Brevet FR3000490A1 — publié le 20140704

La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse de composés utiles pour le traitement du virus du papillome décrits notamment dans la demande WO 2007/135 106. Les composés décrits dans la demande WO 2007/135 106 ont la structure suivante : pour laquelle : A représente un groupe aryle, cycloalkyle, cycloalkényle ou hétérocycle éventuellement substitué, B représente un aryle ou un hétérocycle éventuellement substitué, R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou divers substituants, R3 représente une fonction acide ou un radical prodrogue ou un bioisostère de cette fonction, G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée, et - G2 représente un groupe R , avec R représentant un atome d'hydrogène ou divers substituants, W représentant O, S ou NH et G représentant une liaison ou une chaîne hydrocarbonée. Le procédé de synthèse de ces composés décrit dans la demande WO 2007/135 106 passe par une hydrazine, comme intermédiaire de synthèse, de structure suivante : (I) / N G1 NH2 qui est elle-même préparée à partir de l'amine de structure suivante : La préparation de l'hydrazine à partir de l'amine correspondante est réalisée par nitrosation de l'amine en présence de NaNO2 pour donner le composé N-nitroso correspondant qui est ensuite réduit pour donner l'hydrazine. Cependant, les composés nitroso étant dangereux d'utilisation, une telle voie de synthèse n'est pas la plus adaptée d'un point de vue industriel. De plus, des normes assez strictes concernant les teneurs résiduelles acceptables de composé nitroso dans un produit pharmaceutique conduisent à envisager une autre voie de synthèse. Les inventeurs ont ainsi découvert qu'il était possible de préparer l'hydrazine désirée à partir de l'amine correspondante en passant par une urée intermédiaire et non par un composé N-nitroso. La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation d'une hydrazine de formule générale (I) : (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans lequel : /NH / N NH2 ^ G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou deux groupements alkyle, de préférence identiques, - A représente un groupement aryle, tel que phényle, éventuellement substitué : - en position méta ou para par : - un atome d'halogène ou un groupement cyano, alkoxy, halogénoalkoxy, acylaminoalkyle ou -XR où X représente -0-, -S-, -SO-, -S02- ou -CO- et R représente un groupement arylalkyle, cycloalkyle ou aryle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels que atome d'halogène, groupement alkoxy ou acyle, ou - un groupement cycloalkyle, aryle ou arylalkyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy, - et/ou en position ortho ou méta par un groupement alkyle, et - B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un N-cycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle, à partir d'une amine de formule (II) : (II) dans laquelle G1, A et B sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que ledit procédé passe par une urée de formule (III) comme intermédiaire de synthèse : G1 NH (III) dans laquelle G1, A et B sont tels que définis ci-dessus. Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumari que, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; et (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, K+ ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino-terreux (comme Ca2+ ou Mg2+) ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, Nméthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Par « insaturé », on entend, au sens de la présente invention, que le groupement comprend une ou plusieurs insaturations. Par « insaturation », on entend, au sens de la présente invention une double liaison ou une triple liaison. Par « halogène », on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode. Avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor, de brome ou de chlore. Par groupement « alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle ou encore n-hexyle. Avantageusement, il s'agit du méthyle. Par groupement « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un système monocyclique ou polycyclique, de préférence mono-, bi- ou tri-cyclique, saturé, comportant de 3 à 12 atomes de carbone, les cycles pouvant être deux à deux fusionnés ou pontés, tel que les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, adamantyle, décalinyle ou encore norbornyle. Par groupement «N-cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus pour lequel un atome de carbone a été substitué par un atome d'azote, la liaison avec la molécule se faisant par cet atome d'azote. Il s'agit avantageusement d'un groupe pipéridin-l-yle ou pyrrolidin-l-yle. Par groupement « acyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe de formule -C(0)-Z, où Z représente un groupe alkyle tel que défini ci- dessus ou un phényle. Il peut s'agir avantageusement d'un groupe acétyle, éthylcarbonyle ou encore benzoyle. Par groupement « alkoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il peut s'agir en particulier d'un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy ou encore tert-butoxy. Par groupement « halogénoalkoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkoxy tel que défini ci-dessus substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène tel(s) que défini(s) ci-dessus. De préférence, il s'agira de fluoroalkoxy, c'est-à-dire d'un groupe alkoxy substitué par un ou plusieurs atome(s) de fluor, tel qu'un groupe -OCF3 ou encore -OCH2CF3. Par groupement « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Par « hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, un système monocyclique ou polycyclique, et de préférence mono- ou bi-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant de 3 à 12 chaînons, les cycles pouvant être deux à deux fusionnés, spiro-fusionnés ou pontés, et comprenant 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi O, S et N, et comprenant éventuellement un ou deux groupements oxo ou thioxo, étant compris que dans le cas d'un système polycyclique, l'un des cyles peut être aromatique tandis que le ou les autres peuvent être aromatique, saturé ou insaturé. Avantageusement, il s'agira des groupes pipéridyle, pipérazyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyradizinyle, benzofuryle, benzothiényle, indolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzodioxolyle, benzodioxinyle, benzo[1,2,5]thiadiazolyle, benzo[1,2,5]oxadiazolyle, [1,2,3]triazolyle et [1,2,4]triazolyle. Par groupement « arylalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. De préférence, il s'agit d'un groupe benzyle. Par « acylaminoalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement de formule -Alk-NHCO-Alk', où Alk et Alk' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. L'hydrazine de formule (I) tel que défini ci-dessus pourra ainsi être préparée à partir de l'urée de formule (III) telle que définie ci-dessus par un réarrangement de Shestakov. Cette réaction est décrite dans la littérature pour des urées différemment substituées (Viret J. et al. Tetrahedron 1987, 43, 891-894 ; Murakami Y. et al. Chem. 10 Pharm. Bull. 1983, 31, 423-428 ; Murakami Y. et Yokotama Y. Heterocycles 1979, 12, 1571-1574). Ce réarrangement de Shestakov sera avantageusement réalisé en présence d'un agent inducteur de réarrangement choisi parmi NaOC1 et KOC1, et de préférence étant NaOC1. 15 De préférence, l'agent inducteur de réarrangement est introduit de manière échelonnée dans le temps. Ainsi, l'agent inducteur pourra être introduit en plusieurs portions étalées dans le temps ou au goutte à goutte, ou encore en continu de manière lente pour que l'addition soit suffisamment étalée dans le temps. L'homme du métier saura adapter le paramètre d'addition (telle que la vitesse d'addition pour une 20 addition en continu) de l'agent inducteur de manière à avoir une addition optimale. Au moins un équivalent molaire, avantageusement entre 1 et 1,5 équivalents molaires, et de préférence environ 1 équivalent molaire, d'agent inducteur de réarrangement est utilisé dans cette réaction, pour un équivalent molaire d'urée de formule (III). 25 En effet, les inventeurs ont remarqué de manière surprenante que de meilleurs rendements étaient obtenus lorsque l'agent inducteur de réarrangement était ajouté progressivement au milieu réactionnel par rapport à un seul ajout. Bien évidemment, le nombre de portions additionnées et la durée de l'addition dépendront de l'échelle à laquelle est effectuée la réaction, de telles 30 adaptations étant de la pratique commune de l'homme du métier. Le réarrangement de Shestakov pourra être réalisé dans un mélange dioxane/eau ou dans un alcool comme solvant, et de préférence dans le tert-butanol. Par « alcool », on entend, au sens de la présente invention, un composé de formule Alk-OH, où Alk représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. De préférence, il s'agit du méthanol, de l' éthanol ou du tert-butanol. Ce réarrangement est réalisé avantageusement dans des conditions basiques, notamment en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium et de préférence, en présence d'hydroxyde de potassium. Par ailleurs, l'urée de formule (III) telle que définie ci-dessus peut être préparée à partir de l'amine de formule (II) telle que définie ci-dessus selon les étapes suivantes : (1) mise en réaction de l'amine de formule (II) avec l'isocyanate de trichloroacétyle (C13CC(0)-N=C=0) pour donner le composé de formule (IV) : CCI3 (IV) dans laquelle G1, A et B sont tels que définis ci-dessus, et (2) traitement en milieu basique du composé de formule (IV) obtenu à l'étape précédente pour donner une urée de formule (III). L'étape (1) pourra être réalisée dans un solvant tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le dichlorométhane ou encore le dioxane et de préférence dans l'acétonitrile. L'étape (1) peut être réalisée à température ambiante, c'est-à-dire à des températures variant entre 20 et 40°C, et de préférence à environ 25°C. L'hydroxyde de potassium ou de sodium, et de préférence KOH, pourra être utilisé comme base dans l'étape (2). Le solvant utilisé dans cette étape (2) sera un alcool tel que défini ci-dessus et de préférence sera le méthanol, l'étape (2) étant réalisée notamment au reflux de ce solvant. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, l'hydrazine de formule (I) précédente pourra être préparée selon les étapes successives suivantes : (1) mise en réaction d'une amine de formule (II) telle que définie précédemment avec C13CC(0)-N=C=0 pour donner un composé de formule (IV) tel que défini précédemment, (2) traitement en milieu basique du composé de formule (IV) obtenu à l'étape précédente pour donner une urée de formule (III) telle que définie précédemment, (3) réaction de Shestakov à partir de l'urée de formule (III) obtenue à l'étape précédente pour donner une hydrazine de formule (I) telle que définie précédemment, et (4) isolation du milieu réactionnel de l'hydrazine de formule (I) obtenue à l'étape précédente. L'isolation du produit final pourra être réalisée par des techniques bien connue de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration. L'hydrazine ainsi obtenue pourra par ailleurs être purifiée si nécessaire par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, ou encore par distillation. Avantageusement, G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée linéaire et saturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence représente une liaison. De manière avantageuse, le radical A défini ci-dessus est un aryle, de préférence un phényle, substitué en méta ou en para, de préférence en para, par un groupement alkoxy, tel que méthoxy, ou par un groupement aryle ou arylalkyle, tel que phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy. Avantageusement, B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un Ncycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle. En particulier, l'hydrazine de formule (I) est la N-(4-benzyl-phény1)-N-(2- méthy1-6-pipéridin-1-yl-phény1)-hydrazine (hydrazine (Ia)). Par conséquent, l'hyrazine (Ia) précédente est préparée à partir de 1-(4benzyl-phényl)-1-(2-méthyl-6-pipéridin-1-yl-phényl)-urée (composé (Ma)), elle-même préparée à partir de (4-benzyl-phény1)-(2-méthy1-6-pipéridin-1-yl-phény1)- amine (composé (Ha)). La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (V) suivante CBD /N,N G1 H (V) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans lequel : - R1 représente un groupement alkoxy, tel que méthoxy, de préférence en position ortho par rapport à R3, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que chlore ou brome, ou un groupement alkyle, tel que méthyle, de préférence en position méta par rapport à R3, - R3 représente un groupement acide ou ester, et de préférence acide, - n est un nombre entier compris entre 1 et 4, de préférence entre 1 et 2, et encore de préférence est 1, - G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou deux groupements alkyle, de préférence identiques, ^ A représente un groupement aryle, tel que phényle, éventuellement substitué : - en position méta ou para par : - un atome d'halogène ou un groupement cyano, alkoxy, halogénoalkoxy, acylaminoalkyle ou -XR où X représente -0-, -S-, -SO-, -S02- ou -CO- et R représente un groupement arylalkyle, cycloalkyle ou aryle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels que atome d'halogène, groupement alkoxy ou acyle, ou - un groupement cycloalkyle, aryle ou arylalkyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy, - et/ou en position ortho ou méta par un groupement alkyle, et ^ B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un N-cycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle, caractérisé en ce qu'il comprend un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (V) correspondent à des composés utiles pour le traitement du virus du papillome décrits dans la demande WO 2007/135 106. Cette demande de brevet décrit par ailleurs le procédé de préparation des composés de formule (V) à partir de l'hydrazine de formule (I), ainsi que le procédé de préparation des amines de formule (II). Par « acide », on entend, au sens de la présente invention, un groupement COOH. Par « ester », on entend, au sens de la présente invention, un groupement -00-0-Alk, où Alk représente un groupement alkyle tel que défini précédemment. Avantageusement, R2 représente un atome d'halogène, tel qu'un atome de brome, de préférence en position méta par rapport à R3. Avantageusement, G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée linéaire et saturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence représente une liaison. De manière avantageuse, le radical A défini ci-dessus est un aryle, de préférence un phényle, substitué en méta ou en para, de préférence en para, par un groupement alkoxy, tel que méthoxy, ou par un groupement aryle ou arylalkyle, tel que phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy. Avantageusement, B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un Ncycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle. De préférence, le composé de formule (V) répond aux caractéristiques suivantes : A représente un groupement phényle substitué en position para par un groupe benzyle, B représente un groupe phényle substitué en position ortho par un groupe pipéridin-l-yle et en position ortho' par un groupe méthyle, G1 représente une liaison, et R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment. En particulier, le composé de formule (V) est le chlorhydrate de l'acide 4-[N'- (4-benzyl-phény1)-N'-(2-méthy1-6-pipéridin-l-yl-phény1)-hydrazinocarbonyl méthy1]-5-bromo-2-méthoxy-benzoïque (composé (Va)). Par conséquent, le composé (Va) pourra être préparé à partir des intermédiaires (Ia), (IIa) et (Ma) cités précédemment. La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (III) : dans lequel : ^ G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou deux groupements alkyle, de préférence identiques, ^ A représente un groupement aryle, tel que phényle, éventuellement substitué : - en position méta ou para par : - un atome d'halogène ou un groupement cyano, alkoxy, halogénoalkoxy, acylaminoalkyle ou -XR où X représente -0-, -S-, -SO-, -S02- ou -CO- et R représente un groupement arylalkyle, cycloalkyle ou aryle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels que atome d'halogène, groupement alkoxy ou acyle, ou - un groupement cycloalkyle, aryle ou arylalkyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy, - et/ou en position ortho ou méta par un groupement alkyle, et - B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un N-cycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle. Avantageusement, G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée linéaire et saturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence représente une liaison. De manière avantageuse, le radical A défini ci-dessus est un aryle, de préférence un phényle, substitué en méta ou en para, de préférence en para, par un groupement alkoxy, tel que méthoxy, ou par un groupement aryle ou arylalkyle, tel que phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy. Avantageusement, B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un Ncycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle. En particulier, le composé (III) sera la 1-(4-benzyl-phény1)-1-(2-méthy1-6- pipéridin-1-yl-phény1)-urée (composé (Ma)). La présente invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE Abréviations utilisés dans les modes opératoires : CCM Chromatographie sur Couche Mince éq. Equivalent molaire HPLC Chromatographie Liquide Haute Performance RMN Résonance magnétique nucléaire SM Spectrométrie de masse EXEMPLE : Synthèse du composé (Va) Stade 1 : Synthèse de l'amine (IIa) Ce composé est synthétisé selon le mode opératoire décrit dans la demande WO 2007/135 106. Il correspond au composé obtenu au stade 3 de l'exemple 27 de cette demande (pages 90-91). Stade 2 : Synthèse de l'urée (IIIa) Etape (1) A une suspension de l'amine (Ia) (4,00 g, 11,23 mmol, 1,0 éq.) dans l'acétonitrile anhydre (100mL), sous argon et sous agitation, est ajouté de l'isocyanate de trichloroacétyle (2,53 g, 13,48 mmol, 1,2 éq.) au goutte à goutte, à 18°C, pendant 10 min. La solution jaune limpide résultante est agitée pendant encore 15 min à température ambiante. Après consommation complète de l'amine (IIa) (suivi par CCM et HPLC), le solvant est évaporé sous pression réduite. Le composé intermédiaire brut brun clair ainsi obtenu (6,2 g, rendement quantitatif) est utilisé directement dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Rendement : quantitatif HPLC : 92,24 % RMN 1E1 (CDC13, 200 MHz) b (ppm) : 8,80 (s élargi, 1H), 6,95-7,31 (m, 12H), 3,92 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,53 (m, 6H) Etape (2) A une solution de l'intermédiaire brut obtenu à l'étape (1) précédente (6,13 g, 11,2 mmol, 1,0 éq.) dans le méthanol (120 mL), est ajoutée une solution aqueuse de KOH (12,73g de KOH, 224,0 mmol, 20 éq., dans 25 mL d'eau) sous agitation. Le mélange réactionnel est alors chauffé à 75°C sous agitation pendant 1h30 à la même température. Après consommation complète de l'intermédiaire (suivi par CCM), le mélange réactionnel est concentré à sec. Le mélange brut résultant est alors repris dans de l'eau (100 mL) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x100 mL). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner l'urée désirée (Ma) (4,43 g, 11,1 mmol, 99% de rendement) sous forme d'une gomme incolore avec une pureté de 83% déterminée par HPLC. Cette urée est alors utilisée telle quelle dans l'étape suivante. Rendement : 99 % SM : MH+ 400 HPLC : 83,01 % RMN1H (CDC13, 200 MHz) b (ppm) : 6,94-7,30 (m, 12H), 4,77 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,48 (m, 6H) Stade 3 : Synthèse de l'hydrazine (Ia) A une solution de l'urée brute (Ma) obtenue au stade 2 précédent (4,43 g, 11,1 mmol, 1 éq.) dans le tert-butanol (50 mL) est ajoutée une solution aqueuse de KOH (12,58 g de KOH, 222,1 mmol, 20 éq., dans 25 mL d'eau) à 18°C, sous agitation, pendant 10 min. Au mélange réactionnel résultant, est ajoutée une solution aqueuse de NaOC1 (8,21 mL, 11,1 mmol, 10% de chlore actif) par portions (1 mL toutes les 15 min) sur une période de 2h15. Après agitation vigoureuse à 18°C pendant 15 min supplémentaire, les phases sont séparées. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x100 mL). Les phases organiques rassemblées sont concentrées jusqu'à siccité sous pression réduite pour donner l'hydrazine désirée (4 g, 83% de pureté déterminée par HPLC). Le résidu ainsi obtenu est alors purifié par chromatographie flash sur colonne sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) pour donner l'hydrazine désirée (3,4 g, 9,1 mmol, 81% de rendement global) sous forme d'un solide de couleur crème avec une pureté de 95,6% déterminée par HPLC. Rendement global : 81 % SM : MH+ 372 HPLC : 95,60 % RMN 1E1 (CDC13, 400 MHz) b (ppm) : 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,97 (m, 4H), 6,73 (m, 2H), 4,83 (s élargi, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,80 (s élargi, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,46- 1,57 (m, 6H) Stade 4 : Synthèse du composé (Va) Ce composé est préparé à partir de l'hydrazine (Ia) obtenu au stade 3 précédent selon le protocole décrit dans la demande WO 2007/135 106. Ce protocole est décrit à l'exemple 27 de cette demande, et correspond aux stades 5 et 6 de cet exemple (pages 91-92). REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) : (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans lequel : ^ G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou deux groupements alkyle, de préférence identiques, - A représente un groupement aryle, tel que phényle, éventuellement substitué : - en position méta ou para par : - un atome d'halogène ou un groupement cyano, alkoxy, halogénoalkoxy, acylaminoalkyle ou -XR où X représente -0-, -S-, -SO-, -S02- ou -CO- et R représente un groupement arylalkyle, cycloalkyle ou aryle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels que atome d'halogène, groupement alkoxy ou acyle, ou - un groupement cycloalkyle, aryle ou arylalkyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy, - et/ou en position ortho ou méta par un groupement alkyle, et ^ B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un N-cycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle, à partir d'une amine de formule (II) :(II) dans laquelle G1, A et B sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que ledit procédé passe par une urée de formule (III) comme intermédiaire de synthèse : (III) dans laquelle G1, A et B sont tels que définis ci-dessus. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 est préparé à partir de l'urée de formule (III) telle que définie à la revendication 1 par un réarrangement de Shestakov. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le réarrangement de Shestakov est réalisé en présence d'un agent inducteur de réarrangement choisi parmi NaOC1 et KOC1, et de préférence étant NaOC1. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent inducteur de réarrangement est introduit de manière échelonnée dans le temps. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'urée de formule (III) telle que définie à la revendication 1 est préparée à partir / G1 NHde l'amine de formule (II) telle que définie à la revendication 1 selon les étapes suivantes : (1) mise en réaction de l'amine de formule (II) avec C13CC(0)-N=C=0 pour donner le composé de formule (IV) suivante : CCI3 (IV) dans laquelle G1, A et B sont tels que définis à la revendication 1, et (2) traitement en milieu basique du composé de formule (IV) obtenu à l'étape précédente pour donner une urée de formule (III). 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que A représente un aryle, de préférence un phényle, substitué en méta ou en para, de préférence en para, par un groupement alkoxy tel que méthoxy ou par un groupement aryle ou arylalkyle éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est la N-(4-benzyl-phény1)-N-(2-méthy1-6-pipéridin-1- yl-phény1)-hydrazine. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (V) suivante CBD /N,N G1 H (V) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables,dans lequel : ^ R1 représente un groupement alkoxy, tel que méthoxy, de préférence en position ortho par rapport à R3, ^ R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que chlore ou brome, ou un groupement alkyle, tel que méthyle, de préférence en position méta par rapport à R3, ^ R3 représente un groupement acide ou ester, et de préférence acide, ^ n est un nombre entier compris entre 1 et 4, de préférence entre 1 et 2, et encore de préférence est 1, . Gi représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou deux groupements alkyle, de préférence identiques, ^ A représente un groupement aryle, tel que phényle, éventuellement substitué : - en position méta ou para par : - un atome d'halogène ou un groupement cyano, alkoxy, halogénoalkoxy, acylaminoalkyle ou -XR où X représente -0-, -S-, -SO-, -S02- ou -CO- et R représente un groupement arylalkyle, cycloalkyle ou aryle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels que atome d'halogène, groupement alkoxy ou acyle, ou - un groupement cycloalkyle, aryle ou arylalkyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy, - et/ou en position ortho ou méta par un groupement alkyle, et ^ B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un N-cycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle, caractérisé en ce qu'il comprend un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que A représente un aryle, de préférence un phényle, substitué en méta ou en para, de préférence en para, par un groupement alkoxy tel que méthoxy ou par un groupement aryle ou arylalkyle éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que le composé de formule (V) est le chlorhydrate de l'acide 4-[N'-(4-benzylphényl)-N' -(2-méthy1-6-pipéridin-l-yl-phény1)-hydrazinocarbonyl méthyl]-5-bromo10 2-méthoxy-benzoïque. 11. Composé de formule générale (III) : dans lequel : 15 - G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou deux groupements alkyle, de préférence identiques, ^ A représente un groupement aryle, tel que phényle, éventuellement substitué : - en position méta ou para par : 20 - un atome d'halogène ou un groupement cyano, alkoxy, halogénoalkoxy, acylaminoalkyle ou -XR où X représente -0-, -S-, -SO-, -S02- ou -CO- et R représente un groupement arylalkyle, cycloalkyle ou aryle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels que atome d'halogène, groupement alkoxy ou acyle, ou 25 - un groupement cycloalkyle, aryle ou arylalkyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy,- et/ou en position ortho ou méta par un groupement alkyle, et ^ B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un N-cycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle. 12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que A représente un aryle, de préférence un phényle, substitué en méta ou en para, de préférence en para, par un groupement alkoxy tel que méthoxy ou par un groupement aryle ou arylalkyle éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 1-(4-benzyl-phény1)-1-(2-méthy1-6-pipéridin-1-yl-phény1)-urée.15