1 de formule (I) suivante : NH2-S-Y-X1-X2-X3-COOH (I), dans laquelle : - X1 est un résidu d'acide aminé choisi parmi G et A, - X2 est un résidu d'acide aminé choisi parmi I et M, et - X3 est un résidu d'acide aminé choisi parmi S et H, et (ii) le domaine CDR-H1 de formule (II) suivante : NH2-S-S-N-W-W-S- COOH (II) b) un domaine CDR-H2 de chaine lourde choisi parmi les domaines suivants : (i) le domaine CDR-H2 de formule (III) suivante : NH2-G-I-I-P-I-F-G-T-A-N- Y-A-Q-K-F-Q-G-COOH (III), (ii) le domaine CDR-H2 de formule (IV) suivante : NH2-E-I-Y-H-S-G-S-T-NY-N-P-S-L-K-S-COOH (IV), (iii) le domaine CDR-H2 de formule (V) suivante : NH2-G-I-N-P-A-D-G-G25 T-I-Y-S-Q-K-F-R-D-COOH (V), et (iv) le domaine CDR-H2 de formule (VI) suivante : NH2-A-I-S-G-S-G-G-ST-Y-Y-A-D-S-V-K-G-COOH (VI), c) un domaine CDR-H3 de chaine lourde choisi parmi les domaines suivants : (i) le domaine CDR-H3 de formule (VII) suivante : NH2-S-R-G-Y-Y-D-P-F30 D-V-COOH (VII), (ii) le domaine CDR-H3 de formule (VIII) suivante : NH2-S-A-R-S-D-A-F-DI (VIII),(iii)le domaine CDR-H3 de formule (IX) suivante : NH2-G-L-S-W-G-G-S-GD-Y-COOH (IX), (iv) le domaine CDR-H3 de formule (X) suivante : NH2-E-R-D-Y-W-S-D-FD-Y-COOH (X), (v) le domaine CDR-H3 de formule (XI) suivante : NH2-G-L-R-G-V-Y-Y-Y- F-D-Y-COOH (XI), et (vi) le domaine CDR-H3 de formule (XII) suivante : NH2-D-V-G-L-F-L-P-YY-Y-G-M-D-V-COOH (XII), d) un domaine CDR-L1 de chaine légère choisi parmi les domaines suivants : (ii) le domaine CDR-L1 de formule (XIII) suivante : NH2-S-G-S-S-N-I-G-N- N-Y-V-S-COOH (XIII), (iii) le domaine CDR-L1 de formule (XIV) suivante : NH2-G-G-D-N-I-G-SK-A-V-H-COOH (XIV), et (iv) le domaine CDR-L1 de formule (XV) suivante : NH2-S-G-S-R-S-N-I-G-I15 N-L-V-N-COOH (XV), e) un domaine CDR-L2 de chaine légère choisi parmi les domaines suivants : (i) le domaine CDR-L2 de formule (XVI) suivante : NH2-X4-N-N-K-R-P-SCOOH (XVI), dans laquelle X4 est un résidu d'acide aminé choisi parmi D et K (ii) le domaine CDR-L2 de formule (XVII) suivante : NH2-D-D-S-D-R-P-S20 COOH (XVII), et (iii) le domaine CDR-L2 de formule (XVIII) suivante : NH2-A-N-D-Q-R-P-SCOOH (XVIII), ou f) un domaine CDR-L3 de chaine légère choisi parmi les domaines suivants : (i) le domaine CDR-L3 de formule (XIX) suivante : NH2-G-X5-W-D-S-S-L25 S-X6-X7-V-COOH (XIX), dans laquelle : - X5 est un résidu d'acide aminé choisi parmi A et T, - X6 est un résidu d'acide aminé choisi parmi V et A, et - X7 est un résidu d'acide aminé choisi parmi A, W et V, (ii) le domaine CDR-L3 de formule (XX) suivante : NH2-G-S-W-D-I-G-L-G30 A-Y-V-COOH (XX), (iii) le domaine CDR-L3 de formule (XXI) suivante : NH2-Q-V-W-D-N-R-SD-Q-V-V-COOH (XXI), et(iv) le domaine CDR-L3 de formule (XXII) suivante : NH2-A-A-W-D-D-T-LS-G-Y-V-COOH (XXII). 4. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 3, ayant une chaine lourde comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 choisis parmi ceux définis dans la revendication 3. 5. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 3, ayant une chaine légère comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 choisis parmi ceux définis dans la revendication 3. 6. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine lourde 10 comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : a. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 10, b. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 11, et c. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 12. 7. Anticorps humain ayant une région variable de chaine lourde possédant au 15 moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 7, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 tels que définis dans la revendication 6. 8. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine légère comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : d. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 13, 20 e. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 14, et f CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 15. 9. Anticorps humain ayant une région variable de chaine légère possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 9, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 tels que définis dans la revendication 8. 25 10. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine lourde comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : g. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 20, h. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 21, et i. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 22. 11. Anticorps humain ayant une région variable de chaine lourde possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 17, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 tels que définis dans la revendication 10. 12. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine légère 5 comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : j. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 23, k. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 24, et 1. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 25. 13. Anticorps humain ayant une région variable de chaine légère possédant au 10 moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 19, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 tels que définis dans la revendication 12. 14. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine lourde comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : m. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 30, 15 n. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 31, et o. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 32. 15. Anticorps humain ayant une région variable de chaine lourde possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 27, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 tels que définis dans la revendication 14. 20 16. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine légère comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : p. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 33, q. CDR-L2 de séquence 34, et r. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 35. 25 17. Anticorps humain ayant une région variable de chaine légère possédant au moins 80% d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 29, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 tels que définis dans la revendication 16. 18. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5 ayant une chaine lourde comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : 30 s. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 40,t. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 41, et u. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 42. 19. Anticorps humain ayant une région variable de chaine lourde possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 37, et comprenant 5 les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 tels que définis dans la revendication 18. 20. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine légère comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : y. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 43, w. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 44, et 10 x. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 45. 21. Anticorps humain ayant une région variable de chaine légère possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 39, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 tels que définis dans la revendication 20. 22. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine lourde 15 comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : y. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 50, z. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 51, et aa. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 52. 23. Anticorps humain ayant une région variable de chaine lourde possédant au 20 moins 80% d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 47, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 tels que définis dans la revendication 22. 24. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine légère comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : bb. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 53, 25 cc. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 54, et dd. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 55. 25. Anticorps humain ayant une région variable de chaine légère possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 49, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 tels que définis dans la revendication 24. 26. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine lourde comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : ee. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 60, ff. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 61, et gg. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 62. 27. Anticorps humain ayant une région variable de chaine lourde possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 57, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 tels que définis dans la revendication 26. 28. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine légère 10 comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : hh. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 63, ü. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 64, et jj. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 65. 29. Anticorps humain ayant une région variable de chaine légère possédant au 15 moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 59, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 tels que définis dans la revendication 28. 30. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine lourde comprenant les trois CDRs CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 suivants : kk. CDR-H1 de séquence SEQ ID NO 70, 20 11. CDR-H2 de séquence SEQ ID NO 71, et mm. CDR-H3 de séquence SEQ ID NO 72. 31. Anticorps humain ayant une région variable de chaine lourde possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 67, et comprenant les CDR-H1, CDR-H2 et CDR-H3 tels que définis dans la revendication 30. 25 32. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 5, ayant une chaine légère comprenant les trois CDRs CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 suivants : nn. CDR-L1 de séquence SEQ ID NO 73, oo. CDR-L2 de séquence SEQ ID NO 74, et pp. CDR-L3 de séquence SEQ ID NO 75. 33. Anticorps humain ayant une région variable de chaine légère possédant au moins 80 % d'identité en acides aminés avec la séquence SEQ ID NO 69, et comprenant les CDR-L1, CDR-L2 et CDR-L3 tels que définis dans la revendication 32. 34. Anticorps selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins une partie de la région Fc, de préférence le profil de glycosylation d'au moins une partie de la région Fc, est modifiée/mutée de sorte que l'activité ADCC dudit anticorps est améliorée. 35. Anticorps selon la revendication précédente, caractérisé en ce que ledit anticorps possède sur son site de glycosylation (Asn 297) du Fcy des structures glycanniques sélectionnées parmi les formes : Go. - GlcNilic - Mannosc - Galactose 01. Fucosc GOF, et dans lequel la teneur en formes GO + G1 + GOF + G1F est supérieure à 60 % et la teneur en formes GOF + G1F est inférieure à 50 %, de préférence la teneur en G1F est inférieure à 60 %, voire même inférieure à 30 %, et mieux comprise entre 20 et 45 % ou encore entre 25 et 40 %. 36. Fragment d'un anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 à 35, de préférence choisi parmi le group comprenant Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, scFv, sc(Fv)2 et diabodies. 37. Acide nucléique codant un anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 à 35 ou un fragment d'anticorps selon la revendication 36. 38. Vecteur comprenant au moins un acide nucléique selon la revendication 37, ledit acide nucléique étant sous contrôle des éléments permettant son expression. 39. Cellule hôte transformée avec un acide nucléique selon la revendication 37 ou avec un vecteur selon la revendication 38. 40. Composition pharmaceutique, et notamment vaccinale, comprenant au moins un composé choisi parmi : - un anticorps humain tel que défini en revendications 1 à 35 ;- un fragment selon la revendication 36 ; - un acide nucléique selon la revendication 37 ; - un vecteur selon la revendication 38 ; ou - un de leur mélange, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 41. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent anticancéreux distinct d'un composé tel que défini en revendication précédente. 42. Procédé pour la préparation d'un anticorps humain comprenant une étape de récupération d'un anticorps produit par une cellule hôte selon la revendication 39. 43. Anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 à 35, ou fragment d'anticorps selon la revendication 36, comme principe actif de médicament. 44. Anticorps selon l'une des revendications 1 à 35, ou fragment d'anticorps selon la revendication 36, pour son utilisation pour la prévention ou le traitement d'une maladie associée au domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain, en particulier d'un cancer. 45. Utilisation d'un anticorps selon l'une des revendications 1 à 35, ou fragment d'anticorps selon la revendication 36, pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'un cancer, en particulier choisi parmi le groupe comprenant le cancer à cellules squameuses, le cancer du sein, le cancer du foie, le cancer de la vessie, l'hépatome, le cancer gastrique, les tumeurs des cellules gliales telles que le glioblastome et la neurofibromatose, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, le cancer du poumon, le cancer des testicules, le cancer du côlon, le cancer du rectum, le cancer du pancréas, le mélanome, le myélome multiple, le cancer colorectal, le carcinome de l'endomètre, le carcinome des glandes salivaires, le cancer du rein, le cancer de la prostate, le cancer de la vulve, le cancer de la thyroïde, le carcinome hépatique, les leucémies, le cancer hématopoïétique, les lymphomes, notamment la maladie de Hodgkin et le lymphome nonhodgkinien, le sarcome, notamment le sarcome de Kaposi ou le sarcome d'Ewing, le neuroblastome et les cancers pédiatriques, notamment de type sarcome ou neuroblastome. 46. Utilisation d'un anticorps selon l'une des revendications 1 à 35, ou fragment d'anticorps selon la revendication 36, pour la préparation d'un médicament pour la prévention de l'apparition et/ou le traitement de métastases. 47. Utilisation d'un anticorps selon l'une des revendications 1 à 35, d'un fragment d'anticorps selon la revendication 36, ou d'un composé comprenant ledit anticorps ou ledit fragment d'anticorps, dans une méthode de détection ou de quantification du récepteur HER4 humain, ou du domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain. 48. Utilisation d'un anticorps selon l'une des revendications 1 à 35, d'un fragment d'anticorps selon la revendication 36, ou d'un composé comprenant ledit anticorps ou ledit fragment d'anticorps, dans une méthode de détection ou de quantification de métastases. 49. Procédé de diagnostique d'une maladie associée au domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain, en particulier d'un cancer, sur un échantillon biologique humain, comprenant au moins les étapes suivantes : - marquage d'une biopsie préalablement prélevée sur un patient avec un anticorps selon l'une des revendications 1 à 35 et/ou un fragment d'anticorps selon la revendication 36, et - détermination de la présence du domaine extracellulaire du récepteur HER4 humain.