Brevet FR3016880A1 — publié le 20150731

L'objet de la présente demande de brevet concerne l'utilisation d'anhydride phosphonique avec un benzotriazole afin d'activer un/des acides carboxyliques. Ainsi, l'objet de la présente demande de brevet concerne un procédé d'obtention d'acide(s) carboxylique(s) activé(s), par la mise en réaction dudit acide carboxylique avec un benzotriazole en présence d'anhydride phosphonique, ce qui permet en outre d'obtenir de nouveaux acides carboxyliques activés. Les acides carboxyliques activés selon la présente invention sont des benzotriazoles-N-acylés. Ainsi, la présente invention peut également être considérée comme relatant la procédure pour préparer des benzotriazoles-N-acylés. La présente invention décrit plus particulièrement la procédure de couplage entre des acides carboxyliques avec le benzotriazole en utilisant des anhydrides phosphoniques et plus particulièrement l'anhydride d'acide propane-phosphonique. Les acides carboxyliques sont des éléments essentiels pour la synthèse organique. L'une des réactions les plus réalisées sur cette fonction chimique est la réaction de couplage avec une amine pour former des liaisons amides. Pour réaliser cette réaction deux stratégies sont utilisées, soit la mise en réaction entre un acide carboxylique, une amine et un agent de couplage, soit la mise en réaction d'un acide carboxylique « activé », comme un chlorure d'acide, et une amine sans agent de couplage. La liste des acides carboxyliques « activés » est nombreuse cependant les benzotriazoles-N-acylés, qui font partie de cette famille, sont des composés qui présentent de nombreux avantages. Les benzotriazoles-N-acylés sont souvent sous forme cristalline, soluble dans les solvants organiques, stable à l'air, peuvent être utilisés dans des conditions aqueuses et compatibles avec une large gamme de fonctionnalités. Tous ces avantages permettent aux benzotriazoles-N-acylés d'avoir une grande utilité dans la synthèse organique comme la synthèse peptidique. ART ANTERIEUR Il existe trois grands types de réactions pour générer les benzotriazoles N-Acylés : - Soit la mise en réaction d'un acide carboxylique avec le methanesulfonylbentriazole avec de la triéthylamine. Référence : Katritzky, A. R.; Wang, M.; Yang, H.; Zhang, S.; Akhmedov, N. G. ARKIVOC 2002, viii, 134. -Soit la mise en réaction d'un acide carboxylique avec le Benzotriazole en présence de chlorure de thionyle Référence: Katritzky, A. R.; Angrish, P.; Todadze, E. Synlett 2009, 2392. -Soit la mise en réaction d'un acide carboxylique avec le Benzotriazole en présence de dicyclohexylcarbodiimide. Référence : Mima El Khatib, Mohamed Elagawany, Eray Çalis-kan, Emily Faith Davis, Hassan M. Faidallah, Said A. El-feky and Alan R. Katritzky Chem. Comm. 2013, 49, 2631. Dans la chimie organique moderne, l'importance des réactifs qui augmentent la chimiosélectivité, la régio-selectivité et la stéréo-sélectivité sont de plus en plus développés. L'utilisation des méthodes avec du chlorure de thionyle ne sont plus possible maintenant sur des molécules complexes avec de nombreux groupes fonctionnels. L'un des réactifs qui est utilisé dans les réactions de couplage pour créer des liaisons amide et qui est hautement sélectifs, est l'anhydride propane phosphonique. Ce réactif est disponible dans le commerce dans divers solvant et est facile à utiliser. Même si la synthèse des benzotriazoles-N-acylés décrites ci-dessus sont jusqu'ici donné comme efficace, la présence de certains groupements chimiques peuvent être influencés. Il serait donc très souhaitable d'avoir un processus qui peut convertir les acides carboxyliques en benzotriazoles-N-acylés, mais qui en même temps a une très haute chimio-sélectivités, et peut être en outre être utilisé dans les procédés économiquement viables. A titre d'exemple il serait intéressant de pouvoir synthétiser des benzotriazoles-N-acylés avec une méthode universelle sur des structures chimiques qui respecterait des groupements fonctionnels protégés par des groupements protecteurs acido-labile et également baso-labile. L'objet de la présente invention permet de fournir une méthode efficace, rapide, universelle et économique pour la synthèse de benzotriazoles-N-acylés à partir d'acide carboxylique et de benzotriazole grâce aux anhydrides alkyl-phosphoniques avec une grande pureté, en particulier une grande pureté optique. Notamment, cette méthode issue de l'invention peut être utilisée pour synthétiser à grande échelle des benzotriazoles-N-acylés. C'est l'avantage majeur de l'objet de la présente invention. La présente invention concerne donc un procédé hautement sélectif pour la préparation de benzotriazoles-N-acylés. RESUME DE L'INVENTION L'objet de la présente invention concerne ainsi l'utilisation d'anhydride phosphonique avec un benzotriazole pour activer un acide carboxylique. Un autre objet selon la présente invention concerne donc un procédé d'activation d'un acide carboxylique caractérisé en ce que ledit acide carboxylique est : a) mis en réaction avec un benzotriazole ; b) en présence d'anhydride phosphonique ; et c) optionnellement en présence d'au moins une base et/ou au moins d'un solvant. Un autre aspect de la présente invention concerne un produit susceptible d'être obtenu selon le procédé de l'invention, caractérisé en ce que ledit produit comprend en outre au moins un groupement acido-labile, hydrogéno-labile, pallado-labile ou baso-labile, préférentiellement le groupement est acido-labile, hydrogéno-labile ou pallado-labile. Un autre objet selon la présente invention concerne l'utilisation d'un produit tel qu'obtenu selon la procédé décrit dans la présente demande de brevet avec un composé nucléophile, tel qu'une amine, un acide aminé éventuellement protégé, un peptide éventuellement protégé et/ou greffé sur un support solide. DEFINITIONS « anhydride phosphonique » L'anhydride phosphonique est un composé issu de la déshydratation de l'acide phosphonique correspondant. Typiquement, trois résidus d'acides phosphoniques forment une molécule d'anhydride phosphonique. « acide phosphonique » Les acides phosphoniques (aussi appelés phosphonates) sont des composées organophosphorés. Typiquement les acides phosphoniques sont de formule R-PO(OH)2 dans lequel classiquement R est un alkyle ou un aryle, mais qui (c'est-à-dire R) dans le cadre de la présente invention peut être généralisable à d'autres groupements fonctionnels tels que les alcènes, les alcynes, cyclo-alcanes, cyclo-alcènes, cyclo-alcynes, tous ces groupements pouvant être substitués ou non (y compris les alkyles et les aryles). « benzotriazole » Le benzotriazole, encore appelé azimidobenzène ou encore 1,2,3-triazaindène, est de formule : II existe en outre une forme tautomère du benzotriazole selon : Dans le cadre de la présente invention, c'est le noyau benzotriazole (et en particulier le « NH ») qui permet d'obtenir un acide carboxylique activé (avec un anhydride phosphonique, un acide carboxylique et éventuellement une base et un solvant). Ainsi, l'objet de la présente invention s'étend à tout composé contenant un noyau benzotriazole en tant qu'agent d'activation. Ainsi, le benzotriazole peut être substitué. De manière plus précise le benzotriazole peut être de formule (A): (A) dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, indépendamment les uns des autres peuvent représenter un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro -(NO2), cyano (CN), alkoxy, aryloxy, alkyle, aryle, hétéroaryle, hydroxy, une amine primaire, secondaire, tertiaire ou quaternaire, ces groupements étant éventuellement protégés ou désactivés (dans le cas des amines par exemple). « acide carboxylique » La fonction acide carboxylique, comme cela est bien connu dans l'art, correspond au groupement « -COOH ». Dans le cadre de la présente invention, l'acide carboxylique à activer peut être porté par tout type de composé, préférentiellement un composé généralement organique, par exemple de type alkyle, aryle, acide aminé, peptidique, protéique, etc. « mis en réaction » L'expression « mis en réaction » équivaut à toute technique pouvant être utilisée par l'homme du métier pour faire réagir deux composés l'un avec l'autre. « mis en présence » L'expression « mis en présence » équivaut à toute technique pouvant être utilisée par l'homme du métier pour mettre en contact deux composés l'un avec l'autre, préférentiellement afin de les faire réagir l'un avec l'autre avec éventuellement l'ajout de composé(s) supplémentaires (telle qu'une base, et/ou un solvant par exemple) qui pourraient en outre avoir un rôle supplémentaire de catalyseur, par exemple. « base » Une base selon la présente invention est un produit chimique qui est capable de capturer un ou plusieurs protons ou, réciproquement, de fournir des électrons. Un milieu riche en bases est dit basique ou alcalin. Toute base peut être utilisée dans le cadre de la présente invention, qu'elle soit organique, inorganique, liquide, solide, et/ou supportée sur une phase solide. Préférentiellement, la base est organique. Plus préférentiellement, la base est une amine, préférentiellement tertiaire, telles que la triéthylamine, la tripropylamine, la benzyl-N,Ndiméthylaniline et/ou la pyridine. « masse fondue » Il est entendu, par « masse fondue » selon la présente invention un solide à température ambiante (20 à 25°C) porté à l'état liquide par chauffage. Les moyens de chauffage sont bien connus de l'homme du métier, tel que par le biais d'un four, d'un bain-marie, ou de tout récipient permettant un apport calorifique à la masse solide à fondre. « isolation » Il est entendu par « isolation » selon la présente invention tout moyen technique connu dans l'art permettant d'obtenir un composé particulier avec un taux de pureté supérieur à 50% en masse de produit(s) obtenu(s), avantageusement supérieur à 60%, plus avantageusement supérieur à 70%, encore plus avantageusement supérieur à 80%, encore plus avantageusement supérieur à 90%, encore plus avantageusement supérieur à 95%, encore plus avantageusement supérieur à 98%, encore plus avantageusement supérieur à 99%, encore plus avantageusement égale à 100% en masse de produit(s) obtenu(s). Alternativement, le produit peut être dissous/contenu dans un solvant ou un mélange de solvants. Il est entendu alors par « produit isolé » un produit en solution dans un solvant ou un mélange de solvants. « séparation de phase » Par « séparation de phase », il est compris selon la présente invention des techniques usuelles de l'art d'extraction liquide-liquide. Cette opération, ordinaire dans l'industrie chimique, permet de séparer des produits ayant des températures d'ébullition très voisines (donc une distillation trop délicate) mais ayant des propriétés physico-chimiques différentes. Différentes extractions existent, telle que l'extraction par échange d'ions ou l'extraction non- compensée (c'est-à-dire par simple transfert de molécules ou d'agrégats d'ions globalement neutres). Toutes ces techniques sont bien connues dans l'art. « filtration » Par « filtration », il est compris selon la présente invention les techniques usuelles de l'art d'extraction liquide-solide. Ainsi, la filtration est un procédé de séparation permettant de séparer les différentes phases (liquide vs. solide) d'un tel mélange au travers d'un milieu poreux, tel qu'un filtre. L'utilisation d'un filtre permet en effet de retenir les particules du mélange hétérogène qui sont plus grosses que les trous du filtre (porosité). Le liquide ayant subi la filtration est nommé filtrat ou perméat, tandis que la fraction retenue par le filtre est nommé résidu, rétentat ou gâteau. « lyophilisation » La lyophilisation est la dessiccation d'un produit préalablement surgelé, par sublimation. De manière générale, le solvant sublimé est l'eau, mais ce peut être également un alcool, du DMSO ou tout autre solvant ou mélange de solvants connu dans l'art pour cet effet. « chromatographie » La chromatographie est une méthode physico-chimique de séparation des espèces présentes dans un échantillon en phase homogène liquide ou gazeuse. L'échantillon contenant une ou plusieurs espèces est entraîné par un courant de phase mobile (liquide, gaz ou fluide supercritique) au contact d'une phase stationnaire solide (papier, gélatine, silice, polymère, silice greffée etc). Chaque espèce présente migre à une vitesse qui dépend de ses caractéristiques et de celles des deux phases en présence. Tout type de chromatographie peut être utilisé selon les produits obtenu selon la présente invention. De manière préférée selon la présente invention, il s'agira d'une chromatographie liquide, éventuellement sous pression. « précipitation » De manière générale en chimie, un précipité est la formation d'une phase dispersée hétérogène dans une phase majoritaire. La formation d'un précipité est la précipitation. « cristallisation » La cristallisation est différente de la précipitation dans le sens où le produit cristallise lentement et que la cristallisation est contrôlée pour éviter de piéger du solvant ou des impuretés dans les cristaux et ainsi obtenir une forme cristalline particulière. « alkyle C1 à Ci6» Dans la présente invention, le terme « alkyle C1 à C16», est une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 16 atomes de carbone, comme par exemple un groupement méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle, n-pentyle, etc. « alcène C2 à C16» Dans la présente invention, le terme « alcène C2 à C16», est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comportant de 2 à 16 atomes de carbone et au moins une double liaison (encore appelée « insaturation ») entre deux atomes de carbone, comme par exemple un groupement éthylène, prop-1-ène, prop-2-ène, but-1-ène, but-2-ène, but-3-ène, 2-méthylprop-2-ène, pent-2- ène, etc. « alcyne C2 à 016» Dans la présente invention, le terme « alcyne C2 à C16», est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comportant de 2 à 16 atomes de carbone et au moins une triple liaison (encore appelé « double insaturation ») entre deux atomes de carbone, comme par exemple un groupement acétylène, prop-1-yne, prop-2-yne, but-1-yne, but-2-yne, but-3-yne, 1-méthylprop- 2-yne, pent-2-yne, etc. « cyclo-alkyle en C3 à C16 » L'expression « groupe cycloalkyle en C3 à 016 » dans la présente invention désigne un groupe alkyle cyclique contenant 3 à 16 atomes de carbone. Des exemples de groupes cycloalkyles couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes cyclopropyles, cyclobutyles, cyclopentyles, cyclohexyles, etc. « cyclo-alcène en C3 à C16» L'expression « groupe cyclo-alcène en C3 à 016 » dans la présente invention désigne un groupe alcène cyclique contenant 3 à 16 atomes de carbone, préférentiellement contenant de 6 à 12 atomes de carbone. Des exemples de groupes cyclo-alcènes couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes cyclo-pentènes, cyclo-hexènes, cyclo-heptènes, etc. « cyclo-alcyne en C3 à C16» L'expression « groupe cyclo-alcyne en C3 à 016 » dans la présente invention désigne un groupe alcyne cyclique contenant 3 à 16 atomes de carbone, préférentiellement contenant de 6 à 12 atomes de carbone. Des exemples de groupes cyclo-alcènes couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes cyclo-hexynes, cyclo-heptynes, cyclo-octynes, etc. « aryle en C3 à C12 » L'expression « aryle en C3 à 012 » dans la présente invention désigne un groupe cyclique aromatique (mono- ou poly-cyclique) contenant entre 3 et 12 atomes de carbone, préférentiellement de 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes aryles couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes phényles, naphthyles, etc. « hétéroaryle en C3 à C12 » Par groupement « hétéroaryle en C3 à 012 », on entend dans le cadre de la présente invention un groupe cyclique aromatique (mono- ou poly-cyclique) comportant de 3 à 12 atomes de carbone et de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, comprenant un ou plusieurs cycles et comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatome(s), préférentiellement 1, 2 ou 3 hétéroatomes, en particulier pris parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, comme par exemple un groupement thiophènes, thiazoles, imidazoles, pyrazoles, pyrroles, pyridine, quinolines, indoles, pyridazines, quinoxalines, dihydrobenzofuranes, benzodioxole, benzotriazole, etc. « éventuellement substitué » Il est entendu dans la présente invention que lorsque l'expression « éventuellement substitué » est appliquée à un fragment moléculaire particulier, ceci désigne que ledit fragment moléculaire particulier est mono- ou poly-substitué avec un ou des hétéroatomes ou des fragments moléculaires tels qu'un atome d'halogène, un groupe nitro (NO2), un groupe cyano (ON), un groupe alkoxy en 01 à 06, un groupe aryloxy en C5 à C10, un groupe alkyle en 01 à 06, un groupe hydroxy éventuellement protégé, une amine primaire, secondaire, tertiaire ou quaternaire éventuellement protégés. « alkoxy en Ci à 06 » L'expression « alkoxy en 01 à C6 » dans la présente invention désigne un groupe alkyle en 01 à C6 lié à un oxygène. Des exemples de groupes alkoxy couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes méthoxy, éthoxy etc... « groupe aryloxy en C5 à Cio » L'expression « groupe aryloxy en Cs à C10 » dans la présente invention désigne un groupe aryle en Cs à C10 lié à un oxygène. Un exemple de groupe aryloxy couvert par l'objet de la présente invention est le groupe phénoxy. « groupe hydroxy » L'expression «groupe hydroxy » dans la présente invention désigne : « -OH » « atome d'halogène » L'expression « atome d'halogène » dans la présente invention désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.30 « acide aminé » Dans la présente invention, l'expression « acide aminé » doit être comprise comme toute molécule présentant au moins un acide carboxylique, au moins une amine et au moins un carbone reliant cette amine et cet acide carboxylique. Préférentiellement, les acides aminés pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention sont les acides aminés dits « naturels » et/ou les acides aminés « inhabituels pouvant contribuer à la synthèse de protéines non-fonctionnelles ». Préférentiellement les acides aminés de la présente invention sont de forme L. « acides aminés inhabituels pouvant contribuer à la synthèse de protéines non-fonctionnelles » Dans le cadre de la présente invention, par l'expression « acides aminés inhabituels pouvant contribuer à la synthèse de protéines non-fonctionnelles » (c'est-à-dire pouvant éviter l'hydrolyse protéique par la machinerie cellulaire), il est compris les acides aminés suivants : 4- fluorotryptophane, 5-fluorotryptophane, 6-fluorotryptophane, 5-méthyltryptophane, Stritylcystéine, sélénocystéine, sélénométhionine, éthionine, b-(2-thiényl)alanine, b-chloroalanine, thiazolylalanine, triazolalanine, p-fluorophénylalanine, o-fluorophénylalanine, mfluorophénylalanine, dihydroxyphénylalanine, 2,5-dihydrophénylalanine, norleucine, acide azétidine-2-carboxylique, thioproline, acide pipécolique, canavanine, indospicine, 3,4- déhydroproline, histidinol. « acides aminés naturels » L'expression « acide aminé naturel » représente entre autres les acides aminés suivants : la glycine (Gly), l'alanine (Ala), la valine (Val), la leucine (Leu), l'isoleucine (Ile), la sérine (Ser), la thréonine (Thr), la phénylalanine (Phe), la tyrosine (Tyr), le tryptophane (Trp), la cystéine (Cys), la méthionine (Met), la proline (Pro), l'hydroxyproline (Hpr), l'acide aspartique (Asp), l'asparagine (Asn), la glutamine (Gin), l'acide glutamique (Glu), l'histidine (His), l'arginine (Arg), l'ornithine (0m), et la lysine (Lys). Les acides aminés naturels préférés selon la présente invention sont les acides aminés de la série L. Les acides aminés naturels préférés dans le cadre de la présente invention sont en outre les acides aminés suivants : la sérine (Ser), la thréonine (Thr), la tyrosine (Tyr), le tryptophane (Trp), la cystéine (Cys), la méthionine (Met), l'hydroxyproline (Hpr), l'acide aspartique (Asp), l'asparagine (Asn), la glutamine (Gin), l'acide glutamique (Glu), l'histidine (His), l'arginine (Arg), l'ornithine (Orn), et la lysine (Lys). Les acides aminés, qu'ils soit naturels ou dit inhabituels, sont convenablement protégés par des groupements protecteurs (P), par exemple l'amine a peut être protégée par un groupe Boc, Fmoc ou Cbz, et les fonctions chimiques des chaines latérales par un ou plusieurs groupements protecteurs P par exemple choisis parmi benzyle (Bzl), tert-butyl (tBu), Cbz tosyl (Tos), formyl, Boc, pbf, trityl (trt), tert-butoxy (0-tBu), ou encore allyle. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, les acides aminés (L et/ou D, le cas échéant) protégés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être Boc-GlyOH, Boc-Ala-OH, Boc-([3)Ala-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Thr(Bz)-OH, Boc-Tyr(Bzl)-OH, Boc-Trp(formyl)-OH, Boc-Cys(Bzl)-OH, Boc- Met-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Asp(Bzl)-OH, Boc-Asp(OtBu)-OH, Boc-Asn-OH, Boc-Gln-OH, Boc- Glu(Bzl)-OH, Boc-His(Bzl)-OH, Boc-Arg(Tos)-OH ou Boc-Lys(Z)-OH. Préférentiellement Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, les acides aminés (L et/ou D, le cas échéant) préférés protégés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-([3)Ala-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ile- OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, FmocTrp(Boc)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, FmocAsn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-His(Boc)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Lys(Z)-OH ou Fmoc-Lys(Boc)-OH. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, les acides aminés (L et/ou D, le cas échéant) préférés protégés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être Z- Gly-OH, Z-Ala-OH, Z-(3)Ala-OH, Z-Val-OH, Z-Leu-OH, Z-1Ie-OH, Z-Phe-OH, Z-Met-OH, Z-ProOH, Z-Asn(Trt)-OH ou Z-Gln(Trt)-OH. « chaîne latérale d'un acide aminé » Selon la présente invention, le terme « chaîne latérale d'un acide aminé » représente le fragment porté par le carbone a d'un acide aminé. Par exemple, les chaînes latérales d'acides aminés naturels tels que la glycine, la valine, l'alanine et l'acide aspartique correspondent à l'atome d'hydrogène, aux groupes isopropyle, méthyle et CH2COOH respectivement. Les chaînes latérales d'autres acides aminés peuvent être inclus dans la définition de chaîne latérale d'un acide aminé, telles que celles des acides aminés suivants: acide 4-amino tétrahydropyran-4-carboxylique, allylglycine, acide diamino butyrique, acide diamino propionique, aminosérine, acide aminobutyrique, amino butylglycine, phénylglycine, 4-chlorophénylalanine, 4-fluoro-phénylalanine, 4-nitro-phénylalanine, citrulline, cyclohexylalanine, thiénylalanine, et de leurs semblables. Les chaînes latérales des acides aminés peuvent être protégées par des groupements protecteurs (P) et plus particulièrement N-protecteurs, 0-protecteurs ou S-protecteurs lorsque ces chaînes contiennent les hétéroatomes correspondants. La protection de certaines des fonctions réactives des peptides est obligatoire lors de la synthèse desdits peptides. En effet, la synthèse des peptides se fait classiquement par l'activation de la fonction acide carboxylique d'un acide aminé, ou d'une chaîne d'acides aminés, par l'utilisation d'un agent de couplage. Cet acide activé est mis en présence d'un acide aminé, ou d'une chaîne d'acides aminés, dont l'amine terminale n'est pas protégée, résultant ainsi en la formation d'une liaison amide, encore appelée liaison peptidique. Les conditions de couplage ainsi que les agents de couplage utilisés sont très bien connus de l'homme du métier. « peptide » Selon la présente invention, le terme « peptide » doit être compris comme un polymère d'acides aminés reliés entre eux par une liaison peptidique et/ou pseudopeptidique. Un peptide contient généralement entre 2 et 80 (voire 100 acides aminés, la limite supérieure n'étant pas clairement définie). Dans le cadre de la présente invention, les peptides contiennent entre 2 et 80 acides aminés, préférentiellement entre 3 et 20 acides aminés. « protéine » Selon la présente invention, le terme « protéine » doit être compris comme un polymère d'acides aminés reliés entre eux par une liaison peptidique et/ou pseudopeptidique, de la même façon que pour un peptide, à la différence près que dans le cas de la protéine il s'agit généralement d'un polymère comprenant plus de 80 acides aminés (avec, généralement, une fonction biologique clairement définie (telle qu'une catalyse, ou protéine structurelle de cellule)). « liaison peptidique » Une liaison peptidique relie un groupement carbonyle CO et un groupement amine NH dans un polymère d'acides aminés, c'est-à-dire un peptide. La liaison peptidique est donc une liaison amide reliant deux acides aminés entre eux. « liaison pseudopeptidique » Une liaison pseudopeptidique présente des caractères physico-chimiques identiques ou proches de celles des liaisons peptidiques. Une liaison pseudopeptidique va donc relier deux acides aminés dont au moins l'un d'entre eux n'est pas un acide aminé naturel. Dans le cadre de la présente invention, les liaisons pseudopeptidiques peuvent relier l'un quelconque des groupements : C=O, C=S, C=CH2, C=NH, CH2, CH(OH), CH, à l'un quelconque des groupements : NH, NH-NH-, N(OH), N(Ci-C6alkyle), en particulier N(CH3), N(Ci-C6alkyle substitué par un OH), N(NH2), CH2, O, S, CH, à l'exception de la liaison amide (peptidique) et des liaisons impossibles telles que -CH=CH2-. Les liaisons pseudopeptidiques préférées selon la présente invention sont les liaisons reliant CO et N(Ci-C6 alkyle), en particulier N(CH3), CO et NH-NH-, CO et O, CO et S, C=S et NH, C=CH2 et NH, CH et CH par une double liaison, C=0 et N(OH). « peptide/protéine éventuellement protégé » Les groupements protecteurs (P) sont également des groupements connus de l'homme du métier, et identique, sinon proches de ceux des acides aminés. Ces groupements protecteurs et leur utilisation sont décrits dans des ouvrages tels que par exemple Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 2007 4e édition ; Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996). En outre, des techniques de synthèse peptidique sont décrites dans Paul Lloyd-Williams, Fernando Albericio, Ernest Giralt, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", CRC Press, 1997 ou Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics", Vol E 22a, Vol E 22b, Vol E 22c, Vol E 22d., M. Goodmann Ed., Georg Thieme Verlag, 2002. Les groupements protecteurs portés par un atome d'azote seront désignés en tant que groupements N-protecteurs. Il en est de même pour les groupements S- protecteurs, 0-protecteurs, etc. Par exemple, un hydroxy peut être protégé par un groupement trityl, ou un acide carboxylique peut être protégé sous forme d'un ester tert-butylique. Dans le cas d'une synthèse sur support solide, c'est la résine qui sert de groupement protecteur à la fonction carboxylique C-terminale. La protection du groupe amino de l'acide aminé peut être effectuée par exemple par un groupe tert-butyloxycarbonyle (désigné ci-après par Boc-) ou un groupe -9-fluorénylméthyloxycarbonyle (désigné ci-après par Fmoc-) représenté par la formule : La protection est effectuée selon les procédés connus de l'art antérieur. Par exemple, la protection par le groupe Boc- peut être obtenue en faisant réagir l'acide aminé avec le di-tert- butylpyrocarbonate (Boc2O). « acide aminé protégé » Selon la présente invention, il s'agit d'un acide aminé comprenant au moins un groupement protecteur comme définit ci-dessus, préférentiellement il s'agit d'un acide aminé comprenant au moins un groupement acido-labile, hydrogéno-labile, pallado-labile ou baso-labile, plus préférentiellement le groupement est acido-labile, hydrogéno-labile ou pallado-labile, encore plus préférentiellement le groupement est acido-labile. Par exemple, les groupement protecteur peut être choisi dans le groupe consistant en acétyle (Ac), acétamidométhyle (Acm), allyle (AII), allyloxycarbonyle (Alloc), tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyle (Bzl ou Bn), tertiobutyl (tBu), p-méthylbenzyl (4-MeBzI), (Cbz or Z), 1-(4,4- diméthy1-2,6-dioxocyclohex-1-ylidène)éthyl (Dde), 4-{N-[1-(4,4-diméthy1-2,6- dioxocyclohexylidène)-3-méthylbutyl]-amino} benzyl (Dmab), 1-cyclopropy1-1-méthyléthyl (Dmcp), dinitrophényl (Dnp), -9-fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), formyl (For), y-cyclohexyl (cHx), p-méthoxytrityl (Mmp), 0-3-méthyl-pent-3-yl (OMpe), 4-Méthoxy-2,3,6 triméthylbenzènesulfonyl (Mtr), 4-méthyltrityl (Mtt), 2,2,4,6,7-pentaméthyldihydrobenzofuran-5- sulfonyl (Pbf), pentafluorophényl ester (OPfp), 0-2-phénylisopropyl ester (0-2-PhiPr), 2,2,5,7,8-pentaméthylchroman-6-sulfonyl (Pmc), tosyl (Tos), et trityl (Trt), xanthyl (Xan). Les groupements protecteurs préférés selon la présente invention sont pour l'amine a l'un quelconque des groupes Boc, Fmoc ou Cbz, et pour les fonctions chimiques des chaînes latérales les groupes Bzl, tBu, Cbz, Tos, formyl, Boc, Pbf, Trt, 0-tBu ou allyle. « groupements protecteurs acido-labiles » Il s'agit de groupements protecteurs qui sont sensibles aux conditions acides, tels que décrits dans des ouvrages tels que par exemple Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 2007 4e édition ; Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996). En outre, des techniques de synthèse peptidique sont décrites (et donc les groupements protecteurs usuels dans ce domaine) dans Paul Lloyd- Wlliams, Fernando Albericio, Ernest Giralt, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", CRC Press, 1997 ou Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics", Vol E 22a, Vol E 22b, Vol E 22c, Vol E 22d., M. Goodmann Ed., Georg Thieme Verlag, 2002. Des exemples de tels groupements peuvent être les groupements Boc, Ac, tBu, Pbf et/ou Trt, préférentiellement Boc et / ou tBu « groupements protecteurs baso-labiles » Il s'agit de groupements protecteurs qui sont sensibles aux conditions basiques, tels que décrits dans des ouvrages tels que par exemple Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 2007 4e édition ; Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996). En outre, des techniques de synthèse peptidique sont décrites (et donc les groupements protecteurs usuels dans ce domaine) dans Paul Lloyd-Williams, Fernando Albericio, Ernest Giralt, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", CRC Press, 1997 ou Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics", Vol E 22a, Vol E 22b, Vol E 22c, Vol E 22d., M. Goodmann Ed., Georg Thieme Verlag, 2002. Préférentiellement, il s'agit de groupement protecteur basolabiles sensibles à des pH compris entre 7 et 14, plus préférentiellement sensibles à des pH compris entre 7,5 et 10, et plus préférentiellement encore sensibles à des pH compris entre 8 et 9. Un exemple d'un tel groupement peut être le groupement Fmoc. "groupement protecteurs hydrogeno-labiles" Il s'agit de groupements protecteurs qui sont sensibles à des conditions impliquant une hydrogénation, tels que décrits dans des ouvrages tels que par exemple Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wley, New York, 2007 4e édition ; Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol. 1 à 8 (J. VViley & sons, 1971 to 1996). Des exemples de tels groupements peuvent être les groupements Cbz et/ou Bzl, préférentiellement Cbz. "groupement protecteurs pallado-labiles" Il s'agit de groupements protecteurs qui sont sensibles à des conditions impliquant du palladium, tels que décrits dans des ouvrages tels que par exemple Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 2007 4e édition ; Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol. 1 à 8 (J. VViley & sons, 1971 to 1996). Des exemples de tels groupements peuvent être les groupements All, Bzl et/ou Alloc, préférentiellement Alloc et / ou All. « quantités totales de produits mis en oeuvre supérieures au gramme » Le procédé selon la présente invention, permet de mettre en oeuvre des « quantités totales de produits mis en oeuvre supérieures au gramme ». Selon la présente invention, cela veut dire que la quantité totale du produit obtenu par le biais du procédé selon l'invention est supérieure 25 à un gramme. « quantités totales de produits mis en oeuvre supérieures au kilogramme » Le procédé selon la présente invention, permet de mettre en oeuvre des « quantités totales de produits mis en oeuvre supérieures au kilogramme». Selon la présente invention, cela veut dire que la quantité totale du produit obtenu par le biais du procédé selon l'invention est supérieure 30 à un kilogramme. « quantités totales de produits mis en oeuvre supérieures à la tonne » Le procédé selon la présente invention, permet de mettre en oeuvre des « quantités totales de produits mis en oeuvre supérieures au tonne ». Selon la présente invention, cela veut dire que la quantité totale du produit obtenu par le biais du procédé selon l'invention est supérieure à une tonne. « mélanges d'énantiomères » L'expression « mélanges d'énantiomères » dans la présente invention désigne tout mélange d'énantiomères. Le mélange peut être racémique, c'est-à-dire 50/50% de chaque énantiomère en poids (w/w), ou non racémique, c'est-à-dire enrichi en l'un ou l'autre des énantiomères de telle sorte que les ratios w/w sont compris entre 50/50% et 75%/25%, entre 75/25% et 90/10% ou supérieur à 95% pour l'un des 2 énantiomères en comparaison avec l'autre. « mélanges de diastéréoisomères» L'expression « mélanges de diastéréoisomères» dans la présente invention désigne tout mélange de diastéréoisomères quel que soit la proportion. 20 25 DESCRIPTION DETAILLEE Le mécanisme d'action proposé par l'inventeur pour expliquer la réaction qu'il a découverte pourrait être la suivante : Schéma 1 Dans un mode de réalisation préféré, un acide carboxylique et du benzotriazole sont convertis en un benzotriazoles-N-acylés par simple chauffage avec de l'anhydride phosphonique de manière analogue au procédé décrit selon la présente invention. Cela donne également lieu à un processus très élégant et même extrêmement sélectif pour convertir directement les acides carboxyliques et benzotriazole en un benzotriazoles-N-acylés, puis on le fait réagir avec un anhydride d'acide phosphonique, en présence éventuellement d'une base. Avantageusement, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'anhydride phosphonique est ajouté en solution dans un solvant ou sous forme de masse fondue sur l'acide carboxylique et/ou le benzotriazole. En effet, l'anhydride phosphonique peut être ajouté au milieu de réaction soit sous la forme d'une masse fondue ou sous forme d'un mélange liquide dissous dans un solvant. Les solvants appropriés ici sont ceux qui ne subissent pas de réactions secondaires avec l'anhydride phosphonique. Par exemple, ces solvants peuvent être tous les solvants organiques aprotiques, tels que, par exemple, le butane, pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclo-octane, dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorométhane, 1,2-dichloroéthane, 1,1,2,2-tétrachloroéthane, méthyle acétate, éthyle acétate, propyle acétate, butyle acétate, diméthylformamide (DMF), diéthylformamide, diméthylacetamide, diéthylacetamide, diéthyléther, THF, dioxane, acétonitrile, etc. De manière préférée, le solvant de réaction est un solvant de formamide, tel que le DMF et plus préférentiellement le DMF anhydre. L'addition de l'anhydride phosphonique a lieu au moins en stoechiométrique par rapport au composé de départ (acides carboxyliques et benzotriazoles), mais peut aussi être super-stoechiométrique, par exemple dans la ration 2/1 en mol/mol. La concentration du milieu en acide carboxylique de départ peut être comprise entre 0,1 et 10 mol/litre de solution, plus préférentiellement entre 0,5 et 5 mol/litre, plus préférentiellement entre 0,8 et 2 mol/L et encore plus préférentiellement de 1 mol/litre (±0,05 mol/litre) avant ajout de l'anhydride phosphonique. Les réactions sont réalisées de préférence en introduisant d'abord l'acide carboxylique correspondant et le benzotriazole dans un solvant, puis à chauffer à la température de réaction et ensuite, par addition dosée de l'anhydride phosphonique en tant que masse fondue ou en solution dans un des solvants mentionnés ci-dessus, le dit acide carboxylique est converti en benzotriazoles-N-acylés désirés. Avantageusement, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il présente une étape d'isolation de l'acide carboxylique activé par le biais d'au moins une étape supplémentaire parmi les suivantes : d) hydrolyse et séparation de phase, e) hydrolyse et filtration, f) évaporation du/des solvants d'extraction et/ou de réaction, g) lyophilisation, h) chromatographie, i) précipitation de l'acide carboxylique activé, et/ou j) cristallisation de l'acide carboxylique activé obtenu. Le produit de la réaction est de préférence isolé par l'hydrolyse et la séparation de phase simple, car les sous-produits des anhydrides d'acide phosphonique est généralement très facilement soluble dans l'eau. Selon la nature du produit à être isolé, après extractions peut également être nécessaire ici. L'anhydride phosphonique sous-produit formé ne perturbe souvent des réactions secondaires, ce qui signifie que même l'utilisation directe des solutions de réaction résultant donne souvent de très bons résultats. De manière avantageuse, le traitement se fait par l'introduction de l'eau dans le milieu. Les quantités d'eau sont en générales supérieures à 5 fois celles du/des solvants de réaction, préférentiellement égales à environ 10 fois (± 1 fois) celles du/des solvants de réaction. De manière avantageuse, l'essorage se fait sur frité ou filtre pour récupérer le produit attendu. De manière préférée, le séchage se fait sous vide. Le séchage peut être amélioré en augmentant la température sous vide, par exemple à une température supérieure ou égale à 25°C, supérieure ou égale à 50°C, mais généralement inférieure à 100°C voire préférentiellement inférieure à 70°C. Dans un mode de réalisation avantageux, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'anhydride phosphonique est de formule (I) suivante : (I) dans laquelle les fragments R1, R2, et R3 indépendamment les uns des autres, sont des groupements alkyles en C1 à C16 linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, des groupements alcènes en C2 à C16 linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, des groupements alcynes en C2 à C16 linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, des groupements cycloalkyles en C3 à C16 éventuellement substitués, des groupements cycloalcènes en C3 à C16 éventuellement substitués, des groupements cyclo-alcynes en C3 à C16 éventuellement substitués des groupements aryles et/ou hétéroaryles en C3 à C12 éventuellement substitués, préférentiellement des groupements alkyles en C1 à C12 linéaires éventuellement substitués. De manière avantageuse, R1, R2, et R3 indépendamment les uns des autres, sont des groupements alkyles en C1 à C6 linéaires, tels que des fragments n-propyles, n-butyles, n- pentyles, n-hexyle. De manière plus avantageuse, R1, R2, et R3 sont identiques et sont un groupement alkyle en Ci à 06 linéaire, préférentiellement choisi dans le groupe consistant en les fragments n-propyles, n-butyles, n-pentyles, n-hexyle. De manière préférée, R1, R2, et R3 sont des fragments n-propyles. Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que le benzotriazole est de formule (11) suivante (aussi appelé « Bt-H »): Dans « Bt-H », l'hydrogène « H » est le seul hydrogène directement lié à un atome d'azote. C'est cet atome d'azote (formules tautomères comprises) qui sera directement lié sur le fragment carbonyle sensé être activé. Ainsi dans un mode de réalisation préféré, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des acides aminés activé par Bt. En particulier, les acides aminés activés par Bt, qu'ils soit naturels ou dit inhabituels, sont convenablement protégés par des groupements protecteurs (P), par exemple l'amine a peut être protégée par un groupe Boc, Fmoc ou Cbz, et les fonctions chimiques des chaines latérales par un ou plusieurs groupements protecteurs P, par exemple choisis parmi benzyle (Bzl), tert-butyl (tBu), Cbz (Z), tosyl (Tos), formyl, Boc, pbf, trityl (trt), tert-butoxy (0-tBu), ou encore allyle. Plus particulièrement, les acides aminés (susceptibles d'être) obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent être par exemple Boc-Gly-Bt, Boc-Ala-Bt, Boc-([3)Ala-Bt, Boc-Val-Bt, Boc-Leu- Bt, Boc-Ile-Bt, Boc-Ser(Bzl)-Bt, Boc-Phe-Bt, Boc-Thr(Bz)-Bt, Boc-Tyr(Bzl)-Bt, BocTrp(formyl)-Bt, Boc-Cys(Bzl)-Bt, Boc-Met-Bt, Boc-Pro-Bt, Boc-Asp(Bzl)-Bt, Boc-Asp(OtBu)-Bt, Boc-Asn-Bt, Boc-Gln-Bt, Boc-Glu(Bzl)-Bt, Boc-His(BzI)-Bt, Boc-Arg(Tos)-Bt ou Boc-Lys(Z)-Bt. Des acides aminés également (susceptibles d'être) obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent être par exemple Fmoc-Gly-Bt, Fmoc-Ala-Bt, Fmoc-([3)Ala-Bt, Fmoc-Val-Bt, Fmoc-Leu-Bt, Fmoc-Ile-Bt, Fmoc-Thr(tBu)-Bt, Fmoc-Ser(tBu)-Bt, Fmoc-Phe-Bt, Fmoc-Tyr(tBu)Bt, Fmoc-Trp(Boc)-Bt, Fmoc-Cys(Trt)-Bt, Fmoc-Met-Bt, Fmoc-Pro-Bt, Fmoc-Asp(tBu)-Bt, FmocAsn(Trt)-Bt, Fmoc-Gln(Trt)-Bt, Fmoc-Glu(tBu)-Bt, Fmoc-His(Boc)-Bt, Fmoc-His(Trt)-Bt, Fmoc- Arg(Pbf)-Bt, Fmoc-Lys(Z)-Bt ou Fmoc-Lys(Boc)-Bt. Des acides aminés également (susceptibles d'être) obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent être par exemple Z-Gly-Bt, Z-Ala-Bt, Z-([3)Ala-Bt, Z-Val-Bt, Z-Leu-Bt, Z-1Ie-Bt, Z-Phe-Bt, Z-Met-Bt, Z-Pro-Bt, Z-Asn(Trt)-Bt ou Z-Gln(Trt)-Bt. Dans un mode de réalisation préféré, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'acide carboxylique est un acide aminé éventuellement protégé, un peptide ou une protéine éventuellement protégés, ou répond à la formule (III) suivante : dans laquelle R4 représente un groupement alkyle en Ci à 016 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcène en C2 à C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcyne en C2 à C16 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle en C3 à C16 éventuellement substitué, un groupement cyclo-alcène en C3 à C16 éventuellement substitué, un groupement cyclo-alcyne en C3 à C16 éventuellement substitué, un groupement aryle en C3 à C12 ou hétéroaryle en C3 à C12 éventuellement substitué, préférentiellement l'acide carboxylique de formule (III) est un acide aminé éventuellement protégé ou un peptide/protéine éventuellement protégée. De manière préférée, R4 est un groupement alkyle en Ci à C12 éventuellement substitué, linéaire ou ramifié, un groupement cyclo-alkyle en C3 à C12, un groupement alcène en Ci à C12, un groupement alcyne en Ci à C12, un groupement aryle en C3 à C12 ou un groupement hétéroaryle en C3 à C12. Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la température de la réaction d'activation est comprise entre -30°C et 180°C, préférentiellement entre 0°C et 120°C, plus préférentiellement entre 15°C et 80°C. Il a été en outre remarqué que les températures inférieures à 15°C, préférentiellement inférieures à 0°C, sont généralement corrélées avec des stéréo-sélectivités élevées. De manière préférée, la température de réaction est à température ambiante (20°C à 25°C). De manière préférée, la température de réaction est à 25°C. De plus, le temps de réaction dépend de la température utilisée et est généralement inférieur à 12 heures. De manière préférée, le temps de réaction (conversion supérieure ou égale à 80%) est inférieur à une heure, préférentiellement inférieur à 30 minutes, et plus préférentiellement égale à 20 minutes (±5 minutes). Dans un mode de réalisation préféré, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la base est une amine, préférentiellement tertiaire, telles que la triéthylamine, la tripropylamine, la benzyl-N,N- diméthylaniline et/ou la pyridine. De manière préférée, la base est la pyridine. La base est généralement ajoutée dans un rapport allant de 1 à 5 équivalents molaire, de préférence 1 à 3, en particulier 1 à 2 équivalents par rapport à l'acide carboxylique et le benzotriazole. De manière préférée, pour un équivalent molaire d'acide carboxylique, on ajoute entre 1 et 1,5 équivalents de benzotriazole, entre 2 et 4 équivalents de pyridine et entre 1,5 et 2,5 équivalents d'anhydride phosphonique. De manière plus préférée, pour un équivalent molaire d'acide carboxylique, on ajoute entre 1,2 équivalent de benzotriazole, 3 équivalents de pyridine et 2 équivalents d'anhydride phosphonique. Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que les quantités totales de produits mis en oeuvre peuvent être supérieures au gramme, préférentiellement supérieures au kilogramme, voire supérieures à la tonne. Toutes les procédures sont caractérisées par de très bon rendement (typiquement entre 90 et 100%, et plus particulièrement >95%) et avec un simple retraitement, associé avec une absence de réaction secondaire et d'épimérisations. La sélectivité et les puretés des produits de la réaction selon l'invention sont de l'ordre de 97 à 100%. Les meilleurs résultats ayant été observés à ce jour (rendement supérieur à 90%, pureté supérieure à 95% avec un traitement « facilité ») sont : Le solvant est du DMF anhydre ; La concentration du milieu en acide carboxylique de départ est d'environ 1 mol/litre de solution avant l'ajout de l'anhydride propylphosphonique (T3P) en solution dans le DMF; La base est la pyridine ; les quantités de réactifs sont 1 équivalent d'acide carboxylique (éventuellement aminé), 1,2 équivalents de benzotriazole, 3 équivalents de pyridine, 2 équivalents de T3P ; La réaction est faite à 25°C ; Le temps de réaction est alors d'environ 20 minutes. En ce qui concerne le traitement « facilité », il s'agit de: - Introduction de l'eau dans le milieu (10 fois le volume de DMF de la réaction) ; - Essorage sur frité pour récupérer le produit attendu ; - Séchage avec une cloche sous vide à une température de 50°C. La présente invention est illustrée par les exemples ci-dessous. EXEMPLES Plusieurs exemples de synthèse sont détaillés ci-dessous. Un tableau récapitulatif est trouvé en exemple 7. Exemple 1 : Fmoc-L-Pro-Bt 0,05 mol de Fmoc-L-Pro-OH, 0,06 mol de benzotriazole and 0,15 mol de pyridine sont initialement introduits dans 50 ml de DMF. 0,1 mol d'anhydride propane phosphonique en solution dans le DMF (50% v/v) sont ajoutés pendant une heure, puis le mélange est agité pendant trois heures à la température de 25°C. Après ce temps-là, la réaction montre en HPLC une conversion de 100%. 500 ml d'eau dans le milieu réactionnel ont été additionnés et le composé isolé par filtration. Le rendement de cette réaction est de 97%, pureté HPLC 97%. Exemple 2 : Z-L-Phe-Bt 0,05 mol de Z-L-Phe-OH, 0,06 mol de benzotriazole and 0,15 mol de pyridine sont initialement introduits dans 50 ml de DMF. 0,1 mol d'anhydride propane phosphonique en solution dans le DMF (50% v/v) sont ajoutés pendant une heure, puis le mélange est agité pendant trois heures à la température de 25°C. Après ce temps-là la réaction montre en HPLC une conversion de 100%. 500 ml d'eau dans le milieu réactionnel ont été additionnés et le composé isolé par filtration. Le rendement de cette réaction est de 98%, pureté HPLC 97%. Exemple 3 : Boc-L-Phe-Bt 0,05 mol de Boc-L-Phe-OH, 0,06 mol de benzotriazole and 0,15 mol de pyridine sont initialement introduits dans 50 ml de DMF. 0,1 mol d'anhydride propane phosphonique en solution dans le DMF (50% v/v) sont ajoutés pendant une heure, puis le mélange est agité pendant trois heures à la température de 25°C. Après ce temps-là, la réaction montre en HPLC une conversion de 100%. 500 ml d'eau dans le milieu réactionnel ont été additionnés et le composé isolé par filtration. Le rendement de cette réaction est de 98%, pureté HPLC 99%. Exemple 4 : Fmoc-L-Asp(OtBu)-Bt 0,05 mol de Fmoc-L-Asp(Otbu)-OH, 0,06 mol de benzotriazole et 0,15 mol de pyridine sont initialement introduits dans 50 ml de DMF. 0,1 mol d'anhydride propane phosphonique en solution dans le DMF (50% v/v) sont ajoutés pendant une heure, puis le mélange est agité pendant trois heures à la température de 25°C. Apres ce temps-là, la réaction montre en HPLC une conversion de 100%. 500 ml d'eau dans le milieu réactionnel ont été additionnés et le composé isolé par filtration. Le rendement de cette réaction est de 95%, pureté HPLC 96%. Exemple 5 : Benzyl-Bt 0,05 mol d'acide benzoïque, 0,06 mol de benzotriazole et 0,15 mol de pyridine sont initialement introduits dans 50 ml de DMF. 0,1 mol d'anhydride propane phosphonique en solution dans le DMF (50% v/v) sont ajoutés pendant une heure, puis le mélange est agité pendant trois heures à la température de 25°C. Après ce temps-là, la réaction montre en HPLC une conversion de 100%. 500 ml d'eau dans le milieu réactionnel ont été additionnés et le composé isolé par filtration. Le rendement de cette réaction est de 92%, pureté HPLC 97%. Exemple 6 : Biotine-Bt 0,005 mol de biotine, 0,006 mol de benzotriazole et 0,015 mol de pyridine sont initialement introduits dans 5 ml de DMSO. 0,01 mol d'anhydride propane phosphonique en solution dans le DMF (50% v/v) sont ajoutés pendant une heure, puis le mélange est agité pendant trois heures à la température de 25°C. Apres ce temps-là, la réaction montre en HPLC une conversion de 100%. 50 ml d'eau dans le milieu réactionnel ont été additionnés et le composé isolé par filtration. Le rendement de cette réaction est de 58%, pureté HPLC 98%. Le rendement un peu plus faible constaté s'explique essentiellement par une technique d'isolation moins bien adaptée dans le cas de la biotine (très soluble dans l'eau). Il aurait été possible d'améliorer ce rendement par d'autres moyens de purifications usuels (chromatographie ou encore un choix de solvants mieux adaptés au cas particulier de la biotine). Exemple 7 : Tableau 1 : liste des composés synthétisés par le procédé selon l'invention Acides aminés benzotriazoles Masse exacte Analyse LCMS M+H+ Boc-Gly-Bt 276,12 277,3 Boc-L-Phe-Bt 366,16 367,2 Boc-L-Asp(OtBu)-Bt 390,19 391,2 Fmoc-L-Ala-Bt 412,15 413,2 24 Fmoc-D-Ala-Bt 412,15 413,2 Fmoc-p-Ala-Bt 412,15 413,2 Fmoc-L-Met-Bt 472,15 473,2 Fmoc-L-Phe-Bt 488,18 489,2 Fmoc-L-Pro-Bt 438,16 439,2 Fmoc-L-Lys(Boc)-Bt 569,26 570,3 Fmoc-L-Lys(Z)-Bt 603,24 604,3 Fmoc-L-Glu(OtBu)-Bt 526,22 527,3 Fmoc-L-Trp(Boc)-Bt 627,24 628,3 Fmoc-L-Arg(Pbf)-Bt 749,29 750,3 Fmoc-L-Asn(Trt)-Bt 697,26 698,3 Fmoc-L-His(Trt)-Bt 720,28 721,4 Z-L-Phe-Bt 400,15 401,2 N.B.: tous les composés synthétisés dans le tableau 1 l'ont été par des procédés identiques (avec quelques modifications d'usage) à ceux décrits dans les exemples 1 à 6, prouvant la polyvalence de la méthode selon la présente invention.5 REVENDICATIONS1. Utilisation d'anhydride phosphonique avec un benzotriazole pour activer un acide carboxylique. 2. Procédé d'activation d'un acide carboxylique caractérisé en ce que ledit acide carboxylique est : a) mis en réaction avec un benzotriazole ; b) en présence d'anhydride phosphonique ; et c) optionnellement en présence d'au moins une base et/ou au moins d'un solvant. 3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'anhydride phosphonique est ajouté en solution dans un solvant ou sous forme de masse fondue sur l'acide carboxylique et/ou le benzotriazole. 4. Procédé selon la revendication 2 ou 3 caractérisé en ce qu'il présente une étape d'isolation de l'acide carboxylique activé par le biais d'au moins une étape supplémentaire parmi les suivantes : d) hydrolyse et séparation de phase, e) hydrolyse et filtration, f) évaporation du/des solvants d'extraction et/ou de réaction, g) lyophilisation, h) chromatographie, i) précipitation de l'acide carboxylique activé, et/ou j) cristallisation de l'acide carboxylique activé obtenu. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'anhydride phosphonique est de formule (I) suivante : (I)27 dans laquelle les fragments R1, R2, et R3 indépendamment les uns des autres, sont des groupements alkyles en Ci à 016 linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, des groupements alcènes en 02 à 016 linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, des groupements alcynes en 02 à 016 linéaires ou ramifiés éventuellement substitués, des groupements cycloalkyles en C3 à 016 éventuellement substitués, des groupements cyclo-alcènes en C3 à 016 éventuellement substitués, des groupements cyclo-alcynes en C3 à 016 éventuellement substitués des groupements aryles et/ou hétéroaryles en C3 à 012 éventuellement substitués, préférentiellement des groupements alkyles en Ci à 012 linéaires éventuellement substitués. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que le benzotriazole est de formule (II) suivante : 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que l'acide carboxylique est un acide aminé éventuellement protégé, un peptide ou une protéine éventuellement protégés, ou répond à la formule (III) suivante : 10 15 -0H 20 (III), dans laquelle R4 représente un groupement alkyle en Ci à 016 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcène en 02 à 016 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcyne en 02 à 016 linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle en C3 à 016 éventuellement 25 substitué, un groupement cyclo-alcène en C3 à 016 éventuellement substitué, un groupement cyclo-alcyne en C3 à 016 éventuellement substitué, un groupement aryle et/ou hétéroaryle en C3 à 012 éventuellement substitué, préférentiellement l'acide carboxylique est un acide aminé éventuellement protégé. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que la base est une amine, préférentiellement tertiaire, telles que la triéthylamine, la tripropylamine, la benzyl-N,N- diméthylaniline et/ou la pyridine. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce que les quantités totales de produits mis en oeuvre sont supérieurs au gramme, préférentiellement supérieurs au kilogramme, voire supérieurs à la tonne. 10. Produit susceptible d'être obtenu selon le procédé de l'une quelconque des revendications 2 à 9, caractérisé en ce que ledit produit comprend en outre au moins un groupement acido-labile, hydrogéno-labile, pallado-labile ou baso-labile. 11. Utilisation d'un produit selon la revendication 9 et/ou 10 avec un composé nucléophile, tel qu'une amine, un acide aminé éventuellement protégé, un peptide éventuellement protégé et/ou greffé sur un support solide.