Brevet FR3000489A1 — publié le 20140704

La présente invention concerne un procédé de racémisation de la L-lysine, l'utilisation du produit ainsi obtenu et une installation pour la mise en oeuvre du procédé. On sait que le coût de la L-lysine en tant que matière première est tout à fait modéré alors que l'autre énantiomère, la D-lysine, qui est utilisée pour un certain nombre de synthèses, notamment dans le domaine pharmaceutique, est d'un coût très élevé. On a donc proposé différentes méthodes permettant à partir de la L-lysine, d'aboutir à une production à grande échelle de la D-lysine (Biotechnology Letters - Vol. 19 n° 3, pages 245 à 249 - 1997). Parmi les méthodes précédemment décrites, une première étape consiste souvent en une racémisation de la L-lysine pour ensuite en extraire la D-lysine. Mais, pour un certain nombre d'utilisations, la lysine peut sans inconvénient être utilisée sous la forme de D,L-lysine : c'est le cas, notamment, pour la préparation du sel d'acide 0-acétylsalicylique de lysine (voir notamment la demande internationale PCT n° WO 2011/039432). Dans un tel cas, il suffit d'utiliser comme matière première de lysine le racémique obtenu par l'un des procédés décrit dans l'état de la technique (voir J. Org. Chem. 1983, 48, p. 843-846 mais aussi GB847785A, GB961390A et GB980124A). Une telle racémisation permet de mettre en oeuvre une lysine racémique de faible coût pour l'obtention d'un sel d'acide O- acétylsalicylique de lysine (voir WO 2011/039432 précité). Cette dernière molécule est une forme neutralisée de l'acide 0- acétylsalicylique. L'intérêt médicamenteux d'une telle forme neutralisée réside dans la diminution de l'acidité du principe actif ce qui réduit les effets secondaires de l'anti-inflammatoire. De façon analogue, outre l'acide 0-acétylsalicylique, l'ibuprofène (acide (RS)-2-[4-(2-méthylpropyl)phényl] propanoique) et le kétoprofène (l'acide 2-(3- benzoylphényl) propionique) ont vu leurs sels de D,L lysine être développés. L'invention consiste à proposer un procédé de racémisation permettant d'obtenir en continu une solution aqueuse de D,L-lysine susceptible d'être utilisée directement comme matière première dans un procédé d'obtention d'un anti- inflammatoire mentionné au précédent paragraphe, par exemple celui décrit dans la demande internationale PCT susmentionnée ; dans cette demande PCT, il est spécifié qu'une telle solution aqueuse doit avoir une concentration pondérale de lysine supérieure à 20% en poids. Par ailleurs, étant donné que le sel de lysine que l'on veut produire a une destination pharmaceutique, il est essentiel que le produit final ne comporte pas de composant polluant sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une étape onéreuse pour extraire des sous-produits indésirables et, par conséquent, il est essentiel que le procédé de racémisation de la L-lysine ne donne pas naissance à des sous-produits gênants. L'invention concerne donc un procédé de racémisation de la L-lysine, dans lequel, - on mélange une poudre de L-Lysine dans de l'acide acétique glacial pour constituer un milieu liquide ; - on chauffe ledit milieu liquide en présence d'une quantité catalytique d'un aldéhyde, le milieu réactionnel étant porté à une température d'environ 100°C pendant un temps suffisant pour obtenir une racémisation sensiblement complète de la lysine ; - on concentre par évaporation le mélange réactionnel jusqu'à obtenir un résidu que l'on redissout dans l'eau et que l'on passe sur charbon actif pour assurer une décoloration ; - et on extrait la D,L-lysine de la solution obtenue. Le choix de l'aldéhyde catalytique est fonction de l'utilisation spécifique que l'on veut faire de la solution de D,L-lysine obtenue pour fabriquer un sel d'acide carboxylique de D,L-lysine : par exemple, selon que l'on veut produire un sel de l'acide 0-acétylsalicylique, ou de l'acide (RS)-244-(2- méthylpropyl)phényl]propanoique) ou de l'acide 2-(3 benzoylphényl) propionique), on utilisera respectivement l'acétyl-salicylaldéhyde, ou le (RS)-244-(2- méthylpropyl)phényl] propanoique) propanal ou le 2-(3 benzoylphényl) propionique) propanal ; le choix de l'aldéhyde est, dans ce cas, du ressort de l'homme de métier pour éviter les sous-produits gênants. Dans une application particulière, le procédé selon l'invention est un procédé de racémisation de la L-lysine tel que ci-dessus défini pour obtenir une solution de D,L-lysine servant à la production d'un sel de D,L-lysine de l'acide O- acétylsalicylique et il est caractérisé en ce que : - on réalise un milieu réactionnel, qui est une suspension de L-lysine dans l'acide acétique glacial dans une proportion pondérale (acide/L-lysine) inférieure à 10, à laquelle on ajoute, comme catalyseur, de l'acétyl-salicylaldéhyde dans une proportion molaire (catalyseur/L-lysine) comprise entre 0,08 et 0,15 ; - pour obtenir une racémisation de plus de 90% en poids, on porte le milieu réactionnel ainsi constitué à une température comprise entre 90 et 110°C pendant un temps compris entre 9 et 15 minutes, ce temps pouvant être d'autant moins long que la température est plus élevée ; - on évapore sous pression réduite l'acide acétique jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux, que l'on dilue à l'eau et que l'on soumet à une extraction liquide/liquide au moyen d'un solvant aprotique non miscible à l'eau, la phase aqueuse extraite contenant la D,L-lysine sous forme d'acétate ; - on reprend la phase aqueuse ainsi extraite pour exécuter la décoloration sur charbon actif et on la fait passer ensuite sur une résine échangeuse d'ions, qui retient les ions acétiques et libère une solution aqueuse de D,L-lysine, l'ensemble des opérations successives de ce procédé étant effectué en continu dans l'installation de racémisation utilisée. Comme ci-dessus indiqué, après que la réaction de racémisation à chaud a été effectuée, on évapore l'acide acétique restant jusqu'à obtention d'un résidu huileux ; pour que l'on évacue ainsi un maximum d'acide acétique, on pousse avantageusement l'évaporation jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux, qui contient, en poids d'acide acétique résiduel, moins de 7% en poids de l'acide acétique glacial initialement utilisé ; l'acide acétique est, de préférence, évaporé sous pression réduite dans un évaporateur à couches minces. Avantageusement, on effectue la dilution à l'eau du résidu huileux jusqu'à obtenir un rapport pondéral (eau/résidu) compris entre 1,8 et 2,2 et, de préférence, voisin de 2. Lorsque l'on effectue l'extraction liquide/liquide, on peut utiliser le toluène comme solvant ; avantageusement, on extrait dans la phase organique au moins 80% des sous-produits de dégradation apparus pendant la réaction de racémisation. Dans un mode de réalisation très avantageux, on utilise une proportion pondérale (acide acétique glacial/L-lysine) voisine de 6 et une proportion molaire (catalyseur/L-lysine) voisine de 0,1, le chauffage du milieu réactionnel étant effectué à 100°C pendant 10mn sous agitation et la dilution du résidu huileux après évaporation de l'acide acétique se faisant avec un rapport (eau/résidu) voisin de 2. On a constaté que l'évaporation de l'acide acétique s'effectuait particulièrement bien dans un évaporateur à couches minces sous une pression réduite comprise entre 100 et 100.000 Pascal de préférence entre 100 et 10.000 et encore de préférence entre 100 et 1.000 Pascal. On constate que l'on obtient, au moyen du procédé selon l'invention, une solution aqueuse de D,L-lysine ayant une concentration pondérale de 30 à 35% de lysine. Il convient de noter que la mise en oeuvre du procédé selon l'invention s'effectuant en continu, l'effluent obtenu par le procédé de racémisation selon l'invention peut être utilisé directement pour l'alimentation en continu d'une installation pour la préparation en continu d'un sel d'acide 0-acétylsalicylique de D, L-lysine. En conséquence, l'invention concerne également une utilisation de la solution de D,L-lysine obtenue par le procédé de racémisation précédemment défini, en tant que matière première du procédé de préparation d'un sel d'acide 0- acétylsalicylique de D,L-lysine, selon lequel : - on réunit dans un réacteur, d'une part, une solution aqueuse de D,L-lysine et, d'autre part, une solution d'acide 0-acétylsalicylique dans un solvant organique miscible à l'eau, à une température inférieure à 30°C sous pression normale, la D,L-lysine étant introduite dans le réacteur en une quantité telle qu'elle soit présente dans le milieu réactionnel en léger défaut par rapport à la stoechiométrie, la concentration pondérale des solutions des deux réactifs étant inférieure à la saturation mais supérieure à 5% en poids pour l'acide 0-acétylsalicylique ; - on laisse la réaction se produire pendant un temps suffisant pour obtenir le sel désiré, la réaction s'effectuant en suspension à une température choisie entre -15° C et +30°C en fonction du solvant utilisé et sous agitation ; - dans un cristalliseur, on ajoute au milieu réactionnel ainsi constitué, à une température inférieure à 40°C et sous pression normale, de l'acétone pour faire précipiter le sel désiré sous une agitation énergique ; - on isole le produit du milieu liquide de précipitation et on le sèche à une température inférieure à 50°C. L'aldéhyde, qui est utilisé pour la réaction de racémisation, est susceptible de donner naissance, en raison de la température à laquelle il est soumis, à des sous-produits de dégradation, à savoir, notamment, de l'acide acétylsalicylique, d'une part, et de l'alcool acétylsalicylique, d'autre part. Il est important de remarquer que le choix de cet aldéhyde permet de faire en sorte que l'un de ces deux produits de dégradation est l'une des matières premières utilisée comme matériau de départ pour le procédé de fabrication du sel d'acide 0- acétylsalicylique de lysine pour lequel on a mis en oeuvre le procédé de racémisation selon l'invention. De la sorte, le choix de cet aldéhyde permet de réduire la quantité de sous-produits indésirables dans la solution de D,L-lysine obtenue par racémisation. Par ailleurs, il convient de remarquer que le procédé selon l'invention permet d'atteindre sensiblement 100% de racémisation bien que le temps de réaction soit inférieur à celui indiqué dans l'état de la technique(voir publication J.Org.Chem. précitée) ; ce résultat, extrêmement important sur le plan de la rentabilité, est tout à fait surprenant puisque la quantité d'acide acétique glacial mise en oeuvre pour un gramme de lysine est beaucoup moins forte que celle préconisée dans l'état de la technique ; par ailleurs un temps de réaction plus court permet de construire un procédé continu dans des installations plus petites. En outre, le fait d'utiliser moins d'acide acétique pour la racémisation de la L-lysine, permet une économie d'énergie et de temps importante puisqu'après racémisation, l'acide acétique doit être extrait du milieu réactionnel par évaporation, ce qui constitue une étape onéreuse quel que soit son mode d'exécution. Le fait d'avoir augmenté la quantité de catalyseur n'est pas gênant, d'une part, étant donné qu'une partie des sous-produits d'une éventuelle dégradation de la L-lysine est une matière première de l'étape suivante où on utilise une solution aqueuse de D,L-lysine, et d'autre part, étant donné que le temps pendant lequel le catalyseur est soumis à la température 100°C est considérablement réduit par rapport au temps mentionné dans l'état de la technique précité. Il résulte donc du choix combiné de l'ensemble de ces paramètres que la D,L-lysine obtenue par le procédé selon l'invention est tout à fait différente de celle que l'on peut obtenir en appliquant le procédé le plus voisin de l'état de la technique. La présente invention a également pour objet une installation (ou dispositif) permettant la mise en oeuvre du procédé de racémisation selon l'invention précédemment défini. Une telle installation comporte un mélangeur alimenté en acide acétique glacial, en L-lysine pulvérulente et en acétyl-salicylaldéhyde, ce mélangeur permettant d'obtenir sous faible agitation une suspension, qui est envoyée dans un réacteur chauffé, la sortie dudit réacteur s'effectuant en continu dans un évaporateur, qui sépare, d'une part, de l'acide acétique que l'on recycle dans le mélangeur et, d'autre part, un résidu huileux, la sortie de l'évaporateur, qui reçoit le résidu huileux, alimentant un extracteur liquide/liquide où l'on injecte, d'une part de l'eau et, d'autre part, un solvant aprotique non miscible à l'eau, ledit extracteur permettant de séparer en continu une phase organique contenant des sous-produits indésirables et une phase aqueuse contenant de l'acétate de D,L-lysine, ladite phase aqueuse constituant, après passage sur une cartouche de charbon actif, l'alimentation de colonnes contenant une résine échangeuse d'ions, dont l'effluent de sortie est une solution aqueuse de D,L-lysine désacétylée. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va décrire maintenant, à titre d'exemple purement illustratif et non limitatif, un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention et un mode de réalisation de l'installation de production correspondante. L'installation pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention comporte un mélangeur 1, qui est alimenté en acide acétique glacial par la canalisation 2, en L-lysine pulvérulente par la canalisation 3 et en acétyl-salicylaldéhyde par la canalisation 4. Dans le mélangeur 1, qui est équipé d'un agitateur 5 générant une agitation faible, on obtient une suspension de L-lysine ; cette suspension est envoyée en continu par la canalisation 6 dans un réacteur 7 chauffé à 100°C. La sortie 8 du réacteur 7 est reliée à l'entrée d'un évaporateur en couches minces 9, du type commercialisé par les sociétés LUWA ou SULZER. Dans l'évaporateur 9, la paroi périphérique est à une température d'environ 100°C alors qu'un tube axial est à une température d'environ 5°C. L'alimentation fournie par la canalisation 8 se répartit entre le tube axial et la paroi périphérique de sorte que cette dernière est finalement recouverte d'une couche mince d'acide acétique alors que le tube axial est recouvert d'une couche mince de résidu huileux. On a ainsi réalisé, dans l'évaporateur 9, une distillation permettant de recycler l'acide acétique par la canalisation 10 dans le mélangeur 1 et d'évacuer le résidu huileux par une canalisation 11. La canalisation 11 alimente un extracteur liquide/liquide 12 qui est divisé en deux compartiments, dont le premier reçoit la canalisation 11, une canalisation 13 alimentée en eau et une canalisation 14 alimentée en toluène ; le deuxième compartiment de cet extracteur 12 est séparé du premier de façon non étanche et constitue un compartiment 12a. Le premier compartiment est équipé d'un agitateur 15, qui assure le mélange des liquides introduits dans ce compartiment ; le compartiment 12a recueille la phase organique générée dans l'extraction liquide/liquide, cette phase organique comportant notamment les éventuels produits de dégradation de la L-lysine qui sont évacués par la canalisation 16. Le premier compartiment évacue la phase aqueuse séparée par cet extracteur liquide/liquide 12 au moyen de la canalisation 17, qui envoie cette phase aqueuse sur une cartouche de charbon actif 18 pour assurer sa décoloration ; la sortie de la cartouche 18 alimente en parallèle deux colonnes 19a,19b contenant une résine échangeuse d'ions, l'une étant en fonctionnement alors que l'autre est en régénération et inversement. La sortie des colonnes 19a, 19b s'effectue par une canalisation 20, qui fournit une solution aqueuse de D,Llysine, que l'on peut utiliser comme matière première dans un procédé de fabrication d'un sel d'acide 0-acétylsalicylique de lysine tel que celui décrit dans la demande internationale PCT WO 2011/039432. D'après la description qui vient d'être faite, il apparait clairement que le procédé selon l'invention, étant mené en continu, permet d'assurer une alimentation continue de la D,L-lysine nécessaire à la mise en oeuvre du procédé défini dans la demande internationale PCT ci-dessus mentionnée. REVENDICATIONS1. Procédé de racémisation de la L-lysine dans lequel : - on mélange une poudre de L-Lysine dans de l'acide acétique glacial pour constituer un milieu liquide ; - on chauffe ledit milieu liquide en présence d'une quantité catalytique d'un salicylaldéhyde, le milieu réactionnel étant porté à une température d'environ 100°C pendant un temps suffisant pour obtenir une racémisation sensiblement complète de la lysine ; - on concentre par évaporation le mélange réactionnel jusqu'à obtenir un résidu que l'on redissout dans l'eau et que l'on passe sur charbon actif pour assurer une décoloration ; - et on extrait la D,L-lysine de la solution obtenue ; caractérisé en ce que : - on réalise un milieu réactionnel, qui est une suspension de L-lysine dans l'acide acétique glacial dans une proportion pondérale (acide/L-lysine) inférieure à 10 à laquelle on ajoute, comme catalyseur, de l'acétyl-salicylaldéhyde dans une proportion molaire (catalyseur/L-lysine) comprise entre à 0,08 et 0,15 ; - pour obtenir une racémisation de plus de 90% en poids, on porte le milieu réactionnel ainsi constitué à une température comprise entre 90 et 110°C pendant un temps compris entre 9 et 15 minutes ; - on évapore sous pression réduite l'acide acétique jusqu'à obtention d'un résidu huileux, que l'on dilue à l'eau et que l'on soumet à une extraction liquide/liquide au moyen d'un solvant aprotique non miscible à l'eau, la phase aqueuse extraite contenant la D,L-lysine sous forme d'acétate ; - on reprend la phase aqueuse ainsi extraite pour exécuter la décoloration sur charbon actif et on la fait passer ensuite sur une résine échangeuse d'ions, qui retient les ions acétiques et libère une solution aqueuse de D,L-lysine, l'ensemble des opérations successives de ce procédé étant effectué en continu dans l'installation de racémisation utilisée. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'après la réaction de racémisation, on évapore l'acide acétique jusqu'à obtention d'un résidu huileux,qui contient, en poids d'acide acétique résiduel, moins de 7% en poids de l'acide acétique glacial initialement utilisé. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on effectue la dilution à l'eau du résidu huileux jusqu'à obtenir un rapport pondéral (eau/résidu) compris entre 1,8 et 2,2. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue l'extraction liquide/liquide en utilisant le toluène comme solvant. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'extraction liquide/liquide de façon à extraire dans la phase organique au moins 80% en poids de l'ensemble des sous-produits de dégradation apparus pendant la réaction de racémisation. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise une proportion pondérale (acide acétique glacial/L-lysine) voisine de 6 et une proportion molaire (catalyseur/L-lysine) voisine de 0,1, le chauffage du milieu réactionnel étant effectué à 100°C pendant 10 minutes sous agitation et la dilution du résidu huileux après évaporation de l'acide acétique se faisant avec un rapport (eau/résidu) voisin de 2. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on évapore l'acide acétique dans un évaporateur à couches minces. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions libère une solution aqueuse de D,L-lysine à une concentration pondérale de 30 à 35% de lysine. 9 Utilisation d'une solution aqueuse de D,L-lysine obtenue selon l'une des revendications 1 à 8 pour la fabrication d'un sel d'acide carboxylique de lysine 10 Utilisation d'une solution aqueuse de D,L-lysine selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'acide carboxylique destiné à être salifié par ladite solutionest choisi dans le groupe formé par l'acide o-acétylsalicylique, l'acide (RS)-244-(2- méthylpropyl)phénylipropanoique et l'acide 2-(3-benzoylphényl) propionique. 11 Utilisation de la solution de D,L-lysine obtenue selon l'une des revendications 1 à 8 comme matière première d'un procédé de préparation en continu d'un sel d'acide 0-acétylsalicylique de D,L-lysine, selon lequel : - on réunit dans un réacteur, d'une part, une solution aqueuse de D,L-lysine et, d'autre part, une solution d'acide 0-acétylsalicylique dans un solvant organique miscible à l'eau, à une température inférieure à 30°C sous pression normale, la D,L-lysine étant introduite dans le réacteur en une quantité telle qu'elle soit présente dans le milieu réactionnel en léger défaut par rapport à la stoechiométrie, la concentration pondérale des solutions des deux réactifs étant inférieure à la saturation mais supérieure à 5% en poids pour l'acide 0-acétylsalicylique ; - on laisse la réaction se produire pendant un temps suffisant pour obtenir le sel désiré, la réaction s'effectuant en suspension à une température choisie entre -15°C et +30°C en fonction du solvant utilisé et sous agitation ; - dans un cristalliseur, on ajoute au milieu réactionnel ainsi constitué, à une température inférieure à 40°C et sous pression normale, de l'acétone pour faire précipiter le sel désiré sous une agitation énergique ; - on isole le produit du milieu liquide de précipitation et on le sèche à une température inférieure à 50°C. 12. Installation pour la mise en oeuvre du procédé de racémisation de l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comporte un mélangeur (1) alimenté en acide acétique glacial, en L-lysine pulvérulente et en acétyl- salicylaldéhyde, ce mélangeur (1) permettant d'obtenir sous faible agitation une suspension, qui est envoyée dans un réacteur (7) chauffé, la sortie dudit réacteur (7) s'effectuant en continu dans un évaporateur (9), qui sépare, d'une part, de l'acide acétique que l'on recycle dans le mélangeur (1) et, d'autre part, un résidu huileux, la sortie de l'évaporateur (9), qui reçoit le résidu huileux, alimentant un extracteur liquide/liquide (12) où l'on injecte, d'une part, de l'eau et, d'autre part, un solvant aprotique non miscible à l'eau, ledit extracteur (12) permettant de séparer en continu une phase organique contenant des sous-produits indésirables et une phase aqueuse contenant de l'acétate de D,L-lysine, ladite phase aqueuseconstituant, après passage sur une cartouche (18) de charbon actif, l'alimentation de colonnes (19a,19b) contenant une résine échangeuse d'ions, dont l'effluent de sortie est une solution aqueuse de D,L-lysine désacétylée.