Brevet FR3006193A1 — publié le 20141205

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques dérivés de la mémantine et susceptibles de se fixer sur les récepteurs de N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA), qui sont activés par leur liaison avec le neurotransmetteur glutamate. Une hyper activation des récepteurs NMDA par le glutamate est directement corrélée à des maladies neurologiques. De par l'affinité des dérivés de la mémantine pour les récepteurs NMDA, l'invention concerne également des marqueurs de ces récepteurs utilisables pour de l'imagerie médicale. Les précurseurs de ces dérivés sont aussi objets de l'invention. Il est connu que les récepteurs NMDA sont impliqués dans les phénomènes d'apprentissage et de mémoire (Nature, 319 (1986), p. 774-776). Les récepteurs NMDA sont des canaux dont l'ouverture anormale entraine des désordres neuro-dégénératifs, par exemple les maladies de Parkinson, d'Alzheimer ou de Huntington. Ils sont aussi impliqués dans des désordres neurologiques tels que l'épilepsie, l'hypoglycémie, l'ischémie périnatale, ou des troubles liés à des traumatismes crâniens, de la moelle épinière, ou à des crises cardiaques. On a donc recherché l'action d'antagonistes des récepteurs NMDA, mais ces antagonistes avaient souvent des effets secondaires indésirables, qui empêchaient de prendre en considération leur éventuelle utilisation dans un traitement thérapeutique. On a constaté que la mémantine est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA et que ses effets secondaires, aux doses thérapeutiques envisagées, étaient plus réduits que ceux des antagonistes antérieurement connus (Neuropharmacologie, Vol. 38(6), 15 Juin 1999, p. 735-767). Les récepteurs NMDA, contrairement aux autres récepteurs ionotropiques du glutamate, requièrent, pour leur activation, une liaison simultanée du glutamate et d'un co antagoniste, la glycine : on a donc cherché à mettre en évidence un certain nombre de produits bloquant les canaux NMDA par un marquage au carbone 11 ou au fluor 18 ou à l'iode 123 : les résultats initiaux n'étaient pas satisfaisants parce que les radio ligands n'étaient pas spécifiques ou parce que le radio élément choisi avait une durée de vie trop courte pour permettre un protocole « fabrication-injection-détection » suffisamment court pour une détection efficace. Parmi tous les résultats, on a obtenu les meilleurs en utilisant la '8F-mémantine, qui est un antagoniste ayant pour le récepteur NMDA une affinité similaire à celle de la mémantine elle-même (voir par exemple S. Samnick, S. Ametamey, M. Gold, P. Schubiger Journal of Labelled compounds and radiopharmaceuticals, vol. 29, n°3, p. 241- 250, Samnick S., Ametamey S., Gold M.R., Schubiger P.A. J. Lab. Comp. Radiopharm., 39, 241-250 (1997) ou des mêmes auteurs Nucl Med Biol. 1998 May;25(4):323-30). La détection du bloqueur marqué quand il est lié au récepteur a été faite avec un scanner à émission de positrons (« scanner PET ») (Nuclear Medecine and Biology 29 (2002), p 227-231). Il s'est donc avéré que l'utilisation de la 18F-mémantine pouvait être envisagée dans l'étude de diverses maladies neurologiques, mais il reste néanmoins un certain nombre d'effets secondaires (notamment céphalées, vertiges, somnolence, hallucinations), qui empêchent de recommander la mémantine de façon générale (Progress in Neuro- psychopharmacology and Biological Psychiatry, 32 (2008), p. 1362-1374). En fait, la mémantine a des effets secondaires plus faibles que les bloqueurs connus des canaux de récepteurs NMDA, telle que la kétamine, en raison du fait que la mécanique de blocage n'est pas la même : la kétamine reste bloquée dans les récepteurs NMDA quand l'antagoniste disparaît alors que, pour la mémantine, il n'y a qu'un piégeage résiduel partiel (J. Physiol. 587, 19(2009), p. 4489-4603). Il apparaît donc que les différents antagonistes des récepteurs NMDA n'agissent pas d'une seule façon, de sorte que les intérêts et les désavantages d'un antagoniste ne se retrouvent pas nécessairement pour un autre antagoniste, et ce même si les structures sont proches. Par exemple, dans le but de maximiser le radio marquage des récepteurs NMDA, il est important que le marqueur, une fois injecté, se concentre dans le cerveau plutôt que dans d'autres organes (poumon, rein, foie). A titre d'exemple la 18F fluor° mémantine a une distribution de 3.6% ID/g dans le cerveau 60mn après injection avec un rapport Cerveau/sang qui augmente dans le temps : 2.40, 5.10, 6.33, et 9.27 pour 5, 30, 60, et 120 mn. Ce rendement est assez faible et trouver des dérivés permettant une concentration dans le cerveau plus élevée reste un enjeu pour l'étude des récepteurs NMDA. Dans le but de maximiser l'efficacité de traçage des récepteurs NMDA, il est donc important de trouver de nouvelles molécules marquées caractérisées en ce qu'elles sont accessibles avec de bons rendement dans un délai compatible avec la durée de vie du 18F, et présentant à la fois une bonne affinité pour les récepteurs NMDA et une affinité pour le cerveau suffisante par rapport au sang et aux autres organes. Selon l'invention, la demanderesse a découvert un nouveau dérivé de la mémantine comportant un atome de '8F qui est facilement accessible à partir d'un précurseur et présentant une bonne affinité pour le cerveau et une bonne affinité pour les récepteurs NMDA-différentes de celles des composés de la littérature cités précédemment. Ces différences peuvent être exploitées pour le marquage des récepteurs NMDA et leur visualisation via des PET scan pour étudier ces récepteurs et leur réaction à des traitements médicamenteux ou dans le développement de maladies neurodégénératives. La présente invention a donc pour premier objet un composé chimique nouveau correspondant à la formule (I), aussi nommée 2-fluoroethyl Normémantine : (I) NH2 La molécule (I) peut être en équilibre avec une forme protonée de formule (II) : (H)f4NH3 )(- formule dans laquelle, X désigne un contre anion issu du milieu biologique ou choisi parmi les ions chlorure, bromure, iodure, acétate, méthane sulfonate, benzène sulfonate, camphosulphonate, tartrate, dibenzoate, ascorbate, fumarate, citrate, phosphate, salicylate, oxalate, bromohydrate, tosylate.Le produit de formule (II) est donc un sel du produit de formule (I). L'invention concerne également les deux précurseurs des molécules (I) et (II). Le premier composé est le composé (Pl) de formule : Le second composé est le composé (P2) de formule : 0 NH O* (P2) L'invention concerne également une utilisation du composé (I) ou (II), dans lequel l'atome de fluor indiqué dans la formule est de préférence un atome de 18F, caractérisée en ce que l'on injecte une solution aqueuse de l'un de ces dérivés ou de leur mélange dans le système circulatoire sanguin d'un sujet vivant pour permettre la détection de ses récepteurs NMDA, au moyen d'un scanner à émission de positron, par repérage des atomes de 18F du composé (I) ou (II) et d'étudier leur comportement dans des études sur des maladies psychiatriques. Etant donné que les dérivés (I) et (II) présentent une affinité pour les récepteurs NMDA, l'invention concerne également l'utilisation des produits (I) ou (II) dans des formulations médicamenteuses pour le traitement de maladies psychiatriques. Exemple 1: Procédé de préparation du 3-Amino-1-adamantane éthanol (B) On utilise comme produit de départ le chlorhydrate de formule (A): (A) qui est un produit commercialisé par la société Alinda sous la référence HLS0044-025. Dans un ballon tricol de 50 ml, on suspend 338 mg de produit (A) (1,38mmol) dans 22 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'argon. Le ballon est équipé d'un condenseur et d'un thermomètre ; la suspension est refroidie à 0°C. On ajoute alors goutte à goutte, 0,66 ml de BH3SMe2 (6,9 mmol) : la réaction est très exothermique et on refroidit le réacteur de manière à maintenir le milieu réactionnel en dessous de 5°C. L'addition est réalisée en 30 mn et l'agitation à basse température est maintenue pendant 8h puis on laisse la température revenir à température ambiante pendant 8 heures. On chauffe ensuite pour maintenir le milieu réactionnel à 50°C pendant 16 heures pour achever la réaction de fixation des molécules (A) sur le boranediméthyl- sulfure. On refroidit ensuite à 0°C et on hydrolyse le complexe au moyen d'une introduction lente de 4,5 ml de méthanol. On ajoute ensuite au milieu réactionnel une solution aqueuse de soude à 10% de façon à obtenir un pH supérieur à 10. On maintient sous agitation pendant 1 heure puis on concentre à sec à 40°C sous pression réduite de 1 kPa. Le résidu est alors repris dans 6 ml d'eau qui est ensuite acidifiée au moyen d'une solution acide chlorhydrique 33% jusqu'à obtenir un pH de 1. La phase aqueuse est lavée trois fois avec 6 ml de methyl-tertiobutyl-ether. La solution aqueuse est alors portée à un pH de 10 au moyen d'une solution 30% de soude. Le produit (B) est ensuite récupéré par 3 extractions avec 6 ml de dichlorométhane. Les fractions sont rassemblées et évaporées sous pression réduite de 1 kPa jusqu'à obtention d'un solide blanc (127 mg, rendement : 47%). Le produit est caractérisé par RMN : 'H RMN (CDC13, Bruker 400 MHz) 3,72 (2H, dt .1-12Hz, Ctl_20H), 2,8 (1H, OH), 2,21 (2H, large, NH2), 0,75-1,40 (14H, CH2). Exemple 2 : Préparation N(3-ethanol adamantane)-0-tertiobutyl carbamate (C) Le produit (B) obtenu dans l'exemple 1 est utilisé comme produit de départ. 195 mg de composé (B) est dilué dans 1 ml de dioxane et 1 ml d'eau. On ajoute ensuite 260 mg carbonate de soude puis 400 mg de di-ter-butyl- dicarbonate en solution dans 2 ml de dioxane. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 72 heures. On ajoute ensuite 10 ml d'eau au milieu dont on ajuste le pH à 3 au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Le produit est ensuite extrait par des extractions successives avec 10 ml d'acétate d'éthyle. Les extraction sont rassemblées, séchées sur MgSO4 puis le produit (C) est récupéré par évaporation sous pression réduite à 1 kPa. Le produit (C) est obtenu sous forme d'un solide blanc (250 mg, rendement 84%) et est caractérisé par RMN: 111 RMN (CDC13, Bruker 300 MHz) 4,35 (1H, br, NH) ; 3,7 (2H, dt J=7 Hz, CH2OH), 2,65 (1H, OH), 1,2-1,85 (29H, CH2). Exemple 3 :Préparation N(3-(2-tosylate-ethyl) adamantane)-0-tertiobutyl carbamate (Pl) Le produit (C) obtenu dans l'exemple 2 est utilisé comme produit de départ. 295 mg de composé C est dilué dans 1 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 200 mg de triéthyl amine diluée dans 1 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 200 mg de chlorure de tosyle dilué dans 2 ml de dichlorométhane. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 24 heures. On lave le milieu avec 3 fois 5 ml d'eau à pH acide puis 3 fois avec 5m! à pH 7. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis le produit Plest récupéré par évaporation sous pression réduite à 1 kPa. Le produit (Pl) est obtenu sous forme d'un solide blanc (425 mg, rendement 95%) et est caractérisé par RMN: 111 RMN (CDC13, Bruker 300 MHz) : 7,79 (2H, d, J=8,1 Hz, CH aromatique), 7,36 (2H, d, J=8,1 Hz, 2 CH aromatique), 4,34 (1H, large, NH) , 4,1 (2H, dt J=7,8 Hz, CILOH), 2,46 (3H, CH3 tosyl), 2,08 (2H, m, CH2CH2OH), 1,81 (4H, m, CH2CN), 1,63 (2H, CH2), 1,55 (6H, CH2), 1,4-1,43 (9H, CH3). Exemple 4: Préparation N(3-(2-fluoro-ethyl) adamantane)-0-tertiobutyl carbamate (P2) Le produit (P1) obtenu dans l'exemple 3 est utilisé comme produit de départ. Dans un ballon tricol de 100 ml muni d'un condenseur et d'un thermomètre, on fait dissoudre, sous atmosphère d'argon anhydre, 225 mg de composé (P1) (0,5 mmol) est dilué dans 30 ml de dichlorométhane préalablement séché sur P205. On baisse la température du milieu réactionnel à -42°C pour prévenir la forte exothermie de la réaction. On introduit ensuite dans le ballon au goutte à goutte, 1 mmol (131 pil) de (diéthyl-amino)-sulfure trifluoride (désigné ensuite par « DAST »). On maintient le milieu à -42°C pendant 2 heures puis on laisse la température remonter à l'ambiante. Après 16 heures dans ces conditions, on abaisse la température à -78°C et on effectue lentement l'hydrolyse des réactifs avec une solution aqueuse de carbonate de potassium (12 ml d'eau pour 3,5g de K2CO3; 25 mmol). Après 2 heures on laisse la réaction revenir à température ambiante. Après une heure dans ces conditions, on récupère la phase organique puis on lave 2 fois avec de l'eau à pH 7, on la sèche ensuite avec du sulfate de magnésium puis on concentre sous pression réduite pour obtenir une huile jaune pâle (66 mg, 45%). On caractérise le produit par RMN comme étant le composé (P2): 1H RMN (CDC13, Bruker 300 MHz) : 4,50 (2H, dt J=7,8 Hz et J=43 Hz, CH2F), 4,38 (1H, large, NH), 1,95-1,43 (25H, CH3). Exemple 5: Préparation du chlorhydrate de 1-amino-3-1Iuoroethyl-adamantane (II) et du 1-amino-3-fluoroéthyl-adamantane (I) A partir du composé obtenu dans l'exemple 4, on réalise le mode opératoire suivant. Dans un ballon de 50 ml on solubilise 100 mg de composé (P2) dans 3 ml de dichlorométhane. On baisse la température du milieu à 0°C puis on ajoute 10 ml d'éther éthylique chlorhydrique. On ajoute après 8h à température ambiante, 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 10-3 M. La phase aqueuse est récupérée et on recommence cette extraction 2 fois. Les fractions sont rassemblées et concentrées sous vide. On obtient une huile (55 mg) qui est reprise dans 1 ml d'eau et on précipite le produit en ajoutant 1 ml d'éthanol. On récupère le précipité par filtration (50 mg, 75 %) qui est le composé (II) (caractérisé par spectrométrie de masse, M+= 197,1567 C12H20FN (calculé 197,158) ; m/z(C1-) 196,15 (M-1), 181,1 (M-NH2), 150,1 (M-C2H4F). Le composé (II) est transformé en composé (I) selon le protocole suivant. 50 mg de composé (II) sont dilués dans 3m1 d'eau. On amène le pH de la solution à 9 au moyen d'une solution 10% de soude. On extrait avec 6 ml de dichlorométhane, et on recommence 2 fois l'extraction. Les fractions sont rassemblées et séchées sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous vide et on récupère le composé (I) sous forme d'une huile jaune pâle caractérisé par RMN : 1H RMN (CDC13, Brüker 400 MHz) : 4,54 (2H, dt J=12 Hz et J=48 Hz, CH2F), 2,15 (2H, large, NH2), 1,65-1,26 (16H, CH3). Pour les exemples suivants, on utilisera le terme de fluoroéthylnormémantine comme terme générique pour désigner le composé I ou son sel de chlorure II. La raison de ce choix est que le sel II est utilisé pour fabriquer les solutions injectables tandis que la molécule repérée dans les extraits de cellules est la molécule neutre hydrophobe. Exemple 6: Propriétés de la 18F-Iluoroéthyl normémantine le rendant apte pour être un marqueur des récepteurs NMDA l'imagerie médicale - Toxicité L'objectif de cet essai est d'apprécier qualitativement et quantitativement les éventuels phénomènes toxiques et leur délai d'apparition après administration unique d'une dose prédéterminée de 0,125 lig/kg de poids corporel (ce qui correspondrait à plus de 104 fois la dose administrée à l'homme). Les essais ont été menés sur 5 souris mâles et les résultats ont été comparés à ceux de 3 souris témoins qui ne reçoivent que 0.2m1 de solution 0,9% de NaCl. Toutes les souris sont de l'espèce C57/Black 6J fournies par le laboratoire Charles River (France) et âgées environ de 8 semaines. Le poids moyen des souris en début des essais est d'environ 32g après un temps d'acclimatation de 2 semaines. Les animaux sont hébergés à raison de 3 par cage de 31 cm * 46 cm * 19 cm à une température de 25°C +/-2°C. On a préparé une solution mère de (18F) Fluoroéthylnormémantine à 20 ktg/1 qui est répartie dans des flacons stériles de 15 ml. Le volume administré à chaque souris est défini à 0,125 pg/kg et est administré en une fois par intraveineuse à l'aide d'une seringue et d'une aiguille appropriées. Les animaux sont observés régulièrement le jour de l'administration (après 30 mn, 1h, 2h, 3h et 4h), puis une fois par jour pendant au moins 14 jours. Toutes les observations ont donné : « rien à signaler ». Tous les animaux, à la fin des 14 jours ont été euthanasiés et autopsiés : aucune altération pathologique n'a été notée. Ces essais permettent de conclure que la (18F)fluoroethylnormémantine n'est pas toxique aux doses testées. Comme ces doses sont très supérieures à celles envisagées pour le marquage des récepteurs NMDA, ce produit sera bien toléré pour cette application. Exemple 7: Caractéristiques physico-chimiques de la 18F_ tluoroéthylnormémantine - Solubilité dans l'eau supérieure à 100 mM ce qui est favorable pour un injectable. - Lipophilie : déterminée par log(P)= log ([11 ,n-octanoldileau), en mettant le composé (I) dans un mélange 50/50 en volume d'eau tamponnée à un pH de 7,4 et d'octanol puis en séparant les phase et en dosant par HPLC le taux de composé (I) présent dans chaque phase. On trouve log(P)=3,1 (+/- 0,5) ce qui montre la lipophilie de I. Cette valeur est favorable à une pénétration dans le cerveau. Exemple 8 : Distribution dans l'organisme étude sur des souris Les essais ont été menés sur des lots de 3 souris mâles et les résultats ont été comparés à ceux de 3 souris témoins qui ne reçoivent que 0.2m1 de solution 0,9% de NaCl. Toutes les souris sont de l'espèce C57/Black 6J fournies par le laboratoire Charles River (France) et âgées environ de 8 semaines. On a préparé une solution mère de (18F) Fluoroéthylnormémantine à 20 tg/1 qui est répartie dans des flacons stériles de 15 ml. Le volume administré à chaque souris est défini à 0,125 .tg/kg et est administré en une fois par intraveineuse à l'aide d'une seringue et d'une aiguille appropriées. Au temps prescrit le souris sont sacrifiées et la concentration dans les organes est analysée après extraction d'un broyat de ces organes par des dosages HPLC couplée masse. On obtient les résultats suivants en sacrifiant à 3 mn Sacrifice à 3 mn : Cerveau : 12% de la dose injectée Reins : 18% Foie : 20% Sacrifice à 30 et 60 mn: Ratio Cerveau/Sang (60mn) : 6,015 Par rapport à l'art antérieur on constate que la fluoroéthylnormémantine a une affinité forte pour le cerveau (la fluoromémantine a été mesurée à 3% au lieu de 12% ici) et que le ratio cerveau/sang est comparable. Cette expérience permet de constater que la différence structurale entre la mémantine et le composé F-fluoroéthylnormémantine induit une différence de comportement de distribution dans les organes. Exemple 9 : Affinité relative de la "F-fluoroéthylnormémantine pour les récepteurs NMDA. Dans cet exemple on va comparer l'affinité de la fluoroéthylnormémantine pour les récepteurs NMDA au glutamate (Glu) et au produit Dizocilbine (dénommé « MK 801») qui sont des antagonistes connus des récepteurs NMDA (voir Neuroscience Letters, Vol. 80(1), p. 111-114). Le MK801 se lie sur 2 sites différents dans le cerveau de rat (Brain Res. 378, p. 133). Pour ce faire, un matériau contenant les récepteurs NMDA va être d'abord immergé dans une solution contenant le MK 801 (première expérience) ou le Glutamate (deuxième expérience) marqués puis ces matériaux sont incubés dans des solutions contenant la fluoroéthylnormémantine à des concentrations variables. On compare ensuite les émissions radioactives entre avant et après cette seconde incubation. Si les émissions ont diminué, cela signifie que la fluoroéthylnormémantine a plus d'affinité pour les récepteurs NMDA que les références et que des récepteurs NMDA sont inhibés par celle-ci. On peut grâce à ces mesures établir une corrélation entre concentration de composé IE et inhibition des récepteurs NMDA. On en déduit ainsi la grandeur IC 50 qui est la demi-concentration inhibitrice maximale. Première expérience .- On utilise donc le composé MK 801 comme antagoniste (produit RO). On utilise comme produit à tester (produit R1) soit la mémantine soit le composé I. Le protocole expérimental est le suivant : on prépare un homo génat de membrane de cortex cérébral (140 gg de protéines) que l'on incube pendant 2h à 37°C avec 10 nM de [31-1]phéncyclidine (MK801 tritié) en l'absence ou en présence du composé R1 (dans un tampon contenant 5mM Hepes/Tris (Ph=7,4) et 0.1 mM d'acide éthylèneglycol tétraacétique). La comparaison se fait avec une incubation à 10 mM de MK801. Les échantillons sont filtrés rapidement sous vide à travers des filtres en fibre de verre et rincé avec 50mM de TrisHC1 glacé. Les filtres sont séchés et leur radioactivité est comptée dans un compteur à scintillations. La concentration de composé R1 varie et en comparant pour chaque concentration la différence d'émission du filtre témoin (MK801 seul) et du filtre du mélange MK801/R1 on obtient le ratio d'inhibition du composé R1 pour chaque concentration. Le résultat de cette étude est résumé dans le tableau I suivant : Tableau I RO R1 [R1] ratio ratio Moyenne IC 50 Molli émission émission (Mo1/1) 10 essai (%) 10 essai (%) 1.10-9 97,8 95,5 96,9 3.10-9 111,5 95 103,3 1.108 105,5 97,3 101,4 3.108 98,5 96,5 97,5 Mémantine 1.10-7 86,2 91,4 88,8 1,1.10-6 3.10-7 77,1 69,2 73,1 1.106 54,8 49,8 52,3 3.10-6 27,9 30,1 29,0 1.10-5 12,2 9,3 10,8 MK 801 1.10-9 107,3 98,9 103,1 3.10-9 102,1 98,8 100,5 1.10-8 98,4 107,7 103,1 3.10-8 107,4 102,1 104,8 Fluoroéthyl 1.10-7 92,5 98,6 95,5 6,1. 10-6 Normémantine 3.10-7 92,2 88,9 90,5 1.10-6 79,4 91,8 85,6 3.10-6 58,2 68,4 63,3 1.10-5 42,9 41,5 42,2 De cette mesure on voit que la fluoroéthylnormémantine est un inhibiteur des récepteurs NMDA puisqu'il déplace le MK 801. Son affinité est d'un ordre de grandeur comparable à celui de la mémantine (10-6 M). Lorsque la fluoroéthylnormémantine sera fonctionnalisée par un atome de fluor 18, il pourra donc, en se fixant sur les récepteurs NMDA libres permettre de repérer ceux-ci en utilisant un scanner à émission de positrons. On peut donc imaginer que dans le cas où l'on souhaiterait étudier l'effet d'un nouveau médicament sur ces récepteurs, on puisse cartographier les récepteurs qui restent libres en présence de de nouveau médicament. Deuxième expérience .- Le protocole expérimental est à peu près le même que dans la première expérience : on prépare un homogénat de membrane de cortex cérébral (140 lig de protéines) que l'on incube pendant lh à 4°C avec 5 nM de glutamate tritié (Glu tritié) en l'absence ou en présence de la fluoroéthylnormémantine (dans un tampon contenant 5mM TrisHC1 (Ph=7,7) et 10 mM d'acide éthylèneglycol tétraacétique). La comparaison se fait avec une incubation à 100 mM de L-Glu tritié. A la suite de l'incubation, les échantillons sont filtrés rapidement sous vide à travers des filtres en fibre de verre et rincé avec 50mM de TrisHC1 glacé. Les filtres sont séchés et leur radioactivité est comptée dans un compteur à scintillations. La concentration de composé R1 varie et en comparant pour chaque concentration la différence d'émission du filtre témoin (MK801 seul) et du filtre du mélange MK801/R1 on obtient le ratio d'inhibition du composé R1 pour chaque concentration. Le résultat de cette étude est résumé dans le tableau II suivant : Tableau II RO R1 [R1] (M) ratio émission 1° essai (%) ratio émission 1° essai (%) Moyenne 1.10-9 106,4 88,8 97,6 , 3.10-9 101,9 101,6 101,8 1.10-8 92,3 105,7 99,0 Fluoro 3.10-8 108,0 91,0 99,5 Glu -éthyl normémantine 1.10-7 108,4 111,0 109,7 3.10-7 94,2 109,0 101,6 1.10-6 105,3 100,2 102,8 3.10-6 104,3 92 ,5 98,4 1.10-5 95,4 108,6 102,0 Ces résultats montrent que le Glu est un meilleur inhibiteur que la fluoroéthyl normémantine . On ne peut donc mesurer de 1050 dans ce cas. Ces deux expériences montrent que la fluoroéthylnormémantine a une affinité pour les récepteurs NMDA qui permettrait d'utiliser son dérivé marqué au fluor 18 pour faire de l'imagerie par scanner à émission de positrons. Sa capacité à déplacer des inhibiteurs comme le MK801 sans être capable de déplacer le Glu permet de cibler l'utilisation de ce composé pour analyser des mécanismes d'action de médicaments sur des maladies psychiatriques telles que la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie, la maladie de Parkinson ou d'autres par PET Scan par exemple. REVENDICATIONS1 - Composé chimique de formule (I) : H2 ou un de ses sels de formule (II) : NH3 x- formule dans laquelle, X- désigne un contre anion issu du milieu biologique ou choisi dans parmi les ions chlorure, bromure, iodure, acétate, méthane sulfonate, benzène sulfonate, camphosulphonate, tartrate, dibenzoate, ascorbate, fumarate, citrate, phosphate, salicylate, oxalate, bromohydrate, tosylate. 2 - Composés selon la revendication 1 dans lesquels l'atome de fluor est un atome de fluor 18 (18F) 3 - Solution aqueuse des composés de la revendication 1 utilisable pour être injectée en intraveineuse. 4 - Composé de formule P2 en tant que précurseur des composés selon la revendication 1 ou 2: o NHIL-C> (P2), r 15 - Composé de formule Pl en tant que précurseur du composé défini dans la revendication 4 6 - Utilisation des solutions obtenues selon la revendication 3 pour réaliser un scanner à émissions de positrons, par repérage des atomes de "F. 5 15 20 25