Brevet FR3003761A1 — publié le 20141003

La présente invention a pour objet un composé choisi parmi les lactones macrocycliques pour son utilisation pour traiter les infections par un papillomavirus humain, et/ou les lésions cutanées ou des muqueuses dues à ces infections, et/ou pour prévenir leurs complications. Les papillomavirus appartiennent à la famille des Papovaviridae (genre Papillomaviridae). Ce sont des virus de petite taille (de 50 à 55 nm de diamètre), constitués d'une nucléocapside de 72 capsomères. Leur génome est constitué d'une molécule d'ADN à double brin d'environ 8000 paires de bases. Ces virus ont été identifiés dans de nombreuses espèces de mammifères, chez des oiseaux et des reptiles. Cependant les papillomavirus sont hautement spécifiques de l'espèce hôte, et aucune infection croisée avec d'autres espèces n'a été observée (« Infections à papillomavirus », Encyclopédie Médico-Chirurgicale, 2004, 8-054-A-10). Les papillomavirus ont un tropisme tissulaire particulier pour la peau et les muqueuses malpighiennes. Les papillomavirus infectant l'homme (« human papillomavirus » ou HPV) sont ainsi associés à des localisations anatomiques spécifiques et à des lésions caractéristiques. Toutefois, ces localisations ne sont pas exclusives puisque dans certaines conditions, comme en cas d'immunodépression, des papillomavirus habituellement génitaux peuvent se retrouver associés à des lésions cutanées par exemple. Les infections cutanées ou des muqueuses peuvent ainsi toucher les mains, les pieds, les membres, le tronc, la tête, le cou, la face ou encore les muqueuses anogénitale, orale et laryngée. Les HPV jouent un rôle étiologique dans le développement des lésions précancéreuses et cancéreuses. Pressenti depuis 1976, ce lien a été confirmé au milieu des années 90, 25 grâce aux techniques de biologie moléculaire, notamment entre certains HPV (notamment HPV 16 et 18) et les cancers du col de l'utérus. Il n'existe aujourd'hui aucun traitement permettant la destruction des virus. Les lésions visibles peuvent cependant être supprimées de manière plus ou moins 30 simple. Les lésions du col de l'utérus, par exemple, sont traitées par la cryothérapie, le laser, voire par la chirurgie (ablation d'une partie ou de la totalité du col utérin). Afin de supprimer les condylomes (ou verrues génitales), des traitements médicamenteux locaux existent, notamment à base de podophyllotoxine, d'acide trichloroacétique ou d'imiquimod. Pour être efficaces, ces actifs nécessitent une application prolongée dans le 35 temps. D'autres traitements existent comme des traitements physiques tels que la vaporisation laser, l'électrocoagulation curetée ou la cryothérapie. Ces traitements peuvent avoir l'inconvénient de laisser des cicatrices après traitement. De plus, les traitements actuels reposent essentiellement sur la destruction des cellules infectées et non sur le virus lui-même. Dans la mesure où l'infection infra-clinique n'est pas détectable (c'est-à-dire sans manifestations cliniques visibles), ces traitements sont réalisés uniquement sur les lésions elles-mêmes et non pas sur une surface suffisamment large pour éviter les rechutes. De plus, les traitements des HPV décrits précédemment présentent des inconvénients tels que des phénomènes d'irritation et d'intolérance, notamment lorsqu'ils sont utilisés de manière prolongée. D'autre part, ces traitements sont uniquement suppressifs et non curatifs, en agissant notamment sur les lésions visibles et non sur l'infection en elle-même. Le traitement idéal des HPV nécessite un usage prolongé et ceci d'une manière sûre et efficace. Tenant compte de ce qui précède, il existe donc un besoin de trouver un actif qui montre 15 une efficacité améliorée dans le traitement des infections dues aux HPV, et qui ne présente pas les effets secondaires décrits dans l'art antérieur. La présente invention a ainsi pour objet un composé choisi parmi les lactones macrocycliques pour son utilisation pour traiter les infections par un papillomavirus 20 humain, et/ou les lésions cutanées ou des muqueuses dues à ces infections, et/ou pour prévenir leurs complications. Selon un mode de réalisation, la présente invention a pour objet un composé choisi parmi les lactones macrocycliques pour son utilisation pour traiter les infections par un 25 papillomavirus humain. L'invention a également pour objet un composé choisi parmi les lactones macrocycliques pour son utilisation pour traiter les lésions cutanées ou des muqueuses dues aux infections par HPV. L'invention a enfin pour objet un composé choisi parmi les lactones macrocycliques pour 30 son utilisation pour prévenir les complications dues aux infections par HPV. Dans un mode de réalisation, le terme " traitement " ou " traiter " désigne une amélioration, la prophylaxie d'une maladie ou d'un trouble, ou au moins d'un symptôme pouvant être discerné de celui-ci. Dans un autre mode de réalisation, " traitement " ou " 35 traiter " désigne une amélioration, la prophylaxie d'au moins un paramètre physique mesurable associé à la maladie ou au trouble étant traité, qui n'est pas nécessairement discernable chez ou par le sujet traité. Dans un autre mode de réalisation supplémentaire " traitement " ou " traiter " désigne l'inhibition ou le ralentissement de la progression d'une maladie ou un trouble, physiquement, par exemple, la stabilisation d'un symptôme discernable, physiologiquement, par exemple, la stabilisation d'un paramètre physique, ou les deux. Dans un autre mode de réalisation, " traitement " ou " traiter " désigne le retard de l'apparition d'une maladie ou trouble. Dans certains modes de réalisation, des composés d'intérêt sont administrés en tant que mesure préventive. Dans le présent contexte, "prévention" ou " prévenir " désigne une réduction du risque d'acquisition d'une maladie ou un trouble spécifié. Le patient est un patient humain, homme ou femme. Selon l'invention, le papillomavirus humain est tout type de HPV. De préférence, le papillomavirus humain est choisi parmi HPV-1, HPV-2, HPV-3, HPV-4, HPV-5, HPV-6, HPV-7, HPV-8, HPV-11, HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33 et HPV-35. Les lactones macrocyliques sont choisies de préférence parmi les avermectines et les milbémycines. Les familles des avermectines et des milbémycines constituent un groupe de lactones macrocycliques produites par la bactérie Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) 20 (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Parmi les avermectines, on trouve l'ivermectine. Les avermectines naturelles sont une série de lactones macrocycliques à 16-membres isolées des produits de fermentation de Streptomyces avermitilis. 25 Les composés de la famille des avermectines utilisables selon la présente invention peuvent être choisis parmi l'ivermectine, l'avermectine A[1a], l'avermectine A[1b], l'avermectine A[2a], l'avermectine A[2b], l'avermectine B[1a], l'avermectine B[1b], l'avermectine B[2a], l'avermectine B[2b], l'émamectine, l'abamectine, la doramectine, l'éprinomectine, la latidectine et la sélamectine. 30 De manière préférentielle, le composé de la famille des avermectines est l'ivermectine. Dans le présent contexte, l'ivermectine est un mélange de 22,23-dihydroavermectine Bi, et 22,23-dihydroavermectine Blb. L'ivermectine contient majoritairement du 22,23dihydroavermectine Si a. 35 Les composés de la famille des milbémycines utilisables selon la présente invention peuvent être choisis parmi la milbémycine, la lépimectine, la milbemectine, l'oxime de milbemycine, la moxidectine et la némadectine. De manière préférentielle, le composé de la famille des milbémycines est la milbémycine. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l'invention sont également compris dans l'invention. L'expression " sel(s) pharmaceutiquement acceptable(s) ", dans le présent contexte, désigne les sels d'un composé d'intérêt, de préférence pour une utilisation topique, et qui possèdent l'activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate et le pamoate (c'est-à-dire, 1,1'- méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate)). Des sels de base adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, zinc, et diéthanolamine. Pour une revue sur les sels pharmaceutiquement acceptables, voir Berge et al. (J Pharm Sci. 1977 Jan;66(1):1-19). Par une action antivirale, la lactone macrocyclique selon l'invention permet de traiter les infections par un papillomavirus humain. Elle permet également de traiter les lésions cutanées et/ou les lésions des muqueuses dues aux infections par HPV. De préférence, les lésions cutanées et/ou des muqueuses dues aux infections par HPV selon l'invention sont choisies parmi les verrues planes, les verrues vulgaires, les verrues plantaires - notamment les verrues en mosaïque dues à HPV2 ou les myrmécies dues à HPV1 - les verrues du boucher, les papillomes filiformes, les épidermodysplasies verruciformes, les condylomes, et les hyperplasies épithéliales focales. D'autre part, par sa pénétration sur le lieu même de multiplication virale des HPV, la lactone macrocyclique selon l'invention permet de prévenir les complications dues aux infections par HPV. En effet, lorsque HPV pénètre dans les cellules germinales de la couche basale épithéliale, suite à une microlésion, il se multiplie dans le tissu, en tirant profit de la différenciation des kératinocytes. Ainsi, la multiplication virale avec synthèse complète du virion ne s'observe que dans les couches les plus superficielles de l'épiderme, lorsque la cellule est bien différenciée. Au cours des stades précoces de l'infection, le génome viral se multiplie dans les couches basales de l'épithélium sous forme épisomale, à raison de 50 à 100 copies par cellule. Cette étape ne semble pas spécifique du tissu. En revanche, l'établissement du cycle viral productif implique une modification de la cellule hôte, la production virale n'étant possible que dans les kératinocytes différenciés. L'effet cytopathogène est caractérisé par la koilocytose ; il s'agit d'une cellule des couches intermédiaires ou les plus externes avec un noyau oedémateux, une chromatine irrégulière (témoin de l'activité virale) et surtout l'existence d'une vacuole intracytoplasmique périnucléaire refoulant le cytoplasme en périphérie ; cette vacuole semble optiquement vide. À l'échelon tissulaire, on note une prolifération épithéliale et une modification architecturale avec apparition de micropapilles. Il existe de grandes variations dans la quantité de virus produite, selon le site et la nature des lésions. Les virions sont abondants dans les verrues plantaires, moins abondants dans les condylomes exophytiques et rares dans les condylomes plans ou les papillomes laryngés. Par une action ciblée, l'administration topique d'une lactone marcocyclique selon l'invention entraîne la régression clinique des lésions cutanées et muqueuses, ainsi que la prévention de leurs complications chez l'homme, la femme et l'enfant. De préférence, les complications des infections par HPV sont choisies parmi les mélanomes malins, les carcinomes cutanés, les carcinomes in-situ ou invasifs, les carcinomes épidermoïdes, la maladie de Bowen, les cancers de la tête et du cou (notamment yeux, cornée, paupières, oreilles, lèvres et cavité orale - langue, gencives, plancher de la bouche et palais), les cancers des voies aérodigestives supérieures (notamment oropharynx, nasopharynx, hypopharynx, cavité nasale, sinus paranasaux, glandes salivaires et amygdales), les cancers du larynx, les cancers de l'oasophage, les cancers de l'estomac, les papillomes buccaux, les papillomes pharyngés, les papillomes laryngés, les papillomes oesophagiens, les cancers du poumon, les néoplasies intravulvaires, les néoplasies intravaginales, les néoplasies intracervicales, les dysplasies cervicales, les carcinomes du col de l'utérus, le cancer du pénis, les néoplasies intrapéniennes, et les carcinomes in-situ ou invasifs anaux. Dans les compositions selon l'invention, ledit composé de la famille des avermectines ou des milbémycines est présent dans une composition, et représente entre 0,001 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,01 et 5 % en poids. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. La composition comprend, outre le composé de la famille des avermectines ou des milbémycines, un milieu pharmaceutiquement ou physiologiquement acceptable. Dans le cas d'une administration topique ou mucosale, on entend tout milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent, outre au moins un composé de la famille des avermectines ou des milbémycines, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des agents antibactériens, des agents antiviraux, des antiparasitaires, des agents antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des kératolytiques comme l'acide trichloroacétique, la podophyllotoxine, des produits immunostimulants de type imiquimod, ou un mélange de ceux-ci. Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tout adjuvant habituellement utilisé dans le domaine dermatologique, compatible avec ledit composé de la famille des avermectines ou des milbémycines. En particulier dans le cas préféré d'une application cutanée, on peut citer notamment des agents chélatants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, des bases ou des acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des hydratants, des vitamines, des sphingolipides, des composés autobronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci. Ces adjuvants, ainsi que leur concentration, doivent être tels qu'ils ne nuisent pas aux propriétés avantageuses du mélange selon l'invention. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 1 à 10 % en poids. Comme conservateurs, on peut citer à titre d'exemple, le chlorure de benzalkonium, le 30 phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens ou leurs mélanges. Comme agents humectants, on peut citer en particulier, la glycérine et le sorbitol. Comme agents chélatants, on peut citer à titre d'exemple, l'acide 35 éthylènediaminetétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique ou leurs mélanges. Comme agents propénétrants, on peut citer en particulier, le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'ethoxydiglycol. Le composé selon la présente invention, et la composition le comprenant, peuvent être administrés par voie topique, vaginale, rectale, oropharyngée, nasale, oculaire, auriculaire, entérale ou parentérale. Ils sont de préférence administrés par application topique. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques, qui sont donc plus particulièrement destinées au traitement de la peau, peuvent se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée des actifs. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse. Par voie vaginale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées sous forme 20 d'ovules. Par voie rectale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées sous forme de crèmes ou de suppositoires. 25 Par voie oropharyngée, nasale, ou auriculaire, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées sous forme de compositions liquides de type suspensions ou lotions. Par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées par voie sous-cutanée ou intradermique. A titre d'exemple non limitatif de préparations 30 parentérales, on peut citer des préparations sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie entérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, 35 d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. La quantité réellement administrée à mettre en oeuvre selon l'invention dépend de l'effet thérapeutique ou cosmétique recherché, et peut donc varier dans une large mesure. 5 L'homme de l'art, en particulier le médecin peut aisément, sur la base de ses connaissances générales déterminer les quantités appropriées. Ainsi, et selon une forme de réalisation préférée, la ou les composition(s) pharmaceutique(s) sont administrées 1 à 2 fois/jour. De préférence, le traitement peut avoir une durée allant de 1 semaine à 6 mois, renouvelable, de préférence de 2 semaines à 4 mois. Les cures peuvent être 10 renouvelées en cycle avec ou sans période de repos. Dans les compositions selon l'invention, la dose quotidienne de composés de l'invention administrée est de 100 pg à 1 g, de préférence de 150 pg à 500 mg, de préférence encore de 200 pg à 150 mg. REVENDICATIONS1. Composé choisi parmi les lactones macrocycliques ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation pour traiter une infection par un papillomavirus humain, et/ou une lésion cutanée ou des muqueuses due à ladite infection, et/ou pour prévenir l'une quelconque de ses complications. 2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les avermectines et les milbémycines. 3. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est une avermectine choisie parmi rivermectine, ravermectine A[1a], l'avermectine A[1b], l'avermectine A[24, l'avermectine A[2b], l'avermectine B[1a], l'avermectine B[1b], l'avermectine B[2a], l'avermectine B[2b], rémamectine, rabamectine, la doramectine, réprinomectine, la latidectine et la sélamectine. 4. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est 20 une milbémycine choisie parmi la milbémycine, la lépimectine, la milbemectine, l'oxime de milbemycine, la moxidectine et la némadectine. 5. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est l'ivermectine. 6. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est présent dans une composition, et représente entre 0,001 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,01 et 5 % en poids. 7. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, destiné à être administré par voie orale, topique, vaginale, rectale, oropharyngée, nasale, oculaire, auriculaire, entérale ou parentérale. 35 8. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le papillomavirus humain est choisi parmi HPV-1, HPV-2, HPV-3, 25 30HPV-4, HPV-5, HPV-6, HPV-7, HPV-8, HPV-11, HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33 et HPV-35. 9. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la lésion cutanée et/ou des muqueuses due à ladite infection par un papillomavirus humain est choisie parmi les verrues planes, les verrues vulgaires, les verrues plantaires, les verrues du boucher, les papillomes filiformes, les épidermodysplasies verruciformesles condylomes, et les hyperplasies épithéliales focales. 10. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les complications de l'infection par un papillomavirus humain sont choisies parmi les mélanomes malins, les carcinomes cutanés, les carcinomes in-situ ou invasifs, les carcinomes épidermoïdes, la maladie de Bowen, les cancers de la tête et du cou, les cancers des voies aérodigestives supérieures, les cancers du larynx, les cancers de l'oesophage, les cancers de l'estomac, les papillomes buccaux, les papillomes pharyngés, les papillomes laryngés, les papillomes oesophagiens, les cancers du poumon, les néoplasies intravulvaires, les néoplasies intravaginales, tes néoplasies intracervicales, les dysplasies cervicales, les carcinomes du col de l'utérus, le cancer du pénis, les néoplasies intrapéniennes, et les carcinomes in-situ ou invasifs anaux.20