Brevet FR3006686A1 — publié le 20141212

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 3-(pipéridin-4-yI)-1-(4'- amino-phényl)propan-1-one ainsi que leur utilisation comme médicament à effet promnésiant dans le traitement des maladies neurologiques avec déficits mnésiques. La présente invention a permis de constater de façon inattendue, que des composés mixtes inhibiteurs catalytiques et périphériques d'acétylcholinestérase et agonistes du récepteur de la sérotonine de type 5-HT4 possèdent des activités promnésiantes, et, en particulier, « anti-Alzheimer ». De nombreuses pathologies et accidents peuvent provoquer un syndrome amnésique : - les amnésies progressives associées aux démences telles qu'entre autres la maladie d'Alzheimer (MA) et les démences vasculaires ; - les traumatismes crâniens (amnésie post-traumatique permanente ou temporaire) ; - les accidents vasculaires cérébraux ; - le syndrome de Korsakoff ; - les tumeurs ou lésions cérébrales ; - d'autres causes liées à des maladies récurrentes et à long terme telles que l'épilepsie. La MA est devenue la 4ème cause de décès dans les pays industrialisés et à l'heure actuelle aucun des médicaments sur le marché ne semble en mesure d'exercer un effet curatif. Il s'agit en effet pour la plupart d'entre eux d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChE) dont l'efficacité demeure assez faible et la tolérance médiocre. Il semble nécessaire aujourd'hui d'associer à cet effet symptomatique un effet curatif avec des composés à pluralité d'action (Multi Target Directed Ligands ou MTDL). Différents MTDL ciblant la MA sont actuellement à l'étude. Cependant aucun parmi ces travaux n'a pour l'instant associé au sein d'une même structure une activité anti-AChE et une activité agoniste 5-HT4, même si des inhibiteurs d'AChE et des agonistes 5-HT4,' indépendamment les uns des autres ou en association" ont démontré des propriétés promnésiantes. Or cette dualité d'effet apparaît extrêmement prometteuse dans le cadre d'une chimiothérapie MTDL de la MA. En effet cette approche peut permettre d'exercer avec un seul principe actif un effet symptomatique, lié à la restauration de la transmission cholinergique par l'action inhibitrice catalytique de l'AChE,'" ainsi qu'un double effet potentiellement curatif. Ce dernier serait à mettre au compte d'une part de la promotion du clivage non amyloïdogénique du précurseur de la protéine P-A, et par conséquent de la formation de la protéine sAPPa neurotrophique, en relation avec un effet agoniste 5-HT4." Cet effet curatif serait, d'autre part, également imputable à l'inhibition d'un second rôle récemment identifié pour l'AChE, celui de promouvoir l'agrégation amyloïde par interaction entre la protéine P-A et un site périphérique de l'enzyme. La présente invention concerne le développement de nouveaux médicaments capables d'exprimer, notamment à travers à la fois l'inhibition catalytique et périphérique de l'acétylcholinestérase et un agonisme vis-à-vis des récepteurs à la sérotonine 5-HT4, un véritable effet promnésiant et constitue donc une nouvelle opportunité de traiter entre autres la maladie d'Alzheimer. Il a été découvert que des composés de formule (I) tels que définis ci-après répondent à un tel objectif. A la connaissance des inventeurs, les composés de formule (I) définis ci-après n'ont à ce jour jamais été décrits et font partie de l'invention à titre de produits nouveaux. Lesdits composés de formule (I) possèdent un mécanisme d'action original mixant à la fois l'inhibition catalytique et périphérique de l'AChE et la stimulation des récepteurs 5-HT4. L'originalité de ce mécanisme d'action pour combattre entre autres la maladie d'Alzheimer fait partie également de l'invention. Ainsi, selon un premier de ses aspects, la présente invention concerne un composé de formule générale (I) : (I) )r R' dans laquelle : X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène (Hal), (Hal) désignant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupement polyhalogénoalkyl CpHal2p,1, en chaîne droite ou ramifiée, avec p = 1, 2, 3 ou 4 (Hal) ayant la même signification que ci-dessus indiqué ; Y représente un atome d'oxygène, ou un atome de soufre ; ou un radical N-R" où R" représente un atome d'hydrogène, un radical -OH, un radical alkyl CqH2q.n, en chaîne droite ou ramifiée, avec q = 1, 2, 3 ou 4, ou un radical -OR"' où R"' représente un radical CqH2q,1, en chaîne droite ou ramifiée, avec q= 1, 2, 3 ou 4 ; Z représente un radical alkyl en C1-C6, en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical N-R" où R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl CqH2q,1, en chaîne droite ou ramifiée, avec q = 1, 2, 3 ou 4, ou un atome d'oxygène, ou un atome de soufre ; Om représente un nombre m de groupe(s) méthylène, dont la valeur est 1, 2 ou 3 On représente un nombre n de groupe(s) méthylène, dont la valeur est 0, 1, 2 ou 3 Or et Os représentent respectivement un nombre r et s de groupe(s) méthylène, dont les valeurs sont : r = s = 0; ou r = s = 1; ou r = s = 2; ou r = 0 et s = 1 ; ou enfin r = 0 et s = 2 ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-05, en chaine droite ou ramifiée pouvant porter un ou plusieurs atomes de F R' représente un radical alkyl en C1-C6, en chaîne droite ou ramifiée, ou un groupe cycloalkyl en C3-C10 ou bicyclique en C5-C12 pouvant porter un ou plusieurs groupements R et pouvant posséder un atome d'oxygène, ou un atome d'azote pouvant être substitué par R, ou au atome de soufre ou un radical tel que -S02- ou -50- ou un radical CH2NHSO2R"", où R"" représente un groupe alkyl en C1-05, en chaine droite ou ramifiée, pouvant porter un ou plusieurs atomes de F, ainsi que ses énantiomères et ses racémiques, ses sels d'acide, ses hydrates ou ses produits de solvatation. Comme il ressort des exemples ci-après, des composés de formule (I) selon l'invention présentent des propriétés particulièrement intéressantes à l'égard des symptômes mnésiques, entre autres de la maladie d'Alzheimer. Selon un mode de réalisation, dans la formule (I), X représente un atome d'halogène. Selon un autre mode de réalisation, dans la formule (I), Y représente un atome d'oxygène. Selon au autre mode de réalisation, dans sa formule (I), Z représente un groupe méthylène ou un groupe CH-CH3. Selon un autre mode de réalisation, dans sa formule (I), tous les coefficients m, n,r et s ont la valeur 1. Selon un autre mode de réalisation, dans la formule (I), R représente H, CH3, CH2CH3 ou CH2-CH2F Selon un autre mode de réalisation, dans la formule (I), R' représente un radical pris dans le groupe formé par les radicaux n-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-pipéridine, -CH2NHSO2CH3. Selon un autre mode de réalisation, dans la formule (I), R représente un radical méthyl et R' un radical cycloalkyl en C4-C2. L'invention comprend également plusieurs procédés pour préparer les composés de formule (I). L'invention porte donc aussi sur un premier procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R=CH3, Y=0 et Z,X,m,n,r,s et R' ont les significations précédemment indiquées pour la formule (I), caractérisé en ce que a) on fait réagir du carbonyldiimidazole, puis du manolate d'éthyle de potassium dans le tétrahydrofurane en présence de chlorure de magnésium avec un acide 4-amino-2- méthoxybenzoïque pour obtenir un composé de formule générale (II) formule dans laquelle X a la même signification que celle indiquée pour la formule (I) ; b) on fait réagir le composé (II) ainsi obtenu avec un 4-(halogénoalkyl)pipéridine-1- carboxylate de tertiobutyle dans le diméthylformamide en présence de carbonate de potassium, puis avec de l'hydroxyde de potassium dans un mélange éthanol/eau pour obtenir un composé de formule générale (III) formule dans laquelle Z représente un groupement méthylène et X, m, r et s ont les mêmes significations que celles indiquées pour la formule (I) ; c) on fait réagir le composé de formule (III) obtenu à l'étape précédente avec de l'acide trifluoracétique dans le dichlorométhane puis avec un halogénure d'alkyle ou de 4- alkylpipéridine N-substituée en présence d'un excès de carbonate de potassium dans le diméthylformamide, ce qui permet d'obtenir les composés de formule (I) désirés. L'invention porte aussi sur un deuxième procédé caractérisé en ce que a) on fait réagir un acide 4-amino-3-méthoxybenzoïque avec un 4- (aminoalkyl)pipéridine-1-carboxylate de tetbutyle en présence d'hydroxybenzotriazole, d'éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide et de triéthylamine dans le diméthylformamide, pour obtenir des composés de formule (III) où Z représente un groupement amino secondaire et où X, m, r et s ont les significations indiquées pour la formule (I) ; b) on fait réagir le composé de formule (III) obtenu dans l'étape a) ci-dessus selon le protocole indiqué à l'étape c) du premier procédé susmentionné, pour obtenir les composés de formule (I) désirés. L'invention porte aussi sur un troisième procédé de préparation des composés de formule (I), dans la formule desquels R=CH3, Y==Z=0 et X,m,n,r,s et R' ont les significations indiquées pour la formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide 4-amino-3- méthoxybenzoïque avec une 1-alkyl-4(hydroxyalky)pipéridine en présence de carbonylediimidazole et de carbonate de potassium dans le tétrahydrofurane pour obtenir le composé de formule (I) désiré. L'invention porte aussi sur un quatrième procédé de préparation des composés dans la formule (I) desquels R=H et X,Y,Z,m,n,r,s, et R' ont les significations indiquées pour la formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) dans la formule duquel R représente un groupe méthyl avec du chlorure d'aluminium en présence d'iodure de sodium dans l'acétonitrile, pour obtenir le composé de formule (I) désiré. L'invention porte aussi sur un cinquième procédé de préparation des composés de formule (I) dans la formule desquels R représente un radical alkyl en C1-C3, en chaine droite ou ramifiée, pouvant porter un ou plusieurs atomes de fluor, X, Y, Z, m, n, r, s, et R' ayant les significations indiquées pour la formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I), dans lequel R = H et X, Y, Z, m, n, r, s, et R' ayant les significations précédemment indiquées pour la formule (I), avec un halogénure ou un tosylate d'alkyl en C1-C3, en chaine droite ou ramifiée, pouvant porter un ou plusieurs atomes de fluor, en présence de carbonate de potassium, dans un solvant approprié. L'invention porte aussi sur un sixième procédé de préparation des composés de formule (I) dans la formule desquels Y est un groupe oxime éventuellement 0-substitué, Z représente un groupe méthylène pouvant être substitué par un groupe alkyl en C1-C3, en chaine droite ou ramifiée, X, m, n et R' étant tels qu'indiqués pour la formule (I),caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé dans la formule (I) duquel Z, X, m, n et R' ont les significations indiquées ci-dessus et Y = 0, avec un sel d'hydroxylamine 0-substituée en présence de carbonate de calcium dans un mélange éthanol/eau, pour obtenir le composé de formule (I) désiré. L'invention porte aussi sur un composé de formule (II) obtenu à la fin de l'étape a) du premier procédé de préparation ci-dessus mentionné et sur un composé de formule (III) obtenu à la fin de l'étape b) de ce même procédé de préparation. L'invention porte enfin sur une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, au moins un composé de formule (I). Selon un premier aspect de l'invention, la composition, qui vient d'être définie, comporte un excipient pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre aspect de l'invention, le(s) composé(s) de formule (I), que contient la composition, est (sont) un (des) cell(s) pharmaceutiquement acceptable(s). Selon un autre aspect de l'invention, la composition contient au moins un principe actif ayant une action inhibitrice d'acétylcholinestérase et choisi dans le groupe formé par : a) la 1,2,3,4-Tétrahydroacridin-9-a mine b) le (RS)-2-[(1-benzy1-4-pipéridyl)méthy1-5,6-diméthoxy-2,3-dihydroindén-1-one c) la (S)- N-éthyl-N-méthyl-3-[(1-diméthylamino)éthyl]-phényl carbamate et d) la 4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-3-méthoxy-11-méthy1-4aHWbenzofuro[3a, 3,2-ef] [2]benzazépin-6-ol Selon un autre aspect de l'invention, la composition contient au moins un agoniste partiel des récepteurs 5-HT4 choisi dans le groupe formé par : a) le 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-241-buty1-4-piperidyl]propa n-1 one, b) le N-(2-(4-(3-(4-amino-5-chloro-3-méthoxyphény1)-3-oxypropyppipéridin-1- y1)éthypméthane sulfonamide, ledit agoniste étant dans une proportion comprise entre 10/90 et 90/10 par rapport au(x) principe(s) actif(s) constitué(s) par au moins un composé de formule (I). Selon un autre aspect de l'invention, la composition pharmaceutique est destinée à être administrée à des mammifères et a un effet promnésiant utilisable dans les maladies neurologiques avec déficit amnésique. Selon un autre aspect de l'invention, la composition est utilisable dans le traitement de la maladie d'Alzheimer chez un sujet humain. Selon un autre aspect de l'invention, la composition est utilisée à des doses journalières d'actif(s) de formule (I) comprises entre 1 et 20 mg/kg de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence de 2mg/kg. Selon un autre aspect de l'invention, la composition est administrée à des doses de 10 à 1000 mg par jour, les composés de formule (I) étant administrés de préférence à raison de 0,2 à 2mg une à cinq fois par jour. Selon un autre aspect de l'invention, la composition est administrée par voie orale, notamment sous forme de comprimés, gélules, microcapsules, poudres, granulés, sirops, solutions ou suspensions prises en buccal ou sublingual ou par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Selon un autre aspect de l'invention, le principe actif est conditionné sous forme de mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, des agents de mise en suspension, des édulcorants ou des correcteurs de goût.30 Selon un autre aspect de l'invention, la composition est administrée par voie parentérale, sous forme de suspension aqueuse, de solution saline, de solution stérile ou de solution injectable. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention et illustrer celle-ci de façon non limitative, on va décrire ci-après un certain nombre d'exemples. Pour faciliter le repérage des différents composés illustrés dans les exemples, on a fourni, ci-après, un tableau 1 correspondant aux composés de formule (I), un tableau 2 correspondant aux composés de formule (II) et un tableau 3 correspondant aux composés de formule (III) et en donnant, dans chacun de ces tableaux, les significations des différents substituants pour chacun des exemples fournis dans le texte ci-après. Les numéros apparaissant dans ces exemples, correspondent aux composés portant respectivement les mêmes numéros dans les tableaux ci-dessus. Les chiffres apparaissant dans le texte en exposant, correspondent à des références utilisées pour la réalisation des exemples. La figure 1 fournit les résultats obtenus sur les souris pour l'amélioration des performances de mémoire. Tableau 1 : composés de formule (I) Composé X Y Z m n r s R R' 1 H O CH2 1 1 1 1 Me n-propyl 2 Br O CH2 1 1 1 1 Me n-propyl 3 I O CH2 1 1 1 1 Me n-propyl 4 H O CH2 1 1 1 1 Me cyclohexyl 5 F O CH2 1 1 1 1 Me cyclohexyl 6 Cl O CH2 1 1 1 1 Me cyclopropyl 7 Cl O CH2 1 1 1 1 Me cyclobutyl 8 Cl O CH2 1 1 1 1 Me cyclopentyl 9 Cl O CH2 1 1 1 1 Me cyclohexyl 10 Cl O CHCH3 1 1 1 1 Me cyclohexyl 11 Cl O CH2 1 1 1 1 Me 2-methylcyclohexyl 12 Cl O CH2 1 1 1 1 Me cycloheptyl 13 Cl O CH2 1 1 1 1 Me 4-pipéridine 14 Br O CH2 1 1 1 1 Me cyclohexyl 15 I O CH2 1 1 1 1 Me cyclohexyl 16 CI O CH2 1 2 1 1 Me cyclohexyl 17 Cl O NH 1 1 1 1 Me cyclohexyl 18 Br O NH 1 1 1 1 Me cyclohexyl 19 I O NH 1 1 1 1 Me cyclohexyl 20 Cl 0 0 1 1 1 1 Me cyclohexyl 21 Cl O CH2 1 1 1 1 H cyclohexyl 22 Cl O CH2 1 1 1 1 Et cyclohexyl 23 Cl O CH2 1 1 1 1 F(CH2)2 cyclohexyl 24 Cl N- CH2 1 1 1 1 Me cyclohexyl Tableau 2 : composés de formule (II) o Composé n° X 25 H 26 F 27 Cl 28 Br 29 I Tableau 3 : composés de formule (III) Composé n° X Z m r s 30 H CH2 1 1 1 31 Cl CHCH3 1 1 1 32 F CH2 1 1 1 33 Br CH2 1 1 1 34 I CH2 1 1 1 35 Br NH 1 1 1 36 I NH 1 1 1 Références pour la réalisation des exemples : 1 Eustache, F., Desgranges, B. Concepts et modèles en neuropsychologie de la mémoire. (2003). In Meulemans, T., Desgranges, B., Adam, S., Eustache, F. (eds.). Évaluation et prise en charge des troubles mnésiques. Marseille : Solal. 1 Mingaud F., Mormede C., Etchamendy N., Mons N., Niedergang B., Wietrzych M., Pallet V., Jaffard R., Krezel W., Higueret P., Marighetto A., 2008 J. Neurosci. 28, 279-291. 1 Levallet G, Hotte M, Boulouard M, Dauphin F (2009) Psychopharmacology (Berl). 202:125- 39. 1 Moser, P.C., Bergis, 0.E., Jegham, S., Lochead, A., Duconseille, E., Terranova, J.P. J Pharmaco Exp Ther 2002 ; 302 :731-741. 1 Birks, J. Cochrane Database Syst. Rev. 2006, CD005593. 1 Lezoualc'h, F. Exp. Neurol. 2007, 205, 325-329. 1 Holzgrabe, U.; Kapkova, P.; Alptuzun, V.; Scheiber, J.; Kugelmann, E. Expert Opin. Ther. Targets 2007, 11, 161-179. 1 Clark, R. D.; Eglen, R.; Jahangir, A.; Miller, A. B. ; Gardner, J. O. PCT Int. Appl. 1994, W09427965 1 Sonda, S. ; Kawahara, T. ; Murozono, T. ; Sato, N. ; Asano, K.; Haga, K. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11(19), 4225-4234 1 Yang, W. ; Ruan, Z. ; Wang, Y. ; Van Kirk, K.; Ma, Z.; Arey, B. J.; Cooper, C. B.; Seethala, R.; Feyen, J. H. M.; Dickson Jr, J. K. J. Med. Chem. 2009, 52 (4), 1204 -1208 1 Kaspi, J. ; Lerman, O. ; Arad, O. ; Alnabari, M.; Sery, Y. Eur. Pat. Appl. 2004, 1386607 Exemple 1 1-(4-amino-2-méthoxyphényl)-3-[1-butyl-4-pipéridyl]propan-1-one A 184 mg de 4-[3-(4-amino-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,51 mmol) en solution dans 1 ml de DCM est ajouté 1 ml de TFA. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 15 minutes puis concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. Le résidu est repris dans NaHCO3 saturée puis extrait 3 fois à l'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées puis lavées à la saumure. La phase organique est ensuite séchée et concentré pour obtenir 42 mg de produit déprotégé. Celui-ci est directement engagé dans la réaction d'alkylation en le solubilisant dans 3 ml de DMF auquel on ajoute 28 mg de K2CO3 (0,21 mmol) et 20 pl_ d'iodobutane (0,18 mmol). Le nouveau milieu réactionnel est placé à 110°C pendant 2h. Après dilution dans l'AcOEt, le mélange est lavé 4 fois à la saumure, séché sur MgSO4 puis concentré. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (DCM/AcOEt 10/0 à 0/10 puis Me0H 5%). Le produit obtenu est obtenu avec un rendement de 22%. C19H3ON202 PF = 80°C RMN 1F1 (CDCI3) : 0,89 (t, J = 7,3Hz, 3H, CH3), 1,27 (m, 5H, 3 CH, CH2 BUT), 1,45 (m, 2H, CH2 BUT), 1,56 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,85 (m, 2H, 2 CHN), 2,27 (m, 2H, CH2N), 2,90 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3,83 (s, 3H, CH3), 4,03 (s, 2H, NH2), 6,13 (d, J = 2,0Hz, 1H, HA,), 6,24 (dd, J = 8,7Hz, J = 2,0Hz, 1H, HAr), 7,69 (d, J = 8,7Hz, 1H, HAr,). IR (KBr, cm-1) : 3438,2, 3255,4, 3228,4, 2952,1, 2926,8, 2932,8, 2856,9, 1726,5, 1640,7, 1594,1, 1468,1, 1434,3, 1272,4, 1259,8, 1212,6, 1177,1, 1030,2. Exemple 2 1-(4-amino-5-bromo-2-méthoxyphény1)-341-buty1-4-pipéridyl]propan-1-one Le composé 3 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 1 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-am ino-5-bromo-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle: 90 mg (0,19 mmol) Acide trifluoroacétique : 1 ml DCM : 1 ml iodobutane : 26 pL (0,23 mmol) K2CO3 : 34 mg (0,25 mmol) DMF : 4 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 50% et se présente sous la forme d'une poudre jaune pâle. Il possède les caractéristiques suivantes : C19 H 29BrN202 PF = 205°C RMN 1F1 (CDCI3) : 0,91 (t, J = 7,3Hz, 3H, CH3), 1,29 (m, 5H, 3 CH, CH2 BUT), 1,48 (m, 2H, CH2 BUT), 1,58 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,89 (m, 2H, 2 CHN), 2,31 (m, 2H, CH2N), 2,91 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,55 (s, 2H, NH2), 6,27 (s, 1H, HAr), 7,93 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3436,2, 3255,8, 3156,4, 2961,4, 2932,8, 2873,5, 2633,0, 2516,0, 1725,7, 1655,3, 1619,3, 1584,6, 1461,4, 1417,0, 1300,1, 1253,4, 1216,2, 1179,2, 1044,2. Exemple 3 1-(4-amino-5-iodo-2-méthoxyphény1)-341-buty1-4-pipéridyl]propan-1-one Le composé 4 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 1 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-am ino-5-iodo-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle: 124 mg (0,25 mmol) Acide trifluoroacétique : 1 ml DCM : 1 ml iodobutane : 28 pL (0,25 mmol) K2CO3 : 37 mg (0,27 mmol) DMF : 4 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 45% et se présente sous la forme d'une poudre jaune pâle. Il possède les caractéristiques suivantes : C19H29IN202 PF = 130°C RMN 1F1 (CDCI3) : 0,91 (t, J = 7,8Hz, 3H, CH3), 1,27 (m, 5H, 3 CH, CH2 BUT), 1,47 (m, 2H, CH2 BuT), 1,59 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,87 (m, 2H, 2 CHN), 2,29 (m, 2H, CH2N), 2,91 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,49 (s, 2H, NH2), 6,25 (s, 1H, HAr), 8,11 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1): 3453,8, 3342,7, 3209,3, 2952,1, 2927,6, 2860,0, 1621,7, 1577,9, 1468,1, 1450,2, 1412,1, 1262,9, 1216,4, 1177,1, 1040,6. Exemple 4 1-(4-amino-2-méthoxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one Le composé 1 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 1 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle: 310 mg (0,86 mmol) Acide trifluoroacétique : 2 ml DCM : 2 ml (iodométhyl)cyclohexane : 87 pL (0,63 mmol) K2CO3 : 102 mg (0,74 mmol) DMF : 5 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 39% et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 90°C C22H34N202 RMN 1F1 (CDCI3) : 0,87 (m, 2H, 2 CH), 1,18 (m, 6H, 6 CH), 1,47 (m, 1H, CH), 1,64 (m, 7H, 5 CH, CH2), 1,75 (m, 2H, 2 CH), 1,81 (m, 2H, 2 CHN), 2,08 (d, J = 7,1Hz, 2H, CH2N), 2,85 (m, 2H, 2 CHN), 2,90 (m, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, CH3), 4,09 (s, 2H, NH2), 6,16 (d, J = 2,0Hz, 1H, HA,), 6,25 (dd, J = 8,5Hz, J = 2,0Hz, 1H, HAr), 7,70 (d, J = 8,5Hz, 1H, HAr,). IR (KBr, cm-1) : 3447,7, 3366,5, 3245,1, 2922,8, 2847,0, 2809,3, 2770,5, 1590,7, 1601,8, 1508,7, 468,1, 1448,3, 1429,4, 1347,3, 1310;9, 1272,3, 1257,2, 1218,0, 1206,9, 1134,0, 1122,8, 1031,4, 823,1. Exemple 5 1-(4-amino-5-fluoro-2-méthoxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one A 72 mg de 4-[3-(4-amino-5-fluoro-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,19 mmol) en solution dans 1 ml de DCM est ajouté 1 ml de TFA. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 15 minutes puis concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 3 ml de DMF auquel on ajoute 262 mg de K2CO3 (1,89 mmol) et 35 IlL de iodométhylcyclohexane (0,25 mmol). Le nouveau milieu réactionnel est placé à 110°C pendant 3h. Après dilution dans l'AcOEt, le mélange est lavé 4 fois à la saumure, séché sur MgSO4 puis concentré. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (gradient d'élution : DCM/AcOEt 10/0 à 0/10 puis DCM + 2% Et3N). Le produit attendu est obtenu avec un rendement de 56%. Aspect : solide jaune PF = 97 °C C22H33FN202 RMN 1H(CDC13) : 0,86 (m, 2H, 2 CH), 1,20 (m, 6H, 6 CH), 1,48 (m, 1H, CH), 1,64 (m, 7H, 5 CH, CH2), 1,74 (m, 2H, 2 CH), 1,82 (m, 2H, 2 CHN), 2,08 (d, J = 7,1Hz, 2H, CH2N), 2,85 (m, 2H, 2 CHN), 2,91 (m, 2H, CH2), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,14 (s, 2H, NH2), 6,27 (d, JH-F = 7,1Hz, 1H, HAr), 7,55 (d, JH-F = 12,2Hz, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3352,5, 3220,5, 2921,4, 2849,5, 2801,2, 2768,3, 1626,5, 1601,8, 1520,8, 1467,2, 1449,7, 1428,3, 1357,0, 1310;9, 1250,5, 1207,2, 1171,0, 1148,3, 1028,9, 823,8. Exemple 6 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341-(cyclopropylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one Le composé 6 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 5 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-5-chloro-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle :v 159 mg (0,40 mmol) Acide trifluoroacétique : 2 ml DCM : 2 ml (iodométhyl)cyclopropane : 43 mg (0,48 mmol) K2CO3 : 553 mg (4,00 mmol) DMF : 4 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 39% et se présente sous la forme d'une poudre jaune. PF = 162 °C C19H27CIN202 RMN 1F1 (CD3OD) : 0,18 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,89 (s, 3H, CH3), 6,31 (s, 1H, HA,), 7,51 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3466,5, 3349,8, 2923,7, 2849,4, 2804,8, 2779,7, 1644,0, 1621,5, 1586,4, 1500,8, 1465,2, 1419,9, 1376,9, 1313;2, 1252,0, 1215,3, 1177,9, 1118,6, 825,7. Exemple 7 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341-(cyclobutylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one Le composé 7 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 5 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-5-chloro-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 159 mg (0,40 mmol) Acide trifluoroacétique : 2 ml DCM : 2 ml (iodométhyl)cyclobutane : 34 pL (0,30 mmol) K2CO3 : 45 mg (4,00 mmol) DMF : 4 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 45% et se présente sous la forme d'une poudre jaune. PF = 143 °C C201-129CIN202 RMN 1F1 (CDCI3) : 1,25 (m, 3H, 3 CH), 1,57 (m, 2H, CH2), 1,78 (m, 8H, 4 CHBuT, 2 CH, 2 CHN), 2,06 (m, 2H, 2 CHBuT), 2,37 (d, J = 6,6Hz, 2H, CH2N), 2,54 (m, 1H, CHBuT), 2,83 (m, 2H, 2 CHN), 2,90 (m, 2H, CH2), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,42 (s, 2H, NH2), 6,25 (s, 1H, HAr), 7,78 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3484,7, 3226,9, 2923,5, 2852,3, 2804,8, 2763,1, 1642,3, 1623,5, 1574,6, 1453,8, 1420,7, 1397,2, 1306,3, 1257,4, 1214,1, 1175,4, 1011,2, 830,4. Exemple 8 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341-(cyclopentylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one Le composé 8 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 1 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-5-chloro-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 134 mg (0,34 mmol) Acide trifluoroacétique : 2 ml DCM : 2 ml (iodométhyl)cyclopentane : 57 mg (0,27 mmol) K2CO3 : 41 mg (0,29 mmol) DMF : 3 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 35% et se présente sous la forme d'une poudre jaune. PF = 142 °C C21H31CIN202 RMN 1F1 (CDCI3) : 1,21 (m, 5H, 2 CHPEND 3 CH), 1,50 (m, 2H, 2 CHpENT), 1,60 (m, 6H, 2 CHPENTe CH2, 2 CH), 1,76 (m, 2H, 2 CH PENT) , 1,86 (m, 2H, 2 CHN), 2,05 (m, 1H, CHpENT), 2,24 (d, J = 7,1Hz, 2H, CH2N), 2,90 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,44 (s, 2H, NH2), 6,26 (s, 1H, HA,), 7,79 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3485,6, 3332,1, 2936,2, 2923,8, 2860,0, 2799,7, 2768,0, 1643,8, 1622,7, 1599,5, 1574,2, 1453,4, 1421,6, 1310,5, 1266,0, 1214,2, 1175,8, 1018,4, 831,0. Exemple 9 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one Le composé 9 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 1 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle: 953 mg (2,41 mmol) acide trifluoroacétique : 2 ml DCM : 2 ml (bromométhyl)cyclohexane : 262 pL (1,88 mmol) K2CO3 : 281 mg (2,03 mmol) DMF : 4 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 44% présente sous la forme d'un solide jaune pâle. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 154°C C22 H33CIN202 RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (m, 2H, 2 CH), 1,20 (m, 6H, 6 CH), 1,47 (m, 1H, CH), 1,68 (m, 11H, 7 CH, 2 CHN, CH2), 2,08 (d, J = 6,8Hz, 2H, CH2N), 2,84 (m, 2H, 2 CHN), 2,89 (m, 2H, CH2), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,44 (s, 2H, NH2), 6,26 (s, 1H, HAr), 7,79 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-') : 3484,8, 3229,8, 2920,7, 2850,0, 2803,0, 2768,0, 1640,7, 1623,0, 1575,0, 1452,8, 1420,9, 1313,8, 1255,6, 1214,3, 1177,2, 1012,7, 831,0. Exemple 10 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl] -2- méthylpropan-1-one Le composé 10 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 5 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-5-chloro-2-méthoxy)-2-méthy1-3-oxopropyl] pipéridine-1-carboxylate de tert- butyle : 50 mg (0,12 mmol) Acide trifluoroacétique : 500 pL DCM : 2 ml (bromométhyl)cyclohexane : 20 pL (0,15 mmol) K2CO3 : 168 mg (1,22 mmol) DMF : 1 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 42% et se présente sous la forme d'une huile jaune. C23 H35CIN202 RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (m, 2H, 2 CH), 1,05 (d, J = 6,8Hz, 3H, CH3), 1,19 (m, 6H, 6 CH), 1,49 (m, 1H, CH), 1,60 (m, 7H, 5 CH, CH2), 1,73 (m, 2H, 2 CH), 1,86 (m, 2H, 2 CHN), 2,15 (d, J = 6,6Hz, 2H, CH2N), 2,85 (m, 2H, 2 CHN), 3,57 (qd, J = 6,8Hz, 1H, CH), 3,81 (s, 3H, CH3), 4,42 (s, 2H, NH2), 6,24 (s, 1H, HAr), 7,67 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3477,5, 3351,5, 2922,4, 2851,8, 2801,6, 2766,2, 1650,4, 1621,4, 1590,8, 1464,5, 1450,3, 1417,3, 1305,1, 1255,8, 1214,8, 1178,2, 1007,6. Exemple 11 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341-[(2-méthylcyclohexyl)méthyl] -4-pipéridyl] propan-1-one Le composé 11 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 5 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-5-chloro-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 175 mg (0,44 mmol) Acide trifluoroacétique : 1,5 ml DCM : 3 ml (iodométhyl)-2-méthylcyclohexane : 127 mg (0,53 mmol) K2CO3 : 610 mg (4,42 mmol) DMF : 4 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 45% et se présente sous la forme d'un solide jaune. PF = 111 °C C23 H35CIN202 RMN 'H (CDCI3) : 0,83 (d, J = 7,1Hz, 3H, CH3), 1,28 (m, 7H, 7 CH), 1,60 (m, 8H, 6 CH, CH2), 1,66 (m, 2H, 2 CH), 1,86 (m, 2H, 2 CHN), 2,13 (d, J = 6,8Hz, 2H, CH2N), 2,89 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,49 (s, 2H, NH2), 6,27 (s, 1H, HAr), 7,78 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1: 3482,4, 3336,7, 3209,3, 2921,4, 2850,5, 2803,8, 2771,2, 1640,7, 1618,5, 1585,3, 1466,1, 1453,4, 1421,6, 1310,5, 1253,4, 1215,0, 1180,3, 1018,4. Exemple 12 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341-(cycloheptylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one Le composé 12 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 5 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-5-chloro-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 152 mg (0,38 mmol) Acide trifluoroacétique : 1 ml DCM : 2 ml (iodométhypcycloheptane : 110 mg (0,46 mmol) K2CO3 : 535 mg (3,84 mmol) DMF : 4 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 42% et se présente sous la forme d'un solide jaune. PF = 148 °C C23 H35CIN202 RMN 1F1 (CDCI3) : 1,12 (m, 2H, 2 CH), 1,50 (m, 18H, CH2, 16 CH), 1,95 (m, 2H, 2 CHN), 2,15 (m, 2H, CH2N), 2,89 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,49 (s, 2H, NH2), 6,27 (s, 1H, HAr), 7,78 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3481,0, 3247,7, 2919,6, 2850,2, 2800,8, 2768,1, 1637,6, 1621,7, 1582,3, 1453,6, 1419,5, 1307,1, 1252,8, 1214,4, 1176,1, 1012,6. Exemple 13 Dichlorohydrate de 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341-[(pipéridin-4-yl)méthyl]-4- pipéridyl] propan-1-one L'intermédiaire, menant au composé 13, est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 1 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-5-chloro-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 212 mg (0,53 mmol) Acide trifluoroacétique : 1 ml DCM : 2 ml 4-(iodométhyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle: 124 mg (0,38 mmol) K2CO3 : 62 mg (0,45 mmol) DMF : 4 ml Cet intermédiaire est obtenu avec un rendement de 24% et se présente sous la forme d'une huile. 40 mg de cet intermédiaire (0,09 mmol) sont ensuite dissous dans 5 ml d'EtOH auxquels sont ajoutés 300 ml d'HCI concentré. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, la solution est concentrée à l'évaporateur rotatif. Du toluène est ajouté pour faire un mélange azéotropique avec les traces d'eau restantes. Le résidu sec obtenu est ensuite repris dans l'éther éthylique puis filtré. 30 mg de produit attendu sont alors obtenus avec un rendement de 80%. PF >260 °C C211-134C13N302 RMN 1F1 (DMSO-d6) : 1,38 (m, 2H, 2 CH), 1,46 (m, 3H, CH, CH2), 1,63 (m, 2H, 2 CH), 1,76 (m, 2H, 2 CH), 1,96 (m, 2H, 2 CH), 2,11 (m, 1H, CH), 2,81 (m, 6H, 4 CHN, CH2), 2,91 (m, 2H, CH2N), 3,22 (m, 2H, 2 CHN), 3,45 (m, 2H, 2 CHN), 3,79 (s, 3H, CH3), 6,46 (s, 1H, HA,), 7,53 (s, 1H, HAr), 9,03 (m, 2H, 2 NH), 10,2 (m, 1H, NH). IR (KBr, cm-1): 3390,0, 3295,6, 3194,0, 2938,4, 2731,7, 1660,0, 1625,1, 1592,8, 1464,5, 1449,1, 1417,2, 1316,4, 1262,8, 1249,0, 1212,0, 1180,4. Exemple 14 1-(4-amino-5-bromo-2-méthoxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one Le composé 14 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 1 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-5-bromo-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 65 mg (0,19 mmol) Acide trifluoroacétique : 1 ml DCM : 1 ml (bromométhyl)cyclohexane : 32 pl_ (0,23 mmol) K2CO3 : 34 mg (0,25 mmol) DMF : 4 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 60% et se présente sous la forme d'une poudre jaune pâle. PF = 148 °C C22H33BrN202 RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (m, 2H, 2 CH), 1,20 (m, 6H, 6 CH), 1,48 (m, 1H, CH), 1,60 (m, 7H, 5 CH, CH2), 1,74 (m, 2H, 2 CH), 1,81 (m, 2H, 2 CHN), 2,09 (d, J = 6,8Hz, 2H, CH2N), 2,87 (m, 4H, 2 CHN, CH2), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,51 (s, 2H, NH2), 6,26 (s, 1H, HAr), 7,93 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1: 3471,6, 3224,0, 2920,9, 2851,8, 2801,6, 2766,2, 1634,4, 1621,5, 1580,7, 1449,7, 1417,3, 1302;3, 1260,8, 1216,5, 1178,2, 1042,4. Exemple 15 1-(4-amino-5-iodo-2-méthoxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one Le composé 12 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 1 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-5-iodo-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 110 mg (0,23 mmol) Acide trifluoroacétique : 2 ml DCM : 2 ml (bromométhyl)cyclohexane : 36 pL (0,26 mmol) K2CO3 : 33 mg (0,24 mmol) DMF : 2 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 42% et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 178 - 180 °C C22H331N202 RMN 'H (CDCI3) : 0,85 (m, 2H, 2 CH), 1,20 (m, 6H, 6 CH), 1,47 (m, 1H, CH), 1,69 (m, 11H, 7 CH, 2 CHN, 1 CH2), 2,07 (d, J = 7,1Hz, 2H, CH2N), 2.84 (m, 2H, 2 CHN), 2,88 (m, 2H, CH2), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,49 (s, 2H, NH2), 6,25 (s, 1H, HA,), 8,11 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1: 3323,7, 3212,5, 2919,4, 2847,4, 2799,7, 2768,1, 1634,4, 1624,9, 1574,7, 1448,8, 1412,1, 1262,9, 1215,3, 1177,1, 1040,6, 834,2. Exemple 16 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341-(cyclohexyléthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one Le composé 16 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 5décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 443-(4-amino-5-chloro-2-méthoxy)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 145 mg (0,37 mmol) Acide trifluoroacétique : 2 ml DCM : 2 ml (iodoéthypcyclohexane : 140 mg (0,44 mmol) K2CO3 : 506 mg (3,66 mmol) DMF : 5 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 40% et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 170 °C C23H35CIN202 RMN 1F1 (CDCI3) : 0,90 (m, 2H, 2 CH), 1,20 (m, 7H, 7 CH), 1,36 (m, 2H, CH2), 1,61 (m, 9H, 7 CH, CH2), 1,83 (m, 2H, 2 CHN), 2,28 (m, 2H, CH2N), 2.89 (m, 4H, 2 CHN, CH2), 3,82 (s, 3H, CH3), 4,42 (s, 2H, NH2), 6,23 (s, 1H, HAr), 7,76 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1): 3480,5, 2921,3, 2851,8, 1639,6, 1624,0, 1575,6, 1453,0, 1420,3, 1383,6, 1306,2, 1256,9, 1213,7, 1174,9, 1022,2, 830,2. Exemple 17 4-amino-5-chloro-N-D-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl]méthyl] -2-méthoxybenzamide Le composé 17 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 5 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 4-[[(4-amino-5-chloro-2-méthoxy-benzoyDamino]méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert- butyle :vI 66 mg (0,17 mmol) Acide trifluoroacétique : 1 ml DCM : 2 ml (bromométhyl)cyclohexane : 39 mg (0,22 mmol) K2CO3 : 232 mg (1,68 mmol) DMF : 3 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 38% et se présente sous la forme d'un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 154 - 155 °C C211-132CIN302 RMN 1F1 (CDCI3) : 0,90 (m, 2H, 2 CH), 1,16 (m, 4H, 4 CH), 1,34 (m, 2H, 2 CH), 1,47 (m, 1H, CH), 1,68 (m, 7H, 7 CH), 1,88 (m, 2H, 2 CHN), 2,11 (d, J = 7,1Hz, 2H, CH2N), 2,89 (m, 2H, 2 CHN), 3,29 (m, 2H, CH2N), 3,88 (s, 3H, CH3), 4,35 (s, 2H, NH2), 6,27 (s, 1H, HAr), 7,73 (t, J = 5,2Hz, 1H, NH), 8,03 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3399,9, 2925,1, 2853,7, 1621,7, 1593,0, 1536,1, 1497,9, 1453,4, 1418,5, 1313,7, 1256,5, 1212,0, 1145,4, 989,8, 729,5. Exemple 18 4-amino-5-bromo-N-[[1-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridynméthyl) -2-méthoxybenzamide Le composé 18 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 1 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 4-[[(4-amino-5-bromo-2-méthoxy-benzoyDamino]méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle : 250 mg (0,56 mmol) Acide trifluoroacétique : 4 ml DCM : 4 ml (bromométhyl)cyclohexane : 68 ill_ (0,72 mmol) K2CO3 : 92 mg (0,66 mmol) DMF : 6 ml PF = 162 °C C21H32BrN3O2 RMN 1F1 (CD3OD) : 0,93 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,41 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,70 (m, 8H), 2,21 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, CH3), 6,27 (s, 1H, HAr), 7,94 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3450,5, 3406,0, 3319,5, 3195,6, 2918,3, 2847,5, 2763,4, 2417,3, 1634,8, 1593,8, 1543,1, 1496,2, 1463,1, 1448,0, 1309;8, 1255,6, 1210,2, 1179,1, 1134,8, 1041,2, 979,1, 838,9. Exemple 19 4-amino-5-iodo-N-[[1-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl]méthyl] -2-méthoxybenzamide Le composé 19 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 5 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 4-[[(4-amino-5-iodo-2-méthoxy-benzoyDamino]méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle : 138 mg (0,28 mmol) Acide trifluoroacétique : 1 ml DCM : 2 ml (bromométhyl)cyclohexane : 60 mg (0,34 mmol) K2CO3 : 390 mg (2,82 mmol) DMF : 3 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 40% et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 174 °C C21H32IN302 RMN 1F1 (CDCI3) : 0,85 (m, 2H, 2 CH), 1,20 (m, 4H, 4 CH), 1,34 (m, 2H, 2 CH), 1,47 (m, 1H, CH), 1,67 (m, 7H, 7 CH), 1,86 (m, 2H, 2 CHN), 2,10 (d, J = 7,1Hz, 2H, CH2N), 2.88 (m, 2H, 2 CHN), 3.31 (m, 2H, CH2N), 3,90 (s, 3H, CH3), 4,40 (s, 2H, NH2), 6,27 (s, 1H, HAr), 7,69 (t, J = 4,8Hz, 1H, NH), 8,45 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3451,5, 3407,6, 3313,5, 3196,4, 2916,7, 2845,4, 2792,0, 1636,2, 1582,8, 1551,4, 1490,2, 1446,1, 1408,6, 1302,1, 1267,0, 1211,3, 1182,3, 1143,0, 1043,1, 977,6, 836,4. Exemple 20 [1-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl]méthyl 4-am ino-5-chloro-2-méthoxybenzoate Sous N2, à une suspension de 101 mg d'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque (0,50 10 mmol) dans 3 ml de THF fraîchement distillé sont ajoutés 89 mg de CDI (0,55 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h puis une solution de 106 mg de (1-(cyclohexylméthyl)pipéridin-4-yl)méthanol (0,50 mmol) dans 2 ml de THF fraîchement distillé puis 21 mg de NaH (0,55 mmol). Après agitation à TA pendant un week-end, le THF est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans l'AcOEt, lavé à l'eau puis séché sur 15 MgSO4. Après concentration, le brut réactionnel est purifié sur colonne de gel de silice (gradient d'élution : DCM 100% à AcOEt 100%) pour obtenir le produit attendu avec un rendement de 31%. Aspect: solide blanc crème PF = 129 °C 20 C211-131CIN203 RMN 1F1 (CDCI3) : 0,86 (m, 2H, 2 CH), 1,19 (m, 4H, 4 CH), 1,39 (m, 2H, 2 CH), 1,48 (m, 1H, CH), 1,69 (m, 7H, 7 CH), 1,86 (m, 2H, 2 CHN), 2,10 (d, J = 7,1Hz, 2H, CH2N), 2,88 (m, 2H, 2 CHN), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,08 (d, J = 6,0Hz, 2H, CH2O), 4,45 (s, 2H, NH2), 6,29 (s, 1H, HA,), 7,81 (s, 1H, HAr). 25 IR (KBr, cm-1) : 3472,9, 3329,8, 2919,7, 2850,5, 1694,9, 1621,3, 1600,1, 1449,3, 1316,9, 1275,6, 1234,3, 1109,2, 1072,4, 1053,3, 983,4. Exemple 21 1-(4-amino-5-chloro-2-hydroxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one 30 A une solution de 140 mg de 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341- (cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl]propan-1-one (exemple 6, 0,36 mmol) dans 10 ml de CH3CN sont ajoutés 72 mg d'AICI3 (0,54 mmol) et 81 mg de Nal (0,54 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4h. Après dilution au DCM, la phase organique est lavée à l'eau puis au NaHCO3 saturée. Après séchage sur MgSO4, filtration et concentration, le 35 résidu est purifié sur gel de silice (gradient d'élution : DCM à DCM/MeOH (9/1)) pour obtenir 109 mg de 1-(4-amino-5-chloro-2-hydroxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)-4- pipéridyl]propan-1-one avec un rendement de 81%. Aspect: solide jaune pâle PF = 124 °C 40 C211-131CIN2025 RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (m, 2H, 2 CH), 1,22 (m, 6H, 6 CH), 1,48 (m, 1H, CH), 1,71 (m, 9H, 7 CH, CH2), 1,85 (m, 2H, 2 CHN), 2,10 (d, J = 6,8Hz, 2H, CH2N), 2,85 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 4,65 (s, 2H, NH2), 6,23 (s, 1H, HA,), 7,61 (s, 1H, HA,), 12,72 (s, 1H, OH). IR (KBr, cm-') : 3471,8, 3368,2, 2920,9, 2849,0, 2800,3, 2766,4, 1636,8, 1521,4, 1505,8, 1448,7, 1424,0, 1379,3, 1352,3, 1320,5, 1270,7, 1230,6, 1212,4, 1112,0, 812,5. Exemple 22 1-(4-amino-5-chloro-2-éthoxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one A une solution de 37 mg de 1-(4-amino-5-chloro-2-hydroxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)- 4-pipéridyl]propan-1-one (0,10 mmol) dans 2 ml de DMF sont ajoutés 27 mg de K2CO3 (0,20 mmol) et 8,5 pL de iodoéthane (0,11 mmol). Le milieu réactionnel est agité 2h30 à 110°C. La solution est ensuite diluée à AcOEt puis est lavées 4 fois avec une solution NaCI saturée. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est ensuite purifié sur gel de silice (préparation : DCM + 2% Et3N ; élution : DCM (9/1)) pour obtenir 33 mg de produit attendu (rdt = 84%) sous la forme d'un solide blanc. PF = 147°C C23 H35CIN202 RMN 'H (CDCI3) : 0,81 (m, 2H, 2 CH), 1,20 (m, 6H, 6 CH), 1,44 (t, J = 7,1Hz, 3H, CH3), 1,47 (m, 1H, CH), 1,68 (m, 11H, 7 CH, 2 CHN, CH2), 2,05 (d, J = 6,8Hz, 2H, CH2N), 2,82 (m, 2H, 2 CHN), 2,92 (t, J = 6,8Hz, 2H, CH2), 4,03 (qd, J = 7,1Hz, 2H, CH2O),4,39 (s, 2H, NH2), 6,21 (s, 1H, HA,), 7,76 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-') : 3441,1, 3214,2, 2926,3, 2853,7, 1651,8, 1621,7, 1586,1, 1501,8, 1434,3, 1383,5, 1307,3, 1259,7, 1205,7, 1132,7, 1028,4, 802,5. Exemple 23 144-amino-5-chloro-2-(2-fluoroéthoxy)phény1]-341-(cyclohexylméthyl) -4-pipéridyl]propan1-one Le composé 23 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 22 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 1-(4-amino-5-chloro-2-hydroxyphény1)-341-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl] propan-1-one : 44 mg (0,12 mmol) tosylate de 2-fluoroéthyle : 28 mg (0,13 mmol) K2CO3 : 32 mg (0,23 mmol) DMF : 3 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 86% et se présente sous la forme d'un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 144-146 °C C23 H34CI F N202 RMN 1F1 (CDCI3) : 0,82 (m, 2H, 2 CH), 1,18 (m, 6H, 6 CH), 1,44 (m, 1H, CH), 1,66 (m, 11H, 7 CH, CH2, 2 CHN), 2,05 (d, J = 7,1Hz, 2H, CH2N), 2,81 (m, 2H, 2 CHN), 2,94 (m, 2H, CH2), 4,17 (m, &H, CH), 4,24 (m, 1H, CH), 4,43 (s, 2H, NH2), 4,69 (m, 1H, CH), 4,82 (m, 1H, CH), 6,20 (s, 1H, HAr), 7,78 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3431,6, 1450,2, 1434,3, 1383,5, 1018,4, 812,0. 3266,5, 2926,7, 2853,7, 2675,9, 1644,3, 1618,5, 1586,8, 1501,0, 1342,3, 1310,5, 1256,5, 1205,7, 1183,5, 1164,4, 1072,4, 1047,3, Exemple 24 2-chloro-44[241-(cyclohexylméthyl)-4-pipéridygéthyl] -N-méthoxycarbonimidoy1]-5- méthoxyaniline A une solution de 90 mg de 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-341- (cyclohexylméthyl)-4-pipéridyl]propan-1-one (0,23 mmol) dans 2 ml de pyridine sont ajoutés 69 mg de chlorhydrate de méthoxyamine (0,82 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h. Après dilution dans l'eau, la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées puis lavées 5 fois à la saumure, séchées sur MgSO4 puis concentrées. Le résidu est purifié sur gel de silice (préparation : DCM + 2% Et3N ; gradient d'élution DCM/AcOEt : 10/0 à 9/1) pour obtenir 41 mg du produit attendu (stéréoisomère E) sous la forme d'une huile jaune pâle (rdt = 42%). C23H36CIN302 RMN 1F1 (CDCI3) : 0,83 (m, 2H, 2 CH), 1,22 (m, 8H, 6 CH, CH2), 1,44 (m, 1H, CH), 1,65 (m, 9H, 7 CH, 2 CHN), 2,04 (d, J = 6,8Hz, 2H, CH2N), 2,63 (m, 2H, CH2), 2,79 (m, 2H, 2 CHN), 3,72 (s, 3H, CH3), 3,89 (s, 3H, CH3), 4,09 (s, 2H, NH2), 6,25 (s, 1H, HAr), 7,12 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3475,2, 3385,4, 2921,3, 2849,7, 2800,7, 2766,8, 1621,2, 1506,2, 1463,8, 1450,4, 1411,0, 1337,9, 1257,8, 1212,9, 1176,3, 1051,6, 984,8, 877,6. Exemple 25" 3-(2-méthoxy-4-méthyIphényl)-3-oxopropanoate d'éthyle A une suspension de 300 mg d'acide 4-amino-2-méthoxybenzoïque (1,78 mmol) dans 15 ml de THF distillé sont additionnés précautionneusement 320 mg de CDI (1,98 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 4h. Ensuite, sont ajoutés par portion 366 mg du sel potassique du 3-éthoxy-3-oxopropanoate (2,16 mmol) et 205 mg de MgCl2 (2,16 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours. Après extension avec 30 ml d'Et20, la solution est lavée successivement à l'eau, à une solution saturée de NaHCO3 et à une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est évaporée et le produit brut est purifié sur gel de silice (gradient d'élution : DCM à DCM/AcOEt 95/5) pour donner 194 mg de 3-(4-amino-2-méthoxyphényI)- 3-oxopropanoate d'éthyle avec un rendement de 46%. Aspect : huile incolore C121-115N04 RMN 1F1 (CDCI3) : 1,24 (t, J = 7,8Hz, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, CH3), 3,88 (s, 2H, CH2), 4,17 (q, J = 7,8Hz, 2H, CH2), 4,18 (s, 2H, NH2), 6,12 (d, J = 2,1Hz, 1H, HAr), 6,27 (dd, J = 8,8Hz, J = 2,1Hz, 1H, HAr), 7,83 (d, J = 8,8Hz, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3460,2, 3365,2, 3228,0, 2980,7, 1729,3, 1640,7, 1592,1, 1471,0, 1433,6, 1322,6, 1253,2, 1215,2, 1129,9, 1026,2, 830,3. Exemple 2610 3-(4-amino-5-chloro-2-méthoxy-phényI)-3-oxopropanoate d'éthyle A une suspension de 603 mg d'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque (2,99 mmol) dans 30 ml de THF distillé sont additionnés précautionneusement 533 mg de CDI (3,29 mmol).1° Le mélange est agité à température ambiante pendant 6h. Ensuite, sont ajoutés par portion 611 mg du sel potassique du 3-éthoxy-3-oxopropanoate (3,59 mmol) et 342 mg de MgC12 (3,59 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 40°C pendant 2 jours. Après extension avec 30 ml d'Et20, la solution est lavée successivement à l'eau, à une solution saturée de NaHCO3 et à une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est évaporée et le produit brut est purifié sur gel de silice (gradient d'élution : CH/AcOEt 8/2 à 7/3) pour donner 507 mg de 3-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényI)-3- oxopropanoate d'éthyle avec un rendement de 62%. Aspect: solide blanc PF = 124 °C C121114CIN04 RMN 1F1 (CDCI3) : 1,24 (t, J = 7,3Hz, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 2H, CH2), 4,17 (q, J = 7,3Hz, 2H, CH2), 4,56 (s, 2H, NH2), 6,23 (s, 1H, HAr), 7,92 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3463,0, 3362,5, 3222,9, 2982,6, 1725,0, 1647,9, 1621,7, 1572,8, 1468,9, 1456,6, 1422,8, 1325,5, 1261,6, 1221,0, 1155,4, 1024,0, 836,8. Exemple 27 3-(4-amino-5-fluoro-2-méthoxy-phény1)-3-oxopropanoate d'éthyle Le composé 27 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 26 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : Acide 4-amino-5-fluoro-2-méthoxybenzoïque : 272 mg (1,47 mmol) CDI : 262 mg (1,62 mmol) sel potassique du 3-éthoxy-3-oxopropanoate : 300 mg (1,76 mmol) MgC12 : 168 mg (1,76 mmol) THF : 30 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 65% et se présente sous la forme d'un solide blanc. PF = 83-85 °C Cl2H14FNO4 RMN 1F1 (CDC13) : 1,24 (t, J = 7,1Hz, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, CH3), 3,88 (s, 2H, CH2), 4,17 (q, J = 7,1Hz, 2H, CH2), 4,26 (s, 2H, NH2), 6,24 (d, J = 7,1Hz, 1H, HAr), 7,65 (d, J = 11,9Hz, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3469,7, 3464,2, 3231,6, 2981,7, 1729,6, 1652,9, 1628,0, 1604,2, 1522,4, 1469,6, 1431,7, 1366,9, 1319,2, 1250,2, 1211,3, 1189,8, 1139,2, 1026,3, 829,9. Exemple 28 3-(4-amino-5-bromo-2-méthoxy-phény1)-3-oxopropanoate d'éthyle Le composé 28 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 26 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : Acide 4-amino-5-bromo-2-méthoxybenzoïque : 500 mg (2,03 mmol) CDI : 362 mg (2,23 mmol) sel potassique du 3-éthoxy-3-oxopropanoate : 414 mg (2,44 mmol) MgCl2 : 232 mg (2,44 mmol) THF : 30 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 50% et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 128 °C Cl2E114BrN04 RMN 1F1 (CDC13) : 1,24 (t, J = 7,8Hz, 3H, CH3), 3,83 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 2H, CH2), 4,18 (q, J = 7,8Hz, 2H, CH2), 4,59 (s, 2H, NH2), 6,23 (s, 1H, HA,), 8,08 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3456,3, 3358,0, 3217,6, 2981,0, 1724,9, 1647,4, 1620,4, 1578,0, 1468,2, 1454,3, 1420,4, 1321,5, 1265,7, 1221,2, 1153,7, 1023,7, 835,0. Exemple 29 3-(4-amino-5-iodo-2-méthoxy-phény1)-3-oxopropanoate d'éthyle Le composé 29 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 26 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : Acide 4-amino-5-iodo-2-méthoxybenzoïque : 355 mg (1,21 mmol) CDI : 216 mg (1,33 mmol) sel potassique du 3-éthoxy-3-oxopropanoate : 247 mg (1,45 mmol) MgCl2 : 138 mg (1,45 mmol) THF : 30 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 55% et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 140 °C Cl2H141N04 RMN 1F1 (CDC13) : 1,24 (t, J = 7,8Hz, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 2H, CH2), 4,17 (q, J = 7,8Hz, 2H, CH2), 4,65 (s, 2H, NH2), 6,22 (s, 1H, HA,), 8,25 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-') : 3454,0, 3350,0, 3212,1, 2976,2, 1732,2, 1645,6, 1619,0, 1569,6, 1467,0, 1454,5, 1421,4, 1325,2, 1264,7, 1225,9, 1190,5, 1153,4, 1031,9, 831,2. Exemple 30"' 443-(4-amino-2-méthoxyphény1)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle A une solution de 379 mg du composé de l'exemple 22 (1,58 mmol) dans 30 ml de DMF sont ajoutés 437 mg de K2CO3 (3,16 mmol) et 617 mg de 4-(iodométhyl)pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle (1,89 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 semaine. Après dilution dans l'eau, le produit est extrait à l'Et20 (3 X 40 ml). Les phases organiques sont regroupées, lavées 3 fois à l'eau et une fois à la saumure puis séchées sur MgSO4. Après concentration, le résidu est dissous dans 10 ml d'un mélange binaire Et0H/H20 (5/1) auquel 407 mg de KOH (7,27 mmol) sont ajoutés. Le nouveau milieu réactionnel est porté à reflux pendant 4 heures. L'EtOH est éliminé à l'évaporateur rotatif puis la phase aqueuse résultante est diluée à l'eau, extraite au DCM. Les phases organiques sont regroupées, lavées à l'eau et à la saumure, séchées sur MgSO4 puis concentrées. Le produit brut est purifié sur gel de silice (gradient d'élution : DCM à DCM/AcOEt 6/4) pour obtenir 469 mg du 443-(4-amino-2-méthoxy)-3- oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle avec un rendement de 82%. Aspect: huile jaune C201-130N204 RMN 1H (CDC13) : 1,11 (m, 2H, 2 CH), 1,45 (m, 10H, 3 CH3, CH), 1,61 (m, 2H, CH2), 1,68 (m, 2H, 2 CH), 2,67 (m, 2H, 2 CHN), 2,90 (m, 2H, CH2), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,07 (m'2H, 2 CHN), 4,62 (s, 2H, NH2), 6,16 (d, J = 2,0Hz, 1H, HA,), 6,27 (dd, J = 8,6Hz, J = 2,0Hz, 1H, HA,), 7,71 (d, J = 8,6Hz, 1H, HAr). IR (KBr, cm-') : 3442,8, 3355,8, 3240,2, 2974,2, 2930,5, 2851,3, 1675,9, 1642,3, 1595,9, 1468,4, 1431,1, 1365,6, 1277,7, 1212,9, 1162,6. Exemple 31 443-(4-am ino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-2-méthy1-3-oxopropyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle A une solution de 300 mg de 443-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-2-méthy1-3- oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,76 mmol) dans 3 ml de THF fraîchement distillé sont ajoutés, sous N2, à -10°C, 909 pL de LIHMDS 1M dans le THF (0,909 mmol). Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à -10°C puis sont additionnés 57 ml de iodométhane (0,909 mmol). Après 3h et un retour tranquille à TA, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'AcOEt et lavée 2 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrées. Le produit brut est purifié sur gel de silice (gradient d'élution : DCM à DCM/AcOEt 95/5) pour obtenir 76 mg de produit attendu (rdt = 25%). Aspect: huile jaune pâle C21H31CIN204 RMN 1F1 (CDCI3) : 1,00 (m, 2H, 2 CH), 1,06 (d, J = 7,1Hz, 3H, CH3) 1,18 (m, 1H, 1 CH), 1,46 (m, 10H, 3 CH3, CH), 1,55 (m, 2H, 2 CH), 1,68 (m, 1H, 1 CH), 2,62 (m, 2H, 2 CHN), 2,90 (m, 2H, 2 CHN), 3,58 (sext, J = 7,1Hz, 1H, CH), 3,81 (s, 3H, CH3), 4,01 (m'2H, 2 CHN), 4,44 (s, 2H, NH2), 6,24 (s, 1H, HAr), 7,67 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3471,8, 3350,1, 3240,2, 2973,9, 2927,8, 2849,4, 1673,2, 1622,4, 1590,1, 1465,1, 1419,2, 1365,5, 1278,3, 1250,5, 1215,6, 1174,8. Exemple 32 443-(4-amino-5-fluoro-2-méthoxyphény1)-3-oxopropyl] pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle Le composé 32 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 30 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 3-(4-amino-5-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-oxopropanoate d'éthyle: 185 mg (0,72 mmol) 4-(iodométhyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 283 mg (0,87 mmol) K2CO3 : 200 mg (1,45 mmol) DMF : 5 ml KOH : 187 mg (3,33 mmol) EtOH :10 ml H20 : 2 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 70% et se présente sous la forme d'une poudre blanche. II possède les caractéristiques suivantes : PF = 171 °C C201-129FN204 RMN 1F1 (CDCI3) : 1,11 (m, 2H, 2 CH), 1,43 (m, 1H, CH), 1,45 (s, 9H, 3 CH3), 1,59 (m, 2H, CH2), 1,67 (m, 2H, 2 CH), 2,67 (m, 2H, 2 CH), 2,92 (m, 2H, CH2), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,08 (m'2H, 2 CHN), 4,15 (s, 2H, NH2), 6,27 (d, .1H-F = 7.1Hz, 1H, HA,), 7,94 (s, ill-F = 11.9Hz, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3438,0, 3350,6, 3229,9, 2974,2, 2927,4, 2853,0, 1675,1, 1628,6, 1604,4, 1467,6, 1428,0, 1365,6, 1311,5, 1249,4, 1168,8. Exemple 33 443-(4-amino-5-bromo-2-méthoxyphény1)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle Le composé 33 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 30 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 3-(4-amino-5-bromo-2-méthoxyphényl)-3-oxopropanoate d'éthyle : 250 mg (0,79 mmol) 4-(iodométhyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 309 mg (0,95 mmol) K2CO3 : 218 mg (158 mmol) DMF : 5 ml KOH : 204 mg (3,63 mmol) Et0H : 8 ml H20 : 2 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 68% et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 146-148°C C20H29BrN204 RMN 'H (CDCI3) : 1,07 (m, 2H, 2 CH), 1,43 (m, 10H, 3 CH3, CH), 1,57 (m, 2H, CH2), 1,64 (m, 2H, 2 CH), 2,64 (m, 2H, 2 CH), 2,88 (m, 2H, CH2), 3,81 (s, 3H, CH3), 4,06 (m'2H, 2 CHN), 4,61 (s, 2H, NH2), 6,25 (s, 1H, HAr), 7,91 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-') : 3469,7, 3353,1, 3225,2, 2977,5, 2928,4, 2853,7, 1688,8, 1672,5, 1621,6, 1584,9, 1419,6, 1365,8, 1311,6, 1250,4, 1218,0, 1172,8. Exemple 34 443-(4-amino-5-iodo-2-méthoxyphény1)-3-oxopropyl]pipéridine-1-carboxylate de tert20 butyle Le composé 33 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 30 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : 3-(4-amino-5-iodo-2-méthoxyphényl)-3-oxopropanoate d'éthyle : 172 mg (0,47 mmol) 4-(iodomethyl)piperidine-1-carboxylate de tert-butyle : 169 mg (0,52 mmol) 25 K2CO3 : 131 mg (0,95 mmol) DMF : 5 ml KOH : 122 mg (2,18 mmol) EtOH: 8 ml H2O: 2 ml 30 Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 65% et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 152°C C20H291N204 35 RMN 'H (CDCI3) : 1,10 (m, 2H, 2 CH), 1,45 (m, 10H, 3 CH3, CH), 1,59 (m, 2H, CH2), 1,67 (m, 2H, 2 CH), 2,67 (m, 2H, 2 CHN), 2,90 (m, 2H, CH2), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,08 (m'2H, 2 CHN), 4,51 (s, 2H, NH2), 6,25 (s, 1H, HAr), 8,13 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-') : 3459,4, 3341,2, 3219,9, 2972,8, 2928,5, 2850,1, 1672,7, 1621,3, 1578,9, 1451,4, 1415,0, 1365,2, 1265,5, 1217,3, 1164,6. Exemple 35 4-[[(4-amino-5-bromo-2-méthoxybenzoyDamino]méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle A une solution de 474 mg d'acide 4-amino-5-bromo-2-méthoxybenzoïque (1,93 mmol) dans 4 ml de DMF sont ajoutés à 269 ml de Et3N (1,93 mmol) et 414 mg de 4- (aminométhyl)pipéridine -1-carboxylate de tert-butyle (1,93 mmol).9 La solution est placée à -5°C puis sont ajoutés 261 mg de HOBT (1,93 mmol) et 371 mg d'EDCI.HCI (1,93 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite ajouté une nuit à TA. La solution est diluée à l'eau puis extraite 3 fois à l'AcOEt. Les phases organiques sont regroupées puis lavées 4 fois à l'eau . La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée. Le brut réactionnel est ensuite purifié sur gel de silice (gradient d'élution : DCM à DCM/AcOEt 7/3) pour obtenir 630 mg de produit attendu (rdt = 74%). PF = 125°C C19H28BrN304RMN 1F1 (CDCI3) : 1,17 (m, 2H, 2 CH), 1,45 (m, 9H, 3 CH3), 1,75 (m, 3H, 3 CH), 2,69 (m, 2H, 2 CHN), 3,32 (m, 2H, CH2N), 3,89 (s, 3H, CH3), 4,10 (m'2H, 2 CHN), 4,53 (s, 2H, NH2), 6,32 (s, 1H, HAr), 7,76 (t, J = 5,6Hz, 1H, NH), 8,24 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3448,2, 3337,2, 3206,8, 2970,9, 2927,7, 2854,9, 1689,0, 1631,6, 1593,5, 1559,2, 1491,2, 1465,4, 1430,2, 1364,5, 1247,0, 1179,2, 1147,3. Exemple 36 4-[[(4-amino-5-iodo-2-méthoxybenzoyDamino]méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert- butyle Le composé 35 est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 34 décrit ci-dessus en considérant les quantités suivantes : acide 4-amino-5-iodo-2-méthoxybenzoïque : 342 mg (1,16 mmol) 4-(aminométhyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : 214 mg (1,16 mmol) Et3N : 162 pl_ (1,16 mmol) EDCI.HCI : 223 mg (1,16 mmol) HOBT : 157 mg (1,16 mmol) DMF : 5 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 80% et se présente sous la forme d'une poudre jaune pâle. Il possède les caractéristiques suivantes : PF = 135°C C191128IN304 RMN 1F1 (CDCI3) : 1,18 (m, 2H, 2 CH), 1,45 (m, 9H, 3 CH3), 1,73 (m, 3H, 3 CH), 2,69 (m, 2H, 2 CHN), 3,32 (m, 2H, CH2N), 3,90 (s, 3H, CH3), 4,12 (m'2H, 2 CHN), 4,42 (s, 2H, NH2), 6,28 (s, 1H, HAr), 7,72 (t, J = 5,8Hz, 1H, NH), 8,45 (s, 1H, HAr). IR (KBr, cm-1) : 3408,0, 3333,5, 3209,0, 2973,8, 2927,4, 2850,1, 1679,3, 1627,9, 1586,5, 1536,2, 1491,2, 1465,4, 1425,6, 1365,3, 1251,7, 1212,4, 1171,3, 1142,5. Les propriétés biologiques des composés selon l'invention mentionnés ci-dessus ont été testées afin de déterminer : - leur affinité vis-à-vis du récepteur 5-HT4 - la puissance de leur effet agoniste vis-à-vis du récepteur 5-HT4 - leur effet inhibiteur de l'acétylcholinestérase (test d'Ellman) - leur interaction avec le site périphérique de l'acétylcholinestérase (test de déplacement du propidium) - leur capacité à augmenter in vivo chez le rongeur le délai d'extinction de la trace mnésique dans un test de reconnaissance d'objets modélisant la mémoire épisodique (nature de l'objet) chez le rongeur (test de reconnaissance d'objet). A) affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 Matériel et méthodes Prélèvement du tissu striatal et préparations membranaires L'ensemble des procédures décrites dans ce chapitre est issu des travaux de Grossman et al. (1993). Brièvement, les animaux (Cobayes mâles : 300-350 g, IFFA CREDO, France) sont euthanasiés par décapitation, puis le cerveau rapidement prélevé à +4°C. Les régions striatales sont soigneusement disséquées puis regroupées. L'ensemble des striata est placé dans 10 volumes de tampon HEPES 50mM, pH 7,4 à +4°C. Après homogénéisation à +4°C (Ultra-Turrax, vitesse maximale, 15 sec), et ultracentrifugation (23 000 g, 60 min, +4°C), le culot est remis en suspension dans du tampon HEPES 50mM, pH 7,4 à +4°C de manière à obtenir une concentration tissulaire de l'ordre de 15 mg.m1-1 (dosage des protéines par la méthode de Lowry et al., 1951, utilisant l'albumine de sérum bovin comme standard). Etudes de compétition des produits à étudier en compétition contre le [3H]30 GR113808 Préalablement aux études de compétition, une série de courbes de saturation sont effectuées afin de vérifier que les paramètres pharmacologiques Kd, Bmax et coefficient de Hill du [3H]-GR113808, obtenus dans nos conditions expérimentales, sont concordants avec ceux publiés dans la littérature. Pour cela, des échantillons de préparation membranaire à 35 7,5 µg/µL, sont incubés en duplicata (tampon HEPES 50 mM, pH 7.4, +37°C) à +37°C et pendant 30 minutes, en présence de 7 concentrations croissantes (0,05-1,5 nM, 200 ul de volume final) de [3H]-GR113808 (Grossman et al., 1993). Au moyen d'un système Brandel Cell Harvester, la liaison du radioligand aux protéines est interrompue par filtration rapide du milieu d'incubation sur une bande filtre (FP-100 WHATMAN GF/B) pré-incubée dans la 40 polyéthylénimine (PEI 0,5% dans l'eau) ; la filtration est suivie de 3 rinçages par 4 ml de tampon HEPES 50 mM, pH 7,4 à +4°C. La liaison non spécifique du [3H]-GR113808 est quantifiée en présence de 30 uM de sérotonine, la liaison spécifique étant ainsi estimée comme la différence : (liaison en absence de sérotonine)-(liaison en présence de sérotonine). Les études de compétition sont effectuées avec 0,1 nM de [3H]-GR113808 en présence de 10-6 ou le M, ou n concentrations pour les Ki, de ligand à étudier, le prucalopride étant utilisé comme agoniste 5-HT4 de référence. Après incubation, les procédures de filtration et de rinçage étaient identiques à celles décrites ci-dessus. Résultats A titre d'exemples les affinités de plusieurs composés selon l'invention vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 sont reportées dans le tableau 4. Tableau 4 : affinité de plusieurs composés selon l'invention vis-à-vis des récepteurs 5-HT4, le prucalopride étant pris comme référence (Ki en nM). composé Ki en nM 1 88,6 2 8,9 3 44,7 4 125,0 5 3,8 6 14,8 7 8,8 8 3,0 9 7,1 10 125,0 11 8,0 12 3,9 13 2,5 14 17,0 18,1 16 8,2 17 2,3 18 5,4 19 13,9 0,9 21 125,0 22 12,5 23 2,5 24 13,1 prucalopride 44,1 B) caractère agoniste vis-à-vis du récepteur 5-HT4 15 Matériel et méthodes Le caractère agoniste vis-à-vis du récepteur 5-HT4 de plusieurs composés selon l'invention est déterminé par la mesure de l'accumulation d'AMP cyclique intracellulaire. Pour cela, des cellules stables transfectées sont cultivées jusqu'à confluence et incubées avec un milieu serum-free 4 h avant le début de l'expérimentation. Les cellules sont ensuite pré-incubées durant 15 min avec un milieu serum-free supplémenté avec 5 mM de théophylline, 10 pM de pargyline et 1 pM de composé GR127935 dans des cellules CHO pour bloquer l'activité endogène des récepteurs 5-HT1B. De la sérotonine est ensuite ajoutée pendant 15 minutes supplémentaires. La réaction est stoppée par aspiration du milieu et addition de 500 pL d'éthanol glacé. Après 30 min d'incubation, la fraction éthanolique est collectée et évaporée sous vide. La pastille est reconstituée et l'AMP cyclique est quantifié par test radioimmunologique (cyclic AM P competitive radioimmunoassay, Immunotech, Marseille, France). Les tests de Student sont réalisés en utilisant le logiciel QuickTTest. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'effet agoniste par rapport à la sérotonine. Le prucalopride, agoniste entier des récepteurs 5-HT4 est utilisé comme référence. Résultats A titre d'exemples les puissances d'effet agoniste de plusieurs composés selon l'invention vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 sont reportées dans le tableau 5. Tableau 5 : puissance de l'effet agoniste de plusieurs composés selon l'invention vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 (%). composé % effet agoniste 5 16% 8 12% 9 22% 12 21% prucalopride 100% C) Test d'Ellman Matériel et méthodes De l'acétylcholinestérase extraite d'érythrocytes humains (solution aqueuse tamponnée, 500 unités/mg, Sigma Aldrich) est diluée dans 20mM de tampon HEPES à pH8, 0,1% Triton X-100 de façon à obtenir d'une solution titrée à 2,5 unités d'activité enzymatique / ml. 100 pL d'une solution d'acide 5,5-dithiobis(2-nitrobenzoïque) (DTNB) à 0,3mM dans un tampon phosphate à pH7,4 sont introduits dans une plaque 96 puits, suivis de 50pL de composé à tester en solution dans le DMSO et de 50pL de solution d'enzyme. Après 5 min de préincubation, la réaction est initiée par l'injection de 50pL de solution à 10mM d'iodure d'acétylthiocholine. L'hydrolyse de l'acétylthiocholine est suivie par la formation de l'anion 5-thio-2-nitrobenzoate, produit de la réaction du DTNB avec la thiocholine libérée par l'hydrolyse enzymatique de l'acétylthiocholine, au moyen d'un lecteur de microplaques (TECAN Infinite M200, Lyon, France) à la longueur d'onde de 412 nm chaque minute durant 10 minutes. Le donépézil est utilisé comme produit de référence. Pour les composés présentant une inhibition de l'acétylcholinestérase significative 50%) après 4 min de réaction, les valeurs d'IC50 sont mesurées graphiquement à partir de 6 points de la courbe d'inhibition au moyen du logiciel Origin. Résultats A titre d'exemples les activités inhibitrices de l'acétylcholinestérase humaine de plusieurs composés selon l'invention vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 sont reportées dans le tableau 6. Tableau 6: inhibition de l'acétylcholinestérase humaine de plusieurs composés selon l'invention, le donépézil étant pris comme référence (IC50 en nM). composé IC50 en nM 1 748 2 445 3 658 4 26 5 24 6 937 7 577 8 69 9 63 10 201 11 321 12 57 13 118 14 99 304 16 222 17 3730 18 8700 19 5090 2720 21 411 22 395 23 625 24 320 donépézil 11 D) test de déplacement du propidium Matériel et méthodes Le diiodure de propidium lorsqu'il se lie au site périphérique de l'AChE produit une 15 augmentation de fluorescence qui peut être utilisée comme preuve de sa liaison à l'enzyme. Les mesures de fluorescence sont effectuées dans 200 pL de solution en plaques 96 puits grâce à un lecteur de microplaques Tecan Infinite M200. Cinq unités d'eeAChE sont incubées pendant 15 min à 25°C dans du tampon 1 mM Tris/HCI, pH 8,0 avec 150 pl_ de solution 10-5M de composés à tester ou de donépézil comme référence. 50 pl_ de solution micromolaire de diiodure de propidium sont ajoutés 10 min avant la mesure de fluorescence. La longueur d'onde d'excitation est mesurée à 535 nm, celle d'émission à 595 nm. Chaque essai est répété au moins trois fois. Résultats A titre d'exemples les valeurs de déplacement du diiodure de propidium du site périphérique de l'eeAChE de plusieurs composés selon l'invention sont reportées dans le tableau 7. Tableau 7: déplacement du diiodure de propidium du site périphérique de l'eeAChE de plusieurs composés selon l'invention (%) composé % déplacement propidium 5 22% 8 20% 9 22% 12 20% 14 20% 16 21% 23 22% donépézil 23% E) test de reconnaissance d'objet Matériel et méthodes Animaux Les tests sont effectués avec des souris mâles de souche NMRI âgées d'environ 3 mois au moment des tests. Ces souris sont hébergées par groupes de 15 dans des cages standard en polycarbonate (42 x 29 x 15 cm3), dans une animalerie dont la température est maintenue à 22 ± 2°C et le pourcentage d'humidité à 55 ± 10%. Elles ont un libre accès à la nourriture et à l'eau et sont maintenues en cycle inversé (phase de lumière entre 20h00 et 8h00) afin de pouvoir réaliser les expériences durant leur phase d'activité. Test de reconnaissance d'objet Le test de reconnaissance d'objet est basé sur la préférence spontanée des rongeurs pour la nouveauté, sans mettre en jeu de privation de nourriture ni de choc électrique. C'est un test qui permet d'évaluer une forme de mémoire épisodique chez le rongeur dans le sens où l'on évalue la capacité de l'animal à mémoriser une information liée à un contexte spatio-temporel (Dere et al., 2007). Le dispositif se compose d'une enceinte en PVC carrée (33 x 33 x 20 cm, illuminée à 10 lux au centre) dont les surfaces sont noires. Le test se déroule en 2 phases : l'une de familiarisation, permettant aux animaux de se familiariser avec l'environnement du test (enceinte, pièce, expérimentateur), l'autre d'évaluation des performances de mémoire. Une caméra est située au dessus de l'appareillage, elle est reliée à un système de videotracking (ViewPoint®). Lors des tests comportementaux, l'expérimentateur ne se trouve pas dans la pièce d'expérimentation mais dans une pièce adjacente où se trouve le système de video-tracking. Après une phase de familiarisation (jour 1, exposition individuelle pendant 5 minutes à l'open-field sans objet) la phase d'évaluation des performances de mémoire débute le 2ème jour et est elle-même composée de 2 sessions, l'une de présentation, l'autre de test. Immédiatement avant la session de présentation, la souris est familiarisée à nouveau à l'appareillage pendant une minute, puis deux objets identiques, notés Al et A2, sont placés à environ 5 cm des murs de l'enceinte. La souris est placée dos aux objets, face à l'expérimentateur, et explore librement le dispositif. La session est arrêtée lorsque la souris atteint un temps total d'exploration des deux objets de 30 secondes. Le temps d'exploration de chaque objet, respectivement al et a2, ainsi que le temps pour atteindre le critère d'exploration sont mesurés. Après un délai inter-sessions de 24 heures, une session de test est réalisée. Deux objets sont utilisés : un objet A3 familier (une copie de Al ou A2 non présenté précédemment) et un objet B, différent de l'objet A, qui correspondra à l'objet nouveau. La session est arrêtée par l'expérimentateur lorsque la souris atteint un critère d'exploration totale de 30 secondes. Le temps pour atteindre le critère d'exploration ainsi que le temps d'exploration de l'objet nouveau sont mesurés et ce dernier est comparé au niveau chance (15 s). Les objets utilisés lors du jour test sont un dauphin bleu en céramique (4 cm de diamètre et 10 cm de haut) et un flacon transparent rempli de sable (3 x 4,5 x 9 cm), disponibles en quatre exemplaires, qui sont nettoyés après chaque utilisation (Ethanol 70%). Ces objets sont maintenus avec de la Patafix® au niveau du plancher de l'open field de manière à ce que les souris ne puissent pas les déplacer. Les combinaisons d'objets (flacon/flacon et dauphin/dauphin) et l'emplacement du nouvel objet (gauche/droite) sont déterminés aléatoirement pour éviter les biais dus à une éventuelle préférence d'objet ou de place. Les résultats sont exprimés par le pourcentage d'exploration de chaque objet pendant la session test. Les données sont analysées par une analyse de variance (ANOVA) avec mesures répétées, suivie d'un test de comparaison multiple de Student-NewmanKeuls (SNK) . Administration des composés Des lots de 10 à 12 souris sont constitués par groupe expérimental. Les composés en solution dans le sérum physiologique sont administrés par voie intrapéritonéale (volume d'injection, 10 ml/kg de poids corporel), 30 minutes avant la session d'acquisition. Un lot contrôle (sérum physiologique) est constitué. Résultats (figure 1) A titre d'exemple, le composé 9 induit une amélioration des performances de reconnaissance d'objets par rapport au lot contrôle avec un effet maximal dès la dose de 0,3 mg/kg (figure 1). 10 Temps d'exploration (moyenne+écartype) * Figure 1 : Le composé 9 améliore les performances de mémoire dans le test de reconnaissance d'objet chez la souris. N=12 par groupe.*p REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) : dans laquelle : X représente Un atome d'hydrogène, ou Un atome d'halogène (Hal), (Hal) désignant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou Un groupement polyhalogénoalkyl Cp(Hal)2p,1, en chaîne droite ou ramifiée, avec p = 1, 2, 3 ou 4, (Hal) ayant la même signification que ci-dessus ; Y représente Un atome d'oxygène, ou Un atome de soufre, ou Un radical N-R" où R" représente un atome d'hydrogène, un radical -OH, un radical alkyl CqH2q.n, en chaîne droite ou ramifiée, avec q = 1, 2, 3 ou 4, ou un radical -OR"' où R"' représente un radical CqH2q,1, en chaîne droite ou ramifiée, avec q= 1, 2, 3 ou 4 ; Z représente Un radical alkyl en C1-C6, en chaîne droite ou ramifiée, ou Un radical N-R" où R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl CqH2q,1, en chaîne droite ou ramifiée, avec q = 1, 2, 3 ou 4, ou Un atome d'oxygène ; ou Un atome de soufre ( )m représente un nombre m de groupes méthylène, dont la valeur est 1, 2 ou 3 ;( )n représente un nombre n de groupes méthylène, dont la valeur est 0, 1, 2 ou 3 ; ( )r et ( )s représentent un nombre r et s respectivement de groupe(s) méthylène, dont les valeurssont:r=s= 0 our=s= 1 our=s= 2 our=Oets= 1 ouenfinr=Oets= 2; R représente Un atome d'hydrogène, ou Un groupe alkyl en C1-05 en chaîne droite ou ramifiée pouvant porter un ou plusieurs atomes de F ; R' représente Un radical alkyl en C1-C6, en chaîne droite ou ramifiée, ou Un groupe cycloalkyl en C3-C10 ou bicyclique en C5-C12 pouvant porter un ou plusieurs groupements R et pouvant posséder un atome d'oxygène, ou un atome d'azote pouvant être substitué par R, ou un atome de soufre ou un radical-502- ou -50-, ou Un radical CH2NHSO2R-, où R"" représente un groupe alkyl en C1-05, en chaîne droite ou ramifiée, pouvant porter un ou plusieurs atomes de F, ainsi que ses énantiomères ou diastéréoisomères et ses racémiques, ses sels d'acide, ses hydrates ou ses produits de solvatation. en ce que, dans sa en ce que, dans sa 2. Composé selon la revendication 1, représente un atome d'halogène. 3. Composé selon la revendication 1, représente un atome d'oxygène. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé caractérisé caractérisé formule (I), X formule (I), Y formule (I), Z en ce que, dans sa représente un groupe méthylène ou un groupe CH-CH3. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans sa formule (I), tous les coefficients m, n, r et s ont la valeur 1. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans sa formule (I), R représente H, CH3, CH2CH3 ou CH2-CH2F. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans sa formule (I), R' représente un radical pris dans le groupe formé par les radicaux n-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-pipéridine, -CH2NHSO2CH3. 8. Composé selon les revendications 2 à 7 prises simultanément, caractérisé en ce que, dans sa formule (I), R représente un radical méthyl et R' un radical cycloalkyl en C4-C2. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans la formule (I) desquels R = CH3, Y = O et Z, X, m, n, r, s et R' ont les significations indiquées à la revendication 1, caractérisé en ce que : a) on fait réagir du carbonyldiimidazole, puis du manolate d'éthyle de potassium dans le tétrahydrofurane en présence de chlorure de magnésium avec un acide 4-amino-2- méthoxybenzoïque pour obtenir un composé de formule générale (II) formule dans laquelle X a la même signification que celle indiquée dans la revendication 1; b) on fait réagir le composé (II) ainsi obtenu avec un 4-(halogénoalkyl)pipéridine-1- carboxylate de tertiobutyle dans le diméthylformamide en présence de carbonate de potassium, puis avec de l'hydroxyde de potassium dans un mélange éthanol/eau pour obtenir un composé de formule générale (III) formule dans laquelle Z représente un groupement méthylène et X, m, r et s ont les mêmes significations que celles indiquées à la revendication 1; c) on fait réagir le composé de formule (III) obtenu à l'étape précédente avec de l'acide trifluoracétique dans le dichlorométhane puis avec un halogénure d'alkyle ou de 4- alkylpipéridine N-substituée en présence d'un excès de carbonate de potassium dans le diméthylformamide, ce qui permet d'obtenir les composés de formule (I) désirés. 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans la formule (I), desquels R = CH3, Y = O, Z = NH et X, m, n, r, s et R' ont les significations indiquées à la revendication 1, caractérisé en ce que :a) on fait réagir un acide 4-amino-3-méthoxybenzoïque avec un 4- (aminoalkyl)pipéridine-1-carboxylate de tetbutyle en présence d'hydroxybenzotriazole, d'éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide et de triéthylamine dans le diméthylformamide, pour obtenir des composés de formule (III) où Z représente un groupement amino secondaire et où X, m, r et s ont les significations indiquées dans la revendication 1; b) on fait réagir le composé de formule (III) obtenu dans l'étape a) selon de protocole indiqué à l'étape c) de la revendication 2, pour obtenir les composés de formule (I) désirés. 11. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans la formule (I) desquels R = CH3, Y = Z = O et X, m, n, r, s et R' ont les significations indiquées dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide 4-amino-3- méthoxybenzoïque avec une 1-alkyl-4(hydroxyalky)pipéridine en présence de carbonylediimidazole et de carbonate de potassium dans le tétrahydrofurane pour obtenir le composé de formule (I) désiré. 12. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans la formule (I) desquels R = H et X, Y, Z, m, n, r, s et R' ont les significations indiquées dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé selon la revendication 1, dans la formule (I) duquel R représente un groupe méthyl avec du chlorure d'aluminium en présence d'iodure de sodium dans l'acétonitrile, pour obtenir le composé de formule (I) désiré. 13. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans la formule (I) desquels, R représente un radical alkyl en C1-C3, en chaine droite ou ramifiée, pouvant porter un ou plusieurs atomes de fluor, X, Y, Z, m, n, r, s, et R' ayant les significations indiquées dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé selon la revendication 1, dans lequel R = H et X, Y, Z, m, n, r, s, et R' ayant les significations indiquées ci-dessus, avec un halogénure ou un tosylate d'alkyl en C1-C3, en chaine droite ou ramifiée, pouvant porter un ou plusieurs atomes de fluor, en présence de carbonate de potassium, dans un solvant approprié. 14. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans la formule (I) desquels, Y est un groupe oxime éventuellement 0-substitué, Z représente un groupe méthylène pouvant être substitué par un groupe alkyl en C1-C3, en chaine droite ou ramifiée, X, m, n et R' étant tels qu'indiqués dans la revendication 1,caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé selon la revendication 1, dans la formule (I) duquel Z, X, m, n etR' ont les significations indiquées ci-dessus et Y = O, avec un sel d'hydroxylamine ()- substituée en présence de carbonate de calcium dans un mélange éthanol/eau, pour obtenir le composé de formule (I) désiré. 15. Composé de formule (II) obtenu à la fin de l'étape a) du procédé de fabrication selon la revendication 9. 16. Composé de formule (III) obtenu à la fin de l'étape b) du procédé de préparation selon la revendication 9. 17. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle contient un excipient pharmaceutiquement acceptable. 19. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 ou 18 caractérisée en ce que le(s) composé(s) de formule (I) qu'elle contient, est (sont) un (des) sel(s) pharmaceutiquement acceptable(s). 20. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un principe actif ayant une action inhibitrice d'acétylcholinestérase et choisi dans le groupe formé par : e) la 1,2,3,4-Tétrahydroacridin-9-amine f) le (RS)-2-[(1-benzy1-4-pipéridyl)méthy1-5,6-diméthoxy-2,3-dihydroindén-1-one g) la (S)-N-éthyl-N-méthyl-3-[(1-diméthylamino)éthyll-phényl carbamate et h) la 4a5,6R,8a5)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-3-méthoxy-11-méthy1-4aH[1]benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazépin-6-ol 21. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 à 20, caractérisée en ce qu'elle contient, au moins un agoniste partiel des récepteurs 5-HT4 choisi dans le groupe formé par c) le 1-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphény1)-241-buty1-4-PiPeridyl]propan-1 one, d) le N-(2-(4-(3-(4-amino-5-chloro-3-méthoxyphény1)-3-oxyproPyl)Pipéridin-1- y1)éthyl)méthane sulfonam ide, ledit agoniste étant dans une proportion comprise entre 10/90 et 90/10 par rapport au(x) principe(s) actif(s) constitué(s) par un composé selon l'une des revendications 1 à 8. 22. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 à 21, destinée à être administrée à des mammifères et ayant un effet promnésiant utilisable dans le traitement des maladies neurologiques avec déficit amnésique. 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 19 utilisable dans le traitement de la maladie d'Alzheimer chez un sujet humain. 24. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 à 23, dans laquelle le principe actif est conditionné sous forme de mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, des agents de mise en suspension, des édulcorants ou des correcteurs de goût. -