Brevet FR3007984A1 — publié le 20150109

PRODUIT DE NUTRITION MEDICALE DESTINE A LA PREVENTION DU RISQUE CARDIOMETABOLIQUE ET DE LA STEATOSE HEPATIQUE ET AU TRAITEMENT DU PRE DIABETE La présente invention concerne un produit de nutrition médicale et son utilisation en particulier pour la prévention du risque cardiométabolique et de la stéatose hépatique et pour le traitement du pré diabète. Le syndrome métabolique ou risque cardiométabolique désigne la présence chez un individu de plusieurs signes cliniques et biologiques qui accroissent le risque de maladies cardiaques, d'accidents cardiovasculaires et de diabète de type II, sans que toutefois ces signes ne soient forcément ressentis par la personne atteinte. Il se caractérise par l'association de plusieurs manifestations, en particulier un périmètre abdominal important et/ou un taux élevé de triglycérides dans le sang et/ou une augmentation de l'intolérance au glucose (glycémie élevée) et/ou une insulinorésistance et/ou une hypertension artérielle et/ou un taux de HU_ abaissé et/ou une augmentation du fibrinogène et/ou des adipocytokines inflammatoires : TNFa (« Turner Necrosis Factor a» facteur de nécrose tumorale a) , IL6 (Interleukine 6), PAI-1 (« Plasminogen activator inhibitor-1» inhibiteur de l'activateur plasminogène-1), CRP (« C-reactive protein» protéine C réactive) ultrasensible, qui provoquent une baisse de l'adiponectine et de la sérotonine qui sont des hormones centrales dans ce type de dysfonctionnement. Le risque d'anomalies métaboliques et cardiovasculaires est corrélé à une 20 surcharge pondérale et dans la plupart des cas à une mauvaise hygiène de vie. Néanmoins, toutes les surcharges pondérales n'induisent pas nécessairement de risques vitaux pour la santé. En effet, les problèmes cardiométaboliques sont liés au gras viscéral, c'est-à-dire le gras profond autour de la taille, et au gras sous-cutané profond. La graisse sous-cutanée des deux premières couches, si elle est inesthétique, ne pose pas de problème de santé en soi. La graisse viscérale et la graisse de la couche profonde sous-cutanée, contiennent des macrophages très actifs d'un point de vue hormonal, qui entraînent des dysfonctionnements du foie, du pancréas et du système de régulation énergétique au niveau de la cellule, du cerveau et de l'intestin, ainsi que de nombreuses déficiences provoquées par l'inflammation légère et chronique de l'organisme. Cette inflammation chronique est à l'origine de la formation de plaques de gras dans les vaisseaux, qui se déposent sur les parois (angine de poitrine et artérite des membres inférieurs) et finissent par se rompre (infarctus et AVC) par l'action d'une des adipocytokines de l'inflammation la CRPus (protéine réactive C ultra-sensible). En outre, les radicaux libres, de par la formation de leur déchets, gênent les échanges au niveau des cellules provoquant l'intolérance au glucose, une insulino résistance puis le diabète. Par ailleurs, le foie est particulièrement sensible au syndrome métabolique puisqu'il est le premier lieu de dépôt des triglycérides et avec l'augmentation du stockage se produit une stéatose hépatique qui peut évoluer en NAFLI) (« Nonalcoholic Fatty Liver Disease» stéatose hépatique non alcoolique), NASH (« Nonalcoholic Steatohepatitis» stéatohépatite non alcoolique) avec une fibrose plus ou moins importante et évolutive vers la cirrhose et le cancer. Il est donc nécessaire de trouver des solutions permettant de prévenir le risque cardiométabolique, en particulier des traitements permettant de prévenir la 25 stéatose hépatique et de bloquer le passage du pré diabète en diabète de type II en faisant baisser la glycémie. Les solutions existantes pour prévenir le risque cardiométabolique sont généralement limitées à l'application de régimes alimentaires. Or, aucun de tous les régimes proposés depuis l'apparition du risque cardiométabolique dans les années 1990, qu'ils soient équilibrés, hyperprotéinés, hyperglucidiques, hyperlipidiques, très restrictifs ou déséquilibrés, n'a résolu les problèmes spécifiques des déficiences et des particularités pathologiques de ce syndrome. Les diètes protéinées très restrictives aggravent même les déficiences métaboliques. Par ailleurs, les médicaments existants utilisés agissent sur une conséquence du syndrome métabolique comme l'hyperglycémie, l'hypertension, l'hypertriglycérémie ou l'hypercholestérolémie, mais pas sur l'ensemble du 10 syndrome métabolique et même parfois aggravent une autre composante du syndrome métabolique. Plus récemment des produits diététiques destinés à diminuer le gras viscéral et sous-cutané profond ont été développés et utilisés pour la prévention du risque cardiométabo ligue. 15 L'objectif de la présente invention est de proposer une solution différente agissant sur des voies spécifiques du syndrome métabolique, simple d'utilisation et efficace, qui soit capable de prévenir le risque cardiométabolique et la stéatose hépatique et de traiter le pré diabète. Pour y répondre, la présente invention propose d'agir à la fois sur le taux 20 d'adiponectine, de sérotonine et d'apporter des acides aminés particuliers de qualité, avec une action au niveau cellulaire sur le cycle de l'énergie AMP (adénosine monophosphate) et ATP (adénosine triphosphate) à travers l'ensemble des cycles AMPK (« AMP-activated protein kinase »), MAPK (« Mitogenactivated protein kinase »), PPAR (« peroxisome proliferator activated 25 receptors») et SIRT1 (sirtuin 1). A cet effet, l'invention vise une composition adaptée pour une utilisation comme produit de santé, en particulier comme produit de nutrition médicale, comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins - un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, de l'alpha lactalbumine, - au moins un régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, en particulier un mimétique ou agoniste des thiazolinediones, et du calcium de lait. Avantageusement, une telle composition permet de diminuer la graisse viscérale, la graisse hépatique et la graisse sous-cutanée profonde en permettant notamment une augmentation du taux d'adiponectine et de sérotonine. Elle peut être utilisée comme produit de nutrition médicale en prévention du risque cardiométabolique et/ou de la stéatose hépatique et/ou en traitement du pré diabète en évitant le passage du pré diabète en diabète de type II. Préférentiellement, elle est utilisée en complément d'un changement de mode vie impliquant notamment une alimentation particulière, une restriction calorique, la pratique d'une activité physique, la gestion du stress chronique et la gestion de l'état dépressif nécessitant une éducation thérapeutique du patient. L'invention est à présent décrite en détails. L'invention vise donc une composition adaptée pour une utilisation comme produit 20 de nutrition médicale, comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins : - un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, de l'alpha lactalbumine, 25 - au moins un régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, et du calcium de lait. Par produit de nutrition médicale au sens de l'invention, on entend un produit de santé particulier, à savoir un aliment à vocation thérapeutique associé à d'autres thérapies ou seul. Le produit de nutrition médicale selon l'invention est particulièrement adapté aux personnes qui souhaitent perdre du gras viscéral, du gras hépatique et/ou du gras sous-cutané pour des raisons médicales de prévention primaire ou secondaire des maladies cardiométaboliques et/ou de la stéatose hépatique et/ou du pré diabète. Par pré diabète on entend pré diabète de type II et ces termes sont utilisés 10 indifféremment pour décrire la présente invention. Par hydrolysat de lactosérum au sens de l'invention on entend toute molécule ou mélange de molécules obtenu(e) à partir de lactosérum par un procédé comprenant une étape d'hydrolyse chimique ou d'hydrolyse enzymatique. De façon particulièrement adaptée, il s'agit d'un hydrolysat peptidique. Il 15 comprend préférentiellement au moins 75% de protéines ou de peptides, en poids de l'hydrolysat. L'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons. Préférentiellement au moins 55% du total des molécules de l'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 daltons. 20 L'hydrolysat de lactosérum est constitué essentiellement de bi et tri-peptides. La taille des molécules dans l'hydrolyse peut être modulée par microfiltration du lactosérum et par l'étape d'hydrolyse elle-même. Il convient de favoriser la taille la plus petite possible des molécules car elle permet de désenclaver les biopeptides actifs du lactosérum qui sont prisonniers des micro peptides. 25 Très préférentiellement l'hydrolysat est obtenu avec une hydrolyse dont le taux est compris entre 15 et 35%. L'alpha lactalbumine est un principe actif nutritionnel dérivé du lactosérum particulièrement riche en tryptophane et en acides aminés branchés. Le calcium de lait est un calcium extrait du lait et qui conserve une action thérapeutique supérieure au calcium synthétique en raison de la présence rémanente de petits peptides bioactifs. Par régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, on 5 entend toute molécule ou mélange de molécules agissant sur au moins un des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1. Selon un mode de réalisation préféré, le régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est un mimétique ou un agoniste des thiazolinediones. 10 Par mimétique des thiazolinediones, on entend une molécule ou mélange de molécules qui copie intégralement le mode d'action des thiazolinediones en raison de sa structure chimique similaire, mais autant que possible sans en avoir les inconvénients. Par agoniste des thiazolinediones, on entend une molécule ou mélange de 15 molécules qui agit de la même manière que les thiazolinediones, mais autant que possible sans en avoir les inconvénients. Les thiazolinediones ont l'avantage d'agir notamment comme régulateur des cycles PPARy et AMPK avec une action puissante et indirectement sur SIRT1. Cette action mime une restriction calorique accompagnée d'une activité physique. 20 Toutefois, les effets secondaires associés comme la prise de poids, les hépatites, la rétention hydrosoudée et l'augmentation du risque cardiaque par l'augmentation des cellules spumeuses, ont amené la supression des autorisations de commercialisation des thiazolinediones dans de nombreux pays. Selon l'invention, le mimétique ou l'agoniste des thiazolinediones est 25 préférentiellement choisi parmi la famille des tocophérols ou la vitamine B6. S'il s'agit du tocophérol, il doit s'agir préférentiellement d'un mélange de a et de y tocophérol, encore plus préférentiellement dans des proportions de 75% pour le y et de 25% pour l'a. Les différents constituants de la composition agissent en synergie pour une action très efficace sur la prévention du risque cardiométabolique et de la stéatose hépatique et sur le traitement du pré diabète. La composition selon l'invention est en particulier capable d'agir sur le niveau d'adiponectine. L'adiponectine est une molécule produite en particulier par les adipocytes du tissu adipeux viscéral. Elle agit au niveau périphérique par deux récepteurs au travers desquels elle régule les cycles AMPK, MAPK, PPARa, PPARy, SIRT1 et inhibe le signal NFKB. Ces effets sont croisés puisque la sécrétion d'adiponectine est elle-même dépendante de plusieurs facteurs, dont AMPK, MAPK, PPAR et SIRT1 : une déphosphorylation de l'AMPK, de MAPK, des PPAR et/ou de SIRT1 entraîne une diminution de la sécrétion d'adiponectine. Le rôle de l'adiponectine est multiple, puisque notamment elle est capable de : - supprimer les excès de ROS (espèces oxygénées réactives) et RNS (espèces nitrogénées réactives), - augmenter l'oxyde nitrique NO à travers AMPK, - diminuer l'expression de LPS (lipopolysaccharide) qui active les macrophages du tissu adipeux viscéral, - diminuer l'inflammation en particulier de TNFa par la modulation du signal NFKB, - pallier les conséquences de l'oxydation et réduire les effets de l'ischémie sur les tissus endommagés (en particulier dans l'infarctus du myocarde), - réguler la calcification des artères provoquée par la TNFa à travers 25 AMPK, - se corréler positivement avec le cholestérol HU_ ( « High Density Lipoprotein» lipoprotéine de haute densité) mais négativement avec les triglycérides, - réguler AMPK et MAPK et donc le ratio AMP/ATP, - agir sur une diminution de la stéatose hépatique (en collaboration avec la sérotonine), - diminuer dans les vaisseaux l'adhésion plaquettaire et leur migration, et freiner la formation de cellules spumeuses, - augmenter dans le muscle l'utilisation du glucose et la Poxydation des acides gras, donc de prévenir l'état diabétique, - diminuer dans le foie la glycogenèse et augmenter la Poxydation des acides gras, - ralentir le processus de vieillissement à travers AMPK et SIRT1 sur le long terme, - se lier directement avec le microbiote pour sa forme HMV (« High Molecular Weight» poids moléculaire élevé). Or, le niveau d'adiponectine est très bas chez les personnes présentant un risque cardiométabolique, mais également chez les obèses en insulino résistance, les diabétiques, les personnes avec une lipodystrophie, les personnes avec une stéatose hépatique, NAFLI), NASH, les personnes en hypertension et les personnes avec une coronopathie. L'adiponectine est déficiente en particulier en raison de l'augmentation des adipocytokines inflammatoires, notamment TNFa, qui agissent négativement à travers la transcription, la translation et le turnover d'AMPK, de MAPK, des PPAR et de SIRT1, provoquant leur baisse par déphosphorylation et donc une diminution de la sécrétion d'adiponectine. La composition selon l'invention permet d'augmenter le taux d'adiponectine circulant et/ou de réguler sa sécrétion à long terme. En particulier, la présence d'au moins un régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, notamment un mimétique ou agoniste des thiazolinediones, permet d'activer AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 et donc d'augmenter le niveau d'adiponectine. Le calcium de lait permet également d'augmenter le taux d'adiponectine, en particulier d'adiponectine HMW. Par ailleurs, la composition selon l'invention est capable d'agir sur le niveau de sérotonine. La sérotonine est une hormone qui agit notamment sur l'humeur et la dépression, le stress, le sommeil, la prise alimentaire et le comportement alimentaire déviant comme les boulimies. Elle se trouve essentiellement dans l'intestin au niveau des cellules chromaffines, mais également dans les plaquettes et dans le cerveau. Le précurseur de la sérotonine est le tryptophane qui se transforme en 5HTP et 10 ensuite en 5HT, la sérotonine. Ses métabolites sont le 5-HIAA (5-hydroxy-indolacétique), le 5-HTOL (5-hydroxy-tryptophol) et ses dérivés le N-acétyl-5HT et la mélatoni ne. Seul le tryptophane circulant libre, qui ne représente que 1% du tryptophane, est capable de passer la barrière encéphalique. De plus, pour passer la barrière 15 encéphalique, le tryptophane est en compétition avec les acides aminés branchés et aromatiques, c'est-à-dire les neutres, le seuil physiologique du rapport tryptophane sur ces acides aminés neutres étant de 6%. Au niveau du cerveau, l'hémi vie de la sérotonine est de quelques minutes. Il est donc nécessaire d'avoir une grande quantité de tryptophane plasmatique pour permettre un passage 20 régulier de la barrière et assurer au cerveau la quantité nécessaire de sérotonine. Le syndrome métabolique et le surpoids abdominal entraînent une déficience en sérotonine. C'est l'inflammation des adipocytokines qui entraîne la dégradation de la sérotonine en 5HIAA. 25 La composition selon l'invention permet d'augmenter le taux de sérotonine en particulier grâce au tryptophane libre apporté notamment par l'hydrolysat de lactosérum et l'alpha lactalbumine. Le tryptophane doit préférentiellement représenter entre 6 et 9%, encore plus préférentiellement environ 7% en poids des acides aminés neutres présents dans la composition. Cette proportion particulière permet d'assurer qu'une quantité adaptée de tryptophane puisse traverser la barrière encéphalique pour être transformée en sérotonine. L'apport journalier de tryptophane par la composition selon l'invention est préférentiellement, pour les personnes en syndrome métabolique ou en stade de pré diabète, d'au moins 0,8 g. Cette augmentation du taux de sérotonine, en plus de son effet direct notamment sur la sensation de satiété, joue également en faveur d'une augmentation du taux d'adiponectine. En effet, les métabolites de la sérotonine agissent comme des agonistes de PPARy et donc stimulent la sécrétion d'adiponectine. Enfin, la composition selon l'invention permet d'apporter une quantité importante d'acides aminés de qualité, en particulier de leucine et d'isoleucine, en plus du tryptophane déjà mentionné. La leucine est notamment capable d'agir sur SIRT1, AMPK et PPARy et permet donc une augmentation de l'adiponectine. be plus, l'hydroxybutirate, métabolite actif de la leucine, régule la 13-oxydation des lipides à travers AMPK et SIRT1. L'isoleucine quant à elle induit une baisse de la glycémie en augmentant l'utilisation de glucose à travers AMPK notamment. bans la composition, le rapport du poids de leucine/acides aminés totaux de la composition est préférentiellement compris entre 10 et 15%, le rapport en poids de leucine/acides aminés neutres de la composition est préférentiellement compris entre 30 et 40%, et le rapport en poids de leucine/acides branchés de la composition est préférentiellement compris entre 45 et 55%. L'apport journalier de leucine par la composition selon l'invention est préférentiellement d'au moins 5g. Par ailleurs, dans la composition, le rapport en poids d'isoleucine/acides aminés totaux de la composition est préférentiellement compris entre 5 et 10%, le rapport en poids d'isoleucinefacides aminés neutres de la composition est préférentiellement compris entre 15 et 25%, et le rapport en poids d'isoleucineiacides branchés de la composition est préférentiellement compris entre 20 et 30%. L'apport journalier d'isoleucine par la composition selon l'invention est préférentiellement d'au moins 2,5 g. Le tryptophane, la leucine et l'isoleucine sont contenus dans l'hydrolysat de lactosérum particulier utilisé et dans l'alpha lactalbumine. Le choix de ces deux composés est essentiel pour l'effet de la composition selon l'invention. Tout d'abord, selon l'invention, les protéines laitières de lactosérum sont plus 10 adaptées que les protéines végétales qui ne possèdent que peu d'acides aminés branchés ou que les acides aminés de fermentation de biotechnologie qui ont une activité inférieure à celle des acides aminés de lactosérum en raison de l'absence des biopeptides du lactosérum. De même la forme du lactosérum est importante car la digestibilité et donc la disponibilité des acides aminés est différente et 15 joue sur la chronobiologie de la prise selon que l'on utilise du concentrat, de l'isolat ou de l'hydrolysat. Les meilleurs effets pour répondre à l'objectif de l'invention sont obtenus avec un hydrolysat contenant des petites molécules, en particulier des bi et tri peptides qui mettent en exergue les biopeptides du lactosérum. Les molécules de l'hydrolysat doivent avoir une taille comprise entre 20 200 et 5000 daltons qui représentent l'optimum de présence de biopeptides de lactosérum qui sont désenclavés des macro peptides. Pour une efficacité encore optimisée au moins 55% du total des molécules de l'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 daltons. Pour obtenir des molécules aussi petites, il est nécessaire d'avoir recours à une hydrolyse du lactosérum 25 avec une degré d'hydrolyse compris entre 15% et 35%. La présence d'alpha lactalbumine est nécessaire dans la composition selon l'invention, car l'utilisation d'un hydrolysat de lactosérum seul, même d'excellente qualité, ne suffit pas à apporter les proportions et les quantités nécessaires en certains acides aminés, en particulier en tryptophane, leucine et isoleucine. De plus l'alpha lactalbumine, comme le calcium de lait, permettent d'atténuer l'amertume du lactosérum, en particulier dans le cas d'une hydrolyse avec un taux compris entre 15% et 35% qui augmente cette amertume. L'alpha lactalbumine est très préférentiellement présente en une proportion inférieure ou égale à 50% en poids par rapport au lactosérum. Le ratio en poids de protéines entre l'alpha lactalbumine et l'hydrolysat est compris entre 50/50 et 30/70. Le mélange hydrolysat de lactosérum et d'alpha lactalbumine de la composition selon l'invention doit donc préférentiellement contenir au moins du tryptophane, de la leucine et de l'isoleucine. Encore plus préférentiellement il contient également de la glutamine et de l'arginine. La présence de glutamine ou d'acide glutamique permet de réduire l'hyperperméabilité de la barrière intestinale. L'hyperperméabilité de la barrière intestinale est impliquée dans l'activation du signal NFKB et donc dans la baisse de l'adiponectine. L'action de la glutamine ou de l'acide glutamique est renforcée par la présence de leucine et d'arginine. Préférentiellement la glutamine et/ou l'acide glutamique représentent plus de 150% du poids de la leucine présente dans la composition. De même si l'arginine est également présente, la glutamine et/ou l'acide glutamique représentent préférentiellement en poids au moins 7 fois l'arginine. La composition peut également contenir d'autres acides aminés comme la valine, la phénylalanine ou la tyrosine notamment. En plus du mélange d'hydrolysat, d'alpha lactalbumine, d'un régulateur des cycles 25 AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 (en particulier un mimétique ou un agoniste des thiazolinediones) et du calcium de lait, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs éléments ajoutés librement choisis notamment parmi la vitamine B9 et la vitamine D. De même, la composition peut contenir des acides gras essentiels, notamment des omégas 3. Préférentiellement, il s'agit d'omégas 3 d'origine végétale ALA 5 (acide alpha-linolénique), avec une proportion élevée d'EPA (acide eicosapentaénoïque) ou encore directement d'EPA purifié. Selon une variante, la composition peut aussi contenir des constituants supplémentaires connus pour améliorer l'adaptation des cycles AMPK, MAPK, PPAR et SIRT1 tels que le zinc, le chrome, la curcumine, le SOD, la catalase, le 10 glutathion, le resvératrol et/ou des anthocyanes. La curcumine, à faible dose pour ne pas atteindre son seuil pro-oxydant, permet de réduire l'hyperperméabilité de la barrière intestinale comme la glutamine. Le SOD, la catalase et le glutathion, par leur puissant rôle antioxydant, s'attaque aux ROS et module indirectement le signal NFKB de l'inflammation et participent donc à 15 une augmentation de la sécrétion d'adiponectine. Le SOD agit également sur la prévention de la P-oxydation du LDL. Le resvératrol, les anthocyanes et la curcumine agissent au niveau de PPAR et AMPK. Les différents constituants de la composition selon l'invention agissent en synergie pour procurer des effets surprenants particulièrement adaptés à la 20 prévention du risque cardiométabolique et de la stéatose hépatique et au traitement de l'état de pré diabète. Selon un mode de réalisation préféré, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention comprend au moins - entre 40 et 60% d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire 25 compris entre 200 et 5000 daltons, - entre 38 et 55% d'alpha lactalbumine, - entre 5 et 30 mg, préférentiellement entre 5 et 15 mg, d'au moins un régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, pour entre 25 et 40 g de composition sans excipients, et - entre 1 et 3% de calcium de lait. les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients). La composition peut également contenir des éléments ajoutés librement, tels que des vitamines et des minéraux, qui viennent s'ajouter aux constituants natifs de l'hydrolysat, de l'alpha lactalbumine, du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1. La composition selon l'invention est préférentiellement constituée par au moins - 1 à 3% de tryptophane, - 12 à 20 % d'acides aminés branchés, - 6 à 10 % d'acides aminés aromatiques, - 10 et 20% de glutamine ou d'acide glutamique, - 1,6 à 3% d'arginine, - 1,2 à 3% de calcium de lait, - 0,2 à 1% d'EPA, - 1 à 2 mg de vitamine B6 pour 30g de composition sans excipients, - 1 à 3 pg de vitamine b pour 30g de composition sans excipients, - 75 à 150 pg de vitamine B9 pour 30g de composition sans excipients, - 5 à 15 mg de vitamine E pour 30g de composition sans excipients. les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients), une partie des constituants provenant de l'hydrolysat, de l'alpha lactalbumine, du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 et du calcium de lait et le reste étant ajouté librement sous forme de vitamines, minéraux et acides gras. Les acides aminés branchés de la composition ci-dessus sont constitués de leucine, d'isoleucine et de valine, préférentiellement de - 7 à 10% de leucine, - 4 à 8% d'isoleucine, et - 3 à 6% de valine, et les acides aminés aromatiques de tryptophane, de phénylalanine et de tyrosine, préférentiellement de : - 1 à 3% de tryptophane, - de 2 à 6% de phénylalanine, et - de 2 à 4% de tyrosine. La composition selon l'invention peut être obtenue par un procédé tel que décrit en suivant : - obtention d'un premier mélange par mélange des constituants dans l'ordre suivant : hydrolysat de lactosérum, alpha lactalbumine et calcium de lait ; le pH doit être aux alentours de 7 et stabilisé à ce niveau, - ajout au premier mélange du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1, et éventuellement des vitamines, minéraux 20 et acides gras supplémentaires. La composition peut être additionnée d'excipients et charges classiques connues de l'homme du métier. On obtient ainsi une poudre qui peut être transformée en comprimé ou liquide, ou bien utilisée dans sa forme poudre en sachets, sticks, bidons ou gélules par 25 exemple. Préférentiellement, elle se présente sous forme de poudre ou granules conditionnée dans un sachet à diluer dans l'eau. Elle peut aussi se présenter sous forme de boisson prête à l'emploi, de barres alimentaires ou extrudés. La composition selon l'invention, lorsqu'elle est administrée par voie orale en quantité suffisante, permet de prévenir le risque cardiométabolique et/ou la stéatose hépatique et/ou le pré diabète. Ses différents constituants permettent en particulier d'augmenter la sécrétion d'adiponectine et de sérotonine pour une action sur la perte du gras viscéral, du gras hépatique et du gras sous-cutané profond. Avantageusement elle agit comme coupe-faim et procure une sensation de satiété grâce à l'augmentation du taux de sérotonine, et par l'action des acides aminés branchés et du calcium de lait. La composition selon l'invention permet également de perdre durablement du gras viscéral en particulier grâce - à l'augmentation du taux de sérotonine notamment par l'apport de tryptophane, qui régule la satiété, - à l'augmentation du taux d'adiponectine qui diminue l'inflammation par une 15 régulation du signal NFKB des macrophages. De plus, elle peut diminuer le tour de taille, tout en maintenant la masse maigre notamment par l'apport d'acides aminés branchés. La composition selon l'invention est également capable d'agir sur de nombreux autres facteurs du risque cardiométabolique. En particulier, elle est capable de 20 réduire le stress, de normaliser la tension artérielle, de limiter l'oxydation, de diminuer l'inflammation CRP ultrasensible, de limiter la coagulation, de réguler le cholestérol et les triglycérides, de diminuer la glycémie et la glycémie post prandiale, l'insulinémie et d'une manière plus générale de réguler les cycles de l'énergie de la cellule par la régulation du ratio APM/TP à travers les cycles 25 AMPK, MAPK, PPAR a et y et SIRT1. L'invention vise donc la composition telle que décrite précédemment pour son application comme produit de nutrition médicale à administration orale pour la prévention du risque cardiométabolique et/ou pour la prévention de la stéatose hépatique et/ou pour le traitement de l'état de pré diabète de type II et lutter ainsi contre l'apparition de diabète de type II, chez l'être humain. En particulier, la composition selon l'invention peut être utilisée comme produit de nutrition médicale pour diminuer la graisse viscérale et le gras sous-cutané 5 profond chez les personnes en surcharge pondérale. Le produit de nutrition médicale peut spécifiquement être utilisé pour diminuer la graisse viscérale et le gras sous-cutané profond chez les personnes en surcharge pondérale et/ou pour diminuer le tour de taille et/ou réduire le stress et/ou normaliser la tension artérielle et/ou limiter l'oxydation et/ou diminuer 10 l'inflammation CRP ultrasensible et/ou limiter la coagulation et/ou réguler le cholestérol et les triglycérides et/ou diminuer la glycémie et la glycémie post prandiale et/ou l'insulinémie et/ou diminuer l'hypersensibilité de la barrière intestinale et/ou rééquilibrer la flore intestinale et/ou lutter contre le diabète de type II. 15 La dose journalière de composition selon l'invention (dose de mélange de principes actifs sans les excipients) est préférentiellement comprise entre 40 et 80 g, encore plus préférentiellement en deux prises comprises entre 20 et 40 g réparties une avant le déjeuner et l'autre avant le dîner. Avantageusement, la biodisponibilité dans l'organisme des acides aminés, 20 peptides et protéines présents dans la composition est comprise entre 10 et 15 minutes, ce qui permet une action rapide pour déclencher la satiété de façon à limiter la quantité de nourriture à prendre lors du repas. En outre, la présence de calcium de lait, avec l'alpha lactalbumine, permettent d'améliorer la palabilité du produit diététique selon l'invention en masquant 25 notamment le goût amer de l'hydrolysat de lactosérum, de sorte qu'ils participent à supprimer le risque que les personnes cessent de le consommer pour des raisons de goût et abandonnent leur régime avant son terme. La combinaison des acides gras, en particulier de l'EPA, avec le calcium de lait et le mélange d'acides aminés particulier selon l'invention et des biopeptides libérés, permet également de ralentir la transformation des préadipocytes en adipocytes viscéraux par régulation de MCP-1 (« Monocyte chlmoottractant protein I»), de limiter l'action des macrophages du tissu adipeux viscéral et d'accélérer la lipolyse des adipocytes viscéraux. L'invention permet également - de prévenir la formation et la rupture des plaques d'athérome notamment en diminuant significativement la sécrétion des adipocytokines inflammatoires, de sorte à prévenir les accidents cardiovasculaires, - de limiter le risque diabétique, notamment en restaurant l'élasticité de la membrane cellulaire, ce qui facilite les échanges de glucose et de cholestérol et améliore le fonctionnement des récepteurs de leptine, insuline et triglycérides, et - de combattre le stress chronique à la fois au niveau de l'adaptation de la personne au stress et du contrôle du cortisol. La composition peut donc être utilisée comme produit de nutrition médicale à administration orale, agissant : - en régulant la P-oxydation des lipides, et/ou - en augmentant l'utilisation de glucose par l'organisme, et/ou - en réduisant l'hyperperméabilité de la barrière intestinale, et/ou - en ralentissant la transformation des préadipocytes en adipocytes viscéraux par régulation de MCP-1, et/ou - en régulant l'action des macrophages du tissu adipeux viscéral, et/ou - en accélérant la lipolyse des adipocytes viscéraux, et/ou - en prévenant la formation et la rupture des plaques d'athérome, et/ou - en facilitant les échanges de glucose et de cholestérol et en améliorant le fonctionnement des récepteurs de leptine, insuline et triglycérides, et/ou - en déclenchant l'effet de satiété. L'invention est à présent illustrée par un exemple non limitatif de composition diététique, se présentant sous forme d'une poudre de 40 g (principes actifs et excipients) conditionnée dans un sachet. Cette composition est obtenue à partir des principes actifs suivants - 14,8 g d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire entre 200 et 3500 daltons, avec un degré d'hydrolyse de 25%, soit 12 g de protéines/peptides de lactosérum, - 13,3 g d'alpha lactalbumine, dont 12 g de protéines/peptides, - 1 mg de vitamine B6, - 10 mg de vitamine E de préférence sous forme de mélange de tocophérol avec une répartition 75/25 de y /a, - 100 pg de vitamine B9, - 2,5 pg de vitamine D, - 750 mg d'omégas 3 sous forme d'EPA purifiée, - 20 mg de SOD, - 25 mg de glutathion, - qsp 0,28g de calcium de lait (total dans la composition 0,4 g). Cette composition comprend dans le lactosérum et l'alpha lactalbumine : - 2,6 g de leucine, - 1 ,4 g d'isoleucine - 4,3 g de glutamine - 0,5 g de tryptophane, - 0,6 g d'arginine. Lorsqu'on administre ce produit de nutrition médicale en cure deux fois par jour (un sachet avant le déjeuner et un sachet avant le dîner) pendant au moins 120 jours, chez des patients présentant des signes associés au risque cardiométabolique, on constate une diminution du tour de taille de l'ordre de 5% par rapport au tour de taille initial, qui se caractérise par une diminution importante de gras et en particulier de gras viscéral et sous-cutané profond. Une administration pendant 200 à 240 jours, permet une perte de 10% du tour de taille par rapport au tour de taille initial. La perte de masse grasse est usuellement plus importante que la perte de poids totale ce qui implique une augmentation relative de la masse maigre. La composition selon l'invention permet notamment de diminuer le gras viscéral entre 5 et 10%, selon le temps de traitement, du poids total de départ, cette diminution étant significative de la diminution du risque de maladies cardiométaboliques. Elle se traduit notamment par : - une diminution du taux de cholestérol Total, - une diminution du taux de cholestérol LbL, - une stabilisation de la baisse du taux de cholestérol HbL, - une diminution de la glycémie à jeun et de la glycémie provoquée chez les patients en insulino résistance ou intolérants au glucose et de l'HbA1c chez les patients atteints de diabète de type II, - une diminution de l'insulinémie, - une normalisation de la tension artérielle, - une normalisation de la CRP us et du fibrinogène, et - surtout une augmentation significative de l'adiponectine. Selon une variante particulièrement adaptée de l'invention l'utilisation de la composition comme produit de nutrition médicale est accompagnée d'un changement de mode de vie pour améliorer encore ses effets. En effet, dans la maladie chronique comme le syndrome métabolique, la problématique est plus compliquée que dans le cas d'une maladie aigüe où il suffit généralement de poser le diagnostic, de formuler le traitement, d'en informer le patient et de suivre à travers des analyses les résultats du traitement et de l'adapter si nécessaire. La composition selon l'invention est donc préférentiellement utilisée comme produit de nutrition médicale en complément d'un changement de mode vie permettant d'appuyer le traitement dans le cadre de l'augmentation de l'adiponectine et de la sérotonine en particulier. La composition selon l'invention est préférentiellement utilisée comme produit de nutrition médicale en complément - d'une alimentation particulière, - d'une restriction calorique adaptée, et/ou - d'une gestion du stress chronique, et/ou - d'une gestion de la tendance dépressive, et/ou - d'une activité physique et de la lutte contre la sédentarité. L'alimentation doit notamment comprendre une consommation de glucides à charges glycémiques (ou index glycémique) basses en général inférieure à 20 et/ou une consommation de fibres solubles et insolubles et/ou une suppression des acides gras saturés et le remplacement partiel de ces acides gras saturés par des acides gras polyinsaturés et/ou une consommation d'acides gras oméga 3, et/ou la suppression des produits de glycation (par réaction de Maillard). L'objectif d'une telle alimentation est de limiter la glycémie post prandiale et les pics d'inflammation afférents source d'accidents cardiovasculaires, de limiter l'oxydation excessives des glucides, de baisser l'inflammation des adipocytokines, de provoquer l'arrêt de la transformation des préadipocytes en adipocytes et l'infiltration des macrophages et enfin la lipolyse des adipocytes viscéraux. La limitation drastique des produits de glycation permet de baisser l'inflammation, ceci demande un changement souvent radical des modes de cuisson en particulier des fritures. L'apport en omégas 3 et protéines animales non grasses de poisson et de viande blanche permet aussi de favoriser la lipolyse en particulier au niveau hépatique. De plus il augmente significativement l'adiponectine. Par ailleurs, une consommation modérée de vin rouge (1 verre par jour) permet d'améliorer l'augmentation du taux d'adiponectine. Concernant la restriction calorique, elle permet d'augmenter SIRT1 et joue donc en faveur d'une augmentation du taux d'adiponectine. Il faut toutefois veiller à ce que la diète ne soit pas trop restrictive, notamment en-dessous de la dépense énergétique de base pendant plus d'une semaine au début, car la réaction au niveau cellulaire sera violente par blocage du ratio AMP/ATP à travers AMPK et PPARy et provoquera un rebond dès l'arrêt de la restriction calorique. La gestion du stress chronique est préférentiellement réalisée par des méthodes holistiques ou encore des activités physiques spécifiques ou générales pour faire baisser le cortisol circulant. Cette gestion du stress chronique permet d'avoir un impact sur AMPK, MAPK, PPARy et SIRT1. La gestion de la tendance dépressive peut être réalisée par des méthodes holistiques ou encore des activités physiques spécifiques ou générales. Enfin, l'activité physique et la lutte contre la sédentarité, est un facteur important, qui permet notamment d'augmenter AMPK et SIRT1 et donc l'adiponectine sur le long terme. L'activité physique doit être modérée et de 30 minutes minimum. Par contre les activités intenses et prolongées (comme le marathon) sont source de grande oxydation. La restriction calorique et l'augmentation de l'activité physique agissent sur les cycles AMPK, PPAR et SIRT1 d'une manière significative et inversement, l'augmentation biochimique d'AMPK, PPAR et SIRT1 mime l'action de la restriction calorique et de l'activité physique. C'est pourquoi la combinaison d'une composition capable d'augmenter notamment d'AMPK, PPAR et SIRT1 et d'une restriction calorique associée à une activité physique a un impact extrêmement favorable sur la prévention des facteurs de risque cardiométabolique, de la stéatose hépatique et le traitement du pré diabète. Cette utilisation de la composition complémentée par un changement de mode de vie (adaptation de l'alimentation et/ou restriction calorique et/ou augmentation de l'activité physique et de la lutte contre la sédentarité et/ou gestion du stress et/ou gestion des états dépressifs) demande une prise en charge par lui-même du patient qui nécessite en particulier une éducation thérapeutique du patient. Selon une variante adaptée de l'invention, l'utilisation de la composition comme produit de nutrition médicale est accompagnée par un procédé comprenant notamment - la détermination d'un âge métabolique, - la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille, - la formation du patient à un changement de mode de vie. L'éducation thérapeutique du patient nécessite deux conditions : - la motivation du patient, - la formation du patient à l'éducation thérapeutique. La motivation du patient dans le cadre de la santé est difficile à mettre en oeuvre lorsqu'il s'agit d'un changement de mode de vie, surtout s'il est visé un changement de plus de 20% des habitudes qui sont ancrées dans la personnalité du patient (famille, région, religion, milieu social, milieu professionnel, etc.). La connaissance de données sur la biologie de facteurs de risque comme le cholestérol ou la glycémie est rarement suffisante pour le patient et pour l'inciter à l'action. C'est pourquoi selon l'invention l'utilisation de la composition comme produit de nutrition médicale doit préférentiellement être accompagnée de la détermination d'un âge métabolique avec des données médicales objectives, qui permet de démontrer la nécessité du changement. Cet âge métabolique est une donnée unique qui résume la situation du patient et lui permet des améliorations par une mesure simple de son progrès dans la lutte contre les facteurs de risque cardiométabolique, la stéatose hépatique et/ou l'état de pré-diabète. L'âge cardiométabolique correspond à l'âge réel diminué de la perte d'espérance de vie. La perte d'espérance de vie est calculée à partir du sexe, de l'âge, du poids et de la taille du patient à l'aide d'un algorithme par rapport à l'espérance de vie d'une personne avec un indice de masse corporel normal. Ceci permet au patient de faire le point de la situation de départ et suivre son évolution en fonction de la diminution ou l'augmentation de son âge métabolique selon l'effort dans la prise du produit de nutrition médicale et du changement de mode de vie. De plus, de façon préférée, l'utilisation de la composition comme produit de nutrition médicale est également accompagnée de la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille. La diminution du tour de taille permet de se rapprocher de l'âge réel et donc de diminuer le syndrome métabolique. La motivation du patient par le calcul de son âge métabolique lui donne un objectif simple dans sa recherche de prévention ou de traitement, à un travers un objectif de diminution de tour de taille. Concernant la formation du patient à l'éducation thérapeutique, la difficulté réside dans le nombre de personnes concernées, puisque le syndrome métabolique concerne 25 à 35% de la population adulte soit des millions de personnes. Or, les structures médicales et paramédicales ne sont pas capables de former une telle masse de population. Il est donc préférée d'avoir recours à l'e-santé de façon personnalisée mais également standardisée par phénotypes car le contact doit être fréquent, idéalement journalier. Préférentiellement, l'utilisation de la composition comme produit de nutrition médicale est également accompagnée d'une formation du patient à un 25 changement de mode de vie par l'exemple et par effet d'entrainement. En particulier, l'utilisation de la composition comme produit de nutrition médicale peut être accompagnée par un enseignement thérapeutique d'e-santé, notamment par l'utilisation d'un jeu vidéo médical dans lequel un avatar du patient évolue comme son modèle. Le patient renseigne ses données médicales et leurs évolutions, ainsi que les informations concernant la prise du produit de nutrition médicale, son alimentation, sa restriction calorique, son stress chronique, sa tendance dépressive et sa médication pharmacologique si nécessaire. L'avatar réagit comme le patient qui recevra alors des messages en fonction de son évolution positive ou négative. Chaque évolution de l'avatar est expliquée avec un enseignement sur les points positifs ou négatifs. L'invention vise donc également l'utilisation de la composition comme produit de nutrition médicale accompagnée par un procédé d'éducation thérapeutique 10 comprenant notamment : - la motivation du patient par la détermination de son âge métabolique et par la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille, et/ou - la formation du patient à un changement de mode de vie par la création de son avatar dans un jeu vidéo médicalisé qui réagit comme lui et dont il doit 15 tirer les enseignements. Ceci permet encore d'améliorer l'efficacité de la composition selon l'invention. REVENDICATIONS1. Composition adaptée pour une utilisation comme produit de nutrition médicale; comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins : un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons, - de l'alpha lactalbumine, au moins un régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 choisi parmi la famille des tocophérols et/ou la vitamine B6, et du calcium de lait. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que 55% du total des molécules de l'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 daltons. 3. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que l'hydrolysat de lactosérum a un degré d'hydrolyse compris entre 15% et 15 35%. 4. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le ratio en poids de protéines entre l'alpha lactalbumine et l'hydrolysat de lactosérum est compris entre 50/50 et 30/70. 5. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en 20 ce que la quantité de régulateur(s) des cycles AMPK et/ou MARK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est de 5 à 30 mg pour entre 25 et 40 g de composition. 6. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la composition comprend au moins un des acides aminés choisis parmi le tryptophane, la glutamine' la leucine, l'isoleucine et l'arginine, ces acides aminés 25 étant issus des constituants du mélange de principe actif. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en que le tryptophane représente entre 6 et 9% en poids des acides aminés neutres présents dans la composition. 8. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en 5 ce que le mélange de principes actifs comprend également au moins un des éléments ajoutés librement choisis parmi la vitamine 89 et la vitamine D. 9. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le mélange de principes actifs comprend également des acides gras essentiels. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que le acides gras essentiels sont des omégas 3 d'origine végétale ALA, avec une proportion élevée d'EPA ou encore de l'EPA purifié. 11.Cornposition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que l'hydrolysat de lactosérum représente entre 40 et 60%, l'alpha lactalbumine entre 38 et 55%, et le calcium de lait entre 1 et 3%, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition. 12. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle est constituée par au moins : -1 à 3% de tryptophane, - 12 à 20 % d'acides aminés branchés, - 6 à 10 % d'acides aminés aromatiques, - 10 et 20% de glutamine ou d'acide glutamique, - 1,6 à 3% d'arginine, - 1,2 à 3% de calcium de lait, - 0,2 à 1% d'EPA, -1 â 2 mg de vitamine 136 pour 30g de composition sans excipients, -1 à 3 pg de vitamine D pour 30g de composition sans excipients, 300 79 84 28 75 à 150 pg de vitamine 89 pour 30g de composition sans excipients, - 5 à 15 mg de vitamine E pour 30g de composition sans excipients, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des 5 principes actifs présents de la composition. 13. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de poudre, granules, comprimés, gélules ou sous forme liquide. 14. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son 10 application comme produit de nutrition médicale à administration orale. 15. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme produit de nutrition médicale à administration orale pour la prévention du risque cardiométabolique et/ou pour la prévention de la stéatose hépatique et/ou pour le traitement du pré diabète de type II. 15 16. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son application comme produit de nutrition médicale à administration orale pour diminuer la graisse viscérale et le gras sous-cutané profond chez les personnes en surcharge pondérale et/ou pour diminuer le tour de taille et/ou réduire le stress et/ou normaliser la tension artérielle et/ou limiter l'oxydation et/ou 20 diminuer l'inflammation CRP ultrasensible et/ou limiter la coagulation et/ou réguler le cholestérol et les triglycérides et/ou diminuer la glycémie et la glycémie post prandiale et/ou l'insulinémie et/ou diminuer l'hypersensibilité de la barrière intestinale et/ou rééquilibrer la flore intestinale et/ou lutter contre le diabète de type II. 25 17. Composition selon l'une des revendications 14 à 16, pour son application comme produit de nutrition médicale à administration orale, caractérisée en ce qu'elle agit en augmentant le taux d'adiponectine circulant dans l'organisme et/pu en régulant sa sécrétion à long terme. 18. Composition selon l'une des revendications 14 à 17, pour son application comme produit de nutrition médicale à administration orale, caractérisée en ce qu'elle agit en augmentant le taux de sérotonine dans l'organisme. 19. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son 5 application comme produit de nutrition médicale à administration orale, caractérisée en ce qu'elle agit : - en régulant la p-oxydation des lipides, et/ou - en augmentant l'utilisation de glucose par l'organisme, et/ou - en réduisant l'hyperperméabilité de la barrière intestinale, et/ou 10 - en ralentissant la transformation des préadipocytes en adipocytes viscéraux par régulation de MCP-1, et/ou - en régulant l'action des macrophages du tissu adipeux viscéral, et/ou - en accélérant la lipolyse des adipocytes viscéraux, et/ou - en prévenant la formation et la rupture des plaques d'athérome, et/ou 15 - en facilitant les échanges de glucose et de cholestérol et en améliorant le fonctionnement des récepteurs de leptine, insuline et triglycérides, et/ou - en déclenchant l'effet de satiété. 20. Composition selon l'une des revendications 14 à 19, pour son application comme produit de nutrition médicale à administration orale en complément d'une 20 restriction calorique, et/ou de la gestion chronique du stress et/ou de la pratique d'une activité physique.