Brevet FR3005263A1 — publié le 20141107

L'invention concerne de nouvelles compositions phaimaceutiques ou diététiques permettant de masquer totalement l'amertume de préparations liquides ou semiliquides contenant des doses de sels d'arginine égales ou supérieures à un gramme. Le masquage complet de l'amertume rend les compositions de l'invention directement buvables, sans addition d'eau. Elles facilitent la prise, en une fois ou deux fois maximum par jour, de doses élevées d'arginine telles qu'elles sont recommandées pour certaines applications. Nous n'avons pas eu connaissance à ce jour de formulations liquides ou semi-liquides semblables, commercialisées ou appartenant à l'art antérieur. Par compositions phaimaceutiques nous entendons des foimulations dont la ou les substances actives et leurs excipients sont confoiiiies aux exigences réglementaires requises pour les médicaments. Par composition diététique nous entendons des foi ululations dont la ou les substances actives et leurs excipients sont confoinies aux exigences réglementaires requises pour les compléments alimentaires. Par sels d'arginine nous entendons toute combinaison de l'arginine avec une autre entité chimique (par exemple un autre acide aminé, un minéral, un métabolite) aboutissant, par le truchement d'une ou plusieurs liaisons ioniques, à un composé chimique salifié, facilement dissociable dans l'eau, pouvant intégralement libérer la L-Arginine et cette entité chimique, sans aucune modification de leur structure initiale. Par alcool nous entendons principalement de l'éthanol. Par alcoolat nous entendons un liquide composé d'alcool et de principes aromatiques dont l'origine est végétale, fruits inclus, ou animale, obtenu par macération des dites substances aromatiques végétales (ou animales) dans l'alcool et ensuite distillation. Tandis que les acides aminés dextrogyres ont un goût sucré, les acides aminés lévogyres (naturels) ont, pour au moins huit d'entre eux dont la L-arginine, un goût très amer qui persiste quand la L-arginine est salifiée. Parallèlement il est notoire que l'emploi d'édulcorants et de substances aromatiques ne parvient pas à supprimer totalement cette amertume (voir par exemple US 2010/0119692A1, paragraphes 0035 et 0036). De façon surprenante nous avons découvert qu'une formulation liquide très simple contenant un édulcorant faible, de préférence le maltitol, un alcool ou un alcoolat, préférablement un alcoolat de citron ou de mandarine, et éventuellement, l'association d'au moins un édulcorant tel que le sucralose ou l'aspartame, permettait lorsqu'on les combinait ensemble à des ratios spécifiques, de masquer complètement l'amertume de l'arginine administrée sous forme salifiée liquide ou semi-liquide (sirop, pâte fluide) et cela quelle qu'en soit la dose. L'Arginine est douée de nombreuses vertus thérapeutiques et stimulantes qui justifient sa large utilisation chez l'homme, dans différents domaines : états de fatigue, stimulation sexuelle, accélération des processus de cicatrisation, amélioration de la performance à l'effort chez les coronariens, les insuffisants cardiaques et les transplantés cardiaques, stimulation de l'immunité, pour ne citer que ces quelques exemples. Ces applications reposent sur des effets biologiques connus de l'arginine et identifiés de longue date : stimulation de l'hoinione de croissance (Alba-Roth, J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67 (6): 1186-9 - Mateinni et al. Bull Soc Bal Biol Exp 1980. 56: 2254-61). Stimulation d'hormones telles que l'insuline, le facteur de croissance de l'insuline (IGF-1), la prolactine. Stimulation de la synthèse des protéines cellulaires (Barbul, J Parenter Enterai Nutr. 1986; 10(2):227-238). Relaxation du corps caverneux érectile et des fibres musculaires lisses vasculaires via la production de monoxyde d'azote, vasodilatateur puissant dont l'arginine est la seule source naturelle chez l'homme [voir notamment Palmer et coll. Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1251-1256, 1988b - Moncada, et coll. Biochem. Pharmacol. 38:1709-1715, 1989]. La L-arginine est aussi le précurseur de molécules importantes en physiologie cellulaire comme le glutamate, la créatine ou encore la citrulline (Wu G et coll Biochem J 1998, 336(Pt 1): 1-17). Tant que la dose d'arginine est faible, l'usage de capsules ou de comprimés à avaler reste la modalité la plus pratique, qui de surcroît, évite le contact en bouche du produit avec les papilles gustatives de la langue. Malheureusement, dans de nombreux cas, la dose d'arginine utile est égale ou supérieure à trois grammes (3,00 g) par jour et peut même dépasser 10 grammes (10,0 g) pendant plusieurs jours consécutifs, semaines ou même mois. Dans certaines indications la dose utile est recommandée en une seule prise, pour des raisons d'observance ou pour la recherche d'un effet particulier à court terme (exemple : stimulation de la fonction sexuelle à la demande). Alternativement, la dose utile gagne en efficacité si elle est administrée en une fois, à savoir 3 grammes, 4 grammes, 5 grammes, 8 grammes, voire 10 grammes d' arginine ou plus. Parfois ces posologies doivent être administrées deux fois par jour. Pour de telles doses quotidiennes, l'usage de la capsule ou du comprimé est fastidieux et inconfortable, obligeant à des prises très répétées si les capsules ou les comprimés contiennent une dose de l'ordre de 0,5 gramme par unité, présentation la plus courante, ou à des prises certes un peu moins nombreuses quand les capsules ou comprimés contiennent une dose d'un gramme, mais avec l'inconvénient d'un volume important, pouvant rendre l'absorption difficile, voire pénible au passage de la capsule ou du comprimé dans la gorge. Une femme liquide est dans ce cas plus pratique. Malheureusement la solubilité de la L-arginine dans l'eau est faible, 10 fois inférieure en moyenne à celle des sels d'arginine. L'Arginine salifiée est donc préférable quand la modalité liquide est choisie, même si sous cette forme l'arginine réellement administrée ne représente qu'une faction du total de chaque prise. Par exemple dans un gramme d'aspartate d'arginine, la quantité véritable de l'arginine n'est que de 560 mg et non de 1000 mg. Ainsi faut-il, pour atteindre une quantité d'un gramme d'arginine, presque doubler la dose de sel administré, qu'il s'agisse d'une forme liquide ou de microgranules solubles dans l'eau. Plus la quantité de liquide à boire augmente, plus le contact avec les récepteurs du goût de la langue est long et plus a mise au point d'une préparation liquide sans amertume se justifie. Il existe des fointulations buvables à base de sels d'arginine qui facilitent l'absorption de doses égales ou supérieures à 1 gramme comme, par exemple, celles commercialisées en Europe sous le nom de Sargenor® (L-arginine aspartate), Dynamisan® (L-arginine glutamate) ou encore Pargine® (L-arginine aspartate). Ces formulations sont présentées en ampoules buvables à diluer dans de l'eau, à la dose respective de 1 ou 1.5 grammes (Sargenor®), 3 grammes (Dynamisan®) et 5 grammes (Pargine®). Il existe aussi des comprimés effervescents contenant 1 gramme et 1,5 grammes (Sargenor®) de sel d'arginine à dissoudre dans l'eau et même une suspension buvable contenant une dose de 3 grammes de sel d'arginine (Dynamisan®). Cependant, aucune de ces préparations, toutes très anciennes, n'est satisfaisante sur le plan du masquage de l'amertume : celle-ci bien qu'atténuée par les divers excipients employés et par la dilution de la formulation dans l'eau, ne disparaît pas totalement. Les compositions de ces produits sont, à titre d'exemples, décrites ci-dessous : Fotinulation à 5 gammes : L-aspartate de L-arginine 5,00 g q.s.p. 10 ml, pour une ampoule. Excipients : glycérol, p-hydroxybenzoate de méthyle, p-hydroxybenzoate de propyle, arôme caramel (1), arôme abricot (2), glycyrrhizinate mono-ammoniacal, saccharine sodique, eau potable (1) arôme caramel : solution aqueuse concentrée de produits obtenus par chauffage de saccharose ou de glucose (2) arôme abricot : vanilline, aldéhydes C18 et C14, acétate d'amyle, caproate d'allyle, ionone, radisol, essences de coriandre, citron, camomille Indication : retard de croissance Posologie : une à trois ampoules par jour. Formulation à 3 grammes : Glutamate 3,00 g q.s.p. 10 ml, pour une ampoule Excipients : sorbitol à 70 % (non cristallisable), saccharine sodique, eau purifiée. Arôme : fruit de la Passion (voir détail). Conservateurs : parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle. Détail fruit de la passion : Alcoolat d'orange, alcoolat de pomme, gamma décalactone, caproate d'allyle, acide 2-méthylbutyrique, delta décalactone, huile essentielle de géranium, lactate d'éthyle, propionate de géranyle, caproate de méthyle. Indication : asthénie, fonctionnelle, suintenage Posologie : une ampoule par jour. - Glutamate d'arginine 3, 00 g, sachet. Excipients : acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium, sorbitol, silice colloïdale anhydre, arôme pamplemousse/orange (huiles essentielles d'orange et de pamplemousse, jus concentré d'orange, aldéhyde acétique, éthylbutyrate, citral, aldéhyde en C6, linalol, terpinéol, acétate d'éthyle, gomme végétale, maltodextrine, sorbitol), aspartame. Teneur en sodium : 55 mg/sachet. La posologie et l'indication sont identiques à la forme liquide précédente. - Folinulations à 1 gramme et 1,5 grammes : Aspartate d'arginine 1,00 g, q.s.p. 5 ml, pour une ampoule Excipients : saccharose (1 g/amp), caramel (E 150), eau purifiée. Conservateurs : parahydroxybenzoates de méthyle (E 218) et de propyle (E 216). Arôme : abricot (vanilline, aldéhyde benzoïque, acétate d'amyle, diacétyle, ionone, caproate d'allyle, gamma undécalactone, gamma nonalactone, teinture de levisticum, huiles essentielles de citron, d'orange, de bergamote, de coriandre, de néroli, de camomille, de cannelle, de noix de muscade, éthanol, eau purifiée). Pour un comprimé effervescent : Aspartate d'arginine 1,5 g Acide ascorbique 0,5 g Excipients : Acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre, citrate de sodium dihydraté, silice colloïdale anhydre, aspartame, saccharine sodique, rouge de betterave (E 162), phosphate sodique de riboflavine, maltodextrine, arôme citron (sorbitol, mannitol, D-glucono-1,5 lactone, huile essentielle de citron). Indication : état de fatigue passager Posologie : deux ampoules par jour. Il convient de noter que les produits décrits ci-dessus sont, en Europe notamment, classés dans la catégorie « médicaments » et que leur formule n'est pas applicable, sur un plan réglementaire, aux compléments alimentaires du fait de certains de leurs excipients jugés trop élevés par les autorités. A l'opposé, les compositions de l'invention peuvent s'appliquer aux deux catégories réglementaires de produits, médicament et complément alimentaire. Enfin pour toutes les préparations buvables commercialisées sous forme de poudre, granulés ou solutions liquides, dont celles citées plus haut, l'addition d'eau est nécessaire comme indiquée dans leurs notices, tandis qu'aucune des compositions de l'invention ne le requiert. La nécessité de disposer de doses utiles d'arginine supérieures à un gramme par jour, est illustrée par de nombreuses études : chez des sujets souffrant d'angine de poitrine [Bednarz et al. Int J Cardiol. 2000 15; 75(2-3): 205-10], ou d'insuffisance cardiaque congestive [Hambrecht et al. J Am Coll Cardiol. 2000;!; 35(3): 706-13 - Rector TS et al, Circulation. 199615; 93(12): 2135-41], la prise orale d'au moins 6 grammes d'arginine par jour pendant 6 semaines, améliore la résistance à l'effort physique. Le même résultat a été obtenu chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque [Doutreleau S et al. Am J Clin Nutr. 2010 ; 91(5):1261-7] avec 6 grammes d'aspartate d' arginine par jour. Chez des personnes atteintes de claudication intermittente par artérite des membres inférieurs, la dose orale de 8 grammes deux fois par jour pendant 3 semaines, a permis d'augmenter leur périmètre de marche [Boger RH et al. J Am Colt Cardia 1998; 32(5): 1336-44]. Chez des personnes légèrement hypertendues, des doses orales de 12 grammes d'arginine par jour administrées en trois fois, pendant 4 semaines, ont réduit la pression artérielle de façon significative [Ast J et al. Med Sci Monit. 2010 28;16(5):CR266- 71]. Chez des femmes ménopausées, des doses orales de 14 grammes par jour pendant 6 mois, ont eu pour effet d'augmenter la force musculaire [Fricke et al. Clin Physiol Funct Imaging 2008;28(5):307-11]. Chez des sujets masculins souffrant de dysfonction sexuelle modérée une préparation contenant 8 grammes d'aspartate d' arginine à prendre en une seule prise à la demande, une à deux heures avant un rapport, a significativement amélioré leur trouble [Neuzillet Y. Andrology. 2013;](2):223-8. 26 ]. La raison majeure pour laquelle l'usage de l'arginine ne s'est pas généralisé dans ces différentes applications n'est pas liée à une intolérance quelconque du produit, qui est la cause de très peu d'effets indésirables, même à des doses de 9 ou 10 grammes deux fois par jour (Tousoulis et coll, Vasc Med 2002,7, 203), mais davantage à l'absence d'une formulation plaisante et pratique, permettant l'absorption de doses conséquentes d'arginine, utiles à ces application, via une modalité simple, plaisante et confortable. Il serait donc souhaitable de disposer de compositions, pour l'administration de sels d'arginine à des doses comprises entre un et dix grammes, en une seule prise voire deux maximum par jour, directement, sans addition d'eau, ce qui en faciliterait l'usage et favoriserait l'observance. Ceci n'est envisageable que si l'amertume de la préparation est totalement masquée. C'est l'objet principal de la présente invention. A la suite de très nombreux essais il a été découvert qu'un subtil équilibre entre les éléments décrits ci-dessous, permet le masquage complet de l'amertume d'arginine salifiée, donnée sous faune liquide ou semi-liquide, quelle que soit sa dose à partir d'un 25 gramme et plus. Notamment : - l'ajout, à la quantité d'eau nécessaire pour solubiliser un sel d'arginine, d'un alcool ou d'un alcoolat, en particulier un alcoolat de citron ou de mandarine, à une dose en poids comprise entre 0,1% et 12%, notamment entre 1% à 5%, et de préférence entre 1% à 3% du poids total de la composition 30 - l'ajout de maltitol, qui permet d'épaissir agréablement la préparation tout en étant un édulcorant faible, à un poids au moins égal à celui du sel d'arginine. l'ajout éventuel d'au moins un, de préférence deux édulcorants forts donnés à faible dose chacun, qui permet la disparition complète de l'amertume. A l'opposé, l'utilisation d'un seul de ces édulcorants avec un sel d'arginine seul ou enrichi d'édulcorants autres que ceux de l'invention, même à doses fortes, échoue à masquer l'amertume de l'arginine. sous réserve d'augmenter légèrement l'alcoolat (sans dépasser les limites indiquées plus haut), quand le poids du sel d'arginine augmente, il est possible de maintenir les autres additifs de la composition à des taux inférieurs ou conformes à tous les schémas réglementaires autorisés, qu'il s'agisse de médicaments ou de compléments alimentaires, sans inconvénient sur le masquage complet de l'amertume. C'est là un autre aspect de l'invention. L'invention concerne donc une composition pharmaceutique ou diététique aqueuse, liquide ou semi-liquide, comprenant au moins un sel de L-arginine à raison d'au moins un gramme dudit sel par unité de prise, ladite composition, comprenant : - de 20% à 30% en poids de sel de L-arginine, - de 20 à 40%, de préférence 20 à 30% en poids de maltitol, et - de 0,1% à 12%, notamment 1 à 5%, de préférence 1 à 3 % en poids d'un alcool ou d'un alcoolat, par rapport au poids total de la composition. Le reste de la composition est constitué par au moins un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique ou diététique, notamment au moins un additif conservateur et/ou au moins un antioxydant,et/ou, par exemple, par des composants permettant d'améliorer le masquage de l'amertume ou le goût, ou, éventuellement, d'autres substances actives que le sel de L-arginine. De préférence, ladite composition contient un seul sel de L-arginine. De préférence, ladite composition contient en outre au moins un, de préférence deux édulcorants forts, tels que, par exemple le sucralose ou l'aspartame, par exemple à raison de 0,01 à 1%, notamment de 0,01% à 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition. Par « liquide ou semi-liquide », on entend que ladite composition se trouve sous forme de fluide qui peut être avalé, notamment sans adjonction d'eau, tel que, par exemple une solution, une suspension, une émulsion, une pâte fluide ou un gel. Par « unité de prise », on entend la foiine galénique liquide ou semi-liquide qui est absorbée par l'utilisateur/le patient, à raison d'une ou plusieurs fois, pendant un certain laps de temps. De préférence, la composition pharmaceutique ou diététique selon l'invention comprend un sel de L-arginine à raison de un à dix grammes, par unité de prise, 5 notamment huit grammes. La composition optimale peut comprendre, par exemple : Un poids d'eau (potable ou purifiée) égal à 1,5 fois minimum jusqu'à 3 fois maximum, notamment de 1,8 fois à 2,5 fois, le poids du sel d'arginine de la préparation. Le poids d'eau peut-être compris entre ces deux limites et représenter, 10 par exemple 1,85 fois ou 1,87 fois ou 1,92 fois le poids de l'arginine salifiée, Un alcoolat, préférablement de citron ou de mandarine, représentant en poids 1% à 5% et de préférence 1% à 3 % du poids total de la composition, du maltitol à un poids compris entre 1 fois et 1,5 fois le poids de l'arginine salifiée dans la préparation, ou compris entre ces deux limites par exemple égal à 1,25 fois 15 ou 1,30 fois le poids du sel d'arginine, du sucralose, par exemple à raison de 0,01% à 1% du poids total de la composition plus particulièrement de 0,01 à 0,5% et, de préférence, d'environ 0,02 % à environ 0,04 % du poids total de ladite composition correspondant alors une teneur allant de 212mg/L à 424 mg/L ou comprise entre ces deux limites réglementaires, et/ou 20 de l'aspartame, par exemple à raison de 0,01% à 1% du poids total de la composition, plus particulièrement de 0,01 à 0,5% et, de préférence, d'environ 0,02% à environ 0,08 % du poids total de ladite composition, correspondant alors à une teneur allant de 315mg/kg à 1200 mg/kg ou comprise entre ces limites réglementaires, 25 - Enfin, au moins un excipient conservateur, notamment l'acide sorbique et le sorbate de potassium ou leurs mélanges, à la dose maximale cumulée de 2000mg/L, et au moins un antioxydant, par exemple l'acide ascorbique, à la dose réglementaire autorisée. Les concentrations ci-dessus, quand elles sont exprimées par litre (mg/L), doivent 30 se comprendre par litre de la composition totale. Les concentrations exprimées par kilogramme (mg/Kg) doivent se comprendre par kilogramme de la composition totale. Si par exemple la composition représente un volume total de 0,020 L, la concentration en sucralose pourra varier de 212 x 0,02 = 4,24 mg/L arrondi à 4,2 mg/ml à 424 x 0,02=8,48 arrondi à 8,5 mg/L. Si par exemple la composition représente un poids total de 0,02kg, la concentration en aspartame pourra varier de 315x 0,02 = 6,3 mg/kg à 1200 x 0,02= 24 mg/kg. Une composition préférée comprend, outre le sel d'arginine, de l'eau potable, un alcool ou un alcoolat, du maltitol et des conservateurs aux doses indiquées plus haut. En tant qu'alcool, on utilisera de préférence de l'éthanol, à un poids égal à 0,1% à 12%, notamment 1% à 5%, et de préférence 1 à 3%, du poids total de la composition. Une autre composition de l'invention comprend un sel d'arginine, de l'eau potable, un alcoolat, du maltitol, du sucralose et/ou de l'aspartame, ainsi que des conservateurs aux doses indiquées plus haut. Faits notables : un grand nombre d'édulcorants seuls ou combinés, sont peu efficaces pour masquer l'amertume de l'arginine salifiée utilisée à doses égales ou supérieures à un gramme. C'est le cas par exemple de la stevia rebaubania, de l'acesulfame de potassium ou encore du sodium saccharinate. L'aspartame seul, le sucralose seul n'ont qu'un effet d'atténuation très partiel. C'est leur combinaison avec le maltitol et un alcoolat aux quantités indiquées plus haut qui est efficace pour masquer complètement l'amertume de la composition. Certains alcoolats, comme l'alcoolat de menthe, de pomme ou d'orange, bien qu'ils soient forts en arôme et produisent du goût, sont moins perfoiniants que les alcoolats de mandarine et citron quand ils sont combinés aux trois édulcorants de la composition optimale ou à d'autres. Les huiles essentielles, plus puissantes encore, sont à elles seules totalement inefficaces. La combinaison d'alcoolats et d'huiles essentielles, sans les autres ingrédients de l'invention, ne change rien au résultat : l'amertume de l'arginine persiste. Par contre, une huile essentielle, par exemple une huile essentielle de citron ou de mandarine, associée à la composition de l'invention, ajoute du goût sans altérer le masquage de l'amertume. La composition selon l'invention peut également comprendre une ou plusieurs autres substances actives autre(s) qu'un sel de L-arginine, notamment : certaines purines telles que l'adénosine monophosphate (AMP), ainsi que le décrivent les brevets EP1137420 et US6506736, notamment à raison de 100 mg à 1000 mg par unité de prise ; des composés minéraux comme par exemple le magnésium ou le potassium ou l'un de leurs sels ; d'autres acides aminés relativement solubles dans l'eau, comme par exemple la N-acétyl-cystéine, la cystéine, la cystine et la lysine ou encore des métabolites comme la S-adénosyl-méthionine ou des sels de ces diverses entités chimiques. Peuvent être aussi ajoutés aux sels d'arginine de la composition des vitamines (par exemple Bl, B6, B12, C), de la caféine ou une plante riche en caféine comme le guarana, ou encore de la maca (Lepidium meyenii) sous faillie soluble, ou des extraits solubles de celle-ci, ou encore de l'acide acétylsalicylique, ou enfin des huiles essentielles, notamment de mandarine ou de citron. La fabrication du produit optimal peut comprendre les points importants suivants : Tout d'abord l'incorporation progressive à température ambiante des matières premières en respectant de 1 à 10 l'ordre suivant: 1) l'eau purifiée - 2) l'acide sorbique - 3) le sorbate de potassium - 4) l'acide ascorbique - 5) le sucralose - 6) l'aspartame - 7) une autre substance active éventuelle, par exemple l'adenosine monophosphate - 8) le sel d'arginine (L-arginine aspartate par exemple) - 9) le maltitol - 10) enfin l'alcoolat (de citron par exemple), le tout étant additionné sous agitation défloculeuse avec contre-pale assurant un cisaillement à vitesse moyenne. Les étapes 2 à 7 ne sont pas toutes nécessairement effectuées et dépendent de l'ajout optionnel de ces additifs. Il convient d'ajuster à la prise de volume les substances versées au fur et à mesure. L'incorporation du sel d'arginine et du maltitol, notamment, doit toujours être réalisée de manière régulière et non d'un coup. Au cours de cette manipulation il faut, après ajout d'un composé, attendre que le liquide de la préparation redevienne limpide avant d'introduire la matière première suivante. La dissolution de l'acide sorbique peut être réalisée à chaud (40 à 70 degré Celsius) afin d'accélérer le processus. La composition selon l'invention, en tant que médicament ou composition diététique, peut être administrée par voie orale ou sublinguale. A cet effet, elle peut être présentée sous toute faune pelitiettant ces administrations (solutions ou émulsions buvables, gels, ainsi que des poudres, granulés, tablettes ou comprimés lyophilisés issus de la composition liquide). Ces faunes galéniques sont préparées de façon usuelle, conformes aux bonnes pratiques de fabrications (GMP: Good Manufacturing Practice), et peuvent contenir des excipients et véhicules classiques appropriés, autres que ceux appartenant à la présente invention. La forme liquide buvable directement, sans ajout d'eau ni dilution complémentaire en solution aqueuse, est la forme préférée. L'arginine salifiée peut se présenter sous différentes formes notamment sous folute de chlorhydrate, de glutamate, de pyroglutamate, d'aspartate, de pidolate, de ketoglutarate d'arginine, ou d'autres sels d'arginine, ou leurs mélanges. La composition de l'invention peut être utilisée sur de longues périodes, par exemple en cures de plusieurs semaines plusieurs fois par an, ou en cures très courtes de quelques jours ou encore de façon ponctuelle, intelmittente, «à la demande ». L'invention a également pour objet la composition pharmaceutique ou diététique décrite plus haut, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de différents troubles pathologiques animaux ou humains, en particulier : - pour prévenir et/ou traiter les troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle chez les humains ; - pour prévenir et/ou traiter les affections cardiovasculaires pouvant bénéficier d'une relaxation des fibres musculaires lisses du coeur et des vaisseaux comme l'hypertension artérielle, l'artérite des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque et les cardiopathies ischémiques ; - pour stimuler l'hormone de croissance ; - pour accélérer les processus de cicatrisation ; - pour prévenir et/ou traiter les états de fatigue. L'invention concerne également l'utilisation d'une association de maltitol, et d'un alcool ou d'un alcoolat, pour masquer l'amertume d'un composé dans une composition pharmaceutique ou diététique. L'invention est illustrée de manière non limitative par les exemples ci-dessous. EXEMPLE 1: tests qualitatifs Des essais ont été effectués sur plusieurs dizaines de préparations évaluées chacune à l'aveugle par un panel de trois experts entrainés. Les scores sur l'amertume ont été portés de la façon suivante : 1 = non satisfaisant, 2- passable, 3 = satisfaisant (aucune amertume), donnant un score total allant de 3 au minimum à 9 au maximum, suivant la note donnée par chacun. Quatre autres sujets témoins non entrainés ont ensuite jugé, à l'aveugle, sans addition d'eau, à la fois la qualité du goût et l'absence d'amertume des formulations sélectionnées par les experts comme les plus performantes, ainsi que les formulations commercialisées, en attribuant des notes allant de 1 à 5, ce qui a défini un score total allant de 5 au minimum à 20 au maximum, suivant la note donnée par chacun. Les résultats sont les suivants : Tests des experts Les essais avec produits commercialisés Dynamisan®, Sargenor® et Pargine® ont été jugés passables par le panel d'experts quand ils sont dilués dans de l'eau (score total de 6 pour les trois produits) et globalement non satisfaisants sans ajout d'eau (score total de 3 pour la Pargine® et de 4 pour les deux autres produits). Les essais avec les édulcorants suivants : stevia rebaubania, acésulfame de potassium, saccharinate de sodium, aspartame, sucralose, utilisés seuls ou en combinaison dans des préparations avec 8 grammes d'aspartate d'arginine, n'ont abouti qu'à une atténuation très partielle de l'amertume (score total de 3 ou 4 selon les associations avec ou sans addition d'eau). L'utilisation d'huiles essentielles ayant des goûts de menthe, pomme ou orange, seules ou associées aux édulcorants cités ci-dessus n'a pas amélioré le masquage de l'amertume (pas d'amélioration des scores). L'utilisation d'alcoolat de citron ou mandarine s'est avérée plus efficace que les huiles essentielles et les édulcorants seuls pour réduire l'amertume de la L-arginine (scores totaux atteignant 5 sans addition d'eau et 6 avec addition d'eau). L'utilisation de maltitol seul en quantité au moins égale à celle de l'arginine atténue considérablement son amertume, de façon plus efficace que tous les autres édulcorants (score total de 7 sans dilution dans l'eau - score de chaque expert jamais inférieur à 2). Sa combinaison avec un alcoolat de citron ou de mandarine obtient la note maximum de 3 chez deux experts et un score total de 8/9 (sans addition d'eau), pour les deux fotinulations principales. Tests des sujets témoins Les compositions commercialisées Dynamisan® Sargenor® et Pargine® testées sans addition d'eau, se sont vues attribuer par le panel de témoins les notes de 12, 10 et 8 respectivement. Les compositions sélectionnées par les experts ont toutes atteint un score total égal ou supérieur à 16. Les 4 compositions ci-dessous (exemples 2 à 5) établies à partir de celles sélectionnées par les experts se sont vus attribuer par le panel des sujets témoins le score total maximum de 20. EXEMPLE 2 Une composition typique de l'invention associe Tableau 1 Formulation goût citron g % en poids 44,6 eau 15 aspartate d'arginine 8 23,8 maltitol 10 29,7 alcoolat de citron 0,5 1,5 sucralose 0,007 0,020 aspartame 0,019 0,056 acide sorbique 0,02 0,06 sorbate de potassium 0,04 0,12 acide ascorbique 0,02 0,06 Total 33,6 100 Dans cette composition l'alcoolat de citron peut varier de 0,5 gramme à 0,8 gramme et peut-être remplacé par de l'alcoolat de mandarine aux mêmes doses. Le sucralose est à la dose de 212 mg/L, pesant dans cet exemple 7 mg L'aspartame est à la dose de 576 mg/L pesant dans cet exemple 19 mg mais peut-être utilisé à une dose moindre de 350mg/L sans altération du masquage de l'amertume. L'acide sorbique et le sorbate de potassium sont utilisés à la dose cumulée de 2000 mg/L représentant ici 60 mg du poids total.20 Exemple 3 Dans une autre composition typique de l'invention, avec 0,6 grammes d'alcoolat, on ajoute à la préparation précédente de l'adénosine monophosphate (tableau 2). Tableau 2 g eVo en poids Formulation goût citron eau 15 44,24 aspartate d'arginine 8 23,59 adenosine monophosphate (AMP) 0,2 0,59 maltitol 10 29,49 alcoolat de citron 0,6 1,77 sucralose 0,007 0,021 aspartame 0,019 0,056 acide sorbique 0,02 0,06 sorbate de potassium 0,04 0,12 acide ascorbique 0,02 0,06 Total 33,9 100 Exemple 4: Une autre composition typique de l'invention utilise la même formulation que dans le tableau 1 avec 5 grammes de pyroglutamate d'arginine ou 5 grammes d'aspartate Tableau 3 Formulation goût citron g ')/0 en poids eau 10 45 pyroglutamate d'arginine 22,5 maltitol 6,5 29,3 alcoolat de citron 0,6 2,7 sucralose 0,007 0,031 aspartame 0,019 0,085 acide sorbique 0,02 0,09 sorbate de potassium 0,04 0,18 acide ascorbique 0,02 0,09 Total 22,20 100 Exemple 5: Une autre composition de l'invention utilise la même folinulation que dans le tableau 3 avec 10 grammes de pyroglutamate d'arginine ou 10 grammes d'aspartate d'arginine. Tableau 4 Formulation goût citron g % en poids eau 20 1 45 aspartate d'arginine 22,5 maltitol 13 29,3 alcoolat de citron 1 0,12 2,7 sucralose 0,014 0,031 aspartame 0,038 0,085 acide sorbique 0,04 0,09 sorbate de potassium 0,08 0,18 acide ascorbique 0,04 0,09 Total 44,40 100 5 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique ou diététique aqueuse, liquide ou semi-liquide, 5 comprenant au moins un sel de L-arginine à raison d'au moins un gramme dudit sel par unité de prise, ladite composition comprenant : - de 20% à 30% en poids de sel de L-arginine, - de 20% à 40% en poids, de préférence 20% à 30% en poids de maltitol, et - de 0,1% à 12% en poids, de préférence de 1 à 5% en poids d'un alcool ou d'un alcoolat, 10 par rapport au poids total de la composition. 2. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 1, comprenant de 1 à 3% en poids d'un alcool ou d'un alcoolat, par rapport au poids total de la composition. 3. Composition pharmaceutique ou diététique selon les revendications 1 ou 2, comprenant un seul sel de L-arginine. 15 4. Composition phainiaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant un poids d'eau égal à 1,5 fois à 3 fois le poids du sel d'arginine de la composition, ou un poids d'eau compris entre ces deux limites. 5. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant en outre au moins un édulcorant fort. 20 6. Composition pharmaceutique ou diététique selon à la revendication 5, comprenant en outre du sucralose et/ou de l'aspartame. 7. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 5, dans laquelle le ou les édulcorants forts, est (sont) présent(s) à raison, respectivement, de 0,01% à 1% en poids, de préférence de 0,01% à 0,5% en poids, par rapport au poids total de la 25 composition. 8. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle l'alcoolat est un alcoolat de citron ou de mandarine. 9. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant en outre au moins un additif conservateur et/ou au moins 30 un antioxydant. 10. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 9, dans laquelle l'additif conservateur est choisi parmi le sorbate de potassium, l'acide sorbique, ou leurs mélanges, et l'antioxydant est l'acide ascorbique. 11. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, sous foi ine liquide, buvable sans ajout d'eau ou dilution complémentaire en solution aqueuse. 12. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 comprenant au moins un sel de L-arginine à raison d'un gramme à dix grammes, de préférence huit grammes, par unité de prise. 13. Composition phaimaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle le sel d'arginine est choisi parmi l'aspartate d'arginine, le chlorhydrate d'arginine, le glutamate d'arginine, le pyroglutamate d'arginine, le pidolate d' arginine, le kétoglutarate d' arginine ou leurs mélanges. 14. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, comprenant en outre au moins une purine, de préférence l'adénosine monophosphate (AMP). 15. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, comprenant en outre au moins un composé minéral ou un de ses sels, de préférence du magnésium, du potassium ou un de leurs sels. 16. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un acide aminé autre que l'arginine, ou un métabolite dudit acide aminé ou un de leurs sels. 17. Composition pharmaceutique ou diététique selon la revendication 16, dans laquelle ledit acide aminé autre que l'arginine est choisi paiiiii la lysine, la cystine, la cystéine, la N-acétyl-cystéine et la S-adénosylméthionine ou un de leurs sels. 18. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, comprenant en outre au moins une substance active autre qu'un sel de L-arginine choisie parmi la caféine, le guarana, la maca, une vitamine, et l'acide acétylsalicylique. 19. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, comprenant en outre au moins une huile essentielle. 20. Composition pharmaceutique ou diététique selon l' une quelconque des revendications 1 à 19, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle chez les humains. 21. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des affections cardiovasculaires pouvant bénéficier d'une relaxation des fibres musculaires lisses du coeur et des vaisseaux notamment l'hypertension artérielle , l'artérite des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque et les cardiopathies ischémiques. 22. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour son utilisation dans la stimulation de l'hormone de croissance ou dans l'accélération des processus de cicatrisation, ou dans la prévention et/ou le traitement des états de fatigue. 23. Composition pharmaceutique ou diététique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une baisse de l'immunité. 24. Utilisation d'une association de maltitol, et d'un alcool ou d'un alcoolat, pour masquer l'amertume d'un composé dans une composition pharmaceutique ou diététique.