Brevet FR2997856A1 — publié le 20140516

PASTILLE MEDICAMENTEUSE A BASE D'IBUPROFENE SODIQUE DIHYDRATE La présente invention concerne des pastilles médicamenteuses à sucer, de consistance solide destinées à se dissoudre dans la 5 cavité buccale comprenant au moins l'ibuprofène sous forme d'ibuprofène sodique dihydraté comme principe actif. Les affections inflammatoires et douloureuses de la sphère bucco-pharyngée sont pénalisantes pour les patients et il est logique de constater que la pharmacopée est pauvre pour apporter 10 un soulagement rapide, efficace, de durée suffisante et en limitant les effets secondaires. Ces affections bucco-pharyngées sont d'origine diverses et se développent dans la partie antérieure, sur les muqueuses du plancher et des parois de la bouche ou sur la partie postérieure, sur la muqueuse pharyngée. 15 La sphère bucco-pharyngée est une voie d'accès constante et privilégiée pour tous les germes et substances irritantes apportés par les voies aérienne et alimentaire. Cette zone est aussi un lieu de développement privilégié de populations bactériennes, de virus plus ou moins pathogènes justifiant un 20 traitement des inflammations qu'ils engendrent. Ces inflammations peuvent être plus ou moins importantes et invalidantes allant de la simple sensation de gêne localisée à la présence de lésions macroscopiquement visibles du type de celles générées par les aphtoses buccales. De telles inflammations sont souvent 25 dépourvues de signes cliniques majeurs comme de la fièvre ou des formations ganglionnaires. Les traitements actuels prévoient l'utilisation de produits anti-inflammatoires et/ou antalgiques à administration locale : pulvérisation, pastilles à sucer, bains de bouche. Quant aux 30 médicaments disponibles ils sont extrêmement limités depuis la disparition de nombreux produits à titre de médicaments, c'est à dire des compositions ayant une autorisation de mise sur le marché. C'est ainsi que les produits comportant des associations d'enzyme, lysozyme, papaïne, des anesthésiques de contact ou des antibiotiques locaux ont perdu leur autorisation de mise sur le marché. En effet, de tels produits comme les anesthésiants, en masquant la douleur plutôt qu'en traitant la cause, dissimulaient la réalité de l'inflammation. Une solution consiste à recourir à des anti-inflammatoires puissants qui permettent de réduire les douleurs tout en traitant aussi les inflammations associées. De tels principes actifs sont administrés par la voie digestive avec tous les inconvénients associés. Le principe actif doit donc être métabolisé par l'organisme entier induisant une distribution généralisée de la molécule dans l'ensemble des organes et tissus. Cette large diffusion est inutile pour sa plus grande part puisque pour traiter les 2% que représente la sphère bucco-pharyngée, 100% de l'organisme est traité. De ce fait il apparaît plusieurs problèmes pas toujours faciles à solutionner. Le premier est qu'il faut administrer une dose suffisante au patient tenant compte de la dilution et de la dispersion dans l'organisme, pour que la partie significativement active qui atteint la zone affectée soit suffisamment efficace. Le deuxième problème concerne le temps de latence dû à la métabolisation et à la distribution dans l'organisme avant que la molécule agisse sur sa cible et que le patient en ressente les bienfaits. La troisième difficulté résulte des conséquences qu'une telle diffusion massive de la molécule active peut provoquer dans l'organisme, conséquences qui se traduisent par des effets secondaires connus. Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens tels que l'ibuprofène ont été largement utilisés depuis des années pour traiter la douleur aigrie. Ils agissent sur les médiateurs de l'inflammation, à savoir les enzymes tissulaires notamment les cyclo-oxygénases 1 et 2 et les prostaglandines. L'ibuprofène ou acide 2-(4-(2-méthylpropyl)phényl) propanoïque, est utilisé depuis longtemps comme analgésique en cas d'inflammation. L'ibuprofène a de multiples actions sur différentes voies inflammatoires et systèmes cellulaires impliqués dans l'inflammation aigue et chronique. Les principales actions pharmacodynamiques de l'ibuprofène comme celles des autres anti-inflammatoires non-stéroldiens sont les implications dans le contrôle de la douleur aigue, de la fièvre et des réactions inflammatoires aigues. L'administration d'ibuprofène chez l'homme depuis 40 ans a permis de très bien connaître tous les avantages et inconvénients de cet anti-inflammatoire non-stéroldien et constitue donc un candidat idéal pour son utilisation sous une autre forme pharmaceutique. L'ibuprofène peut être administré sous la forme de comprimés fortement dosés, de 200 et 400 mg (Schachtel et al., 1994, Cli. Pharmacol. Ther., 55 :464-470). Une méta-analyse récente révèle la nette supériorité de l'ibuprofène (400 mg) versus l'acétaminophène (1000 mg, paracétamol) comme antidouleur dans la pharyngite (Frye et al., 2011, J. Fam. Pract., 60 :293-294). A ces doses relativement élevées, des effets secondaires indésirables sont susceptibles d'intervenir. Les principaux effets secondaires de l'ibuprofène sont les gastrites, les stomatites, des douleurs abdominales voire des ulcérations du tube digestif, il peut apparaître des jaunisses, des céphalées, des bourdonnements d'oreille, de la somnolence et confusion. Enfin, des manifestations allergiques cutanées et de l'asthme peuvent aussi être observés. Il est donc constaté que les conséquences secondaires engendrées ou susceptibles de l'être par l'absorption de telles molécules sont sans commune mesure avec les douleurs et les inflammations bucco-pharyngées, fussent-elles invalidantes localement. Un besoin médical existe donc pour administrer localement une molécule active sous une forme pharmaceutique adéquate permettant d'agir le plus rapidement possible sur les affections bucco-pharyngées et en évitant au maximum les effets indésirables. Le choix s'est porté sur un produit très bien connu, l'ibuprofène, pour éviter au maximum des problèmes de sécurité. Un autre anti-inflammatoire non-stéroldien, le flurbiprofène a déjà été décrit dans cette indication, (WO 2006/092569). La demie vie plus courte de l'ibuprofène, environ 2 heures par rapport flurbiprofène, est avantageuse pour permet plus de prises dans la d'occasions de soulagement chez le meilleure adaptation de la posologie à celle de 4 heures du un traitement local, car il journée et donc davantage patient et de ce fait une à la demande. Pour un traitement local, deux formes pharmaceutiques semblent adéquates, le comprimé à sucer et les pastilles médicamenteuses. Il est retrouvé dans plusieurs demandes de brevets le comprimé à sucer, comme par exemple à base du lysinate d'ibuprofène (FR 2865648). Cependant, ces comprimés à sucer peuvent poser des problèmes. En effet ils peuvent être avalés avant d'être complètement dissous et on retrouve alors les problèmes liés à l'ingestion de médicaments (étouffement, suffocation par obstruction de la gorge). Par ailleurs, ces inconvénients peuvent être à l'origine de l'arrêt du traitement. Ces problèmes concernent en particulier les personnes âgées et les enfants. Le choix de la forme pharmaceutique s'est donc porté vers la pastille. Les pastilles à sucer médicamenteuses appelées encore sucres cuits sont des préparations à base de substances sucrantes, de consistance solide, destinées à se dissoudre dans la cavité buccale. Leur forme peut être variée, sphérique, cylindrique, carrée, rectangulaire ou polygonale. Elles sont préparées à partir d'un sirop de substance diluante sucrée porté à ébullition, puis cuit à une température plus élevée, typiquement de 100°C à 160°C. A cette base sucrée sont ajoutées des substances auxiliaires telles qu'édulcorants, antioxydants, colorants, arômes, et le ou les principes actifs. C'est pendant la cuisson ou pendant le refroidissement que le ou les principes actifs sont ajoutés à la masse dans un mélangeur ainsi que les substances auxiliaires. La masse ainsi préparée est pétrie sur une surface froide et appropriée, puis roulée et filée, pour être ensuite pressée et découpée en pastilles à la forme et dimension désirée. Ces pastilles à sucer médicamenteuses de sucre cuit sont essentiellement destinées, du fait de leur lieu de dissolution, aux traitements locaux de la sphère buccale et oropharyngienne 5 mais aussi aux principes actifs absorbés par voie perlinguale. De ce fait il est nécessaire que les principes actifs choisis pour ces modes d'action se libèrent progressivement pour rester en contact de la sphère bucco-pharyngée le plus longtemps possible, tout en évitant un passage rapide et massif dans le tractus 10 digestif, ce qui aurait pour conséquence de les rendre moins efficaces sur le lieu d'application ou la voie d'absorption choisie. D'une manière générale, les pastilles médicamenteuses de sucre cuit se dissolvent en moyenne en 10 minutes. Selon un mode de réalisation de l'invention, un agent 15 matriciel peut être ajouté à la composition afin de ralentir la libération du ou des principes actifs. Le temps de dissolution dans la cavité buccale de la pastille est alors d'au moins 15 minutes. De plus, l'agent matriciel confère à la pastille une résistance accrue, durable même au contact de la salive de sorte 20 que le patient ne peut croquer cette pastille et en avaler des morceaux. L'agent matriciel est choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides non cellulosiques, les dérivés cellulosiques, les polymères de l'acide acrylique, les corps gras, le 25 polyvinylpyrrolidone, ces substances étant utilisées seules ou en mélange et représentant 1 à 10% en poids de la pastille. Selon une réalisation, l'agent matriciel est sélectionné dans le groupe constitué par : la gomme guar, la gomme de caroube, l'alginate de sodium et de potassium, l'agar-agar, le 30 carragaheen, la gomme arabique, la gomme sterculia, la gomme adragante. Selon une réalisation, l'agent matriciel est choisi dans le groupe constitué par : l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'éthylcellulose. Selon une réalisation, le polymère de l'acide acrylique est un carbomère ou un polyméthacrylate, copolymère d'acétate de vinyle. Selon une réalisation, le corps gras est choisi dans le groupe constitué par les cires, les gélucires, le glycéryl béhénate, le glycéryl palmitostéarate. Les pastilles médicamenteuses de sucre cuit sont composées en forte proportion d'une substance diluante sucrée ou excipient constituant la base de la préparation, qui peut être : le saccharose, le fructose, le lactose, le maltose, le sorbitol, le mannitol, le lactitol, le glucose, le maltitol, l'isomalt, le polydextrose, les maltodextrines, utilisé seul ou en mélange et représente 80 à 99% en poids de la pastille. Selon une réalisation, la pastille comprend en outre au moins une substance auxiliaire choisie parmi les édulcorants, les antioxydants, les colorants, les arômes. Un ou plusieurs édulcorants peuvent être choisis parmi le groupe constitué par : l'acésulfame, l'aspartame, l'acide cyclamique et ses sels, l'isomalt, la saccharine et ses sels, le sucralose, l'alitame, la thaumatine, l'acide glycyrrhizique et ses sels, la néohespéridine dihydrochalcone, les glucosides de stéviol, le néotame, le sel d'aspartame-acésulfame, le tagatose, le sirop de polyglycitol, le maltitol, le sirop de maltitol, le lactitol, le xylitol, l'érythritol. Un ou plusieurs antioxydants peuvent être choisis parmi le groupe constitué par : l'acide ascorbique, l'ascorbate de sodium, l'ascorbate de calcium, le diacétate d'ascorbyle, le palmitate d'ascorbyle, le stéarate d'ascorbyle, les différents tocophérols, les gallates, la résine de gaïac, l'acide érythorbique, l'érythorbate de sodium, l'isoascorbate de potassium ou de calcium, la butylhydroquinone, le butylhydroxyanisol, le butylhydroxytoluène. Les colorants et les arômes peuvent être naturels et/ou artificiels, ils sont bien connus de l'homme du métier. Le procédé de fabrication des pastilles médicamenteuses comprend quatre étapes, une étape d'ébullition, une étape de 5 cuisson, une étape de mélange et une étape de fabrication des pastilles de sucre cuit. Le procédé de fabrication est conforme aux exigences pharmaceutiques actuelles. La forme galénique pastille est bien spécifique, ayant fait l'objet d'une monographie à la Pharmacopée française. Les pastilles sont des 10 saccharoïdes de consistance solide destinées à se désagréger lentement dans la cavité buccale. Elles se présentent notamment sous une forme hémisphérique et pèsent généralement entre 1 g et 3 g. Par affection bucco-pharyngée, on entend au sens de la 15 présente invention tous les maux de gorge, les causes étant virales dans la grande majorité des cas, c'est à dire les douleurs pharyngées provoquées par une inflammation située au niveau de la cavité buccale, du larynx et/ou du pharynx. Une rougeur de la gorge associée à une difficulté à avaler sont des 20 manifestations classiques du mal de gorge. Il faut entendre également les angines, c'est à dire une inflammation du pharynx et des amygdales, la rhinopharyngite qui est une inflammation de l'étage supérieur du pharynx, des allergies comme la rhinite pouvant entrainer des démangeaisons du palais, la laryngite, 25 inflammation aiguë du larynx mais également les stomatites, les aphtes et gingivites. La présente invention propose de nouvelles pastilles médicamenteuses de sucre cuit, de consistance solide à base d'ibuprofène. Elles permettent de traiter localement les 30 pathologies de la sphère buccale et de libérer le principe actif à la surface de la zone oropharyngée à traiter tout en étant plus faiblement dosées que les formes pharmaceutiques actuelles. Cependant, un problème technique s'est très vite posé, à savoir que l'ibuprofène sous forme de base a une température de fusion de l'ordre de 72°C. Or il a déjà été précisé que la température indispensable à atteindre, pour la préparation de ces pastilles dépasse largement les 100°C pouvant même atteindre 160°C. L'utilisation de l'ibuprofène base sous forme fondue rend 5 difficile l'homogénéisation du principe actif dans la masse et provoque une oxydation rapide de l'ibuprofène au point de conférer un goût épouvantable. L'utilisation de l'ibuprofène base n'est donc pas compatible avec le procédé de fabrication de ces pastilles médicamenteuses. 10 La présente invention consiste donc à recourir à un sel de l'ibuprofène afin de mieux résister à l'augmentation de température. Trois sels sont susceptibles d'être utilisés par ce procédé, l'arginine, le lysinate et le sodique dihydraté. Des études analytiques réalisées sur trois lots de pastilles 15 contenant un des trois sels d'ibuprofène possibles ont permis de conclure de façon surprenante que seul l'ibuprofène sodique dihydraté remplissait tous les critères pour un développement pharmaceutique. La présente invention concerne donc des pastilles 20 médicamenteuses à sucer de sucre cuit, de consistance solide, destinées à se dissoudre dans la cavité buccale, comprenant comme principe actif de l'ibuprofène sodique dihydraté (CAS-N° 3112193-4) Selon l'invention, la dose d'ibuprofène par pastille est 25 comprise entre 5 et 50 mg (soit entre 6,4 et 64 mg d'ibuprofène sodique dihydraté). D'une manière préférée, la dose d'ibuprofène par pastille est de 15 mg (équivalant à 19,2 mg d'ibuprofène sodique dihydraté). 30 D'une autre manière préférée, la dose d'ibuprofène par pastille est de 25 mg (équivalant à 32 mg d'ibuprofène sodique dihydraté). Encore d'une autre manière préférée, la dose d'ibuprofène par pastille est de 35 mg (équivalant à 44,8 mg d'ibuprofène sodique dihydraté). Selon un mode de réalisation de l'invention, la pastille 5 médicamenteuse à base d'ibuprofène sodique dihydraté est destinée à l'adulte ou à l'enfant de plus de 12 ans. Selon un autre mode de réalisation, la pastille médicamenteuse à base d'ibuprofène sodique dihydraté est destinée à l'enfant de plus de 6 ans. En effet, un profil de pharmacologie 10 de sécurité a été établi chez l'enfant et cette forme pharmaceutique, c'est à dire la pastille médicamenteuse de sucre cuit peut être utilisée chez l'enfant de plus de 6 ans. Selon un autre mode de l'invention, la pastille médicamenteuse à base d'ibuprofène sodique dihydraté comprend en 15 outre au moins un autre principe actif utile dans les affections bucco-pharyngées. Par autre principe actif, on entend un antalgique, un anti- inflammatoire non-stéroïdien, un anesthésique local, un antiseptique, un antibactérien local, un corticoïde à usage 20 local. La présente invention concerne également l'utilisation de pastille médicamenteuse à base d'ibuprofène sodique dihydraté pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections bucco-pharyngées. 25 Un exemple d'étude analytique est présenté ci-après, il permet de mettre en relief le choix du sel d'ibuprofène. Exemple 1 : dosage des impuretés L'étude de stabilité de l'ibuprofène a été effectuée sur des 30 pastilles de 2,5g contenant des sels d'ibuprofène d'arginine, sodique ou lysinate. Différentes conditions de conservation ont été testées, la température, 25 ou 40°C, l'humidité relative (HR) 60 ou 75%, ces tests ont été réalisés à TO, à 15 jours, à 1, 2 et 3 mois. La mesure de la teneur des impuretés totale a été faite. Tableau 1 (valeurs en pourcentage) Conditions Sels T°C HR Co pi Arg Sod Lys TO F REVENDICATIONS1. Pastille médicamenteuse à sucer de sucre cuit, de consistance solide, destinée à se dissoudre dans la cavité buccale, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif de l'ibuprofène sous forme d'ibuprofène sodique dihydraté. 2. Pastille selon la revendication 1, caractérisée en ce que la dose d'ibuprofène par pastille est comprise entre 5 et 50 mg (équivalant à 6,4 à 64 mg d'ibuprofène sodique dihydraté). 3. Pastille selon la revendication 2, caractérisée en ce que la dose d'ibuprofène par pastille est de 15 mg (équivalant à 19,2 mg d'ibuprofène sodique dihydraté). 4. Pastille selon la revendication 2, caractérisée en ce que la dose d'ibuprofène par pastille est de 25 mg (équivalant à 32 mg d'ibuprofène sodique dihydraté). 5. Pastille selon la revendication 2, caractérisée en ce que la dose d'ibuprofène par pastille est de 35 mg (équivalant à 44,8 mg d'ibuprofène sodique dihydraté). 6. Pastille selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'ibuprofène sodique dihydraté est associé à au moins un autre principe actif utile dans les affections bucco-pharyngées. 7. Utilisation de pastille selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections bucco-pharyngées. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement des affections buccopharyngées chez l'adulte ou l'enfant de plus de 12 ans. 9. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement des affections buccopharyngées chez l'enfant de plus de 6 ans.