Brevet FR3000895A1 — publié le 20140718

UTILISATION D'ANTIDOTES D'INHIBITEURS DE LA COAGULATION INDIQUES DANS LA PREVENTION OU LE TRAITEMENT DE PATHOLOGIES THROMBOEMBOLIQUES La présente invention concerne l'utilisation d'antidotes d'inhibiteurs de la coagulation indiqués dans la prévention ou le traitement de pathologies thromboemboliques. La thrombose veineuse constitue une pathologie largement répandue dans le monde qui affecte chaque année environ 900 000 patients aux Etats-Unis et 770 000 patients en Europe. Disposer, en prophylaxie des évènements thromboemboliques veineux, de traitements efficaces et bien tolérés sur le plan hémorragique, en particulier chez des patients à risque, constitue un besoin de santé publique. La thrombose veineuse consiste en la formation d'un caillot dans une veine. Elle peut être "superficielle" lorsqu'elle touche les petites veines situées entre la peau et les muscles, ou "profonde" lorsqu'elle atteint une veine plus importante. La localisation préférentielle des thromboses profondes se situe dans les membres inférieurs (jambes, cuisses, plis de l'aine). Sous l'effet de différents facteurs, le caillot peut se détacher de la veine qui l'héberge, entrer dans la circulation sanguine et provoquer une embolie pulmonaire (obstruction de l'artère pulmonaire) pouvant engager le pronostic vital ou entrainer des séquelles importantes. Bien que la prévalence de la thrombose veineuse augmente de manière significative avec l'âge, d'autres facteurs de risques associés à la thrombose veineuse ont été identifiés. Il s'agit notamment des maladies héréditaires ou acquises de la coagulation (déficits en antithrombine, protéines C et S ; facteur V Leiden, mutation de la prothrombine), l'obésité, l'insuffisance cardiaque, l'alitement consécutif d'une intervention chirurgicale ou d'une grossesse, la prise de contraceptifs oraux associée au tabagisme. De manière plus générale, toute période occasionnant un ralentissement de la circulation sanguine (stase veineuse) favorise l'apparition de petites lésions vasculaires formant un terrain propice au développement des thromboses. Le risque de thrombose veineuse est particulièrement élevé chez un patient ayant subi une intervention chirurgicale orthopédique lourde des membres inférieurs, notamment lors de la pose d'une prothèse de hanche ou de genou ou de la réduction d'une fracture du col du fémur. Afin de prévenir la survenue de thrombose veineuse post-opératoire, le clinicien a systématiquement recourt aux anticoagulants. Il existe plusieurs catégories d'anticoagulants réparties en fonction des protéines cibles de la cascade de coagulation. Les antagonistes de la vitamine K (AVK), notamment les coumarines ou les 1,3- indandiones, ciblent les facteurs II, VII, IX et X de la cascade de coagulation. Ces molécules, couramment utilisés dans les situations ou le risque de formation de caillot est majeur, nécessitent des prélèvements sanguins réguliers pour contrôler l'INR (International Normalized Ratio). Compte tenu de leur capacité à modifier les protéines plasmatiques circulantes, les AVK possèdent un temps de demi-vie long qui rend leur utilisation peu flexible. L'héparine standard (non fractionnée : héparine, calciparine) et les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) comme l'enoxaparine (Lovenox°), la tinzaparine (Innohepc)), la bemiparine (Ivorc)), la nadroparine (Fraxiparinec)), la parnaparine (Flexumc)), la reviparine (Clivarine®) ou la deltaparine (Fragmine°) sont des glycosaminoglycans constitués de chaînes comportant des résidus alternés de DGlucosamine et d'acide uronique. Ces composés sont capables d'accroître l'activité de l'antithrombine et ainsi d'inhiber les facteurs X activé (FXa) et II activé (FIIa). Les HBPM inhibent également directement le FXa, inhibant ainsi la conversion de la prothrombine en thrombine. Compte tenu de leur efficacité supérieure à celle de l'héparine non fractionnée et de leurs moindres effets secondaires en termes de thrombopénie, les HBPM sont préférentiellement injectées aux patients. Plus récemment, de nouveaux anticoagulants oraux ont été développés. Il s'agit d'inhibiteurs spécifiques directs de la thrombine (dabigatran (Pradaxa()), hirudin) ou du facteur X activé (apixaban, betrixaban, edoxaban, otamixaban ou rivaroxaban (Xarelto())). Ces composés sont rapidement métabolisés et atteignent une concentration plasmatique maximale dans les 2 à 4 heures suivant leur administration. Leur efficacité est comparable à celle des HBPM dans le traitement de la thrombose veineuse consécutive à une intervention chirurgicale de la hanche ou du genou. Toutefois, le recours à ces composés est contre-indiqué chez les patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique ou d'insuffisance rénale. La prise d'anticoagulants dans le cadre d'un traitement anti-thrombotique peut être à l'origine de la survenue de complications hémorragiques, rares mais parfois fatales. La rapidité d'intervention est alors décisive et l'effet des anticoagulants doit être levé le plus rapidement possible. L'action des AVK peut être inversée par des moyens conventionnels comme la vitamine K ou la transfusion de plasma. Toutefois, les effets de la vitamine K perdurent pendant plusieurs jours, rendant son utilisation délicate. S'agissant des HBPM, la protamine permet d'inhiber l'activité anti-FIIa mais ne neutralise que partiellement l'activité anti-FXa ; seule une dialyse permet l'élimination complète de ces composés de la circulation sanguine, rétablissant ainsi la capacité coagulante naturelle du patient. L'hémodialyse est également envisageable dans le cas du dagitraban mais se révèle inefficace dans le cas du rivaroxaban. L'utilisation du complexe prothrombine concentré comme antidote des anticoagulants a été envisagée pour la première fois dans le milieu des années 90 (EP 0 700 684 A2). Plus récemment, les travaux d'Eerenberg et al. ont montré que ces composés permettent de renverser immédiatement et complètement l'effet anticoagulant du rivaroxaban chez des patients sains (Eerenberg et al., 2011, Circulation, 124, 1573-1579). Bien que le recours à des molécules procoagulantes comme le facteur VII activé (FVIIa) puissent être envisagé, sa faible activité procoagulante en l'absence de son cofacteur, le facteur tissulaire, en limite l'intérêt thérapeutique. Le composé PRT4445, actuellement en cours de développement, constitue l'unique agent thérapeutique capable de lier et de neutraliser tous les inhibiteurs directs et indirects du facteur X activé permettant ainsi de restaurer la fonction hémostatique normale (WO 2011/008885 Al). Ce composé est en fait une protéine dérivée du FX ou du FXa dans laquelle le site actif et/ou le domaine Gla ont été invalidés, réduisant ainsi l'activité procoagulante intrinsèque de ces facteurs (WO 2010/117729 Al). Des essais cliniques de phase la concernant l'utilisation du composé PRT4445 comme antidote du betrixaban (US 6,376 ,515 et US 6,835,739) sont imminents. Les cliniciens ne disposent à l'heure actuelle d'aucun antidote des inhibiteurs du FXa homologué par les autorités de santé publique. Il existe par conséquent un réel besoin d'identifier des agents thérapeutiques susceptibles de renverser rapidement l'effet anticoagulant des inhibiteurs du FXa tout en n'induisant pas de risque de thrombose. Le but de la présente invention est de proposer une méthode de prévention et de traitement d'un évènement hémorragique consécutif de la prise d'anticoagulants. Un autre but de la présente invention est de restaurer la fonction hémostatique normale lors de la survenue d'un évènement hémorragique chez un patient placé sous anticoagulant. Encore un autre but de la présente invention est de fournir un antidote des inhibiteurs du facteur X activé (FXa). La présente invention concerne le facteur Xa (FXa) pour son utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient, notamment un être humain ou un animal, des évènements hémorragiques induits par la prise d'anticoagulants. L'invention repose sur la constatation inattendue que le facteur Xa est capable de renverser rapidement l'effet anticoagulant des anticoagulants, sans induire de risque de thrombose, et de restaurer la fonction hémostatique « normale » lors de la survenue d'un évènement hémorragique consécutif à la prise d'anticoagulants. Par « facteur Xa», également nommé FXa ou encore facteur X activé, on désigne une protéase à sérine de la cascade de coagulation, obtenue à partir du facteur X inactif (Butenas & Mann, Biochemistry (Moscow), 2002, 67(1), 3-12). La protéolyse du FX en FXa est réalisée soit par le complexe ténase (facteur IX activé (FIXa) et son cofacteur, le facteur VIII activé (FVIIIa) en présence de calcium et de phospholipides) soit par le complexe facteur VII activé (FVIIa) /Facteur tissulaire en présence de calcium. Le FXa forme avec le facteur V activé (FVa) le complexe prothrombinase qui catalyse la conversion de la prothrombine (facteur II, FII) en thrombine (facteur II activé, FIIa). La thrombine catalyse la conversion du fibrinogène en fibrine responsable de la formation du caillot sanguin. Le FXa se caractérise par une activité procoagulante. Le FXa occupe une place centrale dans les voies intrinsèque et extrinsèque de la coagulation. Le facteur Xa sert d'antidote aux anticoagulants. Par « antidote », on désigne les molécules, et notamment le FXa, capables de neutraliser ou de renverser tout ou partie de l'activité anticoagulante des anticoagulants. Cet effet doit pouvoir intervenir dans un délai plus ou moins court, en relation avec la localisation et l'ampleur de l'évènement hémorragique pour ralentir, atténuer ou interrompre totalement cet évènement hémorragique. L'activité anticoagulante des anticoagulants peut être mesurée par des tests coagulométriques globaux (temps de Quick (PT), temps de céphaline activé (aPTT)). En leur présence, il y a diminution de l'INR (International Normalized Ratio). La mesure de leurs effets peut aussi être envisagée par des tests de coagulation qui mesurent la génération de thrombine (TGT). Par « évènements hémorragiques », on désigne les saignements visibles ou invisibles résultant de la rupture des vaisseaux sanguins, notamment des veines profondes, superficielles ou des veinules. L'ampleur des saignements visibles est évaluée par observation simple. En revanche les signes suivants peuvent révéler l'existence de saignements invisibles : asthénie, dyspnée, pâleur, maux de tête résistants aux traitements habituels, malaises. Les évènements hémorragiques au sens de la présente invention sont un effet délétère du mésusage des anticoagulants. La gravité des saignements dépend de leur localisation et de leur intensité et est appréciée par la nécessité de transfusion ou la mise en jeu du pronostic vital du patient. En dehors des accidents hémorragiques intracrâniens, les formes cliniques sont très variées et peuvent se présenter comme des hémorragies extériorisées ou non (hémorragie digestive, hématome rétropéritonéal, saignements urologique, gynécologique, hématome des parties molles, épistaxis, hémoptysie, gingivorragies...). Pour les formes les moins graves, les évènements hémorragiques peuvent conduire à une anémie. Par « anticoagulants », on désigne les composés capables d'inhiber la formation du caillot sanguin et d'allonger les tests coagulométriques (aPTT et PT). La limitation de la formation de thrombine peut aussi être évaluée en TGT. Les anticoagulants peuvent être répertoriés selon leur cible pharmacologique. On distingue ainsi les antagonistes de la vitamine K, les héparines non fractionnées ou de bas poids moléculaire, les anticorps anti-facteur tissulaire, les inhibiteurs spécifiques, directs ou indirects des facteurs IXa, Xa, XIa, XIIa ou VIIa. Les anticoagulants sont administrés seuls ou en combinaison chez un patient à une dose et selon un schéma posologique qui permettent de prévenir ou de traiter l'apparition de caillot, réduisant ainsi le risque de thrombose. Selon un mode de réalisation particulier, dans l'utilisation du facteur Xa selon la présente invention, les anticoagulants sont des héparines de bas poids moléculaire. Par « héparines de bas poids moléculaires », également nommées HBPM, on désigne les héparines résultant du clivage de l'héparine non fractionnée (Mousa SA, Methods Mol. Biol., 2010, 663, 109-132). Ces composés anti-thrombotiques sont administrés par voie intraveineuse, et leurs concentrations d'utilisation sont exprimées en unité internationales anti-FXa même si leur efficacité ne se limite pas à cette activité anti-FXa. Les HBPM ont une durée de demi-vie plus longue que les héparines non fractionnées et possèdent une interaction avec les plaquettes inférieure à celle des héparines non fractionnées. Les HBPM ont une masse moléculaire qui varie de 4000 à 6000 Da. Les héparines de bas poids moléculaire couramment utilisées sont l'enoxaparine (Lovenox°), la tinzaparine (Innohepc)), la bemiparine (Ivorc)), la nadroparine (Fraxiparinec)), la parnaparine (Flexumc)), la reviparine (Clivarinec)), la certoparine (Sandoparine®) ou la deltaparine (Fragmine°). Les HBPM sont employées préventivement en chirurgie post-opératoire d'un membre inférieur ou lorsqu'une immobilisation de longue durée est obligatoire. On entend par immobilisation longue durée le maintien du patient à l'état alité pendant une période qui varie de 3 jours à plusieurs semaines. Selon un mode de réalisation plus particulier, dans l'utilisation du facteur Xa selon la présente invention les héparines de bas poids moléculaire sont choisies parmi la bemiparine, la certoparine, la deltaparine, l'enoxaparine, la nadroparine, la parnaparine, la reviparine ou la tinzaparine. Selon un autre mode de réalisation, dans l'utilisation du facteur Xa selon la présente invention, les anticoagulants sont des inhibiteurs spécifiques du facteur Xa. Par « inhibiteurs spécifiques du facteur Xa », on désigne les composés capables d'inhiber, directement ou indirectement, l'activité procoagulante du FXa qui consiste en la conversion de la prothrombine en thrombine in vitro, et/ou ex vivo, et/ou in vivo. Les inhibiteurs du FXa peuvent être classés en inhibiteurs de nature peptidique, extraits et purifiés ou obtenus par génie génétique et en inhibiteurs de nature non peptidique obtenus par synthèse chimique (Kher et al., 1998, La Lettre du pharmacologue, 12(6), 222-226). Les inhibiteurs qui bloquent le site actif du FXa sont appelés inhibiteurs directs alors que les inhibiteurs qui agissent en se liant et en catalysant l'effet de l'antithrombine vis-à-vis du FXa sont appelés inhibiteurs indirects. Des exemples d'inhibiteurs peptidiques directs du FXa incluent, sans que cela ne restreigne la portée de l'invention, le TAP (tick anticoagulant peptide) extrait de la salive de la tique, l'antistasine extraite des glandes salivaires de la sangsue Haementeria officinalis, 1'ACAP (ancylostoma caninum anticoagulant peptide) isolé à partir de l'ankylostome ou ses formes recombinantes r Ac AP5, r Ac AP2 (également appelé NAP-5) ou encore FXa I (factor Xa inhibitor) extraite de la salive de la sangsue Hirudo medicinalis ou la protéine recombinante lui correspondant nommée Yagin. Parmi les inhibiteurs non peptidiques directs du FXa, on trouve le DX 9065a, le LY517717 et les xabans (eribaxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban, otamixaban, rivaroxaban). Les HBPM, les oligosaccharides fondaparinux ou idraparinux et les héparinoïdes (danaparoïd, sulfodexide, sulfte de dermatan) constituent des exemples d'inhibiteurs indirects du FXa. Dans ce mode de réalisation particulier, le FXa constitue l'antidote des inhibiteurs spécifiques du FXa. La structure catalytique du FXa utilisé selon la présente invention permet la liaison aux inhibiteurs spécifiques du FXa. L'utilisation du facteur Xa comme antidote des inhibiteurs du FXa permet la titration de ces inhibiteurs. Dans l'utilisation du FXa comme antidote selon la présente invention, l'activité inhibitrice des inhibiteurs spécifiques de FXa est réduite d'au moins environ 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%. La diminution de l'activité inhibitrice des anti-Xa est mesurée par le retour d'une activité fonctionnelle du FXa ou d'une augmentation de l'activité procoagulante dans le plasma. Ces activités peuvent être mesurées par mesure chromogénique (clivage de peptide spécifique du FXa ou de la thrombine), chronométrique (aPTT, PT, augmentation de l'INR) ou par des tests de mesure globale de la coagulation (mesure de temps de génération de thrombine, TGT). Selon un autre mode de réalisation plus particulier, dans l'utilisation du facteur Xa selon la présente invention, les inhibiteurs spécifiques du facteur Xa sont choisis parmi l'apixaban, le betrixaban, l'édoxaban, l'otamixaban ou le rivaroxaban. Selon un autre mode de réalisation, dans l'utilisation du facteur Xa selon l'invention, le facteur Xa restaure l'activité procoagulante sans que cette dernière ne dépasse le niveau basal de l'activité procoagulante mesurée dans un groupe de patients sains. Par « activité procoagulante », on désigne l'activité catalytique du FXa qui consiste à cliver la prothrombine en thrombine. On parle alors d'activation de la prothrombine. L'activité catalytique du FXa est assimilable à l'activité catalytique de la prothrombinase, complexe protéique qui contient non seulement le FXa mais également le FVa. Par « niveau basal », on désigne le taux de FXa d'un patient ou d'un groupe de patients sains. Chaque patient possède son propre niveau basal de FXa qui lui permet de maintenir un équilibre en termes de coagulation. Ce niveau basal, proche de zéro en conditions physiologiques normales, peut varier d'un individu à l'autre, notamment en fonction du niveau basal de FX présent dans le sang. Par « patients », on désigne tout mammifère, humain ou animal. Dans le cadre de la présente invention, les patients ont reçu au moins un inhibiteur spécifique du facteur Xa. Par « patients sains», on désigne un groupe de patients qui ne présentent pas de pathologie apparente et non placés sous inhibiteurs spécifiques du facteur Xa, c'est-à- dire n'ayant reçu aucun traitement par l'un quelconque des inhibiteurs spécifiques du FXa. L'intérêt de réaliser la mesure du taux de FXa chez plusieurs patients sains est de pouvoir en déterminer une moyenne qui sert de valeur de référence. La comparaison de cette valeur moyenne de référence d'activité procoagulante du FXa avec celle d'un patient sous inhibiteurs de FXa et qui reçoit le FXa comme antidote permet de suivre l'effet thérapeutique de l'antidote. Selon un mode de réalisation particulier, le facteur Xa pour son utilisation selon l'invention est une protéine native isolée du plasma ou une protéine recombinante. Par « protéine native isolée du plasma », on désigne le FX retrouvé à l'état naturel dans le plasma/sérum des patients et qui a subi une étape de purification permettant de l'isoler de sa matrice naturelle. L'activation in vitro ou ex vivo du FX ainsi isolé aboutit à l'obtention du FXa qui possède la capacité d'activer la prothrombine. Par « protéine recombinante », on désigne une protéine préparée, exprimée, isolée, purifiée par génie génétique. La technologie des ADN recombinants permet d'insérer une séquence polynucléotidique codant soit pour le FXa, soit pour le FX, dans une cellule hôte et ainsi de faire produire le polypeptide d'intérêt, i.e. le FXa ou bien le FX qui pourra être activé après production cellulaire. Il est également possible de modifier la séquence polynucléotidique codant pour le FX en insérant une ou plusieurs séquences de clivage intracellulaire qui permettront d'obtenir directement du FXa. La protéine recombinante FXa possède également la capacité d'activer la prothrombine. Selon un mode de réalisation particulier, le facteur Xa pour son utilisation selon l'invention possède des propriétés améliorées par rapport au facteur Xa natif isolé du plasma. Cela signifie que le gène et/ou la protéine du facteur Xa est modifié(e) pour améliorer une ou plusieurs de ses propriétés biologiques par rapport au facteur Xa natif isolé du plasma. Notamment, le facteur Xa peut présenter une affinité améliorée vis-à-vis des inhibiteurs thérapeutiques du FXa, et/ou une capacité améliorée de liaison à son cofacteur, le Facteur V activé de la coagulation, et/ou des propriétés améliorées d'activation de la prothrombine, par rapport au facteur Xa natif isolé du plasma. Selon un mode de réalisation particulier, le facteur Xa pour son utilisation selon l'invention a une demi-vie circulante augmentée par rapport au facteur Xa natif isolé du plasma. Cela signifie que le gène et/ou la protéine du facteur Xa est modifié(e) pour augmenter sa demi-vie circulante. Par « demi-vie », on désigne la période de temps pendant laquelle une protéine est capable d'exercer sa fonction biologique. Plus la demi-vie est courte et plus la protéine est labile. Inversement, plus la demi-vie d'une protéine est longue et plus la protéine est stable. Accroitre la demi-vie d'une protéine équivaut à accroitre sa stabilité dans la circulation sanguine. En effet, des données récentes suggèrent que le FXa utilisé comme agent procoagulant chez la souris hémophile ne possède pas une demi-vie suffisante pour permettre une restauration durable de la capacité de coagulation (Invanciu et al., 2011, Nature Biotechnology, 29(11), 1028-1035). Utilisé in vitro dans du plasma sain, le FXa a la capacité de normaliser la défaillance de génération de thrombine induite par le rivaroxaban. Toutefois, cette capacité pourrait être altérée in vivo. L'activité du FXa pourrait être soutenue par différentes techniques de modification chimique telle que, par exemple, et sans limitation de méthode, la pegylation, ou bien par la génération de molécule mutée moins sensibles à l'action des inhibiteurs plasmatiques telle que l'antithrombine par exemple, ou par l'utilisation de molécule chimérique qui permettraient d'augmenter la demi-vie, telle que, par exemple et sans se limiter à leur seule utilisation, la fusion du facteur Xa à l'albumine ou au fragment cristallisable des anticorps. La présente invention concerne également un procédé de suivi in vitro ou ex- vivo de la survenue d'évènements hémorragiques induits par la prise d'inhibiteurs spécifiques du facteur Xa comprenant les étapes suivantes : a) mesure analytique des marqueurs de la coagulation sanguine dans un échantillon biologique issu d'un patient recevant un inhibiteur spécifique du facteur Xa pour obtenir des valeurs numériques attribuables à chacun des susdits marqueurs, b) détermination du risque hémorragique à partir des valeurs numériques établies à l'étape a), c) détermination d'une quantité adéquate de facteur Xa à administrer audit patient recevant un inhibiteur spécifique du facteur Xa. Par « mesure analytique », on désigne la détermination de la concentration ou du taux de chacun des marqueurs de la coagulation. La détermination de ces concentrations est réalisée in vitro ou ex-vivo à l'aide de kits de diagnostic. Les valeurs numériques obtenues sont propres à chacun des patients recevant un inhibiteur spécifique du facteur Xa. Par « marqueurs de la coagulation », on désigne des valeurs de temps de coagulation par mesure de l'aPTT, du PT ou de l'établissement de l'INR. Par « échantillon biologique », on désigne une fraction liquide choisie parmi le groupe constitué par le sang, le sérum ou le plasma. Par « risque hémorragique », on désigne la présomption de saignement chez un patient ayant reçu au moins un inhibiteur du FXa. L'évaluation du risque hémorragique peut être effectuée à partir des seuls marqueurs de la coagulation ou pris en considération avec des analyses d'imagerie médicale permettant la visualisation des zones hémorragiques. Une génération de thrombine inférieure à 50% de la normale génère un risque hémorragique (Van Veen et al. British J Haematol., 2008, 142, 889- 903). La détermination du risque hémorragique s'effectue notamment par comparaison des valeurs numériques déterminées pour chacun des marqueurs chez un patient recevant un inhibiteur spécifique du FXa à des valeurs numériques de références. Ces valeurs numériques de référence peuvent correspondre soit à la moyenne des valeurs numériques obtenues chez des sujets sains pour chacun des marqueurs, soit être fixées ou calculées par rapport à des standards internationaux. Par « quantité adéquate », on désigne la quantité de FXa efficace pour atteindre le résultat thérapeutique visé. Dans le cadre de la présente invention, le but thérapeutique visé consiste en la réduction partielle ou totale de l'hémorragie. L'évaluation du résultat thérapeutique peut reposer sur le tableau clinique du patient ou sur toute autre indice de nature biologique. Dans le cadre de la présente invention, les indices biologiques sont notamment la neutralisation de l'inhibiteur du FXa administré au patient, le renversement de l'activité anticoagulante de l'inhibiteur du FXa, le retrait de l'inhibiteur du FXa du plasma du patient, la restauration de l'hémostase et la réduction ou la cessation du saignement. La quantité efficace de FXa peut varier en fonction du type et de la dose d'inhibiteur du FXa administré au patient, de la morphologie et de l'âge du patient ainsi que du mode d'administration du FXa. La gestion de ces différents paramètres est bien connue de l'homme du métier. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant le facteur Xa et un inhibiteur du facteur Xa comme produit de combinaison pour une utilisation séparée ou étalée dans le temps dans la prévention ou le traitement chez un patient, notamment un être humain ou un animal, des évènements thromboemboliques veineux, par exemple consécutifs à une intervention orthopédique de la hanche et/ou du genou. Par « composition pharmaceutique », on désigne la combinaison d'un composé actif, notamment le FXa, avec au moins un composé pharmaceutiquement acceptable rendant la composition apte à être administrée à un patient. Par « produit de combinaison », on désigne un produit contenant au moins deux composés A et B qui peuvent être administrés conjointement en une prise, ou le produit A est administré puis le produit B est administré immédiatement après, ou le produit A est administré puis le produit B est administré plusieurs minutes, heures, jours plus tard. Dans le cadre de la présente invention, le produit de combinaison comprend l'inhibiteur spécifique du FXa (produit A) et le FXa (produit B). Par « évènement thromboembolique veineux », on désigne la formation d'un caillot susceptible d'obstruer le vaisseau dans lequel il s'est formé ou susceptible de quitter le vaisseau dans lequel il s'est formé pour se retrouver dans la circulation sanguine. La formation du caillot sanguin est également appelée thrombose. La fréquence de survenue d'évènements thromboemboliques augmente lorsque le patient subit une immobilisation prolongée. Les interventions orthopédiques des membres inférieurs (hanche, jambe, genou) nécessitent généralement un traitement prophylactique du patient avec des anticoagulants afin d'éviter la survenue de thrombose. Selon un mode de réalisation particulier, dans la composition pharmaceutique selon la présente invention, la concentration de facteur Xa varie de 0,01 ng/ml à 2 pg/m1 ou de 10 ng/ml à 2 pg/ml. Un volume déterminé de composition pharmaceutique selon la présente invention permet de définir des doses unitaires de FXa administrables au patient recevant un inhibiteur spécifique du FXa. Par « dose unitaire », on désigne la quantité spécifique de FXa administrable au patient en une prise. La dose unitaire est la présentation appropriée d'une quantité déterminée de FXa dans un récipient unidose, destinée à l'administration au patient. La présente invention concerne également une méthode pour prévenir ou traiter des évènements hémorragiques induits par la prise d'anticoagulants, chez un mammifère, notamment l'homme, comprenant une étape d'administration de facteur Xa au dit mammifère, notamment l'homme, en quantité suffisante permettant de restaurer une activité procoagulante basale. Il s'agit de permettre au patient ayant reçu l'antidote de retrouver une coagulation normale sans toutefois risquer de provoquer une thrombose. Le but est 30 d'arrêter une hémorragie survenue chez un patient ayant reçu au moins un anticoagulant. Selon un mode de réalisation particulier, dans la méthode selon la présente invention, les anticoagulants sont des inhibiteurs spécifiques du facteur Xa. Selon un autre mode de réalisation plus particulier, dans la méthode selon la présente invention, les inhibiteurs spécifiques du facteur Xa sont choisis parmi l'apixaban, le betrixaban, l'édoxaban, l'otamixaban ou le rivaroxaban. Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, dans la méthode selon la présente invention, le facteur Xa est administré au mammifère, notamment l'homme, pendant ou après la prise d'inhibiteurs spécifiques du facteur Xa. Les figures et les exemples suivants servent à illustrer la présente invention mais ne doivent en aucun cas servir à en restreindre la portée. Légende des figures Figure 1-A : Thrombinogramme obtenu à partir de l'ajout de 10 ug/mL de FX dans un pool de plasma normal suite à l'activation par du facteur tissulaire: - en abscisses : le temps (en minutes) - en ordonnées : la concentration maximale de thrombine observée (en nM) L'échantillon de pool de plasma normal est représenté par la courbe noire (PT=11,9 secondes). Le facteur X a été ajouté à raison de 10 ug/mL (courbe grise pointillée) dans l'échantillon de pool de plasma normal (PT=11,1 secondes). Figure 1-B : Thrombinogramme obtenu à partir de l'ajout de 10 ug/mL de FX dans un pool de plasma surchargé à 0,5 ug/mL de rivaroxaban suite à l'activation par du facteur tissulaire: - en abscisses : le temps (en minutes) - en ordonnées : la concentration maximale de thrombine observée (en nM) L'échantillon de pool de plasma surchargé à 0,5 ug/mL de rivaroxaban est représenté par la courbe grise (PT=32,5 secondes). Le facteur X a été ajouté à raison de 10 ug/mL (courbe noire) dans l'échantillon surchargé à 0,5 ug/mL de rivaroxaban (PT=29,3 secondes). Figure 1-C : Thrombinogramme obtenu à partir de l'ajout de 25 ug/mL de FX dans un pool de plasma normal surchargé à 0,5 ug/mL de rivaroxaban suite à l'activation par du facteur tissulaire: - en abscisses : le temps (en minutes) - en ordonnées : la concentration maximale de thrombine observée (en nM) L'échantillon de pool de plasma normal est représenté par la courbe noire (1). L'échantillon de pool de plasma normal et surchargé à 0,5 ug/mL de rivaroxaban est représenté par la courbe (2). Le facteur X a été ajouté à raison de 25 ug/mL dans l'échantillon de pool de plasma normal (courbe (3)) et dans l'échantillon de pool de plasma normal et surchargé à 0,5 ug/mL de rivaroxaban (courbe (4)). Figure 1-D: Thrombinogramme obtenu à partir de l'ajout de 100 ug/mL de FX dans un pool de plasma normal surchargé à 0,5 ug/mL de rivaroxaban suite à l'activation par du facteur tissulaire: - en abscisses : le temps (en minutes) - en ordonnées : la concentration maximale de thrombine observée (en nM) L'échantillon de pool de plasma normal est représenté par la courbe noire épaisse (1). L'échantillon de pool de plasma normal et surchargé à 0,5 ug/mL de rivaroxaban est représenté par la courbe noire fine (2). Le facteur X a été ajouté à raison de 100 ug/mL dans l'échantillon de pool de plasma normal (courbe grise (3)) et dans l'échantillon de pool de plasma normal et surchargé à 0,5 ug/mL de rivaroxaban (courbe grise claire (4)). Figure 2 : Thrombinogramme obtenu à partir de l'ajout de 10 ug/mL de FX dans un pool de plasma normal et surchargé à 0,35 ug/mL de rivaroxaban suite à une induction par la céphaline: - en abscisses : le temps (en minutes) - en ordonnées : la concentration maximale de thrombine observée (en nM) L'échantillon de pool de plasma normal est représenté par la courbe noire (1). L'échantillon de pool de plasma normal et surchargé à 0,35 .ig/mL de rivaroxaban est représenté par la courbe (3). Le facteur X a été ajouté à raison de 10 .ig/mL dans l'échantillon de pool de plasma normal et (courbe (2)) dans l'échantillon de pool de plasma normal et surchargé à 0,35 i.tg/mL de rivaroxaban (courbe (4)). Figure 3-A : Thrombinogramme obtenu à partir de l'ajout de doses croissantes de FXa dans un pool de plasma normal : - en abscisses : le temps (en minutes) - en ordonnées : la concentration maximale de thrombine observée (en nM) L'échantillon de pool de plasma normal est représenté par la courbe noire (1). Le facteur Xa a été ajouté à raison de 0,5 .ig/mL (courbe (2)), 1,0 i.tg/mL (courbe (3)), 1,5 i.tg/mL (courbe (4)), 2,0 i.tg/mL (courbe (5)), 2,5 i.tg/mL (courbe (6)), 5,0 i.tg/mL (courbe (7)) dans l'échantillon de pool de plasma normal. Figure 3-B : Thrombinogramme obtenu à partir de l'ajout de doses croissantes de FXa dans un pool de plasma normal surchargé à 0,35 i.tg/mL de rivaroxaban : - en abscisses : le temps (en minutes) - en ordonnées : la concentration maximale de thrombine observée (en nM) L'échantillon de pool de plasma normal est représenté par la courbe noire (1). 0,35 i.tg/mL de rivaroxaban ont été ajouté à l'échantillon de pool de plasma normal (courbe (2)). Le facteur Xa a été ajouté à raison de 0,5 .ig/mL (courbe (3)), 1,0 i.tg/mL (courbe (4)), 1,5 i.tg/mL (courbe (5)), 2,0 i.tg/mL (courbe (6)), 2,5 i.tg/mL (courbe (7)), 5,0 i.tg/mL (courbe (8)) dans l'échantillon de pool de plasma normal surchargé à 0,35 .ig/mL de rivaroxaban. Exemples Exemple 1 : voie extrinsèque de la coagulation (FT 1p1VI/PL 4uM) 1- Protocole 1.1 - Réactifs ^ Thrombin calibrator (Stago) A1112 TC1103 ^ PPP reagent 5 pM (Stago) PPP1009 ^ PPP reagent low (Stago) PPL1101 ^ CK-Prest (Stago) 106025 ^ Fluo-buffer (Stago) FLB1012 ^ Fluo-substrat (Stago) FLS1012 ^ Rivaroxaban à 436 µg/mL ^ PNP (Cryopep) ^ FX humain à 6,8 mg/mL (HTI) AA1108 ^ FXa bovin à 2,15 mg/mL (Hyphen Biomed) 110728C 1.2 - Protocole expérimental La solution stock de rivaroxaban à 436 µg/mL est diluée en DMSO 5% pour obtenir des concentrations intermédiaires lesquelles, ajoutées au PNP (Pool de Plasma Normal), donnent des concentrations finales de rivaroxaban en µg par mL de plasma. Le FX ou le FXa sont introduits dans le plasma sans étape d'incubation. On considère que 1 unité de FX = 10 µg/mL dans le plasma, correspondant à 100% de taux de FX dans le plasma. Le test de génération de thrombine consiste à activer la coagulation ex vivo soit à l'aide d'un mélange de facteur tissulaire et de phospholipides, soit à l'aide de céphaline et à mesurer ensuite la concentration de thrombine générée au cours du temps. Les tests de génération de thrombine sont réalisés sur 80 pl d'un pool de plasma contenant éventuellement le FX et/ou le Rivaroxaban en présence soit de 20 pl de PPP reagent (Stago) contenant au final 5 pM de Facteur Tissulaire (FT) et 4 1.1M de phospholipides (PL), soit en présence de 20 !IL de céphaline (CK-Prest reconstituée avec 5 mL d'H20 distillée). La réaction est démarrée par l'ajout de 20 uL de Fluca-kit (substrat + CaC12) qui constitue le début de la mesure de l'apparition de thrombine. L'apparition de fluorescence est mesurée sur un fluorimètre de type Fluoroskan Ascent (ThermoLabsystems) à une longueur d'onde d'excitation de 390 nm et à une longueur d'émission de 460 nm. Les thrombinogrammes (courbes représentant l'intensité de fluorescence en fonction du temps) sont ensuite analysés grâce au logiciel ThrombinoscopeTM qui transforme la valeur de fluorescence en nM de thrombine par calcul comparatif 2 - Résultats 2.1 - Effets du FX (10 mg/mi) sur un plasma surchargé en Rivaroxaban L'ensemble des résultats figurent dans le tableau 1 ci-dessous et sont illustrés par les thrombinogrammes des figures 1-A et 1-B : TGT Fluoroskan ( FT =1 pM et PL = 4 uM final) FX (HTI) en LT (min) ETP (nM x min) Peak (nM) TTP ST (min) mVRI (nM I min) PT (RecombiPlastin ISI: 1.0) in seconds pg/mL final (min) PNP 0 8 1190 127,15 12,33 38 29,36 11,9 10 6,33 1244 136,38 11,17 35,5 28,18 11,1 FX (HTI) en LT (min) ETP (nM x min) Peak (nM) TTP ST (min) mVRI (nM I min) PT (RecombiPlastin ISI: 1.0) in seconds pg/mL final (min) PNP + 0 25,5 nd 7,42 49,33 nd 0,31 32,5 rivaroxaban à 0,5 pg/mL 10 25,83 nd 8 53,67 nd 0,29 29,3 Tableau 1 : Effet du facteur X sur un plasma normal ou supplémenté en 0,5 ug/mL de Rivaroxaban. LT=lag time, ETP=endogenous thrombin potential, TTP=time to peak, ST=start time, mVRI= mean velocity rate index, PT=prothrombine time. L'ajout de 10 ug/mL de FX dans un plasma normal accroit légèrement (+13%) la quantité totale de thrombine générée (ETP), la hauteur du pic (+7,3%) et diminue la durée comprise entre le déclenchement de la réaction et le point de concentration maximale de la thrombine (TTP) par rapport à des valeurs observables pour un plasma normal (Figure 1-A). L'ajout de 0,5 .ig/mL de Rivaroxaban annihile intégralement la capacité de générer de la thrombine à partir du plasma normal, suite à une activation par du facteur tissulaire et des phospholipides. La supplémentation par 10 1.1.g/mL de FX d'un plasma normal surchargé en Rivaroxaban à 0,5 .ig/mL ne permet pas de restaurer une génération de thrombine différente de celle obtenue lors d'une surcharge en Rivaroxaban (Figure 1-B). En conclusion, Le FX humain commercial (HTI) à 10 1.1.g/mL final ne corrige pas un plasma surchargé en rivaroxaban à 0,5 1.1.g/mL en voie extrinsèque à 1 pM de FT. 2.2- Effets du FX (25 pg/ml ou 100 pg/ml) sur un plasma surchargé en Rivaroxaban (0,5 pg/ml) L'ensemble des résultats figurent dans le tableau 2 ci-dessous et sont illustrés par les thrombinogrammes des figures 1-C et 1-D: Tableau 2 : Effet-dose du facteur X sur un plasma normal contenant 0,5 i.tg/mL de 20 Rivaroxaban. LT=lag time, ETP=endogenous thrombin potential, TTP=time to peak, ST=start time, mVRI= mean velocity rate index. L'ajout de FX (25 µg/ml ou 100 1.1g/m1) dans un plasma normal augmente la quantité totale de thrombine générée (+13 et +16% respectivement), la hauteur du pic 25 (+9,5% et 37% respectivement) et réduit la durée comprise entre le déclenchement de la TGTFlurcskEn( FT= 1 rMet FL=41 Mfinal) des g-aphes riverogban LT (rrin) ElP(nM zain) Peak TTP ST(rrin) nik5 (nM/ rrin) (1ei-) (rrin) MF' sel PMD 7,55 1145 108,42 1239 41,5 22,40 PN,Pdlié1/2 Pl35 0 7,05 1948 161,58 13,56 45,5 24,82 Rica 0,5 Fgnt 0,5 30,59 rd 6,83 58,81 nd 024 conoEntration finale FX(I-ni) (PInt) riverogban LT(rrin) ElP (riV1 xrrin) Reak TTP ST(rrin rrikl (nitl/ mn) (1-dni-) (rrin) Re+ FX(F111) Zi.drrL 0 5,55 1285 118,82 11,oe 36,5 21,56 25 0,5 29,09 rd 11,22 5864 nd 0,38 R0,5 + FX(FM) 25 pg'rrL FND+ FX (FM) 1Wi.drrL 0 5,88 1327 149,34 10,22 35,5 34,41 100 R0,5 + FX(FM) 1011pg'rrL 0,5 58,31 rd 1,77 E2,15 nd 0,46 réaction et l'apparition de thrombine mais est incapable de renverser les effets du Rivaroxaban. En conclusion, le FX humain commercial (HTI) augmente de façon dose- dépendante la génération de thrombine d'un pool de plasma normal en voie extrinsèque à 1 pM de FT final. Par contre il ne corrige pas la génération de thrombine d'un plasma surchargé en Rivaroxaban à 0,5 1.1.g/mL jusqu'à des concentrations de 100 1.1g/m1 soit 10 U/ml. Exemple 2 : Voie intrinsèque de la coagulation (céphaline seule) 1- Protocole Les réactifs, l'automate et le protocole expérimental sont identiques à ceux décrits dans l'exemple 1. Les tests de génération de thrombine sont réalisés sur 80 pl d'un pool de plasma normal contenant éventuellement le FX et/ou le Rivaroxaban en présence de 20 pl de céphaline (CK-Prest reconstitué avec 5 mL d'H20 distillée) et de 201.11_, fluca-kit (substrat + CaC12). 2 - Résultats 2.1 - Effet du FX sur un plasma normal surchargé en Rivaroxaban L'ensemble des résultats figurent dans le tableau 3 ci-dessous et sont illustrés par les thrombinogrammes de la figure 2 : CAT (céphaline) FX (HTI) en LT (m n ETP (nM x min) Peak (nM) TTP ST (min) mVRI (nM / pg/mL final (min) min) PNP 0 22 1213 188,63 25,33 42 56,65 10 17 1441 225,75 20,17 35,5 71,21 FX (HTI) en LT (min) ETP (nM x min) Peak (nM) TTP ST (min) mVRI (nM / pg/mL final (min) min) PNP + 0 48,17 230,5 8,49 54 116 1,46 rivaroxaban à 0,35 pg/mL 10 nd nd nd nd nd nd Tableau 3 : Effet du facteur X sur un plasma normal contenant 0,35 .ig/mL de Rivaroxaban. LT=lag time, ETP=endogenous thrombin potential, TTP=time to peak, ST=start time, mVRI= mean velocity rate index. L'ajout de 10 pg/mL de FX dans un plasma normal augmente la quantité totale de thrombine générée de 19%. Par ailleurs, l'ajout de 10 1.1.g/mL de FX dans un plasma normal réduit la durée comprise entre le déclenchement de la réaction et le début de la formation du caillot (LT) et la durée comprise entre le déclenchement de la réaction et le point de concentration maximale de la thrombine (TTP). L'ajout de 0,35 1.1.g/mL de Rivaroxaban annihile intégralement la capacité de générer de la thrombine du plasma normal suite à une activation par de la Céphaline. La supplémentation par 10 1.1.g/mL de FX d'un plasma normal surchargé en Rivaroxaban à 0, 351.1g/mL ne permet pas de restaurer la génération de thrombine. En conclusion, le FX humain commercial (HTI) à 10 1.1.g/mL final ne corrige pas un plasma surchargé en Rivaroxaban à 0,351.1g/mL en voie intrinsèque. En voie intrinsèque, comme en voie extrinsèque, le FX (HTI) ne corrige pas un plasma surchargé en Rivaroxaban (à 0,35 µg/ml). Exemple 3 : Génération de thrombine par activation de la voie extrinsèque de la coagulation (FT 5pM/PL 4uM) Les réactifs, l'automate et le protocole expérimental sont identiques à ceux décrits dans l'exemple 1. Les tests de génération de thrombine sont réalisés sur 80 pl d'un pool de plasma 25 normal contenant du FXa et/ou du Rivaroxababn en présence de 20 pl de PPP reagent low contenant au final 1 pM de Facteur Tissulaire (FT) et 4 1.1M de phospholipides (PL), et de 201.1L fluca-kit (substrat + CaC12). 2 - Résultats 30 L'ensemble des résultats figurent dans le tableau 4 ci-dessous et sont illustrés par les thrombinogrammes des figures 3-A et 3-B : n ( FT = 5 pM et PL = 4 pM final) LT (min) ETP (nM Peak (nM) TTP ST (min) mVRI (nM / min) PT (sec) with aPTT (sec) with x min) (min) RecombiPlastin Pr" -A 2G (151:1.0) PNP 0 3,89 1612 293 6,78 21,67 101,38 11,7 31,3 FXa bovin enpg/mL final LT (min) ETP (nM Peak (nM) TTP ST (min) mVRI (nM / PT (sec) with aPTT (sec) with x min) (min) min) RecombiPlastin PTT -A 2G (ISI:1.0) PNP 0 4,33 1782 297 7 23,67 111,24 11,7 31,3 0,5 3,67 1762 299 6,44 23 107,94 11,3 23,1 1 3 1725 315,2 5,67 21,67 118,05 10,8 20,6 1,5 2,67 1708 332,69 5,22 20 130,47 10,6 20,4 2 2,89 1873 322 5,44 22,67 126,27 10,4 19,6 2,5 2,67 1929 330,37 5,22 22,67 129,56 10,2 19,3 2,33 2033 353,39 4,67 21,67 151,02 9 17,1 FXa bovin enpg/mL final LT (min) ETP (nM Peak (nM) TTP ST (min) mVRI (nM / PT (sec) with aPTT (sec) with x min) (min) min) RecombiPlastin Pr" -A 2G (ISI:1.0) PNP + 0 11,11 772 31,32 25,33 67 2,20 26 50,5 rivaroxaban à 0,35 pg/mL 0,5 6,78 1513 155,96 11,33 31,33 34,28 25,8 21 1 6,33 1577 192,53 10,22 28,33 49,49 24,8 19,1 1,5 5,56 1500,67 211,74 9 25,33 61,55 24,8 19,3 2 5,67 1490,67 199,24 9,33 26,67 54,44 24,4 16,9 2,5 5,67 1548 199,81 9,44 26,67 53,00 25 18,5 5 5 1549 208,59 8,78 25,67 55,18 22,6 14,8 Tableau 4 : effet du facteur Xa sur un plasma normal contenant 0,35 ug/mL de Rivaroxaban. LT=lag time, ETP=endogenous thrombin potential, TTP=time to peak, 5 ST=start time, mVRI= mean velocity rate index, PT=prothrombine time, aPTT=activated partial thromboplastin time, PTT-A=prothromboplastin activated. L'ajout de FXa dans un plasma normal réduit la durée comprise entre le déclenchement de la réaction par paliers successifs de manière dose dépendante. A l'inverse, l'ajout de 0,35 ug/mL de rivaroxaban dans un plasma normal augmente cette durée d'un facteur compris entre 2 et 3 et abolit complètement la formation de thrombine (Fig 3-A et 3-B). L'ajout de FXa dans le plasma normal réduit la durée comprise entre le déclenchement de la réaction et le point de concentration maximale de la thrombine (TTP) par paliers successifs de manière dose dépendante. A l'inverse, l'ajout de 0,35 ug/mL de rivaroxaban dans un plasma normal augmente cette durée d'un facteur compris entre 3 et 4. L'ajout de FXa dans le plasma normal augmente d'environ 14% la quantité totale de thrombine générée (ETP) pour la dose de FXa la plus élevée (5ug/mL). A l'inverse, l'ajout de 0,35 .ig/mL de rivaroxaban dans un plasma normal diminue la quantité totale de thrombine générée. L'ajout de quantités croissantes de FXa dans un plasma normal surchargé en Rivaroxaban à 0,35 1.1g/mL restaure les deux paramètres LT et ETP au niveau observé pour le plasma normal seul. Le FXa de 0,5 à 5 .ig/mL final corrige partiellement un plasma surchargé en Rivaroxaban à 0,35 1.1g/mL de façon dose-dépendante jusqu'à 2,5 1.1g/mL en voie extrinsèque à 5 pM de FT. Le facteur Xa améliore aussi la génération de thrombine d'un pool de plasma normal de façon dose-dépendante. En conclusion, on note que l'ajout de FXa dans un plasma normal semble apporter un effet thrombogénique modéré en permettant la génération de quantités de thrombine plus importantes et de manière plus précoce que celles obtenues à partir d'un plasma non supplémenté. En revanche, l'effet inhibiteur du Rivaroxaban à 0,351.1g/m1 est abolit en grande partie par l'adjonction de FXa avec un effet plateau à 2,51.1g/m1 qui ne permet toutefois pas d'atteindre les valeurs de thrombine générées dans du plasma normal. REVENDICATIONS1. Facteur Xa pour son utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient, notamment un être humain ou un animal, des évènements hémorragiques induits par la prise d'anticoagulants. 2. Facteur Xa pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle les anticoagulants sont des héparines de bas poids moléculaire. 3. Facteur Xa pour son utilisation selon la revendication 2, dans laquelle les héparines de bas poids moléculaire sont choisies parmi la bemiparine, la certoparine, la deltaparine, l'enoxaparine, la. nadroparine:la parnaparine, la reviparine ou la tinzaparine. 4. Facteur Xa pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle les anticoagulants sont des inhibiteurs spécifiques du facteur Xa. 5. Facteur Xa pour son utilisation selon la revendication 4, dans laquelle les inhibiteurs spécifiques du facteur Xa sont choisis parmi l'apixaban, le betrixaban, l'édoxaban, l'otarnixaban ou le rivaroxaban. 6. Facteur Xa pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 à 5, dans laquelle le facteur Xa restaure l'activité procoagulante sans que cette dernière ne dépasse le niveau basal de l'activité procoagulante mesurée dans un groupe de patients sains. 7. Facteur Xa pour son utilisation selon Tune quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le facteur Xa est une protéine native isolée du plasma ou une protéine recombinante. 8. Facteur Xa pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le facteur Xa a une demi-vie circulante augmentée par rapport au facteur Xa natif isolé du plasma. 9. Procédé de suivi in vitro ou ex-vivo de la survenue d'évènements hémorragiques induits par la prise d'inhibiteurs spécifiques du facteur Xa comprenant les étapes suivantes : a) mesure analytique des marqueurs de la coagulation sanguine dans un échantillon biologique issu d'un patient recevant un inhibiteur spécifique du facteur Xa pour obtenir des valeurs numériques attribuables à chacun des susdits marqueurs, b) détermination du risque hémorragique à partir des valeurs numériques établies à l'étape a), c) détermination d'une quantité adéquate de facteur Xa à administrer audit patient recevant un inhibiteur spécifique du facteur Xa. 10. Composition pharmaceutique comprenant le facteur Xa et un inhibiteur du facteur Xa comme produit de combinaison pour son utilisation dans la prévention ou le traitement chez un patient, notamment un être humain ou un animal, des évènements thromboemboliques veineux, par exemple consécutifs à une intervention orthopédique de la hanche et/ou du genou.20