Brevet FR3000393A1 — publié le 20140704

ASSOCIATION TOPIQUE D'UN N-PHENYLPYRAZOLE ET DE PERMÉTHRINE La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique vétérinaire topique associant un N-phenylpyrazole, de préférence le fipronil, et un agent 5 ectoparasiticide, notamment la pennéthrine, pour le traitement des infestations par des parasites externes (puce, tique, moustique, phlébotome, sarcopte...). Les animaux de compagnie sont souvent infestés par un ou plusieurs parasites se nourrissant de sang tels que les puces du chien ou du chat, les tiques, ou encore les sarcoptes (responsables de la gale). 10 Les puces sont des insectes dépourvus d'ailes, au corps comprimé latéralement et aux pattes très développées, adaptées au saut. Ce sont des ectoparasites, suceurs de sang de mammifères ou d'oiseaux. Les quelques 2000 espèces répertoriées appartiennent à l'ordre des siphonaptères. Deux espèces de puces sont communément rencontrées en Europe ; il s'agit de la puce du chat (Ctenocephalides felis) et de la puce 15 du chien (Ctenocephalides canis) qui vivent dans la fourrure des animaux. Les piqûres de puces provoquent des démangeaisons, chez l'animal comme chez l'homme. La salive de la puce (sécrétée à chaque piqûre) peut aussi, selon les individus, entraîner des réactions allergiques, immédiates ou retardées. Ces réactions se traduisent par diverses lésions cutanées et démangeaisons. On distingue deux types 20 de dermatoses liées aux puces : la pulicose et la dermatite par allergie aux piqûres de puces. Si, dans les deux cas, la dermatose résulte d'une infestation plus ou moins importante par des puces, ce n'est que dans la seconde qu'un phénomène allergique est associé. La dermatite par allergie aux piqûres de puces (DAPP) est la cause la plus fréquente de prurit chez le chien. En France, chez le chien adulte, elle représente ainsi 25 près de la moitié des dermatoses prurigineuses. Près de 80 % des chiens qui présentent une DAPP ont également une dermatite atopique. Réciproquement, deux chiens atopiques sur trois présentent une DAPP. Il est donc probable que les chiens atopiques soient prédisposés au développement d'une allergie aux piqûres de puces et que l'infestation par celles-ci soit un facteur déclenchant d'une dermatite atopique. Cela 30 justifie de la nécessité d'un contrôle antipuce très poussé chez les chiens atopiques ou appartenant à des races à risque. De plus, la DAPP est probablement la principale cause de réapparition du prurit chez les chiens atopiques désensibilisés. Les puces du genre Ctenocephalides sont par ailleurs des hôtes intermédiaires de Dipylidium caninum, qui est un ver parasite de l'intestin grêle du chien et du chat. Le carnivore s'infeste en avalant les puces parasitées. Cette infestation peut provoquer un prurit anal, un engorgement des sacs anaux, ainsi qu'une dermatite de la région périnéale. C'est pourquoi, il est parfois conseillé de vermifuger régulièrement les animaux en complément de la lutte contre les puces. De la même manière, les tiques (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp.,...) peuvent aussi causer un stress à l'animal et nuire à sa santé. Elles peuvent aussi nuire à l'homme. Mais le plus grave problème des tiques est qu'elles sont un vecteur d'agents pathogènes pouvant concerner l'animal autant que l'homme. Parmi les maladies majeures devant être évitées, on peut citer les Borellioses (maladie de Lyme à Borellia burgdorferi), les Babésioses (piroplasmoses à Babesia sp.), et les Rickettsioses. Les tiques peuvent aussi libérer des toxines aux propriétés paralysantes et inflammatoires, et parfois mortelles. La galle (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp.,...) est particulièrement difficile à combattre car il existe très peu de matières actives efficaces ; elle requiert des traitements fréquents. Les moustiques (Culex sp., Aedes sp., Anopheles sp.,...) tiennent un rôle extrêmement important en santé humaine ou animale car ils concentrent, au-delà de leur rôle de nuisants par les piqûres qu'ils infligent, le plus important groupe de vecteurs d'agents pathogènes transmissibles à l'être humain, dont de nombreuses zoonoses. Ils sont vecteurs de trois groupes d'agents pathogènes pour l'être humain : Plasmodium, filaires ainsi que de nombreux arbovirus. Ils sont présents sur l'ensemble des terres émergées de la planète (à l'exception de l'Antarctique), tant dans les milieux forestiers, de savanes ou urbains, dès qu'une surface d'eau douce ou saumâtre, même réduite ou temporaire, est disponible. Soixante cinq espèces sont référencées en France métropolitaine. Les phlébotomes (Phlebotomus sp.,...) sont des insectes hématophages. Le phlébotome est un insecte vecteur. S'il est infecté, sa piqûre transmet la leishmaniose. Les infestations par ces différents parasites, et tout particulièrement par les puces, représentent donc un important problème sanitaire pour les animaux qui sont infestés et imposent de pouvoir disposer de traitements adaptés ; il apparait ainsi avantageux d'associer des actifs différents afin d'élargir le spectre d'action des formulations développées. Dans le cadre de ses travaux, la Demanderesse a cherché à mettre au point une formulation cutanée d'administration facile, associant un N-phénylpyrazole, de préférence, le fipronil, avec de la perméthrine à une concentration élevée (supérieure à 50% en poids/volume) ; dans ce contexte, elle a rencontré des problèmes de cristallisation des formulations ainsi préparées à basse température. Les associations de dérivés de N-phénylpyrazole et de permethrine sont connues depuis longtemps car le chevauchement et la complémentarité des spectres d'actions des actifs les rendent particulièrement intéressantes dans la lutte contre les parasites en agriculture et dans le domaine vétérinaire où chacun des actifs est communément utilisé. La Demanderesse a constaté que la perméthrine change de phase à basse température, c'est-à-dire qu'elle cristallise lorsqu'elle est formulée à forte concentration avec un autre ingrédient actif dans un excipient ou un mélange d'excipients selon l'Art Antérieur ; des essais de conservation à 8°C réalisés sur des formulations associant entre 51 et 75% en poids/volume de permethrine et entre 0 et 10% en poids/volume de fipronil dans le monoethylether de diethylene glycol montrent un changement de phase systématique de la formulation (apparition de cristaux au plus tard après 5 jours de conservation) dès lors que la teneur en permethrine dépasse 65% en poids/volume ; l'augmentation de la teneur en fipronil dans la formulation abaisse ce seuil de concentration en permethrine à partir duquel elle change de phase. L'apparition de cristaux lors de la conservation de produits 25 pharmaceutiques pose plusieurs problèmes ; en premier lieu, un problème organoleptique, la présence de cristaux dans une formulation liquide donne un aspect trouble, opalescent à la formulation, qui constitue un frein à son utilisation. En outre, la formation de cristaux signe une instabilité physique et une perte d'homogénéité de la formulation gênante pour son administration. 30 Enfin, elle peut dénoter également une instabilité chimique et un risque de dégradation des composés actifs qui est très préjudiciable. La Demanderesse s'est donné pour but de pourvoir à un produit pour la prévention et le traitement des infestations par les puces chez les animaux domestiques qui présente un large spectre d'action, qui soit facile à administrer, tout en ayant une action rapide et rémanente. Un autre objectif de l'invention est la mise au point de compositions stables et dont la conservation ne nécessite pas de précaution particulière (comme par exemple le maintien du produit à une température supérieure à 20°C). Les N-phénylpyrazoles sont une grande famille de composés ayant un très large spectre d'activité, y compris des activités antiparasitaires ; ils sont décrits dans 10 les demandes de brevets EP 0 295 117 et EP 0 352 944. La permethrine, ou (1RS,3RS;1RS,3SR)-3-(2,2-Dichloroviny1)-2,2- diméthylcyclopropane-l-carboxylate de (3-phénoxyphényl)méthyle (CAS N°52645-531), a la structure chimique suivante : 15 Il s'agit d'un insecticide neurotoxique puissant de la famille des pyréthroïdes. La Demande Internationale WO 2011/038024 décrit une composition pesticide à administrer en spot-on comprenant de faibles concentrations en actifs afin de limiter autant que possible les effets secondaires indésirables ; elle propose en particulier l'association du fipronil et d'un pyréthroïde ; l'ensemble des actifs est 20 présent à une teneur inférieure à 20% en poids de la composition totale et il n'est pas décrit de problème de changement de phase des actifs. La Demande Internationale WO 2009/033175 décrit une composition vétérinaire anti-parasitaire comprenant deux inhibiteurs de croissance des insectes (IGR) et un composé « adulticide » tel qu'un pyréthroïde synthétique ; elle est de 25 préférence formulée sous forme d'aérosol avec, comme véhicules recommandés, le N,N-diméthyl octanamide et le di-isopropyl adipate (DIPA). Il est mentionné que la cristallisation du produit emballé doit être évitée pour ne pas amoindrir l'efficacité du produit ; il n'est toutefois pas décrit si ce but est atteint et ni comment il pourrait l'être. La Demande Internationale WO 2008/080542 propose une 30 formulation associant un N-arylpyrazole et un pyréthroïde dans une formulation diffusante (« self spreading ») ne présentant aucun risque d'utilisation et dans laquelle il n'est pas observé de diminution de l'effet du N-arylpyrazole qui serait due à l'ajout d'autre(s) actif(s). La formulation mise au point dans le cadre de cette invention comprend, en plus des actifs, un carbonate cyclique aliphatique (carbonate d'éthylène ou de propylène) et un polyéther aliphatique, cyclique ou acyclique (en particulier, le diéthylène glycol monoéthyl éther) ; elle est de préférence topique pour une administration spot-on. Cette Demande ne fait pas mention de problème de cristallisation des actifs, il convient toutefois de noter qu'aucun exemple de composition ne comprend une teneur en perméthrine supérieure à 45 g/100 ml. La Demande Internationale WO 97/12521 décrit une composition 10 antiparasitaire comprenant : un N-phényl pyrazole, notamment, le fipronil ; un inhibiteur de la cristallisation du produit lors de son application sur le poil de l'animal ; il s'agit de préférence, d'une association d'un tensioactif (Polysorbate 80) et d'un agent filmogène (PVP, alcool polyvinylique et 15 copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone) ; un solvant organique ; et un co-solvant organique. Le problème de la cristallisation adressé dans cette Demande vise à éviter que des particules solides de formulation soient visibles sur le pelage de 20 l'animal ; il s'agit donc d'un problème différent de celui que propose de résoudre la présente invention, c'est-à-dire, éviter la cristallisation du produit dans son emballage. La Demande de Brevet EP 1 372 622 relève qu'il est avantageux de formuler des compositions à forte teneur en pyréthroïdes, en particulier en permethrine, mais elle enseigne aussi que les compositions ont tendance à cristalliser à basse 25 température et lorsque le pyréthroïde est présent en forte concentration (comme par exemple des teneurs supérieures à 50% ou à 65% volume/volume). Elle propose une formulation à base de pyréthroides comprenant un terpène ou un dérivé de terpène ou un mélange d'un alkylglycolether avec un terpène ou un dérivé de terpène, en tant qu'excipient afin d'éviter ou de minimiser la cristallisation du pyréthroide à basse 30 température. La Demanderesse a constaté que ce problème de cristallisation lors de la conservation d'une composition associant un composé N-phenylpyrazole tel que le fipronil et un pyréthroïde tel que la perméthrine à forte concentration est amplifié, et survient plus rapidement, lorsque la quantité de fipronil augmente et donc que la quantité de solvant disponible pour le pyréthroïde diminue, contribuant ainsi à favoriser la cristallisation du pyréthroïde à basse température. Les recherches conduites par la Demanderesse lui ont permis de constater que ce problème de cristallisation peut être résolu en ajoutant à la formulation des quantités adaptées d'éthanol et/ou d'alcool benzylique et en évitant la présence d'un tensioactif tel qu'un Polysorbate. Ainsi, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique vétérinaire topique constituée de (dans ce qui suit et sauf indication 10 contraire, les gamines de pourcentage sont exprimées en poids par rapport volume total de la composition) : entre 2 et 10% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole ; de préférence, le 5-amino-142,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phény1]-4- (trifluorométhylsulfiny1)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (flpronil) ; 15 - entre 51 et 70% en poids/volume d'un pyréthroïde, de préférence la perméthrine ; - entre 2 et 10% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; - optionnellement, un ou plusieurs antioxydants ; 20 optionnellement, un ou plusieurs autres agents actifs dans une quantité totale n'excédant pas 10% en poids/volume ; - en solution dans solvant organique choisi parmi le monométhyléther du propylèneglycol, le n-butyléther du dipropylèneglycol, le monométhyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther du 25 diéthylène glycol, le propylène glycol, et leurs mélanges. L'utilisation du terme « constitué » signifie que, selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition ne comprend pas d'autres ingrédients que ceux explicitement mentionnés. Selon des modes de réalisation particuliers de l'invention, la 30 composition comprend, par ordre de préférence, une quantité de pyréthroïde comprise entre 52 et 58% en poids/volume, entre 53 et 57% en poids/volume, entre 54 et 55% en poids/volume et 54,5% en poids/volume, de préférence, le pyréthroïde est la permethrine. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la composition comprend entre 6 et 7% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole, de préférence le fipronil, et, par ordre de préférence, entre 52 et 58% en poids/volume, entre 53 et 57% en poids/volume, entre 54 et 55% en poids/volume et 54,5% en poids/volume du pyréthroïde, de préférence la permethrine. Parmi lesdits solvants organiques, le monoéthylether du diéthylène glycol est tout particulièrement préféré. Les antioxydants sont avantageusement choisis parmi l'éthyle ou le propyl gallate, l'a-tocophérol, l'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle, le monothioglycérol, l'hydroxytoluène butylé (BHT) et l'hydroxyanisole butylé (BHA) ; de préférence, on utilisera à titre d'antioxydant le BHT ou un mélange de BHT et de BHA. Lorsqu'il(s) est (sont) présent(s), le ou les agents antioxydants représentent de préférence de 0,005 à 2% en poids/volume environ, et encore plus préférentiellement de 0,01 à 0,1 % en poids/volume. Selon une variante préférée, la composition selon l'invention est constituée de : entre 5 et 10% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole ; de préférence, le 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phény1]-4- (trifluorométhylsulfiny1)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil) ; - entre 51 et 60% en poids/volume de perméthrine ; - entre 2 et 5% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; - entre 0 et 2% en poids/volume de BHT et/ou BHA ; - en solution dans solvant organique tel que défini ci-dessus. Selon une variante préférée, la composition selon l'invention est constituée de : - entre 5 et 10% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole ; de préférence, le 5-amino-1- [2,6-dichloro -4-(trifluorométhyl)phényl] -4- (trifluorométhylsulfiny1)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil) ; - entre 51 et 60% en poids/volume de perméthrine ; - entre 2 et 4% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; - entre 0,005 et 2% en poids/volume de BHT et/ou BHA ; - en solution dans solvant organique tel que défini ci-dessus. Selon une variante particulière, la composition selon l'invention est constituée de : Fipronil 6,1% Permethrine 54,5% Alcool benzylique 2% BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthylether du diéthylèneglycol qsp 100 ml (composition exprimée en pourcentage en poids par rapport au volume total de la 15 composition). Les compositions selon l'invention, actives contre les parasites suceurs de sang, et en particulier contre les puces, peuvent se présenter notamment sous la forme de compositions liquides ou solutions cutanées pour dépôt ou encore "Spot-On", à appliquer très facilement, en une seule fois, en un ou plusieurs points de façon 20 topique directement sur la peau de l'animal, généralement entre les omoplates. Les compositions liquides sont alors conditionnées dans des récipients permettant le dosage desdites compositions et dont le volume est inférieur ou égal à 10 ml, et de préférence compris entre 0,1 à 10 ml et plus préférentiellement compris entre 0,3 à 10 ml. Les compositions selon l'invention pourront avantageusement 25 comprendre, en vue d'élargir ou de compléter les spectre d'actions des actifs déjà présent dans les composition selon l'invention, un ou plusieurs agents actifs supplémentaires, à la condition que la teneur totale de ce ou ces ingrédients supplémentaires n'excède pas 10% en poids par rapport volume total de la composition et préférentiellement n'excède pas 5% et encore plus préférentiellement 3% en poids par rapport volume total de la composition. 30 Ces agents actifs supplémentaires sont choisis parmi préférentiellement parmi les endoparasiticides et les ectoparasiticides. Plus spécifiquement, à titre d'agent actif supplémentaire, on peut citer notamment les isoxazolines, les lactones macrocycliques, les néo-nicotinoïdes, et les régulateurs de croissance d'insecte. On citera en particulier les composés mimant les hormones juvéniles, notamment azadirachtin, diofenolan, fenoxycarb, hydroprene, kinoprene, methoprene, pyriproxyfene, tetrahydroazadirachtin, ou encore les inhibiteurs de la synthèse de la chitine, notamment chlorfluazuron, novaluron, cyromazine, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, lufenuron, teflubenzuron. On peut aussi citer des composés tels que l'amitraz, le pyriprole, la metaflumizone, le praziquantel, l'emodepside, l'ivermectine, la moxidectine, la milbémycine ou la sélamectine ou encore le dinetofuran, le nitempyram, l'imidacloprid, l'indoxacarbe ou le spinetoram. Le pyriproxyfène est particulièrement préféré, dans une quantité comprise entre 1 et 10% en poids par rapport volume total de la composition, préférentiellement entre 1 et 5% en poids par rapport volume total de la composition et encore plus préférentiellement à 2% en poids par rapport volume total de la composition. Selon une variante particulière, la composition selon l'invention est constituée de : Fipronil 6,1% Permethrine 54,5% Pyriproxifène 2% Alcool benzylique 2% BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthylether du diéthylèneglycol qsp 100 ml (composition exprimée en pourcentage en poids par rapport au volume total de la 25 composition). La composition pharmaceutique selon l'invention est de préférence conditionnée en pipettes monodoses. Les pipettes peuvent être constituées de un ou plusieurs films dont le matériau constitutif peut être choisi parmi le polypropylène (PP), le polychlorure de vinyle 30 (PVC), le polychlorure de vinylidène, le cyclo-oléfine copolymère (COC), le polychlortrifluoroethylène (PCTFE), ou leurs dérivés, pris seuls ou en mélange. De préférence, le film est le PolybarTM commercialisé par la société Alcan PackagingTM, qui est constitué d'un film de cyclo-oléfine copolymère (COC) co-extrudé entre deux couches de polypropylène (PP). Le Polybar est ensuite contrecollé ou laminé avec un film en BarexTM. D'autres films de nature différentes peuvent être utilisés seuls ou en associations avec les films précédents pour constituer la pipette. Leur matériau peut être choisi parmi le polyéthylène téréphtalate (PET), le polyamide, l'Aluminium ou le polyacrylonitrile commercialisé par la société BP ChemicalsTM sous le nom de marque BarexTM, ou leurs dérivés, pris seuls ou combinés. Le volume de la composition selon l'invention contenu dans les pipettes peut être de 0,44 ml ; 1,1 ml ; 2,2 mi ; 4,4 ml ; 6,6 ml. Généralement, le volume peut être 10 compris entre 0,1 et 10 ml, préférentiellement entre 0,3 et 6,6 ml et encore plus préférentiellement entre 0,44 et 6,6 ml. Un autre objet de la présente demande se rapporte à une composition pharmaceutique liquide telle que décrite précédemment en tant que médicament vétérinaire antiparasitaire à application topique pour utilisation dans la prévention 15 (protection) et/ou le traitement des infestations par les parasites externes, tels que les puces, tiques, moustiques, phlébotomes et sarcoptes, chez les animaux domestiques, en particulier chez les chiens (application dite « spot-on »). Selon cette utilisation, ledit médicament est destiné à être appliqué par application directe sur la peau de l'animal, au niveau des omoplates ou sur une ligne 20 dorsale partant de la base de la queue et remontant jusqu'au cou. La quantité de médicament à administrer peut varier de 0,3 à 6,6 ml environ chez le chien, en fonction du poids de l'animal considéré et de la posologie à adaptée selon la fréquence du traitement. Outre les dispositions qui précèdent, l'Invention comprend encore 25 d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de préparation d'une composition pharmaceutique conforme à l'invention, ainsi qu'à des exemples mettant en évidence de la stabilité de ladite composition lors de sa conservation. Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés 30 uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'Invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemples L'objectif des développements réalisés est la mise au point d'une formulation telle que les actifs ne cristallisent pas lors de leur stockage, malgré une concentration élevée en actifs, en particulier, en perméthrine. Des essais visant à observer la formation de cristaux à l'ceil nu après dépôt de différentes formulations sur plaques de verre ont été réalisés. 1. Exemples de compositions selon l'invention Composition %p/v % p iv Fipronil 6.1% 6.1% Perméthrine 54.5% 54.5% Alcool benzylique 0% 2% monoéthylether du diéthylèneglycol qsp 100 ml qsp 100 ml Procédé de préparation Introduire, dans un récipient, le monoéthylether du diéthylèneglycol puis l'alcool benzylique. Mélanger. Ajouter ensuite la Permethrine (préalablement fluidifiée), mélanger jusqu'à solubilisation complète. Introduire le fipronil, mélanger jusqu'à solubilisation complète du fipronil. Vérifier l'apparence, solution claire sans particule. Introduire successivement le butylhydroxytoluène (BUT) et le Butylhydroxyanisole (BHA). Mélanger jusqu'à solubilisation. Vérifier l'apparence, solution claire sans particule. 2. Essais de stabilité de composition selon l'invention Les compositions détaillées dans les tableaux I, II et III ci-dessous ont été conservées dans des flacons de verre transparent et incolore de 10 ml à 8°C. L'éventuelle apparition de cristaux est observée à l'oeil nu. Composition %p/v % p /v %plv Fipronil 2,96% 2,96% 2,96% Permethrine 66,80% 66,80% 66,80% Polysorbate 80 1% Ethanol 1% Alcool benzylique 1% Monoéthylether du diéthylèneglycol Qsp 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml TeMps:dé conservation avant observation 1 jour solution solution solution 2 jours solution solution solution jours solution cristallisation solution 6 jours solution cristallisation cristallisation 7 jours cristallisation - - 8 jours cristallisation 12 jours Tableau I Composition %p/v ')/0 p/v %p/v Fipronil 2,96% 2,96% 2,96% Permethrine 66,80% 66,80% 66,80% Polysorbate 80 2% Ethanol 2% Alcool benzylique 2% Monoéthylether du Qsp 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml diéthylèneglycol Temps de conservation avant.obServatiôn 1 jour solution Solution Solution 2 jours Solution solution Solution 5 jours cristallisation Solution Solution 6 jours Solution solution 7 jours Solution solution 8 jours Solution Solution 12 jours solution Solution Tableau II Composition %p/v %p/v %p/v Fipronil 2,96% 2,96% 2,96% Permethrine 66,80% 66,80% 66,80% Polysorbate 80 1% 1% 2% Ethanol 2% 1% Alcool benzylique 2% Monoéthylether du Qsp 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml diéthylèneglycol TeMps-de conservation avant obseryation 1 jour solution Solution Solution 2 jours Solution solution Solution jours Solution Solution cristallisation 6 jours Solution Amorce cristallisation 7 jours Solution Cristallisation 8 jours Solution cristallisation 12 jours cristallisation Tableau III La Demanderesse avait observé lors d'essais préliminaires qu'une association de fipronil (à une teneur comprise entre 2,50 et 6,1% en poids/volume) et de perméthrine formulée dans du monoéthylether du diéthylèneglycol conduit toujours à 5 une cristallisation rapide (5 jours ou moins) lorsque la concentration en perméthrine est comprise entre 54,5 et 75% en poids/volume. La même formulation comprenant en outre du Polysorbate 80, de l'éthanol et/ou de l'alcool benzylique a également été testée ; les présents essais montrent qu'aucune cristallisation est observée au bout de 12 jours pour une telle formulation comprenant de la pelluétlnine à hauteur de 66,8% dès lors que cette composition comprend 2% d'éthanol ou d'alcool benzylique ; ce n'est pas le cas avec le Polysorbate seul, ou si la teneur de chacun de ces solvants est réduite à 1% ou encore si elle est de 2% mais que la composition comprend en outre 1% de Polysorbate 80. Ces résultats montrent ainsi qu'alors que l'éthanol et l'alcool 15 benzylique à 2% en poids agissent efficacement comme inhibiteur de la cristallisation ; le Polysorbate 80, lorsqu'il est introduit seul, conduit à de moins bons résultats de cristallisation et annule l'effet bénéfique d'inhibition de la cristallisation résultant de la présence d'éthanol et d'alcool benzylique. Composition % p/v % p/v Fipronil 6.1% 6.1% Perméthrine 54.5% 54.5% Alcool benzylique 0% 2% Monoéthylether du qsp 100 ml qsp 100 ml diéthylèneglycol Temps d'observation J 1 jour à 8°C cristallisation solution J5 jours à 8°C cristallisation solution J8 jours à 8°C cristallisation solution Tableau IV Les résultats présentés dans le Tableau IV comparent une même formulation comprenant ou non de l'alcool benzylique ; les présents essais montrent qu'aucune cristallisation est observée au bout de 8 jours pour une telle formulation comprenant de la perméthrine à hauteur de 54,5% dès lors que cette composition comprend 2% d'alcool benzylique. Ces résultats montrent ainsi qu'alors l'alcool benzylique à 2% en poids agit efficacement comme inhibiteur de la cristallisation. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique vétérinaire topique constituée : - entre 2 et 10% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole ; - entre 51 et 70% en poids/volume de perméthrine ; - entre 2 et 10% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; - optionnellement, un ou plusieurs antioxydants ; - optionnellement, un ou plusieurs autres agents actifs dans une quantité totale n'excédant pas 10% en poids/volume ; - en solution dans solvant organique choisi parmi le monométhyléther du propylèneglycol, le n-butyléther du dipropylèneglycol, le monométhyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther du diéthylène glycol, le propylène glycol, et leurs mélanges. 2. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 54,5% en poids/volume de perméthrine. 3. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le ou les antioxydants sont choisis parmi l'éthyle ou le propyl gallate, l'a-tocophérol, l'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle, le monothioglycérol, l'hydroxytoluène butylé (BHT) et l'hydroxyanisole butylé (BHA). 4. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1 ou la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est constituée : - entre 5 et 10% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole ; - entre 51 et 60% en poids/volume de perméthrine ; - entre 2 et 4% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; - entre 0,005 et 2% en poids/volume de BHT et/ou BHA ; - en solution dans solvant organique choisi parmi le monométhyléther du propylèneglycol, le n-butyléther du dipropylèneglycol, le monométhyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther du diéthylène glycol, le propylène glycol, et leurs mélanges. . Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit Nphenylpyrazole est le 5-amino-142,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-4- (trifluorométhylsulfiny1)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil). 6. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit solvant organique est le monoéthyléther du diéthylèneglycol. 7. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est constituée de : Fipronil 6,1% Permethrine 54,5% Alcool benzylique 2% BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthyléther du diéthylèneglycol qsp 100 ml en pourcentage en poids par rapport au volume total total de la composition. 8. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée de : Fipronil 6,1% Permethrine 54,5% Pyriproxifène 2% Alcool benzylique 2% BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthyléther du diéthylèneglycol qsp 100 ml (composition exprimée en pourcentage en poids par rapport au volume total de la composition). 9. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en pipette monodose. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations des animaux domestiques par des parasites externes.