Brevet FR3008408A1 — publié le 20150116

Nouveaux conjugués anticorps-médicament et leur utilisation en thérapie La présente invention concerne des nouveaux conjugués anticorps-médicament et leur utilisation en thérapie, notamment en thérapie anti-cancéreuse ou anti-inflammatoire. La présente invention concerne également des produits de synthèses utile comme linker, composés d'une tête de linker et d'un corps de linker. La présente invention concerne également un procédé de préparation des linkers et des conjugués anticorps-médicament. Un conjugué anticorps-médicament est une nouvelle forme de médicament, notamment utilisé comme anticancéreux ayant une action ciblée. L'anticorps thérapeutique se lie à un ou plusieurs types cellulaires en fonction de sa spécificité et libère dans les cellules, un agent cytotoxique. Un conjugué anticorps-médicament constitue un moyen de délivrance sélective d'un agent cytotoxique. Cette ingénierie permet donc de combiner la spécificité du ciblage par les anticorps avec de nouvelles fonctions effectrices puissantes par les agents qui leur sont conjugués. A ce jour, plus de 20 conjugués anticorps-médicaments sont en développement (Senter, P. D. et al. Annu. Rev. Med. 2013, 64, 15-29). La structure générale d'un conjugué anticorps-médicament est celle décrite sur la figure 1. Le produit liant l'anticorps et le médicament est appelé agent de liaison ou linker. Il peut être greffé sur l'anticorps via l'une au moins des huit cystéines formant les 4 ponts disulfure ou sur l'une au moins des huit lysines. Le nombre de molécules de médicaments greffées sur l'anticorps détermine un ratio appelé Drug-Antibody Ratio (DAR). Après fixation sur son antigène cible, l'anticorps est internalisé dans la cellule par endocytose médiée par des récepteurs. Les vésicules fusionnent avec des lysosomes où la molécule cytotoxique est libérée de l'anticorps via différents mécanismes. L'agent cytotoxique actif agit ensuite directement sur la cellule en induisant sa mort et parfois sur les cellules voisines par transport ou diffusion dans l'environnement. L'anticorps est donc utilisé comme vecteur et apporte l'agent cytotoxique dans la cellule. On entend par « agent cytotoxique », une molécule capable d'inhiber ou d'empêcher la fonction d'une cellule. L'agent cytotoxique fixé à l'anticorps est une prodrogue qui devient active dans la cellule tumorale après libération (Jaracz et al. 2005). L'activité de la molécule libre doit être suffisante pour tuer la cellule cancéreuse, même à faible concentration. Malgré leur succès grandissant, les conjugués anticorps-médicaments présentent un inconvénient notable, du fait qu'ils sont plus complexes et ont une structure hétérogène comparé à l'anticorps original correspondant. L'attachement d'un agent cytotoxique par l'intermédiaire d'un linker influence significativement la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'anticorps (PK-PD) et donc l'index thérapeutique. Les conjugués anticorps-médicaments ont préférentiellement un DAR moyen égal à 4 pour une activité optimale mais ce ratio peut varier de 1 à 13, sachant que pour un DAR il peut exister une population d'entités distinctes. Beaucoup de chercheurs travaillent sur cette hétérogénéité. Des essais visant à modifier la séquence de l'anticorps, par introduction d'acides aminés naturels ou non naturels, ont été menées (Mallet, W. et al. Nat. Biotechnol. 2008, 26, 925-932 et Schultz, P. G. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2012, 109, 16101-16106). Néanmoins, cette méthode présente un désavantage, celui de devoir être transposée pour chaque anticorps d'intérêt, ce qui nécessite un travail conséquent sur l'anticorps de départ. En conséquence, le problème technique qui se dégage de l'art antérieur réside dans le fait d'obtenir un moyen technologique permettant de greffer de manière contrôlée un agent cytotoxique sans modification de la séquence de l'anticorps d'intérêt, un moyen technologique adaptable à n'importe quel anticorps. L'un des aspects de l'invention est un produit de synthèse utile comme tête de linker. L'un des autres aspects de l'invention est un produit défini comme une tête de linker, lié à un élément L représentant un corps de linker. L'un des autres aspects de l'invention est un linker lié à un élément M défini comme un médicament cytotoxique. L'un des autres aspects de l'invention est un linker associé à un médicament cytotoxique et associé à une protéine, pouvant être notamment, un anticorps ou un fragment d'anticorps. La présente invention repose principalement sur un produit caractérisé en ce qu'il répond à la formule I choisie parmi les formules IB et IA : S-(CH2 \ (CH2)- X3-(CH2)-CO-W nz A-X1- X2 - C Fir S---ECH2) (IB) X--(CH2) \ ni A-X1- X2 -CFir X-ECF-12) 'ni CH2)-X3-(CH2)-CO-W nz n3 (IA) dans lesquelles : Xa X est un halogène, ou un nucléofuge, ou un groupe , ou un groupe Xa , lequel Xa est un halogène ou un nucléofuge. A représente ou bien un radical aryle ou cycloalkyle, lesdits radicaux aryles ou cycloalkyles étant carbocycliques ou hétérocycliques, ou bien A représente un groupe /CH- N- ou un groupe CHfCH2)- , un groupe / na Xi est un C=0 ou une simple liaison X2 est un groupe NH ou une simple liaison X3 est un oxygène ou une simple liaison s est égal à 1, 2 ou 3 r est égal à 0, 1 ou 2 étant entendu que la somme r+s est égale à 3 n1 est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3 , n2 est un entier égal à 1, 2 ou 3 et n3 est un entier égal à 1, 2 ou 3, W représente - un radical - OH, - un radical - L qui représente un corps de linker comportant une fonction réactive terminale, - un groupe fluorophore - FL utilisé en diagnostique ou analyse, impliquant une détection de fluorescence choisi de préférence parmi la rhodamine ou l'un de ses dérivés, de préférence la rhodamine B, l'isocyanate de fluorescéine (FITC), une Cy Dye choisi de préférence parmi Cy5, Cy5.5, Cy7, une Alexa fluor Dye choisie de préférence parmi Alexa Fluor 647, 700 ou 750, le Texas Red, l'allophycocyanin (APC) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, la phycoerythrin (PE) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, - un radical R* radioactif qui contient de préférence, soit un ligand bifonctionnel, éventuellement bimodal, choisi de préférence parmi les dérivés de DOTA, DTPA, C-DOTA, NODAGA, NETA, C-NETA, DEPA, C-DEPA, TETA, TE2A, HYNIC, DAT, MAMA ; soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs acycliques de la 10 liste constituée par EDTA, CyEDTA, EDTMP, DTPMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, DTPA-MA, DTPA-BA, BOPA ; soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs macrocycliques de la liste constituée par DOTA, TRITA, TETA, DOTA-MA, DO3A-HP, DOTMA, DOTApNB, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTMPE, F-DOTPME, DOTPP, DOTBzP, DOTA- 15 monoamide, p-NCS-DOTA, p-NCS-PADOTA, BAT, DO3TMP-Monoamide, p-NCS-TRITA, NOTA, CHX-A"-DTPA ; soit un chélateur bifontionnel de type cationique, anionique, neutre ou clivable ; soit un radionucléide choisi de préférence parmi 67cu, 64cu, 90y, 109pd, '''Ag, 149pm, '53 Sm, 166H o, 177Lu, 186Re, 188Re, 99mTo, 67Ga, 68Ga, '"In, 90y, 177 Lu, 186 Re, 188Re, 197Au, 198Au, 20 199Au, 105Rh, 165H0, 166H0, 161Tb, 149pm, 44 se, 47S-c, 70AS, 71AS, 72As, 73As, 74As, 76As, 77As, 212pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 117msn, 67Ga, 201T1, 1231, 1311, 160Gd, 148Nd, 89sr, 211 At, At un radical - L-M dans lequel, L a la signification précédente et M représente un médicament cytotoxique choisi parmi un agent chimiothérapeutique ou une toxine, P est une protéine comprenant au moins un pont di sulfure et t représente un entier de 1 à 15, 25 de préférence de 1 à 6 et 13 ainsi que les dérivés de la ou des fonctions acides carboxyliques tels que les sels, les esters ou les amides, de préférence l'amide formée avec le butanimide. Au sens de la présente invention, on entend par « nucléofuge », tout ion ou substituant ayant la capacité de se détacher d'une molécule. Le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique que peut représenter A est choisi de préférence parmi les radicaux phényle, naphtyle, pyridyle, thiazolyle, imidazolyle, indolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, pyrazoyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, thiényle, quinolinyle, pyrazinyle, pyrrolyle, isothiazolyle, et qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1 à C6, alcoxy en Ci à C6, halogéno, amino ou oxo, le radical préféré est le dioxo-pyrrolyle. Le radical cycloalkyle carbocyclique ou hétérocyclique que peut représenter A est choisi de préférence parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle ou un cycloalkyle hétérocyclique qui peut être monocyclique or condensé par exemple pyrrolidinyle, piperidinyle, piperazinyle, morpholinyle, or thiazinyle. L'atome d'halogène est choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode, de préférence l'iode. Les sels sont choisis dans le groupe comprenant les sels alcalins, notamment de sodium ou de potassium, les sels de lithium, de magnésium, calcium et baryum, les sels d'ammonium, les sels d'amines, les sels d'aminoalcools tels la triéthanolamine ou la monoéthanolamine. Les esters d'acide carboxylique sont formés de préférence avec les alkyls linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence le tert-butyle. Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, le produit répondant à la formule (I) est composé d'un élément X représenté par un halogène et d'un élément A représenté par un radical aryle, ou d'un élément X représenté par un halogène et d'un élément A représenté par un cycloalkyle, ou d'un élément X représenté par un halogène et d'un élément A représenté \ /CH CH- par un groupe , ou d'un élément X représenté par un halogène et d'un élément A \ ',I- représenté par un groupe / , ou d'un élément X représenté par un halogène et d'un élément A représenté par un groupe \ ou d'un élément X représenté par un CH-(CI-12)- / na / nucléofuge et d'un élément A représenté par un radical aryle, ou d'un élément X représenté par un nucléofuge et d'un élément A représenté par un cycloalkyle, ou d'un élément X \ /CH - représenté par un nucléofuge et d'un élément A représenté par un groupe , ou d'un \ élément X représenté par un nucléofuge et d'un élément A représenté par un groupe /N-ou d'un élément X représenté par un nucléofuge et d'un élément A représenté par un groupe \Xa cHfcH2+ 0,/ / na 'ss/ , ou d'un élément X représenté par un groupe et d'un élément A ,s,0,/ Xa représenté par un radical aryle, ou d'un élément X représenté par un groupe s et d'un élément A représenté par un cycloalkyle, ou d'un élément X représenté par un groupe Xa et d'un élément A représenté par un groupe \ /CH- , ou d'un élément X ,s,0,/ Xa \ ,s,0,/ N--- représenté par un groupe s et d'un élément A représenté par un groupe / Xa -ss. ou d'un élément X représenté par un groupe s et d'un élément A représenté par na ,ou encore d'un élément X représenté par un groupe CH-(CI-12)- /' Xa s.s7___/ un groupe et d'un élément A représenté par un radical aryle, ou d'un élément X représenté par un groupe Xa et d'un élément A représenté par un cycloalkyle, ou d'un élément X représenté Xa par un groupe et d'un élément A représenté par un groupe /CH , ou d'un Xa élément X représenté par un groupe et d'un élément A représenté par un Xa N/ groupe , ou d'un élément X représenté par un groupe et d'un élément A CHfCH2)- na représenté par un groupe Xi étant un C=0 ou une simple liaison X2 étant un groupe NH ou une simple liaison X3 étant un oxygène ou une simple liaison s est égal à 1, 2 ou 3 r étant égal à 0, 1 ou 2 étant entendu que la somme r+s est égale à 3 n1 est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3 , n2 est un entier égal à 1, 2 ou 3 et n3 est un entier égal à 1, 2 ou 3, W représente - un radical - OH, - un radical - L qui représente un corps de linker comportant une fonction réactive terminale, - un groupe fluorophore - FL utilisé en diagnostique ou analyse, impliquant une détection de fluorescence choisi de préférence parmi la rhodamine ou l'un de ses dérivés, de préférence la rhodamine B, l'isocyanate de fluorescéine (FITC), une Cy Dye choisi de préférence parmi Cy5, Cy5.5, Cy7, une Alexa fluor Dye choisie de préférence parmi Alexa Fluor 647, 700 ou 750, le Texas Red, l'allophycocyanin (APC) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, la phycoerythrin (PE) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, - un radical R* radioactif qui contient de préférence, soit un ligand bifonctionnel, éventuellement bimodal, choisi de préférence parmi les dérivés de DOTA, DTPA, C-DOTA, NODAGA, NETA, C-NETA, DEPA, C-DEPA, TETA, TE2A, HYNIC, DAT, MAMA ; soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs acycliques de la liste constituée par EDTA, CyEDTA, EDTMP, DTPMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, 15 DTPA-MA, DTPA-BA, BOPA ; soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs macrocycliques de la liste constituée par DOTA, TRITA, TETA, DOTA-MA, DO3A-HP, DOTMA, DOTApNB, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTMPE, F-DOTPME, DOTPP, DOTBzP, DOTAmonoamide, p-NCS-DOTA, p-NCS-PADOTA, BAT, DO3TMP-Monoamide, p-NCS-TRITA, 20 NOTA, CHX-A"-DTPA ; soit un chélateur bifontionnel de type cationique, anionique, neutre ou clivable ; soit un radionucléide choisi de préférence parmi 67cu, 64cu, 90y, 109pd, '''Ag, 149pm, '53 Sm, 166H o, 177Lu, 186Re, 188Re, 99mTo, 67Ga, 68Ga, '"In, 90y, 177 Lu, 186 Re, 188Re, 197Au, 198Au, 199Au, io5Rh, 165H0, 166H0, 161Tb, 149pm, 44se, , 47-c S 70AS, 71AS, 72As, 73As, 74As, 76As, 77As, 25 212pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 117msn, 67 Ga, 201 1 1231 1311 160Gd, 148Nd, At 89sr, 211 At, un radical - L-M dans lequel, L a la signification précédente et M représente un médicament cytotoxique choisi parmi un agent chimiothérapeutique ou une toxine, P est une protéine comprenant au moins un pont di sulfure et t représente un entier de 1 à 15, de préférence de 1 à 6 et 13 ainsi que les dérivés de la ou des fonctions acides carboxyliques tels que les sels, les esters ou les amides de préférence l'amide formée avec le butanimide. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) ci-dessous, présente en son extrémité un groupe répondant à la formule ci-dessous: X-( CH2) \ A-X1- X2- / H2) lequel est choisi parmi les radicaux : ni ou T X Z HNt Het = hétérocycle ou hétéroaryle ou aryle; OU OU et en ce que le groupe : S (CH2) \ ni A-X1- X2- \ / CI-12) ni est choisi parmi les radicaux : ou p T )-Z N Het = hétérocycle ou hétéroaryle ou aryle; CA = cycloalkyle radicaux dans lesquels X est un halogène ou un nucléofuge, dans la triade d'atomes (T,Y,Z) 5 chacun de ces atomes représente indépendamment des deux autres atomes, un atome de carbone ou d'azote et Het représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique ou un radical cycloalkyle hétérocyclique et CA représente un radical cycloalkyle. OU Les trois atomes T, Y et Z peuvent correspondent à la triade d'atomes (C,C,C) ou (N,C,C) ou (C,N,C) ou (C,C,N) ou (C,N,N) ou (N,C,N) ou (N,N,C) ou (N,N,N), de préférence (C,C,C) et (N,C,C) Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, le produit caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I), choisi parmi les formules IA et D3, comprend un groupe - CHr (cH2 ) x3 ( cH2 covv qui peut être représenté par un radical - (CH2)5-CO2H. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le produit répondant à la formule générale (I) constituée des formules Ta et IB dans lesquelles W correspond à un élément L, de façon à réponde à la formule générale IA1 ci-dessous : nz n3 ni X4CH2) \ / ni X-(C{-12) CH2)-X3-(CH2)-00 (IA1) Ou IB1 : S-( C H2' A-Xi- X2- CHr S-(-0H2) ni CH2)-X3-(CH2)-00- L nz n3 dans lesquelles : X est un halogène, ou un nucléofuge, ou un groupe 's , ou un groupe Xa A représente ou bien un radical aryle ou cycloalkyle, lesdits radicaux aryles ou cycloalkyles étant carbocycliques ou hétérocycliques, ou bien A représente un groupe /CH- N- ou un groupe CHfCH2)- , un groupe / na Xi est un C=0 ou une simple liaison X2 est un groupe NH ou une simple liaison X3 est un oxygène ou une simple liaison s est égal à 1, 2 ou 3 r est égal à 0, 1 ou 2 étant entendu que la somme r+s est égale à 3 n1 est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3 , n2 est un entier égal à 1, 2 ou 3 et n3 est un entier égal à 1, 2 ou 3 ainsi que les dérivés de la ou des fonctions acides carboxyliques tels que les sels, les esters ou les amides de préférence l'amide formée avec le butanimide. L représente un corps de linker comportant une fonction réactive terminale ; P est une protéine comprenant au moins un pont di sulfure, et t représente un entier de 1 à 15, de préférence de 1 à 6 et 13. Au sens de la présente invention, on entend par « fonction réactive terminale », tout atome ou groupe d'atomes permettant un ou plusieurs assemblages moléculaires par chimie organique classique ou chimie combinatoire. Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le produit selon l'invention comprend un corps de linker L répondant à la formule générale III, Ma ou Illb ci-dessous : - K- (111a) dans X (111b) ou A-K lesquelles K représente un radical (m) n5 représentant une succession de n5 acides aminés identiques ou différents, naturels ou non naturels ou K représente un site de clivage reconnue 5 par une enzyme ou K représente un radical hydrazino éventuellement couplé au radical (M) n5, soit K représente un groupe saccharide choisi de préférence parmi à un acide bêtaglucuronique ou un bêta-D-galactose ou un beta-D-glucose ou un alpha-D-mannose ou un Nacétyl-D-glucosaminyle ou un N-acétyl-D-galactosaminyle, un D-glucuronyle, un L- 10 iduronyle, un D-glucopyranosyle, un D-galactopyranosyle, un D-mannopyranosyle ou Lfuc opyrano syl e. X représente un hydrogène ou un groupement NO2, A représente de préférence un atome d'hydrogène, 0 Y représente un enchaînement H ou une simple liaison ou un bras-espaceur 15 chimique choisi de préférence dans le groupe formé par les radicaux alkyle linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 30 atomes de carbone éventuellement interrompus par un ou plusieurs atomes d'oxygène de soufre ou d'azote, comme par exemple un polyéthylène glycol. Z représente un groupe partant, et n5 représente un entier de 1 à 6. Le groupe partant Z peut être choisi dans le groupe comprenant le para nitro ou para cyano phényloxy. De préférence, le groupe partant Z est l'un des radicaux : NO2 OU ou un atome de chlore. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le produit répondant à la formule générale III, ou Ma ou Illb comprend le radical ( m)n5, lequel est tel que n est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, et AA est un couple d'acides aminés, lesdits acides aminés étant choisi dans le groupe constitué de : une valine, une citrulline, une phénylalanine, une lysine, un acide aspartique, une méthionine, une asparagine, une proline, une isoleucine, une alanine, une arginine, une glycine ou un acide glutamique. Dans un mode de réalisation préféré, n5 est égal à 2 ou 3, de préférence 2 et ( m) n5 est un couple d'acides aminés choisi parmi : une valine et une citrulline, ou une phénylalanine et une lysine, ou une valine et une alanine, ou une valine et un acide aspartique, ou une lysine et une méthionine, ou une lysine et une asparagine, ou une proline et une isoleucine, ou une proline et une lysine, ou une lysine et une méthionine, ou une lysine et une asparagine, ou une valine et une lysine, ou une alanine et une lysine, ou une phénylalanine et une lysine, ou deux phénylalanine et une lysine, ou une alanine, ou une phénylalanine et une lysine, ou deux arginines, ou une lysine et une arginine, ou un acide glutamique, ou une glycine et une arginine, ou deux glycines et une arginine. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, le produit répondant à la formule III, ou Ma, ou Illb, comprend un élément K qui représente un site de clivage par une enzyme choisie parmi les enzymes de type cathepsine B, cathepsine C, cathepsine D, les enzymes choisies parmi la plasmine, une protéase lysosomale, une enzyme lysosomale, ou l'urokinase plasminogen activator (uPA). K peut aussi représenter un site de reconnaissance de clivage par une enzyme de type métalloprotéinase matricielle (MMP). Dans ce cas, l'enzyme type métalloprotéinase matricielle (MMP) est choisie de préférence parmi les collagénases 1, 2 et 3 (MMP-1, MMP8, MMP-13), les gélatinases A et B (MMP-2 et MMP-9), les stromélysines 1 et 2 (MMP-3 et MMP-10), les matrilysines 1, 2 et 3 (MMP-7, MMP-26, MMP-11), l'émastase élastase des macrophages (MMP-12), les MMP membranaires (MMP-14, MMP-15, MMP-16 MMP-17, MMP-24 et MMP-25), l'énamélysine (MMP-20), la CA-MMP (MMP-23), l'épilysine (MMP-18) et la PSMA. K peut également représenter un site de reconnaissance de clivage par une estérase, une carboxylestérase, les alkalines phosphatases, les protéases, les peptidases, les cathepsines, la glucosidase, la galactosidase, la 13-D-galactosidase, l'induronidase, la 13-glucuronidase, la mannosidase, la N-acétyl-D-glucosaminidase ou par la N-acétyl-D-galactosaminidase. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « site de clivage », la position où a lieu la coupure de la chaîne peptidique par une enzyme, par exemple le site Valine-Citrulline, les sites de clivage K ci-dessus ou la position où a lieu la reconnaissance enzymatique. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit répond à la formule générale IA2 t X-(CH2) \ ni X-CH2) / A- Xi- X2-CHr ni \ CH2)- X3-(C H2)- CO - LM] - - n2 n3 s (1A2) Ou à la formule 1B2 _ s-(cH2 / \ ) ni A-X1-X2-CHr / S-(-CH2) - ni P t (i-B2) - - s - CH2)-X3-(CH2)-00 -L-M 1 112 I-13 - xa , 0/ . , dans lesquelles X est un halogène, ou un nucléofuge, ou un groupe , ou un X a groupe ' A représente ou bien un radical aryle ou cycloalkyle, lesdits radicaux aryles ou cycloalkyles étant carbocycliques ou hétérocycliques, ou bien A représente \ cHfCH2)- / na \ \ - /CH- / un groupe , un groupe ou un groupe Xi est un C=0 ou une simple liaison X2 est un groupe NH ou une simple liaison X3 est un oxygène ou une simple liaison s est égal à 1, 2 ou 3 r est égal à 0, 1 ou 2 étant entendu que la somme r+s est égale à 3 ni est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3 , n2 est un entier égal à 1, 2 ou 3 et n3 est un entier égal à 1, 2 ou 3 ainsi que les dérivés de la ou des fonctions acides carboxyliques tels que les sels, les esters ou les amides de préférence l'amide formée avec le butanimide. et L représente un corps de linker comportant une fonction réactive terminale, P est une protéine comprenant au moins un pont di sulfure, t représente un entier de 1 à 15, de préférence de 1 à 6 et 13. M est un médicament cytotoxique choisi parmi un agent chimiothérapeutique ou une toxine. Au sens de la présente demande, on entend par « médicament cytotoxique », toute molécule naturelle ou de synthèse, capable d'inhiber ou d'empêcher la fonction des cellules. On entend également par « cytotoxique », la propriété qu'un agent chimique ou biologique, d'altérer des cellules, éventuellement jusqu'à les détruire. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le médicament M est un médicament choisi parmi tout composé ayant obtenu une AMM et qui est utilisé en thérapie anticancéreuse ou anti-inflammatoire, toute molécule en cours d'évaluation clinique en thérapie anti-cancéreuse ou anti-inflammatoire. Le médicament M sera choisi par exemple parmi le paclitaxel (Taxole) ou le docetaxel (Taxotèree) ou l'un de ses dérivés, le topotecan, le bortezomib, la daunorubicine, les analogues de daunorubicine, la vincristine, la mitomycine C, l'acide rétinoïque, le méthotrexate. Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le médicament est M est sélectionné dans le groupe constitué de la duocarmycine et ses analogues, les dolastatines, la combretastatine, la calichéamicine, la N-acétyl-y-calichéamycine (CMC), un dérivé de calichéamycine, la maytansine et ses analogues, DM-I, l'auristatine E, l'auristatine EB (AEB), l'auristatine EFP (AEFP), la monométhyle d' auristatine E (MMAE), la monométhyle d'auristatine F (MMAF), la tubulysine, le disorazole, les epothilones, l'echinomycine, l'estramustine, la cemadotine, l'eleutherobine, la methopterine, l'actinomycine, la mitomycin A, la camptothécine, un dérivé de la camptothécine, le SN38, la maytansine, un dérivé de type maytansinoïde, le DM1, le DM4, le TK1, l'amanitin, une pyrrolobenzodiazépine, un dimère de pyrrolobenzodiazépine, un intercalant de l'ADN, un inhibiteur d'histone deacetylase, ou un inhibiteur de tyrosine kinase. Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le médicament M est sélectionné parmi l'exotoxine de pseudomonas (PE), la deBouganin, la Bouganin, la toxine diphtérique (DT) et la ricine. Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le produit selon l'invention répond à la formule IB2 ci-dessous : s-(cH2 \ A -Xi-X2-CHr S-E CH2) ni CH2)-X3-(CH2)-00 -L-M n2 n3 (IB2) dans laquelle : Xa Xa X est un halogène, ou un nucléofuge, ou un groupe 's , ou un groupe A représente ou bien un radical aryle ou cycloalkyle, lesdits radicaux aryles ou cycloalkyles étant carbocycliques ou hétérocycliques, ou bien A représente /CH- /N CHfCH2)- na un groupe , un groupe ou un groupe X1 est un C=0 ou une simple liaison X2 est un groupe NH ou une simple liaison X3 est un oxygène ou une simple liaison s est égal à 1, 2 ou 3 r est égal à 0, 1 ou 2 étant entendu que la somme r+s est égale à 3 n1 est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3 , n2 est un entier égal à 1, 2 ou 3 et n3 est un entier égal à 1, 2 ou 3 ainsi que les dérivés de la ou des fonctions acides carboxyliques tels que les sels, les esters ou les amides de préférence l'amide formée avec le butanimide. L représente un corps de linker comportant une fonction réactive terminale, M est un médicament cytotoxique ou une toxine, P est une protéine comprenant au moins un pont di sulfure, et t représente un entier, de préférence de 1 à 6 et 13. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la protéine P comprenant au moins un pont disulfure est sélectionnée parmi un agoniste ou un antagoniste, un anticorps ou un fragment d'anticorps, une protéine de fusion comportant un anticorps ou un fragment d'anticorps, une albumine ou un peptide. On entend par « agoniste », toute molécule qui en se liant spécifiquement à un récepteur cellulaire donné, déclenche les mêmes effets que le ligand naturel. On entend par « antagoniste », toute molécule qui en se liant spécifiquement à un récepteur cellulaire donné, peut ainsi bloquer l'action du ligand endogène en s'opposant à la liaison du ligand à son récepteur. On entend par « anticorps », également couramment appelé « immunoglobuline », un hétérotétramère constitué de deux chaînes lourdes d'environ 50-70 kDa chacune (dites les chaînes H pour Heavy) et de deux chaînes légères d'environ 25 kDa chacune (dites les chaînes L pour Light), liées entre elles par des ponts disulfures intra et intercaténaires. Chaque chaîne est constituée, en position N-terminale, d'une région ou domaine variable, dit VL pour la chaîne légère, VH pour la chaîne lourde, et en position C-terminale, d'une région constante, constitué d'un seul domaine dit CL pour la chaîne légère et de trois ou quatre domaines nommés CH1, CH2, CH3, CH4, pour la chaîne lourde. On entend par « fragment d'anticorps », toute partie d'une immunoglobuline obtenue par digestion enzymatique ou obtenue par bioproduction. L'anticorps selon la présente invention peut-être un anticorps monoclonal chimérique, humanisé ou humain, monospécifique ou bispécifique. Par « anticorps chimérique », on entend un anticorps dont les séquences des régions variables des chaînes légères et des chaînes lourdes appartiennent à une espèce différente de celle des séquences de régions constantes des chaînes légères et des chaînes lourdes. Aux fins de l'invention, les séquences des régions variables des chaînes lourdes et légères sont préférentiellement d'origine murine tandis que les séquences des régions constantes des chaînes lourdes et légères appartiennent à une espèce non-murine. A cet égard, pour les régions constantes, toutes les espèces de mammifères non-murins sont susceptibles d'être utilisées, et en particulier l'homme, le singe, les suidés, les bovidés, les équidés, les félidés, les canidés ou encore les oiseaux, cette liste n'étant pas exhaustive. De façon préférée, les anticorps chimériques selon l'invention contiennent des séquences de régions constantes des chaînes lourdes et légères d'origine humaine et les séquences de régions variables des chaînes lourdes et légères d'origine murine. Par « anticorps humanisé », on entend un anticorps dont tout ou partie des séquences des régions impliquées dans la reconnaissance de l'antigène (les régions hypervariables ou CDR : Complementarity Determining Region) et parfois certains acides aminés des régions FR (régions Framework)) sont d'origine non-humaine tandis que les séquences des régions constantes et des régions variables non-impliquées dans la reconnaissance de l'antigène sont d'origine humaine. Par «anticorps humain», on entend un anticorps contenant uniquement des séquences humaines, aussi bien pour les régions variables et constantes des chaînes légères que pour les régions variables et constantes des chaînes lourdes. Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la protéine P peut être un fragment d'anticorps. Ce fragment d'anticorps est sélectionné parmi le groupe constitué de : Fab, F(ab)'2, Fc, F'c, pFc', ScFv, Fv, Fd, Fabc, diabody, minibody, ScFv-Fc ou ScFv-Fv. La digestion enzymatique des immunoglobulines par la papaïne génère deux fragments identiques, qu'on appelle les fragments Fab (Fragment antigen binding), et un fragment Fc (Fragment cristallisable). La digestion enzymatique des immunoglobulines par la pepsine génère un fragment F(ab')2 et un fragment Fc scindé en plusieurs peptides. F(ab')2 est formé de deux fragments Fab' liés par des ponts disulfures intercaténaires. Les parties Fab sont constituées des régions variables et des domaines CH1 et CL, tandis que la région Fc est constituée des deux domaines globulaires CH2 et CH3 (et CH4 quand il est présent). Le fragment Fab' est constitué de la région Fab et d'une région charnière. Fab'-SH fait référence à un fragment Fab' dans lequel le résidu cystéine de la région charnière porte un groupe thiol libre (Carter et al., Nature BioTechnology 10:163-167 (1992)).Le fragment Fv est composé des domaines VH et VL liés par des ponts disulfures. C'est le plus petit fragment conservant l'activité de liaison à l'antigène. Le fragment Fd est formé des domaines VH et CH1. Les fragments « F'c », « pFc' », et « Fabc » sont définis dans les figures 5A à 5C. Le scFv (single chain Fragment variable) est un fragment issu de l'ingénierie des protéines qui est constitué uniquement des domaines variables VH et VL. La structure est stabilisée par un court bras peptidique flexible, appelé linker, qui est placé entre les deux domaines. Le fragment ScFv peut être lié à un fragment Fc pour donner un ScFv-Fc ou un fragment Fv pour donner un ScFv-Fv. Si on réduit la taille du peptide de liaison, de nouvelles contraintes stériques apparaissent entre les scFv, les domaines VH et VL ne peuvent plus s'associer en une structure fonctionnelle et on obtient des structures multimériques (dimérique : « diabody », trimérique : « triabody » et tétramérique : « tétrabody »). Dans le cadre de la présente invention, les diabody peuvent être utilisés. Ils peuvent avoir des valences et des spécificités multiples. Le terme « valent » dénote la présence d'un nombre déterminé de sites de liaison à l'antigène dans une molécule d'anticorps. Le terme « spécifique » fait référence aux types différents d'antigènes pouvant se lier sur le même anticorps. Ainsi, dans la présente invention, on entend par « diabody » un dimère de scFv, ledit diabody étant bivalent, mono ou bispécifique selon qu'il fixe deux antigènes identiques ou différents. 15 Les fragments Fab, Fv et scFv sont monovalents et monospécifiques. On entend par « minibody », un fragment composé d'une chaine légère, d'une chaine lourde lié à un groupement CH3. Dans le cadre de la présente invention, l'anticorps ou le fragment d'anticorps est dirigé contre un antigène de tumeur ou d'inflammation. 20 Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, l'anticorps ou le fragment d'anticorps est dirigé contre l'un des antigènes du cluster de différentiation (CD), dont le numéro d'identification varie entre le CD1a et le CD363 ; dans cette liste, les CD suivants sont préférés : CD1a, CD363, CD3, CD4, CD13, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD30, CD31, CD33, CD34, CD37, CD39, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD66e, CD70, CD72, 25 CD73, CD74, CD79, CD79b, CD80, CD86, CD117, CD138, CD194, CD205, CD227 ou CD248. L'anticorps ou le fragment d'anticorps peut également être dirigé contre l'un des antigènes choisis dans la liste formée par les suivants : CA125, G250, GD2, HLA-DRI3, MUC1, VEGF, VEGFA, VEGF-R1/2, TRAIL-R2 (DR5), EpCAM, GPIIb, GPIIIa, TNF alpha, TNFR, TNT, Lewis Y, EGFR, HER-2, HER-3, HER-3 MM-111, HER-4, homodimère ou hétérodimère entre des membres de la famille erbbn (n entre 1 et 4), AXL, Protéine F, IgE- Fc, VEGF-A, intégrine a4, intégrine a4I37, intégrine aV, C5, IL-6R, IL-6Ra, IL12, IL15, IL18, IL23, IL-1I3, IL-1, TPO-R, GPNMB, PSMA, PSA, PAP, PSM, intégrine av, Cripto, TACSTD2 (TROP2 ou EGP1), CEA, Folate receptor 1, Mucin 16, Endothelin Receptor ETB, STEAP1, SLC44A4 (AGS-5), Nectin 4, AGS-16, Guanylyl cyclase C, Mucin 1, EGFRvIII, Mesothelin, IL2R, A33, Can, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, TGFI3, TGFI3R, FGF, FGF8b, FGFR, PDGF, PDGFR, PDGFRa, PDGFRI3, Ang1, Ang-2, intégrine, avI33, avI35, a3I31, a6134, a2131, anti-intégrine a4, RANK-L, BLyS, c-MET, DR, DR10, TCRaI3, ICOS, CTLA-4, CAIX (MN), EphA2, CA6, CA6 de l'ovaire, CA6 cervical, CA6 du sein, angiopoiétine-2, Cripto, ENPP3, Mesothelin, FOLR1, Nectin-4, TIM- 1, Muc-16, Tissue Factor, LIV-1, GM2, a 5 integrin, TLR-7, PD-1, AFP, CA125 (MUC16), Sialyl LewisY, CAMPATH-1, HLA-DR, anti-idiotype, carcinoembryonic antigen (CEA), TAG-72, Folate-binding protein, A33, G250, gangliosides (incluant GD2, GD3, GM2), LeY, collagen 4 (collagen IV), collagen 18 (collagen XVIII), SC6, CA-125, CA19-9, p185HER2, de2-7 EGFR, Fibroblast activation protein (FAP), Tenascin, metalloproteinases, Endosialin, Carbonic anhydrase, Galectin 9, Aldolase A, eIFy4, Tyrosinase, Galectin 4, HERKV-K10, p53, NY-LU-12, Restin, NY-CO-38, MAGE-1, MAGE-4a, SSX2, NY-ESO-1, SCP-1, HGFR, PTK 7, CCK-4, PDGFR, PTP-LAR, CDCP1, CADM1, IGSF4, Lu, BCAM, CEACAM6, JAM-A, PTGFRN (CD9P-1), MCAM, MUC18, MCP, EMMPRIN, TfR, TRAILR2, ClqR, hTERT, Survivin, MDM2, CYP1B1, Melan-A, MART-1, MART-2, Melanosomal proteins, gp100, neo-PAP, CDC27, MAGEs, WT1, M1JM-1, M1JM-2, MUM-3, BRAF, TPI, fibronectin, K-ras, I3-catenin, CDK4, caspase-8, pl4ARF, pl6INK4a, TGFPRII, bcr-abl, SYT-SSX, TRP-1, TRP-2, GnT-V, tyrosinase, FGF5, TEL-AML1, Proteinase 3, HER2/neu, AFP, MUC-1, EBV-EBNA, HTLV-1 tax, HPV16-E7, mutated HLA-A2, HAL SART3, GnT-V, CEACAM5, AGS-16, GPNMB, ESAT-6, RANK, CanAg, fibrin, TF, 5 PRAME, CA19-9, CA50, CA125, CA195, CAM17.1/WGA, AFP, I32-MG, DU-PAN2, HE4, b-2 microglobulin, transferrin, transthyretin, ApoAl, TROP-2, CTLA-4, GITR, PD-1, PD-L1, c-KIT, CD11b-CD18 integrin heterodimer, DNA/Histon Hl, Folate, EpCAM, Tenascin-c, ECM (proteoglycan ou fibronectin), fibrinogen, SV40 large T antigen, SC6-Ag, SC-Ag, DR4 (death receptor 4), DR5, ESA, mucin, hPAM4, hRS7, HLA-DR, CCR4, MTX1, MTX2, 10 PECAM, thrombomoduline. L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formules I, caractérisés en ce que, si désiré, l'on fait agir un produit de formule IA3 X4CH2) \/ni A- Xi- X2-CF-Ir X-(C{-12) CH2)- X3-(CH2)-CO2H n2 n3 ni (IA3) ainsi que les dérivés de la ou des fonctions acides carboxyliques tels que les sels, les esters ou 15 les amides de préférence l'amide formée avec le butanimide, formule IA3 dans laquelle : Xa Xa X est un halogène, ou un nucléofuge, ou un groupe , ou un groupe A représente ou bien un radical aryle ou cycloalkyle, lesdits radicaux aryles ou cycloalkyles étant carbocycliques ou hétérocycliques, 20 ou bien A représente un groupe /CH- N- ou un groupe CHfCH2)- , un groupe / na X1 est un C=0 ou une simple liaison X2 est un groupe NH ou une simple liaison X3 est un oxygène ou une simple liaison s est égal à 1, 2 ou 3 r est égal à 0, 1 ou 2 étant entendu que la somme r+s est égale à 3 n1 est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3 , n2 est un entier égal à 1, 2 ou 3 et n3 est un entier égal à 1, 2 ou 3, avec un produit de formule H2N - L, dans laquelle L représente un corps de linker comportant une fonction réactive terminale, pour obtenir un produit de formule IA1 : X4CH2) \ A- Xi-X2-CF-Ir X-(C{-12) ni CH2)-X3-(CH2)-00 n2 n3 (IA1) produit de formule IA1 que, si désiré, l'on fait réagir avec un produit de formule : H2N - M , dans laquelle M représente un médicament cytotoxique choisi parmi un agent chimiothérapeutique ou une toxine, pour obtenir un produit de formule 1A2: X-(CH2) \ ni A-X1-X2-CHr X-CH2) ni CH2)- X3-(CH2)-00 - L- M n2 n3 (1A2) ou produit de formule IA3 que, si désiré, l'on fait agir avec un reste d'un radical fluorescent - FL pour obtenir un produit de formule (1A4) x-(CH2) CH2)-x3-(CH2)-CO-F1 X-( CH2) n2 n3 ni (1A4) ou produit de formule IA3 que, si désiré, l'on fait agir avec un reste d'un radical radioactif - 5 R* pour obtenir un produit de formule (IA5) X4CH2) ni A-X1-X2-CFir X-( CH2) ni (IA5) Les produits de formules IA1 à IA5 correspondant aux produits de formule IA que, si désiré, l'on fait réagir avec un produit de formule P, P étant une protéine comprenant au moins un 10 pont disulfure et t représente un entier de 1 à 15, de préférence de 1 à 6 et 13, pour obtenir un produit de formule (IB) : S-(CH2 \-) A-X1-X2-CI-Ir S-CH2) ni dans laquelle W représente un radical - OH, C F-12)- X3-(C F-12)- CO- \AI n2 - un radical - L qui représente un corps de linker comportant une fonction réactive terminale, - un groupe fluorophore - FL utilisé en diagnostique ou analyse, impliquant une détection de fluorescence choisi de préférence parmi la rhodamine ou l'un de ses dérivés, de préférence la rhodamine B, l'isocyanate de fluorescéine (FITC), une Cy Dye choisi de préférence parmi Cy5, Cy5.5, Cy7, une Alexa fluor Dye choisie de préférence parmi Alexa Fluor 647, 700 ou 750, le Texas Red, l'allophycocyanin (APC) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, la phycoerythrin (PE) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, - un radical R* radioactif qui contient de préférence soit un ligand bifonctionnel, éventuellement bimodal, choisi de préférence parmi les dérivés de DOTA, DTPA, C-DOTA, NODAGA, NETA, C-NETA, DEPA, C-DEPA, TETA, TE2A, HYNIC, DAT, MAMA, soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs acycliques de la liste constituée par EDTA, CyEDTA, EDTMP, DTPMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, DTPA-MA, DTPA-BA, BOPA, soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs macrocycliques de la liste constituée par DOTA, TRITA, TETA, DOTA-MA, DO3A- HP, DOTMA, DOTA-pNB, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTMPE, F-DOTPME, DOTPP, DOTBzP, DOTA-monoamide, p-NCS-DOTA, p-NCS-PADOTA, BAT, DO3TMP-Monoamide, p-NCS-TRITA, NOTA, CHX-A"-DTPA, soit un chélateur bifontionnel de type cationique, anionique, neutre ou clivable, soit un radionucléide choisi de préférence parmi 67cu, 64cu, 90y, 109pd, '"Ag, 149pm, '53 Sm, 166H0, 177 Lu, 186 Re, 188-K e, 99mTc, 67Ga, 68Ga, "In, 90y, 177Lu, 186Re, 188Re, "7Au, 198Au, 199Au, 105Rh, 165H0, 166H0, 161Tb, 149pm, 44se, 47 -c, S 70AS, 71AS, 72AS, 73As, 74As, 76As, 77As, 212pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 117msn, 67Ga, 201T1, 1231, 1311, 160Gd, 148Nd, 89sr, 211At, un radical - L-M dans lequel, L a la signification précédente et M représente un médicament cytotoxique choisi parmi un agent chimiothérapeutique ou une toxine. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, les produits de formule IA1 à IA5 du procédé de préparation selon l'invention sont attachés à la protéine P sur un au moins de ses ponts disulfure par une réaction de substitution nucléophile, typiquement dans un tampon phosphate, en présence de TCEP. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, les produits de formule IB et notamment les produits de formule 1B2 sont utilisés dans le traitement d'une tumeur notamment le cancer colorectal, l'hépatocarcinome, un cancer du poumon, le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer colorectal, le cancer colorectal K-RAS muté, un cancer du sein, le cancer du sein triple-négatif, le cancer du sein métastatique, le cancer du foie, le cancer tête et cou, la maladie de Castleman, le cancer de la thyroïde, le médulloblastome, le glioblastome multiforme, le gliome, le sarcome, l'astrocytome anaplastique, le cancer du rein, le cancer de l'estomac, l'ascite maligne, le cancer de la prostate (métastatique ou non), les tumeurs solides, la leucémie aiguë myéloïde, la leucémie lymphocytaire chronique, le mélanome, le myélome, le myélome multiple, les lymphomes, le lymphome du manteau, le lymphome hodgkinien, le lymphome non-hodgkinien, le lymphome folliculaire. Dans un autre mode particulier de réalisation de l'invention, les produits de formule IB et notamment les produits de formule 1B2 sont utilisés dans le traitement d'une maladie inflammatoire ou auto-immune notamment le rejet de greffe, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, le psoriasis, la sclérose en plaques, les syndromes périodiques associés à la cryopyrine, le purpura thrombopénique. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les produits de formule I, constituée par les formules IA : X-( CI-12) / ni X-(CH2) 'ni CH2)- X3-(CH2)-00 - n2 n3 (IA) et IB : S4CH2) CH2)-X3-(CH2)-CO-VV1 n2 / ni A- Xi- X2-CFir \s+H2) ' dans lesquelles : Xa Xa X est un halogène, ou un nucléofuge, ou un groupe 's , ou un groupe A représente ou bien un radical aryle ou cycloalkyle, lesdits radicaux aryles ou cycloalkyles étant carbocycliques ou hétérocycliques, ou bien A représente un groupe /CH- N- ou un groupe cHfCH2)- , un groupe / na Xi est un C=0 ou une simple liaison X2 est un groupe NH ou une simple liaison X3 est un oxygène ou une simple liaison s est égal à 1, 2 ou 3 r est égal à 0, 1 ou 2 étant entendu que la somme r+s est égale à 3 n1 est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3 n2 est un entier égal à 1, 2 ou 3 et n3 est un entier égal à 1, 2 ou 3, W représente - un radical - OH, - un radical - L qui représente un corps de linker comportant une fonction réactive terminale, - un groupe fluorophore - FL utilisé en diagnostique ou analyse, impliquant une détection de fluorescence choisi de préférence parmi la rhodamine ou l'un de ses dérivés, de préférence la rhodamine B, l'isocyanate de fluorescéine (FITC), une Cy Dye choisi de préférence parmi Cy5, Cy5.5, Cy7, une Alexa fluor Dye choisie de préférence parmi Alexa Fluor 647, 700 ou 750, le Texas Red, l'allophycocyanin (APC) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, la phycoerythrin (PE) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, - un radical R* radioactif qui contient de préférence soit un ligand bifonctionnel, éventuellement bimodal, choisi de préférence parmi les dérivés de DOTA, DTPA, C-DOTA, NODAGA, NETA, C-NETA, DEPA, C-DEPA, TETA, TE2A, HYNIC, DAT, MAMA, soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs acycliques de la liste constituée par EDTA, CyEDTA, EDTMP, DTPMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, DTPA-MA, DTPA-BA, BOPA, soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs macrocycliques de la liste constituée par DOTA, TRITA, TETA, DOTA-MA, DO3A- HP, DOTMA, DOTA-pNB, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTMPE, F-DOTPME, DOTPP, DOTBzP, DOTA-monoamide, p-NCS-DOTA, p-NCS-PADOTA, BAT, DO3TMP-Monoamide, p-NCS-TRITA, NOTA, CHX-A"-DTPA, soit un chélateur bifontionnel de type cationique, anionique, neutre ou clivable, soit un radionucléide choisi de préférence parmi 67CU, 64CU, 9°Y, 109pd, "Ag, 149pm, '53 Sm, 166H0, 177 Lu, 186 Re, 188-K e, 99mTc, 67Ga, 68Ga, 90y, 177 Ln, 186 Re, issRe, 197Au, 198Au, 199Au, 105Rh, 165H0, 166H0, 161Tb, 149pm, 44 se, 47-c, 70As, 71As, 72As, 73As, 74As, 76As, 77As, 212pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 117msn, 67Ga, 201T1, 1231, 1311, 160Gd, 148Nd, 89sr, 211At, un radical - L-M dans lequel, L a la signification précédente et M représente un médicament cytotoxique choisi parmi un agent chimiothérapeutique ou une toxine, P est une protéine comprenant au moins un pont di sulfure, et t représente un entier, de préférence de 1 à 6 et 13, sont utilisés en diagnostique ou dans une analyse impliquant une détection de fluorescence. Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les produits de formule IA4: x-( CH2) CH2)-X3-(CH2)-CO-F1 X-( CH2) ni (1A4) ni ou de formule IB4 S-(C H2) \ S C H2 CH2)-X3-(CH2)-00 FL n2 n3 t (IB4) dans lesquelles : , Xa Xa X est un halogène, ou un nucléofuge, ou un groupe , ou un groupe A représente ou bien un radical aryle ou cycloalkyle, lesdits radicaux aryles ou cycloalkyles étant carbocycliques ou hétérocycliques, ou bien A représente /CH- N- CHfCH2)- un groupe , un groupe / ou un groupe na Xi est un C=0 ou une simple liaison X2 est un groupe NH ou une simple liaison X3 est un oxygène ou une simple liaison s est égal à 1, 2 ou 3 r est égal à 0, 1 ou 2 étant entendu que la somme r+s est égale à 3 n1 est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3 , n2 est un entier égal à 1, 2 ou 3 et n3 est un entier égal à 1, 2 ou 3, W représente - un radical - OH, - un radical - L qui représente un corps de linker comportant une fonction réactive terminale, - un groupe fluorophore - FL utilisé en diagnostique ou analyse, impliquant une détection de fluorescence choisi de préférence parmi la rhodamine ou l'un de ses dérivés, de préférence la rhodamine B, l'isocyanate de fluorescéine (FITC), une Cy Dye choisi de préférence parmi Cy5, Cy5.5, Cy7, une Alexa fluor Dye choisie de préférence parmi Alexa Fluor 647, 700 ou 750, le Texas Red, l'allophycocyanin (APC) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, la phycoerythrin (PE) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, - un radical R* radioactif qui contient de préférence soit un ligand bifonctionnel, éventuellement bimodal, choisi de préférence parmi les dérivés de DOTA, DTPA, C-DOTA, NODAGA, NETA, C-NETA, DEPA, C-DEPA, TETA, TE2A, HYNIC, DAT, MAMA, soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs acycliques de la liste constituée par EDTA, CyEDTA, EDTMP, DTPMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, DTPA-MA, DTPA-BA, BOPA, soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs macrocycliques de la liste constituée par DOTA, TRITA, TETA, DOTA-MA, DO3AHP, DOTMA, DOTA-pNB, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTMPE, F-DOTPME, DOTPP, DOTBzP, DOTA-monoamide, p-NCS-DOTA, p-NCS-PADOTA, BAT, DO3TMP-Monoamide, p-NCS-TRITA, NOTA, CHX-A"-DTPA, soit un chélateur bifontionnel de type cationique, anionique, neutre ou clivable, soit un radionucléide choisi de préférence parmi 67cu, 64cu, 90y, 109pd, '"Ag, 149pm, '53 Sm, 166H0, 177 Lu, 186 Re, 188-K e, 99mTc, 67Ga, 68Ga, n'In, 90y, 177 Lu, 186 Re, 188Re, 105Rh, 165H0, 166H0, 161Tb, 149pm, 44 se, 47 -c, 197AU, 198AU, 199AU, S 70AS, 71AS, 72AS, 77As, 212pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 117msn, 67Ga, 201T1, 1231, 1311, i6oGd, 73As, 74As, 76As, 148Nd, 89sr, 211At, - un radical - L-M dans lequel, L a la signification précédente et M représente un médicament cytotoxique choisi parmi un agent chimiothérapeutique ou une toxine, P est une protéine comprenant au moins un pont di sulfure, et t représente un entier, de préférence de 1 à 6 et 13, correspondent aux produits de formule IA et IB dans laquelle W représente un radical fluorescent - FL sont utilisés en diagnostique ou en analyse impliquant une détection de fluorescence. Dans ce cas, FL est un fluorophore (ou fluorochrome) choisi de préférence parmi la rhodamine ou l'un de ses dérivés (de préférence la rhodamine B), l'isocyanate de fluorescéine (FITC), une Cy Dye (choisi de préférence parmi Cy5, Cy5.5, Cy7), une Alexa fluor Dye (choisi de préférence parmi Alexa Fluor 647, 700 ou 750), le Texas Red, l'allophycocyanin (APC) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, la phycoerythrin (PE) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, ou tout fluorophore utilisé en diagnostique ou analyse, impliquant une détection de fluorescence. L'utilisation d'éléments radioactifs est très répandue dans le domaine médical que ce soit pour les besoins de l'imagerie ou de la thérapie comme l'illustre l'article de Cutler et al., Chemicals Reviews, 2013, 113, 858-883. Dans encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les produits de formule (IA5) : X-(CH2 ) ni A-X1-X2-CF-Ir X-(CH2) CH2)-X3-(CH2)-00 - n2 n3 ni (TAS) ou de formule (IBS): S-C1-12 ) ni S-C112 CH2)-X3-(CH2)-CO-R* n2 n3 ni , Xa dans lesquelles X est un halogène, ou un nucléofuge, ou un groupe , ou un Xa groupe A représente ou bien un radical aryle ou cycloalkyle, lesdits radicaux aryles ou cycloalkyles étant carbocycliques ou hétérocycliques, ou bien A représente un groupe /CH- N- ou un groupe CHfCH2)- , un groupe / na Xi est un C=0 ou une simple liaison X2 est un groupe NH ou une simple liaison X3 est un oxygène ou une simple liaison s est égal à 1, 2 ou 3 r est égal à 0, 1 ou 2 étant entendu que la somme r+s est égale à 3 n1 est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3 , n2 est un entier égal à 1, 2 ou 3 et n3 est un entier égal à 1, 2 ou 3, et R* est un radical radioactif, P est une protéine comprenant au moins un pont di sulfure, et t représente un entier, de préférence de 1 à 6 et 13 sont utilisés en diagnostique ou en analyse impliquant une détection de radioactivité. R* contient un ligand bifonctionnel, éventuellement bimodal, choisi de préférence parmi les dérivés de DOTA, DTPA, C-DOTA, NODAGA, NETA, C-NETA, DEPA, C-DEPA, TETA, TE2A, HYNIC, DAT, MAMA. R* contient un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs acycliques suivants : EDTA, CyEDTA, EDTMP, DTPMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, DTPA-MA, DTPA-BA, BOPA. R* contient un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs macrocycliques suivants : DOTA, TRITA, TETA, DOTA-MA, DO3A-HP, DOTMA, DOTA-pNB, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTMPE, F-DOTPME, DOTPP, DOTBzP, DOTA-monoamide, p-NCS-DOTA, p-NCS- PADOTA, BAT, DO3TMP-Monoamide, p-NCS-TRITA, NOTA, CHX-A"-DTPA. R* contient un chélateur bifontionnel de type cationique, anionique, neutre ou clivable. , 149, "Ag R* contient un radionucléide choisi de préférence parmi 67Cu, 64Cu, 90Y, io9pd Pm, 153sm, 166H0, 177 Lu, 186 Re, 188- e, °°Tc, 67Ga, 68Ga, '''In, 90y, 177 Lu, 186 KRe, 188Re, 197Au, m 198Au, 199Au, io5Rh, 165H0, 166H0, 161Tb, 149pm, 44se, , 47-c S 70AS, 71AS, 72AS, 73As, 74As, 76As, 77 As, 212Fb,212Bi,213Bi, 225Ac, 117ifisn, 67 Ga, 201T1, 1231 ,131r 160Gd, 148Nd, 89sr, 211m. Les produits de formule (IA5) et (IB5) peuvent également être utilisés pour des techniques d'imagerie non invasive, utilisés en diagnostique pour la mesure de distribution et de fonction dans un système biologique, de type PET (positron emission tomography) ou SPECT (single photon emission computed tomography). Les produits de formule (IA5) et (1135) peuvent également être utilisé en tant que radiopharmaceutique, par exemple pour le traitement d'un cancer. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, les produits de formule (IA5) et (1135) sont utilisés dans des techniques d'imagerie non-invasive, utilisé en diagnostique pour la mesure de distribution et de fonction dans un système biologique, de type PET (positron 20 emission tomography) ou SPECT (single photon emission computed tomography). Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les produits de formule (IA5) et (IB5) sont utilisés en tant que radiopharmaceutique, par exemple pour le traitement d'un cancer. DESCRIPTION DES FIGURES 25 La figure 1 présente la structure générale d'un conjugué anticorps-médicament. Les sites classiques de modification sont les suivants : - 4 lysines Moyenne de 4 résidus modifiés parmi les 8 résidus accessibles pour modification parmi 80, par conséquent nombreuses espèces de D.A.R. - 4 ponts disulfures Après réduction au TCEP (tris(2-carboxyethyl)phosphine), 8 résidus cystéines accessibles, par conséquent nombreuses espèces de D.A.R de 0 à 8. D.A.R = Ratio drug-anticorps (ou drug-to-antibody ratio). Le D.A.R moyen est d'environ 4 avec des modifications classiques. La figure 2 présente l'analyse RP-HPLC du produit obtenu dans l'exemple 10 par greffage de l'acide 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanoïque sur un anticorps (trastuzumab): A: trastuzumab : anticorps thérapeutique. B : anticorps réduit par TCEP : on observe chaînes légères et chaînes lourdes. C : anticorps reconstruit par le linker acide 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanoïque. Note figure 2 : il s'agit d'un brut de réaction, tout pic de chromatogramme lié à un temps de rétention de moins de 10 minutes correspond à un résidu de réactif (petites molécules chimiques). La figure 3 présente l'analyse par spectrométrie de masse MALDI-TOF du trastuzumab (pic à 74095 et pics indiqués par les flèches en pointillés) et du trastuzumab greffé reconstruit par le linker (espaceur) acide 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanoïque (pic à 74846 et pics indiqués par les flèches pleines). Cette analyse permet de confirmer que le mélange réactionnel (pic à 74095) contient à 89 % l'espèce résultant du greffage de 4 linkers d'acide 643,4- dibromomaleimido)hexanoïque sur l'anticorps, la moyenne de greffage est 4.0: 148209 1,19695 149685 4,0 Calcul de la répartition des différentes espèces par déconvolution du pic principal (pic à 74846) : 0% Les figures 4A et 4B présentent le chromatogramme RP-HPLC de l'anticorps reconstruit après réduction par le TCEP puis ajout du linker 6-(3,4- dibromomaleimido)hexanamide-Val-Cit-PAB-OH (figure 4A) et le chromatogramme HICHPLC de l'anticorps reconstruit après réduction par le TCEP puis ajout du linker 6-(3,4- dibromomaleimido)hexanamide-Val-Cit-PAB-OH (figure 4B). Dans le cas du greffage du linker 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanamide-Val-Cit15 PAB-OH sur le trastuzumab, les deux chromatogrammes (figures 4A et 4B) montrent très clairement qu'il y a une espèce très majoritaire, comme avec le linker précédent acide 643,4- dibromomaleimido)hexanoïque. Les figures 5A à 5C présentent la nomenclature des différentes fractions d'anticorps. La figure 5A présente les fragments d'Igl obtenus après digestion à la papaïne (Fc et 20 F'c) ou la pepsine (Fc' = pepF'c). La figure 5B présente les fragments Fabc, Fd, Fv et scFv. La figure 5C présente la structure des anticorps chimériques et humanisés. EXEMPLES: Exemple 1 : Synthèse de Fmoc-Val-OH OH La valine (1,09 g, 9,31 mmol, léq) est dissoute dans 20 mL d'eau puis 20 mL de dioxane et NaHCO3 (1,56 g, 18,62 mmol, 2 éq) sont ajoutés. Le milieu est refroidi à 0°C puis le Fmoc-Cl (2,65 g, 10,24 mmol, 1,1 éq) est inséré et la réaction est laissée 1h à 0°C puis agitée la nuit à température ambiante. Le lendemain, le milieu réactionnel est acidifié jusqu'à pH=2 avec une solution de HC1 1 M puis extrait avec AcOEt (3 x 60 mL). Après évaporation sous vide, l'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie flash de 0 à 40% d'AcOEt dans le cyclohexane. Un solide blanc est obtenu (2,23 g, 71%). 1E1 NMR (300 MHz, CDC13) : 15(ppm) 7,78-7,29 (m, 8H; Ar Fmoc), 5,25 (d, J= 9,0 15 Hz, 1H; CONH Val), 4,43 (d, J= 7,0 Hz, 2H; CH2 Fmoc), 4,37 (dd, J 4,5 Hz, J= 9,0 Hz, 1H ; Ha Val), 4,24 (t, J= 7,0 Hz, 1H; CH Fmoc), 2,29-2,23 (m, 1H ; Hp Val), 1,02, 0,96 (2d, J= 7,0 Hz, 6H; CH3 Val) 13C NMR (75 MHz, CDC13) : 8(ppm) 176,50 (1C, COOH), 156,48 (1C, C=0 Fmoc), 143,85, 141,47 (4C, C-Ar Fmoc), 127,89, 127,23, 125,21, 120,16 (8C, CH-Ar Fmoc), 67,27 20 (1C, CH2 Fmoc), 58,93 (1C, Ca Val), 47,32 (1C, CH Fmoc), 31,15 (1C, Cp Val), 19,17, 17,59 (2C, CH3 Val) Exemple 2: Synthèse de Fmoc-Val-OSu 0 -N o 0 Le Fmoc-Val-OH (735 mg, 2,17 mmol, 1 éq) et la N-hydroxysuccinimide (375 mg, 3,26 mmol, 1,5 éq) sont dissous dans 5,5 mL de THF. La DCC (448 mg, 2,17 mmol, 1 éq) est ajoutée à 0°C et la réaction est agitée pendant 1h45 à cette température. La DCU formée est ensuite filtrée sur fritté et lavée au THF (3 x 3 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous vide puis purifiée par chromatographie flash de 0 à 40% d'AcOEt dans le cyclohexane pour donner une gomme incolore (865 mg, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 8(ppm) 7,78-7,29 (m, 8H; Ar Fmoc), 5,28 (d, J= 9,5 10 Hz, 1H; CONH Val), 4,69 (dd, J= 5,0 Hz, J= 9,0 Hz, 1H ; H, Val), 4,45 (d, J= 7,0 Hz, 2H; CH2 Fmoc), 4,24 (t, J= 7,0 Hz, 1H; CH Fmoc), 2,84 (s, 4H; NCOCH2), 2,40-2,29 (m, 1H; Hp Val), 1,07, 1,05 (2d, J= 7,0 Hz, 6H; CH3 Val) 13C NMR (75 MHz, CDC13) : 8(ppm) 168,72, 167,87 (3C, C=0 Su, C=0 Val), 155,97 (1C, C=0 Fmoc), 143,94, 143,72, 141,42 (4C, C-Ar Fmoc), 127,85, 127,23, 125,17, 120,10 15 (8C, CH-Ar Fmoc), 67,35 (1C, CH2 Fmoc), 57,60 (1C, Ca Val), 47,25 (1C, CH Fmoc), 31,75 (1C, Cp Val), 25,69 (2C, CH2C(0)NO), 18,82, 17,41 (2C, CH3 Val) Exemple 3: Synthèse de Fmoc-Val-Cit-OH CO2H NH 0 NH2 La citrulline (84 mg, 0,481 mmol, 1,05 éq) et NaHCO3 (40 mg, 0,481 mmol, 1,05 éq) sont dissous dans 1,2 mL d'eau et une solution de Fmoc-Val-OSu (200 mg, 0,458 mmol, 1 éq) dans 1,2 mL de DME y est introduite. Pour améliorer la solubilité, 1,2 mL de THF sont ajoutés et le milieu réactionnel est limpide. La réaction est laissée 21h. 2,3 mL d'acide citrique 15% sont ajoutés et le milieu précipite ; il est extrait avec un mélange 10% iPrOH/AcOEt (3 x 3 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de NaC1 (2 x 4,5 mL), séchées sur MgSO4 puis évaporées. Quand le solide blanc obtenu est bien sec, il est lavé avec de l'éther pour donner un solide blanc électrostatique (140 mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) : 8(ppm) 12,50 (br s, 1H; C001/), 8,17 (d, J= 7,5 Hz, 1H; CONH Cit), 7,88-7,27 (m, 9H; Ar Fmoc, CONH Val), 5,91 (t, J= 5,5 Hz, 1H; NH Cit), 5,36 (s, 2H ; NH2 Cit), 4,25-4,07 (m, 4H; CH2 Fmoc, CH Fmoc, H Cit), 3,89 (dd, J= 7,0 Hz, J= 9,0 Hz, 1H; Ha Val), 2,94-2,88 (m, 2H; NCH2 Cit), 1,97-1,88 (m, 1H; Hp Val), 1,70-1,31 (m, 4H; CH2 Cit), 0,86, 0,82 (2d, J= 7,0 Hz, 6H; CH3 Val) 13C NMR (75 MHz, DMSO) : 8(ppm) 173,45, 171,31 (2C, COOH, C=0 Val), 158,76 (1C, NH2C0 Cit), 156,07 (1C, C=0 Fmoc), 143,95, 143,80, 140,72 (4C, C-Ar Fmoc), 127,67, 127,09, 125,43, 120,11 (8C, CH-Ar Fmoc), 65,69 (1C, CH2 Fmoc), 59,83 (1C, Ca Val), 51,90 (1C, Ca Cit), 46,69 (1C, CH Fmoc), 38,76 (1C, NCH2 Cit), 30,56 (1C, Cp Val), 28,38, 26,71 (2C, CH2 Cit), 19,19, 18,24 (2C, CH3 Val) Exemple 4: Synthèse de Fmoc-Val-Cit-PAB-OH OH Fmoc-Val-Cit-OH (518 mg, 1,04 mmol, 1 éq) et le p-aminobenzyl alcohol (256 mg, 2,08 mmol, 2 éq) sont dissous dans 18 mL de DCM/Me0H 2/1 et l'EEDQ (514 mg, 2,08 mmol, 2 éq) est ajouté. Le milieu est agité pendant 15h dans le noir à température ambiante. Les solvants sont évaporés, et le solide jaune obtenu est trituré avec de l'éther. La suspension est passée aux ultrasons pendant 5 min et laissée reposer 30 min. Elle est ensuite filtrée et le solide est rincé plusieurs fois à l'éther pour donner une poudre jaune (559 mg, 89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) : 8(ppm) 9,97 (s, 1H; NHPAB), 8,10 (d, J= 7,0 Hz, 1H; CONH Cit), 7,87-7,18 (m, 13H; Ar Fmoc, Ar PAB, CONH Val), 5,95 (br t, J= 5,5 Hz, 1H; NH Cit), 5,40 (s, 2H; NH2 Cit), 5,09 (t, J= 5,5 Hz, 1H; OH PAB), 5,39 (d, J= 5,5 Hz, 1H; CH2 PAB), 4,27-4,19 (m, 4H; CH2 Fmoc, CH Fmoc, H Cit), 3,89 (dd, J= 8,0 Hz, J= 8,0 Hz, 1H; Ha Val), 3,03-2,84 (m, 2H; NCH2 Cit), 1,98-1,92 (m, 1H; 43 Val), 1,69-1,27 (m, 4H; CH2 Cit), 0,84, 0,82 (2d, J= 7,0 Hz, 6H; CH3 Val) 13C NMR (75 MHz, DMSO) : 8(ppm) 171,30, 170,43 (2C, C=0 Cit, C=0 Val), 158,94 (1C, NH2C0 Cit), 156,17 (1C, C=0 Fmoc), 143,94, 143,81, 140,75 (4C, C-Ar Fmoc), 137,55, 137,48 (2C, C-Ar PAB), 127,70, 127,13, 125,40, 120,14 (8C, CH-Ar Fmoc), 126,98, 118,91 (4C, CH-Ar PAB), 65,73 (1C, CH2 Fmoc), 62,63 (1C, CH2 PAB), 60,14 (1C, Ca Val), 53,11 (1C, Ca Cit), 46,72 (1C, CH Fmoc), 38,96 (1C, NCH2 Cit), 30,48 (1C, Ci3 Val), 29,57, 26,81 (2C, CH2 Cit), 19,26, 18,31 (2C, CH3 Val) Exemple 5: Synthèse de H-Val-Cit-PAB-OH OH o Fmoc-Val-Cit-PAB-OH (298 mg, 0,495 mmol, 1 éq) est dissous dans 4 mL de DMI et 1 mL de pipéridine est ajouté. Après 1h de réaction le milieu est évaporé. Le solide visqueux obtenu est trituré avec du DCM pour donner un solide beige après filtration (189 mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) : 8(ppm) 10,04 (s, 1H; NH PAB), 8,16 (d, J= 7,5 Hz, 1H; CONH Cit), 7,52, 7,22 (2d, J= 8,5 Hz, 4H; Ar PAB), 5,97 (br t, J= 5,5 Hz, 1H; NH Cit), 5,40 (s, 2H; NH2 Cit), 5,10 (br t, J= 5,5 Hz, 1H; OH PAB), 4,46-4,40 (m, 3H; CH2 PAB, H Cit), 3,50-3,10 (NH2 Val, eau), 3,05-2,87 (m, 3H; NH2 Val, Ha Val, NCH2 Cit), 1,95-1,89 (m, 1H ; Hp Val), 1,71-1,28 (m, 4H; CH2 Cit), 0,87, 0,77 (2d, J= 7,0 Hz, 6H; CH3 Val) 13C NMR (75 MHz, DMSO) : 8(ppm) 170,48 (2C, C=0 Cit, C=0 Val), 158,86 (1C, NH2C0 Cit), 137,52, 137,43 (2C, C-Ar PAB), 126,94, 118,95 (4C, CH-Ar PAB), 62,59 (1C, CH2 PAB), 59,50 (1C, Ca Val), 52,53 (1C, Ca Cit), 38,08 (1C, NCH2 Cit), 31,25 (1C, Cp Val), 30,10, 26,70 (2C, CH2 Cit), 19,46, 16,96 (2C, CH3 Val) Exemple 6: Synthèse de l'acide 6-maleimidohexanoique 0 N OH L'anhydride maléique (1,50 g, 15,25 mmol, léq) et l'acide 6-aminocaproïque (2,00 g, 15,25 mmol, 1 éq) sont agités sous argon dans 15 mL d'acide acétique. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux et agité pendant une nuit. Le lendemain, le mélange est devenu orange. L'acide acétique est coévaporé trois fois avec 75 mL de toluène et une huile visqueuse orangée est obtenue ; elle est reprise dans 150 mL de DCM puis lavée avec 150 mL d'eau. La phase aqueuse est réextraite (2 x 150 mL) et les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4 puis évaporées sous vide pour donner un solide orangé (2,60 g, 81%). lEINMR (300 MHz, CDC13) : 8(ppm) 6,69 (s, 2H; CH=CH), 3,51 (t, J= 7,0 Hz, 2H; NCH2), 2,34 (t, J= 7,5 Hz, 2H; CH2COOH), 1,70-1,55 (m, 4H; NCH2CH2CH2CH2), 1,381,28 (m, 2H ; NCH2CH2CH2) 13C NMR (75 MHz, CDC13) : 8(ppm) 179,53 (1C, COOH), 171,00 (2C, C=0 M), 134,21 (2C, CH=CH), 37,71 (1C, NCH2), 33,86 (1C, CH2COOH), 28,30 (1C, NCH2CH2), 26,24 (1C, NCH2CH2CH2), 24,21 (1C, CH2CH2COOH) Exemple 7 : Synthèse de l'acide 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanoique Br o L'acide maleimidohexanoique (200 mg, 0,947 mmol, 1 éq) et l'acétate de sodium (117 mg, 1,421 mmol, 1,5 éq) sont introduits dans un tube mis sous argon et 2,9 mL d'acide acétique sont ajoutés. Du dibrome (0,07 mL, 1,421 mmol, 1,5 éq) est introduit à 0°C, le tube est scellé puis chauffé à reflux pendant 4h. Le milieu est ensuite laissé revenir à température ambiante et 16 mL d'eau glacée sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite à l'AcOEt (3 x 20 mL) et les phases organiques réunies sont lavées avec 40 mL d'une solution de thiosulfate de sodium, séchées sur MgSO4, et coévaporées au toluène. Le résidu marron obtenu est purifié par chromatographie flash de 0 à 40% d'AcOEt dans le cyclohexane pour donner un solide jaune (237 mg, 68%). 111 NMR (300 MHz, CDC13) : 8(ppm) 3,62 (t, J= 7,0 Hz, 2H ; NCH2), 2,36 (t, J= 7,5 Hz, 2H; CH2COOH), 1,72-1,59 (m, 4H; NCH2CH2CH2CH2), 1,42-1,31 (m, 2H; NCH2CH2CH2) N OH o 13C NMR (75 MHz, CDC13) : 8(ppm) 178,18 (1C, COOH), 164,10 (2C, C=0 Maleimide), 129,50 (2C, C=C), 39,63 (1C, NCH2), 33,60 (1C, CH2COOH), 28,25 (1C, NCH2CH2), 26,16 (1C, NCH2CH2CH2), 24,17 (1C, CH2CH2COOH) Exemple 8: Synthèse de 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanamide-Val-Cit-PAB-OH NH NH2 L'acide 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanoïque (178 mg, 0,482 mmol, 1 éq) et du HATU (238 mg, 0,627 mmol, 1,3 éq) sont dissous dans 2,2 mL de DMF anhydre puis la 2,6- lutidine (73 !IL, 0,627 mmol, 1,3 éq) est ajoutée. Le milieu est agité pendant 1h puis le dipeptide (183 mg, 0,482 mmol, 1 éq) est ajoutée et la réaction est laissée la nuit. 1,6 mL de HC1 1 M sont ensuite ajoutés et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques réunies sont lavées trois fois avec une solution de NaC1 saturée, puis évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice dans l'éluant DCM/Me0H 15/1 puis 9/1 pour donner un solide jaune (84 mg, 24%). 1F1 NMR (300 MHz, DMSO) : 8(ppm) 9,91 (s, 1H; NHPAB), 8,08 (d, J= 8,0 Hz, 1H; CONH Cit), 7,83 (d, J= 8,5 Hz, 1H; CONH Val), 7,54, 7,22 (2d, J= 8,5 Hz, 4H; Ar PAB), 5,98 (br t, J= 5,5 Hz, 1H; NH Cit), 5,42 (s, 2H; NH2 Cit), 5,15-5,07 (m, 1H; OH PAB), 4,42-4,33 (m, 3H; CH2 PAB, H Cit), 4,19 (dd, J= 7,0 Hz, J= 8,5 Hz, 1H ; Ha Val), 3,50-3,10 (NCH2 M, eau), 3,05-2,89 (m, 2H; NCH2 Cit), 2,23-2,08 (m, 2H; CH2C0 hexanamide), 2,01-1,91 (m, 1H ; Hp Val), 1,73-1,16 (m, 10H; CH2 Cit, NCH2CH2CH2CH2), 0,85, 0,81 (2d, J= 7,0 Hz, 6H; CH3 Val) 13C NMR (75 MHz, DMSO) : 8(ppm) 172,33, 171,28, 170,39, 163,13 (5C, C=0 Cit, C=0 Val, C=0 maleimide), 158,92 (1C, NH2C0 Cit), 137,54, 137,42 (2C, C-Ar PAB), 132,30 (2C, C=C), 126,94, 118,86 (4C, CH-Ar PAB), 62,60 (1C, CH2 PAB), 57,61 (1C, Ca Val), 53,08 (1C, Ca Cit), 38,96 (1C, NCH2M), 38,68 (1C, NCH2 Cit), 34,94 (1C, CH2C0 M), 30,39 (1C, Cp Val), 29,39, 27,55, 26,78, 25,70, 24,91 (5C, NCH2CH2CH2CH2, CH2 Cit), 19,26, 18,18 (2C, CH3 Val) Exemple 9: Synthèse de 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanamide-Val-Cit-PABOCOOPNP O NO2 Le 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanamide-Val-Cit-PAB-OH (42 mg, 57,5 amol, 1 éq) est dissout dans 0,85 mL de pyridine anhydre. Le PNPOCOC1 (35 mg, 172,5 amol, 3 éq) est dissout dans 0,6 mL de DCM anhydre puis ajouté à la solution du 6-(3,4- dibromomaleimido)hexanamide-Val-Cit-PAB-OH dans la pyridine à 0°C. Au bout d'1h il n'y a plus de produit de départ. Le milieu est coévaporé trois fois au toluène puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne avec un gradient d' éluant DCM/Me0H de 15/1 à 8/2 pour donner un solide orangé (5,9 mg, 11%). Le produit est utilisé directement pour greffage sur la MMAE. Exemple 10: Greffage du 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanoic Acid sur un anticorps (trastuzumab) Br avec Br Une solution de TCEP (20éq) dans un tampon PBS est ajoutée à une solution de trastuzumab (figure 2A). Une fraction est prélevée pour analyse afin de confirmer la rupture des ponts disulfures (figure 2B). Le mélange est agité pendant 15 minutes, puis une solution de 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanoic Acid (20 éq) dans le DMSO est ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 30 minutes, puis analysé par RP-HPLC (figure 2C). Une analyse de masse MALDI-TOF (figure 3) permet de confirmer que le mélange réactionnel (vert) contient à 89 % l'espèce résultant du greffage de 4 linkers 6-(3,4- dibromomaleimido)hexanoic Acid sur l'anticorps, la moyenne de greffage est 4.0: Exemple 11: Synthèse de Greffage du 6-(3,4-dibromomaleimido)hexanamide-Val15 Cit-PAB-OH sur trastuzumab Br avec Br OH Une solution de TCEP (20éq) dans un tampon PBS est ajoutée à une solution de trastuzumab. Le mélange est agité pendant 15 minutes, puis une solution de 6-(3,4- dibromomaleimido)hexanamide-Val-Cit-PAB-OH (20 éq) dans le DMSO est ajoutée. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 30 minutes, puis après purification sur colonne PD-10 pour supprimer les réactifs chimiques, le mélange est analysé par RP-HPLC (figure 4A), et par HIC-HPLC (figure 4B). REVENDICATIONS1- Produit caractérisé en ce qu'il répond à la formule I choisi parmi les formules IB, IB1, IB2 et IA: S-4CH2) \\Ini A-X1-X2-CHr S--ECH2) ni CH2)-X3-(CH4-CO-W n2 (IB) S-4CH2) / ni A- Xl-X2-CHr SCH2) ni CH2)-CO-L n3 (IB 1) s-(CH2 / \ A-Xi- X2 -CHr S--ECH2) fi CH2}-X3-(CH2)--00- \ n2 n3 (IB2) 51 3008408 )(-(cH2) \ AXçX2CHr x-E CH2) ni ni CH2)-X3-(CH2)--CO-W n2 n3 (IA) formules IA et IB dans lesquelles : Xa .s X est un halogène, ou un nueléofuge, ou un groupe , ou un groupe Xa , lequel Xa est un halogène ou un nucléofuge. A représente ou bien un radical aryle ou cycloalkyle, lesdits radicaux aryles ou cycloalkyles étant carbocycliques ou hétérocycliques, ou bien A représente CH- un groupe , un groupe X1 est un C=0 ou une simple liaison X2 est un groupe NH ou une simple liaison X3 est un oxygène ou une simple liaison s est égal à 1, 2 ou 3 r est égal à 0, 1 ou 2 étant entendu que la somme r+s est égale à 3 ni est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3; n2 est un entier égal à 1, 2 ou 3 et n3 est un entier égal à 1, 2 ou 3 W représente - un radical - OH, /N- 52 3008408 - un radical - L qui représente un corps de linker comportant une fonction réactive terminale, un groupe fluorophore - FL utilisé en diagnostique ou analyse, impliquant une détection de fluorescence choisi de préférence parmi la rhodamine ou l'un de ses dérivés, de préférence la rhodamine B, l'isocyanate de fluorescéine (FITC), une Cy Dye choisi de préférence parmi Cy5, Cy5.5, Cy7, une Alexa fluor Dye choisie de préférence parmi Alexa Fluor 647, 700 ou 750, le Texas Red, l'allophycocyanin (APC) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, la phycoerythrin (PE) et ses conjugués avec d'autres fluorochromes notamment ceux précédemment cités, - un radical R* radioactif qui contient de préférence soit un ligand bifonctionnel, éventuellement bimodal, choisi de préférence parmi les dérivés de DOTA, DTPA, C-DOTA, NODAGA, NETA, C-NETA, DEPA, C-DEPA, TETA, TE2A, HYNIC, DAT, MAMA, soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs acycliques de la liste constituée par EDTA, CyEDTA, EDTMP, DTPMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, DTPA-MA, DTPA-BA, BOPA, soit un ligand bifonctionnel choisi de préférence parmi l'un des chélateurs macrocycliques de la liste constituée par DOTA, TRITA, TETA, DOTA-MA, DO3AHP, DOTMA, DOTA-pNB, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTMPE, F-DOTPME, DOTPP, DOTBzP, DOTA-monoamide, p-NCS-DOTA, p-NCS-PADOTA, BAT, DO3TMP-Monoamide, p-NCS-TRITA, NOTA, CHX-A"-DTPA, soit un chélateur bifontionnel de type cationique, anionique, neutre ou clivable, soit un radionucléide choisi de préférence parmi 67Cu, 64Cu, 90Y, io9pd, mAg, 149pm, 153M 1, 166110, 177 Lu, 186K e, 188 Re, 67,68Ga, In, 90Y, 177L u, 186 Re, 188 Re, 53 3008408 5,-., 165 44.-. 47 70 71 . 72 As, 198Au, 199Au, 10 xn, Ho, 166Ho, 161Tb, 149Pm, bc, Sc, As, AS, As, 73As, 74As, 76As, 'Tus, 212pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 117msn, 67Ga, 20111, 1231, 1311, 16°Gd, 148Nd, 89sr, 211m, un radical - L-M dans lequel, L a la signification précédente et M représente un médicament cytotoxique choisi parmi un agent chimiothérapeutique ou une toxine, P est une protéine comprenant au moins un pont disulfure et t représente un entier de 1 à 1 5, de préférence de 1 à 6 et 1 3 ainsi que les dérivés de la ou des fonctions acides carboxyliques tels que les sels, les esters ou les amides de préférence l'amide formée avec le butanimide. 2- Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que le groupe : x--(CH2) \ A- X1-X2- X---(CH2) ni est choisi parmi les radicaux : OU OU OU Het = hétérocycle ou hétéroaryle ou aryle; et en ce que le groupe : 54 3008408 S (CI-12) \ni P A- Xi-- X2- \ / s-ICH2) est choisi parmi les radicaux : S---\ ou p T Ns±Z N Het = hétérocycle ou hétéroaryle ou aryle; CA = cycloalkyle radicaux dans lesquels X est un halogène ou un nucléofuge, dans la triade d'atomes (T,Y,Z) chacun de ces atomes représente indépendamment des deux autres atomes, un atome de carbone ou d'azote et Het représente un radical aryle carbocyclique ou OU 55 3008408 hétérocyclique ou un radical cycloalkyle hétérocyclique et CA représente un radical cycloalkyle. 3- Produit selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend un groupe : - CHr [(CH2)- X3-( CH2)- COW1 qui peut être représenté par un radical - (CH2)5-CO2H. 4- Produits selon l'une des revendications 1 à 3 répondant à la formule générale IA1 : X--(C H2) \ A-X1-X2-CH,. [(CH2)-X3--(CH2)-00 - Li n2 n3 H2) ni (IA1) ou IB1 : S-(-\ CH2) CH2)-X3-(CH2)-CO-L n2 n3 -t (IB1) dans lesquelles X, A, Xl, X2, X3, ni, n2, n3, r, s, t, L et P ont la signification indiquée à la revendication 1 A- Xi-X2-CHr S--*CH2) ni - Produit selon la revendication 1 ou 4, dans lequel le corps de linker L répond à la formule générale III, Ma ou IIIb : - K- 0 ou A-K X (111b) (111a) dans lesquelles K représente ns soit un radical représentant une succession de n5 acides aminés identiques ou différents, naturels ou non naturels, soit un site de clivage reconnue par une enzyme, soit un radical hydrazino éventuellement couplé au radical soit K représente un groupe saccharide choisi de préférence parmi un acide bêtaglucuronique, un bêta-D-galactose, un beta-D-glucose, un alpha-D-mannose, un Nacétyl-D-glucosaminyle, un N-acétyl-D-galactosaminyle, un D-glucuronyle, un L-iduronyle, un D-glucopyranosyle, un D-galactopyranosyle, un D-mannopyranosyle ou L-fucopyranosyle. X représente un hydrogène ou un groupement NO2, A représente de préférence un atome d'hydrogène, 0 Y représente un enchaînement H ou une simple liaison ou un un bras- espaceur chimique choisi de préférence dans le groupe formé par les radicaux alkyle linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 30 atomes de carbone éventuellement interrompus par un ou plusieurs atomes d'oxygène de soufre ou d'azote, comme par exemple un polyéthylène glycol. Z représente un groupe partant, de préférence choisi dans le groupe comprenant le para nitro ou para cyano phényloxy, en particulier l'un des radicaux : NO2 OU ou un atome de chlore est tel que et n5 représente un entier de 1 à 6. 6- Produit selon la revendication 5 dans laquelle le radical n est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, de préférence 2 ou 3 et AA représente de préférence une valine et une citrulline ; ou une phénylalanine et une lysine ; ou une valine et un acide aspartique ; ou une lysine et une méthionine ; ou une lysine et une asparagine ; ou une proline et une isoleucine ; ou une proline et une lysine ; ou une lysine et une méthionine ; ou une lysine et une asparagine ; ou une valine et une lysine ; ou unealanine et une lysine ; ou une phénylalanine et une lysine ; ou deux phénylalanines et une lysine ; ou une alanine, une phénylalanine et une lysine ; deux arginines ; une lysine et une arginine ; un acide glutamique, une glycine et une arginine ; deux glycines et une arginine. 7- Produit selon la revendication 5 dans laquelle K représente un site de clivage par une enzyme choisie parmi les enzymes de type cathepsine B, cathepsine C, cathepsine D, les enzymes choisies parmi la plasmine, la protéase lysosomale, l'enzyme lysosomale, ou l'urokinase plasminogen activator (uPA) ou K représente un site de reconnaissance de clivage par une enzyme de type métalloprotéinase matricielle (MMP) de préférence choisie parmi la Collagénase 1, 2 et 3, la Gélatinase A et B, la Stromélysine 1 et 2, la Matrilysine 1, 2 et 3, l'Emastase élastase des macrophages, la MMP membranaires, l'Enamélysine, la CA-MMP, l'Epilysine et la PSMA. ou K représente à un site de reconnaissance de clivage par une estérase, une carboxylestérase, les alkalines phosphatases, les protéases, les peptidases, les cathepsines, la glucosidase, la galactosidase, la béta-D-galactosidase, l'induronidase, la beta-glucuronidase, la mannosidase, la N-acétyl-D-glucosaminidase ou par la Nacétyl-D-galactosaminidase . 8- Produits selon l'une des revendications 1 à 3 répondant à la formule générale 1A2:X---(C1-12 \ ni A-Xi- X2-CFir X-(CH2) CH2)-CO-L-M n3 ni (IA2) Ou 1B2: s-(CH2 \ /A - Xi- X2-CHr S-(-CH2) ni CH2)-. X3-(CH2)- CO -L- M n2 n3 (IB2) dans lesquelles X, A, X 1, X2, X3, ni, n2, n3, r, s, t, L, P et M ont la signification indiquée à la revendication 1. 9- Produit selon la revendication 1, dans lequel le médicament M est sélectionné dans le groupe constitué de la duocarmycine et ses analogues, les dolastatines, la combretastatine, la calichéamicine, la N-acétyl-y-calichéamycine (CMC), un dérivé de calichéamycine, la maytansine et ses analogues, DM-I, l'auristatine E, l'auristatine EB (AEB), l'auristatine EFP (AEFP), la monométhyle d'auristatine E (MMAE), la monométhyle d'auristatine F (MMAF), la tubulysine, le disorazole, les epothilones, le Paclitaxel, le docetaxel, le Topotecan, l'echinomycine, l'estramustine, la cemadotine, l'eleutherobine, la methopterine, l'actinomycine, la daunorubicine, les conjugués de daunorubicine, la mitomycine C, la mitomycin A, la vincristine, l'acide rétinoïque, la camptothécine, un dérivé de la camptothécine, le SN38, la maytansine, un dérivé de type maytansinoïde, le DM1, le DM4, le TK1, l'amanitin, une pyrrolobenzodiazépine, un dimère de pyrrolobenzodiazépine, le méthotrexate.10- Produit selon l'une des revendications 1 ou 9, dans lequel la toxine est choisie parmi l'exotoxine de pseudomonas (PE), la deBouganin, la Bouganin, la toxine diphtérique (DT) et la ricine. 11- Produit répondant à la formule (IB2). - S-(CH2 _ \-) ni P A-Xi-X2-CHr / \ n2 n3 S---(-CH2) - s (IB2) dans laquelle dans laquelle X, A, Xl, X2, X3, Ni, N2,n3, r, s, t, L, P et M ont la signification indiquée à la revendication 1. 12- Produit selon l'une des revendications précédentes dans lequel la protéine P comprenant au moins un pont disulfure, peut être un agoniste ou un antagoniste, un anticorps ou un fragment d'anticorps, une protéine de fusion comportant un anticorps ou un fragment d'anticorps, une albumine, ou un peptide. 13- Produit selon la revendication 12 dans lequel l'anticorps est un anticorps monoclonal chimérique, humanisé ou humain, monospécifique ou bispécifique. 14- Produit selon l'une des revendications 12 ou 13, dans lequel le fragment d'anticorps est choisi parmi le groupe constitué de : Fab, F(ab)'2, Fc, F'c, pFc', ScFv, Fv, Fd, Fabc, diabody, minibody, ScFv-Fc ou ScFv-Fv. CH2)-X3-(CH2)--CO-L-M15-Produit selon l'une des revendications 12 à 14, dans lequel l'anticorps ou le fragment d'anticorps est dirigé contre un antigène de tumeur ou d'inflammation. 16-Produit selon l'une des revendications 12 à 15, dans lequel l'anticorps ou le fragment d'anticorps est dirigé soit contre l'un des antigènes du cluster de différentiation (CD), dont le numéro d'identification varie entre le CD1a et le CD363 et de préférence est choisi parmi CD3, CD4, CD13, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD30, CD31, CD33, CD34, CD37, CD39, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD66e, CD70, CD72, CD73, CD74, CD79, CD79b, CD80, CD86, CD117, CD138, CD194, CD205, CD227 ou CD248 soit l'anticorps ou le fragment d'anticorps est dirigé contre l'un des antigènes choisis dans la liste formée par CA125, G250, GD2, HLA-DRP, MUC1, VEGF, VEGFA, VEGF-R1/2, TRAIL-R2 (DR5), EpCAM, GPIIb, GPIIIa, TNF alpha, TNFR, TNT, Lewis Y, EGFR, HER-2, HER-3, HER-3 MM-111, HER-4, homodimère ou hétérodimère entre des membres de la famille erbbn, n étant un entier compris entre 1 et 4, AXL, Protéine F, IgE-Fc, VEGF-A, intégrine 4, intégrine alpha4beta7, intégrine alphaV, C5, IL-6R, IL-6Ralpha, IL12, IL15, IL18, IL23, IL-lbeta, IL-1, TPO-R, GPNMB, PSMA, PSA, PAP, PSM, intégrine alpha, Cripto, TACSTD2 (TROP2 ou EGP1), CEA, Folate receptor 1, Mucin 16, Endothelin Receptor ETB, STEAP1, SLC44A4 (AGS-5), Nectin 4, AGS-16, Guanylyl cyclase C, Mucin 1, EGFRvIII, Mesothelin, IL2R, A33, Can, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, TGFbeta, TGFbetaR, FGF, FGF8b, FGFR, PDGF, PDGFR, PDGFRalpha, PDGFRbeta, Ang-1, Ang-2, intégrine, a2131, alpha-v-beta3, alpha-vbeta5, alpha3betal, alpha6beta4, alpha2betal, anti-intégrine alpha4, RANK-L, BLyS,c-MET, DR, DR10, TCRalpha,beta, ICOS, CTLA-4, CAIX (MN), EphA2, CA6, CA6 de l'ovaire, CA6 cervical, CA6 du sein, angiopoiétine-2, Cripto, ENPP3, Mesothelin, FOLR1, Nectin-4, TIM-1, Muc-16, Tissue Factor, LIV-1, GM2, alpha5 integrin, TLR7, PD-1, AFP, CA125 (MUC16), Sialyl Lewis, CAMPATH-1, HLA-DR, antiidiotype, carcinoembryonic antigen (CEA), TAG-72, Folate-binding protein, A33, G250, gangliosides (incluant GD2, GD3, GM2), LeY, collagen 4 (collagen IV), collagen 18 (collagen XVIII), SC6, CA-125, CA19-9, p18511ER2, de2-7 EGFR, Fibroblast activation protein (FAP), Tenascin, metalloproteinases, Endosialin, Carbonic anhydrase, Galectin 9, Aldolase A, eIFgamma4, Tyrosinase, Galectin 4, HERKV-K10, p53, NY-LU-12, Restin, NY-CO-38, MAGE-1, MAGE-4a, SSX2, NYES0-1, SCP-1, HGFR, PTK 7, CCK-4, PDGFR, PTP-LAR, CDCP1, CADM1, IGSF4, Lu, BCAM, CEACAM6, JAM-A, PTGFRN (CD9P-1), MCAM, MUC18, MCP, EMMPRIN, TfR, TRAILR2, ClqR, hTERT, Survivin, MDM2, CYP1B1, Melan-A, MART-1, MART-2, Melanosomal proteins, gp100, neo-PAP, CDC27, MAGEs, WT1, MUM-1, MUM-2, MUM-3, BRAF, TPI, fibronectin, K-ras, betacatenin, CDK4, caspase-8, p14ARF, p16INR4a, TGFPRII, bcr-abl, SYT-SSX, TRP-1, TRP-2, GnT-V, tyrosinase, FGF5, TEL-AML1, Proteinase 3, HER2/neu, AFP, MUC1, EBV-EBNA, HTLV-1 tax, HPV16-E7, mutated HLA-A2, HAl, SART3, GnT-V, CEACAM5, AGS-16, GPNMB, ESAT-6, RANK, CanAg, fibrin, TF, PRAME, CA19- 9, CA50, CA125, CA195, CAM17.1/WGA, AFP, beta-MG, DU-PAN2, HE4, b-2 microglobulin, transferrin, transthyretin, ApoAl, TROP-2, CTLA-4, GITR, PD-1, PDLl, c-KIT, CD11b-CD18 integrin heterodimer, DNA/Histon Hl, Folate, EpCAM, Tenascin-c, ECM (proteoglycan ou fibronectin), fibrinogen, SV40 large T antigen, SC6-Ag, SC-Ag, DR4 (death receptor 4), DR5, ESA, mucin, hPAM4, hRS7, HLA-DR, ou CCR4. l'antigène de formule générale MTX1, MTX2, PECAM, thrombomoduline, Tn. 17-Procédé de préparation des produits de formules I, tels que définis dans les revendications 1 à 16, caractérisé en ce que, si désiré, l'on fait agir un produit de formule IA3 X---(CH2) \/ni A- Xi-X2-Clir X-(CH2) ni X3--(CH2)-CO2Fi n2 n3 (IA3) ainsi que les dérivés de la ou des fonctions acides carboxyliques tels que les sels, les esters ou les amides de préférence l'amide formée avec le butanimide, formule IA3 dans laquelle X, A, Xl, X2, X3, r, s, ni, n2 et n3 ont la signification indiquée à la revendication 1 avec un produit de formule : H2N - L, dans laquelle L a la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir un produit de formule IA1 : \ A- Xi-X2-CF-Ir X---(-CH2) ni CH2)-X34H4-00-11 n2 n3 (IA1) produit de formule IA1 que si désiré l'on fait réagir avec un produit de formule : H2N - Mdans laquelle M a la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir un produit de formule 1A2: X-(CH2) \ A- Xi- X2-CFir X---(-CH2) H2)- X3-(C H2)- C CO - L - M n2 n3 ni s (IA2) ou produit de formule IA3 que si désiré l'on fait agir avec un reste d'un radical fluorescent - FL pour obtenir un produit de formule (IA4) X---(CH2) A-Xi- X2- C Hr CH2)- X3-(CH2)-CO-FL] n2 n3 X_fCH2) ni (IA4) ou produit de formule IA3 que si désiré l'on fait agir avec un reste d'un radical radioactif - R* pour obtenir un produit de formule (IA5) X4 CH2) cFi2)-x3-(cH2)-co - R*1 / ni n2 n3 A- Xi- X2-CHr X.±1-12) 'ni (IA5)produits de formules IA1 à IA5 correspondant aux produits de formule IA que si désiré l'on fait réagir avec un produit de formule P dont la définition est donnée à la revendication 1 pour obtenir un produit de formule (IB) : S-4CH \2/ A-Xi- X2- C Fir S-EC H2) ni C H2)- X3-( CF-12)- CO V\I] n2 dans laquelle W a la définition donnée à la revendication 1 18- Procédé de préparation selon la revendication 17, dans lequel lesdits produits de formule IA1 à IA5 sont attachés à la protéine P sur un au moins de ses ponts disulfure par une réaction de substitution nucléophile réalisée de préférence dans un tampon phosphate, en présence de TCEP. 19- Produits de formule IB et notamment produits de formule IB2 selon la revendication 11 pour leur utilisation dans le traitement d'une tumeur notamment le cancer colorectal, l'hépatocarcinome, un cancer du poumon, le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer colorectal, le cancer colorectal K-RAS muté, un cancer du sein, le cancer du sein triple-négatif, le cancer du sein métastatique, le cancer du foie, le cancer tête et cou, la maladie de Castleman, le cancer de la thyroïde, le médulloblastome, le glioblastome multiforme, le gliome, le sarcome, Pastrocytome anaplastique, le cancer du rein, le cancer de l'estomac, l'ascite maligne, le cancer de la prostate (métastatique ou non), les tumeurs solides, la leucémie aiguë myéloïde, la leucémie lymphocytaire chronique,le mélanome, le myélome, le myélome multiple les lymphomes, le lymphome du manteau, le lymphome hodgkinien, le lymphome non-hodgkinien, le lymphome folliculaire. 20- Produits de formule IB et notamment produits de formule IB2 selon la revendication 11 pour leur utilisation dans le traitement d'une maladie inflammatoire ou auto-immune notamment le rejet de greffe, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, le psoriasis, la sclérose en plaques, les syndromes périodiques associés à la cryopyrine, le purpura thrombopénique. 21- Produits de formule I telle que définie la revendication 1 constituée par les formules TA: x-(C1-12) A- Xi- X2- C Hr . / ni [(C H2)- X3-(C H2)-- CO - \A/ n2 n3 x-ECH2) ni (IA) et IB : A_XiX2CHrCH2X3CH2)COWl - n2 s-ECH2) ni _t dans laquelle dans laquelle X, A, X1 , X2, X3, ni, n2,n3, r, s, t et W ont la signification indiquée à la revendication 1 pour leur utilisation en diagnostique ou en analyse impliquant une détection de fluorescence. \ S-\ CH 22- Produits de formule IA4:cH2) A-X1-X2- C r X-( /1-12) CH2)-CO-FL n3 ni (IA4) ou de formule IB4 S--(CH2) (CH2)-X3-(CH2)--CO-FL \ n2 n3 A- Xi- X2 -CFir S CH2 ni t (IB4) dans laquelle dans laquelle X, A, X1 , X2, X3, ni, n2, n3, r, s, t et FL ont la signification indiquée à la revendication 1 correspondant aux produits de formule IA et IB telle que définie à la revendication 1 dans laquelle W représente un radical fluorophore - FL tel que défini à la revendication 1 pour leur utilisation en diagnostique ou en analyse impliquant une détection de fluorescence. 23- Produits de formule (1A5): X-(CH2) \ ni A- Xi-X2-CHr X---(-CH2) CH2)-00 -R*1 n3 C H2)- X3 ^ n2 ni (IA5) ou de formule (IB5): S---(CH2) \ A- Xi- X2-CHr S CH2 CH2)-X3--(CH2)-CO-R* n2 n3 t (IB5) dans laquelle dans laquelle X, A, Xl, X2, X3, ni, n2,n3, r, s, t et R* ont la signification indiquée à la revendication 1 correspondant aux produits de formule IA et IB telle que définie à la revendication 1 dans laquelle W représente un radical radioactif R* pour leur utilisation en diagnostique ou en analyse impliquant une détection de radioactivité. 24- Produits de formule (1A5) et (IB5) telle que définie à la revendication 23 pour leur utilisation dans des techniques d'imagerie non- invasive, utilisé en diagnostique pour la mesure de distribution et de fonction dans un système biologique, de type PET (positron emission tomography) ou SPECT (single photon emission computed tomography). 25- Produits de formule (1A5) et (IB5) telle que définie à la revendication 23 pour leur utilisation en tant que radiopharmaceutique, par exemple pour le traitement d'un cancer.