Brevet FR3004450A1 — publié le 20141017

COMPOSES BIRADICALAIRES DU TYPE DINITROXYDE RIGIDES UTILISES COMME AGENTS DE POLARISATION PERFECTIONNES POUR LES TECHNIQUES DE POLARISATION DYNAMIQUE NUCLEAIRE (PDN) DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION [0001] La Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) découverte il y a plus de soixante ans, est aujourd'hui la technique d'analyse de la matière la plus polyvalente et la plus performante dans de très nombreux domaines, notamment en chimie moléculaire et macromoléculaire, biochimie, science des matériaux, IRM tissulaire ou fonctionnelle. [0002] Toutefois, la RMN, en tant qu'outil de détection ou d'imagerie, est limitée par sa faible sensibilité intrinsèque. Cette faible sensibilité est due à la très faible différence d'énergie, et donc la très faible différence de population (désignée par polarisation de spin PI) entre les états de spin nucléaire entre lesquels on observe le phénomène de résonance. [0003] A l'équilibre thermique la polarisation de spin de l'électron (P5) est beaucoup plus grande que celle des noyaux actifs en RMN. Dans les méthodes de la Polarisation Dynamique Nucléaire (PDN) l'irradiation par micro-ondes (MW) permet de transférer la polarisation de spin électronique (P5) vers des noyaux dont on étudie la résonance magnétique. En pratique on incorpore dans l'échantillon à étudier par RMN, une substance paramagnétique (agent de polarisation) renfermant un (monoradical) ou plusieurs (polyradical) électrons célibataires=Dans l'échantillon, les polarisations de spin électronique et nucléaire étant corrélées via diverses interactions électron-noyau, l'irradiation (MW) du spectre de Résonance Paramagnétique Electronique (RPE) de l'agent de polarisation à une fréquence appropriée, entraîne un transfert de polarisation des spins électroniques vers les spins des noyaux étudiés et il en résulte une amplification des signaux RMN de ces derniers. [0004] L'invention porte sur des biradicaux organiques utilisés comme agents de polarisation dans les techniques de Polarisation Dynamique Nucléaire (PDN). [0005] Au cours des dernières années, l'introduction d'agents polarisants de plus en plus efficaces en PDN a conduit à une augmentation continue des facteurs d'amplification, P = -signal RMN avec MW!'signal RMN sans MW), des signaux RMN des noyaux polarisés. Grâce au gain de sensibilité spectaculaire fourni par la PDN, des caractéristiques structurales jusqu' alors inaccessibles ont été obtenues, via le couplage de la PDN avec la RMN à l'angle magique (PDN/MAS RMN), sur des fibrilles, des protéines membranaires, des capsides virales, des assemblages de cellules entières. En 2010, l'équipe de L. Emsley, a introduit la Spectroscopie RMN de surface exaltée par Polarisation Dynamique Nucléaire à haut champ magnétique (DNP SENS). Par exemple, sur des silices mésoporeuses fonctionnalisées par des unités phénol (0.5 ',mol d'unités phénol/mg de materiau) la DNP SENS a permis l'acquisition du spectre RMN CPMAS du 13C en abondance naturelle en seulement 0.5 h. Tous les carbones de l'unité phénol ont pu être caractérisés ainsi que des sous-produits présents dans la matrice. Le gain de sensibilité a permis l'acquisition en quelques minutes de spectres HETCOR 1H-13C. ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE [0006] Dans ce domaine, on connaît du document US 2005/107696, des agents de polarisation utilisés pour amplifier les signaux en RMN et en IRM via une polarisation dynamique nucléaire (DNP). Les agents de polarisation comprennent deux ou plusieurs centres paramagnétiques, de préférence deux centres paramagnétiques. Dans un mode de réalisation préféré, l'agent de polarisation est un biradical (dinitroxyde) qui comprend deux unités nitroxyde attachés par une chaîne polyéthylène glycol de longueur variable. [0007] Les dinitroxydes décrits dans cette demande sont reliés par un lien de jonction non rigide. De ce fait, la polarisation n'est pas suffisamment optimisée. Il en est de même pour le dinitroxyde, TOTAPOL, qui est également divulgué dans l'art antérieur. [0008] Pour pallier à ces inconvénients, la demande WO 2010/108995 propose des composés biradicalaires du type dinitroxyde, qui présentent entre les deux unités nitroxyde une jonction rigide pouvant être d'un nombre impair de liaisons spiraniques, maintenant une orientation et une distance particulières entre les deux unités nitroxyde. Cette demande divulgue plusieurs composés dont le bTbK (bis-TEMPO-bis- Ketal) qui a montré une nette amélioration de la polarisation. EXPOSE DE L'INVENTION [0009] L'invention vise notamment à proposer de nouveaux composés biradicalaires du type dinitroxyde, où les deux unités nitroxyde sont maintenues par une jonction rigide, et qui montrent une plus grande efficacité par rapport à l'art antérieur. [0010] Ainsi l'invention porte sur un composé biradicalaire du type dinitroxyde, où les deux unités nitroxyde sont maintenues par une jonction rigide, de formule générale : 0.-N /-A2 1Z2 A_/A\_A2 dans laquelle - A est un carbone, un ammonium ou un phosphonium, - chacun de Al à A6 est indépendamment sélectionné dans le groupe comprenant une simple liaison, O, N, N(0), S, S(0), 502, C(0), une chaîne (C1-C4) alkyle - Z1 et Z2 sont choisis parmi R1 et R2 en combinaison, de sorte qu'il y ait toujours dans la combinaison au moins un groupement R2 devant être substitué par au moins un groupement R3, R1 est un H, un (C6-C18) aryle ou un (C3-C18) hétéroaryle, R2 une chaîne (C1-C17) alkyle, une chaîne (C1-C17) alkenyle, une chaîne (C1-C17) alkynyle, un (C4-C17) cycloalkyle, un (C4-C17) hétérocycloalkyle, un (C6-C18) aryle, un (C3-C18) hétéroaryle, R3 est une chaîne (C1-C17) alkyle, une chaîne (C1-C17) alkenyle, une chaîne (C1-C17) alkynyle, un (C4-C17) cycloalkyle, un (C4-C17) hétérocycloalkyle, un (C6-C18) aryle, un (C3-C18) hétéroaryle, un éther -OR, un ester -C(0)O-R (où R est un radical hydrocarboné quelconque), un azoture et dans laquelle, lorsque Z1 et Z2 sont combinés ensemble avec le même atome de carbone du cycle nitroxyde auquel ils sont liés, ils forment un spirocycloalkyle ou un spirohétérocycloalkyle substitué par R3. [0011] Selon une variante, R3 est substitué par un ou plusieurs groupements R4 indépendamment sélectionné dans le groupe comprenant une chaîne (C1-C17) alkyle, un (C4-C17) cycloalkyle, un (C4-C17) hétérocycloalkyle, une chaîne (C1-C17) alkényle, une chaîne (C1-C17) alkynyle, un (C6-C18) aryle, un (C3-C18) hétéroaryle, un hydroxyle, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, un groupement ammonio, oxyde d'amine, carboxyle, sulfanyle, polyéthylène-glycol ((CH2-CH2-0),-CH2OH) , avec n2), ((CH2-CH2-0),-CH2NH2, avec r12, préférentiellement n est compris entre 2 et 100), un groupement sulfinyle, sulfonyle, sulfonato, un groupement phosphono ou phosphoryle facultativement substitué par un ou deux (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, un groupement ester phosphorique, un éther -OR, un ester -C(0)O-R (où R est un radical hydrocarboné quelconque), un azoture. [0012] Bien entendu, les amines secondaires et tertiaires sont substituées, par un radical hydrocarboné quelconque tel que par exemple par une chaîne (C1-C17) alkyle, un (C1-C17) cycloalkyle, un (C1-C17) hétérocycloalkyle, une chaîne (C1-C17) alkényle, une chaîne (C1-C17) alkynyle. [0013] Les substitutions par R3 et/ou R4 peuvent se faire sur une position quelconque possible sans sortir du cadre de l'invention. Par exemple, l'un quelconque des hydrogènes libres de R2 peut être substitué par R3 ; et/ou l'un quelconque des hydrogènes libres de R3 peut être substitué par R4. Selon l'invention, R3 est sur une position quelconque de R2, et peut être répété jusqu'à 10 fois. [0014] Pour l'interprétation de l'invention, les spirocycloalkyles et spirohétérocycloalkyles peuvent être en C4-C17. [0015] Selon une variante, les unités nitroxyde forment des unités pipéridinoxyle, pyrrolidinoxyle, imidazolinoxyle, imidazolidinoxyle, oxazolidinoxyle et nitronylnitroxide. [0016] Avantageusement, le composé biradicalaire comprend en outre au moins un groupe photosensibilisateur de préférence sélectionné dans le groupe comprenant la thioxanthone, la benzoïne, le benzyl diméthylcétal ou la benzophénone. [0017] Selon une autre variante, le composé biradicalaire comprend en outre au moins un groupement chimique facilitant sa solubilité dans un milieu donné, de préférence sélectionné dans le groupe comprenant un hydroxyle, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, un groupement ammonio, oxyde d'amine, carboxyle, sulfanyle, polyéthylène-glycol ((CH2-CH2-0)ri-CH2OH) , avec n2), ((CH2-CH2-0),-CH2NH2, avec n2), un groupement sulfinyle, sulfonyle, sulfonato, un groupement phosphono ou phosphoryle facultativement substitué par un ou deux (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, un groupement ester phosphorique. [0018] De préférence, le composé biradicalaire comprend en outre au moins un groupement chimique réactif vis à vis des groupements -5H, -NH2, -NH-, -OH, -COOH, hydroxyaryle (ArOH), de préférence : -SSO2R -N O où R est un radical hydrocarboné quelconque. [0019] Selon un aspect intéressant, le composé biradicalaire est conjugué à des macromolécules, de préférence sélectionnées dans le groupe comprenant des protéines, ribosomes, lipides, saccharides, ADN, ARN, des polymères synthétiques. [0020] Avantageusement, le composé biradicalaire est marqué isotopiquement, de préférence par l'un parmi le Deutérium (2H), le Carbone 13 (13C) et l'Azote 15 (15N). [0021] Avantageusement, le composé biradicalaire est de formule générale : Z2 0/\ Z,Z2 dans laquelle - A est un carbone, - chacun de Al et A2 est un O, et chacun des A3 à A6 est un CH2 - Z1 et Z2 sont choisis parmi R1 et R2 en combinaison, de sorte qu'il y ait toujours dans la combinaison au moins un groupement R2 devant être substitué par au moins un groupement R3, R1 est un H, un (C6-C18) aryle ou un (C3-C18) hétéroaryle, R2 une chaîne (C1-C17) alkyle, une chaîne (C1-C17) alkenyle, une chaîne (C1-C17) alkynyle, un (C4-C17) cycloalkyle, un (C4-C17) hétérocycloalkyle, un (C6-C18) aryle, un (C3-C18) hétéroaryle, R3 est une chaîne (C1-C17) alkyle, une chaîne (C1-C17) alkenyle, une chaîne (C1-C17) alkynyle, un (C4-C17) cycloalkyle, un (C4-C17) hétérocycloalkyle, un (C6-C18) aryle, un (C3-C18) hétéroaryle, un éther -OR, un ester -C(0)O-R (où R est un radical hydrocarboné quelconque), un azoture, et dans laquelle, lorsque Z1 et Z2 sont combinés ensemble avec le même atome de carbone du cycle nitroxyde auquel ils sont liés, ils forment un spirocycloalkyle ou un spirohétérocycloalkyle substitué par R3, R3 pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs R4. [0022] Selon une variante, le composé biradicalaire est de formule générale : dans laquelle - A est un carbone, - chacun de Al et A2 est un O, et chacun des A3 à A6 est un CH2 - Z1 et Z2 sont combinés ensemble avec le même atome de carbone du cycle nitroxyde auquel ils sont liés pour former un spirocycloalkyle ou un spirohétérocycloalkyle substitué par R3 tel que définit précédemment, R3 pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs R4. [0023] Selon une variante préférée, le composé biradicalaire est de formule générale : Z2 0/\ Z,Z2 dans laquelle - A est un carbone, - chacun de Al et A2 est un O, et chacun des A3 à A6 est un C1-12 - Z1 et Z2 sont combinés ensemble avec le même atome de carbone du cycle nitroxyde auquel ils sont liés pour former un spirocyclohexyle substitué par R3 tel que définit précédemment, R3 pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs R4. [0024] Avantageusement, le composé biradicalaire est le bPhCTbK (bis- PhénylCyclohexylTEMPO-bis-Ketal), c'est-à-dire le 22,41-dinitroxy1-3,19,26,38- tetrapheny1-22,41 diazaheptaspiro [5.1.2.2.1.5.1.5.1.2.2.1.5.1] hentetracontane, facultativement substitué sur un ou plusieurs des groupements phényl par un groupement de type R4. [0025] L'invention porte également sur le composé biradicalaire comme agent de polarisation pour la mise en oeuvre de techniques de Résonance Magnétique Nucléaire, dans les techniques de physique des particules ainsi que dans les techniques d'imagerie médicale. [0026] Un autre objet de l'invention consiste en un composé paramagnétique comprenant au moins une unité biradicalaire de type dinitroxyde tel que décrit précédemment. [0027] L'invention porte également sur une composition comprenant au moins un composé biradicalaire de type dinitroxyde tel que décrit précédemment, ou au moins un composé paramagnétique tel que décrit précédemment. [0028] Un autre objet de l'invention consiste en un procédé de polarisation d'un échantillon comprenant une étape pour mettre en contact l'échantillon avec un agent de polarisation, dans lequel l'agent de polarisation est un composé biradicalaires de type dinitroxyde tel que décrit précédemment ou un composé paramagnétique tel que décrit précédemment. [0029] L'invention porte également sur un procédé d'analyse dans des techniques de biologie structurale, de Résonance Magnétique Nucléaire du solide ou appliquées à des échantillons liquides, de physique des particules ou d'imagerie médicale, comprenant une polarisation d'un échantillon dans laquelle l'échantillon est mis en contact avec un agent de polarisation, dans lequel l'agent de polarisation est un composé biradicalaire de type dinitroxyde tel que décrit précédemment ou un composé paramagnétique tel que décrit précédemment. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES [0030] D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront à la lecture de la description qui suit, en référence aux figures 1 et 2 annexées, qui illustrent l'augmentation par la PDN du signal RMN du 13C du solvant, pour différents biradicaux dissous dans les solutions de tétrachloroéthane. [0031] Les figures 1 et 2 montrent l'évolution du facteur d'amplification par la PDN du signal RMN du 13C du tétrachloroéthane utilisé comme solvant en présence de divers dinitroxydes rigides dont le bTbK, le bCTbK et le bPhCTbK. DESCRIPTION DETAILLEE D'UN MODE DE REALISATION [0032] Des essais ont montré que, dans du 1,1,2,2 tétrachloroéthane à environ 100 K, le bCTbK (bis-CyclohexylTEMPO-bis-Ketal), présente une valeur Ti, qui est 1,7 fois plus longue que celle du bTbK. Sur un modèle hybride de matériau à base de silice mésoporeuse, l'amplification des signaux RMN observée avec le bCTbK est d'un facteur 2,5 fois supérieur par rapport au bTbK. (J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 2284) [0033] Selon le même principe, la demanderesse a développé des dérivés de plus en plus volumineux du bTbK qui sont solubles dans les solvants organiques. [0034] Selon un mode de réalisation de l'invention, la figure 1 représente l'évolution à 100 K du facteur d'amplification (E) par la PDN, du signal RMN du 13C en abondance naturelle du tetrachloroethane, en présence de divers dinitroxydes comme agent polarisant. De même la Figure 2 représente le facteur d'amplification (s) par la PDN, du signal RMN du 13C en abondance naturelle du tetrachloroethane, en présence de divers dinitroxydes possédant des T1e et T2e différents comme agent polarisant. Les expériences ont été effectuées sur un spectromètre Bruker Avance III 400 MHz DNP MAS RMN équipé d'un gyrotron émettant des micro-ondes de 263 GHz de fréquence. La concentration en dinitroxyde est de 16 mM et la fréquence de rotation du rotor est de 8 kHz. [0035] Comme l'illustrent les figures 1 et 2 annexées et la table ci-après, des relations fortes sont observées entre le poids moléculaire de ces agents polarisants, leurs temps de relaxation transversal et longitudinal T1e et T2e qui en dépendent, et surtout leur efficacité (s) en PDN. Composé Structure Poids a , b T2ec Moléculaire Sc CP / 1 e (ns) (g.moil (i-is) bTbK yo oy 440 47 10 588 O-N > )( N-C) ' o o bCTbK 600 80 37 1128 -0-,, . ° bPyTbK 5 608 115 32 1160 ) \,0-v- ° .0-N A N-6 _A_)( Références 1. Mak-Jurkauskas, M. L.; Griffin R.G., High-Frequency Dynamic Nuclear Polarization, in Solid-State NMR Studies of Biopolymers; McDermott, A. E. and Polenova T. Eds, Chp. 9, 2010, John Wiley& Sons, Ltd. 2. Barnes, A.B.; De Paépe, G.; van der Wel, P. C. A.; Hu, K.-N.; Joo C.-G.; Bajaj, V. S.; Mak-Jurkauskas, M. L.; Sirigiri, J. R.; Herzfeld, J.; Temkin, R. J.; Griffin R.G. App/. Magn. Reson. 2008, 34, 237-263. 3. Hu, K.-N., So/id State Nuc. Magn. Reson. 2011, 40, 31-41. 4. Themed Issue: Dynamic nuclear polarization, Phys. Chem. Chem. Phys. 2010, 12, 5725-5928. 5. Jannin, S.; Comment, A.; Kurdzesau, F.; Konter, J. A.; Hautle, P.; y. d. Brandt, B.; y. d. Klink J. J. J. Chem. Phys. 2008, 128, 241102. 6. Lumata, L.; Jindal, A. K.; Merritt, M. E.; Maloy, C. R.; Sherry, A. D.; Kovacs, Z. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8673. 7. Smith, A. A.; Corzilius, B.; Barnes, B.; Maly, T.; Griffin, R. G. J. Chem. Phys. 2012, 136, 015101. 8. Hu, K.-N.; Yu, H.; Swager T.; Griffin, R. G., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10844. 9. Song, C.; Hu, K.-N.; Joo C.-G.; Swager T.; Griffin, R. G., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11385. 10.Maly, T.; Debelouchina, G. T.; Bajaj, V. S.; Hu, K.-N.; Joo, C.-G.; Mak- Jurkauskas, M. L.; Sirigiri, J. R.; van der Wel, P. C.; Henfeld, J.; Temkin, R. J.; Griffin, R.G. J. Chem. Phys., 2008, 128, 052211. 11.Hu, K.-N.; Song, c.; Yu, H.; Swager, T. M.; Griffin, R. G. J. Chem. Phys. zoos, 128, 052302. 12.Matsuki, Y.; Maly, T.; Ouari, 0.; Karoui, H.; Le Moigne, F.' Rizzato, E.; Lyubenova, S.; Herzfeld, J.; Prisner, T.; Tordo, P.; Griffin, R. G. Angew. Chem. nt. Ed 2009, 48, 4996. 13.Ysacco, C.; Rizzato, E.; Virolleaud, M. A.; Karoui, H.; Rockenbauer, A.; Le Moigne, F.; Ouari, O; Griffin, R. G.; Tordo, P. Phys. Chem. Chem. Phys. 2010, 12, S841. 14.Karoui, H. ; Le Moigne, F. ; Ouari, 0.; Tordo, P. ; Nitroxide Radicals: Properties, Synthesis and Applications, in Stable Radicals, Hicks, R. G. ed., Chp. 5, pp 173220, 2010, John Wiley& Sons, Ltd. 15.Wind, R. A.; Ardenkjaer-Larsen J.-H., J. Magn. Reson. 1999, 141, 347. 16.Wolber, J.; Ellner, F.; Fridlund, B.; Gram, A.; Johannesson, H.; Hansson, G.; Hansson, L. H.; Lerche, M. H.; Mansson, S.; Sen/in, R.; Thaning, M.; Golman, K.; Ardenkjaer-Larsen J.-H. Nucl. Instrum. Methods Phys. Res., Sect. A, 2004, 526, 173.55 17.Ardenkjaer-Larsen J.-H.; Fridlund, B.; Gram, A.; Hansson, G.; Hansson, L. H.; Lerche, M. 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Reson. 2010, 37, 505. 24.Zagdoun, A.; Casano, G.; Ouari, 0.; Lapadula, G.; Rossini, A. J.; Lelli, M.; Baffert, M.; Gajan, D.; Veyre, L.; Maas, W. E.; Rosay, M.; Weber, R. T.; Thieuleux, C.; Coperet, C.; Lesage, A.; Tordo, P.; Emsley, L., J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 2284. 25.Dane, E. L.; Maly, T.; Debelouchina, G. T.; Griffin, R. G.; Swager, T. M. Org. Lett. 2009, 9, 1871. 26.Liu, Y. P.; Villamena, F. A.; Song, Y. G.; Sun, J. A.; Rockenbauer, A.; Zweier, J. L. J. Org. Chem. 2010, 75, 7796. 27.Hu, K.-N.; Bajaj, V. S.; Rosay, M.; Griffin, R. G. J. Chem. Phys. 2007, 126, 044512. 28.a) Debelouchina, 6. T.; Platt, G. w.; Bayro, M. J.; Radford, s. E.; Griffin, R. c-1., J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 17077. b) Bayro, M. J.; Debelouchina, G. T.; Eddy, M. T.; Birkett, N. R.; MacPhee, C. E.; Rosay, M.; Maas, W. E.; Dobson, C. M.; Griffin, R. G. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133) 13967. 29.a) Salnikov, E.; Rosay, ; Pawsey, ; Ouari, 0.; Tordo P.; Bechinger, B. J. Am. Chem. 50c. 2010, 132, 5940. b) Linden, A. H.; Lange, S.; Franks, W. T.; Akbey, U.; Specker, E.; van Rossum, B.-J.; Oschkinat, H. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19266. c) Jacso, T.; Franks, W. T.; Rose, H.; Fink, U.; Broecker, J.; Keller, S.; Oschkinat, H.; Reif, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 432. d) Reggie, L.; Lopez, J. J.; Collinson, I.; C. Glaubitz, C.; Lorch M. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 19084. 30.Sergeyev, I. V.; Day, L. A.; Goldbourt, A.; McDermott, A. E. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20208. 31.Renault, M.; Pawsey, S.; Bos, M. P.; Koers, E. J.; Nand, D.; Tommassen-van Boxtel, R.; Rosay, M.; Tommassen, J.; Maas, W. E.; Baldus, M.; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2998. 32.Lelli, M.; Gajan, D.; Lesage, A.; Caporini, M. A.; Vitzthum, V.; Mieville, P.; Heroguel, F.; Rascon, F.; Roussey, A.; Thieuleux, C.; Boualleg, M.; Veyre, L.; Bodenhausen, G.; Coperet, C.; Emsley, L. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2104. 33.Zagdoun, A.; Rossini, A. J.; Gajan, D.; Bourdolle, A.; Ouari, 0.; Rosay, M.; Maas, W. E.; P.Tordo; Lelli, M. Emsley, L.; Lesage, A.; Copéret, C. Chem. Commun. 2012, 48, 654. 34.Rossini, A. J.; Zagdoun, A.; Lelli, M.; Canivet, J.; Aguado, 0.; Ouari, 0.; P.Tordo; Rosay, M.; Maas, W. E.; Copéret, C.; Farusseng, D.; Emsley, L.; Lesage, A. Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 123. 35.a) Vitzthum, V.; Mieville, P.; Carnevale, D.; Caporini, M. A.; Gajan, D.; Copéret, C.; Lelli, M.; Zagdoun, A.; Rossini, A. J.; Lesage, A.; Emsley, L.; Bodenhausen, G. Chem. Commun. 2012, 48, 1988. b) Lee, D.; Takahashi, H.; Thankamony, A. S. L.; Dacquin, J.-P.; Bardet, M.; Lafon, 0.; De Paepe, G. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134 18491. 36. Blanc, F.; Sperrin, L.; Jefferson, A. D.; Pawsey, S.; Rosay, M.; Grey, P. C. J. Am. Chem. Soc. 2013, dx.doi.org/10.1021/ja4004377 37.a) Lafon, 0.; Thankamony, A. S. L.; Rosay, M.; Aussenac, F.; Lu, X.; Trébosc, J.; Bout-Roumazeilles, H.; Vezin, H.; Amoureux, J.-P. Chem. Commun. 2013, .' D01: 10.1039/C2CC36170A. b) Lafon, 0.; Thankamony, A. S. L.; Kobayashi T.; Carnevale, D.; Vitzthum, V.; Slowing, I. 1.; Kandel, K.; Vezin, H.; Amoureux, J.-P.; Bodenhausen, G. J. Chem. Phys. C 2013, DOI: 10.1021/1123101095. 38. a) A. J. Rossini, A. Zagdoun, F. Hegner, M. Schwarzwalder, D. Gajan, C. Coperet, A. Lesage, L. Emsley, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16899. b) H. Takahashi, D. Lee, L. Dubois, M. Bardet, S. Hediger, G. De Paepe, Angewandte Chemie International Edition 2012, 51, 11766. 39. A. J. Rossini, A. Zagdoun, M. Lelli, A. Lesage, C. Coperet, L. Emsley, Acc. Chem. Res. 2013 REVENDICATIONS1. Composé biradicalaire du type dinitroxyde, où les deux unités nitroxyde sont maintenues par une jonction rigide, de formule générale : dans laquelle - A est un carbone, un ammonium ou un phosphonium, - chacun de Al à A6 est indépendamment sélectionné dans le groupe comprenant une simple liaison, O, N, N(0), S, S(0), 502, C(0), une chaîne (C1-C4) alkyle - Z1 et Z2 sont choisis parmi R1 et R2 en combinaison, de sorte qu'il y ait toujours dans la combinaison au moins un groupement R2 devant être substitué par au moins un groupement R3, R1 est un H, un (C6-C18) aryle ou un (C3-C18) hétéroaryle, R2 une chaîne (C1-C17) alkyle, une chaîne (C1-C17) alkenyle, une chaîne (C1-C17) alkynyle, un (C4-C17) cycloalkyle, un (C4-C17) hétérocycloalkyle, un (C6-C18) aryle, un (C3-C18) hétéroaryle, R3 est une chaîne (C1-C17) alkyle, une chaîne (C1-C17) alkenyle, une chaîne (C1-C17) alkynyle, un (C4-C17) cycloalkyle, un (C4-C17) hétérocycloalkyle, un (C6-C18) aryle, un (C3-C18) hétéroaryle, un éther -OR, un ester -C(0)O-R (où R est un radical hydrocarboné quelconque), un azoture, et dans laquelle, lorsque Z1 et Z2 sont combinés ensemble avec le même atome de carbone du cycle nitroxyde auquel ils sont liés, ils forment un spirocycloalkyle ou un spirohétérocycloalkyle substitué par R3. 2. Composé biradicalaire du type dinitroxyde selon la revendication 1, dans laquelle R3 est substitué par un ou plusieurs groupements R4 indépendamment sélectionné dans le groupe comprenant une chaîne (C1-C17) alkyle, un (C4-C17) cycloalkyle, un (C4-C17) hétérocycloalkyle, une chaîne (C1-C17) alkényle, une chaîne (C1-C17) alkynyle, un (C6-C18) aryle, un (C3-C18) hétéroaryle, un hydroxyle, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, un groupement ammonio, oxyde d'amine, carboxyle, sulfanyle, polyéthylène-glycol ((CH2-CH2-0),-CH2OH) , avec n2), ((CH2-0-12-0)n-0-12NH2, avec n2), un groupement sulfinyle, sulfonyle, sulfonato, un groupement phosphono ou phosphoryle facultativement substitué par un ou deux (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, un groupement esterphosphorique, un éther -OR, un ester -C(0)O-R (où R est un radical hydrocarboné quelconque), un azoture. 3. Composé biradicalaire de type dinitroxyde selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les unités nitroxyde sont sélectionnées parmi les unités pipéridinoxyle, pyrrolidinoxyle, imidazolinoxyle, imidazolidinoxyle, oxazolidinoxyle et nitronylnitroxide. 4. Composé biradicalaire de type dinitroxyde selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un groupe photosensibilisateur de préférence sélectionné dans le groupe comprenant la thioxanthone, la benzoïne, le benzyl diméthylcétal ou la benzophénone. 5. Composé biradicalaire de type dinitroxyde selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un groupement chimique facilitant sa solubilité dans un milieu donné, de préférence sélectionné dans le groupe comprenant un hydroxyle, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, un groupement ammonio, oxyde d'amine, carboxyle, sulfanyle, polyéthylène-glycol ((CH2-CH2-0),-CH2OH) , avec n2), (CH2-CH2-0),-CH2OCH3) , avec n2), ((CH2- CH2-0),-CH2NH2, avec n2), un groupement sulfinyle, sulfonyle, sulfonato, un groupement phosphono ou phosphoryle facultativement substitué par un ou deux (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, un groupement ester phosphorique. 6. Composé biradicalaire de type dinitroxyde selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un groupement chimique réactif vis à vis des groupements -5H, -NH2, -NH-, -OH, -COOH, hydroxyaryle (ArOH), de préférence : -SSO2R -N O où R est un radical hydrocarboné quelconque. 7. Composé biradicalaire de type dinitroxyde selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'il est conjugué à des macromolécules de préférence sélectionnées dans le groupe comprenant des protéines, ribosomes, lipides, saccharides, ADN, ARN, polymères synthétiques.30 8. Composé biradicalaire de type dinitroxyde selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est marqué isotopiquement, de préférence par l'un parmi le Deutérium (2H), le Carbone 13 (13C) et l'Azote 15 (15N). 9. Composé biradicalaire du type dinitroxyde, selon l'une des revendications 1 à 8, de formule générale : 10 Z2 0/\ Z,Z2 dans laquelle - A est un carbone, - chacun de Al et A2 est un O, et chacun des A3 à A6 est un C1-12, - Z1 et Z2 sont choisis parmi R1 et R2 en combinaison, de sorte qu'il y ait toujours 15 dans la combinaison au moins un groupement R2 devant être substitué par au moins un groupement R3, R1 est un H, un (C6-C18) aryle ou un (C3-C18) hétéroaryle, R2 une chaîne (C1-C17) alkyle, une chaîne (C1-C17) alkenyle, une chaîne (C1-C17) alkynyle, un (C4-C17) cycloalkyle, un (C4-C17) hétérocycloalkyle, un (C6-C18) aryle, un (C3-C18) hétéroaryle, R3 est une chaîne 20 (C1-C17) alkyle, une chaîne (C1-C17) alkenyle, une chaîne (C1-C17) alkynyle, un (C4-C17) cycloalkyle, un (C4-C17) hétérocycloalkyle, un (C6-C18) aryle, un (C3-C18) hétéroaryle, un éther -OR, un ester -C(0)O-R (où R est un radical hydrocarboné quelconque), un azoture, et dans laquelle, lorsque Z1 et Z2 sont combinés ensemble avec le même atome 25 de carbone du cycle nitroxyde auquel ils sont liés, ils forment un spirocycloalkyle ou un spirohétérocycloalkyle substitué par R3. 10. Composé biradicalaire de type dinitroxyde selon l'une des revendications 1 à 9, étant le bPhCTbK (bis-PhénylCyclohexylTEMPO-bis-Ketal), c'est-à-dire le 22,41- dinitroxy1-3,19,26,38-tetrapheny1-22,41 diazaheptaspiro [5.1.2.2.1.5.1.5.1. 2.2.1. 30 5.1] hentetracontane, facultativement substitué sur un ou plusieurs des groupements phényl. 11. Composé biradicalaire du type dinitroxyde selon l'une des revendications 1 à 10 comme agent de polarisation pour la Résonance Magnétique Nucléaire dans lestechniques de physique des particules ainsi que dans les techniques d'imagerie médicale. 12. Composé paramagnétique comprenant au moins une unité de type nitroxyde radicalaire comprise dans le composé biradicalaire défini selon l'une des revendications 1 à 11. 13. Composition comprenant au moins un composé biradicalaire de type dinitroxyde défini selon l'une des revendications 1 à 11, ou au moins un composé paramagnétique selon la revendication 12. 14. Procédé de polarisation d'un échantillon comprenant une étape pour mettre en contact l'échantillon avec un agent de polarisation, caractérisé en ce que l'agent de polarisation est un composé biradicalaire de type dinitroxyde selon l'une des revendications 1 à 11 ou un composé paramagnétique selon la revendication 12. 15. Procédé d'analyse de Résonance Magnétique Nucléaire, de physique des particules ou d'imagerie médicale, comprenant une polarisation d'un échantillon dans laquelle l'échantillon est mis en contact avec un agent de polarisation, caractérisé en ce que l'agent de polarisation est un composé biradicalaire de type dinitroxyde selon l'une des revendications 1 à 11 ou un composé paramagnétique selon la revendication 12.