Brevet FR3005262A1 — publié le 20141107

L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques ou diététiques permettant de masquer totalement l'amertume de préparations liquides ou semiliquides contenant des doses de sels d'arginine égales ou supérieures à un gramme. Le masquage complet de l'amertume rend les compositions de l'invention directement bu- vables, sans addition d'eau. Elles facilitent la prise, en une fois ou deux fois maximum par jour, de doses élevées d'arginine telles qu'elles sont recommandées pour certaines applications. Nous n'avons pas eu connaissance à ce jour de formulations liquides ou semiliquides semblables, commercialisées ou appartenant à l'art antérieur. Par compositions pharmaceutiques nous entendons des formulations dont la ou les substances actives et leurs excipients sont conformes aux exigences réglementaires re- quises pour les médicaments. Par composition diététique nous entendons des formulations dont la ou les substances actives et leurs excipients sont conformes aux exigences réglementaires requises pour les compléments alimentaires. Par sels d'arginine nous entendons toute combinaison de l'arginine avec une autre entité chimique (par exemple un autre acide aminé, un minéral, un métabolite) abou- tissant, par le truchement d'une ou plusieurs liaisons ioniques, à un composé chimique salifié, facilement dissociable dans l'eau, pouvant intégralement libérer la L-Arginine et cette entité chimique, sans aucune modification de leur structure initiale. Par alcoolat nous entendons un liquide composé d'alcool et de principes aro- matiques dont l'origine est végétale, fruits inclus, ou animale, obtenu par macération des dites substances aromatiques végétales (ou animales) dans l'alcool et ensuite distillation. Tandis que les acides aminés dextrogyres ont un goût sucré, les acides aminés lévogyres (naturels) ont, pour au moins huit d'entre eux dont la L-arginine, un goût très amer qui persiste quand la L-arginine est salifiée. Parallèlement il est notoire que l'emploi d'édulcorants et de substances aromatiques ne parvient pas à supprimer totalement cette amertume (voir par exemple US 2010/0119692A1, paragraphes 0035 et 0036,. De façon surprenante nous avons découvert qu'une formulation liquide très simple contenant un alcoolat, préférablement de citron ou de mandarine, et l'association d'au moins deux parmi les trois édulcorants que sont le maltitol, le sucralose et l'aspartame, permettait lorsqu'on les combinait ensemble à des ratios et doses très spéci- fiques, de masquer complètement l'amertume de l'arginine administrée sous forme salifiée liquide ou semi-liquide (sirop, pâte fluide) et cela quelle qu'en soit la dose. L'Arginine est douée de nombreuses vertus thérapeutiques et stimulantes qui justifient sa large utilisation chez l'homme, dans différents domaines : états de fatigue, stimulation sexuelle, accélération des processus de cicatrisation, amélioration de la performance à l'effort chez les coronariens, les insuffisants cardiaques et les transplantés car- diaques, stimulation de l'immunité, pour ne citer que ces quelques exemples. Ces applications reposent sur des effets biologiques connus de l'arginine et identifiés de longue date : stimulation de l'hormone de croissance (Alba-Roth, J Clin Endocrine! Metab, 1988, 67 (6): 1186-9 Mateinni et al. Bull Soc !ta! Biol Exp 1980. 56: 2254-61). Stimulation d'hormones telles que l'insuline, le facteur de croissance de l'insuline (IGF-1), la prolac- tine. Stimulation de la synthèse des protéines cellulaires (Barbul, J Parenter Enterai Nutr. 1986; 10(2):227-23. Relaxation du corps caverneux érectile et des fibres musculaires lisses vasculaires via la production de monoxyde d'azote, vasodilatateur puissant dont l'arginine est la seule source naturelle chez l'homme [voir notamment Palmer et coll. Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1251-1256, 1988b - Moncada, et coll. Biochem. Pharmacol. 38:1709-1715, 1989]. La L-arginine est aussi le précurseur de molécules importantes en physiologie cellulaire comme le glutamate, la créatine ou encore la citrulline (Wu G et coll Biochem J 1998, 336(Pt Tant que la dose d'arginine est faible, l'usage de capsules ou de comprimés à avaler reste la modalité la plus pratique, qui de surcroît, évite le contact en bouche du pro- duit avec les papilles gustatives de la langue. Malheureusement, dans de nombreux cas, la dose d'arginine utile est égale ou supérieure à trois grammes (3,00 g) par jour et peut même dépasser 10 grammes (10,0 g) pendant plusieurs jours consécutifs, semaines ou même mois. Dans certaines indications la dose utile est recommandée en une seule prise, pour des raisons d'observance ou pour la recherche d'un effet particulier à court terme (exemple : stimulation de la fonction sexuelle à la demande). Ailleurs la dose utile gagne en efficacité si elle est administrée en une fois 3 grammes, 4 grammes, 5 grammes, 8 grammes voire 10 grammes d'arginine. Parfois ces posologies doivent être administrées deux fois par jour. Pour de tels doses quotidiennes, l'usage de la capsule ou du comprimé est fastidieux et inconfortable, obligeant à des prises très répétées si les capsules ou les 30 comprimés sont de l'ordre 0.5 grammes par unité, présentation la plus courante, ou à des prises certes un peu moins nombreuses quand les capsules ou comprimés pèsent un gramme mais avec l'inconvénient d'un volume important, pouvant rendre l'absorption dif- ficile, voire pénible au passage de la capsule ou du comprimé dans la gorge. Une forme liquide est dans ce cas plus pratique. Malheureusement la solubilité de la L-arginine dans l'eau est faible, 10 fois inférieure en moyenne à celle des sels d'arginine. L'Arginine salifiée est donc préférable quand la modalité liquide est choisie, même si sous cette forme l'arginine réellement administrée ne représente qu'une fraction du total de chaque prise. Par exemple dans un gramme d'aspartate d'arginine, le poids véritable de l'arginine n'est que de 560 mg et non de 1000 mg. Ainsi faut-il, pour atteindre un gramme d'arginine, presque doubler la dose de sel administré, qu'il s'agisse d'une forme liquide ou de microgranules solubles dans l'eau. Plus la quantité de liquide à boire aug- mente, plus le contact avec les récepteurs du goût de la langue est long et plus a mise au point d'une préparation liquide sans amertume se justifie. Il existe des formulations buvables à base de sels d'arginine qui facilitent l'absorption de doses égales ou supérieures à 1 gramme comme, par exemple, celles commercialisées en Europe sous le nom de Sargenor® (L-arginine aspartate), Dynamisan® (L- arginine glutamate) ou encore Pargine® (L-arginine aspartate). Ces formulations sont pré- sentées en ampoules buvables à diluer dans de l'eau, à la dose respective de 1 ou 1.5 grammes (Sargenor®), 3 grammes (Dynamisan®) et 5 grammes (Pargine®). Il existe aussi des comprimés effervescents de 1 gramme et 1.5 grammes (Sargenor®) à dissoudre dans l'eau et même une suspension buvable de 3 grammes (Dynamisan®). Cependant, aucune de ces préparations, toutes très anciennes, n'est satisfaisante sur le plan du masquage de l'amertume : celle-ci bien qu'atténuée par les divers excipients employés et par la dilution de la formulation dans l'eau, ne disparaît pas totalement. Les compositions de ces produits sont, à titre d'exemples, décrites ci-dessous : - Formulation à 5 grammes : L-aspartate de L-arginine 5,00 g q.s.p. 10 ml, pour une ampoule. Excipients : glycérol, p-hydroxybenzoate de méthyle, p-hydroxybenzoate de propyle, arôme caramel (1), arôme abricot (2), glycyrrhizinate mono-ammoniacal, saccharine sodique, eau potable (1) arôme caramel : solution aqueuse concentrée de produits obtenus par chauffage de saccharose ou de glucose (2) arôme abricot : vanilline, aldéhydes C18 et C14, acétate d'amyle, caproate d'allyle, ionone, radisol, essences de coriandre, citron, camomille Indication : retard de croissance Posologie : une à trois ampoules par jour. - Formulation à 3 grammes : Glutamate d'arginine 3,00 g q.s.p. 10 ml, pour une ampoule Excipients : sorbitol à 70 % (non cristallisable), saccharine sodique, eau purifiée. Arôme : fruit de la Passion (voir détail). Conservateurs : parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle. Détail fruit de la passion : Alcoolat d'orange, alcoolat de pomme, gamma décalactone, caproate d'allyle, acide 2-méthylbutyrique, delta décalactone, huile essentielle de géranium, lactate d'éthyle, propionate de géranyle, caproate de méthyle. Indication : asthénie, fonctionnelle, surmenage Posologie : une ampoule par jour. - Glutamate d'arginine 3, 00 g, sachet. Excipients : acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium, sorbitol, silice colloïdale anhydre, arôme pamplemousse/orange (huiles essentielles d'orange et de pample- mousse, jus concentré d'orange, aldéhyde acétique, éthylbutyrate, citral, aldéhyde en C6, linalol, terpinéol, acétate d'éthyle, gomme végétale, maltodextrine, sorbitol), aspartame. Teneur en sodium : 55 mg/sachet. La posologie et l'indication sont identiques à la forme liquide précédente. - Formulations à 1 gramme et 1.5 grammes : Aspartate d'arginine 1,00 g, q.s.p. 5 ml, pour une ampoule Excipients : saccharose (1 g/amp), caramel (E 150), eau purifiée. Conservateurs : parahydroxybenzoates de méthyle (E 218) et de propyle (E 216). Arôme : abricot (vanilline, aldéhyde benzoïque, acétate d'amyle, diacétyle, ionone, ca- proate d'allyle, gamma undécalactone, gamma nonalactone, teinture de levisticum, huiles essentielles de citron, d'orange, de bergamote, de coriandre, de néroli, de camo- mille, de cannelle, de noix de muscade, éthanol, eau purifiée). Pour un comprimé effervescent : Aspartate d'arginine 1,5 g Acide ascorbique 0,5 g Excipients : Acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium, carbonate de sodium an- hydre. citrate de sodium dihydraté, silice colloïdale anhydre, aspartame, saccharine sodique, rouge de betterave (E 162), phosphate sodique de riboflavine, maltodextrine, arôme citron (sorbitol, mannitol, D-glucono-1,5 lactone, huile essentielle de citron). Indication : état de fatigue passager Posologie : deux ampoules par jour. Il convient de noter que les produits décrits ci-dessus sont, en Europe notamment, classés dans la catégorie « médicaments » et que leur formule n'est pas applicable, sur un plan réglementaire, aux compléments alimentaires du fait de certains de leurs excipients jugés trop élevés par les autorités. A l'opposé, les compositions de l'invention peu- vent s'appliquer aux deux catégories réglementaires de produits, médicament et complément alimentaire. Enfin pour toutes les préparations buvables commercialisées sous forme de poudre, granulés ou solutions liquides, dont celles citées plus haut, l'addition d'eau est nécessaire comme indiquée dans leurs notices, tandis qu'aucune des compositions de l'invention ne le requiert. La nécessité de disposer de doses utiles d'arginine utiles supérieures à un gramme par jour, est illustrée par de nombreuses études : chez des sujets souffrant d'angine de poitrine [Bednarz et al. Int J Cardiol. 2000 15; 75(2-3): 205-10], ou d'insuffisance cardiaque congestive [Hambrecht et al. J Am Col Cardiol. 2000;1; 35(3): 70613 - Rector TS et al, Circulation. 199615; 93(12): 2135-41], la prise orale d'au moins 6 grammes d'arginine par jour pendant 6 semaines, améliore la résistance à l'effort phy- sique. Le même résultat é été obtenu chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque [Doutreleau S et al. Am J Clin Nutr. 2010; 91(5):1261- avec 6 grammes d'aspartate d'arginine par jour. Chez des personnes atteintes de claudication intermittente par artérite des 30 membres inférieurs, la dose orale de 8 grammes deux fois par jour pendant 3 semaines, a permis d'augmenter leur périmètre de marche [Boger RH et al. J Am Col Carde. 1998; 32(5): 1336-44]. Chez des personnes légèrement hypertendues, des doses orales de 12 grammes d'arginine par jour administrées en trois fois, pendant 4 semaines, ont réduit la pression artérielle de façon significative [Ast J et al. Med Sci Monk'. 2010 28;16(5):CR266- 7/]. Chez des femmes ménopausées, des doses orales de 14 grammes par jour pendant 6 mois, ont eu pour effet d'augmenter la force musculaire [Fricke et al. Clin Physiol Fund Imaging. 2008;28(5).307-11]. Chez des sujets masculins souffrant de dysfonction sexuelle modérée une préparation contenant 8 grammes d'aspartate d'arginine à prendre en une seule prise à la demande, une à deux heures avant un rapport, a significativement amélioré leur trouble [Neuzillet Y. Andrology. 2013;1(2).223-8.26]. La raison majeure pour laquelle l'usage de l'arginine ne s'est pas généralisé dans ces différentes applications n'est pas liée à une intolérance quelconque du produit, qui est la cause de très peu d'effets indésirables, même à des doses de 9 ou 10 grammes deux fois par jour (Tousoulis et coll, Vasc Med 2002,7, 203), mais davantage à l'absence d'une formulation plaisante et pratique, permettant l'absorption de doses conséquentes d'arginine, utiles à ces application, via une modalité simple et confortable. Il serait donc souhaitable de disposer de compositions, pour l'administration de sels d'arginine à des doses comprises entre un et dix grammes, en une seule prise voire deux maximum par jour, directement, sans addition d'eau, ce qui en faciliterait l'usage et favoriserait l'observance. Ceci n'est envisageable que si l'amertume de la préparation est totalement masquée. C'est l'objet principal de la présente invention. A la suite de très nombreux essais il a été découvert qu'un subtil équilibre entre les éléments décrits ci-dessous, permet le masquage complet de l'amertume d'arginine salifiée, donnée sous forme liquide ou semi-liquide, quelque soit sa dose à partir d'un gramme et plus. Notamment : que l'ajout à la quantité d'eau nécessaire pour solubiliser un sel d'arginine, d'un al- coolat, en particulier de citron ou de mandarine, à une dose comprise entre 1% et 3% du poids total de la composition, de maltitol qui permet d'épaissir agréablement la préparation tout en étant un édulcorant faible, et de deux édulcorants forts donnés à faible dose chacun, soit associés, soit avec au moins l'un d'eux entrant dans la composition, permet la disparition complète de l'amertume. A l'opposé l'utilisation d'un seul de ces édulcorants avec un sel d'arginine seul ou enrichi d'édulcorants autres que ceux de l'invention, même à - - - - - - - doses fortes, échoue à masquer l'amertume de l'arginine. que sous réserve d'augmenter légèrement l'alcoolat (sans dépasser les limites indiquées plus haut), quand le poids du sel d'arginine augmente, il est possible de maintenir les autres additifs de la composition à des taux inférieurs ou conformes à tous les schémas réglementaires autorisés, qu'il s'agisse de médicaments ou de compléments alimentaires, sans inconvénient sur le masquage complet de l'amertume. C'est là un autre aspect de l'invention. La composition optimale comprend : Un poids d'eau potable égal à 1.8 fois minimum jusqu'à 2,5 fois maximum, le poids du sel d'arginine de la préparation. Le poids d'eau potable peut-être compris n'importe ou entre ces deux limites et représenter, par exemple 1.85 fois ou 1.87 fois ou 1.92 fois le poids de l'arginine salifiée. Un alcoolat, préférablement de citron ou de mandarine, à un poids 16 fois inférieur au minimum et 8 fois inférieur au maximum à celui de l'arginine salifiée dans la préparation, ou compris n'importe ou entre ces deux limites, par exemple à un poids 13.3 fois ou 8.3 fois inférieur à celui du sel d'arginine. du maltitol à un poids égal à 1 fois minimum jusqu'à 1.5 fois maximum le poids de l'arginine salifiée dans la préparation, ou compris n'importe ou entre ces deux limites par exemple égal à 1.25 fois ou 1.30 fois le poids du sel d'arginine. du sucralose à la dose de 212mg/L à 424 mg/L ou comprise n'importe ou entre ces deux limites. de l'aspartame à la dose de 315mg/kg à 1200 mg/kg ou comprise n'importe ou entre ces deux limites. Enfin des excipients conservateurs, notamment l'acide sorbique et le sorbate de po-tassium à la dose maximale cumulée de 2000mg/L, et un antioxydant, par exemple l'acide ascorbique, à la dose réglementaire autorisée. Les concentrations ci-dessus, quand elles sont exprimées par litre (mg/L), doivent se comprendre par litre de la composition totale. Les concentrations exprimées par kilogramme (mg/Kg) doivent se comprendre par kilogramme de la composition totale. Si par exemple la composition représente un volume total de 0.020 L, la concentration en sucralose pourra varier de 212x0.02 = 4.24 mg/L arrondi à 4.2 mg/ml à 424x0.02=8.48 arrondi à 8.5 mg/L. Si par exemple la composition représente un poids total de 0.02kg, la concentration en aspartame pourra varier de 315x0.02 = 6.3 mg/kg à 1200x0.02= 24 mg/kg. La composition minimale comprend, outre le sel d'arginine, de l'eau potable, un alcoolat, du maltitol et des conservateurs aux doses indiquées plus haut. Une autre composition de l'invention comprend un sel d'arginine, de l'eau po- table, un alcoolat, du maltitol, du sucralose, ainsi que des conservateurs aux doses indiquées plus haut. Faits notables : un grand nombre d'édulcorants seuls ou combinés, sont peu efficaces pour masquer l'amertume de l'arginine salifiée utilisée à doses égales ou supé- rieures à un gramme. C'est le cas par exemple de la stevia rebaubania, de l'acesulfame de potassium ou encore du sodium saccharinate. L'aspartame seul, le sucralose seul et le maltitol seul n'ont qu'un effet d'atténuation très partiel. C'est leur combinaison avec un alcoolat aux quantités indiquées plus haut qui est efficace pour masquer complètement l'amertume de la composition. Certains alcoolats, comme l'alcoolat de menthe, de pomme ou d'orange, bien qu'ils soient forts en arôme et produisent du goût, sont moins performants que les alcoolats de mandarine et citron quand ils sont combinés aux trois édulcorants de la composition ou à d'autres. Les huiles essentielles, plus puissantes encore, sont à elles seules totalement inefficaces. La combinaison d'alcoolats et d'huiles essentielles, sans les autres ingrédients de l'invention, ne change rien au résultat : l'amertume de l'arginine persiste. Par contre une huile essentielle de citron ou de mandarine associée à la composition de l'invention, ajoute du goût sans altérer le masquage de l'amertume. L'invention a également pour objet l'utilisation en combinaison aux sels d'arginine d'une ou plusieurs autres substances actives , notamment : certaines purines telle que l'adénosine monophosphate, ainsi que le décrivent les brevets EP1137420 et US6506736, des minéraux comme par exemple le magnésium, d'autres acides aminés relativement solubles dans l'eau, comme par exemple la N-acettyl- cystéine et la lysine ou encore des métabolites comme la S-adenosyl-methionine ou des sels de ces diverses entités chimiques. Peuvent être aussi ajoutés aux sels d'arginine de la composition des vita- mines (par exemple Bl, B6, B12, C), de la caféine ou une plante riche en caféine comme le guarana, également de l'acide acétylsalicylique, enfin certaines huiles essentielles notamment de mandarine ou de citron. La fabrication du produit optimal comprend les points importants suivants : - Tout d'abord l'incorporation progressive à température ambiante des matières premières en respectant de 1 à 10 l'ordre suivant: 1) l'eau purifiée - 2) l'acide sorbique - 3) le sorbate de potassium - 4) l'acide ascorbique - 5) le sucralose - 6) l'aspartame - 7) une autre substance active éventuelle, par exemple l'adenosine monophosphate - 8) le sel d'arginine (L-arginine aspartate par exemple) - 9) le maltitol - 10) enfin l'alcoolat (de citron par exemple), le tout étant additionné sous agitation défloculeuse avec contre-pale assurant un cisaillement à vitesse moyenne. - Il convient d'ajuster à la prise de volume les substances versées au fur et à mesure. L'incorporation du sel d'arginine et du maltitol, notamment, doit toujours être réalisée de manière régulière et non d'un coup. - Au cours de cette manipulation il faut, après ajout d'un composé, attendre que le liquide de la préparation redevienne limpide avant d'introduire la matière première suivante. - La dissolution de l'acide sorbique peut être réalisée à chaud (40 à 70 degré Celsius) afin d'accélérer le processus. Le médicament de l'invention est administré par voie orale ou sublinguale. A cet effet, il peut être présenté sous toute forme permettant ces administrations (solutions ou émulsions buvables, gels, ainsi que des poudres, granulés, tablettes ou comprimés lyophili- sés issus de la composition liquide). Ces formes pharmaceutiques sont préparées de façon usuelle, conformes aux bonnes pratiques de fabrications (GMP: Good Manufacturing Practice), et peuvent contenir des excipients et véhicules classiques appropriés, autres que ceux appartenant à la présente invention. La forme liquide buvable directement, sans ajout d'eau est la forme préférée. L'arginine salifiée peut se présenter sous différentes formes notamment sous forme de chlorhydrate, de glutamate, de pyroglutamate, d'aspartate, de pidolate, de ketoglutarate d'arginine, ou d'autres sels d'arginine. La composition de l'invention peut être utilisée sur de longues périodes, par exemple en cures de plusieurs semaines plusieurs fois par an, ou en cures très courtes de quelques jours ou encore de façon ponctuelle, intermittente, « à la demande ». Des essais ont été effectués sur plusieurs dizaines de préparations évaluées chacune à l'aveugle par un panel de trois experts entrainés. Des scores sur l'amertume ont été portés de la façon suivante : 1 = non satisfaisant, 2= passable, 3 = satisfaisant (aucune amertume). Trois autres sujets témoins, non entraînés ont jugé ensuite, à la fois la qualité du goût et l'absence d'amertume, par des notes allant de 1 à 5. Les exemples ci-après, jugés à la fois satisfaisant et ayant été notés 5, illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : Une composition typique de l'invention associe : 1 ableau I Formulation goût citron g , n eau 15 44,6 aspartate d'arginine 8 23,8 maltitol 10 29.7 alcoolat de citron 0,5 1,5 sucralose 0,007 0,020 aspartame 0,019 0,056 acide sorbique 0,02 0,06 sorbate de potassium 0,04 0,12 acide ascorbique 0,02 0,06 Total 33,6 100 ans cette composition a coo at de citron peut varier de 0.5 grammes à 0.8 grammes et peut-être remplacé par de l'alcoolat de mandarine aux mêmes doses. Le sucralose est à la dose de 212 mg/L, pesant dans cet exemple 7 mg L'aspartame est à la dose de 576 mg/L pesant dans cet exemple 19 mg mais peut-être utilisé à une dose moindre de 350mg/L sans altération du masquage de l'amertume. L'acide sorbique et le sorbate de potassium sont utilisés à la dose cumulée de 2000 mg/L représentant ici 60 mg du poids total. Exemple 2 : Une autre composition typique de l'invention, avec 0.6 grammes d'alcoolat, ajoute à la préparation précédente de l'adénosine monophosphate (tableau 2). Tableau 2 Formulation goût citron eau 15 44,24 aspartate d'arginine 8 23,59 adenosine monophosphate (AMP) 0,2 0,59 maltitol 10 29,49 alcoolat de citron 0,6 1,77 sucralose 0,007 0,021 aspartame 0,019 0,056 acide sorbique 0,02 0,06 sorbate de potassium 0,04 0,12 acide ascorbique 0,02 0,06 Total 33,9 100 Exemple 3 : Une autre composition typique de l'invention utilise la même formulation qu'en tableau 1 avec 5 grammes de pyroglutamate d'arginine ou 5 grammes d'aspartate d'arginine Tableau 3 Formulation goût citron g 0, eau 10 45 pyroglutamate d'arginine 5 22,5 maltitol 6,5 29.3 alcoolat de citron 0,6 2.7 sucralose 0,007 0,031 aspartame 0,019 0,085 acide sorbique 0,02 0,09 sorbate de potassium 0,04 0,18 acide ascorbique 0,02 0,09 Total 22,20 100 Exemple 4 : Une autre composition de l'invention utilise la même formulation qu'en table 3 avec 10 grammes de pyroglutamate d'arginine ou 10 grammes d'aspartate d'arginine. Fdbleau 4 Formulation goût citron g 0 eau 20 45 aspartate d'arginine 10 22,5 maltitol 13 29.3 alcoolat de citron 0,12 2.7 sucralose 0,014 0,031 aspartame 0,038 0,085 acide sorbique 0,04 0,09 sorbate de potassium 0,08 0,18 acide ascorbique 0,04 0,09 Total 44.40 100 15 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique ou diététique, liquide ou semi-liquide, comprenant un sel de L-arginine à la dose d'au moins un gramme et les composés suivants : - un poids d'eau purifiée égal à 1.8 fois minimum et 2,5 fois maximum, le poids du sel d'arginine de la préparation ou un poids d'eau compris n'importe ou entre ces deux limites. - un alcoolat et - du maltitol 10 2. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 1 ou : - L'alcoolat a un poids minimal 16 fois inférieur et un poids maximal 8 fois inférieur à celui du sel d'arginine, ou un poids compris n'impôrte ou entre ces deux limites, 15 ou un poids égal à 1% minimum et 3"% maximum le poids de la composition tota- le. - le maltitol a un poids égal à 1 fois minimum et 1.5 fois maximum le poids du sel d'arginine ou un poids compris n'importe ou entre ces deux limites. 20 3. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 et 2 compre- nant également du sucralose, à la dose par litre de composition totale de 212mg/L à 424 mg/L. 4. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 3 compre- 25 nant également de l'aspartame, à la dose par kilogramme de composition totale de 315mg/kg à 1200 mg/kg. 5. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 4, ou l'alcoolat est un alcoolat de citron ou de mandarine. 30 6. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 5, comprenant également deux additifs conservateurs au minimum et au moins un antioxydant, aux doses réglementaires minimales. 7. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 6 ou les deux additifs conservateurs sont le potassium sorbate et l'acide sorbique et ou l'antioxydant est l'acide ascorbique. 8. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 6, dont la forme est liquide et la prise orale, possible directement, sans ajout d'eau ou besoin d'une dilution complémentaire en solution aqueuse. 9. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 6 ou le poids total du sel d'arginine est égal ou compris entre un gramme et dix grammes. 10. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 9 ou le sel d'arginine est l'aspartate d'arginine. 11. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 10 ou l'aspartate d'arginine est à la dose de huit grammes. 12. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 11 comprenant également de l'adénosine monophosphate. 13. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 12 ou la dose d'adénosine monophosphate est comprise entre 100 mg de 1000 mg. 14. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 9 ou le sel d'arginine est le pyroglutamate d'arginine. 15. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 9 comprenant également un minéral ou un minéral salifié. 16. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 15 ou le minéral est du magnésium ou du potassium ou un sel de ceux-ci. 17. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 9 compre-nant également un autre acide aminé que l'arginine. 18. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 17 ou l'autre acide aminé est la lysine ou un sel de celle-ci. 19. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 17 ou l'autre acide aminé est la N-acetyl-cystéine ou un sel de celle-ci. 20. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 9 compre- nant également de la caféine ou du guarana. 21. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 9 comprenant également une ou plusieurs vitamines. 22. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 9 compre- nant également de l'acide acétylsalicylique. 23. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 à 9 comprenant également une huile essentielle. 24. Utilisation de la composition selon les revendications 1 à 23, pour la préparation d'un médicament ou d'un produit diététique destiné à prévenir ou traiter divers troubles pathologiques animaux ou humains. 25. Utilisation de la composition, selon la revendication 24, pour la préparation d'un médicament ou d'un produit diététique destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle chez les humains. 26. Utilisation de la composition, selon la revendication 24, pour la préparation d'un médicament ou d'un produit diététique destiné à prévenir ou traiter les affections cardiovasculaires pouvant bénéficier d'une relaxation des fibres musculaires lisses du coeur et des vaisseaux. 27. Utilisation de la composition, selon la revendication. 26, pour la préparation d'un médicament ou d'un produit diététique destiné à prévenir ou traiter les affections cardiovasculaires comme l'hypertension artérielle, l'artérite des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque et les cardiopathies ischémiques. 28. Utilisation de la composition, selon la revendication 24, pour la préparation d'un. médicament ou d'un produit diététique destiné à stimuler l'hormone de croissance. 29. Utilisation de la composition, selon la revendication 24, pour la préparation d'un médicament ou d'un produit diététique destiné à accélérer les processus de cicatrisation. 30. Utilisation de la composition, selon la revendication 24, pour la préparation d'un médicament ou d'un produit diététique destiné à prévenir ou traiter les états de fati- gue. 31. Utilisation de la composition, selon la revendication 24, pour la préparation d'un médicament ou d'un produit diététique destiné à prévenir ou traiter une baisse de l'immunité. 32. Procédé de fabrication de la composition à température ambiante : - ou le mélange des ingrédients se fait progressivement et sous agitation à vitesse moyenne, - ou l'ordre d'introduction des ingrédients est le suivant : 1) eau purifiée - 2) acide sorbique - 3) sorbate de potassium - 4) acide ascorbique - 5) sucralose - 6) aspartame - 7) autre substance active éventuelle - 8) sel d'arginine - 9) maltitol - 10) alcoolat. - Ou l'ajout d'un ingrédient n'a lieu que lorsque le mélange est limpide ou redevenu limpide. - Ou l'acide sorbique peut bénéficier pour son incorporation d'un chauffage entre 40° et 70° Celsius.