Brevet FR3002232A1 — publié le 20140822

La présente invention concerne la production de support polymère de distribution de substance naturellement cristalline à l'état solubilisé sans cristallisation sur la surface. Elle a particulièrement pour objet la réalisation d'un procédé de chargement sans véhicule de substance naturellement cristalline solubilisée par un mélange solvant en milieu lipophile dans une association de polymères destinée à former sans plastifiant un support polymère de distribution contrôlée de longue durée desdites substances à l'état solubilisé stable, sans cristallisation à la surface dudit support de façon permanente. Il est connu, comme cela est décrit dans le brevet français FR 2 746 261 B1 (VIRBAC S.A. - 19/03/1996), que les insecticides du groupe des pyréthroïdes, des formamidines et des carbamates sont des substances lipophiles qui présentent une sensibilité à l'hydrolyse dans des conditions de pH déterminées et une totale incompatibilité avec le milieu aqueux, particulièrement pour les formamidines. La cristallisation est connue comme la forme d'instabilité physique particulièrement pour les pyréthroïdes et certaines compositions concentrées ; elle est doublée d'une instabilité chimique, essentiellement pour certains principes actifs tels les carbamates et les formamidines. De même en cosmétique, les alcaloïdes particulièrement posent un problème de cristallisation liée à des conditions de température et de concentration. C'est le cas par exemple pour la caféine qu'il faut mettre à faible teneur en milieu gélifié pour être applicable sur la peau. Certains médicaments sont également dans ce cas comme l'ibuprofène qui doit être formulé à 5% spécialement dans un gel pour une application cutanée. Le gel permet de préserver d'une cristallisation de l'actif sur la peau, ce qui gênerait son 25 passage transdermique. Ces substances chimiques naturellement cristallines, solubilisées puis incorporées dans un support solide, recristallisent systématiquement sur la surface dudit support dès que le ratio soluté/solvant est modifié par l'évaporation dudit solvant ou par effet chromatographique dû à la nature de la matrice les contenant. Ledit support 30 polymère peut être, sans présenter une liste exhaustive, sous forme de collier, de bracelet, de plaquette auriculaire, de médaillon ou de patch. Ce phénomène rend difficile la réalisation de dispositifs de distribution contrôlée de substances sus désignées à partir des supports solides qui en sont imprégnés. Le brevet EP0539295 (RUSSEL-UCLAF - 22/10/1992) décrit un dispositif de libération contrôlée de Deltaméthrine incorporée dans une matrice polymère vinylique en polychlorure de vinyle (PVC). Pour atténuer les difficultés de migration de l'actif dans la matrice, on utilise un plastifiant liquide miscible dans le polymère et du phosphate de triphényle servant de véhicule pour l'actif. L'actif est mélangé avec son véhicule qui permet sa migration intra matricielle vers la surface du dispositif. Mais à la fin, on a toujours de la recristallisation de l'actif à la surface du dispositif. Ce système impliquant une combinaison de deux binômes qui doivent être compatibles, formés par un polymère et un plastifiant compatibles d'une part et un actif sous forme liquide ou solide et son véhicule d'autre part, permet d'incorporer et de maintenir ledit actif dans un support polymère. C'est une solution technique qui a été très utilisée dans beaucoup de domaines pour la distribution d'un actif cristallin ou d'une association d'actifs cristallins de façon contrôlée de longue durée à partir d'un support polymère. Ainsi on peut citer, sans être exhaustif, des brevets qui y recourent et la décrivent bien. Ce sont par exemple : EP0052411 B1 (ZOECON CORPORATION - 10/04/1981), EP0090446 A2 (SNELL INTERNATIONALE RESEARCH - 15/03/1983), EP0436428 B1 (LABORATOIRES VIRBAC - 21/12/1990), EP0537998 B1 (MERCK & 20 Co., Inc. - 14/10/1992), EP0539295 B1 (ROUSSEL-UCLAF - 22/10/1992), EP0542080 B1 (BAYER AG - 02/11/1992), EP0671123 B1 (ZOBELE INDUSTRIE CHIMICHE S.p.A. - 11/03/1994) et EP1022944 B1 (AKZO NOBEL N.V. -16/06/1998). Les résines et polymères utilisés pour la réalisation des dispositifs décrits dans ces brevets sont divers et souvent de structure linéaire. Beaucoup d'entre eux ne 25 peuvent être mis en forme voulue sans la présence d'un plastifiant compatible. Parce qu'ils ne sont pas en mesure d'incorporer des actifs dans les matrices formées pour délivrer lesdits actifs de manière contrôlée de longue durée, on est obligé de leur adjoindre des véhicules d'actifs. Sans être exhaustif, on citera par exemple des polymères vinyliques, de préférence le polychlorure de vinyle et ses copolymères avec 30 l'acétate de vinyle et le dichlorure de vinylidène, du polypropylène, du polyamide, des polycarbonates, du polystyrène, des polyesters comme l'acétate de cellulose, le polylactide, le cellophane ainsi que le mélange de tous ces polymères, du polyéthylène, des copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle, du polyuréthane à base de polyester et de polyéther, ou encore des copolymères de glycoléther/ester téréphtalate et d'autres élastomères thermoplastiques. Les plastifiants, destinés à l'adaptation fonctionnelle des caractéristiques physiques des polymères, sont choisis parmi les esters d'acide phosphorique, les esters phtaliques couramment appelés phtalates, les acides adipiques, etc. Les phtalates sont des substances actuellement interdites ou en voie de l'être pour beaucoup d'applications à cause de leur niveau de toxicité. D'autres plastifiants migrent dans la matrice et présente de ce fait un risque de passage sur la peau et voire à travers la peau. Les véhicules d'actifs ont pour fonction d'emmagasiner l'actif et de favoriser sa migration au sein de la matrice polymère dans laquelle lesdits véhicules sont incorporés. Il faut pour cela qu'il y ait une bonne compatibilité entre le véhicule et la matrice polymère. Les véhicules d'actifs sont choisis généralement parmi les charges minérales, tel le phosphate de triphényle. Il est à noter que certaines charges peuvent fragiliser ou modifier les caractéristiques physiques de la matrice polymère. Dans le cas où la coalescence est recherchée pour le transfert de l'actif dans le support polymère (EP0537998 B1), on a utilisé comme véhicule un éther, du polyéthylèneglycol ou du polyéthylèneglycol alcoxylé, un polypropylèneglycol, un polymère séquencé polyéthylèneglycol/polypropylèneglycol, un alkylphénol éthoxylé ou encore un ester gras, du sorbitan éthoxylé. De même, des polyisocyanates ont été utilisés comme véhicule d'actifs dans le brevet français FR 2746261 B1 (VIRBAC S.A. - 19/03/1996). Les produits fonctionnant par coalescence présentent l'inconvénient d'être d'une grande instabilité au stockage. Toutes ces solutions développées dans l'art antérieur sont loin d'être la panacée pour garantir un transfert régulier d'actif dans un support solide afin d'en assurer, sans dénaturation et de façon stable, sans manifestation de cristallisation, une distribution contrôlée et prolongée vers une cible extérieure audit support. L'instabilité physique la plus courante des solutions actives incorporées dans un support polymère est la cristallisation des molécules actives à la surface dudit support que l'on constate sur la plupart des produits décrits dans l'art antérieur. Ce phénomène est dû au seuil de concentration desdites molécules en rapport direct avec le ratio soluté/solvant qui, en se modifiant en faveur du soluté dans le sens d'une plus forte concentration, est à l'origine de l'instabilité qui s'exprime par la cristallisation. Cette dernière reste un inconvénient majeur lors de l'utilisation des dispositifs concernés : bracelets, colliers et plaquettes auriculaires pour animaux, patchs et autres plaquettes et blocs polymères. Elle est à l'origine d'une perte de substance, perte physique par détachement des cristaux du support et perte chimique par dénaturation des molécules. Elle ralentit et réduit de ce fait le rendement d'action de l'actif, car les cristaux ne peuvent pas passer directement la barrière dermique et ils se dissolvent difficilement dans le suint ou le sébum des animaux. C'est pour éviter toutes les difficultés inhérentes aux procédés d'incorporation d'un actif naturellement cristallin dans un support polymère comme ceux décrits dans l'art antérieur que la demande de brevet américain US 2011/0256195A1 (Bayer CropScience AG - 14/04/2011) adopte de mélanger le polymère et l'actif à la haute température de 250°C. Il est avéré qu'à cette température l'actif est à l'état fondu tout 15 comme le polymère, ce qui permet d'obtenir un bon mélange actif/polymère, mais malheureusement de n'assurer que peu de garantie à l'intégrité chimique de l'actif. Dans la demande de brevet WO 2007/085615A1 (BIOCOMPATIBLES UK LIMITED - 24/01/2007), pour empêcher la cristallisation de l'actif supporté, il est mis en application un procédé qui utilise des agents inhibiteurs de cristallisation comme les 20 glycols, les esters de glycol, l'huile iodée de soja, l'huile iodée de tournesol ou l'huile iodée de graine de pavot. Lesdits agents inhibiteurs sont dissous avec l'actif cristallin dans un solvant organique volatile. Ledit solvant est un alcool, de l'éthanol ou du propanol. Dans ce procédé, le solvant en excès est éliminé de la matrice polymère par évaporation ou par sublimation, ce qui pose un problème environnemental récurent à 25 l'utilisation des solvants volatiles. La matrice polymère, sous forme de microsphères, est un copolymère d'alcool polyvinylique et d'éthylène qui doit être anionique. Cette dernière caractéristique est obtenue par l'addition de groupes sulfonate, phosphonate ou carboxylate tamponnés. Le procédé revendiqué dans cette demande est complexe à réaliser, ce qui est un inconvénient majeur car il alourdit le coût du produit. Il peut 30 engendrer également des problèmes environnementaux. Le procédé de la présente invention permet de remédier aux inconvénients de l'art antérieur. Il permet en effet de réaliser plus simplement l'incorporation sans véhicule de substances naturellement cristallines dans un support polymère dont la matrice est mise en forme, sans plastifiant. Il s'appuie sur la technologie des polymères actifs développée par la demanderesse et concrétisée entre autres par le brevet FR 2 901 172 B1 (18/05/2006) intitulé « Procédé de chargement à froid d'un actif dans une matrice polymère ». Le terme « mélange solvant » désigne le mélange d'un solvant avec un cosolvant qui permet d'obtenir la solubilisation complète et permanente de la substance naturellement cristalline. Le terme « substance naturellement cristalline », au singulier comme au pluriel, désigne un actif naturellement cristallin ou un mélange de plusieurs actifs naturellement cristallins ou encore un mélange d'au moins un actif naturellement cristallin avec au moins un actif naturellement non cristallin. Le terme « mélange polymère » désigne l'association d'au moins deux polymères suivant un ratio défini pour former une matrice polymère destiné à l'obtention d'un support polymère suivant les techniques classiques de plasturgie. Un objet de l'invention est un procédé de chargement sans véhicule de substance naturellement cristalline solubilisée par un mélange solvant en milieu lipophile dans un mélange de polymère en granulés destiné à former sans plastifiant un support polymère de distribution contrôlée de longue durée à l'état solubilisé stable de ladite substance sans cristallisation sur la surface dudit support. Selon un mode de réalisation de l'invention, le procédé est caractérisé en ce que l'état solubilisé de la substance naturellement cristalline est obtenu de façon surprenante en utilisant un mélange solvant composé d'un solvant oxygéné d'Esters dibasiques d'acides gras méthyléniques qui est associé à un cosolvant méthylénique oxygéné. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le solvant est un mélange d'esters dibasiques d'acides gras méthyléniques. Il présente l'avantage d'être un solvant oxygéné à faible pression de vapeur, donc quasi non volatile. Son efficacité dissolvante des substances naturellement cristallines est effective à partir de la température de 45°C. Selon un mode de réalisation de l'invention, le cosolvant est un solvant méthylénique oxygéné qui est le Diméthylisosorbide (DMI) qui est un solvant « vert » non toxique. Son efficacité dissolvante des substances naturellement cristallines est effective même à température ambiante. Il présente un inconvénient qui est son coût élevé pouvant limiter son utilisation en grande quantité. Connu comme étant un bon émollient, il est choisi dans la présente invention, à taux limité, pour associer au caractère solvant celui de contrôle d'un éventuel passage transdermique des actifs solubilisés. Selon un mode de réalisation de l'invention, le mélange solvant permet d'augmenter de manière inattendue le seuil de concentration des substances naturellement cristallines pour une meilleure dissolution. C'est par exemple un maximum de 20% en poids de solution à froid de la Deltaméthrine, sans recristallisation dans la solution active même à basse température. La Caféine est dissoute de façon stable dans ledit mélange solvant à 6% en poids de solution et le Propoxur à 56%, toujours en poids de solution. Ledit mélange solvant selon l'invention conduit avantageusement à une diminution de l'ordre de 30% à 50% de la quantité d'actif à incorporer dans le support par rapport aux dispositifs antérieurs tout en permettant d'atteindre au moins les mêmes résultats d'efficacité active, sinon des résultats meilleurs. Cette caractéristique avantageuse est apportée par le parfait état solubilisé de l'actif et le caractère émollient du cosolvant. Le solvant oxygéné d'esters dibasiques d'acides gras méthyléniques selon l'invention, pris tout seul, n'apporte pas ces avantages. De même le solvant méthylénique oxygéné choisi comme cosolvant, pris tout seul, n'a pas non plus permis d'atteindre les objectifs visés. De manière surprenante, le ratio des deux composants du mélange solvant dans l'ordre solvant/cosolvant qui permet d'atteindre les objectifs selon l'invention varie entre 38/62 et 90/10, préférentiellement entre 45/55 et 75/25. Selon un mode de réalisation de l'invention, les substances naturellement cristallines solubilisées peuvent être des insecticides et pesticides du groupe des pyréthroïdes (Ex. Deltaméthrine), des fornnamidines (Ex. Amitraz) et des carbamates (Ex. Propoxur) ou un mélange de ceux-ci, ou des cosmétiques du groupe des alcaloïdes (Ex. Caféine), ou encore des médicaments (Ex. Ibuprofène). Selon un mode de réalisation de l'invention, pour obtenir le caractère lipophile du milieu, il est apporté à la solution de substance naturellement cristalline au moins une huile végétale choisie parmi l'huile de coprah, l'huile d'amande douce, l'huile de macadamia ou toute autre huile végétale acceptée en cosmétique ou en pharmacie. Ladite solution lipophile active obtenue selon l'invention est incorporée dans un mélange polymère. Les polymères thermoplastiques utilisés dans le cadre de l'invention sont choisis parmi les polyoléfines et les élastomères polyuréthanes. De façon inattendue, l'état de non cristallisation permanente à la surface du support polymère de distribution de substances naturellement cristallines est uniquement assuré lorsque lesdites substances sont solubilisées dans du mélange solvant composé d'un solvant oxygéné d'esters dibasiques d'acides gras méthyléniques et d'un cosolvant méthylénique oxygéné pour former une solution lipophile active par apport d'huile végétale, laquelle solution lipophile active est incorporée dans un mélange polymère composé d'un polyéther block amide (PEBA) et d'un élastomère polyuréthane thermoplastique (TPU). Le PEBA, pris tout seul, ne permet pas d'assurer de manière permanente la non cristallisation à la surface du dispositif de la substance naturellement cristalline qui y est incorporée à l'état solubilisé. De même le TPU pris tout seul, ne permet pas non plus d'atteindre cet objectif de l'invention. De manière surprenante, cet objectif selon l'invention est atteint lorsque le ratio du mélange polymère dans l'ordre PEBA/TPU varie entre 80/20 et 40/60, préférentiellement entre 55/45 et 45/55. Selon un mode de réalisation de l'invention, le cas échéant, des adjuvants techniques peuvent être apportés pour la mise en forme du support comme par exemple des colorants et/ou des polymères de structure destinés à l'adaptation des caractéristiques mécaniques comme la souplesse dudit support en fonction de sa destination, ainsi que d'autres adjuvants n'interférant pas sur l'état de non cristallisation permanente à la surface dudit support. Est également objet de la présente invention le support polymère de distribution contrôlée de longue durée des substances naturellement cristallines à l'état solubilisé stable, qui ne présente pas de cristallisation sur sa surface de façon permanente. Ledit support, peut être mis en forme de collier, de médaillon, de plaquette auriculaire pour animaux, de bracelet, de patch, de plaquette, de bloc polymère ou tout autre dispositif de distribution d'actifs. Il est mis en forme par l'une quelconque des techniques de la plasturgie connues de l'homme de métier. Selon un mode de réalisation de l'invention, le support a la capacité d'emmagasiner entre 0,25% et 20% en poids de substance naturellement cristalline en fonction de la nature de ladite substance et de la destination dudit support. Selon donc la présente invention, le procédé de chargement sans véhicule de substance naturellement cristalline solubilisée par un mélange solvant en milieu lipophile dans un mélange de polymères en granulés destiné à former sans plastifiant un support polymère de distribution contrôlée de longue durée de ladite substance à l'état solubilisé stable, ledit procédé assurant la non cristallisation permanente à la surface dudit support se déroule comme suit : a) Préparation du mélange solvant composé d'un solvant oxygéné d'esters dibasiques d'acides gras méthyléniques et d'un cosolvant méthylénique oxygéné ; b) Solubilisation de la substance naturellement cristalline dans le mélange solvant obtenu à l'étape a) pour obtenir la solution stable de substance naturellement cristalline; c) Ajout d'huile végétale dans la solution obtenue en b) pour obtenir une solution lipophile active; d) Composition du mélange polymère en associant du polyéther block amide (PEBA) avec un élastomère polyuréthane thermoplastique (TPU) ; e) Incorporation de la solution lipophile active obtenue en c) dans le mélange polymère obtenu en d) pour obtenir le mélange polymère chargé en substance naturellement cristalline à l'état solubilisé ; f) Apport le cas échéant d'adjuvants techniques au mélange polymère chargé obtenu en e) ; g) Mise en forme du support chargé en substance naturellement cristalline à l'état solubilisé en traitant le mélange polymère chargé obtenu en f), par l'une quelconque des techniques de la plasturgie connues de l'homme de métier. Le support chargé en substance naturellement cristalline à l'état solubilisé obtenu par le procédé de l'invention est nécessairement placé à titre conservatoire dans un emballage étanche et de préférence individuel pour son stockage avant utilisation. Selon un mode directement industrialisable de l'invention, la production de support polymère de distribution contrôlée de longue durée de substances naturellement cristallines à l'état solubilisé stable, sans cristallisation à la surface dudit support, sous différentes formes adaptées à son utilisation, est réalisée dans les outillages spécifiques des techniques de plasturgie connus de l'homme de métier. EXEMPLES EXEMPLE 1: Elaboration d'un médaillon polymère anti-ectoparasitaire à la Deltaméthrine On dispose des intrants suivants : - Du solvant oxygéné d'esters dibasiques d'acides gras méthyléniques , 20 commercialisé par DOW HALTERMANN sous la marque ESTASOL®. - Du solvant méthylénique oxygéné qui est le diméthylisosorbide (DMI) commercialisé par CRODA sous la marque ARLASOLVE® DMI. - De la Deltaméthrine en poudre commercialisée par SIGMA ALDRICH sous la marque FULKA®. 25 - De l'huile de coprah raffinée commercialisée par OLVEA. - Des granulés polymères de polyéther block amide (PEBA) commercialisés par ARKEMA sous la marque PEBAX® 2533 SA 01. - Des granulés polymères de polyuréthane thermoplastique (TPU) base éther commercialisé par GAZECHIM sous la marque PEARLTHANE® D15N70. - Du colorant blanc nacré qui est un mélange maître commercialisé par ELIAN. L'élaboration d'un médaillon polymère anti-ectoparasitaire à la Deltaméthrine se déroule en trois étapes. Etape 1: Préparation de la solution active par : - Préparation du !mélange solvant ESTASOLe / ARLASOLVE® DMI selon un rapport de 75% / 25% - Solubilisation de la Deltaméthrine dans le mélange solvant suivant un rapport Deltaméthrine / mélange solvant de 12,6% / 87,4% - Ajout d'huile de coprah raffinée suivant un rapport actif dans mélange solvant / huile de coprah de 75% /25%. Mode opératoire : Dans un bêcher de 1 L, on introduit successivement et sous agitation : - 600 g d'ESTASOL® - 200 g d'ARLASOLVE® DMI Puis on introduit par saupoudrage et toujours sous agitation - 115 g de Deltaméthrine Après la dissolution complète, on introduit toujours sous agitation - 300 g d'huile de coprah raffinée. Au bout de 30 mn, on obtient une solution active limpide et stable. Etape 2: Incorporation de la solution active dans le polymère granulé PEBAX® 2533 SA 01./ PEARLTHANE® D15N70 Mode opératoire : - On préchauffe à 95°C le mélangeur horizontal DRAIS de 20L; - On y introduit, sous agitation à 80 tr/mn, 1843 g de granulés de PEBAX® et 1843 g de granulés PEARLTHANE® Dl 5N70, soit un rapport de 50% / 50%; - On laisse mélanger jusqu'à ce que la température réelle des granulés soit de 80°C, - On introduit goutte à goutte dans le mélangeur, toujours sous agitation, les 1215g de solution active, soit un rapport solution active! polymère de 25% / 75%; - On laisse la solution active s'incorporer dans les granulés polymères pendant environ 30 mn jusqu'à ce qu'ils deviennent secs et non collants, - On baisse la température du mélangeur à 20°C et la vitesse d'agitation à 50 tr/mn, On rajoute 100 g de colorant blanc nacré, toujours sous agitation, On arrête l'agitation au bout de 20 mn, - On recueille le polymère granulé chargé d'actif et coloré ainsi obtenu. 10 Etape 3: Mise en forme par injection moulage de médaillon destiné à être fixé sur un collier - On dispose d'une presse à injection de la marque SANDRETTO de série 8, développant une capacité de pression de 90 tonnes. 15 - Le moule en acier monté sur ladite presse possède quatre empreintes en forme de médaillon. Le diagramme de températures du fourreau, de la trémie à la buse est le suivant : 105°C, 125°C, 125°C, 25%. Les médaillons à la Deltaméthrine obtenus pèsent environ 10 g et contiennent 2,4% 20 de Deltaméthrine, soit 40% de moins que les dispositifs de l'art antérieur. Ils ont un corps principal ovale muni d'une languette sur l'un des côtés et portant un passant sur l'autre. Les médaillons à la Deltaméthrine obtenus sont emballés et stockés à température ambiante pendant 12 mois. On note qu'il n'y a aucune recristallisation de la 25 Deltaméthrine à la surface du médaillon, preuve que la Deltaméthrine est restée à l'état solubilisé. Le médaillon se fixe et se monte sur un collier pour chien en le plaçant au contact intime soit avec le pelage, soit directement avec la peau de l'animal. Ledit médaillon permet de lutter efficacement contre les ectoparasites de tous 30 genres pendant une longue période pouvant aller jusqu'à plusieurs mois. EXEMPLE 2: Etude comparative de relargage de la Deltaméthrine dans l'huile d'olive à partir d'un support selon l'invention et d'un support commercial. Il est connu l'utilisation de l'huile d'olive pour déterminer la quantité d'actif non volatile solubilisé relarguée dans une composition lipophile. Le choix de l'huile d'olive se 5 justifie par le fait que sa composition se rapproche de la structure de la couche lipidique de l'épiderme animal. En effet, ce modèle expérimental permet de chiffrer la quantité de Deltaméthrine relarguée à partir du médaillon à la Deltaméthrine obtenu selon le procédé conforme à l'invention ainsi qu'à partir d'un collier du commerce, le SCALIBOR® à la Deltaméthrine. 10 Mode opératoire : Trois médaillons chargés à 4% de Deltaméthrine et pesant chacun environ 10g sont placés dans un cristallisoir de 120 mm de diamètre dans lequel sont introduits 200 ml d'huile d'olive. On agite le milieu à 250 tr/mn à l'aide d'un barreau aimanté placé dans chaque cristallisoir. 15 Parallèlement, on effectue le même protocole avec des colliers SCALIBOR® à 4% de Deltaméthrine pesant chacun environ 25 g. On lance l'agitation à 250 tr/mn. Une solution standard à 40 mg/L de Deltaméthrine dont on connaît la pureté est réalisée dans les mêmes conditions en utilisant l'huile d'olive. 20 Protocole : La quantité de Deltaméthrine relarguée est déterminée par Chromatographique Liquide à Haute Pression (HPLC). Pour ce faire, on dispose d'un chromatographe de la marque PROVIDER ICS® équipé d'une pompe de modèle 2250 et d'une colonne PRONTOSIL® 120-5-018 de dimensions 250 mm x 3.0 mm. On travaille avec une 25 phase mobile acétonitrile / eau (85/15) et on règle la longueur d'onde du détecteur à 275 nm. On prélève 5 ml de chaque solution pour lancer la chromatographie puis on complète avec 5 ml d'huile d'olive fraîche après chaque prélèvement. Les prélèvements se font aux temps TO, T1, T2, T3, T7, T10, T17, T31, T45, 30 T59, et T73. L'unité de temps est en jour. Après chaque prélèvement, chaque échantillon est analysé par HPLC afin de déterminer la quantité de Deltaméthrine relarguée dans l'huile d'olive. Les résultats obtenus sont montrés dans le graphique de la figure 1 en termes de « Cinétique de relargage de la Deltaméthrine en pourcentage dans l'huile d'olive ». Au regard de la figure 1, il ressort que l'on a 65% en plus de Deltaméthrine libérée par le support selon l'invention que celle libérée par le collier du commerce. C'est la démonstration d'une supériorité manifeste de fonctionnement par rapport à la quantité Deltaméthrine relarguée par les deux dispositifs. EXEMPLE 3: Elaboration d'un patch à la caféine pour lutter contre la peau 10 d'orange chez l'humain. De par sa propriété hydrophile, il est bien connu que la caféine est généralement formulée dans de la crème ou encore dans du gel. D'ailleurs, le plus grand nombre de produits à la caféine existant sur le commerce sont des crèmes. En plus des intrants cités dans l'exemple 1, on dispose d'autres intrants suivants : 15 - De la caféine anhydre en poudre commercialisée par INTERAXION - De l'élastomère MULTIFLEX® GO0A41 commercialisé par DOW CORNING. L'élaboration d'un patch à la caféine selon l'invention se déroule en trois étapes. Etape 1 Préparation de la solution active La préparation de la solution active passe par la solubilisation de la caféine dans 20 le mélange solvant suivant un rapport solvant oxygéné d'esters dibasiques d'acides gras méthyléniques / solvant méthylénique oxygéné de 3/5. Mode opératoire : Dans un bêcher de 1 L, on introduit sous agitation successivement : - 150 g d'ESTASOL°, 25 250 g d'ARLASOLVE® DMI - 25 g de caféine, 100 g d'huile de coprah raffinée. On agite le tout pendant 20 mn jusqu'à ce que la solution active devienne limpide. Ladite solution active est stable c'est à dire que la caféine ne recristallise pas. Etape 2: Incorporation de la solution active dans le mélange polymère PEBAX®! PEARLTHANE® D15N70 suivant un ratio 1/2 Mode opératoire : - On préchauffe à 95°C le mélangeur horizontal DRAIS de 20L; - On y introduit 1000 g de granulés de PEBAX® et 2000 g de granulés de PEARLTHANE® D15N70 ; - On agite à 80 tr/mn jusqu'à ce que la température réelle des granulés polymères atteigne 90°C; - On introduit dans le mélangeur, toujours sous agitation, goutte à goutte, les 525g de solution active ; - On laisse la solution active s'incorporer dans les granulés polymères jusqu'à ce qu'ils deviennent secs et non collants, pendant au moins 15 mn ; On baisse la température à 20°C, et l'agitation à 50 tr/mn; On rajoute 100 g de colorant blanc nacré, toujours sous agitation à 50 tr/mn ; On rajoute 500 g de MULTIFLEX® GO0A41, toujours sous agitation à 50 tr/mn ; On arrête l'agitation au bout de 5 mn ; On recueille les granulés polymères chargé en solution de caféine lipophile ainsi obtenus. Etape 3: Mise en forme de patch destiné à être appliqué sur les cuisses. On dispose du même matériel que dans l'exemple 1. Les moules montés ont quatre empreintes en forme de parallélogramme de 7 cm de longueur sur 4 cm de 25 largeur et une profondeur de 2 mm. Le diagramme de températures d'injection, de la trémie à la buse, est le suivant : 105°C, 125°C, 125°C, 25%. Les patchs à 0,6% de caféine à effet amincissant obtenus sont très souples. Le MULTIFLEX 000A41 apporte auxdits patchs la souplesse essentielle. Ils peuvent être 30 appliqués directement sur la peau au niveau des cuisses pour lutter contre la peau d'orange. Lesdits patchs peuvent être associés à un panty pour une application plus intime contre la peau. REVENDICATIONS1. Procédé de chargement sans véhicule de substance naturellement cristalline solubilisée par un mélange solvant en milieu lipophile dans un mélange de polymères en granulés destiné à former sans plastifiant un support polymère de distribution contrôlée de longue durée de ladite substance à l'état solubilisé stable, caractérisé en ce qu'il assure la non cristallisation permanente à la surface dudit support en se déroulant comme suit : a) Préparation du mélange solvant composé d'un solvant oxygéné d'esters dibasiques d'acides gras méthyléniques et d'un cosolvant méthylénique oxygéné ; b) Solubilisation de la substance naturellement cristalline dans le mélange solvant obtenu à l'étape a) pour obtenir la solution stable de la substance naturellement cristalline; c) Ajout d'huile végétale dans la solution obtenue en b) pour obtenir une solution lipophile active ; d) Composition du mélange polymère en associant du polyéther block amide (PEBA) avec un élastomère polyuréthane thermoplastique (TPU) ; e) Incorporation de la solution lipophile active obtenue en c) dans le mélange polymère obtenu en d) pour former le mélange polymère chargé en substance cristalline à l'état solubilisé ; f) Apport le cas échéant d'adjuvants techniques au mélange polymère chargé obtenu en e) ; g) Mise en forme du support chargé en substance naturellement cristalline à l'état solubilisé en traitant le mélange polymère chargé obtenu en f). 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le ratio des deux composants du mélange solvant dans l'ordre solvant / cosolvant varie entre 38/62 et 90/10, préférentiellement entre 45/55 et 75/25. 3. Procédé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on augmente le seuil de concentration de la substance naturellement cristalline en la solubilisant dans le mélange solvant/cosolvant à une température comprise entre la température ambiante et 45°C. 4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le ratio du mélange polymère dans l'ordre PEBA / TPU varie entre 80/20 et 40/60, préférentiellement entre 55/45 et 45/55. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la substance naturellement cristalline solubilisée peut être des insecticides et pesticides du groupe des pyréthroïdes, des formamidines et des carbamates ou leur mélange, ou des cosmétiques du groupe des alcaloïdes, ou encore lo des médicaments. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les adjuvants techniques peuvent être des colorants et/ou des polymères de structure. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes 15 caractérisé en ce que le taux de substance naturellement cristalline incorporée varie entre 0,25% et 20% en poids du support en fonction de la nature de ladite substance et de la destination dudit support. 8. Support polymère de distribution contrôlée de longue durée de substance naturellement cristalline à l'état solubilisé stable caractérisé en ce que l'état de non- cristallisation permanente sur sa surface est uniquement assuré lorsque ladite substance est solubilisée dans du mélange solvant composé d'un solvant oxygéné d'esters dibasiques d'acides gras méthyléniques et d'un cosolvant méthylénique oxygéné pour former une solution lipophile par apport d'huile végétale, laquelle solution lipophile active est incorporée dans un mélange polymère composé d'un polyéther 25 block amide (PEBA) et d'un élastomère polyuréthane thermoplastique (TPU). 9. Support polymère selon la revendication 8 caractérisé en ce que le ratio des deux composants du mélange solvant dans l'ordre solvant / cosolvant varie entre 38/62 et 90/10, préférentiellement entre 45/55 et 75/25. 10. Support polymère selon la revendication 8 caractérisé en ce que le ratio du mélange polymère dans l'ordre PEBA / TPU varie entre 80/20 et 40/60, préférentiellement entre 55/45 et 45/55. 11. Support polymère selon la revendication 8 caractérisé en ce que le cas 5 échéant, des adjuvants techniques comme des colorants et/ou des polymères de structure peuvent être apportés pour la mise en forme. 12. Support polymère selon les revendications 8 et 11 caractérisé en ce qu'il a la capacité d'emmagasiner entre 0,25% et 20% en poids de substance naturellement cristalline par rapport au poids total dudit support, en fonction de la nature de ladite substance et de la destination dudit support. 13. Support polymère selon les revendications 8 à 12 caractérisé en ce qu'il peut être mis en forme de collier, de médaillon, de plaquette auriculaire pour animaux, de bracelet, de patch, de plaquette, de bloc polymère ou tout autre dispositif de distribution d'actifs.