Brevet FR3008619A1 — publié le 20150123

Antagonistes, agonistes partiels et agonistes inverses du récepteur de l'Urotensine Il pour leur utilisation dans la prévention des déficits neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. La présente invention concerne le domaine de la prévention des déficits neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. En particulier, la présente invention concerne des antagonistes, agonistes partiels et agonistes inverses du récepteur de l'Urotensine II pour leur utilisation dans la prévention des déficits neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. L'hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA), résulte de l'épanchement de sang artériel dans les espaces sous-arachnoïdiens, où circule le liquide céphalo-rachidien. La cause la plus fréquente (environ 80%) en est la rupture d'anévrisme, une dilatation sacciforme de la paroi d'une artère cérébrale au niveau des bifurcations des vaisseaux du polygone de Willis. La prévalence de ces anévrismes intracrâniens est de 3,2% dans la population générale (Vlak et al., 2011), l'incidence de leur rupture est d'environ 9 cas/100 000 sujets par an, dont 35% décèdent (Rinkel et al., 2011). L'état clinique initial et la sévérité du saignement sont évalués par des scores cliniques et radiologiques tels le score WFNS (World Federation of NeuroSurgery) et l'échelle tomodensitométrique de Fisher et sont corrélés à une morbi- mortalité plus importante. D'après Solenski et al. (1995), la mortalité est imputable à la sévérité du saignement, à un resaignement, à un vasospasme, ou à une complication médicale. Les lésions cérébrales initiales consécutives de l'HSA, sont liées à l'augmentation brutale de la pression intracrânienne, à l'altération de la barrière hémato-encéphalique et à rcedème cérébral, responsables d'une diminution de la pression de perfusion cérébrale voire d'une ischémie cérébrale primaire, conduisant au décès immédiat dans 10 à 15% des cas (Huang et al., 2002). Dans les autres cas, la pression intracrânienne se normalise progressivement par résorption du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'exclusion de l'anévrisme selon une procédure chirurgicale ou endovasculaire permettra d'éviter un resaignement. Au décours, le devenir clinique du patient dépend principalement de la survenue d'une ischémie cérébrale retardée ou secondaire, que l'on observe à l'IRM chez 80% d'entre eux (Rabinstein et al., 2005, Kivisaari et al., 2001). Les déficits neurologiques et neuropsychologiques liés à cette ischémie cérébrale retardée permettent à seulement 15% des patients de retrouver leur niveau d'activité professionnelle antérieur (Al-Khindi et al., 2010). Une vasoconstriction majeure des artères cérébrales principales, appelée vasospasme a été décrite par angiographie dès 1951 (Ecker et al., 1951). Elle survient dans 50 à 70% des cas, 4 à 21 jours après la rupture anévrismale, le plus souvent à proximité de celle-ci, et peut persister jusqu'à 4 semaines (Rabinstein et al., 2004). Ce vasospasme serait secondaire à la présence d'oxyhémoglobine dans les espaces sous-arachnoïdiens et correspond à une vasoconstriction par contraction des cellules musculaires lisses ainsi qu'à une prolifération cellulaire pariétale, associées à une réaction inflammatoire (Borel et al., 2003). Cette oxyhémoglobine provoque localement i) une diminution de la production endothéliale et neuronale de facteurs vasodilatateurs tels que le monoxyde d'azote (NO) ainsi qu'une inhibition de sa biodisponibilité par complexation, ii) une augmentation de la sécrétion endothéliale du peptide vasoconstricteur endothéline-1 (ET-1), iii) l'induction de l'apoptose des cellules endothéliales et vasculaires lisses, iv) un stress oxydatif responsable de la synthèse de lipides vasoactifs (dérivés de l'acide arachidonique) et y) une modification de la réponse des canaux ioniques calciques et potassiques voltage-dépendants, responsable d'une entrée massive de calcium (Kolias et al., 2009). Il a longtemps été suggéré que l'ensemble de ces phénomènes accompagnant le macrovasospasme pouvait provoquer l'ischémie secondaire du parenchyme sous-jacent. Cependant, des travaux récents montrent qu'il n'existe pas de parfaite corrélation entre le vasospasme angiographique macroscopique et ces ischémies secondaires (Hattingen et al., 2008, Aralasmak et al., 2009). Les différentes voies thérapeutiques, bien que certaines améliorent le vasospasme macroscopique, n'ont actuellement pas fait la preuve de leur efficacité sur le pronostic neurologique des patients (Rabinstein, 2011). C'est le cas en particulier pour la classique triple H therapy (hypertension, hémodilution, hypervolémie) responsable d'effets indésirables majeurs dus principalement à l'hémodilution conduisant à une baisse du transport artériel en oxygène. L'usage des statines, pourtant très répandu, reste controversé (Vergouwen et al., 2010) alors qu'une étude de grande ampleur est actuellement en cours (Simvastatine, STASH Trial). L'usage de sulfate de magnésium, composé vasodilatateur via l'inhibition des canaux calciques voltages-dépendants, s'avère intéressant, au moins en corrigeant les hypomagnésémies souvent rencontrées dans ce contexte (Ma et al., 2010). D'autres stratégies comme l'administration d'antiagrégants plaquettaires (Dorhout Mees et al., 2008), de tirilazad, stéroïde non glucocorticoïde inhibant la peroxidation lipidique (Jang et al., 2009), l'angioplastie prophylactique (Zwienenberg-Lee et al., 2008) se sont soldées par un échec. Le traitement curatif du vasospasme par angioplastie transluminale angiographique (Komotar et al., 2008) n'a pas montré à l'heure actuelle d'amélioration franche sur la morbimortalité. Récemment, l'utilisation du Clazosentan, un antagoniste du récepteur de l'Endothéline I, un neuropeptide sécrété par l'endothélium vasculaire ayant un effet vasoconstricteur puissant sur les cellules musculaires lisses (ET-1), n'a pas montré non plus d'amélioration en terme de morbi-mortalité et de devenir clinique dans les études de phase 3 (Macdonald et al., 2011). Ceci s'explique par d'importants effets secondaires, en particulier pulmonaires. L'ischémie cérébrale retardée post-HSA était donc jusqu'à présent considérée comme la conséquence d'une altération de la macrocirculation, mais pourrait en réalité s'avérer uniquement dépendante d'un vasospasme microvasculaire, impliquant une dysfonction endothéliale, une agrégation plaquettaire locale, et/ou des micro-thromboses et micro-embolies dans des sites spécifiques, notamment les espaces intervasculaires. Des données récentes étayent l'hypothèse selon laquelle ces altérations de la microvascularisation cérébrale sont relayées par des vagues de dépressions propagées (DP) ou envahissantes, caractérisées par un front bref d'hyperexcitabilité neuronale marquée par une libération importante de K+ et de glutamate dans l'espace extracellulaire et une augmentation des concentrations cytosoliques de Ca2+, de Na+ et de Cl- dans l'espace intracellulaire, suivie d'une dépression profonde et durable. Ce phénomène de DP implique à la fois les neurones et les cellules gliales, puisque ce sont les populations astrocytaires qui assureraient la propagation des dépolarisations neuronales par l'intermédiaire de l'activation de vagues calciques induites via les canaux potassiques dépendants du volume, des canaux calcique voltage-dépendants ou des récepteurs NMDA (Smith et al., 2006). En conditions non pathologiques avec possibilité d'autorégulation, cette activation gliale provoque une i) vasodilatation locale des microvaisseaux et une augmentation du débit sanguin cérébral impliquant des composés vasodilatateurs tels que des lipides vasoactifs (Mulligan et al., 2004) ou le NO suivie d'une ii) vasoconstriction modérée pendant la phase de repolarisation résultant d'une oligémie propagée (Lauritzen et al., 1994). En conditions pathologiques telles que la migraine, les accidents vasculaires cérébraux ou les traumatismes crâniens, cette situation hémodynamique s'inverse, et la demande énergétique supplémentaire par vagues de dépolarisations intenses et récurrentes n'est pas compensée du fait de la réponse vasoconstrictrice paradoxale, responsable de l'apparition d'ischémies retardées propagées (Dreier et al., 2009, Bosche et al., 2010). A l'heure actuelle, la séquence réelle de ces changements vasculaires associés à l'ischémie retardée reste inconnue, mais pourraient être la conséquence de dysfonctions spécifiquement gliales (astrocytes et microglie). En particulier, après HSA, la présence d'oxyhémoglobine intra-thécale ou de ses produits de dégradation qui complexent le NO, associée à la libération du potassium intra-érythrocytaire, induirait des vagues de DP. Combinées à une dysfonction astrocytaire (altération de la régulation de l'homéostasie potassique, diminution de la recapture de glutamate, augmentation de la concentration de calcium intra-astrocytaire), la production du métabolite de l'acide arachidonique, le 20-HETE, et de l'ET-1 dans les cellules vasculaires lisses, relaye, en absence de NO, la vasoconstriction. Dans ce contexte, la libération de cytokines par la microglie (TNF-a, interleukine-113 et/ou interleukine-6), aggrave la dysfonction astrocytaire (Orellana et al., 2009) et stimule des phénomènes inflammatoires locaux par chémo-attraction, migration et activation leucocytaires (Chaichana et al., 2010). Ainsi, la conjonction de ces différents phénomènes gliovasculaires pourrait être responsable du vasospasme microvasculaire et des lésions neurologiques ischémiques associées. Les traitements préventifs et curatifs de l'ischémie cérébrale retardée n'ont à l'heure actuelle pas montré d'amélioration franche sur la morbi-mortalité et les mécanismes de cette ischémie sont incomplètement élucidés. Il existe donc un réel besoin pour des composés permettant de prévenir l'apparition des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. Les inventeurs ont pu montrer que l'Urotensine II (UII), un neuropeptide vasoactif dont certains effets sont plus puissants que ceux de l'ET-1, joue un rôle clef à l'interface gliovasculaire et que la modulation de son activité permet de prévenir l'apparition des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. L'Urotensine II est un peptide cyclique dont la région biologiquement active Cys-Phe- Trp-Lys-Tyr-Cys (SEQ ID NO: 1) est conservée chez le Rat, la Souris et l'Homme. L'Urotensine II (UII) et son paralogue, l'urotensine II-related-peptide (URP) (Sugo et al., 2003), sont considérés comme les facteurs endogènes vasoactifs les plus puissants connus à l'heure actuelle. Les deux peptides sont les ligands endogènes d'un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G, le récepteur UT. Son activation entraîne classiquement une augmentation de la concentration cytosolique de calcium suite au recrutement d'une protéine Gq et à l'activation d'une phospholipase C (PLC) (Proulx et al., 2008). Bien que de nombreux antagonistes du récepteur de l'Urotensine II aient déjà été décrits dans l'art antérieur, aucun d'entre eux n'a été utilisé dans le traitement de l'hémorragie sous arachnoïdienne et n'a été suggéré comme permettant de prévenir les troubles neurologiques consécutifs à une telle hémorragie. La présente invention a donc pour objet un antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II pour son utilisation pour la prévention des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne ou d'une composition pharmaceutique comprenant au moins un antagoniste, un agoniste partiel ou un agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II pour la prévention des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. Par « antagonistes, agonistes partiels ou agonistes inverses du récepteur de l'Urotensine II », on entend au sens de la présente invention toute molécule capable de diminuer ou bloquer les effets d'au moins une voie de signalisation du récepteur de l'Urotensine II qui sont activées par l'Urotensine II. Au sens de la présente invention, un antagoniste est un composé se liant au récepteur de l'Urotensine II capable de bloquer son activité pharmacologique. Un agoniste partiel est un composé se liant au récepteur de l'Urotensine II capable de diminuer l'activité pharmacologique du récepteur par rapport à l'Urotensine II. Un agoniste inverse est un composé se liant au récepteur de l'Urotensine II produisant l'effet pharmacologique opposé à l'Urotensine II. L'activité antagoniste ou agoniste sur le récepteur de l'Ull peut par exemple être mesurée par des tests de stimulation du calcium intracellulaire ou de contraction d'anneaux aortique de rat. Plus généralement, on entend par activité antagoniste du récepteur de l'Urotensine II d'un ligand, la capacité d'un ligand à bloquer des effets de l'Ul I ou de l'URP sur l'activité des cellules cibles exprimant le récepteur de l'Ull. De façon plus spécifique, on considère que les antagonistes ou molécules capables de bloquer des effets de l'Ull ou URP sur le récepteur de l'Urotensine II sont des molécules qui peuvent réguler l'une des voies de couplage citées ci-dessous. La voie de transduction principalement associée au récepteur de l'Urotensine II est le couplage et l'activation du sous-type Gaq/11 des protéines G hétérotrimériques. L'activation de Gaq/11 conduit à une augmentation des inositols trisphosphates et à la mobilisation de Ca2 + intracellulaire. En outre, le récepteur de l'Urotensine II peut également être couplé aux protéines Gai/o avec des effets sur la mobilisation du Cal + et l'activation des protéines ERK1/2. Dans les astrocytes, le récepteur de l'Urotensine II peut être associé à la voie Gs, Gi/o et aux protéines Gaq. L'activation du récepteur de l'Urotensine II permet une augmentation de RhoA- dépendante de la contraction du muscle lisse des vaisseaux sanguins, l'organisation du cytosquelette et la prolifération des cardiomyocytes, susceptible d'impliquer le couplage Ga12/13. Les canaux Ca2+ voltage-dépendants membranaires, les tyrosine kinases, p38MAPK, ERK1/2, RhoA/ROCK, PKC/CPI-17, la tyrosine kinase c-src et enfin la transactivation du récepteur de l'EGF sont également impliqués dans la vasoconstriction induite par l'activation du récepteur de l'Urotensine II. Les deux dernières voies sont également impliquées dans la sensibilisation au calcium et conduisent à la phosphorylation de la myosin-light chain (MLC). La liaison de l'Ull sur le récepteur de l'Urotensine II est également impliquée dans la voie métabolique de l'acide arachidonique. Il a également été montré que le récepteur de l'Urotensine II activé est internalisé dans les compartiments intracellulaires en complexe avec soit (3-arrestin1 ou 8-arrestine2. L'activation du récepteur de l'Urotensine II provoque le recrutement de la voie de signalisation pro-inflammatoire NF-KB et la phosphorylation de NF- KB. Dans le cadre de la présente invention, les antagonistes, agonistes partiels ou agonistes inverses de l'Urotensine II peuvent être peptidiques ou non-peptidiques. Par « antagonistes, agonistes partiels ou agonistes inverses du récepteur de l'Urotensine II peptidiques », on entend donc au sens de la présente invention une molécule comprenant une séquence d'acides aminés naturels ou synthétiques capable de diminuer ou bloquer les effets d'au moins une voie de signalisation du récepteur de l'Urotensine II qui sont activées par l'Urotensine II. Par « antagonistes, agonistes partiels ou agonistes inverses du récepteur de l'Urotensine II non-peptidiques », on entend au sens de la présente invention une molécule ne comprenant pas une séquence d'acides aminés et capable de diminuer ou bloquer les effets d'au moins une voie de signalisation du récepteur de l'Urotensine II qui sont activées par l'Urotensine II. Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par « sels, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels, solvates et hydrates qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; et (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, K+ ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino-terreux (comme Ca2+ ou Mg2+) ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Antagonistes, agonistes partiels et agonistes inverses non-peptidiques de l'Urotensine II Dans un premier mode de réalisation, l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II peut être non-peptidique. De préférence, l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse est choisi parmi les composés décrits par la suite. L'antagoniste du récepteur de l'Urotensine II peut être le composé de formule (I), l'un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables : (I) Ce composé peut être obtenu selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 2003/048154 et est également connu sous la dénomination Palosuran® (142-(4- hydroxy-4-phényl-pipéridin-1-y1)-éthylp-(2-méthyl-quinolin-4-y1)-urée). L'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II peut être un composé répondant à la formule générale (Il), l'un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables : Me0 Me0 dans laquelle : X représente halogène, de préférence Cl, CF3 ; R représente H ; (C1-C4)alkyle, benzyle. De manière avantageuse, l'antagoniste du récepteur de l'Urotensine Il de formule (Il) est choisi dans le groupe consistant en : - le N43-(1-méthy1-2-(S)-méthoxycarbonylpyrrolidin-3(R)-yloxy) -4-trifluorométhylphény1]- 2-bromo-4,5-diméthoxybenzènesulfonamide ; - le N43-(2-(S)-hydroxyméthy1-1-méthylpyrrolidin-3-(R)-yloxy) -4-trifluorométhylphényl]- 2-bromo-4,5-diméthoxybenzènesulfonamide ; - le N43-(2-(R)-hydroxyméthyl-l-méthylpyrrolidin-3-(R)-yloxy) -4-trifluorométhylphény1]-2- bromo-4,5-diméthoxybenzènesulfonamide ; - le N43-(2-(S)-hydroxyméthy1-1-méthylpyrrolidin-3-(R)-yloxy) -4-trifluorométhylphényl]- 4,5-diméthoxybenzènesulfonamide ; - le N43-(2-(R)-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluorométhylphény1]-2-bromo-4,5- diméthoxybenzènesulfonamide. - le N43-(1-méthy1-2-(R)-méthoxycarbonylpyrrolidin-3-(R)-yloxy)-4-chloro] -2-bromo-4,5- diméthoxybenzènesulfonamide ; - le N43-(1-méthy1-2-(S)-méthoxycarbonylpyrrolidin-3-(R)-yloxy)-4-chloro] -2-bromo-4,5- diméthoxybenzènesulfonamide leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables Ces composés peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans les demandes de brevet WO 2004/043366 et WO 2005/034873. L'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II peut être un composé répondant à la formule générale (III), l'un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables : R CI CI dans laquelle R représente CON H2 ou COOH, X représente une liaison ou O. De manière avantageuse, l'antagoniste du récepteur de l'Urotensine II de formule (III) est choisi dans le groupe consistant en : - l'acide 4'-[(1R)-1-[[(6,7-dichloro-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) acety1]- (méthyl)amino]-2-(4-morpholinyl)éthyl]-4-biphénylcarboxylique ; - le 4'-[(1R)-1-[[(6,7-dichloro-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4- yl)acetyl](méthyl)amino]-2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-3-biphénylcarboxamide ; - le 4'-[(1R)-1-[[(6,7-dichloro-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4- yl)acetyl](méthyl)amino]-2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-4-biphénylcarboxamide ; Ces composés peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 2008/011551. L'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II peut être un composé répondant à la formule générale (IV), l'un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables : H NR3Rq. (I V) O rJ R O dans laquelle : R1 représente phényle, thiényle, pouvant être substitués par un, deux ou trois des groupements suivants: halogène, méthoxy, NO2, CF3, ou (C1-C4)alkyle, de préférence halogène et CF3. R3 représente méthyle ou éthyle et R4 représente méthyle ou éthyle, de préférence méthyle, R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre H, (C1-C4)alkyle, de préférence H. X représente halogène, de préférence Cl ou trifluorométhyle. De manière avantageuse, l'antagoniste du récepteur de l'Urotensine 11 de formule (IV) est choisi dans le groupe consistant en : - le 2,6-Dichloro-N43-(diméthylamino-éthoxy)-4-trifluorométhyl-phény1]-4- trifluorométhylbenzène sulfonamide; - le 2,6-Dichloro-N[3-(diméthylamino-éthoxy)-4-chloro-phény1]-4- trifluorométhylbenzènesulfonamide - le 2-Bromo-4,5-diméthoxy-N-[3-(diméthylamino-éthoxy)-4-trifluorométhyl- phényl]benzène sulfonamide; - l'acide 5-Bromo-2,4-dichloro-thiophène-3-sulfonique43-(2-diméthylamino-éthoxy)-4- trifluorométhyl-phénylFamide; - l'acide 2,4,5-Trichloro-thiophène-3-sulfonique [(2-diméthylamino-éthoxy)- trifluorométhyl-phényl]-amide ; et - l'acide 2,5-Dichloro-4-méthyl-thiophène-3-sulfonique [(2-diméthylamino- éthoxy)trifluorométhyl-phényl]-amide, Ces composés peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/089740. De manière particulièrement avantageuse, l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse non-peptidique du récepteur de l'Urotensine Il est choisi dans le groupe constitué de : - le 4'-[(1R)-1-[[(6,7-dichloro-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4- yl)acetyl](méthyl)amino]-2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-3-biphénylcarboxamide ; - le N43-(2-(R)-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluorométhylphény1]-2-bromo-4,5- diméthoxybenzènesulfonamide. - le 2,6-Dichloro-N43-(diméthylamino-éthoxy)-4-trifluorométhyl-phény1]-4- trifluorométhylbenzène sulfonamide ; - la 142-(4-hydroxy-4-phényl-pipéridin-1-y1)-éthylp-(2-méthyl-quinolin-4-y1) -urée ; leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.35 Antagonistes, agonistes partiels et agonistes inverses peptidiques du récepteur de l'Urotensine II. Dans un second mode de réalisation, l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine 11 peut être un polypeptide cyclique de formule c[V-W-XY-Z-Cys] dans laquelle : - V représente Cys, Pen, DCys, N-tolylacétyl-DCys ou N-(4-Cl-cinnamoyl)-DCys, - W représente Phe, Tyr, Apa ou Pal, - X représente Trp, D-Trp ou une phénylalanine à chaîne latérale à conformation restreinte choisie parmi le groupe constitué de la 6,6-diphénylalanine; l'acide 1,2,3,4-terahydroisoquinoline-3-carboxylique, l'acide tétrahydroisoquinoléine-1- carboxylique; l'acide 1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylique et l'acide 4- amino-indolo [2,3-c] azépine-3-one, ou un acide aminé de formule : dans laquelle R représente un aryle choisi parmi phényle, 4-hydroxyphényle, 4- méthoxycarbonylphényle, 4-pyridyle, 4-cyanophényle, (4-hydroxyméthyl)phényle, 3-furanyle, 2-furanyle, 3-thiophényle, 3-nitro-phényle, trans-2-chlorométhylvinyle, trans-1-propène-1-yl, 2-Boc-indole, acétamidophényle, 4-(N-Boc-amino)phényle, 4-phénoxyphényl, 2,4,6-acétylphényle et le trifluorophényle, ou un vinyle substitué choisi parmi le groupe constitué du vinylbenzène, 1-méthy1-4- vinylbenzène, 1-méthy1-3-vinylbenzène, 1-méthy1-2-vinylbenzène, 1,3,5-triméthy1- 2-vinylbenzène, 1- vinylnaphthalene, 2-vinylnaphthalene, 1-isopropy1-4- vinylbenzène, 1-(chlorométhyl)-4-vinylbenzène, 1-chloro-4-vinylbenzène, 3-vinyl benzène, acide 4-vinylbenzoique, 1-(trifluorométhyl)-2-vinylbenzène, 1- (trifluorométhyl)-4-vinylbenzène, 1-(trifluorométhyl)-3-vinylbenzène, isopropenylbenzène, 4-nitrostyrene, 4-vinylalanine, 4-vinylanisole, 1-tert-butoxy-4- vinylbenzène, 4-vinylphényl acétate and 1-éthoxy-4-vinylbenzène, ou un alcinyle choisi parmi le groupe constitué de éthynylbenzène, 1-éthyny1-4- fluorobenzène, 1-éthyny1-4-tert-butylbenzène, 1 -éthyny1-4-méthoxy-2- méthylbenzène, éthynylcyclohexane, 1-decyne, 9-éthynylphenanthrene, 1- éthynylnaphthalene, 4-éthynylbenzonitrile, 1-éthyny1-4-(trifluorométhyl)benzène, 4- éthynylaniline, 4-éthyny1-1,1'-biphényl, - Y représente Lys ou Om - Z représente Tyr ou Val, où Pen représente la pénicillamine, Pal la 3-pyridylalanine, Apa représente l'acide 6- aminopénicillanique et Om l'ornithine. L'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine 11 peut également être un polypeptide tel que défini ci-dessus modifié en outre par un acide aminé N-terminal lié à l'acide aminé V choisi dans le groupe consistant en Asp, Ala, et DNa1 et/ou par un acide aminé C-terminal lié à la Cys choisi dans le groupe consistant en Val, HisNH2, Nal-NH2 et Cpa-NH2 où Nal représente la 6-(2-naphthyl)alanine et Cpa la 4- (chlorophényl)alanine et NH2 représente un groupe C-terminal NH2. De manière avantageuse, l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensinell peptidique est choisi parmi les polypeptides suivants : - le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 2 Asp-c[Pen-Phe-DTrp-Orn-Tyr-Cys]-Val (Urantide, décrit dans Patacchini et al, Br. J. Pharmacol., 140: 1155-1158), - le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 3 tolylacetyl-c[DCys-Apa-DTrp-Orn-Val- Cys]-His-NH2, notamment décrit dans Coy et al, Peptides., 23: 2259-2264, - le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 4 D-Nal-c[Cys-Tyr-DTrp-Orn-Val-Cys]- Nal-NH2 (BIM 23127 décrit dans Herold, et al Br. J. Pharmacol., 139: 203-207), - le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 5 Cpa-c[DCys-Pal-DTrp-Lys-Val-Cys]- Cpa-NH2 dans lequel Cpa représente la 4-chlorophénylalanine et Pal représente la 3-pyridylalanine (SB710411, décrit dans Behm et al, Br. J. Pharmacol., 137: 449- 458). - le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 6 Cin-c[DCys-Pal-DTrp-Orn-Val-Cys]- His-amide (GSK248451 décrit dans Br. J. Pharmacol., 148: 173-190), - un polypeptide de séquence SEQ ID NO: 9 Ala-c[Cys-Phe-X-Lys-Tyr-Cys]-Val dans laquelle X représente un acide aminé de formule : dans laquelle R représente phényle (Uroncontrin) ou éthynylbenzène (Urocontrin A) et dont la préparation est notamment décrite dans la demande de brevet WO 2012/149644. L'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II peut également être un peptide dérivé de I'URP ou de l'Urotensine II humaine comprenant au moins la séquence polypeptide de séquence SEQ ID NO: 7 Ala-c[Cys-Phe-Trp-Om-Tyr-Cys]Val. De tels antagonistes ont par exemple été décrits dans Chatenet et al., 2004 et Diallo et al., 2006. Il peut s'agir en particulier d'un peptide dérivé de I'URP de séquence SEQ ID NO: 8 Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp-Orn-Tyr-Cys]-Val. La présente invention concerne également l'utilisation d'au moins un antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II pour la préparation d'un médicament ou d'une composition pharmaceutique pour son utilisation dans la prévention des déficits neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées pour une administration parentérale (par exemple sous-cutanée, intra-péritonéale, intramusculaire, intraveineuse, intrathécale, etc.), orale, sublinguale, transdermique, locale ou rectale, destinée aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration par voie orale appropriées comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, et les formes d'administration parentérale, notamment intra-péritonéale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs de goût ou des édulcorants. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont formulées pour une administration parentérale, en particulier par voie intraveineuse ou intramusculaire ou pour une administration orale. La présente invention a également pour objet une méthode de prévention des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne comprenant l'administration à un sujet d'une dose efficace d'au moins un antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II ou d'une composition pharmaceutique comprenant au moins un antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II. Au sens de la présente invention, on entend par « dose efficace » la quantité de substance active nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. La dose efficace d'un composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, l'état d'avancement de la pathologie à traiter et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la dose efficace optimale devra être déterminée par le spécialiste en la matière. Dans le cadre de la présente invention, les antagonistes, agonistes partiels ou agonistes inverses du récepteur de l'Urotensine II peuvent être employés en thérapie seuls, ou en combinaison avec au moins un autre principe actif. Il peut s'agir d'adjuvants permettant d'améliorer l'activité des composés, ou encore d'autres actifs connus pour leur emploi dans la prévention des déficits neurologiques et/ou dans le traitement du vasospasme cérébral. De tels principes actifs sont bien connus de l'homme du métier, disponibles dans le commerce ou encore décrits dans des ouvrages de référence comme Le Dictionnaire Vidal. La présente invention a donc en outre pour objet un produit de combinaison comprenant au moins un antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II et au moins un second principe actif pour son utilisation en tant que médicament, en particulier destinée à la prévention des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. La présente invention concerne donc un produit comprenant : au moins un antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'urotensine II, de préférence choisi parmi les composés décrits précédemment, et (ii) au moins un second principe actif, de préférence choisi parmi les inhibiteurs calciques et les statines, de préférence pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en tant que médicament, en particulier dans la prévention des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. Le produit de combinaison selon l'invention peut être administré sous la forme d'une composition pharmaceutique unique comprenant l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II et le second principe actif. Il peut s'agir d'une composition administrée oralement ou par voie parentérale. Le produit de combinaison selon l'invention peut également être administré sous la forme d'une première composition pharmaceutique comprenant l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II et d'une seconde composition pharmaceutique comprenant le second principe actif. Dans ce cas, les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par des voies différentes ou identiques. Par exemple, l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II pourra être administré par voie orale et le second principe actif par voie parentérale. Le second principe actif est de préférence un principe actif utilisé dans le traitement du vasospasme cérébral appartenant à la famille des statines, avantageusement la pravastatine ou à la famille des inhibiteurs calciques. De préférence, le second principe actif est un bloqueur des canaux calciques dépendants du protentiel (« inhibiteur calcique »), en particulier la nimodipine (Nimotop®). De manière avantageuse, le produit comprend : (i) au moins un antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'urotensine II choisi dans le groupe constitué de : - le 4'-[(1R)-1-[[(6,7-dichloro-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4- yl)acetyl](méthyl)amino]-2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-3-biphénylcarboxamide ; - le N43-(2-(R)-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluorométhylphény1]-2-bromo-4,5- diméthoxybenzènesulfonamide. le 2,6-Dichloro-N43-(diméthylamino-éthoxy)-4- trifluorométhyl-phény1]-4-trifluorométhylbenzène sulfonamide ; - la 1 42-(4-hydroxy-4-phényl-pipéridin-1-y1)-éthylp-(2-méthyl-quinolin-4-y1) -urée) ; leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, de préférence la 1 42-(4-hydroxy-4-phényl-pipéridin-1-y1)-éthylp-(2-méthyl- quinolin-4-y1)-urée), et (ii) la nimodipine (Nimotop La présente invention a en outre pour objet l'utilisation d'au moins un antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II, de préférence choisi parmi les composés décrits précédemment et d'un second principe actif, de préférence appartenant à la famille des statines ou à la famille des inhibiteurs calciques pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. La présente invention a en outre pour objet une méthode de prévention de l'apparition des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous arachnoïdienne comprenant l'administration à un sujet d'une dose efficace d'un produit comprenant au moins un antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II, de préférence choisi parmi les composés décrits précédemment et au moins un second principe actif de préférence appartenant à la famille des statines ou à la famille des inhibiteurs calciques. Figure 1 : caractérisation du système urotensinergique dans un modèle HSA. A, Modèle murin d'hémorragie méningée avec vasospasme par perforation endovasculaire. L'hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) est obtenue par perforation d'une artère du polygone de Willis grâce à l'insertion d'un monofilament de nylon dans la carotide interne. Le vasospasme et les modifications architecturales vasculaires sont observés à J1 post-HSA par microscopie optique sur coupes transversales. On note un épaississement et des replis pariétaux de l'artère cérébrale antérieure. B, Implication de l'Urotensine II dans le vasospasme post-HSA. L'analyse immunohistochimique par microscopie confocale laser met en évidence l'expression du récepteur UT (en vert) sur les parois vasculaires internes et externes des vaisseaux spasmés, ainsi que la présence d'importantes quantités d'Urotensine Il (en vert) dans le caillot sous-arachnoïdien. C, Injection intra-cisternale (IIC) d'Urotensine II sous laser-Doppler cérébral. La présence d'Urotensine II (10-7 M, 2 pL) au niveau sous- arachnoïdien entraîne une augmentation du flux sanguin parenchymateux pouvant être relayée par une vaso-constriction microvasculaire. (ACI: artère carotide interne ; ACP: artère carotide primitive ; ACE: artère carotide externe). Figure 2: Modèle murin d'HSA par injection intra-cisternale (IIC) de sang artériel homologue. Gauche, schémas et photographies de la procédure. Le sang artériel est prélevé par voie carotidienne chez la souris n°1, et injecté immédiatement au moyen d'une micropipette de verre dans la citerne cérébello-bulbaire ou grande citerne (GC) de la souris n°2. Droite, visualisation directe de la diffusion de l'encre de chine (à 30 min) au niveau des convexités cérébrales et cérébelleuses ainsi que sur la face ventrale du tronc cérébral, et de sang (à J2 et J7) au niveau du cervelet, après administration dans la GC. Figure 3. Impact de l'hémorragie sous-arachnoïdienne et de l'antagoniste de l'UT sur l'évolution pondérale dans un modèle d'injection intra-cisternale. A, Le gain de poids des souris HSA est inférieure à celui des souris Contrôle de J1 à J8 et à J10 (Test de Mann-Whitney, #, p 0,05), alors que dans le cas des souris Contrôle et Sham cette prise de poids réduite n'est présente que durant les 2 jours suivant la chirurgie (Test de Mann-Whitney, p 0,05). B, L'administration d'urantide aux souris HSA entraîne une augmentation de la prise de poids en J1 comparée à celle des souris HSA (Test de Mann-Whitney, p 0,05), D'après Parra et al. Figure 5: L'activité spontanée horizontale (A) et verticale (B), ainsi que la force musculaire (C) ne diffèrent pas significativement entre les groupes (ANOVA de Kruskal- VVallis, p>0,05). Figure 6 : Etude des performances d'équilibre et de coordination motrice dans le modèle d'injection intra-cisternale. L'équilibre statique évalué dans le test de la planche instable n'est pas significativement altéré par l'opération, comme évalué par la latence avant la chute (A) et le nombre de trébuchements (B). L'équilibre dynamique est évalué grâce au test de la poutre (C,D). La latence d'arrivée à la plateforme (C) n'est pas significativement modifiée par l'opération mais le nombre de trébuchements (D) est significativement augmenté par l'injection intra-cisternale de sang (ANOVA de Kurskal-Wallis, p 0,05). Figure 8: Effets de l'injection intra-cisternale et de l'urantide sur les performances de coordination motrice et d'équilibre des souris. La coordination motrice évaluée dans le test du rotarod n'est pas significativement modifiée par l'opération et les traitements, comme évaluée par la latence avant la chute (A) et la durée de marche coordonnée (B). Les performances d'équilibre statique ne diffèrent pas significativement entre les groupes, comme évaluées par la latence avant la chute (B) et le nombre de trébuchements (C) dans le test de la planche instable. Dans le test de la poutre à J7, la latence avant d'arriver à la plateforme (E) n'est pas significativement altérée par l'opération et les traitements. Les performances d'équilibre dynamique évaluées par le nombre de trébuchements dans le test de la poutre (F) sont significativement modifiées par l'opération et les traitements à J7 (ANOVA de Kurskal-Wallis, p 0,05). Figure 10: Impact de l'hémorragie sous-arachnoïdienne et de l'antagoniste du récepteur de l'Urotensine II sur rcedème cérébral du tronc cérébral et du cervelet dans un modèle d'injection intra-cisternale. A, Au niveau du tronc cérébral/cervelet, le contenu en eau chez les souris HSA est augmenté en J2 et en J8 comparé à celui des souris Contrôle (Test de Mann-Whitney, *, p L'invention est illustrée par les exemples suivants, qui ne sauraient limiter la portée de l'invention. EXEMPLES MATERIEL ET METHODES (A) Modèle murin d'hémorragie sous-arachnoïdienne par Injection intracisternale de sang artériel homologue Le modèle murin d'hémorragie sous-arachnoïdienne par injection intracisternale (IIC) de sang artériel homologue (fig. 1) a été développé en référence aux travaux de Lin et al. (2003). Les souris sont anesthésiées par inhalation dans une chambre d'induction à l'isoflurane à une concentration de 5% dans un flux continu d'oxygène (2,5 L/min, concentrateur d'oxygène Nuvolite, Nidek Medical, Birmingham, Alabama, Etats-Unis) puis entre 2 et 2,5% titré pour l'entretien de l'anesthésie au cours de la chirurgie en ventilation spontanée. La souris est placée sur un cadre stéréotaxique en décubitus ventral avec une flexion cervicale d'environ 30°, et la température est maintenue à 37°C par une couverture chauffante régulée. La suite de la procédure est réalisée sous microscopie optique. Après rasage, la peau est incisée longitudinalement sur 1 cm de la charnière cervico-occipitale. Les 3 plans musculaires cervicaux sont disséqués et écartés et la membrane atlanto-occipitale est exposée. Une micropipette en verre étirée (GC150E-15, Harvard Apparatus, Edenbridge, Royaume-Uni) remplie de la solution à injecter (50 pL) est avancée au moyen d'un micromanipulateur pour franchir perpendiculairement cette membrane. Les solutions injectées sont 1) du sang homologue prélevé par voie carotidienne à l'aide d'une seringue coatée à l'héparine sodique et utilisé immédiatement, ou ii) du NaCI 0,9%, le tout en l'absence ou présence de d'antagoniste du récepteur de l'Urotensine II, l'urantide (10-5M). La solution est lentement injectée sur environ une minute. Au cours de l'injection, l'animal présente alors une apnée transitoire spontanément résolutive en quelques secondes. L'absence de fuite autour de la pipette est contrôlée. La souris est ensuite placée en position déclive à 30°, cinq minutes pour faciliter la diffusion de la solution au niveau des espaces sous-arachnoïdiens. La micropipette est lentement retirée de l'espace sous-arachnoïdien et l'absence de fuite par le point de ponction est contrôlée avant fermeture des plans musculaires au fil résorbable 5.0. La peau est suturée avec un fil de 5.0 tressé (Polysyn TM et Silk, Surgical Specialities, Reading, Pennsylvanie, Etats-Unis) après désinfection du site opératoire par povidone iodée. L'analgésie post-opératoire est assurée par une infiltration du site opératoire et sous-cutanée de chlorhydrate de ropivacaïne (2 mg/mL; 50 pL). Une injection de NaCI 0,9% (0,8 mL) est effectuée par voie intra-péritonéale (ip) afin de compenser les pertes peropératoires et les besoins hydriques postopératoires immédiats. Les animaux sont ensuite placés, dès la levée de l'anesthésie, dans une armoire ventilée et thermostatée à 27°C avec nourriture et eau ad libitum. L'analgésie post-opératoire est assurée, d'après les protocoles du National Cancer Institute at Frederick (NCI-Frederick, Frederick, USA), par du chlorhydrate de ropivacaïne (2 mg/mL) en infiltration du site opératoire et cutanée, associée à du paracétamol per os dans l'eau de boisson (1,6 mg/mL) pendant 48h. Pour suivre l'évolution de la courbe de poids post-opératoire, chaque souris opérée est pesée quotidiennement sur une balance électronique (MXX-2001 Denver Instrument, précise à 0,1 g près). (B) Implication de l'antagoniste de l'urotensine II dans le vasospasme Afin de déterminer le rôle de l'Ull dans l'HSA, le microvasospasme et l'ischémie retardée, les inventeurs ont comparé un modèle murin d'HSA en l'absence et en présence de l'antagoniste peptidique du récepteur de l'Urotensine II co-administrés (urantide). Ces populations de souris HSA sont comparées à des populations de souris Sham avec injection de 50 pL de sérum physiologique (NaCI 0,9%) en l'absence et en présence de l'antagoniste du récepteur de l'Urotensine II urantide, et à un dernier groupe de souris « Contrôle » chez qui est réalisé un abord chirurgical de la charnière cervico-occipitale, avec introduction de la micropipette dans la grande citerne mais en l'absence d'injection. Chacun des 5 groupes (HSA, HSA Urantide, Sham, Sham Urantide et Contrôle) est constitué de 30 souris. A 48h de la chirurgie (J2), une injection intraveineuse de 50 pL d'urantide (10-5M dans du NaCI 0,9%) est réalisée sous anesthésie brève inhalée (isoflurane) dans les groupes avec antagoniste du récepteur de l'Urotensine II (HSA Urantide et Sham Urantide). Un volume identique de NaCI 0,9% est administré aux autres groupes. Dans chaque groupe, 5 souris sont sacrifiées à J2, J4, J6, J8, J10 et J12, soit 30 souris 30 par groupe. Les souris sont pesées quotidiennement. A la fin des séquences d'expérimentation animale, les souris sont euthanasiées par une injection ip de pentobarbital sodique 6%. (C) Etudes comportementales 35 Deux approches comportementales ont été menées au cours des sessions expérimentales. La première approche a consisté à évaluer un potentiel déficit sensitivo-moteur, permettant d'objectiver la présence d'une ischémie cérébrale. Les inventeurs ont donc réalisé différents tests scorés regroupés sous le terme de Score de Parra (Parra et al., 2002). Il comprend 4 tests moteurs et 5 tests sensitifs pour lesquels le score global peut aller de 5 à 27 (Tableau 1). Ce test a été réalisé quotidiennement de J1 à J12. Plus le score est élevé, meilleures sont les performances. Tableau 1. Score neurologique post-HSA chez la souris. D'après Parra et al. Score et 0 Fonctions Motrices Activité spontanée (5 min) Pas de Ronge, lou 2 parois 3 ou 4 parois mouvement n'approche approchées approchées auci i: ie paroi Motricité aérienne in,,uven:,:ni Mou, Cil.::II: -';;),-Tui.:,- pir u louvvr-,Ir queue) ar.,--ilul. winin Escalade (grille en Ne s'accroche pas Terme'-: S'accroche, Se déplace sur la grille métal verticale) 4secondes pas dc déplacement Marche sur les Pas de Mouven::10 Minci!: pattes avant (tenue mouvement ati oniinl. syrnéir:que par la queue) iLiniln.: asymétrique Sensitives Proprioception Pas de réaction Rotation de la tête Rotation de la (coton-tige asymétrique tête symétrique appliqué des deux côtés du cou) Vibrisses (tige !:otation de la Rotation dc la transparente au u !ête symétrique contact des Pas .le réniin tac vibrisses) ,sn.tcciriqi.c Vision (coton-tige Pas de réaction Clignement Clignement devant chaque oeil) unilatéral bilatéral Olfaction (jus de :Zu ileinctu Reit' Ilurcid , citron sur un 'Mc renifle pas 2 se,iondes coton-tige) 1:-e' Toucher (fil Pas de réaction Retrait retardé de la patte Retrait métallique immédiat de la appliqué sur les patte pattes) Plus le score est élevé, meilleures sont les performances. Au rime jour après l'opération, une batterie de tests comportementaux a permis d'évaluer l'activité spontanée, la force musculaire, les performances de coordination motrice, d'équilibre statique et dynamique. 15 L'activité spontanée des souris a été mesurée durant 5 min dans une boite (30 x 30 x 30 cm) éclairée à 67 lux au centre de la boite. Les comportements des animaux sont enregistrés et analysés grâce au système de videotracking ANY-maze® (Stoelting, Dublin,10 Irlande). La distance parcourue et le nombre d'appuis contre les parois du dispositif sont relevés. La force de traction des pattes antérieures des souris est mesurée grâce à un dynamomètre (Dynamomètre digital FH2O, Sauter®, Balingen, Allemagne). L'animal est tenu par la queue et ses pattes antérieures placées sur le fil métallique du dynamomètre. Une légère traction est exercée sur la queue de la souris jusqu'à ce que l'animal lâche le fil. La force moyenne exercée est relevée au cours de 3 essais séparés d'l min. Le meilleur score des 3 essais est retenu. La coordination motrice des souris est évaluée grâce au test du rotarod (Caston et al., 1995). Les animaux sont familiarisés avec le dispositif composé d'un mat horizontal pouvant tourner autour de son axe longitudinal. Les souris sont placées sur le mât arrêté pendant 15 sec perpendiculairement à l'axe du mât. Puis le mât est mis en rotation à la vitesse de 4 rotations par minute (rpm). Une fois que la souris s'est maintenue pendant 15 sec sur le mât en mouvement, la vitesse de rotation est augmentée à 9 rpm puis 11, 13 et 15 rpm pour une durée de maintien de la souris de 15 sec pour chaque vitesse. Les animaux sont placés dans leur cage durant 3 min. Chaque souris est ensuite placée sur le mât en rotation à 15 rpm, perpendiculairement au mât et dans le sens inverse de la rotation. Chaque essai dure 120 s au maximum et un délai de 3 min est laissé entre 2 essais consécutifs. Le test est arrêté quand la souris réalise 2 essais successifs en se maintenant 120 sec sur le mât avec un maximum de 10 essais au total par souris. La latence avant la chute, la durée de marche coordonnée et le nombre d'essais avant d'atteindre le critère (2 essais successifs avec un temps de maintien de 120 sec) sont relevés. L'équilibre statique des animaux est évalué grâce au test de la planche instable (Hilber et al., 1999). Les souris sont placées sur une plateforme de 8,7 cm de diamètre placée à une hauteur de 37 cm au-dessus du sol. Cette plateforme est mobile et peut s'incliner d'un angle maximum de 30°. Les éventuelles chutes de l'animal sont amorties grâce à un matelas en mousse. Deux essais de 180 secondes maximum sont conduits avec un délai de 5 min entre les 2 essais. La latence avant la chute, le nombre de trébuchements (une des pattes postérieures est placée en dehors de la plateforme) et la durée d'immobilité sont relevés, et le nombre moyen de trébuchements par minute de déplacement est calculé. L'équilibre dynamique est évalué grâce au test de la poutre (protocole modifié d'après Skripuletz et al., 2010). Une poutre en bois longue de 110 cm, de 0,9 cm de diamètre, est placée à une hauteur de 18 cm au-dessus de tapis en mousse permettant d'amortir une éventuelle chute. Afin de permettre à l'animal de s'échapper du dispositif, une plateforme carrée (taille 15 x15 cm) est placée au bout de la poutre à proximité d'une cage contenant de la litière familière. Afin de familiariser l'animal avec le dispositif, il est placé parallèlement à la poutre à 1 cm de la plateforme. Une fois montée sur la plateforme et rentrée dans la cage, la souris est placée à 10 cm, puis 20, 30 et 50 cm de la plateforme. Trois essais consécutifs sont ensuite réalisés en plaçant la souris à l'extrémité distale de la poutre. Chaque essai se termine une fois que l'animal est retourné dans sa cage. La latence d'arrivée à la plateforme, le nombre de trébuchements et la durée d'immobilité sont mesurés, et le nombre moyen de trébuchements par minute de déplacement est calculé. L'équilibre dynamique a également été évalué 12 jours après l'opération grâce au test de la poutre comme décrit précédemment. Analyse statistique Les performances comportementales sont analysées grâce au logiciel Statistica 5.1 en utilisant des tests statistiques non paramétriques (ANOVA de Kruskal-Wallis et test U de Mann-Whitney). Les données indiquées sont des moyennes ± erreur standard de la moyenne (SEM). Le seuil de significativité est fixé à 0,05. (D) Contenu en eau des cerveaux et perméabilité de la barrière hématoencéphalique Du bleu d'Evans 4% dilué dans du PBS (6 mL/kg) est injecté par une veine caudale sous brève anesthésie inhalatoire, à J2, J4, J6, J8, J10 et J12 post-opératoire chez l'ensemble des groupes de souris opérées. L'animal est ensuite placé pendant une heure dans sa cage. Après injection de 5pL/g de pentobarbital sodique 6%, il est perfusé en intra- cardiaque à l'aide d'une seringue auto-pousseuse par du PBS (30mL) pour rincer le bleu d'Evans intra-vasculaire. Le cerveau est prélevé et divisé en un bloc tronc cérébral-cervelet, l'hémisphère droit et l'hémisphère gauche puis immédiatement pesés séparément (= Poids HO, balance électronique Sartorius BP 61, précise à 0,1mg près). L'hémisphère droit ainsi que le bloc tronc cérébral-cervelet sont placés pour déshydratation dans une étuve à 60° en ambiance sèche pendant 72h et sont à nouveau pesés (= Poids H72). Le contenu en eau, traduisant rcedème cérébral de chaque échantillon est ensuite calculé par la formule : Contenu en eau = ((Poids HO - Poids H72)/Poids HO) x 100 (Tait et al., 2010). L'hémisphère gauche est utilisé pour estimer la perméabilité de la barrière hématoencéphalique à l'albumine liée au bleu d'Evans. L'hémisphère gauche est immédiatement placé dans une solution d'isopentane refroidie à -30°C puis placé dans un congélateur à - 80°C pour conservation. Au décours, après décongélation sur un tapis de glace, l'hémisphère gauche est homogénéisé dans 0,7 mL de PBS à 4°C avec un Potter de 1 mL et la solution obtenue est centrifugée (30 min, 15000 rcf, 4°C). Le surnageant est mélangé au même volume d'acide trichloroacétique 50% pour précipiter les protéines extraites et détacher le bleu d'Evans lié à l'albumine avant incubation à 4°C pendant 2h puis une nouvelle centrifugation (30 min, 15000 rcf, 4°C). Le surnageant obtenu est analysé par spectrophotométrie à 615 nm et comparé à une courbe standard (Tait et al., 2010, Sozen et al., 2009). II) RESULTATS Un premier modèle a été développé au sein de l'équipe, basé sur la perforation endovasculaire (PEV) d'une artère du polygone de Willis (Kamii et al., 1999; Mesis et al., 2006). Les inventeurs ont montré le développement d'un vasospasme ipsilatéral dans un délai de 24 à 72h post-HSA. L'étude des fonctions locomotrices des animaux selon le test de Garcia, a révélé l'existence d'une dissociation entre la survenue du vasospasme macroscopique, et les altérations neurologiques des souris, en accord avec les données récentes de la littérature. Les inventeurs ont mis en évidence l'expression du récepteur de l'Urotensine II sur les parois vasculaires internes et externes de l'artère cérébrale antérieure spasmée (ipsilatérale) ou normale (controlatérale) ; l'Ull est quant à lui détecté en grande quantité dans le caillot sanguin consécutif de l'hémorragie. Enfin, l'injection d'Ull dans la grande citerne (GC) provoque une augmentation du flux sanguin mesuré au laser-Doppler, accompagné d'une légère diminution de la concentration d'hématies, traduisant probablement une vasoconstriction (Fig. 1). Modèle murin d'hémorragie sous-arachnoïdienne par injection intra-cisternale Le deuxième modèle murin d'hémorragie sous-arachnoïdienne mis au point au laboratoire d'après une méthodologie décrite par Lin et al. (2003) permet de mimer de manière reproductible une rupture d'anévrisme cérébral associée aux phénomènes de vasospasme post-HSA. Du sang est prélevé au niveau de la carotide d'une souris de la même souche (C57B1/6J Rj) et immédiatement injecté dans la grande citerne (GC) d'une autre souris C57B1/6J Rj (Fig. 2). Au total, 150 animaux ont été inclus dans cette série expérimentale, et divisés en 5 groupes de 30 souris (HSA ; HSA Urantide; Sham ; Sham Urantide et Contrôle). Le suivi sensori-moteur est réalisé quotidiennement par le score de Parra jusqu'à l'euthanasie des animaux et prélèvement des cerveaux (JO à J12). L'évaluation neurocomportementale est réalisée le 7ème jour. Ce score n'est pas assez discriminant dans le cas de l'hémorragie méningée et les inventeurs montrent, contrairement à ce qui a déjà été proposé dans la littérature, qu'il ne permet pas de tester l'efficacité d'un agent neuroprotecteur. Dans cette série expérimentale, le taux de mortalité des souris est variable dans les différents groupes. Pour les groupes avec hémorragie sous arachnoïdienne (IIC de sang), ce taux de mortalité est respectivement de 42,6% et 40,7% pour les souris HSA et HSA Urantide. Dans les groupes sans hémorragie sous arachnoïdienne (IIC de NaCI), le taux de mortalité est de 9,1% et 9,1% pour les souris Sham et Sham Urantide. Dans le groupe Contrôle, la mortalité est nulle. Poids des souris Afin d'évaluer objectivement l'impact de la procédure chirurgicale dans les différents groupes, le suivi pondéral des animaux a été réalisé de JO à J12 (Fig. 3). Le gain de poids des souris est significativement différent entre les groupes du 1er (J1) au 8ème jour (J8) et à J10 (p L'analyse de l'évolution pondérale au fil des jours indique que les souris HSA ont des gains de poids significativement réduits de J1 à J10 comparé à JO (p 0,05). L'analyse de l'évolution pondérale incluant les groupes ayant reçu les traitements (Fig. 3B) révèle que la prise de poids des souris est significativement différente entre les groupes en J1, J2, J7, J8 et J12 (p Etude neurocomportementale dans le modèle d'injection intra-cisternale L'analyse du score neurologique de Parra dans le modèle d'injection intra-cisternale (IIC) révèle que les scores des souris HSA sont significativement diminués comparés à ceux des souris Contrôle de J1 à J6 et en J10 (ANOVAs de Kruskal-Wallis, H219,92, p 0,05, Fig. 4). Analyse neurocomportementale des souris HSA, Sham et Contrôle L'activité spontanée des souris HSA, Sham et Contrôle (Fig. 5A et 5B) ne diffère pas significativement, que ce soit en terme de distance parcourue (H2=2,54, p=0,2811) ou en terme d'activité verticale (H2=0,21, p=0,8983). La force musculaire (Fig. 5C) n'est pas significativement différente entre les groupes (H2=2,06, p=0,3574). Les performances d'équilibre statique évaluées dans le test de la planche instable (Fig. 6A et 6B) ne sont pas significativement différentes entre les groupes, que ce soit en terme de latence avant la chute (H2=0,57, p=0,7504), de nombre de trébuchements (H2=1,66, p=0,4368) et de nombre de trébuchements/min de déplacement (H2=3,28, p=0,1943). La durée d'immobilité n'est pas significativement différente entre les groupes (H2=0,92, p=0,6300). Dans le test de la poutre évaluant l'équilibre dynamique des animaux (Fig. 6C et 6D), la latence d'arrivée à la plateforme des souris n'est pas significativement différente entre les groupes (H2=3,73, p=0,1549). Le nombre de trébuchements diffère significativement entre les groupes (H2=6,23, p=0,0443), les souris HSA trébuchant plus que les souris Sham (U=4,5, p=0,0260) et que les souris Contrôle (U=5, p=0,0411). Aucune différence significative en terme de nombre de trébuchements n'est mise en évidence entre les souris Sham et les souris Contrôle (U=15,5, p=0,6991). Le nombre de trébuchements/min de déplacement et la durée d'immobilité ne diffèrent pas significativement entre les groupes (H2=4,64, p=0,0981 et H2=3,98, p=0,1368, respectivement). Dans le test du rotarod, les performances de coordination motrice (Fig. 6E et 6F) des souris des différents groupes ne diffèrent pas significativement, que ce soit en terme de latence avant la chute (H2=5,10, p=0,0781), de durée de marche coordonnée (H2=2,68, p=0,2621) et de nombre d'essais nécessaires avant d'atteindre le critère (H2=0,97, p=0,6148). Les valeurs quantitatives de ces différents tests sont résumées dans le tableau 2 suivant : Tableau 2: Effets d'une injection intra-cisternale sur les performances d'équilibre et de coordination motrice. Les injections intra-cisternales ne modifient pas les durées d'immobilité et les nombres de trébuchements/min de déplacement dans les tests de la planche instable et de la poutre, ni le nombre d'essais avant d'atteindre le critère (2 essais successifs avec un temps de maintien de 120 s). IContrôle Sham HSA Planche instable Durée immobilité 91,00 ± 12,06 80,67 ± 6,42 95,50 ± 13,33 (s) Nb tréb./min 2,01 ± 0,74 1,28 ± 0,61 3,64 ± 1,13 déplacement Poutre Durée immobilité 3,00 ± 1,57 6,42 ± 2,97 10,92 ± 4,44 (s) Nb tréb./min 23,49 ± 6,80 27,82 ± 11,06 40,98 ± 3,15 déplacement Rotarod Nb essais critères 7,83 ± 1,01 6,67 ± 0,95 7,83 ± 1,14 Analyse neurocomportementale de l'effet de l'antagoniste du récepteur de l'Urotensine II L'activité locomotrice (Fics. 7A) est significativement différente entre le groupe HSA et le groupe HSA urantide (P 0,05). La force musculaire mesurée à l'aide du dynamomètre (Fig. 7C) n'est pas significativement différente entre les groupes (p>0.05). Dans le test du rotarod, la latence avant la chute (Fig. 8A), la durée de marche coordonnée (Fig. 8B) et le nombre d'essais avant l'atteinte du critère de 2 essais successifs avec maintien de 120 s (Tableau 3) ne sont pas significativement différents entre les groupes (p>0,05). Dans le test de la planche instable, l'opération et les traitements ne modifient pas significativement les performances d'équilibre statique. En effet, la latence avant la chute (p>0.05 ; Fig. 8C), le nombre moyen de trébuchements (p>0.05 ; Fig. 8D) et le nombre moyen de trébuchements par minute de déplacement (p>0.05 ; Tableau 3) ne sont pas différents entre les groupes. Dans le test de la poutre à J7, les animaux opérés présentent une altération des performances d'équilibre dynamique. En effet, le nombre moyen de trébuchements est significativement différent entre les groupes sham et HSA (H3=11,24, p=0,0105 ; Fig. 8F). Les comparaisons 2 à 2 indiquent que le nombre de trébuchements des souris HSA est significativement supérieur à celui des souris Sham (U=4,5, p=0,0260 ; Fig. 8F) à J7. L'administration d'urantide aux souris HSA entraîne une diminution significative du nombre de trébuchements comparé à celui des souris HSA à J7 (U=5, p=0,0411 ; Fig. 8F). L'analyse statistique révèle également une différence significative entre les groupes en terme de nombre de trébuchements/min de déplacement (H3=9,7, p=0,0213 ; Tableau 3), cependant les comparaisons 2 à 2 n'indiquent aucun effet significatif de l'opération ou des traitements. A J12, le nombre de trébuchements des souris HSA reste significativement augmenté comparé à celui des souris Sham (U=21, p= 0,0005 ; Fig. 10H). L'urantide, ne prévient plus significativement cette altération à J12 (Fig. 8H). Les valeurs quantitatives de ces différents tests sont résumées dans le tableau 3 ci-dessous : Tableau 3 : Impact de l'hémorragie sous-arachnoïdienne et de 1"antagoniste du récepteur de l'Urotensine Il sur les performances d'équilibre et de coordination motrice dans un modèle d'injection intra-cisternale. L'opération et les traitements ne modifient le nombre de trébuchements/min de déplacement dans le test de la planche instable, ni la durée d'immobilité dans le test de la poutre, ni le nombre d'essais avant d'atteindre le critère (2 essais successifs avec un temps de maintien de 120 s) dans le test du rotarod. Dans le test de la poutre, l'analyse statistique indique une différence significative entre les groupes en terme de nombre de trébuchements/min de déplacement (ANOVA de Kruskal-Wallis, p Sham HSA NaCI Urantide NaCI Urantide Planche instable Durée 80,67 + 69,08 ± 95,50 ± 83,17 ± 14,12 immobilité 6,42 14,32 13,33 (s) Nb tréb./min 1,28 ± 2,63 ± 3,64 + 1,13 2,55 ± 1,29 déplacement 0,61 0,83 Poutre Durée 6,42 ± 6,33 ± 2,35 10,92 ± 7,67 ± 3,69 immobilité 2,97 4,44 (s) Nb tréb./min 27,82 + 19,69 ± 40,98 ± 24,50 ± 5,41 déplacement 11,06 4,57 3,15 Rotarod Nb essais 6,67 + 6,33 + 1,67 7,83 ± 1,14 8,83 ± 1,17 critère - 0,95 Evaluation de l'oedème cérébral et de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique dans le modèle d'injection intracisternale Au niveau de l'hémisphère cérébral droit, l'analyse statistique globale des groupes HSA, Sham et contrôle ne révèle pas de d'effet groupe significatif en terme de contenu en eau (H24,35, p>0.05). Cependant, une comparaison 2 à 2 indique que le contenu en eau de cette région chez les souris HSA tend à être plus grand que celui des souris Contrôles à J2 (U=3, p=0.0556) et est significativement augmenté en J10 chez les souris HSA comparées aux souris Sham (Fig. 9A ; U=0, p 0.05). Lorsque l'analyse est réalisée sur le contenu en eau, au niveau de l'hémisphère droit, de chacun des groupes en fonction des délais après l'injection intracisternale (Fig. 9B), aucun effet du délai n'est mis en évidence (H6 0.05). Les contenus en eau dans cette région chez souris HSA Urantide ne sont pas différents de celui des souris Sham (p>0.05), suggérant que l'urantide prévient rcedème induit par l'HSA à J2 et J10. Au niveau du tronc cérébral - cervelet, des comparaisons 2 à 2 révèlent une augmentation du contenu en eau dans cette région chez les souris HSA comparées aux souris Contrôle (Fig. 10A) à J2 (U=2, p Le contenu en eau dans le tronc cérébral - cervelet est significativement réduit chez les souris HSA Urantide comparé à celui des souris HSA (Test de Mann-Whitney, U=0, p 0,05). L'analyse de l'évolution du contenu en eau dans cette région en fonction des délais après l'injection intracisternale, indique qu'il est seulement augmenté chez les souris HSA Urantide en J4, J6, J8 et J12 comparés à JO (ANOVA de Kruskal-Wallis, H6=18,52, p=0,0051, suivie de Tests de Mann-Whitney, LS1, p REFERENCES Abdelrahman Abdelrahman AM, Pang CC (2002) Involvement of the nitric oxide/Larginine and sympathetic nervous systems on the vasodepressor action of human urotensin II in anesthetized rats. Life Sci 71:819-825. Al-Khindi T, Macdonald RL, Schweizer TA (2010) Cognitive and functional outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 41:519-536. Altman J & Bayer SA (1997) Development of the cerebellar system: in relation to its evolution, structure and function. CRC Press: Boca Raton. Aralasmak A, Akyuz M, Ozkaynak C, Sindel T, Tuncer R (2009) CT angiography and perfusion imaging in patients with subarachnoid hemorrhage: correlation of vasospasm to perfusion abnormality. Neuroradiology 51:85-93. Behm DJ, McAtee JJ, Dodson JW, Neeb MJ, Fries HE, Evans CA, Hernandez RR, Hoffman KD, Harrison SM, Lai JM, Wu C, Aiyar NV, Ohlstein EH, Douglas SA (2008) Palosuran® inhibits binding to primate UT receptors in cell membranes but demonstrates differential activity in intact cells and vascular tissues. Br J Pharmacol 155:374-386. Borel CO, McKee A, Parra A, Haglund MM, Solen A, Prabhakar V, Sheng H, Warner DS, Niklason L (2003) Possible role for vascular cell proliferation in cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage. Stroke 34:427-433. Bosche B, Graf R, Ernestus RI, Dohmen C, Reithmeier T, Brinker G, Strong AJ, Dreier JP, Woitzik J (2010) Recurrent spreading depolarizations after subarachnoid hemorrhage decreases oxygen availability in human cerebral cortex. Ann Neurol 67:607-617. Cahill J, Calvert JW, Zhang JH (2006) Mechanisms of early brain injury after subarachnoid hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 26:1341-1353. Camarda V, Song W, Marzola E, Spagnol M, Guerrini R, Salvadori S, Regoli D, 30 Thompson JP, Rowbotham DJ, Behm DJ, Douglas SA, Calo' G, Lambert DG. Urantide mimics urotensin-II induced calcium release in cells expressing recombinant UT receptors. Eur J Pharmacol. 2004 Sep 13;498(1-3):83-6. Castel H, Diallo M, Chatenet D, Leprince J, Desrues L, Schouft MT, Fontaine M, Dubessy C, Lihrmann I, Scalbert E, Malagon M, Vaudry H, Tonon MC, Gandolfo P (2006) Biochemical and functional characterization of high-affinity urotensin II receptors in rat cortical astrocytes. J Neurochem 99:582-595. Caston J, Vasseur F, Stelz T, Chianale C, Delhaye-Bouchaud N, Mariani J. Differential roles of cerebellar cortex and deep cerebellar nuclei in the leaming of the equilibrium behavior: studies in intact and cerebellectomized lurcher mutant mice. Brain Res Dev Brain Res 1995;86: 311-6. Chaichana KL, Pradilla G, Huang J, Tamargo RJ (2010) Role of inflammation (leukocyte-endothelial cell interactions) in vasospasm after subarachnoid hemorrhage. World Neurosurg 73:22-41. Dere E, Huston JP, De Souza Silva MA (2005) Episodic-like memory in mice: simultaneous assessment of object, place and temporal order memory. Brain Res Brain Res Protoc 16:10-19. Do-Rego JC, Chatenet D, Orta MH, Naudin B, Le Cudennec C, Leprince J, Scalbert E, Vaudry H & Costentin J (2005) Behavioral affects of urotensin-II centrally administered in mice. Psychopharmacology 183: 103-17. Dorhout Mees SM, van den Bergh WM, Algra A, Rinkel GJ (2008) Antiplatelet Therapy in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Stroke. 39:2186-2187 Douglas SA, Naselsky D, Ao Z, Disa J, Harold CL, Lynch F, Aiyar NV (2004) Identification and pharmacological characterization of native, functional human urotensin-II receptors in rhabdomyosarcoma cell lines. Br J Pharmacol 142:921-932. Douglas SA, Dhanak D, Johns DG (2004) From 'gills to pills': urotensin-II as a regulator of mammalian cardiorenal function. Trends Pharmacol Sci 25:76-85. Dreier JP, Major S, Manning A, Woitzik J, Drenckhahn C, Steinbrink J, Tolias C, Oliveira-Ferreira Al, Fabricius M et al. (2009) Cortical spreading ischaemia is a noyai process involved in ischaemic damage in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Brain 132:1866-1881. Ecker A, Riemenschneider PA (1951) Arteriographic demonstration of spasm of the intracranial arteries, with special reference to saccular arterial aneurysms. J Neurosurg 8:660-667. Etminan N, Vergouwen MD, Ilodigwe D, Macdonald RL (2011) Effect of pharmaceutical treatment on vasospasm, delayed cerebral ischemia, and clinical outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 00, 1-9 Gardiner SM, March JE, Kemp PA, Davenport AP, Bennett T (2001) Depressor and regionally-selective vasodilator effects of human and rat urotensin II in conscious rats. Br J Pharmacol 132:1625-1629. Hanggi D, Turowski B, Beseoglu K, Yong M, Steiger HJ (2008) Intra-arterial nimodipine for severe cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: influence on clinical course and cerebral perfusion. AJNR Am J Neuroradiol 29:1053-1060. Hattingen E, Blasel S, Dettmann E, Vatter H, Pilatus U, Seifert V, Zanella FE, Weidauer S (2008) Perfusion-weighted MRI to evaluate cerebral autoregulation in aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Neuroradiology 50:929-938. Helbok R, Ko SB, Schmidt JM, Kurtz P, Femandez L, Choi HA, Connolly ES, Lee K, Badjatia N, Mayer SA, Claassen J. Global cerebral edema and brain metabolism after subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2011 Jun;42(6):1534-9. Hilber P, Lalonde R, Caston J (1999) An unsteady platform test for measuring static equilibrium in mice. J Neurosci Methods 88:201-205. Huang J, van Gelder JM (2002) The probability of sudden death from rupture of intracranial aneurysms: a meta-analysis. Neurosurgery 51:1101-1105. Jadhav V, Sugawara T, Zhang J, Jacobson P, Obenaus A: Magnetic resonance imaging detects and predicts early brain injury after subarachnoid hemorrhage in a canine experimental model. Journal of neurotrauma 2008, 25(9):1099-1106. Jang YG, Ilodigwe D, Macdonald RL (2009) Metaanalysis of tirilazad mesylate in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care 10:141-147. Jarry M, Diallo M, Lecointre C, Desrues L, Tokay T, Chatenet D, Leprince J, Rossi O, Vaudry H, Tonon MC, Prezeau L, Castel H, Gandolfo P (2010) The vasoactive peptides urotensin II and urotensin II-related peptide regulate astrocyte activity through common and distinct mechanisms: involvement in cell proliferation. Biochem J 428:113-124. Jeon H, Ai J, Sabri M, Tariq A, Shang X, Chen G, Macdonald RL (2009) Neurological and neurobehavioral assessment of experimental subarachnoid hemorrhage. BMC Neurosci 10:103. Jeon H, Ai J, Sabri M, Tariq A, Macdonald RL (2010) Learning deficits after experimental subarachnoid hemorrhage in rats. Neuroscience 169:1805-1814. Kivisaari RP, Salonen O, Servo A, Autti T, Hernesniemi J, Ohman J (2001) MR imaging after aneurysmal subarachnoid hemorrhage and surgery: a long-term follow-up study. AJNR Am J Neuroradiol 22:1143-1148. Kolias AG, Sen J, Belli A (2009) Pathogenesis of cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage: putative mechanisms and novel approaches. J Neurosci Res 87:1-11. Komotar RJ, Zacharia BE, Otten ML, Mocco J, Lavine SD (2008) Controversies in the endovascular management of cerebral vasospasm after intracranial aneurysm rupture and future directions for therapeutic approaches. Neurosurgery 62:897-905. Lauritzen M (1994) Pathophysiology of the migraine aura. The spreading depression theory. Brain 117:199-210. Lin CL, Calisaneller T, Ukita N, Dumont AS, Kassel) NF, Lee KS (2003) A murine model of subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm. J Neurosci Methods 123:89-97. Ma L, Liu WG, Zhang JM, Chen G, Fan J, Sheng HS Magnesium sulphate in the management of patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage: a meta-analysis of prospective controlled trials. Brain Inj 24:730-735. Macdonald RL, Kassel) NF, Mayer S, Ruefenacht D, Schmiedek P, Weidauer S, Frey A, Roux S, Pasqualin A (2008) Clazosentan to overcome neurological ischemia and infarction occurring after subarachnoid hemorrhage (CONSCIOUS-1): randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 dose-finding trial. Stroke 39:3015-3021. Morris R (1984) Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. J Neurosci Methods 11:47-60. Mulligan SJ, MacVicar BA (2004) Calcium transients in astrocyte endfeet cause cerebrovascular constrictions. Nature 431:195-199. Omeis I, Neil JA, Murali R, Abrahams JM (2008) Treatment of cerebral vasospasm with biocompatible controlled-release systems for intracranial drug delivery. Neurosurgery 63 (6):1011-1019. Orellana JA, Saez PJ, Shoji KF, Schalper KA, Palacios-Prado N, Velarde V, Giaume C, Bennett MV, Saez JC (2009) Modulation of brain hemichannels and gap junction channels by pro-inflammatory agents and their possible role in neurodegeneration. Antioxid Redox Signal 11:369-399. Parra A, McGirt MJ, Sheng H, Laskowitz DT, Pearlstein RD, Wamer DS (2002) Mouse model of subarachnoid hemorrhage associated cerebral vasospasm: methodological analysis. Neurol Res 24:510-516. Pickard JD, Murray GD, Illingworth R, Shaw MD, Teasdale GM, Foy PM, Humphrey PR, Lang DA, Nelson R, Richards P, et al. (1989) Effect of oral nimodipine on cerebral infarction and outcome after subarachnoid haemorrhage: British aneurysm nimodipine trial. Bmj 35 298:636-642. Proulx CD, Holleran BJ, Lavigne P, Escher E, Guillemette G, Leduc R (2008) Biological properties and functional determinants of the urotensin II receptor. Peptides 29:691-699. Rabinstein AA, Friedman JA, Weigand SD, McClelland RL, Fulgham JR, Manno EM, Atkinson JL, Wijdicks EF (2004) Predictors of cerebral infarction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 35:1862-1866. Rabinstein AA, Weigand S, Atkinson JL, Wijdicks EF (2005) Patterns of cerebral infarction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 36:992-997. Rabinstein AA (2011) Secondary brain injury after aneurysmal subarachnoid haemorrhage: more than vasospasm. Lancet Neurol 10: 593-595. Rinkel GJ, Aigre A (2011) Long-term outcomes of patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Lancet Neurol 10: 349-356. Russell FD (2008) Urotensin II in cardiovascular regulation. Vasc Health Risk Manag 4:775-785. Segain JP, Rolli-Derkinderen M, Gervois N, Raingeard de la Bletiere D, Loirand G, Pacaud P (2007) Urotensin II is a new chemotactic factor for UT receptor-expressing monocytes. J Immunol 179:901-909. Skripuletz T, Miller E, Moharregh-Khiabani D, Blank A, Pul R, Gudi V, Trebst C, Stangel M Beneficial effects of minocycline on cuprizone induced cortical demyelination. Neurochem Res 35:1422-1433. Smith JM, Bradley DP, James MF, Huang CL (2006) Physiological studies of cortical spreading depression. Biol Rev Camb Philos Soc 81:457-481. Solenski NJ, Haley EC Jr, Kassell NF, Kongable G, Germanson T, Truskowski L, Torner JC (1995) Medical complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a report of the multicenter, cooperative aneurysm study. Participants of the Multicenter Cooperative Aneurysm Study. Crit Care Med 23: 1007-1017. Sozen T, Tsuchiyama R, Hasegawa Y, Suzuki H, Jadhav V, Nishizawa S, Zhang JH: Role of interleukin-1beta in early brain injury after subarachnoid hemorrhage in mice. Stroke; a journal of cerebral circulation 2009, 40(7):2519-2525. Spinazzi R, Albertin G, Nico B, Guidolin D, Di Liddo R, Rossi GP, Ribatti D, Nussdorfer GG (2006) Urotensin-II and its receptor (UT-R) are expressed in rat brain endothelial cells, and urotensin-II via UT-R stimulates angiogenesis in vivo and in vitro. Int J Mol Med 18:11071112. Sugo T, Murakami Y, Shimomura Y, Harada M, Abe M, Ishibashi Y, Kitada C, Miyajima N, Suzuki N, Mon M, Fujino M (2003) Identification of urotensin II-related peptide as the urotensin 11-immunoreactive molecule in the rat brain. Biochem Biophys Res Commun 310:860-868. Tait MJ, Saadoun S, Bell BA, Verkman AS, Papadopoulos MC: Increased brain edema in aqp4-null mice in an experimental model of subarachnoid hemorrhage. Neuroscience 2010, 167(1):60-67. Vergouwen MD, de Haan RJ, Vermeulen M, Roos YB (2010) Effect of statin treatment on vasospasm, delayed cerebral ischemia, and functional outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review and meta-analysis update. Stroke 41:47-52. Vergouwen MD, Etminan N, Ilodigwe D, Macdonald RL (2011) Lower incidence of cerebral infarction correlates with improved functional outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 1-9 Vlak MH, Aigre A, Brandenburg R, Rinkel GJ (2011) Prevalence of unruptured intracranial aneurysms, with emphasis on sex, age, comorbidity, country, and time period: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 10: 626-636. Yan J, Li L, Khatibi NH, Yang L, Wang K, Zhang W, Martin RD, Han J, Zhang J, Zhou C: Blood-brain barrier disruption following subarchnoid hemorrhage may be faciliated through PUMA induction of endothelial cell apoptosis from the endoplasmic reticulum. Experimental neurology 2011, 230(2):240-247. Zwienenberg-Lee M, Hartman J, Rudisill N, Madden LK, Smith K, Eskridge J, Newell D, Verweij B, Bullock MR, Baker A, Coplin W, Mericle R, Dai J, Rocke D, Muizelaar JP (2008) Effect of prophylactic transluminal balloon angioplasty on cerebral vasospasm and outcome in patients with Fisher grade III subarachnoid hemorrhage: results of a phase II multicenter, randomized, clinical trial. Stroke 39:1759-1765.25 REVENDICATIONS1. Antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine Il pour son utilisation pour la prévention des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. 2. Antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine Il pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II est un polypeptide choisi dans le groupe consistant en : te polypeptide de séquence SEQ ID NO: 2, le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 3, le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 4, le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 5, le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 6, le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 7, le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 8 et le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 9. 3. Antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine Il pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'antagoniste est le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 2. 4. Antagoniste, agoniste partiel ou agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine Il pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'Urotensine II est choisi dans le groupe consistant en : le 4-[(1R)-1-[[(6,7-dichloro-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4- yl)acetyl] (méthyl)amino]-2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-3-biphénylcarboxamide, le N-[3-(2-(R)-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluorométhylphényl]-2-bromo-4,5- diméthoxybenzenesulfonamide, le 2,6-Dichloro-N43-(diméthylamino-éthoxy)-4-trifluorométhyl-phényl]-4- trifluorométhylbenzène sulfonamide, et ta 1-[2-(4-hydroxy-4-phényl-pipéridin-1-y1)-éthyl]3-(2-méthyl-quinolin-4-yl)- urée, leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. 5. Composition pharmaceutique comprenant au moins un antagoniste, un agoniste partiel ou un agoniste inverse de l'Urotensine II tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation pour la prévention des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. 6. Produit comprenant : i. au moins un premier principe actif choisi dans le groupe consistant en les antagonistes, les agonistes partiels ou les agonistes inverses du récepteur de l'Urotensine II tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, et ii. au moins un second principe actif choisi parmi les inhibiteurs calciques et les statines, pour son utilisation en tant que médicament. 7. Produit pour son utilisation selon la revendication 6 dans ta prévention des troubles neurologiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne. 8. Produit pour son utilisation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'antagoniste, l'agoniste partiel ou l'agoniste inverse du récepteur de l'urotensine II est choisi dans le groupe consistant en : le 4'-[(1R)-1-[[(6,7-dichloro-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4- yl)acétyl] (méthyl)amino]-2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-3- biphénylcarboxamide, - le N-[3-(2-(R)-pyrrolidin-3-yloxy)-4-trifluorométhylphényl]-2-bromo-4,5- dinnéthoxybenzenesulfonamide, - le 2,6-Dichloro-N43-(diméthylamino-éthoxy)-4-trifluorométhyl-phényl]- 4-trifluorométhylbenzène sulfonamide, - ta 1-[2-(4-hydroxy-4-phényl-pipéridin-1-yl)-éthyl]3-(2-méthyl-quinolin-4- yl)-urée, leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, et le polypeptide de séquence SEQ ID NO: 2. 9. Produit pour son utilisation selon l'une des revendications 6 à 8 dans lequel le second principe actif est la Nimodipine. 10. Produit pour son utilisation selon ta revendication 6 dans lequel l'antagoniste du récepteur de l'Urotensine II est ta 112-(4-hydroxy-4-phényl-pipéridin-1-yl)- éthylP-(2-méthyl-quinolin-4-yl)-urée et l'inhibiteur calcique est la Nimodipine.