Brevet FR3009961A1 — publié le 20150306

Agent bloqueur des canaux Ca,3 dans le traitement de la douleur Description L'invention concerne l'utilisation d'un agent bloqueur des canaux Cav3, en particulier l'éthosuximide, dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. L'invention concerne également l'utilisation d'un tel agent dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante inflammatoire ou dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante non-inflammatoire, ainsi que l'utilisation de cet agent lors d'un traitement anti-inflammatoire, de manière indépendante ou simultanée. La prévalence des douleurs chroniques est importante, elle a été estimée à 9% aux USA, à 27% en Italie et à 31,7% en France. Ces douleurs représentent un important facteur d'altération de la qualité de vie. Ces douleurs peuvent être associées à des comorbidités telles que la dépression, l'anxiété, l'insomnie, etc. Elles sont à l'origine d'un coup économique et social important. Les personnes présentant des douleurs chroniques sont généralement plus exposées à l'absentéisme et au présentéisme professionnels. Les frais médicaux engendrés pour ces patients sont généralement plus élevés. Face à ce constat, la prise en charge de la douleur chronique n'est pas toujours optimale du fait d'une pharmacopée vieillissante et caractérisée par un ratio bénéfice/risque souvent insatisfaisant. De nombreux patients déclarent que la douleur qu'ils subissent n'est pas sous contrôle. En effet, les différents traitements indiqués dans des pathologies douloureuses chroniques, notamment les douleurs de type inflammatoire, les douleurs ostéoarticulaires (arthrose et arthrite) ou les douleurs viscérales présentent une efficacité limitée ou des effets indésirables importants. Il est donc important de pouvoir disposer de solution de traitement de ces douleurs qui présentent un ratio bénéfice/risque amélioré. La tolérance des patients aux produits utilisés est en effet un facteur essentiel. Il est donc important de disposer de nouvelles solutions pour le traitement de la douleur ou bien de disposer de solutions alternatives pour le traitement de la douleur ou pour le traitement de la douleur combiné à une action anti-inflammatoire. II est en effet important de disposer de nouvelles solutions permettant une action anti- inflammatoire. Il est avantageux de disposer de traitements antalgiques qui présentent une efficacité améliorée et dont les effets indésirables sont faibles ou atténués. Il est également avantageux de disposer de traitements antalgiques permettant un coût de traitement limité et dont la tolérance par les patients est améliorée. Également de manière avantageuse, il est important de disposer d'agents anti-douleur pouvant être absorbé à 100 % ou bien d'agents anti-douleur qui présentent une faible liaison protéique et peu ou pas d'effet d'induction enzymatique. Les agents anti-douleur dont la durée de demi-vie d'élimination est longue sont particulièrement avantageux car ils permettent généralement de limiter le nombre de prises journalières, par exemple à seulement 2 prises par jour. Les douleurs chroniques, par exemple les douleurs articulaires et viscérales, représentent donc un problème de santé publique majeur et appellent une innovation conséquente. C'est l'objectif de la présente invention qui permet d'apporter une solution à tout ou partie des problèmes de l'état de la technique. L'invention fournit un composé choisi parmi un agent bloqueur des canaux Cav3 pour son utilisation dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception, dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante inflammatoire ou dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante non-inflammatoire. De manière avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention est choisi parmi l'éthosuximide, le lévétiracétam, le phénobarbital et la phénytoïne, de préférence 25 l'éthosuximide. De manière avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention peut être utilisé chez l'adulte, chez l'adolescent, chez l'enfant et chez la personne âgée. De manière particulièrement avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon 30 l'invention, notamment l'éthosuximide, est utilisé chez l'enfant. L'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention, en particulier l'éthosuximide, est généralement utilisé en un dosage allant de 500 mg/jour à de 2g/jour. La prise par paliers peut permettre d'atteindre une dose optimale et efficace pour le 35 traitement d'une douleur. Par exemple, une utilisation journalière répartie en 2 prises, par exemple à absorber durant les repas du matin et du soir, est possible. Une fois que le contrôle de la douleur est obtenu, une seule prise quotidienne est possible. De manière habituelle, la posologie quotidienne de démarrage est de 500 mg chez l'enfant entre 3 et 6 ans et de 1 g à partir de 6 ans. En fonction de la réponse, la posologie peut être augmentée progressivement de 500 mg après une période de 4 à 7 jours jusqu'au contrôle complet de la douleur. Chez l'enfant, la posologie efficace peut varier, notamment entre 20 et 30 mg/kg/jour ; la posologie maximale est généralement de 1 g par jour. Chez l'adulte, la posologie efficace se situe généralement à 20 mg/kg/jour, correspondant à environ 1,5 g par jour. La posologie maximale est habituellement de 2 g par jour. De manière préférée, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention est utilisé dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. De manière avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention est utilisé dans le traitement d'une douleur aigue ou d'une douleur chronique ou dans le traitement d'une douleur cutanée, d'une douleur musculaire, d'une douleur articulaire, d'une douleur ostéo-articulaire, d'une douleur viscérale, d'une douleur tendineuse, d'une douleur post- opératoire, d'une douleur dentaire, d'une douleur cancéreuse ou d'une douleur post- traumatique. L'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention, préférentiellement l'éthosuximide, peut être utilisé pour le traitement de nombreuses maladies associées à une douleur. De manière avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention, préférentiellement l'éthosuximide, est utilisé dans le traitement de l'arthrite ou dans le traitement de l'arthrose ou dans le traitement d'une maladie inflammatoire intestinale ou dans le traitement du syndrome de l'intestin irritable ou dans le traitement d'une migraine ou dans le traitement d'une céphalée ou dans le traitement d'une myalgie ou dans le traitement d'une tendinite ou dans le traitement d'une dorsalgie ou dans le traitement d'une lombalgie. L'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention peut être utilisé sur des périodes assez variables, notamment selon le type de douleur traitée ou bien selon le type de patient traité. De manière avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention peut être utilisé à court terme pour une durée d'un ou deux jours. Il peut également être utilisé à moyen terme pour une durée allant de 3 jours à 3 mois. Il peut également être utilisé, à long terme pour une durée supérieure à 3 mois. L'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention peut être également utilisé de manière permanente. L'invention concerne également un composé qui est choisi parmi les agents bloqueurs des canaux Cav3 pour son utilisation en association avec un autre agent de traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. De manière préférée, l'agent bloqueur des canaux Cav3 associé à un autre agent de traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception est choisi parmi l'éthosuximide, le lévétiracétam, le phénobarbital et la phénytoïne, en particulier l'éthosuximide. L'agent associé peut notamment être un agent antidouleur morphinique, par exemple un agent choisi parmi codéine, tramadol, morphine, oxycodone ou un agent antidouleur non-morphinique, notamment un agent anti-inflammatoire non-stéroïdien, un agent antidouleur choisi parmi paracétamol et néfopam, un agent anesthésique local. L'invention fournit également un composé choisi parmi un agent bloqueur des canaux Cav3 pour son utilisation indépendante ou simultanée dans le traitement d'une réaction inflammatoire, notamment d'une réaction inflammatoire post-opératoire. De manière préférée, l'invention concerne également l'utilisation indépendante de l'éthosuximide dans le traitement d'une réaction inflammatoire, notamment d'une réaction inflammatoire post-opératoire. De manière également préférée, l'invention concerne l'utilisation simultanée de l'éthosuximide dans le traitement d'une réaction inflammatoire, notamment d'une réaction inflammatoire post-opératoire, et dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception, dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante inflammatoire ou dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante non- inflammatoire. L'invention concerne également une composition mise en oeuvre pour l'un ou l'autre des traitements selon l'invention. La composition selon l'invention comprend un composé choisi parmi un agent bloqueur des canaux Cav3 pour son utilisation dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception, dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante inflammatoire ou dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante non-inflammatoire, et au moins un excipient pharmaceutique. De manière avantageuse, la composition selon l'invention comprend un composé choisi parmi un agent bloqueur des canaux Cav3 pour son utilisation dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. De manière également avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 de la composition selon l'invention est choisi parmi l'éthosuximide, le lévétiracétam, le phénobarbital et la phénytoïne, de préférence l'éthosuximide. La composition selon l'invention peut également comprendre un autre agent de traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. Dans la composition selon l'invention, l'agent associé peut notamment être un agent antidouleur morphinique, par exemple un agent choisi parmi codéine, tramadol, morphine, oxycodone ou un agent antidouleur non-morphinique, notamment un agent anti- inflammatoire non-stéroïdien, un agent anti-douleur choisi parmi paracétamol et néfopam, un agent anesthésique local. Les différents aspects et les propriétés avantageuses de l'invention peuvent être illustrés par les exemples qui suivent. Ces exemples ne constituent pas de limitation de la portée de cette invention. Exemple Protocoles : Des souris knock-out Cav3.2 (Cav3.2-/-) et leur littermates sauvages (Cav3.2+/+), initialement générée par Chen (Chen et al., Abnormal coronary function in mice deficient in ani T-type Ca2+ channels, Science, vol. 302, 2003), ont été élevés à l'Université d'Auvergne (Clermont-Ferrand, France) en conditions environnementales contrôlées (21- 22 °C, 55% d'humidité) et maintenues sous un cycle lumière/obscurité 12h/12h. La nourriture et l'eau étaient disponibles ad libitum. Pour toutes les expériences, des souris mâles de 20 à 25g ont été utilisées et euthanasiées par action de 002.35 Les molécules suivantes ont été utilisées : éthosuximide (Sigma-Aldrich, St Louis, USA) et carragénine (Sigma-Aldrich, St Louis, USA). Des solutions ont été préparées extemporanément dans du NaCI (0,9%). Les doses utilisées sont : éthosuximide (100, 200 et 300 mg/kg, i.p.) et carragénine (solution à 3%, 20 pl par application intraplantaire). Les tests de nociception mis en oeuvre comprenaient des tests utilisant des stimuli chimiques, thermiques et mécaniques. La sensibilité thermique est mesurée par le test d'immersion de la patte dans de l'eau à la température nociceptive de 46°C. L'animal est maintenu manuellement et la patte est immergée dans un bain-marie jusqu'au retrait de celle-ci par l'animal ou jusqu'à une limite (« cutoff ») fixée à 30 s. Le seuil de douleur est défini par la moyenne des deux premiers temps de latence ne différant pas de plus d'une seconde. Les animaux sont habitués à la contention une semaine avant le début de l'expérience. La sensibilité mécanique est mesurée par pression d'un filament de von Frey (Bioseb, France) de force égale à 1,4 g sous les pattes de l'animal. Les animaux sont placés dans des boxes (85 x 35 mm et comprenant une séparation opaque entre les souris, un fond grillagé pour accéder à la voûte plantaire) 60 minutes avant le test, pour habituation. Les filaments sont appuyés perpendiculairement sous la patte arrière droite des souris jusqu'à ce qu'ils se courbent. Cette opération est répétée cinq fois durant 3 secondes. Lorsque la pression exercée correspond au seuil de sensibilité tactile de l'animal, celui-ci a une réaction de retrait ou de léchage de la patte équivalent à un battement réflexe. Le score de réponse douloureuse (0 à 5) est alors retenu en tant que valeur de sensibilité mécanique. La sensibilité chimique est mesurée par le test au formol. Les souris sont acclimatées à la chambre en plexiglas (30 cm x 30 cm x 30 cm), pendant au moins 30 minutes avant le test. Le formol (20 pl, 2,5 % de formol dans une solution saline) a été injecté par voie intraplantaire dans la patte arrière. Le comportement de douleur spontanée (léchage) a été enregistré au cours des deux phases nociceptives typiques: de 0 à 5 min (phase 1) et de 15 à 40 min (phase 2) après injection de formol. L'inflammation sub-aiguë de la patte a été induite par injection intraplantaire de 20 pl de sérum physiologique à 3 % de À-carragénine (Sigma-Aldrich, France). Les seuils douloureux de base ont été effectués avant l'injection de la carragénine. Les tests de comportement ont été réalisés à 4h après l'induction de l'inflammation. Pour la monoarthrite, 5 pl d'adjuvant complet de Freund (CFA, Difco Laboratories, Detroit, Etats- Unis) ont été injectés au niveau des deux côtés de l'articulation de la cheville gauche de la souris sous anesthésie brève (halothane/N20/02). Les seuils de retrait de patte suite à une stimulation thermique et mécanique ont été déterminés avant le début du test puis 7 jours après l'injection de CFA ou de composition véhicule. L'évolution de l'oadème de la patte induit par l'injection intraplantaire de carragénine et de formol a été mesurée à l'aide d'un pied à coulisse respectivement 4 heures et 40 minutes après induction de l'inflammation. Les résultats ont été analysés statistiquement. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM ; elles ont été analysées en utilisant le logiciel SigmaStats 3.5. Les données ont été testées pour la normalité et l'égalité des variances. Les mesures ont été comparées par le test ANOVA à deux voies ou par le test de Kruskal-Wallis dans le cas des données qui ne suivent pas la loi normale. Les comparaisons post hoc ont été réalisées par la méthode de Bonferroni. Les valeurs de p Dose éthosuximide (mg/kg) Nombre de réponses douloureuses Allodynie Hyperalgie 0 (véhicule) 1,17 / 5 3,83 / 5 200 0,33 / 5* 1,83 / 5* Tableau 3 : Effet de l'éthosuximide sur la douleur inflammatoire mécanique (modèle CFA) La dose d'éthosuximide (Etx, 200 mg/kg, i.p.) a été utilisée pour évaluer son effet anti- allodynique et anti-hyperalgique, par le test de von Frey, et anti-oedémateux dans le modèle de monoarthrite (CFA). Les tests ont été effectués 7 jours après induction de l'inflammation. a) Allodynie (pression de 0,04g) ; b) Hyperalgie (pression de 1,4g). Les données sont exprimées en moyennes ± SEM (n = 6-8) ; * : p REVENDICATIONS1. Composé choisi parmi un agent bloqueur des canaux Ca,3 pour son utilisation dancle traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception, dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante inflammatoire ou dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante non-inflammatoire. 2. Composé selon la revendication 1 choisi parmi l'éthosuximide, le lévétiracétam, te phénobarbital et la phénytoïne, de préférence l'éthosuximide. 3. Composé selon les revendications 1 et 2 pour son utilisation dans le traitement d'une douleur aigue ou d'une douleur chronique ou dans le traitement d'une douleur cutanée, d'une douleur musculaire, d'une douleur articulaire, d'une douleur ostéo-articulaire, d'une douleur viscérale, d'une douleur tendineuse, d'une douleur post-opératoire, d'une douleur dentaire, d'une douleur cancéreuse ou d'une douleur post-traumatique. 4. Composé selon les revendications 1 à 3 pour son utilisation dans le traitement de l'arthrite ou dans le traitement de l'arthrose ou dans le traitement d'une maladie inflammatoire intestinale ou dans le traitement du syndrome de l'intestin irritable ou dans le traitement d'une migraine ou dans le traitement d'une céphalée ou dans le traitement d'une myalgie ou dans le traitement d'une tendinite ou dans le traitement d'une dorsalgie ou dans le traitement d'une lombalgie. 5. Composé selon les revendications 1 à 4 pour son utilisation chez l'adulte, chez l'adolescent, chez l'enfant, chez la personne âgée, de préférence chez l'enfant. 6. Composé selon les revendications 1 à S pour son utilisation en association avec un autre agent de traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception, notamment un agent antidouleur morphinique, par exemple un agent choisi parmi codéine, tramadol, morphine, oxycodone ou un agent antidouleur non-morphinique, notamment un agent anti-inflammatoire non-stéroïdien, un agent anti-douleur choisi parmi paracétamol et néfopam, un agent ânesthésique local. 7. Composition pour le traitement d'une douleur déclenchée par excès de nociception comprenant un agent bloqueur des canaux Ca,3, notamment un composé choisi parmi l'éthosuximide, le lévétiracétam, le phénobarbital et la phénytoïne, de préférence l'éthosuximide ; et au moins un excipient pharmaceutique.