Brevet FR3001455A1 — publié le 20140801

La présente invention s'inscrit dans le domaine de l'induction et de la synchronisation de l'ovulation chez les mammifères. Plus particulièrement, elle concerne un composé peptidique agoniste du récepteur KISS1R apte à induire / synchroniser une telle ovulation, ainsi que l'utilisation d'un tel composé en tant que médicament, notamment pour induire cette ovulation, et une composition vétérinaire et/ou pharmaceutique le contenant Le composé selon l'invention trouve en particulier des applications dans le domaine de l'élevage, notamment en vue de programmer la reproduction tout au long de l'année, par exemple des ovins, caprins, ou bovins. Bien que cette dernière espèce ne soit pas du type à reproduction saisonnée, les vaches laitières présentent néanmoins une baisse de fertilité et un agoniste du récepteur KISS1R pourrait être utilisé pour rétablir une meilleure fertilité. Par ailleurs, le composé selon l'invention trouve également des applications dans le domaine thérapeutique, en particulier pour réduire les problèmes d'infertilité, et notamment en clinique humaine pour le traitement de pathologies de la reproduction, en particulier dans le cadre de la mise en oeuvre des techniques de procréation médicalement assistée. D'autres applications de ce composé sont le traitement d'autres pathologies, telles que l'aménorrhée hypothalamique et les pubertés retardées, et toutes autres pathologies qui nécessitent une augmentation de la sécrétion de la GnRH (pour Gonadotropin Releasing Hormone) et des gonadotrophines. Dans le domaine de l'élevage, la maîtrise de la reproduction est un enjeu important, en vue d'optimiser la disponibilité des produits, tels que la viande, le lait ou ses dérivés, tout au long de l'année. Par exemple, l'élevage ovin et caprin est soumis à de fortes variations saisonnières de productivité, du fait de la saisonnalité de la reproduction et du déroulement de la lactation. Les méthodes utilisées à l'heure actuelle pour induire l'ovulation à tout moment de la contre-saison et/ou pour synchroniser l'ovulation à l'intérieur des troupeaux s'appuient sur l'utilisation d'hormones stéroïdiennes, telles que la progestérone ou rcestradiol, de la prostaglandine F2a et de la PMSG (pour Pregnant Mare Serum Gonadotropin). Ces méthodes ne permettent cependant pas une maîtrise complète de l'ovulation. En outre, les hormones de type oestrogènes mises en oeuvre sont des polluants qui ne sont pas facilement dégradés, qui s'accumulent dans la terre et les eaux, et qui présentent une menace pour la santé humaine. Le traitement des animaux par de telles hormones présente également des contraintes importantes pour les éleveurs, qui sont obligés de respecter un cahier des charges très strict. A titre d'exemple, les méthodes utilisées à l'heure actuelle pour induire l'ovulation chez la brebis prévoient l'implantation pendant 12 à 24 jours d'une éponge vaginale contenant de la progestérone, combinée avec un co-traitement par une injection intramusculaire de gonadotrophine sérique PMSG au moment du retrait de l'éponge. Un tel traitement s'avère contraignant à mettre en oeuvre. En clinique humaine, les traitements disponibles à l'heure actuelle pour la procréation médicale assistée présentent quant à eux certains effets secondaires non souhaitables, tels qu'une hyperstimulation ovarienne. Ces traitements utilisent également des hormones pour induire l'ovulation, et agissent donc soit au niveau de l'hypophyse, soit au niveau des gonades. Il en est de même pour les traitements destinés à soigner l'aménorrhée hypothalamique ou les pubertés retardées Il subsiste ainsi un besoin pour des traitements alternatifs, mettant en oeuvre une molécule non stéroïdienne capable de déclencher / synchroniser l'ovulation tant chez les ruminants, de sorte à pouvoir programmer leur reproduction et leur production laitière tout au long de l'année, améliorer les rendements de l'insémination artificielle, optimiser la rentabilité des troupeaux, et réduire les problèmes d'infertilité dans les troupeaux, que chez les humains, pour induire la libération des gonadotrophines de façon plus naturelle que les traitements hormonaux actuels, en réduisant ainsi les risques de syndrome d'hyperstimulation ovarienne. La présente invention vise à remédier aux inconvénients des traitements proposés par l'art antérieur pour induire / synchroniser l'ovulation 30 chez les mammifères femelles, notamment à ceux exposés ci-avant, en proposant un composé non stéroïdien qui permette de réaliser une telle induction / synchronisation de l'ovulation de manière efficace, qui présente une faible rémanence dans l'environnement, et des contraintes d'utilisation réduites. A cet effet, les présents inventeurs se sont intéressés au système de neurotransmission formé par un récepteur, le KISS1 R, également nommé KISS1 receptor, ou GPR54 (N° d'accession GenBank, pour le récepteur humain : NM_032551.4, GI:189163516), et ses ligands endogènes, nommés kisspeptides, issus du clivage d'un peptide précurseur, le KISS1 (N° d'accession GenBank, pour le peptide humain : NM_002256.3, GI:116829963 ; NP 002247.3, GI:116829964 ; pour le peptide murin : AB666166.1, GI:384367966 ; BAM11250.1, GI:384367967), qui sont des neurotransmetteurs présentant la capacité de stimuler le KISS1R (Kotani et al., 2011). Dans la présente description, l'abréviation KISS1R sera utilisée pour désigner tant le récepteur humain que le récepteur des autres espèces (indiqué par l'abréviation Kiss1r dans la nomenclature officielle). Une liste complète des synonymes utilisés pour désigner le KISS1R est notamment disponible sur le site internet de l'IUPHAR. Plus particulièrement, le kisspeptide essentiellement responsable de l'activité biologique de stimulation du KISS1R est le décapeptide nommé kisspeptine-10, ou KP10. On connait notamment les séquences de la kisspeptine-10 dérivée de la souris (mKP10, de séquence SEQ ID NO:1, dans laquelle l'extrémité C-terminale est modifiée par amidation) et de la kisspeptine-10 dérivée de l'humain (hKP10, de séquence SEQ ID NO:2, dans laquelle l'extrémité C-terminale est modifiée par amidation). La kisspeptine-10 dérivée de la brebis est notamment identique à la mKP10. L'activation du KISS1R par ces ligands, et plus particulièrement par la KP10, induit un effet stimulateur très puissant sur la libération des hormones LH et FSH chez les mammifères, cet effet résultant d'une augmentation de la sécrétion de la GnRH (pour Gonadotropin Releasing Hormone) (Caraty et Franceschini, 2008). Il a été montré notamment que la KP10, administrée aux brebis par voie intraveineuse en fin de phase folliculaire, est capable d'induire un pic de LH qui est suivi, 21 heures plus tard, par des ovulations synchronisées à l'heure près (Caraty et al., 2007). Il a également été démontré que pendant la période de repos sexuel (anoestrus saisonnier), une infusion prolongée de KP10 est capable de réactiver l'axe gonadotrope et d'induire l'ovulation (Sébert et al., 2010). Ces résultats ont ainsi démontré la faisabilité d'une maîtrise de l'ovulation des animaux d'élevage grâce à la stimulation du système KISS1R/KP10. Le KISS1R humain et celui de la brebis présentent en outre un très haut degré d'homologie, avec plus de 60 % d'identité, et les kisspeptides montrent une activité in vivo similaire chez les primates et les brebis (Semirama et al., 2006, Caraty et al., 2007), ce qui permet d'envisager une application en thérapie humaine. Par rapport aux hormones stéroïdiennes, la KP10 présente notamment les avantages d'être très rapidement éliminée de l'organisme et facilement détruite dans le milieu naturel, pour ne laisser que des acides aminés comme résidus. Par ailleurs, elle présente un mécanisme d'action, résultant en un déclenchement de la sécrétion de l'hormone LH, hormone nécessaire à l'induction de l'ovulation, complètement différent de celui des traitements actuels, et permettant une action plus localisée et fine en évitant les effets secondaires indésirables. Cependant, la KP10 étant rapidement dégradée et excrétée par l'organisme, elle présente une durée d'action limitée. Les présents inventeurs ont donc visé à développer des composés dérivés de la KP10 qui présentent une durée d'action prolongée et maîtrisée dans l'organisme, tout en conservant des propriétés de dégradabilité dans l'environnement similaires à celles de la KP10. L'invention vise également à ce que ces composés soient capables d'induire efficacement l'ovulation chez un mammifère femelle, y compris en contre-saison, par un faible nombre d'administrations, notamment par une injection unique. Un objectif supplémentaire de l'invention est que ces composés présentent un faible coût de préparation. Il a maintenant été découvert par les présents inventeurs que de tels résultats avantageux sont atteints par des composés peptidiques particuliers dans lesquels, notamment, une liaison peptidique entre un résidu glycine et le résidu adjacent, situés dans une région proche de l'extrémité C-terminale du composé, est remplacée par un noyau 1,2,3-triazole disubstitué. Dans la présente description, les positions des acides aminés dans les peptides sont définies de manière classique en elle-même, la numérotation débutant au niveau de l'extrémité N-terminale du peptide, figurant à gauche dans toutes les séquences, alors que l'extrémité C-terminale figure quant à elle à droite. Ainsi, il est proposé par la présente invention un composé peptidique agoniste du KISS1R, choisi parmi : - un pseudo-peptide, apte à lier le KISS1R, présentant la séquence C- terminale : -Xaa1Y[Tz]Xaa2-Xaa3-Xaa4-NH2 (SEQ ID NO:3) où II[Tz] représente un groupe 1,2,3-triazole-1,4-disubstitué de formule (I) : N / \ N=----N (I) remplaçant la liaison peptidique entre le résidu Xaa1 et le résidu Xaa2, l'extrémité C-terminale, au niveau du résidu Xaa4, est modifiée par amidation, Xaa1 représente Gly ou Ala, Xaa2 représente Leu ou un résidu a-amino acyle aliphatique analogue, tel que Ile, Val, Ala(cPr), Nle ou Nval, Xaa3 représente Arg, dont la fonction -NH2 est le cas échéant substituée par un groupe méthyle, ou un résidu a-amino acyle chargé positivement analogue, tel que Arg(asymMe2), Lys, le cas échéant substituée, ou Orn, le cas échéant substitué, Xaa4 représente Tyr, Phe, Trp ou un résidu a-amino acyle de type aryl alanine analogue, tel que la 1-, 2- ou 3- naphtylalanine, la 2- ou 3-thiénylalanine, la 2- ou 3-furylalanine, la 2-, 3- ou 4-fluorophénylalanine, la 2-, 3- ou 4- chlorophénylalanine, la 2-, 3- ou 4-bromorophénylalanine, la 2-, 3- ou 4-cyanophénylalanine, la 2-, 3- ou 4-iodophénylalanine, la 2-, 3- ou 4-méthylphénylalanine ou la 2-, 3- ou 4- trifluorométhylphénylalanine, - un analogue du pseudo-peptide de séquence SEQ ID NO:3 dans lequel la liaison amide peptidique entre Xaa2 et Xaa3 et/ou entre Xaa3 et Xaa4 est remplacée par une liaison isostère, - ou un de leurs sels. Le noyau 1,2,3-triazole disubstitué constitue avantageusement un isostère peu onéreux et facilement accessible, si bien que le procédé de synthèse d'un tel composé est avantageusement peu coûteux à mettre en oeuvre. Cette synthèse peut en outre être réalisée facilement, par les techniques classiques de synthèse peptidique, par exemple sur phase solide en stratégie Fmoc/tBu. Le composé peptidique conforme à l'invention présente avantageusement, par rapport au KP10, une durée de vie prolongée dans l'organisme, plus particulièrement dans le sérum sanguin, tout en conservant une efficacité de stimulation du KISS1R aussi importante, voire meilleure, ainsi qu'une rémanence environnementale minime. Il permet notamment d'augmenter de manière significative le niveau sanguin de l'hormone LH chez les mammifères, y compris en période d'anoestrus, par un nombre limité d'administrations, qui plus est par une voie d'administration qui est notamment compatible avec une utilisation en élevage, en particulier au moyen d'une seule injection, par exemple intramusculaire ou sous-cutanée. Dans la présente description, on désignera par l'expression région C30 terminale, la région du composé peptidique de séquence SEQ ID NO:3, et par l'expression région N-terminale, la région restante du composé. Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, Xaa1 représente Gly, Xaa2 représente Leu et Xaa3 représente Arg, dont la fonction -NH2 est le cas échéant substituée par un groupe méthyle. Le composé peptidique selon l'invention peut présenter une taille de 5 à 54 acides aminés, de préférence de 5 à 16 acides aminés, de préférence encore de 7 à 12 acides aminés, et préférentiellement 9 ou 10 acides aminés. Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, particulièrement avantageux en termes de longueur de demi-vie dans le sérum 10 sanguin, le composé peptidique répond à l'une ou plusieurs des caractéristiques ci-après : - au moins la fonction amine N-terminale est modifiée par substitution par un groupe choisi parmi les alcanoyles linéaires, en particulier en Cl -C6, de préférence en C2, un groupement benzoyle et un groupement 15 tétraméthylguanidinium, - au moins la fonction amine N-terminale est remplacée par une fonction azoture, ou par un groupe 1,2,3-triazole 1,4-disubstitué de formule (I) ; - au moins un acide aminé, plus particulièrement de la région N-terminale, est lié à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol, de préférence 20 polyéthylène glycol, et/ou à une ou plusieurs chaînes lipidiques, telles qu'un groupe palmitoyle, et/ou groupements se liant à l'albumine sérique. De telles modifications permettent avantageusement d'augmenter la demi-vie du composé peptidique dans l'organisme. Dans des modes de réalisation particuliers, au moins un acide aminé est lié à une chaîne polyéthylène glycol, 25 linéaire ou ramifiée, de poids moléculaire compris entre 5 et 40 kDa ; - au moins la fonction amine N-terminale est substituée par un groupe alkyle, notamment choisi parmi les alkyles linéaires, de préférence en C1-C6, en particulier par un groupe méthyle, ou par un groupe benzyle. Le composé peptidique selon l'invention peut être cyclisé, par toute liaison croisée classique en elle-même entre les chaînes latérales de deux acides aminés de sa région N-terminale et/ou sa fonction amine N-terminale, notamment par formation d'un amide, d'un triazole, d'un alcène, d'un pont disulfure, d'un bis-thioéther, etc. Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, le composé peptidique est choisi parmi : - un pseudo-peptide de séquence : H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Xaa1Y[Teaa2-Xaa3-Xaa4-NH2 (SEQ ID NO:4) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 où II[Tz], Xaa1, Xaa2, Xaa3 et Xaa4 sont tels que définis précédemment, et l'extrémité C-terminale, au niveau du résidu Xaa4, est modifiée par amidation, - un analogue dudit pseudo-peptide de séquence SEQ ID NO:4 apte à lier le KISS1R, - ou un de leurs sels. Par analogue du pseudo-peptide de séquence SEQ ID NO:4 apte à lier le KISS1R, on entend tout pseudo-peptide présentant la séquence C-terminale SEQ ID NO:3, et dont la séquence se distingue de la séquence SEQ ID NO:4 par une ou plusieurs modifications au niveau de la région N- terminale, notamment par une addition, substitution, par un acide aminé naturel ou non-naturel, y compris des énantiomères D, et/ou délétion, d'un ou plusieurs acides aminés, et/ou par une modification de l'extrémité N-terminale et/ou de tout groupement fonctionnel porté par la chaine latérale d'un acide aminé, et/ou par le remplacement d'une liaison peptidique par une liaison isostère, tout en conservant l'aptitude à lier le KISS1R. L'aptitude des composés peptidiques à lier le KISS1R peut être contrôlée de différentes manières. Elle peut notamment être contrôlée par un test in vivo, par mesure de la concentration en LH dans des échantillons de sang de brebis auxquelles a préalablement été injectée la molécule à tester, par exemple selon le protocole décrit ci-après dans la présente description. Une augmentation de cette concentration, par rapport à un témoin non traité, témoigne d'une aptitude de l'analogue à lier le KISS1R. Par ailleurs, cette aptitude peut être contrôlée par test in vitro, par mesure de la quantité de calcium intracellulaire dans une lignée cellulaire exprimant le KISS1R après incubation avec la molécule à tester. En effet, la stimulation du KISS1R conduit à l'activation de deux voies intracellulaires distinctes, qui induisent l'augmentation de la concentration intracellulaire d'ions calcium : par libération des réserves intracellulaires, suite à la production d'IP3, et par entrée, suite à l'ouverture des canaux ioniques (par exemple TRPC) de la membrane plasmatique de la cellule, d'ions calcium présents dans le milieu extracellulaire. Un exemple d'un tel test, dit de mobilisation du calcium est décrit de manière détaillée ci-après dans la présente description. Une augmentation de la quantité de calcium intracellulaire, par rapport à un témoin non traité, témoigne alors de l'aptitude de l'analogue à lier le KISS1R. Des analogues particuliers du pseudo-peptide de séquence SEQ ID NO:4, présentant notamment une demi-vie dans le sérum sanguin supérieure à celle de la KP10, répondent à l'une ou plusieurs des caractéristiques ci-après : - au moins un acide aminé parmi Tyr1, Asn2 et Trp3 est substitué par une lysine, dont la fonction amine est de préférence substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe alcanoyle, en particulier un groupe acétyle, une chaîne polyalkylèneglycol, de préférence polyéthylène glycol, et une chaîne lipidique, telle qu'un groupe palmitoyle ou un autre groupement permettant une interaction avec l'albumine sérique ; - au moins l'acide aminé Tyr1 est remplacé par son énantiomère D. Des composés peptidiques particuliers conformes à la présente invention répondent aux séquences : H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyY[Tz]Leu-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO:5) dans laquelle l'extrémité C-terminale est modifiée par amidation et la liaison peptidique entre la glycine en position 7 et la leucine en position 8 est substituée par un groupe 1,2,3-triazole 1,4-disubstitué, Ac-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyY[Tz]Leu-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO:6) dans laquelle, outre l'amidation à l'extrémité C-terminale et la substitution de la liaison peptidique entre la glycine et la leucine par un groupe 1,2,3-triazole 1,4-disubstitué, l'extrémité N-terminale est modifiée par acétylation, Ac-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyY[Tz]Leu-Arg(Me)-Tyr-NH2 (SEQ ID NO:7) dans laquelle, outre l'amidation à l'extrémité C-terminale et la substitution de la liaison peptidique entre la glycine et la leucine par un groupe 1,2,3-triazole 1,4-disubstitué, l'extrémité N-terminale est modifiée par acétylation et le résidu arginine en position 9 est modifié par méthylation, Ac-Tyr-Asn-Lys(Ac)-Asn-Ser-Phe-GlyY[Tz]Leu-Arg(Me)-Tyr-NH2 (SEQ ID NO:8) dans laquelle, outre l'amidation à l'extrémité C-terminale et la substitution de la liaison peptidique entre la glycine et la leucine par un groupe 1,2,3- triazole 1,4-disubstitué, l'extrémité N-terminale est modifiée par acétylation, le résidu arginine en position 9 est modifié par méthylation et le résidu lysine en position 3 est modifié par acétylation, Ac-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheY[Tz]GlyY[Tz]Leu-Arg-Tyr-N H2 (SEQ ID NO:9) dans laquelle, outre l'amidation à l'extrémité C-terminale et la substitution de la liaison peptidique entre la glycine et la leucine par un groupe 1,2,3-triazole 1,4-disubstitué, l'extrémité N-terminale est modifiée par acétylation et la liaison peptidique entre la phénylalanine en position 6 et la glycine en position 7 est également substituée par un groupe 1,2,3-triazole 1,4-disubstitué. Un autre aspect de l'invention est l'utilisation d'un composé peptidique répondant à l'une ou plusieurs de caractéristiques décrites ci-avant en tant que 30 médicament, et plus particulièrement pour induire l'ovulation chez un mammifère femelle. Ce mammifère peut notamment être un animal d'élevage tel qu'un ovin, un caprin, un bovin, un porcin, un équin, etc., un animal de compagnie, tel qu'un chien ou un chat, ou encore, par exemple un animal sauvage, tel qu'on en rencontre dans les zoos et les parcs animaliers, etc. ; autrement, ce mammifère peut être un être humain. Plus généralement, l'invention concerne l'utilisation d'un tel composé peptidique pour stimuler le KISS1R, en vue d'augmenter la sécrétion de GnRH, et par voie de conséquence pour stimuler la libération des hormones LH et/ou FSH chez un mammifère. Le composé peptidique selon l'invention peut notamment être utilisé dans le cadre du traitement d'états pathologiques résultant de faibles niveaux circulants de LH et FSH, par exemple d'états pathologiques résultant d'une stimulation hypophysaire insuffisante. Plus généralement, il peut être utilisé pour le traitement de pathologies liées à une réduction de l'activité de l'axe hypothalamo-hypophyse-gonade, telles que l'aménorrhée d'origine hypothalamique ou les retards de puberté. D'autres applications du composé peptidique selon l'invention sont notamment le traitement de certaines formes de cancer, sensibles aux hormones stéroïdiennes. Le composé peptidique selon l'invention est de préférence administré sous la forme d'injection, celle-ci pouvant par exemple être réalisée par voie intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée, ou intradermique. Par exemple, le traitement peut consister en une unique injection du composé au mammifère à traiter. L'administration peut également être réalisée par voie orale. La dose du composé peptidique administrée selon l'invention peut être comprise entre 1 pg et 250 lig, en fonction du mammifère et de la masse moléculaire du composé. Par exemple, pour une brebis, la dose administrée peut être d'environ 10 lig. Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition vétérinaire ou pharmaceutique, notamment pour induire l'ovulation chez un mammifère femelle, qui contient un composé peptidique répondant à l'une ou plusieurs des caractéristiques ci-avant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Cette composition se présente de préférence sous une forme administrable par voie intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse ou intradermique, ou sous forme administrable par voie orale. Les caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lumière des exemples de mise en oeuvre ci-après, fournis à simple titre illustratif et nullement limitatifs de l'invention, avec l'appui des figures 1 à 4, dans lesquelles : - la figure 1 est un graphe montrant, en fonction du temps, la quantité de peptide restant intact après incubation à 39 °C dans du sérum ovin, pour le composé peptidique C2 conforme à l'invention et pour les composés comparatifs Comp.1 et Comp.3, cette quantité étant exprimée en % de l'aire du pic HPLC au temps t=0 ; - les figures 2a à 2i sont des graphes montrant l'intensité de fluorescence, en unités arbitraires, en fonction de la concentration en composé, obtenue dans un test de mobilisation du calcium intracellulaire témoignant de l'activation du KISS1R par le composé, pour les composés conformes à l'invention suivants : figure 2a, composé Cl; figure 2b, composé C2 ; figure 2c, composé C3; figure 2d, composé C4; figure 2e, composé C5; figure 2f, composé C6 ; figure 2g, composé C7 ; pour le composé comparatif Comp.2 sur la figure 2h ; pour le composé comparatif Comp.3 sur la figure 2i ; et, sur toutes les figures, le composé comparatif Comp.1 ; - la figure 3 montre la concentration de LH mesurée dans des échantillons sanguins prélevés chez des brebis en période d'anoestrus, à différents temps avant et après l'administration par voie intraveineuse de solutions physiologiques contenant respectivement 5 nmoles /brebis des composés Comp.1 ou Comp.3, et de solution physiologique seule (T), le moment de l'administration étant indiqué par une flèche sur la figure ; ladite concentration de LH étant exprimée en pourcentage par rapport à la concentration maximale de LH mesurée après injection de 5 nmoles/brebis de Comp.1 prise comme référence (°/0 de la stimulation maximale de Comp.1) ; - et la figure 4 montre la concentration de LH mesurée dans des échantillons sanguins prélevés chez des brebis en période d'cestrus, à différents temps avant et après l'administration par voie intraveineuse de solution physiologique contenant respectivement 5 nmoles /brebis du composé comparatif Comp.1, des composés conformes à l'invention Cl, C4 et C6, et de solution physiologique seule (T), le moment de l'administration étant indiqué par une flèche sur la figure ; ladite concentration de LH étant exprimée en pourcentage par rapport à la concentration maximale de LH mesurée après injection de 5 nmoles/brebis de Comp.1 prise comme référence (°/0 de la stimulation maximale de Comp.1). EXEMPLE 1 - Synthèse de composés peptidiques conformes à l'invention 1.1/ Mode opératoire général Les synthèses peptidiques sont effectuées sur phase solide en stratégie Fmoc/tBu, à une échelle de 0,1 mmol. Le support solide utilisé est une résine ChemMatrix0 fonctionnalisée par un bras Rink amide. L'élongation automatisée des peptides est effectuée à l'aide du synthétiseur 433A d'Applied Biosystem. Le programme de synthèse standard Fastmoc0 fourni par le constructeur est utilisé avec un simple couplage suivi d'une étape d'acétylation à l'anhydride acétique après chaque couplage. Les couplages sont réalisés en utilisant 10 équivalents d'acide aminé protégé, 9,5 équivalents d'HCTU (hexafluorophosphate de 2-(6-chloro-1H-benzotriazole-1- y1)-1,1,3,3-tetraméthylaminium) et 20 équivalents de di-isopropyléthylamine dans de la N-Méthy1-2-pyrrolidone (NMP). La déprotection du groupement Fmoc est réalisée à l'aide d'une solution de 20 % de pipéridine dans de la NMP. Les groupements protecteurs des chaines latérales utilisés sont Arg(Pbf), Arg(Me,Pbf), Asn(Trt), Ser(tBu), Trp(Boc), Tyr(tBu). Les liaisons pseudo-peptidiques de type 1,2,3-triazole 1,4-disubstitués (ip[4-(1,2,3-triazol-1-y1)], abrégé ip[Tz]) sont formées par cycloaddition catalysée par le cuivre (I) entre un alcyne et un azoture (CuAAC), en solution (voie A) ou sur support solide (voie B), selon les schémas réactionnels généraux ci-après : Dans le cas de l'introduction de plusieurs liaisons ip[Tz] consécutives, la formation du premier triazole est effectuée sur support solide par cycloaddition avec un N-Fmoc a-amino alcyne. Le groupement Fmoc est ou, pour R2 = H: OH , DIC, iPr2NEt, DMF 0 puis NaN3, DMF/H20 voie (A) 1/ Fmoc-Xaal IF[Tz1Xaa2-0H, HCTU, iPr2NEt, NMP 2/ pipéridine, NMP H2N_[ peptide OH protégé 0 HCTU, iPr2NEt, NMP N3 HN-[ )R2 voie (B) peptide protégé 1/ Fmoc peptide protégé N H , CuBr(Me2S), iPr2NEt, NMP 2/ pipéridine, NMP ensuite déprotégé dans des conditions standard, puis l'amine est transformée en azoture à l'aide d'un réactif de transfert de diazo. La formation du second triazole est ensuite effectuée par cycloaddition avec un N-Fmoc a-amino alcyne, selon le schéma réactionnel général ci-après (voie C) : peptide protégé )- R2 0 H2N HN-[ 1/ ImS02N3, DMF/H20 R3 2/ Fmoc, N , CuBr(Me2S), H iPr2NEt, NMP 3/ pipéridine, NMP voie (C) Le triazolopeptide brut est finalement libéré de la résine avec une solution de TFA/H20/Pr3SiH/phénol, 87,5/5/2,5/5 pendant 2 h. Le peptide est précipité dans Et20 froid, centrifugé puis lavé 3 fois à Et20. Il est ensuite purifié par RP-HPLC (colonne nucleosil C18 300 À, 5pm, 10 10*250 mm, 3mL/min, éluant A = H20 + 0,1 % TFA, éluant B = CH3CN + 0,1 % TFA). Le triazolopeptide pur est analysé par HPLC (colonne nucleosil C18 300 À, 5pm, 4,6*250 mm, 1mL/min) et spectrométrie de masse MALDITOF (matrice : acide a-cyano-4-hydroxy cinnamique, instrument : Ultraflex, 15 Bruker Daltonics, Germany). 1.2/ Intermédiaires de synthèse - Acide (S)-2-azido-4-méthylpentanoïque (1) : OH (1) 0 Ce composé est synthétisé en suivant le protocole décrit dans 5 Goddard-Borger et Stick, 2007. - N-Fmoc-prop-2-ynylamine (2) : (2) Ce composé est synthétisé en suivant le protocole décrit dans 10 Pokorski et al., 2007. - (S)-1-phénylbut-3-yn-2-amine (3) : (3) Ce composé est synthétisé en suivant le protocole décrit dans Reginato et al., 1996. 15 - N-Fmoc-(S)-1-phenylbut-3-yn-2-amine (4) : (4) La (S)-1-phenylbut-3-yn-2-amine (3) (1,45 g, 10 mmol, 1 éq.) et NaHCO3 (1,3 g, 15 mmol, 1,5 éq.) sont dissous dans un mélange CH3CN/H20 (1:1, 50 ml). Après ajout de Fmoc-OSu (3,71 g, 11 mmol, 1,1 éq.), la solution est agitée pendant 16 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué par 100 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaHCO3 1M (2 x 20 ml) puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie flash pour obtenir le composé (4) sous la forme d'un solide blanc (3,2 g, 8,8 mmol, 88 °/0). 1H RMN (500 MHz, CDC13) Ô = 7.78 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.5, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 9H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.32 (d, J=2.4 Hz, 1H). 13C RMN (125 MHz, CDC13) Ô = 155.39, 144.01, 141.55, 136.20, 130.04, 128.60, 127.95, 127.28, 125.28, 125.21, 120.22, 82.52, 72.88, 67.12, 47.43, 44.51, 41.68. 1.3/ Formation du triazole par CuAAC en solution Fmoc-Glyip[Tz]Leu-OH (5) : OH (5) L'acide (S)-2-azido-4-méthylpentanoïque (1) (1,1 g, 7 mmol, 1 éq) et la N-Fmoc-prop-2-ynylamine (2) (2,0 g, 7,35 mmol, 1,05 éq) sont dissous dans un mélange DMF/tBuOH/H20 (5:4:1, 36 ml) sous une atmosphère d'argon. Après ajout de iPr2Net (1,2 ml, 7 mmol, 1 éq) suivi de CuBr(Me2S) (144 mg, 0,7 mmol, 0,1 éq), le milieu réactionnel est agité pendant 20 min à température ambiante. La solution est ensuite diluée par 150 ml d'une solution aqueuse de NaHCO3 1M puis lavée avec Et20 (2 x 20 ml). La phase aqueuse est acidifiée avec une solution aqueuse d'HCI 6 M jusqu'à pH 2, puis extraite avec AcOEt (4 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4 puis concentrées à l'évaporateur rotatif. Le produit (5) est obtenu sous la forme d'un solide vert pâle (3,01 g, 6,9 mmol, 98 °/0), et est utilisé comme building block de SPPS automatisée sans étape de purification supplémentaire. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) Ô = 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 5.72 - 5.68 (s, 1H), 5.49 - 5.43 (m, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 3H), 4.39 - 4.34 (m,1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H). 13C RMN (125 MHz, CDCI3) Ô = 171.76, 156.89, 143.96, 143.80, 141.46, 127.92, 127.26, 125.32, 125.07, 120.18, 67.40, 47.25, 41.58, 41.45, 36.14, 24.93, 22.80, 21.45. 1.4/ Formation du triazole par CuAAC sur support solide Selon le mode de synthèse général mis en oeuvre, le composé alcyne (0.4 mmol, 4 éq.) et CuBr(Me25) (82 mg, 0.4 mmol, 4 éq.) sont dissous dans 10 ml de NMP sous atmosphère d'argon. Après addition de iPr2Net (70 pl, 0,4 mmol, 4 éq.), la solution est aspirée dans une seringue munie d'un fritté en polypropylène, et contenant la résine portant le peptide azoture (0,1 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante. La résine est ensuite lavée successivement avec de la NMP (3 x 2 min), du CH2Cl2 (2 x 2 min), du chlorure de pyridinium 1M dans CH2C12/Me0H 95:5 (2 x 2 min), du CH2Cl2 (2 x 2 min) puis du DMF (2 x 2 min). La suite de l'élongation est effectuée par SPPS standard. 1.5/ Composé peptidique comparatif Comp.1 (mKP10) Le composé peptidique Comp.1, de séquence SEQ ID NO:1 : H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-N H2, de formule chimique : H2N OH est préparé par SPPS standard. HPLC : tR = 19,2 min (gradient : 20-40 % MeCN/H20 + 0,1 % TFA en 30 min) ; détection UV (À= 280 nm) ; MS : m/z observée = 1318,6 ([MH]+ calculée pour C63H84N17015 = 1318,6). 1.6/ Composé peptidique Comp.2 (hKP10) Le composé peptidique Comp.2, de séquence SEQ ID NO:2 : H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-N H25 de formule chimique : H2N est obtenu auprès du fournisseur Genecust (Dudelange, Luxembourg) 1.7/ Composé peptidique Comp.3 Le composé peptidique Comp.3, de séquence SEQ ID NO:10 : Ac-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2, correspondant à la mKP10 dans laquelle l'extrémité N-terminale est modifiée par acétylation, et de formule chimique : est préparé par SPPS standard. HPLC : tR = 21,9 min (gradient : 20-40 % MeCN/H20 + 0,1 % TFA en 30 min) ; détection UV (À= 280 nm) ; MS : m/z observée = 1360,6 ([MH]+ calculée pour C641-184N19014 = 1360,6). 1.8/ Composé peptidique Cl Le composé peptidique Cl, de séquence SEQ ID NO:5 : H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyY[Tz]Leu-Arg-Tyr-NH2, de formule chimique : est préparé selon la voie B décrite ci-avant en introduisant la fonction azoture par couplage automatisé de l'a-azido acide (1). La formation du triazole par CuAAC sur support solide est réalisée avec l'alcyne (2), en suivant le mode opératoire général. HN........ NH2 NH2 OH H2N OH 0 H N,..............,. N H NH215 HPLC : tR = 17,8 min (gradient : 20-40 % MeCN/H20 + 0,1 % TFA en 30 min) ; détection UV (À= 276 nm) ; MS : m/z observée = 1341,6 ([MH]+ calculée pour C64H84N19014 = 1341,6). 1.9/ Composé peptidique C2 Le composé peptidique C2, de séquence SEQ ID NO:6 : Ac-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyY[Tz]Leu-Arg-Tyr-NH2, de formule chimique : OH 0 0 )(N H N, ,......' N H H EC, NH2 HN NH2 OH est préparé selon la voie B, en introduisant la fonction azoture par couplage automatisé de l'a-azido acide (1). La formation du triazole par CuAAC sur support solide est réalisée avec l'alcyne (2), en suivant le mode opératoire général. Le reste de la synthèse est effectué par SPPS classique. HPLC : tR = 20,5 min (gradient : 20-40 % MeCN/H20 + 0,1 % TFA en 15 30 min) ; détection UV (À= 277 nm) ; MS : m/z observée = 1384,7 ([MH]+ calculée pour C66H86N19015 = 1384,6). 1.10/ Composé peptidique C3 Le composé peptidique C3, de séquence SEQ ID NO:7 : Ac-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyY[Tz]Leu-Arg(Me)-Tyr-N H2, 20 de formule chimique : est préparé par introduction du triazole selon la voie A, en utilisant le composé Fmoc-Glytp[Tz]Leu-OH (5). HPLC : tR = 14,3 min (gradient : 25-40% MeCN/H20 + 0,1 % TFA en 30 min) ; détection UV (À= 280 nm) ; MS : m/z observée = 1398,7 ([MH]+ calculée pour C6+188N19015 = 1398,7). 1.11/ Composé peptidique C4 Le composé peptidique C4, de séquence SEQ ID NO:8 : Ac-Tyr-Asn-Lys(Ac)-Asn-Ser-Phe-GlyY[Tz]Leu-Arg(Me)-Tyr-N H2, de formule chimique : est préparé par introduction du triazole selon la voie A, en utilisant le 15 composé Fmoc-Glytp[Tz]Leu-OH (5). HPLC : tR = 12,9 min (gradient : 20-40 % MeCN/H20 + 0,1 % TFA en 30 min) ; détection UV (À= 280 nm) ; MS : m/z observée = 1382,7 ([MH]+ calculée pour C64H92N19016 = 1382,7). HN OH 22 ''ez>.... HN - -- 0 HN OH 1.12/ Composé peptidique C5 Le composé peptidique C5, de séquence SEQ ID NO:9 : Ac-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheY[Tz]GlyY[Tz]Leu-Arg-Tyr-N H2, de formule chimique : NH2 NH2 HN NH2 OH N-N 0 1,\ eNN : N=N a H est préparé de la façon suivante. Le premier triazole (Glytp[Tz]Leu) est formé selon la voie B, en introduisant la fonction azoture par couplage automatisé de l'a-azido acide (1). La formation du triazole par CuAAC sur support solide est réalisée avec l'alcyne (2), en suivant le mode opératoire général. Le second triazole (Phetp[Tz]Gly) est formé selon la voie C. Après déprotection du groupement Fmoc, la résine est agité pendant 1 h avec le réactif de transfert de diazo 1Himidazole-1-sulfonyl azide.H2SO4 (135 mg, 0,5 mmol, 5 éq.), et K2CO3 (140 mg, 1 mmol, 10 éq.) dissous dans DMF/H20 (3/7, 3 ml). Après lavage de la résine, l'azidopeptide supporté résultant est engagé dans une réaction CuAAC sur support solide avec l'alcyne (4), en suivant le mode opératoire général. Le reste de la synthèse est effectué par SPPS classique. HPLC : tR = 15,9 min (gradient : 25-40 % MeCN/H20 + 0,1 % TFA en 20 30 min) ; détection UV (À= 280 nm) ; MS : m/z observée = 1408,7 ([MH]+ calculée pour C601-182N17013 = 1408,7). 1.13/ Composé peptidique C6 Le composé peptidique C6, de séquence : Ac-DTyr-DTrp-Asn-Thr-Phe-Gly'P[Tz]Leu-Arg(Me)-Trp-N H25 de formule chimique : est préparé par introduction du triazole selon la voie A, en utilisant le composé Fmoc-Glytp[Tz]Leu-OH (5). HPLC : tR = 28,4 min (gradient : 20-40 % MeCN/H20 + 0,1 % TFA en 30 min) ; détection UV (À= 280 nm) ; MS : m/z observée = 1321,7 ([MH]+ calculée pour C66H85N18012 = 1321,7). 1.14/ Composé peptidique C7 Le composé peptidique C7, de séquence : Ac-DTyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyY[Tz]Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, de formule chimique : H HN N 0 H 0 H HN...k......,N,.., 0 est préparé par introduction du triazole selon la voie A décrite ci-avant, en utilisant le composé Fmoc-Glytp[Tz]Leu-OH (5). HPLC : tR = 21,3 min (gradient : 20-40 % MeCN/H20 + 0,1 % TFA en 30 min) ; détection UV (À= 280 nm) ; MS : m/z observée = 1248,6 ([MH]+ calculée pour C601-182N17013 = 1248,6). EXEMPLE 2 - Test de dégradation protéolytique des composés 5 peptidiques dans du sérum ovin Pour la réalisation de ce test, du sang a été collecté de la veine jugulaire de brebis de race lie de France et centrifugé. Le surnageant (sérum) a été stocké à -20 °C jusqu'à l'utilisation. La dégradation dans ce sérum des différents composés peptidiques 10 conformes à l'invention et des composés peptidiques comparatifs est suivie au cours du temps. A cet effet, chaque composé peptidique à analyser et le calibrant interne (L-phénylalaninol) sont mis en solution dans de l'eau milliQ (0,5 mM et 6,6 mM, respectivement). Le cocktail d'inhibiteurs de protéases commercial 15 (Sigma, réf. P8340) est fourni en solution dans le DMSO. Le sérum et les solutions-mères de composés peptidiques sont préchauffés à 39°C pendant 30 minutes. Chaque solution de composé peptidique (50 pL, soit une concentration finale dans le sérum de 50 i_iM) et la solution de calibrant interne (25 pL) sont mélangées à 425 !IL de sérum et 20 incubées à 39 °C. Le suivi de la cinétique de dégradation protéolytique des composés est effectué en prélevant, à différents temps donnés, 75 !IL de la solution, qui sont dilués avec 150 !IL d'acétonitrile afin de précipiter les protéines du sérum. La suspension obtenue est centrifugée à 14000 tour/min pendant 10 min à 4 °C. 100 !IL du surnageant sont dilués dans 900 !IL d'une 25 solution de TFA à 0,1 % dans l'eau, puis injectés en HPLC pour analyse (colonne : Chromolith® HighResolution RP-18 endcapped, 3 mUmin, gradient : 2-52% MeCN/H20 + 0,1 % TFA en 5 min, détection UV, À= 214 nm). La quantité de composé peptidique intact après incubation est déterminée par intégration de l'aire du pic, en utilisant le phénylalaninol comme 30 calibrant interne. Elle est exprimée en % de l'aire du pic au temps t = 0. La valeur correspondant à 100 % de composé peptidique intact est obtenue en mélangeant 420 !IL de sérum, 5 !IL du cocktail d'inhibiteurs et 25 !IL de la solution de phénylalaninol, suivi de 50 !IL de composé peptidique, puis en traitant immédiatement la solution résultante selon le protocole décrit ci-dessus. Pour tous les composés testés, les résultats obtenus, après 3h d'incubation dans le sérum, sont montrés dans le tableau 1 ci-après. Composé % de peptide intact après 3h d'incubation dans le sérum Comp.1 Après avoir mesuré la fluorescence basale, 5 pl de la solution 20X contenant le composé à tester ont été rajoutés dans chaque puits (contenant 95 pl) de façon à obtenir la concentration souhaitée. Les variations de fluorescence ont été enregistrées toutes les 7 secondes pendant 5-7 minutes avec un lecteur de plaque (PolarStar Optima, BMG Labtech). Des courbes activités-concentrations ont été générées en utilisant le logiciel GraphPad Prism 5, et l'EC50 de chaque composé a été calculée en ajustant la courbe à une sigmoïde. Ces courbes sont montrées sur les figures 2a à 2q, respectivement pour les composés conformes à l'invention Cl, C2, C3, C4, C5, C6 et C7, sur la figure 2h pour le composé comparatif Comp.2 et sur la figure 2i pour le composé comparatif Comp.3. Sur chacune de ces figures, la courbe obtenue pour le composé comparatif Comp.1 également représentée à titre de comparaison. Les résultats obtenus, en termes d'EC50, sont montrés dans le tableau 2 ci-après. Composé EC50 (nM) Comp.1 2,9 Comp.2 0,8 Comp.3 0,1 Cl 0,5 C2 0,029 C3 0,014 C4 0,011 C5 44 C6 0,01 C7 0,014 Tableau 2 - Effet des composés peptidiques sur la mobilisation du calcium intracellulaire de cellules exprimant le KISS1R humain Ces résultats montrent que l'insertion d'un hétérocycle 1,2,3-triazole disubstitué en remplacement de la liaison peptidique entre la glycine et la leucine, conformément à l'invention, augmente la puissance de stimulation du KISS1R humain des composés peptidiques, à l'exception du composé C5, qui reste cependant actif, bien que de façon moindre. EXEMPLE 4 - Test d'activité in vivo Dans cet exemple, ont été testés les composés conformes à l'invention Cl, C4 et C6 et le composé comparatif Comp.1. Les tests ont été effectués sur des brebis de race lie de France soit en période d'anoestrus pour les composés comparatifs Comp.1 et Comp.3, soit en période d'cestrus pour le composé comparatif Comp.1 et pour les composés conformes à l'invention Cl, C4 et C6. Les brebis utilisées en période d'cestrus ont été préalablement traitées avec une éponge vaginale contenant 20 mg d'acétate de fluorogestone (Chronogest CR sponge , Intervet) pour bloquer la sécrétion de la LH et simuler une phase lutéale. Cinq jours après la pose de l'éponge (pour les animaux en période d'cestrus) ou le jour avant le test (pour les animaux en période d'anoestrus), un cathéter a été posé dans la veine jugulaire de l'animal. Le jour du test, le composé peptidique à tester a été injecté dans le cathéter, à la dose désirée (5 nmoles/brebis), dilué dans 1 ml de solution physiologique. Du sérum physiologique contenant de l'héparine (3 ml) a été injecté immédiatement après le composé peptidique pour rincer le cathéter et entrainer la totalité du composé dans la circulation sanguine de l'animal. Un témoin négatif (T) constitué de solution physiologique seule a également été réalisé. Avant et suivant l'injection du composé à tester, des prélèvements de sang ont été effectues à des intervalles variables entre 10 min et 1 h, pendant une durée comprise entre 3 h et 30 h. Les échantillons de sang ont été centrifugés, et le plasma stocké à - 20 °C jusqu'à son utilisation pour mesurer la concentration de LH, en suivant une méthode RIA décrite dans la littérature (Caraty et al., 2007). Les résultats obtenus, en termes de concentration de LH dans chaque échantillon de sang, rapportée à la concentration maximale de LH mesurée après injection de 5 nmoles/brebis de Comp.1 (°/0 de la stimulation maximale de Comp.1), en fonction du temps, sont montrés sur la figure 3 pour les composés Comp.1 et Comp.3 (brebis en période d'anoestrus) et sur la figure 4 pour les composés Comp.1, ci, C4 et C6 (brebis en période d'cestrus). Il ressort clairement de ces figures que les composés conformes à l'invention ci, C4 et C6 sont tous plus actifs que les composés comparatifs Comp.1 et Comp 3 en ce qui concerne l'augmentation de la concentration plasmatique de LH. Plus particulièrement, on observe sur la figure 3 que le composé présentant une substitution en N-terminal (Comp 3), qui est plus puissant que Comp.1 (mKP10) in vitro, n'augmente, dans ce test in vivo, que de façon minimale l'efficacité et la durée de l'élévation de la concentration plasmatique de LH. Par contre, comme on peut l'observer sur la figure 4, l'introduction d'un motif triazole en remplacement de la liaison peptidique entre les résidus glycine et leucine, conformément à la présente invention, augmente de façon très importante non seulement la concentration plasmatique de LH, mais également la durée de cette augmentation. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Caraty et al., 2007, Endocrin. 148(11): 5258-5267 Caraty et Franceschini, 2008, Reprod. Dom. Anim. (Suppl. 2): 172-178 Goddard-Borger et Stick, 2007, Org. Lett. 9: 3797-3800 Kotani et al., 2011, J. Biol. Chem. 276(37): 34631-34636 Mancini et al., 2009, British Journal of Pharmacology, 158(1): 382-391 Pokorski et al., 2007, Org. Lett. 9: 2381-2383 Reginato et al., 1996, Tetrahedron 5: 10985-10996 Sébert et al., 2010, Domest. Anim. Endocrinol. 38(4): 289-298 Semirama et al., 2006, N. Engl. J. of Med. 349(17): 1614-1627 REVENDICATIONS1. Composé peptidique agoniste du récepteur KISS1R, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : - un pseudo-peptide présentant la séquence C-terminale : -Xaa1Y[Tz]Xaa2-Xaa3-Xaa4-NH2 (SEQ ID NO:3) où II[Tz] représente un groupe 1,2,3-triazole-1,4-disubstitué de formule (I) : N / \ N=----N (I) remplaçant la liaison peptidique entre le résidu Xaa1 et le résidu Xaa2, Xaa1 représente Gly ou Ala, Xaa2 représente Leu ou un résidu a-amino acyle aliphatique analogue, Xaa3 représente Arg, dont la fonction -NH2 est le cas échéant substituée par un groupe méthyle, ou un résidu a-amino acyle chargé positivement analogue, Xaa4 représente Tyr, Phe, Trp ou un résidu a-amino acyle de type aryl alanine analogue, - un analogue du pseudo-peptide de séquence SEQ ID NO:3 dans lequel la liaison amide peptidique entre Xaa2 et Xaa3 et/ou entre Xaa3 et Xaa4 est remplacée par une liaison isostère, - ou un de leurs sels. 2. Composé peptidique selon la revendication 1, choisi parmi :- un pseudo-peptide de séquence : H-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Xaa1Y[Teaa2-Xaa3-Xaa4-NH2 (SEQ ID NO:4) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 - un analogue dudit pseudo-peptide apte à lier le récepteur KISS1R, - ou un de leurs sels. 3. Composé peptidique selon la revendication 2, consistant en un analogue dudit pseudo-peptide de séquence SEQ ID NO:4, dans lequel au moins un acide aminé parmi Tyr1, Asn2 et Trp3 est substitué par une lysine, dont la fonction amine est de préférence substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe alcanoyle, une chaîne polyalkylèneglycol, de préférence polyéthylène glycol, et une chaîne lipidique. 4. Composé peptidique selon l'une quelconque des revendications 2 à 3, consistant en un analogue dudit pseudo-peptide de séquence SEQ ID NO:4, dans lequel au moins l'acide aminé Tyr1 est remplacé par son énantiomère D. 5. Composé peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel au moins la fonction amine N-terminale est modifiée par substitution par un groupe choisi parmi les alcanoyles linéaires, en particulier en Cl -C6, un groupement benzoyle et un groupement tétraméthylguanidinium. 6. Composé peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel au moins la fonction amine N-terminale est remplacée par une fonction azoture ou par un groupe 1,2,3-triazole-1,4-disubstitué de formule (I). 7. Composé peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel au moins la fonction amine N-terminale est substituée par un groupe alkyle, notamment choisi parmi les alkyles linéaires, de préférence en Cl -C6, ou par un groupe benzyle. 8. Composé peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel au moins un acide aminé est lié à une ou plusieurs chaînespolyalkylèneglycol, de préférence polyéthylène glycol, et/ou à une ou plusieurs chaînes lipidiques et/ou groupements se liant à l'albumine sérique. 9. Composé peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation en tant que médicament. 10. Composé peptidique selon la revendication 9, pour son utilisation pour induire l'ovulation chez un mammifère. 11. Composé peptidique selon la revendication 9, pour son utilisation pour le traitement de pathologies liées à une réduction de l'activité de l'axe hypothalamo-hypophyse-gonade. 12. Composé peptidique selon la revendication 9, pour son utilisation pour le traitement de cancers sensibles aux hormones stéroïdiennes 13. Composé peptidique selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, qui est administré sous la forme d'injection. 14. Composition pharmaceutique ou vétérinaire, notamment pour induire l'ovulation chez un mammifère femelle, caractérisée en ce qu'elle contient un composé peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 15. Composition selon la revendication 14, se présentant sous une forme administrable par injection intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse ou intradermique, ou sous forme administrable par voie orale.