Brevet FR3009196A1 — publié le 20150206

NOUVELLE COMPOSITION POUR LE TRAITEMENT DE L'INFLAMMATION La présente invention est en lien avec l'inflammation des muqueuses et concerne plus particulièrement les parodontites chroniques et agressives avec la fourniture d'une composition spécifique destinée au traitement de celles-ci. En ce qui concerne le processus inflammatoire, il s'agit d'un ensemble de phénomènes réactionnels déclenchés, dans un organisme vivant, par une agression et qui mettent en oeuvre des processus de défense immunologique. Ce processus « normal » comprend les phénomènes locaux (dont rend compte l'étude d'un fragment tissulaire) et les phénomènes généraux (exprimés cliniquement par la fièvre et éventuellement l'altération de l'état général et biologiquement par le syndrome inflammatoire). Maintenant, ce processus est un phénomène omnitissulaire qui, normalement, tend à limiter, éradiquer et à réparer les effets de l'agression. Il prend fin avec la réparation de la lésion et ne peut se dérouler que dans un tissu vascularisé. A l'origine de ce processus, on trouve la sécrétion de médiateurs immuns qui peuvent être pro- ou anti-inflammatoires. Ces médiateurs peuvent modifier ou entretenir la réponse inflammatoire. Il existe des agents pathogènes exogènes et endogènes dont le mode d'action n'est pas univoque. Toutefois, les causes infectieuses ne constituent qu'une petite partie des causes de l'inflammation. Parmi les éléments exogènes responsables de l'inflammation, on peut lister les causes physiques (traumatisme, chaleur, froid, radiations ionisantes, etc...), les causes chimiques (corps étrangers, caustiques, toxiques, etc ...), les causes biochimiques (allergènes ou toutes substances antigéniques notamment alimentaires) ou encore les agents infectieux, pouvant agir localement ou à distance par l'intermédiaire de toxines (microbes, virus, parasites, champignons, etc.). Maintenant, on peut ajouter à ces derniers aussi des éléments endogènes avec des causes trophiques (troubles de la vascularisation, ou de l'innervation), des lésions dégénératives, des perturbations métaboliques (urée, goutte...), des causes immunitaires (auto-immunité, déficit immunitaire, ou dysimmunité), ou encore toutes lésions n'ayant pas comme base une inflammation comme les tumeurs ou l'athérome. 2 3009196 Ce processus inflammatoire peut se définir comme une séquence d'évènements, dont les principales étapes sont les suivantes : 1. Etape de destruction et d'élimination de l'agression à l'origine de l'inflammation. 2. Retournement du processus avec le rétablissement de l'homéostasie tissulaire, 5 l'arrêt de la phase d'élimination et l'enclenchement de la phase de cicatrisation/répa ration. 3. Phase de réparation/cicatrisation. Les évènements initiaux sont très difficiles à saisir. Schématiquement, le contact entre l'agent pathogène et l'organisme peut enclencher les phénomènes suivants, qui ne sont pas 10 exclusifs entre eux : (i) processus d'élimination complète ou non du pathogène par des cellules de défense non spécifiques, cellules NK, macrophages, mastocytes, cellules de Paneth..., qui produisent des protéines directement toxiques pour le pathogène (ex : défensines des cellules de Paneth, protéines granulaires toxiques des mastocytes et des NK, substances vaso-actives (histamine, sérotonine), ...) ; (ii) capture du pathogène et présentation de ses antigènes par 15 une cellule située à la frontière entre l'extérieur et l'organisme. Cette frontière est située au niveau des épithéliums (digestifs, bronchiques). Les cellules impliquées peuvent être des cellules épithéliales, des cellules de Langerhans, des lymphocytes intra-épithéliaux. Au cours de cette interaction des médiateurs (cytokines pro-inflammatoires, chimiokines inductibles) sont produits qui vont d'une part activer des cellules endothéliales et mononucléées, d'autre 20 part attirer (chimiotactisme) les cellules inflammatoire au site du conflit. Des lésions cellulaires sont générées. Elles peuvent être réversibles, liées à des perturbations métaboliques, ou irréversible avec des altérations nucléaires et/ou cytoplasmiques. En lien avec l'inflammation, il apparaît souvent un oedème qui est la résultante 25 d'un phénomène actif dû au passage, à partir des vaisseaux congestifs, vers le milieu interstitiel, d'un liquide proche du plasma. Ce passage est lié à l'augmentation de la pression hydrostatique et surtout à l'augmentation de la perméabilité de la paroi vasculaire des capillaires et des veinules. Cet oedème a pour conséquence de diluer le foyer inflammatoire, de limiter ce foyer par une barrière fibrineuse (fibrinogène), de concentrer sur place les 3 3009196 moyens de défense humoraux (immunoglobulines, complément, lysozyme) et d'apporter les médiateurs chimiques et de ralentir le courant circulatoire par hémoconcentration, ce qui favorise le phénomène ultérieur, la diapédèse leucocytaire. Le flux liquide résultant d'un oedème inflammatoire dans une cavité s'appelle un exsudat, riche en protéines, ce qui 5 l'oppose au transsudat, pauvre en fibrine, d'origine mécanique. Un exsudat est un épanchement de liquide de nature séreuse dû à une augmentation de la pression liquide locale associée à une modification de la perméabilité de la membrane consécutive à une inflammation. Dans le cas d'une inflammation affectant une muqueuse, la présence de l'exsudat 10 inflammatoire complique singulièrement le traitement de l'inflammation du fait du volume d'exsudat et de la pression opérée sur les tissus environnants. En général, ce dernier une fois formé met un temps important à se résorber et contribue à l'installation de l'inflammation, notamment dans le cas de la parodontite. L'inventeur a maintenant mis en évidence que l'administration au sein même d'une 15 poche parodontale, contenant un exsudat spécifique, d'une composition comprenant au moins un sel de principes actifs permettait d'obtenir une diminution accélérée du volume de l'exsudat et surtout un traitement de l'inflammation des tissus à l'origine de la production de cet exsudat. Il en résulte un premier objet de l'invention portant sur une composition destinée à 20 traiter une inflammation chez un sujet par une administration au sein d'un exsudat dudit sujet, laquelle composition comprend une concentration inférieure ou égale à 125 mM d'un ou plusieurs sels de principes actifs permettant de traiter un ou plusieurs symptômes de cette inflammation, de préférence inférieure ou égale à 100 mM, et de manière particulièrement préférée inférieure ou égale à 75 mM. 25 Un tel sujet est un mammifère et plus spécifiquement un humain ; lequel sujet souffre d'une inflammation d'une muqueuse associée à un exsudat, de préférence d'une parodontite. Maintenant, et pour que le traitement soit efficace, il convient en outre, et en fonction du ou des principes actifs, que la concentration dudit un ou plusieurs sels de principes actifs 4 3009196 soit supérieure ou égale à 5 mM, de préférence supérieure ou égale à 10 mM, et de manière particulièrement préférée supérieure ou égale à 20 mM. Par « sel », on entend un sel de calcium ou de sodium, de préférence de sodium. Dès lors, la composition selon l'invention présentera une composition en sodium 5 inférieure ou égale à 125 mM, de préférence inférieure ou égale à 100 mM, et de manière particulièrement préférée inférieure ou égale à 75 mM. Simultanément, cette composition comprendra une composition en sodium supérieure ou égale à 5 mM, de préférence supérieure ou égale à 10 mM, et de manière particulièrement préférée supérieure ou égale à 20 mM. 10 Par « principe actif », on entend une molécule qui possède un effet thérapeutique et qui présente en l'espèce un effet anti-inflammatoire, cicatrisant et/ou anti-infectieux. A titre d'exemple de principes actifs, on peut lister les anti-inflammatoires, les immunorégulateurs, les stimulateurs de la cicatrisation et/ou de la réparation tissulaire, les antiseptiques, ou encore les antimicrobiens. 15 Préférentiellement ledit un ou plusieurs sels de principes actifs est un mélange de (i) hypochlorite de sodium (NaOCI) et de (ii) sel de sodium de N-chloramine taurine (NCT). De préférence toujours, la concentration en hypochlorite de sodium est supérieure ou égale à 7 mM, de préférence supérieure ou égale à 15 mM. Maintenant, on choisira une concentration qui en hypochlorite de sodium qui est avantageusement inférieure ou égale à 85 20 mM, de préférence inférieure ou égale à 70 mM, et de manière particulièrement préférée inférieure ou égale à 60 mM. Idéalement, la concentration en hypochlorite de sodium est comprise entre 30 et 45 mM. En ce qui concerne le sel de sodium de N-chloramine taurine, sa concentration est de 25 préférence supérieure ou égale à 0,5 mM, de préférence supérieure ou égale à 10 mM. Maintenant, on choisira une concentration en sel de sodium de N-chloramine taurine qui est inférieure ou égale à 55mM, de préférence inférieure ou égale à 40 mM. 5 3009196 Idéalement, cette concentration en sel de sodium de N-chloramine taurine est comprise entre 20 et 30 mM. La composition selon l'invention pourra en outre comprendre un support pharmaceutiquement acceptable. 5 Le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à des entités moléculaires ou compositions étant physiologiquement tolérables et ne produisant pas typiquement de réaction allergique ou réaction similaire non supportable, tels qu'un dérangement intestinal ou des vertiges, lors de son administration chez le sujet. De manière préférée, le terme « pharmaceutiquement acceptable » utilisée ici signifie approuvé par une agence 10 règlementaire d'un gouvernement fédéral ou d'un état ou listé dans la pharmacopée américaine ou toute autre pharmacopée généralement reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus particulièrement chez les humains. Le terme « support » se réfère à un diluant, adjuvant, excipient ou véhicule avec lequel le composé selon l'invention est administré. De tels supports pharmaceutiques peuvent 15 être des liquides stériles, tels que l'eau ou des huiles, incluant ceux d'origines pétrolières, animale, végétale ou encore synthétique, telles que les huiles de cacahuète, soja, minérale ou encore de sésame. L'eau ou toute solution aqueuse, solution saline ou encore solution aqueuse de dextrose ou glycérol sont employées de manière préférée en tant que supports, et plus particulièrement pour des solutions injectables. À titre d'exemple, la composition peut 20 comprendre des émulsions, des microémulsions, des émulsions huile dans l'eau, des lipides anhydres et des émulsions eau dans l'huile, ou d'autres types d'émulsions. Des supports pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans l'ouvrage "REMINGTON's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin. La composition selon l'invention pourra comprendre en outre un ou plusieurs additifs 25 tels que les diluants, les excipients, les stabilisateurs et les conservateurs. De tels additifs sont bien connus de l'homme du métier et sont décrits notamment dans « Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed. » (différents éditeurs, 1989-1998, Marcel Dekker); et dans "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System"s (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS). Enfin, la composition selon l'invention pourra être administrée en une ou plusieurs fois. 6 3009196 Pour ce qui est de la destination de la composition selon l'invention, celle-ci est avantageusement destinée à traiter une parodontite et passe par une administration au sein de la poche parodontale. Dans ce cadre, l'administration de la composition selon l'invention pourra se faire sur un 5 sujet ayant fait ou devant faire l'objet d'un détartrage/surfaçage radiculaire. Cette administration peut être effectué au moyen de dispositifs médicaux tels que ceux décrits dans les brevets US 4,685,596, CA 2029295, CA 2005514, US 5,330,357, US 4,973,250 ou US 4,950,163. Un second objet de l'invention porte sur une méthode de traitement de l'inflammation 10 chez un sujet comprenant l'administration d'une composition telle que décrite précédemment au sein d'un exsudat de ce sujet. Maintenant cette inflammation est avantageusement une parodontite et l'administration au sein de l'exsudat est une administration au sein de la poche parodontale. Les exemples suivants détaillent l'invention en faisant référence à diverses méthodes. 15 Aucune limitation de l'invention ne doit être considérée au regard du détail de ces exemples. L'invention comprend tout mode de réalisation qui comprendrait des détails non mentionnés de manière explicite dans les exemples suivants, mais que l'Homme de l'art sera capable de trouver sans effort déraisonnable. Une étude clinique multicentrique contrôlée, prospective, randomisée et sans insu de 20 phase Hl est réalisée avec randomisation, laquelle étude comprend les 4 groupes suivants : i. un groupe « T » ou témoin, dont les patients souffrant de parodontite sont traités à l'aide du traitement actuel de référence correspondant à un détartrage/surfaçage radiculaire sans irrigation sous-gingivale ii. un groupe nommé « Dk » dont les patients sont traités par un 25 détartrage/surfaçage radiculaire avec irrigation sous-gingivale par une solution de Dakin dilué avec une concentration en Na+ de 154 mM iii. un groupe nommé « S1-154 » dont les patients sont traités par détartrage/surfaçage radiculaire avec irrigation sous-gingivale par une solution 7 3009196 d'hypochlorite de sodium et de sel de sodium de N-chloramine taurine avec une concentration en Na+ de 154 mM iv. un groupe nommé « 51-55 d'irrigation » dont les patients sont traités par détartrage/surfaçage radiculaire avec irrigation sous-gingivale par une solution 5 d'hypochlorite de sodium et de sel de sodium de N-chloramine taurine avec une concentration en Na+ de 55 mM Dans l'étude, les critères d'inclusion correspondent à tout adulte consultant dans l'un des centres investigateurs s'il a (i) au moins 20 dents, (ii) une parodontite chronique avancée définie par des sites parodontaux avec une profondeur de poche au sondage _k 6 mm et une 10 perte d'attache clinique parodontale .k 5 mm et (iii) affectant au moins 30% des dents avec au minimum 3 dents pluri- et 3 mono-radiculées. Naturellement, le consentement écrit et signé du patient sera obtenu avant inclusion. Maintenant, ne seront pas inclus les femmes enceintes, les porteurs d'une valvulopathie ou d'une cardiopathie sévère, les immunodéficients, les toxicomanes injecteurs, les sujets 15 ayant été traités dans les 3 derniers mois par antibiotique, anti-inflammatoire, ou médicament immuno-modulateur. Au sein de l'étude, le critère de jugement principal sera la réduction de la perte d'attache clinique parodontale au 70ème jour par rapport à la valeur avant traitement. Les critères de jugement secondaires seront, i)- pour l'innocuité systémique, la 20 méthémoglobinémie et l'altération de la créatininémie ou des transaminases; ii)- pour les effets locaux, la profondeur des poches parodontales, les indices de saignement au sondage et de mobilité dentaire; et iii)- pour l'évaluation des effets immunitaires parodontaux, le dosage dans le fluide créviculaire parodontal des cytokines IL-113, TNF-a et IL-17. Concernant le déroulement de l'étude, les patients inclus seront convoqués à six 25 reprises pendant les deux premières semaines, puis à deux reprises pendant les huit semaines suivantes. La consultation initiale comportera un questionnaire médical détaillé, une évaluation préopératoire de la douleur orale, des indices gingivaux de saignement et de mobilité dentaire, ainsi qu'un prélèvement sanguin. Le détartrage/surfaçage radiculaire accompagné ou non d'irrigation sera fait selon le groupe de randomisation. Le niveau clinique 8 3009196 d'attache parodontale sera mesuré par sondage électronique avec force constante à JO puis toutes les quatre semaines à partir de J14 jusqu'à J70. Pour ce qui est de la méthode statistique, le nombre total de sujets à inclure sera de 188 patients avec 47 patients dans chacun des quatre groupes T, Dk, S1-154 et S1-55. La durée 5 totale de l'étude sera de 30 mois. On testera l'intérêt de l'irrigation avec une solution d'HS-CT par rapport au traitement non-chirurgical sans irrigation (comparaison des deux groupes S1 versus T) et par rapport au traitement non-chirurgical avec irrigation (comparaison des deux groupes S1 versus le groupe Dk), l'effet propre de l'irrigation au Dakin (comparaison du groupe Dk versus T) et enfin l'effet anti-exsudat (comparaison du groupe 51-55 versus S1-154). On 10 utilisera pour les comparaisons une analyse de variance avec post-tests de Dunnet au risque a de 0,05. Il est attendu de démontrer une amélioration significative de la guérison parodontale (disparition des poches parodontales et gain d'attache clinique optimal) grâce à l'irrigation sous-gingivale avec une solution d'hypochlorite de sodium et de sel de sodium de N- 15 chloramine taurine (HS-CT) avec réduction des doléances en cas de parodontite avancée. Il sera analysé par ailleurs la bonne tolérance des solutions d'HS-CT en utilisation locale. Ainsi, l'accessibilité aux soins parodontaux devrait s'en trouver nettement améliorée et renforcé. REVENDICATIONS1. Une composition destinée à traiter une inflammation au sein d'un exsudat chez un sujet, laquelle composition est un mélange de (i) hypochlorite de sodium (NaOCI) et de (ii) sel de sodium de N-chloramine taurine (NCT) qui comprend une concentration inférieure ou égale à 125 mM de (i) hypochlorite de sodium et/ou (ii) de sel de sodium de N-chloramine taurine permettant de traiter un ou plusieurs symptômes de cette inflammation, avec une concentration en sel de sodium de N-chloramine taurine supérieure ou égale à 0,5 mM. 2. La composition selon la revendication 1, laquelle composition comprend une concentration inférieure ou égale à 100 mM de (i) hypochlorite de sodium et/ou (ii) de sel de sodium de N-chloramine taurine . 3. La composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dont la concentration en sodium est inférieure ou égale à 125 mM et supérieure ou égale à 5 mM. 4. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, laquelle composition, laquelle composition comprend une concentration inférieure ou égale à 75 mM de (i) hypochlorite de sodium et/ou (ii) de sel de sodium de N-chloramine taurine. 5. La composition selon la revendication 4, laquelle composition présente une concentration en hypochlorite de sodium supérieure ou égale à 7 mM, de préférence supérieure ou égale à 15 mM. 6. La composition selon la revendication 5, laquelle composition présente une concentration en hypochlorite de sodium comprise entre 30 et 45 mM. 7. La composition selon la revendication 4, laquelle composition présente une concentration en sel de sodium de N-chloramine taurine supérieure ou égale à 10 mM. 8. La composition selon la revendication 7, laquelle composition présente une concentration en sel de sodium de N-chloramine taurine comprise entre 20 et 30 mM. 9. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, laquelle composition vise à traiter une parodontite et l'administration de celle-ci s'opère au sein de la poche parodontale. 10. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, laquelle composition comprend en outre un support pharmaceutiquement acceptable.