Brevet FR3001894A1 — publié le 20140815

-1- La présente invention a pour objet une nouvelle forme pharmaceutique solide pour l'administration par voie buccale d'agomélatine. L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) MeO (I) ainsi que ses hydrates, formes cristallines, forme amorphe, complexes, co-cristaux, et sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, présente des propriétés pharmacologiques intéressantes: c'est un agoniste sélectif des récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part un antagoniste du récepteur 5-HT2c. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, du trouble anxiété généralisée, du trouble obsessionnel compulsif, des troubles bipolaires, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. L'agomélatine, ses formes cristallines, ses complexes, ses co-cristaux, ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits, entre autres, dans les demandes EP0447285, W02005/077887, W02010/097052, W02011/006387, W02012/046253, CN102432490. W02007/015003, W02007/015002, W02007/015004, W02010/102554, CN101955440, W02011/050742, CN102050756, W02011/075943, CN101774937, CN101870662, CN102030673, VV02011/113362, W02011/113363, CN102206864, CN102503886, et Dans tout ce qui suit, par « agornélatine » on entend l'agomélatine ainsi que ses hydrates, ses complexes, ses co-cristaux, ses formes cristallines, sa forme amorphe, et ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. -2- L'agomélatine pourra en particulier être sous la forme cristalline IL L'agomélatine peut être administré par voie orale ou plus précisément entérale sous forme de comprimés à libération immédiate à avaler avec un demi-verre d'eau. Ces comprimés d'agomélatine sont utiles, notamment pour le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, du trouble anxiété généralisée, du trouble obsessionnel compulsif, des troubles bipolaires, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité, et de l'ensemble des pathologies liées à un dérèglement des rythmes circadiens. Des études pharmacocinétiques chez l'homme ont montré que la biodisponibilité de l'agomélatine par voie orale est faible par rapport à la voie parentérale et varie pour un même individu et d'un individu à l'autre. Aussi, la biodisponibilité faible de l'agomélatine ainsi que les variations des concentrations inter et infra-individuelles ont conduit à rechercher une nouvelle formulation permettant de remédier à ces inconvénients. Une composition pharmaceutique solide orodispersible d'agomélatine décrite dans la demande de brevet EP1427724 a ainsi été mise au point contenant de l'agomélatine et des granules consistant en lactose et amidon séchés par coatomisation et commercialisés sous l'appellation STARLAC®. Cette composition pharmaceutique permet d'obtenir des comprimés ayant une très bonne aptitude à se désagréger dans la cavité orale et plus spécifiquement dans la cavité sublinguale, en respectant les critères d'orodispersibilité. Les comprimés orodispersibles permettent de délivrer le principe actif dans la cavité orale, et plus spécifiquement dans la cavité sublinguale, en moins de trois minutes. La dissolution du principe actif dans la salive puis l'absorption par les muqueuses de la cavité orale, et plus spécifiquement par la muqueuse sublinguale, et le passage rapide dans le sang permettent de contourner la dégradation présystémique et l'effet de premier passage hépatique. Ainsi, la biodisponibilité est très nettement améliorée avec des variabilités beaucoup plus faibles et une apparition rapide du principe actif dans le sang. Cependant, il est rapidement apparu que cette formulation présentait un inconvénient -3- provenant du principe actif utilisé, l'agomélatine, qui provoque une sensation irritante prononcée au niveau des muqueuses de la cavité orale. Lorsque la voie sublinguale est spécifiquement ciblée, cet effet piquant est exacerbé en raison de concentrations locales élevées en agomélatine, ce qui se traduit par une très mauvaise acceptabilité par le patient. Dans ce contexte, une formulation de type comprimé sublingual a été mise au point et décrite dans la demande de brevet W02007/068829, répondant aux exigences d'orodispersibilité et d'acceptabilité par le patient. La stratégie privilégiée a été l'obtention d'une composition pharmaceutique solide constituée d'un noyau central ou d'une couche centrale contenant de l'agomélatine et des excipients permettant d'obtenir une formulation orodispersible, et d'un enrobage orodispersible contenant éventuellement un contre irritant. Ces comprimés orodispersibles permettent d'obtenir une désagrégation rapide inférieure à trois minutes, et ont montré une excellente capacité à limiter le caractère piquant du principe actif Néanmoins, des problèmes d'efficacité ont pu être observés avec cette formulation lors d'études cliniques et ont amené à penser qu'il pouvait y avoir une mauvaise compliance ou observance (adéquation entre la prescription médicale et l'attitude du patient) par le patient pour son traitement médicamenteux. Ainsi, si le patient avale trop rapidement le comprimé orodispersible, sans attendre la dissolution complète du principe actif dans la salive, ce dernier n'est plus absorbé au niveau sublingual. Par voie de conséquence, les doses de principe actif étant très faibles dans le comprimé orodispersible (entre 0,5 et 3 mg) comparé au comprimé oral (25 mg), un manque d'efficacité peut être observé avec le comprimé orodispersible s'il n'est pas absorbé par la voie sublinguale. A noter que le manque d'observance est d'autant plus marqué dans la plupart des maladies chroniques nécessitant des traitements sur de longues durées, comme dans le traitement des maladies du système nerveux central en général. La mauvaise observance d'un traitement relève donc d'un problème majeur de santé publique auquel le clinicien est confronté, et pour lequel il est impératif de trouver des solutions satisfaisantes. La demanderesse a présentement suivi une nouvelle stratégie consistant à élaborer une formulation pharmaceutique permettant une libération progressive de l'agomélatine dans la cavité buccale. Le point important de cette nouvelle formulation est de maintenir tout au -4- long de la libération du principe actif des concentrations locales suffisamment faibles pour limiter la sensation de piquant et obtenir une forme acceptable par le patient. Afin de pallier également les problèmes de compliance par le patient, ainsi que cela avait pu être observé avec le comprimé orodispersible de l'art antérieur, la demanderesse a conçu pour cette nouvelle formulation un système multicouche de type bicouche, tricouche ou à noyau central, dans lequel le principe actif est concentré dans la partie périphérique de la formulation. La formulation selon l'invention concerne donc : - un système bicouche «A »-« B » (où la couche «B » est plus épaisse que la couche « A »), - un système tricouche «A »-« B »-« A », ou un système à noyau central où « A » est la couche périphérique et « B » le noyau, dans lesquels «A » est une couche "active" constituée du principe actif agomélatine et des excipients, et «B » une couche "placebo" constituée uniquement par des excipients. Ainsi même si le patient ne laisse pas la formulation se désagréger jusqu'au bout dans la cavité buccale, le principe actif contenu dans la ou les couches externes aura eu le temps de se dissoudre dans la salive et d'être absorbé de façon sublinguale, et la partie ingérée, donc non absorbée par voie sublinguale, ne contiendra que des excipients. Ainsi une nouvelle formulation pharmaceutique a été mise au point permettant - de pallier le problème irritant de l'agomélatine, - en privilégiant une délivrance du principe actif dans la cavité buccale en vue d'une action systémique, effet recherché pour améliorer les problèmes de biodisponibilité et de variabilité intra et inter-individuelle rencontrés avec les comprimés administrés par voie orale, tout en assurant une bonne compliance par le patient pour son médicament. Plus particulièrement, la présente invention concerne une préparation buccale solide destinée à une action systémique permettant une libération contrôlée du principe actif dans la cavité orale de type bicouche, tricouche ou à noyau central constituée : * d'une ou plusieurs couches périphériques "actives" «A » contenant l'agomélatine et des excipients, * une couche "placebo" «B » contenant uniquement les excipients. -5- De manière étonnante et totalement inattendue, cette nouvelle formulation a conduit à une augmentation de biodisponibilité du principe actif non seulement par rapport au comprimé oral (entéral), mais également par rapport aux formulations orodispersibles oromucosales développées dans l'art antérieur en vue d'une action systémique, pour des formulations de même dosage en principe actif et contenant le principe actif sous une même forme. Par même forme » on entend, ici et à chaque fois que l'expression sera utilisée ci-après, que le principe actif a la même forme cristalline, ou est sous la même forme hydratée, complexée, salifiée ou co-cristallisée, et que les tailles des particules de principe actif sont les mêmes. La présente invention concerne donc une préparation buccale solide destinée à une action systémique permettant une libération contrôlée du principe actif dans la cavité orale de façon à obtenir une bonne acceptabilité gustative et une meilleure biodisponibilité absolue par rapport aux comprimés orodispersibles à absorption oromucosale décrits dans l'art antérieur, pour des formulations de même dosage en principe actif et contenant le principe actif sous une même forme. Elle permet en outre d'assurer une bonne compliance par le patient pour son traitement. La préparation buccale selon l'invention concerne plus particulièrement, les comprimés à sucer, les comprimés sublinguaux ou les comprimés gingivaux contenant de l'agomélatine. Préférentiellement, la préparation buccale selon l'invention sera un comprimé à sucer. La préparation buccale selon l'invention peut contenir des diluants, des liants, des agents d'écoulement, des lubrifiants, des agents d'enrobages, des plastifiants, des aromatisants, des contre-irritants et des édulcorants. La préparation buccale selon l'invention est caractérisée par l'absence d'agent désintégrant qui, combiné à une force de compression élevée permet la conception d'un comprimé qui ne se désagrège pas, mais s'érode lentement par dissolution des composants à la surface. -6- Les couches « A » et « B » selon l'invention sont constituées des mêmes composants, la seule différence résidant dans la présence (couche périphérique "active" « A ») ou l'absence (couche "placebo" « B ») du principe actif De façon préférentielle la couche "placebo" « B » représentera de 20 à 80% de la masse totale de la préparation buccale. Dans les formulations à noyau central, la couche "placebo" « B » représentera avantageusement de 20 à 50% de la masse totale de la préparation buccale, et préférentiellement 20%. Dans les formulations bicouche ou tricouche, la couche "placebo" « B » représentera avantageusement de 50 à 80% de la masse totale de la préparation buccale, et plus préférentiellement 60 à 80%. L'invention concerne également un procédé de préparation de la préparation buccale solide selon l'invention : les mélanges des constituants des différentes couches (« A » ou « B ») sont obtenus par granulation ou par simple mélange. Ces différents mélanges sont ensuite comprimés à l'aide d'une machine adaptée et spécifique à la fabrication des formulations selon l'invention : bicouche, tricouche ou à noyau central. La préparation buccale à action systémique selon l'invention présente un temps de libération du principe actif inférieur à 30 minutes, et plus préférentiellement inférieur à 15 minutes. La libération du principe actif se fera par exemple entre 3 minutes et 30 minutes, et plus préférentiellement entre 3 minutes et 15 minutes. Les comprimés à sucer sont des préparations unidoses solides destinées à être sucées afin d'exercer une action locale ou systémique. Ils sont obtenus par compression directe ou par granulation puis compression. La composition pharmaceutique selon l'invention sera par exemple un comprimé à sucer, qui peut être préparé par un procédé de compression directe. Le comprimé à sucer selon l'invention contient de l'agomélatine, un agent diluant, et optionnellement un agent liant, un agent lubrifiant et/ou un agent d'écoulement et/ou un ou plusieurs agents édulcorants, aromatisants ou contre-irritants. Il est caractérisé par une érosion lente dans la cavité orale. Le diluant utilisable selon l'invention est choisi de telle sorte qu'il permette une utilisation en compression directe et qu'il confère à la forme pharmaceutique une forte résistance à l'écrasement et des propriétés organoleptiques acceptables pour une préparation buccale à -7- sucer. Préférentiellement le diluant utilisé est un polyol ou un saccharide (mono-, oligo- ou polysaccharide) ou une combinaison de ces différents composés comme par exemple du glucose, du saccharose, du mannitol, des dextrates, de la dextrine ou de l'isomalt. A ces composés peuvent être ajoutés des silices ou agents désintégrants. Parmi les agents liants utilisables selon l'invention, on citera les dérivés cellulosiques et les dérivés amylacés, la crospovidone, la maltodextrine, la povidone. Le contre-irritant utilisé optionnellement est un composé agissant sur les récepteurs vanilloïdes ou sur les récepteurs ASICs (acid-sensitizing ion channels) responsables des sensations d'irritation et de douleur. Le contre-irritant préférentiellement utilisé est l'acide citrique. Les autres excipients utilisés sont les excipients classiquement décrits pour chacune des classes dans les ouvrages de référence comme par exemple le Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Sheskey et Owen, Pharmaceutical Press). Parmi les agents lubrifiants utilisables selon l'invention, on citera le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le béhénate de glycérol, les sucro-esters ou le stéaryl fumarate de sodium, et plus préférentiellement le stéarate de magnésium ou le stéaryl fumarate de sodium. Parmi les édulcorants optionnellement envisagés selon l'invention, on citera l'aspartame, l'acésulfame potassium, le sucralose ou la saccharine. Parmi les aromatisants selon l'invention optionnellement envisagés, on comprendra tout composé destiné à agir sur les descripteurs du goût (salé, sucré, amer, acide, umami). Les comprimés sublinguaux et gingivaux sont des préparations unidoses solides respectivement destinées à être appliquées sous la langue et dans l'espace gingivo-jugal, en vue d'une action systémique. Ils sont fabriqués par compression de mélanges de poudres ou de granulés de façon à obtenir des comprimés de forme adaptée à l'usage qui en est prévu. Les comprimés sublinguaux et gingivaux selon l'invention comprendront les mêmes ingrédients que les comprimés à sucer. Ils présentent des profiles de libération similaires. Ils ne diffèrent des comprimés à sucer que par la voie d'administration. Les comprimés à sucer sont destinés à une administration par voie oromucosale, c'est-à-dire que l'absorption du principe actif se fait via l'ensemble des muqueuses de la cavité buccale, tandis que les -8- comprimés sublinguaux sont appliqués spécifiquement par voie sublinguale, c'est-à-dire sous la langue, et les comprimés gingivaux spécifiquement par voie gingivale, c'est-à-dire par les gencives. La préparation buccale solide destinée à une action systémique selon l'invention, après administration, a montré une excellente acceptabilité du principe actif par le patient. En effet, la formulation mise au point selon l'invention permet une dissolution progressive de l'agomélatine, donc une libération lente et contrôlée évitant un apport massif particulièrement irritant de la substance active. La demanderesse a de plus effectué des études pharmacocinétiques chez l'homme et a pu mettre en évidence de manière totalement inattendue et surprenante une bien meilleure biodisponibilité pour une composition pharmaceutique solide à administration buccale selon l'invention comparée aux comprimés orodispersibles à absorption oromucosale décrits dans l'art antérieur, pour des formulations de même dosage en principe actif et contenant le principe actif sous une même forme. Enfin, la présence d'une couche ou noyau «B» "placebo" ne contenant pas de principe actif a permis d'obtenir une très bonne observance du traitement par les patients, palliant ainsi les effets négatifs observés avec les comprimés orodispersibles de l'art antérieur. La composition pharmaceutique selon l'invention a donc permis d'augmenter très significativement la biodisponibilité du principe actif, de réduire par voie de conséquence la variabilité intra et inter-individuelle, tout en proposant au patient une formulation très bien acceptée, pour laquelle une très bonne observance est constatée. L'invention concerne donc une composition pharmaceutique buccale solide contenant de l'agomélatine, destinée à une action systémique résultant en une augmentation de la biodisponibilité du principe actif comparé notamment à une forme orodispersible administrée en voie sublinguale ou oromucosale. Plus particulièrement, la composition pharmaceutique selon l'invention permet d'atteindre une biodisponibilité absolue du principe actif supérieure à 25%, et préférentiellement supérieure à 30%, correspondant à un gain d'un facteur proche de 1,5 à 2 par rapport aux formulations orodispersibles sublinguales ou oromucosales de l'art antérieur, lorsque l'on compare des formulations de -9- même dosage en principe actif et où le principe actif est sous la même forme. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préférentiellement caractérisées en ce qu'elles contiennent, par rapport au poids total de la composition de 0,01% à 20% en poids d'agomélatine, plus particulièrement de 0,01% à 10%, et encore plus préférentiellement de 0,01% à 5%. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent préférentiellement un agent diluant présentant une très bonne aptitude à la compression tout en conférant un caractère érodable à la formulation. Parmi les agents diluants selon l'invention on citera les saccharides et les polyols, et plus préférentiellement le saccharose. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 mg à 25 mg d'agomélatine par jour en une ou plusieurs prises, et préférentiellement de 0,1 mg à 10 mg d'agomélatine par jour en une ou plusieurs prises, et encore plus préférentiellement de 0,1 à 5 mg d'agomélatine par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon : EXEMPLE 1: Formulation à noyau central Désignation Formule unitaire (mg) Noyau Central (125 mg) « B» Sucre pour compression directe (Emdex 95 %) 110,31 Amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500) 12,50 Acesulfame K 1,25 Stéarate de Magnésium MF3 0,94 Couche externe (500 mg) « A » Agomélatine 1,00 Sucre pour compression directe (Emdex 95 %) 440,25 Amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500) 50,00 Acesulfame K 5,00 Stéarate de Magnésium MF3 3,75 -10- Les constituants du noyau central «B » sont pesés, mélangés et tamisés. Le mélange est ensuite lubrifié puis soumis à compression. Les noyaux centraux obtenus sont ensuite mélangés aux constituants de la couche externe «A », puis soumis à compression. EXEMPLE 2 : Formulation Bicouche Désignation Formule unitaire (mg) Couche placebo (500 mg) «B» Sucre pour compression directe (Emdex 95 %) 441,25 Amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500) 50,00 Acesulfame K 5,00 Stéarate de Magnésium MF3 3,75 Couche active (250 mg) «A» Agomélatine 1,00 Sucre pour compression directe (Emdex 95 %) 219,63 Amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500) 25,00 Acesulfame K 2,50 Stéarate de Magnésium MF3 1,87 Les constituants de la couche « A » sont pesés, mélangés et tamisés. Le mélange est ensuite lubrifié. On procède de même avec les constituants de la couche « B ». Les mélanges «A » et «B » sont superposés puis compressés. -11- EXEMPLE 3 : Formulation Tricouche Désignation Formule unitaire (mg) Couche interne (1500 mg) « B » Sucre pour compression directe (Emdex 95 %) 1323,75 Amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500) 150,00 Acesulfame K 15,00 Stéarate de Magnésium MF3 11,25 Couche externe n°1 (250 mg) « A » Agomélatine 0,50 Sucre pour compression directe (Emdex 95 %) 220,13 Amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500) 25,00 Acesulfame K 2,50 Stéarate de Magnésium MF3 1,87 Couche externe n°2 (250 mg) «A» Agomélatine 0,50 Sucre pour compression directe (Emdex 95 %) 220,13 Amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500) 25,00 Acesulfame K 2,50 Stéarate de Magnésium MF3 1,87 Les différentes couches sont préparées comme dans l'Exemple 2, puis superposées et soumises à compression. EXEMPLE 4 : Pharmacocinétique Une étude de pharmacocinétique en prise unique chez des volontaires sains de sexe masculin a été réalisée. Des formulations orodispersibles selon l'art antérieur, et plus particulièrement telles que décrites dans W02007/068829, sont comparées à des comprimés à sucer selon l'invention double noyau, bicouche et tricouche. Des prélèvements plasmatiques sont effectués juste avant le traitement puis régulièrement de 2 minutes à 24 heures après l'administration du comprimé et les paramètres phannacocinétiques suivants sont mesurés : Crna, (concentration maximale observée après administration) et AUC (bilan absorption-élimination du principe actif administré). -12- Les résultats obtenus montrent que la formulation mise au point selon la présente invention permet d'augmenter les paramètres pharmacocinétiques obtenus avec les formulations orodispersibles décrites précédemment d'un facteur 1,5 à 2. L'AUC, directement corrélée à la biodisponibilité, montre que cette nouvelle formulation permet d'augmenter significativement la biodisponibilité obtenue par rapport au comprimé orodispersible. EXEMPLE 5 : Etude de compliance Une étude clinique a été réalisée auprès de patients diagnostiqués dépressifs majeurs selon le DSM-IV auxquels on a administré une composition pharmaceutique buccale simple monocouche, et une composition pharmaceutique buccale contenant exactement les mêmes ingrédients mais en formulation à noyau central, bicouche ou tricouche selon l'invention. Les résultats obtenus ont montré que les patients étaient bien mieux exposés avec la formulation à noyau central, bicouche ou tricouche selon l'invention qu'avec la formulation monocouche. REVENDICATIONS1- Composition pharmaceutique buccale solide de type bicouche, tricouche ou à noyau central destinée à une action systémique contenant de l'agomélatine ou un de ses hydrates, complexes, co-cristaux, formes cristallines, forme amorphe, sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce qu'elle est constituée - d'une ou plusieurs couches périphériques "actives" «A » contenant 1' agomélatine et des excipients, - d'une couche "placebo" «B » contenant uniquement les excipients. 2- Composition pharmaceutique buccale solide selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient - un système bicouche « A »-« B », - un système tricouche «A »-« B »-« A », ou un système à noyau central où « A » est la couche périphérique et « B » le noyau, dans lesquels «A » est une couche "active" constituée du principe actif agomélatine et des excipients, et « B » une couche "placebo" constituée uniquement par des excipients. 3 Composition pharmaceutique buccale solide selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle ne contient pas d'agent désintégrant. 4- Composition pharmaceutique buccale solide selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusieurs excipients choisis parmi des diluants, des liants, des agents d'écoulement, des lubrifiants, des agents d'enrobages, des plastifiants, des aromatisants, des contre-irritants et des édulcorants.-14- 5- Composition pharmaceutique buccale solide selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisée en ce qu'elle contient un agent diluant ayant une très bonne aptitude à la compression et conférant un caractère érodable. 6- Composition pharmaceutique buccale solide selon la revendication 5 caractérisée en ce que l'agent diluant est un polyol ou un saccharide. 7- Composition pharmaceutique buccale solide selon l'une des revendications 1 à 6 qui est un comprimé à sucer. 8- Composition pharmaceutique buccale solide selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle permet d'obtenir une libération lente du principe actif et une biodisponibilité absolue supérieure à 25%. 9- Composition pharmaceutique buccale solide selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle permet d'obtenir une libération lente du principe actif et une biodisponibilité supérieure à celle obtenue pour un comprimé orodispersible à aborption oromucosale contenant le principe actif agomélatine sous la même forme et au même dosage. 10- Composition pharmaceutique buccale solide selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisée en ce que le principe actif utilisé pour sa préparation est obtenu sous la forme cristalline II. 11- Composition pharmaceutique buccale solide selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisée en ce que la couche "placebo" «B» représente entre 20 et 80% de la masse totale de la composition pharmaceutique. 12- Composition pharmaceutique buccale solide selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 10 mg d'agomélatine. 13- Composition pharmaceutique buccale solide selon la revendication 12 caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 3 mg d'agomélatine.-15- 14- Composition pharmaceutique buccale solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, utile pour le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, du trouble anxiété généralisée, du trouble obsessionnel compulsif, des troubles bipolaires, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité et de l'ensemble des pathologies liées à un dérèglement des rythmes circadiens.