Brevet FR3006894A1 — publié le 20141219

La présente invention concerne des microparticules de polymères biocompatibles qui comprennent des complexes d'inclusion de cyclodextrines avec des substances actives, un procédé de fabrication de ces microparticules, ainsi que leur utilisation dans le domaine de la cosmétique et de la dermatologie pour un usage topique. Afin de protéger et de stabiliser des substances actives fragiles, il est connu de les encapsuler dans des microparticules de polymères. Plus précisément, ces microparticules peuvent être formées d'une matrice solide de polymère poreuse. Si les microparticules sont destinées à des applications 10 cosmétiques, ces polymères sont des polymères biocompatibles. De manière préférée, il s'agit de poly(acide lactique) (ou polylactide ci-après abrégé « PLA »), polycaprolactone (ci-après abrégé « PCL ») ou poly(acide lactiqueco-acide glycolique) (ou poly(lactide-co-glycolide) ci-après abrégré « PLGA »). Par ailleurs, il est aussi connu de former des complexes d'inclusion 15 entre les substances actives et les molécules de cyclodextrine. Les cyclodextrines sont des polysaccharides cycliques enchaînés de manière à former une cavité en leur centre. Cette forme particulière permet à la cyclodextrine d'accueillir des molécules dans sa cavité sous la forme d'un complexe d'inclusion. Les cyclodextrines sont des molécules amphiphiles : 20 l'extérieur est hydrophile et l'intérieur (la cavité) est hydrophobe. Il existe plusieurs tailles de cyclodextrines, en fonction du nombre d'unités glucosides qui s'enchaînent. Les trois principales sont a, 3, y, qui diffèrent par les rayons de leur cavité interne (respectivement 5, 6 et 8 Angstrôms). La cyclodextrine peut donc accueillir une molécule, par exemple 25 une substance active, grâce à des interactions hydrophobes entre l'intérieur de la cavité et tout ou partie de ladite molécule. Il est aussi possible de fonctionnaliser les unités glucoses des cyclodextrines, afin de fournir de nouvelles possibilités d'interactions avec d'autres molécules qui nécessitent des interactions spécifiques pour que le 30 complexe d'inclusion se forme. Par exemple, il peut s'agir d'ajouter des fonctions hydroxypropyle ou méthyle. Les cyclodextrines sont biodégradables : leur dégradation dans l'organisme s'effectue en s'hydrolysant lentement et en libérant du glucose. L'intérêt des cyclodextrines est multiple : 35 - Elles permettent de solubiliser dans l'eau des substances actives insolubles dans l'eau ; - Elles stabilisent des substances actives ; - Elles protègent des substances actives sensibles à l'environnement extérieur par exemple les interactions chimiques telles que l'hydrolyse et l'oxydation, ou les dégradations enzymatiques ou photochimiques. - Elles permettent de vectoriser des substances actives vers un endroit précis (autrement dit un site d'action) d'un organisme et avec une libération prolongée dans le temps (autrement dit une libération contrôlée). La demande de brevet FR 2 944 700 Al décrit un procédé de formation d'émulsions à base de cyclodextrines et/ou de polymères hydrophiles portant des cyclodextrines, d'une part, et de composés lipophiles d'autre part, les émulsions présentant une stabilité remarquable. Les émulsions ainsi obtenues sont utilisées à titre de composition cosmétique, agro-alimentaire ou pharmaceutique. Ces compositions présentent l'avantage, suite à leur administration, de libérer de manière prolongée dans le temps, le composé lipophile formant un complexe d'inclusion avec les cyclodextrines. On peut ainsi réaliser, à l'aide de ces compositions, l'administration prolongée dans le temps du composé lipophile actif, en particulier s'il s'agit d'une administration par voie intraveineuse. La publication par Gupta et al. intitulée « PLGA microparticles encapsulating prostaglandin E1-hydroxypropyl-3-cyclodextrin (PGE1-HP8CD) complex for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) » Pharm.Res. (2011) 28 :1733-1749 décrit des tests d'efficacité et de viabilité de microparticules de PLGA encapsulant un complexe d'inclusion de PEG1 (PEG1 étant l'abréviation de protaglandine El) et de HP8CD (étant l'abréviation de hydroxypropyl-3-cyclodextrine), et ce en vue de la libération pulmonaire de PEG1 pour le traitement d'hypertension artérielle pulmonaire. Dans cette publication, la substance active PGE1 que renferme la cyclodextrine est une substance active pharmaceutique. Ces microparticules sont administrées au niveau des voies respiratoires en vue de leur absorption directe dans le sang. Ainsi, cette publication divulgue une application pharmaceutique de ces microparticules de polymères qui renferment un complexe d'inclusion cyclodextrine/substance active pharmaceutique. De même, la publication par Aguiar et al. intitulée « Encapsulation of insulin-cyclodextrin complex in PLGA microspheres : a new approach for prolonged pulmonary insulin delivery » Journal of Microencapsulation (2004) vol.21, n°.5, 533-564 décrit un système de libération prolongée dans le sang d'insuline par administration pulmonaire qui consiste en des microsphères de PLGA encapsulant un complexe d'inclusion formé entre cette hormone et une cyclodextrine Ainsi, les deux publications précitées décrivent une utilisation de microsphères encapsulant un complexe d'inclusion formé à partir d'une cyclodextrine et d'une substance active pharmaceutique en vue d'une utilisation ciblée dans le sang et prolongée dans le temps. Il convient d'avoir à l'esprit que les muqueuses des poumons présentent une forte vascularisation, une surface d'absorption importante, des caractéristiques de perméabilité des alvéoles et une faible activité enzymatique tout à fait propices pour l'administration par la voie pulmonaire de telles microsphères de PLGA encapsulant des complexes de cyclodextrine/substance active pharmaceutique. Contrairement aux muqueuses des poumons qui sont constituées de cellules viables, la barrière cutanée est essentiellement assurée par la couche cornée (stratum corneum) qui est la couche superficielle de l'épiderme constituée de cellules mortes kératinisées (cornéocytes) liées par une matrice lipidique. Lors de l'administration de substances actives dans les poumons, les substances passent principalement par les jonctions serrées entre les cellules épithéliales, alors que dans la peau elles doivent franchir une « barrière » de nature lipidique. Autrement dit, lors d'une application topique d'une substance active, celle-ci franchit différentes barrières cutanées ayant une constitution biologique complètement différente de celle des muqueuses des poumons. Pour mémoire, la peau comprend différentes couches que sont le stratum corneum, l'épiderme et le derme. Le stratum corneum est la partie la plus superficielle de la peau et de l'épiderme en contact avec l'environnement extérieur et qui est formée de cellules mortes (cornéocytes) entourées d'un milieu continu de nature lipidique. C'est sur le stratum corneum qu'une formulation cosmétique est déposée. L'épiderme viable situé immédiatement sous le stratum corneum comprend le stratum granulosum, le stratum spinosum et le stratum germinatum. C'est un compartiment cutané, de faible épaisseur contenant majoritairement des kératinocytes. Il est avasculaire, contrairement au derme. 3006 894 4 Le derme est un tissu conjonctif séparé de l'épiderme par la jonction dermo-épidermique et qui renferme les fibroblastes, des fibres de collagène et d'élastine qui baignent dans une matrice extracellulaire. Il est richement vascularisé. Par diffusion, il permet d'assurer la nutrition de 5 l'épiderme. Il joue un rôle majeur dans la cicatrisation, la thermorégulation du corps, ainsi que l'élimination des toxines. Dans le domaine de la cosmétique, on sait délivrer une substance active de manière prolongée dans le temps dans un site d'action (autrement dit une couche de la peau ciblée dans laquelle la substance active doit exercer 10 son activité) grâce aux techniques d'encapsulation avec des polymères telles que celles détaillées ci-dessus ou avec des complexes d'inclusion formés à partir de cyclodextrines. A cet égard, la demande US 2007/0077292 Al décrit l'utilisation de liposomes, ainsi que de cyclodextrines comme système de vectorisation pour 15 administrer du collagène et/ou de l'acide hyaluronique dans le derme de la peau. Il est précisé dans ce document que la formation de complexe d'inclusion de collagène avec une alpha-cyclodextrine fournit un système de libération de collagène qui cible le derme. Cependant, il n'est pas fait mention dans ce document US 20 2007/0077292 Al d'une libération combinée de collagène et d'acide hyaluronique à partir de ce système de vectorisation mettant en oeuvre des cyclodextrines. Le système de libération décrit dans la demande US 2007/0077292 Al est conçu pour la libération d'une substance active à la fois, et de plus uniquement au niveau du derme. Les cyclodextrines ne forment pas 25 de complexe d'inclusion avec des polymères tels que le collagène ou l'acide hyaluronique. Or, dans le domaine cosmétique, comme expliqué ci-dessus, il pourrait être très avantageux de cibler plusieurs couches de la peau simultanément, et de surcroît avec des substances actives différentes selon les 30 couches de la peau ciblées, afin que chaque substance active exerce son activité dans la couche de la peau souhaitée. Ainsi, on relève qu'aucun des documents de l'état de l'art détaillé ci-dessus ne fournit un système de libération ciblée et prolongée dans le temps de plus d'une substance active (autrement dit un système de libération ciblée 35 et contrôlée d'au moins deux substances actives). La libération ciblée et prolongée dans le temps dans les différentes couches de la peau de substances actives dermatologiques à usage topique serait aussi parfaitement avantageuse dans certaines applications dermatologiques. Les inventeurs de la présente invention ont mis au point de nouvelles microparticules de polymères encapsulant des substances actives, lesdites microparticules présentent les avantages suivants : - une protection et une stabilisation des substances actives cosmétiques ou dermatologiques à usage topique qui peuvent être fragiles par rapport à l'hydrolyse et/ou la dégradation enzymatique, à l'oxydation, à l'irradiation UV. - Les substances actives, qui sont avantageusement différentes afin d'augmenter le potentiel d'activités de ces microparticules, sont libérées de manière ciblée en fonction de leur activité dans les différentes couches cutanées précitées. - La libération des substances actives est contrôlée dans le temps, et ce en les trois phases suivantes : o 'Père phase : action immédiate au niveau de l'épiderme. - 2ième phase : action retardée au niveau tissulaire. - 3ième phase : action à long terme et en profondeur. Il s'agit d'une action au niveau cellulaire. La présente invention a pour premier objet une microparticule comportant une matrice solide et poreuse, ladite matrice comprenant au moins un polymère biocompatible et comportant dans ses pores de l'eau et au moins un complexe d'inclusion formé entre une cyclodextrine et au moins une première substance active, la microparticule se caractérise en ce que la première substance active est choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et les substances actives dermatologiques à usage topique. De préférence, les pores que comporte la matrice sont fermés. Cela permet de mieux retenir le complexe d'inclusion au sein de la microparticule, en vue d'une libération prolongée d'une ou plusieurs substances actives enfermées dans les pores. Les substances actives cosmétiques sont avantageusement choisies parmi les substances actives qui ont une action bénéfique sur la peau, à savoir qui procurent à la peau un effet anti-âge, anti-rides, anti-rougeurs, hydratant, apaisant, éclaircissant, repulpant ou encore purifiant. Les substances actives dermatologiques à usage topique peuvent être choisies parmi le kétoprofène, la griséofulvine, les antifongiques de la famille des imidazolés tels que le kétoconazole, les antifongiques de la famille des allylamines tel que la terbinafine, les antifongiques de la famille des polyènes tels que l'amphotéricine B. Dans le cadre de la présente invention, on entend par un antifongique, une substance active à usage cutané pour le traitement des mycoses, candidoses, moisissures, dermatophyties cutanées. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « polymère biocompatible », un polymère dont ni le polymère ni les produits de dégradation ne présentent de toxicité ou de caractère irritant ou immunogène. De préférence, le polymère biocompatible est en outre biodégradable. On entend par « polymère biodégradable », un polymère dont la dégradation biochimique par l'organisme est suffisamment rapide pour ne pas provoquer d'accumulation dans l'organisme. La cyclodextrine est choisie dans le groupe constitué par les cyclodextrines a, 3, y et leurs dérivés. La première substance active est une molécule dont la taille est appropriée pour qu'elle forme avec la cyclodextrine un complexe d'inclusion. Dans un mode de réalisation de l'invention, au moins une partie de la structure chimique de la première substance active est hydrophobe. Cette partie hydrophobe forme avec la cyclodextrine le complexe d'inclusion. Cette partie hydrophobe de la première substance active peut consister en une chaîne carbonée saturée ou insaturée, ou en un groupement aromatique ou la combinaison des deux. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, certaines unités glucose de la cyclodextrine sont fonctionnalisées, par exemple avec une ou plusieurs fonctions hydroxypropyle ou méthyle, de manière à ce que la cyclodextrine forme un complexe d'inclusion avec la première substance active, lorsque cette première substance active est dépourvue de partie hydrophobe susceptible de former un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine et est une substance hydrophile. Les microparticules selon l'invention peuvent comprendre une pluralité de complexes d'inclusion formés à partir d'une pluralité de cyclodextrines identiques ou différentes entre elles et d'une pluralité de premières substances actives identiques ou différentes entre elles. Autrement dit, les microparticules selon l'invention peuvent comprendre : - une pluralité de complexes d'inclusion formés à partir de cyclodextrines identiques et de premières substances actives différentes entre elles ; - une pluralité de complexes d'inclusion formés à partir de cyclodextrines différentes entre elles et de premières substances actives identiques; - une pluralité de complexes d'inclusion formés à partir de cyclodextrines différentes entre elles et de premières substances actives différentes entre elles. De manière préférée, la première substance active est choisie dans le groupe constitué par les dérivés de l'hespéridine et les dérivés d'acide lipoïque. Ces dérivés peuvent être obtenus par des transformations chimiques ou biologiques des molécules initiales. De manière préférée, le polymère biocompatible dont est formée la matrice des microparticules est choisi dans le groupe constitué par le PLA, le PLGA, le PCL. La matrice peut être formée d'un seul de ces polymères sous forme d'homopolymères ou de copolymères ou bien d'un mélange de ces polymères. De manière avantageuse, les microparticules selon l'invention 25 comprennent en outre au moins une deuxième substance active cosmétique ou dermatologique à usage topique qui ne forme pas de complexe d'inclusion avec la cyclodextrine. Lorsque la deuxième substance active est une substance active hydrophobe, elle est solubilisée dans la matrice solide du polymère 30 biocompatible. Par exemple, il peut s'agir de l'acétate de tocophérol, le menthol, le nicotinate de méthyle, les acides gras insaturés, la vitamine F, le rétinol, le tocophérol et leurs dérivés. Lorsque la deuxième substance active est une substance active hydrophile, elle est contenue dans les pores de la matrice solide de polymère 35 biocompatible qui, rappelons-le, renferment en outre de l'eau et le complexe d'inclusion formé entre la cyclodextrine et la première substance active. Par exemple, il peut s'agir de l'acide pyrrolidone carboxylique, les acides aminés, les peptides, les oligosaccharides et les polysaccharides et leurs dérivés. Lorsque dans un mode préférentiel de l'invention, les pores de la matrice sont fermés, cela permet aussi de mieux retenir cette deuxième substance active au sein de la microparticule et de permettre sa libération prolongée hors desdits pores. La deuxième substance active peut être identique ou différente de la première substance active. Dans un mode de réalisation de l'invention, la deuxième substance active est une substance qui ne peut former de complexe d'inclusions avec une cyclodextrine, du fait que sa taille est incompatible avec la taille de la cavité de la cyclodextrine ou bien du fait qu'elle ne présente pas de partie hydrophobe telle que décrite ci-dessus. Cependant, cette deuxième substance active nécessite une protection par encapsulation dans une particule de polymère biocompatible. La présente invention a aussi pour objet un procédé de fabrication des microparticules telles que décrites ci-dessus. Ce procédé fondé sur le principe d'encapsulation par évaporation de solvant, par l'intermédiaire d'une double-émulsion « phase aqueuse dans 20 phase organique dans phase aqueuse », se caractérise en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) on prépare une première solution, aqueuse, qui comprend au moins une première substance active choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et 25 les substances actives dermatologiques à usage topique et au moins une cyclodextrine, les quantités de la première substance active et de la cyclodextrine étant déterminées de manière à ce que la première substance active et la cyclodextrine forment un complexe d'inclusion. 30 b) On prépare une deuxième solution, organique, qui comprend au moins un solvant organique et au moins un polymère biocompatible, le solvant organique solubilisant le polymère biocompatible. c) On introduit la première solution aqueuse dans la deuxième 35 solution organique et l'on soumet cet ensemble résultant de la réunion de ces deux solutions à une agitation de manière à obtenir une émulsion de sens phase aqueuse-dans-phase organique. d) On introduit cette émulsion obtenue à l'issue de l'étape c) dans une troisième solution, aqueuse, et l'on soumet cet ensemble résultant de la réunion de l'émulsion et de la troisième solution à une agitation de manière à obtenir une double émulsion de sens phase aqueuse-dans-phase organique-dans-phase aqueuse. e) On extrait le solvant organique par un co-solvant organique soluble dans l'eau. f) On évapore les solvants et co-solvants organiques, de ma nière à obtenir une suspension aqueuse de microparticules telles que décrites ci-dessus. g) Optionnellement, on récupère les microparticules telles que décrites ci-dessus. Dans le cadre de la présente invention, on peut éventuellement ajuster le pH des solutions aqueuses avec une solution tampon, et ce selon les conditions de pH imposées pour maintenir la stabilité de la première substance active. Le choix des quantités de la première substance active et de la cyclodextrine de manière à obtenir un complexe d'inclusion est parfaitement à la portée de l'homme du métier. Selon la première substance active, l'homme du métier sait adapter la quantité de cyclodextrine nécessaire pour la formation de complexe d'inclusion. En particulier, il pourra choisir parmi les différentes cyclodextrines, la cyclodextrine la plus appropriée pour réaliser ces complexes d'inclusion. La formation d'un complexe d'inclusion requiert une cavité de cyclodextrine dont la taille corresponde à celle de la molécule à y inclure. Le choix du type de cyclodextrine est fait selon le type de molécule à inclure, en s'aidant des constantes de stabilité des complexes d'inclusion dont des tables de valeurs sont détaillés dans la littérature. Par exemple, la première substance active est choisie dans le groupe constitué par les dérivés de l'hespéridine et les dérivés d'acide lipoïque. Ces dérivés sont obtenus par des transformations chimiques ou biologiques des molécules initiales. A l'étape a), la première solution aqueuse peut en outre comprendre au moins une deuxième substance active, lorsque la deuxième substance est une substance hydrophile. La première solution aqueuse peut comprendre une pluralité de complexes d'inclusion formés à partir d'une pluralité de cyclodextrines identiques ou différentes entre elles et d'une pluralité de premières substances actives identiques ou différentes entre elles. A l'étape b), de manière préférée, la deuxième solution organique comprend un solvant organique tel que le dichlorométhane ou l'acétate 10 d'éthyle. Dans un mode de réalisation de l'invention, la deuxième solution organique comprend en outre au moins une deuxième substance active, lorsque la deuxième substance active est une substance hydrophobe. Le polymère biocompatible est non miscible avec l'eau. Il peut être 15 choisi dans le groupe constitué par les homopolymères ou copolymères de PLA, le PLGA, le PCL, les poly(orthoester), les polyéthers, les polysaccharides (chitosane et celluloses modifiées telles que l'éthylcellulose), les polyacrylates et les polyméthacrylates, ainsi que les dérivés de ces polymères, pris seuls ou en mélange. Une liste d'exemples de tels polymères biocompatibles appropriés 20 dans le cadre de l'invention est détaillée dans la publication Lakshmi S. Nair, Cato T., Laurencin, Biodegradable polymers as biomaterials, Prog. Polym. Sci. 2007 ; 32 : 762-798. De manière avantageuse, la concentration du polymère biocompatible est comprise entre 1 et 80% en masse de la deuxième solution 25 organique, de préférence entre 5 et 40%. De manière préférée, le polymère biocompatible est le PLA. A l'étape c), le rapport en masse de la première solution aqueuse sur la deuxième solution organique est de préférence inférieur à 50/50, de préférence de l'ordre de 30/70. 30 A l'étape c), de manière préférée, il s'agit d'une forte agitation capable de provoquer la formation de gouttelettes d'émulsion très fines. Une telle agitation vigoureuse est par exemple assurée par une turbine rotor-stator en utilisant de fortes vitesses de rotation du rotor, la vitesse pouvant être comprise par exemple entre 8000 et 24000 tr/min, et ce pendant une durée 35 comprise entre 15 et 60 secondes. Dans un autre mode de réalisation, la première émulsion est obtenue par dispersion par ultrasons. 3006 894 11 De manière avantageuse, à l'issue de l'étape c), l'émulsion comprend des gouttelettes de phase interne de taille inférieure à 10 pm, de préférence comprise entre 0,5 et 6 pm. A l'étape d), la troisième solution aqueuse est de préférence une 5 solution aqueuse qui comprend au moins un émulsifiant. L'émulsifiant permet de stabiliser les microparticules en suspension dans l'eau, de manière à ce que se forme une matrice de polymère biocompatible. De manière préférée, l'émulsifiant est le poly(alcool vinylique) (ci-après abrégé « PVAL »), de manière tout à fait avantageuse hydrolysé à 88%. 10 Les masses molaires de ce polymère sont généralement entre 10 000 et 88 000 g/mol. Le polyvinylpyrrolidone est un autre émulsifiant envisageable dans le cadre de la présente invention. La concentration de l'émulsifiant de cette troisième solution 15 aqueuse peut être comprise entre 0,5 g/L et 10 g/L. A l'étape d), le rapport en masse de l'émulsion obtenue à l'issue de l'étape c) sur la masse de la troisième solution aqueuse est inférieur à 50/50, de préférence de l'ordre de 20/80. A l'étape d), de manière préférée, il s'agit d'une agitation moins 20 forte ou appliquée pendant une durée plus courte que pour l'étape c). Par exemple une agitation par une turbine rotor-stator, à une vitesse pouvant être comprise entre 8000 et 24000 tr/min, et ce pendant une durée comprise entre 15 et 60 secondes. A l'issue de l'étape d), la double émulsion comprend des 25 gouttelettes de taille au moins cinq fois supérieure à la taille des gouttelettes de la phase aqueuse interne de l'émulsion qui contient, rappelons-le, les premières substances actives, et éventuellement les deuxièmes substances actives lorsqu'elles sont hydrophiles. Elle doit être au moins cinq fois supérieure, car il s'agit de la taille minimale requise pour que les gouttes de 30 polymère biocompatible englobent correctement les gouttelettes de la phase aqueuse interne de l'émulsion, de manière à ce que des pores, avantageusement fermés, puissent se former dans la matrice du polymère. La porosité des microparticules selon l'invention est contrôlée grâce à la mise en oeuvre d'une double-émulsion. En même temps que le 35 solvant se retire, le polymère biocompatible se solidifie par précipitation, formant une matrice de polymère autour de la phase aqueuse interne s'y trouvant sous forme dispersée. Cette phase aqueuse interne comporte les premières substances actives, et éventuellement les deuxièmes substances actives lorsque les deuxièmes substances actives sont hydrophiles. Cette phase aqueuse est dispersée dans la matrice de polymère, formant ainsi des pores aqueux dans celle-ci. De manière préférée, l'étape e) est réalisée en transférant la double émulsion dans une quatrième solution aqueuse qui contient un cosolvant, de préférence à une concentration en masse de 2 à 10% par rapport à la masse de ladite quatrième solution aqueuse. Le co-solvant peut être tout autre solvant miscible à l'eau, dans lequel le solvant organique est soluble, et ce afin de l'extraire. Il peut s'agir d'isopropanol, d'éthanol, d'acétone ou d'acétonitrile. La concentration en masse du co-solvant de cette quatrième solution aqueuse est inférieure à 20% de la masse de cette quatrième solution 15 aqueuse. A l'issue de l'étape f) du procédé où l'on obtient une suspension aqueuse de microparticules selon l'invention, on peut ajouter à cette suspension aqueuse au moins une troisième substance active cosmétique ou dermatologique à usage topique. La troisième substance active est choisie de 20 manière adéquate pour exercer une activité immédiate et en fonction de son site d'action dans la peau. La troisième substance active peut être un extrait végétal. La présente invention a pour objet une suspension aqueuse de microparticules telle que décrites ci-dessus qui comprend en outre au moins 25 une troisième substance active telle que décrite ci-dessus. La présente invention a aussi pour objet une composition cosmétique qui comprend au moins une suspension aqueuse de microparticules telle que décrite ci-dessus. Dans des modes de réalisation préférés de l'invention, ladite 30 composition cosmétique se présente sous la forme d'émulsion de type eau dans l'huile (E/H) ou de type huile dans l'eau (H/E), d'émulsions multiples telles que eau dans huile dans eau (E/H/E) ou huile dans l'eau dans l'huile (H/E/H), d'hydrodispersions, de lipodispersions, de gels, ou de toute autre forme galénique connue de l'homme de l'art. Selon les substances actives que 35 comprend la composition cosmétique, elle peut être un sérum visage, une crème de jour visage et cou, une crème contour des yeux, une émulsion protectrice ou une lotion pour le visage, un produit pour le corps. L'étape g) de récupération des microparticules peut être réalisée par centrifugation et filtration. Plus précisément, les microparticules en suspension dans la solution aqueuse sont centrifugées, de préférence à une vitesse de l'ordre de 10000 tr/min, et ce pendant au moins 10 minutes. Le surnageant est ainsi éliminé. La présente invention a aussi pour objet une composition cosmétique qui comprend des microparticules telles que décrites ci-dessus. Dans un mode de réalisation de l'invention, cette composition cosmétique comprend en outre au moins une troisième substance active cosmétique, de préférence telle que décrite ci-dessus. Cette troisième substance active apporte des propriétés supplémentaires à la composition cosmétique selon l'invention. Dans des modes de réalisation préférés de l'invention, ladite composition cosmétique se présente sous la forme d'émulsion de type eau dans l'huile (E/H) ou de type huile dans l'eau (H/E), d'émulsions multiples telles que eau dans huile dans eau (E/H/E) ou huile dans l'eau dans l'huile (H/E/H), d'hydrodispersions, de lipodispersions, de gels, ou de toute autre forme galénique connue de l'homme de l'art. Selon les substances actives que comprend la composition cosmétique, elle peut être un sérum visage, une crème de jour visage et cou, une crème contour des yeux, une émulsion protectrice ou lotion visage, un produit corps. La présente invention a aussi pour objet une composition 25 dermatologique à usage topique qui comprend au moins une suspension aqueuse de microparticules telle que décrite ci-dessus. La présente invention a aussi pour objet une composition dermatologique à usage topique qui comprend des microparticules telles que décrites ci-dessus. Dans un mode de réalisation de l'invention, cette 30 composition dermatologique à usage topique comprend en outre au moins une troisième substance active dermatologique à usage topique, de préférence telle que décrite ci-dessus. Cette troisième substance active apporte des propriétés supplémentaires à la composition dermatologique à usage topique selon l'invention. 35 Trois exemples de réalisation de microparticules selon l'invention sont décrits ci-dessous avec les quantités mises en oeuvre, avec : - A : deuxième solution organique ; - B : première solution aqueuse ; - C : troisième solution aqueuse ; - D : quatrième solution aqueuse. Premier exemple : Les microparticules obtenues à l'issue du procédé selon l'invention comprennent une seule substance active, à savoir une première substance active qui est l'hespéridine. Deuxième exemple : Les microparticules obtenues à l'issue du procédé selon l'invention comprennent deux substances actives, à savoir une première substance active qui est l'hespéridine et une deuxième substance qui est l'acide pyrrolidone carboxylique (à savoir une deuxième substance active hydrophile). Troisième exemple : Les microparticules obtenues à l'issue du procédé selon l'invention comprennent trois substances actives, à savoir une première substance active qui est l'hespéridine, deux deuxièmes substances qui sont l'acide pyrrolidone carboxylique et l'acétate de tocophérol (à savoir une deuxième substance hydrophobe). A. Etapes a) à c) du procédé selon l'invention jusqu'à l'obtention d'une émulsion : Premier exemple : PHASE Ingrédient Fraction Pourcentage en d'ingrédient masse dans dans la l'émulsion (%) phase concernée (mL) A poly(acide lactique) 2 33 dichlorométhane 3 50 B eau activée exemple 1 : 1 17 soit hespéridine 0,25 4 bêta-cyclodextrine 0,02 0,3 eau 0,73 12,7 Total : 6,00 100,00 Tableau 1 détaillant pour le premier exemple les quantités des constituants pour réaliser l'étape a) du procédé selon l'invention. Deuxième exemple : PHASE Ingrédient Fraction Pourcentage en d'ingrédient masse dans dans la l'émulsion (%) phase concernée (mL) A poly(acide lactique) 2 33 dichlorométhane 3 50 B eau activée exemple 2 : 1 17 soit hespéridine 0,25 4 acide pyrrolidone carboxylique 0,25 4 bêta-cyclodextrines 0,02 0,3 eau 0,48 8,7 Total : 6,00 100,00 Tableau 2 détaillant pour le deuxième exemple les quantités des constituants pour réaliser l'étape a) du procédé selon l'invention.5 Troisième exemple : PHASE Ingrédient Fraction Pourcentage en d'ingrédient masse dans dans la l'émulsion (%) phase concernée (mL) A poly(acide lactique) 2 33 dichlorométhane 3 50 B eau activée exemple 3 : 1 17 soit hespéridine 0,25 4 acide pyrrolidone carboxylique 0,25 4 bêta-Cyciodextrines 0,02 0,3 acétate de tocophérol 0,01 0,2 Eau 0,47 8,5 Total : 6,00 100,00 Tableau 3 détaillant pour le troisième exemple les quantités des constituants pour réaliser l'étape a) du procédé selon l'invention.5 B. Etape d) du procédé selon l'invention jusqu'à l'obtention d'une double émulsion : Pour les trois exemples : L'eau activée correspondant respectivement à l'exemple 1, 2 ou 3. PHASE Ingrédient Fraction Pourcentage dans la d'ingrédient double émulsion finale dans la (%) phase concernée (mL) C Poly(vinyl alcool) 1 1 eau 49 88 Emulsion Emulsion 6,00 11 Soit : poly(acide lactique) 2 3 dichlorométhane 3 6 eau activée selon exemple 1,2 ou 3 1 2 TOTAL 56 100,00 Tableau 4 détaillant selon les exemples 1 à 3 les quantités des constituants pour réaliser l'étape d) du procédé selon l'invention.10 C. Etape e) du procédé selon l'invention (à savoir l'extraction du dichlorométhane) : Pour les trois exemples : L'eau activée correspondant respectivement à l'exemple 1, 2 ou 3. PHASE Ingrédient Fraction Pourcentage dans d'ingrédient l'émulsion finale (%) dans la phase concernée (mL) D eau 200,00 75 isopropanol 10,00 4 Double Double Emulsion 56,00 21 Emulsion Soit : Poly(vinyl alcool) 0,50 0,2 Eau 49,50 18,6 Poly(acide lactique) 2 0,8 dichlorométhane 3 1,1 eau activée selon 1,00 0,4 exemple 1, 2 ou 3 TOTAL 266,00 100,00 Tableau 5 détaillant selon les exemples 1 à 3 les quantités des constituants pour réaliser l'étape e) du procédé selon l'invention. D. On réalise l'étape f) du procédé décrit ci-dessus et on obtient pour les exemples 1 à 3, trois suspensions aqueuses de microparticules selon l'invention. Ces suspensions aqueuses de microparticules selon l'invention ainsi obtenues peuvent être formulées selon les trois exemples de formulation décrits ci-dessous : - une crème de jour visage ; - un sérum visage ; - un tonique visage. Les pourcentages sont exprimés en masse. Crème de jour visage Suspension aqueuse de 10.00 % microparticules selon l'invention. Glycérylstéarate + PEG-100 stéarate 6.00 % Alcool cétylique 1.00 % Alcool stéarylique 1.00 % Cire d'abeille 1.50 % Squalane 3.00 % Polyisobutène hydrogéné 3.00 % Octanoate de cétostéaryle 1.50 % Tri(caprylate/caprate) de glycérol 3.00 % Diméthicone 1.00 % Méthoxycinnamate d'éthylhexyle 2.00 % Eau qsp 100.00 % Gomme xanthane 0.20 % Carbomère 0.15 % Glycérine 2.00 % Neutralisant qs. Conservateurs qs. Parfum, Colorants,... qs. Tableau 6 : formulation de crème de jour 10 Sérum visage Suspension aqueuse de 20.00 % microparticules selon l'invention. Caprylique/caprique/succinique triglycérides 3.00 % Méthoxycinnamate d'ethylhexyl 1.00 % Eau qsp 100.00 % Acrylates/C10-30 alkyl acrylate crosspolymer 0.50 % Dimethiconecopolyol 0.50 % Glycérine 5.00 % Neutralisant qs. Conservateurs qs. Parfum, Colorants,... qs. Tableau 7 : formulation de sérum visage Tonique visage Suspension aqueuse de 1.00 % microparticules selon l'invention. Eau qsp. 100.00 % Alcool Dénaturé (Ethanol) 3.00 % Glycérine 2.00 % PEG-7 GlycerylCocoate 5.00 % Acide citrique/Citrate de sodium qsp. pH 6.50 Parfum 0.20 % Polysorbate 20 2.00 % Conservateurs qs. Parfum, Colorants,... qs. Tableau 8 : formulation de tonique visage Description des figures : - L a figure 1 a représente schématiquement un complexe d'inclusion d'une cyclodextrine avec une première substance active. - La figure 1 b représente schématiquement une partie d'une microparticule selon l'invention qui comprend des complexes d'inclusion représentés à la figure 1 a. - La figure 1 c représente schématiquement une suspension aqueuse selon l'invention comprenant des microparticules représentée à la figure 1 b. - La figure 2 est un diagramme détaillant la quantité cumulée dans le derme pendant 24 heures d'une première substance active testée sous différentes formes. - La figure 3 est un graphe en fonction du temps de 0 à 48 heures de la quantité dans le liquide récepteur d'une première substance active testée selon qu'elle se trouve encapsulée dans des microparticules selon l'invention ou sous forme libre. - La figure 4 est une photographie prise en microscopie électronique à balayage d'une microparticule selon l'invention. Sur la figure 1 a est représenté schématiquement un complexe d'inclusion 1 formé à partir d'une première substance active 2 telle que décrite ci-dessus et d'une cyclodextrine 3 telle que décrite ci-dessus. Sur la figure lb est représentée schématiquement une partie d'une microparticule 4 selon l'invention qui comporte une matrice 5 de polymère biocompatible tel que décrit ci-dessus. La matrice 5 comprend des pores 9 qui contiennent des complexes d'inclusion 1 tel que celui représenté à la figure la, ainsi que des deuxièmes substances actives hydrophiles 6. En outre, dans la matrice 5 sont solubilisées des deuxièmes substances actives hydrophobes 10. Sur la figure lc est représentée schématiquement une suspension aqueuse 7 selon l'invention qui contient des microparticules 4 telles que représentées à la figure lb et des troisièmes substances actives 8. La figure 4 est une photographie prise en microscopie électronique à balayage sur laquelle est visible une microparticule selon l'invention qui a été coupée en deux. On relève sur cette photographie que la surface externe de la microparticule est lisse et que l'intérieur de la microparticule est poreux. Cette photographie montre clairement que les microparticules selon l'invention ont une matrice de polymère qui comporte des pores fermés. L'appareil utilisé pour prendre cette photographie était un microscope JEOL Neoscope JCM-5000.35 Partie expérimentale : La diffusion dans les différentes couches de la peau d'une première substance active, l'hespéridine, a été évaluée en fonction de la manière dont elle était appliquée sur la peau, à savoir selon qu'elle était : 1) encapsulée dans des microparticules selon l'invention selon l'exemple 1 détaillé ci-dessus, 2) encapsulée dans des microparticules de polymères, 3) sous forme libre, 4) sous la forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. Plus précisément, l'hespéridine a été préparée de la manière suivante lorsque : 1) elle était encapsulée dans des microparticules selon l'invention : Il s'agit de l'exemple dont les proportions des constituants aux étapes de procédé selon l'invention sont détaillées dans les tableaux 1, 4 et 5 ci-dessus ; 2) elle était encapsulée dans ces microparticules de polymères : I 'hespéridine a été encapsulée dans des microparticules de polymères qui ont été préparées de manière identique aux microparticules selon l'invention à l'exception que la 1iè" solution aqueuse ne comprenait pas de cyclodextrines. 3) elle était sous forme libre : l'hespéridine a été solubilisée dans l'eau. 4) elle était sous la forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine : l'hespéridine a été solubilisée dans de l'eau saturée en p-cyclodextrines à une concentration de 18,5 g/L Ces 4 préparations ont constitué 4 échantillons de forme d'application cutanée de l'hespéridine. L'hespéridine représentait 0,5% en 30 masse de la masse de chacun de ces 4 échantillons. Les tests de ces 4 échantillons ont été réalisés selon les Directives : SCCS/1358/10 du 22/06/2010 « Basic criteria for the in vitro assessment of dermal absorption of cosmetic ingredient », OCDE 28 de 2004. L'OCDE étant l'abréviation pour l'Organisation de coopération et de 35 développement économiques et SCCS étant l'abréviation de « Scientific Committee on Consumer Safety » (ou autrement dit le comité scientifique pour la sécurité du consommateur). Le matériel utilisé était des cellules de Franz. Des explants cutanés de surface en moyenne de 2,54 cm2 et d'épaisseur de 1,1 à 1,35 mm ont été utilisés. L'étude expérimentale a consisté en des mesures de cinétiques sur 24 et 48 heures, ainsi qu'en un démontage des cellules au bout de cette durée, avec séparation de toutes les couches de la peau par biopsies, afin de connaître la répartition de l'hespéridine dans celles-ci. L'hespéridine a été extraite jusqu'à épuisement de chaque compartiment cutané. Les quantités cumulées en pg/cm2 dans chaque couche de la peau ont permis de connaître la répartition de l'hespéridine selon l'échantillon. L a figure 2 est un diagramme détaillant la quantité cumulée pendant 24 heures dans le derme de l'hespéridine en fonction de l'échantillon. Sur le diagramme de la figure 2 sont représentés de gauche à droite : 1) les résultats de l'échantillon comprenant des microparticules selon l'invention contenant de l'hespéridine ; 2) les résultats de l'échantillon comprenant des microparticules de polymère contenant de l'hespéridine; 3) les résultats de l'échantillon lorsque l'hespéridine est sous forme libre ; 4) les résultats de l'échantillon lorsque l'hespéridine forme un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. On constate que les quantités cumulées de l'hespéridine dans le derme pendant 24 heures sont les suivantes lorsqu'elle se trouve : 1) encapsulée dans des microparticules selon l'invention : 4,11 pg/cm2, 2) encapsulée dans des microparticules de polymères : 3,32 pg/cm2 3) sous forme libre : 1,98 pg/cm2, 4) sous forme de complexe d'inclusion avec une cyclodextrine : 1,85 pg/cm2. Ainsi, au vu du diagramme de la figure 2, on relève que l'encapsulation dans des microparticules selon l'invention permet d'augmenter la diffusion dans le derme de la quantité d'hespéridine par rapport aux autres moyens mis en oeuvre que sont respectivement l'encapsulation dans des microparticules de polymères, la forme libre et le complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. En particulier, il est important de noter que les microparticules selon l'invention sont plus performantes pour provoquer l'accumulation de l'hespéridine dans le derme au cours de 24 heures d'exposition que des microparticules de polymères qui encapsulent cette même substance active testée et qui étaient connues de l'état de l'art. Ce diagramme de la figure 2 montre un effet synergique entre le complexe d'inclusion hespéridine/cyclodextrine et son encapsulation dans des microparticules de polymères. Cet effet synergique consiste en une augmentation de la quantité cumulée d'hespéridine dans le derme pendant 24 heures. Grâce aux microparticules selon l'invention, la biodisponibilité de l'hespéridine testée dans le derme est la meilleure.C'est pourquoi, on peut en conclure que l'action des premières substances actives encapsulées dans des microparticules selon l'invention et qui sont destinées à agir dans le derme sera renforcée. Ainsi, ce diagramme de la figure 2 témoigne clairement des deux bénéfices principaux des microparticules selon l'invention sur la peau : - l'encapsulation dite de « premier niveau », à savoir la formation de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines qui permet aux premières substances actives de traverser la barrière cutanée plus facilement, et - l'encapsulation dite de « deuxième niveau », à savoir dans des microparticules de polymères qui permet d'accumuler les premières substances actives dans les couches profondes de la peau (à savoir le derme). Le graphe de la figure 3 détaille en fonction du temps de 0 à 48 heures, la quantité cumulée dans le liquide récepteur de l'hespéridine lorsqu'elle se trouve : - sous forme libre ; - encapsulée dans des microparticules selon l'invention. On relève du graphe de figure 3 : - A partir de la 6ième heure, et jusqu'à la fin de l'expérimentation (à savoir au bout de 48 heures), la quantité d'hespéridine retrouvée dans le liquide récepteur est toujours beaucoup plus importante lorsqu'elle est contenue dans des microparticules selon l'invention que lorsqu'elle se trouve sous forme libre. A partir de la 6ième heure, l'hespéridine diffuse beaucoup mieux dans les différentes couches de la peau lorsqu'elle se trouve encapsulée dans des microparticules selon l'invention que lorsqu'elle se trouve sous forme libre. De plus, on note du graphe de la figure 3 que la pénétration de l'hespéridine n'est pas immédiate dans le cas des microparticules selon l'invention. En effet, il existe un temps de latence, c'est-à-dire un temps à partir duquel l'hespéridine commence à pénétrer dans la peau. Ce temps de latence est d'environ une heure et 30 minutes. Ce retard de pénétration dans la peau s'explique par ce double- niveau d'encapsulation de la première substance active (à savoir l'hespéridine dans le cas de la présente expérimentation) que comprennent les microparticules selon l'invention. En conclusion, cette partie expérimentale détaillée ci-dessus témoigne que l'encapsulation de substance active cosmétique ou dermatologique à usage topique dans des microparticules selon l'invention constitue un moyen très performant pour vectoriser des substances actives au travers les différentes couches de la peau, en particulier jusqu'au derme, et sur une période pouvant aller jusqu'à deux jours. La double-encapsulation des microparticules selon l'invention révèle tout son intérêt : - l'encapsulation de premier niveau avec la matrice de polymère biocompatible qui retarde la pénétration des substances actives cosmétiques ou dermatologiques à usage topique, et - l'encapsulation de deuxième niveau au moyen des complexes d'inclusion formés avec des cyclodextrines qui permet d'augmenter le cumul des substances actives dans les différentes couches de la peau dans les premières heures après leur application sur la peau. REVENDICATIONS1. Microparticule (4) comportant une matrice (5) solide et poreuse, ladite matrice (5) comprenant au moins un polymère biocompatible et comportant dans ses pores (9) de l'eau et au moins un complexe d'inclusion (1) formé entre une cyclodextrine (3) et au moins une première substance active (2), caractérisée en ce que la première substance active (2) est choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et les substances actives dermatologiques à usage topique. 2. Microparticule (4) selon la revendication 1, caractérisée en ce que les pores (9) que comporte la matrice (5) sont fermés. 3. Microparticule (4) selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins une deuxième substance active (6,10) cosmétique ou dermatologique à usage topique qui ne forme pas de complexe d'inclusion (1) avec la cyclodextrine (3). 4. Microparticule (4) selon la revendication 3, caractérisée en ce ladite deuxième substance active (6,10) est une substance active hydrophile (6) contenue dans les pores (9) de la matrice (5) et/ou une deuxième substance active hydrophobe (10) solubilisée dans la matrice (5). 5. Microparticule (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de complexes d'inclusion (1) formés à partir d'une pluralité de cyclodextrines (3) identiques ou différentes entre elles et d'une pluralité de premières substances actives (2) identiques ou différentes entre elles. 6. Microparticule (4) selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisée en ce que la première substance active (2) et la deuxième substance active (6,10) sont des substances cosmétiques choisies dans le groupe constitué par les substances actives ayant un effet anti-âge, anti-rides, anti-rougeurs, hydratant, apaisant, éclaircissant, repulpant, ou purifiant.35 7. Microparticule (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la première substance active (2) est choisie dans le groupe constitué par les dérivés de l'hespéridine et les dérivés d'acide lipoïque. 8. Microparticule (4) selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisée en ce que la deuxième substance active (6,10) est choisie dans le groupe constitué par l'acétate de tocophérol, l'acide pyrrolidone carboxylique, les acides aminés, les peptides, les oligosaccharides, les polysaccharides, le menthol, le nicotinate de méthyle, les acides gras insaturés, la vitamine F, le rétinol, le tocophérol et leurs dérivés. 9. Suspension aqueuse (7), caractérisée en ce qu'elle comprend des microparticules (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. Suspension aqueuse (7) selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins une troisième substance active (8) choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et les substances actives dermatologiques à usage topique. 11. Composition cosmétique ou dermatologique à usage topique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins des microparticules (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 12. Composition cosmétique ou dermatologique à usage topique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une suspension aqueuse (7) selon la revendication 9 ou 10. 13. Procédé de fabrication de microparticules (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) on prépare une première solution, aqueuse, qui comprend au moins une première substance active (2) choisie dans le groupe constitué par les substances actives cosmétiques et les substances actives dermatologiques à usage topique et au moins une cyclodextrine (3), les quantités de la première substance active (2) et de la cyclodextrine (3) étantdéterminées de manière à ce que la première substance active (2) et la cyclodextrine (3) forment un complexe d'inclusion (1). b) On prépare une deuxième solution, organique, qui comprend au moins un solvant organique et au moins un polymère biocompatible, le solvant organique solubilisant le polymère biocompatible. c) On introduit la première solution aqueuse dans la deuxième solution organique et l'on soumet cet ensemble résultant de la réunion de ces deux solutions à une agitation de manière à obtenir une émulsion de sens phase aqueuse-dans-phase organique. d) On introduit cette émulsion obtenue à l'issue de l'étape c) dans une troisième solution, aqueuse, et l'on soumet cet ensemble résultant de la réunion de l'émulsion et de la troisième solution à une agitation de manière à obtenir une double émulsion de sens phase aqueuse-dans-phase organique-dans-phase aqueuse. e) On extrait le solvant organique par un co-solvant organique soluble dans l'eau. f) On évapore les solvants et co-solvants organiques, de manière à obtenir une suspension aqueuse (7) de microparticules (4) selon l'une q u elconque des revendications 1 à 8. g) Optionnellement, on récupère les microparticules (4) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.