Brevet FR2980193A1 — publié le 20130322

L'invention concerne la purification de produits pour l'imagerie médicale PET (tomographie par émission de positons), et notamment de produits contenant un radionucléide pour l'imagerie PET au gallium 68. L'invention concerne en particulier des produits dérivés de l'acide folique radiomarqués au gallium. Le document WO 2007/042504 au nom du demandeur explique en détail l'intérêt de l'imagerie PET, en particulier au gallium 68 (Ga68) très avantageux car ne nécessitant pas l'utilisation à proximité ou au sein de l'hôpital d'un équipement de production de radionucléide (cyclotron) très encombrant et très coûteux. Le Ga68 produit par un générateur dédié de petite taille est couplé à un chélate vectorisé (indifféremment appelé kit froid dans la présente demande) non encore radiomarqué, la réaction de coordination (complexation du radionucléide par le kit froid) fournissant un chélate vectorisé radiomarqué (indifféremment appelé chélate vectorisé complexé dans la présente demande) au Ga68 et qui est administré au patient pour une imagerie PET. Plus précisément, le chélate vectorisé comprend une partie de ciblage (indifféremment appelé agent de ciblage, ligand de ciblage ou biovecteur dans la présente demande) d'une cible biologique spécifique (récepteur cellulaire par exemple), en particulier d'une zone pathologique d'intérêt diagnostique, cette partie de ciblage étant reliée typiquement par un lien chimique (liaison covalente par tout groupe de liaison approprié) au chélate représentant la partie signal. Ce chélate est capable de complexer le radionucléide en particulier le Ga68 et de nombreux chélates macrocycliques sont utilisés, notamment de type DOTA, NOTA, PCTA. Plus précisément la solution de gallium (Ga68 radioactif), éluat du générateur de gallium, est mélangée dans une zone dédiée et protégée de l'hôpital, zone désignée radiopharmacie, avec une solution de chélate vectorisé préparée typiquement à l'avance (le kit froid) fournie par le fabricant de produit de contraste. Avantageusement, le mélange se fait dans un automate dans lequel sont introduites d'une part la dose de Ga68 éluat du générateur et d'autre part la dose de chélate vectorisé (non encore radiomarqué par le Ga68). Compte tenu de la durée de vie courte du radionucléide (68 minutes pour le gallium 68) dans la pratique clinique, on cherche toujours à améliorer les conditions de préparation de l'agent de contraste radiomarqué, et en particulier à obtenir une complexation très rapide et simple. De plus le niveau de pureté du chélate vectorisé radiomarqué par le gallium doit être très élevé pour être injectable chez l'homme pour l'imagerie diagnostique. Le niveau de pureté cible est sensiblement d'au moins 95%, et de préférence au moins 97 ou 98%. Le document WO 2007/042504 décrit la préparation de nombreux chélates vectorisés radiomarqués au gallium Ga68, notamment des composés dont le ligand de ciblage est un peptide ou un dérivé de l'acide folique. Le demandeur cherche en particulier à obtenir des composés FOLATE-NOTA, FOLATE PCTA et HOPO-FOLATE. Les dérivés FOLATENOTA sont en particulier décrits dans le CIP n°13/205,352. Pour l'homme du métier en radiopharmacie il est connu de purifier l'éluat Ga68 en sortie du générateur de gallium, d'éventuelles impuretés du générateur, pour maximiser le rendement de complexation. Par exemple, le document W02006056395 décrit la purification à l'aide d'une colonne destinée à purifier l'éluat de Ga68 produit par le générateur de gallium, les impuretés étant par exemple TiO2 et le radionucléide parent Ge68 dont est issu le Ga68. Il s'agit de purifier le Ga68 avant sa complexation par le chélate vectorisé. Il est également connu d'éliminer de la solution chélate vectorisé radiomarqué au Ga68, du gallium qui n'a pas réagi et reste libre en solution (impureté Ga68 de l'ordre de 1%), afin de ne pas injecter ce Ga68 libre radioactif au patient Ainsi, d'après la littérature associée au DOTATOC-Ga68 (octréotide), produit utilisé en clinique humaine dont le ligand est un peptide, le Ga68 est éliminé par des techniques de chromatographie de type colonnes de silice, comme décrit dans -Decristoforo et al, Nuclear Medicine Communications, 2007, vol 28, N°11, pages 870-875 et Bauwens et al, Nuclear Medicine Communications, 2010, vol 31, N°8, pages 753-758. Les colonnes de silice hydrophobe greffée par un groupe alkyle en C18 (octadécyl) tels que la Sep Pak ® C18 de Waters ou par un groupe alkyle en C8 (octyle) paraissent tout à fait satisfaisantes pour la purification habituelle de produits radiomarqués au Ga68. H est rappelé que les techniques d'extraction connues pour la purification de produits radiomarqués au Ga68 sont en particulier des colonnes d'extraction sur phase solide. L'extraction phase solide est une technique chromatographique de partage consistant à faire passer la solution à purifier à travers une cartouche mono-usage contenant l'absorbant (phase stationnaire), sous forme de particules de silice poreuses, fonctionnalisées à leur surface avec des groupes hydrophobes habituellement en C8 (octyl) ou C18 (octadécyl). Ces absorbants sont habituellement mouillés avec un solvant polaire organique pour solubiliser les chaînes alkyle et augmenter ainsi la surface de rétention des solutés. Le demandeur en travaillant spécifiquement sur des produits radiomarqués au gallium Ga68 comprenant un chélate, en particulier le NOTA, vectorisé par un ligand de ciblage dérivés de folate, a constaté de manière inattendue en utilisant les moyens de purification connus tels que la colonne Sep Pak ® C18 de Waters, une pureté seulement de l'ordre de 90 à 92% de la solution de chélate vectorisé radiomarqué obtenue après complexation. Cette pureté est satisfaisante pour une utilisation en recherche médicale, mais empêche ou du moins pose un problème substantiel pour l'administration du produit à l'homme. Le demandeur a donc eu à résoudre plusieurs nouveaux problèmes techniques, inconnus de l'art antérieur à sa connaissance, dans le cas de la complexation par du Ga68 des produits comprenant un chélate vectorisé par un folate ou ses dérivés, en particulier lorsque le chélate est un NOTA. Les colonnes habituelles, en particulier SEP Pak® C18 utilisées par exemple pour le DOTATOC comme indiqué dans l'art antérieur, ne sont pas satisfaisantes pour obtenir le bon produit radiomarqué et le séparer du gallium 68 Ga libre ou colloïdal ainsi que des résidus de 68Ge. La complexation du chélate, en particulier NOTA, vectorisé par un folate ou ses dérivés dans les conditions de complexation du gallium (complexation en solution tampon, par exemple tampon acétate, en chauffant ou à température ambiante) s'accompagne, bien que le chélate vectorisé avant radiomarquage soit de pureté élevée, de l'apparition d'une impureté se formant dans le milieu réactionnel de complexation dans des proportions importantes, de l'ordre de 5 à 8%. Après étude approfondie, le demandeur a réussi à identifier cette impureté. Cette impureté comprend un résidu de coupure oxydative du chélate, en particulier NOTA, vectorisé par 30 un folate ou ses dérivés, plus précisément un composé N-(4-aminobenzoyl)-L-glutamique- NOTA dans le cas où le complexe est un NOTA, qui complexe également le Ga68. Cette impureté est donc un chélate radiomarqué vectorisé par un folate privé de sa partie ptéridine. Le folate privé de sa partie ptéridine est désigné FOLATEoxy dans la demande. Le chélate radiomarqué est donc vectorisé par un résidu d'oxydation du folate, c'est-à-dire par le FOLATEoxy. Il est nécessaire de supprimer cette impureté conjointement à l'élimination du gallium libre ou colloîdal et aux résidus de 68 germanium car en raison de cette coupure oxydative, le folate ne peut plus remplir sa fonction de ciblage au sein de l'organisme de manière satisfaisante et le profil de pureté du produit administré au patient doit être connu et contrôlé le plus possible pour éviter tout risque clinique. En particulier, l'usage pharmaceutique préconise des puretés supérieures à 93%. De plus le demandeur s'est rendu compte que les chélates, tels que le NOTA, radiomarqués et vectorisés par le folate ne sont pas suffisamment retenus par les colonnes classiques de purification, ce qui conduit à une perte majeure du produit radiomarqué, de l'ordre de 50%. En conséquence, la dose de radioactivité (en Mbq) du produit radiomarqué purifié avec les moyens de purification habituels de l'art antérieur n'est pas suffisante pour l'imagerie diagnostique au PET, ce qui rend le produit concrètement non efficace chez l'homme. La non rétention des chélates radiomarqués vectorisés par un folate ou dérivé par les colonnes de purification classiques, type Sep Pack® C18 de Waters, était inattendue : - l'acide folique et ses dérivés est connu de l'homme du métier comme un composé très hydrophobe (l'hydrophobie est associée notamment aux interactions Pi des cycles aromatiques, et au caractère peu chargé de la molécule ; il est d'ailleurs connu que cette hydrophobie peut générer des agrégats entre les molécules du fait des interactions entre cycles Pi des molécules). Il n'y avait pas de raison d'utiliser des colonnes encore plus hydrophobes. - les chélates vectorisés par un folate ou dérivé du demandeur lorsque les chélates sont des NOTA ont une hydrophobie encore supérieure par rapport à celle des chélates qui ne sont pas des NOTA et qui n'ont plus qu'une charge libre (par rapport au DOTA-TOC, la modification côté chélate conduit à un complexe neutre pour cette partie de la molécule), d'où une hydrophobie encore supérieure - les chélates vectorisés par un folate ou dérivé, en particulier lorsque le chélate est un NOTA, du demandeur étant retenus sur les colonnes d'analyse Sep Pack® C18 classiques, il n'y avait pas de raison qu'ils ne le soient pas de manière satisfaisante sur les colonnes de purification dans les conditions d'utilisation de produits radiomarqués au Ga68 (avec comme référence les composés DOTA-TOC ou DOTA AMBA notamment) Le demandeur a donc été surpris de constater que ces colonnes classiques de silice hydrophobe greffés en C18 ne suffisent pas pour purifier la solution de chélates radiomarqués par du Ga68 vectorisés par un folate ou dérivé, en particulier lorsque le chélate est un NOTA. Le demandeur a identifié des colonnes : dont la nature permet de séparer sélectivement l'impureté du bon produit, le produit d'oxydation du folate (folate moins ptéridine = FOLATEoxy) ayant une polarité différente de celle du folate non oxydé et donc il en est de même pour le chélate vectorisé par le FOLATEoxy et le chélate vectorisé par le folate ayant une quantité et une hydrophobie élevées de la phase stationnaire pour capter suffisamment de chélate vectorisé par le folate radiomarqué, en particulier dans le cas où le chélate est un NOTA, pour avoir une dose d'au moins 150 MBq. Le demandeur a découvert que des colonnes à fort pouvoir hydrophobe, en particulier Sep 20 Pack® tC18 900 mg de Waters qui sont des colonnes de silice très hydrophobe greffée par un groupe alkyle en C18 et dont les fonctions silanols sont protégées, ayant les caractéristiques suivantes : - taille des particules : 37-55 ium - taille des pores de l'ordre 125 A° 25 - pourcentage de carbone : 17%. étaient particulièrement utiles pour purifier le chélate radiomarqué vectorisé par un folate ou dérivé, en particulier lorsque le chélate est un NOTA ou dérivé. Il est entendu que d'autres colonnes que les colonnes Sep Pack® tC18 de Waters sont 30 utilisables (par exemple des sociétés Waters, Millipore, Agilent, Phenomenex) dans la mesure où elles ont les propriétés analogues ou supérieures notamment d'hydrophobie. Le principe est d'utiliser des moyens de chromatographie de partage, phase stationnaire / nature de l'éluant, permettant d'obtenir sélectivement le bon produit et l'impureté. On peut par exemple utiliser des tailles de particules de 55 à 105 ium. Il est précisé que l'art antérieur de la purification de complexes radiomarqués au gallium 68 ne décrit pas à la connaissance du demandeur des procédés de purification faisant intervenir des problèmes dus à la nature du biovecteur du chélate vectorisé pour la complexation au gallium et en particulier aux composés folates. La présente invention concerne donc un procédé de purification d'un produit de contraste radiomarqué au gallium Ga68 comprenant un chélate radiomarqué au gallium Ga68 vectorisé par un ligand de ciblage folate ou dérivé du folate, le procédé comprenant les étapes successives suivantes: a. préparation d'une solution du chélate vectorisé par un ligand de ciblage folate ou dérivé du folate non radiomarqué ; b. radiomarquage au Ga68 du chélate vectorisé en solution de complexation pour obtenir une solution de chélate vectorisé radiomarqué ; c. purification de la solution obtenue, par élimination à l'aide de moyens de purification d'au moins une impureté radiomarquée qui comprend un chélate radiomarqué au gallium Ga68 vectorisé par un résidu d'oxydation du folate ; d. récupération de la solution purifiée contenant le chélate radiomarqué au gallium Ga68 vectorisé par un ligand de ciblage folate ou dérivé du folate avec une pureté d'au moins 95%. Au sens de la présente invention, on entend par « ligand de ciblage folate ou dérivé du folate », l'acide folique et ses dérivés en particulier décrits dans la CIP n°13/205,352, c'est-à-dire capable de cibler le récepteur au folate. Avantageusement, le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate a la formule générale (A) suivante : ou (B) suivante: G1 (K2Lf)r G 1 N x et leurs tautomères dans lesquelles: * représente le site de liaison du ligand de ciblage folate ou dérivé folate au chélate, directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique; G1 est choisi dans le groupe constitué par: un atome d'halogène, Rf2, ORf2, SRf3 et NRf4Rf5, avantageusement, G1 est choisi parmi NH2 et OH, plus avantageusement G1 est OH; G2 est choisi dans le groupe constitué par: un atome d'halogène, Rf2, ORf2, SRf3 et NRf4Rf5, plus avantageusement G2 est NH2; G3 représente un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(ReC= et N= et G4 représente un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(Rf6')C- et -N- ou G3 représente un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(Rf6')C- et N- et G4 représente un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(Rt0C= et -N= ou G3 et G4 représentent, indépendamment, un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(Rf6')C(Rf7')- et -N(Rt4')-; * J /(K2 - Lf) x P G6 I G N G G4 2 3 G1 r Avantageusement, G3 est -N= (acide folique) ou -CH- (composés décrits ci-après: CB3717, raltitrexed, MAI) lorsque le noyau comprenant G3 est aromatique, et G3 est -NH- ou -CH2- (composés décrits ci-après: AG-2034, lometrexol) lorsque le noyau comprenant G3 est non aromatique; Avantageusement, G4 est -CH- ou -C(CH3)- lorsque le noyau comprenant G3 est aromatique, et -CH2- ou -CH(CH3)- lorsque le noyau comprenant G3 est non aromatique; Avantageusement G3 représente un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(Rf6')C= et -N=, et G4 représente un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(Rf6')C- et -N-. Plus avantageusement G4 représente -(Rf6')C-. Plus avantageusement G3 représente -N= et G4 représente-(Rf6')C-, encore plus avantageusement G4 est -CH-. Dans un autre mode de réalisation avantageux, G3 représente -(Rf6')C=, avantageusement -CH= et G4 représente-(Rf6')C- encore plus avantageusement G4 est -CH-. G5 est absent (composé pemetrexed) ou est choisi parmi -(Rffi')C=,-N=, -(Rf6')C(Rf7')- et -N(Rf4')-, plus avantageusement G5 est choisi parmi -(ReC= et N=; J est un groupe aryle ou hétéroaryle à 5 ou 6 membres, avantageusement J représente un groupe phényle. G6 est N ou C, (composé décrit ci-après: 3-deaza-ICI-198,583), avantageusement G6 est N; K1 et K2 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par -C(Zf)-, C(Zf)O-, -OC(Zf)-, -N(Rf4")-, -C(Zf)-N(Rf4), -N(Rf4")-C(Zf), -O-C(Zf)-N(Rf4")-, - N(Rf4")-C(Zf)-0-, N(Rf4")-C(Z+N(Rf5")-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, - N(Rf4")S(0)2-, -C(Rf6")(Rf7")-, -N(C ' CH)-, -N(CH2-C ' CH)-, alkyle en C1- C12 et alcoxy en C1-C12; dans lesquels Zf est O ou S; avantageusement, K1 est - N(Rf4")- or -C(Rf6")(Rf7")- avec Rf4", Rf6" et Rf7" représentant H; avantageusement K1 est-N(Rf4")-, plus avantageusement -NH-; Avantageusement K2 est -C(Zf)-, plus avantageusement -CO. Rf2, Rf3, Rf4, Rf4', Rf4", Rf5, Rf5", Rf6" et Rf7" sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par: H, un atome d'halogène, alkyle en C1-C12, alcoxy en C1-C12, alcanoyle en C1-C12, alcényle C2-C12, alcényle en C2-C12, (alcoxy en C1- Ci2)earbonyle, et (alkylamino en Ci-C12) carbonyle; avantageusement Rf4", Rf6" et Rf7" sont H Rf6' et Rf7' sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par: H, un atome d'halogène, alkyle en Ci-C12 et alcoxy en C1-C12; ou Rf6' et Rf7' ensemble forment 0=; avantageusement R6 et R7 sont tous les deux H R6 et R7 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par: H et alkyle en C1-C12 Lf est un lien chimique divalent, incluant, lorsque c'est approprié, un acide aminé naturel ou un acide polyaminé naturel, tel que par exemple glutamine (Gin), lié à K2 par son groupe alpha-aminé via une liaison amide; Avantageusement Lf est glutamine. p, r et s sont indépendamment 0 ou let x est un nombre entier de 1 à 5, avantageusement égal à 1. Avantageusement, le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate a la formule générale (A). Les formules (A) et (B) incluent leurs formes tautomères, par exemple pour les composés dans lesquels G1 est OH, SH ou NH. Avantageusement dans ce cas, les formes tautomères des composés de formule (A) et (B) sont les suivantes: Forme tautomère de (A): J /(K2 - Lf) r X Forme tautomère de (B): Lf), X Dans lesquelles G2-G5, R6, R7, K1, K2, Lf, J, s, p, r et x sont tels que définis ci-dessus, G1 représente O, S or N et G6 représente CH or NH, avantageusement G1 représente O, avantageusement G6 représente NH. Avantageusement lorsqu'au moins un des groupes K1, K2, Rfl , Rf2, Rf3 , Rf4, Rf4', Rf4", Rf5, Rf5", Rf6, Rf7", Rf6, Rf7, Rf6' et Rf7' comprend un groupe alkyle, alcoxy, alkylamino, alcanoyle, alcényle, alcynyle, alcoxycarbonyle ou alkylaminocarbonyle, le groupe contient avantageusement 1 à 6 atomes de carbone (C1-C6), plus avantageusement 1 à 4 atomes de carbone (C1-C4). Les ligands de ciblage folate ou dérivé du folate avantageux incluent les dérivés du folate suivant et leurs formes tautomères a) COCH N-12 1-12 H\I Nri'''''N" H f7 Hjg Nl N: o dans lesquelles * représente le site de liaison du ligand de ciblage folate ou dérivé folate au chélate, directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique. R1 R2 R3 R1 R2 R3 MTX NH2 N CH3 2-dAMT H N H 2-dMTX H N CH3 2-CH3-AMT CH3 N H 2-CH3-MTX CH3 N CH3 Edatrexate NH2 C C2H5 AMT NH2 N H R3 X R4 N R2 b) R1 N R5 dans lesquelles J est tel que défini ci-dessus X = propargyl R1 R3 R4 R5 CB3717 NH2 N OH Glu* H ICI-198,583 CH3 N OH Glu* H 3-deaza-ICI-198,583 CH3 CH OH Glu* H 4-H-ICI-198,583 CH3 N H Glu* H 4-0CH3-ICI-198,583 CH3 N OCH3 Glu* H Glu->Val-ICI-198,583 CH3 N OH Valine* H Glu->Sub-ICI-198,583 CH3 N OH Suberate* H 7-CH3- ICI-198,583 CH3 N OH Glu* CH3 X = méthyle R1 R2 R3 R4 R5 Raltitrexed CH3 N OH Glu* H 2-NH2-ZD1694 NH2 N OH Glu* H Glu = glutamique acide dans lesquelles * représente le site de liaison du ligand de ciblage folate ou dérivé folate au chélate, directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique. Avantageusement, le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate a la formule suivante (al) ou (a2) o N H HN H2N).N I N , r. « O OH * N7NVN/I1 H O (a2) dans lesquelles * représente le site de liaison du ligand de ciblage folate ou dérivé folate au chélate, directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique et leurs formes tautomères. Les ligands de ciblage folate ou dérivé folate incluent les dérivés suivants: acide ptéropolyglutamique, ptéridines capable de cibler le récepteur folate (tetrahydroptérines, tétrahydro fo lates, dihydro fo lates en particulier). Les ligands de ciblage dérivé folate incluent aussi les composés suivants: aminoptérine, améthoptérine (méthotrexate), N-méthylfolate, 2-déaminohydroxyfolate; et leurs dérivés déaza tels que 1-déazaméthoptérine ou 3-déazaméthoptérine, et acide 3',5'-dichloro-4- amino-4-déoxy-N-méthylptéroylglutamique (dichlorométhotrexate). Les ligands de ciblage dérivé folate incluent aussi les composés déaza ou didéaza. Les termes "deaza" et "didéaza" réfèrent aux dérivés connus de l'acide folique, qui n'ont pas d'atomes d'azote G3, G5, G6. Par exemple, les dérivés déaza incluent les dérivés 1-déaza, 3-déaza, 5-déaza, 8-déaza et 10-déaza. Dans un mode de réalisation, le chélate est un NOTA ou dérivé du NOTA Les NOTA ou dérivés du NOTA sont bien connus de l'homme du métier et sont en particulier décrits dans la CIP n°13/205,352. Ces NOTA ou dérivés sont capable de complexer le gallium Ga68. Ils ont un squelette NOTA ou dérivés tels que NETA, TACN-HP et NODAGA. NOTA est en particulier choisi parmi OH N N OH - NOTA HO 0 dans laquelle * représente le site de liaison entre la molécule NOTA et le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique. - NODA-GA OH C) N N N-)fH HO 0 dans laquelle * représente le site de liaison entre la molécule NOTA et le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique. - et tout dérivé NOTA capable de complexer Ga68, notamment celui ayant la formule suivante dans laquelle * représente le site de liaison entre la molécule NOTA et le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique ------./ n OH n= 1 : NBEA O n= 2 : NBPA HON H0 J.,,, C-N-----N > N ' i (--- N HO N OH , \ HO O TACN -H P HO O O HO). 0 N N HOMO 0 HO).H OH N N HOMO 0 HO).H C"-N--« 0 N N OH SCN OH NCS Composé 6 HO2C N;NCO» H02.C" b NETA 0-H OH Composé 7 'CO211 H00- -N - H CO2i* N NCS Composé 8 CO2H ÇO2H NE3TA NE3TA-3n z', . NO, C-NETA HO2C ,N GO-21-1 --0O21-1 H C-NE3TA NO2 GO2H. -CO2F; N.NE3TA 1-10,C HOC, HOA N NH i ' y " C,NE3TA-NBD Par extension NOTA inclue les chélates NETA capables de complexer Ga68 avec des taux de complexation comparables. Avantageusement le NOTA ou dérivé du NOTA a la formule générale (II) suivante : OH X c-N, H N ) O . N HO 0 (II) dans laquelle m est un nombre entier entre 0 et 10, avantageusement entre 1 et 5, encore 10 plus avantageusement de 2 et X2 représente une fonction de liaison entre la molécule NOTA et le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique. Avantageusement X2 est choisi dans le groupe constitué par -CONH-, -000-, -NHCO-, -NH-, -CO- et -000-. Plus avantageusement X2 représente le groupe CONH- ou -NH, Encore plus avantageusement le groupe -CONH. Plus avantageusement, lorsque le NOTA est complexé (ou radiomarqué) avec le Ga68, le NOTA a ainsi la formula III suivante (III) dans laquelle m et X2 sont tels que définis ci-dessus. Plus avantageusement, le NOTA a la formule (IV) suivante: OH C) -N (-- NN - \ ) 0 H N i 1"--/ 0 HOMO (IV) dans laquelle * représente le site de liaison entre la molécule NOTA et le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique Plus avantageusement, lorsque NOTA est radiomarqué avec du Ga68, NOTA a ainsi la formule V suivante : X(CH )m 0 0- N H dans laquelle * représente le site de liaison entre la molécule NOTA et le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique Dans un mode de réalisation particulier, le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate est lié au chélate par l'intermédiaire d'un lien chimique. Ce lien est en particulier défini dans la CIP n°13/205,352 sous le nom de LINKER. Il s'agit d'un lien pouvant réagir avec au moins un groupe fonctionnel du ligand de ciblage folate ou dérivé et avec au moins un groupe fonctionnel du chélate tel que le NOTA. Avantageusement le lien chimique est choisi parmi : a.1) - une liaison simple; - -(CH2)'-, -(CH2)'CO-, -(CH2)'NHCO-, -(CH2)'CONH-, - (CH2)'CONH(CH2),,, -(CH2),,phénylNH-, -(CH2)'NH-, -NH(CH2)'NH-, - (CH2)'phényl- , et -NH(CH2)'- avec n=1-20; - (CH2CH20)q(CH2),C0- , (CH2CH20)q(CH2),NH-00-, -(CH2CH20)q(CH2)r- , (CH2CH20)q(CH2),NH- avec q = 1-10 et r=2-10; - -(CH2)'-CONH-PEG-' 0 0 (CH2)n dans laquelle * représente le site de (CH2)n N--- H N H (C2)n \ PEG- (0-2)n N N H H , avec n=1 à 5; 0 liaison au chélate, - -CO-CH2-0-(CH2)'-0-(CH2)p-O-CH2-00-, -00-(CH2)'-0O2-(CH2)p-OCO- (CH2)q-00-, -CO-CH(OH)-CH(OH)-00-; CO-(CH2) -CO-; -CO-CH2-0-(CH2)'-0- (CH2)p-O-CH2-, -00-(CH2)'-0O2-(CH2)p-OCO-(CH2)q-, -CO-CH(OH)-CH(OH)- et -00-(CH2)'-, avec n=1-20, p=1-20 et q=1-20; - -NH-(CH2)n-COE; -NH-CH2-(CH2-O-CH2)n-CO- et -NH-CH2-(CH2-0- CH2)n- avec n=1 à 10; a.2) -P1-1-P2 avec P1 et P2 identiques ou différents sont choisis parmi O, S, NH, rien, CO2, NHCO, CONH, NHCONH, NHCSNH, SO2NH-, NHSO2- et squarate avec 1= alkyle, alcoxyalkyle, polyalcoxyalkyle (PEG), alkyle interrompu par un ou plusieurs squarates ou par un ou plusieurs aryles, alcényles, alcynyles, alkyles qui sont interrompus par un ou plusieurs groupes choisis parmi -NH-, -0-, -CO-, - NH(C0)-, -(CO)NH-, -0(C0)-, ou -(0C)0- Plus avantageusement le lien chimique est choisi parmi -(CH2)'_, -(CH2)'CO-, - (CH2)'NHCO-, (CH2)'CONH-, -(CH2)'phénylNH-, en particulier -(CH2)2phénylNH-, - (CH2)'NH-, en particulier -(CH2)3NH-, -NH(CH2)'NH- en particulier NH(CH2)2NH ou NH(CH2)3NH, -(CH2)'phényl- , en particulier -(CH2)2phényl et -NH(CH2)'-, en particulier NH(CH2)2_ ou NH(CH2)3_ , avec n=1-20, avantageusement n = 2 to 10, -(CH2)'-CONH- 0 0 0 0 (CH2)n \ (CH2)n dans laquelle * représente le site de PEG- (0-12)n , avec n=1 à 5 et avantageusement n=4 ou 5, Encore plus avantageusement le lien chimique est choisi parmi -(CH2)'-, -(CH2)'CO-, - (CH2)'NHCO-, (CH2)'CONH-, -(CH2)'phénylNH-, en particulier -(CH2)2phénylNH- , -(CH2)'NH- en particulier -(CH2)3NH-, -NH(CH2)'NH- en particulier NH(CH2)2NH ou NH(CH2)3NH, -(CH2)'phényl- , en particulier -(CH2)2phényl et -NH(CH2)'- en particulier NH(CH2)2- ou NH(CH2)3- , avec n=1-20, avantageusement n = 2 à 10. Encore plus avantageusement le lien chimique est -(CH2)'-, avec n=1-20, avantageusement n = 2 à 10, en particulier 2. ce type de lien chimique est particulièrement avantageux puisqu'il est plus facile de coupler le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate avec un chélate tel que le NOTA en utilisant -(CH2)n-. Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, le résidu d'oxydation du folate 25 ou FOLATEoxy a la formule suivante N PEG-' H (0-12)n\ N liaison au chélate, H N H N dans laquelle * représente le site de liaison du FOLATEoxy au chélate. Dans un mode de réalisation particulier, le chélate vectorisé par un ligand de ciblage folate ou dérivé du folate non radiomarqué selon l'invention est choisi parmi les composés de formule générale suivante : OH O (N-\ ) OH N LN 0 2' et 0 OH 0 H H N7NN H HO OH O H (ND OH 0 1 N Le composé 2' est particulièrement avantageux. Ces composés lorsqu'ils sont complexés (radiomarqués) par le Ga68, ont la formule suivante : 0O-'OH H 7-.7N 0 77N 0 HN 1 '`' N 71 -;.. ,--N .-,2 H H2N N N /[\11 2 et N HN(N H o 0 OH H : 1. Le composé 2 est particulièrement avantageux. Dans ce cas les impuretés radiomarqués obtenus suite à l'oxydation des dérivés du folate et donc vectorisés par le FOLATEoxy ont les formules suivantes : N H H N Dans un mode de réalisation particulier, le moyen de purification de l'étape c) est une colonne d'extraction sur phase solide dont la phase stationnaire est hydrophobe et neutre. On utilise une colonne permettant de fixer sélectivement uniquement le bon produit (chélate radiomarqué vectorisé par le ligand de ciblage folate ou dérivé) ou uniquement l'impureté du fait de leur différence d'affinité pour la colonne hydrophobe. On peut aussi greffer le bon produit et l'impureté, puis éluer sélectivement l'un et/ou l'autre. Dans un mode de réalisation avantageux, le moyen de purification de l'étape c) est une colonne d'extraction sur phase solide dont la phase stationnaire est hydrophobe et neutre avec un taux de carbone d'au moins 15%, avantageusement d'au moins 17%, avantageusement entre 15 et 17%, encore plus avantageusement de 17% et en ce que l'étape c) consiste en cl) la fixation sélective sur cette colonne du chélate radiomarqué vectorisé par le ligand de ciblage folate ou dérivé et l'élimination de l'impureté et c2) l'élution avec un solvant polaire approprié du chélate radiomarqué vectorisé par le ligand de ciblage folate ou dérivé fixé sur la colonne. Avantageusement, le solvant approprié pour l'élution utilisé à l'étape c2) est un mélange d'eau et d'éthanol, avantageusement le mélange contient entre 10 et 50% d'éthanol. En particulier on utilise des colonnes dont le taux de carbone est assez élevé, de l'ordre d'au moins 15%, avantageusement au moins 17%, en particulier entre 15 et 17 %, ce qui est corrélé avec une forte hydrophobie, une taille de particule ayant avantageusement de 55- 105 ium, de préférence de 30-60 ium, notamment de 37-55 ium, et une taille de pores avantageusement de 100 -150 À. On utilise en particulier des colonnes de 900mg/1,4m1 comme détaillé dans les exemples. Avantageusement les colonnes préférées sont des colonnes avec phase stationnaire en silice, Du fait de la différence de polarité (hydrophobie) entre le bon produit (chélate radiomarqué vectorisé par le ligand de ciblage folate ou dérivé) et l'impureté, l'élution avec un solvant approprié (mélange eau/éthanol par exemple) permet d'obtenir le bon produit avec un très haut rendement de pureté (au moins 93%). D'autres colonnes à forte hydrophobie sont intéressantes telles que des colonnes polymériques du type colonnes de résines avec composés divinylbenzène, vinylpyrrolidone, leurs dérivés et leurs combinaison. Selon des variantes, on peut utiliser des colonnes moins performantes en terme d'hydrophobie, en utilisant des moyens mécaniques destinés notamment à augmenter le temps de contact de la solution avec la phase stationnaire. De telles variantes sont envisageables si elles sont conformes aux bonnes pratiques de radiopharmacie tout en permettant d'atteindre le haut niveau de pureté souhaité (au moins 93%), mais elles sont moins avantageuses pour obtenir de manière fiable et reproductible des produits à fort degré de pureté, d'autant qu'en pratique la complexation et la purification sont réalisées dans des automates afin de limiter l'intervention et l'exposition d'opérateurs aux produits radiomarqués. De manière avantageuse, le Ga68 résiduel libre éventuel est également éliminé par les moyens de purification de l'étape c). Dans un autre mode de réalisation, il peut être éliminé lors de l'étape b), et donc avant l'étape c) ou dans une étape ultérieure. Avantageusement la charge de la colonne est d'au moins 600 mg de phase stationnaire, de préférence au moins 900 mg. Avantageusement la silice est greffée par un groupe alkyle, en particulier en C18. Avantageusement les groupes silanols de la silice sont protégés. Encore plus avantageusement la silice est greffée par un groupe octadécyl et ses fonctions silanols sont 20 protégées. Avantageusement la silice greffée a la formule SiC18E137. De préférence on utilise une colonne hydrophobe, en particulier Sep Pack® tC18 900 mg de Waters, ayant les caractéristiques suivantes : 25 - silice greffée par un groupe alkyle en Cig de formule SiOCi8H37 dont les groupes silanols sont protégés. - taille des particules : 37-55 ium - taille des pores de l'ordre 125 A° - pourcentage de carbone : 17%. 30 Le demandeur a eu à la fois à augmenter la capacité de rétention et le caractère hydrophobe de la colonne utilisée. Avantageusement, les colonnes tCl8 ne sont pas assez efficaces pour les capacités de rétention correspondant à une charge notamment de l'ordre de 145 à 300 mg ; dans les conditions de complexation décrites et avec les volumes de solution radiomarquée à purifier, il faut utiliser des colonnes tC18 avec une charge d'au moins 600 mg, très avantageusement de l'ordre de 900 mg. Les étapes a) et b) de préparation et de radiomarquage sont bien connues de l'homme du métier et en particulier sont décrites dans la demande WO 2007/042504. Avantageusement, la colonne d'extraction est rincée avant son utilisation dans le procédé selon l'invention, avantageusement par le solvant d'élution, en particulier par de l'éthanol puis par de l'eau. L'invention est illustrée à l'aide des figures et des exemples non limitatifs suivants. Description des figures : La Figure 1 représente le milieu avant purification (Détecteur Satin) et la Figure 2 le milieu après purification à l'aide de la colonne de 900mg de SepPack tCl8 (WAT 036800) selon l'exemple 3. Exemple 1 : synthèse du [Folate Dideaza-NODAGA-Ga68] Br + H2N Int 2 Int 3 NaOH O O HN H,.N Int 1 + Int 4 Int 5 DCC/ NHS 0 0 ---ip H N' , ---...._, ..r. 0 ..\ ,...-- 'r pl H 0 0 I TFA 0 (1),,OH 0 N'f 0'''ss.-NH2 H HN HNN Int 7 2 Cil\ DCC/NHS HO ° (-N- c?i, 0 (:) Ci Int 8 Y C-)>IN N N , 1---1 '(:) Int 9 0 0,,OH H C) N rN_\ ci, NHro NH NLii 2\ ..,.,0 Int 6 O N r3T, _ Hrl NGa ,..) 0 0 LiN \z'4.0 H HO OU'- TFA C) e'N-\ ) OH NLii ......,. 0 1/4aCI, O 00 Y H OH 00 OH O .,...'..--...e.H H 0 HN H2N.1*N 1' Etape 1: 0.5 g de l'intermédiaire 2 est dissous dans 20 ml de CH3CN, en la présence de 0,6 g de K2CO3. Une suspension du dérivé bromé (Int.1) dans 20 ml de CH3CN y est ajoutée. Le milieu réactionnel est maintenu à reflux, sous argon, avec une agitation vigoureuse, pendant 18 H. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré. Le matériau insoluble est repris dans 20 ml d'eau, puis filtré. Le filtrat est évaporé sous pression. Le résidu obtenu est repris dans Et20 et il est alors filtré. 1,2 g de produit est obtenu. [M+H]+ = 423,16 Etape 2: 0,6 g de l'intermédiaire obtenu dans l'étape précédente (Int 3) est mis en suspension dans 2,4 ml d'éthanol. La dissolution est complète après l'addition de 6 ml de 1M NaOH. Le milieu réactionnel est agité pendant 1H30 à 70°C. Après retour à température ambiante, le milieu est amené au pH 1 par addition de HC1 6N. La suspension obtenue est filtrée puis lavée avec de l'eau puis de l'éthanol. Après séchage, 0,35 g de produit est obtenu (rendement = 80%). [M+H] ' = 311,10 Etape 3: Int.4 (1,8 mmol) et Int.5 (1,8 mmol) sont dissous dans le DMF, à température ambiante, dans des conditions anhydres (CaC12). 1,4 eq de HOBT (2.5 mmol) puis 1,4 eq d'EDCI (2.5 mmol) sont ajoutés au milieu réactionnel. Après réaction toute la nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est précipité à partir de 250 ml d'eau. Après filtration, le résidu est lavé avec de l'eau puis séché sous vide; 0,85 g de cristaux jaunes sont obtenus avec un rendement de 81%. [M+H] + = 638,30 Etape 4: 0,266 mmol de l'intermédiaire obtenu dans l'étape précédente (Int 6) est dissous dans 1.8 ml de TFA. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 1H et est alors évaporé. Le produit est obtenu par cristallisation de 25 ml d'Et20. 180 mg de cristaux jaunes sont obtenus, qui sont purifiés dans une colonne ouverte sur silice RP2, l'élution étant mise en oeuvre avec de l'eau (TFA 0,05%) / CH3CN. Après lyophilisation, 50 mg de produit blanc sont obtenus (rendement 31%). BP: [M+H] + = 482,22, [M+2H] 2+ = 241,68 Etape 5 Formation de l'ester activé: Après que 75 mg de NODAGA(tBu)3 (Int 8) ont été dissous dans 2 ml de CH2C12, 15 mg (1 eq) de NHS puis 28 mg (1 eq) de DCC sont ajoutés. Après réaction pendant une heure et demi à température ambiante, le DCU formé est filtré à travers du papier Whatman et le filtrat est concentré jusqu'à un volume final d'approximativement 0,5 ml. Amidification: 50 mg de l'intermédiaire obtenu dans l'étape précédente (Int 7) sont dissous dans 2.5 ml de DMSO en présence de 2 eq de NEt3 (441). L'ester activé, en solution dans CH2C12 est ajouté. Après réaction pendant 1H, le milieu réactionnel est precipité à partir de 25 ml d'Et20. Le produit obtenu purifié par chromatographie flash (Merck SVF D26-RP18 2540 ium-31 g cartouche de silice), après avoir été solubilisé dans 50/50 (phase éluant aqueux (TFA pH2,8) /CH3CN). Après lyophilisation, 24 mg de cristaux blancs sont obtenus (rendement 28,4%). BP: [M+H] '= 1007,5, [M+2H]2 = 504,44 Etape 6 24 mg de l'intermédiaire obtenu dans l'étape précédente (Int 9) sont solubilisés dans 1 ml de TFA. Après réaction pendant 6h à température ambiante, le milieu réactionnel est evaporé et repris dans 25 ml d'Et20. 10 mg de cristaux sont obtenus. Etape 7 20itl d'une solution aqueuse de lmg/m1 de composé obtenu à l'étape 6 (composé 1') et 1 ml de tampon lactate de sodium 0,1M pH3,9 sont introduites dans une fiole de réaction. Puis 400it1 d'une solution de 68GaC13 dans un mélange de HC1 0,02M/acétone sont ajoutés. Le milieu réactionnel est incubé à température ambiante pendant l5min. La fiole de réaction est lavée avec 6 ml d'eau et le milieu réactionnel est transféré dans une colonne C18 qui a été préconditionnée avec 1 ml d'éthanol et 1 ml d'eau ultra-pure. Le produit final est élué de la cartouche avec 1 ml d'une solution éthanol/eau à 50%. Le produit final (composé 1) est passé à travers un filtre 0.22itm Millipore et est dilué avec NaC10.9% jusqu'à 6 ml. Une procédure similaire est utilisée pour les tampons acétate, HEPES, lactate, succinate, phosphate, maléate, malate.30 Exemple 2 : synthèse du [folate-NODAGA-Ga68]: H H 2 N N y Etape 1 : Composé de formule 0 20 g (91,7 mmol) de Boc2O sont dissous dans 40m1 de CH2C12. Puis une solution de 22 g (366,6 mmol) de diaminoéthane dans 200m1 de CH2C12 est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Tout d'abord, le produit est purifié par extraction avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et filtrée. Puis il est purifié par chromatographie flash sur silice avec un gradient de CH2C12/Méthanol. 4g d'une huile jaune sont obtenus. m/z = 161 (ES+) H Etape 2 : Composé de formule 10,27g (24 mmol) de Fmoc-Glu-OtBu sont dissous dans 300 ml de CH2C12. 2,8g de NHS et 4,98g de DCC sont introduits. Après 45 minutes, le mélange réactionnel est filtré et ajouté goutte à goutte dans une solution de 3,869g de produit obtenu à l'étape 1 dissous dans 50m1 de CH2C12. Après 2 heures à température ambiante le produit est tout d'abord purifié par extraction avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et filtrée. Alors il est purifié par chromatographie flash sur silice avec un gradient de CH2C12/acétone. 7g du produit sont obtenus. m/z = 568 (ES+) H 0 Etape 3 : Composé de formule 6,5g (11,4 mmol) du produit obtenu à l'étape 2 sont dissous dans 91m1 d'acétonitrile. Une solution de 19,5 ml de pipéridine dans 78 ml d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte. 20 Après 2 heures à température ambiante sous atmosphère d'argon, le mélange réactionnel est évaporé et purifié par chromatographie flash sur silice avec un gradient de CH2C12/méthanol. 3,65g d'une huile sont obtenus. m/z = 346 (ES+) Etape 4: Composé de formule OH 3,3g (10,5 mmol) d'acide ptéroïque et 3,65g du produit obtenu à l'étape 3 sont dissous dans 335 ml de DMSO sous argon. 3,038g d'EDCI et 1 g de HOBT sont ajoutés. Le mélange réactionnel est chauffé à 40°C toute la nuit puis précipité dans l'eau. Le résidu est filtré et lavé avec tout d'abord de l'eau puis Et20. 6g de poudre rouge sont obtenus. m/z = 640 (ES+) H CH Y\\ H NH2 11 ze:1. j H 0 11-» N N Etape 5 : Composé de formule 6 g (9,3 mmol) du produit obtenu à l'étape 4 sont dissous dans 74 ml de TFA. Après 1 heure à température ambiante, le mélange réactionnel est précipité dans 800 ml d'Et20. Après filtration, 4,5g de poudre jaune sont obtenus. m/z = 484 (ES+) Etape 6 : Composé de formule H 0 H 2 N HO 0 0 H NN H >ç . En appliquant la même procédure que celle décrite à l'étape 5 de l'exemple 1 en partant de: - 85mg du produit obtenu à l'étape 5 de l'exemple 2 et - 75mg de NOTAGA(tBu)3 15mg de produit sont obtenus. m/z (ES+) = 1009 Etape 7 : Composé de formule (composé NODAGA-folate) (composé 2'): ai En appliquant la même procédure que celle décrite à l'étape 6 de l'exemple 1 en partant de 20 mg du produit obtenu à l'étape 6 de l'exemple 2 4mg de produit sont obtenus. m/z (ES+) = 841 Etape 8 : Composé de formule (compound NODAGA-folate-Ga68) (composé 2) : o- (:) 0 0,0H H ) 'N/N (N-\ H'NrYH N a ) °- 0 [___ JN \.,,,.' 0 H2N 2Oitl d'une solution aqueuse de lmg/m1 du composé obtenu à l'étape 7 et 1 ml de tampon (en particulier acétate de sodium 0,5 M pH 3,5 to 4 ou autres tampons tels que tampon lactate ou succinate 0,1M) sont introduits dans une fiole réactionnelle. Puis 400it1 d'une solution de 68GaC13 dans un mélange HC1 0,02M/acétone sont ajoutés. Le mélange réactionnel est incubé à température ambiante pendant 15min. La fiole réactionnelle est lavée avec 6 ml d'eau Le produit final est passé à travers un filtre 0.22itm Millipore et est dilué avec NaC1 0,9% jusqu'6 ml. Exemple 3 : purification du [Folate-NODAGA-Ga68let Folate DideazaNODAGA-Ga68 Le milieu réactionnel est dilué avec 3m1 d'eau puis fixé sur la colonne de 900mg de SepPack tCl8 (WAT 036800) à l'aide d'une seringue. Le réacteur est rincé avec 2m1 d'eau qui sont aussi placés sur la colonne. Après 2 à 5 minutes on récupère les impuretés. On ajoute lml d'eau à 50% d'EtOH qui permet de récupérer en 2 minutes le produit qui est filtré en même temps sur un filtre Millipore de 0.22itm à la sortie de la colonne. On ajuste avec du NaC10.9%pour être à 10% en EtOH au final. Les résultats sont présentés dans les figures 1 (avant purification) et 2 (après purification). REVENDICATIONS1. Procédé de purification d'un produit de contraste radiomarqué au gallium Ga68 comprenant un chélate radiomarqué au gallium Ga68 vectorisé par un ligand de ciblage folate ou dérivé du folate, le procédé comprenant les étapes successives suivantes: a) préparation d'une solution du chélate vectorisé par un ligand de ciblage folate ou dérivé du folate non radiomarqué b) radiomarquage au Ga68 du chélate vectorisé en solution de complexation pour obtenir une solution de chélate vectorisé radiomarqué c) purification de la solution obtenue, par élimination à l'aide de moyens de purification d'au moins une impureté radiomarquée qui comprend un chélate radiomarqué vectorisé par un résidu d'oxydation du folate et élimination simultanée du gallium 68Ga libre ou colloïdal et des traces de 68 Ge d) récupération de la solution purifiée contenant le chélate radiomarqué au gallium Ga68 vectorisé par un ligand de ciblage folate ou dérivé du folate avec une pureté d'au moins 95%. 2. Procédé de purification selon la revendication 1 caractérisé en ce que le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate a la formule générale (A) suivante : /(K2 - Lf) * r X J20G G1 - Lf), 61 N X ou (B) suivante: et leurs tautomères dans lesquelles: * représente le site de liaison du ligand de ciblage folate ou dérivé folate au chélate, directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique; G1 est choisi dans le groupe constitué par: un atome d'halogène, Rf2, ORf2, SRf3 et NRf4Rf5; G2 est choisi dans le groupe constitué par: un atome d'halogène, Rf2, ORf2, SRf3 et NRf4Rf5; G3 représente un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(ReC= et - N= et G4 représente un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(Rf6')Cet -N- ou G3 représente un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(Rf6')C- et N- et G4 représente un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(RfOC= et -N= ou G3 et G4 représentent, indépendamment, un groupe divalent choisi dans le groupe constitué par -(Rf6')C(Rf7')- et -N(Rt4')-; G5 est absent ou est choisi parmi -(Rffi')C=,-N=, -(Rf6')C(Rf7')- et -N(Rf4')-; J est un groupe aryle ou hétéroaryle à 5 ou 6 membres; G6 est N ou C; K1 et K2 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par -C(Zf)-, C(Zf)O-, -OC(Zf)-, -N(Rf4")-, -C(Zf)-N(Rf4), -N(Rf4")-C(Zf), -O-C(Zf)-N(Rf4")-, - N(Rf4")-C(Zf)-0-, N(Rf4")-C(Z+N(Rf5")-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, - N(Rf4")S(0)2-, -C(Rf6")(Rf7")-, -N(C ' CH)-, -N(CH2-C ' CH)-, alkyle en Ci- C12 et alcoxy en C1-C12; dans lesquels Zf est O ou S;Rf2, Rf3, Rf4, Rf4', Rf4", Rf5, Rf5", Rf6" et Rf7" sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par: H, un atome d'halogène, alkyle en C1-C12, alcoxy en C1-C12, alcanoyle en C1-C12, alcényle C2-C12, alcényle en C2-C12, (alcoxy en C1- Ci2)earbonyle, et (alkylamino en C1-C12) carbonyle; Rf6' et Rf7' sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par: H, un atome d'halogène, alkyle en Ci-C12 et alcoxy en C1-C12; ou Rf6' et Rf7' ensemble forment 0=; R6 et R7 sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par: H et alkyle en Ci-C12 Lf est un lien chimique divalent p, r et s sont indépendamment 0 ou let x est un nombre entier de 1 à 5 3. Procédé de purification selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le chélate est un NOTA ou dérivé du NOTA. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le NOTA ou dérivé du NOTA a la formule générale (II) suivante : OH C) X (cH2)rn (--N_, H N ) O . N 1--/ -----0 HO 0 (II) dans laquelle m est un nombre entier entre 0 et 10 et X2 représente une fonction de liaison entre la molécule NOTA et le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate directement ou par l'intermédiaire d'un lien chimique. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que X2 est choisi dans le groupe constitué par -CONH-, -000-, -NHCO-, -NH-, -CO- et -000-. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le ligand de ciblage folate ou dérivé du folate est lié au chélate par l'intermédiaire d'un lien chimique choisi parmi : a.1) - une liaison simple; - -(CH2)'-, -(CH2)'CO-, -(CH2)'NHCO-, -(CH2)'CONH-, -33 (CH2)'CONH(CH2),,, -(CH2),,phénylNH-, -(CH2)'NH-, -NH(CH2)'NH-, - (CH2)'phényl- , et -NH(CH2)'- avec n=1-20; - (CH2CH20)q(CH2),C0- , (CH2CH20)q(CH2),NH-00-, -(CH2CH20)q(CH2)r, (CH2CH20)q(CH2),NH- avec q = 1-10 et r=2-10; - -(CH2)'-CONH-PEG-, 0 0 (CH2)n dans lesquelles * représente le site de (CH2)n N--- H N H (C2)n \ PEG- (0-2)n N N H H , avec n=1 à 5; 0 liaison au chélate, - -CO-CH2-0-(CH2)'-0-(CH2)p-O-CH2-00-, -00-(CH2)'-0O2-(CH2)p-OCO(CH2)q-00-, -CO-CH(OH)-CH(OH)-CO-; CO-(CH2)'-00-; -CO-CH2-0-(CH2)'-0- 10 (CH2)p-O-CH2-, -00-(CH2)'-0O2-(CH2)p-OCO-(CH2)q-, -CO-CH(OH)-CH(OH)- et -00-(CH2)'-, avec n=1-20, p=1-20 et q=1-20; - -NH-(CH2)n-COE; -NH-CH2-(CH2-O-CH2)n-CO- et -NH-CH2-(CH2-0- CH2)n- avec n=1 à 10; a.2) -P1-1-P2 avec P1 et P2 identiques ou différents sont choisis parmi O, S, NH, 15 rien, CO2, NHCO, CONH, NHCONH, NHCSNH, SO2NH-, NHSO2- et squarate avec 1= alkyle, alcoxyalkyle, polyalcoxyalkyle (PEG), alkyle interrompu par un ou plusieurs squarates ou par un ou plusieurs aryles, alcényles, alcynyles, alkyles qui sont interrompus par un ou plusieurs groupes choisis parmi -NH-, -0-, -CO-, - NH(C0)-, -(CO)NH-, -0(C0)-, ou -(OC)O-. 20 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6 caractérisé en ce que le résidu d'oxydation du folate a la formule suivante : * dans laquelle * représente le site de liaison du FOLATEoxy au chélate. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le chélate vectorisé par un ligand de ciblage folate ou dérivé du folate non radiomarqué est choisi parmi les composés de formule générale suivante : OH H OH 0 O O N 'N H 0) (N-\ ) OH N u LI N 0 H2N HO 2' et HN H2N N 1' 0 OH O _ H NN H 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le moyen de purification de l'étape c) est une colonne d'extraction sur phase solide dont la phase stationnaire est hydrophobe et neutre avec un taux de carbone d'au moins 15 % et en ce que l'étape c) consiste en cl) la fixation sélective sur cette colonne du chélate vectoriséradiomarqué et l'élimination de l'impureté et c2) l'élution avec un solvant polaire approprié du chélate vectorisé radiomarqué fixé sur la colonne. 10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que la phase stationnaire est une silice hydrophobe dont le taux de carbone est d'au moins 15%, la taille de particules entre 30 et 60 ium et la taille de pores entre 100 et 150 À. 11. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que la silice est greffée par un groupe octadécyl et ses fonctions silanols sont protégées. 12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que la phase stationnaire est une silice hydrophobe dont le taux de carbone est de 17%, la taille de particules entre 37 et 55 ium et la taille de pores de 125 À. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12 caractérisé en ce que la charge de la colonne est d'au moins 600 mg de phase stationnaire, avantageusement au moins 900mg. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 13 caractérisé en ce que le solvant approprié pour l'élution utilisé à l'étape c2) est un mélange d'eau et d'éthanol.