Brevet FR3003746A1 — publié le 20141003

Méthode de mesure du flush et utilisation pour évaluation de traitements Domaine de l'invention La présente invention est relative au domaine de la médecine. En particulier, elle est relative à une méthode permettant de mesurer le flush. Contexte de l'invention La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à des désordres vasculaires. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage accompagné de bouffées de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules, des télangiectasies et parfois des lésions oculaires appelées rosacée oculaire. Dans des cas extrêmes, particulièrement chez l'homme, on observe une hypertrophie au niveau nasal appelé rhinophyma. La rosacée évolue sur plusieurs années par poussées aggravées par différents stimuli comme les variations de température, l'alcool, les épices, l'exposition solaire ou les émotions. La rosacée est classifiée en 4 sous-types en fonction de diverses caractéristiques cliniques (Wilkin J et al, JAAD, 2002, 46: 584-587). Sous-type 1: appelé également rosacée érythématotélangiectasique, se caractérise principalement par des bouffées vasomotrices et un érythème facial central persistant. La présence de télangiectasies est commune, mais non essentielle au diagnostic de ce sous-type. Un oedème facial central, des sensations de brûlure et de piqûre et une rugosité ou desquamation sont également parfois observés. Les patients ont des poussées d'érythrose due à la dilatation brutale des artérioles du visage qui prend alors un aspect congestif, rouge. Ces poussées sont provoquées par les émotions, les repas, les changements de température et sont désignées par le terme flush. Sous-type 2: appelé également rosacée papulopustulaire, qui se caractérise par un stade inflammatoire avec apparition de papules et pustules inflammatoires mais sans atteinte du follicule sébacé et donc avec une absence de kystes et de comédons. La rosacée papulopustuleuse se caractérise par un érythème facial central persistant et par des papules et/ou pustules transitoires distribuées au centre du visage. Toutefois, les papules et pustules peuvent également toucher les régions péri-orificielles (c'est-à-dire les zones péribuccales, périnasales ou périoculaires). Le sous-type papulo-pustuleux rappelle l'acné vulgaire, mais les comédons sont absents. La rosacée et l'acné peuvent coexister et, outre les papules et pustules évocatrices de rosacée, les patients concernés présenteront éventuellement également des comédons. Les patients atteints de rosacée papulopustuleuse se plaindront parfois de sensations de brûlure et de piqûre. Sous-type 3: appelé rosacée phymateuse (Rhinophyma) La rosacée phymateuse se manifeste par un épaississement de la peau, des nodules à la surface irrégulière et une tuméfaction. Le rhinophyma est la présentation la plus commune, mais la rosacée phymateuse peut affecter d'autres territoires, y compris le menton, le front, les joues et les oreilles. Chez les patients atteints de ce sous-type, la présence d'ouvertures folliculaires grossies et proéminentes est parfois rapportée dans la région affectée, ainsi que des télangiectasies. Cette phase tardive touche essentiellement les hommes. Les patients présentent un nez volumineux, rouge, bosselé avec une hyperplasie sébacée et un remaniement fibreux du tissu conjonctif Sous-type 4: appelé rosacée oculaire (ou rosacée ophtalmique).La rosacée oculaire est souvent mal diagnostiquée ou sous-estimée comme cause d'inflammation conjonctivale. Le diagnostic de rosacée oculaire doit être envisagé quand un patient présente un ou plusieurs des signes et symptômes oculaires suivants : aspect larmoyant ou injecté de sang (hyperémie conjonctivale interpalpébrale), sensation de corps étranger, de brûlure ou de piqûre, sécheresse, démangeaisons, photosensibilité, vision floue, télangiectasies de la conjonctive et du bord de la paupière ou érythème de la paupière et périoculaire. Une blépharite, une conjonctivite et une irrégularité des bords de la paupière sont d'autres signes éventuellement détectés. Un chalazion ou une infection staphylococcique chronique se manifestant par un orgelet, et dont la cause est un dysfonctionnement des glandes de Meibomius, est un signe fréquent d'affection oculaire liée à une rosacée. Certains patients se plaindront d'une baisse de l'acuité visuelle, qui est due à des complications cornéennes (kératite ponctuée, infiltrats cornéens/ulcérations de la cornée ou kératite marginale). Des antécédents de flush sont communs chez les patients atteints de rosacée érythématotélangiectasique (sous-type 1) et parfois également chez ceux atteints de rosacée papulopustuleuse (sous-type 2). Le flush est une bouffée congestive ou vasomotrice, phénomène qui se traduit par l'apparition de rougeurs transitoires principalement au niveau du visage et accompagnées d'une sensation de chaleur. Ce symptôme est commun à plusieurs pathologies dont la rosacée. Le flush peut être déclenché par différents stimuli de la vie courante : changement rapide de température, alimentation, boissons alcoolisées. Son caractère inopiné et fugace rend son étude difficile. Actuellement dans les essais cliniques, l'évaluation de l'efficacité de candidats médicament s'effectue par l'intermédiaire de questionnaire donné au patient qui enregistre dans sa vie quotidienne l'apparition de ce symptôme et tente de le caractériser. Certaines méthodes ont été proposées pour mesurer le flush. Par exemple, Wilkin (J Invest Dermatol, 1981, 76, 15-18) proposait d'utiliser un indice de circulation thermale. Cet indice est le rapport de la conductivité thermale efficace des tissus cutanés par rapport à la conductivité thermale efficace de l'environnement. Pour mesurer le flush, cet auteur propose de mesurer la température de la peau malaire et de mesurer l'indice de circulation thermale malaire. Ces paramètres sont mesurés avant le stimulus et au moment du changement maximal de température malaire. Ensuite, il étudie le rapport entre ces deux mesures. Par ailleurs, le temps entre l'application du stimulus et le moment correspondant à la moitié de changement maximal de température malaire a été mesuré. Cependant, ces méthodes ne permettent pas de différencier un flush pathologique (notamment d'un sujet souffrant de rosacée) d'un flush normal (sujet sain). Ainsi, il existe toujours un fort besoin pour une méthode plus rigoureuse et reproductible pour mesurer les bouffées congestives, en particulier celles liées à la rosacée, et ainsi évaluer l'impact de candidats médicament sur ce symptôme. Notamment, il existe un besoin d'une méthode ne relevant pas ou pas uniquement de l'appréciation du patient et permettant d'obtenir des résultats statistiquement significatifs avec un groupe de patients le plus petit possible. Résumé de l'invention Les inventeurs ont mis au point une méthode pour mesurer les flushs de manière significative et reproductible chez un faible nombre de sujets et permettant de discriminer entre les flushs liés à la rosacée et celles de sujets non-atteints par cette maladie. Les résultats obtenus par cette méthode sont parfaitement corrélés à ceux obtenus par l'évaluation clinique classique. Cette méthode pourra donc être utilisée lors de tests pour évaluer l'efficacité de candidats médicaments de la rosacée, en particulier lors d'essais cliniques. En outre, la méthode présente l'avantage de ne pas dépendre de l'auto-évaluation du patient. La présente invention est donc relative à une méthode permettant de mesurer un flush chez un sujet comprenant : a) la soumission du sujet à un stimulus induisant un flush ; b) la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage du sujet pendant une période de temps couvrant le flush ; et, c) le calcul de l'entropie de l'afflux sanguin. De préférence, la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage est réalisée par la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage et/ou la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur. De préférence, la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage est réalisée par une mesure de la microcirculation sanguine, par exemple par un système basé sur l'effet Doppler ou par un système basé sur l'analyse du contraste de granularité laser. En particulier, la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage est réalisée par analyse du contraste de granularité laser, notamment à l'aide d'un imageur FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging). En particulier, la mesure de l'afflux sanguin, de préférence l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage, est réalisée sur une joue ou les deux joues. De préférence, la période de temps pendant laquelle est mesuré l'afflux sanguin, de préférence l'intensité du flux sanguin, est comprise entre 30 min et 1 h 30, de préférence entre 45 min et 60 min. Facultativement, la méthode comprend en outre l'évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet. Le stimulus induisant un flush peut être sélectionné parmi une boisson chaude, l'absorption d'une épice ou une boisson alcoolisée, de préférence une boisson chaude ou l'absorption d'une épice, de préférence encore une boisson chaude. De préférence, l'entropie calculée est indicative soit d'un flush normal, soit d'un flush pathologique, en particulier caractéristique de la rosacée. L'entropie calculée peut être comparée à une gamme de valeurs d'entropie de référence, de préférence à une gamme de valeurs d'entropie caractéristique d'un flush normal et/ou à une gamme de valeurs d'entropie caractéristique d'un flush pathologique, en particulier caractéristique de la rosacée. De préférence, l'entropie est calculée par la formule suivante : Entropie = - (N(i)/Nt * log (N(i)/Nt)) avec N(i) est le nombre de points par intervalle d'intensité du flux sanguin ; Nt est le nombre total de points, soit Nt = N(i). Dans un mode de réalisation particulier, plusieurs mesures de flushs sont effectuées pour un sujet. Notamment, on peut effectuer des mesures sur les joues gauches et droites du sujet et on calcule l'entropie soit pour chaque joue soit en moyennant les deux joues. Dans un mode de réalisation particulier, la mesure est effectuée sur un sujet avant et après traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical, en particulier destiné au traitement de la rosacée. Dans un premier mode de réalisation, la mesure est effectuée sur un sujet sur une joue qui n'a pas reçu de traitement ou a reçu un traitement de référence ou un placebo, et sur l'autre joue qui a reçu un traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical. Dans un autre mode de réalisation, la mesure est effectuée sur un sujet avant et après traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical. De préférence, les entropies calculées sans traitement ou avec traitement par un traitement de référence ou un placebo et avec traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical, sont comparées et permettent de déterminer l'efficacité thérapeutique dudit médicament ou candidat médicament, produit cosmétique ou dispositif médical. De préférence, le médicament ou candidat médicament, produit cosmétique ou dispositif médical est destiné au traitement de la rosacée. Dans un mode de réalisation préféré, le sujet est un sujet souffrant de rosacée. Ainsi, la présente invention est relative à l'utilisation de la méthode de mesure d'un flush chez un sujet pour déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, d'un produit cosmétique ou d'un dispositif médical, notamment ayant pour but de diminuer ou supprimer les flushs pathologiques, en particulier ceux associés à la rosacée. En particulier, les flushs pathologiques sont associés à la rosacée de sous-type I, erythemotelangiectasique ou de sous-type II, papulopustuleuse. Description détaillée de l'invention La présente invention est relative à une méthode de mesure de flushs. Cette méthode présente l'avantage d'être capable de différencier les flushs pathologiques, notamment ceux associés à la rosacée, des flushs normaux, c'est-à-dire de sujets ne présentant aucune pathologie. Cette méthode donne un résultat reproductible et permet de réaliser des études statistiquement significatives avec un petit effectif de sujets, notamment environ une dizaine de sujets. Ainsi, la présente méthode est extrêmement utile pour tester l'efficacité d'un traitement ayant pour but de diminuer ou supprimer les flushs pathologiques, notamment ceux associés à la rosacée. La présente invention est donc relative à une méthode permettant de mesurer un flush chez un sujet comprenant : a) la soumission du sujet à un stimulus induisant un flush ; b) la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage du sujet pendant une période de temps couvrant le flush ; et, c) le calcul de l'entropie de l'afflux sanguin. Le stimulus utilisé peut être choisi parmi ceux bien connus de l'homme du métier. Par exemple, il peut être une boisson chaude, par exemple de 40-70 °C, notamment à 60°C, l'absorption d'une épice, notamment du tabasco ou du piment, ou un alcool comme un vin. La boisson chaude peut être d'eau, du café ou du thé. Dans un mode de réalisation préféré, le stimulus est une boisson chaude ou l'absorption d'une épice. Dans le mode de réalisation préférentiel, le stimulus est une boisson chaude. Facultativement, avant l'administration du stimulus, le sujet aura été installé et laissé pendant un temps de relaxation, par exemple environ 30 minutes. Suite à l'application du stimulus, l'afflux sanguin au niveau du visage du sujet est mesuré. L'afflux sanguin est mesuré pendant une période couvrant le flush. Par exemple, il est mesuré à partir du moment du stimulus jusqu'à la fin de le flush. Cette période dure de préférence de 30 minutes à 1 heure 30 minutes. Dans un mode de réalisation préféré, elle dure de 45 à 60 minutes. Dans un mode de réalisation de préférence, elle dure environ 45 minutes. La période de mesure peut comprendre également une période avant l'application du stimulus. Cela permet de définir un niveau de base. L'afflux sanguin est mesuré pendant toute la période choisie. De préférence, il est mesuré toutes les minutes, de préférence toutes les 10 à 50 secondes, de préférence encore à une fréquence d'au moins toutes les 10 secondes, par exemple au moins ou environ toutes les 5, 2 secondes ou 1 seconde. L'afflux sanguin peut être mesuré de différentes manières. Par exemple, l'afflux de sang au niveau du visage peut être mesuré par la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage, par la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur, par une évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet, ou par une combinaison de deux ou trois de ces paramètres. Ainsi, dans un premier mode de réalisation, l'afflux de sang au niveau du visage est mesuré par la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage. En outre, cette mesure peut être combinée avec la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur, et/ou une évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet. De préférence, cette mesure peut être combinée avec la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur. Dans un deuxième mode de réalisation, l'afflux de sang au niveau du visage est mesuré par la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur. En outre, cette mesure peut être combinée avec la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage et/ou une évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet. De préférence, cette mesure peut être combinée avec la mesure la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage. L'afflux sanguin peut être mesuré dans les parties cutanées superficielles du visage correspondant au front, au menton et/ou aux joues. Dans un mode de réalisation préféré, il est mesuré au niveau des joues. Dans un mode de réalisation préféré, l'afflux sanguin est mesuré pour chacune des joues. Lorsque la méthode comprend la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage, cette mesure est réalisée par une mesure de la microcirculation sanguine, par exemple par un système basé sur l'effet Doppler ou par un système basé sur l'analyse du contraste de granularité laser. En particulier, la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage est réalisée par analyse du contraste de granularité laser, notamment à l'aide d'un imageur FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging). Dans un mode de réalisation préféré, la microcirculation cutanée est mesurée avec un imageur FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging). Par exemple, on peut utiliser l'appareil commercialisé par la société Moor. Lorsque la méthode comprend la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur, la mesure de la rougeur peut être réalisée par tout système permettant de mesurer la couleur, de préférence sans contact, par exemple spectrodradiamètre, imagerie spectrale/multispectrale, appareil photo numérique, ou caméra. Lorsque la méthode comprend une évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet, cette évaluation sera faite par le sujet toutes les 5 à 10 minutes. Notamment, celle-ci pourra être faite en déterminant une échelle de scores. Par exemple, une telle échelle peut être la suivante : 1 pour aucune sensation de chaleur ; 2 pour très légère sensation de chaleur ; 3 pour légère sensation de chaleur ; 4 pour sensation de chaleur modérée ; 5 pour forte sensation de chaleur. Sur la base de la mesure du flux sanguin en fonction du temps, il est ensuite possible de calculer l'entropie de l'intensité du flux sanguin. En effet, les inventeurs ont noté que, d'une manière surprenante, les sujets sains présentaient également un flush suite à l'application de stimulus. Il était donc important de distinguer un flush associé à une pathologie telle que la rosacée, tout particulièrement une rosacée de sous-type I, d'un flush d'un sujet sain. Les inventeurs ont constaté qu'il était difficile de définir un facteur d'analyse permettant de discriminer les deux groupes. En effet, l'intensité maximale n'était pas discriminante. Bien que la durée des flushs des sujets souffrant de rosacée semble plus longue, ce critère n'était pas suffisant pour discriminer les deux groupes, en particulier lorsque le nombre de sujets étudiés est restreint. L'aire sous la courbe de la courbe de l'intensité du flux sanguin en fonction du temps peut éventuellement être utilisée mais ce critère nécessite des effectifs de sujet importants pour pouvoir être utilisé. C'est donc de manière tout à fait surprenante que les inventeurs ont identifié l'entropie comme critère capable de discriminer entre les deux groupes, ce de manière reproductible et sur des effectifs de sujet très réduits. En effet, une dizaine de sujets est suffisante. Pour calculer cette entropie, l'homme du métier pourra utiliser toutes méthodes bien connues pour évaluer ou calculer l'entropie d'un signal. Notamment, toute méthode permettant d'estimer si le sujet passe plus de temps dans des valeurs d'afflux sanguin élevées. Dans un mode de réalisation préféré, l'entropie de l'intensité du flux sanguin peut être calculée par l'entropie de Shannon. Ainsi, cette entropie peut être calculée par la formule suivante : Entropie = - (N(i)/Nt * log (N(i)/Nt)) avec N(i) est le nombre de points par intervalle d'intensité du flux sanguin ; Nt est le nombre total de points, soit Nt = N(i). L'intervalle d'intensité du flux sanguin est défini par l'homme du métier suivant la précision qu'il souhaite avoir. Par exemple, en considérant la gamme couverte par les intensités minimales et maximales de flux sanguins, on peut choisir de subdiviser cette gamme en un certain nombre d'intervalles. Notamment, le nombre d'intervalles peut être compris entre 20 et 500, de préférence entre 50 et 250. De manière alternative, il peut être choisi de définir les intervalles par un intervalle d'intensité de flux sanguin. Par exemple, les intervalles peuvent être de 20 à 250, de préférence de 10 à 50. Ainsi, une entropie est obtenue. L'entropie calculée peut alors être comparée à des valeurs de référence. Les valeurs d'entropie de référence peuvent être celles caractéristiques des flushs pathologiques, en particulier associées à la rosacée, et/ou celles caractéristiques des flushs normaux. Sur la base de cette comparaison, il peut être déterminé si l'entropie correspond à un flush normal, c'est-à-dire chez un sujet sain, ou à un flush pathologique, notamment caractéristique de sujet souffrant de la rosacée. Dans un autre mode de réalisation préféré, les données d'intensité de flux sanguin en fonction du temps peuvent être transformées en diagramme suivant le principe explicité dans la Figure 5. Ainsi, des intervalles d'intensité de flux sanguin sont définis. Par exemple, ils peuvent être définis comme détaillé ci-dessus. Ensuite, le nombre de points par intervalle d'intensité du flux sanguin est déterminé. Il correspond au Ni défini ci-dessus. Enfin, le diagramme représentant le nombre de points en fonction des intervalles d'intensité est préparé. Sur la base de ce diagramme, il est possible de distinguer les flushs pathologiques, en particulier associées à la rosacée, de celles qui sont normales (Figures 6 et 7). En effet, sous cette forme de représentation, les inventeurs ont observé que les flushs normaux se caractérisent par un pic étroit alors que les flushs pathologiques se caractérisent par une courbe étalée d'intensité moyenne. Dans un mode de réalisation, plusieurs mesures de flush sont effectuées pour un sujet selon la présente méthode. Par exemple, pour un même sujet, on peut effectuer des mesures sur les joues gauches et droites du sujet et on calcule l'entropie soit pour chaque joue, soit en moyennant les deux joues. La présente invention concerne l'utilisation de la méthode permettant de mesurer un flush chez un sujet selon la présente invention pour déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, d'un produit cosmétique ou d'un dispositif médical, notamment ayant pour but de diminuer ou supprimer les flushs pathologiques, en particulier ceux associés à la rosacée, de préférence la rosacée de sous-type I, ou la rosacée de sous-type II ou pour fournir des informations utiles pour déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, d'un produit cosmétique ou d'un dispositif médical,. Ainsi, la présente invention concerne une méthode permettant de déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical, ayant notamment pour but de diminuer ou supprimer les flushs pathologiques, ou de générer des informations utiles pour déterminer l'efficacité d'un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical, dans laquelle plusieurs mesures de flushs sont réalisées. Par « mesure de flushs » est entendue les étapes d'application du stimulus et de mesure du flux sanguin. En effet, l'entropie peut être calculée directement suite à ces deux étapes ou ultérieurement lors de l'analyse des résultats. Notamment, plusieurs mesures de flushs sont réalisées chez le même sujet à plusieurs moments. De préférence, une mesure est réalisée avant l'initiation du traitement avec le médicament ou candidat médicament, le produit cosmétique ou le dispositif médical. Ensuite, une mesure est réalisée à la fin du traitement avec le médicament ou candidat médicament, le produit cosmétique ou le dispositif médical. Enfin, plusieurs mesures intermédiaires peuvent être réalisées au cours du traitement avec le médicament ou candidat médicament, le produit cosmétique ou le dispositif médical. Les entropies peuvent être calculées sur la totalité du signal acquis ou sur une partie du signal, notamment sur le signal acquis avant le stimulus et sur le signal acquis après le stimulus. Les entropies calculées après ou au cours du traitement sont comparées à l'entropie calculée avant l'initiation du traitement. Si l'entropie calculée après ou au cours du traitement est inférieure à l'entropie calculée avant l'initiation du traitement, le médicament ou candidat médicament, produit cosmétique ou dispositif médical, pourra être considéré comme efficace, notamment efficace pour diminuer ou supprimer les flushs pathologiques. Notamment, on pourra également comparer l'entropie calculée après ou au cours du traitement avec des valeurs d'entropie de référence et déterminer si l'entropie calculée correspond à un flush normal, c'est-à-dire chez un sujet sain, ou à un flush pathologique, notamment caractéristique de sujet souffrant de la rosacée.De préférence, cette méthode est appliquée sur un groupe de sujets, par exemple un groupe comprenant au moins 10, 15 ou 20 sujets, notamment un groupe de 10 à 100 sujets. Cette méthode peut également comprendre des groupes témoins. Les groupes témoins peuvent être des sujets souffrant de la pathologie et qui sont traités par un médicament de référence, comme un médicament reconnu pour son efficacité, notamment efficace pour diminuer ou supprimer les flushs pathologiques. Les groupes témoins peuvent également être des sujets souffrant de la pathologie et qui sont traités par un placebo ou qui n'ont pas reçu de traitement. De manière alternative, il peut être envisagé d'utiliser le sujet comme témoin. Ainsi, par exemple, le sujet a été traité pour une moitié du visage avec le médicament ou candidat médicament, le produit cosmétique ou le dispositif médical, alors que l'autre moitié du visage a été traité avec un médicament de référence, un placebo ou n'a pas reçu de traitement. Tout particulièrement, les parties du visage concernées sont les joues. Dans ce contexte, une mesure de flushs est faite sur chaque joue et l'entropie est calculée pour chacune des joues. Comme dans le mode de réalisation précédent, une mesure de flushs est de préférence réalisée avant l'initiation du traitement avec le médicament ou candidat médicament, le produit cosmétique ou le dispositif médical, et également à la fin du traitement, et facultativement au cours du traitement. Ainsi, outre les données correspondant à l'évolution de l'entropie en fonction du traitement, il est également possible de comparer sur un même sujet l'entropie calculée pour une joue avec celle calculée pour l'autre joue. De préférence, le médicament ou candidat médicament est destiné au traitement de la rosacée, de sous-type I, ou rosacée érythemotélangiectasique et de sous-type II ou papulopustuleuse et plus particulièrement de la rosacée de sous-type I, erythemotelangiectasique. Dans un mode de réalisation préféré, le sujet est un sujet souffrant de rosacée, en particulier de la rosacée de sous-type I, erythemotelangiectasique. Les exemples suivants vont être maintenant donnés, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif Description des figures Figure 1 : Description schématique du phénomène de flush représentant une courbe de l'intensité du signal enregistré en fonction du temps lors de la mesure du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles d'une joue. Figure 2 : Histogramme représentant le facteur maximal de changement de l'intensité par rapport au niveau basal chez les sujets sains et chez les sujets souffrant de rosacée. Figure 3 : Histogramme représentant la durée du flush chez les sujets sains et chez les sujets souffrant de rosacée. Figure 4 : Histogramme représentant l'aire sous la courbe (AUC) chez les sujets sains et chez les sujets souffrant de rosacée. Figure 5 : Schéma explicatif sur la méthode permettant de préparer l'histogramme représentant le nombre de points en fonction des intervalles d'intensité du signal à partir d'une courbe de l'intensité du signal enregistré en fonction du temps lors de la mesure du flux circulatoire. Figure 6 : Histogramme moyenné représentant le nombre de points en fonction des intervalles d'intensité (100 intervalles) du signal pour une joue (nombre de sujets = 12 sujets souffrant de rosacée (trait pointillé) et 13 sujets sains (trait plein). Figure 7 : Histogramme normalisé pour les sujets sains (Fig 7A) et pour les sujets souffrant de rosacée (Fig 7B) en utilisant les signaux après le stimulus. Figure 8 : Histogramme représentant l'entropie moyenne telle que mesurée sur les joues pendant 3 jours consécutifs pour 10 sujets (250 intervalles) (à gauche, joue droite (2) ; à droite, joue gauche (3)). Figure 9 : Histogramme représentant l'entropie moyenne telle que mesurée sur les joues après le stimulus d'eau chaude pour 12 sujets souffrant de rosacée et 13 sujets sains (250 intervalles) (à gauche, joue droite (2) ; à droite, joue gauche (3)). Figure 10 : Histogramme représentant l'entropie moyenne telle que mesurée sur les joues après le stimulus de tabasco pour 12 sujets souffrant de rosacée et 13 sujets sains (250 intervalles) (à gauche, joue droite (2) ; à droite, joue gauche (3)). Figure 11 : Histogramme représentant la somme des entropies telles que mesurées sur les deux joues après le stimulus d'eau chaude (A) ou de tabasco (B) pour 12 sujets souffrant de rosacée et 13 sujets sains (250 intervalles) (à gauche, joue droite ; à droite, joue gauche). Figure 12 : Tableau représentant, suivant le stimulus utilisé et le paramètre mesuré, le nombre de sujets nécessaires pour différentier le flush des sujets sains et le flush des sujets souffrant de rosacée. Exemples Méthodologie Patients : 15 patients souffrant de rosacée de sous-type I 15 sujets sains. Le stimulus, administré par voie orale, a été: - Eau à 60°C, 200 ml ; ou - Tabasco (6 gouttes) Procédure : Installation du sujet et repos pendant 30 minutes. Mesures après stimulus pendant 45 minutes comprenant : - Mesure de flux sanguin dans les parties cutanées superficielles (FLPI = Full Field Laser Perfusion Imaging) du visage. Pour le visage, la mesure a été faite au niveau de chaque joue. La microcirculation cutanée a été mesurée avec un imageur FLPI de la société Moor utilisant l'analyse du contraste de granularité laser (LASCA). - On obtient l'intensité du flux sanguin en fonction du temps (voir la courbe de la Figure 1 pour illustration). Analyse des résultats: Plusieurs paramètres ont été pris en compte pour l'analyse des résultats. En effet, sur la base des courbes obtenues (voir Figure 1 pour illustration), les paramètres suivants ont été mesurés : - L'intensité maximale pendant le flush ; - La durée de le flush ; et - L'aire sous la courbe (AUC). Analyse des résultats par entropie : Sur la base de l'intensité du flux sanguin en fonction du temps, cette courbe a été traitée de la manière suivante (pour illustration, voir Figure 5). Le nombre de points par intervalle d'intensité du flux sanguin a été déterminé, puis un histogramme est tracé représentant le nombre de points N(i) en fonction des intervalles d'intensitéL'intervalle d'intensité qui a été utilisé pour la génération des résultats est de 20. Plus précisément, l'entropie du signal calculée à l'aide de l'histogramme peut être calculée par la formule suivante (entropie de Shannon) : Entropie = - (N(i)/Nt * log (N(i)/Nt)) avec N(i) le nombre de points par intervalle d'intensité Nt le nombre total de points, soit Nt = N(i). Les histogrammes du signal peuvent être préparés séparément par sujet (exemple 15 d'histogramme Figure 5). De manière alternative, pour minimiser les variabilités interindividuelles, les histogrammes peuvent également être préparés en utilisant les données obtenues pour plusieurs sujets de même catégorie, soit sain, soit souffrant de la rosacée. De la même manière, les entropies peuvent être calculées pour chaque sujet par la formule ci-dessus indiquée. Ensuite, les entropies calculées peuvent être utilisées pour 20 calculer des moyennes des entropies pour plusieurs sujets de même catégorie, soit sain, soit souffrant de la rosacée. Les entropies peuvent être calculées sur la totalité du signal acquis ou sur une partie du signal, notamment sur le signal acquis avant le stimulus et sur le signal acquis après le stimulus. 25 Résultats Les premiers paramètres qui ont été pris en compte pour l'analyse des résultats ont été l'intensité maximale pendant le flush, sa durée et l'aire sous la courbe. Sur la base de ces paramètres et avec le nombre de sujets considérés, il a été déterminé 30 par les inventeurs qu'il n'était pas possible de distinguer de manière statistiquement significative les flushs des sujets sains de celles de sujets souffrant de rosacée : voir Figure 2 pour l'intensité maximale ; Figure 3 pour la durée du flush ; et Figure 4 pour l'aire sous la courbe. Les inventeurs ont donc cherché une autre méthode d'analyse des données de flux sanguin pour être capable de distinguer la réponse des sujets sains de celle des sujets souffrant de rosacée. Pour cela, ils ont construit les histogrammes du signal (voir Figure 5) qui ont permis le calcul de l'entropie du signal. Des histogrammes des signaux ont permis d'obtenir des courbes qui diffèrent clairement entre les sujets sains et les sujets souffrant de rosacée (Figures 6 et 7). En effet, chez les sujets sains, un très grand nombre de points est présent pour les intervalles de faibles intensités de signal, alors que, chez les sujets souffrant de rosacée, un nombre moyennement élevé de points présentant une grande variabilité d'intensité de signal est observé. Sur la base de ces données, une entropie a été calculée comme indiquée ci-dessus (entropie de Shannon). Comme le montrent les figures 9-11, des entropies statistiquement différentes ont été obtenues pour les deux groupes de sujets. La mesure des flushs a été faite trois jours consécutifs sur 10 sujets. Comme le montre la Figure 8, cette mesure est reproductible sur trois jours consécutifs. Les Figures 9-11 prouvent que l'entropie calculée permet de distinguer de manière statistiquement significative les flushs des sujets sains de celles des sujets souffrant de rosacée. Dans les conditions expérimentales et d'analyse utilisées avec le FLPI, en considérant un intervalle d'intensité de 20 pour le calcul des histogrammes, on observe que les sujets sains ont une valeur d'entropie autour de 4,5, alors que les sujets souffrant de rosacée ont une valeur d'entropie autour de 5,2. Enfin le tableau de la Figure 12 montre que la méthode de mesure des flushs mises au point par les inventeurs est très avantageuse puisqu'une cohorte d'une dizaine de sujets est suffisante. A contrario, si le critère de l'aire sous la courbe était utilisé, il ne faudrait pas 25 moins de 55 sujets au minimum. REVENDICATIONS1- Méthode permettant de mesurer un flush chez un sujet comprenant : a) la soumission du sujet à un stimulus induisant un flush ; b) la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage du sujet pendant une période de temps couvrant le flush ; et, c) le calcul de l'entropie de l'afflux sanguin. 2- Méthode selon la revendication 1, dans laquelle la mesure de l'afflux de sang au niveau du visage est réalisée par la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage et/ou la mesure de la couleur de la peau du visage, en particulier la rougeur. Méthode selon la revendication 2, dans laquelle la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage est réalisée par une mesure de la microcirculation sanguine, par exemple par un système basé sur l'effet Doppler ou par un système basé sur l'analyse du contraste de granularité laser. 4- Méthode selon la revendication 3, dans laquelle la mesure de l'intensité du flux sanguin dans les parties cutanées superficielles du visage est réalisée par analyse du contraste de granularité laser, notamment à l'aide d'un imageur FLPI (Full Field Laser Perfusion Imaging). 5-- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la mesure de l'afflux de sang est réalisée sur une ou les deux joues. 6- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la période de temps pendant laquelle est mesuré l'afflux de sang est comprise entre 30 min et 1 h 30, de préférence entre 45 min et 60 min. 7- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la méthode comprend en outre l'évaluation régulière de la sensation de chaleur ressentie par le sujet.8- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le stimulus induisant un flush est sélectionné parmi une boisson chaude, l'absorption d'une épice ou une boisson alcoolisée, de préférence une boisson chaude ou l'absorption d'une épice, de préférence encore une boisson chaude. 9- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'entropie calculée est comparée à une gamme de valeurs d'entropie de référence. 10- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'entropie est calculée par la formule suivante : Entropie = - E (N(i)/Nt * log (N(i)/Nt)) avec N(i) est le nombre de points par intervalle d'intensité du flux sanguin ; Nt est le nombre total de points, soit Nt = E N(i). 11- Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle plusieurs mesures de flushs sont effectuées pour un sujet. 12- Méthode selon la revendication 11, dans laquelle on effectue des mesures sur les joues gauches et droites du sujet et on calcule l'entropie soit pour chaque joue soit en moyennant les deux joues. 13- Méthode selon la revendication 11 ou 12, dans laquelle la mesure est effectuée sur un sujet avant et après traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical. 14- Méthode selon la revendication 11 ou 12, dans laquelle la mesure est effectuée sur un sujet sur une joue qui n'a pas reçu de traitement ou a reçu un traitement de référence ou un placébo, et sur l'autre joue qui a reçu un traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical. 15- Méthode selon la revendication 13 ou 14, dans laquelle les entropies calculées sans traitement ou après traitement par un traitement de référence ou un placébo etaprès traitement par un médicament ou candidat médicament, un produit cosmétique ou un dispositif médical, sont comparées.