Brevet FR3010188A1 — publié le 20150306

PROCEDE THERAGNOSTIQUE POUR LE TRAITEMENT DES RHUMATISMES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques. Elle concerne plus particulièrement un procédé dit de théragnostique consistant à analyser un échantillon biologique d'un patient atteint d'une telle maladie inflammatoire chronique vis-à-vis d'un ensemble de marqueurs, la corrélation des résultats obtenus pour cet ensemble de marqueurs permettant, par comparaison avec des valeurs de références, d'identifier le traitement le mieux approprié pour ledit patient. ARRIERE PLAN DE L'INVENTION Pour de nombreuses maladies, le choix du traitement le mieux adapté va se faire de manière empirique, le praticien suivant un protocole établi de manière générale avec un traitement de première intention, puis en cas d'échec, un traitement de seconde intention, etc. C'est le cas notamment pour de nombreuses maladies impliquant des dérèglements ou des modifications métaboliques complexes, comme les cancers ou les maladies inflammatoires dont la réponse à un traitement dépend d'un ensemble de facteurs biologiques intrinsèques au patient et à la maladie, pouvant varier de manière importante d'un patient à un autre. Plusieurs traitements sont disponibles pour les rhumatismes inflammatoires chroniques, dont des traitements par des molécules biologiques, protéines, anticorps, ayant une action anti-TNF, comme l'étanercept, l'adalimunab et l'infiximab. D'autres produits sont utilisés ou en cours de développement, comme (rituximab, abatacept, tocilizumab, golimumab, certolizumab, tofacitinib, ustekinumab...) Il s'agit de traitements coûteux et parfois lourds à mettre en oeuvre. Or, le temps nécessaire au constat de l'échec thérapeutique, de plusieurs mois, se fait au détriment de l'efficacité de l'action thérapeutique et du bien-être du patient. Les rhumatismes inflammatoires chroniques aboutissent parfois en quelques années à un handicap majeur, avec pour corollaire, des perturbations des relations sociales et familiales, une réduction du temps de travail, des pertes d'emploi, une dépendance partielle ou totale à une tierce personne. Beaucoup de progrès dans la prise en charge et le traitement de ces affections ont été réalisés ces 12 dernières années. Il est acquis maintenant qu'en ce qui concerne la 35 polyarthrite rhumatoïde, le diagnostic précoce, l'instauration de traitements efficaces sur la progression structurale, le contrôle régulier et serré de la maladie, l'évaluation régulière clinique biologique, structurale, l'introduction rapide de biothérapies dans le cas d'une maladie insuffisamment maitrisée par les traitements conventionnels ont transformés le pronostic de cette affection IMcInnes I.B., O'Dell J.R. State-of-the-art: rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:1898-1906]. Des recommandations sur la prise en charge de la spondylarthrite ankylosante ont également été écrites gochling J. & al., ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52]. Pour dépister les formes de mauvais pronostic, certains éléments cliniques, biologiques, d'imagerie, génétiques peuvent aider à la décision. Dans la spondylarthrite ankylosante et dans le rhumatisme psoriasique ces éléments font appels essentiellement à des données cliniques ou médico-économiques ISidiropoulos P.I. & al., Evidence-based recommendations for the management of ankylosing spondylitis: systematic literature search of the 3E Initiative in Rheumatology involving a broad panel of experts and practicing rheumatologists. M. Rheumatology 2008;47:355-361 ; Ritchlin C. T. & Treatment recommendations for psoriatic arthritis, Ann Rheum Dis 2009;68:1387-13941. Dans la polyarthrite rhumatoïde, des matrices modélisant le risque de progression radiologique à 1 an mettent en évidence des éléments comme l'inflammation (CRP ou VS), les taux de facteurs rhumatoïdes ou d'ACPA, le nombre d'articulations tuméfiées, l'existence de lésions érosives radiologiques [Vastesaeger N. & al., A plot risk model for the prediction of rapid radiographic progression in rheumatoid arthritis. J.S. Rheumatology 2009;48:1114- 1121; Visser K. & al., A matrix risk mode! for the prediction of rapid radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis receiving different dynamic treatment strategies: post hoc analyses from the BeSt study, Ann Rheum Dis 2010;69:1333-1337]. Mais tous ces éléments sont macroscopiques, parfois tardifs et ne permettent pas de 25 faire un pronostic ou un pronostic très précoce et il manque actuellement des marqueurs en amont pouvant aider au diagnostic, au pronostic et pouvant donner des orientations quant à la possible réponse ou non réponse à un traitement de fond biologique ou conventionnel. La présente invention vient répondre à ce problème technique, les inventeurs ayant identifié un ensemble de marqueurs biologiques dont la teneur de chacun dans échantillon 30 biologique prélevé chez un patient permet de définir son profil biologique qui, une fois comparé à un profil de base, permet d'identifier de manière prédictive le traitement par un agent anti-TNF qui sera le mieux approprié pour ce patient au regard de son profil biologique. BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé pour identifier le traitement le mieux adapté pour un patient préalablement diagnostiqué avec un rhumatisme inflammatoire chronique par un agent anti-TNF employé dans le traitement desdites maladies inflammatoires chroniques, 5 le procédé comprenant les étapes suivantes de a) identifier et mesurer la teneur de marqueurs biologiques dans un échantillon biologique préalablement prélevé chez ledit patient pour un ensemble desdits marqueurs, ledit ensemble de marqueurs biologiques comprenant ou moins 2 marqueurs biologiques choisi parmi le groupe de marqueurs biologiques suivants : 10 o Alpha-1 Antitrypsine o Apolipoprotéine-Al (Apo-A1) o Protéine C Réactive (CRP) o Haptoglobine o Facteur Plaquettaire 4 (PF4) 15 o Préalbumine o S100Al2 o S100A8/A9 b) Comparer la teneur de chacun desdits marqueurs de l'ensemble avec des valeurs de référence pour le même ensemble de marqueurs, ces valeurs de référence 20 permettant de corréler lesdites teneurs avec un profil de réponse à un traitement par un agent anti-TNF pour chacun desdits agents anti-TNF, et c) Identifier un profil prédictif de réponse à un traitement par un agent anti-TNF pour ledit patient pour chacun desdits agents anti-TNF; L'ensemble des marqueurs identifiés est particulièrement adapté pour identifier le 25 traitement le mieux adapté à un patient donné pour une polyarthrite rhumatoïde ou une spondylarthrite ankylosante. Le médicament anti-TNF est avantageusement choisi parmi l'étanercept, l'adalimunab et l'infliximab. Le procédé comprend avantageusement une étape additionnelle de : 30 d) Classer les agents anti-TNF selon le profil de réponse attendu. L'invention concerne également un agent anti-TNF sélectionné parmi le groupe comprenant l'étanercept, l'adalimunab et l'infliximab pour son utilisation dans le traitement d'une maladie inflammatoire chronique, en particulier choisie parmi la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante, chez un patient préalablement diagnostiqué avec ladite maladie inflammatoire chronique, caractérisée en ce que ledit agent anti-TNF est sélectionné au moyen du procédé selon l'invention. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Le problème rencontré pour la mise au point d'un test prédictif robuste consiste à identifier le marqueur, ou l'ensemble de marqueurs qui, pris ensemble, ont à la fois une sensitivité et une sensibilité élevées. La sensitivité (indifféremment sensibilité) est la probabilité estimée que le test soit positif chez les malades. La spécificité est la probabilité estimée d'observer un test négatif chez les non-malades. L'efficacité thérapeutique correspond à la proportion des malades répondant positivement à la thérapie administrée. Dans le cadre de notre étude de réorientation thérapeutique, refficacité est égale à la sensitivité estimée. Si de nombreux marqueurs existent et sont identifiés dans l'état de la technique, la difficulté consiste à obtenir un test prédictif qui réponde à la fois à une sensitivité élevée et une spécificité élevée. Accumuler les données obtenues avec plusieurs marqueurs ne suffit pas à augmenter sensitivité et spécificité quand ces deux valeurs sont faibles pour chacun des marqueurs pris isolément. La difficulté consiste à identifier un ensemble de marqueurs qui permette d'obtenir des résultats prédictifs les plus pertinents possibles en ayant sensitivité et sensibilité élevées. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, l'ensemble de marqueurs biologiques comprend les 8 marqueurs biologiques cités précédemment (Alpha-1 Antitrypsine, Apo-Al , CRP, Haptoglobine, PF4, Préalbumine, S100Al2, S100A8/A9). Cet ensemble permet d'obtenir les résultats les plus complets avec la meilleure sensitivité et la meilleure spécificité. Ces marqueurs et leur utilisation dans des méthodes de diagnostic ou leur quantification dans des échantillons biologiques, plus particulièrement dans des échantillons sanguins, sont bien connus de l'homme du métier. o L'apolipoprotéine Al et le facteur plaquettaire 4 ont été caractérisés dans une étude pilote comme des biomarqueurs de réponse dans le traitement de la polyarthrite rhumatoide par infliximab [Trocmé C. & al, Apolipoprotein A-I and platelet factor 4 are biomarkers for infliximab response in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009 Aug;68(8):1328-33.] o Les protéines S100A8/A9 (dimère encore appelé calprotectine) et S100Al2 sont de petites protéines inflammatoires sécrétées majoritairement par les polynucléaires neutrophiles, décrites depuis quelques années comme des acteurs essentiels du développement des rhumatismes inflammatoires chroniques [Baillet A. & al, Synovial fluid proteomic fingerprint: S100A8, S100A9 and S100Al2 proteins discriminate rheumatoid arthritis from other inflammatory joint diseases. Rheumatology (Oxford). 2010 Apr;49(4):671-82 ; Hammer H.B. & al, The soluble biomarker calprotectin (an S100 protein) is associated to ultrasonographic synovitis scores and is sensitive to change in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R178 ; Cesaro A. & al, An inflammation loop orchestrated by S100A9 and calprotectin is critical for development of arthritis. PLoS One. 2012;7(9):e45478 ; Malemud C.J., Myeloid-related protein activity in rheumatoid arthritis. Int J Inflam. 2011;2011:580295 I o La CRP, l'haptoglobine et la préalbumine sont des marqueurs du statut inflammatoire de l'organisme, largement utilisés en clinique et notamment dans le suivi des rhumatismes inflammatoires chroniques [Gerss J. & al, Phagocyte-specific S100 proteins and high-sensitivity C reactive protein as biomarkers for a risk-adapted treatment to maintain remission in juvenile idiopathic arthritis: a comparative study. Ann Rheum Dis. 2012 Dec; 71(12):1991-7 ; Watanabe J. & al, Proteomic profiling following immunoaffinity capture of high-density lipoprotein: association of acute-phase proteins and complement factors with proinflammatory high-density lipoprotein in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012 Jun;64(6):1828-37.1 L'échantillon biologique est préférentiellement un échantillon sanguin. Il est possible d'employer des sous-ensembles de ces 8 marqueurs tout en conservant sensitivité et spécificité élevées, pour un sous-groupe de patients prédéterminés, comme il est possible d'augmenter la sensitivité et/ou la spécificité de la méthode selon l'invention en ajoutant un ou plusieurs paramètres de sélection, permettant de définir des sous-ensembles de patients. L'âge des patients comme leur sexe peuvent être des paramètres additionnels qui 30 peuvent être employés pour définir de tels sous-groupes de patients, ou pour le moins pour les étapes de comparaisons des valeurs de références à l'étape b. Ainsi, lorsque le patient est un homme préalablement diagnostiqué avec une polyarthrite rhumatoïde, l'ensemble de marqueurs comprend au moins les 7 marqueurs suivants : 35 o Alpha-1 Antitrypsine o Apo-Al o CRP o PF4 o Préalbumine o S100Al2 o S1 00A8/A9 Lorsque le patient est une femme préalablement diagnostiquée avec une polyarthrite rhumatoïde, l'ensemble de marqueurs comprend au moins les 8 marqueurs suivants : o Alpha-1 Antitrypsine o Apo-Al o CRP o Haptoglobine o PF4 o Préalbumine o S100Al2 o S1 00A8/A9 Lorsque le patient est un homme préalablement diagnostiqué avec une spondylarthrite ankylosante, l'ensemble de marqueurs comprend au moins les 8 marqueurs suivants : o Alpha-1 Antitrypsine o Apo-Al o CRP o Haptoglobine o PF4 o Préalbumine o S100Al2 o S100A8/A9 Lorsque le patient est une femme préalablement diagnostiqué avec une spondylarthrite ankylosante, l'ensemble de marqueurs comprend au moins les 7 marqueurs suivants : o Alpha-1 Antitrypsine o Apo-Al o CRP o Haptoglobine o PF4 o S100Al2 o S1 00A8/A9 L'invention concerne aussi un ensemble de marqueurs biologiques comprenant ou moins 2 marqueurs biologiques choisis parmi le groupe de marqueurs biologiques suivants : o Alpha-1 Antitrypsine o Apo-Al o CRP o Haptoglobine o PF4 o Préalbumine o S100Al2 o S1 00A8/A9 pour son utilisation dans un procédé de diagnostic pour prévoir la réponse d'un patient préalablement diagnostiqué avec un rhumatisme inflammatoire chronique à un traitement par un agent anti-TNF tel que défini précédemment. Le nombre de marqueurs choisis dans cet ensemble peut aller d'au moins 2 à au moins 8, en particulier au moins 2, au moins 3, au moins 4, au moins 5, au moins 6, au moins 7 ou au moins 8 marqueurs choisis dans cette liste. L'homme du métier pourra bien entendu ajouter à ces ensembles de marqueurs selon l'invention, d'autres marqueurs par exemple afin de compléter le spectre des traitements proposés analysés par le procédé selon l'invention. Les valeurs de référence peuvent être obtenues par l'analyse des échantillons biologiques d'un ensemble de patients diagnostiqués avec un rhumatisme inflammatoire chronique avant traitement de manière à disposer d'un ensemble de données sur les teneurs en marqueurs associées à chaque échantillon biologique de chaque patient, puis au regard du traitement appliqué à chaque patient et aux résultats obtenus, corréler les valeurs identifiées pour chaque marqueur avec le résultat obtenu pour chaque patient avec un traitement par un agent anti-TNF particulier. Ces résultats peuvent être classés en au moins deux catégories, positif (traitement efficace) ou négatif (traitement inefficace). D'autres niveaux d'appréciation des résultats peuvent être envisagés pour affiner les analyses, comme « réponse bonne », « réponse moyenne » et « absence de réponse » au traitement, les qualifications de bonnes ou de moyennes correspondant aux appréciations usuelles des praticiens spécialistes du traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques. En comparant les données obtenues avec un ensemble de patients, appelé encore cohorte de patients, il est possibles de définir des valeurs moyennes de référence qui permettent de distinguer, selon ces valeurs, si les traitements sont efficaces ou non pour un patient particulier avec un profil particulier de teneur en marqueurs sélectionnés parmi les groupe de marqueurs précédemment décrits. Ces valeurs de référence obtenues avec les échantillons biologiques d'un premier ensemble de patients sont ensuite validées en comparant les teneurs en marqueurs obtenues avec les échantillons biologiques de patients diagnostiqués avec un rhumatisme inflammatoire chronique avant traitement, pour lesquels un traitement avec un agent antiTNF a été ensuite appliqué avec des résultats positifs, négatifs ou moyens selon la même classification. Ces valeurs de référence peuvent évoluer au cours du temps en fonction des résultats obtenus avec d'autres patients qui viennent compléter le nombre de résultats servant à définir la moyenne. On observera toutefois que les différences de teneurs en marqueurs selon les résultats positifs ou négatifs d'un traitement sont suffisamment éloignées pour que cette évolution des valeurs de référence soit marginale et une fois établies avec une première cohorte de patients, évoluent peu, ou pour le moins ont une évolution qui ne remet pas en cause les résultats obtenus avec cette première cohorte. L'homme du métier s'attachera donc à définir ses valeurs de référence avec une cohorte de patients suffisamment large pour éviter une évolution trop substantielle des valeurs de référence. A titre d'exemple, des premières valeurs de référence pourront être obtenues avec une premier ensemble d'échantillons biologiques provenant de 25 patients diagnostiqués avec un rhumatisme inflammatoire chronique avant traitement, puis affinées ensuite avec d'autres ensembles d'échantillons provenant d'autres patients diagnostiqués de même. L'invention concerne également un dispositif et un procédé d'identification d'un profil prédictif de réponse à un traitement par un agent anti-TNF à partir de données fournies par un praticien ayant identifié et mesuré la teneur de marqueurs biologiques tel que décrit précédemment. Le procédé comprend les étapes suivantes pour un patient donné : - réception des données d'analyse de la teneur ê'n marqueurs biologiques dans un ensemble de marqueurs biologiques parmi le groupe de marqueur défini précédèmnient, - optionnellement, réception d'une information relative à l'âge et au sexe du patient, - comparaison (étape b précédemment décrite) de la teneur de chacun desdits 5 marqueurs de l'ensemble avec des valeurs de référence pour le même ensemble de marqueurs, notamment en fonction de l'âge et du sexe du patient, - identification (étape c précédemment décrite) d'un profil prédictif de réponse à un traitement, - optionnellement envoi des informations relatives à l'identification du profil prédictif, et 10 éventuellement affichage de ces informations sur des moyens d'affichage. Avantageusement, ce procédé d'identification peut être codé sous forme d'instructions de code programme pour leur mise en oeuvre sur un ordinateur. Ces instructions de code programme peuvent être enregistrées sur un support de stockage (produit programme d'ordinateur) tel qu'un disque dur, un CD ROM, une clé USB, ou tout 15 autre support de stockage connu de l'homme du métier. Le dispositif d'identification comprend des moyens de saisie - tèls qu'un clavier - pour la saisie des paramètres nécessaire à l'identification d'un profil prédictif de réponse à un traitement par un agent anti-TNF. Ces paramètres sont par exemple : - l'ensemble de marqueurs biologiques identifiés et mesurés parmi le groupe de 20 marqueurs définit précédemment, - l'âge du patient et son sexe. Le dispositif peut également comprendre une mémoire dans laquelle sont stockées des instructions de code programme associées au procédé d'identification, ainsi qu'une unité de traitement - telle qu'un processeur - permettant la mise en oeuvre des étapes du procédé. 25 En variante, le dispositif peut comprendre des moyens d'émission/réception pour dialoguer avec un serveur distant par l'intermédiaire d'un réseau de communication tel qu'un réseau intranet ou le réseau internet. Le serveur distant est dans ce cas programmé pour mettre en oeuvre les étapes du procédé d'identification. Le dispositif peut être fixe ou mobile. Le dispositif est par exemple un ordinateur personnel, un téléphone portable, une tablette 30 électronique (tel qu'un 'FADO), ou tout autre type de terminal connu de l'homme du métier. L'invention concerne aussi en variante un procédé permettant de compléter et améliorer les valeurs de référence en transmettant ensuite le traitement sélectionné et le résultat obtenu, permettant de compléter la base de données servant à l'établissement des valeurs moyennes et des valeurs de référence. L'invention concerne également une méthode de traitement d'un patient atteint d'une maladie inflammatoire chronique, en particulier choisie parmi la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante, par un agent anti-TNF sélectionné parmi un groupe comprenant l'étanercept, l'adalimunab et l'infliximab, dans laquelle méthode ledit agent anti-TNF est 5 sélectionné au moyen du procédé d'identification du traitement le mieux adapté selon l'invention. La méthode de traitement selon l'invention comprend une première étape d'identification du traitement le mieux adapté par le procédé selon l'invention, puis une étape de traitement consistant à administrer audit patient l'agent anti-TNF préalablement identifié. L'agent anti-TNF est préférentiellement administré selon les doses usuelles recommandées 10 pour le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques. EXEMPLES Exemple 1 - Analyse des données et détermination des règles de décision A partir des données cliniques de l'étude portant sur 103 plasmas un algorithme 15 décisionnel utilisant de 1 à 6 marqueurs parmi les 8 protéines suivantes : S100A8/A9, S100AA12, l'apolipoprotéine-Al , l'haptoglobine, la protéine C réactive (CRP), la préalbumine (Transthyrétine), l'alphal-antitrypsine et le Facteur Plaquettaire 4 (PF4), est développé pour permettre d'orienter le choix de molécule thérapeutique pour la PR (polyarthrite rhumatoïde) et la SPA (spondylarthrite ankylosante). 20 La plateforme décisionnelle Kowok Theragnostic produit deux classes de résultats présentées ci-après. les spécifications globales de décision, parmi lesquelles; les marqueurs informatifs sélectionnés, les performances de classification des systèmes décisionnelles et leurs capacités de généralisation. 25 Ces spécifications sont illustrées par les "tableaux des spécifications décisionnelles". Les profils de classification résultants du système décisionnel généré. Ils sont tabulés dans les "tables des profils de classifications" Nous présentons la table des spécifications globales décisionnelles sur l'exemple du Tableau 3 ci-dessous afin dans faciliter par la suite la lecture 30 La première partie du tableau intitulée biomarqueur illustre la séquence d'inclusion des biomarqueurs dans le système décisionnel. Les marqueurs sont sélectionnés, dans l'ordre figuré sur le tableau, par la plateforme de découverte de biomarqueurs de Kowok Theragnostic. Pour compléter l'illustration de l'inclusion des biomarqueurs, l'ensemble des biomarqueurs disponibles lors de l'étude est tabulé et les marqueurs retenus sont identifiés 35 par un cercle sombre. La deuxième partie du tableau rapporte les performances en termes de sensitivité, spécificité, valeur prédictive positive (VPP) et négative (VPN). Ces indicateurs permettent d'apprécier l'apport de nouveaux marqueurs aux regards des performances de classification du système décisionnel mis à jour. La dernière partie du tableau; généralisation, détaille les capacités du système de décision à généraliser les performances précédemment annoncées. Ces dernières étant estimées sur le jeu de données inclus dans la phase d'entraînement du système décisionnel, on procède à cette étape de renforcement de l'apprentissage en appliquant des méthodes de re-échantillonnage parmi lesquelles: LOOCV, 10 LOGCV, LOMGCV et le Bootstraping que nous avons retenu pour ces travaux. LOOCV: Leave One Out Cross Validation. Le système est ré-entrainé n x p (p = 1) fois (n le nombre d'échantillons disponibles' où échantillon = patient dans le cas présent) avec n - k (k = 1) individus et on teste la décision sur le dernier individu (le kième). On génère par conséquent, n distributions décisionnelles différentes et un vecteur de n décisions. Ce 15 dernier vecteur est ensuite confondu avec les classes observées nous permettant de générer les capacités de généralisation. - LOGCV: Leave Out Group Cross Validation. Sur le même principe que LOOCV, avec 1 p 5 n et 1 Les deux derniers biomarqueurs inclus permettent d'atteindre des résultats sensiblement équivalents en entraînement et généralisation. On génère à partir des résultats obtenus des « tables de profils de classification ». Les profils de classifications décrivent les solutions du système décisionnel. C'est l'ensemble des combinaisons possibles générées par l'association des marqueurs intégrés dans le 10 système et les caractéristiques de la méthode de classification utilisée. Les explications ci-dessous sont données par référence au Tableau 4 ci-après. Dans notre exemple, les 4 biomarqueurs sélectionnés sont utilisés par une méthode de seuillage de maximum a posteriori (MAP) bayésien binaire. On a donc 24 = 16 profils possibles. 15 Dans le cas nous concernant, le seuil MAP est indiqué pour chacun des biomarqueurs et un cercle sombre illustre l'occurrence de l'évènement (inférieur au seuil; marque à gauche). Suive la modalité de classe prédite par le système décisionnel et sa probabilité estimée d'affectation. Ainsi, le profil n°1 de notre exemple sous-exprime les 4 biomarqueurs (tous étant 20 dosés inférieurs aux seuils MAP). Le profil est prédit "G, Etanercept" (Etanercept répondant) avec une probabilité de 75% ( 3/4 de ces individus recevront le bon traitement). Le terme mathématique ly=0 tient lieu d'indicatrice complémentaire à la modalité principale, ici "G, Etanercept', et s'interprète comme une prédiction de non efficacité d'un traitement avec l'Etanercept. 25 Les tableaux ci-après résument les résultats obtenus selon la pathologie diagnostiquée, le sexe du patient et le traitement envisagé. Traitement par l'Etanercept / Polyarthrite rhumatoïde / Homme (Tableaux 1 à 4) : ' irit I p''n Lhill' pi,',1±:.-::,;:;t :On ' 1.34>jtei0 - '''.,(111:5'3..A9: 30-3-12. F- pap...-i:i,..- , liap ,Tk ,' C:RP l'ealbtielii, .. 1 a -. 1--,>5qi ,931t: VIT N1 à:1U'. ,'..;pe: VII' '- Ki, Iii O.': 1.0 J 1.1.1-Y.17:13 C:77., L10 ...:...711': ii.i..li';1' t e 13.813.1.1 1.{3I'JO LOOOL 3 8 0.8-, ..8 ....7500 .. 77 l , t,'.27.3 Tableau 1 tableau des spécifications décisionnelles Profil - .Preal I) u m 1 ne Apolipoprot.A1 2. probabilité IL'' pr&Iite d' affectatileni ,",, 1 G. Etatter..4..,pt 10000000 ' L'''''..-- G. Etaliei" t 1.0(1130000 ry=-0 0..881889 G, Etat [rept 1..0000000 Tableau 2: table des profils de classification Une combinaison différente de marqueurs, sélectionnés parmi l'ensemble initial, peut conduire à des résultats alternatifs, intéressants pour d'autre application. Les tableaux 3 et 4 montrent une sensibilité favorisée par rapport aux résultats précédent au détriment de l'estimation de la spécificité. LiOnffill litt,lt p:ttrfontt at wIt ért: 5.-; : i'i ;:',;.i A':: i S !..)Cut 12 Fr i A r)(1;pillrfft 1 ria pti 4[1111 CR7 Pretalbi .1" A lph t I. a : e t t to, p. ' sittat; 3;i4t4 \TP VPN el t:- rSJ4C ' F.' * , '1.611 t. 7E 0.40 .1 73 02.-J73 U. E 363 t.1.5S!)1.: 1 - * O. 8010 11.75C0 (Ifft67 0 S".+ 571 0.:31.; 0,7025 ..) 67,51' . ; in 2 , Mb I e 1 Ol (I 0.75C4) u.7 1d3 I. flit:il 1 1 MI H:41 (I 71:11:1 1 ,:) 7.V.Y 1 IHKI LÏ t * i (MI) (I. 7.:7:7,11 II± 33 3 1 ifirli 1 n. n..11 dt..î l'j '1.7 Y'; I :l' 1111i Tableau 3 tableau des spécifications décisionnelles Ct.) o 1-1 O 1-1 00 00 1'1'41.9.1 IL CRP Apolipoprot.A1 Alpha.1.ea - vp-,n6 Prealbumine clits.., pruftWilité prédite, d 0 1 ,i7S '2.475 312 c.. -' ' O 0 G. Etalletrept ..-) 4 0 .-, 4 0 0 C IV=0 1.1110 - C 0 C ,..' 0 C C 0 G, Etaner c-:0- 0.641 .., .... C C .,. 0 C Q C G. Etanerce-A 6.611 5 C i...> Q ,.., 0 C 0 G. Eta:L n , r 0 .fifj 6 C 0 C t C 0 0 C G. Dam .-1., (.* j, I. 0,60 0 Q 0 - 0 C t 0 G. Eut 2 lt': Cept 0.6u ' e o o e D e e o, Etalioreept 11.60 , , - 0 0 Iy=0 1 MO 0 * S t C 0 0 C iy=0 1..00 11 0 '2.2 0 C - 0 G. Etatig-r11,,,L- 1.00 12 , D 0 G, Etudt-rr,'',°: 1 1. li.I 13 0 I 4 0 G, Dant ru ; 1.110 14 0 0 O 0 0) 4 G. Et Li nercer.,t 1.00 0 , 1 ( 0 G. Daller t ,L. 1.00 16 0 5 C: r., 0 C O C G, Etarier't-:,t, 1.00 Tableau 4: table des profils de classification Traitement par l'Etanercept / Polyarthrite rhumatoïde / Femme (Tableaux 5 et 6) bk,11.1hlar,Fr.1; P, : :,,,-11.1.,,^R .- 2:""11én`,. Si Ilii ',':. I 1310[3.12 . Aptdipi.,-I.,31.'sL Ilitlitt:,Ri ',1....9 :-....re Pretimint. A, )1.91. mitiirt-rsiine. 1,-... 1)t..1.> V1-1' VIP:', Fem 9: - VPL:' ', 4.1.1441 101 'Nia '.'',1 fi '....1 [I 3 I. "5 '... !...1f...; I. 0 72711 l'A 34.7 - '2. . C., O. C 111.011 100 ';',T.e...'i ors 0.71104 :: 9r. r 0.'..'.5F;'.... 1 - O. '...é ' t c; 1 1 1 t 1.00,j :.,9Cf.S3 0.7-177 I a Xi: Tableau 5: tableau des spécifications décisionnelles Profil S 1.00A ... J PF=1 Prealburniiie clamse profila. ':lité Iii' prt1/41ite d' aff,r ., co , 7S3S-T., 7WjGA17 31.7. 0 Iy=O LlIU 0 00 137=0 1 i G. Eti22ll,r,7,c1) 1.00 4 iy=0 100 5 , u, .Etanereept 1.00 6 Iy=.0 1.00 0 0 0 0 liy-=-0 0,95 Iy=0 0 , Tableau 6: table des profils de classification Traitement par l'Etanercept / Spondylarthrite ankylosante / Homme (Tableaux 7 à10) b in marqueur 1...:11,isn s .-s. Iskwder:kp .e.s'. '1A0 1Y! - p . A .gshc iu i .ui . s 1 w 7}.0 w ees15 )+,,.; P \ 'PN Me m V)?k VN .0... 1oprc. PPpuillnn: 1. tiâ 4 = 0 .filf.KI 1.111li11i NaN 0..7059 1)ST25 C...21 i: 7 ().;7lit 1 .77,91 * i.2 u (P.MYJ U.WIF c.5n1 0)5412 olc5î3 1:::31.3 11-I(e3 .:.!1:?.1;-7 * tE 5. e * of,00,:t U..7917 C.ii ::',"1.1 O. ':: 7)00 0.01 F.,11 (...17.12 01612 0 ..I [37 * * s- e s (s 4, o File 0:013 C.SP.:11 0..r.200 ii.9.33. (.12CFs 0..1:162, 1 I Tableau 7: tableau des spécifications décisionnelles w O 1-1 O 1-1 00 00 Proei 1 S10 0A A9 . p i. itrvp i11e Apolipoprot.A1 PF 4 r=ris pro ;'1:,. tr n' p l:te el ' tec,c.> t a t 1 1..31 13 n..,ffl I}-=U 0.8571429 :,_ 0 - Iy=0 1.0000000 0 Iy=O 1.0000000 .0 1.0000000 5 - 0 0 Iy=0 0.8000000 6 0 G, aime rrep t. 0 .SSS8.gS9 0 Iv=O i. m000000, o 0 Iy=0 1 .00 00{ 0 9 0 IY=0 :1.0000000 lIy={1 1.0000000 11 - a O3 Iy=0 I ()f.: PO fl000 1') 0 y=0 1:00000,00 0 iy=0 1.0000000 11: 0 O Iy=0 1,001110000 15 a ly=0 1.11001.11100 (.) Iy=0 1,0010000 Tableau 8: table des profils de classification Alternativement, ne sélectionner qu'un unique biomarqueur peut produire des résultats d'un intérêt non négligeable pour certaines applications cliniques, même sans être à la hauteur d'une combinaison mulltivariée de marqueurs. Les tableaux 9 et 10 en présentent un exemple. I!HTt%a 1 1 per +)rill:ï ,t. n, ....I i. ii n, ,, ^.: ,', ri..? sj nr !. \ S....1P ; H .3,12 PF:1 Apol pa°ot,A1 Haptog , 1. (.. Prealburnine UPhw.1.mItitrypsine senli . VPP VPN - - \.. Pl' VPN I - o 0.6000 t7.n.333 0.6000 0,833'3 -0,825 1.3.5 .. (13905 L8028 Tableau 9: tableau des spécifications décisionnelles w O 1-1 O 1-1 00 00 Prcifil I Iaptcglabine cl a..-...;c- proluaI lité n-- 2 .2 st prédite d'affectation 1 C 13=0 0.8333333 G. F..' taitércei.) t 0.6000000 Tableau 10 : table des profils de classification Traitement par l'Etanercept / Spondylarthrite ankylosante / Homme (Tableaux 11 et 12) .. iUM Miki( } peT`ttJ}'dIliA§101.`. g+.1.,L '' .1 131:Kit,'.:',, S P.A.' Ag ::+ ' ni..IM 2 P F-1 1.1joiipo p Iso t.A1 lfapaée40/)i'... P Pi . .0.1min ilp r l 11:ri*:',,p.sA1e sens sp ce VPP VPN ,. . VPN 0 * 0.0000 1.0000 .NmN 0.13125 0.1125 U.S 169 I O. 35.'.:' 0 - 1.0000 0.3462 0.6000 1.0000 1.61.1U0 0.7969 U 7 :1.0000 40 > * 1.0000 0.9231 0,7500 1.0000 1.006 D 0.5656 111i; 91 1.0000 Tableau 11: tableau des spécifications décisionnelles Profil Apolipopr _ 1 S L 00AS. A9 Prealburnint cl as-ie prof ;,HliC I1 prédite d 'aff ,,-,-.,.tant ,..à,1 à 3-,ÎIA5 912,5 1 t1 0 0, Etanercept 11 75 _ 0 0 S Iy=0 1.00 Iy=0 1.00 4 . fv=0 1.00 5 - Iv=0 1 fl0 rà :iy=0 1.00 à D 5 ,E. t-r. \ :ri." 'I'v c . 0 00C{111 ".. U1110 NaN il I 1 2 II 512E I: .92fifi il .1 ii51: 1 : ;:-; . o :J 0 r.) 1.000 0.91338 .3.156t 7 11(10) I. 0,10C t . '1 g 0 63 IÇ ! )1:: OÙ Tableau 17:tableau des spécifications décisionnelles n Pr--.1 slooAl2 clamse !)!ObI%hilflé p rel i ; te cl ' affc.et at ion 7711 :.,..:'; 1. ê .. (....; . Ali al mu mal) 41.61306667 - ) ê::..,,, . 1.y=1:1 I.. Of1f lf lf.II.10 , Iv= 0 1 .(.11.1i..11.4.11.10 ,.... 0 I v=1.1 1.1.1000:100 Tableau 18 table des profils de classification Traitement par l'Infliximab / Spondylarthrite ankylosante / Homme (Tableaux 19 à 22) in artilleur 1).rforntance Si n11.1....11 S11.11.1.1.1 2 PI-1 Ap1poprotÀl liaptoglobine CRP Preatbs un ine J'A. 1 .:%, nt arvpsine ms spnc VIT VPN .,.:`:1.h - \ : 'N * .. r..- ,:.) 0.61X1 0.1131 1.1.600 11113 I. 0.7168 0.0675 0.3651 - * ., .., C. .. ; 0600 0.931 0.600 6.931 0.8375 0.5231 0.5125 ' * - ' , ..- 0 0 11.=.1000 1.0000 1.0000 0.96117 il. 111>:7 11 :'..:125 0.55110 il .:--^ 77,1.., Tableau 19: tableau des spécifications décisionnelles CO w o o 00 00 Profil J S100Al2 FFI clame pro mti ) (1'n!frrItt'tk,I) prédite .ti a 111.e- .1,1.19 ..: ,,11 Lri 7 :D; O fi.ri -=0 Lifillifili Cl 2 ilb M 0 Ilr G, Itiflix(aEiïah 1,00.101100 G, Itillixin titi) 0 Infiliximali 100011000 -=0 1.00001100 6 0 iv=0 1 1000 7 Iy=0 11.8333333 G, IHfkx(nntt ) 1.00(i0000 Tableau 20 : table des profils de classification Une combinaison différente de marqueurs, sélectionnés parmi l'ensemble initial, peut conduire à des résultats alternatifs, intéressants pour d'autre application. Les tables 21 et 22 montrent une sensibilité favorisée par rapport aux résultats précédent au détriment de l'estimation de la spécificité. 7.a! KfleP p411(.11.ï....,,à I :1 .1.;i )i,mrap $.:01)".:',..:11.9 ',:i1.1.U. i 2 PF.1 Apoli p. pl. , t. Al Ilapte4cF: î ne cnr, piaibiimiPt-2. A ip A.i .. I .1 11 . O. ,q) eu 1,,r7 ;;Tv.,.: 3e Il.; p t \ '77 - (46-flo J.;n1 tl.filifl - I .1:!1 0-7032. Il 71.11f 0.3717 .,. - I 1.1 iial '.}.)'. l ilfil1f1 -..1.1..,1 I). Î.3.12 li M.131 0.5135 ft. ,j7,-}1 e I 0 e r IL MAKI 1.110.3E 1.11frtf, .0.935 F 11.81.-;3S 11,i 1.,'... 0151.13C :i,' - - -a * 1.{H7.10 fl.fifi3 (P.83 0 0 0 S 0 Iy=0 1.000.0000 , ., 5 . 0 C> Iy=0 1.01300001.1 E 0 0 C) 0 - G. Infliximah 0.0660067 j 0 0 C) .., .. [y:0 1.0000000 ' 0 0 1 0 k,T=- 0 1.00000(10 9 O O S .. . , C . , G. Intlimmab 1.1.1000000 10 0 .. 0 'e 0 G, Infriximab 1.0000000 11 - .:-..) 0 Iym411 1.0000000 19 0 0 .,...) 0 0 C, Iy=0 1.0000000 13 0 5 0 0 O G, Inflixini..) 1.0000000 11 0 S (.> 0 G. InftiximiA h 1.00011000 .15 O 0 G. Rift iximab 1.0000000 .10 0 0 G, Illifiximah 1.0000000 Tableau 22: table des profils de classification w o o 1-1 1-1 00 00 Notons que la sensitivité estimée par le système décisionnel correspond à l'efficacité clinique résultant de l'administration du traitement thérapeutique. Les différents cas traités montrent des efficacités supérieurs à 80 % pour chacune des cas étudiés (sexe - pathologie - thérapie). Exemple 2 - Validation des valeurs de référence Les tables des profils de classification présentées, pour chacun des cas traités (sexe - pathologie - thérapie), illustrent l'ensemble des évènements décisionnels possibles générés par les systèmes décisonnels. Cas 1 : Patient de sexe masculin diagnostiqué avec une polyarthrite rhumatoide. Un échantillon biologique d'un patient de sexe masculin diagnostiqué avec une PR est analysé pour déterminer la teneur en marques Préalbumine et Apoliporoteine Al. Les valeurs obtenues sont les suivantes : préealbumine = 192 mg / Apolipoproteine = 1.51 g / En se rapportant au tableau de valeurs moyennes précédemment décrit, on obtient les un pronostic de réponse positive à l'Etanercept avec une probabilité de 100 %. Le patient pris en exemple correspond au premier profil de la table des profils de classification adéquate 20 (table 2). L'historique de traitement de ce patient avec l'Etanercept montre une réponse cliniquement efficace. Ce résultat confirme la valeur prédictive de la méthode selon l'invention. 25 A l'inverse le patient masculin diagnostiqué PR et présentant les valeurs de dosage suivant prealbumine = 254 mg / I Apolipoproteine = 1.32 mg / I Ne réagira pas favorablement au traitement à Etanercept avec une probabilité d'erreur 30 (de non efficacité constatée) de 1 - 0.89 = 0.11 (profil n°3). Cas 2 : Patient de sexe masculin diagnostiqué avec une SPA. Un échantillon biologique d'un patient de sexe masculin diagnostiqué avec une SPA est analysé pour déterminer la teneur en marques S100Al2 et Apoliporoteine Al. 35 Les valeurs obtenues sont les suivantes : S100Al2 = 10.60 mg /1 Apoliporoteine Al = OE99 g / I En se rapportantau tableau de valeurs moyennes précédemment décrit, on obtient les un pronostic de réponse positive à l'Adalimumab avec une probabilité d'erreur de 1 - 0.67 = 0.33 (profil n°1, table 16). L'historique de traitement de ce patient avec l'Adalimumab montre une réponse clinique efficace. . Ce résultat confirme la valeur prédictive de la méthode selon l'invention. En revanche pour un patient masculin diagnostiqué SPA et présentant les valeurs de dosage suivantes : S100Al2 = 59.40 mg /I Apoliporoteine Al = 1.30 g / I La probabilité qu'il ne réponde pas efficacement au traitement Adalimumab est de 100 % (profil n°3). Cas 3 : Patient de sexe féminin diagnostiqué avec une polyarthrite rhumatoïde. Un échantillon biologique d'un patient de sexe masculin diagnostiqué avec une PR est analysé pour déterminer la teneur en marques Préalbumine, PF4 et S100 A8A9. Les valeurs obtenues sont les suivantes : Préalbumine = 303.00 ng / ml PF4 = 9332.542 ng / ml S100 A8A9 = 183 mg /1 En se rapportant au tableau précédemment décrit, on obtient un pronostic de réponse positive à l'Etanercept (profil n°3, table 6) L'historique de traitement de ce patient avec l'Etanercept montre une réponse clinique efficace. Ce résultat confirme la valeur prédictive de la méthode selon l'invention. REFERENCES Baillet A. & al, Synovial fluid proteomic fingerprint: S100A8, S100A9 and S100Al2 proteins discriminate rheumatoid arthritis from other inflammatory joint diseases. Rheumatology (Oxford). 2010 Apr;49(4):671-82 Cesaro A. & ai, An inflammation loop orchestrated by S100A9 and calprotectin is critical for development of arthritis. 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Procédé pour identifier le traitement le mieux adapté pour un patient préalablement diagnostiqué avec un rhumatisme inflammatoire chronique par un agent anti-TNF employé dans le traitement desdites maladies inflammatoires chroniques, le procédé comprenant les étapes suivantes de a) Identifier et mesurer la teneur de marqueurs biologiques dans un échantillon biologique préalablement prélevé chez ledit patient pour un ensemble desdits marqueurs, ledit ensemble de marqueurs biologiques comprenant ou moins 2 marqueurs biologiques choisi parmi le groupe de marqueurs biologiques suivants : o Alpha-1 Antitrypsine o Apo-Al o CRP o Haptoglobine o PF4 o Préalbumine o S100Al2 o S 100A8/A9 b) Comparer la teneur de chacun desdits marqueurs de l'ensemble avec des valeurs de référence pour le même ensemble de marqueurs, ces valeurs de référence permettant de corréler lesdites teneurs avec un profil de réponse à un traitement par un agent anti-TNF pour chacun desdits agents anti-TNF, et c) Identifier un profil prédictif de réponse à un traitement par un agent anti-TNF pour ledit patient pour chacun desdits agents anti-TNF. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le médicament anti-TNF est choisi parmi l'étanercept, l'adalimunab et l'infliximab. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend une étape additionnelle de : d) classer les agents anti-TNF selon le profil de réponse attendu. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le rhumatisme inflammatoire chronique est choisi parmi la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le patient est un homme préalablement diagnostiqué avec une polyarthrite rhumatoïde et l'ensemble de marqueurs comprend au moins les marqueurs suivants : o Alpha-1 Antitrypsine o Apo-Al o CRP o PF4 o Préalbumine o S100Al2 o S100A8/A9 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le patient est une femme préalablement diagnostiqué avec une polyarthrite rhumatoïde et l'ensemble de marqueurs comprend au moins les marqueurs suivants : o Alpha-1 Antitrypsine o Apo-Al o CRP o Haptoglobine o PF4 o Préalbumine o S100Al2 o S100A8/A9 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le patient est un homme préalablement diagnostiqué avec une spondylarthrite ankylosante et l'ensemble de marqueurs comprend au moins les marqueurs suivants : o Alpha-1 Antitrypsine o Apo-Al o CRP o Haptoglobine o PF4 o Préalbumine o S100Al2 o S100A8/A9 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le patient est une femme préalablement diagnostiqué avec une spondylarthrite ankylosante et l'ensemble de marqueurs comprend au moins les marqueurs suivants : o Alpha-1 Antitrypsine o Apo-Al o CRP o Haptoglobine o PF4 o S100Al2 o S100A8/A9 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'échantillon biologique est un échantillon sanguin.