Brevet FR2999426A1 — publié le 20140620

La présente invention vise à fournir une forme solide orale, d'une part permettant la libération immédiate du composé actif qu'elle contient dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, représentative d'un milieu gastrique, et d'autre part résistante à la plupart des modes de broyage utilisés pour broyer la forme solide orale en vue d'obtenir le composé actif sous forme de poudre fine et de faciliter son utilisation détournée. D'une manière générale, les formes solides orales, telles que les gélules ou les comprimés, présentent une résistance insuffisante à l'extraction du composé actif qu'elles contiennent, et peuvent ainsi faire l'objet d'un mésusage. Ainsi, un certain nombre de médicaments, notamment les psychotropes et les stupéfiants, font l'objet d'un abus : leur utilisation est détournée de l'indication pour laquelle ils sont autorisés, afin d'obtenir un effet euphorisant rapide, similaire à celui obtenu avec des drogues illicites. Il suffit en général de broyer le contenu de la gélule ou le comprimé pour rendre le composé actif disponible. Par la suite, la poudre fine obtenue peut être inhalée ou dissoute et extraite pour préparer un produit injectable. Pour empêcher ces agissements frauduleux, il est indispensable de disposer de formes pharmaceutiques solides orales qui rendent difficile tout autre usage que les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes. Des solutions techniques visant à réduire le mésusage ont déjà été proposées pour des formes pharmaceutiques à libération modifiée de composé actif Ainsi, le document WO 2007/054378 décrit des formes pharmaceutiques orales et solides, constituées de particules de composé actif, comportant un enrobage à libération modifiée et résistantes au broyage, lesdites particules étant éventuellement associées à un agent viscosifiant ou un agent séquestrant. A la différence des formes à libération modifiée d'actif, c'est-à-dire permettant une libération retardée, prolongée ou séquentielle de composé actif, les formulations à libération immédiate de composé actif doivent libérer la majorité du composé actif qu'elles contiennent en un temps relativement bref. La forme solide orale à libération immédiate se désagrège très rapidement, de manière à libérer le composé actif le plus vite possible. Diverses formes à libération immédiate d'actif ont déjà été décrites. Par exemple, le document US 2006/0078614 propose des compositions comprenant des particules enrobées par une membrane pour masquer le goût du composé actif qu'elles contiennent et permettant de libérer rapidement la quasi-totalité de leur contenu dans l'estomac. Le document EP 1 491 184 décrit des comprimés à libération immédiate pouvant être pelliculés par un enrobage à masquage de goût. Plus particulièrement, le document US 2012/0093938 détaille la composition de comprimés orodispersibles, a libération immédiate de diphenhydramine et de ses sels, les particules d'actif contenues dans les comprimés étant éventuellement pelliculées avec un enrobage à masquage de goût. Le document US 2012/0082729 divulgue une forme orale obtenue par compression et se dissolvant rapidement dans la bouche, comprenant des microparticules de composé actif pouvant être pelliculées par un enrobage à masquage de goût. A la connaissance des inventeurs, il n'a jamais été proposé de formulation solide orale, assurant la libération immédiate de composé actif, tout en présentant une résistance au broyage, permettant ainsi d'éviter le mésusage. La présente invention vise précisément à répondre à ce besoin. Les inventeurs ont découvert que des particules enrobées contenant le composé actif et ayant une composition et une structure spécifiques, telles que décrites par la suite, sont résistantes au broyage. Elles permettent de préparer des formes solides orales résistantes au mésusage du composé actif qu'elles contiennent, ceci sans affecter la libération immédiate dudit composé actif dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N. Ainsi, selon un premier de ses aspects, l'invention concerne une forme orale multiparticulaire à libération immédiate d'au moins un composé actif, comprenant des particules enrobées, chacune desdites particules étant formée d'un coeur non monocristallin contenant ledit composé actif, ledit coeur étant enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant : (A) au moins 25 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques et leurs mélanges ; et (B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylèneglycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride maléique ou d'acide maléique, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal et leurs mélanges ; le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 75/25 et 50/50 ; et ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total de ladite particule. Selon un autre de ses aspects, elle concerne également l'utilisation de particules enrobées formées d'un coeur non monocristallin contenant au moins un composé actif, ledit coeur étant enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant : (A) au moins 25 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acide (méth)acrylique et leurs mélanges ; et (B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylèneglycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride maléique ou d'acide maléique, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal, et leurs mélanges ; le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 75/25 et 50/50 ; et ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total de ladite particule, pour préparer une forme orale multiparticulaire à libération immédiate dudit composé actif. Au sens de l'invention, on désigne par « forme orale multiparticulaire » toute forme constituée de plusieurs particules ou unités contenant le composé actif, par opposition aux formes monolithiques ou unitaires constituées d'une seule unité. Les particules ou unités contenues dans la forme orale multiparticulaire sont individuellement enrobées. Elles peuvent être des microbilles, des microsphères, des pellets, des particules ou des mini-comprimés. La forme orale multiparticulaire constituée des particules ou des unités enrobées peut se présenter sous forme de comprimé, de sachet, de gélule ou toute autre forme adaptée. Les particules enrobées contenant le composé actif et constituant la forme orale multiparticulaire selon l'invention sont avantageusement résistantes au broyage, de sorte qu'il est très difficile de rompre leur enrobage et d'obtenir une poudre fine du composé actif. Après broyage de la forme orale, il est ainsi très difficile d'obtenir le composé actif sous forme de poudre finement divisée, c'est-à-dire sous forme de cristaux ou de particules de petite taille dont le diamètre moyen se situe généralement entre 5 et 50 1.1.m. Une telle taille de cristaux ou particules est connue pour augmenter la vitesse de solubilisation, favorisant ainsi l'absorption rapide du composé actif au niveau des muqueuses nasales mais aussi son extraction afin de préparer un produit injectable. Ces particules enrobées contenant le composé actif et constituant la forme orale multiparticulaire selon l'invention sont désignées ci-après sous la dénomination « particules enrobées ». Par l'expression « résistantes au broyage », on entend signifier que la population de particules enrobées contenant le composé actif présente, après broyage selon le mode opératoire décrit ci-après, une distribution de tailles, telle que l'écart entre les deux diamètres moyens, déterminés par tamisage analytique, respectivement avant broyage (Dl) et après broyage (D2), calculé selon la formule suivante : (M-D2)/D11, est, en valeur absolue, inférieur ou égal à 15 %, de préférence inférieur ou égal à 10 % et plus préférentiellement inférieur ou égal à 5 %. La résistance au broyage des particules est évaluée selon le protocole suivant, reposant sur la technique du mortier/pilon et mis en oeuvre dans les exemples. Test de broyage Le test de broyage est réalisé à l'aide d'un broyeur à mortier automatique, de type broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch équipé de son mortier en inox et de son pilon en inox. Le pilon est placé en position horizontale excentrée. La position verticale du pilon est réglée sur l'indice 8. Une prise d'essai de 20 g de particules est introduite dans le mortier et broyée pendant 1 minute. La poudre obtenue est récupérée en totalité et son diamètre moyen est déterminé par tamisage analytique, comme décrit ci-après. Ce test est représentatif des méthodes de broyage habituellement mises en oeuvre par les auteurs de mésusage, comme par exemple : mortier/pilon, moulin à café, écrasement entre deux cuillères, en croquant/mastiquant, etc. La forme orale multiparticulaire selon l'invention libère immédiatement le composé actif qu'elle contient. Au sens de l'invention, les expressions « à libération immédiate » et « pour la libération immédiate » qualifient l'aptitude des particules ou de la forme orale multiparticulaire à libérer au moins 75 % du composé actif en une durée inférieure ou égale à 45 minutes dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N. La quantité de composé actif libéré est quantifiée à l'aide d'un équipement de dissolution de type Appareil 2 (Appareil à palette), dans 900 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N à 37°C et à une vitesse de rotation de palette de 100 tours/min, selon la méthode de la Pharmacopée Européenne, 7èm° Edition 2012 (7.5). Chapitre 2.9.3. - Essai de dissolution des formes solides. De préférence, les particules enrobées et la forme orale multiparticulaire libèrent au moins 80 % du composé actif, en particulier au moins 90 % du composé actif, en une durée inférieure ou égale à 45 minutes, notamment inférieure ou égale à 30 minutes. A des fins de simplification de lecture, les polymères choisis dans la liste de polymères (A) précitée seront désignés, dans la suite du texte, sous l'appellation « polymères insolubles dans l'eau » ou encore « polymères (A) » ; et les polymères choisis dans la liste de polymères (B) précitée sous l'appellation « polymères solubles dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N» ou encore « polymères (B) ». Il est entendu que, sauf mention contraire, le terme « polymère » est utilisé dans le texte pour désigner indifféremment un unique polymère ou un mélange de polymères. De même, par « composé actif », on entend désigner indifféremment un unique composé actif ou un mélange de composés actifs. D'autres caractéristiques, avantages et modes d'application des particules enrobées ressortiront mieux à la lecture de la description qui va suivre. Dans la suite du texte, les expressions « compris entre ... et ... » et « variant de ... a ... » sont équivalentes et entendent signifier que les bornes sont incluses, sauf mention 20 contraire. Sauf indication contraire, l'expression « comportant/comprenant un(e) » doit être comprise comme « comportant/comprenant au moins un(e) » et comportant/comprenant un(e) ou plusieurs ». Au sens de l'invention, le terme « environ » entend signifier que la valeur qui 25 suit ce terme, est vérifiée en tenant compte des limites d'erreur expérimentale acceptables pour l'homme du métier. PARTICULES ENROBEES Les particules enrobées selon l'invention comprennent une composition et une 30 structure ajustées, d'une part, pour les rendre résistantes au broyage et, d'autre part, pour obtenir la libération immédiate du composé actif qu'elles contiennent. Les particules selon l'invention sont structurellement organisées en un coeur contenant le composé actif et enrobé ou pelliculé par un enrobage. Selon un mode de réalisation particulier, les particules enrobées selon l'invention possèdent un diamètre moyen inférieur ou égal à 1 000 p.m. De préférence, les particules possèdent un diamètre moyen compris entre 50 et 600 pm, en particulier entre 100 et 400 pm, plus particulièrement entre 150 et 300 p.m. Le diamètre moyen est déterminé par tamisage analytique, en particulier à l'aide d'une colonne de tamis contenant un fond de tamis et différents tamis avec des ouvertures de maille décroissantes, comme décrit plus précisément dans les exemples qui suivent. La colonne de tamis comprend plus particulièrement les tamis avec les ouvertures de maille suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100 et 50 p.m. Le diamètre moyen par tamisage analytique est calculé selon la formule suivante : avec : fraction de produit compris entre les tamis d'ouverture de maille climax et dimin : masse de produit de la fraction i dimin diamètre moyen de la fraction i, calculé selon : d = Coeur des particules enrobées Selon un aspect de l'invention, le coeur des particules enrobées contient un ou plusieurs composés actifs. Le coeur des particules enrobées n'est pas monocristallin. Par l'expression « non-monocristallin », on entend exclure, au sens de l'invention, les coeurs formés d'un cristal unique dudit composé actif Composés actifs Les particules enrobées selon l'invention sont compatibles avec une grande diversité de composés actifs et ne sont pas limitées à la mise en oeuvre des composés actifs décrits plus particulièrement par la suite. 2 Les particules enrobées selon l'invention sont particulièrement avantageuses pour des composés actifs, notamment pharmaceutiques ou vétérinaires, dont l'abus peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques, comme par exemple les composés actifs classés comme psychotropes ou stupéfiants. Ainsi le composé actif contenu dans les particules enrobées selon l'invention peut être, par exemple, choisi parmi l'une des familles de substances actives suivantes : les amphétamines, les anorexigènes, les antidépresseurs, les antiépileptiques, les antiparkinsoniens, les anxiolytiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les narcotiques, les neuroleptiques, les opioïdes, les psychostimulants et les psychotropes. Selon un mode de réalisation particulier, le composé actif est un opioïde ou un analogue d' opioïde. Plus précisément, le composé actif utilisé peut être choisi parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, l'hydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, la codéine, le fentanyl, l'alfentanyl, le remifentanyl, la méthadone, la péthydine, la nalbuphine, l'acétate de lévométhadyl le difenoxine, le diphenoxylate, la lopéramide, le pentazocine, le butorphanol, le lévorphanol, le tapentadol et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates, pharmaceutiquement acceptables. Il peut s'agir par exemple du chlorhydrate d'oxycodone, du chlorhydrate d'hydromorphone ou du sulfate de morphine. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le coeur des particules enrobées selon l'invention est de forme compacte et globalement sphérique. Selon un mode de réalisation particulier, le coeur des particules enrobées selon l'invention présente un diamètre moyen inférieur ou égal à 450 i.tm, de préférence inférieur ou égal à 300 i.tm, préférentiellement inférieur ou égal 250 i.tm, notamment compris entre 80 et 250 i.tm. Le coeur des particules enrobées peut être : - un granulé solidifié non-monocristallin contenant uniquement le composé actif ; - un granulé matriciel contenant le composé actif mélangé éventuellement à au moins un excipient, comme un agent liant, un diluant ou une charge, un tensio-actif, un désintégrant, un agent tampon ou un agent anti-mousse ; - un granulé consistant en une particule support, appelée encore coeur inerte, recouverte d'une couche comprenant le composé actif mélangé éventuellement à au moins un excipient, comme un agent liant, un diluant ou une charge, un tensio-actif, un désintégrant, un agent tampon ou un agent anti-mousse. Le choix et l'ajustement des quantités de ces excipients relèvent clairement des compétences de l'homme de l'art. Le coeur des particules enrobées selon l'invention peut ainsi comprendre, outre le composé actif, notamment tel que décrit précédemment, au moins un agent liant, en particulier sélectionné parmi : - l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire (comme par exemple Klucel® EF d' Aqualon-Hercules), l'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) de faible masse molaire (comme par exemple Methocel® E3 ou E5 de Dow), la méthylcellulose de faible masse molaire (comme par exemple Methocel® Al5 de Dow) ; - la polyvinylpyrrolidone (ou povidone) de faible masse molaire (comme par exemple Plasdone® K29/32 d'ISP ou Kollidon® 30 de BASF), le copolymère de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle (ou copovidone) (comme par exemple Plasdone S630 d'ISP ou Kollidon VA 64 de BASF) ; - le dextrose, les amidons prégélatinés, la maltodextrine ; et leurs mélanges. L'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylcellulose de masse molaire inférieure à 800 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 400 000 g/mol et en particulier inférieure ou égale 100 000 g/mol. L'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 100 mPa.s et en particulier inférieure ou égale à 15 mPa.s. La méthylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades de méthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 15 mPa.s. La polyvinylpyrrolidone (ou povidone) de faible masse molaire correspond aux grades de polyvinylpyrrolidone de masse molaire inférieure ou égal à 1 000 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 800 000 g/mol et particulièrement inférieure ou égale à 100 000 g/mol. De préférence, l'agent liant est choisi parmi la povidone de faible masse molaire (par exemple, Plasdone® K29/32 d'ISP), l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire (par exemple, Klucel® EF d'Aqualon-Hercules), l'hypromellose de faible masse molaire (par exemple, Methocel® E3 ou E5 de Dow) et leurs mélanges. Le tensio-actif éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le coeur des particules selon l'invention peut être choisi parmi les phospholipides, les polysorbates, les stéarates de polyoxyéthylène, les esters d'acide gras dérivés de sorbitol polyoxyéthyléné, les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées, les éthers d'alkyl polyoxyéthylénés, le monooléate de glycérol, et leurs mélanges. Le diluant ou la charge éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le coeur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi les lactoses, les saccharoses, le mannitol (par exemple les grades de Pearlitol® de Roquette et en particulier le Pearlitole SD200), le xylitol, l'érythritol, les sorbitols, la cellulose microcristalline (par exemple les produits Avicel® de FMC Biopolymer), les carbonates de calcium (par exemple Omyapure 35 de Omya), les phosphates di- et tricalciques (par exemple les Dicafos® et Tricafos® de Budenheim), l'oxyde de magnésium, le talc, le silicate de magnésium et leurs mélanges. Le désintégrant éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le coeur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi les amidons et amidons prégélatinés, la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (par exemple les grades de Polyplasdone® d'ISP, le Kollidon® CL de BASF), hydroxypropylcellulose faiblement substituée, et leurs mélanges. L'agent tampon éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le coeur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide adipique, l'acide borique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide phosphorique, la glycine, la méthionine, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium, le phosphate de potassium, l'éthanolamine, le glutamate de sodium, le citrate de sodium, le citrate de potassium, l'acétate de sodium, le borate de sodium, l'hydroxyde de sodium, leurs mélanges, ou tout autre agent tampon connu de l'art antérieur. L'agent anti-mousse éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le coeur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi la siméthicone, la diméthicone. Selon un mode de réalisation particulier, le coeur des particules enrobées est formé d'une particule support, ou coeur inerte, recouverte d'une couche comprenant au moins le ou lesdits composé(s) actif(s). Lesdites particules support peuvent être : des cristaux ou des sphères de lactose, de saccharose (comme par exemple Compressuc® PS de Tereos), de cellulose microcristalline (comme par exemple Avicel® de FMC Biopolymer, Cellet® de Pharmatrans ou Celphere® d'Asahi Kasei), de chlorure de sodium, de carbonate de calcium (comme par exemple Omyapure® 35 de Omya), d'hydrogénocarbonate de sodium, de phosphate dicalcique (comme par exemple Dicafos® AC 92-12 de Budenheim) ou de phosphate tricalcique (comme par exemple Tricafos® 5C93-15 de Budenheim) ; des sphères ou granulés composites, par exemple les sphères de sucre comprenant du saccharose et de l'amidon (comme par exemple Suglets® de NP Pharm), les sphères de carbonate de calcium etd'amidon (comme par exemple Destab® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics) ou les sphères de carbonate de calcium et de maltodextrine (Hubercal® CCG4100 d'Huber). Les particules support peuvent également être toutes autres particules d'excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s) comme par exemple des particules ° d'hydroxypropyl cellulose (comme par exemple Kluceld'Aqualon Hercules), des particules de gomme guar (comme par exemple Grinsted Guar de Danisco), des particules de xanthane (comme par exemple Xantural® 180 de CPKelco). Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les particules support sont des sphères de sucre ou des sphères de cellulose microcristalline, comme par exemple les Cellets® 90, Cellets® 100 ou Cellets® 127, commercialisées par Pharmatrans ou toutes sphères de sucre ou de cellulose microcristalline avec un diamètre moyen en volume égal par exemple à environ 95 i.tm, 170 i.tm ou 140 lm, ou encore les Celphere® SCP 100 et plus particulièrement la fraction de Celphere® SCP 100 inférieure à 100 i.tm ou toutes sphères de cellulose microcristalline avec un diamètre moyen en volume d'environ 100 iam, ou encore des particules de phosphate dicalcique, par exemple le Dicafos® AC 92- 12 et plus particulièrement la fraction de Dicafos® AC 92-12 comprise entre 50 et 100 i.tm ou toute particules de phosphate dicalcique avec un diamètre moyen en volume d'environ 75 1.1.m. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la couche active recouvrant la particule support pour former le coeur des particules enrobées de l'invention peut comporter, outre le composé actif, au moins un agent liant. La couche contenant au moins ledit composé actif et recouvrant la particule support, ou coeur inerte, peut représenter au moins 20 % en poids, de préférence au moins 30 % en poids, de préférence au moins 50 % en poids, de préférence au moins 60 % en poids, de préférence encore de 70 à 95 % en poids et en particulier de 80 à 90 % en poids du poids total du coeur de la particule enrobée. ENROBAGE DES PARTICULES Dans le cadre de la présente invention, le coeur, contenant le composé actif, est recouvert d'un enrobage dont la composition et l'épaisseur sont précisément ajustées pour, d'une part, procurer la libération immédiate dudit composé actif et, d'autre part, contribuer à rendre les particules enrobées résistantes au broyage selon le test de broyage décrit précédemment. Selon un premier de ses aspects, la couche d'enrobage, encore appelée enrobage ou pelliculage, qui recouvre le coeur des particules enrobées représente au moins 30 % en poids du poids total des particules enrobées ; autrement dit, les particules enrobées présentent un taux massique d'enrobage moyen d'au moins 30 °A. Plus particulièrement, l'enrobage peut représenter de 30 à 60 % en poids, en particulier de 30 à 50 % en poids du poids total des particules enrobées. Selon un autre de ses aspects, la couche d'enrobage comprend : - au moins 25 % en poids de polymère insoluble dans l'eau, et - au moins 40 % en poids de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N. Le ratio pondéral entre le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N et le polymère insoluble dans l'eau est compris entre 75/25 et 50/50, de préférence entre 70/30 et 50/50 et préférentiellement entre 60/40 et 50/50. Le polymère insoluble dans l'eau est choisi parmi : - 1' éthylcellulose, - l'acétate de cellulose, - l'acétobutyrate de cellulose, - les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, - les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques, - et leurs mélanges. De préférence, le polymère insoluble dans l'eau est choisi parmi l'éthylcellulose et l'acétate de cellulose. A titre d'exemples de polymères insolubles dans l'eau utilisables selon l'invention, peuvent être cités : l'éthylcellulose, notamment commercialisée sous la dénomination Ethocel® par Colorcon, et plus particulièrement le grade Ethocel® 20 ; l'acétate de cellulose, notamment commercialisé sous la dénomination CA 398-10NF par Eastman ; l'acétobutyrate de cellulose, notamment commercialisé sous la dénomination CAB 171-15 par Eastman ; les copolymères d' ammonio (méth)acrylate, notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit® RL et Eudragit® RS par Evonik ; les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques, notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit® NE et Eudragit® NM. Selon un mode de réalisation particulier, le polymère insoluble dans l'eau est présent à une teneur comprise entre 25 et 50 % en poids, de préférence entre 25 et 45 % en poids, par rapport au poids total de ladite couche d'enrobage. En particulier, la couche d'enrobage peut comprendre de 30 à 45 % massique de polymère insoluble dans l'eau. Le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N est choisi parmi : - la polyvinylpyrrolidone (PVP) de faible masse molaire ; - l'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose ou HPMC) de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose (HPC) de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose ; - la maltodextrine ; - les poloxamers qui sont des copolymères triblocs d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène ; - les polyéthylèneglycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol ; - les polyvinylalcools ; - les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle ; - la gomme xanthane ; - la gomme d'acacia ; - la gomme carraghénane ; - la gomme guar ; - la gomme de caroube ; - l'agar-agar ; - les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride maléique ou d'acide maléique ; - les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1 ; - les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate ; - les polyvinyl aminoacétal ; - et leurs mélanges. La polyvinylpyrrolidone (ou povidone) de faible masse molaire correspond aux grades de polyvinylpyrrolidone de masse molaire inférieure ou égal à 1 000 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 800 000 g/mol et particulièrement inférieure ou égale à 100 000 g/mol. L'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 100 mPa.s et en particulier inférieure ou égale à 15 mPa.s. L'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylcellulose de masse molaire inférieure à 800 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 400 000 g/mol et en particulier inférieure ou égale 100 000 g/mol. La méthylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades de méthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 15 mPa.s. L'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire correspond à une hydroxyéthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 25°C est inférieure à 1 000 mPa.s. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1. A titre d'exemples de polymères solubles dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N utilisables selon l'invention, peuvent être cités les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, par exemple commercialisés sous la dénomination Eudragit® E par la société Evonik, et en particulier les grades Eudragit E100® et Eudragit EPO®; la polyvinylpyrrolidone, encore appelée povidone, de faible masse molaire, par exemple commercialisée sous l'appellation commerciale Plasdone® par ISP plus particulièrement le grade Plasdone K29/32; l'hydroxypropylméthylcellulose encore appelée hypromellose, de faible masse molaire, par exemple commercialisée sous l'appellation commerciale Methocel® par Colorcon et plus particulièrement le grade Methocel E3 ; le polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, par exemple commercialisé sous la dénomination AEA® par Sanlkyo Company Limited (W). Selon un mode de réalisation préféré, la couche d'enrobage des particules enrobées de l'invention comprend de 40 à 75 % en poids, et de préférence de 45 à 60 % en poids de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N tel que défini précédemment, par rapport au poids total de ladite couche d'enrobage. Agent plastifiant L'enrobage des particules enrobées selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent plastifiant. Par « agent plastifiant », on entend désigner indifféremment un unique agent plastifiant ou un mélange d'agents plastifiants. L'agent plastifiant peut être notamment choisi parmi : - le glycérol et ses esters, et de préférence parmi les glycérides acétyles, glycéryl-mono-stéarate, glycéryl-triacétate, glycéryl-tributyrate, - les phtalates, et de préférence parmi les dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, - les citrates, et de préférence parmi les acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, - les sébaçates, et de préférence parmi les diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, - les adipates, - les azélates, - les benzoates, - le chlorobutanol, - les polyéthylène glycols de masse molaire inférieure ou égale à 3 000 g/mol ; - les huiles végétales, - les fumarates, de préférence le diéthylfumarate, - les malates, de préférence le diéthylmalate, - les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate, - les butyrates, - les esters de l'alcool cétylique, - les malonates, de préférence le diéthylmalonate, - l'huile de ricin, et leurs mélanges. L'agent plastifiant est plus particulièrement choisi parmi le triéthylcitrate et les polyéthylène glycols de masse molaire inférieure ou égale à 3 000 g/mol. En particulier, la couche d'enrobage peut comprendre une teneur inférieure ou égale à 30 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 20 % en poids, et plus préférentiellement comprise entre 5 et 15 % en poids d'agent plastifiant, par rapport au poids total de ladite couche d'enrobage. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N selon l'invention, le polymère insoluble dans l'eau et l'agent plastifiant représentent au moins 70 % en poids, en particulier au moins 80 % en poids et plus particulièrement au moins 90 % en poids du poids total de la couche d'enrobage. De préférence, la couche d'enrobage ne comprend pas d'autres composés que les polymères précités, éventuellement un ou plusieurs agents plastifiants. A titre illustratif et non limitatif des particules enrobées conformes à l'invention, on peut notamment citer une composition dont l'enrobage possède les composés suivants : - 30 à 45 % de polymère insoluble dans l'eau choisi parmi l'éthylcellulose ou l'acétate de cellulose ; - 45 à 60 % de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N choisi parmi les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, la polyvinylpyrrolidone et l'hydroxypropylméthylcellulose ; et - 0 à 15 % d'agent plastifiant choisi parmi le triéthylcitrate et le polyéthylène glycol de masse molaire d'environ 400 g/mol. Selon un mode de réalisation particulier, l'enrobage comprend au plus 30 % en poids de charge par rapport à son poids total, en particulier moins de 20 % en poids, de préférence moins de 10 % en poids de charge, par rapport au poids total dudit enrobage, voire est totalement exempt de charge. En particulier, la charge peut être du talc. Bien entendu, l'enrobage peut comprendre divers autres adjuvants additionnels utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir, par exemple : - de pigments et de colorants, comme par exemple le dioxyde de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels ou de synthèse ; - d'agents anti-mousse, comme par exemple la siméthicone, la diméthicone ; - d'agents tensioactifs, comme par exemple les phospholipides, les polysorbates, les stéarates de polyoxyéthylène, les esters d'acide gras et de sorbitol polyoxyéthyléné, les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées, les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés, le monooléate de glycérol, - et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'enrobage des particules selon l'invention ne contient pas de composé actif L'enrobage peut être mono- ou multi-couche. Selon une variante de réalisation particulièrement préférée, il est composé d'une unique couche d'enrobage telle que décrite précédemment. Préparation des particules enrobées Coeur des particules enrobées Le coeur des particules enrobées de l'inventionpeut être obtenu selon plusieurs techniques telles que par exemple : - solidification et agglomération du composé actif pulvérisé de préférence à l'état fondu, comme par exemple selon la technique ProCell TM de Glatt ; ou - extrusion et sphéronisation du composé actif avec éventuellement un OU plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s) ; ou - granulation humide du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s) ; ou - compactage du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s) ; ou - granulation et sphéronisation du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s), la sphéronisation étant réalisée par exemple dans un lit d'air fluidisé équipé d'un rotor, notamment par la technique CPSTM de Glatt ; ou - pulvérisation du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s), par exemple dans un appareil de type lit d'air fluidisé équipée de la technologie zig-zag, notamment par la technique MicroPx TM de Glatt ; ou - pulvérisation, par exemple dans un lit d'air fluidisé équipé éventuellement d'un tube Würster, du composé actif, avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s), en dispersion ou en solution dans un solvant aqueux ou organique sur une particule support. Particules enrobées Selon un mode de réalisation préféré, la couche d'enrobage disposée en surface des particules enrobées est obtenue par pulvérisation, en particulier en lit d'air fluidisé, d'une solution, suspension ou dispersion contenant au moins un polymère (A) insoluble dans l'eau tel que défini précédemment, au moins un polymère (B) soluble dans une solution acide chlorhydrique 0,1N tel que défini précédemment, éventuellement au moins un agent plastifiant et éventuellement au moins une charge, sur lesdits coeurs, notamment les coeurs décrits précédemment et obtenus par l'application sur une particule support, ou coeur inerte, d'une couche contenant au moins ledit composé actif De préférence, l'enrobage est formé par pulvérisation en lit d'air fluidisé équipé d'un Würster et selon une orientation du spray ascendante (bottom spray). De préférence, ladite solution, suspension ou dispersion d'enrobage comprend de l'eau, un ou plusieurs solvants organiques, ou leurs mélanges. Le solvant organique est choisi parmi les solvants connus de l'homme de l'art. A titre d'exemple, on peut citer l'acétone, l'isopropanol, l'éthanol et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré, le solvant de la solution, suspension ou dispersion d'enrobage comprend moins de 40 % en poids d'eau, en particulier moins de 30 % en poids, notamment moins de 20 % en poids d'eau, de préférence moins de 10 % en poids d'eau, par rapport au poids total dudit solvant. Il peut s'agir par exemple d'un mélange acétone/isopropanol (60/40 m/m), d'un mélange acétone/eau (90/10 m/m), d'un mélange éthanol/eau (70/30 m/m). De manière préférentielle, les polymères et, le cas échéant, le plastifiant et la charge sont pulvérisés à l'état de soluté c'est-à-dire sous une forme solubilisée dans un solvant pour favoriser l'homogénéité de l'enrobage formé. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la solution, suspension ou dispersion d'enrobage est exempte de charge. UTILISATION DES PARTICULES ENROBEES Comme précisé précédemment, la présente invention concerne en outre l'utilisation de telles particules enrobées pour la préparation d'une forme orale multiparticulaire à libération immédiate d'un composé actif En particulier, les particules sont résistantes au broyage. L'utilisation de telles particules est particulièrement avantageuse pour les composés actifs susceptibles d'être détournés de leur usage normal, en particulier les psychotropes et les stupéfiants, et plus particulièrement choisis parmi les composés actifs décrits précédemment. En particulier, le composé actif est choisi parmi les opioïdes et plus particulièrement parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, l'hydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine et leurs sels ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Formes orales multiparticulaires Agent viscosifiant Selon un mode de réalisation particulier, la forme orale multiparticulaire selon l'invention peut comprendre, outre les particules enrobées à libération immédiate de composé actif selon l'invention, au moins un agent viscosifiant. L'agent viscosifiant a plus particulièrement pour finalité, lorsque la forme orale multiparticulaire, intacte ou broyée, est introduite dans un petit volume de solvant injectable, de transformer le mélange correspondant en une pâte inhomogène, trop visqueuse pour être filtrée ou injectée à travers une aiguille de gauge 25 ou supérieure, par exemple gauge 25, 26, 27, 29, 30 ou 31, prévenant ainsi l'obtention d'un liquide injectable contenant le composé actif sous forme immédiatement disponible. Une forme orale multiparticulaire selon l'invention peut donc comprendre au moins un agent viscosifiant distinct des particules enrobées de composé actif De préférence, l'agent viscosifiant compris dans la forme orale multiparticulaire selon l'invention est entièrement distinct des particules enrobées de composé actif. Selon un mode de réalisation préféré, l'agent viscosifiant est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants choisi parmi l'eau, les alcools, les cétones et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré, l'agent viscosifiant est apte à augmenter la viscosité d'un petit volume (entre 2,5 mL et 10 mL) de solvant, de façon à empêcher l'injection par voie intra-veineuse. De fait, la viscosité devient tellement élevée que le soutirage du mélange formé par la mise en oeuvre de la forme orale selon l'invention dans un faible volume de solvant injectable par une seringue devient impossible. Selon un mode de réalisation particulier, une forme orale selon l'invention peut avantageusement comprendre un mélange de plusieurs agents viscosifiants qui sera efficace à la fois dans le cas d'une extraction en phase aqueuse et dans un solvant 20 organique. S'agissant de la quantité d'agent viscosifiant, elle est aisément déterminable par l'homme du métier. Cette quantité correspond avantageusement à la quantité minimale nécessaire pour rendre la viscosité de 2,5 mL de liquide d'extraction à une valeur supérieure ou égale à 100 mPa.s, de préférence 200 mPa.s, et plus préférentiellement 25 encore au-delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 Pa.s. Selon un mode de réalisation particulier, l'agent viscosifiant est choisi parmi : - les polyacides acryliques, en particulier les carbomer, par exemple les Carbopol® - les polyalkylène glycols, par exemple les polyéthylène glycols de masse 30 molaire supérieure ou égale à 20 000 g/mol, - les polyoxydes d'alkylène, par exemple les polyoxydes d'éthylène ou polyoxyéthylènes, - les polyvinylpyrrolidones de haute masse molaire, - les gélatines, - les polysaccharides, de préférence choisis parmi l'alginate de sodium, les pectines, la gomme guar, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes, l'hydroxypropylcellulose de haute masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de haute masse molaire, la méthylcellulose de haute masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de haute masse molaire et la carboxyméthylcellulose, - et leurs mélanges. La polyvinylpyrrolidone de haute masse molaire correspond aux grades de polyvinylpyrrolidone de masse molaire supérieure à 1 000 000 g/mol. L'hydroxypropylcellulose de haute masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylcellulose de masse molaire supérieure ou égale à 800 000 g/mol et de préférence supérieure ou égale à 1 000 000 g/mol. L'hydroxypropylméthylcellulose de haute masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est supérieure ou égale à 1 000 mPa.s, de préférence supérieure ou égale à 15 000 mPa.s et en particulier inférieure ou égale à 100 000 mPa.s. La méthylcellulose de haute masse molaire correspond aux grades de méthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est supérieure ou égale à 1 000 mPa.s. L'hydroxyéthylcellulose de haute masse molaire correspond à une hydroxyéthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 25°C est supérieure ou égale à 1 000 mPa.s. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'agent viscosifiant est un polyoxyéthylène, en particulier un polyoxyéthylène possédant un haut poids moléculaire, et plus particulièrement un polyoxyéthylène ayant un poids moléculaire moyen allant de 1 million g/mole à environ 8 millions g/mole. A titre d'agent viscosifiant, on peut citer en particulier le polyoxyéthylène commercialisé par la société Dow sous la référence Sentry Polyox WSR® 303. L'agent viscosifiant, par exemple le polyoxéthylène à haut poids moléculaire, est sous forme de particules, distinctes des particules enrobées à libération immédiate de composé actif selon l'invention telles que décrites précédemment. Avantageusement, les particules d'agent viscosifiant ont une distribution de taille proche de celle des particules à libération immédiate de composé actif selon l'invention, de sorte qu'elles ne sont pas séparables des particules de composé actif par tamisage. Avantageusement, le diamètre moyen en volume des particules d'agent viscosifiant est compris entre 0,5 et 2 fois, de préférence compris entre 0,7 et 1,5 fois, de préférence encore compris entre 0,8 et 1,25 fois le diamètre moyen en volume des particules à libération immédiate de composé actif Présentation de la forme orale multiparticulaire Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, une forme orale multiparticulaire selon l'invention est une forme solide orale de type comprimé, gélule ou sachet. Avantageusement, la forme orale multiparticulaire, contenant les particules enrobées à libération immédiate de composé actif, comprend également un ou plusieurs excipients physiologiquement acceptables, utilisés communément pour formuler des comprimés, des gélules ou des sachets. Selon une première variante de réalisation, une forme solide orale, de type gélule ou sachet, peut contenir, outre les particules à libération immédiate de composé actif: - des diluants, comme le lactose, le saccharose, les sphères de sucre (par exemple les Suglets de NP Pharm), la cellulose microcristalline (par exemple les Avicel® de FMC Biopolymer ou encore les Cellet® de Pharmatrans ou les Celphere® d'Asai Kasei), les carbonates de calcium (par exemple Omyapure 35 de Omya) ou sous forme de particules formulées (par exemple le Destab® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics ou l'Hubercal® CCG4100 d'Huber), les phosphates di- et tricalciques (par exemple les Dicafos® et Tricafos® de Budenheim), l'oxyde de magnésium, les phosphate et sulfate de calcium ; - des lubrifiants ou agents d'écoulement comme les stéarates en particulier le stéarate de magnésium, de calcium ou de zinc, l'acide stéarique, le béhénate de glycérol, le stéaryle fumarate de sodium, le talc, la silice colloïdale ; - des désintégrants, comme les amidons et amidons prégélatinés (par exemple l'amidon de maïs), la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (par exemple les grades de Polyplasdone® d'ISP, le Kollidon® CL de BASF), l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée ; - des colorants ou pigments, comme le dioxide de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels tels que les caramels, les caroténoïdes, le carmin, les chlorophyllines, le Rocou (ou annatto), les xanthophylles, les anthocyanes, la bétanine, l'aluminium, et les colorants alimentaires de synthèse ; - des arômes, par exemple les arômes fraise, orange, banane, menthe ; - des conservateurs, comme les parabens, en particulier le méthylparaben, l'éthylparaben, le propylparaben et le butylparaben, l'acide benzoïque et ses sels (par exemple le benzoate de sodium), le chlorocresol, l'acide sorbique et ses sels, la glycérine ; - et leurs mélanges. Le choix de ces excipients, pour une forme solide orale de type gélule, relève clairement des compétences de l'homme de l'art. Selon un mode particulier, une forme solide selon l'invention, de type gélule, peut notamment comprendre au moins un diluant à une teneur comprise entre 0 et 80 % en poids, en particulier entre 0,5 et 50 % en poids, et plus particulièrement entre 1 et 30 % en poids par rapport au poids total du contenu de la gélule. En particulier, une forme solide selon l'invention, de type gélule, peut comprendre au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement à une teneur comprise entre 0,1 et 5 % en poids, en particulier entre 0,5 et 2 % en poids par rapport au poids total du contenu de la gélule. Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention de type gélule comprend, outre les particules enrobées définies ci-dessus, au moins un agent diluant, en particulier la cellulose microcristalline, et au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement, en particulier choisi parmi le stéarate de magnésium, la silice colloïdale et leurs mélanges. En particulier, ces différents excipients sont mis en oeuvre dans des teneurs telles que définies précédemment. Selon une autre variante de réalisation, une forme solide orale, de type comprimé, peut contenir, outre les particules enrobées à libération immédiate de composé actif : - des diluants ou des agents de compression, comme le lactose, le saccharose, le mannitol (par exemple les grades de Pearlitol® de Roquette et en particulier le Pearlitol® 5D200), le xylitol, l'erythritol, les sorbitols, la cellulose microcristalline (par exemple les Avicel® de FMC Biopolymer ou encore les Cellet® de Pharmatrans ou les Celphere® d'Asai Kasei), les carbonates de calcium sous forme de cristal (par exemple Omyapure 35 de Omya) ou sous forme de particules déjà formulées avec des agents liants (par exemple le Destab® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics ou l'Hubercal® CCG4100 d'Huber), les phosphates di- et tricalciques (par exemple les Dicafos® et Tricafos® de Budenheim), l'oxyde de magnésium ; - des lubrifiants ou agents d'écoulement comme les stéarates en particulier le stéarate de magnésium, de calcium ou de zinc, l'acide stéarique, le béhénate de glycérol, le stéaryle fumarate de sodium, le talc, la silice colloïdale ; - des agents liants, comme 1' hydroxyéthylcellulose, 1' éthylcellulose, 1 ' hydroxypropylcellulose (par exemple les Kulcel® de Aqualon-Hercules), l'hydroxypropylmethylcellulose (ou hypromellose, par exemple les Methocel® E ou K et en particulier le Methocel® K15M de Dow), la méthylcellulose (par exemple le Methocel® Al5 de Dow), la polyvinylpyrrolidone (ou povidone, par exemple la Plasdone® K29/32 d'ISP, le Kollidon® 30 de BASF), les copolymères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyl (ou copovidone, par exemple la Plasdone® S630 d'ISP, le Kollidon® VA 64 de BASF), le polyoxyde d'éthylène, les polyalkylènes comme par exemple le polyéthylène glycol, les dextroses, les amidons prégélatinés, les maltodextrines, l'alcool polyvinylique, le palmitostéarate de glycérol ; - des désintégrants, comme les amidons et amidons prégélatinés (par exemple l'amidon de maïs), la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (par exemple les grades de Polyplasdone® d'ISP, le Kollidon® CL de BASF), hydroxypropylcellulose faiblement substituée ; - des colorants ou pigments, comme le dioxide de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels tels que les caramels, les caroténoïdes, le carmin, les chlorophyllines, le Rocou (ou annatto), les xanthophylles, les anthocyanes, la bétanine, l'aluminium, et les colorants alimentaires de synthèse ; - des arômes, par exemple les arômes fraise, orange, banane, menthe ; - des conservateurs, comme les parabens, en particulier le méthylparaben, l'éthylparaben, le propylparaben et le butylparaben, l'acide benzoïque et ses sels (par exemple le benzoate de sodium), le chlorocresol, l'acide sorbique et ses sels, la glycérine ; - et leurs mélanges. Le choix de ces excipients pour une forme solide orale de type comprimé relève clairement des compétences de l'homme de l'art. Une forme solide selon l'invention de type comprimé peut notamment comprendre au moins un agent de compression ou diluant à une teneur comprise entre de 10 et 80 % en poids, en particulier entre 30 et 75 % en poids, et plus particulièrement entre 35 et 65 % en poids par rapport au poids total de la forme solide. Une forme solide selon l'invention, de type comprimé, peut comprendre au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement à une teneur comprise entre 0,1 et 5 % en poids, en particulier entre 0,5 et 2 % en poids par rapport au poids total de la forme solide. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la teneur en agent liant dans une forme solide selon l'invention, de type comprimé, est comprise entre 0 et 40 % en poids, en particulier entre 0 et 30 % en poids, et plus particulièrement entre 5 et 20 % en poids par rapport au poids total de la forme solide. Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention de type comprimé comprend, outre les particules enrobées, au moins un agent de compression ou diluant, en particulier choisi parmi la cellulose microcristalline, le mannitol et leurs mélanges, et au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement, en particulier choisi parmi le stéarate de magnésium et la silice colloïdale et leurs mélanges, et éventuellement au moins un agent liant, notamment choisi parmi l'hydroxypropylméthylcellulose et la méthylcellulose. En particulier, ces différents excipients sont mis en oeuvre dans des teneurs telles que définies précédemment.30 Préparation des formes orales multiparticulaires Comme vu précédemment, une forme orale multiparticulaire selon l'invention est de préférence un comprimé, un sachet ou une gélule. Dans le cas de la présentation sous la forme d'une gélule ou d'un sachet, les particules enrobées à libération immédiate de composé actif sont mélangées au préalable avec des excipients connus de l'homme de l'art comme des diluants, des lubrifiants ou agents d'écoulement, etc. comme décrit précédemment ; et le mélange est ensuite réparti en gélules ou sachet. Alternativement, un mode de remplissage séquentiel des composants les uns après les autres ou mélangés partiellement ou totalement entre eux peut être mis en oeuvre. Dans le cas de la présentation sous la forme d'un comprimé, les particules enrobées à libération immédiate de composé actif sont mélangées au préalable avec des excipients connus de l'homme de l'art comme des lubrifiants ou agents d'écoulement, des diluants ou agents de compression, etc. comme décrit précédemment ; et le mélange est ensuite comprimé. La compression peut être réalisée selon toute méthode conventionnelle et sa mise en oeuvre relève clairement des compétences de l'homme de l'art. Les comprimés possèdent avantageusement une résistance significative à la rupture. Par exemple, pour un comprimé rond de diamètre 12 mm, cette dureté peut varier de 50 à 500 N, en particulier de 60 à 200 N. Cette dureté peut être mesurée selon le protocole décrit dans la Pharmacopée Européenne 7ème édition 2012 (7.5) chapitre 2.9.8. : « Résistance à la rupture des comprimés ». La forme solide finale, notamment sous forme de comprimé ou gélule, peut, le cas échéant, être soumise à des traitements complémentaires, selon les techniques et formules connues de l'homme de l'art visant par exemple à former à leur surface un pelliculage ou enrobage particulier destiné à leur procurer des propriétés ou qualités complémentaires (couleur, aspect, etc.). Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention, notamment de type comprimé ou gélule, présente un taux de charge en particules enrobées à libération immédiate de composé actif compris entre 5 et 95 % en poids par rapport à son poids total, en particulier entre 10 et 90 % en poids, et plus particulièrement entre 20 et 85 % en poids. Bien entendu, d'autres formes orales multiparticulaires peuvent être considérées, comme par exemple des poudres. Les exemples et figures qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif du domaine de l'invention. EXEMPLES Exemple 1 Préparation de particules enrobées de chlorhydrate d'oxycodone conformes à l'invention Préparation du coeur des particules enrobées (ou granulés) 1615,0 g de chlorhydrate d'oxycodone et 85,0 g de povidone (Plasdone® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 2052,1 g d'eau et 1105,0 g d'éthanol. La solution est chauffée à 65 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'oxycodone et la povidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 300,0 g de sphères de cellulose (cellet® 90 de Pharmatrans) dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 üm et 250 üm et les fractions de produit de taille inférieure à 80 üm et supérieure à 250 üm sont éliminées. 2052,1 g de granulés sont alors récupérés. Etape d'enrobage 300,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 équipé d'un tube Würster, avec 135,0 g d'un copolymère de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle (Eudragit® E100 d'Evonik), 135,0 g d'acétate de cellulose (CA 398-10NF de Eastman) et 30,0 g de triéthylcitrate (Citrofol AI de Jungbunzlauer) dissous dans un mélange de 3105 g d'acétone et 345 g d'eau (90/10 m/m). En fin de pulvérisation, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 °A. Broyage des particules enrobées Environ 20 g de particules enrobées préparées ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 um et fond de tamis. Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 um et fond de tamis. Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 1 suivant. TABLEAU 1 Intervalles de taille Quantité de particules enrobées (g) Intactes Broyées 0 - 50 um 0,1 0,1 50 - 100 jam 0,4 0,5 100 - 250 jam 15,9 16,4 250 - 500jam 3,5 3,0 500 - 710 jam 0 0 710 - 1000 jam 0 0 Diamètre moyen 2 07 (111m) 202 Ecart entre les 2,8 % diamètres moyens* * valeur calculée I(D1-D2)/D11, Dl et D2 représentant respectivement les diamètres moyens des particules enrobées avant et après broyage. Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 2,8 % par rapport à celui des particules enrobées intactes. Ainsi, les particules enrobées préparées ci-dessus résistent au broyage. Profils de dissolution des particules enrobées intactes Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu pour les particules enrobées intactes est présenté dans le tableau 2 suivant. TABLEAU 2 Heures % oxycodone dissous 0 0 0,5 93 1 93 Après 30 minutes de test, plus de 90 % de la dose d' oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées ci-dessus. Exemple 2 Préparation de particules enrobées de chlorhydrate d'oxycodone conformes à l'invention Etape d'enrobage 300,0 g de granulés obtenus dans l'exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 équipé d'un tube Würster, avec 180,6 g de povidone (Plasdone® K29/32 d'ISP), 90,4 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow) et 30,0 g de polyéthylene glycol (Super Refined PEG 400 LQ MH de Croda) dissous dans un mélange de 2070 g d'acétone et 1380 g d'isopropanol (60/40 m/m). Après pulvérisation de toute la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 °A. Broyage des particules enrobées Environ 20 g de particules enrobées préparées ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 um et fond de tamis. Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 um et fond de tamis. Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. TABLEAU 3 Intervalles de taille Quantité de particules enrobées (g) Intactes Broyées 0 - 50 um 0 0 50 - 100 jam 0,1 0 100 - 250 jam 19,5 19,0 250 - 500jam 0,9 0,6 500 - 710 jam 0 0 710 - 1000 jam 0 0 Diamètre moyen (ium) 183 182 Ecart entre les 0$ 0/0 diamètres moyens* * valeur calculée I(D1-D2)/D11, Dl et D2 représentant respectivement les diamètres moyens des particules enrobées avant et après broyage. Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 0,8 % par rapport à celui des particules intactes. Ainsi, les particules enrobées préparées ci-dessus résistent au broyage.25 Profils de dissolution des particules intactes Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées ci- dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 4 suivant. TABLEAU 4 Heures % oxycodone dissous 0 0 0,25 100 0,5 100 0,75 100 1 100 Après 15 minutes de test, toute la dose d' oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées ci-dessus. Exemple 3 Préparation de particules enrobées de chlorhydrate d'oxycodone conformes à l'invention Etape d'enrobage 300,0 g de granulés obtenus dans l'exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 équipé d'un tube Würster, avec 135,0 g d'hypromellose (Methocel E3 de Colorcon), 135,0 g d' éthylcellulose (Ethocel 20 premium de Dow) et 30,0 g de polyéthylene glycol (Super Refined PEG 400 LQ MH de Croda) dissous dans un mélange de 3290 g d'éthanol et 1410 g d'eau (70/30 m/m). Après pulvérisation de toute la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 °A. Broyage des particules enrobées Environ 20 g de particules enrobées préparées ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 iam et fond de tamis. Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 iam et fond de tamis. Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous. TABLEAU 5 Intervalles de taille Quantité de particules enrobées (g) Intactes Broyées 0 - 50 jim 0 0 50 - 100 jam 0,1 0 100 - 250 jam 19,3 19,6 250 - 500jam 1,0 0,7 500 - 710 jam 0 0 710 - 1000 jam 0 0 Diamètre moyen (ium) 182 184 Ecart entre les 1 , 3 0/0 diamètres moyens* * valeur calculée I(D1-D2)/D11, Dl et D2 représentant respectivement les diamètres moyens des particules enrobées avant et après broyage. Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 1,3 % par rapport à celui des particules enrobées intactes. Ainsi, les particules enrobées préparées ci-dessus résistent au broyage. Profils de dissolution des particules enrobées intactes Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées ci-20 dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 6 ci-dessous. TABLEAU 6 Heures % oxycodone dissous 0 0 0,25 96 0,5 97 0,75 97 1 97 Après 15 minutes de test, 96 % de la dose d' oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées ci-dessus. Exemple 4 Préparation de particules enrobées de chlorhydrate d'oxycodone conformes à l'invention Etape d'enrobage 300 g de granulés obtenus dans l'Exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 équipé d'un tube Würster, avec 180,2 g d'un copolymère de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle (Eudragit° E100 d'Evonik) et 120,6 g d' éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow) dissous dans un mélange de 2070 g d'acétone et 1380 g d'isopropanol (60/40 m/m). En fin de pulvérisation, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 °A. Broyage des particules enrobées Environ 20 g de particules enrobées préparées ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 üm et fond de tamis. Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 iam et fond de tamis. Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous. TABLEAU 7 Intervalles de taille Quantité de particules enrobées (g) Intactes Broyées 0 - 50 jim 0 0 50 - 100 jam 0,3 0,3 100 - 250 jam 12,2 12,0 250 - 500 jam 7,8 7,8 500 - 710 jam 0 0 710 - 1000 jam 0 0 Diamètre moyen (ium) 250 251 Ecart entre les 0 4 0/0 , diamètres moyens* * valeur calculée selon I(D1-D2)/D11, Dl et D2 représentant respectivement les diamètres moyens des particules enrobées avant et après broyage. Le diamètre moyen des particules enrobées broyées est inchangé par rapport à celui des particules enrobées intactes. Ainsi, les particules enrobées préparées ci-dessus résistent au broyage. Profils de dissolution des particules enrobées intactes Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 8 suivant. TABLEAU 8 Heures % oxycodone dissous 0 0 0,25 95 0,5 95 0,75 95 1 95 Après 15 minutes de test, 95 % de la dose d' oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées ci-dessus. Exemple 5 Préparation de particules enrobées de sulfate de morphine conformes à l'invention Préparation des granulés 1615,0 g de sulfate de morphine et 85,0 g de povidone (Plasdone K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 4596,3 g d'eau. La solution est chauffée à 75 °C. Lorsque les cristaux de sulfate de morphine et la povidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 300 g de sphères de cellulose (Cellet 90 de Pharmatrans) dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 üm et 250 üm. 1700,4 g de granulés de 80 üm à 250 üm (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 üm et retenue sur le tamis de 80 üm) sont alors récupérés. Etape d'enrobage 300,0 g de granulés obtenus sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 équipé d'un tube Würster, avec 57,9 g d'un copolymère de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle (Eudragit° E100 d'Evonik), 57,9 g d' éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow) et 12,9 g de triéthylcitrate (Citrofol AI de Jungbunzlauer) dissous dans un mélange de 887 g d'acétone et 591 g d'isopropanol (60/40 m/m). En fin de pulvérisation, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 30 °A. Broyage des particules enrobées Environ 20 g de particules enrobées préparées ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 um et fond de tamis. Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 um et fond de tamis. Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 9 ci-dessous. TABLEAU 9 Intervalles de taille Quantité de particules enrobées (g) Intactes Broyées 0 - 50 um 0 0 50 - 100 jam 0,1 0,2 100 - 250 jam 20,1 19,8 250 - 500jam 0,2 0,3 500 - 710 jam 0 0 710 - 1000 jam 0 0 Diamètre moyen (ium) 176 177 Ecart entre les 0 3 0/0 , diamètres moyens* * valeur calculée I(D1-D2)/D11, Dl et D2 représentant respectivement les diamètres moyens des particules enrobées avant et après broyage. Le diamètre moyen des particules enrobées broyées est inchangé par rapport à celui des particules enrobées intactes. Ainsi, les particules enrobées préparées ci-dessus résistent au broyage. Profils de dissolution des particules enrobées intactes Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées ci- dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 10 suivant. TABLEAU 10 Heures % morphine dissous 0 0 0,5 100 0,75 100 1 100 Après 30 minutes de test, la totalité de la dose de morphine est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées ci-dessus. Exemple 6 Préparation de particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone, conformes à l'invention, dont l'enrobage présente un rapport pondéral 15 povidone/éthylcellulose de 60/40 Préparation des granulés 420,0 g de chlorhydrate d'hydromorphone et 280,0 g de povidone (Plasdone® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 1050,0 g d'eau. La solution est chauffée à 70 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'hydromorphone et 20 la povidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 1300,0 g de sphères de cellulose (cellet® 100 de Pharmatrans) dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 iam et 250 p.m. 1682,2 g de granulés de 80 iam à 250 iam (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 iam et étant retenu sur le 25 tamis de 80 p.m) sont alors récupérés. Etape d'enrobage 400,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 équipé d'un tube Würster, avec 240,0 g de povidone (Plasdone® K29/32 d'ISP) et 160 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 2731 g d'acétone et 1821 g d'isopropanol (60/40 m/m). En fin de pulvérisation, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 °A. Broyage des particules enrobées Environ 20 g de particules enrobées préparées ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 üm et fond de tamis. Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 üm et fond de tamis. Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 11 ci-dessous. TABLEAU 11 Intervalles de taille Quantité de particules enrobées (g) Intactes Broyées 0 - 50 jam 0 0,1 50- 100jam 0,3 0,7 100 - 250 jam 11,5 11,4 250 - 500jam 8,5 7.6 500 - 710 jam 0 0 710 - 1000 jam 0 0 Diamètre moyen (ium) 257 248 Ecart entre les 3,8 % diamètres moyens* * valeur calculée I(D1-D2)/D11, Dl et D2 représentant respectivement les diamètres moyens des particules enrobées avant et après broyage. Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 3,8 % par rapport à celui des particules enrobées intactes. Ainsi, les particules enrobées préparées ci-dessus résistent au broyage. Profils de dissolution des particules enrobées intactes Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées ci-10 dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 12 suivant. TABLEAU 12 % Heures hydromorphone dissous 0 0 0,5 99 0,75 99 1 99 15 Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d'hydromorphone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées ci-dessus. Exemple 7 Préparation de particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone, non conformes a l'invention, dont l'enrobage présente un rapport pondéral povidone/éthylcellulose de 80/20 Etape d'enrobage 400,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 équipé d'un tube Würster, avec 320,0 g de povidone (Plasdone® K29/32 d'ISP) et 80 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 2731 g d'acétone et 1821 g d'isopropanol (60/40 m/m). En fin de pulvérisation, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 °A. Broyage des particules enrobées Environ 20 g de particules enrobées préparées ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 üm et fond de tamis. Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 üm et fond de tamis. Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 13 ci-dessous. TABLEAU 13 Intervalles de taille Quantité de particules enrobées (g) Intactes Broyées 0 - 50 jam 0 1,1 50 - 100 jam 0 1,4 100 - 250 jam 10,0 10,5 250 - 500jam 10,0 6,9 500 - 710 jam 0 0 710 - 1000 jam 0 0 Diamètre moyen (ium) 275 229 Ecart entre les 16,7 % diamètres moyens* * valeur calculée I(D1-D2)/D11, Dl et D2 représentant respectivement les diamètres moyens des particules enrobées avant et après broyage. Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 16,7 % par rapport à celui des particules enrobées intactes. Ainsi, les particules enrobées préparées ci-dessus ne résistent pas au broyage. Profils de dissolution des particules enrobées intactes Le profil de dissolution in vitro des particules intactes préparées ci-dessus est 10 déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 14 suivant. TABLEAU 14 % Heures hydromorphone dissous 0 0 0,5 98 0,75 99 1 99 15 Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d'hydromorphone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées ci-dessus. Exemple 8 Préparation de particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone, non conformes, dont l'enrobage présente un rapport pondéral hydroxypropylcellulose/éthylcellulose de 35/65 Préparation des granulés 315,0 g de chlorhydrate d'hydromorphone et 210,0 g de povidone (Plasdone® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 787,5 g d'eau. La solution est chauffée à 70 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'hydromorphone et la povidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 975,0 g de sphères de cellulose (cellet® 100 de Pharmatrans) dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 üm et 250 üm. 1332,7 g de granulés de 80 üm à 250 üm (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 üm et étant retenu sur le tamis de 80 üm) sont alors récupérés. Etape d'enrobage 380,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 équipé d'un tube Würster, avec 133,0 g d'hydroxypropyl de cellulose (Klucele EF d'Hercules Aqualon) et 247,0 g d'éthylcellulose (Ethocel® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 2235 g d'acétone, 1557 g d'isopropanol et 432 g d'eau (53/37/10 m/m). En fin de pulvérisation, les particules enrobées sont tamisées sur un tamis de 200 üm. Les particules enrobées, supérieures à 200 üm sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 °A. Broyage des particules enrobées Environ 20 g de particules enrobées préparées ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 üm et fond de tamis. Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 iam et fond de tamis. Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 15 ci-dessous. TABLEAU 15 Intervalles de taille Quantité de particules enrobées (g) Intactes Broyées 0 - 50 jim 0 0 50 - 100 jam 0 0 100 - 250jam 6,6 7,0 250 - 500 jam 13,5 12,8 500 - 710 jam 0,2 0 710 - 1000 jam 0 0 Diamètre moyen (ium) 309 304 Ecart entre les 1,6 0/0 diamètres moyens* * valeur calculée I(D1-D2)/D11, Dl et D2 représentant respectivement les diamètres moyens des particules enrobées avant et après broyage. Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 1,6 % par rapport à celui des particules enrobées intactes. Ainsi, les particules enrobées préparées ci-dessus résistent au broyage. Profils de dissolution des particules enrobées intactes Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées ci- dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 16 suivant.20 TABLEAU 16 Heures % hydromorphone dissous 0 0 0,5 44 0,75 59 1 70 1,5 86 2 94 3 98 Seulement 44 % de la dose d'hydromorphone sont dissous après 30 minutes de test et seulement 70 % après 1 heure. Le profil montre donc une libération prolongée pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées ci-dessus, libération non conforme à l'invention. REVENDICATIONS1. Forme orale multiparticulaire à libération immédiate d'au moins un composé actif, comprenant des particules enrobées, chacune desdites particules enrobées étant formée d'un coeur non monocristallin contenant au moins ledit composé actif, ledit coeur étant enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant : (A) au moins 25 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acide (méth)acrylique et leurs mélanges ; et (B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylèneglycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride maléique ou d'acide maléique, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal, et leurs mélanges ; le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 75/25 et 50/50 ; et ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total des particules. 2. Forme orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle libère au moins 75 % du composé actif en une durée inférieure ou égale à 45 minutes dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N. 3. Forme orale selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en que le coeur desdites particules enrobées est formé d'une particule support recouverte d'une couche 30 comprenant au moins ledit composé actif 4. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en que ledit composé actif est un opioïde ou un analogue d'opioïde, enparticulier choisi parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, l'hydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, la codéine, le fentanyl, l'alfentanyl, le remifentanyl, la méthadone, la péthydine, la nalbuphine, l'acétate de lévométhadyl le difenoxine, le diphenoxylate, la lopéramide, le pentazocine, le butorphanol, le lévorphanol, le tapentadol et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates, pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement choisi parmi le chlorhydrate d' oxycodone, le chlorhydrate d'hydromorphone et le sulfate de morphine. 5. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdites particules enrobées présentent un diamètre moyen inférieur ou égal à 1 000 i.tm, en particulier compris entre 50 et 600 iam, en particulier entre 100 et 400 iam, plus particulièrement entre 150 et 300 lm. 6. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite couche d'enrobage représente au moins 30 % en poids, en particulier de 30 à 60 % en poids, de préférence de 30 à 50 % en poids, du poids total des particules enrobées. 7. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère (A) de l'enrobage desdites particules enrobées est choisi parmi l'éthylcellulose et l'acétate de cellulose. 8. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère (A) est présent à une teneur comprise entre 25 et 50 % en poids, en particulier entre 25 et 45 % en poids, et plus particulièrement entre 30 et 45 % en poids, par rapport au poids total de la couche d'enrobage desdites particules enrobées. 9. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère (B) de l'enrobage desdites particules enrobées est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1. 10. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère (B) est présent à une teneur comprise entre 40 et 75 % en poids, en particulier entre 45 et 60 % en poids, par rapport au poids total de la couche d'enrobage desdites particules enrobées. 11. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio pondéral polymère B/polymère A de l'enrobage desdites particules enrobées est compris entre 70/30 et 50/50, en particulier entre 60/40 et 50/50. 12. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche d'enrobage desdites particules enrobées comprend en outre au moins un agent plastifiant, en particulier choisi parmi le glycérol et ses esters, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les adipates, les azélates, les benzoates, le chlorobutanol, les polyéthylène glycols de masse molaire inférieure ou égale à 3 000 g/mol, les huiles végétales, les fumarates, les malates, les oxalates, les succinates, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, les malonates, l'huile de ricin et leurs mélanges ; de préférence choisi parmi le triéthylcitrate et les polyéthylène glycols de masse molaire inférieure ou égale à 3 000 g/mol. 13. Forme orale selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'agent plastifiant est présent à une teneur inférieure ou égale à 30 % en poids, en particulier inférieure ou égale à 20 % en poids, notamment comprise entre 5 et 15 % en poids, par rapport au poids total de la couche d'enrobage desdites particules enrobées. 14. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la couche d'enrobage desdites particules comprend au plus 30 % en poids de charge par rapport à son poids total, en particulier moins de 20 % en poids, de préférence moins de 10 % en poids de charge par rapport à son poids total, voire est totalement exempte de charge. 15. Forme orale selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la charge est choisie parmi le talc. 16. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage desdites particules enrobées est composé d'une unique couche d'enrobage telle que décrite selon l'une quelconque des revendications 1 et 6 à 15. 17. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche d'enrobage desdites particules enrobées est obtenue par pulvérisation, en particulier en lit d'air fluidisé, d'une solution, suspension ou dispersion contenant au moins un polymère (A), au moins un polymère (B), éventuellement au moins un agent plastifiant et éventuellement au moins une charge, sur lesdits coeurs. 18. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un comprimé, d'un sachet ou d'une gélule. 19. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant, outre lesdites particules enrobées à libération immédiate de composé actif, au moins un agent viscosifiant, de préférence étant entièrement distinct des particules enrobées à libération immédiate de composé actif 20. Utilisation de particules enrobées formées d'un coeur non monocristallin contenant au moins un composé actif, ledit coeur étant enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant : (A) au moins 25 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acide (méth)acrylique et leurs mélanges ; et (B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylèneglycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride maléique ou d'acide maléique, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal, et leurs mélanges ; le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 75/25 et 50/50 ; et ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total de ladite particule, pour préparer une forme orale multiparticulaire à libération immédiate dudit composé actif. 21. Utilisation selon la revendication 20, caractérisée en ce que ledit composé actif est choisi parmi les psychotropes et les stupéfiants, en particulier les opioïdes ouanalogue d'opioïdes, et plus particulièrement choisi parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, l'hydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, la codéine, le fentanyl, l'alfentanyl, le remifentanyl, la méthadone, la péthydine, la nalbuphine, l'acétate de lévométhadyl le difenoxine, le diphenoxylate, la lopéramide, le pentazocine, le butorphanol, le lévorphanol, le tapentadol et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates, pharmaceutiquement acceptables. 22. Utilisation selon la revendication 20 ou 21, caractérisée en ce que ledit coeur est tel que décrit en revendication 3. 23. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisée en que ladite couche d'enrobage est telle que décrite selon l'une quelconque des revendications 6 à 17.