Brevet FR3005955A1 — publié le 20141128

COMPOSÉS DENDRITIQUES COMPRENANT UN AGENT CHÉLATANT, FLUOROCHROME OU AGENT DE RECONNAISSANCE, COMPOSITIONS LES COMPRENANT ET LEURS UTILISATIONS DESCRIPTION Domaine technique La présente invention concerne des composés dendritiques comprenant un chélatant, fluorochrome ou agent de reconnaissance, des compositions les comprenant et leurs utilisations. Dans la description ci-dessous, les références entre crochets ([ ]) renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. Etat de la technique L'utilisation de dendrimères ou de composés dendritiques pour des applications biomédicales est un domaine florissant de la recherche, principalement en raison de leur structure précisément définie et conduisant à des systèmes biocompatibles, polyfonctionnels et solubles dans l'eau (S. E. Stiriba, H. Frey et R. Haag, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1329-1334; [1] M. J. Cloninger, Curr. Opin. Chem. Biol., 2002, 6, 742-748; [2] R. Duncan et L. Izzo, Adv. Drug Delivery Rev., 2005, 57, 2215-2237; [3] C. C. Lee, J. A. MacKay, J. M. J. Fréchet et F. C. Szoka, Nat. Biotechnol., 2005, 23, 1517-1526; [4] 0. Rolland, C-0. Turrin, A-M. Caminade, J-P. Majoral, New J. Chem., 2009, 33, 1809-1824 [5]). Ces dernières années, plusieurs groupes de recherche ont exploré l'utilisation de dendrimères en tant que nouvelle classe d'agents de contraste macromoléculaires pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM). L'efficacité des agents de contraste IRM est souvent exprimée en termes de relaxivité longitudinale (rl/mM-1.s-1), relative à leur capacité à raccourcir le temps de relaxation longitudinale des protons des molécules d'eau (T lis). Wiener et al. (E. C. Wiener, M. W. Brechbiel, H. Brothers, R. L. Magin, 0. A. Gansow, D. A. Tomalia et P. C. Lauterbur, Magn. Reson. Med., 1994, 31,1 [6]) ont décrit dans des travaux précurseurs la synthèse de différentes générations de dendrimères PAMAM liés au chélate Gd (III)-DTPA. L'agent de contraste IRM dendritique de sixième génération (MW = 139 kg.mo1-1) possède un taux de relaxation rl de 34 mM-1. s-1 (0,6 T, 20 °C), ce qui est six fois plus élevé que le taux de relaxation rl du chélate Gd (III)-DTPA seul (MW = 0,55 kg.mo1-1, rl = 5,4 mM-1. s-1). Cette forte augmentation du taux rl a été attribuée à la baisse de la cinétique de renversement du chélate Gd (III)-DTPA à la périphérie du dendrimère, comme le montre l'augmentation des temps de corrélation rotationnelle (E. C. Wiener, F. P. Auteri, J. W. Chen, M. W. Brechbiel, O. A. Gansow, D. S. Schneider, R. L. Belford, R. B. Clarkson et P. C. Lauterbur, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7774 [7]). De façon intéressante, aucune augmentation de la valeur de rl n'a été observée pour les polymères macromoléculaires flexibles de poids moléculaire comparable (V. S. Vexler, O. Clement, H. Schmitt-Willich et R. C. Brasch, J. Magn. Reson. Imaging, 1994, 4, 381; [8] T. S. Desser, D. L. Rubin, H. H. Muller, F. Qing, S. Khodor, G. Zanazzi, S. W. Young, D. L. Ladd, J. A. Wellons et K. E. Kellar, J. Magn. Reson. Imaging, 1994, 4, 467 [9]) ce qui implique que la mobilité segmentaire prédomine sur le temps de corrélation rotationnelle. Bryant et al. ont étudié la relation entre rl et la masse moléculaire de différentes générations de dendrimères PAMAM liés au chélate Gd (III)-DOTA (L. H. Bryant, Jr, M. W. Brechbiel, C. Wu, J. W. Bulte, V. Herynek et J. A. Frank, J. Magn. Reson. Imaging, 1999, 9, 348 [10]) : une valeur plateau pour rl de 36 mM-1. s-1 (0,47 T, 20 °C) a été atteinte pour la septième génération de dendrimère (MW = 375 kg.mo1-1). En outre, il a été démontré que la valeur de rl relative à cette septième génération de dendrimère augmente lorsque la température augmente, ce qui indique qu'un échange lent de molécules d'eau limite la relaxivité (E. Toth, D. Pubanz, S. Vauthey, L. Helm et A. E. Merbach, Chem. Eur. J., 1996, 2, 1607 [11]). Rudovsky et al. ont étudié l'effet sur rl des interactions ioniques entre des dendrimères PAMAM-Gd(III) chargée négativement et des polyacides aminés chargée positivement (J. Rudovsky, P. Hermann, M. Botta, S. Aime et I. Lukes, Chem. Commun., 2005, 2390 [12]). Des expériences de titrage sur un agent de contraste dendritique de deuxième génération en présence de polyarginine ont montré une augmentation de rl de 20 à 28 mM-1. s-1 (0,47 T, 20 °C). Cet effet a été attribué à une diminution de la mobilité du complexe comprenant Gd (III), induite par les interactions entre le dendrimère anionique et la polyarginine cationique. Une série de dendrimères PPI fonctionnalisés par un chélate de Gd (III)-DTPA a été décrite par Kobayashi et al. (H. Kobayashi, S. Kawamoto, S.-K. Jo, H. L. Bryant, Jr, M. W. Brechbiel, Jr et R. A. Star, Bioconjugate Chem., 2003, 14, 388 [13]). Les auteurs ont démontré que rl augmente presque linéairement avec l'augmentation de la masse moléculaire du dendrimère sans atteindre une valeur plateau, une valeur de rl de 29 mM-1. s-1 (1,5 T, 20 ° C) étant par exemple atteinte pour la cinquième génération d'agent de contraste dendritique. Postérieurement, E. W. Meijer et al. ont fait état d'une nouvelle série de dendrimères PPI fonctionnalisés par un chélate Gd (III)-DTPA en utilisant un espaceur différent entre le complexe Gd (III)-chélatant et le dendrimère (S. Langereis, Q. G. de Lussanet, M. H. P. van Genderen, W. H. Backes et E. W. Meijer, Macromolecules, 2004, 37, 3084 [14]). Pour ces derniers dendrimères, une augmentation significative de rl, cependant moins prononcée que pour les agents de contraste IRM dendritiques décrits par Kobayashi et al, a été observée, tandis que les masses moléculaires des deux systèmes étaient comparables (cinquième génération: rl = 20 mM-1.s-1, 1,5 T et 20 °C). Des chercheurs de Schering AG (Berlin, Allemagne) ont développé une classe d'agents de contraste dendritiques construits à partir de lysine: Gadomer-17® (d = 15,2 mM-1.s-1, 1,5 T et 37 °C) (C. Fink, F. Kiessling, M. Bock, M. P. Lichy, B. Misselwitz, P. Peschke, N. E. Fusenig, R. Grobholz et S. Delorme, J. Magn. Reson. Imaging, 2003, 18, 59;[15] G. M. Nicolle, E. Toth, H. Schmitt-Willich, B. Raduchel et A. E. Merbach, Chem. Eur. J., 2002, 8, 1040; [16] G. Adam, J. Neuerburg, E. Spuntrup, A. Muhler, K. Scherer et R. W. Gunther, J. Magn. Reson. Imaging, 1994, 4, 462; [17] G. Adam, J. Neuerburg, E. Spuntrup, A. Muhler, K. Scherer et R. W. Gunther, Magn. Reson. Med., 1994, 32, 622; [18] H. C. Schwickert, T. P. Roberts, A. Muhler, M. Stiskal, F. Demsar et R. C. Brasch, Eur. J. Radiol., 1995, 20, 144; [19] H. C. Roberts, M. Saeed, T. P. Roberts, A. Muhler, 3 0 D. M. Shames, J. S. Mann, M. Stiskal, F. Demsar et R. C. Brasch, J. Magn. Reson. Imaging, 1997, 7, 331[20]). Ces agents de contraste IRM macromoléculaires ont été synthétisés à partir d'un noyau central trimésoyltriamide, sur lequel 18 résidus d'acides aminés lysine ont été introduits. Dans les exemples qui précèdent, les dendrimères se sont avérés être des plateformes synthétiques appropriées pour l'incorporation de plusieurs groupements comprenant Gd (III), conduisant à une amélioration de la sensibilité en IRM en terme de valeur de rl. Ces conclusions sont basées sur des mesures à des champs magnétiques actuels, de 0,5-1,5 T. Néanmoins, à des champs magnétiques de 10 T, les valeurs rl d'agents de contraste dendritiques sont sensiblement plus faibles, ne dépassant pas les valeurs rl de complexes de bas poids moléculaire à base de Gd (III). Les dendrimères améliorent également la protection du gadolinium et sa stabilité et donc permettent de diminuer les risques de toxicité. Les agents de contraste IRM dendritiques sont d'excellents agents de contraste intravasculaires. Cependant, ces structures n'ont pas la spécificité requise pour l'IRM moléculaire (D. Artemov, J. Cell. Biochem., 2003, 90, 518 [21]), en raison du manque d'accumulation des agents de contraste IRM dans les régions d'intérêt, par exemple une tumeur. D'autre part, l'utilisation de dendrimères pour la complexation de 99mTc est à ce jour peu décrite dans la littérature: en 2001, F. Wigtle et al. (H. Stephan, H. 2 0 Spics, B. Johannsen, K. Gloe, M. Gorka, F. Wigtle, Eur. J. Inorg. Chem., 2001, 2957-2963 [22]) ont rapporté les propriétés de type hôte-invité propriétés de dendrimères multi-couronnes de quatre générations différentes vis-à-vis de pertechnétate de sodium. Des études d'extraction ont montré que les molécules hôtes sont essentiellement liées à l'intérieur du squelette de polyamine. La même 2 5 année, H. Mukhtar et coll. (M. Subbarayan, S. J. Shetty, T. S. Srivastava, O. P. D. Noronha, A. M. Samuel, H. Mukhtar, Biochem. and Biophys. Res. Commun., 2001, 281, 32-36 [23]) ont décrit la synthèse et la distribution in vivo de porphyrinesdendritiques marquées au 99mTc pour l'imagerie des tumeurs et le diagnostic: ces systèmes dendritiques ont été administrés à des rats Wistar portant 3 0 des tumeurs gliales, et des études d'imagerie scintigraphique ont montré leur potentiel pour la détection précoce de tumeurs. Enfin, A. Adronov, JF Valliant et al (M. C. Parrott, S. R. Benhabbour, C. Saab, J. A. Lemon, S. Parker, J. F. Valliant, A. Adronov, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 2906-2916 [24]) ont décrit l'utilisation de dendrimères polyester de haute génération pour complexer 99mTc et leur utilisation subséquente pour l'imagerie SPECT: il a été constaté que les trois générations de dendrimère (G5 à G7) ont été rapidement et efficacement éliminées de la circulation sanguine par l'intermédiaire des reins et ont été excrétées par la vessie dans les 15 min après l'injection. Les données SPECT-CT ont été confirmées par une étude de biodistribution quantitative impliquant le prélèvement ex vivo de divers organes et la détermination de la radioactivité dans les organes en fonction du temps. Cependant, le taux de captation desdits complexes dendrimères-99mTc est trop faible pour permettre une détection fiable des tumeurs en particulier des micrométastases. Les documents mentionnés précédemment ne montrent pas de ciblage de micrométastases par les composés qui y sont décrits. Il existe donc un réel besoin de fournir des composés permettant de cibler les cellules tumorales, en particulier sous forme de micrométastases. En outre, il existe un réel besoin de fournir des composés utilisés en tant qu'outils de détection de tumeurs, notamment sous forme de micrométastases. Par ailleurs, il existe un réel besoin de fournir des composés utilisés en tant 2 0 que médicaments radiothérapeutiques dans le traitement de tumeurs, notamment sous forme de micrométastases. En outre, il existe un réel besoin de fournir des compositions pharmaceutiques ou de diagnostic comprenant lesdits composés. 2 5 Description de l'invention La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant un composé de Formule I suivante : T-L1-D R L2-(V) n (I) 3 0 dans laquelle : T est un agent chélatant, un fluorochrome ou un agent de reconnaissance l'agent chélatant pouvant fixer : - un ion métallique du gadolinium ou du manganèse, ou - un radioélément émetteur de radiation gamma, ou émetteur de positon, et/ou émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger ou particules alpha tel que or-33, cuivre-61, 62cuivre, 64cuivre, 67cuivre, 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90yttrium, 99mtechnetium, 111indium, 123iode, 124iode, 125iode, 13 liode, 166holmium, 1771utétium, 186rhenium, 211astate, 89actinium, 213bismuth ; 4 l'agent de reconnaissance étant susceptible de former un complexe avec une molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant choisi parmi le complexe biotine-avidine, le complexe biotine-streptavidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, ou un complexe adamantane- 1 5 cyclodextrine ; L1 représente 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou un espaceur C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=S)NH- ou triazolyl de formule : NN-\\ N.2. 20 dans laquelle l'un des points d'attachement est lié à T et l'autre à D directement ou via une chaîne hétéroalkyl de formule : )es H P H H N 0 / ° N H p S?[1t/(°° H S?5NN)?;- ?24n H q H , OU - 2 5 dans lesquels p est un entier de 1 à 10, et q est un entier de 1 à 12 ; D est un dendrimère PAMAM, gallate ou aspartate de formule (DD): (M1)-(M2)2- -(Mi)2^0-1) [(BT)t (DD) dans laquelle - (a) A est le noyau du dendrimère, de multivalence k, où : k représente le nombre de dendrons et est un nombre entier allant de 2 à 8; A est un synthon de structure : 0 PAMAM 0 Gallatel (si i=0) Gallate2 (si i>0) .\ syr NH NH NH OU 0 ou 0%) ° O Aspartatel Aspartate2 où * indique le point d'attachement à l'espaceur L1 ; et y représente un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 ; (b) Mi est un monomère de génération i, où : i est un nombre entier allant de 0 à g, g étant le nombre de génération du dendrimère ; lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; lorsque i>0, Mi représente : o H * quand D est PAMAM ; ON H o\/ quand D est Gallate rs( NH OU 0 Y o quand D est aspartate où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; et y représente un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 ; (c) BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : t est un nombre entier allant de 1 à 3, de préférence t est 2 ou 3 ; BT est un groupe choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH2, un groupement -OH, un alkyle en C1 à C6, une chaîne poléthylène glycol de formule )11,......ko..,,,,......'.'1' o' ,R, . o tSeN °10ç55 H OU /PC) )Ç- 05-55- N 0 H x dans laquelle chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10; R1 représente Ci 6alkyle ou -C(.0)0R2 où R2 représente Ci 6alkyle, de préférence R1 représente -OMe ou -COOtBu ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ; R représente 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou représente une molécule ou un groupe radiolabélisable tel que la L-thyroxine ou le dinitrobenzoate; L2 représente 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou une chaîne hétéroalkyl de formule : / C) N \ H °oN .ÇS ÇN ( / i^oe I H 0 P P S?SN4 ;>N)% 'C) eL ON H H P OU ' SL"\,/° \/ N). 0 P H ; 2 0 dans lesquels p est un entier de 1 à 10, et q est un entier de 1 à 12 ; V est un agent ciblant ; et n est un entier supérieur ou égal à 1, et représente le nombre d'agents ciblants attachés au composé de formule I ; sous réserve que lorsque D est un dendrimère gallate, alors V ne comprend pas une structure DOPA de formule OH , et T ne comprend pas une structure catéchol de formule suivante : [ 0 N H 3 OH La présente invention fournit également un composé de Formule I dans laquelle L2 est 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), et le composé a la formule II suivante : T L1-D R-EV). (II) dans laquelle : T, L1, D, V et n sont tels que définis ci-dessus ; et R est une structure radiolabélisable choisie parmi : H -N et NO2 ; où X représente O ou NH. La présente invention fournit également un composé de Formule I dans laquelle R et L2 représentent chacun 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), et le composé a la formule III suivante : L1-D-(V)n (III) dans laquelle T, L1, D, V et n sont tels que définis ci-dessus. Ainsi, les composés de l'invention de formule (I), ainsi que des sous-familles (II) et (III), comprennent au moins un agent ciblant V. Agent chélatant, un fluorochrome ou un agent de reconnaissance T T peut représenter un agent chélatant de formule : où chaque occurrence de R représente indépendamment H ou un groupe protecteur tel que t-Bu ; de préférence toutes les occurrences de R sont identiques, de préférence chaque R représente H ; ii. T peut représenter un agent chélatant de formule : N H 3 OH sauf dans le cas où D est un dendrimère Gallate et V un agent ciblant DOPA comprenant la structure de formule OH 2 0 iii. T peut représenter un fluorochrome fluorescéine de formule (isomère 5 ou 6): s ou T peut représenter un agent de reconnaissance tel que la cyclodextrine, l'adamantine, la biotine, l'avidine ou la streptavidine; Espaceur y. L1 peut représenter 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou un espaceur C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- , ou triazolyl de formule : N:\Y , de préférence vi. L1 peut avantageusement représenter 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou un espaceur triazolyl de formule : spw , de préférence vii. L1 tel que défini à v et vi peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalkyl de formule : H, dans lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; viii. L1 tel que défini à v et vi peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalkyl de formule : H N 0k / 0 p H dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 6 ; de préférence de 1 à 4 ; de préférence de 1 à 2 ; de préférence 2 ; HO HO ix. L1 tel que défini à v et vi peut avantageusement être lié à T via une chaîne ÏsN('Do/(22;_ hétéroalkyl de formule : P , dans lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6. Par JJ exemple, L1 peut représenter un espaceur triazolyl de formule NN avantageusement avec p = 6 de sorte que T et D sont liés par la chaîne : °CN-k0 \NN dans lequel p est un entier de 1 à H 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, avantageusement p est 6; x. L1 tel que défini à v et vi peut avantageusement être lié à T via une chaîne r\iN)2-z. hétéroalkyl de formule : H q H , dans lequel q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3 ; Par exemple, L1 peut représenter 0 (c'est-à-dire une liaison covalente) de sorte que T et D sont liés par la chaîne : SieN*N)2-2- dans lequel q est un H - H entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3 ; xi. L1 tel que défini à v et vi peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalkyl de formule : c- HN , dans lequel q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3. Par exemple, L1 peut représenter un espaceur -NHC(=S)NH-, avantageusement avec q =3 de s sorte que T et D sont liés par la chaîne : C" N VftN H H Cl H dans lequel 2 0 q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3 ; Dendrimère D xii. D peut représenter un dendrimère PAMAM de formule (DD) dans laquelle : A est un synthon de structure 0 -(%Nçs' Orts" où * indique le point d'attachement à l'espaceur L1 ; (b) Mi est un monomère de génération i, où : i est un nombre entier allant de 0 à 3, de préférence de 0 à 2, de préférence 0 ou 1 ; et lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; lorsque i>0, Mi représente : où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; (c) BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : t est un nombre entier allant de 1 à 2, de préférence t est 2 ; BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH2, un groupement -COOH, un groupement -OH, un 2 0 alkyle en C1 à C6, une chaîne poléthylène glycol de formule o SiSSN H dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, de préférence 3 ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence au moins une occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence chaque occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R; les occurrences de BT non liées à V ou une molécule radiolabélisable R se terminant par H, ou un alkyle en Cl à C6 tel que méthyle ou éthyle ; xiii. D peut représenter un dendrimère Gallate de formule (DD) dans laquelle : A est un synthon de structure 0 Gallatel (si i=0) Gallate2 (si i>0) où * indique le point d'attachement à l'espaceur L1 ; (b) Mi est un monomère de génération i, où : i est un nombre entier allant de 0 à 3, de préférence de 0 à 2, de préférence 0 ou 1 ; et lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; lorsque i>0, Mi représente : où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; o \\ H 0 20 5 10 15 (c) BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : t est un nombre entier allant de 1 à 3, de préférence t est 3 ; BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH2, un groupement -OH, un alkyle en C1 à C6, une chaîne poléthylène glycol de formule 0 )2,PC)( c)S55.^ OU 0 çi55't\J X H dans laquelle chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 8, de préférence de 2 à 8, de préférence 7 ; R1 représente Ci 6alkyle ou -C(.0)0R2 où R2 représente Ci 6alkyle, de préférence R1 représente -OMe ou -COOtBu ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V, de préférence au moins une occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence chaque occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R; les occurrences de BT non liées à V ou une molécule radiolabélisable R se terminant par un alkyle en Cl à C6 tel que méthyle ou éthyle ; D peut représenter un dendrimère Aspartate de formule (DD) dans laquelle : A est un synthon de structure * -,,ss NH Aspartatel Aspartate2 0 OU OU 20 xiv. 5.3'pr NH 25 où * indique le point d'attachement à l'espaceur L1 ; et y représente un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 ; (b) Mi est un monomère de génération i, où : i est un nombre entier allant de 0 à 3, de préférence de 0 à 2, de préférence 0 ou 1 ; et lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; lorsque i>0, Mi représente : Ç^sse i^s H x dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 8, de préférence de 2 à 8, de préférence 7 ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence au moins une occurrence de BT 2 5 par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence chaque occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence chaque occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à une molécule radiolabélisable R; les occurrences de BT non liées à V ou une molécule radiolabélisable R se terminant par H, ou un alkyle en Cl à C6 tel que méthyle ou éthyle ; avantageusement, la molécule radiolabélisable répond à la structure : Groupe radiolabélisable R xv. R peut avantageusement représenter 0 (c'est-à-dire une liaison covalente); xvi. R peut avantageusement représenter une molécule labélisable telle que la L- thyroxine de formule : xvii. R peut avantageusement représenter une molécule labélisable telle que le dinitrobenzoate de formule : H - -N NO2 où X représente O ou NH ; Espaceur xviii. L2 peut avantageusement représenter 0 (c'est-à-dire une liaison covalente); 2 0 xix. L2 peut avantageusement représenter une chaîne hétéroalkyl de formule : H` H /P - dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 6 ; L2 peut avantageusement représenter une chaîne hétéroalkyl de formule : ç$55N`' / 0 H dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 6 ; L2 peut avantageusement représenter une chaîne hétéroalkyl de formule : ÏS.Nr\1)%- H q H dans laquelle q est un entier de 1 à 12 ; de préférence de 1 à 6 ; de préférence de 1 à 4 ; de préférence de 1 à 3 ; de préférence 3 ; xxi. L2 peut avantageusement représenter une chaîne hétéroalkyl de formule : H dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 6 ; xxii. L2 peut avantageusement représenter une chaîne hétéroalkyl de formule : H N / 0 p H dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 6 ; de préférence de 1 à 4 ; de préférence de 1 à 2 ; de préférence 2 ; xxiii. L2 peut avantageusement représenter une chaîne hétéroalkyl de formule : H 'Çsss/-\(:)\/C)N,e e ; avantageusement cette variante de L2 est utilisée dans les composé de formule I où R représente avantageusement une molécule labélisable telle que le dinitrobenzoate de formule : XX. p H - -N NO2 où X représente NH, pour former une structure de formule : H X N Agent ciblant V xxiv. V peut représenter un agent ciblant le mélanome répondant à la formule : xxvi. V peut représenter un agent ciblant amino-métronidazolyle de formule : H 10 02N Les composés de l'invention comprennent toutes les combinaisons possibles des variables T, L1, D, R, L2 et V, telles que décrites aux points (i) à (xxvi) ci-dessus. Ces variantes sont applicables à l'une quelconque des formules des composés décrites dans le présent 15 document, lorsque la variable en question (i.e., T, L1, D, R, L2 et V) est présente dans la formule, y compris les composés de formule I, II, III, IV et IA à IE. Par souci de sobriété dans la rédaction, chaque variante n'est pas explicitement décrite dans la présente, cependant, le lecteur comprendra aisément que l'ensemble de ces variantes est compris N H o N H xxv. V peut représenter un agent ciblant tripeptide de formule : 0 H 0 N H2NN NH NH2 HN5 dans la portée de l'invention, ainsi que comment chimiquement lier T, L1, D, R, L2 et V à la lumière des Exemples. Avantageusement, les composés de formule I ont l'une des structures suivantes : Formule IA 0 0 Li N 0 ' 0 v H H IA Avantageusement, x est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 3, de référence, 1, 2 ou 3. Avantageusement, L1 représente : 0 1 H .***'N °\ dans lequel p est un entier de 1 à 10, de ° N P 1 0 préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, avantageusement p est 6. Avantageusement, T représente l'un quelconque des agents chélatants i ou ii. Avantageusement, T représente le fluorochrome iii. Avantageusement, T représente l'un des agents de reconnaissance iv. Avantageusement, V représente l'un quelconque des agents ciblants xxiv à xxvi. 15 Formule IB IB Avantageusement, chaque occurrence de R1 est indépendamment Cl -C6alkyle, de 2 0 préférence méthyle ou t-butyle, de préférence chaque occurrence de R1 est méthyle. Avantageusement, chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 3, de référence, 1, 2 ou 3. Avantageusement, L1 représente : °.P(DR1 x 0 0 (D.`).1, ov Nk0 l'ti , 0 N N ÏS.)%- H cl H dans lequel q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3. Avantageusement, L1 peut représenter : une (/° )22. chaîne hétéroalkyl de formule : H p H , dans lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6. Avantageusement, Li peut aussi représenter : un espaceur de formule où p=2. Avantageusement, T représente l'un quelconque des agents chélatants i ou ii. Avantageusement, T représente le fluorochrome iii. Avantageusement, T représente l'un des agents de reconnaissance iv. Avantageusement, V représente l'un quelconque des agents ciblants xxiv à xxvi. Formule le 00/1v Ri O 0 x 0 00`k/\v X 0 IC Avantageusement, R1 est Cl -C6alkyle, de préférence méthyle ou t-butyle, de préférence R1 est méthyle. Avantageusement, chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 3, de référence, 1, 2 ou 3. Avantageusement, Li représente : o N».-k H N H cl H dans lequel q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3. Avantageusement, L1 peut représenter : une (/° )22. 2 0 chaîne hétéroalkyl de formule : H p H , dans lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6. Avantageusement, L1 peut aussi représenter : un espaceur de formule N H où p=2. Avantageusement, T représente l'un quelconque des agents chélatants i ou ii. Avantageusement, T représente le fluorochrome iii. Avantageusement, T représente l'un des agents de reconnaissance iv. Avantageusement, V représente l'un quelconque des agents ciblants xxiv à xxvi. Formule ID ID Avantageusement, L1 peut représenter : une chaîne hétéroalkyl de formule : H p H , dans lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6. Avantageusement, L1 peut aussi représenter : un N espaceur de formule P H où p=2. Avantageusement, T représente l'un quelconque des agents chélatants i ou ii. Avantageusement, T représente le fluorochrome iii. Avantageusement, T représente l'un des agents de reconnaissance iv. Avantageusement, V représente l'un quelconque des agents ciblants xxiv à xxvi. O C----.--**************".4.'° 0 o/'k/\,v ',' - ,... 0 V Formule 1E 0 0 O H N \\ N /N/p0/-v H 0 N P, OV \ O H 0 H N .,,,,,,'.,---.N N (, 0/\ v H 0 ON ()) OV H IE Avantageusement, x est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 3, de référence, 1, 2 ou 3. Avantageusement, L1 représente : .-1.1.t. 1\H" N \ dans lequel p est un entier de 1 à 10, de / N H p préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, avantageusement p est 6. Avantageusement, T représente l'un quelconque des agents chélatants i ou ii. Avantageusement, T représente le fluorochrome iii. Avantageusement, T représente l'un des agents de reconnaissance iv. Avantageusement, V représente l'un quelconque des agents ciblants xxiv à xxvi. Le radioélément pouvant être fixé par l' agent chélatant peut également être tout radioélément pouvant être détecté par un système d'imagerie ou de comptage de radioactivité ou ayant un effet radiotoxique. Avantageusement, V peut être un agent ciblant les cellules tumorales. Les Inventeurs ont remarqué que le taux de captation de composés de l'invention par des tumeurs était compris de 5 à 39%, par gramme de tumeur, à 4 heures. Par « agent chélatant », on entend un groupe ayant la propriété de se lier à une 2 0 espèce avec laquelle il forme un complexe appelé chélate, dans lequel ladite espèce est liée au dit agent chélatant par au moins deux liaisons de coordination ; ladite espèce est en particulier un ion, plus particulièrement un ion métallique, ou un métal, plus particulièrement un radioélément métallique. Par « agent ciblant », on entend un agent pouvant être reconnu par des cellules spécifiques, très différenciées comme les cellules du système nerveux central, les cellules tumorales et/ou dans un état métabolique particulier, par exemple des cellules en hypoxie, en apoptose, ou des cellules tumorales présentant un phénotype particulier à l'origine d'une grande agressivité et une prolifération cellulaire importante comme le récepteur 2 du facteur humain de croissance. Ledit agent ciblant peut être un groupement organique ou inorganique permettant à un composé de la présente invention d'être reconnu par des cellules spécifiques au niveau de leur membrane, de leur cytoplasme ou de leur noyau, et interagissant avec ces cellules de manière préférentielle. Ledit agent ciblant peut être une molécule biologique produite par un organisme vivant, ou une molécule produite chimiquement, ou toute autre molécule pouvant être reconnue par des cellules spécifiques, ou par une matrice extracellulaire, notamment un ADN, un ARN ou une macromolécule cellulaire, membranaire ou intracellulaire, en particulier une protéine. Particulièrement, un agent ciblant porté par un composé de la présente invention peut être une molécule biologique telle qu'un lipide, phospholipide, glycolipide, stérol, glycérolipide, ou une vitamine, une hormone, un neurotransmetteur, un acide aminé, un 2 0 peptide, un saccharide, un oligonucléotide, un anticorps, un fragment d'anticorps, un nano-anti-corps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire ou d'un récepteur membranaire, ou un aptamère nucléique ou peptidique. On entend par « anticorps » une immunoglobuline capable de reconnaître un antigène et neutraliser la fonction dudit antigène. Un anticorps entier comporte deux 2 5 chaînes légères et deux chaînes lourdes liées entre elles par des ponts disulfures. On entend par « fragment d'anticorps » une immunoglobuline constituée seulement de fragments scFv, scFv bivalent, Fab, Fab' ou F(ab')2. On entend par « nano-anti-corps » une structure ayant les mêmes propriétés structurelles et fonctionnelles qu'un anti-corps entier, par exemple constitué uniquement 3 0 de deux chaines lourdes d'immunoglobulines. Ledit anticorps peut être un anticorps naturel, autrement dit sécrété par les lymphocytes B, ou produit par des hybridomes, ou un anticorps recombinant produit par une lignée cellulaire. Ils peuvent être monoclonaux ou polyclonaux, d'origine animale ou humaine Un anticorps porté par un composé de la présente invention peut permettre audit composé d' atteindre un type de cellules cibles, par exemple un type de cellules tumorales. Plus particulièrement, ledit anticorps peut être un anticorps dirigé contre un antigène exprimé par un type de cellules tumorales, comme l'antigène carcino- embryonnaire, surexprimé par les cellules de cancers colorectaux, médullaire de la thyroïde, du poumon ...., ou des anticorps plus spécifiques de certains types de cellules tumorales comme ceux ciblant l'antigène CA-15.3 surexprimé par les cellules de cancer du sein, ceux ciblant l'antigène CA125 surexprimé par les cellules du cancer de l'ovaire, ceux ciblant l' antigène Ca-19.9 surexprimé par les cellules des cancers du tractus gastro- 1 0 intestinal, et en particulier des carcinomes pancréatiques, ceux ciblant l'antigène épithélial surexprimé par les cellules de chondrosarcome, ceux ciblant l'antigène PSMA surexprimé par les cellules de cancer de prostate, ceux ciblant le VEGF surexprimé par les cellules endothéliales des néo-vaisseaux tumoraux, ou ceux ciblant antigène CD20 exprimé par les lymphocytes normaux ou tumoraux comme ceux proliférant dans les lymphomes, ou un 15 anticorps dirigé contre une protéine exprimée dans la matrice extracellulaire. A titre d'exemple et de façon non exhaustive, ledit anticorps porté par un composé de l'invention peut être un anticorps anti-ERBB2, anti-CA-15.3, anti-CA-19.9, antiPSMA, anti-VEGF, anti-CTLA-4, anti-CD20, anti-CD22, anti-CD19, anti-CD33, antiCEA, anti-MUC1, ou anti-tenascine. 20 L'agent ciblant peut être un peptide, une petite molécule chimique, telle qu'un neurotransmetteur ou une hormone. A titre d'exemple et de façon non exhaustive, ledit ligand porté par un composé de l'invention peut être le peptide RGD (cyclique ou non), le peptide NGR, GM-CSF, transferrine ou galactosamine, le peptide HB-19, un fragment ou un multimère de ce 2 5 peptide, un peptide ciblant le récepteur de la mélanocortine, tout autre peptide ciblant la nucléoline, l'endostatine ou l'angiostatine, ou tout autre ligand d'un récepteur connu de l'homme de métier qui est surexprimé sur des cellules tumorales. L'agent ciblant peut être un aptamère. Un aptamère nucléique peut être un ADN ou un ARN, produit par une méthode 3 0 combinatoire de sélection in vitro appelée SELEX (systematic evolution of ligands by exponentiel enrichment) (Ellington et Szostak, « In vitro selection of RNA molecules that bind specific ligands. », Nature, vol. 346, 1990, p. 818-822). Une molécule cible d'un aptamère peut être des protéines, des acides nucléiques, des petite molécules organiques ou des cellules entières. Un aptamère porté par un composé de la présente invention peut être un aptamère ciblant un récepteur ou un transporteur, une protéine transmembranaire, intracytoplasmique ou intra-nucléique présente dans des cellules normales, et surexprimées dans des cellules tumorales, telle que les cellules de la leucémie aiguë myéloblastique (Sefah, Kwame, et al. "Molecular recognition of acute myeloid leukemia using aptamers." Leukemia, 23 (2009):235-244 [25]), ou la matrice extra-cellulaire comme par exemple un aptamère anti-MMP9, ciblant des métalloprotéinase de type 9 sécrété par certains types de cellules tumorales, notamment prostatique ou de mélanome. Il peut s'agir également d'un aptamère nucléique ou protéique tel que l' AS1411 ou ses dérivés et ciblant avec une forte affinité la nucléoline, une protéine surexprimée dans le noyau, le cytoplasme et la membrane de nombreux types de cellules tumorales ( a) Z. Cao, R. Tong, A. Mishra, W. Xu, G. C. L. Wong, J. Cheng, Y. Lu, Angew. Chem. 2009, 121, 6616 - 6620; Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6494 - 6498; b) S. Christian, J. Pilch, M. E. Akerman, K. Porkka, P. Laakkonen, E. Ruoslahti, J. Cell Biol. 2003). Particulièrement, l'agent ciblant peut être toute autre molécule biologique, telle que le 2-oxoglutarate ou des dérivés métronidazolés (MISO), pour cibler les cellules en hypoxie, ou une molécule produite chimiquement, telle que le DMSA pentavalent pour cibler les protéines surexprimées intervenant dans le métabolisme calcique de cellules tumorales., telle que la DOPA, ciblant (J Neurooncol DOI 10.1007/s11060-012-0986-1) la 2 0 surexpression des transporteurs LAT1 dans des tumeurs gliales agressives (J Neurooncol 99:217-225) ou neuro-endocrines. L'agent ciblant peut également être choisi parmi les composés chimiques décrits dans Maisonial et al. J.Med. Chem. 2011, 54, 2745, [26] Rbah-Vidal et al. Eur. I Med. Mol. Imaging 2012, 39, 1449, [27] Vivier et al. Eur. I Med. Chem. 2011, 46, 5705[28] et 2 5 W02009/095872 [29], ciblant les cellules de mélanome, ainsi que leurs analogues et leurs dérivés. Un tel agent ciblant a par exemple pour structure : I OU N dans lesquelles R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre une chaîne (C1- 3 0 C6)- alkyle linéaire, ramifiée ou cyclique, en particulier un méthyle, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un butyle, plus particulièrement un éthyle, R1 et R2 pouvant être reliés pour former un cycle, R1 et R2 représentant en particulier le 2-azanorborn-2-yl, Ar représente un groupe quinoxalinyl éventuellement substitué avec une chaîne hétéroalkyle. Avantageusement, l'agent ciblant peut avoir la structure V1 suivante : o O NN//N V1. ;555 O H IN H 2 H H N Avantageusement, lorsque les composés selon l'invention comprennent au moins deux groupes V, lesdits groupes V ont la même structure. Selon un mode de réalisation, les composés suivants sont exclus de l'invention : n, p et r étant pour ces deux formules compris respectivement entre 1 et 10, entre 3 et 6, et entre 1 et 20. Selon un mode de réalisation, les composés spécifiquement divulgués dans WO 2008/043911sont exclus. On entend par « agent de reconnaissance » ou « molécule spécifique », une petite molécule organique, telle que la biotine, un oligonucléotide simple-brin, une hormone, ou un neurotransmetteur ; ou une macromolécule, telle qu'un anticorps, une protéine transmembranaire qui reconnaît un récepteur ou un antigène protéique. Ledit agent de reconnaissance et ladite molécule spécifique peuvent former un complexe, notamment le complexe « avidine-biotine », le complexe « streptavidine-biotine », un complexe d'un oligonucléotide double-brin, un complexe « anticorps et antigène », un complexe « ligand et récepteur », ou un complexe « adamandane-cyclodextrine ». Système clic-clac Selon une variante, le groupe T du composé de formule I est l'avidine, la streptavidine, ou la biotine, ce qui permet audit composé (système clic) de se coupler à une autre molécule thérapeutique ou diagnostic (système clac), en particulier un autre dendrimère, comportant - la biotine, lorsque le groupe T du composé de formule I est l'avidine ou la streptavidine, - l'avidine ou la streptavidine, lorsque le groupe T du composé de formule I est la biotine, - l'adamantane, lorsque le groupe T du composé de formule I est la cyclodextrine, OU - la cyclodextrine, lorsque le groupe T du composé de formule I est l'adamantane. Par exemple, le « système clic » peut être un composé de formule III L1-D-EV)n (III) dans laquelle : 2 0 T est la biotine, l'avidine, la streptavidine, la cyclodextrine ou l'adamantane; L1 est une chaîne hétéroalkyle de struture : dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence 4 ou 6 2 5 ou bien T est absent et L1répond à l'une des structures azide suivantes : N3 (:)02_ N3 0 p H OU O dans lesquelles p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 8 ; de préférence 3 ou 7 ; D est un dendrimère PAMAM de formule (DD): 30 (M1)-(M2)2- -(Mi)2^0-1) [(BT)t (DD) dans laquelle : (a) A est le noyau du dendrimère, de multivalence 2 ; - A est un synthon de structure : 0 ,c2?.?./ N où * indique le point d'attachement à l'espaceur L1 ; nombre de génération du terminale BT est alors (b) Mi est un monomère de génération i, où : - i est un nombre entier allant de 0 à g, g étant le dendrimère ; - lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche directement reliée au noyau A ; - lorsque i>0, Mi représente : o FN1 N * Avec i = 0 ou 1 ; de préférence i=1 ; où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; (c) BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : - t est 2; - BT est un radical choisi dans le groupe comprenant une chaîne poléthylène glycol de formule : o çi55 (C)0 Ç.S^ x - H dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10 ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ; V représente un agent ciblant le mélanome répondant à la formule : o N N H Par exemple, le « sytème clac » peut répondre à la formule IV : T' L1-R IV dans laquelle T' est l'adamantane, la cyclodextrine, la biotine, l'avidine ou la streptavidine ; L1 est une chaîne hétéroalkyle de struture : çie-(°0N)e /P dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence 4 ou 6 ; ou bien T' est absent et L1répond à l'une des structures azide suivantes : / 0 N3 (7)021L N )1e N 3 .......,'...', "..'...,0 Ce système permet de combiner les propriétés apportées par différents dendrimères. A titre d'exemple mais non exhaustif, le deuxième dendrimère peut être tout dendrimère connu de l'homme du métier. Avantageusement, ledit deuxième dendrimère est de formule (DDA) suivante : (DDA) dans laquelle : 2 0 - R9 représente ladite molécule spécifique, - R6, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement dendrimérique de génération 1 l, comportant n-1 rangs de dendrons, * le coeur de formule A étant tel que : - le groupe amine dudit coeur est lié à la chaine carbonée de la formule I, - les deux groupes carbonyle dudit coeur sont liés : (i) soit au groupe amine d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un; ou (ii) soit au groupe amine d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, ou (iii) soit à un groupe -OH, à condition que les deux groupes carbonyle dudit coeur ne 2 0 soient pas liés tous deux à un groupe -OH, et * le groupement d'extrémité Ra étant tel que : - le groupe amine dudit groupement d'extrémité est lié : (i) soit à un groupe carbonyle du coeur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou 25 (ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et * un dendron de formule B et de rang m, 1 UTILISATIONS L'invention concerne également un complexe tel que décrit précédemment, pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs, notamment sous la forme de micrométastases, et/ou de cellules dans un état métabolique particulier, notamment des cellules en hypoxie ou en apoptose. L'invention concerne également un complexe tel que décrit précédemment, pour son utilisation en tant qu'outil de caractérisation du ganglion sentinelle. Actuellement, la détermination du statut tumoral du ganglion lymphatique sentinelle (GLS) de tout type de tumeurs nécessite une biopsie chirurgicale pour une analyse histo- pathologique. Dans le mélanome, une méthode peu invasive guidée par lymphoscintigraphie est nécessaire. Dans le mélanome, la biopsie par chirurgie mini-invasive, guidée par scintigraphie lymphatique est actuellement effectué afin de prévenir le risque de sous-estimation du grade tumoral en méconnaissant l'existence de métastases ganglionnaires cliniquement occultes, compromettant ainsi le choix du traitement adjuvant tel que la chimiothérapie ou, l'immunothérapie. Dans le but d'optimiser la qualité carcinologique de l'exérèse dans la mélanose de Dubreuilh, dont les limites sont souvent mal définissables, une plus grande exérèse est requise avec une marge de 5-10 mm aux prix de séquelles esthétiques et d'une plus grande 2 0 complexité de la chirurgie réparatrice. La chirurgie micrographique de Mohs, permettant de limiter la zone de résection, est très rarement appliquée en raison du surcoût financier et du temps nécessaire à l'exérèse. L'imagerie optique est déjà évaluée par plusieurs équipes qui réalisent un examen ex-vivo en microscopie confocale, de prélèvements en bande de 2mm cernant la lésion grâce à un marquage fluorescent non spécifique des 2 5 noyaux. Malgré le développement de thérapies ciblées et de l'immunothérapie (anti CTLA4), le mélanome de haut grade avec des métastases à distante garde un mauvais pronostic. Les lésions cutanées métastatiques chez les personnes âgées, sont difficiles à prendre en charge, l'utilisation de la chimio-, radio-ou des thérapies ciblées étant contre-indiquées. 3 0 La connaissance du statut tumoral métastatique du ganglion sentinelle avec une valeur prédictive négative élevée permettrait d'éviter une lymphadenectomie inutile. Un système efficace et spécifique de marquage in vivo des cellules tumorales permettrait de déterminer les limites tumorales de lesion de maladie de Dubreuilh ; cette détermination pourra être plus précise si elle est basée sur la spectroscopy Raman. La radiothérapie interne ciblée (RTI), notamment l'alphathérapie, pourrait avoir une efficacité sur les micro-métastases ou les métastases en transit. En combinant alpha et / ou bêta RTI et la radiosensibilisation par radiothérapie externe, une grande efficacité est attendue sur des métastases, notamment les métastases cérébrales. La radiothérapie interne avec des émetteurs beta livrés par application topique pourrait être intéressant comme traitement alternatif et palliatif des lésions cutanées métastatiques chez les personnes âgées. Avantageusement, l'utilisation d'un coposé de formule I selon l'invention (nanoplateforme theragnostique dendrimérique (NPD)) ayant des propriétés de ciblage très efficace, et une haute efficacité en terme de diagnostic et / ou de traitement, permet de répondre à plusieurs défis: i) grâce à un drainage lymphatique, de déterminer par SPECT ou TEP avec une valeur prédictive négative élevée, le statut tumoral des ganglions lymphatiques, en particulier du GS, ii) grâce à la spectroscopie Raman ou l'imagerie optique fluorescente de délimiter les marges tumorales; iii) l'injection IV de NPD fortement chargées en iode 131 et / ou d'astate 211 renforcera l'efficacité thérapeutique de la radiothérapie externe (RTE) grâce à l'effet radiosensibilisateur des NPD dues à leur forte densité électronique, iiii) l' incorporation sur la nanoplateforme d'iode 131 à forte activité spécifique dans un hydrogel, permettra de délivrer une beta therapie par voie cutanée. 2 0 La preuve de concept a été réalisée sur un modèle de souris pré-clinique et peut également être réalisée sur des tumeurs métastatiques humaines sur le même principe. Avantageusement, l'utilisation des composés et complexes décrits dans la présente, dans le mélanome peuvent avoir un impact sur : i) la biopsie du ganglion sentinelle (GLS), en limitant le nombre et la morbidité associée 2 5 au curage lymphatique régional; ii) Un impact sur la détermination des marges d'exérèse de la mélanose de Dubreuilh iii) l'amélioration de l'efficacité thérapeutique et du pronostic du mélanome de haut grade : a)par l'amélioration du traitement des métastases cérébrales b) par un impact sur les micro-métastases grâce à l'alpha RTI. 3 0 iv) de disposer d'un traitement de lésions cutanées métastatiques chez les personnes âgées grâce à la Beta-ITR incluse dans un gel formant un patch. Compte-tenu de la composition des composés et complexes selon l'invention purement organique, laissant préjager d'une faibe toxicité, le transfert clinique à court terme semble réaliste. Les impacts décrits ci-dessus sur la prise en charge des mélanomes sont également applicables à de nombreux types de cancer. Cette utilisation préssente donc de nombreux avantages. Un exemple de l'utilisation du système « clic-clac » selon l'invention est illustré aux Figures 14 et 15. On entend par « micro-métastases », le stade initial d'une métastase, où ne sont présentes que quelques cellules tumorales, ne se manifestant par aucun signe clinique, physique ou biologique systémique. La détection de micro-métastases permet ainsi une détection à un stade précoce d'un processus métastatique. Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent chélatant, et un ion métallique du gadolinium ou du manganèse, pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs par imagerie par résonnance magnétique rehaussée au manganèse. Par « outil de détection de tumeurs », on entend en particulier un agent de contraste, c'est-à-dire un agent qui permet d'augmenter artificiellement le contraste entre les tissus ou des cellules de différentes natures, afin de visualiser une tumeur, qui est naturellement peu ou pas contrastée, et difficile à distinguer des tissus voisins. Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un complexe 2 0 comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent chélatant, et un radioélément émetteur de radiation gamma tel que gallium-67, technetium-99m, indium-111, iode-123, iode-125, iode-131, ou holmium-166, pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs par scintigraphie gamma (GSc) ou par tomographie d'émission monophotonique (TEMP). 25 Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent chélatant, et un radioélément émetteur de positon tel que scandium-44, cuivre-64, gallium-68, rubidium-82, zirconium-89,iode-124 pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs par tomographie par émission de positons (TEP). 3 0 L'hypoxie est un état métabolique responsable, dans le cas de cellules tumorales, de résistance de certaines tumeurs à la chimiothérapie ou à la radiothérapie externe. Le terme apoptose définit un état de mort cellulaire spécifique, dit « programmée ». Ce processus peut-être spontané et physiologique, mais également induit par les traitements comme la chimiothérapie ou la radiothérapie externe ou interne. L'identification, la détection de ces états métaboliques est donc importante pour adapter des traitements, par exemple augmenter l'intensité d'un rayonnement en radiothérapie externe (RTE), avoir une efficacité anti-tumorale suffisante, le but étant de « sur-irradier » les cellules tumorales en hypoxie par rapport aux cellules tumorales en normoxie. La détection de l'apoptose des cellules tumorales après une première cure de chimiothérapique permet d'évaluer très rapidement si cette chimiothérapie est efficace. Dans le cas contraire, le type de chimiothérapie pourra être modifiée rapidement sans attendre plusieurs mois et de constater cliniquement et sur des critères d'imagerie morphologique l'absence d'efficacité. Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, et ladite molécule spécifique, liée à un autre dendrimère, de formule (DDA), pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs et/ou de caractérisation du ganglion sentinelle. Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, et ladite molécule spécifique, liée à un autre dendrimère, de formule (DDA), dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que R1, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et R16 sont du fluor non 2 0 radioactif, pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs et/ou de caractérisation du ganglion sentinelle. L'invention concerne également un complexe tel que décrit précédemment, pour son utilisation en tant que médicament radiothérapeutique dans le traitement de tumeurs, 2 5 notamment sous la forme de micrométastases. Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent chélatant, et un radioélément émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger, 3 0 ou de particules alpha, tel que cuivre-67, yttrium-90, indium-111, iode-125, iode- 131, holmium-166, lutétium-177, rhenium-186, astate-211, plomb-212,bismuth212,bismuth-213,actinium-225, pour son utilisation en tant que médicament radiothérapeutique dans le traitement de tumeurs, notamment sous la forme de micrométastases. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent chélatant, et un radioélément émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger, ou de particules alpha, tel que cuivre-67, yttrium-90, indium-111, iode-125, iode- 131, holmium-166, lutétium-177, rhenium-186, astate-211, plomb-212,bismuth212,bismuth-213,actinium-225, pour son utilisation en tant que médicament dans la curiethérapie ou la radiothérapie interne ou ciblée, ou vectorisée. On entend par « curiethérapie » une thérapie obtenue par introduction de la source radioactive à l'intérieur ou au contact de la zone à traiter. On entend par « radiothérapie interne ou ciblée » une thérapie dont la source radioactive non scellée, sous forme liquide ou de gélule, est injectable ou administrée par voie orale et va s'accumuler préférentiellement sur les tissus cibles à traiter, tumoraux ou non, comme dans des pathologies inflammatoires ou l'hyperthyroidie. Ledit complexe permet d'améliorer la spécificité du traitement et de diminuer les effets secondaires, du fait que le complexe de l'invention est fixé majoritairement sur les cellules cibles tumorales, ou par des structures vasculaires présents dans les des tissus tumoraux ou des lésions prolifératives, et des micro-métastases. 2 0 Selon un mode de réalisation avantageux, la tumeur et/ou les cellules dans un état métabolique particulier appartiennent au groupe comprenant : - les mélanomes, V étant notamment de formule V1 : o O NN//N V1 ;555 I N H H 2 H H N - les chondrosarcomes, Y étant notamment de formule V2 ou V3 : V2; ou V3 25 - les glioblastomes ou des tumeurs neuro-endocrines, V étant notamment la L-DOPA, ou l'un de ses dérivés, - les glioblastomes ou les tumeurs mammaires, V étant un ligand de récepteur du récepteur tumor Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), en particulier un anticorps spécifique ; - les tumeurs prostatiques, V étant un anticorps spécifique ciblant le récepteur PSMA ; - les tumeurs de cancer mammaires, V étant un aptamère ou un tripeptide ciblant la nucléoline, en particulier de formule V4 : O H N H2NN NI-12 NH ) NH2 HN V4 - les cellules en hypoxie, V étant un dérivé nidazole (misonidazole (MISO) ou métronidazole (METRO)) - les cellules en apoptose, V comportant des oxygènes réactifs, capables notamment de réagir avec la caspase. Des exemples de composés comportant des oxygènes réactifs capables de réagir avec la caspase sont décrits par Soundararaj an et al. Cancer Res. 2008, 68, 2358.[30] PRODUITS DE COMBINAISON La présente invention concerne également un produit contenant: (i) un composé de formule I, II ou III, tel que décrit dans l'une quelconque des variantes ci-dessus, dans lequel T représente un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, 2 5 et (ii) un composé répondant à la formule IV T' L1 -R Iv ou un dendrimère, en particulier un dendrimère de formule DDA, comportant ladite molécule spécifique, dans laquelle formule IV, T' comporte ladite molécule spécifique et R et L1 sont tels que décrit dans l'une quelconque des variantes ci-dessus, comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro-métastases. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un produit contenant: (i) un composé de formule I, II ou III, tel que décrit dans l'une quelconque des variantes ci-dessus, dans lequel T représente l'avidine, la streptadivine, la biotine, la cyclodextrine ou l' adamantane ; et (ii) un composé répondant à la formule IV T' L1 -R IV. ou un dendrimère, en particulier un dendrimère de formule DDA, comportant ladite molécule spécifique T', où T' représente : 4 la biotine, lorsque le groupe T du composé de formule I, II ou III est l'avidine 2 0 ou la streptavidine, ou 4 l'avidine ou la streptavidine, lorsque le groupe T du composé de formule I, II ou III est la biotine, 4 l'adamantane, lorsque le groupe T du composé de formule I, II ou III est une cyclodextrine, ou 2 5 4 une cyclodextrine, lorsque le groupe T du composé de formule I, II ou III est l' adamantane, L1 est une chaîne hétéroalkyle de struture : H çie-(°N)e H /p , dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; 30 ou bien T' est absent et L1 répond à l'une des structures azide suivantes : N3 0 pH OU dans lesquelles p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 8 ; de préférence 3 ou 7; R est une molécule labélisable telle que la L-Thyroxine ou le dinitrobenzoate : 0 56 0 H OU --N comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro-métastases. Les composés de Formule I, II, III, et IV décrits dans la présente peuvent être préparés en faisant appel à des transformations chimiques bien connues de l'homme du métier. En effet, les différents éléments constitutifs de ces composé (T, T', L1, D, R, L2 et V) sont liés entre eux part des fonctions chimiques dont la chimie de synthèse est bien connue : amide, éther, hétérocycles (triazole), thiourea (-NHC(=S)NH-). Le principe général repose sur la réaction d'un premier constituant du composé (T par exemple) portant un groupement réactif, les éventuels autres groupes réactifs portés par le premier constituant étant éventuellement protégés par des groupements protecteurs ad hoc, 2 0 avec un deuxième constituant (L1 par exemple) portant un groupement réactif adéquat permettant la formation de la liaison chimique désirée (e g , amide, éther, hétérocycles (triazole), thiourea (-NHC(=S)NH-)) par réaction avec le groupement réactif du premier constituant. Les éventuels autres groupes réactifs portés par le deuxième constituant peuvent également être éventuellement protégés par des groupements protecteurs ad hoc. A titre d'exemple, lorsque T représente un agent de reconnaissance tel que l'adamantane, T peut avoir la structure suivante : HO o N H CH3 0 qui peut être covalament lié à un espaceur Ll, ou une molécule ou un groupe radiolabélisable R, ou un dendrimère D, etc... portant une fonction amine pour former un coposé de formule I selon l'invention où T, tel que défini ci-dessus, est lié au reste de la molécule par une liaison amide. Par exemple, l'homme du métier pourra s'inspirer des méthodes synthétiques décrites dans WO 2008/043911. Par exemple, T tel que défini ci-dessus peut être préparé comme suit : 1. DCC, DMAP, HOBt, CH2Cl2 0 CH3 HO N H CH3 2. NaOH H2N 0 Les diverses transformations chimiques permettant la préparation de composés illustrés dans les exemples qui suivent apparaîtront à l'homme du métier à la lecture du texte de la demande, et à la lumière de l'ensemble des connaissances qui lui sont disponibles dans le domaine de la chimie organique en général, et plus particulièrement des transformations synthétiques, telles que répertoriées dans de nombreux ouvrages de référence, comme par exemple: 1. "Advanced Organic Chemistry - Reactions, mechanisms and structure", Jerry March, John Wiley & Sons, 5th edition, 2001; 2. "Comprehensive Organic Transformations, a guide to functional group preparations", Richard C. Larock, VCH publishers, 2nd edition, 1999 ; 3. « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, WileyInterscience, New York, 4th edition, 2007 Les exemples donnés ci-après illustrent des modes de realization pour la preparation de composes selon l'invention. L'homme du métier saura sans difficulté adapter ces modes de réalisation à la préparation d'autres composés selon l'invention, à partir de l'enseignement de la présente, des ouvrages de chimie organique de synthèse cités ci- dessus, et ses connaissances générales dans le domaine L'homme du métier saura également adapter les méthodes de synthèse décrites dans le document WO 2008/043911 pour préparer toutes la variantes des composés selon l'invention décrites dans la présente. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un complexe tel que décrit précédemment, en tant que substance active, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également une composition de diagnostic comprenant un complexe tel que décrit précédemment, en tant que substance active, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ledit véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi des véhicules pharmaceutiquements acceptables connus de l'homme de métier pour les compositions pharmaceutiques ou de diagnostic, comprenant en particulier une espèce choisie parmi: 4 un ion métallique du gadolinium ou du manganèse, ou 4 un radioélément émetteur de radiation gamma, ou émetteur de positon, et/ou émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger ou particules alpha tel que or-33, cuivre-61, 62cuivre, 64cuivre, 67cuivre, 2 0 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90yttrium, 99mtechnetium, 111indium, 123iode, 124iode, 125iode, 13liode, 166holmium, 1771utétium, 186rhenium, 211astate, 89actinium, 213bismuth, ou autre radioélément pouvant être détecté par un système d'imagerie ou de comptage de radioactivité ou ayant un effet radiotoxique. 25 Les compositions pharmaceutiques ou de diagnostic selon l'invention peuvent être formulées sous forme liquide, telle que des solutions injectables ou buvables, des suspensions injectables ou buvables, ou des solutions susceptibles d'être absorbées par inhalation. Elles peuvent être également sous forme solide, telle que des comprimés, des 3 0 gélules, des pilules, des suppositoires ou des ovules, en particulier pour diagnostiquer, dans le cas des compositions de diagnostic, les anormalités digestives ou gynécologique. Une composition pharmaceutique ou une composition de diagnostic selon la présente invention peut être administrée par voie intraveineuse, intradermique, intraartérielle, intra-lymphatique ou voie orale. Lorsque dans la composition pharmaceutique ou de diagnostic, le complexe comprenant un composé de formule (I) comprend également un radioélément, ladite composition est radioactive. Une composition pharmaceutique radioactive de la présente invention est susceptible d'être administrée à une ou plusieurs doses en fonction du mode d'administration de ladite composition, de la masse de tissu à traiter, telles que la masse tumorale, du volume de distribution et de la dosimétrie estimée préalablement. Dans un mode de réalisation, une composition pharmaceutique radioactive de la présente invention est susceptible d'être administrée à une activité radioactive de 1 à 40 MBq/kg, particulièrement 1 à 20 MBq/kg, plus particulièrement 1 à 15 MBq/kg, notamment 1 à 10 MBq/kg de poids corporel en cas de curiethérapie ou par injection intratumorale. Dans un mode de réalisation, une composition pharmaceutique radioactive de la présente invention est susceptible d'être administrée à une activité radioactive unitaire de 50 à 3200 MBq, particulièrement 50 à 1600 MBq, plus particulièrement 50 à 1200 MBq, notamment 50 à 800 MBq en cas de curiethérapie ou par injection intratumorale. Dans un autre mode de réalisation, une composition pharmaceutique radioactive de la 2 0 présente invention est susceptible d'être administrée à une activité radioactive de 1 à 50 MBq/kg, particulièrement 1 à 20 MBq/kg, plus particulièrement 1 à 15 MBq/kg, encore plus particulièrement 1 à 10 MBq/kg, notamment 1 à 5 MBq/kg de poids corporel en cas de radiothérapie ciblée ou par injection systémique. Dans un autre mode de réalisation, une composition pharmaceutique radioactive de la 25 présente invention est susceptible d'être administrée à une activité radioactive unitaire de 50 à 4000 MBq, particulièrement 50 à 1600 MBq, plus particulièrement 50 à 1200 MBq, encore plus particulièrement 50 à 800 MBq, notamment 50 à 400 MBq en cas de radiothérapie ciblée ou par injection systémique. 3 0 D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif. Brève description des figures La figure 1 représente la procédure de marquage au Tc99m. La figure 2 représente le contrôle de pureté des produits radiomarqués par chromatographie sur papier. La figure 3 représente des images planaires réalisées avec le composé APAG9-1 immédiatement post-injection (A) et 2 heures post-injections (B). La figure 4 représente des images planaires réalisées avec le composé APAG22-1 immédiatement post-injection (A) et 2 heures post-injections (B). La figure 5 représente des images planaires réalisées avec le composé AP045 immédiatement post-injection (A) et 2 heures post-injections (B). La figure 6 représente des images planaires réalisées avec le composé AP071 2 heures post-injections (A) et 4 heures post-injections (B). La figure 7 représente des images planaires réalisées avec le composé AP070 1 heure post-injections (A) et 2 heures post-injections (B). La figure 8 représente des images planaires réalisées avec le composé X1 marqué au Tc99m acquises juste après injection intradermique (A) et SPECT acquise lh après injection (B) d'une souris injectée à l'extrémité des deux pattes inférieures de 10 microlitres-5 MBq. La figure 9 représente un diagramme répertoriant le % de ratio de radioactivité par rapport à l'activité injectée par organes mesurée à 24 heures chez une souris injectée à l'extrémité des deux pattes inférieures avec un volume total de 10 microlitres et une activité de 2,8 MBq du soluté décrit à la Figure 8. L'activité persitante dans les pieds et l'ensemble des membres inférieurs témoigne d'un drainage complet du lit lymphatique et du site d'injection, et l'élimination urinaire du composé très importante, avec une activité hépatique très faible, secondaire à un drainage secondaire dans la circulation sanguine. 2 5 La figure 10 représente une image planaire réalisée avec le composé de génération 1 APAG4 marqué à l'indium 111 SPECT acquise 3h après injection intra-dermique à l'extrémité des deux pattes inférieures d'un souris de 10 MBq du soluté APAG4 marque à l'indium111.Le drainage dans l'ensemble du réseau lymphatique jusqu'à l'étage lomboaortique est bien visible. 3 0 La figure 11 représente une graphe illustrant le contrôle de pureté radiochimique du composé AP034-Tc99m. La figure 12 représente une image planaire SPECT acquise 2h après injection intradermique à l'extrémité des deux pattes inférieures d'une souris de 10 microlitres-38 MBq du soluté AP034 marque au Tc99m. La figure 13 représente la mise en evidence dans le ganglio poplité prélevé 3 semaines après l'injection des cellules tumorales, de nombreux nodules tumoraux à l'intérieur du ganglion poplité ipsi-latéral (Exemple 10). La figure 14 illustre un système clac selon l'invention, par exemple en uitilisant un agent de ciblage V conjugué à un dendrimère DDA iodé et/ou fluoré. La figure 15 schématise un exemple d'utilisation d'un système « clic-clac » selon la présente invention (protocole en deux temps). EXEMPLES Exemple 1 : Synthèse du témoin (2, APAG0045) BOP, DIPEA, DMF, t.a. R forme amine (CO2tBu tBuO2CLNr***--) NiLR JN muo2c 1 (CO2tBu tBuO2Cr-) N tBuo2c TFAICH2Cl2 (4/1) Schéma 1: Schéma de synthèse du témoin 2 (APAG0045) 2 0 Réaction de couplage pour donner le composé 1 (02.0 R= HN H - H ( c_ H NN....3 tBuo2c---/ La synthèse du composé 1 a été réalisée selon la méthode décrite dans Org.Biomol.Chem., 5, 935-944, 2007. A une suspension de DOTA (0,037 g, 0,06 mmol) et d'amine R (0,03 g, 0,06 mmol) dans du DMF (4 ml) ont été ajoutés du BOP (0,03 g, 0,07 mmol) et de la DIPEA (0,027 ml, 0,15 mmol). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 48 h, puis le solvant a été évaporé sous vide. Le produit brut a été dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de la saumure, séché sur MgSO4 et évaporé sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie par exclusion de taille (CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé désiré 1 (83%) sous forme de poudre jaune. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô (ppm) 1.25-1.49 (m, 33H, 2CH3, 3 tBu), 1.70-2.70 (bs, 24H, CH2 DOTA), 2.8-3.55 (m, 20H, CH2O, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2), 3.89 (m, 2H, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2), 7.27 (m, 1H, NH), 7.87 (d, 1H, J=9.2Hz, Ar-3-H), 8.07 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=9.2Hz, Ar-4-H), 8.57 (s, 1H, Ar-6-H), 8.58 (m, 2H, NH), 9.43 (s, 1H, Ar- 8-H), 10.47 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô (ppm) 172.2, 171.8, 164.9, 156.1, 145.7, 144.7, 143.3, 139.7, 136.1, 129.6, 125.5, 120.5, 112.6, 81.8, 73.8, 70.6, 70.4, 70.1, 69.3, 56.1, 55.7, 55.5, 51.2, 47.6, 39.8, 39.3, 28.0, 9.7. Déprotection finale pour donner le compose 2: premier témoin C(:)0H HOOS r.....'N--) N1 N HOOCJ 2 De l'acide trifluoroacétique TFA (1 ml) a été ajouté à une suspension de 1 (0,04 g, 0,04 mmol) dans CH2C12 (9 ml) à 0°C. La solution a été ramenée à la température ambiante et agitée pendant 3h. Ensuite, le solvant a été évaporé sous vide et le résidu obtenu a été purifié par chromatographie par exclusion de taille (Sephadex LH2O, GE Healthcare, 2 5 CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé souhaité 2 (50%) sous forme de poudre jaune. Une nouvelle solution de déprotection des esters du composé 1 est d'utiliser TMSBr en excès (30eq. pour 1 éq. Du composé 1) dans CH2C12 pour obtenir le composé souhaité 2. 1H NMR (300 MHz, Me0D) Ô (ppm) 1.34-1.60 (m, 6H, 2CH3), 2.00-3.80 (m, 44H, CH2 3 0 DOTA, CH2O, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2), 7.95 (d, 1H, J=9.2Hz, Ar-3-H), 8.15 (dd, R= HN NIN r H H N-/N H20 1H, J=2.3Hz, J=9.2Hz, Ar-4-H), 8.44 (s, 1H, Ar-6-H), 9.45 (s, 1H, Ar-8-H); 13C NMR (75 MHz, Me0D) 8 (ppm) 167.1, 162.3, 161.9, 157.5, 145.2, 144.6, 142.5, 138.1, 131.4, 126.0, 119.7, 114.0, 71.4, 71.3, 71.2, 71.1, 70.5, 70.3, 55.8, 52.5, 43.7, 40.7, 40.4, 9.7. Exemple 2 : Synthèse d'un composé (8, AP071) comprenant le DOTA et deux agents ciblants un mélanome R. 5 - A une solution du dendron PAMAM dendron (5 g, 22 mmol) dans le dichlorométhane (90 mL) a été ajoutée une solution de triméthylsilanolate de sodium (1 M) dans le dichlorométhane (66 mL, 66 mmol). Le mélange a été agité 16 heures à température ambiante, après quoi un gel a été formé. Le solvant a été évaporé sous vide et le résidu précipité dans de l'acétate d'éthyle. Le solide a été précipité pour donner quantitativement le composé 3, sous la forme d'un solide jaune. 1H NMR (300 MHz, D20) 8 3.41 (s, 2H), 2.83 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 8.2 Hz, 4H). 2 0 13C NMR (75 MHz, D20) 8 181.1, 78.0, 74.4, 49.8, 41.1, 34.9. MS (MALDI-TOF) m/z calculée pour C9H11NNa204 243.05, obtenue 242.288. - A une suspension du composé 3 (0.2 g, 0.82 mmol) et d' amino-dPEG03-0O2tBu (0.58 g, 1.8 mmol) dans de l'acétonitrile (9 mL) ont été ajoutés de l'EDCI (0.38 g, 1.97 mmol), du HOBt (0.05 g, 0.33 mmol) et de la DIPEA (0.31 mL, 1.8 mmol). Le mélange 2 5 obtenu a été agité à température ambiante pendant 16 heures puis le solvant a été évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH 90/10) pour donner le composé 4 (84%) sous la forme d'une huile jaune. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.66-3.60 (m, 24H), 3.54 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.41 (m, 6H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.23 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 171.9, 170.7, 80.3, 73.7, 70.5, 70.45, 70.42, 70.4, 70.2, 70.1, 69.8, 49.4, 41.4, 39.0, 36.2, 33.7, 28.0. MS (MALDI-TOF) m/z calculée pour C39H71N3014 805.49, obtenu [M+FI]F = 806.551. - Une solution d'acide trifluoroacétique TFA dans CH2C12 (1/4) a été ajoutée goutte-à-goutte à une suspension du composé 4 (0.04 g, 0.05mmol) dans CH2C12 (5mL) à 0°C. La solution obtenue a été agitée 4 heures à température ambiante jusqu'à déprotection totale des esters. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et l'excès de TFA a été éliminé par lavage du résidu à l'éther et co-évaporation (3 fois). Puis, le résidu a été dissout dans du DMF (4 mL) en présence de R (0.06 g, 0.12 mmol), BOP (0.07 g, 0.13 mmol) et de DIPEA (0.06 mL, 0.30 mmol). L'amine « R » a été préparée selon la méthode de J. Molieras et al., Nanoscale, 2013, 5, 1603-1615, Development of gadolinium based nanoparticles having an affinity towards melanin Le mélange obtenu a été agité à 2 0 température ambiante pendant 48 heures puis le solvant évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé 5 (87%) sous la forme d'une huile brune. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô (ppm) 1.1 (dd, 12H, J = 7 Hz, 4 CH3), 2.23 (s, 1H, H alcyne), 2.37 (dd, J = 6.15 and 6.36 Hz, 4H, 2 CH2CONH), 2.53 (dd, J = 5.7 Hz, 4H, 2 2 5 CH2CONH PAMAM), 2.64-2.84 (m, 24H, CONHCH2CH2O, CH2NHCONH, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2), 3.39-89 (m, 58H, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2), CH2O, CH2N et NCH2 PAMAM), 6.23 (m, 2H, NH), 7.29 (m, 2H, NH), 7.53 (m, 2H, NH), 7.96 (d, 2H, J=9.2Hz, Ar-3-H), 8.05 (s, 2H, NH), 8.25 (m, 2H, Ar-4-H), 8.40(m, 2H, NH), 9.32 (s, 2H, Ar-6-H), 9.50 (s, 2H, Ar-8-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô (ppm) 172.6, 172.4, 3 0 164.1, 155.5, 145.1, 143.9, 143.8, 141.0, 136.5, 130.1, 124.5, 113.1, 77.7, 73.8, 70.8, 70.5, 70.4, 70.3, 70.2, 70.1, 70.0, 69.8, 67.1, 51.6, 49.4, 47.3, 41.5, 39.6, 39.5, 39.1, 36.9, 36.8, 33.9, 27.9, 11.2. A une suspension de DOTA (0.1 g, 0.17 mmol) et d'amino-dPEG®8-N3 (0.07 g, 0.19 mmol) dans du DMF (4 mL) ont été ajoutés du BOP (0.1 g, 0.23 mmol) et de la DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol). Le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant 96 heures puis le solvant a été évaporé sous vide. Le résidu a été dissout dans CH2C12, lavé avec de la saumure, séché sur MgSO4 et évaporé sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12/Me0H 100/0 à 95/5) pour donner le composé 6 (82%) sous la forme d'une huile incolore. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô (ppm) 1.47 (s, 27H, 3 tBu), 1.90-3.2 (bs, 24H, H DOTA), 3.38 (dd, J = 5.7 Hz, 2H, CH2N3), 3.53 (m, 2H, CONHCH2CH2O), 3.57-3.71 (m, 28H, CH2O), 7.27 (m, 1H, NH); 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô (ppm) 172.5, 171.6, 81.8, 70.6, 70.5, 70.4, 70.2, 69.9, 69.4, 56.0, 55.6, 50.7, 39.1, 28.1. - Un mélange du précurseur azide 6 (0.033 g, 0.035 mmol) et du dendron PAMAM propargylique 5 (0.05 g, 0.032 mol) dans un mélange THF/H20 (4m1 (1/1)) en présence de 5% mol de CuSO4.5H20 et de 10% mol d'ascorbate de sodium a été agité à 2 0 température ambiante pendant 16 h. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu a été dissout dans de l'eau (30mL), une spatule de Chelex100 (Bio-Rad) a été ajoutée à la solution, et le mélange a été agité une heure à température ambiante. La résine a ensuite été filtrée et lavée à l'eau (2x20 mL). Le filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu obtenu purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH2O, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé 7 (46%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 (ppm) 1.0-1.54 (m, 39H, CH3, tBu), 2.3-3.85 (m, 152H, CH2CONH, CH2CONH PAMAM, CONHCH2CH2O, CH2NHCONH, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2), CH2O, CH2N et NCH2 PAMAM, CH2 DOTA), 4.5 (m, 2H, CH2 next to triazole ring), 6.76 (m, 2H, NH), 7.14 (m, 2H, NH), 7.45-8.56 (m, 11H, NH, Ar-3-H, Ar-4-H' H triazole ring), 9.32-9.45 (m, 5H, NH, Ar-6-H and Ar-8-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 (ppm) 172.9, 172.6, 164.2, 159.9, 155.7, 145.1, 143.9, 143.6, 140.7, 136.4, 130.0, 124.6, 124.4, 112.9, 81.9, 73.6, 70.5, 70.2, 70.0, 69.6, 67.1, 58.1, 51.4, 50.5, 50.0, 49.3, 47.1, 41.2, 39.6, 39.4, 39.0, 37.2, 36.5, 33.6, 29.6, 27.9, 10.8. - TMSBr (0.047 mL, 0.35 mmol) a été ajouté à une suspension de 7 (0.03 g, 0.02mmol) dans un mélange CH3CN/CH2C12 (5 mL, 1/1). Après 4 h d'agitation, les silylesters ont été hydrolysés par ajout de Me0H (5 mL), le mélange étant agité 2 heures à TA. Le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu obtenu purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH2O, GE Healthcare, Me0H) pour donner le composé 8 (50%) sous la forme d'une poudre jaune. 1H NMR (300 MHz, Me0D) 8 (ppm) 1.34-1.54 (m, 12H, CH3), 2.3-3.94 (m, 152H, CH2CONH, CH2CONH PAMAM, CONHCH2CH2O, CH2NHCONH, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2), CH2O, CH2N et NCH2 PAMAM, CH2 DOTA), 4.65 (m, 2H, CH2 next to triazole ring), 7.95 (m, 3H, NH, Ar-3-H, ' H triazole ring), 8.04 (m, 2H, Ar-4-H), 8.38 (m, 2H, Ar-6-H ), 9.42 (m, 2H, Ar-8-H); 13C NMR (75 MHz, Me0D) 8 (ppm) 173.1, 172.7, 165.6, 155.9, 144.6, 143.8, 143.2, 141.0, 136.6, 129.9, 124.5, 112.5, 70.1, 69.8, 69.7, 69.2, 69.0, 66.8, 66.2, 51.1, 50.7, 50.0, 49.2, 39.3, 39.0, 36.2, 34.3, 33.0, 7.7. Exemple 2 : Synthèse d'un composé (15, AP070) comprenant le DOTA et quatre agents ciblants un mélanome à t.a. r t- 11+1='-i C ât.a - E1:E.=,.. LN F. 12 - A une solution de 3 (5.35g, 23 5 mmol) dans Me0H (30 mL) a été ajoutée goutte- à-goutte une solution d'EDA (76 mL, 113. 1 mmol) dans Me0H (120 mL), en une heure, à 0°C. Le mélange réactionnel a ensuite été agité 144 heures à température ambiante, puis les solvants ont été évaporés sous pression réduite. L'excès d'EDA a été éliminé par concentration du résidu dissout dans un mélange toluène/ Me0H (9/1). Le composé 9 a été obtenu quantitativement sous la forme d'une huile jaune par distillation azéotropique du toluène en présence de Me0H. 1H NMR (300 MHz, Me0D) 8 (ppm) 2.37 (m, 4H, CH2NH2), 2.64 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 2.4 Hz, H alcyne), 2.69-2.75 (m, 4H, 2 CH2CONH), 2.81-2.85 (m, 4H, 2 CONHCH2), 3.23-3.35 (m, 4H, NCH2), 3.48 (d, 2H, J = 2.4 Hz, CH2 alcyne); 13C NMR (75 MHz, Me0D) 8 (ppm) 173.2, 77.6, 73.8, 57.8, 49.3, 41.7, 40.9, 40.8, 33.6, 33.5. - Une solution de 9 (5.35g, 23 5 mmol) dans Me0H (22 mL) a été ajoutée goutte-à-goutte sous agitation à une solution of méthylacrylate (13 mL, 141 4 mmol) dans Me0H (90 mL), en une heure, à 0°C. Le mélange réactionnel a alors été agité 11 jours à température ambiante, et les composés volatiles ont été évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu purifié par chromatographie d'exclusion stérique (SX-8, BioRad, THF 100%) puis par chromatographie flash (SiO2, CH2C12/Me0H 95/5 à 80/20) pour donner le composé 10 (40%) sous la forme d'une huile jaune. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô (ppm) 2.19 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 2.4 Hz, H alcyne),2.36- 2.46 (m, 12H, 4 CH2CONH), 2.55 (dd, 4H, J = 5.9 Hz, J = 5.9 Hz, 2 NHCH2CH2N), 2.76 (dd, 8H, J = 6.8 Hz, J = 6.6 Hz , 4 NCH2), 2.85 (dd, 4H, J = 6.8 Hz, J = 6.6 Hz, 2 NCH2 next to CH2 alcyne), 3.29 (dd, 4H, J = 5.7 Hz, J = 11.6 Hz, 2 CONHCH2), 3.48 (d, 2H, J = 2.2 Hz, CH2 alcyne), 3.70 (s, 12H, OMe), 7.09 (m, 2H, NH). - A une solution du composé 10 (1 g, 1 6 mmol) in CH2C12 (11 mL) a été ajoutée une solution de triméthylsilanolate de sodium (1 M) dans CH2C12 (10 mL, 9.6 mmol). Le mélange a été agité 16 heures à température ambiante, après quoi un précipité a été formé. Le mélange a été filtré, lavé avec CH2C12 et concentré sous vide. Le composé 11 a été obtenu quantitativment sous la forme d'un solide jaune. 1H NMR (300 MHz, D20) Ô (ppm) 2.12-2.36 (m, 17H, H alcyne, 4 CH2CONH, 2 NHCH2CH2N), 2.53-2.75 (m, 12H, 4 NCH2, 2 NCH2 next to CH2 alcyne), 3.20-3.30 (m, 4H, 2 CONHCH2), 3.48 (m, 2H, CH2 alcyne); 13C NMR (75 MHz, D20) Ô (ppm) 181.2, 2 0 174.6, 77.7, 51.7, 51.0, 49.5, 48.9, 41.3, 36.6, 34.1, 33.2. - A une suspension de 11 (0.1 g, 0.15 mmol) et d'amino-CH2CH2-POE4-CO2tBu (0.21 g, 0.67 mmol) dans du DMF (6 mL) ont été ajoutés du BOP (0.3 g, 0.73 mmol) et de la DIPEA (0.26 mL, 1.52 mmol). Le mélange réactionnel a été agité 96 heures à 2 5 température ambiante, et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu a été dissout dans CH2C12, lavé avec de la saumure, séché sur MgSO4 et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH2O, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé 12 (88%) sous la forme d'une huile jaune. 3 0 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô (ppm) 1.45 (s, 36H, 4 tBu), 2.24 (bs' 1H, H alcyne), 2.30- 3.00 (m, 24H, 4 CH2COOtBu, 6 CH2CONH PAMAM, 2 CONHCH2CH2NHCO), 3.103.71 (m, 88H, CH2N et NCH2 PAMAM, CH2O, 4 CONHCH2CH2O), 3.79 (m, 2H, CH2 alcyne), 5.30 (m, 2H, NH), 7.20 (m, 4H, NH); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 (ppm) 173.2, 170.9, 170.7, 80.3, 73.9, 70.4, 70.3, 70.2, 70.0, 69.9, 69.2, 52.7, 50.5, 49.0, 39.9, 39.1, 36.0, 33.1, 27.9. Une solution d'acide trifluoroacétique TFA dans CH2C12 (5mL, 1/4) a été ajoutée goutte- à-goutte à une suspension du composé 12 (0.05 g, 0.03 mmol) dans CH2C12 (5mL) à 0°C. La solution obtenue a été agitée 4 heures à température ambiante puis les composés volatiles évaporés sous pression réduite a été évaporé sous pression réduite. L'excès de TFA a été éliminé par lavage du résidu à l'éther et co-évaporation (3 fois). Puis, le résidu a été dissout dans du DMF (4 mL) en présence de R (0.06 g, 0.14 mmol), BOP (0.07 g, 0.15 mmol) et de DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol). Le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant 96 heures puis le solvant évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH2O, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé 13 (74%) sous la forme d'une huile brune. 1H NMR (300 MHz, McOD) Ô (ppm) 1.3 (dd, 12H, J = 7 Hz, CH3), 2.41-2.64 (m, 20H, CH2CONHCH2CH2O, CONH CH2CH2N, CH2NHCONH), 2.71 (s, 1H, H alcyne), 2.84 (m, 12H, CH2CONH PAMAM),) 3.13-3.81 (m, 162H, CH2 alcyne, CONHCH2CH2O, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2, CH2O, CH2N et NCH2 PAMAM), 7.90 (m, 4H, Ar-3-H), 8.06 (d, 4H, J = 8.97 Hz , Ar-4-H), 8.35 (s, 4H, Ar-6-H), 9.38 (s, 4H, Ar-8-H); 13C NMR (75 MHz, Me0D) Ô (ppm) 177.4, 176.9, 176.6, 168.9, 159.8, 148.4, 147.6, 147.1, 145.1, 140.5, 133.8, 128.4, 116.5, 81.5, 77.8, 74.0, 73.9, 73.8, 73.7, 73.1, 70.8, 56.0, 55.0, 53.6, 53.2, 44.8, 43.3, 42.9, 41.1, 40.2, 39.2, 37.5, 37.0, 33.2, 31.0, 30.8, 12.8. - Un mélange du précurseur azide 6 (0.016 g, 0.016 mmol) et du dendron PAMAM propargylique 13 (0.05 g, 0.015 mol) dans un mélange THF/H20 (4m1 (1/1)) en présence de 5% mol de CuSO4.5H20 et de 10% mol d'ascorbate de sodium a été agité à température ambiante pendant 16 h. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu a été dissout dans de l'eau (30mL), une spatule de Chelex100 (Bio-Rad) a été ajoutée à la solution, et le mélange a été agité une heure à température ambiante. La résine a ensuite été filtrée et lavée à l'eau (2x20 mL). Le filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu obtenu purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH2O, GE Healthcare, Me0H) pour donner le composé 14 (40%). 1H NMR (300 MHz, Me0D) 8 (ppm) 1.01-1.55 (m, 39H, CH3, tBu), 2.4-3.85 (m, 264H, CH2CONH, CH2CONH PAMAM, CONHCH2CH2O, CH2NHCONH, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2), CH2O, CH2N et NCH2 PAMAM, CH2 DOTA), 4.55 (m, 2H, CH2 next to triazole ring), 7.92 (m, 5H, Ar-3-H, H triazole ring), 8.07 (m, 4H,Ar-4-H), 8.37 (m, 4H, Ar-6-H), 9.40 (m, 4H, Ar-8-H); 13C NMR (75 MHz, Me0D) 8 (ppm) 173.4, 173.3, 173.2, 173.0, 172.6, 165.1, 161.8, 161.3, 0.02mmol) dans CH2C12 (5 mL). Après 3 h d'agitation, les silylesters ont été hydrolysés par ajout de Me0H (3 mL), le mélange étant agité 2 heures à TA. Le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu obtenu purifié par chromatographie d'exclusion stérique 155.9, 144.5, 143.7, 143.2, 141.1, 136.5, 129.9, 124.5, 118.7, 114.9, 112.5, 81.3, 77.3, 73.8, 72.2, 70.1, 70.0, 69.9, 69.8, 69.7, 69.2, 69.1, 67.9, 66.8, 62.4, 55.8, 55.3, 51.0, 49.7, 49.1, 40.9, 39.5, 39.3, 39.0, 38.9, 36.5, 34.9, 34.6, 33.8, 33.0, 31.7, 27.1, 8.9. - TMSBr (0.03 mL, 0.21 mmol) a été ajouté à une suspension de 14 (0.03 g, (Sephadex, LH2O, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé 15 (50%) sous la forme d'une poudre jaune. 1H NMR (300 MHz, Me0D) 8 (ppm) 1.34-1.46 (m, 24H, CH3), 2.5-3.95 (m, 264H, CH2CONH, CH2CONH PAMAM, CONHCH2CH2O, CH2NHCONH, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2, CONHCH2CH2N(CH2CH3)2), CH2O, CH2N et NCH2 PAMAM, CH2 DOTA), 4.55 (m, 2H, CH2 next to triazole ring), 7.93 (m, 5H, Ar-3-H, H triazole ring), 8.08 (m, 4H,Ar-4-H), 8.39 (m, 4H, Ar-6-H), 9.43 (m, 4H, Ar-8-H); 13C NMR (75 MHz, Me0D) 8 (ppm) 172.3, 171.1, 165.6, 155.9, 144.6, 143.8, 143.7, 143.2, 141.0, 136.6, 129.9, 124.5, 112.5, 72.3, 70.9, 70.1, 69.7, 69.2, 69.0, 68.9, 66.8, 66.4, 66.2, 60.8, 51.0, 50.7, 50.2, 41.2, 39.4, 39.0, 36.2, 34.4, 34.3, 31.6, 29.3. Exemple 3 : Synthèse du composé 40 (APAG22-1) comprenant un agent chélatant tripode et un agent ciblant un mélanome H H Y H15 - Une solution d'acide 2,3-dihydroxybenzoïque (21) (9.50 g, 61 6 mmol) et de K2CO3 (33.20 g, 240.07 mmol) dans de l'acétonitrile (140 mL) a été chauffée à 80°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel a ensuite été refroidi à température ambiante et une solution de bromure de benzyle (29.5 mL, 246 8 mmol) dans l'acétonitrile (50 mL) a été ajouté goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel obtenu a été agité 16h à 80°C et filtré. Le filtrat (contenant le composé 22) a été concentré sous pression réduite puis dilué dans EtOH (100 mL). Après avoir ajouté une solution de NaOH (7.50 g, 185 0 mmol) dans 20 mL d'eau, le mélange réactionnel a été porté au reflux pendant 4 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été versé dans 200 mL d'eau et de l'acide chlorhydrique a été ajouté jusqu'à obtention d'un pH acide. Le précipité formé a été filtré, lavé à l'eau puis à l'éther de pétrole, et séché sous vide. Le composé 23 a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (94%) et utilisé sans autre purification. 1H NMR (300 MHz, CDC13): S (ppm) 5.21 (s, 2H, CH2-Benzyl), 5.26 (s, 2H, CH2- 1 5 Benzyl), 7.20 (t, 1H, 3,/ = 8.0 Hz, Ar-5-H), 7.25 (dd, 1H, J = 1.8 et 8.0 Hz, Ar-4-H), 7.32 à 7.50 (m, 10H, ArHBenzyl), 7.74 (dd, 1H, J = 2.0 et 8.0 Hz, Ar-6-H), 10.95 (s, 1H, COOH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): S (ppm) 165.58, 151.23, 147.02, 135.87, 134.51, 129.28, 128.81 (J= 2.7 Hz), 128.52, 127.74, 125.02, 124.26, 122.94, 118.93, 77.12, 71.49. MALDI: calculé pour C21H18NaO4: 357.12, obtenu: 357.11; calculé pour C42H36NaO8: 2 0 691.24, obtenu: 691.23 - A une solution de l'acide carboxylique 23 (5.0 g, 15 0 mmol) dans 100 mL de CH2C12 à 0°C, a été ajouté du DCC (3.70 g, 18.0 mmol, 1.2 eq.) et du phénol pentafluoride (3.30 g, 18.0 mmol, 1.2 eq.). Le mélange réactionnel a été agité 4h à température ambiante, concentré sous pression réduite pour réduire le volume de solvant, 2 5 filtré sur Célite, puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane / ethyl acetate (90/10)). Le composé 24 a été obtenu sous la forme d'huile jaunâtre qui cristallise sous vide. (72%). 1H NMR (300 MHz, CDC13): S (ppm) 5.18(s, 2H, CH2-Benzyl), 5.21(s, 2H, CH2- Benzyl), 7.18 (t, 1H, 3J= 8.0 Hz, Ar-5-H), 7.31 (dd, 1H, J= 1.8 et 8.0 Hz, Ar-4-H), 7.33 3 0 à 7.50 (m, 10H, ArHBenzyl), 7.66 (dd, 1H, J = 1.9 et 8.0 Hz, Ar-6-H) ; 19F (81 MHz, CDC13): S (ppm) -152.21 (d, 2F, Ar-2,6-F), -158.23 (t, 1F, Ar-3-F), -162.47 (t, 2F, Ar-3,5-F) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): S (ppm) 161.32, 151.03, 149.83, 136.92, 136.17, 128.63 (J= 6.6 Hz), 128.22, 128.05, 127.55, 124.17, 123.82, 122.91, 118.92, 75.83, 71.35. MALDI: calculé pour C27H17NaF5O4: 523.10, obtenu: 523.09. - A une solution du dérivé triamine 25 (1.08 g, 3.26 mmol) et de N,Ndiisopropyléthylamine (2.30 mL, 14.0 mmol, 4.3 eq.) dans du dichlorométhane fraichement distillé (70 mL) conservé sous azote, a été ajouté goutte-à-goutte une solution du composé 24 (5.22 g, 10.44 mmol) dans du dichlorométhane fraichement distillé (20 mL). Le mélange réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. La phase organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1M (2 x 40 mL), une solution HC1 1M (2 x 40 mL), de la saumure (2 x 50 mL) et de l'eau (2 x 50 mL), puis séché sur MgSO4, filté et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 100 à 99/1) pour donner le composé 26 sous la forme d'huile incolore qui cristallise sous vide. (71%). 1H NMR (300 MHz, CDC13): Ô (ppm) -0.09 (s, 6H, Si(CH3)2CCH3)3, 0.77 (s, 9H, Si(CH3)2CCH3)3, 0.98 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.11 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.04 (s, 2H, CH2OSi), 3.18 (q, 6H, J = 6.0 Hz, CH2CH2CH2NH), 5.05 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.12 (s, 6H, CH2-Benzyl), 7.10 à 7.15 (m, 6H, Ar-4-H et Ar-5-H), 7.25 à 7.47 (m, 30H, ArHBenzyl), 7.73 (dd, 3H, J = 3.0 et 6.6 Hz, Ar-6-H), 7.18 (t, 3H, J = 5.3 Hz, CH2CH2CH2NH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): Ô (ppm) 164.96, 151.72, 146.82, 136.23 (J= 6.6 Hz), 128.61, 128.18, 127.58, 127.47, 124.33, 123.21, 116.82, 76.08, 71.07, 65.92, 41.25, 39.03, 30.91, 25.80, 22.91, 17.02, -5.83. MALDI: calculé pour C80H89NaN3010Si: 1302.63, obtenu: 1302.62. - A une solution du composé 26 (2.3 g, 1.80 mmol) dans 40 mL de THF distillé, à 0°C, a lentement été ajouté 5.4 mL (5.4 mmol, 3 eq.) d'une solution de fluorure de tétra-nbutylammonium 1.0 M in THF. Après 3 heures de reflux, le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. 50 mL de dichlorométhane ont ensuite été ajoutés, la phase organique a été lavée avec de la saumure puis de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2 à 97/3) pour donner le composé 27 sous la forme d'huile incolore qui cristallise sous vide (92%). 1H NMR (300 MHz, CDC13): Ô (ppm) 0.98 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.15 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.06 (s, 2H, CH2OH), 3.18 (q, 6H, J = 6.0 Hz, CH2CH2CH2NH), 5.04 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.12 (s, 6H, CH2-Benzyl), 7.05 à 7.12 (m, 6H, Ar-4-H et Ar-5H), 7.27 à 7.48 (m, 30H, ArHBenzyl), 7.73 (dd, 3H, J = 2.8 et 6.3 Hz, Ar-6-H), 7.18 (t, 3H, J = 5.3 Hz, CH2CH2CH2NH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): Ô (ppm) 165.08, 151.81, 146.80, 136.21, 128.68, 128.19, 127.61, 127.33, 124.35, 123.12, 116.79, 76.24, 71.12, 41.30, 39.02, 30.78, 22.88. MALDI: calculé pour C74H75NaN3O10: 1188.55, obtenu: 1188.51. - A une solution de diméthyle sulfoxide anhydride (0.23 mL, 3.26 mmol) dans 2 mL de dichlorométhane sec à -60°C, a été ajouté lentement 1.65 mL (3.26 mmol) d'une solution de chlorure d'oxalyle 2M dans le dichlorométhane. Le mélange a ensuite été agité pendant 15 minutes à la même température, puis une solution du composé 27 (1.9 g, 1.63 mmol) dans du dichlorométhane sec (10 mL) a été ajouté en dix minutes. La solution obtenue a été agitée pendant une heure supplémentaire et la température du mélange réactionnel a été remontée à -30°C. De la triéthylamine (2.3 mL, 16.3 mmol, 10 equiv.) a été ajoutée et le mélange réactionnel ramené à température ambiante. De l'eau (50 mL) et du dichlorométhane (50 mL) ont été ajoutés et la phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'aldéhyde ainsi obtenu a été utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. De l'acide sulfamique (0.32 g, 3.27 mmol, 2 eq.) et du chlorite de sodium (0.33 g, 3.27 mmol, 2 eq.) ont été ajoutés sous agitation à une solution dudit aldéhyde (1.9 g, 1.63 mmol) dans un mélange THF/eau (1/1). Le mélange réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. De l'eau (50 mL) et du dichlorométhane (50 mL) ont été ajoutés et la phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue a été purifiée par chromatographie sur gel de silice 2 0 (dichlorométhane/méthanol 99/1 à 98/2) pour donner le composé 28 sous la forme d'huile incolore qui cristallise sous vide (83% sur les deux étapes). 1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 (ppm) 1.12 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.32 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.17 (q, 6H, J= 5.5 Hz, CH2CH2CH2NH), 5.01 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.11 (s, 6H, CH2-Benzyl), 7.06 à 7.12 (m, 6H, Ar-4-H et Ar-5-H), 7.27 à 7.43 (m, 30H, 2 5 ArHBenzyl), 7.73 (dd, 3H, J = 3.3 et 6.1 Hz, Ar-6-H), 7.18 (t, 3H, J = 5.4 Hz, CH2CH2CH2NH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 8 (ppm) 165.02, 151.74, 146.61, 136.20 (J=7.0 Hz), 128.71, 128.18, 127.59, 127.31, 124.12, 123.17, 116.79, 76.26, 71.11, 39.97, 36.96, 31.25, 23.34. MALDI: calculé pour C74H73NaN3O11: 1202.52, obtenu: 1202.50. 3 0 - A une solution de l'acide carboxylique 28 (0.35 g, 0 3 mmol) dans 10 mL de dichlorométhane distillé a été ajouté sous argon du BOP (0.18 g, 0.39 mmol, 1.3 eq.). Après 5 minutes ont été ajoutés de la N-Fmoc-1,3-propanediamine (0.12 g, 0.33 mmol, 1.1 eq.) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0.17 mL, 1 mmol, 3 eq. par amine) Le mélange réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. 20 mL de dichlorométhane ont été ajoutés et la phase organique a été lavée avec de la saumure puis de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1 à 97/3) pour donner le composé 29 sous la forme d'huile incolore qui cristallise sous vide (90%). 1H NMR (300 MHz, CDC13): Ô (ppm) 1.18 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.31 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.52 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHFmoc), 3.06 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHFmoc), 3.17 (m, 8H, CH2CH2CH2NH et NHCH2CH2CH2NHFmoc), 4.15 (t, 1H, J = 6.8 Hz, COOCH2CH), 4.15 (d, 2H, J = 7.2 Hz, COOCH2CH), 5.03 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.09 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.71 (t, 1H, J = 6.0 Hz, NHCH2CH2CH2NHFmoc), 6.08 (t, 1H, J = 5.9 Hz, NHCH2CH2CH2NHFmoc), 7.06 à 7.10 (m, 6H, Ar-4-H et Ar-5-H), 7.21 à 7.48 (m, 34H, ArHBenzyl), 7.57 (d, 2H, J = 7.7 Hz, Ar-Fmoc-H), 7.65 à 7.77 (m, 5H, Ar-Fmoc-H et Ar-6-H), 7.91 (t, 3H, J = 5.4 Hz, CH2CH2CH2NH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): Ô (ppm) 165.31, 151.81, 146.72, 144.02, 141.35, 128.75, 128.70, 128.65, 128.60, 127.62, 127.60, 127.45, 127.04, 125.22, 124.31, 123.19, 119.82, 116.79, 76.38, 71.20, 66.37, 47.81, 47.23, 39.97, 32.08, 23.88. MALDI: calculé pour C92H91NaN5O12: 1480.67, obtenu: 1480.63. - A une solution du composé 29 (0.35 g, 0.24 mmol) dans 5 mL de dichlorométhane distillé à 0°C a été ajoutée lentement de la pipéridine (0.21 mL, 0.24 mmol, 1 eq.) sous argon. Le mélange réactionnel a été agité 2 heures à température ambiante. 20 mL de 2 0 dichlorométhane ont ensuite été ajoutés, la phase organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1M puis de la saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2 à 90/10) pour donner le composé 30 sous la forme d'huile incolore qui cristallise sous vide (90%). 25 1H NMR (300 MHz, CDC13): Ô (ppm) 1.15 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.41 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.95 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH2), 2.95 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH2), 3.12 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.36 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH2), 5.04 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.11 (s, 6H, CH2-Benzyl), 7.06 à 7.10 (m, 6H, Ar-4-H et Ar-5-H), 7.21 à 7.45 (m, 30H, ArHBenzyl), 7.62 (m, 3H, Ar-6-H), 8.11 3 0 (t, 3H, J = 5.4 Hz, CH2CH2CH2NH), 8.36 à 8.51 (m, 3H, NHCH2CH2CH2NH2 et NHCH2CH2CH2NH2) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): Ô (ppm) 165.23, 151.62, 146.74, 136.22, 128.81, 128.70, 128.65, 128.31, 127.67, 127.18, 124.46, 123.11, 117.02, 76.43, 71.17, 47.96, 40.22, 31.71, 23.96. MALDI: calculé pour C77H82N5010: 1236.60, obtenu: 1236.60; C77H81NaN5010: 1258.60, obtenu: 1258.58; calculé pour C77H81KN5010: 1274.60, obtenu: 1274.56. 1 Une solution de chlorure de para-toluènesulfonyle (22,3 g, 105 mmol) dans le THF (35 mL) a été ajoutée goutte à goutte à une solution de tétraéthylèneglycol méthyle éther (20,0 g, 96 mmol) et de NaOH (6,7 g, 166 mmol) dans un mélange THF/H20 (135 mL/45 ml) à 0°C. Après une heure d'agitation à 0°C, le mélange réactionnel a été laissé se réchauffer à température ambiante puis a été agité pendant 20 heures supplémentaires. La solution a ensuite été versée dans 200 ml de saumure et les matières volatiles ont été évaporés. Le mélange résultant a été extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane et les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu huileux a été purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane / méthanol (98/2). Le composé 32 est obtenu sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 96%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô 2.39 (s, 3H, ArCH3), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.64 à 3.47 (m, 14H, OCH2CH2O), 4.11 à 4.08 (m, 2H, ArSO2OCH2), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-3,5-H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 21.78, 59.14, 68.80, 69.45, 70.66, 70.73, 70.86, 72.07, 128.10, 129.99, 133.19, 144.96. s 33 2 0 A une solution d'hydroxy-dPEGTM8-t-butyle ester (1,00 g, 2,0 mmol) dans 20 ml de dichlorométhane à 0°C ont été ajoutés successivement 840 mL (6,0 mmol, 3,0 éq.) de triéthylamine et 570 mg (3,0 mmol, 1,5 éq.) de chlorure de para-toluènesulfonyle. Après 40 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel a été dilué avec 70 ml de dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure, 2 5 séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / méthanol 95/5 à 90/10) pour donner 33 sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 70%. 1H NMR (300 MHz, CDC13): Ô (ppm) 1.44 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, 3J= 6.6 Hz), 3.58-3.73 (m, 32H), 4.16 (t, 2H, 3J= 4.9 Hz), 7.34 (2H, AA' d'un système AA'BB'), 7.81 (2H, BB' d'un système AA'BB'). 13C NMR (75 MHz, CDC13): Ô (ppm) 21.14, 27.65, 35.84, 66.40, 68.15, 69.00, 70.08, 79.78, 127.46, 129.47, 132.74, 144.32, 170.20. MALDI: calculé pour ClOH2OLi05: 227.15, obtenu: 227.08; calculé pour C26H44Li012S: 587.27, obtenu: 587.13. Oen10 Une solution de gallate de méthyle (20,0 g, 109 mmol), BnBr (14,2 mL, 119 mmol), KHCO3 (32,4 g, 324 mmol) et KI (0,1 g, 0,60 mmol) dans du DMF (100 ml), a été agitée pendant 4 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel a ensuite été versé dans 1 L d'eau et de l'acide sulfurique est ajouté jusqu'à obtention d'un pH neutre. La phase aqueuse a ensuite été extraite 3 fois avec 150 ml de dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été réunies, lavées trois fois avec 50 mL de saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et les substances volatiles ont été évaporées. Le solvant a été éliminé par évaporation et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange CH2C12/MeOH (98/2) pour donner une huile jaune. Le résidu a été évaporé plusieurs fois avec du dichlorométhane. Le résidu obtenu a été filtré et lavé à l'éther de pétrole pour donner un solide blanc 34 avec un rendement de 70%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) Ô 3.83 (s, 3H, COOCH3), 5.18 (s, 2H, Ar2OCH2), 7.13 (s, 2H, Ar1-2,6-H), 7.31 (m, 3H, Ar2-3,4,5-H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar2-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) Ô 51.2, 73.8, 108.8, 125.0, 127.8, 128.0, 128.5, 137.2, 138.2, 150.5, 167.1. - Une solution du dérivé diphénol 34 (9,2 g, 33,4 mmol), du composé tosylé 32 (26,9 g, 74,3 mmol, 2,2 éq.), de K2CO3 (28,0 g, 200 mmol, 6,0 éq.) et de KI (0,6 g, 3,3 mmol, 0,1 éq.) dans de l'acétone (600 ml) a été agitée pendant 30 heures à 65°C. Le mélange réactionnel a été filtré sur célite et le solvant a été évaporé. Le produit brut 2 0 obtenu a été dissout dans du dichlorométhane (200 mL) et lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et avec de la saumure. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation du solvant, le produit brut a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2 à 95/5) pour donner 35 sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 75%. 25 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô 3.35 (s, 6H, OCH2CH2OCH3), 3.50 à 3.54 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.60 à 3.67 (m, 16H, OCH2CH2O), 3.69 à 3.74 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.85 à 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH2CH2O), 3.90 (s, 3H, COOCH3), 4.17 à 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 4H, ArlOCH2), 5.12 (s, 2H, Ar2OCH2), 7.28 (m, 5H, Ar2-3,4,5-H et Ar1-2,6-H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Ar2-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 52.5, 59.3, 69.2, 70.0, 3 0 70.8, 70.9, 71.0, 71.2, 72.3, 74.8, 109.1, 125.3, 127.8, 128.0, 128.2, 138.2, 142.2, 152.5, 166.9. MALDI: calculé pour C33H50Na013: 677.33, obtenu: 677.03. - A une solution du composé benzylé 35 (3,0 g, 4,65 mmol) dissout dans l'éthanol absolu (50 ml), a été ajouté du palladium sur charbon activé 10% (0,5 éq.). Le mélange a été agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 16 h. Le produit a été filtré sur célite et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2 à 95/5) pour donner 36 sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 91%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô 3.37 (s, 6H, OCH2CH2OCH3), 3.50 à 3.56 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.60 à 3.70 (m, 16H, OCH2CH2O), 3.72 à 3.76 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.85 à 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH2CH2O), 3.89 (s, 3H, COOCH3), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 4H, ArlOCH2), 7.26 (s, 2H, Ar1-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 52.41, 59.35, 69.18, 70.04, 70.82, 70.88, 71.02, 71.17, 72.30, 109.12, 125.08, 142.11, 152.21, 166.81. MALDI: calculé pour C26H44NaO13: 587.62, obtenu: 587.56. - À une solution équimolaire du dérivé phénolique 36 (0,3 g, 0,52 mmol) et du dérivé tosylé 33 (0,32 g, 0,52 mmol) dans 10 ml d'acétone, a été ajouté du K2CO3 (0,29 g, 2,12 mmol, 4 éq.). Le mélange réactionnel a été agité à 60°C pendant 24 h. Après filtration sur célite, le solvant a été évaporé et le résidu a été dilué dans du dichlorométhane (50 mL). La phase organique a été lavée deux fois avec une solution saturée de NaHCO3, puis avec de la saumure, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par hromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2 à 93/7) pour donner 37 sous la forme d'une huile jaune pâle, avec un rendement de 82%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô 1.47 (s, 9H, CH2COOC(CH3)3), 2.51 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2COOC(CH3)3), 3.36 (s, 6H, OCH2CH2OCH3), 3.50-3.54 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.60 à 3.72 (m, 54H, OCH2CH2O), 3.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H, OCH2CH2O), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH2CH2O), 3.88 (s, 3H, COOCH3), 4.15-4.22 (t, J = 4.8 Hz, 6H, Arl OCH2), 7.31 (s, 2H, Ar1-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 28.11, 39.78, 52.39, 59.37, 69.22, 70.03, 70.80, 70.88, 71.03, 71.24, 72.30, 109.19, 125.21, 142.14, 152.25, 166.89, 172.36. MALDI: calculé pour C49H88NaO23: 1067.57, obtenu: 1067.45. - A une solution du composé 37 (0,2 g, 0,19 mmol) dans 3 mL de dichlorométhane à 0°C a été ajouté goutte à goutte 1 ml (large excès) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel a été agité lh à température ambiante sous argon, puis les composés volatils ont été évaporés à sec. Le produit brut sous forme acide a été obtenu sous forme d'une huile incolore et a été utilisé sans autre purification. A une solution de l'acide carboxylique ainsi obtenu (0,13 g, 0,13 mmol, 1,1 éq) dans 5 mL de dichlorométhane distillé, est ajouté sous argon l'agent de couplage BOP (76 mg, 0,17 mmol, 1,3 éq. par acide). Après 5 min, ont été ajoutés l'amine R (55 mg, 0,12 mmol, 1,0 éq.) et de la N, Ndiisopropyléthylamine (60 ul, 0,36 mmol, 3 éq. par amine) Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 50 ml de dichlorométhane ont été ajoutéa et la phase organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1N (3 x 20 ml), de la saumure (2 x 20 ml) et d'eau (2 x 20 mL), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine neutre (dichlorométhane / méthanol 99/1 à 98/2) pour donner 38 sous la forme d'une huile jaune pâle, avec un rendement de 82%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 1.11 (t, 6H, J = 7.2 Hz, N(CH2CH3)2), 2.51 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH2CONH), 2.65 (q, 4H, J = 7.2 Hz, N(CH2CH3)2), 2.73 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH2N(CH2CH3)2), 3.33 (s, 6H, OCH2CH2OCH3), 3.48 à 3.80 (m, 68H, CONHCH2 et OCH2CH2O), 3.80 à 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 6H, OCH2CH2O), 3.89 (s, 3H, COOCH3), 4.17 à 4.22 (t, J= 4.8 Hz, 6H, Arl OCH2), 6.12 (t, 1H, J= 4.5 Hz, CH2NHCONH), 7.21 (t, 1H, J= 5.4 Hz, CH2CONH), 7.25 (s, 2H, Ar1-2,6-H), 7.92 (d, 1H, J= 9.2 Hz, Ar2-5-H), 8.03 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar2-8-H), 8.03 (dd, 1H, J = 2.3 et 9.2 Hz, Ar2-6-H), 8.35 (t, 1H, J = 5.3 Hz, CONHCH2), 9.19 (s, 1H, CH2NHCONH), 9.51 (s, 1H, Ar2-2-H); 13C NMR (75 obtenu: 1432.56; calculé pour C67H113NaN7O26: 1454.77, obtenu: 1454.53; calculé pour C67H113KN7026: 1470.77, obtenu: 1470.53. - A une solution du composé 38 (80 mg, 0,06 mmol) dans un mélange méthanol / eau 4/1 (5 mL) a été ajouté de l'hydroxyde de sodium (15 mg, 0,3 mmol, 5 éq.). Le mélange réactionnel a été agité 2h à 85°C puis a été évaporé à sec et 30 ml de dichlorométhane ont été ajoutés. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut (acide carboxylique) a été obtenu sous la forme d'une mousse orange et utilisé sans autre purification. A une solution de l'acide carboxylique ainsi obtenu (70 mg, 0,05 mmol, 1,1 éq) dans 5 mL de dichlorométhane distillé, est ajouté sous argon, l'agent de couplage BOP (28 mg, 0,06 mmol, 1,3 éq. par acide). Après 5 min, ont été ajoutés l'amine 10 (56 mg, 0,045 mmol, 1,0 éq.) et de la N, N-diisopropyléthylamine (25 ul, 0,135 mmol, 3 éq. par amine) Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 40 ml de dichlorométhane ont été ajouté et la phase organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1N (3 x 20 ml), de la saumure (2 x 20 ml) et d'eau (2 x 20 mL), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur MHz, CDC13) 8 11.91, 36.95, 37.03, 39.62, 47.03, 51.71, 52.12, 58.93, 67.01, 68.84, 69.51, 69.60, 69.72, 70.02, 70.08, 70.21, 70.25, 70.45, 70.60, 71.82, 72.21, 109.12, 113.18, 124.31, 124.74, 129.97, 136.22, 141.19, 142.23, 143.88 (J = 3.9 Hz), 145.01, 152.04, 155.21, 163.86, 166.21, 172.82. MALDI: calculé pour C67H114N7026: 1432.77, colonne d'alumine neutre (dichlorométhane / méthanol 95/5 à 90/10) pour donner 39 sous la forme d'une huile jaune pâle, avec un rendement de 59%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô 1.11 (t, 6H, J = 7.1 Hz, N(CH2CH3)2), 1.15 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 1.32 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 1.62 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHCO), 2.51 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH2CONH), 2.69 (q, 4H, J = 7.1 Hz, N(CH2CH3)2), 2.80 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH2N(CH2CH3)2), 3.17 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 3.31 (s, 6H, OCH2CH2OCH3), 3.34 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH2), 3.40 à 3.72 (m, 70H, NHCH2CH2CH2NHCO, CONHCH2 et OCH2CH2O), 3.73 à 3.78 (m, 6H, OCH2CH2O), 4.08 à 4.17 (m, 6H, ArlOCH2), 5.02 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.09 (s, 6H, CH2-Benzyl), 6.22 (m, 1H, CH2NHCOC), 6.51 (t, 1H, J= 4.5 Hz, CH2NHCONH), 7.06 (m, 6H, Artricatechol-4-H et Artricatechol-5-H), 7.12 (s, 2H, Ar1-2,6-H), 7.21 à 7.42 (m, 31H, CH2CONH et ArHBenzyl), 7.58 (m, 3H, Artricatechol-6-H), 7.71 (m, 1H, Ar1CONH), 7.92 (m, 4H, CH2CH2CH2NH et Ar2-5-H), 8.09 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar2-8-H), 8.18 (dd, 1H, J = 2.3 et 9.2 Hz, Ar2-6-H), 8.40 (t, 1H, J = 5.3 Hz, CONHCH2), 9.27 (s, 1H, CH2NHCONH), 9.47 (s, 1H, Ar2-2-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 11.48, 24.07, 29.61, 31.94, 36.95, 37.03, 39.71, 40.17, 47.11, 47.94, 51.78, 58.95, 67.04, 68.76, 69.52, 69.60, 69.72, 70.01, 70.09, 70.21, 70.25, 70.45, 70.60, 71.21, 71.83, 72.24, 76.28, 106.91, 113.07, 116.98, 123.01, 124.32, 124.39, 127.16, 127.65, 128.30, 128.65, 128.70, 128.82, 129.61, 130.02, 136.22, 140.86, 141.17, 143.91 (J 2 0 = 4.1 Hz), 145.03, 146.73, 151.61, 152.04, 155.33, 163.94, 165.06, 166.46, 167.22, 172.61, 176.03. MALDI: calculé pour C143H191N12035: 2636.36, obtenu: 2636.29; calculé pour C143H190NaN12O35: 2658.36, obtenu: 2658.27; calculé pour C143H191KN12035: 2674.36, obtenu: 2674.21. - A une solution du composé benzyle 39 (70 mg, 0,02 mmol) dissout dans de 2 5 l'éthanol absolu (5 ml), a été ajouté de l'hydroxyde de palladium à 20% sur charbon (44 mg, 0,32 mmol, 12 éq.). Le mélange a été agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 4 h. Le produit a été filtré sur célite et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne LH (méthanol) pour donner 40 sous la forme d'une mousse orange, avec un 3 0 rendement de 30%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) Ô 1.20 à 1.35 (m, 12H, CCH2CH2CH2NH et N(CH2CH3)2), 1.55 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 1.71 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 1.64 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHCO), 2.48 (m, 2H, CH2CONH), 3.10 à 3.65 (m, 84H, N(CH2CH3)2, CH2N(CH2CH3)2, OCH2CH2OCH3, NHCH2CH2CH2NH2, NHCH2CH2CH2NHCO, CONHCH2 et OCH2CH2O), 3.73 à 3.78 (m, 6H, OCH2CH2O), 4.10 à 4.20 (m, 6H, Ar1OCH2), 6.61 (m, 3H, Artricatechol-4-H), 6.92 (m, 3H, Artricatechol-5-H), 7.15 (s, 2H, Ar1-2,6-H), 7.37 (m, 3H, Artricatechol-6-H), 7.96 (m, 1H, Ar2-5-H), 8.05 (m, 1H, Ar2-8-H), 8.37 (m, 1H, Ar2-6-H), 9.41 (s, 1H, Ar2-2-H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 8 7.92, 23.21, 26.12, 28.82, 28.93, 31.02, 34.21, 35.83, 35.91, 36.52, 38.58, 39.01, 57.19, 66.23, 68.04, 68.81, 68.93, 69.43, 69.60, 69.71, 69.82, 69.89, 71.09, 71.86, 105.88, 112.08, 114.89, 116.82, 117.81, 124.04, 127.18, 127.54, 127.72, 127.85, 128.81, 129.42, 136.18, 140.22, 140.72, 142.84, 143.23, 144.16, 145.51, 147.41, 151.94, 155.36, 165.02, 167.51, 169.77, 172.26, 177.08. MALDI: calculé pour C101H154N12035: 2095.06, obtenu: 2095.70. Exemple 4 : Synthèse de l'agent chélatant tricatechol greffé directement avec un agent de ciblage de cellules de mélanome, APAG 1.9. ,H0 1 O N H il H2N 2 H H amine R 8 k) O H APAG 9-1 OH Schéma 1: Synthèse du composé APAG 9-1. j) EDCI, HOBt, Et3N, CH2C12, TA (température ambiante), 16h, k) H2, Pd 20% sur carbone, EtOH, TA, 4h. OBn O O H 2 I' H Composé 11 OBn A une solution de dérivé d'acide carboxylique 8 (0,2 g, 0,17 mmol, 1,0 éq.) dans 5 mL de dichlorométhane distillé, a été ajouté sous argon, le réactif de couplage BOP (0,1 g, 0,22 mmol, 1,3 éq. par acide). Après 5 min, on a ajouté l'amine R (86 mg, 0,18 mmol, 1,1 éq.) et de la N,N-diisopropyléthylamine (90 pl, 0,56 mmol, 3 éq. par amine) Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 40 ml de dichlorométhane ont été ajoutés et la phase organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1N (3 x 20 mL), de la saumure (2 x 20 ml) et de l'eau (2 x 20 mL), séchée sur MgSO4, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2-90/10) pour donner 11 sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 89%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) (ppm) 1.07-1.14 (m, 12H, N(CH2CH3)2) and CCH2CH2CH2NH), 1.31 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 2.64 (m, 4H, N(CH2CH3)2), 2.73 (m, 2H, CH2N(CH2CH3)2), 3.17 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 3.38-3.59 (m, 14H, CONHCH2 CH2N(CH2CH3)2, CONHCH2 and OCH2CH20), 5.05 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.12 (s, 6H, CH2-Benzyl), 6.10 (m, 1H, NH), 6.47 (m, 1H, NH), 7.09 (m, 6H, Artricatech°1-4-H and Arp'°ae°h°l D ti) 7.21-7.45 (m, 31H, CH2CONH and ArHBenzyl), 7.66 (m, 3H, Artr'°aiechol-6H), 7.71 (d, 1H, 9.2 Hz, Are-3-H), 7.97 (m, 4H, CH2CH2CH2NH and Are-4-H), 8.12 (m, 2 0 1H, CONH), 8.32 (m, 1H, CONH), 9.07 (s, 1H, Ar2-6-H), 9.47 (s, 1H, Ar2-8-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 (ppm) 11.54, 23.58, 31.82, 39.23, 39.42, 40.03, 47.22, 47.68, 51.35, 69.55, 69.71, 70.21, 70.42, 71.04, 113.21, 116.91, 122.91, 124.47, 124.37, 127.21, 127.43, 128.11, 128.42, 128.71, 130.02, 136.33 (J = 3.8 Hz), 143.81, 145.05, 146.71, 151.82, 155.42, 164.02, 165.20, 176.02. MALDI: calculée pour C96H107N10014: 1622.79, obtenue: 2 5 1622.60. H 2 OH APAG 9-1 A une suspension du composé 11 (0,24 g, 0,15 mmol, 1 éq.) dissous dans de l'éthanol (10 mL) a été ajouté du palladium sur charbon actif à 10% (48 mg, 0,45 mmol, 0,5 éq. par benzyle). Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 4 h. Ensuite, la solution a été filtrée à travers un bouchon de célite, concentré sous vide et purifiée par chromatographie par exclusion de taille (GE HealthCare, Sephadex LH2O, Me0H) pour donner le composé souhaité A (46%) sous forme d'un solide jaune. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.34-1.65 (m, 18H, CCH2CH2CH2NH, CCH2CH2CH2NH 10 and N(CH2CH3)2,), 3.35 to 3.59 (m, 24H, N(CH2CH3)2, CH2N(CH2CH3)2, CCH2CH2CH2NH and OCH2CH2), 3.91 (m, 2H, CONHCH2CH2N), 6.69 (dd, 3H, J= 7.89 and 7.89 Hz, Artricat"hol_4_//), 6.92 (m, 3H, Artncatech°1-5-1/), 7.19 (m, 3H, Artricatechol 6 ti), 7.84 (m, 1H, Ar2-7-H), 7.94 (m, 1H, Ar2-8-H), 8.33 (m, 1H, Ar2-5-H), 9.32 (s, 1H, Ar2-3- H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 8 7.66, 23.54, 29.32, 31.67, 34.31, 39.09, 39.39, 51.22, 15 69.28, 69.56, 69.75, 69.91, 112.53, 115.30, 117.25, 118.18, 124.48, 128.19, 129.96, 136.58, 140.81, 143.05, 143.69, 144.47, 145.81, 148.77, 155.96, 165.62, 169.97, 177.76. MALDI: calculée pour C54H701\40014: 1082.51, obtenue: 1083.49 [M+H]+, 1099.49 IM+OH . 2 0 Exemple 5 : Radiomarquage au technétium 99m des composés comprenant un agent chélatant de la formule suivante : en particulier les composés APAG22-1 et APAG9-1. Dans un flacon stérile, 2-4 mg du composé est dissous dans 1 mL d'eau pour préparation injectable. 300111_, d'une solution de chlorure stanneux préparée extemporanément (1 mg.mL-1, 1.311g) sont ajouté dans le flacon. 500 MBq de pertechnétate de sodium (Na99mTc04) fraîchement éluée sont ajouté dans le flacon. Le mélange est incubé pendant 20 minutes à température ambiante. Ensuite, 10011M d'ascorbate de sodium sont ajouté dans le flacon de réaction. Le pH de la solution radiomarquée est ensuite ajusté à pH=7 avec du NaOH (figure 1). Le contrôle de pureté du produit radiomarqué se fait par chromatographie sur papier selon le schéma présenté à la figure 2. Exemple 6 : Synthèse du composé APAG-53. Méthodes générales Pour la synthèse des produits intermédiaires et finaux, les réactions ont été effectuées sous atmosphère d'argon. Les solvants suivants ont été distillés par les agents de séchage indiqués: CH2C12 (CaH2), du THF (Na), CH3CN (CaH2) ou séchés sur 4 des tamis moléculaires. Tous les réactifs disponibles dans le commerce ont été utilisés sans purification supplémentaire. La chromatographie éclair sur colonne a été réalisée avec un 2 0 gel de silice (40-63 um) selon une technique standard. La chromatographie de perméation de gel a été réalisée avec Sephadex LH2O ® (GE Healthcare) selon une technique de gravitometry. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (1H, 13C) ont été enregistrés sur spectromètre 300 MHz. Les déplacements chimiques pour les spectres 1H et 13C sont enregistrés en parties par million et sont calibrés pour les pics solvants 25 résiduels (CHC13: 1H 7,26 ppm, 13C 77,16 ppm, MeOH:. 1H 3,31 ppm, 13C 49.00 ppm et après l'article de Gottlieb et al, JOC, 62, 7512-7515). Les multiplicités sont indiquées par s (singulet), BS (singulet large), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet) et m (multiplet). Les constantes de couplage, J, sont signalés en Hertz. La masse exacte a été mesurée sur spectromètre de masse couplant une source d'ionisation laser assistée par une matrice (MALDI-TOF MS). Les composés ont été obtenus en suivant les méthodes de l'article G Lamanna et al., Biomaterials, 2011, 32, 8562-8573. O 0 O 11 (3 tBuO2Co-rs 12 Schema 1: Synthèse des intermédiaire tosylés 12 et 13. 1) pTsCl, Et3N, CH2C12, 0°C à TA Composé 12 O OTs 12. Une solution de chlorure de para-toluène (22,3 g, 105 mmol) dans le THF (35 mL) a été ajoutée goutte à goutte à une solution d'éther de méthyle tétraéthylèneglycol (20,0 g, 96 mmol) et NaOH (6,7 g, 166 mmol) dans un mélange d'THF/H20 (135 mL/45 mL) à 0 ° C. Après 1 h d'agitation à 0 ° C, on a laissé la réaction se réchauffer à température ambiante et celle-ci a été agitée pendant 20 heures additionnelles. La solution a ensuite été versée dans 200 ml de saumure et les matières volatiles ont été évaporées. Le mélange obtenu a été extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane et les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression 2 0 réduite. On a purifié l'huile et par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane / méthanol (98/2). Le composé 12 est obtenu sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 96%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 2.39 (s, 3H, ArCH3), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.64 to 3.47 (m, 14H, OCH2CH2O), 4.11 to 4.08 (m, 2H, ArSO2OCH2), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 2H, 2 5 Ar-3,5-H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 21.78, 59.14, 68.80, 69.45, 70.66, 70.73, 70.86, 72.07, 128.10, 129.99, 133.19, 144.96. Composé 13 tBuO2C C40Ts A une solution d'hydroxy-ester dPEG TM 8-tert-butyle (1,00 g, 2,0 mmol) dans 20 ml de CH2C12 à 0 ° C sont ajoutés successivement 840 mL (6,0 mmol, 3,0 éq.) de NEt3 et 570 mg (3,0 mmol, 1,5 éq.) de chlorure de paratoluènesulfonyle. Après 40 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec 70 ml de CH2C12. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle / méthanol 95/5-90/10 d'éthyle) pour obtenir 13 sous forme d'huile incolore avec un rendement de 70%. 1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 (ppm) 1.44 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, 3J= 6.6 Hz), 3.58-3.73 (m, 32H), 4.16 (t, 2H, 3J= 4.9 Hz), 7.34 (2H, AA' part of an AA'BB' system), 7.81 (2H, BB' part of an AA'BB' system). 13C NMR (75 MHz, CDC13): 8 (ppm) 21.14, 27.65, 35.84, 66.40, 68.15, 69.00, 70.08, 79.78, 127.46, 129.47, 132.74, 144.32, 170.20. MALDI: calculée pour C1OH2OLi05: 227.15, obtenue: 227.08; calculée pour C26H44LiO12S: 587.27, obtenue: 587.13. 02N Triphenylphosphine Phtalimide NH 02N HBr 44% Refluxed 6H 3.Br NH3 Amino-metronidazole 02N OH Metronidazole C6H9N303 M = 171.16 g/mol THF 0°C at 90°C overnight 2 0 Schema 2 : Voie synthétique pour l'obtention d' amino-métronidazole Le dérivé métronidazole (amino-métronidazole) a été obtenu en suivant les méthodes de l'article: M.Bertinaria et al., Drug Dev. Res., 2003, 60, 225-239. Pd/C 10% sous hydrogène Ethanol absolut 15,CO, / KI Acetone à reflux toute la nuit C: Co Acetone à reflux .) Co OMe CO CO toute la nuit °) C Co c') c'D Co :;) 152CO, / KI o) 41 42 TFA il CH2Cl2 anhydre 1h30 T.A. 'D Co BOP DIPEA ) xl CH2Cl2 anhydre oD 4h T.A. 44 Co ii NaOH Me0H / H20 C. 1h30 C' DIPEA BOP Co 2) CH2C12 anhydre 6h T.A. C° °0 co ) co Co 0D c (0:Co Co° C c: 1) 43 TFA CH2C12 anhydre oD C Co toute la nuit T.A. CH2C12 / THE D Co NEt, T.A. 3h C C Co C.° Co APAG-53 Schema 3: Voie synthétique pour APAG-53 Composé 14 14 Une solution de gallate de méthyle (20,0 g, 109 mmol), BnBr (14,2 mL, 119 mmol), KHCO3 (32,4 g, 324 mmol) et KI (0,1 g, 0,60 mmol) dans du DMF (100 ml), est agitée pendant 4 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 1 L d'eau et de l'acide sulfurique est ajouté, jusqu'à obtention d'un pH neutre. La couche aqueuse est ensuite extraite 3 fois avec 150 ml de CH2C12. Les phases organiques combinées sont réunies, lavées trois fois avec 50 mL de saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et les volatiles sont évaporés. Le solvant est éliminé par évaporation et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12/Me0H (98/2) pour donner une huile jaune. Le matériau brut est évaporé plusieurs fois avec du dichlorométhane. Le résidu obtenu est filtré et lavé avec de l'éther de pétrole pour fournir 14 sous forme de solide blanc avec 70% de rendement. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) Ô 3.83 (s, 3H, COOCH3), 5.18 (s, 2H, Ar2OCH2), 7.13 (s, 2H, Ar1-2,6-H), 7.31 (m, 3H, Ar2-3,4,5-H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar2-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) Ô 51.2, 73.8, 108.8, 125.0, 127.8, 128.0, 128.5, 137.2, 138.2, 150.5, 167.1. Composé 41 )- o 0/--\0/-\0/-\0/--\o/--\o/--\o/-% 41 A une solution de dérivé de diphénol 14 (0,3 g, 1,08 mmol), le composé tosylé 13 (1,5 g, 2,4 mmol, 2,2 éq.), K2CO3 (0,9 g, 6,6 mmol, 6,0 éq.) et KI (17 mg, 0,11 mmol, 0,1 éq.) dans l'acétone (30 mL) a été agité pendant une nuit à 65 ° C. Le mélange réactionnel a été filtré sur célite et le solvant a été évaporé. Le produit brut obtenu a été dilué dans du dichlorométhane (50 ml) et lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et avec de la saumure. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation du solvant, le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice 2 0 (dichlorométhane / méthanol 98/2-97/3) pour donner 41 sous forme d'huile incolore avec un rendement de 63%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô 1.42 (s, 18H, CH2COOC(CH3)3), 2.51 (t, J = 6.5 Hz, 4H, CH2COOC(CH3)3), 3.55 to 3.72 (m, 60H, OCH2CH2O), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 4H, OCH2CH2O), 3.89 (s, 3H, COOCH3), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H, ArOCH2CH2), 5.08 (s, 2H, 2 5 ArOCH2-Benzyl), 7.27 to 7.35 (m, 5H, ArBenzY1-3,4,5-H and Ar-2,6-H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H, ArBenzY1-2,6-H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 28.0, 36.2, 52.1, 66.8, 68.6, 69.5, 70.3, 70.45, 70.5, 70.55, 70.8, 74.8, 80.4, 108.4, 125.1, 127.8, 128.1, 128.35, 137.7, 141.9, 152.25, 166.5, 170.9. Composé 42 \--\0/--\0/-\0/-\0/-\0/-\0/-\0/-\0/-\ 0 r 42 A une solution du composé benzyle 41 (0,85 g, 0,7 mmol) dissous dans de l'éthanol absolu (15 ml), a été ajouté du palladium activé sur charbon à 10% (2 éq.). Le mélange a été agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 16 h. Le produit a été filtré à travers un bouchon de célite et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2-95/5) pour donner 42 sous forme d'huile incolore avec un rendement de 98%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô 1.41 (s, 18H, CH2COOC(CH3)3), 2.49 (t, J = 6.6 Hz, 4H, CH2COOC(CH3)3), 3.55 to 3.70 (m, 60H, OCH2CH2O), 3.85 to 3.90 (m, 7H, OCH2CH2O and COOCH3), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 4H, ArOCH2CH2), 7.34 (s, 2H, Ar-2,6-H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 28.0, 36.2, 52.0, 66.9, 69.4, 70.35, 70.5, 70.55, 70.7, 80.5, 110.4, 120.4, 142.1, 146.2, 166.7, 170.9. Composé 43 ° /°\_/°\_/°\_A__/°\__/°\_/°\__/°3-° ./ °\°°\°\°me \-\0/-\0/-\0/-\0/-\0/-\0/-\0/-\oni_o ° Pour une solution équimolaire de dérivé phénolique (42) (0,75 g, 0,66 mmol) et de dérivé tosylé 12 (0,27 g, 0,66 mmol) dans 10 ml d'acétone, on a ajouté du K2CO3 (0,27 g, 2 mmol, 3 éq.). Le mélange réactionnel a été agité à 60 ° C pendant la nuit. Après filtration sur célite, le solvant a été évaporé et le résidu a été dilué dans du dichlorométhane (50 OH 4320 mL). La couche organique a été lavée deux fois avec une solution saturée de NaHCO3, puis avec de la saumure, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2-95/5) pour donner 43 sous forme d'huile jaune pâle avec 75% de rendement. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô 1.42 (s, 18H, CH2COOC(CH3)3), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 4H, CH2COOC(CH3)3), 3.36 (s, 3H, OCH2CH2OCH3), 3.50-3.54 (m, 2H, OCH2CH2O), 3.60 to 3.70 (m, 70H, OCH2CH2O), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H, OCH2CH2O), 3.83 to 3.88 (m, 7H, OCH2CH2O and COOCH3), 4.15 to 4.23 (m, 6H, ArOCH2CH2), 7.28 (s, 2H, Ar-2,6-H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 28.1, 36.2, 52.1, 59.0, 66.9, 68.8, 69.4, C63H114K029: 1373.74, obtenue: 1373.78. Composé 44 0,N._.. 'N \ _20 \ _JO\ __/0 \ __A_A__A__/ j--NH o \__A_A_ me A_, \--V-V-V-V-V-V-V-% 70.35, 70.5, 70.55, 70.65, 70.8, 71.9, 72.4, 80.4, 109.0, 125.0, 142.5, 152.1, 166.6, 170.9. pour MALDI: calculée pour C63H114Na029: 1357.74, obtenue: 1357.80, calculée 44 A une solution de composé 43 (0,16 g, 0,12 mmol) dans 4 ml de CH2C12 à 0 ° C a été ajouté goutte à goutte 2 ml (grand excès) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel 2 0 a été agité lh à température ambiante sous argon, puis les substances volatiles sont évaporées à sec. Le produit brut sous forme d'acide a été obtenu sous la forme d'une huile incolore et utilisé sans autre purification. A une solution de dérivé d'acide carboxylique (0,14 g, 0,11 mmol, 1 éq) dans 5 mL de dichlorométhane distillé, a été ajoutée sous argon, le réactif de couplage BOP (0,13 g, 0,3 mmol, 2,6 éq. par acide). Après 30 min, on a 25 ajouté amino-métronidazole (0,12 g, 0,25 mmol, 2,2 éq.) et de N,N-diisopropyléthylamine (180 pl, 1 mmol, 4 éq. Par amine) Le mélange réactionnel a été agité 6h à température ambiante. 50 ml de dichlorométhane a été ajouté et la couche organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1N (3 x 20 ml) et de la saumure (3 x 20 mL), séché sur MgSO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne LH (dichlorométhane) pour donner 44 comme une huile brun pâle avec 75% de rendement. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 2.44 (t, J = 5.5 Hz, 4H, CH2CONH), 2.53 (s, 6H, CH3), 3.32 (s, 3H, OCH2CH2OCH3), 3.60 to 3.72 (m, 76H, OCH2CH2O and NHCH2CH2N), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H, OCH2CH2O), 3.83 to 3.89 (m, 7H, OCH2CH2O and COOCH3), 4.15 to 4.21 (m, 6H, ArOCH2CH2), 4.46 (t, J = 6.3 Hz, 4H, NHCH2CH2N), 7.18 (m, 2H, NHCH2CH2N), 7.28 (s, 2H, Ar-2,6-H), 7.96 (s, 2H, ArNitm-H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 14.1, 36.4, 39.0, 45.2, 52.1, 59.0, 66.8, 68.8, 69.5, 70.1 (J = 6.6 Hz), 70.35, 70.45, 70.5, 70.55, 70.6, 70.75, 71.9, 72.3, 108.9, 125.0, 132.7, 142.5, 152.1, 166.5, 172.8. MALDI: calculée pour C67H117N8027: 1469.66, obtenue: 1469.90, calculée pour C67H115N8029: 1498.66, obtenue: 1498.89, calculée pour C641113NaN8031: 1549.66, obtenue: 1549.87. Composé 45 45 0,N \ N 2 0 A une solution du composé 44 (0,14 g, 0,09 mmol) dans un mélange méthanol / eau 3/1 (4 ml) a été ajouté de l'hydroxyde de sodium (18 mg, 0,45 mmol, 5 éq.). Le mélange réactionnel a été agité 2h à 85 ° C et arrêté. Le mélange a été évaporé à sec et on a ajouté 30 ml de dichlorométhane. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut sous forme d'acide a été obtenu sous la 2 5 forme d'une mousse rouge et utilisé sans autre purification. A une solution de dérivé d'acide carboxylique (0,1 g, 0,07 mmol, 1 éq) dans 7 ml de dichlorométhane distillé, a été ajouté sous argon, le réactif de couplage BOP (38 mg, 0,09 mmol, 1,3 éq. par acide). Après 30 min, on a ajouté 1,3 mono-NHBoc-propyl-amine (14 mg, 0,08 mmol, 1,2 éq.) et de N, N-diisopropyléthylamine (30 ul, 0,16 mmol, 2 éq. Par amine) Le mélange réactionnel a été agité 6h à température ambiante. 40 ml de dichlorométhane a été ajouté et la couche organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1N (3 x 20 mL), de la saumure (3 x 20 ml) et d'eau (20 mL), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne LH (dichlorométhane) pour donner 45 sous forme d'une huile brun pâle avec 64% de rendement. 1H NMR (300 MHz, CDC13) Ô 1.41 (s, 9H, NHCOOC(CH3)3), 1.67 (m, J = 5.1 Hz, 2H, NHCH2CH2CH2NH), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 4H, CH2CONH), 2.49 (s, 6H, CH3), 3.18 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH), 3.32 (s, 3H, OCH2CH2OCH3), 3.41 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH), 3.60 to 3.72 (m, 76H, OCH2CH2O and NHCH2CH2N), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H, OCH2CH2O), 3.82 (t, J = 4.7 Hz, 4H, OCH2CH2O), 4.12 to 4.20 (m, 6H, ArOCH2CH2), 4.42 (t, J = 6.3 Hz, 4H, NHCH2CH2N), 5.12 (t, J = 5.1 Hz, 1H, NHCH2CH2CH2NH), 7.12 to 7.18 (m, 4H, Ar-2,6-H and NHCH2CH2N), 7.51 (m, 1H, NHCH2CH2CH2NH), 7.91 (s, 2H, ArNn'-1-/) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 14.1, 28.2, 36.4, 39.1, 45.1, 59.0, 66.8, 68.8, 69.65, 70.1 (J = 5.0 Hz), 70.35, 70.45, 70.5, 70.55, 70.6, 70.7, 71.9, 72.2, 79.2, 106.8, 129.7, 133.2, 152.2, 166.6, 172.8. MALDI: calculée pour C69H119N10030: 1569.86, obtenue: 1569.97, calculée pour C74H131N8028: 1610.86, obtenue: 1611.06, calculée pour 2 0 C74H129N8030: 1640.86, obtenue: 1641.05, calculée pour C74F1127NaN10032: 1691.86, obtenue: 1692.0. Composé APAG-53 \-\0/-\0/-\0/-\0/\0/-\0/-\0/-% APAG-53 A une solution du composé 45 (70 mg, 0,04 mmol) dans 4 ml de CH2C12 à 0 ° C a été ajouté goutte à goutte d'acide trifluoroacétique (110 pl, 1,26 mmol, 30 éq.). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante sous argon, puis les substances volatiles sont évaporées à sec. Le produit brut sous forme d'acide a été obtenu sous la forme d'une huile brune et utilisé sans autre purification. A une solution de dérivé d'amine (0,08 g, 0,04 mmol, 1 éq) dans un mélange de dichlorométhane / tétrahydrofurane (3/5), a été ajouté sous argon, de la triéthylamine (30 ilL, 0,23 mmol, 6 éq.). Après 30 min, on a ajouté l'isothiocyanate de la fluorescéine FITC (26 mg, 0,04 mmol, 1,1 éq.). Le mélange réactionnel a été agité 3h à température ambiante et les volatiles ont été évaporés à sec. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne LH (une fois avec du méthanol et un autre avec du dichlorométhane) pour donner APAG-53 sous forme d' une mousse orange avec 49% des rendements. 1H NMR (300 MHz, MeOD) Ô 1.98 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH), 2.41 (t, J = 5.8 Hz, 4H, CH2CONH), 2.53 (s, 6H, CH3), 3.38 to 3.42 (m, 5H, NHCH2CH2CH2NH and OCH2CH2OCH3), 3.50 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH), 3.58 to 3.85 (m, 78H, OCH2CH2O and NHCH2CH2N), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH2CH2O), 4.20 to 4.26 (m, 6H, ArOCH2CH2), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 4H, NHCH2CH2N), 6.52 (dd, J = 2.3 and 8.7 Hz, 2H, 2 0 ArFiTc-H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 2H, ArFiTc-1/), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArFiTc-1/), 7.23 (s, 4H, Ar-2,6-H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArFiTc-H), 7.79 (m, 1H, ArFiTc-1/), 7.98 (s, 2H, ArNni.°-1/), 8.18 (m, 1H, ArFiTc-1/) ; 13C NMR (75 MHz, MeOD) Ô 28.2, 35.5, 37.9, 44.9, 57.2, 66.0, 68.1, 68.9, 70.1, 70.35, 70.45, 70.5, 70.55, 70.6, 70.7, 71.0, 71.8, 79.2, 101.8, 105.9, 109.6, 111.95, 118.8, 124.0, 128.5, 131.2, 137.2, 140.1, 150.6, 151.8, 152.1, 159.3, (:)N--____('N N-k .0 \ ____A-A_A_A_A____A-Aj-NH 07 HN S HN 167.1, 169.0, 172.6, 180.4. MALDI: calculée pour C91H135NiiS032: 1927.15, obtenue: 1927.0. Exemple 5 : Dérivés dinitré. 02N CI c) et cl) 4 Schéma 1: Synthèse de 4. a) H2504, Me0H, reflux, 4h ; b) Composé 1, DIPEA, DMF, T.A., 16h ; c) NaOH, Me0H/eau, reflux, 2h; f) Composé 3, BOP, DIPEA, CH2C12, T.A., toute la nuit. Composé 1 CI A une solution de 4-chloro-3,5-dinitrobenzoïque (2,0 g, 8,13 mmol) dissous dans du méthanol (10 ml) a été ajouté de l'acide sulfurique concentré (1 ml). Le mélange a été agité pendant 4h à reflux et mis dans la glace pendant lh. Le produit brut a été filtré, lavé avec de l'éther de pétrole (3 x 20 ml) et séché sous vide pour obtenir 1 sous forme de solide blanc avec un rendement de 98%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4.02 (s, 3H, COOCH3), 8.61 (s, 2H, ArH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 52.5, 125.3, 132.6, 137.1, 142.1, 163.8. Composé 2 NO2 0 NH \--0 O O NO2 2 A une solution de mono-Nt-Boc-amido-dPEGTM3-amine (1,0 g, 3,12 mmol, 1,1 éq) dans 10 ml de dichlorométhane distillé, a été ajoutée sous argon, N, N-diisopropyléthylamine (0,28 ml, 1,56 mmol, 0,5 eq. par amine) Après 30 min, on a ajouté le composé 1 (0,74 g, 2,84 mmol, 1,0 éq.). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 100 ml de saumure a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec de l'éther éthylique (3 x 40 ml). La couche organique a été lavée avec une solution d'acide 2 0 chlorhydrique 1N (2 x 40 ml) et de la saumure (2 x 40 mL), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 100 à 98.5/1.5) pour donner 2 sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 92%. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 1.42 (s, 9H, NHCOOC(CH3)3), 1.73 (m, J = 6.1 2 5 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOO), 1.94 (m, J = 6.2 Hz, 2H, ArH-NHCH2CH2CH2), 3.10 to 3.18 (m, 4H, NHCH2CH2CH2), 3.50 to 3.70 (m, 12H, OCH2CH2O and OCH2CH2CH2), MeO 3.95 (s, 3H, COOCH3), 4.94 (m, 1H, NHCOOC(CH3)3), 8.75 (s, 2H, ArH) 9.25 (m, 1H, ArH-NHCH2) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 38.5, 46.3, 52.6, 69.6, 70.15, 70.2, 70.4, 70.5, 70.8, 78.8, 115.3, 133.0, 136.9, 142.0, 155.9, 163.8. Composé 4 4 A une solution du composé 2 (0,2 g, 0,36 mmol) dans un mélange méthanol / eau 4/1 (5 ml) a été ajouté de l'hydroxyde de sodium (51 mg, 1,8 mmol, 5 éq.). Le mélange réactionnel a été agité 2h à 85 ° C et arrêté. Le mélange a été évaporé à sec et on ajoute 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut sous forme d'acide a été obtenu sous la forme d'une mousse orange et utilisé sans autre purification. A une solution de dérivé d'acide carboxylique (0,12 g, 0,23 mmol, 1,0 éq) dans 5 mL de dichlorométhane distillé, a été ajouté sous argon, le réactif de couplage BOP (0,13 g, 0,29 mmol, 1,3 éq. par acide). Après 30 min, on a ajouté dérivé d'aniline 3 (WO 2009037229) (76 mg, 0,25 mmol, 1,1 éq.) Dilué dans 0,5 ml de N-N'-diméthylformamide et le N, N-diisopropyléthylamine (90 pi , 0,5 mmol, 2 éq. par amine) Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à 2 0 température ambiante. 40 ml de dichlorométhane a été ajouté et la phase organique a été lavée avec une solution d'chlorhydrique 1N d'acide (2 x 20 ml), de la saumure (2 x 20 ml) et de l'eau (1 x 20 mL), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel aluminium neutre (dichlorométhane / méthanol 99,5-0,5 à 99/1) pour donner 4 sous forme d'une huile jaune 2 5 pâle avec un rendement de 62%. Le composé 4 peut être utilisé comme synthon pour former une molécule ou un groupe radiolabélisable R selon l'invention. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Ô 1.33 (s, 9H, NHCOOC(CH3)3), 1.52 (m, J = 6.6 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOO), 1.84 (m, J = 6.0 Hz, 2H, ArH-NHCH2CH2CH2), 2.91 (q, J = 6.6 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHC00), 3.03 (q, J = 6.0 Hz, 2H, ArH-NHCH2CH2CH2), 3.40 to 3.55 (m, 12H, OCH2CH2O and OCH2CH2CH2), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2CH), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H, CH2CH), 6.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H, NHCOOC(CH3)3), 7.30 to 7.50 (m, 6H, Arn'H and Ar2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar2H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H, ArF"'H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Arn'H), 8.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H, ArH-NHCH2), 8.88 (s, 2H, Ar1H), 9.71 (s, 1H, Ar2H-NHCOO), 8.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H, Ar2H-NH-Ar1H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) Ô 30.1, 30.8, 31.7, 39.1, 47.4, 48.5, 67.4, 69.8, 70.8, 71.4, 71.45, 71.5, 71.55, 79.1, 120.4, 121.2, 121.9, 122.9, 127.0, 128.9, 129.5, 133.0, 135.2, 136.9, 138.7, 142.7, 145.7, 155.2, 157.3, 163.0. Exemple 7 : Radiomarquage à l'indium 111 des composés comprenant un agent chélatant DOTA, en particulier les composés AP070 et AP071. Dans un flacon stérile, 2 mg du composé est dissous dans 1 mL d'eau pour préparation injectable. 0.3 mL de tampon citrate 50 mM(pH=5.5) sont ajouté dans le flacon. Le chlorure d'indium 111 (185 à 370 MBq dans 0.5 mL) est ensuite additionné au flacon précédent. La solution est incubée pendant 1 heure à température ambiante sur un agitateur. Après incubation, la solution est purifiée sur une colonne sephadex PD-10 (GE) préalablement conditionnée avec la solution de tampon citrate 50mM puis éluée avec ce même tampon. Les différents éluâts sont récupérés dans des tubes de 5 mL. Une chromatographie sur couche mince (ITLC-SG) est réalisée sur l'ensemble des éluâts obtenus. Les solutions ayant une pureté radiochimique supérieure à 98% sont mélangés, filtrées (0.24m) et sont utilisées pour les tests in vivo. Le contrôle de pureté du produit radiomarqué se fait par chromatographie sur papier selon le schéma présenté à la figure 2. Exemple 8 : Résultats in vivo 8.1 Modèle animal utilisé : Souris C57B16 porteuses de xénogreffes de mélanome murin (lignée B 16F0) obtenues par injection sous-cutanée de 300 000 cellules suspendues dans 100 ill de millieu de culture RPMI sont injectées en sous cutané au niveau du dos. L'expérimentation est réalisée lorsque les tumeurs sont palpables, soit 10 jours environ post-25 greffe. Toutes les expérimentations (greffe tumorale, injection et imagerie) sont réalisées sous anesthésie gazeuse par isoflurane / oxygène (2,5%/2.5%). 8.2. Injection des solutions radio-marquées : Injection de 50 à 100 micro-litres de la solution radio-marquée, d'une activité maximale de 20 MBQ, par injection intra-veineuse directe (veine caudale). L'activité de la seringue vide après injection + compresse est mesurée également pour calculer l'activité réelle injectée (Ac réelle injectée = Ac seringue pleine normalisée - activité (seringue vide et compresse) normalisée. La normalisation consiste à calculer l'activité théorique à un même temps choisi comme référence (par exemple le temps de l'injection). Les mesures sont faites sur un activimètre à usage médical (Medisystem©) calibré régulièrement. 8.3 Protocole d'imagerie : L'imagerie scintigraphique est réalisée à l'aide d'un micro-5 imageur SPECT-CT dédié petit animal (BIOSCANTM). Une image planaire scintigraphique est réalisée immédiatement après l'injection pour vérifier l'absence de stase intra-caudale. Dans le cas d'une stase, la souris sera sacrifiée à des temps tardifs (24 ou 48 h). Des images statiques scintigraphiques peuvent être réalisées à 2h, 4h, 24h et 48h (Imageur micro-SPECT-CT BIOSCAN©). 8.4 Etude quantitative de la fixation tumorale et de la biodistribution du composé radio-marqué : se fait ex-vivo par comptage gamma des différents prélèvements, à l'aide 2 0 d'un compteur à puits gamma à usage médical régulièrement calibré pour les isotopes utilisés (Tc-99m et In-111). Les animaux sont euthanasiés selon les protocoles admis par le comité d'éthique animal à 2h, 4h 24h ou 48h. Les organes principaux sont prélevés (cerveau, rate, reins, poumons, coeur, tube digestif, foie) ainsi qu'un fragment de peau, muscle, os et un prélèvement de sang et la tumeur en totalité. Chaque prélèvement est pesé 25 et fait l'objet d'un comptage de son activité gamma dans un compteur à puits passeur d'échantillons dédié à usage médical et calibré pour les radioéléments utilisés. La carcasse de l'animal est également pesée après séparation de la queue ; ces prélèvements sont incinérés et leur activité gamma est également mesurée. De même sont mesurées l'activité gamma des échantillons contenant la totalité des recueils d'urine ainsi que les selles. 3 0 L'activité de chaque prélèvement est normalisée (par rapport à l'heure de l'injection), et le ratio de l'activité de chaque prélèvement est calculé par rapport à l'activité totale injectée (= la somme de l'ensemble des activités mesurées sauf celle de la queue), exprimée en % par gramme de tissu, permettant le calcul du ration de l'activité présente dans la tumeur 0 par rapport au principaux organes (foie, reins, poumons et sang). Le calcul du % de l'activité éliminée est calculé. On calcule les moyennes de chaque donnée sur l'ensemble des souris dont les données sont exploitables, ainsi qu'après avoir éliminé les animaux présentant une élimination urinaire trop rapide ( > à 50% à 2h ou 75% à 4h, ainsi que les souris présentant des tumeurs > à 2g, car l'existence d'une nécrose peut fausser le calcul du ratio de fixation dans la tumeur). Les données de biodistribution des différents composés dendrimères couplés au ligand IFC01102 (également nommé amine R) et à un agent chélatant sont comparées à celles du ligand seul couplé à l'agent chélatant DOTA (composé AP045) et radiomarqué par le même radioélément. 5 8.5 Résultats concernant le composé APAG9-1 (radiomarqué au Tc99m) La pureté radiochimique est supérieure à 95 %, d'après le profil chromatographique réalisé comme décrit précédemment (exemple 5). 12 animaux ont été injectés. L'activité moyenne injectée est de 3,5 ± 2,4 MBq. 2 animaux ont été euthanasiés à 2h, 4 à 24 h et 48 h post-injection. Des exemples d'image planaire immédiatement post-injection et 2 heures post-injections sont illustrés à la figure 3. Les données quantitatives de biodistribution effectuées sur 10 animaux sont consignées dans le tableau suivant : , 2t, pry.,t o./ 4i1 pe,'.,21 IV 24 h p IV 4 pu..,L ;V 1. : , I L ' - L I POiCr i i _ _ __ :::1_ .1 - - 21_ :21 . . - I I- .....7:1.) ..., 1 _ 01 ,_ ' -I ,...10L. Li_ L F2L .1 I _, -_ 01 I 1 1.4.IL U. rL" Iii, , ' L . i ..HDO L ! , 1 '.1:1L - ...,iu_fl..L. 8.6 Résultats concernant le composé APAG22-1 (radiomarqué au Tc99m) 1 La pureté radiochimique est supérieure à 99 %, d'après le profil chromatographique réalisé comme décrit précédemment (exemple 5). 16 animaux ont été injectés. L'activité moyenne injectée est de 4,16 ± 1,31 MBq 3 animaux ont été euthanasiés à 2h, 4 à 4h, 24 h et 48 h post-injection. Des exemples d'image planaire immédiatement post-injection et 2 heures post-injections sont illustrés à la figure 4. Les données quantitatives de biodistribution effectuées sur 15 animaux sont consignées dans le tableau suivant : Une seconde série de données est présentée, en éliminant les résultats concernant les souris ayant présenté une élimination urinaire trop rapide ou une tumeur trop grosse comme décrit précédemment dans la méthode : 15 Le maximum de captation tumorale est observé 2 heures après l'injection IV, avec les ratio par rapport au foie, poumons, reins et sang les plus élevés. Par comparaison à la biodistribution du ligand seul (AP045), on voit que l'élimination est beaucoup plus importante à 24 heures et 48 heures, et que le rapport Tumeur sur Foie et beaucoup plus fort, témoignant d'une captation non spécifique dans le foie beaucoup plus 20 faible. A deux heures post-IV, le taux de captation dans la tumeur est plus élevé. 8.7 Résultats concernant le composé AP045 radiomarqué à l'indium111 2 séries d'expérimentations ont été faites. La pureté radiochimique est supérieure à 99 %, d'après le profil chromatographique réalisé comme décrit précédemment (exemple 6). 77E-C 52E-0:10 2 17 animaux ont été injectés. L'activité moyenne injectée est de 2,45 ± 1,5 MBq 4 animaux ont été euthanasiés à 4h, 7 à 24h, 6 à 48 h post-injection. Des exemples d'image planaire immédiatement post-injection et 2 heures post-injections sont illustrés à la figure 5. Les données quantitatives de biodistribution effectuées sur 17 animaux sont consignées dans le tableau suivant : 2.1> lh 24W IV _L:?-IV :- 3SE..01 +-01 1,816834-M3 7,23E - Le maximum de captation tumorale est observé 24 heures après l'injection IV, avec un ratio par rapport au foie supérieur à 1 ; par contre, l'activité dans les reins est encore importante avec un ratio tumeur rein défavorable. 8.8 Résultats concernant le composé AP071 (radiomarqué à l'indium 111) La pureté radiochimique est supérieure à 95 %, d'après le profil chromatographique réalisé comme décrit précédemment (exemple 6). 16 animaux ont été injectés. 1 souris est décédée 30 minutes après l'injection (cause inconnue, mais probablement liée à l'anesthésie). L'activité moyenne injectée est de 3,14 ± 0,45 MBq 2 animaux ont été euthanasiés à 2h, 3 à 4h, et 4 à 24 h et 48 h post-injection. Des exemples d'image planaire 2 heures post-injection et 4 heures post-injections sont illustrés à la figure 6. Les données quantitatives de biodistribution effectuées sur 13 animaux sont consignées dans le tableau suivant : 3 - pu:, Pb. 1,1 4-E (Al ô Une seconde série de données est présentée, en éliminant les résultats concernant deux souris ayant présenté une élimination urinaire trop rapide (>50% à 2h, > à 75 % à 4h): La captation tumorale 4 heures après l'injection IV est très élevée, avec des ratios par rapport au foie, poumons et sang élevés. Par comparaison à la biodistribution du ligand seul (AP045), on voit que la captation tumorale est bien plus élevée, tout en conservant des fixations non spécifiques élevées et une élimination rapide. 8.9 Résultats concernant le composé AP070 (radiomarqué à l'indium 111) La pureté radiochimique est supérieure à 95 %, d'après le profil chromatographique réalisé comme décrit précédemment (exemple 6). 5 animaux ont été injectés lors d'une première expérimentation et euthanasiés à 2h, 4h ou 24h, ; 16 animaux ont été injectés lors d'une seconde expérimentation, sous restriction hydrique (pas d'accès à la boisson 30 minutes avant l'injection et jusqu'à 3 heures post-injection) et euthanasiés à 2h, 4h, 48h. Des exemples d'image planaire 1 heure post-injection et 2 heures post-injections sont illustrés à la figure 7. Les données quantitatives de biodistribution recueillies chez 20 animaux présentant une élimination urinaire faible spontanément ( Exemple 9 : Caractérisation du ganglion sentinelle 9.1 Protocole d'imagerie : L'imagerie scintigraphique est réalisée à l'aide d'un micro-5 imageur SPECT-CT dédié petit animal (BIOSCANTM). Une image planaire scintigraphique est réalisée immédiatement après l'injection pour vérifier l'absence de stase intra-caudale. Des images statiques scintigraphiques peuvent être réalisées à 2h, 4h, 24h et 48h (Imageur micro-SPECT-CT BIOSCAN©). 9.2 Protocole pre-clinique: Injection en intra-dermique dans le coussinet de la patte inferieure d'une souris nude de 1 à 20 microlitres d'une suspension de dendrimeres radiomarques avec une seringue hypordermique. Une image scintigraphique planaire de la souris corps entier est réalisée 5 minutes après injection pour vérifier l'absence de passage sanguin du compose. Acquisition d'images tomographiques (SPECT) toutes les 30 minutes pour suivre le drainage lymphatique du composé et déterminer le délai de disparition du signal dans le ganglion poplité. 9.3.a Injection du composé X1 marqué au Tc99m (molécule de génération 2) p. 2-, T -U01. 5 X1 Le composé X1 est synthétisé selon une méthode similaire à la synthèse du composé ci- dessous publiée dans WO 2008/043911, en modifiant simplement la longueur des chaînes PEG. 6 COOCH, CO,CH, /'-OH OH OH \ Tact, Na0H Co THF/eau cro oTs errc, HI, It,00, HO HO OH O 0 K,CO3. DMF,80°C 2. THF, 0°C CO (o-O 3.TMSBrOHCI, Ç-0, Co pi 2. LiA11-14 THF, 0°C O CHy OH, 0 ré -% ° 0,c' 1.0 0'DH° 0 (--() 0 0, o rOH o -o o_) 0 0 °Y-'« id ---r° y y 0 0 C1-1,01,NEt, -2, CHy a OL.2,...y. CH, ÇOjo- 0 o C 0 r-cno- co 1) DOC, DMAP, CH.,01 anhydre HO 2) Fel(PPh,)2,K,O0,, tdeOH 7 Nu o PFP B Ha H orr 2-i Nu NH. 01 blifolb R nO H . i S C N I La synthèse du composé 30 est détaillée à l'Exemple 3. 9.3.b Injection du composé APAG4 (génération 1) marqué à l'indium111 H JL 9.3.c Injection intradermique du composé AP034 marqué au Tc-99m 8 HO HO Les chaînes PE(]-tosylées et gallate-PEG-0Me nécessaires pour l'obtention composé APO 34 ont été obtenues en suivant les procédures de l'article G.Lamanna et al.., Biomatériaux, 2011, 32, 8562-8573. Après la saponification de l'ester de gallate-PECi°Me, l'huile jaune pâle a été dissoute dans du CH2C1.2 sec avec le Agent de chélationcatéchol amine (amine 12 obtenue dans l'article A.Bertin et al., New J. Chem., 2010, 34, 267-275) pour une réaction de couplage peptidique en présence d'EDCI, DMAP et de 1 0 DIPEA. Après 48h, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2C12/Me0H 95/5-90/10) pour donner une huile jaune pâle (65%). Ensuite, une déaltylation finale à l'aide de Pd (P.Ph3) 4 et NaBH4 dans du THE sec permet l'obtention du composé AP034 "Catechol Agent de chélation-gallate-PEG-01\., L" sous forme d"huile jaune avec un rendement de 58%. 15 Les composés X1 et AP034 euvent être radiomarqués selon le protocole détaillé dans l'Exemple 5. Le composé APAG4 peut être radiomarqué selon le protocole détaillé dans l'Exemple 7. Les résultats après injection pour ces trois composés sont illustrés aux figures 8 à 12. 20 Exemple 10 : Caractérisation du ganglion sentinelle tumoral Dans le modéle de ganglion sentinelle tumoral, obtenu par l'injection intra-dermique de 10exp6 cellules tumorales (lignée de melanoma humain A375), les composés G1 ou G2 de 25 l'Exemple 9 fonctionnalisés aux agents ciblants V selon l'invention et en particulier : - les ligands de la nucléoline membranaires : o - de l'alpha-MSH (HB-19) : o N% H ; et/ou 9 H2NN NH2 NH ) NH2 HN permettront de distinguer des ganglions sentinelles non tumoraux (pas de fixation persistante plusieurs heures après injection au niveau du ganglion poplité) des ganglions tumoraux (persitance d'une fixation), en utilisant ou non un protocole en deux temps. Par exemple, les composés suivants peuvent être utilisés pour un protocole en un temps : Le protocole en un temps peut être décrit comme consistant en l'injection des solutés radioactifs, le protocole en deux temps, comme l'injection première du composé non 10 radiomarqué mais comportant un « clac », et dans un deuxième temps, d'un composé radiomarqué comportant un « clic ». 0 Listes des références [1] S. E. Stiriba, H. Frey et R. Haag, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 13291334; [2] M. J. Cloninger, Curr. Opin. Chem. Biol., 2002, 6, 742-748; [3] R. Duncan et L. Izzo, Adv. Drug Delivery Rev., 2005, 57, 2215-2237; [4] C. C. Lee, J. A. MacKay, J. M. J. Fréchet et F. C. Szoka, Nat. Biotechnol., 2005, 23, 1517-1526; [5] 0. Rolland, C-0. Turrin, A-M. Caminade, J-P. Majoral, New J. Chem., 2009, 33, 1809-1824 [6] E. C. Wiener, M. W. Brechbiel, H. Brothers, R. L. Magin, 0. A. Gansow, D. A. Tomalia et P. C. Lauterbur, Magn. Reson. Med., 1994, 31,1 [7] E. C. Wiener, F. P. Auteri, J. W. Chen, M. 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Composé de Formule I suivante T L1-D-R L2-(V) n (I) dans laquelle : T est un agent chélatant, un fluorochrome ou un agent de reconnaissance l'agent chélatant pouvant fixer : - un ion métallique du gadolinium ou du manganèse, ou - un radioélément émetteur de radiation gamma, ou émetteur de positon, et/ou émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger ou particules alpha tel que or-33, cuivre-61, 62cuivre, 64cuivre, 67cuivre, 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90yttrium, 99mtechnetium, 111indium, 123iode, 124iode, 125iode, 13 liode, 166holmium, 1771utétium, 186rhenium, 211astate, 89actinium, 213bismuth ; l'agent de reconnaissance étant susceptible de former un complexe avec une molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant choisi parmi le complexe biotine-avidine, le complexe biotine-streptavidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand- récepteur, un oligonucléotide double-brin, ou un complexe adamantane- cyclodextrine ; L1 représente 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou un espaceur C(=O)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=S)NH- ou triazolyl de formule : N-\\ I\1N.2' dans laquelle l'un des points d'attachement est lié à T et l'autre à D directement ou via une chaîne hétéroalkyl de formule :113 ;sS S) N N L H P H ; / \ ciSS ()»ots çi55\ )%. P H cl H , OU 4 e- cl H . dans lesquels p est un entier de 1 à 10, et q est un entier de 1 à 12 ; D est un dendrimère PAMAM, gallate ou aspartate de formule (DD): (M1)-(M2)2- -(Mi)2^(;-1) [(BT)t k (DD) 10 dans laquelle : (a) A est le noyau du dendrimère, de multivalence k, où : k représente le nombre de dendrons et est un nombre entier allant de 2 à 8; A est un synthon de structure : O \N 15 PAMAM 0 Gallatel (si i=0) Gallate2 (si i>0)4 .ss\s' NH ose- 0 o 0 OU OU Aspartatel Aspartate2 où * indique le point d'attachement à l'espaceur L1 ; et y représente un entier de 1 à 10; (b) Mi est un monomère de génération i, où : - i est un nombre entier allant de 0 à g, g étant le nombre de génération du dendrimère ; - lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; - lorsque i>0, Mi représente : quand D est PAMAM ; quand D est Gallate ; çyï Ç^ss\S NH NH oçsss-* OU5 quand D est aspartate où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; et y représente un entier de 1 à 10; (c) BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : - t est un nombre entier allant de 1 à 3; - BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH2, un groupement -OH, un alkyle en C1 à C6, une chaîne poléthylène glycol de formule x 0 ;22Z.,P() (2,555^ 0 (Ds5SS^ H OU çis5 )2; H dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10 ; R1 représente Ci 6alkyle ou -C(.0)0R2 où R2 représente Ci 6alkyle; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ; R est 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou représente une molécule radiolabélisable ou un groupe tel que la L-thyroxine ou le dinitrobenzoate; 2 0 L2 représente 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou une chaîne hétéroalkyl de formule : / \ l'''N"''fr' N H t, 0 çsss- _(0.1, , 0 N N / 0 ,22. H H P P , H q H OU / 0 H - 2 5 dans lesquels p est un entier de 1 à 10, et q est un entier de 1 à 12 ;6 V est un agent ciblant ; et n est un entier supérieur ou égal à 1, et représente le nombre d'agents ciblants attachés au compsé de formule I ; sous réserve que lorsque D est un dendrimère gallate, alors V ne comprend pas une structure DOPA de formule OH , et T ne comprend pas une structure catéchol de formule suivante : 0 N H 3 OH 2. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel L2 est une liaison, et le composé a la formule II suivante : T L1-D R-(V) (II) dans laquelle : T, L1, D, V et n sont tels que à la revendication 1; et R est une structure radiolabélisable choisie parmi : H -N et NO2 ; où X représente O ou NH. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R et L2 représentent chacun une liaison, et le composé a la formule III suivante :7 L1-D-EV). (III) dans laquelle T, L1, D, V et n sont tels que définis à la revendication 1. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : T peut représenter un agent chélatant de formule : où chaque occurrence de R représente indépendamment H ou un groupe protecteur tel que t-Bu ; T peut représenter un agent chélatant de formule : 0 0 N H 3 OH sauf dans le cas où D est un dendrimère Gallate et V un agent ciblant DOPA comprenant la structure de formule OH T peut représenter un fluorochrome fluorescéine de formule : HO OU HO8 T peut représenter un agent de reconnaissance tel que la cyclodextrine, l'adamantine, la biotine, l'avidine, ou la streptavidine. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : a) L1 peut représenter une liaison covalente, ou un espaceur -C(=0)NH-, - NHC(=0)-, -NHC(=S)NH- , ou triazolyl de formule : NNNçse' b) L1 peut avantageusement représenter une liaison covalente, ou un espaceur triazolyl de formule : c) L1 tel que défini à a) ou b) peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalkyl de formule : H est un entier de 1 à 10 ; d) L1 tel que défini à a) ou chaîne hétéroalkyl de formule : H N / 0 N p H dans laquelle p est un entier de 1 à 10; e) L1 tel que défini à a) ou b) peut avantageusement être lié à T via une SSSS chaîne hétéroalkyl de formule : , dans lequel p est un entier de 1 à 10; f) L1 tel que défini à a) ou b) peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalkyl de formule : S?-5 N N H cl H , dans lequel q est un entier de N /(C))\ )Z;-. H , dans lequel p b) peut avantageusement être lié à T via une 1 à 12;9 -) g) L1 tel que défini à a) ou b) peut avantageusement être lié à T via une c?-2 )2Ç. , dans lequel q est un entier de 1 à 12 . chaîne hétéroalkyl de formule : q H 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : -) D peut représenter un dendrimère PAMAM de formule (DD) dans laquelle : A est un synthon de structure 0 N çsss' Ortes.' où * indique le point d'attachement à l'espaceur ; 10 (b) Mi est un monomère de génération i, où : - i est un nombre entier allant de 0 à 3; et lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; - lorsque i>0, Mi représente : o * 15 où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; (c) BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : 20 - t est un nombre entier allant de 1 à 2; - BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH2, un groupement -COOH, un groupement -OH, un alkyle en C1 à C6, une chaîne poléthylène glycol de formule0 o SiSL N H dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10 ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R; les occurrences de BT non liées à V se terminant par H, ou un alkyle en Cl à C6 tel que méthyle ou éthyle ; -) D peut représenter un dendrimère Gallate de formule (DD) dans laquelle : A est un synthon de structure où * indique le point d'attachement à l'espaceur L1 ; (b) Mi est un monomère de génération i, où : i est un nombre entier allant de 0 à 3; et lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; lorsque i>0, Mi représente : o Gallatel (si i=0) Gallate2 (si i>0) 0 C:/Nie?'. H H où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; (c) BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : t est un nombre entier allant de 1 à 3;1 - BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH2, un groupement -OH, un alkyle en C1 à C6, une chaîne poléthylène glycol de formule 0 oçO OU o H x dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10; R1 représente Ci 6alkyle ou -C(.0)0R2 où R2 représente Ci 6alkyle; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R; les occurrences de BT non liées à V se terminant par un alkyle en Cl à C6 tel que méthyle ou éthyle ; -) D peut représenter un dendrimère Aspartate de formule (DD) dans laquelle : A est un synthon de structure si\N H 0 Y où * indique le point d'attachement à l'espaceur L1 ; et y représente un entier de 1 à 10 ; (b) Mi est un monomère de génération i, où : - i est un nombre entier allant de 0 à 3 ; et lorsque i=0, Mi est inexistant, 2 0 la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; - lorsque i>0, Mi représente :2 NH e * OU où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; et y représente un entier de 1 à 10 ; c) BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : - t est un nombre entier allant de 1 à 2 ; - BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH2, un groupement -OH, un alkyle en C1 à C6, une chaîne poléthylène glycol de formule o tSe H xOU 0 c))2-?... H dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10 ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R ; les occurrences de BT non liées à V se terminant par H, ou un alkyle en Cl à C6 tel que méthyle ou éthyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : -) R représente une liaison covalente ; -) R représente une molécule labélisable telle que la L-thyroxine de formule : OU o o 0 -) R représente une molécule labélisable telle que le dinitrobenzoate de formule :3 H -N NO2 où X représente O ou NH. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : L2 représente une liaison covalente ; L2 représente une chaîne hétéroalkyl de formule : H H - dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; L2 représente une chaîne hétéroalkyl de formule : sS"SSo)Zzi H dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; L2 représente une chaîne hétéroalkyl de formule : S?Sf\JN)2;- H CI H dans laquelle q est un entier de 1 à 12 ; L2 représente une chaîne hétéroalkyl de formule : H dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; L2 représente une chaîne hétéroalkyl de formule : H c3z2,NOk p H 0 dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; L2 représente une chaîne hétéroalkyl de formule : H ^çoS000 N lorsque R représente une molécule labélisable telle que le dinitrobenzoate de formule :4 H - -N NO2 où X représente NH, pour former une structure de formule : H H X N 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : 4 V représente un agent ciblant le mélanome répondant à la formule : o 0 N H ?SS.. N O 2 H H 4 V représente un agent ciblant tripeptide de formule : O H N NH NH2 HN 4 V représente un agent ciblant amino-métronidazolyle de formule : ,ss& N H 02N 10. Composé selon la revendication 1, répondant à l'une des structures suivantes : 5 AP0706789012345678 H ainsi que les composés comprenant des motifs gallate présentés ci-dessus où, l'expaceur de formule -NH(CH2CH2O)6CH2CH2NH- entre l'agent chélatant et le dendrimère est remplacé par l'espaceur de formule : H\ / ,'/°0N H P où p=2. 11. Produit de combinaison comprenant : (i) un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ; et (ii) un composé répondant à la formule IV : T' L1-R IV dans laquelle T' représente : 4 la biotine, lorsque le groupe T du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est l'avidine ou la streptavidine, ou9 4 l'avidine ou la streptavidine, lorsque le groupe T du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est la biotine, 4 l'adamantane, lorsque le groupe T du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est une cyclodextrine, ou 4 une cyclodextrine, lorsque le groupe T du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est l'adamantane, L1 est une chaîne hétéroalkyle de struture : N H çiSLN ko-N y H dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; ou bien T' est absent et L1répond à l'une des structures azide suivantes : / N3 02_ N3 .N >2. (:) 0À.C), ' / p P H OU 0 dans lesquelles p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 8 ; de préférence 3 ou 7; R est une molécule labélisable telle que la L-Thyroxine ou le dinitrobenzoate : 0 H OU --N NO2 pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic 20 de cancers, notamment de micro-métastases. 10 15 P0 12. Composition pharmaceutique ou diagnostique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour son utilisation : - en tant qu'outil de détection de tumeurs, notamment sous la forme de micrométastases, et/ou de cellules dans un état métabolique particulier, notamment des cellules en hypoxie ou en apoptose ; - en tant qu'outil de détection de tumeurs par imagerie par résonnance magnétique rehaussée au manganèse ; - en tant qu'outil de détection de tumeurs par scintigraphie gamma (GSc) ou par tomographie d'émission monophotonique (TEMP) ; - en tant qu'outil de détection de tumeurs par tomographie par émission de positons (TEP) ; - en tant qu'outil de caractérisation du ganglion sentinelle ; - en tant que médicament radiothérapeutique dans le traitement de tumeurs, notamment sous la forme de micrométastases ; et/ou - en tant que médicament dans la curiethérapie ou la radiothérapie interne ou ciblée, ou vectorisée.