Brevet FR3001219A1 — publié le 20140725

La présente invention se rapporte au domaine des inhibiteurs sélectifs des kinases CLK1, DYRK lA et PIM 1 pouvant prévenir ou traiter les troubles de la mémoire associés au vieillissement ou à la maladie d'Alzheimer ainsi que d'autres maladies neurodégénératives ou encore traiter le cancer ou certaines infections virales, telles que la grippe, le HIV, l'herpès ou Herpes Simplex Virus (HSV) et influenza virus. Ainsi, elle concerne l'utilisation de dérivés d'indoles, de benzothiophène ou de benzofurane dans le traitement de ces maladies, ainsi que certains de ces dérivés en tant que tels, à leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les kinases CLK1, DYRK lA et PIM 1. Plus particulièrement, parmi les maladies neurodégénératives, outre la maladie d'Alzheimer, on peut citer le syndrome de Down, la dégénérescence cortico-basale, les maladies de Steele-Richardson-Olszwski, de Pick, de Parkinson et d'Huntington. Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, dans les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, de la tête et du cou, du système lymphatique, dans les cancers des os et du pancréas. Les produits de l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement des tumeurs cutanées bénignes, des tumeurs cérébrales et des papillomes, des tumeurs de la prostate et des tumeurs cérébrales, glioblastomes, médulloépithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépitheliomes, des tumeurs épiphysaires, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, des mélanomes malins et des schwannomes. Parmi les cancers on peut notamment citer les cancers hématopoïétiques et de la prostate. L'invention concerne en outre certains dérivés d'indole nouveaux, appartenant à cette famille de composés. La maladie d'Alzheimer est en pleine expansion dans les pays développés du fait du vieillissement de la population. Actuellement les seuls traitements palliatifs de cette maladie, disponibles commercialement, sont soit des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (galanthamine, rivastigmine, donepezil), soit un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA, la mémantine (Exibia). De nouvelles approches thérapeutiques curatives sont actuellement envisagées. À ce titre, la recherche d'inhibiteurs de kinases du système nerveux central a pris un essor considérable du fait de l'intervention directe de ces protéines dans l'hyperphosphorylation de tau et de leur influence supposée sur la sécrétion en protéine Afl, deux processus à l'origine des liaisons spécifiques de la maladie d'Alzheimer. En outre, l'action pathologique qu'exercent les kinases du système nerveux central ne se cantonne pas à la maladie d'Alzheimer et elles représentent des cibles tout aussi pertinentes dans le traitement d'autres maladies neurodégénératives telles que le syndrome de Down, la dégénérescence cortico-basale ou encore les maladies de SteeleRichardson-Olszewski, de Pick, de Parkinson et d'Huntington. Les kinases sont également impliquées dans le cancer. L'inhibition des protéines kinases est devenue un standard de l'oncologie clinique moderne. PIM1 appartient à une nouvelle classe de sérine / thréonine kinases avec des caractéristiques moléculaires et biochimiques distinctes régulant différentes voies oncogéniques, par exemple la réponse à l'hypoxie, la progression du cycle cellulaire et la résistance à l'apoptose. PIM1 est surexprimée dans les cancers de l'homme et est associée à la métastase. Dans des modèles expérimentaux, l'inhibition de PIM1 supprime la prolifération des cellules et leur migration et induit la mort cellulaire par apoptose. Elle peut agir en synergie avec d'autres traitements chimiothérapiques. La kinase DYRK1A est impliquée dans le syndrome de Down (trisomie 21) et dans le développement de la maladie d'Alzheimer. Les kinases de la famille CLKs sont impliquées dans la régulation de l'épissage des pré-mRNA et à ce titre sont impliquées dans de nombreuses pathologies, et en particulier dans les cancers et les infections virales. La cible CLKs est également impliquée dans des maladies neurodégénératives telle que la maladie d'Alzheimer. On connaît du document C.Minot et al., « photocyclisation de stilbènes, et de composés indoliques apparentés : contribution à l'utilisation des indices de réactivité », Tetrahedron Vol.36, 1980, 1209-1214, certains dérivés indoliques. Il n'est aucunement fait mention dans cet article d'un quelconque effet thérapeutique associé. On connaît du document E.Kianmehr et al., « a direct palladium-catalyzed route for the synthesis of benzo[a]carbazoles through sequential C-C bond formation and C-H bond functionalization », Eur. J. Org.Chem 2012, 256-259, une voie de synthèse de composés benzo[a]carbazole. Aucune donnée biologique pour les composés synthétisés n'est décrite dans le document. On connaît du document C.Dieng et al., « étude en série indolique : VII (la) Synthèse de nouveaux pyridocarbazoles obtenus par photocyclisation de ((3-indoly1)-1(pyridy1)-2 acrylonitriles (1b-d) », J. Heterocyclic Chemistry, 1975, 12, 455-460, la photocyclisation des ((3-indoly1)-1(pyridy1)-2 acrylonitriles. Ce document est dénué de données biologiques relatives aux composés synthétisés et décrits dans ce document. On connaît enfin du document A.Shafiee et al., «Photochemical Synthesis of [1]Benzothieno[3,2-h]isoquinoline », J. Heterocyclic Chemistry, 1976, 141-144 une voie de cyclisation à partir du dérivé 1-(3-benzo[b]-thieny1)-2-(3-pyridyl)acrylonitrile. Aucune activité biologique n'est décrite en relation avec l'ensemble des composés décrits dans ce document. Enfin on connaît du document W02010/150211 des dérivés d'indole utiles dans le traitement du cancer. Les dérivés proposés ont démontré une activité inhibitrice de MKLP-2. On note que ce document ne décrit aucun dérivé cyclisé de type benzo[a]carbazole ou pyrido[a]carbazole. En revanche, un certain nombre de composés non cyclisés sont décrits dans ce document sans qu'il ne soit fait aucunement mention d'une quelconque activité sur les kinases, et a fortiori, sans mention d'une quelconque activité sur les kinases CLK1, DYRK lA et PIM 1. Il existe par conséquent un besoin de trouver de nouveaux moyens de lutter contre les maladies neurodégénératives, la dépression, la skizophrénie, les infections virales et le cancer. Selon un de ses aspects, la présente invention concerne les dérivés d'indole, de benzothiophène ou de benzofurane de formule (I) R10 (I) dans laquelle Y1 est choisi parmi un groupe NR5, un atome de soufre ou un atome d' oxygène, Y2 est choisi parmi un groupe CH ou un atome d'azote, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2).Ar, un groupe -000(C 1 -C4)alkyl e, un groupe -000(CH2).(C 1 -C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(C 1 -C4)alkyl e, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe 10 thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6, un groupe nitro ou un groupe -CONR5R6, Ar représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle, n représente un entier compris entre 1 et 4, R9 représente 15 - un groupe hétéroaryle pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe quinolyle, isoquinolyle, pyridyle, imidazolyle, thiényle, 20 pyrazolyle et pyrrolyle, ledit groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2).Ar, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -000(CH2).(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, 25 un groupe -SO2NR5R6, un groupe nitro et un groupe -NHCOR5R6, - un groupe R11 un groupe Pyr H représente un groupe pyridyle, un groupe -CH(CN)R11, un groupe C(CN)=NR11 ou un groupe -C(CN)=CHR11, R11 représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle, ou un groupe hétéroaryle, pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle , un groupe pyrazolyle, pyrroloyle, imidazolyle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6 et un groupe nitro, R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1 -C4)alkyle, ou bien R9 et R10 forment ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte, un cycle à 6 chaînons saturé, insaturé ou partiellement saturé, pouvant comporter à titre d'atome formant ce cycle un groupe -NH- et/ou un groupe -CO-, ledit cycle pouvant être substitué par un ou deux groupe(s) choisi(s) parmi un groupe -CN et un groupe hétéroaryle pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle et un groupe thiényle, ledit cycle à 6 chaînons pouvant notamment être représenté comme suit : CN (R9) HetAr NH (R10) 0 , où HetAr représente un groupe hétéroaryle, ou bien R9 et R10 forment ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte un (R9) R4 groupe (R10) dans lequel Xl, X2, X3 et X4 représentent un groupe CH, un atome de carbone ou un atome d'azote, étant entendu qu'au plus un seul de Xl, X2, X3 et X4 est un atome d'azote, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe thio-(Ci-C4)alkyle, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6 ou un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6 et un groupe nitro, et R4 représente un groupe -CN, un groupe -CONH2, un groupe -CH2NR5R6 ou un groupe -CH2NHCOCH3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. Selon un mode de réalisation particulier, Y1 est un groupe NR5, Y2 est un 5 groupe CH avec R5 tel que défini précédemment et de préférence étant un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne les dérivés d'indole, de benzothiophène ou de benzofurane de formule (Ia) X, \ x2 \ R1 (Ia) 10 dans laquelle représente une liaison simple ou bien aucune liaison, la double liaison portant le groupe R4 étant de configuration E lorsque représente une absence de liaison, Y1 est choisi parmi un groupe NH, un atome de soufre ou un atome d'oxygène, 15 Y2 est choisi parmi un groupe CH ou un atome d'azote, Xl, X2, X3 et X4 représentent un groupe CH, un atome de carbone ou un atome d'azote, étant entendu qu'au plus un seul de Xl, X2, X3 et X4 est un atome d'azote, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un 20 atome d'halogène, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6 et un groupe nitro, R2 Y1 R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2).Ar, un groupe -000(Ci-C4)alkyle, un groupe -000(CH2).(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6 et un groupe nitro, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle et tetrazolyle, tel qu'un groupe thiényle, R4 représente un groupe -CN, un groupe -CONH2, un groupe -CH2NR5R6, un C=C groupe -CH2NHCOCE13, un groupe un groupe -CC-1-1 R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, Z représente un groupe CH ou un atome d'azote, Ar représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle, et n représente un entier compris entre 1 et 4, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les sels pharmaceutiquement acceptables incluent les sels d'acide inorganique ou organique. Des exemples représentatifs d'acides inorganiques acceptables incluent les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodique et phosphorique. Des exemples représentatifs d'acides organiques incluent les acides formique, acétique, trichloroacétique, trifluoroacétique, proprionique, benzoïque, cinnamique, citrique, fumarique, maléique et méthanesulfonique. D'autres exemples de sels d'addition à des acides inorganiques et organiques incluent les sels pharmaceutiquement acceptables tels que listés dans J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2 et dans Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use edited by P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth 2002. Dans un mode de réalisation particulier, le sel est choisi dans le groupe consistant en le maléate, le chlorhydrate, le bromhydrate et le méthanesulfonate. Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - (Ct-C,) où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple (C1-C3) une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; - « halogène » un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode, notamment parmi le fluor, le chlore, le brome, et encore plus particulièrement parmi le chlore et le brome ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, etc. Le terme (Ci-C4)alkyle se rapporte plus particulièrement aux groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tert-butyle. Le terme (Ci-C6)alkyle se rapporte plus particulièrement aux groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle ; - un groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. Le terme (Ci-C4)alcoxy se rapporte plus particulièrement aux groupes méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy, et isobutyloxy, - un groupe thio-(Ci-C4)alkyle correspond à un groupe alkyle tel que défini ci-dessus lié par une liaison -S-. Le terme groupe thio-(Ci-C4)alkyle se rapporte aux groupes thio-méthyle, thio-éthyle, thio-propyle et thio-butyle. - un groupe aryle est un cycle mono- ou biaromatique hydrocarboné comportant de 6 à 12 atomes de carbone. Ledit groupe aryle peut être en particulier un groupe aryle, un groupe biphényle ou un groupe naphtyle et en particulier un groupe phényle, ledit groupe phényle pouvant être substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe -OH, groupe (Ci-C4)alkoxy, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6, avec R5 et R6 tels que définis ci-dessus et un groupe nitro, - un groupe hétéroaryle correspond à un groupe aromatique, mono- ou polycyclique comprenant entre 5 et 14 atomes et comprenant au moins un hétéroatome tel que l'azote, l'oxygène ou le soufre. Des exemples de tels groupes hétéroaryles sont : pyridyle, dihydroypyridyle, thiazolyle, thiophényle, furyle, azocinyle, pyranyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, thianaphthalényle, indolyle, indolényle, quinolyle, isoquinolyle, benzimidazolyle, pyrrolinyle, tetrahydroquinolinyle, tetrahydroisoquinolinyle, triazinyle, 6H-1,2,5-thiadiazinyle, 2H, 6H-1,5,2-dithi azinyle, thianthrényle, isobenzofuryle, chromenyle, xanthenyle, phénoxanthinyle, 2H-pyrrolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, indolizinyle, isoindolyle, 3H-indolyle, 1H-indazolyle, purinyle, 4H-quinolizinyle, phtalazinyle, naphthyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, pteridinyle, 4aH-carbazolyle, carbazolyle, P-carbolinyle, phenanthridinyle, acridinyle, pyrimidinyle, phenanthrolinyle, phenazinyle, phenothiazinyle, furazanyle, phenoxazinyle, isochromanyle, chromanyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, indolinyle, isoindolinyle, oxazolidinyle, benzotriazolyle, benzisoxazolyle, oxindolyle, benzoxazolinyle, benzothiényle, benzothiazolyle, isatinyle, dihydropyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, s-triazinyle, oxazolyle, thiofuranyle. Selon un mode de réalisation préféré, le groupe hétéroaryle est un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, furyle, pyrazolyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, triazolyle ou tetrazolyle, encore plus particulièrement un groupe thiényle, un groupe pyrridyle, un groupe quinolyle, un groupe isoquinolyle, un groupe imidazolye ou un groupe pyrrolyle. Parmi les composés de formule générale (Ia) conformes à l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z est un groupe CH. Parmi les composés de formule générale (Ia) conformes à l'invention, un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X2 est un atome d'azote et Xl, X3 et X4 sont des groupes CH. Parmi les composés de formule générale (Ia) conformes à l'invention, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R4 est un 15 groupe -CN. Parmi les composés de formule générale (Ia) conformes à l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels est une liaison, formant un composé tetracyclique. Parmi les composés de formule générale (Ia) conformes à l'invention, un 20 cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels représente une absence de liaison. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne les dérivés d'indole, de benzothiophène ou de benzofurane de formule (I), pour le traitement 25 des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales, dans laquelle les groupes R9 et R10 ne forment pas de cycle. Selon ce même mode de réalisation et plus particulièrement, la présente invention concerne les dérivés d'indole benzothiophène ou de benzofurane de formule (I) 30 dans laquelle Y1, Y2 et R2 sont tels que définis précédemment, R9 représente - un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe quinolyle, isoquinolyle, pyridyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe -NHCO(Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2).Ar, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -000(CH2).(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6, un groupe nitro ou un groupe -CONR5R6, ou - un groupe R11 un groupe Pyr où Pyr H représente un groupe pyridyle, un groupe -CH(CN)R11, un groupe C(CN)=NR11 ou un 10 groupe -C(CN)=CHR11, Ar représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle, R11 représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, un groupe imidazolyle, un groupe pyrrolyle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un 15 ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6 et un groupe CN, R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle et un groupe thiényle, 20 R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1 -C4)alkyl e, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. 25 Les composés de formule (II), comprise dans la définition des formules (I), et (Ia) pour le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales, font également partie de l'invention. Les composés de formule (II) se définissent comme suit : dans laquelle R1, R2, R3, R4, Z, Xl, X2, X3, Y1 et Y2 sont tels que définis précédemment. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative aux composés de formule (II) dans laquelle Xl, X2, X3, R3, Z, Y1 et Y2 sont tels que définis précédemment, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un groupe CN ou un atome 10 d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2).phényle, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -000(CH2).(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle ou un atome d'halogène, C=C 15 représente un groupe -CN, un groupe \ I R4 r ou un groupe CC-H et R5 et R6 indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, ainsi leurs sels pharmaceutiquement acceptables, 20 dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X2 est N. Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un deuxième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X1 est N. Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels aucun de Xl, X2, 5 X3 et X4 est N. Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y1 est différente de Na Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un cinquième 10 sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y2 est différent de C, et notamment est N. Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un sixième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z est N. Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un septième sous- 15 groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R4 est différent de CN et C =C \ ou notamment est un groupe un groupe H Parmi les composés de formule (II), cités ci-après dans le tableau I, certains 20 sont nouveaux et font partie de l'invention. Il s'agit des composés n°7, 11, 16, 18, 19, 22, 25, 27, 31 et 34. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne également une famille de composés de formule (IIa) en tant que tels dans laquelle R1, Z, R4, Xl, X2, X3, R2, Y2 et Y1 sont tels que définis précédemment, R3 représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, tel qu'un groupe pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle et tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6 et un groupe nitro, R5 et R6 étant tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces composés de formule (IIa) on cite en particulier les composés n°18 et 19 du tableau I ci-après. Selon ce même mode de réalisation, la présente invention peut en particulier concerner un composé de formule (IIa) définie ci-dessus dans laquelle R1, Xl, X2, X3, R2, Y2 et Y1 sont tels que définis précédemment, R4 est un groupe -CN, Z est un groupe -CH, R3 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe (Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène ou un groupe -OH ou un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe thiényle et pyrrolyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (III), comprise dans la définition de la formule (I), et pour le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales, font également partie de l'invention. Les composés de formule (III) se définissent comme suit : R2 dans laquelle R1, R2, R4, Xl, X2, X3, X4, Y1 et Y2 sont tels que définis précédemment. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative aux composés de formule (III) dans laquelle Xl, X2, X3, Y1 et Y2 sont tels que définis précédemment, R1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (Ci-C4)alcoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alcoxy ou un atome d'halogène, R4 représente un groupe -CN, un groupe -CONH2, un groupe -CH2NR5R6 ou un groupe -CH2NHCOCH3, et R5 et R6 indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un premier sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y1=N. Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un deuxième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X2 est N. Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X1 est N. Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X3 est N. Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X4 est N. Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un sixième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels aucun de Xl, X2, X3 et X4 n'est N. Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un septième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y2 est N. Elle concerne également des composés nouveaux. Ainsi, les composés de formule (III) tels que définis ci-dessus sont nouveaux à l'exception des composés suivants : - le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X3=X4=CH, et X2=N, - le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X3=CH, et X4=N, - le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X4=CH, et X3=N, - le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X3=X4=CH et, - le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X2=X3=X4=CH, et X1=N, et - le composé pour lequel Y2=CH, R2=H, R4=CN, X1=X3==X4=CH, X2=N, et R1=CH3 positionné sur X2. Les composés de formule (Ib), comprise dans la définition de la formule (I), font également partie de l'invention. La présente invention a donc également pour objet les composés de formule (lb): R11 (lb) dans laquelle Y1, Y2, R2 et R11 sont tels que définis précédemment ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à un composé de formule (lb) dans laquelle Y1 est un groupe NR5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle. Selon un autre mode de réalisation, Y2 est un groupe CH. Selon un autre mode de réalisation, R11 est un groupe hétéroaryle, ce groupe hétéroaryle pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, pyrroloyle, imidazolyle, ledit groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6 et un groupe nitro. Selon ce dernier mode de réalisation, le groupe hétéroaryle est notamment un groupe pyridyle éventuellement substitué par un ou deux groupes tels que définis 5 précédemment. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à un composé de formule (Ib) dans laquelle Y1 est un groupe NR5, R5 étant tel que défini précédemment, Y2 est un groupe CH et R11 est un groupe pyridyle éventuellement substitué par un ou deux groupes tels que précédemment définis. 10 Les composés de formule (Ic), comprise dans la définition de la formule (I), font également partie de l'invention. La présente invention a donc également pour objet les composés de formule (Ic) : Y1 15 dans laquelle Y1 et Y2 sont tels que définis précédemment, et R9 représente un groupe quinolyle ou isoquinolyle pouvant éventuellement être substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, 20 un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)'Ar, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -000(CH2).(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6, un groupe nitro et un groupe -NHCOR5R6, les groupes R5, R6, Ar et n étant tels que définis précédemment, 25 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à un composé de formule (Tc) dans laquelle Y1 est un groupe NR5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle. Selon un autre mode de réalisation, Y2 est un groupe CH. Selon un autre mode de réalisation R9 représente un groupe quinolyle ou isoquinolyle pouvant être éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe -NE12, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle et un groupe -NHCOHR5, R5 étant un groupe (C -C4)alkyl e. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à un composé de formule (Ic) dans laquelle Y1 est un groupe NR5, R5 étant tel que défini précédemment, Y2 est un groupe CH et R9 représente un groupe quinolyle ou isoquinolyle pouvant être éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe -NH2, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle et un groupe -NHCOHR5, R5 étant un groupe (C -C4)alkyl e. Les composés de formule (Id), comprise dans la définition de la formule (I), font également partie de l'invention. La présente invention a donc également pour objet les composés de formule (Id) : R10 (Id) dans laquelle Y1, Y2 et R2 sont tels que définis précédemment, l'un des groupes R9 et R10 est un atome d'hydrogène et l'autre groupe des groupes R9 et R10 est un groupe hétéroaryle comprenant de 6 à 8 ou de 10 à 14 chaînons, tel qu'un groupe pyridyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant éventuellement être substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2).Ar, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -000(CH2).(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6, un groupe nitro et un groupe -NHCOR5R6, les groupes R5, R6, Ar et n étant tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à un composé de formule (Id) dans laquelle Y1 est un groupe NR5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle. Selon un autre mode de réalisation, Y2 est un groupe CH. Selon un autre mode de réalisation l'un des groupes R9 et R10 est un atome d'hydrogène et l'autre groupe des groupes R9 et R10 est un groupe pyridyle pouvant être éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -NH2 et un groupe -NHCOR5R6, les groupes R5, R6 étant tels que définis précédemment. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à un composé de formule (Id) dans laquelle Y1 est un groupe NR5, R5 étant tel que défini précédemment, Y2 est un groupe CH et l'un des groupes R9 et R10 est un atome d'hydrogène et l'autre groupe des groupes R9 et R10 est un groupe pyridyle pouvant être éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -NH2 et un groupe -NHCOR5R6, les groupes R5, R6 étant tels que définis précédemment. Les composés de formule (Ie), comprise dans la définition de la formule (I), font également partie de l'invention. La présente invention a donc également pour objet les composés de formule (Ie) R2 NH HetAr (Ie) dans laquelle Y1, Y2, R2 et HetAr sont tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à un composé de formule (Ie) dans laquelle Y1 est un groupe NR5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle. Selon un autre mode de réalisation, Y2 est un groupe CH. Selon un autre mode de réalisation le groupe HetAr peut être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle et un groupe thiényle ou bien parmi un groupe pyridyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinolyle ou isoquinolyle notamment un groupe pyridyle, plus particulièrement parmi un groupe pyridyle, pyrimidinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle notamment un groupe pyridyle. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à un composé de formule (Ie) dans laquelle Y1 est un groupe NR5, R5 étant tel que défini précédemment, Y2 est un groupe CH et le groupe HetAr peut être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle et un groupe thiényle ou bien parmi un groupe pyridyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinolyle ou isoquinolyle notamment un groupe pyridyle, plus particulièrement parmi un groupe pyridyle, pyrimidinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle notamment un groupe pyridyle. Les composés (Ib), (Tc), (Id) et (Ie) peuvent notamment être utiles dans la traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. A titre de maladies neurodégénératives, on entend en particulier la maladie d'Alzheimer. On peut également citer le syndrome de Down, la dégénérescence cortico10 basale, les maladies de Steele-Richardson-Olszwski, de Pick, de Parkinson et d'Huntington, les dépressions et schizophrénies. A titre de maladies virales, on peut citer le HIV, la grippe, l'herpès ou Herpes Simplex Virus (HSV) ou le virus Influenza. 15 La présente invention s'étend également aux composés de formule (III), (Ha), (lb), (Ic), (Id) et (Ie) tels que définis précédemment, pour le traitement du cancer. Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés 20 pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, de la tête et du cou, du système 25 lymphatique, cancers des os et du pancréas. Les produits de la présente invention cités peuvent également être utilisés pour le traitement des tumeurs cutanées bénignes, des tumeurs cérébrales et des papillomes, des tumeurs de la prostate et des tumeurs cérébrales, glioblastomes, médulloépithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, 30 astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépitheliomes, des tumeurs épiphysaires, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, des mélanomes malins et des schwannomes On peut en particulier citer un cancer hématopoïétique ou le cancer de la prostate. Parmi les composés de formule (I) conformes à l'invention, on peut notamment citer les composés suivants, qui sont nouveaux et font partie de l'invention : (Z)-3-(5-fluoropyridin-3-y1)-2-(5-méthoxy-1H-indol-3-y1)-acrylonitrile (composé n°7) - (Z)-2-(7-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-3-pyridin-3-yl-acrylonitrile (composé n°11), (Z)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-346-(méthylamino)-pyridin-3-y1]- acrylonitrile (composé n° 16), - (Z)-2-(2-phény1-1H-indo1-3-y1)-3-(pyridin-3-y1)-acrylonitrile (composé n°18), (Z)-3-(pyridin-3-y1)-242-(thiophèn-3-y1)-1H-indol-3-y1]-acrylonitrile (compose n°19), - (Z)-2-(5-benzyloxy-1H-indo1-3-y1)-3-pyridin-2-yl-acrylonitrile (composé n°22), - (Z)-2-(1H-indo1-3-y1)-3-(3-méthoxy-phény1)-acrylonitrile (composé n°25), (Z)-2-(5-méthoxy-1-méthy1-1H-indo1-3-y1)-3-pyridin-3-yl-acrylonitrile (composé n°27), (Z)-3-(pyridin-3-y1)-2-(6-méthoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-y1)- acrylonitrile (composé n°31), - (E)-5-méthoxy-3-[1-(pyridin-3-y1)-4-(pyridin-4-y1)-but-1-èn-3-yn-2-y1] -1Hindole (compose n°34), - 1,8-diméthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°36), - 9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°37), - 9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°38), - 9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-méthanamine (composé n°39), - 1,9-diméthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°40), - 1,9-diméthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°41), - N-[(9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazol-6-yl)méthyl]-acétamide (composé n°42), - 1-(9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazol-6-y1)-N,N-diméthylméthanamine (composé n°43), - 10-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°44), - 8-chloro-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°45), - 8-fluoro-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (compose n°46), - 7-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°47), - 10-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°48), - 11H-pyrido[3',2':4,5]-9-méthoxypyrrolo[2,3-f]isoquinoline-6-carbonitrile (composé n°49), - 8-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°50), - 11H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-f]isoquinoline-6-carbonitrile (composé n°55) - 2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-2-(pyridin-3-y1)-acétonitrile (composé n°56), - N-[7-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-isoquinolin-6-y1]-acetamide (composé 15 n°57), - (Z)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-3-(1H-pyrrol-3-y1)-acrylonitrile (composé n°60), (Z)-3-(1H-imidazol-4-y1)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-acrylonitrile (composé n°61), 20 - 6-méthoxy-2-(pyridin-4-y1)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (composé n°62), - 6-méthoxy-3-(pyridin-4-y1)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (composé n°63), - 6-méthoxy-1-oxo-3-(pyridin-3-y1)-2,9-dihydro-1H-pyrido[3,4-Mindole-4- carbonitrile (composé n°64), et - leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25 La préparation des composés de l'invention est décrite ci-après. Les procédés de synthèse des composés conforment à l'invention peuvent notamment se différencier selon que R9 et R10 forment ou non un cycle. 30 A - Synthèse des composés pour lesquels R9 et R10 ne forment pas ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte, un cycle A-1 Synthèse des composés pour lesquels R9 ou R10 représente un groupe hétéroaryle et l'autre groupe (R9 ou R10) représente un atome d'hydrogène Schéma 1 Selon ce schéma 1, on peut procéder pour obtenir un composé de formule (I) et notamment de formule (Ic) et (Id) conforme à l'invention selon Wang, X.; Gribkov, D. V.; Sames, D. JOC 2007, 72, 1476-1479 en faisant réagir un composé de formule (IX) dans 10 laquelle Y1, Y2 et R2 sont tels que définis précédemment, avec un composé hétéroaryle halogénés ou l'un de ses sels. Les composés respectivement pour lesquels R9 et un groupe hétéroaryle et R10 est un groupe hétéroaryle peuvent être séparés par exemple par chromatographie flash sur gel de silice. 15 Le composé de formule (IX) est accessible dans le commerce ou peut être obtenu selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art. A-2 Synthèse des composés pour lesquels R9 représente un groupe -CH(CN)R11 HO hétéroaryle hétéroaryle (IX) NC R11 R11 (X) (I) dans lequel R10=H et 20 R9=-CH(CN)R11 ou (lb) Schéma 2 Selon ce schéma 2, on peut procéder pour obtenir un composé nitrile de formule (I) conforme à l'invention et notamment de formule (Ib) selon Soltani Rad, M. N.; Khalafi-Nezhad, A.; Behrouz, S.; Faghihi, M. A. TeL Lett. 2007, 48, 6779-6784 par conversion d'un composé alcool de formule (X) dans laquelle Yl, Y2, R2 et R11 sont tels que définis précédemment. Le composé de formule (X) peut être obtenu par addition d'un composé de formule (IX) sur un aldéhyde (hétéro)aromatique. A-3 Synthèse des composés pour lesquels R9 représente un groupe Pyr /11 /R11 H , un groupe H , ou Pyr représente un groupe pyridyle Le composé de formule (I) dans lequel R9 représente un groupe R11 H peut être obtenu selon le procédé décrit dans le document W02010/150211, en particulier à l'exemple 58-3. Le composé de formule (I) dans lequel R9 représente un groupe Pyr R11 11 peut être obtenu à partir du composé de formule (I) correspondant dans R11 H en le faisant réagir avec le chlorhydrate de lequel R9 représente un groupe 4-bromopyridine selon un couplage de Sonogashira (bien connu de l'homme de l'art) avec une éventuelle protection NBoc lorsque Y1=N. A-4 Synthèse des composés pour lesquels R9 représente un groupe C(CN)=CHR11 Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels R9 représente un groupe C(CN)=CHR11, en particulier les composés de formule (Ia) pour lesquels ne représente aucune liaison, peuvent être préparés selon la méthode générale décrite dans le document W02010/150211. Ces composés peuvent notamment être préparés selon le schéma 1 qui suit NC CN R11 R11 (V) (IV) (I) Schéma 3 Selon ce schéma 3, on peut procéder, pour obtenir un composé conforme à l'invention, selon une condensation de Knoevenagel en faisant réagir un composé de formule (IV) dans laquelle Y1, Y2, R2 et R3 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (V) dans laquelle R11 est tel que défini précédemment, en présence par exemple de sodium ou hydrure de sodium, par exemple dans un solvant tel que le éthanol ou le DMSO, par exemple à une température pouvant varier de TA (Température Ambiante) à 70 °C, pour une durée pouvant varier de 20 minutes à plusieurs j ours. Les composés de formules (IV) et (V) sont disponibles commercialement ou accessibles à l'homme de l'art par des méthodes connues. En particulier, l'obtention d'un composé de formule (IV) lorsque R3 est un groupe aryle ou hétéroaryle et n'est pas lié à l'atome d'azote, à savoir précurseur pour les composés de formule (Ha), peut être réalisée selon le schéma 2 suivant CN CN B(01-)2 CN (hétéro)aryle/ (hétéro)aryle (IV) Schéma 4 Selon ce schéma 4, on peut faire réagir le dérivé bromé de l'indole-acétonitrile avec un acide (hétéro)arylboronique en présence par exemple de carbonate de sodium et d'un catalyseur tel que le PdC12(PPh3)2, par exemple à une température pouvant varier entre 60 °C et 100 °C, par exemple pendant une durée pouvant varier de 6h à 24h. Pour obtenir un composé dans lequel Y1=NR3, où R3 est un groupe (Ci-C4)alkyle, on peut procéder à une alkylation en présente d'iodure d'alkyle selon des méthodes connues de l'homme du métier. De même l'obtention de composés de formule (Ia) pour lesquels R1 et un groupe NR5R6 peuvent être obtenus à partir de composés de formule (Ia) pour lesquels R1 est un atome d'halogène, selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Par ailleurs, l'obtention des composés de formule (Ia) pour lesquels R4 n'est pas un groupe CN peut être effectuée selon une addition d'un réactif nucléophile type organomagnésien ou organolithien sur une cétone de formule (VIII), dans laquelle R2 et Y2 sont tels que définis précedemment, suivie d'une seconde étape de déshydratation de l'adduit alcool formé (par un traitement au KHSO4, par exemple). Le composé final est obtenu par déprotection du carbamate, par un traitement à l'acide trifluoroacétique, par exemple selon le schéma 5 ci-après. 1. R4-Li TFA 2. KHSO4 (VIII) Schéma 5 La cétone de formule (VIII) peut être obtenue par réaction des anhydrides du chlorhydrate d'acide pyridylacétique -formés in situ en présence d'anhydride acétique-avec l'indole. La protection de l'indole sous forme de carbamate peut être réalisée par réaction avec le dicarbonate de di-tert-butyle, selon le schéma 6 ci-après. Schéma 6 Dans le cas où Y1 est un atome de soufre ou d'oxygène, la réaction peut être effectuée sans protection préalable. A-5 Synthèse des composés pour lesquels R9 représente un groupe -C(CN)=NR11 Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels R9 représente un groupe C(CN)=NR11, peuvent être préparés selon la méthode générale décrite dans le document W02010/150211. B - Synthèse des composés pour lesquels R9 et R10 forment ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte, un cycle B-1 Synthèse des composés pour lesquels R9 et R10 forment ensemble un groupe X4 \x2 X3\ R1 Ces composés, et plus particulièrement les composés de formule (Ia) de l'invention pour lesquels représente une liaison simple et R4 est un groupe CN, ou encore les composés de formule (III), peuvent être préparés selon le schéma 7 qui suit 30 1. A C2 0 NH± 2 R2 Ci- B o c2 0 (VIII) I I) HN (R9) (R1 O) NC R1 X4-1_x3 Xz Xi Y1 /R2 Y2 (VI) (DI) dans laquelle R4=CN Schéma 7 Selon ce schéma 7, on fait irradier par photochimie une solution, par exemple une solution éthanolique comprenant un composé de formule (VI) telle que définie précédemment sous barbotage d'air, par exemple en présence de diiode, à température ambiante, par exemple pendant une durée pouvant varier de 10 à 50 heures. Pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CONH2, on peut faire réagir un composé correspondant de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CN avec de la potasse au reflux du tertiobutanol, par exemple pendant une durée pouvant varier de 8 à 48 heures. Pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2NH2, on peut réduire la fonction CN d'un composé de formule (III) correspondant pour lequel R4 est un groupe CN, par exemple en présence de NaBH4 et de CoC12 dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le méthanol ou leur mélange, par exemple à une température pouvant varier de 0 °C à température ambiante, par exemple pour une durée pouvant varier de 1 à 2 heures. Pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2NHCOCH3, on peut faire réagir un composé de formule (III) correspondant dans laquelle R4 est un groupe CH2NH2 par une acétylation, par exemple par traitement avec de l'anhydride acétique dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, par exemple en présence de triéthylamine, par exemple à température ambiante, par exemple pour une durée pouvant varier de 10 à 20 heures. Pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2N(CH3)2, on peut faire réagir un composé de formule (III) correspondant, dans laquelle R4 est un groupe CH2NH2 par une réaction d'amination réductrice, par exemple par action conjointe de cyanoborohydrure de sodium et de formaldéhyde en milieu acide, par exemple à une température pouvant varier de 0 °C à température ambiante, par exemple pour une durée pouvant varier de 2 à 3 heures. De manière plus générale, pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2NR5R6, on peut faire réagir un composé de formule (III) correspondant, dans laquelle R4 est un groupe CH2NH2 par une réaction d'amination réductrice, par exemple par action conjointe de cyanoborohydrure de sodium et d'un équivalent aldéhyde en milieu acide, par exemple à une température pouvant varier de 0 °C à température ambiante, par exemple pour une durée pouvant varier de 2h à 3h, afin d'obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2NR5H. Une nouvelle réaction d' amination réductrice avec un équivalent aldéhyde permet d'obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2NR5R6. B-2 Synthèse des composés pour lesquels R9 et R10 forment ensemble un cycle à 6 chaînons saturé, insaturé ou partiellement saturé, pouvant comporter à titre d'atome formant ce cycle un groupe -NH- et/ou un groupe -CO- HetAr R2 HetAr (le) dans lequel Y1=NH Schéma 8 Dans ce schéma 8, on prépare un composé de formule (Ie) dans laquelle R2, HetAr et Y2 sont tels que définis précédemment en faisant réagir un composé de formule (XI) dans laquelle R2, Y2 et HetAr sont tels que définis précédemment dans un solvant à haut point d'ébullition de type décaline, à une température de 140 °C à 180 °C pendant une durée de 6 à 10 heures. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I. Les microanalyses élémentaires, les analyses SM (spectrométrie de masse) les spectres I.R. ou les spectres R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. EXEMPLES Exemple 1 : (Z)-2-(7-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-3-pyridin-3-yl-acrylonitrile (composé n°11) H3co À une solution de méthanolate de sodium (218 mg, 4,0 mmol, 1,5 éq.) dans l'éthanol anhydre (40 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, du 2-(7-methoxy-1Hindol-3-yl)acetonitrile (500 mg, 2,7 mmol, 1,0 éq.) puis, après 30 minutes d'agitation, la pyridine-3-carbaldéhyde (504 1.1,L, 5,4 mmol, 2,0 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est porté à 50 °C pendant 3 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2C12/EtOH, 98/2 à 95/5) pour donner le composé n°11 sous la forme d'une poudre jaune (680 mg, Rdt : 92 %). RMN 1H (d6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 3.96 (3H ; s ; 7'-méthoxy) ; 6.83 (1H ; d ; J6'-5' = 7.7 Hz ; H6') ; 7.13 (1H ; t ; J5'-4' = J5'-6' = 7.7 Hz ; H5') ; 7.54 (1H ; dd ; J5"-4" = 7.9 Hz ; J5"-6" = 4.6 Hz ; H5") ; 7.66 (1H ; d ; J4'-5' = 7.7 Hz ; H4') ; 7.68 (1H ; s; H2') ; 7.80 (1H ; s; H3) ; 8.33 (1H ; d; J4"-5" = 7.9 Hz ; H4") ; 8.59 (1H ; d; J6"-5" = 4.6 Hz ; H6") ; 8.98 (1H ; s ; H2") ; 11.92 (1H ; s ; H indolique) RMN 13C (d 6-DMSO, 75.5 MHz) : b (ppm) : 55.8 (7'-méthoxy) ; 103.7 (C6') ; 108.5 (C2) ; 111.5 (C3') ; 112.6 (C4') ; 118.5 (Cl) ; 121.9 (C5') ; 124.2 (C5") ; 125.5 (C3a') ; 126.8 (C2') ; 127.8 (C3") ; 131.2 (C7a') ; 133.2 (C3) ; 135.0 (C4") ; 146.9 (C7') ; 150.1 (C2") ; 150.4 (C6") SMHR (ESI) : calculée pour C17H13N30Na+ : m/z = 298.0956 ; mesurée : 298.0957 IR (cm-1) : 2212 (v CN) Point de fusion : 182 °C Exemple 2: (Z)-2-(5-méthoxy-1-méthy1-1H-indo1-3-y1)-3-pyridin-3-yl-acrylonitrile (composé n°27) À une solution de (Z)-2-(5-methoxy-1H-indo1-3-y1)-3-pyridin-3-yl-acrylonitrile [exemple 4, W02010150211A2] (200 mg, 0,7 mmol, 1,0 éq.) dans le THF anhydre (30 mL) maintenue à 0 °C sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, NaH (44 mg, 60 %, 1,1 mmol, 1,5 éq.) puis, après 10 minutes d'agitation à 0 °C, l'iodure de méthyle (80 1.1,L, 1,3 mmol, 1,8 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis traité avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée sur célite et évaporée sous pression réduite. Le résidu est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°27 sous la forme d'une poudre jaune (210 mg, Rdt : 99 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 3.82 (3H ; s ; N-méthyle) ; 3.83 (3H ; s ; 5'- méthoxy) ; 6.96 (1H ; dd ; J6'-7' = 8.9 Hz ; J6'-4' = 2.4 Hz ; H6') ; 7.46 (1H ; d ; J7'-6' = 8.9 Hz ; H7') ; 7.49 (1H ; d; J4'-6' = 2.4 Hz ; H4') ; 7.52 (1H ; dd ; J5"-4" = 8.1 Hz ; J5"-6" = 4.8 Hz ; H5") ; 7.71 (1H ; s ; H3) ; 7.80 (1H ; s ; H2') ; 8.30 (1H ; d ; J4"-5" = 8.1 Hz ; H4") ; 8.57 (1H ; dd ; J6"-5" = 4.8 Hz ; H6") ; 8.98 (1H ; s ; H2") SM : ESI : m/z : 290.2 ([M+H]+) ; 312.2 ([M+Na]+) SMHR (ESI) : calculée pour C18H16N30+ : m/z = 290.1293 ; mesurée : 296.1286 Microanalyse : Calculée pour C18H15N30, 0.2 H20 % : C 73.80 ; H 5.30 ; N 15.34 ; 0 6.55 Mesurée % : C 73.63 ; H 5.44 ; N 14.29 Point de fusion : 136 °C Exemple 3 : (Z)-2-(2-phény1-1H-indo1-3-y1)-3-(pyridin-3-y1)-acrylonitrile (composé n°18) À une solution de (1H-indo1-3-y1)-acétonitrile (700 mg, 4,5 mmol, 1,0 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (60 mL) sont ajoutés la silice (400 mg, 6,7 mmol, 1,5 éq.) puis, petit à petit, la N-bromosuccinimide (800 mg, 4,5 mmol, 1,0 éq.). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 25 minutes, puis filtré sur fritté et évaporé sous pression réduite. Au dérivé 2-bromoindole repris dans le toluène (40 mL) sont ajoutés éthanol (20 mL), PhB(OH)2 (1,1 g, 9,0 mmol), Na2CO3 (1,4 g, 13,4 mmol) et LiC1 (570 mg, 13,4 mmol). Le mélange est dégazé avant ajout de PdC12(PPh3)2 (380 mg, 0,54 mmol.). Le milieu réactionnel est agité à 80 °C pendant 16 heures puis traité, après refroidissement jusqu'à température ambiante, par ajout d'eau. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium, séchée sur MgSO4, filtrée sur gel de silice puis évaporée. Au produit de couplage repris dans la NMP anhydre (100 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, NaH (188 mg, 80 %, 6,3 mmol) puis la pyridine-3-carbaldéhyde (760 [iL, 8,1 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis traité par ajout d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est successivement lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et séchée sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 50/50) pour donner, après trituration dans l'éther diéthylique, le composé n°18 sous la forme d'un solide jaunâtre (440 mg, Rdt : 31 %). RMN 111 (d 6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 7.18 (1H ; t ; J5'-6' = J5'-4' = 7.9 Hz ; H5') ; 7.25 (1H ; t ; J6'-5' = J6'-7' = 7.9 Hz ; H6') ; 7.45 (1H ; m ; H11') ; 7.50 (1H ; m ; H7') ; 7.53 (2H ; m ; H10' et H12') ; 7.56 (1H ; m ; H5") ; 7.62 (1H ; s ; H3) ; 7.71 (2H ; d ; J9'- 10' = J13'-12' = 7.6 Hz ; H9' et H13') ; 7.77 (1H ; d; J4'-5' = 7.9 Hz ; H4') ; 8.34 (1H ; d ; J4"-5" = 7.9 Hz ; H4") ; 8.64 (1H ; d ; J6"-5" = 4.9 Hz ; H6") ; 8.95 (1H ; s ; H2") ; 11.96 (1H ; s ; H indolique) SM : ESI : : 322.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C22H16N3+ : m/z = 322.1344 ; mesurée : 322.1352 Exemple 4: (Z)-3-(pyridin-3-y1)-242-(thiophèn-3-y1)-1H-indol-3-y1]-acrylonitrile (compose n°19) Le même protocole que celui décrit à l'exemple 3 est utilisé à l'exception de l'ajout d'acide thiophèn-3-ylboronique (1,15 g, 8,96 mmol) au lieu et place du PhB(OH)2 de l'exemple précédent. Le composé n°19 est obtenu sous la forme d'un solide jaunâtre (320 mg, Rdt : 22 %). 15 RMN 111 (d 6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 7.15 (1H ; t ; J5'-6' = J5'-4' = 7.9 Hz ; H5') ; 7.23 (1H ; t ; J6'-5' = J6'-7' = 7.9 Hz ; H6') ; 7.47 (1H ; J7'-6' = 7.9 Hz ; H7') ; 7.51 (1H ; m ; H9') ; 7.57 (1H ; dd ; J5"-4" = 7.9 Hz ; J5"-6" = 4.9 Hz ; H5") ; 7.61 (1H ; s ; H3) ; 7.71 (2H ; m ; H4' et H10') ; 7.91 (1H ; m ; H12') ; 8.37 (1H ; d ; J4"-5" = 7.9 Hz ; H4") ; 8.64 (1H ; d ; J6"-5" = 4.9 Hz ; H6") ; 8.97 (1H ; s ; H2") ; 11.89 (1H ; s ; H 20 indolique) SM : ESI : : 328.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C20H14N3S+ : m/z = 328.0908 ; mesurée : 328.0906 Exemple 5: (Z)-2-(5-benzyloxy-1H-indo1-3-y1)-3-pyridin-2-yl-acrylonitrile (composé 25 n°22) À une suspension de NaH (13 mg, 80 %, 0,5 mmol, 1,4 éq.) dans le DMF anhydre (3 mL) est ajoutée, sous atmosphère d'argon, une solution de (5-benzyloxy-1H-indo1-3-y1)- 30 acétonitrile (100 mg, 0,4 mmol, 1,0 éq.) et de pyridine-2-carbaldéhyde (40 pL, 0,42 mmol, 1,1 éq.) dans le DMF anhydre (3 mL). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes puis traité avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate 10 d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution saturée aqueuse en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit est recristallisé dans le dichlorométhane et de l'éther diéthylique pour donner le composé n°22 sous la forme d'une poudre cristalline jaunâtre (45 mg, Rdt : 34 %). RMN 111 (d6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 5.19 (2H ; s ; 2H8') ; 6.99 (1H ; dd ; J6'-7' = 8.6 Hz ; J6'-4' = 2.1 Hz ; H6') ; 7.33 (1H ; t ; J12'-11' = J12'-13' = 7.3 Hz ; H12') ; 7.38 (1H ; m ; H5") ; 7.39 (2H ; m ; H11' et H13') ; 7.43 (1H ; d ; J7'-6' = 8.6 Hz ; H7') ; 7.52 (2H ; d ; J10'-11' = J14'-13' = 7.3 Hz ; H10' et H14') ; 7.60 (1H ; d ; J4'-6' = 2.1 Hz ; H4') ; 7.64 (1H ; s ; H3) ; 7.77 (1H ; d ; J3"-4" = 7.6 Hz ; H3") ; 7.81 (1H ; s ; H2') ; 7.91 (1H ; td ; J4"-3" = J4"-5" = 7.6 Hz ; J4"-6" = 1.5 Hz ; H4") ; 8.70 (1H ; d ; J6"-5" = 4.0 Hz ; H6") ; 11.70 (IH ; s ; H indolique) SM : ESI : : 352.1 ([M+H]+) ; 374.1 ([M+Na]+) SMHR (ESI) : calculée pour C23H18N30+ : m/z = 352.1450 ; mesurée : 352.1458 IR (cm-1) : 2215 (v CN) ; 3354 (v N-H) Point de fusion : 195 °C Exemple 6 : (Z)-2-(1H-indo1-3 -y1)-3 -(3 -méthoxy-phény1)-acrylonitrile (composé n°25) À une solution d' éthanolate de sodium fraîchement préparée [ajout de sodium (125 mg, 5,85 mmol, 1,7 éq.) dans 15 mL d'éthanol anhydre] sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, le (1H-indo1-3-y1)-acétonitrile (500 mg, 3,20 mmol, 1,0 éq.) puis, après 30 minutes d'agitation, le 3-méthoxy-benzaldéhyde (700 µL, 5,76 mmol, 1,1 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2C12, 100) pour donner le composé n°25 sous la forme d'une poudre jaune (580 mg, Rdt : 66 %). RMN 11I (d6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 3.82 (3H ; s ; 3"-méthoxy) ; 6.99 (1H ; dm ; J4"-5" = 7.8 Hz ; H4") ; 7.18 (1H ; t ; J5'-4' = J5'-6' = 7.8 Hz ; H5') ; 7.24 (1H ; t ; J6'5' = J6'-7' = 7.8 Hz ; H6') ; 7.41 (1H ; t ; J5"-4" = J5"-6" = 7.8 Hz ; H5") ; 7.49 (2H ; m ; H7' et H6") ; 7.51 (1H ; s ; H2") ; 7.74 (1H ; s ; H3) ; 7.79 (1H ; s ; H2') ; 8.05 (1H ; d ; J4'-5' = 7.8 Hz ; H4') ; 11.72 (1H ; s ; H indolique) SM : ESI : m/z : 297.1 ([M+Na]+) SMHR (ESI) : calculée pour C18H14N20Na+ : m/z = 297.1004 ; mesurée : 297.0997 Microanalyse : Calculée pour C18H14N20, 0.2 H20 % : C 77.79 ; H 5.22 ; N 10.08 ; 0 6.91 Mesurée % : C 77.77 ; H 5.13 ; N 10.23 Point de fusion : 103 °C Exemple 7: (Z)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-346-(méthylamino)-pyridin-3-y1]- acrylonitrile (composé n° 16) HN- À un mélange du composé (Z)-3-(6-chloropyridin-3-y1)-2-(5-méthoxy-1H-indol-3- y1)-acrylonitrile [exemple 49, W02010150211A2] (50 mg, 0,16 mmol, 1,0 éq.) dans l'éthanol (2,5 mL) est ajoutée une solution de méthylamine dans l'éthanol (612 1.1,L, 33 %, 6,40 mmol, 40,0 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est chauffé dans un tube scellé pendant 40 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le produit brut est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°16 sous la forme d'un solide jaune (45 mg, Rdt : 92 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 2.84 (3H ; d ; J7"-NH = 4.0 Hz ; H7") ; 3.81 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.57 (1H ; d ; J5"-4" = 8.7 Hz ; H5") ; 6.86 (1H ; dd ; J6'-7' = 8.9 Hz ; J6'-4' = 2.1 Hz ; H6') ; 7.15 (1H ; d ; JNH-7" = 4.0 Hz ; H amine) ; 7.36 (1H ; d ; J7'-6' = 8.9 Hz ; H7') ; 7.38 (1H ; d ; J4'-6' = 2.1 Hz ; H4') ; 7.48 (1H ; s ; H3) ; 7.63 (1H ; s ; H2') ; 8.12 (1H ; dd ; J4"-5" = 8.7 Hz ; J4"-2" = 2.4 Hz ; H4") ; 8.43 (1H ; d ; J2"-4" = 2.4 Hz ; H2") ; 11.44 (1H ; s ; H indolique) SM : ESI : m/z : 305.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C18H17N40+ : m/z = 305.1402 ; mesurée : 305.1396 Exemple 8: (E)-5-méthoxy-3-[1-(pyridin-3-y1)-4-(pyridin-4-y1)-but-1-èn-3-yn-2-y1] -1Hindole (compose n°34) À une solution de chlorhydrate de 4-bromopyridine (47 mg, 0,24 mmol, 1,0 éq.) dans le THF anhydre et dégazé (3 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, CuI (4,1 mg, 0,02 mmol, 0,09 éq.), PdC12(PPh3)2 (8,4 mg, 0,01 mmol, 0,05 éq.), le composé (E)-5- méthoxy-3-[1-(pyridin-3-y1)-but-1-èn-3-yn-2-y1]-1H-indole-l-carboxylate de tert-butyle [exemple 58-3, W02010150211A2] (90 mg, 0,24 mmol, 1,0 éq.) puis diisopropylamine (3 mL). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est chauffé à 50 °C pendant 36 heures puis traité, après refroidissement jusqu'à température ambiante, par ajout d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut N-Boc est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2C12/EtOH, 98/2 à 96/4). Les solvants sont évaporés et le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane (4 mL) et de TFA (4 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis traité par addition d'une solution aqueuse de soude 1M. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, puis filtrée sur gel de silice et évaporée sous pression réduite pour donner le composé n°34 sous la forme d'un solide marron (40 mg, Rdt : 47 %). R1VIN111 (d6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 3.84 (3H ; s ; 5-méthoxy) ; 6.86 (1H ; dd ; J6- 7 = 8.7 Hz ; J6-4 = 2.4 Hz ; H6) ; 7.39 (1H ; d ; J7-6 = 8.7 Hz ; H7) ; 7.43 (1H ; s ; H1') ; 7.50 (1H ; dd ; J5"-4" = 7.9 Hz ; J5"-6" = 4.7 Hz ; H5") ; 7.52 (1H ; d ; J4-6 = 2.4 Hz ; H4) ; 7.58 (2H ; d ; J6'-7' = J10'-9' = 4.5 Hz ; H6' et H10') ; 7.83 (1H ; m ; H2) ; 8.48 (1H ; m ; H4" et H6") ; 8.67 (2H ; d ; J7'-6' = J9'-10' = 4.5 Hz ; H7' et H9') ; 9.05 (1H ; d ; J2"-4" = 1.5 Hz ; H2") ; 11.45 (1H ; s ; H indolique) SM : ESI : : 352.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C23H18N30+ : m/z = 352.1450 ; mesurée : 352.1442 Exemple 9 : 7-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°47) OCH3 6 6a 5 10 10a 11 IV 3a N na H 4a 1 N3 2 Une solution de (Z)-2-(4-methoxy-1H-indo1-3-y1)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (300 mg, 1,1 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 40 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther diéthylique et le dichlorométhane pour donner le composé n°47 sous la forme d'une poudre jaune (260 mg, Rdt : 86 %). RMN 11I (d6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 4.03 (3H ; s ; 7-méthoxy) ; 6.87 (1H ; d ; J89 = 7.3 Hz; H8) ; 7.34 (1H ; d; J10-9 = 7.3 Hz; H10) ; 7.52 (1H ; t; J9-8 = J9-10 = 7.3 Hz ; H9) ; 8.43 (1H ; d ; J1-2 = 5.5 Hz ; H1) ; 8.50 (1H ; s ; H5) ; 8.79 (1H ; d ; J2-1 = 5.5 Hz ; H2) ; 9.50 (1H ; s ; H4) ; 13.00 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 274.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C17H12N30+ : m/z = 274.0980 ; mesurée : 274.0974 IR (cm-1) : 2228 (v CN) ; 3276 (v N-H) 9 25 Exemple 10 : 8-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°50) 3 2 Une solution de (Z)-2-(5-methoxy-1H-indo1-3-y1)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (500 mg, 1,8 mmol) dans l'éthanol (80 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 40 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le précipité formé est filtré, lavé à l'éthanol et à l'éther diéthylique pour donner le composé n°50 sous la forme d'une poudre orangée (320 mg, Rdt : 64 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 3.87 (3H ; s ; 8-méthoxy) ; 7.24 (1H ; dd ; J9-10 = 8.9 Hz ; J9-7 = 2.2 Hz ; H9) ; 7.68 (1H ; d ; J10-9 = 8.9 Hz ; H10) ; 7.84 (1H ; d ; J7-9 = 2.2 Hz ; H7) ; 8.35 (1H ; d ; J1-2 = 5.8 Hz ; H1) ; 8.36 (1H ; s ; H5) ; 8.76 (1H ; d ; J2-1 = 5.8 Hz ; H2) ; 9.43 (1H ; s ; H4) ; 12.80 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 274.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C17H12N30+ : m/z = 274.0980 ; mesurée : 274.0978 Exemple 11 : 8-fluoro-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°46) 2 Une solution de (Z)-2-(5-fluoro-1H-indo1-3-y1)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (300 mg, 1,1 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 40 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther diéthylique, le dichlorométhane et l'éthanol pour donner le composé n°46 sous la forme d'une poudre beige (270 mg, Rdt : 91 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 7.50 (1H ; td ; J9-10 = J9-F = 9.0 Hz ; J9-7 = 2.4 Hz ; H9) ; 7.83 (1H ; dd ; J10-9 = 9.0 Hz ; J10-F = 4.5 Hz ; H10) ; 8.06 (1H ; dd ; J7-F = 9.0 Hz ; J7-9 = 2.4 Hz ; H7) ; 8.43 (1H ; d ; J1-2= 5.7 Hz ; H1) ; 8.50 (1H ; s ; H5) ; 8.83 (1H ; d ; J2-1 = 5.7 Hz ; H2) ; 9.51 (1H ; s ; H4) ; 13.14 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 262.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C16H9N3F+ : m/z = 262.0781 ; mesurée : 262.0776 Exemple 12 : 8-chloro-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°45) CI N 10 10a 11 3a 1 N Une solution de (Z)-2-(5-chloro-1H-indo1-3-y1)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (300 mg, 1,1 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 40 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther diéthylique, le dichlorométhane et l'éthanol pour donner le composé n°45 sous la forme d'une poudre beige (270 mg, Rdt : 91 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 7.63 (1H ; d ; J9-10 = 8.7 Hz ; H9) ; 7.84 (1H ; d ; J10-9 = 8.7 Hz ; H10) ; 8.36 (1H ; s ; H7) ; 8.44 (1H ; d ; J1-2 = 5.7 Hz ; H1) ; 8.54 (1H ; s ; H5) ; 8.84 (1H ; d ; J2-1 = 5.7 Hz ; H2) ; 9.53 (1H ; s ; H4) ; 13.04 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 278.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C16H9N335C1+ : m/z = 278.0485 ; mesurée : 278.0480 HN I» a 4a25 Exemple 13 : 1,8-diméthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°36) H3C. Une solution du composé (Z)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-3-(5-méthoxy-pyridin-3-y1)- acrylonitrile [exemple 46, W02010150211A2] (110 mg, 0,36 mmol) dans l'éthanol (50 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 17 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : AcOEt/EtOH, 95/5 à 93/7) pour donner le composé n°36 sous la forme d'une poudre beige (70 mg, Rdt : 64 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 3.90 (3H ; s ; 8-méthoxy) ; 4.27 (3H ; s ; 1- méthoxy) ; 7.29 (1H ; dd ; J9-10 = 8.9 Hz ; J9-7 = 2.1 Hz ; H9) ; 7.85 (1H ; d ; J10-9 = 8.9 Hz ; H10) ; 7.96 (1H ; d ; J7-9 = 2.1 Hz ; H7) ; 8.44 (1H ; s ; H5) ; 8.49 (1H ; s ; H2) ; 9.12 (1H ; s ; H4) ; 12.05 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 304.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C18H14N302+ : m/z = 304.1086 ; mesurée : 304.1089 Exemple 14 : 9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°37) H 3 C 0 2 Une solution de (Z)-2-(6-m ethoxy-1H-indo1-3 -y1)-3 -(pyridin-3 -yl)acrylonitrile (300 mg, 1,1 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 10 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : AcOEt/EtOH, 100/0 à 90/10) pour donner, après trituration dans l'éther diéthylique, le composé n°37 sous la forme d'une poudre beige (200 mg, Rdt : 67 %). RMN 111 (d 6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 3.93 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 7.03 (1H ; dd ; J8-7 = 8.8 Hz ; J8-10 = 2.2 Hz ; H8) ; 7.17 (1H ; d ; J10-8 = 2.2 Hz ; H10) ; 8.26 (1H ; d ; J7-8 = 8.8 Hz ; H7) ; 8.33 (1H ; d ; JI-2 = 5.7 Hz ; HI) ; 8.39 (1H ; s ; H5) ; 8.74 (1H ; d ; J2-1 = 5.7 Hz ; H2) ; 9.44 (1H ; s ; H4) ; 12.77 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 274.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C17H12N30+ : m/z = 274.0980 ; mesurée : 274.0975 ESI : m/z : 272.1 ([M-H]-) Exemple 15 : 1,9-diméthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°40) 15.1. Préparation d'un composé intermédiaire (Z)-2-(6-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-3-(5- méthoxy-pyridin-3-y1)-acrylonitrile OCH3 À une solution de méthanolate de sodium (87 mg, 1,6 mmol, 1,5 éq.) dans l'éthanol anhydre (10 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, 2-(6-methoxy-1H-indo1-3- yl)acetonitrile 127 (200 mg, 1,1 mmol, 1,0 éq.) puis le 5-méthoxy-pyridine-3-carbaldéhyde (265 mg, 1,9 mmol, 1,8 éq.). Le milieu réactionnel est porté à température de reflux pendant 4 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2C12/Me0H, 98/2) pour obtenir le composé intermédiaire attendu sous la forme d'une poudre jaune (260 mg, Rdt : 80 %).25 15.2. Préparation du composé n°40 H3C0 Une solution du composé intermédiaire préparé à l'étape 15.1. (230 mg, 0.75 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 14 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : AcOEt/EtOH, 95/5 à 93/7) pour donner le composé n°40 sous la forme d'une poudre beige (150 mg, Rdt : 66 %). RMN 111 (d 6 -DMSO , 500 MHz) - b (ppm) : 3.91 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 4.25 (3H ; s ; 1- méthoxy) ; 7.06 (1H ; dd ; J8-7 = 8.8 Hz ; J8-10 = 2.2 Hz ; H8) ; 7.41 (1H ; d ; J10-8 = 2.2 Hz ; H10) ; 8.33 (1H ; d; J7-8 = 8.8 Hz ; H7) ; 8.43 (1H ; s; H5) ; 8.44 (1H ; s; H2) ; 9.10 (1H ; s ; H4) ; 12.03 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 304.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C18H14N302+ : m/z = 304.1086 ; mesurée : 304.1085 Exemple 16 : 10-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°44) 10 10a 11 tel N 1 la H 4a 9 2 Une solution de (Z)-2-(7-methoxy-1H-indo1-3-y1)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (300 mg, 1,1 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 40 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther diéthylique, le dichlorométhane et l'éthanol pour donner le composé n°44 sous la forme d'une poudre jaune (250 mg, Rdt : 83 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 4.10 (3H ; s ; 10-méthoxy) ; 7.20 (1H ; d ; J9-8 = 7.6 Hz ; H9) ; 7.36 (1H ; t ; J8-7 = 8.2 Hz ; J8-9 = 7.6 Hz ; H8) ; 8.05 (1H ; d ; J7-8 = 8.2 Hz ; H7) ; 8.50 (1H ; s ; H5) ; 8.75 (1H ; d ; J1-2 = 5.7 Hz ; H1) ; 8.79 (1H ; d ; J2-1 = 5.7 Hz ; H2) ; 9.50 (1H ; s ; H4) ; 13.05 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 274.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C17H12N30+ : m/z = 274.0980 ; mesurée : 274.0971 Exemple 17 : 11H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-f]isoquinoline-6-carbonitrile (composé n°56) Un mélange du composé (Z)-3-(pyridin-3-y1)-2-(1H-pyrrolo[2,3 -b] pyridin-3-y1)- acrylonitrile [exemple 36, W02010150211A2] (200 mg, 0,8 mmol) et de diiode (30 mg) dans l'éthanol (60 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 24 heures dans une cuve en verre ouverte et munie d'une ampoule halogène (150 W). Le diiode est neutralisé par une solution de thiosulfate de sodium à 10 % et le solvant est partiellement évaporé sous pression réduite. L'insoluble est filtré puis lavé avec de l'eau et de l'acétone pour donner le composé n°56 sous la forme d'un solide beige (100 mg, Rdt : 51 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 7.45 (1H ; dd ; J8-7 = 7.5 Hz ; J8-9 = 4.5 Hz ; H8) ; 8.47 (1H ; m ; H1) ; 8.48 (1H ; s ; H5) ; 8.66 (2H ; m ; H7 et H9) ; 8.79 (1H ; d ; J2-1 = 5.8 Hz ; H2) ; 9.47 (1H ; s ; H4) ; 13.45 (1H ; s ; H pyrrolique) SM : ESI : m/z : 245.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour Ci5H9N4+ : m/z = 245.0820 ; mesurée : 245.0820 Exemple 18 : (Z)-3-(pyridin-3-y1)-2-(6-méthoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-y1)- acrylonitrile (composé n°31) 18.1. Préparation d'un composé intermédiaire (2-(6-méthoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- 5 y1)-acétonitrile) 4 CN H3C0 7 7a N H À un mélange de 6-méthoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1,1 g, 7.4 mmol, 1,0 éq.) et de paraformaldéhyde (0,31 g, 10,4 mmol, 1,4 éq.) dans l'isopropanol (60 mL) est ajouté 10 le chlorhydrate de diméthylamine (0,85 g, 10,4 mmol, 1,4 éq). Le milieu réactionnel est agité à température de reflux pendant 2 heures puis traité par ajout d'une solution aqueuse de soude 5M, après refroidissement jusqu'à température ambiante. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu gramine est repris dans un mélange de dichlorométhane (40 15 mL) et de toluène (80 mL) anhydres, puis l'iodure de méthyle (0,74 mL, 11,9 mmol, 1,6 éq.) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 36 heures, puis le précipité est filtré et lavé avec de l'éther diéthylique. À la poudre obtenue sont ajoutés eau (100 mL) et cyanure de potassium (0,63 g, 9,7 mmol, 1,3 éq.). Le mélange est agité à température de reflux pendant 40 minutes puis traité par 20 ajout d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium, après refroidissement jusqu'à température ambiante. Le produit brut est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée sur gel de silice et évaporée sous pression réduite pour donner le composé intermédiaire sous la forme d'un solide beige (0,35 g, Rdt : 25 %). RMN 11I (d 6 -DMSO ; 300 MHz) : b (ppm) : 3.87 (3H ; s ; 6-méthoxy) ; 4.01 (2H ; s ; 25 CH2) ; 6.58 (1H ; d ; J5-4 = 8.5 Hz ; H5) ; 7.18 (1H ; s ; H2) ; 7.92 (1H ; d ; J4-5 = 8.5 Hz ; H4) ; 11.49 (1H ; s ; H pyrrolique) SM : ESI : m/z : 188.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C 10H1ON30+ : m/z = 188.0824, mesurée : 188.0825 30 18.2. Préparation du composé n°31 H3 OCH3 À une solution de méthanolate de sodium (58 mg, 1,07 mmol, 2,0 éq.) dans l'éthanol anhydre (16 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, le composé intermédiaire préparé à l'étape 18.1. (100 mg, 0,53 mmol, 1,0 éq.) puis, après 30 minutes d'agitation, la pyridine-3-carbaldéhyde (201 pL, 2,14 mmol, 4,0 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est porté à 50 °C pendant 4 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est partiellement évaporé, puis le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, puis filtrée sur gel de silice et évaporée sous pression réduite. Le produit brut est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°31 sous la forme d'un solide jaune (85 mg, Rdt : 58 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 300 MHz) - b (ppm) : 3.91 (1H ; s ; 6'-méthoxy) ; 6.71 (1H ; d ; J5'-4' = 8.7 Hz ; H5') ; 7.54 (1H ; m ; H5") ; 7.66 (1H ; s ; H2') ; 7.81 (1H ; s ; H3) ; 8.33 (1H ; d; J4"-5" = 7.9 Hz ; H4") ; 8.44 (1H ; d; J4'-5' = 8.7 Hz ; H4') ; 8.59 (1H ; d; J6"-5" = 4.8 Hz ; H6") ; 8.99 (1H ; s ; H2") ; 12.14 (1H ; s ; H pyrrolique) SM : ESI : m/z : 277.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C16H13N40+ : m/z = 277.1089 ; mesurée : 277.1082 Exemple 19: 11H-pyrido[3',2':4,5]-9-méthoxypyrrolo[2,3-f]isoquinoline-6-carbonitrile (composé n°49) H3C0 2 Une solution de (Z)-3-(pyridin-3-y1)-2-(6-méthoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-y1)- acrylonitrile (40 mg, 0,14 mmol) dans l' éthanol (40 mL) est irradié pendant 16 heures dans une cuve en verre fermée et munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°49 sous la forme d'une poudre beige (34 mg, Rdt : 86 %). RMN 11I (d6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 4.03 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 6.93 (1H ; d ; J8- 7 = 8.7 Hz ; H8) ; 8.47 (1H ; d ; J1-2 = 5.5 Hz ; H1) ; 8.52 (1H ; s ; H5) ; 8.59 (1H ; d ; J7- 8 = 8.7 Hz ; H7) ; 8.76 (1H ; d ; J2-1 = 5.5 Hz ; H2) ; 9.47 (1H ; s ; H4) ; 13.54 (1H ; s ; H pyrrolique) SM : ESI : m/z : 275.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C16H11N40+ : m/z = 275.0933 ; mesurée : 275.0929 Exemple 20 : 9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°38) H3C0 À une solution de 9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile 475 (70 mg, 0,26 mmol, 1,0 éq.) dans le tertiobutanol (10 mL) est ajoutée de la potasse pulvérisée (250 mg, 4,4 mmol, 17,0 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à température de reflux dans un tube scellé pendant 8 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le produit est trituré dans l'acétate d'éthyle et l'éther diéthylique pour donner le composé n°38 sous la forme d'une poudre beige (50 mg, Rdt : 66 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 300 MHz) - b (ppm) : 3.90 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 6.89 (1H ; dd ; J8-7 = 8.9 Hz ; J8-10 = 2.3 Hz ; H8) ; 7.14 (1H ; d ; J10-8 = 2.3 Hz ; H10) ; 7.71 (1H ; s ; H amide) ; 7.94 (1H ; s ; H5) ; 8.19 (1H ; s ; H amide) ; 8.29 (1H ; d ; J7-8 = 8.9 Hz ; H7) ; 8.33 (1H ; d ; J1-2 = 5.8 Hz ; H1) ; 8.65 (1H ; d ; J2-1 = 5.8 Hz ; H2) ; 9.40 (1H ; s ; H4) ; 12.50 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 292.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C17H14N302+ : m/z = 292.1086 ; mesurée : 292.1093 Exemple 21 : 1,9-diméthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°41) H3CO 7 O NH2 6a 5 N, N Ila 2 H 4a H3CO 10 À une solution de 1,9-diméthoxy-11H-pyrido4,3-acarbazole-6-carbonitrile (composé n°40) (60 mg, 0,20 mmol, 1,0 éq.) dans le tertiobutanol (10 mL) est ajoutée de la potasse pulvérisée (190 mg, 3,4 mmol, 17,0 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à température de reflux dans un tube scellé pendant 16 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le produit est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°41 sous la forme d'une poudre marron (45 mg, Rdt : 70 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 3.89 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 4.24 (3H ; s ; 1- méthoxy) ; 6.87 (1H ; dd ; J8-7 = 8.8 Hz ; J8-10 = 2.2 Hz ; H8) ; 7.34 (1H ; d ; J10-8 = 2.2 Hz ; H10) ; 7.73 (1H ; s ; H amide) ; 7.88 (1H ; s ; H5) ; 8.20 (1H ; s ; H amide) ; 8.25 (1H ; d ; J7-8 = 8.8 Hz ; H7) ; 8.31 (1H ; s ; H2) ; 9.03 (1H ; s ; H4) ; 11.74 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 322.1 ([M+H]+) 10a 11 3a SMHR (ESI) : calculée pour C18H16N303+ : m/z = 322.1192 ; mesurée : 322.1183 Exemple 22 : 10-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°48) 2 À une solution de 10-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°44) (220 mg, 0,81 mmol, 1,0 éq.) dans le tertiobutanol (20 mL) est ajoutée de la potasse pulvérisée (1,4 g, 24,3 mmol, 30,0 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à température de reflux dans un tube scellé pendant 48 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le produit est trituré dans l'acétate d'éthyle et l'éther diéthylique pour donner le composé n°48 sous la forme d'une poudre beige (150 mg, Rdt : 64 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 4.07 (3H ; s ; 10-méthoxy) ; 7.07 (1H ; d ; J9-8 = 7.6 Hz ; H9) ; 7.36 (1H ; t ; J8-7 = 8.2 Hz ; J8-9 = 7.7 Hz ; H8) ; 7.74 (1H ; s ; H amide) ; 7.90 (1H ; s ; H5) ; 7.94 (1H ; d ; J7-8 = 8.2 Hz ; H7) ; 8.20 (1H ; s ; H amide) ; 8.65 (1H ; d ; J1-2 = 5.7 Hz ; H1) ; 8.79 (1H ; d ; J2-1 = 5.7 Hz ; H2) ; 9.41 (1H ; s ; H4) ; 12.65 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 292.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C17H14N302+ : m/z = 292.1086 ; mesurée : 292.1080 IR (cm-1) : 1644 (y C=0) ; 3175 et 3440 (y N-H) Exemple 23 : 9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-méthanamine (composé n°39) À un mélange de 9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile 475 (90 mg, 0,33 mmol, 1,0 éq.) et de chlorure de cobalt hexahydraté (157 mg, 0,66 mmol, 2,0 éq.) dans une solution de méthanol (6 mL) et de THF (2,4 mL) est ajouté, à 0 °C, le borohydrure de sodium (125 mg, 3,30 mmol, 10,0 éq). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 1h30 puis traité par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M (14 mL). Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 30 minutes jusqu'à disparition de la couleur noire. Le pH est ajusté avec une solution d'ammoniaque et la solution basique est extraite avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et séchée sur MgSO4. Le produit est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°39 sous la forme d'une poudre beige (50 mg, Rdt : 55 %). RMN 11I (d 6 -DMSO , 500 MHz) : b (ppm) : 3.91 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 4.46 (2H ; s ; 2H12) ; 5.76 (2H ; s ; 2H amine) ; 6.94 (1H ; dd ; J8-7 = 8.9 Hz ; J8-10 = 2.1 Hz ; H8) ; 7.16 (1H ; d ; J10-8 = 2.1 Hz ; H10) ; 7.81 (1H ; s ; H5) ; 8.08 (1H ; d ; J7-8 = 8.9 Hz ; H7) ; 8.28 (1H ; d ; J1-2 = 5.5 Hz ; H1) ; 8.57 (1H ; d ; J2-1 = 5.5 Hz ; H2) ; 9.31 (1H ; s ; H4) ; 12.38 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 278.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C17H15N30+ : m/z = 278.1293 ; mesurée : 278.128 Exemple 24 : N-[(9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazol-6-yl)méthyl]-acétamide (composé n°42) 15 14 H 3C H 3C0 À un mélange de 9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-méthanamine (composé n°39) (20 mg, 0,07 mmol, 1,0 éq.) dans le THF anhydre (3 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, la triéthylamine (19 [iL, 0,14 mmol, 2 éq.) puis l'anhydride acétique (240 [iL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures puis traité par addition d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le produit est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°42 sous la forme d'une poudre beige (17 mg, Rdt : 77 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 1.99 (3H ; s ; 3H15) ; 3.91 (3H ; s ; 9- méthoxy) ; 4.95 (2H ; d ; J12-12 = 5.1 Hz ; 2H12) ; 6.93 (1H ; dd ; J8-7 = 8.7 Hz ; J8-10 = 1.5 Hz ; H8) ; 7.17 (1H ; d ; J10-8 = 1.5 Hz ; H10) ; 7.62 (1H ; s ; H5) ; 8.03 (1H ; d ; J7- 8 = 8.7 Hz ; H7) ; 8.29 (1H ; d ; JI-2 = 5.5 Hz ; HI) ; 8.54 (1H ; m ; H13) ; 8.59 (1H ; d ; J2-1 = 5.5 Hz ; H2) ; 9.33 (1H ; s ; H4) ; 12.47 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 320.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C19H18N302+ : m/z = 320.1399 ; mesurée : 320.1399 Exemple 25 : 1-(9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazol-6-y1)-N,N-diméthylméthanamine (composé n°43) H3C0 2 À un mélange de 9-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-méthanamine (composé n°39) (30 mg, 0,10 mmol, 1,0 éq.), de cyanoborohydrure de sodium (12 mg, 0,19 mmol, 1,9 éq.) et d'acide acétique (26 µL, 0,28 mmol, 2,8 éq.) dans l'éthanol (6 mL) est ajouté, à 0 °C, une solution de formaldéhyde (25 pL, 37 % dans l'eau, 0.31 mmol, 3,1 éq.) dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h30, traité par addition d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium puis concentré sous pression réduite. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgSO4, évaporée sous pression réduite et le résidu purifié par filtration sur alumine (éluant : CH2C12/EtOH) pour donner le composé n°43 sous la forme d'une poudre beige (18 mg, Rdt : 57 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 300 MHz) - b (ppm) : 2.31 (6H ; s ; 3H14 et 3H15) ; 3.90 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 3.99 (2H ; s ; 2H12) ; 6.93 (1H ; dd ; J8-7 = 8.5 Hz ; J8-10 = 2.1 Hz ; H8) ; 7.14 (1H ; d ; J10-8 = 2.1 Hz ; H10) ; 7.66 (1H ; s ; H5) ; 8.12 (1H ; d ; J7-8 = 8.5 Hz ; H7) ; 8.29 (1H ; d ; JI-2 = 5.8 Hz ; HI) ; 8.58 (1H ; d ; J2-1 = 5.8 Hz ; H2) ; 9.33 (1H ; s ; H4) ; 12.37 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 306.2 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C19H2ON30+ : m/z = 306.1606 ; mesurée : 306.1595 Exemple 26 : (Z)-3-(5-fluoropyridin-3-y1)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-acrylonitrile (composé n°7) À une solution du composé 3-(cyanométhyl)-5-méthoxy-1H-indo1-1-carboxylate de tert-butyle [exemple 28-1, W02010150211A2] (327 mg, 1,14 mmol, 1,0 éq.) dans le THF anhydre (15 mL) est ajouté, sous atmosphère d'argon, NaH (41 mg, 80 %, 1,37 mmol, 1,2 éq.). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis refroidi à 0 °C avant ajout d'une solution de 5-fluoro-pyridine-3-carbaldéhyde (200 mg, 1,60 mmol, 1,4 éq.) dans le THF anhydre (3 mL). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 1h30 avant ajout d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. L'agitation est alors poursuivie à température ambiante pendant 1 heure. Un ajout d'eau est effectué et la solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et séchée sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2C12/EtOH, 98/2) pour donner, après trituration dans l'éther diéthylique, le composé n°7 sous la forme d'une poudre jaune (200 mg, Rdt : 60 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 3.84 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.92 (1H ; dd ; = 8.5 Hz ; J6'_4' = 1.5 Hz ; H6') ; 7.42 (1H ; d ; J7-6' = 8.5 Hz ; H7') ; 7.48 (1H ; d ; 6'=1.5Hz;H4');7.77(1H;s;H3);7.82(1H;s;H2');8.20(1H;d;J4"-F=10.1Hz; H4") ; 8.61 (1H ; m ; H6") ; 8.90 (1H ; s ; H2") ; 11.72 (1H ; s ; H indolique) SM : ESI : m/z : 294.1 ([M+H]+) ; 316.1 ([M+Na]+) ; 348.1 ([M+Na+Me0H]+) SMHR (ESI) : calculée pour Ci7Hi3N30F+ : m/z = 294.1043 ; mesurée : 294.1048 Exemple 27 : (Z)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-3-(1H-pyrrol-3-y1)-acrylonitrile (composé n°60) À un mélange de (5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-acétonitrile (400 mg, 2,2 mmol, 1,0 éq.) et de 1H-pyrrole-3-carbaldéhyde (225 mg, 2,4 mmol, 1,1 éq.) dans l'éthanol (10 mL) est ajoutée une solution méthanolique d'hydroxyde de benzyltrimethylammonium (40 %, 540 [iL, 1,3 mmol, 0,6 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à 80 °C dans un tube scellé pendant 5 jours. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2C12/Et0H, 100/0 à 98/2) puis par filtration sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt) pour donner le composé n°60 sous la forme d'une meringue jaune (170 mg, Rdt : 30 %). RMN 11I (d 6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 3.81 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.84 (1H ; m ; H4") ; 6.85 (1H ; dd ; = 8.9 Hz ; J6'4' = 2.3 Hz ; H6') ; 6.92 (1H ; s ; H5") ; 7.35 (2H ; m ; H4' et H7') ; 7.41 (1H ; s ; H3) ; 7.54 (1H ; s ; H2') ; 11.32 (1H ; s ; H indolique) SM : ESI : m/z : 264.1 ([M+H]+) ; 286.1 ([M+Na]+) SMHR (ESI) : calculée pour Ci6H13N30Na+ : m/z = 286.0956 ; mesurée : 286.096025 Exemple 28 : (Z)-3-(1H-imidazol-4-y1)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-acrylonitrile (composé n°61) C N À un mélange du composé 3-(cyanométhyl)-5-méthoxy-1H-indo1-1-carboxylate de tert-butyle [exemple 28-1, W02010150211A2] 100 mg, 0,35 mmol, 1,0 éq.) et de 1Himidazole-4-carbaldéhyde (34 mg, 0,35 mmol, 1,0 éq.) dans l'éthanol (3 mL) est ajoutée la pipéridine (31 1.1,L, 0.31 mmol, 0,9 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à 90 °C dans un tube scellé pendant 4 jours. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2C12/EtOH, 97/3 à 96/4) pour donner le composé n°61 sous la forme d'une meringue jaunâtre (47 mg, Rdt : 51 %). RMN 11I (d6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 3.81 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.87 (1H ; d ; = 8.9 Hz ; H6') ; 7.35 (1H ; s ; H4') ; 7.37 (1H ; d ; J7_6' = 8.9 Hz ; H7') ; 7.51 (1H ; s ; H3) ; 7.64 (1H ; s; H2') ; 7.73 (1H ; s; H5") ; 7.83 (1H ; s; H2") ; 11.41 (1H ; s; H indolique) ; 12.46 (1H ; s ; H imidazolique) SM : ESI : m/z : 265.1 ([M+H]+) ; 287.1 ([M+Na]+) SMHR (ESI) : calculée pour Ci5Hi3N40+ : m/z = 265.1089 ; mesurée : 265.1081 Exemple 29 : 2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-2-(pyridin-3-y1)-acétonitrile (composé n°56) 29.1. Préparation d'un composé intermédiaire (5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-(pyridin-3-y1)- méthanol À une solution de 5-méthoxyindole (1 g, 6,8 mmol, 1,0 éq.) dans le méthanol (8 mL) sont ajoutées, à 0°C, une solution aqueuse de soude (80 %, 200 1.1,L, 4,0 mmol, 0,6 éq.) puis la pyridine-3-carbaldéhyde (800 [iL, 8.5 mmol, 1.3 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 4 heures, puis traité par addition d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2C12/Et0H, 96/4 à 94/6) pour donner le composé intermédiaire sous la forme d'une meringue rosée (1,3 g, Rdt : 75 %). RMN 1H (d 6-DMSO, 300 MHz) : 6 (ppm) : 3.68 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 5.73 (1H ; d ; J(ori)-1 = 4.5 Hz ; H alcool) ; 5.99 (1H ; d ; 1-140H) = 4.5 Hz ; H1) ; 6 .70 (1H ; dd ; = 8.7 Hz ; SM : ESI : m/z : 255.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C151-115N202+ : m/z = 255.1134 ; mesurée : 255.1133 29.1. Préparation du composé n°56 À une solution du composé intermédiaire préparé à l'étape 29.1. (450 mg, 1,8 mmol, 1,0 éq.) dans le DMSO (50 ml) sont ajoutés tosylimidazole (472 mg, 2,1 mmol, 1,2 éq.), triéthylamine (614 [iL, 4.4 mmol, 2,5 éq.), cyanure de sodium (217 mg, 4,4 mmol, 2,5 éq.) et TBAI (66 mg, 0,2 mmol, 0,1 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 60 °C pendant 2 heures, puis traité par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est successivement lavée avec de l'eau, une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2C12/Et0H, 97/3) pour donner le composé n°56 sous la forme d'une meringue marron (260 mg, Rdt : 56 %). = 2.4 Hz ; H6') ; 6.95 (1H ; d; J4w = 2.4 Hz ; H4') ; 7.06 (1H ; s; H2') ; 7.23 (1H ; d; = 8.7 Hz ; H7') ; 7.33 (1H ; dd ; 15"4" = 7.7 Hz ; 1-5"_6" = 4.7 Hz ; H5") ; 7.82 (1H ; d ; = 7.7 Hz ; H4") ; 8.42 (1H ; dd ; 16"_5" = 4.7 Hz ; 16"4" = 1.7 Hz ; H6") ; 8.65 (1H ; d ; J2"-4" = 1.9 Hz ; H2") ; 10.79 (1H ; s ; H indolique) RMN 11I (d 6 -DMSO , 300 MHz) : b (ppm) : 3.70 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.02 (1H ; s ; H2) ; 6 .79 (1H ; dd ; = 8.9 Hz ; J6'_4' = 2.4 Hz ; H6') ; 6.94 (1H ; d ; J4'-6' = 2.4 Hz ; H4') ; 7.31 (1H ; d ; = 8.9 Hz ; H7') ; 7.35 (1H ; s ; H2') ; 7.43 (1H ; dd ; J5"-4" = 7.9 Hz ; J5"_6" = 4.9 Hz ; H5") ; 7.87 (1H ; d; J4"-5" = 7.9 Hz ; H4") ; 8.54 (1H ; dd ; J6"- 5' = 4.9 Hz ; J6"-4" = 1.6 Hz ; H6") ; 8.70 (1H ; d ; J2''-4" = 2.4 Hz ; H2") ; 11.15 (1H ; s ; H indolique) SM : ESI : m/z : 264.1 ([M+H]+) ; 286.1 ([M+Na]+) ; 318.1 ([M+Na+Me0H]+) SMHR (ESI) : calculée pour Ci6H14N30+ : m/z = 264.1137 ; mesurée : 264.1133 Exemple 30 : N47-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-isoquinolin-6-y1]-acetamide (composé n° 57) 6' À une solution de (Z)-2-(5-methoxy-1H-indo1-3-y1)-3-(4-methylpyridin-3- yl)acrylonitrile (636 mg, 2,2 mmol, 1,0 éq.) dans le THF anhydre (50 mL) maintenue à 0 °C est ajoutée, sous atmosphère d'argon, une solution de KHMDS dans le toluène (31 mL, 0,5M, 15,4 mmol, 7,0 éq.). La réaction est agitée à température ambiante pendant 20 heures, puis traitée par addition d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2C12/EtOH, 96/4 à 94/6) pour donner le composé n°57 sous la forme d'une poudre beige (365 mg, Rdt : 50 %). R1VIN111 (d6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 1.98 (3H ; s ; CH3 amide) ; 3.71 (3H ; s ; 5'- méthoxy) ; 6.84 (1H ; dd ; = 8.8 Hz ; J6'_4' = 2.4 Hz ; H6') ; 6.92 (1H ; d ; J4'-6' = 2.4 Hz ; H4') ; 7.40 (1H ; d ; J7-6' = 8.8 Hz ; H7') ; 7.64 (1H ; m ; H2') ; 7.76 (1H ; J4-3 = 5.8 Hz ; H4) ; 8.14 (1H ; s; H8) ; 8.41 (1H ; d; J3_4= 5.8 Hz ; H3) ; 8.42 (1H ; s; H5) ; 9.19 (1H ; s ; H1) ; 9.24 (1H ; s ; NH amide) ; 11.40 (1H ; s ; H indolique) SM : ESI : m/z : 332.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C2oHi8N302+ : m/z = 332.1399 ; mesurée : 332.1403 ESI : m/z : 330.1 ([M+El]-) SMHR (ESI) : calculée pour C2oHi6N302- : m/z = 330.1243 ; mesurée : 330.1271 Point de fusion : 267 °C Exemple 31 : 6-méthoxy-1-oxo-3-(pyridin-3-y1)-2,9-dihydro-1H-pyrido[3,4-Mindole-4- carbonitrile (composé n°64) 31.1. Préparation du composé intermédiaire (E)-3-amino-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-3- (pyridin-3-y1)-acrylonitrile 10 CN À une solution de (5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-acétonitrile (2 g, 10.8 mmol, 1.0 éq.) et de nicotinonitrile (1.2 g, 12.9 mmol, 1.2 éq.) dans le THF (20 mL) maintenue à 0 °C est 15 ajoutée, sous atmosphère d'argon, une solution de tertiobutanolate de potassium dans le THF (21.6 mL, 1M, 21.6 mmol, 2.0 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 10 heures, puis traité avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est successivement lavée avec de l'eau et une solution 20 aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : heptane/THF, 35/65 à 0/100) pour donner, après trituration dans l'éther diéthylique, le dichlorométhane et l'éthanol, le composé intermédiaire sous la forme d'une poudre jaune (2.20 g, Rdt : 70 %). 25 RMN 11I (d 6-DMSO, 500 MHz) : b (ppm) : 3.77 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.53 (2H ; s ; H énamine) ; 6.82 (1H ; dd ; = 8.9 Hz ; J6'_4' = 2.1 Hz ; H6') ; 7.06 (1H ; d ; J4'-6' = 2.1 Hz ; H4') ; 7.34 (1H ; d ; J7_6' = 8.9 Hz ; H7') ; 7.47 (1H ; s ; H2') ; 7.55 (1H ; dd ; J5"-4" = 7.6 Hz ; J5"_6" = 4.9 Hz ; H5") ; 8.08 (1H ; d ; J4"-5" = 7.6 Hz ; H4") ; 8.70 (1H ; dd ; J6-_5» = 4.9 Hz ; J6-4- = 1.5 Hz ; H6") ; 8.90 (1H ; d ; J2-4- = 2.3 Hz ; H2") ; 11.22 (1H ; s ; H indolique) SM : ESI : m/z : 291.1 ([M+H]+) ; 313.1 ([M+Na]+) ; 345.1 ([M+Na+Me0H]+) SMHR (ESI) : calculée pour Ci7H14N40Na+ : m/z = 313.1065 ; mesurée : 313.1055 31.2. Préparation du composé intermédiaire (E)-3-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-1-cyano2-(pyridin-3-y1)-viny1) -5-méthoxy-1H-indole-l-carboxylate de tert-butyle N N Boc H À une solution du composé intermédiaire préparé à l'étape 31.1. (1.4 g, 4.8 mmol, 1.0 éq.) et de (Boc)20 (4.1 mL , 19.3 mmol, 4.0 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (200 mL) maintenue à 0 °C est ajouté, sous atmosphère d'argon, la DMAP (59 mg, 0.48 mmol, 0.1 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 30 minutes, puis traité par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, puis filtrée sur gel de silice et évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane (150 mL) et de TFA (7.1 mL, 96.0 mmol, 20.0 éq.), et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 heures puis traité par addition d'une solution aqueuse de soude 1M. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 50/50) pour donner le composé intermédiaire sous la forme d'une meringue jaune (1.7 g, Rdt : 72 %). RMN 11I (d 6 -DMSO , 300 MHz) : b (ppm) : 1.47 (9H ; s ; Boc) ; 1.65 (9H, s, Boc) ; 3.77 (3H ; s ; 5-méthoxy) ; 6.95 (1H ; d ; J4_6 = 2.4 Hz ; H4) ; 7.05 (1H ; dd ; J6_7 = 8.9 Hz ; J6-4 = 2.4 Hz ; H6) ; 7.55 (1H ; dd ; J5-4- = 7.9 Hz ; J5-_6» = 4.9 Hz ; H5") ; 7.81 (1H ; s ; H2) ; 8.03 (2H ; m ; H7 et H4") ; 8.70 (1H ; dd ; J6-_5» = 4.9 Hz ; J6-4- = 1.5 Hz ; H6") ; 8.82 (1H ; d ; J2-4- = 1.8 Hz ; H2") ; 9.56 (1H ; s ; NH carbamate) SM : ESI : m/z : 491.2 ([M+H]+) ; 513.2 ([M+Na]+) NHBoc H3C0 NH2 SMHR (ESI) : calculée pour C27H3iN405+ : m/z = 491.2294 ; mesurée : 491.2274 31.3. Préparation du composé n°64 Une suspension du composé intermédiaire préparé à l'étape 31.2. (300 mg, 0,61 mmol) dans la décaline (12 mL) est chauffé à 160 °C pendant 7 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, et le précipité est filtré puis rincé avec de l'heptane, de l'éthanol et de l'éther diéthylique pour donner le composé n°64 sous la forme d'un solide marron (110 mg, Rdt : 57 %). R1VIN111 (d6-DMSO, 300 MHz) : b (ppm) : 3.83 (3H ; s ; 6-méthoxy) ; 7.21 (1H ; dd ; J7_ 8= 8.9 Hz; J7_5 = 2.4 Hz ; H7) ; 7.55 (1H ; d; J8-7 = 8.9 Hz; H8) ; 7.64 (1H ; dd ; = 7.9 Hz ; J5'_6' = 4.7 Hz ; H5') ; 7.67 (1H ; d ; J5-7 = 2.4 Hz ; H5) ; 8.17 (1H ; d ; L4'-5' = 7.9 Hz ; H4') ; 8.76 (1H ; d ; J6'_5' = 4.9 Hz ; H6') ; 8.92 (1H ; s ; H2') ; 12.44 (1H ; s ; H indolique) ; 12.54 (1H ; s ; NH amide) SM : ESI : m/z : 317.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour CisHi3N402+ : m/z = 317.1039 ; mesurée : 317.1045 Exemple 32 : 6-méthoxy-2-(pyridin-4-y1)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (composé n°62) 4 H3CO À un mélange de 6-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (100 mg, 0,67 mmol, 1,0 éq.), Cs0Ac (363 mg, 1,89 mmol, 2,8 éq.), chlorhydrate de 4-bromopyridine (235 mg, 1,21 mmol, 1,8 éq.), diisopropylamine anhydre et dégazée (266 1.1,L, 1,89 mmol, 2,8 éq.) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, Pd(OAc)2 (6.1 mg, 0,027 mmol, 0,04 éq.) et NMP anhydre (100[tL). Le milieu réactionnel est agité à 120 °C pendant 60 heures, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur gel de silice après refroidissement jusqu'à température ambiante. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 50/50 à 0/100) pour donner le composé n°62 (25 mg, Rdt : 17 %), sous la forme d'un solide marron. RMN 1H (d6-DMSO ; 300 MHz) : b (ppm) : 3.92 (3H ; s ; 6-méthoxy) ; 6.59 (1H ; d ; J5_ 4 = 8.5 Hz ; H5) ; 7.15 (1H ; s ; H3) ; 7.83 (2H ; d ; J3'-2' = J5'-6' = 4.5 Hz ; H3' et H5') ; 7.92 (1H ; d ; J4_5 = 8.5 Hz ; H4) ; 8.56 (2H ; d ; J2'-3' = J6'-5' = 4.5 Hz ; H2' et H6') ; 12.28 (1H ; s ; H pyrrolique) SM : ESI : m/z : 226.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour Ci3Hi2N30+ : m/z = 226.0980, mesurée : 226.0981 Exemple 33 : 6-méthoxy-3-(pyridin-4-y1)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (composé n°63) Il est procédé à l'identique de l'exemple 32. Le composé n° 63 est obtenu dans un deuxième temps à l'issue de la colonne de chromatographie (25 mg, Rdt : 17 %) sous la forme d'un solide marron. RMN 1H (d6-DMS0 ; 300 MHz) : b (ppm) : 3.90 (3H ; s ; 6-méthoxy) ; 6.67 (1H ; d ; J5_ 4 = 8.5 Hz ; H5) ; 7.71 (2H ; d ; J3'-2' = J5'-6' = 4.5 Hz ; H3' et H5') ; 7.94 (1H ; m ; H2) ; 8.33 (1H ; d ; J4-5 = 8.5 Hz ; H4) ; 8.52 (2H ; d ; J2'-3' = J6'-5' = 4.5 Hz ; H2' et H6') ; 12.04 (1H ; s ; H pyrrolique) SM : ESI : m/z : 226.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour Ci3Hi2N30+ : m/z = 226.0980, mesurée : 226.0981 Le tableau I ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés de formule (I) selon l'invention. Dans ce tableau : - PF = Point de Fusion, en degré Celsius (°C) - mu' = spectrométrie de masse (m/z), - « Bn » représente un groupe benzyle R 10 (I) Tableau I N° Structure Caractérisation 1 \\ / N _ H HN 2 N / N \\ H OCH3 HN _ de 3 N\ N\ / N \ H OH _ HN * 4 HN / N, N \\ - H de ocH3 HN H3CO Ns / N \\ - H * ocH3 6 / N\ N \ HN - H * ocH3 7 HN F ESI : ([M+1-1]+) rniz : 294.1 N / N \\ - H de oCH3 8 , N\ / N \ HN - H 0 %Fe 0)----- 9 N, / N \\ - H HN 0 iOCH3 0 10 N / N \\ - H HN * 0 11 N / N Pf=182 °C \\ - H HN H3CO 12 N / N \\ - H HN - Cl 13 N / N \\ - H HN - F 14 N, / N \\ - H HN OCH3 15 o- \\ / N - H HN OCH3 16 NHCH3 ESI : m/z : 305.1 ([M+H]+) N "N , \\ - H HN 4 OCH3 17 N / N \\ - H HN dr 0 --ffl- Yi N),L H 18 N / N ESI : m/z : 322.1 ([M+H]+) \\ 4. - H HN te 19 N / N ESI : m/z : \ \\ 328.1 ([M+H]+) - H HN 4 20 N / N \\ H ocH3 HN - 21 N, / \ \\ -N H ocH3 HN - * 22 HN N / \ Pf=195 °C \\, _ H OBn - 23 N, - NH2 \ H ocH3 HN - * 24 N\\ o . NH2 H ocH3 HN - * 25 N, . Pf=103 °C \\ OCH3 H HN - 26 ... N CN \\ _ H HN OH 27 N / N Pf=136 °C , \\ H N * ocH3 28 N , / N \\ H S 29 N, / 'N \\ H 0 30 N / % \\ --/ H HN/ N 31 / ESI : miz V: 277.1 ([M+H]+) \ N H HN N OCH3 32 N, / N \\ _ HN 4 33 H /N \\ - H HN 4 OCH3 34 - ESI : miz : \ / 352.1 ([M+H]+) \\ N - H HN de OCH3 35 II HN fill N N 36 H3CO HN N ESI : miz : H3CO II 304.1 ([M+H]+) ei 37 H300 iNi I ESI : miz : HN 01/1 N 274.1 ([M+H]+) NN 38 H3CO . 0 NH2 ESI : miz : HN 010 I 292.1 ([M+H]+) N N 39 H3co . HN 00 NH2 ESI : miz : X I 278.1 ([M+H]+) N 40 H300 iNi ESI : miz : HN 0110 304.1 ([M+H]+) H300 N 41 H3CO . 0 NH2 ESI : miz : HN 010 N 322.1 ([M+H]+) H3CO 42 H,C0 0 ESI : m/z : NH 320.1 ([M+H]+) HN 0111/ N., N 43 H3C0 N ESI : m/z : 306.2 HN 1110 ([1\4±1-1]±) N. N 44 H3C0 (j ESI : m/z : . 274.1 ([M+H]+) HN X N 45 cl HN Ni ESI : m/z : i 278.1 ([M+H]+) 011) X N 46 F HN N ESI : m/z : et 262.1 ([M+H]+) X N 47 ESI : miz : 274.1 ([M+H]+) 0 C H 3 II * H N 40 I N N 48 H 3 C 0 o NH2 ESI : in/z : H N fill N 292.1 ([M+H]+) X 49 H 3 0 0 iNi N ESI : in/z : N ------ 010 275.1 ([M+H]+) H N N 50 H 3 C 0 N ESI : miz : 274.1 ([M+H]+) 11 H N I X N 51 II H N El N X 2 II HN N 53 /i - HN N 54 II HN 0101111 Ille 55 N ESI : rniz : Il 245.1 ([M+H]+) / N ""- - - - - - - 010 HN N N 56 VA ESI : rniz : 264.1 ([M+H]+) ; 286.1 ([M+Na]+) ; 318.1 ([M+Na+Me0E1]+) / - HN gleocH3 57 Pf : 267 °C o N HN . HN OCH3 8 N / s \\ - H HN OCH3 59 I N, \\ \ \ iN - H HN * OCH3 60 N / NH ESI : m/z : 286.1 \\ - 264.1 ([M+H]+) ; ([M+Na]+) _ HN H Ob OCH3 61 H N ESI : m/z : 287.1 N\ I 265.1 ([M+Hr) ; ([M+Na]+) \ - H HN gle OCH3 62 H,C0 / .-----" N ESI : m/z : 226.1 ([M+H]+) N------. HN 63 H3C0 / N ESI : m/z : 226.1 ([M+H]+) N------- HN 64 N\ / \N ESI : m/z : 317.1 ([M+H]+) H3CO NH 0 4111 N H Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'activité des protéines kinases. Exemple 34: données pharmacologiques Les composés ont été évalués sur les kinases CK1, CDK5, GSK3, PIM1, DYRK lA et CLK1. 1VIATERIEL ET METHODES Tests d'inhibition des kinases Le protocole du test biologique permettant l'évaluation de l'inhibition des composés sur les différentes kinases est directement issu de la section expérimentale de la publication "Meriolins (3-(Pyrimidin-4-y1)-7-azaindoles): Synthesis, Kinase Inibitory Activity, Cellular Effects, and Structure of a CDK2/Cyclin A/Meriolin Complex". Echalier, A.; Bettayeb, K.; Ferandin, Y.; Lozach, O.; Clement, M.; Valette, A.; Liger, F. o.; Marquet, B.; Morris, J. C.; Endicott, J. A.; Joseph, B. /E.; Meijer, L. J. Med. Chem. 2008, 51, 737-751. Préparation des tampons Tampon d'homogénéisation : 60 mM de (3-glycérophosphate, 15 mM de p- nitrophényle phosphate, 25 mM de Mops (acide 3-(N-morpholino)propanesulfonique) (pH 7,2), 15 mM d'EGTA (acide éthylène glycol tétraacétique), 15 mM de MgC12, 1 mM de DTT (Dithiothréitol), 1 mM de vanadate de sodium, 1 mM de NaF, 1 mM de phénylphosphate, 10 i.tg/mL de leupéptine, 10 1.1.g/mL d'aprotinine, 10 1.1.g/mL d'inhibiteurs issu des germes de soja de la trypsine, and 1001.1M de benzamidine. Tampon A : 10 mM de MgC12, 1 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 25 mM de Tris-HC1, pH 7.5, and 50 tg de héparine/mL. Tampon C : il est constitué du Tampon d'homogénéisation indiqué précédemment à ceci prêt qu'il comprend 5 mM d'EGTA et non pas 15mM, et qu'il ne comprend ni NaF ni inhibiteur de la trypsine. Préparation des kinases et mesures des activités Les activités kinases ont été dosées dans le Tampon A ou C, à 30 °C, et une concentration finale d'ATP de 15 Le bruit de fond a été déterminé et soustrait en conséquence des valeurs mesurées et les activités kinases sont calculées en picomoles de phosphate incorporé pour une incubation de 30 minutes. Les activités sont habituellement exprimées par rapport au pourcentage maximal d'activité, c'est-à-dire en l'absence d'inhibiteur. Des contrôles sont effectués avec des dilutions appropriées de dim éthyl sulfoxi d e. - CDK5/p25 a été reconstituée par mélange de quantités égales de CDK5 recombinant de mammifère et de p25 exprimé par E. coli sous forme de protéine-fusion associée à de la GST (glutathione-S-transférase) et purifiée par chromatographie d'affinité sur agarose-gluthatione. Pour rappel, p25 est une forme tronquée de p35, l'activateur de CDK5 de 35 kDa. Son activité a été dosée dans le Tampon C avec 1 mg/mL d'Histone Hl, en présence de 151.1M [y-3311ATP (3000 Ci/mmol, 10 mCi/mL) pour un volume final de 30 Après 30 minutes d'incubation à 30°C, des aliquotes de 25 !IL de surnageants ont été déposés sur des papiers filtres de nitrocellulose Whatman P81, et, 20 secondes plus tard, les filtres ont été lavés 5 fois (pendant au moins 5 minutes à chaque fois) dans une solution de 10 mL d'acide phosphorique/L d'eau. Les filtres mouillés sont ensuite comptés en présence d'ACS (Amersham). - GSK-3a/(3 a été purifié à partir de cerveau porcin par chromatographie d'affinité sur de l'axine-1 immobilisée sur des billes (Primot, A., Baratte, B., Gompel, M., Borgne, A., Liabeuf, S., Romette, J.L., Costantini, F. and Meijer, L., 2000. Purification of GSK-3 by affinity chromatography on immobilised axin. Protein Expr. & Purif. 20 (3), 394-404). Il a été dosé dans un Tampon A, après une dilution au 1/100 dans 1 mg de BSA/mL de DTT 10mM, avec 5 !IL de peptide substrat GS-1 à 4 en présence de 15 i.t.M [y-3311ATP (3000 Ci/mmol, 10 mCi/mL) pour un volume final de 30 Après 30 minutes d'incubation à 30°C, des aliquotes de 25 !IL de surnageants ont été traités comme indiqué précédemment. - CK18/s a été purifié à partir de cerveau porcin par chromatographie d'affinité sur un fragment d'axine-2 immobilisée sur des billes (Reinhardt J., Ferandin. Y. and Meijer, L., 2007. Purification CK1 by affinity chromatography on immobilised axin. Protein Expr. & Purif. 54, 101-109). Le dosage a été effectué conformément à ce qui est indiqué précédemment pour CDK5 mais en utilisant un peptide substrat spécifique de CK1. - DYRK lA (recombinant, exprimé par E. coli sous forme de protéine fusion avec de la GST) a été purifié par chromatographie d'affinité avec de la glutathione-agarose et dosé comme décrit ci-dessus pour CDK5. - CLK1 (Humain, recombinant, exprimé par E. coli sous forme de protéine fusion avec de la GST) a été dosé dans le Tampon A (+ 0.15 mg BSA/ml) avec un peptide RS (GRSRSRSRSRSR) (1 [tg/test) selon le protocole décrit ci-dessus, mutatis mutandis, pour CDK5. - PIM1 (humain recombinant) a été dosé dans le Tampon C, avec 1 mg Histone H1/mL selon le protocole décrit ci-dessus pour CDK5. Test de cytotoxicité sur les cellules KB Des cellules KB (carcinoma épidermoïde humain) ont été cultivées dans un milieu minimum essential de Eagle modifié de type Dulbecco supplémenté avec 25 mM de glucose, 10 % (v/v) de SVF, 100 UI de pénicilline, 100 pg/mL de streptomycine et 1,5 pg/mL de fungizone, puis conservées sous 5 % CO2 à 37 °C. Une plaque 96 puits a été ensemencée avec 500 cellules KB par puit dans 200 !IL de milieu. 24 heures plus tard, certains des composés considérés dans les exemples ont été dissous dans du DMSO, puis ajoutés dans les puits pour 72 heures à une concentration finale de 10-5M dans un volume fixe de DMSO (concentration finale 1 %). Les contrôles ont reçu une quantité équivalente de DMSO. 40 !IL de réactif MTS (Promega, Madison, WI) ont été ajoutés par puit. 2 heures plus tard, le pourcentage d'inhibition a été calculé par mesure de la différence de densité optique à 490 nm entre les contrôles et les échantillons. RESULTATS Cytotoxicité sur KB Composés testés CK1 CDK5 GSK3 PIM1 DYRK CLK1 . . % 1050 1050 1050 IC50 lA IC50 % minb . . (IIM) (IIM) (IIM) (111M) IC50 (111M) (10-5M) minb (jun (10_6M) 1 NT inactif inactif 1,4 5,5 NT 27 NT >101,tM >101,tM 2 NT inactif inactif 1,1 6,3 NT 57 NT 21 NT inactif inactif 7 inactif NT 76 NT 22 NT inactif inactif 6,5 inactif NT 24 NT 35 NT 0,8 1 0,35 0,05 NT 82 46 53 NT inactif inactif inactif inactif NT 42 NT 28 NT inactif inactif 4,8 inactif NT inactif NT 29 NT inactif inactif 1,6 inactif NT 20 NT 23 NT inactif inactif 7 inactif NT 75 NT 3 NT inactif inactif 1,7 inactif NT 22 NT 24 NT inactif 5 4 inactif NT 35 NT 4 inactif inactif inactif NT 5,5 5 78 18 inactif inactif inactif NT i nactif 10 2,3 63 NT 50 inactif 0,8 1,7 NT 0,37 0,051 76 inactif 32 inactif inactif inactif NT inactif 7,6 27 NT 52 inactif 6 2,4 NT 0,37 0,17 100 3 55 inactif inactif inactif NT 2,3 1,4 62 NT 51 inactif inactif inactif NT nactif 10 inactif inactif 23 NT 54 inactif inactif inactif NT inactif inactif 54 NT 36 inactif 0,93 4 NT 0,6 0,056 42 NT 6 inactif inactif inactif NT 1,6 1,3 87 78 37 inactif 0,44 0,68 NT 0,025 0,023 93 64 38 inactif 4,5 9 NT 2 1,6 30 NT 39 inactif 5,6 inactif NT 0,87 0,83 100 85 40 inactif 6,4 0,14 NT 0,018 0,023 78 38 41 inactif 1,6 inactif NT 3,3 1,6 77 15 42 inactif 6 inactif NT 0,97 2,4 81 16 43 inactif 5,4 inactif NT 0,67 1,4 100 37 25 inactif inactif inactif NT 3,5 6,1 89 inactif 7 inactif inactif inactif NT Inactif> 3,2 80 11 0 8 inactif inactif Inactif> 0 NT inactif 2,4 32 NT 9 inactif inactif 27 NT Inactif> i 32 NT 0 inactif inactif inactif inactif NT 9 3,7 29 NT 11 inactif inactif inactif NT 1,2 1,5 85 inactif 12 inactif inactif inactif NT 3,3 2 32 NT 13 inactif inactif inactif NT 1,8 1,7 26 NT 14 inactif inactif inactif NT 6 3 27 NT 44 inactif 0,46 2 NT 0,027 0,041 85 9 45 inactif inactif inactif NT 4 inactif 13 NT 46 inactif inactif inactif NT 0,31 0,23 29 NT 47 inactif inactif inactif NT 0,85 0,62 58 13 27 inactif inactif inactif NT 5,5 5 33 NT 48 inactif 9 8,8 NT 0,6 0,57 inactif NT 15 inactif inactif inactif NT inactif 8,7 6 NT 16 inactif inactif inactif NT inactif 8,2 41 NT 20 inactif inactif inactif NT inactif 6,2 69 NT 30 inactif 0,72 0,13 NT 0,021 0,016 100 29 33 inactif inactif inactif NT 9 4,2 19 NT 56 inactif 0,78 1,8 NT 0,44 0,16 71 NT 34 inactif inactif inactif NT 5,7 1,1 94 inactif 49 inactif inactif inactif NT 0,2 0,19 29 NT 31 inactif inactif inactif NT 0,18 0,23 18 NT 26 inactif inactif inactif NT 7,3 1,6 14 NT 17 inactif inactif i nactif NT 4 0,6 10 NT > 10 nactif 18 inactif inactif inactif NT i nactif 10 1,2 93 inactif 19 inactif inactif inactif NT i nactif 10 2,3 99 12 56 inactif 5,4 1,3 NT inactif inactif 45 NT 57 inactif 8 inactif NT 0,85 0,034 inactif inactif 58 inactif inactif inactif NT inactif 9,1 98 16 59 inactif inactif inactif NT inactif 4,3 92 47 60 inactif inactif inactif NT 5,5 6,4 31 NT 61 inactif inactif inactif NT 5,5 3,5 36 NT 62 inactif? Inactif inactif NT inactif 2,9 inactif NT 63 inactif 7 inactif NT 5,8 0,43 inactif NT 64 inactif inactif inactif NT 4,3 0,14 2 NT "NT" non testé Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments présentant une activité inhibitrice des protéines kinases et en particulier des kinases CLK1, DYRK lA et PIM 1. Parmi les composés conformes à l'invention, on peut en particulier citer les composés suivants (17), (30), (31), (35), (36), (37), (39), (40), (42), (44), (46), (47), (48), (49), (50), (57), (63) et (64). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et le traitement de différentes pathologies telles que les cancers, maladies neurodégénératives chroniques telles que maladies d'Alzheimer, le syndrome de Down, la dégénerescence cortico-basale, les maladies de Steele-Richardson-Olszwski, de Pick, de Parkinson et d'Hundington. Ils trouvent également leur emploi dans le traitement de la dépression et de la skizophrénie et aussi dans le traitement de maladies virales notamment choisies parmi le HIV, la grippe, l'herpès ou Herpes Simplex Virus (HSV) ou le virus Influenza. La présente invention, selon un de ses aspects, concerne un composé de formule (I), (Ia), (lb), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa) ou (III), ou (1) à (64) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, pour le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie et des infections virales. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un composé de formule (III), (Ha), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie) ou (35) à (57) et (62) à (64) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour le traitement du cancer. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé choisi parmi les composés de formule (III) à l'exception des composés non nouveaux listés précédemment, les composés de formule (Ha), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie), les composés nouveaux choisis parmi les composés (7), (11), (16), (18), (19), (22), (27), (31), (34), (36) à (50), (55), (56), (57) et (60) à (64) ou leur mélange ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du 30 métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. La présente invention, selon encore un autre de ses aspects, concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement des pathologies indiquées ci-dessus qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé conforme à l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également trouver une utilisation dans le domaine vétérinaire et aussi être administrées à des animaux tels que chiens et chats pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) R10 (I) dans laquelle Y1 est choisi parmi un groupe NR5, un atome de soufre ou un atome d'oxygène, Y2 est choisi parmi un groupe CH ou un atome d'azote, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2),,Ar, un groupe -000(C -C4)alkyle, un groupe -000(CH2),,(Ci -C4)alcoxy, un groupe -NHC 00(C -C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6, un groupe nitro ou un groupe -CONR5R6, Ar représente un groupe aryle, n représente un entier compris entre 1 et 4, R9 représente - un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)'Ar, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -000(CH2)'(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6, un groupe nitro et un groupe -NHCOR5R6, - un groupe H , un groupe , où Pyr représente un groupe pyridyle, un groupe -CH(CN)R11, un groupe C(CN)=NR11 ou un groupe -C(CN)=CHR 1 1, R11 représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci -C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène , un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un groupe. CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(C1_C4)alkyle, un groupe - SO2NR5R6 et un groupe nitro, R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C -C4)alkyle, ou bien R9 et R10 forment ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte, un cycle à 6 chaînons saturé, insaturé ou partiellement saturé, pouvant comporter à titre d'atome formant ce cycle un groupe -NH- et/ou un groupe -CO-, ledit cycle pouvant être substitué par un ou deux groupe(s) choisi(s) parmi un groupe -CN et un groupe hétéroaryle, ledit cycle à 6 chaînons pouvant notamment être représenté comme suit : CN (R9) HetAr NH (R10) O , où HetAr représente un groupe hétéroaryle, 83 R11 R11ou bien R9 et R10 forment ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte un groupe dans lequel X 1 , X2, X3 et X4 représentent un groupe CH, un atome de carbone, ou un atome d'azote, étant entendu qu'au plus un seul de Xl, X2, X3 et X4 est un atome d'azote, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (C1-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe thio-(Ci-C4)alkyle, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6 ou un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(C1_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6 et un groupe nitro, et R4 représente un groupe -CN, un groupe -CONH2, un groupe -CH2NR5R6 ou un groupe -CH2NHCOCH3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un groupe aryle, notamment un groupe phényle et le groupe hétéroaryle est choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, plus particulièrement choisi parmi un groupe thiényle, pyrazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, quinolyle, isoquinolyle et pyridyle. 3. Composé de formule (Ia)dans laquelle représente une liaison simple ou bien aucune liaison, la double liaison -- portant le groupe R4 étant de configuration E lorsque représente une absence de liaison, YI est choisi parmi un groupe NH, un atome de soufre ou un atome d'oxygène, Y2 est choisi parmi un groupe CH ou un atome d'azote, Xl, X2, X3 et X4 représentent un groupe CH, un atome de carbone ou un atome d'azote, étant entendu qu'au plus un seul de X1, X2, X3 et X4 est un atome d'azote, RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un atome d'halogène, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(CI_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6 et un groupe nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)'Ar, un groupe -000(Ci-C4)alkyle, un groupe -000(CH2)'(C -C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(CI-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(CI-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(C1_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6 et un groupe nitro, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, pouvant être choisi parmi ungroupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle et tetrazolyle, tel qu'un groupe thiényle, R4 représente un groupe -CN, un groupe -CONH2, un groupe -CH2NR5R6, >un groupe -CH2NHCOCH3, un groupe ou un groupe C C-H R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci -C4)alkyle, Z représente un groupe CH ou un atome d'azote, Ar représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle, et n représente un entier compris entre 1 et 4, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. 4. Composé selon la revendication précédente, de formule (Ia), dans laquelle Z est un groupe CH. 5. Composé de formule (Ia) selon l'une des revendications 3 ou 4, dans laquelle X2 est un atome d'azote et Xl, X3 et X4 sont des groupes CH. 6. Composé de formule (Ia) selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, dans laquelle R4 est un groupe -CN. 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Y1, Y2 et R2 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 ou 2, R9 représente - un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe quinolyle, isoquinolyle, pyridyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant éventuellement être substitué par un groupe(Ci-C4)alkyle, un groupe -NHCO(Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2),1Ar, un groupe -OC 0(C -C4)alkyle, un groupe -000(CH2)n(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(C1_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6, un groupe nitro ou un groupe -CONR5R6, ou H Pyr - un groupe H , un groupe , où Pyr représente un groupe pyridyle, un groupe -CH(CN)R11, un groupe C(CN)=NR11 ou un groupe -C(CN)=CHR1 1, Ar représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle, R11 représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, un groupe imidazolyle, un groupe pyrrolyle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6 ou un groupe CN, R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle et un groupe thiényle, et R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci -C4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. 8. Composé de formule (II)dans laquelle RI, R2, R3, R4, Z, X1, X2, X3, Y1 et Y2 sont tels que définis dans la revendication 3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. 9. Composé de formule (II) selon la revendication précédente, dans laquelle X1, X2, X3, R3, Z, Yl et Y2 sont tels que définis dans la revendication 3, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un groupe CN ou un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)'phényle, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -000(CH2),,(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle ou un atome d'halogène, ( > ou R4 représente un groupe -CN, un groupe un groupe c C-H et R5 et R6 indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci -C4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. 10. Composés de formule (I) selon la revendication 1, défini par la formule R2 /1 X4 R1 (III) dans laquelle R1, R2, R4, X1, X2, X3, X4, Y1 et Y2 sont tels que définis dans la revendication 3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. 11. Composé de formule (III) selon la revendication précédente, dans laquelle X1 , X2, X3, X4, Y1 et Y2 sont tels que définis dans la revendication 3, R1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C4)alcoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci -C4)alcoxy ou un atome d'halogène, R4 représente un groupe -CN, un groupe -CONH2, un groupe -CH2NR5R6, un groupe -CH2NHCOCH3, et R5 et R6 indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci -C4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les maladies neurodégénératives sont la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la dégénerescence cortico-basale, les maladies de Steele-RichardsonOlszwski, de Pick, de Parkinson et d'Huntington et les infections virales sont choisies parmi la grippe, le HIV, l'herpès ou Herpes Simplex Virus et le virus Influenza. 13. composés de formule (IIa) dans laquelle R1, Z, R4, Xl, X2, X3, R2, Y2 et Y1 sont tels que définis en revendication 3, R3 représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, tel qu'un groupe pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3- oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle et tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe - SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6 et un groupe nitro, R5 et R6 étant tels que définis en revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 14. Composé de formule (I1D) Il dans laquelle Y1, Y2, R2 et R11 sont tels que définis en revendication 1 ou 2, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 15. Composé de formule (Ic) Y1 Y2 N I (Ic) dans laquelle Y1 et Y2 sont tels que définis en revendication 1, et R9 représente un groupe quinolyle ou isoquinolyle pouvant éventuellement être substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2),,Ar, un groupe -000(Ci-C4)alkyle, un groupe -000(CH2)'(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(CI-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(C1_C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R6, un groupe nitro et un groupe -NHCOR5R6, les groupes R5, R6, Ar et n étant tels que définis en revendication 1,ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 16. Composé de formule (Id) R10 (Id) dans laquelle Y1, Y2 et R2 sont tels que définis en revendication 1, l'un des groupes R9 et R10 est un atome d'hydrogène et l'autre groupe des groupes R9 et R10 est un groupe hétéroaryle comprenant de 6 à 8 ou de 10 à 14 chaînons, tel qu'un groupe pyridyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant éventuellement être substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (CI-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)'Ar, un groupe -000(C1-C4)alkyle, un groupe -000(CH2),,(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(CI-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(C1_C4)allcyle, un groupe -SO2NR5R6, un groupe nitro et un groupe -NHCOR5R6, les groupes R5, R6, Ar et n étant tels que définis en revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 17. Composé de formule (le)R2 HetAr (Ie) dans laquelle Yl, Y2, R2 et HetAr sont tels que définis en revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 18. Composé de formule (III) tel que défini dans l'une des revendications 10 ou 11, de formule (IIa) selon la revendication 13, de formule (Ib) selon la revendication 14, de formule (Ic) selon la revendication 15, de formule (Id) selon la revendication 16 et de formule (Ie) selon la revendication 17, pour le traitement du cancer, notamment des cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), des glioblastomes, des cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, des mélanomes, des tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, des sarcomes, des cancers du cerveau, du larynx, de la tête et du cou, du système lymphatique, des cancers des os et du pancréas, des tumeurs cutanées bénignes, des tumeurs cérébrales et des papillomes, des tumeurs de la prostate et des tumeurs cérébrales, glioblastomes, médulloépithélio mes, médullo blastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépitheliomes, des tumeurs épiphysaires, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, des mélanomes malins et des schwannomes, plus particulièrement des cancers hématopoïétiques et de la prostate. 19. Composé de formule (III) tel que défini dans la revendication 10 ou la revendication 11, à l'exception des composés suivants : - le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X3=X4=CH, et X2=N,- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X3=CH, et X4=N, - le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X4=CH, et X3=N, - le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X3=X4=CH et, - le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X2=X3=X4=CH, et Xl-N, et - le composé pour lequel Y2=CH, R2=H, R4=CN, X1=X3==X4=CH, X2=N, et R1=CH3 positionné sur X2. 20. Composé choisi parmi (Z)-3-(5-fluoropyridin-3-y1)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-acrylonitrile (composé n°7), - (Z)-2-(7-méthoxy-1H- indo1-3-y1)-3-pyridin-3-yl-acrylo nitrile (composé n°11), (Z)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-346-(méthylamino)-pyridin-3-y1]- acrylonitrile (composé n° 16), - (Z)-2-(2-phény1-1H-indo1-3-y1)-3-(pyridin-3-y1)-acrylonitrile (composé n°18), (Z)-3-(pyridin-3-y1)-2[2-(thiophèn-3 -y1)-1H-indo1-3-y1]-acrylonitrile (compose n°19), - (Z)-2-(5-benzylo xy-1H-indo1-3-y1)-3 -pyridin-2 -yl-acrylo nitrile (composé n°22), - (Z)-2-(1H-indo1-3-y1)-3-(3-méthoxy-phény1)-acrylonitrile (composé n°25), (Z)-2-(5-méthoxy-l-méthy1-1H- indo1-3-y1)-3-pyridin-3-yl-acrylo nitri le (composé n°27), (Z)-3 -(pyridin-3-y1)-2-(6-méthoxy-1H-pyrro lo [2,3-b]pyridin-3-y1)- acrylonitrile (composé n°31), - (E)-5-méthoxy-3-[1-(pyridin-3-y1)-4-(pyridin-4-y1) -but-1-èn-3-yn-2-y11-1Hindole (compose n°34), - 1,8-diméthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°36),- 9-méthoxy-11H-pyrido [4,3-a]carbazo le-6-carbonitri le (composé n°37), - 9-méthoxy-11H-pyrido [4,3-a]carbazo le-6-carboxamide (composé n°38), - 9-méthoxy-11H-pyrido [4,3-a]carbazo le-6-méthanamine (composé n°39), - 1,9-diméthoxy-11H-pyrido [4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°40), - 1,9-diméthoxy-11H-pyrido [4,3-a]carbazo le-6-carboxamide (composé n°41), - N-[(9-méthoxy-11H-pyrido [4,3-a] carbazol-6-yl)méthyl] -acétamide (composé n°42), - 1-(9-méthoxy-11H-pyrido [4,3-a]carbazol-6-y1)-N,N-diméthylméthanamine (composé n°43), - 10-méthoxy-11H-pyrido [4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°44), - 8-chloro-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°45), - 8-fluoro-11H-pyrido [4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (compose n°46), - 7-méthoxy-11H-pyrido [4,3-a]carbazo le-6-carbonitrile (composé n°47), - 10-méthoxy-11H-pyrido [4,3-a]carbazo le-6-carboxamide (composé n°48), - 11H-pyrido [3 ' ,2 ' :4,5]-9-méthoxypyrrolo [2,34] isoquinoline-6-carbonitrile (composé n°49), - 8-méthoxy-11H-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°50), - 11H-pyrido [3 ' ,2' :4,5]pyrro lo [2,34] isoquino line-6-carbonitrile (composé n°55) - 2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-2-(pyridin-3-y1)-acétonitrile (composé n°56), - N-[7 -(5-méthoxy -1H-indo1-3-y1)- isoquinolin-6-y1]-acetamide (composé n°57), (Z)-2-(5-méthoxy-1H- indo1-3-y1)-3-(1H-pyrrol-3-y1)-acrylonitrile (composé n°60), (Z)-3-(1H-imidazol-4-y1)-2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)-acrylonitrile (composé n°61), - 6-méthoxy-2-(pyridin-4-y1)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (composé n°62), - 6-méthoxy-3-(pyridin-4-y1)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (composé n°63), - 6-méthoxy-l-oxo-3-(pyridin-3-y1)-2,9-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]indo le-4- carbonitrile (composé n°64), et - leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 21. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule de formule (III) tel que défini dans la revendication 19, de formule (IIa) selon la revendication 13, de formule (Ib) selon la revendication 14, de formule (Ic) selon la revendication 15, de formule (Id) selon la revendication 16, de formule (Ie) selon la revendication 17, l'un quelconque des composés tels que définis en revendication 20 ou de leur mélange.