Brevet FR3010902A1 — publié le 20150327

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE EFFERVESCENTE ET SON PROCEDE DE FABRICATION DESCRIPTION CHAMP DE L'INVENTION La présente invention a pour objet de nouvelles préparations pharmaceutiques sous la forme de compositions effervescentes ayant pour principe actif un Inhibiteur de la Pompe à Protons (IPP) associé à un anti-acide à effet immédiat permettant de protéger l'IPP de l'acidité gastrique. En effet, les IPP sont labiles aux acides, l'objet de la préparation est d'empêcher l'altération de la substance active/IPP dans l'environnement fortement acide de l'estomac. La présente invention se rapporte également à un procédé pour la fabrication de telles préparations et leur emploi en médecine. ARRIÈRE-PLAN DE L'INVENTION Les antisécrétoires inhibent la sécrétion d'acide chlorhydrique par les cellules pariétales de l'estomac soit en bloquant l'enzyme H±K±ATP ase responsable de la sécrétion de l'ion H+ au pôle apical de la cellule (IPP) soit en bloquant les récepteurs membranaires H2 à l'histamine au pôle vasculaire (anti-H2). L'effet antisécrétoire des anti-H2 est rapide, bref, d'intensité modérée. L'inhibition sécrétoire est surtout marquée pour la sécrétion acide basale. Leur effet antisécrétoire diminue lors des traitements continus en raison d'un phénomène de tolérance pharmacodynamique. Les données pharmacologiques et cliniques montrent une supériorité antisécrétoire des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) par rapport aux inhibiteurs des récepteurs H2 (anti-H2). Ils sont indiqués en première intention dans le traitement des pathologies liées à l'acide chlorhydrique. Les IPP ont une action anti-sécrétoire puissante, dose-dépendante, avec un plateau atteint entre le 3ème et le 5ème jour du traitement. L'effet se maintient au même niveau lors des traitements prolongés. Les IPP maintiennent le pH gastrique au-dessus de 4 pendant 10 à 14 heures sur le nycthémère en fonction des principes actifs et de la posologie utilisée. La biodisponibilité des IPP administrés par voie orale, bien que moyenne en tout début de traitement, augmente rapidement en cours de traitement permettant un contrôle rapide et efficace de la sécrétion acide. La voie orale est donc recommandée en pratique quotidienne, en dehors des rares cas d'impossibilité. Les IPP sont des classes thérapeutiques très bien tolérées. Il n'y a pas d'effet rebond clinique à l'arrêt des traitements prolongés par IPP. Leur plus grande rapidité d'action, comparée à celle des inhibiteurs du récepteur H2, rend les IPP particulièrement précieux dans le traitement des ulcères hyperalgiques ou hémorragiques, cesophagites, reflux gastro-cesophagiens, infections par Helicobacter Pylori, lésions gastroduodénales dues aux traitements par les AINS, syndrome de Zollinger-Ellison. Ils sont a fortiori d'un très grand intérêt dans le traitement des ulcères résistant aux anti-H2. Les IPP ont une action anti-sécrétoire puissante, maintenue dans le temps ; les anti- H2 assurent la neutralisation locale de l'acidité de l'estomac, ils ont une action immédiate. L'11±/K+ATP'e catalyse l'échange d'ions hydrogène cytosoliques contre des ions potassium de la lumière gastrique, et est ainsi associé à la pompe à protons de la cellule pariétale. L'enzyme est localisé sur la membrane apicale et sur les tubulo-vésicules cytosoliques de la cellule pariétale. Parce qu'il s'agit d'une base faible (pKa = L'enzyme H±/K+ATP ase est inhibée de façon permanente et la sécrétion d'acide chlorhydrique reprend quand de nouvelles molécules se forment au niveau de la membrane. En conséquence, l'IPP non seulement ne s'accumule plus mais est aussi inactivé quand son effet anti-acide s'achève. On parle de rétrocontrôle négatif. Les IPP sont des substances gastrolabiles qui se dégradent rapidement à un pH acide (pH Mais la formulation d'un comprimé effervescent à base d'un principe actif qui se dégrade en milieu acide est un challenge scientifique du point de vue qu'il nous faut une formulation assurant : - la protection du principe actif durant la désagrégation du comprimé effervescent et l'obtention d'une effervescence suffisante sans nuire à la stabilité du principe actif ; - la protection du principe actif durant son passage par l'estomac ; - l'obtention d'une préparation stable ; - l'établissement d'un procédé de fabrication fiable, reproductible et transposable à l'échelle industrielle. Plusieurs moyens ont été proposés pour fabriquer un comprimé effervescent à base d'un principe actif gastro-labile : Le principe actif est incorporé dans le comprimé en contact intime avec le couple effervescent ; le comprimé est enrobé par un polymère à délitement entérique tel que proposé dans le brevet US 4289751. L'objet de la préparation est que le comprimé sera protégé contre le milieu fortement acide de l'estomac par un revêtement à délitement entérique. Mais pour cette présentation, l'enrobage à délitement entérique est dissous et l'effervescence a lieu au niveau de l'intestin ce qui entraine la libération du CO2 à l'intérieur des voies gastro-intestinales et peut causer donc des problèmes pour le patient. Pour contourner le problème du dégagement du gaz carbonique dans les voies gastro-intestinales, le brevet coréen 93-17902 a décrit une composition d'un comprimé à revêtement entérique comportant une couche du mélange effervescent. Une autre solution était d'enrober le principe actif par un revêtement à délitement entérique pour éviter tout contact direct avec le pH acide (que ce soit le pH de la solution lors de la désagrégation du comprimé effervescent dû à la présence de l'acide du couple effervescent ou le pH gastrique lors du passage par l'estomac). Le polymère ne se dissout pas lorsque le comprimé effervescent est dissous. Le gout du principe actif enrobé par un délitement entérique reste masqué puisque l'enrobage est conservé intact durant l'administration de la dispersion effervescente et pendant le passage par l'estomac. La dissolution aura lieu au niveau de l'intestin. Cependant, la formation d'une dispersion effervescente avec des petites particules enrobées de la substance active non dissoutes peut présenter un aspect non acceptable par le patient. Un autre problème qui se pose est que l'enrobage à délitement entérique doit résister à la compression sinon on aura une destruction du revêtement au cours de la compression et par la suite une inactivation du principe actif par la solution/dispersion acide créée par l'effervescence et lors du passage par l'estomac. Une solution à ce problème a été apportée par le brevet WO 97/25030 qui décrit des présentations effervescentes multi composants sous la forme d'un comprimé dans lequel la substance active est sous la forme de composant à revêtement à délitement entérique qui possède des propriétés telles que la compression n'affecte pas sa résistance. Une telle opération se révèle délicate et couteuse et nécessite des opérations compliquées, en plus il faut très bien maitriser le pH de la dispersion crée lors de l'effervescence ; il doit être inférieur au pKa du polymère du revêtement afin de rester intact pendant l'administration. RÉSUME DE L'INVENTION L'objet de la présente invention est de remédier à ces problèmes afin d'obtenir une composition pharmaceutique effervescente à base d'IPP tout en assurant la protection de ce dernier de l'acidité tant dans la solution de désagrégation que dans le milieu gastrique. La conservation de l'intégrité et de l'efficacité du principe actif, dans la présente invention, n'est pas assurée par sa protection contre l'agressivité du milieu acide par un revêtement gastro-résistant (méthode de protection classique) mais par la neutralisation du milieu. Il s'agit de neutraliser le milieu acide agressif par l'utilisation d'un composé antiacide qui va assurer le maintien de l'intégrité de l'IPP gastro-labile et de ce fait assurer son efficacité De plus, l'association de l'IPP à un antiacide assurera un soulagement immédiat grâce à la neutralisation de l'acidité gastrique. L'anti-acide va permettre de diminuer le degré d'acidité de la sécrétion gastrique, par son pouvoir tampon et par neutralisation directe de l'acide chlorhydrique présent dans l'estomac. Il est capable d'exercer, pendant une durée significative, un effet tampon, dans la zone de pH > 7.8 : la zone du pH compatible avec la stabilité du principe actif. L'anti-acide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium. L'anti-acide sélectionné est performant en termes d'action : pH adéquat et durée d'action ; il permet de diminuer l'acidité gastrique pendant plus de 6h de sorte que le principe actif et son activité anti- sécrétoire soient conservés lors du passage par l'estomac. La dite préparation présente les avantages suivants : - une action rapide et facilité d'administration, - une protection du principe actif durant la désagrégation du comprimé et durant son passage par l'estomac jusqu'à l'intestin où il va exercer correctement son effet thérapeutique, - un soulagement immédiat assuré par l'effet anti-acide en plus de l'effet anti-sécrétoire de l'IPP. Le domaine d'application de l'invention peut être appliqué à tout principe actif gastro-labile tant qu'il ne présente pas une incompatibilité avec l'anti-acide sélectionné. Mais on s'est intéressé particulièrement aux benzimidazoles substitués parmi lesquels on trouve : l'oméprazole, l'esoméprazole, le lanzoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole et leurs sels alcalins, qu'ils soient sous la forme de racémate ou sous la forme d'un énantiomère. On a notamment, selon l'invention, formulé de l'oméprazole Mg associé à l'anti-acide sélectionné : oxyde de magnésium ; la dite préparation permet de conserver l'intégrité du principe actif et d'assurer sa protection contre le milieu acide tant dans la solution de désagrégation que dans le milieu gastrique durant plus de 6 heures. DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION Il s'agit de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale d'un principe actif gastro-labile, à savoir un inhibiteur de la pompe à protons, sous forme de comprimé effervescent à effet immédiat. Une telle composition renferme un anti-acide capable de neutraliser le milieu acide de la solution créée par l'effervescence et le milieu acide de l'estomac, procurant ainsi un effet de soulagement immédiat. L'anti-acide utilisé est capable d'assurer un pH de l'ordre de 9 qui se maintient plus de 6 heures lors de la mise en solution de la forme solide, et un pH voisin de 9 maintenu pendant plus de 6 heures lors de son passage en milieu gastrique. Le dit anti-acide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium, de préférence l'oxyde de magnésium. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment donc, à titre de principe actif, un benzimidazole substitué choisi parmi: oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole, pouvant être utilisé sous la forme neutre ou sous forme s'un sel alcalin tel que par exemple les sels Mg2±, Ca2±, Na, K± ou Lit, de préférence Mg2±. Les composés énumérés ci-dessus ou leurs sels alcalins peuvent être utilisés sous forme d'un racémate, ou sous la forme d'un énantiomère. L'anti-acide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium de préférence l'oxyde de magnésium : l'anti-acide sélectionné est performant en termes d'action : pH adéquat et durée d'action : il permet de diminuer l'acidité gastrique pendant plus de 6h de sorte que le principe actif et son activité anti-sécrétoire soient conservés lors du passage par l'estomac. Il a prouvé une grande efficacité dans la stabilisation de l'oméprazole ou de l'esoméprazole, dans des comprimés bucco-adhésifs. Une dose d'antiacide bien étudiée (de 250 à 500 mg) permet d'assurer le maintien d'un pH alcalin sans atteindre des quantités pouvant provoquer les effets indésirables dus à son rôle entant que laxatif osmotique (diarrhée...) ; effets observés pour des doses allant de 2 à 5 g. Les éléments d'effervescence sont généralement répartis en un composant acide et une source de carbonate. Comme composant acide, l'acide citrique sous sa forme anhydre est le plus approprié pour produire la réaction d'effervescence mais l'emploi d'un acide dans une composition effervescente dans laquelle l'ingrédient actif est une substance labile aux acides, ce qui est le cas selon l'invention, pourrait présenter un problème dû à l'instabilité du principe actif en présence d'acide. Une solution est de remplacer l'acide citrique par son sel sodique : citrate monosodique sous sa forme anhydre comme proposé dans le brevet GB 2219940, mais le citrate de sodium seul ne donne pas un niveau de stabilité approprié puisqu'il produit une solution faiblement alcaline. L'utilisation de citrate disodique a, de même, été écartée du fait qu'il donne une effervescence insuffisante et un temps de dissolution prolongé. Toutefois, l'utilisation d'un anti-acide tel que l'oxyde de magnésium, comme proposé par la présente invention, permet de neutraliser l'acidité apportée par l'acide citrique et confère ainsi à la solution un pH basique assurant un niveau de stabilité satisfaisant. De ce fait l'utilisation de l'acide citrique devient donc possible et il sera même préféré à son sel monosodique puisqu'il donne un temps de désagrégation plus court et une meilleure effervescence favorisant la dissolution de l'oxyde de magnésium. La source de carbonate sera préférentiellement le bicarbonate de sodium qui est le plus utilisé pour les comprimés effervescents. En plus de son rôle comme source de carbonate dans la réaction d'effervescence, il va contribuer à produire et à maintenir un pH alcalin de la préparation. Afin d'éviter le contact entre l'acide du couple effervescent et le principe actif, on se propose de procéder à la granulation du couple effervescent avec l'anti-acide utilisé, par conséquent le principe actif va entrer en contact avec le granulé tamponné, conformément au procédé de préparation revendiqué dans la présente invention (deuxième aspect de l'invention). Ainsi, l'invention fournit une composition pharmaceutique effervescente comprenant un principe actif inhibiteur de la pompe à protons et un composé anti-acide, obtenue ou susceptible d'être obtenue selon un procédé comprenant successivement : - la granulation par voie humide comprenant l'incorporation du composé anti-acide au mélange de granulation ; - le mélange des granulés obtenus avec le principe actif et les excipients comprenant notamment les édulcorants, les lubrifiants, l'arôme ; - la compression du mélange. L'invention fournit donc une composition pharmaceutique effervescente comprenant un principe actif inhibiteur de la pompe à protons en contact avec des granulés de couple effervescent tamponnés au moyen d'un composé anti-acide. La quantité globale du mélange effervescent a été déterminée à minima pour assurer la stabilité du principe actif, tout en conservant un pouvoir désintégrant suffisant (effervescence suffisante) pour maintenir le temps de désagrégation des comprimés au-dessous de 3 minutes. La composition pharmaceutique, outre ledit principe actif gastrolabile, l'anti-acide et les éléments d'effervescence, est susceptible de renfermer d'autres excipients des comprimés. La composition selon l'invention peut donc également comprendre des excipients pharmaceutiquement acceptables, agent mouillant ou tensioactif, agent désintégrant ou liant, lubrifiant, arômes. La composition pharmaceutique selon l'invention est donc susceptible de renfermer d'autres excipients des comprimés intervenant de façon classique tels que: - agents mouillants pour lesquels le choix s'est orienté vers l'ajout d'un agent tensioactif pour modifier la mouillabilité de manière à permettre une meilleure dispersion des composants après désagrégation du comprimé dans l'eau ; - agents désintégrants ou liants : pour améliorer la solubilité du principe actif ; - des lubrifiants avec un choix de lubrifiants hydrophiles ; - des édulcorants en tenant compte du fait que le comprimé est destiné à être dissous dans l'eau avant d'être avalé ; l'ajout d'un édulcorant s'impose pour masquer l'amertume apportée par le principe actif et les autres composants avec un choix des édulcorants non calorigènes qui sont des substances n'appartenant pas au groupe des hydrates de carbone et dont le pouvoir édulcorant est nettement supérieur à celui du saccharose, mais dont la valeur nutritive est nulle ou quasi nulle ; - arômes avec le choix d'introduire dans la formulation un arôme qui est basé sur le fait que les comprimés vont être dissous dans l'eau avant d'être avalés, donc la préparation orale va entrer directement en contact avec les papilles gustatives et une aromatisation correcte permet le masquage réussi de son goût désagréable original afin de rendre agréable la consommation de la préparation ; vu la sensibilité du principe actif à l'acidité, on choisit un arome soluble et stable à pH alcalin. De manière préférée, la composition selon l'invention est sous la forme d'un comprimé effervescent. De également manière préférée, pour la composition selon l'invention, - le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est choisi parmi les benzimidazoles substitués suivants : oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole, de préférence oméprazole ; ou - l'antiacide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium, de préférence oxyde de magnésium ; ou - le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est choisi parmi les benzimidazoles substitués suivants : oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole, de préférence oméprazole ou esoméprazole ; et l'antiacide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium, de préférence oxyde de magnésium. De manière plus préférée, pour la composition selon l'invention, le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est l'oméprazole ou l'esoméprazole et le composé antiacide est l'oxyde de 35 magnésium. De manière particulièrement préférée, pour la composition selon l'invention, - le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est choisi parmi les benzimidazoles substitués suivants : oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole, de préférence oméprazole ou esoméprazole ; ou - l'antiacide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium, de préférence oxyde de magnésium ; ou - le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est choisi parmi les benzimidazoles substitués suivants : oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole, de préférence oméprazole ou esoméprazole ; et l'antiacide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium, de préférence oxyde de magnésium ; ou - le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est l'oméprazole ou l'esoméprazole et le composé antiacide est l'oxyde de magnésium ; ou - qui est sous la forme d'un comprimé effervescent. L'invention concerne également une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des troubles gastriques, maladies inflammatoires gastro-intestinales, ulcères, oesophagites, reflux gastro-oesophagiens, lésions gastroduodénales, infections par Helicobacter Pylori, syndrome de Zollinger-Ellison. En particulier, l'invention fournit une composition selon l'invention pour son utilisation - au cours de laquelle le principe actif est protégé de l'acidité gastrique lors de son passage au niveau de l'estomac ; ou - assurant un effet de soulagement instantané ; ou - qui est capable, lors de la mise en solution de la forme solide puis lors de son passage en milieu gastrique, d'assurer un pH de l'ordre de 9 qui se maintient supérieur à 9 plus de 6 heures et un pH voisin de 9 maintenu pendant plus de 6 heures. La préparation des compositions pharmaceutiques précédemment décrites constitue un aspect supplémentaire de l'invention. Le procédé de préparation d'une composition selon l'invention comprend - la granulation par voie humide comprenant l'incorporation d'un composé anti-acide à un mélange de granulation ; - le mélange des granulés obtenus avec un principe actif inhibiteur de la pompe à protons et les excipients comprenant notamment les édulcorants, les lubrifiants, l'arôme ; - la compression du mélange. La dite préparation concerne une formulation associant un principe actif inhibiteur de la pompe à protons à un anti-acide de façon à ce que ce dernier assure la protection du principe actif par neutralisation du milieu acide, tout en assurant un effet de soulagement immédiat. On se propose de décrire, à titre indicatif, le déroulement des principales étapes d'un mode opératoire, non limitatif, pouvant être réalisé selon l'invention : La préparation du comprimé effervescent, notamment à base d'ompérazole Mg ou d'esoméprazole Mg, comprend trois étapes principales : (1) la granulation par voie humide ; (2) le mélange des granulés séchés et calibrés ainsi obtenus avec les composants de la phase externe à savoir : le principe actif, les édulcorants, les lubrifiants, l'arôme ; (3) la compression du mélange et obtention des comprimés effervescents objet de l'invention. Lors de la granulation par voie humide (1), le granulé comporte le couple effervescent additionné de l'anti-acide, à savoir l'oxyde de magnésium. II est proposé par la présente invention d'améliorer la solubilité de l'oxyde de magnésium en l'intégrant dans le mélange de granulation comportant le couple effervescent ; le dégagement de dioxyde de carbone résultant de la réaction d'effervescence contribue aussi à l'amélioration de la solubilité. L'ordre d'incorporation des composants a été bien étudié de façon à éviter une réaction d'effervescence prématurée. Le principe de la granulation est l'adhésion entre les particules obtenues par pulvérisation d'une solution de mouillage ; le granulé ainsi obtenu est tamponné à un pH basique (effet de l'oxyde de magnésium) évitant le contact direct entre l'ompérazole ou l'esoméprazole et l'acide citrique du couple effervescent. En plus de l'amélioration de la solubilité de l'anti-acide, composant primordial dans la protection de l'intégrité du principe actif, l'étape de granulation vise à améliorer: - les propriétés rhéologiques : un meilleur écoulement du granulé et une meilleure dureté des comprimés ; - l'aptitude à la compression et de ce fait donnera une meilleure cohésion des comprimés surtout que le bicarbonate de sodium, excipient utilisé en grande quantité est une substance non élastique et cause des problèmes au cours de la compression. Le mélange (2) consiste à un mélange des granulés séchés et calibrés obtenus avec les composants de la phase externe à savoir : le principe actif, les édulcorants, les lubrifiants, l'arôme. Enfin, on effectue la compression (3) du mélange pour obtenir des comprimés effervescents objet de l'invention. Le procédé général de fabrication de comprimés effervescents selon l'invention correspond au schéma classique de fabrication de comprimés effervescents. Toutefois, l'invention permet la mise en oeuvre avec de l'ompérazole ou de l'esoméprazole (un principe actif gastrolabile généralement fabriqué sous formes de granulés à revêtement à délitement entérique) associé à un antiacide assurant ainsi : - la protection de l'oméprazole ou de l'esoméprazole par maintien d'un pH adéquat suffisamment longtemps pour l'obtention de l'effet recherché ; - un effet immédiat de soulagement. En effet, selon l'invention, le principe actif gastro-labile est protégé non par un enrobage gastro- résistant mais par la neutralisation de l'acidité par l'utilisation d'un anti-acide offrant, outre la protection du principe actif, un soulagement immédiat. On se propose de donner à titre indicatif le pH de la solution dans laquelle on a dissous le comprimé effervescent fabriqué sans anti-acide. Tableau 1 On se propose, également, d'évaluer l'efficacité de la formulation et d'étudier sa capacité à protéger le principe actif au cours de la désagrégation du comprimé effervescent et au cours de son passage par l'estomac (simulation des conditions acides de l'estomac). L'essai consiste à : 1/ étudier le pH de la solution aqueuse dans laquelle on a dissous le comprimé effervescent et le pH de la même solution additionné de 100 ml de HCI (simulation des conditions acides de l'estomac) ; les résultats sont illustrés dans le tableau 2 ; 2/ déterminer la teneur en oméprazole de la solution ; les résultats sont présentés dans le tableau 3. FORMULE SANS ANTI-ACIDE Temps pH de la solution après cessation de l'effervescence TO 7,04 1h 7,13 2h 7,24 3h 7,35 4h 7,65 5h 8,03 6h 8,35 7h 8,29 8h 8,36 9h 8,28 10h 8,30 20h 8,77 21h 8,71 22h 8,77 23h 8,79 24h 8,70 Ajout 100 ml HCI 0.1 N : pH chute à 1,09 Tableau 1 FORMULE AVEC ANTI-ACIDE Simulation du passage de l'ompérazole en solution dans l'estomac : solution après cessation de l'effervescence additionnée de 100 ml de HCI 0,1 N Temps pH de la solution pH après cessation de l'effervescence TO 9,29 8,13 30 min 9,31 8,26 lh 9,33 8,27 1h30 9,43 8,44 2h 9,44 8,51 2h30 9,49 8,54 3h 9,42 8,49 3h30 9,50 8,53 4h 9,50 8,59 5h 9,46 8,62 6h 9,54 8,63 7h 9,44 8,60 8h 9,45 8,65 9h 9,54 8,68 10h 9,56 8,70 11h 9,52 8,70 12h 9,58 8,72 13h 9,58 8,77 14h 9,50 8,71 15h 9,54 8,74 16h 9,54 8,77 17h 9,56 8,75 18h 9,54 8,71 19h 9,49 8,75 20h 9,50 8,78 20h30 9,52 8,65 21h 9,42 8,64 21 h30 9,41 8,63 22h 9,47 8,69 22h30 9,46 8,68 23h 9,47 8,68 23h30 9,46 8,68 24h 9,47 8,71 Tableau 2 Simulation du passage de l'ompérazole en solution dans l'estomac : solution après cessation de l'effervescence additionnée de 100 ml de HCI 0,1 N ; maintenue à 37 °C sous agitation (100 t/min) pH Teneur en Oméprazole en mg /cp lh 8,83 19,620 3h 8,90 19,393 4h 8,92 19,039 5h 8,96 19,017 6h 9,04 19,002 Tableau 3 La formulation ainsi proposée confère à la solution obtenue par dissolution du comprimé effervescent, après cessation de l'effervescence, un pH de l'ordre de 9 qui se maintient supérieur à 9 pendant plus de 6 h (jusqu'à 24 h) et un temps de désagrégation inférieur à une minute. La simulation du passage de la solution dans l'estomac montre que le pH de la solution se maintient voisin de 9 pendant plus de 6 h (jusqu'à 24 h), la teneur en oméprazole n'a pas montré une variation significative durant 6 h ; ce qui prouve que le principe actif est resté intact et qu'il a été protégé contre l'action néfaste de l'acide gastrique. Les résultats in vitro montrent l'efficacité de la formulation proposée dans le maintien d'un pH alcalin assurant ainsi la protection du principe actif durant plus de 6 heures, une durée largement suffisante pour que la substance active arrive intacte au niveau de l'estomac jusqu'à atteindre les parties hautes de l'intestin. L'efficacité de l'anti-acide est confirmée par l'essai sans anti-acide où le pH de la solution est maintenu entre 7 et 8 durant 24 h ; lors de l'ajout de la solution de HCI 0,1 N (simulation des conditions gastriques) le pH chute à 1,09 (Tableau 1). REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique effervescente comprenant un principe actif inhibiteur de la pompe à protons et un composé anti-acide, obtenue ou susceptible d'être obtenue selon un procédé comprenant successivement : - la granulation par voie humide comprenant l'incorporation du composé anti-acide au mélange de granulation ; - le mélange des granulés obtenus avec le principe actif et les excipients comprenant notamment les édulcorants, les lubrifiants, l'arôme ; - la compression du mélange. 10 2. Composition selon la revendication 1 pour laquelle - le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est choisi parmi les benzimidazoles substitués suivants : oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, 15 pantoprazole, rabéprazole, de préférence oméprazole ; ou - l'antiacide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium, de préférence oxyde de magnésium ; ou - le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est choisi parmi les 20 benzimidazoles substitués suivants : oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole, de préférence oméprazole ou esoméprazole ; et l'antiacide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium, de préférence oxyde de magnésium. 25 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2 pour laquelle le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est l'oméprazole ou l'esoméprazole, et le composé antiacide est l'oxyde de magnésium. 30 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3 sous la forme d'un comprimé effervescent. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4 comprenant également des excipients pharmaceutiquement acceptables, agent mouillant ou tensioactif, agent désintégrant ou liant, 35 lubrifiant, arômes. 6. Composition pharmaceutique effervescente comprenant un principe actif inhibiteur de la pompe à protons en contact avec des granulés de couple effervescent tamponnés au moyen d'un composé anti-acide. 7. Composition selon la revendication 6 pour laquelle - le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est choisi parmi les benzimidazoles substitués suivants : oméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole, de préférence oméprazole ou esoméprazole ; ou - l'antiacide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium, de préférence oxyde de magnésium ; ou - le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est choisi parmi les benzimidazoles substitués suivants : oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole, de préférence oméprazole ; et l'antiacide est choisi parmi : sels d'aluminium, sels de magnésium, de préférence oxyde de magnésium ; ou - le principe actif, pouvant être sous la forme d'un racémate, d'un sel alcalin, d'un énantiomère ou d'un sel alcalin d'un de ses énantiomères, est l'oméprazole ou l'esoméprazole, et le composé antiacide est l'oxyde de magnésium ; ou - qui est sous la forme d'un comprimé effervescent. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7 pour son utilisation dans le traitement des troubles gastriques, maladies inflammatoires gastro-intestinales, ulcères, oesophagites, reflux gastro-cesophagiens, lésions gastroduodénales, infections par Helicobacter Pylori, syndrome de Zollinger-Ellison. 9. Composition selon la revendication 8 pour son utilisation - au cours de laquelle le principe actif est protégé de l'acidité gastrique lors de son passage au niveau de l'estomac ; ou - assurant un effet de soulagement instantané ; ou - qui est capable, lors de la mise en solution de la forme solide puis lors de son passage en milieu gastrique, d'assurer un pH de l'ordre de 9 qui se maintient supérieur à 9 plus de 6 heures et un pH voisin de 9 maintenu pendant plus de 6 heures. 10. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 9 comprenant - la granulation par voie humide comprenant l'incorporation d'un composé anti-acide à un mélange de granulation ;- le mélange des granulés obtenus avec un principe actif inhibiteur de la pompe à protons et les excipients comprenant notamment les édulcorants, les lubrifiants, l'arôme ; - la compression du mélange.