Brevet FR2999573A1 — publié le 20140620

DERIVES DE GLUTAMATE POUR LEUR UTILISATION TOPIQUE EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF IMMUNOMODULATEUR Le domaine de la présente invention concerne de nouveaux dérivés de glutamate et leur utilisation en tant que principe actif immunomodulateur. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à de nouvelles compositions intéressantes pour leur utilisation topique dans le traitement et dans la prévention des dermatoses inflammatoires telles que la dermatite atopique, l'eczéma de contact, l'acné, la dermatite séborrhéique, la rosacée ou le psoriasis. Les applications à ce jour décrites concernant les esters de l'acide glutamique visent entre autres des compositions cosmétiques destinées à favoriser la croissance capillaire (EP0572167). D'autres antériorités décrivent certains esters de l'acide glutamique en tant qu'intermédiaires de synthèse. La dermatite atopique (DA) est une pathologie chronique inflammatoire qui affecte près de 20 % des enfants et dont la prévalence est en nette augmentation dans les pays développés. C'est une affection plurifactorielle, dont le phénotype est modulé par des facteurs relevant à la fois de facteurs génétiques et immunologiques mais aussi hormonaux et environnementaux, qui se combinent de façons diverses et s'expriment de manière très polymorphe chez les patients. Actuellement, on distingue la forme de la DA allergique IgE-dépendante, qui affecte environ 80 % des patients et la forme non allergique qui concerne une minorité de patients chez lesquels on retrouve une concentration sérique en IgE normale. En outre, les études épidémiologiques semblent indiquer que la DA débute chez l'enfant sous une forme non allergique et évolue ensuite vers la forme allergique (Novak et al, 2002 ; Allam et al, 2005). Sur le plan immunologique, le développement de la lésion inflammatoire intervient après une phase de sensibilisation avec des allergènes présents dans l'environnement soit protéiques (cas de la dermatite atopique) soit chimique (eczéma allergique de contact). Les lésions d'eczéma surviennent, après une nouvelle exposition à l'allergène et sont dues à une infiltration des cellules inflammatoires du sang vers la peau. Les sous-populations lymphocytaires T CD4+ activées lors de cette phase présentent un profil particulier de production de cytokines de type Th2 (IL-4, IL-5 et IL-13) et sont impliquées dans le recrutement des cellules effectrices de la réaction retardée et entraînent des diminutions de synthèse de filaggrine et des céramides lesquelles caractérisent les anomalies de la barrière cutanée observées chez les patients porteurs de la DA (Leung et al 2006; Imokawa et al, 1990). Dans ce contexte, l'altération de la barrière cutanée favorise la pénétration des allergènes et l'activation des lymphocytes T spécifiques. En outre, ces cytokines sont responsables de la synthèse d'IgE par les plasmocytes descendants de lymphocytes B activés par l'antigène. Il existe ainsi un cercle vicieux d'entretien de la réponse allergique. Les cellules présentatrices d'antigènes chargées en IgE présentent une plus grande quantité d'épitopes aux lymphocytes et favorisent une réponse IgE. La production d'IL-4 caractérise la différenciation TH2, laquelle joue un rôle crucial dans le développement de la réponse IgE. En outre, il a été montré que les lymphocytes TH17 produisent des cytokines proinflammatoires et jouent un rôle important dans la pathogénie de la DA. En effet, dans une étude pharmaco-clinique, les auteurs trouvent une augmentation du pourcentage des lymphocytes TH17 dans le sang et dans la peau de sujets porteurs de DA, et que cette augmentation est positivement et significativement corrélée avec la gravité de la DA (Koga C, Kabashima K, Kobayashi M, Tokura Y. Possible pathogenic role of TH17 cells for atopic dermatitis. J Investig Dermatol 2008;128:2625-30). Enfin, on peut signaler la prédominance de la réponse TH1 dans les lésions chroniques de la DA (von Bubnoff et al, 2010). Les traitements classiques de la dermatite atopique utilisent notamment des dermocorticoïdes ou des immunosuppresseurs, molécules capables de supprimer la réponse immune lymphocytaire T. Les efficacités cliniques d'immunosuppresseurs comme le tacrolimus ou le pimecrolimus ont été établies par de nombreuses études ((De Prost et al, 1989 ; Reitamo et al, 202 ; Ho et al, 2003). Cependant les dermocorticoïdes ou les immunosuppresseurs ne sont pas dénués d'effets indésirables notamment chez l'enfant. La DA se caractérise par des éruptions répétées pendant plusieurs années. Elle évolue par poussées entrecoupées de rémissions spontanées. La maladie doit être traitée au long cours. Il existe ainsi un besoin et une forte demande pour mettre en évidence des alternatives thérapeutiques à ces dermatoses inflammatoires. L'utilisation d'immunomodulateurs par voie locale, fait aujourd'hui partie de l'arsenal thérapeutique pour traiter la dermatite atopique ainsi que d'autres dermatoses comme le psoriasis ou l'eczéma de contact. Menant des recherches actives sur ces dermatoses inflammatoires, la Demanderesse a constaté de manière particulièrement surprenante que des dérivés de L- glutamate de formule générale I possédaient des propriétés à la fois de modulation de la réponse immune et modulation de la réponse inflammatoire. Dans le cadre de cette invention, il a donc été envisagé le développement de molécules dérivées de L-glutamate (monoester en position 5 de l'acide L-glutamique), conçues pour des applications topiques, et capables de moduler l'activation des populations lymphocytaires et kératinocytaires. Au sens de la présente invention, on entend par « dérivés de L-glutamate » les composés qui répondent à la formule générale I suivante : 0 CO2H dans laquelle R représente : - un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C5 à C25 et de préférence de C7 à C14; - ou le radical benzyle, - ou le radical phénéthyle, - ou un radical choisi dans le groupe constitué des radicaux isoprényle, géranyle, farnésyle et phytyle, pour leur utilisation topique en tant que principe actif dermatologique destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies inflammatoires de la peau. Par "radical alkyle", on entend au sens de la présente invention une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée saturée et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. Par « radical benzyle », on entend au sens de la présente invention : -CH2-C6H5 Par « radical phénéthyle », on entend au sens de la présente invention ; -CH2- CH2-C6H5. Selon un autre aspect de l'invention, les utilisations et compositions dermatologiques destinées au traitement et/ou à la prévention des dermatoses inflammatoires, concernent également les dérivés de glutamate non pas uniquement sous forme d'énantiomères L-pur, mais également sous forme de tous mélanges des deux énantiomères D et L avec toutefois de préférence une fraction prépondérante d'énantiomère L. Les composés selon l'invention présentent des efficacités immunomodulatrices supérieures à celles obtenues avec l'acide glutamique seul vis-à-vis des réponses lymphocytaires TH1, TH2 et TH17 (figures la, lb et le respectivement obtenues avec le composé de l'exemple 3). Ces dérivés présentent donc un intérêt potentiel en tant qu'immunorégulateur chez des patients atteints de maladies inflammatoires cutanées telles que la dermatite atopique, l'eczéma de contact, ou le psoriasis. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, l'activité des dérivés de formule générale I a été évaluée en fonction de leur longueur de chaîne. L'activité est optimale pour les composés dont les longueurs de chaînes sont comprises entre C5 et C14 (figure 2a et 2b). Selon une autre mode d'exécution de l'invention, la présence d'une chaîne ramifiée courte permet de maintenir l'activité immunomodulatrice comparativement au composé selon l'exemple 3 (figure 2c). Dans un mode de réalisation préférée de l'invention, les composés de formule I 20 sont les nouveaux composés : - 5 (3,7-diméthylocty1)-Lglutamate ou acide 2-amino-5(3,7-diméthyloctyloxy)- 5-oxopentanoïque - 5 (nonan-2-y1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(nonan-2-yloxy)-5- oxopentanoïque 25 - 5 (nonan-5-y1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(nonan-5-yloxy)-5- oxopentanoïque - 5 (2-hexyldecy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(2-hexyldecyl oxy)-5- oxopentanoïque - 5 (2-éthylhexyl)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(2-éthylhexyl oxy)-5- 30 oxopentanoïque Par ailleurs, les composés de formule I selon l'invention manifestent également une activité anti-inflammatoire qui n'est pas retrouvée avec l'acide glutamique (figure 4 pour le composé selon l'exemple 3). Cette activité supplémentaire de ces dérivés élargie leur champ d'applications thérapeutiques à d'autres dermatoses inflammatoires telles que l'acné, la rosacée ainsi que la dermite séborrhéique. Les dérivés selon l'invention présentent donc un intérêt en tant qu'agent anti5 inflammatoire et immunorégulateur chez des patients atteints de dermatoses inflammatoires telles que la dermatite atopique, l'eczéma de contact, l'acné, la dermite séborrhéique, la rosacée ou le psoriasis. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent être choisis parmi la liste des composés suivants : 10 - 5-(n-penty1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-oxo-5-(pentyloxy)pentanoïque - 5-(n-hexyl)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-(hexyloxy)-5-oxopentanoïque - 5-(n-nony1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-(nonyloxy)-5-oxopentanoïque - 5-(n-dodécy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-(dodécyloxy)-5- oxopentanoïque 15 -5-(n-tétradécy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-oxo-5(tétradécyl)pentanoïque - 5-(n-hexadecy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-(hexadecyloxy)-5- oxopentanoïque - 5-(n-octadécy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-(octadécyloxy)-5- oxopentanoïque 20 - 5-(3,7-diméthylocty1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(3,7-dimethyloctyloxy)- 5-oxopentanoïque 5-(nonan-2-y1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(nonan-2-yloxy)-5- oxopentanoïque - 5-(nonan-5-y1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(nonan-5-yloxy)-5- 25 oxopentanoïque - 5-(2-hexyldecy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(2-hexyldecyl oxy)-5- oxopentanoïque - 5-(2-éthylhexyl)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(2-éthylhexyl oxy)-5- oxopentanoïque 30 La présente invention concerne les composés de formule générale (I) pour leur utilisation en tant que principe actif / médicament immunomodulateur et/ou antiinflammatoire. La présente invention concerne également l'utilisation topique des compositions dermatologiques ou cosmétiques comprenant un composé de formule générale (I) dans le traitement et/ou à la prévention des dermatoses inflammatoires. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'actif immunomodulateur se présente sous la forme d'une composition dermatologique ou cosmétique contenant au moins un composé de formules I à raison de 0,01 % à 20 %, de préférence de 0,1 % à 10 % en poids, et plus particulièrement de 1% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition dermatologique ou cosmétique selon l'invention comprend, en outre, un ou plusieurs excipients usuels dermatologiquement ou cosmétiquement compatibles. Les excipients dermatologiquement ou cosmétiquement compatibles peuvent être tout excipient parmi ceux connus de l'homme de l'art en vue d'obtenir une composition pour l'application topique sous forme d'un lait, d'une crème, d'un baume, d'une huile, d'une lotion, d'un gel, d'un gel moussant, d'une pommade, d'un spray, etc. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir le N-alpha-benzylcarbonyl-L-glutamic- acid-alpha-benzyl ester avec un alcool de formule R-OH où R à la signification donnée précédemment et le produit obtenu est déprotégé par hydrogénation catalytique. L'invention sera mieux comprise à la lecture des résultats ci-dessous qui l'illustrent sans en limiter la portée. LEGENDE DES FIGURES: - figures la, lb et lc : Mise en évidence de l'activité immuno-régulatrice du composé selon l'exemple 3 vis-à-vis des sécrétions d'IL-2 (la), d'IL-4 (lb) et d'IL-17 (1c) par les lymphocytes humains. - figures 2a, 2b et 2c : Mise en évidence de l'activité immuno-régulatrice des dérivés alkylés à chaîne courte linéaire (2a), à chaîne longue linéaire (2b) et à chaîne courte ramifiée (2c) vis-à-vis de la sécrétion d'IL-2 par les lymphocytes humains. - figure 3 : Mise en évidence de l'activité immuno-régulatrice du composé selon l'exemple 12 vis-à-vis des sécrétions de cytokines impliquées dans les réponses immunitaires de types Thl Th2 et Th17. - figure 4 : Mise en évidence de l'activité anti-inflammatoire du composé selon l'exemple 3 vis-à-vis de la production d'IL-8 par les kératinocytes humains. A/ EVALUATION PHARMACOLOGIQUE: A.1 - Mise en évidence de l'activité immuno-régulatrice : Etude de la sécrétion d'IL2, d'IL-4 et d'IL-17 pour respectivement les réponses lymphocytaires TH1, TH2 et 10 TH17. Les activités pharmacologiques des esters selon l'invention ont été mises en évidence comme suit : - Les cellules humaines mononucléées sanguines (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC) sont isolées à partir de poches Buffy-Coat de 15 l'Etablissement Français du Sang (EFS) Pyrénées Méditerranée, sur gradient de Ficoll (Milieu de Séparation des Lymphocytes, densité 1.077g/m1) ; les lymphocytes CD4+ sont purifiés à partir de cette population cellulaire par immunosélection magnétique (CD4+ T Cell Isolation Kit II, Réf 130-091-155 Miltenyi Biotec) puis distribués en plaques 24 puits dans du milieu de culture RPMI 5% SVF ; ils sont alors pré-incubés 20 avec les principes actifs à évaluer pendant 1 heure puis stimulés pendant 24 heures par 300 ng/ml SEB (Entérotoxine B de Staphylococcus aureus). Les dosages de cytokines lymphocytaires sont réalisés à partir d'une prise d'essai du surnageant selon les méthodes suivantes : - IL2 (TH1), IL4 (TH2), sont évaluées en cytométrie en flux par CBA 25 (Réf 550749, BECTON Dickinson), - IL17 (TH17) est évaluée par ELISA, Human IL17 Quantikine (Réf D1700, R&D Systems), - IL2 (TH1) est également évaluée par ELISA, Duoset IL2 (Réf DY202, R&D Systems). 30 La modulation de la réponse immune observée est illustrée par les dessins annexés sur lesquels : Figures 1 : Mise en évidence de l'activité immuno-régulatrice du composé selon l'exemple 3 vs l'acide glutamique vis-à-vis des productions d'IL-2 (la), d'IL-4 (lb) et d'IL-17 (1c) par les lymphocytes humains ; cette activité est dose-dépendante et atteint 63%, 70% et 54% d'inhibition des productions d'IL-2, IL-4 et IL-17 respectivement à la concentration 3001.1M. Figure 2 : Mise en évidence de l'activité immuno-régulatrice des dérivés alkylés à chaîne courte linéaire (2a), à chaîne longue linéaire (2b) et à chaîne courte ramifiée (2c) vis-à-vis de la sécrétion d'IL-2 par les lymphocytes humains ; l'activité est optimale pour les composés dont les longueurs de chaînes sont comprises entre C5 et C14 et la présence d'une chaîne ramifiée courte permet de maintenir cette activité comparativement au composé selon l'exemple 3. Figure 3 : Mise en évidence de l'activité immuno-régulatrice du composé selon l'exemple 12 vis à vis des productions des cytokines Thl, Th2, Th17 par les lymphocytes humains ; cette activité est dose-dépendante et atteint 43%, 44%, 77%, 80%, 18% d'inhibition des productions d'IL2, IL6, IFNy, IL113, TNFcc, 69%, 77%, 87%, 84% d'inhibition des productions d'IL4, ILS, IL10, IL13, et 86% d'inhibition de la production d'IL17 à la concentration 3001.1M. La présence d'un caractère lipophile sur le motif glutamate permet de moduler l'activation lymphocytaire des TH2, des TH17 et des TH1 induite par l'entérotoxine B (SEB), super-antigène du staphylocoque doré. A.2 - Mise en évidence de l'activité anti-inflammatoire : Etude de la sécrétion d'IL8 pour la réponse kératinocytaire. - Les kératinocytes HaCaT distribués en plaques 24 puits sont pré-incubés pendant 2 heures avec les principes actifs à évaluer puis stimulés pendant 24 heures par lOng/m1 TNFa. Le dosage d'interleukine 8 est réalisé à partir d'une prise d'essai du surnageant selon la méthode suivante : - IL8 est évaluée par ELISA, Duoset IL8 (Réf DY208E, R&D Systems). La modulation de la réponse inflammatoire observée est illustrée par le dessin annexé sur lequel : Figure 4 : Mise en évidence de l'activité anti-inflammatoire de l'exemple 3 vs l'acide glutamique vis-à-vis de la production d'IL-8. EXEMPLES DE SYNTHESE DES COMPOSES SELON L'INVENTION Procédure 1 Cette procédure est adaptée de celles décrites dans le brevet FR 1 427 996, MERCK & CO, 1965. Exemple 1 5-(n-penty1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-oxo-5-(pentyloxy)pentanoïque L'acide L-glutamique (3g, 1 eq) est mis en suspension dans un mélange de tertbutanol (10.5eq) et pentanol 99% (4eq). Après chauffage du milieu réactionnel à 40°C, H2SO4 95% (1.5eq) est ajouté goutte à goutte. La température de chauffage est alors augmentée jusqu'à 65°C jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Finalement, la température est maintenue pendant vingt heures à 65°C. Après avoir arrêté le chauffage, la triéthylamine (0.57eq) est ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel aussi rapidement que possible. Sont ensuite ajoutés 5mL d'eau et 66mL d'éthanol. Enfin, à température ambiante, 2,1eq de triéthylamine sont ajoutés ce qui amorce la précipitation. Le milieu réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 30 minutes. Le précipité est ensuite filtré puis séché pendant une heure sous vide à 50°C et lavé avec 13mL d'éthanol puis 13mL d'éther diéthylique. Le produit obtenu est séché sous vide à 30°C pendant une nuit puis recristallisé en ajoutant 40mL d'une solution isopropanol : eau / 1:1 et en chauffant à 83°C jusqu'à dissolution complète. Le mélange est ensuite ramené à température ambiante et le produit cristallise. Le précipité est alors lavé avec 4mL du mélange isopropanol : eau / 1 :1 puis avec 13mL d'éthanol et enfin 13mL d'éther diéthylique. Le produit obtenu est isolé sous forme de cristaux blancs. Rendement : 10% 0 (g) (d) 0 (g) RMN (1H, D20) : 8 (ppm) : 0,9 (t, 3H, CH3(0) ; 1,3 (m, 4H, CH2(i_h)) ; 1,7 (quint, 2H, CH2(0) ; 2,1 (m, 2H, CH2(0) ; 2,6 (m, 2H, CH2(d)) ; 3,7 (t, 1H, CH(b)) ; 4,1 (t, 2H, CH2(f)). RMN (13C, D20) (ppm) 16,1 (CH3w) ; 24,5 (CH2(1)) ; 28,4 (CH2(0) ; 30,2 (CF12(h)) ; 30,3 (CH2(0) ; 32,9 (CH2(d)) ; 56,9 (CH(b)) ; 68,9 (CH2(0) ; 174,5 (C(0) ; 177,9 (C(0). SM : ESI+ : [M+H] : 218,2 (100%) Exemple 2 5(-n-hexyl)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-(hexyloxy)-5-oxopentanoïque L'acide L-glutamique (3g, leq) est mis en suspension dans un mélange de tert- butanol (10.5eq) et hexanol 99% (4eq). Après chauffage du milieu réactionnel à 40°C, H2SO4 95% (1.5eq) est ajouté goutte à goutte. La température de chauffage est alors augmentée jusqu'à 65°C jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Finalement, la température est maintenue pendant une heure à 65°C. Après avoir arrêté le chauffage, la triéthylamine (0.57eq) est ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel aussi rapidement que possible. Sont ensuite ajoutés 5mL d'eau et 66mL d'éthanol. Enfin, à température ambiante, 2,1eq de triéthylamine sont ajoutés ce qui amorce la précipitation. Le milieu réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 30minutes. Le précipité est ensuite filtré puis séché pendant une heure sous vide à 50°C et lavé avec 13mL d'éthanol puis 13mL d'éther diéthylique. Le produit obtenu est séché sous vide à 30°C pendant une nuit puis recristallisé en ajoutant 40mL d'une solution isopropanol:eau / 1:1 et en chauffant à 83°C jusqu'à dissolution complète. Le mélange est ensuite ramené à température ambiante et le produit cristallise. Le précipité est alors lavé avec 4mL du mélange isopropanol:eau / 1:1 puis avec 13mL d'éthanol et enfin 13mL d'éther diéthylique. Le produit obtenu est isolé sous forme de cristaux blancs. Rendement : 17% o (d) (g) (i) (k) RMN (1H, D20) : (ppm) : 0,88 (t, 3H, CH3(k)) ; 1,3 (m, 6H, CH2Ü-h)) ; 1,7 (quint, 2H, CH2(0) ; 2,1 (m, 2H, CH2(0) ; 2,6 (m, 2H, CH2(c)) ; 3,7 (t, 1H, CH(b)) ; 4,1 (t, 2H, CH2(0). RMN (13C, D20) : (ppm) : 16,2 (CH300) ; 24,8 (CH2(0) ; 27,7 (CH2()) ; 28,4 (CH200) ; 30,6 (CH2(0) ; 32,9 (CH2(()) ; 33,6 (CH2()) ; 56,9 (CH(b)) ; 68,9 (CH2(0) ; 174,5 (C(0) ; 177,9 (C(0). SM : ESI+ : [M+H] : 232,1 (100%)30 Exemple 3 5-(n-nony1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-(nonyloxy)-5-oxopentanoïque L'acide L-glutamique (3g, leq) est mis en suspension dans un mélange de tertbutanol (10.5eq) et nonanol 99% (4eq). Après chauffage du milieu réactionnel à 40°C, H2SO4 95% (1.5eq) est ajouté goutte à goutte. La température de chauffage est alors augmentée jusqu'à 65°C jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Finalement, la température est maintenue pendant quatre heures à 65°C. Après avoir arrêté le chauffage, la triéthylamine (0.57eq) est ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel aussi rapidement que possible. Sont ensuite ajoutés 5mL d'eau et 66mL de méthanol. Enfin, à température ambiante, 2,1eq de triéthylamine sont ajoutés ce qui amorce la précipitation. Le milieu réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 30minutes. Le précipité est ensuite filtré puis remis en suspension dans environ 50mL d'eau distillée. Le mélange est porté sous agitation et chauffé à 65°C pendant 20min. Le précipité est à nouveau filtré, lavé avec 13mL de méthanol puis 13mL d'éther diéthylique. Le produit obtenu est séché sous vide à 25°C pendant une nuit puis recristallisé en ajoutant 50mL d'une solution isopropanol : eau / 1:1 et en chauffant au reflux de l'isopropanol jusqu'à dissolution complète. Le mélange est ensuite ramené à température ambiante et le produit cristallise. Le précipité est alors lavé avec 5mL du mélange isopropanol : eau / 1 : 1 puis avec 15mL de méthanol et enfin 15mL d'éther diéthylique. Le produit est isolé 20 sous forme de cristaux blancs et séché sous vide à 20°C pendant une nuit. Rendement : 40% 0 H N (d) (a) O OH O (g) (i) (k) (m) 25 RMN (1H, Me0D) :S (ppm) : 0,9 (t, 3H, CH3(n)) ; 1,3 (m, 12H, CH2(m-h)) ; 1,7 (quint, 2H, CH2(e) ; 2,1 (m, 2H, CH2(c)) ; 2,5 (t, 2H, CH2(c)) ; 3,6 (t, 1H, CH(b)) ; 4,1 (t, 2H, CH2(0). RMN (13C, Me0D) :S (ppm) : 14,5 (CH3(n)) ; 23,7 (CH2(m)) ; 27,1 (CH2()) ; 27,5 (CH2(h)) ; 29,8 (CH2(g)) ; 30,4 (CH2(k)) ; 30,5 (CH2(1)) ; 30,7 (CH20)) ; 31,1(C112(c)) ; 33,1 (C112(0) ; 55,5 (CH(b)) ; 66,0 (CH2(0) ; 174,5 (C(0); 177,9 (C(a)). Anal Calc pour CI4H27N204 (273,37) : théo : C 61,51 ; H 9,96 ; N 5,12 ; Exp : C 61,80; H 9,96; N4,72 SM : ESI+ : [M+H] : 274,2 (100%) Exemple 4 5-(n-dodecy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-(dodecyloxy)-5-oxopentanoïque L'acide L-glutamique (5g, leq) est mis en suspension dans un mélange de tertbutanol (34 ml, 10,5eq) et de 1-dodécanol (22.9g, 3,6eq). Le milieu réactionnel est chauffé à 40 °C. H2SO4 95% (2.9 ml) est additionné goutte à goutte. La suspension est 10 chauffée à 65 °C. Après une heure et demie, on obtient une solution homogène. Le mélange est agité une heure supplémentaire à 65 °C et le chauffage est coupé. Après retour à température ambiante, de la triéthylamine (2.7 ml) est ajoutée goutte à goutte en 1 minute. Ensuite, de l'eau (8 ml) et de l'éthanol (119 ml) sont ajoutés, suivis par de la triéthylamine (10.2 m1). Après 30 minutes d'agitation, le précipité blanc est filtré et 15 séché. Le solide blanc pâteux ainsi obtenu est trituré dans de l'eau (91 ml) à 65 °C. Le solide est filtré, lavé par du méthanol (23 ml) puis de l'éther diéthylique (23 ml) et séché sous vide. La poudre blanche obtenue (5.72g) est alors triturée dans un mélange isopropanol : eau / 2: 1 (160m1) à 85 °C. Le mélange est refroidi à température ambiante et le produit attendu est filtré sur frité, rincé par un mélange isopropanol : eau 20 / 2: 1 (50 ml) puis du méthanol (50 ml) et de l'éther diéthylique (50 ml). Le produit est séché sous vide pendant la nuit puis trituré dans de l'eau (100 ml) et enfin cristallisé une deuxième fois dans un mélange isopropanol : eau / 2 :: 1 (150m1). Le produit est enfin isolé sous forme de cristaux blancs et séché sous vide à 20°C pendant une nuit. 25 Rendement 43% (c) (f) (h) (I) (1) (n) (p) OH (e) (d) (g) (i) (k) (ni) (o) (9) PF : 189.9°C RMN (1H, CF3COOD, 300 MHz) : 6 (ppm) : 0,9 (t, 3H, CH3(q)) ; 1,3 (m, 18H, CH2(p-h)) ; 1,8 (m, 2H, CH2(0) ; 2,5 (m, 2H, CH2()) ; 2,95 (t, 2H, CH2(d));4,3 (t, 2H, CH2(0) ; 4,58 (m, 1H, CH(b)). RMN (13C, CF3COOD, 75 MHz) : 6 (ppm) : 12,3 (CH3(q)) ; 21,9 (CH2()) ; 24,2 (CH2()) ; 25,01 (CH2(h)) ; 27,5 (CH2(0) ; 28,5-29,01 (CH2(-n)) ; 30,01 (CH2(d)) ; 31,3 (CH2(o)) ; 53,4 (CH(b)) ; 67,6 (CH2(0) ; 172,5 (C(0) ; 176,6 (C(a)). Anal Cale pour Ci7H33N04 (315,24) : théo : C 64,73; H 10,54; N 4,44; Exp : C 64,57; H 10,69 ; N 4,10 SM : ESI+ : [M+H] : 316,2 ; ESI- : [M-H] : 314,2 Exemple 5 5-(n-tetradecy1)-L-glutamate ou acidee 2-amino-5-oxo-5(tetradecyl)pentanoïque Ce composé isolé sous forme de solide blanc a été obtenu avec un rendement de 51 % suivant le protocole utilisé pour la préparation du L-Glutamic acid 5 dodécyl ester avec 4 g d'acide glutamique et 23.3g de tétradécanol. PF : 184.8°C RMN (1H, CF3COOD, 300 MHz) : 8 (ppm) : 0,9 (t, 3H, CH3(,)) ; 1,3-1,4 (m, 22H, CH2(r- h)) ; 1,8 (m, 2H, CH2(0) ; 2,5 (m, 2H, CH2()) ; 2,95 (t, 2H, CH2(d));4,3 (t, 2H, CH2(0) ; 4,58 (m, 1H, CH(b)). RMN (13C, CF3COOD, 75 MHz) : 8 (ppm) : 12,2 (CH3(s)) ; 21,9 (CH2(0) ; 24,2 (CH2()) ; 25,01 (CH2(0 ; 27,5 (C112(g)) ; 28,5-29,07 (CH2(-p)) ; 30,00 (CH2(d)) ; 31,4 (CH2(0) ; 53,4 (CH(b)) ; 67,6 (CH2(0) ; 172,5 (C(0) ; 176,6 (C(a)). Anal Cale pour Ci9H37N04 (343,27) : théo : C 66,43 ; H 10,86 ; N 4,08 ; Exp : C 65,66; H 10,58 ; N 3,94 SM : ESI+ : [M+H] : 344,2 ; EST-: [M-Hf: 342,230 Exemple 6 5-(n-hexadécy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-(hexadécyloxy)-5- oxopentanoïque Ce composé isolé sous forme de solide blanc a été obtenu avec un rendement de 69% suivant le protocole utilisé pour la préparation de du 5-(n-dodécy1)-L-glutamate avec 5g d'acide glutamique et 33g de hexadécanol. PF : 179.3°C RMN (1H, CF3COOD, 300 MHz) : (ppm) : 0,8 (t, 3H, CH3()) ; 1,23 (m, 26H, CH2(t-h)) ; 1,65 (m, 2H, CH2(0) ; 2,4 (m, 2H, CH2()) ; 2,8 (t , 2H, CH2(c)); 4,16 (t, 2H, CH2(0) ; 4,43 (m, 1H, CH(b)). RMN (13C, CF3COOD, 75 MHz) : 8 (ppm) : 12,2 (C1-13()) ; 21,9 (C112(0) ; 24,1 (CH2(0) ; 24,9 (C1-12(h)) ; 27,4 (CH2(0) ; 28,4-28,9 (CH2(I-r)) ; 29,8 (C112(m) ; 31,3 (CH2(s)) ; 53,2 (C11(b)) ; 67,4 (CH2(0) ; 172,3 (C(o) ; 176,5 (C(a)). Anal Calc pour C211-141N04 (371,55) : théo : C 67,88 ; H 11,12; N 3,77; Exp : C 67 60 ; H 10,93 ; N 3,77 SM : ESI+ : [M+H] : 372,3 ; EST-: [M-Hf: 370,2 Exemple 7 5-(n-octadécy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5-(octadécyloxy)-5- oxopentanoïque Ce composé est isolé sous forme de solide blanc avec un rendement de 45% suivant le protocole utilisé pour la préparation du 5-(n-dodécy1)-L-glutamate ester avec 2.5g d'acide glutamique et 18.1g d'octadécanol. o PF : 180.5°C RMN (111, CF3COOD, 300 MHz) : S (ppm) : 0,8 (t, 3H, CH3(,,)) ; 1,3 (m, 30H, CH2(v-h)) ; 1,7 (m, 2H, CH2(g)) ; 2,5 (m, 2H, CH2(c)) ; 2,9 (t, 2H, CH2(d)); 4,2 (t, 2H, CH2(0) ; 4,5 (m, 1H, CH(b))- RMN (13C, CF3COOD, 75 MHz) : S (ppm) : 12,2 (CH3(w)) ; 21,9 (CH2(v)) ; 24,1 (CH2(c)) ; 24,9 (CH2(h)) ; 27,5 (CH2(0) ; 28,5-29,01 (CH2(1-0) ; 29,9 (CH2(d)) ; 31,3 (CH2(u)) ; 53,3 (CH(b)) ; 67,5 (CH2(0) ; 172,4 (C(0) ; 176,6 (C(a)). Anal Calc pour C23H45N04 (399,61) : théo : C 69,13 ; H 11,35 ; N 3,51 ; Exp C 68,69; H 11,36; N 3,38 SM : ESI+ : [1\4+Hr : 400,3 ; ESI- : : 398,3 Exemple 8 5-(3,7-diméthylocty1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(3,7-diméthyloctyloxy)-5- oxopentanoïque Ce composé est isolé sous forme de solide blanc avec un rendement de 51 % suivant le protocole utilisé pour la préparation du 5-(n-dodécy1)-L-glutamate ester avec 3g d'acide glutamique et 15.6 ml de 3,7-dimethyl-1-octanol. (o) (c) H N (b) (e) 0 (h) 0) (1) (d) (g) (i) (k) (m) (a) OH PF : 150.8°C RMN (1H, CF3COOD, 300 MHz) : 8 (ppm) : 0,95 (m, 6H, CH3(m+0)) ; 0,98 (m, 3H, CH3(0) ; 1,3-1,4 (m, 6H, CH2(1-k)) ; 1,7 (m, 3H, CH2(0+ CH(,)) ; 1,9 (m, 1H, CH(h)); 2,5 (m, 2H, 25 CH2()) ; 2,9 (m, 2H, CH2(d)); 4,4 (t, 2H, CH2(0) ; 4,6 (m, 1H, CH(b)). RMN (13C, CF3COOD, 75 MHz) : S (ppm) : 17,3 (CH3(n)) ; 20,5 (CH3(.)+ CH3(0) ; 23,7 (CH2()+ CH2(j)); 27,06 (CH(,)) ; 29,07 (CH(h)); 29,7 (CH2(d)) ; 34,15 (CH2(0) ; 36,16 (CH2(i)) ; 38,3 (CH2(k)) ; 53,05 CH(b)) ; 65,8 (CH2(1)) ; 172,2 (C(0) ; 176,3 (C(a)). Anal Calc pour Cl5H29N04 (287,4) : théo : C 62,69 ; H 10,17 ; N 4,87; Exp : C 62,42; 30 H 10,26 ; N 4,64 SM : ESI+ : [M+H] : 288,3 ; ESI- : [M-11]- : 286,320 Procédure 2 Synthèse utilisant l'acide (S)-5-(benzyloxy)-4-(benzyloxycarbonylamino)-5- oxopentanoïque comme produit de départ. Les fonctions protégées par des benzyles sont alors déprotégées par hydrogénation catalytique. Exemple 9 5-(n-nonan-2-y1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(nonan-2-yloxy)-5- oxopentanoïque Equipement: monocol 250 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous balayage d'azote L'acide alpha-(n-benzy1)-L-glutamate-N-alpha-benzylcarbonyle (5g, leq), le 2- nonanol (2.92g, 1,5eq), l'EDCI (2.58g, 1 eq), l'HOBT (1.82g, leq) et le DMAP (1.65g, leq) sont mis en solution dans du dichlorométhane (100 m1). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pour la nuit. Le milieu est lavé successivement par une solution d'acide chlorhydrique 0.1N, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, puis une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour conduire à une huile jaune pâle qui est alors purifiée par chromatographie sur gel de silice (gradient heptane : acétate d'éthyle / 100: 0 à 50: 50) pour conduire à une huile jaune (2.65g, rendement 40%) qui sera réengagée dans le stade 2. Le montage est mis sous atmosphère inerte (azote). L'huile jaune est mise en solution dans le méthanol (132 ml) et le Palladium sur charbon (10%, 566 mg) est additionné. Le milieu est hydrogéné à température ambiante pour la nuit puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec pour conduire à un solide blanc qui sera trituré dans du méthanol (10 ml) à 0 °C pendant une heure. Le solide est alors filtré sur frité, rincé par du méthanol glacé et séché pour conduire à un solide blanc (1g, rendement 69%).30 RMN CF3COOD, 300 MHz) : S (ppm) : 0,9 (t, 3H, CH30110) ; 1,3 (m, 13H, CH3(n) CH2(h-o) ; 1,7 (m, 2H, CH2(0) ; 2,5 (m, 2H, CH2()) ; 2,9 (t, 2H, CH2(m); 4,5 (m, 1H, CH (p) ; 5,1 (m, 1H, CH(b)). RMN (13C, CF3COOD, 75 MHz) : S (ppm) : 12,3 (CH3(.)) ; 17,6 (CH2(')) ; 21,7 (CH2(J)) ; 24,2 (CH2()) ; 24,6 (CH2(1)) ; 28,4-28,5 (CH2(1_.») ; 30,2 (CH2(d)) ; 30,3 (CH2(k)) ; 34,9 (CH2(0) ; 53,3 (CH) ; 75,8 (CH2(0) ; 172,5 (C(e)) ; 176,1 (C(a)). Anal Cale pour C141127N04 (273,37) : théo : C 61,51 ; H 9,96 ; N 5,12 ; Exp : C 61,63 ; H 9,67 ; N 5,07 SM : ESI+ : [M+H] : 274,3 ; EST-: [M-1-1]- : 272,2 Exemple 10 5-(n-nonan-5-y1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(nonan-5-yloxy)-5- 15 oxopentanoïque Ce composé est obtenu selon les mêmes conditions opératoires que celles utilisées pour l'isolement du composé 5(n-nonan-2-y1)-L-glutamate. Seule la trituration dans le méthanol au dernier stade n'a pas été mise en oeuvre à cause de la partielle solubilité de ce produit dans ce solvant. 20 Stade 1: 1,98g d'une huile jaune qui cristallise dans le temps, rendement 60% Stade 2 : 300 mg, rendement 68% (i) RMN (1H, CF3COOD, 300 MHz) : 8 (ppm) : 0,9 (m, 6H, CH3(n) + CH30)) ; 1,3 (m, 8H, 25 CH2(ff,,,,h+,)) ; 1,4 (m, 4H, CH2(k+o) ; 2,1 (m, 2H, CH2()) ; 2,5 (m, 2H, C112(m); 3,5 (m, 1H, CH (0) ; 4,8 (m, 1H, CH(b)). RMN (13C, CF3COOD, 75 MHz) : S (ppm) : 17,5 (CH3(j), CH30-0) ; 24,04 (CH20-Fm+h+0) ; 28,8 (CH2(0) ; 31,5 (CH2(d)) ; 35,3 (CH2(00) ; 55,7 (CH) ; 76,4 (C112(0) ; 173,4 (C(0) ; 174,6 (C(a)). Anal Calc pour C14F127N04 (273,37) : théo : C 61,51 ; H 9,96 ; N 5,12 ; Exp : C 61,17; H 9,91 ; N 5,03 SM : ESI+ : [M+H] : 274,3 ; EST-: [M-111- : 272,2 Exemple 11 5-(2-hexyldécy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(2-hexyldécyl oxy)-5- 10 oxopentanoïque Ce composé est obtenu selon les mêmes conditions opératoires que celles utilisées pour l'isolement du composé 5-(nonan-2-y1)-L-glutamate. Le faible rendement du dernier stade s'explique par une partielle solubilité du produit dans le méthanol. Stade 1 : 3.93g d'un solide blanc, rendement 57% 15 Stade 2 : 440 mg d'un solide blanc, rendement 18% o H2N (b (c) (e)0 (a) (d) OH (f) (h) (g) (P) (0 (1) (n) (o) (k) (m) (r) (s) (u) RMN (1H, CF3COOD, 300 MHz) : 8 (ppm) : 0,9 (m, 6H, CH3(0) + CH3(0)) ; 1,3 (m, 24H, C}12(h+i-Fj+k+11-rn+n+p-Fq+r-Fs+t)) ; 1,7 (m, 1H, CHg) ; 2,5 (m, 2H, CH2()) ; 2,9 (m, 2H, CH2(d)); 4,2 (m, 2H, CH2(0) ; 4,5 (m, 1H, CH(b))- 20 RMN (13C, CF3COOD, 75 MHz) : S (PPm) : 12,1 (CH3(0)+ C113(u)) ; 21,7 (CH2(0+0) ; 24,1 (CH2()) ; 25,8 (CH2(i+q)) ; 28,6-31,2 (CH2(d+j+k+r+h+p+m+i+s)) ; 36,7 (CHg) ; 53,3 (CH(b)) ; 70,3 (CH2(0) ; 172,4 (C()); 176,6 (C(a))- Anal Calc pour C21H4IN04 (371,3) : théo : C 67,88 ; H 11,12 ; N 3,77; Exp : C 67,78; H 11,08 ; N 3,76 25 SM : ESI+ : [M+H] : 372,3 ; EST-: : 370,3 Exemple 12 5-(2-ethylhexyl)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(2-ethylhexyl oxy)-5- oxopentanoïque Ce composé est obtenu selon les mêmes conditions opératoires que celles utilisées pour l'isolement du composé 5-(nonan-2-y1)-L-glutamate. Une variante intervient au niveau du traitement du stade 2. En effet, après filtration sur célite, le filtrat est concentré jusqu'à environ 50 ml. De l'éther diisopropylique (200 ml) est ajouté et le mélange formé est placé à -18 °C pendant une nuit. La suspension ainsi obtenue est filtrée et le solide blanc est séché sous vide. Stade I : 4.22g d'une huile incolore, rendement 65% Stade 2: 1,5g d'un solide blanc, rendement 70% PF : 157.9°C RMN (1H, CF3COOD, 300 MHz) : (ppm) : 0,9 (m, 6H, CH3(k) + CH3(.)) ; 1,4 (m, 8H, CH2(h+i+i+0) ; 1,7 (m, 1H, CHg) ; 2,6 (m, 2H, CH2(c)) ; 2,9 (m, 2H, CH2(d)); 4,2 (m, 2H, CH2(0) ; 4,5 (m, 1H, CH(b)). RMN (13C, CF3COOD, 75 MHz) : (ppm) : 8,9 (CH3(.)) ; 11,9 (CH3(k)) ; 22,0 (CH2a)) ; 22,8 (CH2(l)) ; 24,2 (CH2()) ; 28,2 (CH2(1)); 29,5 (CH2(h)); 29,9 (CH2(d)); 38,3 (CHg) ; 53,3 (CH(b)) ; 69,9 (CH2(0) ; 172,5 (C(e)) ; 176,6 (C(a)). Anal Cale pour C13H25N04 (259,2) : théo : C 60,21 ; H 9,72 ; N 5,40 ; Exp : C 60,08 ; H 9,59 ; N 5,45 SM : ESI+ : [M+Hr : 260,2 ; EST-: : 258,125 REVENDICATIONS1. Composés dérivés du L-glutamate de formule générale I suivante : 0 CO2H (I) dans laquelle le radical R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C5 à C25, OU le radical benzyle, ou le radical phénéthyle, ou un radical choisi dans le groupe constitué des radicaux isoprényle, géranyle, farnésyle et phytyle ; pour leur utilisation topique en tant que principe actif dermatologique destiné au traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisée en ce que le radical R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C5 à C14. 3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés suivants : L-Glutamic acid 5 pentyl ester ou 2-amino-5-oxo-5-(pentyloxy)pentanoic acid - L-Glutamic acid 5 hexyl ester ou 2-amino-5-(hexyloxy)-5-oxopentanoic acid L-Glutamic acid 5 nonyl ester ou 2-amino-5-(nonyloxy)-5-oxopentanoic acid L-Glutamic acid 5 dodécyl ester ou 2-amino-5-(dodécyloxy)-5-oxopentanoic acid L-Glutamic acid 5 tétradécyl ester ou 2-amino-5-oxo-5(tétradécyl)pentanoic acid - L-Glutamic acid 5 hexadécyl ester ou 2-amino-5-(hexadécyloxy)-5- oxopentanoic acid L-Glutamic acid 5 octadécyl ester ou 2-amino-5-(octadécyloxy)-5-oxopentanoic acid - -- 5-(3,7-diméthylocty1)-L-glutamate ou 5-oxopentanoïque - 5-(nonan-2-y1)-L-glutamate ou oxopentanoïque - 5-(nonan-5-y1)-L-glutamate ou oxopentanoïque - 5-(2-hexyldecy1)-L-glutamate ou oxopentanoïque - 5-(2-éthylhexyl)-L-glutamate ou oxopentanoïque acide 2-amino-5(3,7-dimethyloctyloxy)- acide 2-amino-5(nonan-2-yloxy)-5- acide 2-amino-5(nonan-5-yloxy)-5- acide 2-amino-5(2-hexyldecyl oxy)-5- acide 2-amino-5(2-éthylhexyl oxy)-5- 4. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la dermatose inflammatoire consiste en une dermatite atopique, un eczéma de contact, un acné, une dermatite séborrhéique, une rosacée ou un psoriasis. 5. Composition topique caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un composé de formule I tel que défini à l'une des revendications 1 et 2, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable pour son utilisation topique en tant que médicament ou en tant que principe actif cosmétique dans le traitement des dermatoses inflammatoires. 6. Composés dérivés de l'acide L-glutamique de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : - 5-(3,7-diméthylocty1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(3,7-diméthyloctyloxy)-5- oxopentanoïque - 5-(nonan-2-y1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(nonan-2-yloxy)-5-oxopentanoïque - 5-(nonan-5-y1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(nonan-5-yloxy)-5-oxopentanoïque - 5-(2-hexyldécy1)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(2-hexyldécyl oxy)-5- oxopentanoïque - 5-(2-éthylhexyl)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(2-éthylhexyl oxy)-5- oxopentanoïque.- 5-(2-éthylhexyl)-L-glutamate ou acide 2-amino-5(2-éthylhexyl oxy)-5- oxopentanoïque. 7. Procédé de préparation des composés de formule I définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide alpha-(n-benzy1)-L-glutamate-N-alpha- benzylcarbonyle avec un alcool de formule R-OH où R à la signification donnée à la revendication 1 et le produit obtenu est déprotégé par hydrogénation catalytique.