Brevet FR3000494A1 — publié le 20140704

La présente invention concerne des composés de type inhibiteurs des protéines kinases, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. Le dysfonctionnement/dérégulation des protéines kinases (PK) est à l'origine d'un nombre large et varié de pathologies incluant les maladies oncologiques, immunologiques, métaboliques et infectieuses. Ainsi, il existe un engouement considérable pour le développement de petites molécules et de thérapies biologiques capables d'inhiber des protéines kinases pour le traitement de ces pathologies. De nombreuses PK sont tout particulièrement dérégulées durant le processus de tumorigénèse. En conséquence, les PK sont des cibles très attractives pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. Parmi les stratégies développées, les inhibiteurs chimiques agissent généralement en bloquant la liaison de l'ATP ou du substrat de la PK. Une seconde stratégie consiste à développer des molécules biologiques (anticorps par exemple) ciblant soit la PK elle-même soit son ligand naturel. Dans les tumeurs solides plus particulièrement, il est très rare qu'une seule kinase soit à l'origine de la transformation des cellules saines en cellules tumorales. L'apparition de la maladie est multifactorielle impliquant la dérégulation de multiples voies de signalisation et de plusieurs PK. Les thérapies multi-cibles utilisant une molécule unique (MTKI = "Multi- Targeted Kinase Inhibitors") permettent de cibler et inhiber différentes voies de signalisation simultanément et sont ainsi plus efficaces qu'une thérapie spécifique. Les thérapies utilisant des molécules très spécifiques ont par ailleurs démontré de l'activité sur un nombre faible d'indications pathologiques alors que la plupart des tumeurs solides présentent une dérégulation de plusieurs voies de signalisation. Par exemple, la combinaison d'inhibiteurs anti-VEGFR (ciblant les récepteurs tyrosine kinases des facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire) et anti-PDGFR (ciblant les récepteurs tyrosine kinases des facteurs de croissance dérivés des plaquettes) entraîne une efficacité antitumorale cumulative (Potapova et al., Mol Cancer Ther 5, 1280-1289, 2006). Le tissu tumoral n'est pas formé que de cellules tumorales. Une part importante de ce tissu consiste en un tissu connectif ou stroma, constitué de cellules stromales et de la matrice extracellulaire produite par ces cellules. Les cellules stromales sont en majorité des fibroblastes, des cellules endothéliales et des macrophages. Les cellules stromales jouent un rôle important dans la carcinogénèse en régulant positivement ou en induisant des facteurs de croissance et leurs récepteurs, des molécules impliquées dans l'adhésion cellulaire, des cytokines, des chimiokines et des enzyme protéolytique (Hofmeister et al., Immunotherapy 57, 1-17, 2007; Raman et al., Cancer Letters 256, 137-165, 2007; Fox et al., Fox et al., The Lancet Oncology 2, 278-289,2001). Dans cet environnement, le récepteur VEGFR présent à la surface des cellules endothéliales et des cellules tumorales joue un rôle central dans le développement du cancer de part son implication dans l'angiogénèse (Cébe-Suarez et al., Cell Mol Life Sci 63, 601-615, 2006). De plus, les facteurs de croissance TGF-f3, PDGF et FGF2 sécrétés par les cellules tumorales entraînent la transformation des fibroblmastes normaux en fibroblastes associés à la tumeur. Les récepteurs de ces facteurs de croissance sont donc également des cibles d'intérêt pour développer de nouveaux inhibiteurs de kinases à visée anticancéreuse (Raman et al., 2007). Par ailleurs, de nombreux résultats mettent en évidence qu'il existe un lien entre les voies de signalisation de l'EGFR et HER2, deux membres de la famille des kinases ERBB (récepteurs tyrosine kinase du facteur de croissance épithéliale) et l'angiogénèse dépendante du VEGF. Des études précliniques ont démontré que la signalisation ERBB induit des effets angiogéniques directs et indirects (Pennell and Lynch, (Pennell and Lynch, The Oncologist 14, 399-411, 2009). L'induction des facteurs pro-angiogéniques tumoraux et l'angiogénèse tumorale indépendante d'EGFR serait également deux mécanismes utilisés par les cellules tumorales pour échapper et résister aux inhibiteurs spécifiques d'EGFR. Les voies de signalisation principalement régulées par l'activation d'EGFR sont les voies PI3K, MAPK et Stat induisant la prolifération cellulaire, l'angiogénèse, l'inhibition de l'apoptose et la progression du cycle cellulaire. EGFR est surexprimée dans une grande variété de tumeurs solides comme les cancers du poumon, du sein, colorectal et de la tête et du cou (Cook and Figg, CA Cancer J Clin 60, 222-243, 2010). Par ailleurs, une expression élevée d'EGFR est également associée au processus d'apparition des métastases, à une diminution du temps de survie et au faible pronostic chez les patients. c-Src, une tyrosine kinase associée à la membrane, est impliquée dans un nombre important de voies de transduction du signal et présente des effets pléiotropiques sur les fonctions cellulaires. c-Src intègre et régule les signaux activés par plusieurs récepteurs tyrosine kinases transmembranaires, comme EGFR, PDGFR, IGF1R, VEGFR, HER2. Ensemble, ses activités modulent la survie, la prolifération, la motilité, l'adhésion, l'invasion cellulaire ainsi que l'angiogénèse (Brunton and Frame, Curr Opin Pharmacol 8, 427-432, 2008). La surexpression de c-Src ainsi qu'une augmentation de son activité sont observées dans plusieurs types de cancers incluant les cancers colorectal, gastro-intestinaux (hépatique, pancréatique, gastrique et oesophagien), du sein, ovarien et du poumon (Yeatman, Nat Rev Cancer 4,470-480, 2004). L'activation d'EGFR ou de KRAS dans les cancers entraînent également une activation de Raf à des taux élevés. De ce fait, inhiber la fonction kinase de Raf est une stratégie efficace pour le traitement de nombreux cancers initiés par des lésions impliquant EGFR et KRAS (Khazak et al., Expert Opin. Ther. Targets 11, 1587-1609, 2007). En plus de l'activation de la voie de signalisation Raf dans les tumeurs, plusieurs études ont démontré que l'activation de la voie Ras-Raf-MAPK est une des étapes critiques de la vasculogénèse et de l'angiogénèse. Cette activation est induite par les récepteurs aux facteurs de croissance tels que VEGFR2, FGFR2 indiquant que l'inhibition de Raf représente également une excellente stratégie pour moduler l'angiogénèse et la vascularisation tumorale. Alors que VEGFR, PDGFR, EGFR, c-Src et Raf sont des cibles de choix pour toucher simultanément les cellules tumorales et les cellules stromales, d'autres kinases comme FGFR agissent uniquement sur les cellules stromales et d'autres oncogènes agissent uniquement sur les cellules tumorales. Les protéines kinases sont des composants essentiels de diverses voies de signalisation, incluant celles des cellules immunitaires. Initialement, un fort degré de sélectivité était préféré ; pourtant, avec le temps, l'utilisation des inhibiteurs touchant plusieurs kinases (multikinases) a augmenté. De plus, le spectre des maladies pour lesquelles des inhibiteurs de kinases sont utilisés s'est étendu non seulement aux cancers mais également aux maladies immunitaires et inflammatoires. La première étape de la signalisation par les récepteurs de reconnaissance immunitaire est médiée pas les protéines tyrosine kinases de la famille Src. Les inhibiteurs multikinases ciblant des kinases impliquées dans les fonctions du système immunitaire sont donc des médicaments potentiels pour les maladies auto-immunes comme l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis et le syndrome inflammatoire de l'intestin (Kontzias et al., F1000 Medicine Reports 4, 2012) Les protéines kinases mentionnées précédemment sont également des composants clé de plusieurs autres mécanismes physiologiques et pathologiques comme la neurodégénération et la neuroprotection (Chico et al., Nature Reviews Drug Discovery 8, 892-909, 2009), l'athérosclérose, l'ostéoporose, la résorption osseuse, la dégénérescence maculaire, la fibrose pathologique, la cystogénèse. Dans le W02010/092489 et documents brevets en relation, nous avons identifié plusieurs composés présentant des activités d'intérêt pour de telles applications thérapeutiques. Cependant, nous avons mis en évidence que certains de ces composés pouvait être optimisés en augmentant leurs propriétés en modifiant sélectivement des régions particulières et bien définies de leur structure. Pourtant, le mécanisme d'action de ces molécules sur les kinases n'avait pas été élucidé à la date du dépôt du W02010/092489 et nous n'avions aucunement pressenti que nous pourrions obtenir des activités aussi élevées pour les structures présentées dans la présente invention. La présente invention a pour objectif de proposer de nouveaux inhibiteurs multikinases, ayant un squelette original, qui peuvent être utilisés en thérapie dans le traitement de pathologies associées à une dérégulation de protéines kinases incluant la cancérogénèse, les maladies immunitaires, inflammatoires, thrombotiques, neurodégénératives, osseuses, la dégénérescence maculaire, la fibrose, la cystogénèse. Les inhibiteurs de la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement de nombreux cancers et plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques (leucémies) ou des cancers solides incluant mais sans limitation les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrique, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes et une grande variété d'autres maladies hyperproliferatives. Résumé de l'invention La présente invention concerne des composés de formule générale (I): Ri R3 R2 (I) dans laquelle, -R1 représente un groupe alkyle en Cl à C6, de préférence méthyle, éthyle ou n- propyle, une alternative est que R1 est un atome d'hydrogène, - X représente un CH2 ou un CO,= - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 ou un atome d' halogène, - Y représente un groupe choisi parmi HNC(0), HNC(S), HNS02, HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NH, C(0)NHCH2, CH2NHC(0) et CH2NHC(S), - R3 représente : - un groupe phényle mono- ou poly-substitué avec : - un groupe hydroxyle, - un atome d'halogène, - un groupe alkyle aminé en Cl à C6, de préférence un groupe alkyle aminé secondaire en Ci à C6, - un goupe alkoxy en Cl à C6, - un groupe trifluoroalkoxy e n Cl à C6, de préférence trifluorométhoxy, - un groupe alkyle en Cl à C6, de préférence un groupe méthyle, isopropyle, - un groupe trifluoroalkyle en Ci à C6, de préférence un trifluorométhyle, - un fragment hétéroaryle éventuellement substitué avec un groupe alkyle en Ci à C6, un groupe trifuoroalkyle en C1 à C6, un atome d'halogène et/ou un groupement hydroxyle, ledit fragment hétéroaryle est choisi parmi les groupes dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine, ou thiazole préférentiellement monosubstitué par un groupe méthyle, - un groupe imidazole à la condition où Y représente un HNC(S), HNSO2, HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NHCH2, CH2NHC(0), CH2NHC(S) ou C(0)NH dans lequel NH est directement lié à R3, de préférence à la condition où Y représente un HNC(S), HNSO2, HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NHCH2, CH2NHC(0) ou CH2NHC(S), de préférence à la condition où Y représente un HNC(S), - ou R3 représente un groupe hétéroaryle de préférence choisi parmi les groupes dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine, éventuellement substitué avec un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe trifluoroalkyle en Ci à C6, un atome d'halogène et/ou un groupe hydroxyle, - un groupe cyclique non aromatique monosubstitué, de préférence un groupe cyclo-alkyle en C3 à C10, monosubstitué avec un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un alkyle aminé en C1 à C6, un alkoxy en Ci à C6, un trifluoroalkoxy en Ci à C6, un alkyle en Ci à C6, un trifluoroalkyle en Ci à C6 ou - un fragment choisi parmi les groupes tels que définis ci-dessous : r F3 et/ou des sels, solvants, énantiomères, diastéréoisomères, pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, ou de leurs mélanges. Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de préparation des composés définis ici, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une des étapes suivantes: a) dans le cas où X est un CO, la liaison NH-CO est formée par des techniques de couplage peptidique avec un acide carboxylique aromatique substitué avec un groupe NO2, de préférence en utilisant un carbodiimide ou un agent de couplage uronium, ou dans le cas où X représente un CH2, la liaison NH-CH2 est formée par une amination réductrice avec un aldéhyde aromatique substitué avec un groupe NO2, de préférence en présence d'anhydride borique, b) réduction du groupe NO2 en groupe NH2, de préférence par hydrogénation, comme une hydrogénation catalytique par exemple en présence de palladium sur charbon sous atmosphère d'hydrogène. Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de préparation des composés définis ici, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une des étapes suivantes, de préférence après l'étape (a) et/ou (b) de la méthode ci-dessus : ci) formation d'une urée dans le cas où Y est un groupement HNC(0)NH, en faisant réagir le composé obtenu dans l'étape b) avec un isocyanate, c2) formation d'une thiourée dans le cas où Y est un groupement HNC(S)NH, en faisant réagir le composé obtenu dans l'étape b) avec un isothiocyanate, c3) formation d'un sulfamide dans le cas où Y est un groupement HNSO2, en faisant réagir le composé obtenu dans l'étape b) avec un sulfonyle halogéné, tel qu'un chlorure de sulfonyle, c4) formation d'un amide dans le cas où Y est un groupement HNC(0), en faisant réagir les composé obtenu dans l'étape b) avec un acide carboxylique en utilisant des techniques de couplage peptidique ou un chlorure d'acyle, ou c5) formation d'un thioamide dans le cas où Y est un groupement HNC(S), en faisant réagir les composé obtenu dans l'étape c4) avec le réactif de Lawesson. La présente invention concerne également un composé comme défini ici caractérisé en ce qu'il est un médicament. La présente invention concerne également un composé comme défini ici utilisé en tant qu'inhibiteur de kinases dans des pathologies comme les cancers plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques (leucémies, désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques) ou des cancers solides incluant mais sans limitation les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrointestinal, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes, et toute autre maladie issue d'une dérégulation des protéines kinases préférentiellement les désordres immunologiques, maladies inflammatoires, maladies thrombotiques, maladies neurodégénératives, maladies osseuses, dégénérescence maculaire, fibrose, cystogénèse, maladies hyperproliférative.30 La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif un composé telle que défini ici et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Définitions En règle générale, les termes et définitions suivantes sont utilisés: L'expression « couplage peptidique » dans la présente invention désigne la réaction permettant de former un amide -NH-C(0)-. Les techniques utilisées dans cette réaction sont communes aux synthèses peptidiques, c'est-à-dire en activant un acide carboxylique pour permettre à une amine de réagir dessus. Donc, comme aucun peptide n'est formé dans la présente invention, les réactions de couplage sont dérivées de la synthèse peptidique, et directement applicables à l'objet de la présente invention. Les réactions de couplage peuvent être réalisées en employant un réactif de condensation comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou le chlorhydrate du 1- éthy1-3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDC), c'est-à-dire un carb odiimi de soluble dans l'eau, tétrafluoroborate du 0-(1H-benzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'- tetraméthyluronium (TBTU), hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), hexafluorophosphate du O-(7- azabenzotriazol-1-y1)-1,2,3-tetraméthyluronium (HATU), hexafluorophosphate du 0- benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (HBTU), tétrafluoroborate du 0- benzotriazol-1-yl-tétraméthyle (TBTU), N-hydroxy- 5-norbornene-2,3-dicarbodiimide, ou tout autre agent couplant dans un solvant tel que l'éther, l'acétone, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide (DMF), le tétrahydrofurane (THF), l'acétonitrile, le diméthylsulfoxide (DMSO), la N-méthyl pyrrolidinone (NMP), en refroidissant avec de la glace ou à température ambiante, de préférence en présence d'un catalyseur d'acylation comme la diméthylaminopyridine (DMAP), la pyridine, la N-hydroxybenzotriazole (HOBt), la 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), le Nhydroxysuccinimide et produit similaire. L'expression « groupe alkyle » dans la présente invention désigne un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, si cela n'est pas explicité. Des exemples de groupes alkyles couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes méthyles, éthyles, propyles, butyles, tert-butyles, isopropyles, etc... L'expression "groupe cycloalkyle" dans la présente invention désigne un groupe alkyle cyclique contenant 3 à 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes cycloalkyles couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes cyclopropyles, cyclobutyles, cyclopentyles, cyclohexyles, méthylcyclohexyles, etc... L'expression "groupe aryle" dans la présente invention désigne un groupe cyclique aromatique (mono- ou poly-cyclique) contenant entre 5 et 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes aryles couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes phenyles, naphthyles, etc... L'expression "groupe hétéroaryle" dans la présente invention désigne un groupe cyclique aromatique (mono- ou poly-cyclique) contenant entre 2 et 10 atomes de carbone et entre 1 et 3 hétéroatomes comme un azote, un oxygène ou un souffre. Des exemples de groupes hétéroaryles couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes pyridines, thiophenes, thiazoles, imidazoles, pyrazoles, pyrroles, quinolines, indoles, pyridazines, quinoxalines, dihydrobenzofuranes etc... L'expression "groupe cyclique non aromatique monosubstitué" dans la présente invention désigne un groupe cycloalkyle et/ou un groupe hétérocyclique. L'expression "groupe hétérocyclique" dans la présente invention désigne un groupe cyclique saturé contenant entre 2 et 10 atomes de carbone et entre 1 et 3 hétéroatomes, comme un azote, un oxygène ou un souffre. Des exemples de groupes hétérocycliques couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes morpholines, tetrahydrofuranes, etc... L'expression "atome d'halogène" dans la présente invention désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. L'expression "groupe alkoxy" dans la présente invention désigne un groupe alkyle lié à un oxygène. Des exemples de groupes alkoxy couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes méthoxy, éthoxy etc. L'expression "groupe aryloxy" dans la présente invention désigne un groupe aryle lié à un atome d'oxygène. Des exemples de groupes aryloxy couverts par l'objet de la présente invention sont les groupes phenyloxy, etc. L'expression «groupe sulphonamide » dans la présente invention désigne : s-N 0 L'expression «groupe N-méthyle sulphonamide» dans la présente invention désigne : 0 II ,CH, S-N I I 0 L'expression «groupe méthanesulphonamide» dans la présente invention désigne : 0 N S CH Il 3 O L'expression «groupe aralkyle » dans la présente invention désigne un groupe alkyle substitué avec un groupe aryle: alkyl -aryl L'expression «groupe alkyle aminé en Ci à C6 » ou « amino-alkyle en C1 à C6 » dans la présente invention désigne un groupe alkyle en Ci à C6 substitué avec un groupe amine : alkyl -amine 15 L'expression « groupe alkyle aminé en Ci à C6 secondaire » désigne une amine secondaire, c'est-à-dire substituée par deux groupements alkyles en Ci-C6. L'expression «groupe hydroxyle » dans la présente invention désigne : -OH. L'expression «groupe alkoxyalkyle » dans la présente invention désigne un groupe 20 alkyle, de préférence substitué avec un groupe alkoxy: 10 alkyl -alkoxy L'expression «groupe sulphanyle » dans la présente invention désigne : al k/1 L'expression «groupe phényle substitué » dans la présente invention désigne un phényl mono- ou poly-substitué avec : - un atome d'halogène, - un groupe nitro -(NO2), - un groupe cyano (CN), - un groupe méthylthiazyle, - un groupe alkoxy, - un groupe aryloxy, - un groupe alkyle, - un groupe sulphonamide, - un groupe N-méthyle sulphonamide, - un groupe méthanesulphonamide, - un groupe hétéroaryle, - un group hydroxyle, - un groupement amine tertiaire, - un groupe -CONHalkyl, - un groupe -NHCOalkyl. Le terme «pyridyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de la pyridine : Le terme «thiophényle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du thiophène : Le terme «thiazyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du thiazole : Le terme «imidazyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de l'imidazole : H Le terme «pyrazyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du pyrazole : Le terme «quinoxaline» dans la présente invention désigne: - Le terme «dihydrobenzofuranyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du dihydrobenzofurane : Le terme «pyrryle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du pyrrole : H Le terme «indyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de l'indole : Le terme «pyridazinyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de la pyridazine : N Le terme «N-morpholyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de la morpholine : N /NIA Le terme «benzimidazyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé du benzimidazole : H N N Le terme «pyrimidinyle» dans la présente invention désigne un radical dérivé de la pyrimidine : L'expression "1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl" dans la présente invention désigne un radical dérivé de la 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine: H N N L'expression « composition pharmaceutique » dans la présente invention désigne toute composition consistant en une dose efficace d'un composé de l'invention et au moins un excipient acceptable pharmaceutiquement. De tels excipients sont sélectionnés, en fonction de la forme pharmaceutique et de la méthode désirée d'administration, à partir des excipients usuellement connus par l'homme du métier. L'expression « sels acceptables pharmaceutiquement » dans la présente invention signifie que tous les sels des composés de l'invention acceptables pharmaceutiquement sont inclus dans l'objet de l'invention, en particulier les sels d'acides faibles et de bases faibles, comme par exemple les sels de chlorhydrate, les sels de bromhydrate, les sels trifuoroacétates etc. L'expression « mélanges d'énantiomères » dans la présente invention désigne tout mélange d'énantiomères. Le mélange peut être racémique, c'est-à-dire 50/50% de chaque énantiomère en poids (w/w), ou non racémique, c'est-à-dire enrichi en l'un ou l'autre des énantiomères de telle sorte que les ratios w/w sont compris entre 50/50% et 75%/25%, entre 75/25% et 90/10% ou supérieur à 95% pour l'un des 2 énantiomères en comparaison avec l'autre. L'expression « mélanges de diastéréoisomères» dans la présente invention désigne tout mélange de diastéréoisomères quel que soit la proportion. L'expression « traitement » s'applique à tous types d'animaux, de préférence les mammifères et plus préférentiellement aux humains. Dans le cas du traitement d'un animal non humain, l'expression référera à un traitement vétérinaire. Description détaillée Produits Selon un mode de réalisation, le composé (I) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R3 est choisi parmi les groupes consistant en : - un groupe phényle mono ou polysubstitué avec: - un hydroxyle, - un atome d'halogène, - un groupe alkyle aminé en C1 à C6, de préférence un alkyle aminé en Ci à C6 secondaire - un alkoxy en C1 à C6, - un trifluoroalkoxy en C1 à C6, de préférence un trifluoromethoxy, - un alkyle en Ci à C6, de préférence un méthyle, isopropyle, - un trifluoroalkyle en C1 à C6, de préférence un trifluorométhyle, -un fragment hétéroaryle éventuellement substitué avec un groupe alkyle en Ci à C6, un groupe trifuoroalkyle en Ci à C6, un atome d'halogène et/ou un groupement hydroxyle, ledit fragment hétéroaryle est choisi parmi les groupes dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine, ou thiazole préférentiellement monosubstitué par un groupe méthyle, - un imidazole si Y est HNC(S), - ou R3 est un groupe hétéroaryle de préférence choisi parmi les groupes dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine éventuellement substitué avec un alkyle en C1 à C6, un trifluoroalkyle en Ci à C6, un halogène et/ou un hydroxyle, - un groupe cyclique non aromatique monosubstitué, de préférence un alkyle cyclique en C3 à Cio, monosubstitué avec un hydroxyle, un halogène, un alkyle aminé en Ci à C6, un alkoxy en C1 à C6, un trifluoroalkoxy en Ci à C6, un alkyle en Ci à C6, un trifluoroalkyle en C1 à C6 ou - un fragment choisi à partir d'un groupe consistant en: f N De façon avantageuse, le composé (I) de la présente invention est caractérisé par : - X est un CH2 - R2 est un alkyle ou un halogène, et R1, Y et R3 sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation, le composé (I) de la présente invention est caractérisé en ce que : - X est un CH2 - R2 est un alkyle en Ci à C6 ou un halogène et - R3 est choisi parmi les groupes suivants : - un groupe phényle mono- ou polysubstitué avec: - un hydroxyle, - un halogène, - un alkyle aminé en C1 à C6, de préférence un alkyle aminé en Ci à C6 secondaire, - un alkoxy en C1 à C6, - un trifluoroalkoxy en Cl à C6, de préférence un trifluorométhoxy, - un alkyle en Ci à C6, de préférence un méthyle, isopropyle, - un trifluoroalkyle en C1 à C6, de préférence un trifluorométhyle, et/ou - un fragment hétéroaryle éventuellement substitué avec un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe trifuoroalkyle en Ci à C6, un atome d'halogène et/ou un groupement hydroxyle, ledit fragment hétéroaryle est choisi parmi les groupes dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine, ou thiazole préférentiellement monosubstitué par un groupe méthyle, - un imidazole à la condition où Y est HNC(S), - ou R3 est un hétéroaryle de préférence choisi parmi le groupe consistant en dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine éventuellement substitué avec un alkyle en C1 à C6, un trifluoroalkyle en Ci à C6, un halogène et/ou un hydroxyle, plus préférentiellement un thiazole éventuellement monosubstitué par un méthyle, - un groupe cyclique non aromatique monosubstitué, de préférence un alkyle cyclique en C3 à Cio, monosubstitué avec un hydroxyle, un halogène, un alkyle aminé en Ci à C6, un alkoxy en C1 à C6, un trifluoroalkoxy en Ci à C6, un alkyle en Ci à C6, un trifluoroalkyle en C1 à C6 ou - un fragment choisi parmi le groupe consistant en : Avantageusement, le composé (I) de la présente invention est caractérisé en ce que : - R1 est un alkyle en C1 à C6, de préférence méthyle ou n-propyle, 10 de manière alternative R1 est un hydrogène, - X est un CH2, - R2 est un méthyle ou un atome de chlore, - Y est choisi parmi les groupes HNC(0), HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NH, C(0)NHCH2, et CH2NHC(0), 15 - R3 est choisi parmi le groupe consistant en : - un groupe phényle monosubstitué avec un groupe trifluoroalkyle en C1 à C6, un groupe trifluoroalkoxy en C1 à C6, un groupe alkyle en Ci à C6, un halogène, ou un groupe thiazole éventuellement monosubstitué par un CF3 et/ou un groupe méthyle, 20 - un groupe phényle polysubstitué avec un trifluoroalkyle en C1 à C6, un alkyle aminé en Ci à C6, et/ou un groupe hydroxyle, - un groupe pyridine, éventuellement substitué avec un alkyle en Ci à C6 ou un trifluoroalkyle en Ci à C6, de préférence un méthyle et/ou un trifluorométhyle, C - un groupe cyclique aromatique choisi entre un alkyle cyclique en C3 à C10, monosubstitué avec un alkyle en Ci à C6 et/ou trifluoroalkyle en C1 à C6, - un fragment choisi parmi le groupe suivant : De manière encore plus avantageuse, le composé (I) est caractérisé en ce que : - R1 est un groupe alkyle en C1 à C6, de préférence méthyle, éthyle ou 10 n-propyle, de manière alternative, R1 est un atome d'hydrogène, - X est un CH2, - R2 est un méthyle, - Y est un HNC*(0), où C* est lié à R3 et 15 - R3 est choisi parmi le groupe consistant en : CF Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de formule (I) est spécifiquement défini par le composé de formule (II) : RI R3 caractérisée en ce que : -R1 est un alkyle en C1 à C6, de manière alternative, R1 est un atome d'hydrogène, - X est un CH2 ou un C=O, - R2 est un hydrogène, un alkyle en Ci à C6 ou un halogène, - Y est choisi parmi le groupe consistant en HNC(0), HNC(S), HNSO2, HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NH, C(0)NHCH2, CH2NHC(0) et CH2NHC(S), - R3 est choisi parmi le groupe consistant en: - un groupe phényle mono- ou polysubstitué avec : - un hydroxyle, - un halogène, - un alkyle aminé en C1 à C6, de préférence un alkyle aminé en Ci à C6 secondaire, - un alkoxy en C1 à C6, - un trifluoroalkoxy en Ci à C6, de préférence un trifluorométhoxy, - un alkyle en Ci à C6, de préférence un méthyle, isopropyle, - un trifluoroalkyle en Ci à C6, de préférence un trifluorométhyle, -un fragment hétéroaryle éventuellement substitué avec un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe trifuoroalkyle en Ci à C6, un atome d'halogène et/ou un groupement hydroxyle, ledit fragment hétéroaryle est choisi parmi les groupes dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine, ou thiazole préférentiellement monosubstitué par un groupe méthyle, - un imidazole si Y est un HNC(S), - ou R3 est un groupe hétéroaryle de préférence choisi parmi un groupe consistant en dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine éventuellement substitué avec un alkyle en C1 à C6, un trifluoroalkyle en Ci à C6, un halogène et/ou un hydroxyle, plus préférentiellement un thiazole éventuellement monosubstitué par un méthyle, - un groupe cyclique non aromatique monosubstitué, de préférence un alkyle cyclique en C3 à Cio, monosubstitué avec un hydroxyle, un halogène, un alkyle aminé en Ci à C6, un alkoxy en C1 à C6, un trifluoroalkoxy en Ci à C6, un alkyle en Ci à C6, un trifluoroalkyle en Ci à C6 ou - un fragment est choisi dans le groupe suivant : CF, N H et/ou des sels, solvants, énantiomères, diastéréoisomères, pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, ou leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de formule (II): RI R3 est caractérisée en ce que, R1 est un méthyle, de manière alternative, R1 est un atome d'hydrogène, - X est un CH2, - R2 est un méthyle, - Y est un HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi les groupes suivants: CF3 de préférence R3 est: Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, tous les modes de réalisation spécifiques détaillés précédemment peuvent également être caractérisés en ce que X, au lieu d'être un CH2 est un C=O. Tous les composés de la formule (I) ou (II) révélés ici peuvent se présenter sous la forme de sels, solvants, énantiomères, diastéréoisomères, pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, et des mélanges de ceux-ci. Tous les composés de l'invention peuvent être sous forme solvatée ou sous forme non solvatée. Synthèse des produits La présente invention concerne également les méthodes de préparation de composés décrits ci-dessus à partir d'un 5-amino-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. Selon un premier mode de réalisation, la méthode concernant l'invention est représentée dans le schéma 1. La synthèse générale des composés intermédiaires clés aminés est ainsi représentée dans le schéma 1. Schéma 1 La méthode peut comprendre une ou plusieurs étapes spécifiques suivantes a), b), c) du 5 schéma 1 : a) La méthode comprend une étape de couplage préférentiellement faite avec au moins un agent activateur comme l'héxafluorophosphate de 2-(7-aza-/Hbenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (HATU) en présence d'une base comme la diisopropyléthylamine (DIEA), une carbodiimide comme la 10 dicyclocarbodiimide (DCC). Ces réactions de couplage sont bien connues l'homme du métier. b) une amination réductrice du 5-amino-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle préférentiellement avec différents aldéhydes aromatiques en présence d'un hydrure de bore pour donner les amines benzyliques correspondantes (Wang, Dong 15 Mei et al Journal of Combinatorial Chemistry, 2009, 11(4), 556-575) c) une hydrogénation catalytique des composés nitro résultant, préférentiellement en présence de palladium sur charbon sous atmosphère d'hydrogène (Seela, F., Gumbiowski, R. Heterocycles, 1989, 29 (4), 795-805). 20 De préférence, la méthode peut comprendre une ou plusieurs étapes spécifiques suivantes a), b), c) du schéma 2 : H O NH2...--- '11 R2 O c NO c) 2 0 Réduction H 0 N N -0 NHZ a) Couplage c) -0 H i Réduction R2 b) Amination réductrice H NH2 H H N N Schéma 2 La méthode préférée comprend au moins une des étapes suivantes : a) couplage peptidique par le biais de l'héxafluorophosphate de 2-(7-aza-/Hbenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-t étr am éthy lur o ni um (HATU) et de la diisopropyléthylamine (DIEA) b) amination réductrice du 5-amino-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle avec différents aldéhydes aromatiques en présence d'hydrure de bore pour former les amines benzyliques correspondantes (Wang, Dong Mei et al Journal of Combinatorial Chemistry, 2009, 11(4), 556-575) c) hydrogénation catalytique des composés nitro résultant, en présence de palladium sur charbon dans une atmosphère d'hydrogène (Seela, F., Gumbiowski, R. Heterocycles, 1989, 29 (4), 795-805). L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien décrites et connues pour synthétiser ces types de composés. Dans un second mode de réalisation, la méthode est représentée dans le schéma 3. Concernant la méthode de synthèse des composés urée révélée ci-dessous, une méthode parmi d'autres est représentée dans le schéma 3 : N H e) NO2 > H2, Pd/C 10% DMF, RT a) NH, HATU, DIEA 0 b) Me0H/AcOH, RT NaBH4CN, RTE O H NO2 H2, Pd/C 10% H NH2 H R2 H OCN -R3 O\ H H 0 Nom/ N N N.., R3 N 0 X NH2 -0 H R2 H Schéma 3 La méthode préférée pour synthétiser les composés urée comprend au moins une étape 25 de : d) réaction des composés aminés clés intermédiaires avec différents isocyanates. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir ces types de composés urée. Dans un troisième mode de réalisation, la méthode est représentée dans le schéma 4. Concernant la méthode de synthèse des composés sulfamide, une méthode parmi d'autres est représentée dans le schéma 4 : H N N H X, 'N,, 'R3 N H I 0 S \\ 0 0 R2 Schéma 4 Cette méthode pour synthétiser des composés sulfamide comprend au moins une étape de : e) réaction des composés aminés clés intermédiaires avec différents chlorure de sulfonyle. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir ces types de composés sulfamide. Dans un quatrième mode de réalisation, la méthode est représentée dans le schéma 5. Concernant la méthode de synthèse des composés amide, deux méthodes parmi d'autres sont représentées dans le schéma 5 : Cr', R3 0 H \\ f\(X NH2 O O 0 H O H N iN N H -o 3 CI So. HO R3 0 et activation de l'acide COOH R3 NH2 H - II R2 Schéma 5 Les méthodes du schéma 5 comprennent au moins une étape de : f) réaction des composés aminés intermédiaires clés avec différents chlorure d'acyle ou acides carboxyliques. (Mouaddib, A., Joseph, B. et al., Synthesis, 2000, (4), 549- 556). L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir ces types de composés amide. Le cinquième mode de réalisation concerne la méthode de synthèse des acides carboxyliques non disponibles dans le commerce obtenus selon les schémas 6, 7, 8 et/ou 9 suivants. acides 4-aminométhy1-3-trifluorométhyl-benzoïques Une méthode qui a été utilisée dans la présente invention pour synthétiser les acides 4- aminométhyl-3-trifluorométhyl-benzoïques, est représentée dans le schéma 6: h) bromation 1-1,co2c H3CO2C i) substitution Br j) saponification HO2C CF 3 INR41:25 HO2C CF I 3 g) estérification Schéma 6 où NR4R5 dans le Schéma 6 représente: OH H OU N La méthode préférée pour synthétiser les acides 4-aminométhy1-3-trifluorométhylbenzoïques comprend au moins une des étapes suivantes: g) estérification de l'acide 3-(trifluorométhyl)-4-méthyl-benzoïque, de préférence dans le méthanol, de façon avantageuse dans un milieu acide pour donner l'ester méthylique, h) bromation radicalaire du groupe méthyle, de préférence par le Nbromosuccinimide (NBS), de façon avantageuse en présence de azobisisobutyronitrile (AIBN) en tant qu'initiateur radicalaire (Sun, Yewei et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 16(19), 8868-8874), i) substitution du brome par différentes amines primaires et secondaires, j) saponification de l'ester, de préférence ester méthylique. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir les acides 4-aminométhy1-3-trifluorométhyl-benzoïques, toutefois plusieurs, voire toutes les étapes g), h), i) et j) sont de préférence comprises dans la méthode. Acides 3-amino-5-trifluorométhyl-benzoïques Une méthode de synthèse des acides 3-amino-5-trifluorométhyl-benzoïques est représentée dans le schéma 7: CF3 I) hydrolyse HO2C NR6R7 NC k) substitution CF3 NIR,R7 Schéma 7 NC où NR6R7 dans le Schéma 7 représente: ou H La méthode préférée pour synthétiser les acides 3-amino-5-trifluorométhyl-benzoïques comprend au moins une des étapes suivantes: k) substitution du fluor par différentes amines primaires et secondaires 1) hydrolyse de la fonction nitrile en acide carboxylique correspondant. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir les acides 3-amino-5-trifluorométhyl-benzoïques, toutefois les étapes k) et 1) sont celles de préférence comprises dans la méthode. Acide 3-méthy1-5-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)-benzoïque La méthode qui peut être suivie pour syntéhtiser l'acide 3-méthy1-5-(4-méthyl- pipérazin-1-ylméthyl)-benzoïque utilisée dans la présente invention est représentée dans le schéma 8: Schéma 8 La méthode comprend au moins une des étapes : Br CF n) substitution I 3 o) hydrolyse NC m) bromation NC NC C F3 3 HO2C m) bromation radicalaire du groupe méthyle par la N-bromosuccinimide (NBS) en présence de Azobisisobutyronitrile (AIBN) en tant qu'initiateur radicalaire (Sun, Yewei et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 16(19), 8868-8874), n) substitution du brome par la N-méthylpipérazine o) hydrolyse de la fonction nitrile en acide carboxylique correspondant. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir l'acide 3-méthy1-5-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)- benzoïque, toutefois plusieurs voire toutes les étapes m), n) et o) sont de préférence comprises dans la méthode. Acide 3-diméthylamino-5-méthyl-benzoïque La méthode qui peut être suivie pour syntéhtiser l'acide 3-diméthylamino-5-méthylbenzoïque utilisée dans la présente invention est représentée dans le schéma 9: CF3 p) méthylation NH2 CF3 CF3 q) saponification HO2C H3CO2C HO2C Schéma 9 La méthode comprend au moins une des étapes : p) méthylation totale des fonctions acide et amine, de préférence avec l'iodure de méthyle q) saponification de l'ester résultant pour donner l'acide carboxylique correspondant. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir l'acide 3-diméthylamino-5-méthyl-benzoïque, toutefois l'une ou les deux étapes p) et q) sont de préférence comprises dans la méthode. Le sixième mode de réalisation concerne la méthode pour synthétiser le 5-{2-Méthy1-5- [3-méthyl-5-(4-méthyl-imidazol-1-y1)-thiobenzoylamino]-benzylamino {-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle obtenu selon le schéma 10 suivant : r) réactif de Lawesson H H N \ Schéma 10 H 0 iN / 0 H CF I 3 H L II H 0 / -o N De préférence, la méthode comprend au moins l'étape suivante: r) traitement du 5-{2-Méthy1-543-méthyl-5-(4-méthyl-imidazol-1-y1)- benzoylamino]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (WO 2010/092489) avec le réactif de Lawesson (LR) pour former son dérivé thioamide 5-{2-Méthy1-5-[3-méthy1-5-(4-méthyl-imidazol-1-y1)-thiobenzoylamino]- benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir le 5-{2-Méthy1-5-[3-méthy1-5-(4-méthyl-imidazol-1-y1)- thiobenzoylamino]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle, toutefois l'étape r) est de préférence comprise dans la méthode. Le septième mode de réalisation concerne la méthode pour synthétiser le 5-{2-Méthyl15 543-méthy1-4-(4-méthyl-piperazin-1-ylméthyl)-benzoylamino]-benzylamino} -1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de propyle obtenu selon le schéma 11 suivant : Schéma 11 20 De préférence, la méthode comprend au moins une des étapes suivantes: s) saponification de 5-{2-Méthy1-543-méthyl-4-(4-méthyl-piperazin-1-ylméthyl)- benzoylamino]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle pour obtenir son dérivé acide carboxylique, t) estérification de l'acide carboxylique résultant par le biais de thionyl chloride dans 25 le propanol pour donner le 5-{2-Méthy1-5-[3-méthy1-4-(4-méthyl-piperazin-1- CF3 CF3 H N iN H H N t) estérification CF3 O H N -0 s) saponification HO N H ylméthyl)-benzoylamino]-benzylamino } -/H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine-2-carboxylate de propyle. L'homme du métier appliquera naturellement toutes les autres techniques de synthèse bien connues pour obtenir le 5-{2-Méthy1-5-[3-méthy1-4-(4-méthyl-piperazin-1- ylméthyl)-benzoylamino]-benzylamino } -/H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine-2-c a rb oxylate de propyle, toutefois l'une ou les deux étapes t) et u) sont de préférence comprises dans la méthode. Utilisations La présente invention concerne également en l'utilisation des composés de l'invention en tant qu'inhibiteurs de protéines kinases. En fonction du type de cancer, une ou plusieurs protéines kinases seront ciblées. Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase BRAF. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase EGFR (ErbB1). Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 20 comme inhibiteurs de la protéine kinase EGFR (ErbBl) T790M L858R. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FGFR2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase KDR (VEGFR2). 25 Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase PDGFRA (PDGFR alpha). Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase SRC. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 30 comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL T315I. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FGFR1. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase VEGFR1. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase PDGFRB (PDGFR beta). Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL E255K. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 10 comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL G250E. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL Y253F. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase ABL2. 15 Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase BLK. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase BMX. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 20 comme inhibiteurs de la protéine kinase BRAF V600E. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase BTK. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase CSK. 25 Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase EPHA1. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase EPHA2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 30 comme inhibiteurs de la protéine kinase EPHA4. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase EPHB2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase EPHB4. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase HER2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase ERBB4. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FES. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FGR. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FLT3. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FMS. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FRK. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase FYN. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 20 comme inhibiteurs de la protéine kinase HCK. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase LCK. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase LYN. 25 Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase MAPK14. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase ERK2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés 30 comme inhibiteurs de la protéine kinase PKC theta. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase RET. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase VEGFR3. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la protéine kinase YES. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse A549. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse HepG2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse HuCCT1. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse HuH6 Clone 5. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse HuH7. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse PC-3. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse Caki-2. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse MDA-MB-231. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse HT29. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse BxPC-3. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire cancéreuse H1975. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 WT. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 T315I. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 G250A. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 G250E. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 G250A+E279N. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération de la lignée cellulaire BaF3 E255K+M351T. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés comme inhibiteurs de la prolifération et de la migration des cellules primaires HUVEC. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des pathologies associées à une dérégulation des protéines kinases : - dans le cas des désordres immunitaires, maladies inflammatoires, maladies thrombotiques, maladies neurodégénératives, maladies osseuses, dégénération maculaire, fibrose, cystogénèse, maladies hyperprolifératives, - dans le cas de tous les cancers et plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques comme les leucémies, désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques ou des cancers solides incluant mais sans limitation les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrointestinal, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes, - dans le cas des désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques comme certaines leucémies, - dans le cas des cancers hépatique, pulmonaire, prostatique, rénale, du sein, pancréatique et colorectal. Dans un autre aspect, l'invention consiste en un produit medicinal compose d'un composé de la présente invention comme principe actif. Ainsi, les composés de la présente invention peuvent être utilisés comme produits médicinaux dans le traitement des pathologies associées à une dérégulation des protéines kinases : - dans le cas des désordres immunitaires, maladies inflammatoires, maladies thrombotiques, maladies neurodégénératives, maladies osseuses, dégénération maculaire, fibrose, cystogénèse, maladies hyperprolifératives, - dans le cas de tous les cancers et plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques comme les leucémies, désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques ou des cancers solides incluant mais sans limitation les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrointestinal, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes, - dans le cas des désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques comme certaines leucémies, - dans le cas des cancers hépatique, pulmonaire, prostatique, rénale, du sein, pancréatique et colorectal. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées dans le traitement des pathologies associées à une dérégulation des protéines kinases : - dans le cas des désordres immunitaires, maladies inflammatoires, maladies thrombotiques, maladies neurodégénératives, maladies osseuses, dégénération maculaire, fibrose, cystogénèse, maladies hyperprolifératives, - dans le cas de tous les cancers et plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques comme les leucémies, désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques ou des cancers solides incluant mais sans limitation les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrointestinal, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes, dans le cas des désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques comme certaines leucémies, - dans le cas des cancers hépatique, pulmonaire, prostatique, rénale, du sein, pancréatique et colorectal. Légendes des figures La figure 1 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules A549. La figure 2 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HepG2. La figure 3 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HuCCT1. La figure 4 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HuH6 Clone 5. La figure 5 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HuH7. La figure 6 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules PC-3. La figure 7 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules Caki-2. La figure 8 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules MDA-MB-231. La figure 9 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HT29. La figure 10 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules BxPC-3. La figure 11 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules H1975. La figure 12 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules BaF3 BCR-ABL WT. La figure 13 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules BaF3 BCR-ABL T3151. La figure 14 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules BaF3 BCR-ABL G250A. La figure 15 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules BaF3 BCR-ABL G250E. La figure 16 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs 10 composés sur les cellules BaF3 BCR-ABL G250A+E279N. La figure 17 est un graphe représentant l'activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules BaF3 BCR-ABL E255K+M351T. La figure 18 est un graphe représentant l' activité anti-proliférative de plusieurs composés sur les cellules HUVEC. 15 La figure 19 est un graphe représentant l'activité anti-tumorale évaluée en mesurant le volume des tumeurs BaF3 BCR-ABLT3151 (mm3), le poids des souris et le poids des tumeurs (mg) à la fin de l'expérience. La figure 20 est un graphe représentant l'activité anti-tumorale évaluée en mesurant le volume des tumeurs HepG2 (mm3), le poids des souris et le poids des tumeurs (mg) à la 20 fin de l'expérience. La figure 21 est un graphe représentant l'activité anti-tumorale évaluée en mesurant le volume des tumeurs H1975 (mm3), le poids des souris et le poids des tumeurs (mg) à la fin de l'expérience. La figure 22 est un graphe représentant l'activité anti-tumorale évaluée en mesurant le 25 volume des tumeurs BxPC-3 (mm3), le poids des souris et le poids des tumeurs (mg) à la fin de l'expérience. Exemples L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants. 30 Les composés de l'invention ont été obtenus à partir du 5-amino-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (commercial auprès de la Société OriBase Pharma) en synthèse multi-étapes, pouvant faire intervenir au besoin un appareil de synthèse parallèle ("Synthesis 1", Heidolph). Les différentes protocoles de synthèse sont détaillés ci-dessous ainsi que les caractéristiques physico-chimiques des composés de type 7- azaindoles obtenus. Les synthèses et analyses ont été réalisées dans les conditions suivantes : - Résonance MagnétiqueNucléairelfl et 13C: Appareil : Bruker Avance 400 (400 MHz); Bruker Avance 300 (300 MHz); Bruker DPX 200 (200MHz) Conditions d'utilisation : Température ambiante, déplacements chimiques exprimés en partie par million (ppm), référence interne triméthylsilane (TMS), multiplicité des signaux indiquée par des lettres minuscules (singulet s, doublet d, triplet t, quadruplet q, multiplet m), diméthylsulphoxide d6, méthanol d4, chloroform dl comme solvants deutériés. - Chromatographie Liquide Haute Pression (HPLC): Appareil : Agilent Technology 1260 Infinity Conditions d'utilisation : Colonne Zorbax SB-C18 (2.1 x 50 mm), 1.8 pm; température: 30°C, gradient d' élution Eau/Acétonitrile/Acide formique (90%/10%/0.1% à 0%/100%/0.1%) - Spectrometrie de Masse (MS): Appareil: Quadripole Agilent Technologies 6120 Conditions d'utilisation : ElectroSpray (ESI) en mode positif et/ou négatif - Pesées: Appareil : Denver Instrument TP214 (précision 0.1 mg) Conditions d'utilisation : Pesées effectuées au milligramme près. - Synthèse Parallèle : Appareil : Heidolph Synthesis 1 (16 réacteurs) Conditions d'utilisation : 16 réactions en parallèle, température ambiante, évaporation multiple. - Réactions sous pression : Appareil : Autoclave Parr 300 mL. Conditions d'utilisation : Hydrogénation sous 20 bars d'hydrogène. SYNTHE SE S Exemple A: Synthèse du 5-{2-méthy1-543-ureido]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle en 3 étapes (débutant par le réactif commercial provenant de la Société OriBase Pharma) Le schéma 12 représente une méthode générale de synthèse du 5-}2-méthy1-543- ureido]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. H Me0H/AcOH NaBH4CN NH2 H NH2 OCN CF, CF, Schéma 12 - Schéma général de synthèse de l'exemple A Etape 1: Protocole général pour la préparation du 5-(2-méthy1-5-nitro-benzylamino)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. Le 5-amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (12.16 g, 63.7 mol) et le 2-méthyl-5-nitrobenzaldéhyde (10.5 g, 63.7 mol) sont mélangés dans une solution méthanolique d'acide acétique à 10% pendant 2h. Ensuite, NaBH3CN (7.9 g, 127.3 mol) est lentement ajouté et le mélange est mélangé sous argon pendant 48 h. Les solvants sont évaporés et une solution saturée de NaHCO3 est ajoutée jusqu'à obtention du pH neutre. Le solide formé est filtré et lavé avec un mélange éther de pétrole/EtOAc 5/5. Un solide de couleur brune, le 5-(5-amino-2-méthylbenzylnitro)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle, est obtenu (17.9 g, 53.9 mmol). Rendement = 82%. ESI-MS: m/z 341 ([M+H]+). Pureté HPLC : 80% Etape 2: Protocole général pour la préparation du 5-(5-amino-2-méthyl-benzylamino)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. Le 5-(2-méthy1-5-nitro-benzylamino)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-2-c a rb oxylat e de méthyle (17.8 g, 53.9 mmol), le méthanol (300 mL), 7.2 mL d'HC1 12N et le palladium 10% sur charbon (1.7 g, 10% w/w) sont introduits dans un autoclave placé sous 30 bars de dihydrogène et agité pendant 48 h. La solution est ensuite filtrée sur célite et rincée avec du méthanol. Le filtrat est évaporé, puis du NaHCO3(.0 est ajouté. Le solide obtenu est filtré, lavé avec de l'eau pour obtenir un solide brunâtre (14.4 g, 46.4 mmol). Rendement = 96%. 1E1 NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 12.03 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J= 2.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.07 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 4H). ESI-MS: m/z 311 ([M+H]+). Pureté HPLC: 95%. Etape 3: Protocole général pour la préparation du 5-{2-méthy1-543-ureido]- benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. L'isocyanate (1 eq) est ajouté à une solution de 5-(5-amino-2-méthyl-benzylamino)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante toute la nuit. Le solvant est éliminé et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice. Le tableau 1 représente les différents composés synthétisés selon le schéma de synthèse 12 décrit ci-dessus. Exemple No. Réactifs utilisés Inhibiteurs synthétisés (masse et données analytiques) 5-{2-Méthy1-5-[3-(3-trifluorométhyl-pheny1)-ureido] -benzylamino1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle H 0 N N H H ,-- '----- , ,N, N,_,, ,CF3 H 1 0 I OCN .cF3 Rendement : 22% OR0603 L 2 11I NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 9,03 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). HPLC: 90% ; MS : 498,2 (M+1) Tableau 1 - Composés obtenus par l'exemple A Exemple B: Synthèse du 542-méthy1-5-(toluene-4-sulfonylamino)-benzylamino]-/Hpyrrolo[2, 3-blpyridine-2-carboxylate de méthyle en une étape Le schéma 13 représente une méthode de synthèse générale du 5-[2-méthyl-5-(toluene- 4-sulfonylamino)-benzylamino]-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle en partant d'un dérivé amino déjà décrit dans l'exemple A. CI-s So. NH2 ° // 0 Schéma 13 - Schéma général de synthèse de l'exemple B Et ap e 1: Synthèse du 542-méthy1-5-(toluène-4-sulfonylamino)-benzylamino]-/H- pyrrolo[2,3-blpyridine-2-carboxylate de méthyle 20 !IL de triméthylamine (1.1 eq) sont ajoutés à une solution froide de 5-(5-amino-2- méthyl-benzylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (40 mg, 0.13 mmol) dans 2 mL de DMF anhydre. Une solution froide de chlorure de toluène-4- sulfonyl (1.2 eq) dans 2 mL de DMF anhydre est alors ajoutée lentement goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes puis toute la nuit à température ambiante. Le DMF est ensuite évaporé, et du NaHCO3(.0 est ajouté. Le solide obtenu est filtré, lavé avec de l'eau pour obtenir un solide de couleur jaune. Le tableau 2 représente les différents composés synthétisés selon le schéma de synthèse 13 décrit ci-dessus. Exemple No. Réactifs utilisés Inhibiteurs synthétisés (masse et données analytiques) 5-[2-Méthy1-5-(toluene-4- sulfonylamino)-benzylamino]-11-1- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle _ H N u N, -'->,.,/ H I 1 0 -- N lb N S\ H // \ 0 0 %-\/ OR0595 cl I Rendement: 83% 0S 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 12,09 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,82 (d' ), 6,12 (s, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,22 (d, 6H). HPLC: 99%; MS : 465,2 (M+1) Tableau 2 - Composés obtenus par l'exemple B Exemple C: Synthèse du 5-{2-méthy1-543-amido]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle en une étape Le schéma 14 représente une méthode de synthèse générale du 5-{2-méthy1-543- amido]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle en une étape. Cette étape consiste à faire réagir le 5-(5-amino-2-méthyl-benzylamino)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle avec soit un chlorure d'acyle, soit un acide carboxylique. 0 NON 1 NH2 CI R3 N H H O YR3 HO R3 O Schéma 14 - Schéma général de synthèse de l'exemple C Option 1 : Synthèse du 5-{2-méthy1-543-amido]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle par réaction avec des chlorures d'acyles 55 !IL de triméthylamine (3 eq) et 1.5 eq de chlorure d'acyle sont ajoutés à une solution de 5-(5-Amino-2-méthyl-benzylamino)-1H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine-2-c a rb oxylat e de méthyle (40 mg, 0.13 mmol) dans du DMF anhydre. Le mélange réactionnel est agité toute la nuit à température ambiante. Le DMF est évaporé; le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec du NaHCO3(.0, séchée sur Na2SO4 et mise à évaporer sous pression réduite pour obtenir un solide de couleur jaune. Le tableau 3 représente les différents composés synthétisés selon le schéma de synthèse 14 décrit ci-dessus, avec l'option 1 (c'est-à-dire réaction des chlorures d'acyles). Exemple No. Réactifs utilisés Inhibiteurs synthétisés (masse et données analytiques) 5-{542-(2-Bromo-phény1)-acétylamino]-2- méthyl-benzylamino } - /H-pyrrolo [2,3 - b]pyridine-2-carboxylate de méthyle H ,, 0 N ----., \ / H Br N HN lall 0 lel Br Rendement: 20% OR0599 CI 11I NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) o is 12,10 - 11,95 (m, 1H), 10,10 - 10,00 (m, 1H), 8,13 - 8,00 (m, 1H), 7,65 - 7,49 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,09 - 5,99 (m, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). HPLC: 96% ; MS : 507,1 (M+1)10 - { 5-[(2,3 -Dihydro-benzofuran-7-carbonyl) amino]-2-méthyl-benzylamino1-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle H N N (D --_,-- '---,-.....,.. H H -g ------ 'N Ngli 0 Rendement: 13% OR0618 Cl el 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 0 9,63 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,04 - 5,97 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). LC/MS : 92%, [M+H]+= 457,0 Da HPLC: 99% ; MS : 465,2 (M+1) 5-{2-Méthy1-5-[4-(2-méthyl-thiazol-4-y1)- benzoylamino]-benzylamino1-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle S H / (D N--_____'--N--, IO N H / S ',-- N,,--,', ,N 0 H / 0 OR0620 cl el Rendement: 36% 0 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,01 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,08-7,95 (m, 6H), 7,65 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) HPLC: 90% ; MS : 512,2 (M+1) Tableau 3 - Composés obtenus par l'exemple C avec les acyl chlorides Option 2: Synthèse des 5-{2-méthy1-543-amido]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylates de méthyle par réaction avec des acides carboxyliques Tous les acides carboxyliques utilisés dans ces synthèses ne sont pas disponibles dans le commerce. Ainsi, une première partie traite de la synthèse de ces acides carboxyliques nécessaires : Synthèse des acides 4-aminométhy1-3-trifluorométhyl-benzoïques Le schéma 15 représente la méthode générale de synthèse des acides 4-aminométhy1-3- trifluorométhyl-benzoïques CF, OR0601 5-{2-Méthy1-5-[2-(3-trifluorométhyl-phény1)-acetylamino] -benzylamino1-1H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine-2-carb oxylate de N H Rendement: 11% 11I NMR (600 MHz, DMSO-d6) S (ppm) 12,00 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,54 (t, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,28 (s, 3H) HPLC: 99% ; MS : 497,2 (M+1) méthyle H 0 N'-N Ô K2CO3, HNR1R2, MeCN 1-12s04 CF3 CF3 NBS NR4R5 Br LION, THF/H20 Me0H AIBN, MeCN HO2C HO2C H3CO2C H3CO2C Schéma 15 Synthèse du 4-méthyl-3-trifluorométhyl-benzoate de méthyle. Un mélange contenant l'acide 4-méthyl-3-(trifluorométhyl)benzoïque (4.9 g, 24 mmol) dans le méthanol (50 mL) et du H2504 (0.260 mL, 4.8 mmol) est agité et chauffé sous reflux pendant une nuit. Le méthanol est évaporé et le produit est extrait à pH = 7 avec de l'EtOAc. Une huile claire est obtenue (4.6 g, 21 mmol) Rendement = 95%. iH NMR (300 MHz, CDC13) S 8.25 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 1.2, 8.0, 1H), 7.33 (d, J= 8.0, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.51 (d, J= 1.5, 3H). Synthèse du 4-(bromométhyl)-3-(trifluorométhyl) benzoate de méthyle: Un mélange de 4-méthyl-3-(trifluorométhyl) benzoate de méthyle (4.0 g, 18.3 mmol) dans du CC14 (40 mL) avec du NBS (3.9 g, 22 mmol) et du peroxyde de benzoyle contenant 25% d'eau (0.55 g, 1.7 mmol) est agité et chauffé sous reflux pendant 6 h. Le solvant est évaporé, une solution aqueuse de K2CO3 est ajoutée et le produit est extrait avec de l'EtOAc pour obtenir un solide de couleur jaune pâle (7.64 g, 25.7 mmol). Rendement = 140% (brut). Procédure générale pour la réaction de substitution nucléophilique sur le bromométhyle Un mélange de 4-(bromométhyl)-3-(trifluorométhyl)benzoate de méthyle (200 mg) dans l'acétonitrile (5 mL) avec du K2CO3 (1.5 eq) et l'amine souhaitée (1.05 eq) est agité et chauffé à reflux sous argon toute la nuit. L'acétonitrile est évaporée, de l'eau (30 mL) est ajouté et le produit est extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est rincée avec de l'eau, séchée, filtrée et concentrée. Une purification supplémentaire est également réalisée par chromatographie sur gel de silice afin d'obtenir le produit final. 4-((4-Méthylpipérazin-l-yl)méthyl)-3-(trifluorométhyl) benzoate de méthyle: Rendement = 54% (1.75 g). 1E1NMR (300 MHz, CDC13) S 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.1, 1H), 7.91 (d, J= 8.1, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.53 (s, 8H), 2.32 (s, 3H). ESIMS: [M+H]+= 317 Da. 4-(4-Méthoxycarbony1-2-trifluorométhyl-benzy1)-pipérazine-l-carboxylate de tertbutyle Rendement: 56% (1.89 g). HPLC: 97 %. ESI-MS: [M+H]+= 403 Da. 4-Morpholin-4-ylméthy1-3-trifluorométhyl-benzoate de méthyle Rendement: 23% (343 mg). HPLC: 95 %. ESI-MS: [M+H]+= 305 Da. 4-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-3-trifluorométhyl-benzoate de méthyle Rendement: 39% (84 mg).ESI-MS: [M+H]+= 318.1 Da. 4-{[2-(4-Méthyl-pipérazin-1-y1)-éthylamino]-méthy1}-3-trifluorométhyl-b enzo ate de 5 méthyle Rendement: 20% (50 mg). ESI-MS: [M+H]+= 360.1 Da. 4-(4-Méthyl-imidazol-1-ylméthyl)-3-trifluorométhyl-benzoate de méthyle Rendement: 44 % (90 mg). HPLC: 87 % ESI-MS: [M+H]+= 299 Da. 10 Procédure générale pour la saponification : Le dérivé ester est dissous dans du THF (0.8 mol/L) et une solution aqueuse de LiOH (3 eq) est ajoutée. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4h. Le THF est évaporé et les impuretés sont éliminées par de l'EtOAc à pH = 12. La phase aqueuse est saturée avec 15 du NaCl(s) et acidifiée jusqu'à ce que le pH = 3 avec de l'HC1 6 N. Le produit est extrait avec du Butan-l-ol. Le Butan-l-ol est évaporé et le solide obtenu est rincé avec de l'EtOAc pour éliminer les sels et les impuretés et obtenir un solide de couleur blanche. Acide 4-((4-méthylpipérazin-l-yl)méthyl)-3-(trifluorométhyl)benzoïque: 20 Rendement = 100% (1.21 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 10.44 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). ESI-MS: [M+H]+= 303 Da. Acide 4-(4-carboxy-2-trifluorométhyl-benzy1)-pipérazine-l-carboxylique Rendement: 57% (265 mg). HPLC: 97 % ESI-MS: [M+H]+= 389 Da. 25 Acide 4-morpholin-4-ylméthy1-3-trifluorométhyl-benzoïque Rendement: 35% (114 mg). ESI-MS: [M+H]+= 290 Da. Acide 4-(4-hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-3-trifluorométhyl-benzoïque 30 Rendement: 94 % (128 mg). ESI-MS: [M+H]+= 304.1 Da. Acide 4-{[2-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)-éthylamino]-méthy1}-3-trifluorométhyl- benzoïque Rendement: 95 % (176 mg). ESI-MS: [M+H]+= 346.1 Da. Acide 4-(4-méthyl-imidazol-1-ylméthyl)-3-trifluorométhyl-benzoïque Rendement: 99 % (224 mg). ESI-MS: [M+H]+= 285 Da. Synthèse des acides 3-aminométhy1-5-trifluorométhyl-benzoïques Le schéma 16 représente la méthode générale pour synthétiser les acides 3- aminométhy1-5-trifluorométhyl-benzoïques CF3 CF3 NaOH HNReR, NC NC Dioxane NR6R7 HO2C NR6R7 Schéma 16 Procédure générale pour la réaction de substitution nucléophilique: Un mélange de 3-fluoro-5-trifluorométhyl-benzonitrile (1 eq) et de l'amine correspondante (3eq) dans la DMA est agité à 145°C pendant 3h. Une solution de NaC1(.0 est ajoutée. Le produit est extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est rincée par deux fois avec de l'eau puis séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner un solide jaune. 3-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)-5-trifluorométhyl-benzonitrile Rendement: quantitatif. HPLC: 94% ESI-MS: [M+H]+= 270 Da. 3-(1H-pyrazol-3-ylamino)-5-trifluorométhyl-benzonitrile Rendement: 83%. HPLC: 92% ESI-MS: [M+H]+= 253 Da. Procédure générale pour l'hydrolyse du nitrile: Une solution de soude (10 eq, lg/L) dans l'eau est mélangée à une solution du dérivé nitrile dans le dioxane (0,13M). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux toute la nuit. Après évaporation du dioxane, la phase aqueuse est rincée avec de l'AcOEt, puis acidifiée avec du HC1 2N et extraite avec de l'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée. Acide 3-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)-5-trifluorométhyl-benzoïque 5 Rendement: 60%. HPLC: 100%. ESI-MS: [M+H]+= 289 Da. Acide 3-(1H-pyrazol-3-ylamino)-5-trifluorométhyl-benzoïque Solide jaune. Rendement: 76% (85 mg). HPLC: 100%. ESI-MS: [M+H]+= 272 Da. 10 Synthèse de l'acide 3-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)-5-trifluorométhyl-benzoïque Le schéma 17 représente la méthode générale de synthèse de l'acide 3-(4-méthylpipérazin-1-ylméthyl)-5-trifluorométhyl-benzoïque en 3 étapes à partir du 3-méthy1-5- trifluorométhyl-benzonitrile Schéma 17 3 -Bromométhy1-5-trifluorométhyl-benzonitrile Un mélange de 3-méthy1-5-trifluorométhyl-benzonitrile dans l'acétonitrile (0,42mo1/L, 20 1 eq) avec du AIBN (0,017eq) est agité et chauffé à 85°C sous Argon. Toutes les 15 min, et cela six fois de suite, 0,25 eq de NBS et 0,005eq de AIBN sont ajoutés (chaque ajout étant réalisé à 50°C, puis le mélange chauffé de nouveau à 85°C). Une fois l'ensemble des ajouts effectué, le mélange réactionnel est agité et conservé à 85°C pendant 2h. Le MeCN est évaporé sous pression réduite, le solide est rincé avec de 25 l'Et20 et le dérivé bromé est filtré. L'Et20 est ensuite évaporé sous pression réduite pour donner un solide de couleur rose. Le produit brut est directement utilisé dans l'étape suivante. Rendement: Non déterminé. Pureté HPLC: Non déterminée. ESI-MS: [M+H]+= 264 Da. CF, CF, K2CO3, N-methylpiperazine NaOH CF I 3 NBS NC NC AIBN, MeCN NC 15 HO2C Dioxane MeCN 3-(4-Méthyl-piperazin-l-ylméthyl)-5-trifluorométhyl-benzonitrile Un mélange de 3-Bromométhy1-5-trifluorométhyl-benzonitrile dans l'acétonitrile (0,17mol/L, 1 eq) avec du K2CO3 (2,5eq) et de la méthylpipérazine (1,5eq) est agité et chauffé à reflux sous argon toute la nuit. De l'eau est ajoutée et le produit est récupéré dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur du Na2SO4 et évaporée sous pression réduite. Le produit brut est directement utilisé dans l'étape suivante. Rendement produit brut: 21%. Acide 3-(4-méthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-5-trifluorométhyl-benzoïque Une solution de soude (10eq, lg/L) dans l'eau est ajouté à du 3-(4-méthyl-piperazin-1- ylméthyl)-5-trifluorométhyl-benzonitrile dans le dioxane (0,13M). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux toute la nuit. Le dioxane est évaporé sous pression réduite et le précipité est filtré et lavé avec de l'eau. Le filtrat est récupéré et l'eau est éliminée pour obtenir un solide blanc. Ce solide est lavé avec du Me0H et le filtrat est récupéré, concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur 40g de Silicagel avec du CH2C12 contenant 1% de NEt3 allant jusqu'au Me0H avec 1% de NEt3. La fraction récupérée est concentrée sous pression réduite et le solide obtenu est rincé avec un mélange d'éther de pétrole/AcOEt (1/1). Rendement: 83%. Pureté HPLC: 100%. ESI-MS: [M+H]+= 303 Da. Synthèse de l'acide 3-diméthylamino-5-trifluorométhyl-benzoïque La méthode générale de synthèse de l'acide 3-diméthylamino-5-méthyl-benzoïque est représentée en 2 étapes dans le schéma 18 K2CO3, Mel CF LiOH 3 H,CO2C HO2C N H2 MeCN H20/THF HO2C Schéma 18 3-Diméthylamino-5-trifluorométhyl-benzoate de méthyle Du K2CO3 (400 mg, 3 eq) et de la iodure de méthyle (0.6 mL, 7 eq) sont ajoutés à une solution d'acide 3-amino-5-trifluorométhyl-benzoïque (200 mg, 0.96 mmol) dans de l'acétonitrile (8 mL). Le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant 2 jours. L'évaporation du solvant donne 230 mg d'un produit brut de 3-diméthylamino-5- trifluorométhyl-benzoate de méthyle lequel est ensuite utilisé sans étape de purification supplémentaire. LC/MS: 97%, [M+H]+= 248.1 Da. Acide 3-diméthylamino-5-trifluorométhyl-benzoïque Une solution de LiOH (3 eq) dans l'eau (2 mL) est ajoutée à une solution de 3- diméthylamino-5-trifluorométhyl-benzoate de méthyle (240 mg) dans le THF (2 mL). Le mélange est agité à reflux pendant 4 heures. Le THF est ensuite évaporé; de l'eau est ajoutée et acidifiée avec du HC1 2N. Le produit est extrait avec de l'AcOEt, séché sur Na2SO4 et concentré pour donner un solide blanc. Rendement: 82% (183 mg), LC/MS: 90%, [M+H]+= 234 Da. Protocole général pour la préparation des 5-{2-méthy1-543-amido]-benzylamino}-/Hpyrrolor2, 3-blpyridine-2-carboxylates de méthyle Le dérivé acide est dissous dans du DMF anhydre (0.06 mol/L) avec de la DIEA (5 eq) et du HATU (2 eq). Après 15 min, du 5-{2-méthy1-5-[3-amino]-benzylamino}-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle est ajouté lentement et le mélange est agité pendant 12 h à température ambiante. Le DMF est évaporé et du NaHCO3(.0 est ajouté. Le produit est extrait avec de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un mélange sombre. Après purification par lavage avec du Me0H ou de l'EtOAc ou par une colonne de gel de silice, le produit final est obtenu (poudre jaune claire ou orange). Le tableau 4 représente les différents composés synthétisés selon le schéma de synthèse 14 décrit ci-dessus, avec l'option 2 (c'est-à-dire réaction avec des acides carboxyliques). Exemple No. Réactifs utilisés Inhibiteurs synthétisés (masse et données analytiques) OR0604 HO 0 CF, 5-{2-Méthy1-5-[(5-trifluorométhyl-pyridine-3- carbony1)-amino]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle I CF3 N H 0 N, N / 1 H 0 O ----- N ', N M el 0 Rendement: 13% 11I NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,02 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) HPLC: 95% ; MS : 484,2 (M+1) OR0605 HO I F CF31 I 3 5-[5-(4-Hydroxy-3-trifluorométhyl-benzoylamino)-2- méthyl-benzylamino]-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle OH CF3 II H O 0 N N OH H ----- N el / 1$1 M Rendement: 15% 11I NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,03 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) HPLC: 91% ; MS : 499,2 (M+1) OR0606 HO CF, IIIII 5-[2-Méthy1-5-(3-trifluorométhyl-benzoylamino)- benzylamino]-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle H C1,,,,,F, 0 N,N 1 H 1 N -0 11 le 11 0 Rendement: 6% 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,03 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,25 - 8,19 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) HPLC: 91% ; MS : 483,2 (M+1) OR0607 HO 0 Me 5-[2-Méthy1-5-(3-méthyl-benzoylamino)- benzylamino]-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle Me H 0 N,-N--,-,,\,,,.. \ NH el 0 M el 0 Rendement: 28% 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,04 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,68 (dd, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,34 (2s, 6H) HPLC: 93% ; MS : 429,2 (M+1) OR0608 HO 0 Br 5-[5-(3-Bromo-benzoylamino)-2-méthylbenzylamino]-/H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2- carboxylate de méthyle Br H 0 N N \ NH el M el 0 Rendement: 24% 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 10,25 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,82 (s, 4H), 2,32 (s, 3H) HPLC: 90% ; MS : 493.1 (M+1) OR0610 HO 111111 5-[5-(3-Isopropyl-benzoylamino)-2-méthylbenzylamino]-/H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2- 0 carboxylate de méthyle ---',- H N 0\\ N,/ N\ '- \ / H 0 11 le - Rendement: 26% 111 NMR (600 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,00 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 7,68 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,41 (dt, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,00 (t, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,33 ppm (s, 3H), 1,23 ppm (d, 6H) HPLC: 95% ; MS : 457,3 (M+1) OR0611 HO 0,CF, 5-[2-Méthy1-5-(3-trifluorométhoxy-benzoylamino)- benzylamino]-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle 0 Ill CF3 0 H N 0\\ N-_______..-- --,-.,-,.> / H el N 0 M 1.1 0 Rendement: 25% 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,04 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,96 (d , 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64 (dd, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) HPLC: 93% ; MS : 499,2 (M+1) OR0612 HO CF3 eh gipi 5-{2-Méthy1-5-[(4-trifluorométhyl- cyclohéxanecarbony1)-amino]-benzylamino} -11-1- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle H CF, 0 N, / 1 / H e 0 ---- N N H le 0 Rendement: 20% 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,03 (s, 1H), 9,69 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,90 1,14 (m, 8H) HPLC: 92%; MS : 489,1 (M+1) OR0615 HO, r --0 5-{5-[(Benzo[1,3]dioxole-5-carbony1)-amino]-2- méthyl-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle I > 0 H N______N ^-0 H N el > 0 -----N el H Rendement: 10% 0 111 NMR (600 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,01 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 ppm (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) HPLC: 94% ; MS : 459,1 (M+1) OR0616 HO 0 H 5-{5-[(3H-Benzotriazole-5-carbony1)-amino]-2- méthyl-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle N 0 H N , N N H N// 1 N / \ ---- NH WI // H 0 N el 0 N Rendement: 14% 111 NMR (600 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,02 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) HPLC: 93%; MS : 456,2 (M+1) OR0617 HO , Il r H 5-{5-[(/H-Indole-5-carbony1)-amino]-2-méthylbenzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2- carboxylate de méthyle 0 ,__- N 0 H N , N H - N ,-------- H H M el Rendement: 44% 111 NMR (200 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,07 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,72 (dd, 3H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) HPLC: 92%; MS : 454,0 (M+1) OR0512 HO CF, N N 5-{2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-3- trifluorométhyl-benzoylamino]-benzylamino1-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle 1 1 1 H ,,, ' 0 0 N --,-,-'.. \ H , r No O / N N.,,, 11 i H 0 Rendement: 16% 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,04 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,23 - 8,15 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,32 (s, 3H) HPLC: 94%; MS : 595,2 (M+1) OR0598 HO CF3 N 0 5-[2-Méthy1-5-(4-morpholin-4-ylméthy1-3- trifluorométhyl-benzoylamino)-benzylamino]-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle 0 1 CF3 0 H N,-N -----\,, 1 H N el N,,,,,,c) -0/ HN 0.1 0 Rendement: 22% 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,03 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,59 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,33 (s, 3H) HPLC: 89%; MS : 582,3 (M+1) HO CF3 LNH OR0613 5-[2-Méthy1-5-(4-pipérazin-l-ylméthyl-3- trifluorométhyl-benzoylamino)-benzylamino]-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle 0 1 CF3 (D FNI--_, N .,----\ 1 Nel UNH ---- N H le 0 Rendement: 13% 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,02 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,08 - 6,02 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 6H) HPLC: 91%; MS : 581,2 (M+1) OR0636 HO CF3 N OH 5-{5-[4-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-3- trifluorométhyl-benzoylamino]-2-méthylbenzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2- carboxylate de méthyle go CF3 0 0 N, N 1 H go N 0 \ N H le H 0 Rendement: 21% 111 NMR (300 MHz, DMSO) Ô (ppm) 12.03 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.10 - 6.03 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.45 2.20 (m, 14H), 2.12 (s, 3H) HPLC: 92%; MS : 639.3 (M+1) OR0639 HO CF3 el N 5-{2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-imidazol-1-ylméthyl)-3- trifluorométhyl-benzoylamino]-benzylaminol-IHpyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle - / - N CF3 (D NH, N H le -- N f\l/ -0 ------ N H 1$1 0 Rendement: 9% 0 111 NMR (300 MHz, DMSO) Ô (ppm) 12.03 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 - 8.04 (m, 2H), 7.75 - 7.56 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.04 - 6.78 (m, 3H), 6.16 - 6.01 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) HPLC: 87% ; MS 577.2 (M+1) 5-{2-Méthy1-5-[3-(1H-pyrazol-3-ylamino)-5- trifluorométhyl-benzoylamino]-benzylamino1-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle CF3 (D. kil, N 0 ------- 1 H N N NH el ,,NH CF3 H 0 OR0642 HO el Rendement: 15% /NH 0 N N H 111 NMR (300 MHz, DMSO) Ô (ppm) 12.04 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.43 - 8.69 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.12 - 6.05 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) HPLC: 84%; MS : 564.1 (M+1) 5-{2-Méthy1-5-[3-(4-méthyl-pipérazin-l-y1)-5- trifluorométhyl-benzoylamino]-benzylamino1-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle CF3 H 0 N-'--N--,-,,,,,m \ H N CF3 -0 H N si 0 N OR0698 HO N-'-'I Rendement: 6 % N 111 NMR (300 MHz, DMSO) Ô (ppm) 12.04 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.54 (s, 4H), 2,45-2,53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) HPLC: 97% ; MS : 581.3 (M+1) OR0699 HO,......,.._,,,'----- CF, , -----,N / 5-{2-Méthy1-5-[3-(4-méthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-5- trifluorométhyl-benzoylamino]-benzylamino1-1Hpyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate de méthyle 0 r rN CF3 (D NH, N 1 H ,'.----1---, ,--1 el Njj -0 ------ N H isi N 0 Rendement: 11%. 11I NMR (300 MHz, DMSO) Ô (ppm) 12.25 - 11.82 (m, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.34 (s, 8H), 2.14 (s, 3H) HPLC: 97%; MS : 595.3 (M+1) OR0597 HO 1 CF, / 5-[5-(3-Diméthylamino-5-trifluorométhyl-benzoylamino) -2-méthyl-benzylamino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle 0 1 1j CF3 0 kli__, N N IIIII / 1 M el 0 Rendement: 23% 11I NMR (200 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm) 12,05 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,13 5,98 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,32 (s, 2H) HPLC: 90%; MS : 526,2 (M+1) Tableau 4 - Composés obtenus par l'exemple C avec les acides carboxyliques Exemple D: Synthèse du 5-{544-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)-3-trifluorométhyl- benzoylamino]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle en 3 étapes à partir du réactif commercial provenant de la Société OriBase Pharma Le schéma général 19 représente une méthode générale de synthèse du 5-{5-[4-(4- méthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-3-trifluorométhyl-benzoylamino]-benzylamino} -1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle en 3 étapes. -o Schéma 19 - Schéma général de synthèse de l'exemple D Première étape: Protocole général pour la préparation du 5-(3-nitro-benzylamino)-/H- pyrrolo[2,3-blpyridine-2-carboxylate de méthyle. Du 5-Amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (100 mg) et un dérivé nitrobenzaldehyde (1 eq) sont agités dans un mélange de Me0H et AcOH (10%) pendant 2h. Ensuite, du NaBH3CN (2eq) est ajouté lentement et le mélange est agité sous argon à température ambiante toute la nuit. Les solvants sont évaporés et une solution saturée de NaHCO3 est ajoutée jusqu'à obtention d'un pH neutre. La phase aqueuse est extraite par de l'EtOAc. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée pour obtenir le produit désiré. 5-(2-Chloro-3-nitro-benzylamino)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle Poudre jaune. Rendement: 85% (158 mg). HPLC: 80%.MS: 361 (M+1). 5-(3-Nitro-4-méthyl-benzylamino)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle Poudre jaune. Rendement: 86% (152 mg). HPLC: 85%.MS: 341 (M+1). Deuxième étape: Protocole général pour la préparation du 5-(3-amino-benzylamino)- /H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. Un dérivé 5-(Nitro-benzylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (200 mg), du méthanol (150 mL) et du palladium 10% sur charbon (10% w/w) sont introduits dans un autoclave sous 30 bars de dihydrogène et agités pendant 48 h. Le mélange est filtré sur célite et rincé avec du méthanol. Le solvant est évaporé pour obtenir le produit désiré. 5-(3-Amino-2-chloro-benzylamino)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-c a r b o x y 1 a t e de méthyle Poudre jaune. Rendement: 99% (183 mg). HPLC: 77%.MS: 331 (M+1). 5-(3-Amino-4-méthyl-benzylamino)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-c a r b o x y 1 a t e de méthyle Poudre jaune. Rendement: 90 % (240 mg). HPLC: 85 %.MS: 311 (M+1). Troisième étape: Protocole général pour la préparation du 5-{544-(4-méthyl-pipérazin- 1-ylméthyl)-3 -trifluorométhyl-benzoylamino]-benzylamino -/H-pyrrolo [2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle L'acide 4-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)-3-trifluorométhyl-b enzoïque est dissous dans du DMI anhydre (0.06 mol/L) avec du DIEA (5 eq) et du HATU (2 eq). Après 15 min, le dérivé amino est ajouté lentement et le mélange est agité pendant 12 h à température ambiant. Le DMI est évaporé et du NaHCO3(.0 est ajouté. Le produit est extrait avec de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un mélange sombre. Après purification par lavage au Me0H ou à l'EtOAc ou sur colonne de silice, le produit désiré est obtenu (poudre jaune clair ou orange). Le Tableau 5 représente les composés synthétisés selon le mode de synthèse décrit ci-dessus dans le schéma 19. Exemple Réactifs utilisés Inhibiteurs synthétisés No. (masse et données analytiques) OR0621 HO, CF, N N 5-{2-Chloro-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-lylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzoylamino]- benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle Il ' CF3 0 H N 0 N---___..-- --,,,,,,.. s N 0. \ --' N,------------ - _,-- Fil \ H 0 --. CL Rendement: 37% lEINMR (300 MHz, DMSO) Ô 12.05 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (d, 3H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 6.90 (dd, J= 2.2, 4.8, 2H), 6.34 (t, J= 5.2, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (d, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 8H), 2.40 - 2,26 (s, 3H). HPLC: 71 %; MS : 615.2 (M+1) OR0622 HO CF3 N N 5-{4-Méthy1-3-[4-(4-méthyl-pipérazin-lylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzoylamino]- benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle o go CF3 0 H N N \ NH el N N H 1 0 Rendement: 8% 11I NMR (600 MHz, DMSO) 8(ppm) 11.99 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 8H), 2.22 - 2.11 (m, 6H) HPLC: 78 % ; MS : 595.2 (M+1) Tableau 5 - Composés obtenus pat l'exemple D Exemple E: Synthèse du of 5-{2-méthy1-543-amido]-benzoylamino}-/H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle en 3 étapes à partir de réactif commercial provenant de la Société OriBase Pharma. Le schéma 20 représente une méthode générale de synthèse du 5-{2-méthy1-543- amido]-benzoylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. H2, Pd/C 10% So. NO2 N H2 H 0HATU, DIEA ON /N 1 0 NH DMF 2 Schéma 20 - Schéma général de synthèse de l'exemple E Première étape : Protocole général pour la préparation du 5-(2-méthyl-5-nitro- benzoylamino)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. Du 5-amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (5.74 g, 30 mmol), de l'acide 2-méthyl-5-nitrobenzylique (5.44 g, 30 mmol), du HATU (11.42 g, 30 mmol), et de la DIEA (26 mL, 150 mmol) sont dissous dans du DMF anhydre (300 mL) et agités pendant 48h à température ambiante. Le DMF est évaporé, du NaHCO3(.0 est ajouté, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau et un mélange éther/éther de pétrole. Le produit désiré est obtenu (9.94 g, 28 mmol). Rendement = 93%. 1F1 NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 8.53 (s, 2H), 8.37 (d, J= 2.5, 1H), 8.26 (dd, J= 2.5, 8.4, 1H), 7.63 (d, J= 8.5, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.54 (s, 3H). ESI-MS: m/z 355 ([M+H]+). Pureté HPLC : 95%. Deuxième étape : Protocole général pour la préparation du 5-(5-amino-2-méthylbenzoylamino)-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle. Du 5-(2-méthy1-5-nitro-benzylamino)-1H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine-2-c a rb oxylate de méthyle (9.8 g, 27.7 mmol), du méthanol (300 mL) et du palladium 10% sur charbon (0.95 g, 10% w/w) sont introduits dans un autoclave sous 30 bars de dihydrogène et agités pendant 24 h. Le mélange est filtré sur célite et lavé avec du méthanol. Le solvant est évaporé pour obtenir un solide brunâtre (7.35 g, 22.7 mmol). Rendement = 81%. 1F1 NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 10.29 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.2, 1H), 6.71 (d, J = 2.3, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). ESI- MS: m/z 325 ([M+H]+). Pureté HPLC: 95%. Troisième étape : Protocole général pour la préparation du 5-{2-méthy1-543-amido]- benzoylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic méthyle ester Un dérivé acide est dissous dans du DMF anhydre (0.06 mol/L) avec de la DIEA (5 eq) et du HATU (2 eq). Après 15 min, du 5-{2-méthy1-5-[3-amino]-benzoylamino}-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic méthyle ester est ajouté lentement et le mélange est agité à température ambiante pendant 12 h. Le DMF est évaporé et du NaHCO3(.0 est ajouté. Le produit est extrait avce de l'EtOAc, séché, filtré et évaporé pour obtenir un mélange sombre. Après purification par lavage au Me0H à l'EtOAc ou avce une colonne de silice, le produit désiré est obtenu (poudre jaune clair ou orange). Le tableau 6 représente les composés synthétisés selon le mode de synthèse décrit ci-dessus dans le schéma 20. Exemple Réactifs utilisés Inhibiteurs synthétisés No. (masse et données analytiques) OR0745 HO 0 CF, 5-{2-Méthy1-5-[(5-trifluorométhyl-pyridine-3- carbony1)-amino]-benzoylamino 1 -/H-pyrrolo [2,3- b]pyridine-2-carboxylate de méthyle 1 H CF, H 0 N--___'--- I 0 H I Il \ . ,,,'--, _ _,N ,,,,- N -0 H o Rendement: 36% 11I NMR (300 MHz, DMSO) Ô (ppm) 12.50 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). HPLC: 97 %; MS : 498.2 (M+1) Tableau 6 - Composés obtenus par l'exemple E Ex emple F: Synthèse du 5-{2-méthy1-543-méthyl-5-(4-méthyl-imidazol-1-y1)- thiobenzoylamino]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle La méthode générale de synthèse du 5-{2-Méthy1-5-[3-méthy1-5-(4-méthyl-imidazol-1- y1)-thiobenzoylamino]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-c a r b o x y 1 a t e d e méthyle est représentée dans le schéma 21. OR0744 o 5-{2-Méthy1-5-[4-(4-méthyl-pipérazin-lylméthyl) -3-trifluorométhyl-benzoylamino]- benzoylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylate de méthyle F, 0 H N N \ I N H o Rendement: 30% 11I NMR (300 MHz, DMSO) 8(ppm) 12.50 (bs, 1H), 10.53 (d, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.33 - 8.18 (m, 2H), 8.04 - 7.78 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 8H) 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). HPLC: 99 %; MS : 609.3 (M+1) N ' H LR H H N, 0 iN 0 iN H H N H N Schéma 21 - Schéma de synthèse de l'exemple F 5-{2-Méthy1-5-[3-méthy1-5-(4-méthyl-imidazol-1-y1)-thiobenzoylamino]- benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (OR0643) Une suspension de 5-{2-méthy1-5-[3-méthy1-5-(4-méthyl-imidazol-1-yl)- benzoylamino]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de méthyle (100 mg) et de réactif de Lawesson's (« LR » dans le schéma 21) (1.8 eq) dans 5 mL de chlorobenzène est chauffée à 130°C pendant 2 heures. Le solvant est évaporée et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (water+1%TFA / acétonitrile+1% TFA). Après évaporation du solvant, le résidu est dissous dans l'eau, basifié à pH 7-8 avec du NaHCO3 et extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4 et le solvant éliminé pour obtenir un solide de couleur jaune. Rendement: 19% (20 mg) 11I NMR (300 MHz, DMSO) S 12.04 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) HPLC: 96%; MS: 579 (M+1) 10 Exemple G: Synthèse du 5-{2-méthy1-543-méthyl-4-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)- benzoylamino]-benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate de propyle La méthode générale pour synthétiser du 5-{2-méthy1-5-[3-méthy1-4-(4-méthylpipérazin-1-ylméthyl)-benzoylamino] -benzylamino}-/H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- 15 carboxylate de propyle est représentée par le schéma 22 en 2 étapes. CF3 CF3 KOH N H2O/MeOH HO H C) N HiN 0 H Schéma 22 - Schéma de synthèse de l'example G Première étape : Synthèse de l'acide 5-{2-méthy1-543-méthy1-4-(4-méthyl-pipérazin-1- 20 ylméthyl)-benzoylamino]-benzylamino } -/H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine-2-carboxylique OR0623) Une suspension de 5-{2-méthy1-543-méthy1-4-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)- benzoylamino]-benzylamino } -/H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine-2-carboxyl ate de méthyle (580 mg) et d'hydroxyde de potassium (5 eq) dans de l'eau (3 mL) et du méthanol (3 25 mL) est chauffée à 65°C pendant 18 heures. Le méthanol est évaporé et le pH est neutralisé à pH 7 par de l'HCl 6N. Après évaporation du solvant, le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (eau / acétonitrile) pour obtenir un solide brunâtre. Rendement: 54% (305 mg) 11I NMR (300 MHz, DMSO) S 11.24 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.947.93 (d, 1H), 7.88-7.85 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.19-7.16 (d, 1H), 6.95-6.94 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.94 - 5.73 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.46-2.24 (m, 11H), 2.16 (s, 3H). HPLC: 100%; MS: 581 (M+1) Deuxième étape : Synthèse du 5-{2-méthy1-543-méthyl-4-(4-méthyl-pipérazin-1- ylméthyl)-benzoylamino]-benzylamino}-11-1-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-c a rb oxylate de 10 propyle (0R0697) Du chlorure de thionyle (3 eq) est ajouté à une suspension d'acide 5-{2-méthy1-543- méthyl-4-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)-benzoylamino]-benzylaminol-11-1- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique (80 mg) dans 3.5 mL de propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C toute la nuit. Après évaporation du solvant, le résidu 15 brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétonitrile+1% TFA). Après évaporation du solvant, le résidu est dissous dans l'eau, basifié jusqu'à pH 9 par du NaHCO3 et extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est alors séchée sous Na2SO4 et le solvant est éliminé pour donner un solide brunâtre. Rendement: 44% (32 mg) 20 111 NMR (400 MHz, DMSO) 8(ppm) 11.98 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.71 (q, 2H), 0.97 (t, 3H) HPLC: 96%; MS: 623.3 (M+1) 25 TESTS BIOLOGIQUES Matériel et méthode: 1) Essais kinases in vitro (tableaux B1 à B13) L'activité inhibitrice des composés sur plusieurs kinases incluant BRAF, EGFR (ErbB1), EGFR (ErbB1) T790M L858R, FGFR2, KDR (VEGFR2), PDGFRA (PDGFR alpha), SRC et d'autres a été évaluée par Invitrogen en utilisant la technologie Z'- LYTE®. Rapidement, l'essai biochimique basé sur la fluorescence Z"-LYTE°utilise des enzymes couplées et se base sur la différence de sensibilité des peptides phosphorylés et non phosphorylés au clivage protéolytique. Le substrat peptidique est marqué avec 2 fluorophores- un à chaque extrémité- permettant un transfert de fluorescence (FRET). Les composés sont testés dans des puits à la concentration finale de 1% en DMSO. Pour calculer les IC50, 10 concentrations du composé sont préparées par des dilutions sérielles au tiers à partir de la concentration de départ. Tous les peptides, kinases et mélanges sont dilués dans une concentration concentrée deux fois dans le tampon kinase. Toutes les solutions d'ATP sont diluées dans une concentration de travail 4 fois concentrée (50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRU-35, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA). La concentration apparente Km de l'ATP est déterminée dans des tests préliminaires utilisant également un essai Z'-LYTE®. Chaque composé est incubé à la concentration de 100 nM (à l'exception des tests d'activité sur les kinases ABL et ABL T315I pour lesquels les composés sont incubés à la concentration de 10 pM) et les tableaux B1 à B12 résument les résultats obtenus. L'activité inhibitrice du composé OR0512 a également été évaluée en utilisant les mêmes essais. Les kinases pour lesquelles l'activité est inhibée de plus de 50% en présence d'OR0512 à la concentration de 100 nM sont listées dans la table B13. 2) Essais in vitro de prolifération cellulaire (tableaux B14 à B31) Les lignées cellulaires cancéreuses (5x103 cellules par puits) ou les cellules HUVEC (1x104 cellules par puits) sont distribuées dans des plaques 96 puits et incubées avec des concentrations croissantes (de 10 nM à 3 1.1M) de composé pendant 72 heures. La prolifération cellulaire est mesurée en utilisant du MTT (bromure de 3[4,5- diméthylthiazol-2-y1]-2,5-diphenyltétrazolium). Les valeurs EC50 ont été calculées à partir de courbes dose-réponse sigmoïdales en utilisant le logiciel Prism 5.0 Graph-Pad (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA), en normalisant les valeurs à celles des puits contrôle traités avec du DSMO (0%) et les puits contrôle traités avec du SDS 1% (100%). 3) Etudes in vivo (tableau B32) Plusieurs modèles de souris xénogreffées ont été preparés: 1) Modèle de leucémie myéloïde chronique résistante à l'imatinib en implantant des cellules Ba/F3 T3151 (1x108 cellules/mL dans du PBS stérile) en sous-cutané dans le flanc droit de souris males athymiques (HSD, âgés de 6-7 semaines). Lorsque le volume tumoral a atteint approximativement 50 mm3, les souris ont été assignées de façon aléatoire soit au groupe traité avec le véhicule seul soit au groupe traité avec le composé OR0512 (5 souris par groupe). Les souris ont reçu soit le véhicule (DMSO) soit le composé OR0512 (40 mg/kg) par gavage oral, une fois par jour, pendant 11 jours consécutifs. 2) Modèle d'adénocarcinome pancréatique humain en implantant des cellules BxPC-3 (1x107 cellules/mL dans du PBS stérile) en sous-cutané dans le flanc droit de souris males athymiques (HSD, âgés de 6-7 semaines). Lorsque le volume tumoral a atteint approximativement 100 mm3, les souris ont été assignées de façon aléatoire soit au groupe traité avec le véhicule seul soit au groupe traité avec le composé OR0512 (5 souris par groupe). Les souris ont reçu soit le véhicule (DMSO) soit le composé OR0512 (20 mg/kg) par gavage oral, une fois par jour, pendant 32 jours consécutifs. 3) Modèle d'hépatocarcinome humain en implantant des cellules HepG2 (1x107 cellules/mL dans du PBS stérile) en sous-cutané dans le flanc droit de souris males athymiques (HSD, âgés de 6-7 semaines). Lorsque le volume tumoral a atteint approximativement 100 mm3, les souris ont été assignées de façon aléatoire soit au groupe traité avec le véhicule seul soit au groupe traité avec le composé OR0512 (5 souris par groupe). Les souris ont reçu soit le véhicule (DMSO) soit le composé OR0512 (20 mg/kg) par gavage oral, une fois par jour, pendant 15 jours consécutifs. 4) Modèle de cancer du poumon à non petites cellules humain contenant des mutations d'EGFR le rendant résistant aux inhibiteurs d'EGFR de première génération en implantant des cellules H1975 (1x107 cellules/mL dans du PBS stérile) en sous-cutané dans le flanc droit de souris males athymiques (HSD, âgés de 6-7 semaines). Lorsque le volume tumoral a atteint approximativement 100 mm3, les souris ont été assignées de façon aléatoire soit au groupe traité avec le véhicule seul soit au groupe traité avec le composé OR0512 (5 souris par groupe). Les souris ont reçu soit le véhicule (DMSO) soit le composé OR0512 (20 mg/kg) par gavage oral, une fois par jour, pendant 22 jours consécutifs. Le volume tumoral en mm3 a été mesuré 3 fois par semaine avec un caliper digital en utilisant la formule suivante : Volume Tumoral (mm3) = longueur (mm) x largeur (mm) x largeur (mm) x 1/2. Le poids corporel a également été évalué 3 fois par semaine et les souris ont été observées tout les jours afin d'évaluer les signes de stress et de détecter de possible effets toxiques. Les données ont été analysées avec le logiciel Prism 5.0b (GraphPad Software) avec un test statistique « one-way ANOVA », Bonferroni post hoc. Le pourcentage de diminution de la croissance tumorale (TGI) est calculé comme le pourcentage de diminution de la croissance tumorale à la fin de l'étude dans le groupe traité avec le composé OR0512 en comparaison avec le groupe traité avec le véhicule seul. Résultats biologiques Les essais kinase in vitro démontrent que plusieurs structures moléculaires sont inhibitrices de kinases. 21 composés sont capables d'inhiber au moins 4 des kinases testées (IC50 inférieure à 100 nM sur chacune de ces kinase puisque le pourcentage d'inhibition est supérieur à 50% à la concentration de composé de 100 nM, excepté pour ABL et ABL T3151 pour lesquelles l'IC50 sera inférieure à 101.1M). Il faut noter que ces composés sont inhibiteurs de kinases qui sont différentes les unes des autres et appartenant à plusieurs familles distinctes (sérine/threonine kinases et tyrosine kinases) et impliquées dans différentes voies de la progression tumorale comme expliqué dans l'introduction (angiogénèse, migration, métastases, croissance tumorale ...). Ces composés sont donc des inhibiteurs multikinases à large spectre. L'efficacité anti-proliférative des composés a été évaluée soit sur des lignées issues de cellules tumorales soit sur des cellules endothéliales primaires mimant le processus d'angiogénèse. L'EC50 correspond à la concentration en composé nécessaire pour inhiber 50% de la prolifération cellulaire. Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux B8 à B25. Plusieurs composés sont fortement inhibiteurs de la prolifération cellulaire dans chaque type cellulaire testé. Tous les composés à l'exception du composé OR0616 présente des propriétés anti-angiogéniques sur les HUVEC. La prolifération des lignées cellulaires HuCCT1 et HuH6 Clone 5 (issus d'hépatoblastome et de cholangiocarcinome humains) est moins sensible aux composés que les autres types cellulaires. L'ensemble de ces résultats indique que les composés de la présente invention sont capables de bloquer au moins 2 voies de la croissance tumorale (prolifération des cellules épithéliales et angiogénèse). In vivo, dans les modèles de souris xénogreffées, le compose OR0512 induit une diminution signification de la croissance tumorale dans les modèles d'adénocarcinome hépatique humain, de cancer du poumon à non petites cellules humain (présentant une forme mutée de la kinase EGFR le rendant résistant aux inhibiteurs d'EGFR actuellement sur le marché) et de carcinome hépatocellulaire, et une diminitution plus faible de la croissance tumorale dans le modèle de CML résistante à l'imatinib et exprimant la mutation T3151 d'ABL. BRAF 50% OR0595, OR0597, OR0598, OR0603, OR0605, OR0606, OR0610, OR0611, OR0612, OR0618, OR0620, OR0621, OR0622, OR0623, OR0636, OR0642, OR0643, OR0697, OR0698 OR0512, OR0599, OR0601, OR0604, OR0607, OR0608, OR0613, OR0615, OR0616, OR0617, OR0637, OR0639, OR0699, OR0744, OR0745 Tableau B1 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration de 100 1.11\4 d'ATP. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au contrôle. EGFR (ErbB1) 50 % OR0595, OR0597, OR0599, OR0601, OR0603, OR0607, OR0608, OR0611, OR0612, OR0615, OR0616, OR0617, OR0618, OR0621, OR0622, OR0643, OR0745 OR0512, OR0598, OR0604, OR0605, OR0606, OR0610, OR0613, OR0620, OR0636, OR0637, OR0639, OR0642, OR0697, OR0698, OR0699, OR0744 Tableau B2 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d' ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au contrôle. EGFR (ErbB1) T790M L858R 50 % OR0512, OR0595, OR0597, OR0598, OR0599, OR0601, OR0603, OR0604, OR0605, OR0606, OR0607, OR0608, OR0610, 0R0611, OR0612, 0R0615, OR0616, OR0617, OR0618, OR0620, OR0621, OR0622, OR0636, OR0639, OR0642, OR0643, OR0697, OR0698, OR0699, OR0745 OR0613, OR0637, OR0744 Tableau B3 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d' ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au 10 contrôle. FGFR2 50 % OR0595, OR0597, OR0598, OR0599, OR0601, OR0603, OR0604, OR0605, OR0606, OR0607, OR0608, OR0610, OR0611, OR0612, OR0615, OR0616, OR0617, OR0618, OR0620, OR0621, OR0636, OR0637, OR0639, OR0642, OR0643, OR0697, OR0698, OR0699, OR0745 OR0512, OR0613, OR0622, OR0744 Tableau B4 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d' ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au 15 contrôle. KDR (VEGFR2) 50 % OR0595, OR0597, OR0598, OR0599, OR0601, OR0603, OR0605, OR0606, OR0610, OR0611, OR0612, OR0616, OR0618, OR0620, OR0621, OR0636, OR0642, OR0643, OR0697, OR0698, OR0745 OR0512, OR0604, OR0607, OR0608, OR0613, OR0615, OR0617, OR0622, OR0637, OR0639, OR0699, OR0744 Tableau B5 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d' ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au contrôle. PDGFRA (PDGFR alpha) 50 % OR0595, OR0597, OR0621, OR0642, OR0643, OR0697, OR0698 OR0512, OR0598, OR0599, OR0601, OR0603, OR0604, OR0605, OR0606, OR0607, OR0608, OR0610, OR0611, OR0612, OR0613, OR0615, OR0616, OR0617, 0R0618, OR0620, OR0622, OR0636, OR0637, OR0639, OR0699, OR0744, OR0745 Tableau B6 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d' ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au 10 contrôle. SRC 50 % OR0595, OR0616, OR0621, OR0639, OR0643 OR0512, OR0597, OR0598, OR0599, OR0601, OR0603, OR0604, OR0605, OR0606, OR0607, OR0608, OR0610, OR0611, OR0612, OR0613, OR0615, OR0617, OR0618, OR0620, OR0622, OR0636, OR0637, OR0642, OR0697, OR0698, OR0699, OR0744, OR0745 Tableau B7 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d' ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au 15 contrôle. ABL 50 % OR0512, OR0580, OR0595, OR0597, OR0598, OR0599, OR0601, OR0603, OR0604, OR0605, OR0606, OR0607, OR0608, OR0610, OR0611, OR0612, OR0613, OR0615, OR0616, OR0617, OR0618, OR0620, OR0621, OR0622, OR0636, OR0637, OR0639, OR0642, OR0643 Tableau B8 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 10 1.11\4 en présence d'une concentration d'ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au contrôle. ABL T3151 50 % OR0580, OR0595, OR0599, OR0601, OR0603, OR0604, OR0605, OR0607, OR0608, OR0612, OR0615, OR0616, OR0617, OR0618, OR0620, OR0636, OR0643 OR0512, OR0597, OR0598, OR0606, OR0610, OR0611, OR0613, OR0621, OR0622, OR0637, OR0639, OR0642 Tableau B9 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 10 1.11\4 en présence d'une concentration d'ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au 10 contrôle. FGFR1 50 % OR0580, OR0595, OR0597, OR0598, OR0599, OR0601, OR0603, OR0604, OR0605, OR0606, OR0607, OR0608, OR0610, OR0611, OR0612, OR0615, OR0616, OR0617, OR0618, OR0620, OR0621, OR0636, OR0637, OR0639, OR0642, OR0643 OR0512, OR0613, OR0622 Tableau B10 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d'ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au 15 contrôle. VEGFR1 50 % OR0512, OR0580, OR0595, OR0597, OR0598, OR0599, OR0601, OR0603, OR0604, OR0605, OR0606, OR0607, OR0608, OR0610, OR0611, OR0612, OR0613, OR0615, OR0616, OR0617, OR0618, OR0620, OR0621, OR0622, OR0636, OR0637, OR0639, OR0642, OR0643 Tableau B11 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d'ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au contrôle. PDGFRB 50 % OR0580, OR0595, OR0597, OR0598, OR0601, OR0603, OR0605, OR0606, OR0608, OR0610, OR0611, OR0612, OR0613, OR0617, OR0618, OR0620, OR0621, OR0622, OR0636, OR0639, OR0642, OR0643 OR0512, OR0599, OR0604, OR0607, OR0615, OR0616, OR0637, Tableau B12 - Essai kinase in vitro. Chaque composé a été incubé à la concentration de 100 nM en présence d'une concentration d'ATP à l'apparent Km. L'activité inhibitrice est représentée par le pourcentage d'inhibition de l'activité de la kinase comparée au 10 contrôle. Tableau B13 - Liste des kinases inhibées par le composé OR0512 à a concentration de 100 nM. Les kinases listées ici sont les kinases dont l'activité est inhibée à plus de 50% en comparaison avec le contrôle. OR0512 (100 nM) Kinases dont l'activité est inhibée à plus de 50% ABL E255K; ABL G250E; ABL Y253F; ABL2; BLK; BMX; BRAF V600E; BTK; CSK; EPHA1; EPHA2; EPHA4 ; EPHB2; EPHB4; HER2; ERBB4; FES; FGR; FLT3; FMS; FRK; FYN; HCK; LCK ; LYN A; MAPK14; ERK2; PKC theta; RET; VEGFR3; YES 15 A549 EC50 11.1M 0R0512,0R0699 0R0597,0R0598,0R0599,0 0R0615,0R0616,0R0617,0 R0601,0R0604,0R0606,OR R0622, OR0623,Erlotinib 0607,0R0608,0R0610,0R06 11,0R0612,0R0613,0R0636 ,0R0637,0R0639,0R0642,0 R0697,0R0744,0R0745 Tableau B14 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. HepG2 EC50 1 0R0512,0R0597,0R0601,0 0R0598,0R0599,0R0607,0 0R0615,0R0616,0R0622,So R0604,0R0606,0R0611,OR R0608,0R0610,0R0612,OR rafenib 0613,0R0642 0617,0R0636,0R0637,0R06 39,0R0697,0R0699,0R0744 ,OR0745 Tableau B15 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. HuCCT1 EC50 1 0R0512,0R0607,0R0699 0R0599,0R0604,0R0613,0 R0615,0R0617,0R0636,OR 0639,0R0744,0R0745,Soraf enib Tableau B16 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. HuH6 Clone 5 EC50 1 0R0512,0R0604,0R0613,0 R0699,0R0744,0R0745,Sor afenib Tableau B17 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. HuH7 EC50 1 OR0512 OR0604,0R0613,0R0699,0 R0744,0R0745 Sorafenib Tableau B18 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. PC-3 EC50 1p1V1 OR0512 0R0597,0R0604,0R0606,0 R0610,0R0611,0R0613,OR 0636,0R0639,0R0642 Tableau B19 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. Caki-2 EC50 1pM OR0512 Sunitinib Tableau B20 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. MDA-MB-231 EC50 1p1V1 0R0512,0R0597,0R0604,0 OR0636,0R0639 R0606,0R0610,0R0611,OR 0613,0R0642 Tableau B21 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. HT29 EC50 1p1V1 0R0613,0R0699 0R0512,0R0597,0R0598,0 0R0599,0R0604,0R0608,0 R0601,0R0606,0R0607,OR R0612,0R0615,0R0616,OR 0610,0R0611,0R0636,0R06 0617,0R0622 37,0R0639,0R0642,0R0697 ,OR0744,0R0745 Tableau B22 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. BxPC-3 EC50 1pM 0R0512,0R0611,0R0699 0R0597,0R0598,0R0603,0 0R0595,0R0599,0R0601,0 R0604,0R0606,0R0607,OR R0605,0R0615,0R0616,OR 0608,0R0610,0R0612,0R06 0617,0R0620,0R0622,0R06 13,0R0618,0R0636,0R0639 37,0R0643, ,OR0642,0R0697 Sunitinib,Erlotinib Tableau B23 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. H1975 EC50 luM 0R0512,0R0597,0R0598,0 0R0601,0R0604,0R0608,0 R0599,0R0606,0R0607,OR R0612,0R0615,0R0616,OR 0610,0R0611,0R0613,0R06 0617,0R0622,0R0636,0R06 99 37,0R0639,0R0642,0R0697 ,0R0744,0R0745,Erlotinib Tableau B24 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. BaF3 WT EC50 luM OR0512, Imatinib,Dasatinib Tableau B25 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. BaF3 T3151 EC50 luM OR0512 Imatinib, Dasatinib Tableau B26 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. BaF3 G250A EC50 luM 0R0512,Dasatinib Imatinib Tableau B27 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. BaF3 G250E EC50 luM 0R0512 Imatinib, Dasatinib Tableau B28 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. BaF3 G250A+E279N EC50 luM 0R0512, Imatinib, Dasatinib Tableau B29 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. BaF3 E255K+M351T EC50 luM 0R0512,Dasatinib Imatinib Tableau B30 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. HUVEC EC50 luM 0R0512,0R0598,0R0601,0 0R0597,0R0599,0R0604,0 OR0616, Erlotinib R0606,0R0607,0R0610,OR R0608,0R0611,0R0612,OR 0613,0R0642 0615,0R0617,0R0622,0R06 36,0R0637,0R0639,0R0697 ,0R0699,0R0744,0R0745,D asatinib, Sunitinib, Sorafenib Tableau B31 - Activité anti-proliférative des composés de l'invention sur différentes lignées cellulaires cancéreuses et sur les cellules primaires endothéliales. Type de LMC Carcinome (EGFR mutée) Carcinome Cancer résistante à pancréatique hépatocellulaire l'imatinib NSCLC Cellules Ba/F3 BxPC-3 111975 HepG2 implantées T3151 OR0512 37 % 85%** 73%** 69%** Tableau B32 - Activité anti-tumorale (pourcentage d'inhibition de la croissance tumorale) du compose OR0512 dans quatre modèles de cancers chez la souris. Les groupes de souris (n=5) ont été traités par gavage oral, une fois par jour, avec soit le véhicule seul (DMSO) soit le composé OR0512. **P REVENDICATIONS1. Un composé de formule (I): R1 R3 R2 (I) caractérisé en ce que, - R1 est un groupe alkyle en C1 à C6, de préférence méthyle, éthyle ou n-propyle - X est un CH2 ou un C=O, - R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C6 ou un atome d' halogène, - Y est choisi parmi le groupe constitué de HNC(0), HNC(S), HNSO2, HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NH, C(0)NHCH2, CH2NHC(0) et CH2NHC(S), - R3 est choisi parmi le groupe constitué de : - un groupe phényle mono ou polysubstitué avec : - un hydroxyle, - un atome d'halogène, - un alkyle aminé en C1 à C6, de préférence un alkyle aminé secondaire en Ci à C6, - un alkoxy en C1 à C6, - un trifluoroalkoxy en C1 à C6, de préférence un trifluorométhoxy, - un alkyle en Ci à C6, de préférence un méthyle, isopropyle, - un trifluoroalkyle en C1 à C6, de préférence un trifluorométhyle, -un fragment hétéroaryle éventuellement substitué avec un groupe alkyle en Ci à C6, un groupe trifuoroalkyle en C1 à C6, un atome d'halogène et/ou un groupement hydroxyle, ledit fragment hétéroaryle est choisi parmi les groupes dihydrobenzofurane,indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine, ou thiazole préférentiellement monosubstitué par un groupe méthyle, - un imidazole à la condition où Y est un HNC(S), HNSO2, HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NHCH2, CH2NHC(0), CH2NHC(S) ou C(0)NH où NH est lié directement à R3, de préférence Y est un HNC(S), - un groupe hétéroaryle de préférence choisi parmi les groupes consistant en dihydrobenzofurane, indole, benzodioxole, benzotriazole, pyridine, éventuellement substitué avec un alkyle en C1 à C6, un trifluoroalkyle en Ci à C6, un halogène et/ou un hydroxyle, - un groupe cyclique non aromatique monosubstitué, de préférence un alkyle cyclique en C3 à Cio, monosubstitué avec un hydroxyle, un halogène, un alkyle aminé en Ci à C6, un alkoxy en Ci à C6, un trifluoroalkoxy en Ci à C6, un alkyle en Ci à C6, un trifluoroalkyle en Ci à C6 et - un fragment choisi parmi : et/ou des sels, solvants, énantiomères, diastéréoisomères, pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, ou de leurs mélanges. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - X est un CH2 - R2 est un alkyle en Cl à C6 ou un halogène. 3. Composé selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que : - R1 est un alkyle en Cl à C6, de préférence un méthyle, éthyle ou n-propyle, - X est un CH2, - R2 est un méthyle ou un atome de chlore, - Y est choisi parmi le groupe consistant en HNC(0), HNC(0)CH2, HNC(0)NH, HNC(S)NH, C(0)NH, C(0)NHCH2, et CH2NHC(0), - R3 est choisi parmi le groupe composé de : - un groupe phényle monosubstitué avec un groupe trifluoroalkyle en Ci à C6, un groupe trifluoroalkoxy en Cl à C6, un groupe alkyle en Cl à C6, un halogène, ou un groupe thiazole éventuellement monosubstitué par un CF3 et/ou un groupe méthyle, - un groupe phényle polysubstitué avec un trifluoroalkyle en Ci à C6, un alkyle aminé en Cl à C6, et/ou un groupe hydroxyle, - un groupe pyridine, éventuellement substitué avec un alkyle en Cl à C6 ou un trifluoroalkyle en Cl à C6, de préférence un méthyle et/ou un trifluorométhyle, - un groupe cyclique non aromatique choisi entre un alkyle cyclique en C3 à C10, monosubstitué avec un alkyl en Ci à C6 et/ou un trifluoroalkyle en Ci à C6 - un fragment choisi parmi :CF, CF1 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que - R1 est un groupe alkyle en C1 à C6, de préférence un méthyle, éthyle ou n-propyle, - X est un CH2, - R2 est un méthyle, - Y est un HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe suivant : 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 de formule générale (II) : RI caractérisé en ce que, - R1 est un méthyle, - X est un CH2, - R2 est un méthyle, - Y est un HNC*(0), où C* est lié à R3 et - R3 est choisi parmi le groupe suivant : CF3 , de préférence R3 est: 6. Composé selon les revendications 2-5, caractérisé en ce que X est un CO= à la place d'un CH2.15 7. Procédé de préparation d'un composé selon les revendications 1-6, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une des étapes suivantes : a) dans le cas où X est un CO, la liaison NH-CO est formée par des techniques de couplage peptidique avec un acide carboxylique aromatique substitué avec un groupe NO2, de préférence en utilisant un carbodiimide ou un agent de couplage uronium, ou dans le cas où X représente un CH2, la liaison NH-CH2 est formée par une amination réductrice avec un aldéhyde aromatique substitué avec un groupe NO2, de préférence en présence d'anhydride borique, b) réduction du groupe NO2 en groupe NH2, de préférence par hydrogénation, comme une hydrogénation catalytique par exemple en présence de palladium sur charbon sous une atmosphère contenant de l'hydrogène. 8. Procédé de préparation d'un composé selon les revendications 1-6, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une des étapes suivantes, de préférence après l'étape (a) et/ou (b) de la méthode de la revendication 7: ci) formation d'une urée dans le cas où Y est un groupement HNC(0)NH, en faisant réagir le composé obtenu dans l'étape b) avec un isocyanate, c2) formation d'une thiourée dans le cas où Y est un groupement HNC(S)NH, en faisant réagir le composé obtenu dans l'étape b) avec un isothiocyanate, c3) formation d'un sulfamide dans le cas où Y est un groupement HNSO2, en faisant réagir le composé obtenu dans l'étape b) avec un sulfonyle halogéné, tel qu'un chlorure de sulfonyle, c4) formation d'un amide dans le cas où Y est un groupement HNC(0), en faisant réagir les composé obtenu dans l'étape b) avec un acide carboxylique en utilisant des techniques de couplage peptidique ou un chlorure d'acyle, ouc5) formation d'un thioamide dans le cas où Y est un groupement HNC(S), en faisant réagir les composés obtenus dans l'étape c4) avec le réactif de Lawesson, d) en option, saponification du produit obtenu, de préférence en utilisant du KOH. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-6 caractérisé en ce qu'il est un médicament. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour son utilisation en tant qu'inhibiteur de protéines kinases dans des pathologies comme les cancers plus particulièrement dans le cas des cancers liquides comme les tumeurs hématologiques tels que les leucémies, désordres myéloprolifératifs aigus ou chroniques ou des cancers solides tels que les cancers des cellules squameuses, du poumon à petites cellules, du poumon à non petites cellules, gastrointestinal, pancréatique, des cellules gliales comme le glioblastome et la neurofibromatose, cervical, ovarien, hépatique, de la vessie, du sein, colorectal, endométrial, des glandes salivaires, rénal, de la prostate, de la vulve, thyroïdien, les sarcomes, astrocytomes, mélanomes, et toute autre maladie issue d'une dérégulation des protéines kinases préférentiellement les désordres immunologiques, maladies inflammatoires, maladies thrombotiques, maladies neurodégénératives, maladies osseuses, dégénérescence maculaire, fibrose, cystogénèse, maladies hyperproliférative. 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et un excipient pharmaceutique acceptable.