Brevet FR3005416A1 — publié le 20141114

COMPOSITION COSMETIQUE DE PREVENTION DU VIEILLISSEMENT CUTANE ET DE REPARATION CUTANEE, A ACTION ACCELEREE La présente invention concerne une composition cosmétique de prévention du vieillissement cutané et de réparation cutanée. Elle agit plus particulièrement sur les différents types de rides, et sur les microlésions provoquées 10 quotidiennement à la surface de la peau. La peau est un tissu "mécanique" qui est le siège de tensions tissulaires et s'adapte aux contraintes extérieures, elle est donc différente selon les territoires. La tension tissulaire exerce par ailleurs 15 une régulation des fonctions des tissus comme la cicatrisation pour le tissu cutané ou les échanges gazeux pour les alvéoles pulmonaires. Le comportement mécanique de la peau à l'état de repos est gouverné par celui du derme qui la compose et 20 les principales fonctions régulées sont liées au fonctionnement des cellules du derme : les fibroblastes. L'environnement mécanique du fibroblaste est constitué par des forces externes de compression, friction et tension et par des forces internes de tension 25 isométrique du derme et d'activité contractile des fibroblastes voisins. Sous l'influence de ces forces mécaniques, les fibroblastes augmentent leur synthèse de cytokines, de facteurs de croissance (TGF8, HGF, CTGF,...), de 30 protéines de la matrice extra-cellulaire. Ces mêmes forces augmentent également la multiplication cellulaire et induisent un remodelage matriciel avec une diminution des enzymes de dégradation (MMP1) et une augmentation des enzymes inhibitrices de 35 dégradation (TIMP1, TIMP3). Les fibroblastes voient aussi leur capacité migratoire ainsi que leurs propriétés contractiles augmenter par différenciation myofibroblastique, processus complexe. Il a été démontré que le myofibroblaste a un rôle important dans l'établissement de la tension tissulaire 5 et dans la contraction du tissu. Cependant, du fait du vieillissement cutané, certains dysfonctionnements des fibroblastes peuvent survenir avec des effets visibles à l'oeil nu : le vieillissement cutané est effectivement caractérisé par 10 l'apparition de différents signes cliniques dont le plus visible est la ride. Telle qu'illustrée sur la figure 1, une ride 1 peut être définie comme un sillon de la peau dû à un repli de l'épiderme 2 et du derme sous-jacent 3, qui réalise une 15 dépression linéaire délimitée par deux bords 4, 5 formant chacun un bourrelet. On distingue les rides d'expression qui sont les les plus profondes et les plus précoces et généralement dues à des mouvements faciaux de répétition (froncement, 20 clignement,...), des rides dues au vieillissement, rides gravitationnelles, rides élastotiques, ou rides atrophiques. Les crèmes antirides actuelles peuvent agir sur les couches profondes du derme et cibler les fibroblastes 25 pour les stimuler, afin qu'ils synthétisent davantage de fibres de collagène pour redensifier le derme. La peau devient alors plus ferme et plus élastique. Les modes d'action des principes actifs de ces crèmes qui visent à stimuler les synthèses réalisées par 30 le fibroblaste nécessitent qu'il soit dans un environnement mécanique normal. Or les fibroblastes de fond de ride sont dans un environnement défavorable puisqu'ils sont comprimés, écrasés par la ride. Ils ne peuvent donc pas réagir correctement vis à vis des actifs 35 apportés par ces crèmes. Par ailleurs, il est connu de la demande de brevet WO 2012 038061, un véhicule destiné à transporter tout actif possible, dont un actif anti-âge nommé Phytaluronate, c'est-à-dire une gomme de graine de caroube qui mime l'acide hyaluronique de haut poids moléculaire. Son action sur la peau, est à l'image de l'acide hyaluronique de haut poids moléculaire, purement hydratante et n'a aucun effet sur les fibroblastes. Concernant la réparation des microlésions cutanées, s'il est connu d'appliquer des crèmes susceptibles de favoriser la régénération de la peau, le temps que ces crèmes aient une action perceptible expose la peau lésée aux agressions ou germes extérieurs. L'invention pallie ces inconvénients. A cet effet, l'invention concerne une composition cosmétique contenant au moins un premier composé dans une concentration le rendant apte à augmenter la capacité migratoire des fibroblastes et/ou leur activité contractile, en un temps d'action donné, couplé à un deuxième composé dans une concentration le rendant apte à diminuer le temps d'action du premier composé. L'invention peut par ailleurs présenter l'une et/ou l'autre des caractéristiques ci-dessous : - le premier composé est apte à augmenter la conctractilité du fibroblaste d'au moins 10%, - le premier composé est apte à augmenter la contractilité du fibroblaste d'une manière comparable ou supérieure à celle du facteur de croissance TGF8, - le temps d'action du premier composé sur le fibroblaste est inférieure ou égal à cinq heures, - le premier composé comprend de la thrombine, et/ou de l'acide lisophosphalitique et/ou des oligogalactomannanes, - le premier composé est choisi parmi un extrait de graine de caroube, un extrait de graine seigle, un extrait de graine de sauge, un extrait de gingembre, un extrait d'astragale, un extrait de marron d'Inde, un extrait de scuttellaire, et/ou un extrait de phellodendron, - le deuxième composé est apte à diviser par un facteur d'au moins deux, le temps d'action du premier composé, - le deuxième composé comprend des phytohormones issues d'extraits de plantes, - le deuxième composé comprend des phytohormones issues d'extraits d'algues marines, - le deuxième composé comprend des auxines ou des substances auxiniques de nature indolique, et/ou des gibbérellines, et/ou des cytokines, et/ou de l'acide abscissique, et/ou des bétaïnes, - le deuxième composé comprend au moins un extrait issu du cytosol des algues brunes Phaeophyceae, - le deuxième composé comprend un extrait de l'algue marine Ascophyllum nodosum et un extrait de l'algue marine Halopteris Scoparia. L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, caractéristiques, détails et avantages de celle-ci 25 apparaîtront plus clairement dans la description qui va suivre faite en référence aux dessins annexés donnés uniquement à titre d'exemple et illustrant un mode de réalisation de l'invention, et parmi lesquels : - la figure 1 précitée représente schématiquement 30 une vue en perspective et en coupe d'une ride de peau, - la figure 2 est un graphique représentant les forces contractiles de fibroblastes de fond de rides mesurées en une unité arbitraire, en 35 fonction du temps (points représentés par des triangles), et celles de fibroblastes « normaux » situés au niveau de la peau non ridée avoisinante (points illustrés par des points noirs), - la figure 3 est un graphique représentant les forces contractiles de fibroblastes de fond de rides mesurées en une unité arbitraire en fonction du temps : sans traitement particulier (courbe avec cercles) et traités avec du TGF8 (courbe avec triangles), et mettant en évidence le gain en forces contractiles des fibroblastes de fond de rides en présence du TGF.B.à partir de 6 heures d'action, - la figure 4 est un graphique représentant les forces contractiles de fibroblastes de fond de rides mesurées en une unité arbitraire en fonction du temps : sans traitement particulier (courbe avec cercles) et traités avec le complexe GlycorepairED (courbe avec triangles), et mettant en évidence le gain en forces contractiles des fibroblastes de fond de rides en présence du GlycorepairED à partir de 4,5 heures d'action sur le fibroblaste, - la figure 5 est un graphique représentant les forces contractiles de fibroblastes de fond de rides mesurées en une unité arbitraire en fonction du temps : sans traitement particulier (courbe avec cercles) et traités avec un mélange du complexe GlycorepairED avec le complexe Actiseane® (courbe avec triangles), et mettant en évidence le gain en forces contractiles des fibroblastes de fond de rides en présence du mélange GlycorepairED et Actiseane® à partir de 1,75 heures d'action commune sur le fibroblaste. Au fond d'une ride, telle qu'illustrée sur la 35 figure 1, ou au niveau d'une microlésion de la peau due à une agression extérieure, le fibroblaste est constamment comprimé ce qui altère son comportement vis-à-vis d'un fibroblaste issu de la peau non ridée avoisinante. Par des tests in vitro, on peut mettre en évidence que pour les fibroblastes de fond de ride ou de microlésion, la synthèse de collagène I diminue, puisqu'ils produisent jusqu'à trois fois moins de collagène, que la dégradation de la matrice extra-cellulaire par les MMPs augmente et que leur activité contractile diminue. Ceci est mis en évidence par le graphique de la figure 2, obtenu grâce au système GLASBOM, décrit plus en détail en fin de description, grâce auquel on a pu observer une diminution d'environ 20% des forces de contraction des fibroblastes issus de fond de rides par rapport à celles de fibroblastes issus de la peau non ridée avoisinante, à partir de six heures d'observation. En in vivo, l'altération du comportement du fibroblaste de fond de rides correspond à une diminution de la tension cutanée liée à une désorganisation des 20 faisceaux collagéniques. L'idée de l'invention est de restituer leurs capacités de contractilité initiale aux fibroblastes de fond de rides, afin de prévenir le vieillissement, et aux fibroblastes de peau non ridée mais ayant subi des 25 microlésions, afin de favoriser leur réparation. A cet effet, la composition selon l'invention comprend une association d'au moins un premier composé capable de stimuler les propriétés contractiles des fibroblastes en un temps d'action donné et un deuxième 30 composé capable de diminuer le temps d'action du premier. L'action du premier composé lorsqu'utilisé seul sur le fibroblaste de fond de rides, permet au fibroblaste de fond de ride, de retrouver la force contractile d'un fibroblaste « normal » et ainsi les 20% de force 35 contractile manquants. Différents extrait végétaux sont connus pour augmenter de cette façon la force contractile et/ou la capacité migratoire de fibroblastes lors de tests in vitro. C'est le cas d'extraits de graine de caroube qui sont aussi capables d'augmenter l'expression de la synthèse d'alpha Smooth Muscle Actine ; c'est aussi le cas d'extraits de graine de seigle. D'autres extraits sont connus pour augmenter directement les forces contractiles des fibroblastes. Parmi eux, on peut citer des extraits de sauge, de gingembre, d'astragale, de marron, de marron d'Inde ou Aesculus hippocastanum par exemple à 3% en gel, un extrait de scuttellaire, un extrait de phellodendron. L'acide lisophosphalitique et/ou des oligogalactomannanes ou encore la thrombine permettent 15 d'obtenir des effets similaires. L'actif préféré pour stimuler les propriétés contractiles du fibroblaste de fond de rides est a priori l'extrait de graine de caroube. Pour illustrer cette action du premier composé sur 20 des fibroblastes de fond de rides, des tests de GlasboxED ont été pratiqués sur des fibroblastes sans traitement, et sur des fibroblastes mis en présence d'une part, du facteur de croissance TGa.qui reproduit le facteur de croissance humaine correspondante (figure 3), et d'autre 25 part, de GlycorepairED formulé à 0,75%, un complexe commercialisé par la société Silab (figure 4) et qui contient un extrait de graine de caroube susceptible de constituer le premier composé de la composition selon l'invention. 30 On remarque en analysant la figure 5, qu'au bout d'environ 4,5 heures de mise en contact des fibroblastes de fond de rides avec le complexe nommé GlycorepairED, que ces fibroblastes (courbe avec triangles) voient leurs forces contractiles augmenter par rapport à des 35 fibroblastes de fond de rides non traités (courbe avec cercles) pour atteindre une contractilité sensiblement égale à celle de fibroblastes normaux (1.2 105 courbe avec triangles de la figure 4) ou celle de fibroblastes de fond de rides traités avec le facteur de croissance TGF8 (1.2 105 courbe avec triangles de la figure 4). Ce simple test de GlasboxED permet de confirmer que 5 le GlycorepairED remplit la fonction recherchée pour le premier composé de l'invention à savoir celle d'augmenter les forces contractiles de fibroblastes d'au moins 10% (en l'occurrence 20%) en un temps inférieur à 5 heures lorsqu'utilisé seul c'est-à-dire en l'absence du deuxième 10 composé. L'idée a été d'associer à un premier composé de ce type, un deuxième composé agissant sur l'amélioration de l'activité mitochondriale, et/ou sur la stimulation de la prolifération des fibroblastes et des keratinocytes, en 15 ayant pour objectif d'augmenter encore les forces contractiles des fibroblastes. Différents types de composés ont été sélectionnés pour remplir ces fonctions. Parmi eux, il existe de nombreux actifs qui 20 augmentent l'activité mitochondriale grâce à différents niveaux d'action. Les plus connus sont des sucres, comme le ribose, des acides aminés comme l'arginine ou des dérivés d'acide aminé comme la créatine ou la carnitine, des peptides comme la carnosine, l'ubiquinone, des sels 25 minéraux comme le fer ou le potassium, des extraits d'algues ou de plantes comme un extrait de reine des prés,... En outre, des phytohormones issues d'extraits de plantes, des phytohormones issues d'extraits d'algues 30 marines, des auxines ou des substances auxiniques de nature indolique, et/ou des gibbérellines, et/ou des cytokines, et/ou de l'acide abscissique, et/ou des bétoines, ou encore un extrait issu du cytosol des algues brunes Phaeophyceae. 35 Egalement, il existe des extraits d'algue riche en minéraux susceptibles d'agir sur l'amélioration de l'activité mitochondriale, et/ou sur la stimulation de la prolifération des fibroblastes et des keratinocytes. L'extrait préféré est celui obtenu à partir de deux algues, Halopteris scoparia et Ascophyllum nodosum et est capable de stimuler l'activité mitochondriale cellulaire et la multiplication cellulaire de fibroblastes. Un tel extrait est contenu dans le complexe Actiseane® commercialisé par la société Gelyma. Cependant, l'association des deux composés n'a pas 10 donné l'effet escompté d'augmenter encore les forces contractiles des fibroblastes, puisque, comme l'illustre la figure 5, qui représente les résultats de GlasboxED obtenus par traitement de fibroblastes de fond de rides avec un mélange de 0,75% de GlycorepairED et de 2% 15 d'ActiseaneED, les forces contractiles des fibroblastes ont été maintenues au même niveau qu'en présence du GlycorepairED seul c'est-à-dire au même niveau que celle d'un fibroblaste de peau non ridée. Par contre, un effet inattendu a été observé 20 puisque le temps nécessaire à l'augmentation significative de la contractilité (une augmentation d'au moins 10%), c'est-à-dire le temps d'action du premier composé, qui était de 4,5 heures avec le GlycorepairED seul (figure 4), a été diminué à 1.75 heure (figure 5) 25 grâce à l'association GlycorepairED et d'Actiseane®. En effet, on remarque sur la figure 5, qui représente les résultats expérimentaux obtenus avec le système Glasbox pour l'association de deux actifs estimés complémentaires GlycorepairED et d'ActiseaneED, que la 30 courbe représentant les mesures de forces contractiles obtenues en présence de l'association « GlycorepairED et Actiseane® » (courbe avec triangles), se détache significativement (différence de plus de 10%) de celle obtenue pour des fibroblastes de fond de rides non 35 traités, à partir d'1,75 heure, alors que pour obtenir le même effet, il avait fallu attendre 4,5 heures avec le GlycorepairED seul (figure 4). Cet effet inattendu peut être mis à profit dans une application contre le vieillissement comme dans une application de réparation de la peau, les effets bénéfiques du premier composé, étant avancés dans le temps grâce au second. L'association des premiers et second composés, donne donc de façon inattendue un actif régénérant de fibrolasttes de fond de rides très rapide et ayant forcément une action bénéfique sur les fibroblastes de tissus dits normaux dont elle amplifie et accélère la contractilité. La concentration optimale du premier composé, le GlycorepairED selon l'exemple illustré, est comprise entre 0,25% et 4%. Celle du deuxième composé, en l'occurrence l'Actiseane® pour l'exemple illustré, est comprise entre 2 et 5%. Exemples de compositions objet de l'invention : EMULSION ANTI-AGE : 5,00 2,00 4,00 4,00 4,00 3,00 0,30 1,00 1,00 0,70 0,30 ,00 BUTYLENE GLYCOL Q.S.P. 100 GLUCOSIDE DE CETEARYLE CETEARYL ALCOHOL STEARATE D'ETHYLHEXYLE ETHYLHEXANOATE DE CETEARYLE CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDE PARFUM EXTRAIT de Glycorepair0 EXTRAIT D'Actiseanee CONSERVATEUR CARBOMER EAU PURIFIEE 25 30 35 GEL ANTI-AGE : GLYCERETH-26 4,00 CARBOMER 0, 50 PROPANEDIOL 3,00 EXTRAIT de Glycorepair0 3,00 EXTRAIT D'Actiseanee 3,00 CONSERVATEUR 0,50 SOLUBILISANT 1,00 PARFUM 0,30 EAU PURIFIEE Q.S.P. 100 ,00 Des tests in vivo ont été pratiqués sur 20 femmes volontaires qui ont appliqué sur le contour de l'oeil la composition ci-dessus, 2 fois par jour pendant 4 semaines. L'efficacité anti-rides a été évaluée par cotation réalisées à l'aide d'un système de mesure par projection de franges. Après quatre semaines d'application, les rides du contour de l'oeil ont été réduites de façon significative (diminution de leur profondeur de l'ordre de 10 à 20 %). Un homme du métier saura aisément détecter la capacité d'un premier composé, à augmenter les forces contractiles d'un fibroblaste en un temps donné par le test de la GlasboxED conformément à la figure 4 c'est-à-dire en comparant les forces contractiles d'un fibroblaste non traité, avec celles de fibroblastes traités avec le premier composé, et selon le protocole ci-dessous. Pour être certain d'utiliser une quantité efficace mais suffisante en ce premier composé, l'homme du métier pourra travailler de façon empirique, en utilisant une dose importante de ce premier composé pour commencer telle que 1 à 3 % d'un premier actif par exemple (par exemple 0,75% d'un actif de type Glycorepair CD par mm de diamètre de prélèvement cutané, ou par exemple d'un extrait de marron d'Inde à 1% par mm de diamètre de prélèvement cutané), vérifier que les forces contractiles des fibroblastes augmentent de façon significative (+ 10 % ) avec ce premier composé utilisé dans cette dose avec le test de GlasboxED et diminuer cette dose tout en continuant les tests de GlasboxED jusqu'à obtenir la concentration minimale en ce premier composé, permettant d'augmenter les forces contractiles des fibroblastes de façon significative. Et un homme du métier saura également aisément détecter si un deuxième composé serait susceptible d'accélérer l'action du premier avec un test de GlasboxED pratiqué en associant ces deux composés. Il déterminera de la même manière qu'expliqué pour le premier composé, la concentration minimale du deuxième composé permettant de réduire par un facteur d'au moins 2, le temps d'action du premier composé. Il conviendra bien entendu de vérifier que les doses testées ne soient pas cytotoxiques pour valider le 20 choix du premier et/ou du deuxième composé dans la dose ainsi déterminée. MATERIELS ET METHODES DU SYSTEME GLASBOXED UTILISES POUR LES EXPERIENCES DONT LES RESULTATS DES FIGURES 2 A 5 25 SONT ISSUS. Un prélèvement cutané (punch-biopsie de 1 à 3 mm de diamètre) est réalisé au niveau d'une ride du vissage ainsi qu'au niveau de la peau non ridée avoisinante 30 (déchets opératoires d'une opération de lifting). Une technique d'explantation classique est utilisée pour l'extraction des fibroblastes. Les explants sont mis en culture dans le milieu de Dulbecco (Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)) complémenté avec 10% de sérum 35 foetal (SVF), gentamicine (40 mg/1) et fungizone (2 mg/1) à 37°C, en atmosphère humide et en présence de 50% de CO2. Progressivement (en une dizaine de jours), les fibroblastes ont migré à l'extérieur des explants. Le milieu de culture a été renouvelé 2 ou 3 fois par semaine. A confluence, les fibroblastes ont été décollés sous l'action de la trypsine-EDTA et repiqués dans les mêmes conditions de culture. Le microsystème GlaSboxED est utilisé pour quantifier l'activité contractile des fibroblastes. Ce modèle tridimensionnel est constitué de huit cuves rectangulaires (26 x 33 mm) permettant le développement de lattices de collagène tendues en "diabolo" peuplées de fibroblastes. Chaque lattice se développe entre deux lames flexibles en silicium équipées dans leur partie supérieure d'un système de jauge de contrainte en or déposé à leur surface. Les lattices de collagène (ou derme équivalent) génèrent des forces mécaniques de rétraction ou forces isométriques développées par les fibroblastes et les lames de silicium se déforment. Cela se traduit par une variation de valeur de résistance électrique de la jauge de contrainte. Cette variation indique la force développée par la lattice de collagène tendue de forme rectangulaire. A confluence, les fibroblastes en monocouche sont trypsinés puis le mélange de fabrication des lattices (milieu à lattice + collagène type I queue de rat + suspension fibroblastique) est préparé puis coulé dans les cuves de la GlaSboxED. Le gel se constitue en quelques minutes à 37°C. Les forces isométriques sont mesurées après ajout des différents principes actifs, du TGal (cytokine profibrotique, témoin positif tenseur) ou du milieu DMEMc (témoin négatif), sur une période de 24h. Ainsi ce type spécifique de lattices de fibroblastes, permet de mesurer précisément et de façon reproductible, les forces mécaniques de rétraction développées par les fibroblastes et de voir si l'ajout d'un principe actif dans le milieu de culture modifie le comportement mécanique des fibroblastes, donc si le principe actif aura un effet "lift" au niveau de la peau. AUTRES TECHNIQUES DE DETERMINATION POSSIBLE Il est possible de mesurer la force de contraction de fibroblastes, et donc l'aptitude d'un composé à augmenter les forces contractiles, et celle d'un deuxième composé à accélérer les effets du premier, par d'autres techniques que la GlasboxED, par exemple la déformation de matrice BIOPAC System, Biopac System Inc. 15 REVENDICATIONS1. Composition cosmétique de prévention du vieillissement cutané et de réparation cutanée, comprenant un premier composé comprenant de la thrombine, et/ou de l' acide lisophosphalitique et/ou des oligogalactomannanes dans une concentration le rendant apte à augmenter la contractilité d'un fibroblaste après un temps d'action donné, et un deuxième composé 10 comprenant des phytohormones issues d'extraits de plantes dans une concentration le rendant apte à diminuer le temps d'action du premier composé sur le fibroblaste. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le premier composé est apte à augmenter la 15 conctractilité du fibroblaste d'au moins 10%. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le premier composé est apte à augmenter la contractilité du fibroblaste d'une manière comparable ou supérieure à celle du TGF8. 20 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le temps d'action du premier composé sur le fibroblaste est inférieur ou égal à cinq heures. 5. Composition selon l'une des revendications 25 précédentes, dans laquelle le premier composé est choisi parmi un extrait de graine de caroube, un extrait de graine seigle, un extrait de graine de sauge, un extrait de gingembre, un extrait d'astragale, un extrait de marron d'Inde, un extrait de scuttellaire, et/ou un 30 extrait de phellodendron. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le deuxième composé est apte à diviser par un facteur d'au moins deux, le temps d'action du premier composé. 35 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le deuxièmecomposé comprend des phytohormones issues d'extraits d'algues marines. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le deuxième composé comprend des auxines ou des substances auxiniques de nature indolique, et/ou des gibbérellines, et/ou des cytokines, et/ou de l'acide abscissique, et/ou des bétaïnes. 9. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le deuxième composé comprend 10 au moins un extrait issu du cytosol des algues brunes Phaeophyceae. 10. Composition selon la revendication 9, dans laquelle le deuxième composé comprend un extrait de l'algue marine Ascophyllum nodosum et un extrait de 15 l'algue marine Halopteris Scoparia. 11. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications précédente, pour la prévention de l'apparition de rides.