Brevet FR2983731A1 — publié le 20130614

EMULSIONS TOPIQUES A BASE DE MELANGES EUTECTIQUES D'ANESTHESIQUES LOCAUX ET D'ACIDE GRAS L'invention concerne de nouvelles formulations pour l'anesthésie locale topique. Les crèmes anesthésiantes sont appliquées sur la peau avant une prise de sang, une piqûre ou en dermatologie avant un acte de chirurgie ou de laser. Deux médicaments disponibles actuellement en France sont l'EMLA et son générique, l'anesderm°. La phase huileuse de la crème EMLA° utilisée actuellement pour les anesthésies locales topiques est un mélange eutectique liquide d'anesthésiques (EMLA : Eutectic Mixture of Liquid Anesthetic). L'EMLA est un mélange contenant des masses égales de deux anesthésiques locaux, la prilocaïne (CAS 721-50-6) et la lidocaïne (CAS 137-58-6). L'EMLA est liquide à température ambiante, alors que les deux composés purs sont solides. L'abaissement mutuel de la température de fusion des deux composés dans le mélange résulte d'un effet physique qui ne modifie pas la nature chimique des constituants du mélange : l'effet eutectique. Cette phase liquide est à la fois le principe actif et la phase huileuse d'une émulsion huile dans eau dont la formulation galénique est une crème : la crème EMLA®. La phase huileuse de la crème EMLA° diffuse à travers le Stratum Corneum qui est la barrière physiologique principale de la peau humaine. L'EMILA® présente cependant un effet indésirable causé par la prilocaïne, elle peut provoquer des méthémoglobinémies, en particulier chez les nouveaux nés et les jeunes enfants. Il s'agit de la transformation de l'hémoglobine en méthémoglobine à des seuils toxiques, induite par des métabolites de la prilocaïne (Best Pratice & Research Clinical Anaesthesiology, 2003, 17, 111-136, Cox et al.). Plusieurs accidents provoqués par la prilocaïne ont été reportés (Eur. J Pediatr., 1999, 158, 785-788, Frey et al.; The Journal of Emergency Medicine, 2004, 26, 85-88, Hahn et al.). Pour pallier ce problème, une formulation liposomale a été mise au point et est commercialisée aux Etats-Unis, lELAMax®, mais elle n'est pas commercialisée en France. Des essais cliniques en double aveugle de l'effet anesthésique de 1EMILA® et de lELAMax® sur la peau avant des injections intraveineuses ont démontré qu'il n'existait pas de différences significatives entre les deux formulations (Pediatric Anesthesia, 2004, 14, 977-982, Koh et al.). Une autre étude clinique de l'effet anesthésique sur la douleur induite par la chaleur montre que l'EMLA est supérieure à l'ELA-Max (Journal of Dermatologic Treatment 2004, 15, 84-87, Tang et al.). L'un des buts de l'invention est de fournir une phase huileuse à invariant eutectique (PHE), liquide, homogène, riche en anesthésique et qui ne contienne pas nécessairement de prilocaïne. Cette phase huileuse à invariant eutectique (PHE) possède des propriétés physico- chimiques avantageuses en terme de stabilité thermodynamique et de diffusion à travers le Stratum Corneum humaine. Un deuxième but de l'invention est de fournir une émulsion huile dans eau, lipophile dans hydrophile (L/H), comprenant la dite phase huileuse à invariant eutectique (PHE). Un autre but est d'utiliser ladite émulsion en qualité d'anesthésique local. La présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (H/L) comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 30% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE). La phase huileuse à invariant eutectique (PHE) est sous forme liquide homogène et stable à une température comprise entre 0°C et 37°C. Une « émulsion huile dans eau », lipophile dans hydrophile (L/H), est constituée de deux phases liquides : une phase lipophile discontinue, en particulier une huile, dispersée sous forme de gouttelettes dans une phase continue hydrophile. Un « !anesthésique local! » est un principe actif qui inhibe de façon réversible la propagation des signaux le long des nerfs par blocage des canaux sodium et qui produit des effets anesthésiques sur une partie du corps d'un patient sans nécessité de l'endormir. Un « acide gras » est un composé hydrophobe à fonction acide carboxylique en C5 à C24, préférentiellement C12 à C24 à chaîne aliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé. De préférence, l'acide gras est peu soluble dans la phase aqueuse et ne forme pas de co- cristaux avec l'anesthésique local. L'expression « acide gras » peut également désigner un analogue d'acide gras de balance hydrophobe-hydrophile similaire, constitué comme l'acide gras d'une partie hydrocarbonnée hydrophobe et d'un groupe acide carboxylique, mais incluant en plus une autre fonction 30 chimique comme une fonction ester ou une fonction alcool par exemple. L'expression « phase huileuse à invariant eutectique » signifie qu'à une température constante, dite eutectique, la fusion totale d'au moins un des deux solides constituant le mélange est observée, quelle que soit la proportion des composés présents dans le mélange. Est entendu par solide soit un des deux corps purs s'il y a immiscibilité totale entre eux à l'état solide, soit une solution solide formée par un mélange homogène des constituants purs. La composition particulière où la fusion de tous les solides constituant le mélange est totale, à la température eutectique, est dite composition eutectique. Une propriété essentielle des mélanges à invariant eutectique, pour des solides non miscibles à l'état solide, est d'abaisser le point de fusion des composés purs constituant le mélange, autrement dit la courbe de liquidus, sur l'ensemble du domaine de compositions. En effet, de part et d'autre du point eutectique, et au-dessus de la température eutectique, seul un des deux constituants purs est en équilibre avec un liquide homogène. Cet abaissement de température est maximum à la composition eutectique. Lorsqu'une miscibilité partielle existe à l'état solide, la courbe de liquidus correspond, à ce moment-là, à un équilibre entre un liquide homogène et une solution solide dont la composition varie avec la température. Il n'en reste pas moins vrai que la température de ce liquidus, à laquelle disparaît la totalité de la solution solide, est toujours plus basse que le point de fusion du corps pur à partir duquel la courbe de liquidus correspondante prend naissance. Le terme « homogène » signifie selon l'invention que la totalité du ou des anesthésique(s) présent(s) et du ou des acide(s) gras présent(s) dans le mélange liquide sont miscibles. Le terme « stable » signifie que la phase huileuse reste liquide et homogène, sans altération de sa nature chimique, idéalement indéfiniment. En pratique, le mélange eutectique lidocaïne-acide laurique dans un flacon fermé disposé à l'abri de la lumière demeure sous sa forme de liquide transparent durant au moins10 mois. Les inventeurs ont établi que certains acides gras, de masse molaire définie, pouvaient être avantageusement associés à la lidocaïne pour formuler des phases liquides à invariant eutectique (PHE), homogènes et riches en lidocaïne, ainsi que des émulsions (L/H) incluant ces phases huileuses (PHE). Un avantage est le choix de l'anesthésique local, qui permet dans le cas de l'exclusion de la prilocaïne d'éviter des méthémoglobinémies chez les prématurés, les nouveaux nés et les jeunes enfants. L'idée d'associer un acide gras à la lidocaïne pour la formulation d'une phase huileuse à eutectique (PHE) est originale et judicieuse. Les acides gras incluent une fonction acide carboxylique (COOH) qui est connue pour s'associer par des doubles liaisons hydrogène spécifiques aux fonctions amides primaire ou secondaires (NHCO). Il se trouve que les anesthésiques locaux de la classe esters d'amides, comme la lidocaïne, incluent une telle fonction. Mais il se trouve également, que ces associations hydrogène spécifiques, mènent dans de nombreux cas à la formation de co-cristaux solides entre les deux composés. Dans le cas de la formulation de la phase huileuse d'une émulsion, la formation spontanée de co-cristaux solides serait fâcheuse. Néanmoins, les acides gras possèdent une autre vertu, ils incluent une chaîne hydrocarbonée, dont la symétrie moléculaire, linéaire ou ramifiée, est très éloignée de celle des anesthésiques locaux, comme celle de la lidocaïne, qui inclut un système conjugué et qui est plus compacte. Une telle différence de symétrie moléculaire diminue fortement les probabilités de formation de co-cristaux. Cependant, ces interactions hydrogène spécifiques demeurent in fine à l'état liquide, ce qui a pour effet d'abaisser significativement la température de fusion eutectique. L'intérêt de ces mélanges, découlant directement de ce qui précède, est donc de posséder une température de fusion eutectique basse, inférieure à celle de tous les mélanges binaires eutectiques de la lidocaïne reportés à ce jour, ce qui élargit la gamme de température de stockage et d'utilisation de ces formulations : pour l'invention, les températures de fusion des mélanges eutectiques lidocaïne-acide laurique et lidocaïne-acide tridécanoïque sont respectivement de 5°C et 6°C. Pour les mélanges binaires de la lidocaïne connus à ce jour, les températures de fusion eutectique sont de 29°C et 38°C pour le mélange lidocaïne-menthol (Journal of Physical Chemistry B, 2010, 114, 5420-5426, Corvis et al.) et de 18°C pour les mélanges lidocaïne-salol (Thermochimica Acta, 2010, 497, 124-128, Lazerges et al.) et lidocaïne-prilocaïne (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1984, 73, 481-484, Brodin et al.). Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H), telle que définie ci-dessus, constituée d'au moins un anesthésique local en proportion de 30% à 60% en masse et d'au moins un acide gras en proportion de 40% à 70% en masse, ladite phase huileuse présentant un invariant eutectique et étant sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H), telle que définie ci-dessus, comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 45% à 55% en masse et au moins un acide gras en proportion de 45% à 55% en masse, ladite phase huileuse à invariant eutectique étant sous la forme d'un liquide homogène et stable à une température comprise entre 0°C et 37°C. Préférentiellement, la phase aqueuse huileuse telle que définie ci-dessus comprend au moins un anesthésique local en proportion de 45 %, 46%, 47%, 48 %, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, ou 55% en masse et au moins un acide gras en proportion de 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54% ou 55% en masse. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H), telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la mépivacaïne, la bupivacaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l' articaïne, la ropivacaïne, la dibucaïne et leur mélanges. Chez les prématurés et les enfants de 0 à 3 ans, ladite phase huileuse ne peut contenir de la prilocaïne en raisons des risques de méthémoglobinémies. Les numéros d'enregistrement dans la base de données des « Chemical Abstract Services » (CAS) des différents anesthésiques locaux sont les suivants : lidocaïne (137-58-6), mépivacaïne (96-88-8), bupivacaïne (38396-39-3), levobupicaïne (27-262-47-1), prilocaïne (721-50-6), articaïne (23964-58-1), ropivacaïne (84057-95-4), dibucaïne (85-79-0). Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H), telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne. Dans ce mode de réalisation seul un anesthésique local, la lidocaïne, est utilisé. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau, telle que définie ci-dessus, dans laquelle ledit acide gras est un acide gras, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 12 à 24 atomes de carbone. Les acides gras saturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sont les acides de formules générales suivantes : H3C-(CH2),-COOH, où n varie de 10 à 22. Des exemples d'acides gras saturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants : l'acide laurique ou acide dodécanoïque (C12:0), l'acide tridécylique ou acide tridécanoïque (C13:0), l'acide myristique ou acide tétradécanoïque (C14:0), l'acide palmitique ou acide hexadécanoïque (C16:0), l'acide stéarique ou acide octodécanoïque (C18:0), l'acide arachidique ou acide eicosanoïque (C20:0), l'acide béhénique ou acide docosanoïque (C22:0) et l'acide lignocérique ou acide tétracosanoïque (C24:0). L'expression « acide gras insaturé comprenant de 12 à 24 atomes de carbone » désigne un acide gras monoinsaturé ou polyinsaturé. Les acides gras linéaires monoinsaturés comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sont les acides de formules générales suivantes : H2C=CH-(CH2)p-COOH, où p varie de 9 à 21 H3C-(CH2)n-HC=CH-(CH2)p-COOH, où n et p varient de 0 à 20 et n +p varient de 8 à 20. La stéréoisomérie de chaque insaturation peut être cis ou trans. Des exemples d'acides gras monoinsaturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants : L'acide lauroléique ou acide cis-9-dodécanoïque (C12:1-w-3), l'acide oléique ou acide cis-9-octadécénoïque (C18:1-w-9) et l'acide sélacholéique ou acide cis-15-tétracoséonique (C24 : 1-w-9). Des exemples d'acides gras polyinsaturés linéaires comprenant de 12 à 24 atomes de carbone sans être limité à ceux-ci sont les suivants : L'acide linoléique ou acide cis-cis-9,12-octadécadiénoïque (C18:2-w-6), l'acide g- linoléique ou acide cis-cis-cis-6,9,12-octadécatriénoïque (C18:3 w-6) et l'acide arachidonique ou acide ci s-cis-cis-cis-5, 8, 11,14-ico satétraénoïque (C20 : 4-w-6). Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, choisie parmi les suivantes : lidocaïne-acide laurique ou lidocaïne- acide tridécanoïque (exemple 1). L'un des avantages de l'invention et en particulier des mélanges lidocaïne-acide laurique et lidocaïne-acide tridécanoïque est qu'ils présentent un large domaine de composition massique pour lequel le mélange est un liquide homogène à 25°C. Les propriétés de diffusion de l'anesthésique local sont légèrement plus lentes que pour l'EMLA®, mais d'une meilleure régularité, dans le cas où la phase huileuse (PHE) est un mélange de lidocaïne à 46% en masse et d'acide laurique (exemple 2). Selon un autre aspect, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, ladite phase huileuse à invariant eutectique (PHE) étant en proportion par rapport à la masse totale de l'émulsion de 5% à 25% en masse, préférentiellement 12% en masse. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, dans laquelle la phase huileuse est dispersée dans une phase hydrophile incluant un ou plusieurs épaississants et un ou plusieurs émulsionnants. Le terme « épaississants » désigne tous les épaississants qui peuvent être utilisés dans la préparation d'une émulsion et sont bien connus de l'homme du métier. Des épaississants préférés sont les suivants : cellulose et dérivés (méthyl et carboxyméthyl celluloses), alginates, gommes (arabique, adragante), silice colloïdale, graisse de laine, cire d'abeille. Le terme « émulsionnants » désigne tout les émulsionnants qui peuvent être utilisés dans la préparation d'une émulsion et sont bien connus de l'homme du métier. Des émulsionnants préférés sont les suivants : émulsionnants non ioniques à liaison ester (esters de sorbitanne, polysorbates), à liaison éther(éthers d'alcool gras et de PEG), lécithines, glycerol. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant : de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 15%, de 30% à 40% en masse d'un mélange auto-émulsionnant de glycérol, de 5% à 15% en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85, et de 22% à 60% en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par 0% à 3% en masse d'un dérivé de la cellulose. Le terme « auto-émulsionnant » désigne une émulsification qui se réalise spontanément sans nécessité d'un apport d'énergie thermique et/ou mécanique. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant : de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en particulier 10%, de 1% à 3% en masse de lécithines, en particulier d'oeuf ou de soja, de 74% à 93% en masse d'une phase hydrophile, notamment épaissie par 1% à 3% en masse d'un dérivé de la cellulose. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie ci-dessus, comprenant de plus une huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte, moyenne ou longue. Par l'expression « huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte », il faut comprendre : acides gras à chaînes courtes ( C12) : acides palmitique, oléique, linoléique, linolénique. Huiles d'olive, de soja, de maïs, d'arachide, de tournesol. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant de plus une huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte, moyenne ou longue telle que définie ci-dessus, dans laquelle ladite huile de triglycérides est une huile de triglycérides à chaîne moyenne, ladite huile de triglycérides à chaîne moyenne étant présente en particulier jusqu'à 15% en masse. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, la phase huileuse (PHE) de l'émulsion huile dans eau (L/H) telle que définie précédemment est constituée de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, le pH de la phase aqueuse des émulsions huile dans eau (L/H) définies précédemment, est compris de 6,5 à 8,5, en particulier de 7 à 8. Selon un autre aspect, la présente invention concerne une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, pour une utilisation en tant que médicament. De par la présence de la phase huileuse qui est riche en anesthésique, ladite émulsion par application topique sur la peau permet la diffusion de l'anesthésique à travers le Stratum Corneum qui est la barrière physiologique principale de la peau humaine. Un autre avantage de l'invention est que la phase huileuse à invariant eutectique comprend un acide gras dénué de toxicité, qui joue le rôle de promoteur de diffusion transdermique de l'anesthésique. Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique 30 comprenant comme médicament une émulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse à invariant eutectique (PHE) telle que définie ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par 'véhicule pharmaceutiquement acceptable', est entendu un support permettant de véhiculer la phase huileuse et qui n'est pas un excipient. Des exemples de support sans être limités à ceux-ci sont la crème, le gel et le timbre. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable telle que définie ci-dessus, sous une forme administrable par voie topique à une dose de 0,5g/10cm2 à 4g/1 Ocm2. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : diagramme de phases liquide-solide d'un système binaire à invariant eutectique constitué de lidocaïne et d'acide laurique établi par analyse calorimétrique différentielle. Axe des abscisses : xL(%) est la composition massique exprimée par un pourcentage de lidocaïne dans le mélange lidocaïne-acide laurique. Axe des ordonnées : T(°C) est la température exprimée en degré Celsius. Figure 2 : diagramme de phases liquide-solide d'un système binaire à invariant 20 eutectique constitué de lidocaïne et d'acide tridécanoïque établi par analyse calorimétrique différentielle. Axe des abscisses : xL(%) est la composition massique exprimée par un pourcentage de lidocaïne dans le mélange lidocaïne-acide tridécanoïque. Axe des ordonnées : T(°C) est la température exprimée en degré Celsius. 25 Figure 3 : Flux de diffusion des anesthésiques normalisé par la fraction molaire en anesthésique, pour l'ElVILA et pour la phase huileuse lidocaïne-acide laurique, sur une durée de 8 heures. Axe des abscisses : t(h) est le temps exprimé en heures. 30 Axe des ordonnées : J/xA(mol.cm-2.h1) est le flux de diffusion en anesthésique normalisé, exprimé en mole par centimètre carré et par heure. L'anesthésique est la lidocaïne ou la prilocaïne. Le flux de diffusion en anesthésique normalisé J/xA(mol.cm-2.h1) est le rapport entre le flux en anesthésique J(mol.cm-2.h1) mesuré et la fraction molaire en anesthésique xA. Ligne noire en trait plein : lidocaïne contenue dans l'EMLA Ligne noire en pointillés : prilocaïne contenue dans l'EMLA Ligne grise en trait plein : lidocaïne contenue dans la phase huileuse lidocaïne-acide laurique conforme à l'invention EXEMPLES Exemple 1. Préparation de phases huileuses à invariant eutectique comprenant un anesthésique local et un acide gras Le mélange à température ambiante dans un récipient d'un anesthésique local et d'un acide gras, tous deux solides initialement, conduit à la fusion spontanée partielle ou totale des deux composés en un liquide homogène. Cette fusion est totale par le choix approprié de l'anesthésique, de l'acide gras et de leur proportion relative dans le mélange. Les mélanges binaires de la lidocaïne avec l'acide laurique et l'acide tridécanoïque présentent une telle propriété. Les diagrammes de phases des mélanges de la lidocaïne avec l'acide laurique et l'acide tridécanoïque, établis par analyse calorimétrique différentielle, sont présentés respectivement présentés sur les figures 1 et 2. Les propriétés des mélanges binaires lidocaïneacides gras sont reportés dans le tableau I, en regard des propriétés du mélange binaire lidocaïne-prilocaïne (EMLA). Les mélanges binaires lidocaïne-acide gras possèdent de meilleures propriétés thermodynamiques que le mélange binaire lidocaïne-prilocaïne (EMLA), c'est à dire une température de fusion plus basse et un plus large domaine de composition pour lequel le mélange binaire est liquide à température ambiante (25°C). Le tableau I présente les propriétés thermodynamiques caractéristiques des mélanges eutectiques lidocaïne-acide laurique, lidocaïne-acide tridécanoïque conformes à l'invention et du mélange eutectique lidocaïne-prilocaïne (EMLA) à titre comparatif. Tableau I domaine de température de composition composition mélange binaire fusion eutectique eutectique massique massique pour (°C) (%) lequel le mélange binaire est liquide à 25°C (%) lidocaïne-acide 6 46 31-60 laurique (L-C12) lidocaïne-acide 6 47 28-57 tridécanoïque (L-C13) lidocaïne-prilocaïne 18 50 48-61 (EMLA) Exemple 2. Comparaison des flux de diffusion des anesthésiques de l'ElVILA et de la phase huileuse eutectique constituée de lidocaïne et d'acide laurique (L-C12) dans une membrane silicone. Les mesures de flux de diffusion des anesthésiques du mélange eutectique lidocaïne- acide laurique (43% en masse de lidocaiïne, 57% en masse d'acide laurique) et de l'EMLA (50% en masse de lidocaïne, 50% en masse de prilocaïne) ont été réalisées à l'aide d'une cellule de Franz. La membrane de diffusion de la cellule de Franz est une membrane en silicone. Le réservoir de la cellule de Franz est rempli avec une solution tampon phosphate de pH 6,2. La phase huileuse liquide d'anesthésique est appliquée sur la partie supérieure de la membrane de diffusion. La cinétique de diffusion des anesthésiques locaux à travers la membrane est établie en effectuant des prélèvements, à intervalle de temps réguliers, de la solution du réservoir de la cellule de Franz, et en dosant les anesthésiques par spectroscopie d'absorption électronique UV de chaque prélèvement. Les résultats présentés sur la figure 3 et sur le tableau 2 montrent que la diffusion initiale de l'anesthésique local du mélange eutectique lidocaïne-acide gras est légèrement plus lente que pour l'EMLA® mais avec une meilleure régularité. Le tableau II présente les propriétés de diffusion à travers une membrane en silicone du mélanges eutectique lidocaïne-acide laurique conforme à l'invention et du mélange eutectique lidocaïne-prilocaïne (EMLA) à titre comparatif. Tableau II propriétés Lidocaïne (L-C12) Lidocaïne (EMLA) Prilocaïne (EMLA) flux initial J/xA 9,8.10-3 10,1.10-3 12,5.10-3 (11101. cm-2.h-1) diminution flux 3,5 4,3 4,9 (%.111) Exemple 3. Emulsion à base de triglycérides, de lécithine d'oeuf et de cellulose. Emulsion huile dans eau (L/H) qui inclut 10% en masse d'une phase huileuse (PHE) constituée de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique, de 10% en masse d'huile de triglycérides à chaîne moyenne, de 1,2% en masse de lécithines d'oeuf, dispersée dans 78,3% en masse d'une phase hydrophile épaissie par de la méthylcellulose à 0,5% en masse. Les lécithines sont dispersées dans l'huile de triglycérides à chaîne moyenne portée à une température de 60°C. La méthycellulose est dispersée à 25°C dans la phase aqueuse. L'émulsification est réalisée à 25°C selon la méthode d'inversion de phase à l'aide d'un disperseur, en appliquant une vitesse de 13000 tour/min pendant 10 minutes. L'émulsion grossière ainsi obtenue est ensuite homogénéisée à l'aide d'un homégénisateur à ultra sons pendant 10 minutes. L'émulsion obtenue présente un diamètre moyen de 100 nm, avec indice de polydispersité de 0,1, et un potentiel zeta de -50 mV. Exemple 4. Emulsion à base de glycérol et de polysorbate. Emulsion huile dans eau (L/H) qui inclut 15% en masse d'une phase huileuse (PHE) constituée de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique, 40% en masse de glycérol, 5% en masse de polysorbate 85 et 40% en masse d'eau. Le procédé de fabrication est réalisé par autoémulsification à 25°C, il est suivi d'une homogénéisation à l'aide d'un homégénisateur pendant 10 minutes. L'émulsion obtenue présente un diamètre moyen de 140 nm, un index de polydispersité de 0,3, et un potentiel zéta de -50mV. REVENDICATIONS1. Phase huileuse à invariant eutectique (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H), comprenant au moins un anesthésique local en proportion de 30% à 60% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE) et au moins un acide gras en proportion de 40% à 70% en masse par rapport à la masse totale de la phase huileuse (PHE). Ladite phase huileuse (PHE) étant sous forme liquide homogène et stable à une température comprise de 0°C à 37°C. 2. Phase huileuse (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) selon la revendication 1, dans laquelle ledit anesthésique local est choisi parmi la lidocaïne, la mépivacaïne, la bupivacaïne, la levobupicaïne, la prilocaïne, l'articaïne, la ropivacaïne et la dibucaïne et leurs mélanges. 3. Phase huileuse (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 1 à 2, dans laquelle ledit anesthésique local est la lidocaïne. 4. Phase huileuse (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle ledit acide gras est un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 12 à 24 atomes de carbone. 5. Phase huileuse (PHE) pour la constitution d'une émulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 1 à 4, choisie parmi les suivantes : lidocaïne-acide laurique ou lidocaïne-acide tridécanoïque. 6. Emulsion huile dans eau (L/H) comprenant une phase huileuse (PHE) définie dans l'une des revendications 1 à 5, ladite phase huileuse (PHE) étant en proportion par rapport à la masse totale de l'émulsion de 5% à 25% en masse, préférentiellement de 10% à 15% en masse. 7. Emulsion huile dans eau (L/H) selon la revendication 6, dans laquelle la phase huileuse est dispersée dans une phase hydrophile incluant un ou plusieurs épaississants et un ou plusieurs émulsionnants. 8. Emulsion huile dans eau (L/H) selon la revendication 6 ou 7, comprenant : de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE), en particulier 15%, de 30% à 40% en masse d'un mélange auto-émulsionnant de glycérol, de 5% à 15% en masse de polysorbate, en particulier de polysorbate 85 , et de 22% à 60% en masse d'une phase hydrophile éventuellement épaissie par 0% à 3% en masse d'un dérivé de la cellulose. 9. Emulsion huile dans eau (L/H) selon la revendication 6 ou 7, comprenant : de 5% à 20% en masse d'une phase huileuse à invariant eutectique (PHE), en particulier 10%, de 1% à 3% en masse de lécithines, en particulier d'oeuf ou de soja, de 74% à 93% en masse d'une phase hydrophile, notamment épaissie par 1% à 3% en masse d'un dérivé de la cellulose. 10. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 6 à 9, comprenant de plus une huile végétale ou synthétique de triglycérides à chaîne courte, moyenne ou longue. 11. Emulsion huile dans eau (L/H) selon la revendication 10, dans laquelle ladite huile de triglycérides est une huile de triglycérides à chaîne moyenne, ladite de triglycérides à chaîne moyenne étant présente en particulier jusqu'à 15% en masse. 12. Emulsion huile dans eau (L/H) selon l'une des revendications 6 à 11, dans laquelle la phase huileuse (PHE) est constituée de 50% en masse de lidocaïne et de 50% en masse d'acide laurique.30 13. Emulsion huile dans eau (L/H) définie dans une des revendications 6 à 8, comprenant une phase huileuse (PHE) définie dans une des revendications 1 à 5, pour une utilisation en tant que médicament. 14. Composition pharmaceutique définie selon la revendication 9 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.