Brevet FR3009498A1 — publié le 20150213

Utilisations d'un gène d'échinoderme, mammifère non-humain transgénique pour ce gène et ses applications DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION La présente invention concerne le domaine des diagnostics et traitements de maladies, notamment infectieuses, auto-immunes et cancéreuses, par l'utilisation de gènes d'immunoglobulines. La présente invention concerne plus particulièrement un gène d'échinoderme, dans son utilisation pour le diagnostic, la prévention ou le traitement de telles maladies ou pour la transplantation. L'invention porte également sur un mammifère non-humain transgénique pour ce gène d'immunoglobuline d'échinoderme, ainsi que les applications découlant de l'utilisation d'un tel mammifère dans le domaine de l'invention. ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE DE L'INVENTION Il est connu de nombreuses techniques d'obtention de mammifères non-humain transgéniques pour au moins une région d'au moins une chaine d'immunoglobuline, qui sont utilisés pour produire des anticorps destinés à être utilisés pour le diagnostic, la prévention ou le traitement de maladies, notamment infectieuses auto-immunes ou cancéreuses. Il est également connu de nombreux mammifères ainsi obtenus et leurs applications dans le traitement des maladies sont nombreuses et ont fait l'objet d'une vaste littérature. Des exemples de telles techniques et de leurs applications sont détaillés ci-après. Un problème général dans ce domaine concerne le fait que l'on recherche des gènes qui permettent d'obtenir des individus chimériques produisant des anticorps utilisables chez l'homme, tout en évitant au maximum qu'ils soient immunogènes (c'est-à-dire déclenchent par eux- mêmes une réaction immunitaire du sujet traité à l'encontre des anticorps reçus par le sujet). Pour limiter le risque que les anticorps soient immunigènes, on requiert en général à des anticorps « humanisés », c'est-à-dire des anticorps chimériques associant des gènes d'anticorps humains et des gènes d'anticorps d'autres espèces (en général des mammifères). Un problème lié à cette recherche concerne le fait de trouver des gènes candidats, dans une espèce donnée, qui possèdent un fort potentiel d'utilisation, éventuellement dans diverses espèces hôtes. En effet, il est souhaitable de trouver un gène qui puisse offrir une compatibilité élevée d'une espèce à une autre (e.g., moins immunigène en tant que tel) et qui possède un large spectre d'action, c'est-à-dire qui soit capable de permettre la production de divers anticorps possédant de fortes affinités pour une large gamme d'antigènes. Les immunoglobulines (anticorps, pour la forme sécrétée) jouent le rôle de récepteur spécifique pour l'antigène. Ce sont des hétérodimères protéiques, composées de deux chaînes lourdes H (pour Heavy) identiques et deux chaînes légères L (pour Light) identiques. Chaque chaîne est composée d'une région constante C et d'une région variable V. L'association des domaines variables des chaînes lourdes et légères définit le site de fixation à l'antigène. Différentes chaînes lourdes déterminent des classes et sous-classes d'immunoglobulines ou isotypes. On décrit ainsi cinq types de chaînes lourdes : gamma, alpha, mu, delta et epsilon subdivisées en neuf sous-classes IgG-1 , IgG2, IgG3, IgG4, IgA-1, IgA2, IgM, IgD et IgE. Les chaînes légères, quant à elles, sont soit kappa soit lambda. Le récepteur pour l'antigène est caractérisé par sa diversité, qui résulte de recombinaisons des segments de gènes codant les chaînes lourdes et légères qui le constituent. Le nombre élevé d'antigènes susceptibles d'être rencontrés par l'organisme implique que le génome permette la synthèse d'au moins plusieurs millions de molécules différentes. Cependant, les régions constantes des différentes chaînes lourdes et légères sont invariables alors que les régions variables sont différentes d'une immunoglobuline à l'autre et spécifiques chacune d'un épitope antigénique. Plusieurs segments de gènes participent à la constitution des régions variables. La formation des chaînes lourdes et des chaînes légères des immunoglobulines résulte de l'association de plusieurs segments de gènes qui sont organisés en loci sur des chromosomes différents. Les gènes des immunoglobulines sont ainsi organisés en locus : un locus pour les chaînes lourdes (locus IgH) et un locus pour chacune des chaînes légères (locus lambda et kappa). Deux mécanismes différents assurent la diversité du site de fixation à l'antigène, respectivement la diversité combinatoire et la diversité 10 jonctionnelle. La diversité combinatoire est gouvernée par le hasard du choix des segments constituant les régions variables. Les régions variables des chaînes H sont obtenues par l'association, dans un premier temps, d'un segment de jonction JH avec un segment de diversité DH, puis le 15 réarrangement de cette association D-JH avec un segment variable VH, le tout aboutissant à la formation d'un exon VDJ. Les régions variables des chaînes L sont générées seulement par jonction de segments VL et JL pour former un exon VJ. Les régions d'ADN comprises entre les différents segments sont délétées lors de ces réarrangements sous forme d'un ADN 20 circulaire ou épisome. Les segments géniques codant les régions variables des chaînes H et des chaînes L sont ensuite associés aux exons codant la région constante des chaînes correspondantes. Après épissage, les ARN messagers matures sont prêts à être traduits en protéines. Le passage de la forme membranaire à la forme sécrétée des immunoglobulines s'effectue par 25 épissage alternatif d'un même transcrit primaire de chaîne lourde. Le grand nombre de segments V, D et J disponibles et les multiples combinaisons possibles entre ces éléments constituent la base de la diversité combinatoire. La première étape de la recombinaison des gènes d'immunoglobuline repose sur la reconnaissance de séquences d'ADN spécifiques adjacentes aux 30 gènes V, D et J, appelées RSS (séquence signal de recombinaison). Les recombinases, enzymes spécifiques reconnaissant ces motifs, assurent la ligation des gènes V et J. La diversité jonctionnelle permet d'augmenter encore la diversité créée par les mécanismes de recombinaison. Lors des processus de recombinaison V(D)J, les mécanismes de réparation de l'ADN créent une variabilité dans les zones de jonction entre les gènes associés et la position précise à laquelle les segments génétiques V(D)J se joignent peut légèrement varier. Ce phénomène induit un degré supplémentaire de diversité par délétion ou insertion de nucléotides dans les régions variables des immunoglobulines. Au niveau des segments codants, on trouve deux types d'insertion nucléotidique: i) les insertions «non-templated» où jusqu'à 15 nucléotides (N) sont ajoutés au hasard par la terminal déoxynucléotidyl transférase (TdT) qui ajoute ces nucléotides sans amorçage, avec une préférence pour des résidus G, produisant ainsi des régions N généralement riches en G-C. Le terme de «non templated» signifie qu'il n'y a pas d'appariement base à base sur un segment d'ADN. On notera que, notamment dans le cadre de la présente invention telle que définie ci-après, lorsqu'une telle région est trouvée, la définition du gène n'est pas limitée à la présence ou l'absence de cette région. ii) les insertions « templated » où quelques nucléotides sont ajoutés au niveau des joints codants. Ces nucléotides sont appelés P en raison de la structure palindromique des séquences RSS et sont complémentaires de l'extrémité du joint codant à proximité de la séquence RSS. La recombinaison V(D)J permet donc in fine de générer un vaste répertoire d'immunoglobulines à partir d'un nombre restreint de gènes. En effet, grâce à l'utilisation des différents gènes du répertoire, des coupures de l'ADN quelquefois imprécises, ainsi que des diversités N et P, il est possible pour un individu de générer théoriquement jusqu'à 109 immunoglobulines différentes. Néanmoins, les réponses immunitaires sont parfois insuffisantes (ou, inversement, inappropriées) dans certaines maladies. En effet, certains antigènes particulièrement spécifiques de certaines maladies ne sont probablement pas générés à cause de la séquence des gènes d'immunoglobuline et il est donc souhaitable de trouver un gène permettant de générer des sites de liaison d'antigènes très variés. Il est connu dans l'art antérieur, notamment par les demandes US20130189774, US20130160153, US20130145484, W0201361098, W0201341846, CN102123582, W0201322782, EP2540741, E P2341080, EP2100970, W0200989846, US20080138349, W02005116645, FR2861255, US20040219143, W0200047625, W0200047228, US5770449, JP60120991, divers types de techniques dans lesquels on utilise des gènes d'immunoglobulines, partiels ou complets, pour générer des anticorps utilisables chez l'homme et spécifiques d'un antigène. Comme expliqué ci- dessus, ces techniques permettent par divers moyens avantageux l'utilisation chez l'homme. Néanmoins, ces techniques, reposant généralement sur des gènes humains et de mammifères, présentent généralement l'inconvénient de ne pas forcément fournir des anticorps utilisables dans le diagnostic, la prévention ou le traitement de certaines maladies, notamment les maladies auto-immunes ou le cancer. De plus, ces techniques présentent l'inconvénient de nécessiter généralement de nombreuses manipulations génétiques pour permettre des recombinaisons et des expressions géniques particulières. Enfin, les techniques connues utilisent en général des gènes précurseurs des immunoglobulines de mammifère car les gènes de précurseurs sont des candidats de choix dans l'immunothérapie puisqu'ils sont souvent peu diversifiés. Cependant, cela présente l'inconvénient de souvent limiter le spectre d'action. Dans ce contexte, il est intéressant de proposer une solution simple et/ou permettant de générer des anticorps potentiellement efficaces. DESCRIPTION GENERALE DE L'INVENTION La présente invention a pour but de pallier au moins un des inconvénients de l'art antérieur en proposant un gène fournissent un potentiel pour la production d'anticorps, de préférence humanisés, avec un large spectre de reconnaissance d'antigène. Ce but est atteint par une utilisation d'un gène d'immunoglobuline, pour la préparation d'anticorps ou de fragments d'anticorps destinés au diagnostic et/ou la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse, auto-immune ou cancéreuse, caractérisée en ce que ledit gène comporte la séquence GIgKs (SEQ ID NO. 1) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme telle que décrite dans la présente demande. Ce même but est également atteint par une utilisation d'anticorps ou de fragments d'anticorps, pour la préparation d'un médicament, d'une composition ou d'un réactif destiné au diagnostic et/ou la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse, auto-immune ou cancéreuse, caractérisée en ce que lesdits anticorps ou fragments comportent au moins une séquence d'acides aminés comprenant la séquence PIgKs (SEQ ID NO. 2) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. Selon d'autres particularités, chez un mammifère non-humain, ledit gène est associé à l'utilisation d'au moins un transgène d'immunoglobuline humaine et/ou lesdits anticorps ou fragments comportent également au moins une séquence d'acides aminés d'immunoglobuline humaine. Ce même but est également atteint par un mammifère non-humain transgénique, caractérisé en ce qu'il comprend un locus modifié de chaine légère Kappa d'immunoglobuline, intégrant la séquence GIgKs (SEQ ID NO. 1) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme telle que décrite dans la présente demande. Selon une autre particularité, ce mammifère non-humain transgénique comporte au moins un autre locus modifié, autre que ladite chaine légère Kappa modifiée, intégrant une séquence d'immunoglobuline humaine. Ce même but est également atteint par une utilisation d'un mammifère non-humain transgénique pour la production d'anticorps ou fragments d'anticorps, caractérisée en ce que le mammifère est conforme à certains modes de réalisation de l'invention. Ce même but est également atteint par un vecteur de ciblage de recombinaison homologue, caractérisé en ce qu'il comporte ladite séquence GIgKs (SEQ ID NO. 1) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. Selon une autre particularité, le vecteur comporte au moins un transgène d'immunoglobuline humaine. Ce même but est également atteint par des cellules embryonnaires d'un mammifère non-humain, caractérisées en ce qu'elles sont modifiées par un vecteur de ciblage selon certains modes de réalisation de l'invention. Ce même but est également atteint par un procédé de préparation d'anticorps ou fragments d'anticorps, caractérisée en ce qu'il comporte au moins les étapes suivantes : - Immunisation, avec un antigène d'intérêt, d'un mammifère non-humaine transgénique selon certains modes de réalisation de l'invention, - Obtention, par tout moyen approprié, desdits anticorps ou fragments, à partir du sérum, des sécrétions ou des lymphocytes B dudit mammifère. Ce même but est également atteint par un anticorps susceptible d'être obtenu par le procédé selon certains modes de réalisation de l'invention, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une séquence d'acides aminés comprenant ladite séquence PIgKs (SEQ ID NO. 2) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. Ce même but est également atteint par un fragment d'anticorps, susceptible d'être obtenu par le procédé selon certains modes de réalisation de l'invention, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une séquence d'acides aminés comprenant ladite séquence PIgKs (SEQ ID NO. 2) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. Ce même but est également atteint par une composition de molécules, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un anticorps ou au moins un fragment d'anticorps selon certains modes de réalisation de l'invention. DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION PREFERES DE L'INVENTION La présente invention concerne diverses utilisations d'un gène d'échinoderme et en particulier d'étoile de mer, ainsi que des utilisations de l'immunoglobuline pour lequel code ce gène. Un grand nombre de recherches effectuées notamment par l'inventeur de la présente invention au cours des dernières années, ont fourni la preuve que les échinodermes, notamment les étoiles de mer (en particulier Asterina gibbosa et Asterias rubens), possédaient un système immunitaire capable d'exprimer des réponses cellulaire et humorale spécifiques après stimulation par un antigène étranger. L'étoile de mer Asterias rubens (Echinoderma) possède en effet un système immunitaire primitif avec des réponses cellulaire et humorale ayant un fonctionnement similaire à celles du système immunitaire des vertébrés. Récemment des candidats pour les gènes kappa (Leclerc, M., S. Dupont, B. Hernroth, N. Krezdorn and B. Rotter et al., 2011. Evidence of Kappa genes in the sea-star Asterias rubens (Echinoderma). Immunol. Lett., 138: 197-198.) ainsi que les gènes du complément (Leclerc, M., N. Kresdorn and B. Rotter, 2013. Evidence of complement genes in the sea-star Asterias rubens. Comparisons with the sea urchin. Immunol. Lett., 151: 68-70.) ont été découverts dans l'étoile de mer A. rubens. L'inventeur a alors essayé de trouver un gène kappa candidat qui présente une homologie avec un gène kappa de mammifère. 3 gènes candidats Igkappa montrant chacun 250 nucléotides ont alors été découverts. En recherchant chez les étoiles de mer immunisées (contre la HRP) plutôt que chez les étoiles de mer non-immunisées, l'inventeur a réussi à trouver un gène Igkappa « candidat » et la présence de ce gène candidat chez les étoiles de mer non-immunisées a été vérifié (Leclerc M, Otten P, et al, Amer.J. Immunol (2013), 9, 75-77). Récemment, l'inventeur a pu déterminer avec précision la séquence de ce gène, dénommé GlgKs (SEQ ID NO. 1) dans la présente demande. Cette séquence a été déterminée grâce à un kit PCR synthèse d'ADNc SMART (Clontech) sur la séquence d'ADN du gène candidat, en purifiant la fraction polyA, et synthétisant le premier brin d'ADN avec une oligodT. Une amplification non spécifique a été effectuée, puis une amplification spécifique avec un oligo 956 avant (5'-3 '), puis une inversion 957 oligo (5'-3'). Les produits de PCR n'ont montré, en gel d'agarose, aucune bande pour le contrôle négatif, et une bande (400 pb) pour la PCR spécifique. Cette dernière a été purifiée et séquencée sur la plateforme de séquençage GSM d'Illumina. Les séquences présentées ici doivent être interprétées en faisant abstraction des détails techniques. Ce gène GlgKs (SEQ ID NO. 1), sur lequel est basée la présente invention, présente la séquence reproduite ci-dessous comme transcrit correspondant au précurseur de la region S107B de la chaine V-IV de l'immunoglobuline kappa : TGACTGCTGCTATGCGTGGCAACATGGCGTCTCTATGGATGTTCT TCTTTGTCGTGGGGATAACTTTACAACGGAGTTTGGCGATTTACACGTTT CGCGAGCAACCGTCGGACACTAGCGCGTTGCAGGGGAGCACAGTGGT GCTTCACTGCTCCGTTGAGCAGTACATAAACACCACGGCCATCGTTTGG TGGAGCCGTGACTCGGTCATCAGCCACAACAAAGACCTGAAACTGTCC AGTCTAAACACCGACCAGCTCCAAAGGTACTCGATTTCAGGCGACGCAT CTCGGGGGGAATTCAACCTTAAAATAGTGAACTTTACCGNCACAGACGC CGCCAGTTACCGCTGTCAGATGTTTGCGA On notera que dans cette séquence, on retrouve un nucléotide N correspondant à une insertion « non-templated ». Ce biais expérimental ne limite pas la portée de la présente demande et l'homme de métier déterminera à la lumière de ses connaissances générales, les variantes que ce nucléotide N implique. Cette découverte a prouvé que certaines structures de mammifères sont présentes dans le système immunitaire de l'étoile de mer. De plus, on notera dans cette séquence d'ADN 2 sites d'immunoglobulines. Ce gène jouerait le rôle d'anticorps primitif. Cette découverte est tout à fait surprenante et constitue la première découverte d'une forme primitive d'immunoglobuline, ainsi que la première indication qu'un gène Kappa d'immunoglobuline proche de celui des vertébrés est présent dans un invertébré. En effet, ce gène d'anticorps d'étoile de mer rappelle le gène précurseur IgKappa région V-IV S107B de la souris, mais il en diffère par le nombre d'acides aminés (118 au lieu de 129) ainsi que par la séquence d'ADN qui présente seulement une homologie avec celui de la souris, présentant lui-même une homologie avec celui de l'Homme. On rappellera que, chez la souris, le gène IgK chaîne V-IV région S107B module l'expression de liaison d'antigène. Ainsi, le gène présenté dans la présente demande est susceptible de fournir un matériel permettant l'expression d'anticorps avec un large spectre d'action, ne serait-ce que par son origine primitive. L'invention repose donc sur cette découverte surprenante et sur l'identification de la séquence de nucléotides mise en évidence. Ainsi, l'invention porte sur les diverses utilisations techniques qui peuvent être faites de cette séquence. De plus, l'invention porte également les utilisations de la séquence d'acides aminés, dénommée PIgKs (SEQ ID NO. 2) dans la présente demande, traduite à partir de la séquence nucléotidique GIgKs (SEQ ID NO. 1). Cette séquence d'acides aminés PIgKs (SEQ ID NO. 2) se présente comme suit : MRGNMASLWM FFFVVGITLQ RSLAIYTFRE QPSDTSALQG STVVLHCSVE QYINTTAIVW WSRDSVISHN KDLKLSSLNT DQLQRYSISG DASRGEFNLK IVNFTXTDAA SYRCQMFA Ou Met Arg Gly Asn Met Ala Ser Leu Trp Met Phe Phe Phe Val Val Gly lie Thr Leu Gln Arg Ser Leu Ala lie Tyr Thr Phe Arg Glu Gln Pro Ser Asp Thr Ser Ala Leu Gln Gly Ser Thr Val Val Leu His Cys Ser Val Glu Gln Tyr lie Asn Thr Thr Ala lie Val Trp Trp Ser Arg Asp Ser Val lie Ser His Asn Lys Asp Leu Lys Leu Ser Ser Leu Asn Thr Asp Gln Leu Gln Arg Tyr Ser lie Ser Gly Asp Ala Ser Arg Gly Glu Phe Asn Leu Lys lie Val Asn Phe Thr X Thr Asp Ala Ala Ser Tyr Arg Cys Gln Met Phe Ala L'homme de métier, à la lumière de la présente invention et dans le contexte des techniques actuelles, pourra donc élaborer diverses utilisations dans la portée de la présente invention. En particulier, l'invention porte donc sur : - Une utilisation d'un gène d'immunoglobuline, pour la préparation d'anticorps ou de fragments d'anticorps destinés au diagnostic et/ou la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse, auto-immune ou cancéreuse, caractérisée en ce que ledit gène comporte la séquence GIgKs (SEQ ID NO. 1) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme telle que décrite dans la présente demande. - Une utilisation d'anticorps ou de fragments d'anticorps, pour la préparation d'un médicament, d'une composition ou d'un réactif destiné au diagnostic et/ou la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse, auto-immune ou cancéreuse, caractérisée en ce que lesdits anticorps ou fragments comportent au moins une séquence d'acides aminés comprenant la séquence PIgKs (SEQ ID NO. 2) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. Dans certains modes de réalisation, chez un mammifère non-humain, ledit gène est associé à l'utilisation d'au moins un transgène d'immunoglobuline humaine et/ou lesdits anticorps ou fragments comportent également au moins une séquence d'acides aminés d'immunoglobuline humaine. - Un mammifère non-humain transgénique, caractérisé en ce qu'il comprend un locus modifié de chaine légère Kappa d'immunoglobuline, intégrant la séquence GIgKs (SEQ ID NO. 1) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme telle que décrite dans la présente demande. Dans certains modes de réalisation, ce mammifère non-humain transgénique comporte au moins un autre locus modifié, autre que ladite chaine légère Kappa modifiée, intégrant une séquence d'immunoglobuline humaine. - Une utilisation d'un mammifère non-humain transgénique pour la production d'anticorps ou fragments d'anticorps, caractérisée en ce que le mammifère est conforme à certains modes de réalisation de l'invention. - Un vecteur de ciblage de recombinaison homologue, caractérisé en ce qu'il comporte ladite séquence GIgKs (SEQ ID NO. 1) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. Dans certains modes de réalisation, le vecteur comporte au moins un transgène d'immunoglobuline humaine. - Des cellules embryonnaires d'un mammifère non-humain, caractérisées en ce qu'elles sont modifiées par un vecteur de ciblage selon certains modes de réalisation de l'invention. - Ce même but est également atteint par un procédé de préparation d'anticorps ou fragments d'anticorps, caractérisée en ce qu'il comporte au moins les étapes suivantes : - Immunisation, avec un antigène d'intérêt, d'un mammifère non- humaine transgénique selon certains modes de réalisation de l'invention, - Obtention, par tout moyen approprié, desdits anticorps ou fragments, à partir du sérum, des sécrétions ou des lymphocytes B dudit mammifère. - Un anticorps susceptible d'être obtenu par le procédé selon certains modes de réalisation de l'invention, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une séquence d'acides aminés comprenant ladite séquence PIgKs (SEQ ID NO. 2) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. - Un fragment d'anticorps, susceptible d'être obtenu par le procédé selon certains modes de réalisation de l'invention, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une séquence d'acides aminés comprenant ladite séquence PIgKs (SEQ ID NO. 2) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. - Ce même but est également atteint par une composition de molécules, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un anticorps ou au moins un fragment d'anticorps selon certains modes de réalisation de l'invention. Par le terme « Composition de molécules », on désigne ici de manière générale toute composition utilisable dans le diagnostic et/ou la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse, auto-immune ou cancéreuse. Ce terme englobe donc les termes de médicament, de composition pharmaceutique (par exemple thérapeutique, immunogène ou vaccinale), ainsi que de réactif (notamment de diagnostic). On comprendra de la présente demande que diverses adaptations peuvent élaborées par l'homme de métier à partir de la présente demande, notamment à partir des techniques connues de l'homme de métier. La présente demande ne détaille pas ces techniques et les détails concernant la mise en oeuvre de l'invention ne sont pas nécessaires. Néanmoins, pour illustrer le propos, on peut citer certains détails, notamment parmi ceux fournis dans les demandes US20130189774, US20130160153, US20130145484, W0201361098, W0201341846, CN102123582, W0201322782, EP2540741, EP2341080, EP2100970, W0200989846, US20080138349, W02005116645, FR2861255, US20040219143, W0200047625, W0200047228, US5770449 ou J P60120991. Par exemple, la séquence GIgKs (SEQ ID NO. 1) concernant une chaine Kappa, il est possible de prévoir un transgène comprenant au moins une partie d'un gène kappa humain. De plus, ce transgène pourra comporter un activateur intronique (Ela, par exemple) en amont et un palindrome (hs3a/hs1,2/hs3b, par exemple) en aval. Ces séquences, qui sont décrites dans Chauveau et al., Gene, 1998, 222, 279-285, permettent d'obtenir une forte expression de la chaîne kappa humaine dans les cellules B et d'induire l'hypermutation somatique du transgène kappa humain. De manière préférée, ledit transgène est sous le contrôle du promoteur de la chaîne lourde humaine (pVH). Selon certains modes de réalisation, ledit mammifère non-humain transgénique est dizygote pour ledit transgène. D'autre part, lorsque l'on modifie le locus avec la séquence nucléotidique GIgKs (SEQ ID NO. 1) de la présente demande, l'homme de métier bénéficie de diverses possibilités, dont une partie est exposée ci-dessous à titre d'exemple illustratif et non limitatif. Comme expliqué dans la demande FR2861255, les animaux transgéniques obtenus sont capables de produire des anticorps de forte affinité en réponse secondaire à l'antigène, du fait que leurs lymphocytes B peuvent recruter le phénomène d'hypermutation somatique. Néanmoins, en particulier pour un gène d'immunoglobuline d'origine primitive, il peut être préférable de limiter les risques d'immunité à l'encontre des anticorps ainsi produits. Comme détaillé dans la demande U520130145484, il est alors possible d'utiliser diverses techniques et notamment de fournir un moyen pour rendre un gène codant pour une chaîne d'immunoglobuline (ou chaînes) résistant à un réarrangement de l'ADN et/ou d'une mutation. Un tel moyen peut être l'enlèvement de tous les éléments génétiques responsables de réarrangement et/ou mutation. L'inconvénient est que la variabilité sera alors éliminée. Les éléments de réorganisation et/ou hypermutation caractérisés jusqu'ici sont situés dans les loci pour les immunoglobulines. Par conséquent les moyens pour rendre la séquence de codage d'immunoglobuline résistant à un réarrangement de l'ADN et/ou d'une mutation est l'insertion du gène dans un locus à l'extérieur des loci d'immunoglobulines. Ainsi, comme enseigné dans la demande US20130145484, la séquence (ici GIgKs / SEQ ID NO. 1) est intégrée dans le génome du mammifère non humain dans un lieu à l'extérieur des loci d'immunoglobulines. De préférence, l'insertion se trouve dans un lieu qui est résistante à l'inactivation génique. Selon divers modes de réalisation avantageux de l'invention, ledit mammifère non-humain transgénique est homozygote pour ledit locus modifié. Selon divers modes de réalisation avantageux de l'invention, ledit mammifère non-humain transgénique comprend un autre transgène codant pour une autre chaîne d'immunoglobuline humaine. L'invention englobe les animaux transgéniques issus de n'importe quelle espèce de mammifère. Selon des modes de réalisation préférés de l'invention, ledit mammifère non-humain transgénique est une souris transgénique. Les séquences des gènes humains et murins d'immunoglobulines qui servent à la construction des animaux transgéniques selon l'invention sont connues et accessibles dans les bases de données. Les insertions de fragments géniques dans le génome des mammifères non-humains peuvent être réalisées de façon aléatoire, de préférence elles sont réalisées de façon ciblée, par recombinaison homologue avec un vecteur de ciblage approprié comprenant éventuellement des séquences de recombinaison d'une recombinase site-spécifique. Les inactivations ou délétions de fragments géniques dans le génome des mammifères nonhumains sont réalisées par recombinaison homologue 5 avec un vecteur de ciblage approprié comprenant éventuellement des séquences de recombinaison d'une recombinase site-spécifique. Dans le cas du vecteur de ciblage, ce dernier comprend de préférence une cassette d'expression d'un marqueur de sélection approprié, adjacente au locus modifié. 10 Les dites cellules embryonnaires (cellules souches totipotentes) modifiées sont utiles pour l'obtention des mammifères transgéniques tels que définis ci-dessus ; elles sont injectées dans des blastocystes de mammifère, selon les techniques classiques de transgénèse animale. L'invention englobe la production d'anticorps polyclonaux ou 15 monoclonaux constitués par des Ig monomériques, dimériques ainsi que de leurs fragments. Les anticorps ou leur fragments tels que définis ci-dessus, sont purifiés par les techniques classiques connues de l'Homme du métier, telles que la chromatographie d'affinité. Un tel anticorps ou son fragment est notamment utilisé en immunothérapie passive (sérothérapie) pour la 20 prévention et le traitement d'une maladie infectieuse ou du cancer. Les anticorps humanisés de classe IgA tels que définis ci-dessus et leurs fragments sont préparés par les techniques classiques connues de l'Homme du métier, telles que celles décrites dans Antibodies : A Laboratory Manual, E. Howell and D Lane, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. 25 La présente demande décrit diverses caractéristiques techniques et avantages en référence aux figures et/ou à divers modes de réalisation. L'homme de métier comprendra que les caractéristiques techniques d'un mode de réalisation donné peuvent en fait être combinées avec des 30 caractéristiques d'un autre mode de réalisation à moins que l'inverse ne soit explicitement mentionné ou qu'il ne soit évident que ces caractéristiques sont incompatibles ou que la combinaison ne fournisse pas une solution à au moins un des problèmes techniques mentionnés dans la présente demande. De plus, les caractéristiques techniques décrites dans un mode de réalisation donné peuvent être isolées des autres caractéristiques de ce mode à moins que l'inverse ne soit explicitement mentionné. Il doit être évident pour les personnes versées dans l'art que la présente invention permet des modes de réalisation sous de nombreuses autres formes spécifiques sans l'éloigner du domaine d'application de l'invention comme revendiqué. Par conséquent, les présents modes de réalisation doivent être considérés à titre d'illustration, mais peuvent être modifiés dans le domaine défini par la portée des revendications jointes, et l'invention ne doit pas être limitée aux détails donnés ci-dessus. REVENDICATIONS1. Utilisation d'un gène d'immunoglobuline, pour la préparation d'anticorps ou de fragments d'anticorps destinés au diagnostic et/ou la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse, auto-immune ou cancéreuse, caractérisée en ce que ledit gène comporte la séquence GIgKs (SEQ ID NO. 1) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que, chez un mammifère non-humain, ledit gène est associé à l'utilisation d'au moins un transgène d'immunoglobuline humaine. 3. Utilisation d'anticorps ou de fragments d'anticorps, pour la préparation d'un médicament, d'une composition ou d'un réactif destiné au diagnostic et/ou la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse, auto-immune ou cancéreuse, caractérisée en ce que lesdits anticorps ou fragments comportent au moins une séquence d'acides aminés comprenant la séquence PIgKs (SEQ ID NO. 2) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits anticorps ou fragments comportent également au moins une séquence d'acides aminés d'immunoglobuline humaine. 5. Mammifère non-humain transgénique, caractérisé en ce qu'il comprend un locus modifié de chaine légère Kappa d'immunoglobuline, intégrant la séquence GIgKs (SEQ ID NO. 1) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. 6. Mammifère non-humain transgénique selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comporte au moins un autre locus modifié, autre que ladite chaine légère Kappa modifiée, intégrant une séquence d'immunoglobuline humaine. 7. Utilisation d'un mammifère non-humain transgénique pour la production d'anticorps ou fragments d'anticorps, caractérisée en ce que le mammifère est conforme à l'objet de l'une des revendications 5 et 6. 8. Vecteur de ciblage de recombinaison homologue, caractérisé en ce 5 qu'il comporte la séquence GIgKs (SEQ ID NO. 1) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. 9. Vecteur de ciblage selon la revendication 1 à 7, caractérisé en ce qu'il comporte au moins un transgène d'immunoglobuline humaine. 10. Cellules embryonnaires d'un mammifère non-humain, caractérisées 10 en ce qu'elles sont modifiées par un vecteur de ciblage selon l'une des revendications 7 et 8. 11. Procédé de préparation d'anticorps ou fragments d'anticorps, caractérisée en ce qu'il comporte au moins les étapes suivantes : -Immunisation, avec un antigène d'intérêt, d'un mammifère non- 15 humaine transgénique selon l'une des revendications 5 et 6, -Obtention, par tout moyen approprié, desdits anticorps ou fragments, à partir du sérum, des sécrétions ou des lymphocytes B dudit mammifère. 12.Anticorps susceptible d'être obtenu par le procédé selon la 20 revendication précédente, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une séquence d'acides aminés comprenant la séquence PIgKs (SEQ ID NO. 2) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. 13. Fragment d'anticorps, susceptible d'être obtenu par le procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une 25 séquence d'acides aminés comprenant la séquence PIgKs (SEQ ID NO. 2) d'immunoglobuline Kappa d'échinoderme. 14. Composition de molécules, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un anticorps selon la revendication 12 ou au moins un fragment d'anticorps selon la revendication 13.