Brevet FR2987268A1 — publié le 20130830

La présente invention relève du domaine des formulations pharmaceutiques, et plus particulièrement de celui des formulations adaptées à un usage pédiatrique, gériatrique ou vétérinaire. Arrière-plan technologique de l'invention Le glibenclamide ou 5-chloro-N4244-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phényl]éthyl]- 2-méthoxybenzamide (nomenclature UIPAC) est un inhibiteur des canaux potassiques ATPdépendants (KATp) présents à la surface des cellules pancréatiques. Tout comme le glucose, il agit en stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules p du pancréas. Ce composé, également connu sous le nom de glyburide (USAN), appartient à la famille des sulfonylurées et est couramment utilisé dans le traitement du diabète de type 2. Comme tous les sulfamides hypoglycémiants, le glibenclamide est susceptible de provoquer des hypoglycémies pouvant entraîner des convulsions, un coma ou même la mort. Un dosage précis de ce composé en relation avec le poids du patient est donc indispensable pour prévenir de tels effets secondaires. A l'heure actuelle, le glibenclamide n'est disponible que sous la forme de comprimés. Cette forme galénique est totalement inadaptée à l'administration par voie orale à de jeunes enfants ou à des nourrissons, ou encore à des personnes âgées pour lesquelles la prise de comprimés peut être difficile. Pour ces patients, un ou plusieurs comprimés de glibenclamide peuvent être réduits en poudre et la dose nécessaire de poudre est mise en solution dans un liquide, par exemple dans de l'eau. Cependant, ces pratiques conduisent à des variations conséquentes de la quantité de substance active administrée et peuvent également induire des vitesses variables de libération du principe actif en fonction du degré de broyage du comprimé. Ces variations sont essentiellement dues aux incertitudes de la mise en suspension et de la taille particulaire du broyat ainsi qu'à la très faible solubilité du glibenclamide (solubilité dans l'eau à 27°C : 4 mg/L) qui accentue le risque de décantation. Or, les nourrissons, les jeunes enfants et les personnes âgées sont les populations les plus exposées aux accidents hypoglycémiques. Il est donc capital que la dose administrée à ces patients soit la plus exacte possible. De plus, les sulfamides hypoglycémiants, notamment le glibenclamide, se sont récemment révélés particulièrement utiles dans le traitement de pathologies oculaires (WO 2011/036202 et WO 2008/015226). Or, il n'existe à ce jour aucune formulation de ces composés adaptée pour une administration par voie ophtalmique, en particulier par application topique. Par conséquent, il existe un réel besoin pour une formulation liquide de sulfamide hypoglycémiant, et plus particulièrement de glibenclamide, qui soit adaptée à l'administration par voie ophtalmique ou à l'administration par voie orale à des patients pour lesquelles l'utilisation de comprimés n'est pas indiquée, ladite formulation présentant, de préférence, des propriétés organoleptiques acceptables. Résumé de l'invention Les inventeurs ont mis au point une formulation pharmaceutique de sulfamide hypoglycémiant dont les propriétés sont compatibles avec l'administration par voie orale, en particulier à des nourrissons, de jeunes enfants ou des personnes pour lesquelles la prise de 10 comprimés peut être difficile, ou avec l'administration par voie ophtalmique. Ainsi, la présente invention concerne une formulation pharmaceutique liquide comprenant des particules micronisées d'un sulfamide hypoglycémiant, 90% des particules ayant une taille inférieure à 30 iam, au moins un agent épaississant et un système tampon permettant de maintenir le pH de ladite formulation entre 4 et 8. 15 La formulation peut comprendre au moins un agent épaississant sélectionné dans le groupe constitué des polysaccharides et des dérivés de cellulose. De préférence, la formulation comprend de l'hydroxyéthylcellulose et de la gomme xanthane en tant qu'agents épaississants. La formulation selon l'invention peut comprendre au moins un agent conservateur, de 20 préférence du benzoate de sodium. Elle peut également comprendre un système tampon maintenant la formulation à un pH compris entre 4,5 et 5,5, de préférence un système tampon composé de citrate de sodium et d'acide lactique. Le sulfamide hypoglycémiant peut être sélectionné dans le groupe constitué du 25 glibenclamide, chlorpropamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, glybutamide, glybuzole, glycyclamide, glymidine sodique, métahexamide, phenbutamide, gliquidone, tolbutamide, tolazamide, acétohexamide, carbutamide, glyclopyramide et glisoxepide, et une combinaison de ceux-ci. De préférence le sulfamide hypoglycémiant est le glibenclamide. La formulation peut comprendre entre 0,01 et 100 mg/mL de sulfamide 30 hypoglycémiant, de préférence entre 0,1 et 10 mg/mL. Selon un mode préféré, 75% des particules micronisées ont une taille inférieure à 10 p.m. De manière plus particulièrement préférée, 90% des particules micronisées ont une taille inférieure à 10 p.m. La formulation selon l'invention peut comprendre un mélange d'agents épaississants constitué d'environ 50% d'hydroxyéthylcellulose et d'environ 50% de gomme xanthane. De préférence, elle présente une viscosité comprise entre 350 et 450 mPa.s. En particulier, la formulation peut comprendre entre 0,1 et 10 mg/mL de 5 glibenclamide, environ 5 mg/mL d'hydroxyéthylcellulose, environ 5 mg/mL de gomme xanthane, environ 5 mg/mL de benzoate de sodium, et un système tampon composé de citrate de sodium et d'acide lactique maintenant un pH à environ 4,8. Elle peut être conditionnée dans un récipient comprenant, ou étant associé à, un système de dispensation volumétrique. Elle peut également être conditionnée dans un 10 récipient unidose. La formulation peut être destinée à une administration par voie orale ou par voie ophtalmique, en particulier par application topique dans l'oeil. De préférence, la formulation est destinée à une administration par voie orale. La formulation selon l'invention peut être utilisée dans le traitement de pathologies 15 chez l'humain ou l'animal. En particulier, la formulation peut être utilisée chez des nourrissons, des jeunes enfants, des personnes, en particulier des personnes âgées, pour lesquelles la prise de comprimés est difficile. La pathologie à traiter peut être sélectionnée dans le groupe constitué du diabète de type 2, du diabète néonatal ou d'un diabète de l'adolescent relevant des mêmes mécanismes 20 moléculaires que ceux du diabète néonatal, un trouble neuropsychologique, musculaire ou neurologique et des pathologies associées à l'ischémie rétinienne et/ou à une excitotoxicité rétinienne. De préférence, la pathologie à traiter est un diabète de type 2 ou un diabète néonatal. Brève description des dessins 25 La Figure 1 représente les profils des concentrations moyennes plasmatiques obtenus avec deux formulations de glibenclamide selon l'invention (à 0,6 mg/mL et 6 mg/mL) et un comprimé de Daonil® écrasé dans de l'eau. Description détaillée de l'invention Les inventeurs ont mis au point une formulation liquide de sulfamide hypoglycémiant 30 adaptée à une administration par voie orale ou par voie ophtalmique. Les inventeurs ont notamment développé une formulation qui convient particulièrement à une administration orale dans un usage pédiatrique. Les formulations pharmaceutiques adaptées aux besoins pédiatriques répondent à des critères spécifiques qui ne sont pas nécessairement pris en compte pour les formulations destinées aux adultes. Ainsi, les formulations pédiatriques sont, de préférence, des formulations liquides, avec un goût acceptable, peu ou pas d'odeur, et permettant l'administration de doses précises et variables selon l'âge, le poids et les besoins des jeunes patients. La mise au point d'une formulation liquide pour une administration orale des sulfamides hypoglycémiants est d'autant plus complexe qu'ils sont le plus souvent utilisés dans le traitement de troubles de la glycémie, et que leur formulation ne comprend donc, de préférence, aucune édulcoration à base de sucre ou d'agent édulcorant. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention concerne une formulation 10 pharmaceutique liquide comprenant des particules micronisées d'un sulfamide, en particulier un sulfamide hypoglycémiant, 90% des particules ayant une taille inférieure à 30 ùm, au moins un agent épaississant, et un système tampon. Les sulfamides sont des dérivés substitués du sulfamide. Ces composés peuvent avoir notamment une activité antimicrobienne, diurétique ou hypoglycémiante. Les sulfamides 15 hypoglycémiants sont une classe de composés comprenant un groupe sulfonyle lié à un groupe urée. Ils agissent principalement en stimulant la sécrétion d'insuline en se liant à la sous-unité SUR des canaux Kir6.2/SUR1. Ces canaux sont également présents dans le cerveau (Liss et al., 2001) où ils contribuent à la protection du système nerveux central (SNC) contre l'ischémie. Les inhibiteurs de ces canaux présentent également un effet 20 neuroprotecteur rétinien et peuvent donc être utilisés dans le traitement de pathologies rétiniennes, notamment des pathologies associées à l'ischémie ou à des phénomènes d' excitotoxicité rétinienne (WO 2011/036202). Selon un mode de réalisation, le sulfamide hypoglycémiant est sélectionné dans le groupe constitué du glibenclamide, chlorpropamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, 25 glipizide, glybutamide, glybuzole, glycyclamide, glymidine sodique, métahexamide, phenbutamide, gliquidone, tolbutamide, tolazamide, acétohexamide, carbutamide, glyclopyramide et glisoxepide, et une combinaison de ceux-ci. Selon un mode particulier de réalisation, le sulfamide hypoglycémiant présente une solubilité dans l'eau à 27°C inférieure à 100 mg/L, de préférence inférieure à 50 mg/L et de 30 manière tout particulièrement préférée inférieure à 25 mg/L. En particulier, le sulfamide hypoglycémiant peut être sélectionné dans le groupe constitué du glibenclamide (solubilité dans l'eau à 27°C : 4 mg/L), glimépiride (solubilité dans l'eau à 27°C : 38 mg/L), glipizide (solubilité dans l'eau à 27°C : 16 mg/L), gliquidone (solubilité dans l'eau à 27°C : 2 mg/L) et acétohexamide (solubilité dans l'eau à 27°C : 48 mg/L), et une combinaison de ceux-ci. Selon un mode préféré de réalisation, le sulfamide hypoglycémiant est le glibenclamide. La formulation selon l'invention est une suspension comprenant des particules micronisées d'un sulfamide hypoglycémiant. Afin d'obtenir une pharmacocinétique satisfaisante, 90 % des particules ont une taille inférieure à 30 i.tm. Selon un mode particulier de réalisation, 75 % des particules ont une taille inférieure à 10 lm. Selon un mode préféré de réalisation, 90 % des particules ont une taille inférieure à 10 1.1.m. Les techniques pour obtenir des particules micronisées sont bien connues de l'homme du métier (voir par exemple EP 0362704). La micronisation peut notamment être obtenue en 10 provoquant des collisions à grande vitesse entre les particules qui induisent leur éclatement en des particules plus petites. De préférence, au moins 50% de particules ont une taille inférieure à 5 1.1.m. De manière tout particulièrement préférée, 25% des particules ont une taille inférieure à 1 1.1.m. La concentration de sulfamide hypoglycémiant est aisément ajustable par l'homme du 15 métier selon la nature du composé et la population de patients ciblée. Selon un mode de réalisation, la formulation comprend entre 0,01 et 100 mg/mL de sulfamide hypoglycémiant, de préférence entre 0,05 et 20 mg/mL, de manière plus particulièrement préférée entre 0,1 et 10 mg/mL. Le ou les agents épaississants de la présente formulation permettent d'obtenir une 20 viscosité adéquate afin de maintenir en suspension les particules micronisées du principe actif et de permettre un ajustement posologique précis par mesure volumétrique, par exemple au moyen d'une pipette doseuse. Selon un mode de réalisation, la formulation comprend un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés dans le groupe constitué des polysaccharides, des dérivés de 25 cellulose et des polymères carboxyvinyliques de type Carbopol . De préférence la formulation comprend un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés dans le groupe constitué des polysaccharides et des dérivés de cellulose. La formulation peut comprendre un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés parmi les dérivés de cellulose. Les dérivés de cellulose utilisables en tant qu'agents 30 épaississants, comprennent, sans y être limités, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'éthylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et des hydroxyalkylcelluloses tels que l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, et une combinaison de ceux-ci. De manière préférée, la formulation comprend de l'hydroxyéthylcellulose en tant qu'agent épaississant. La formulation peut comprendre un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés parmi les polysaccharides. Les polysaccharides utilisables en tant qu'agent épaississant 5 comprennent, sans y être limités, la gomme xanthane, la gomme adragante, les carraghénanes tels que les k-carraghénane, le x-carraghénane ou le t-carraghénane, les galactomannanes tels que la farine de graines de caroube, la farine de graines de guar ou la farine de graines de tara, la gomme gellane, la gomme arabique, la gomme karaya, les pectines, l'amidon et ses dérivés obtenus par estérification ou éthérification, et le tamarin, et une combinaison de ceux-ci. De 10 manière préférée, la formulation comprend de la gomme xanthane en tant qu'agent épaississant. La formulation peut comprendre un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés parmi les polymères de type Carbopol . Ces polymères comprennent, sans y être limités, le Carbopol® 934P, Carbopol® 71G, Carbopol® 971P et Carbopol® 974P. 15 La formulation peut également comprendre, en tant qu'agents épaississants, un mélange d'un ou plusieurs dérivés de cellulose et d'un ou plusieurs polysaccharides. De préférence, le mélange comprend environ 50% de dérivé(s) de cellulose et environ 50% de polysaccharide(s). Dans le présent document, le terme « environ » se réfère à une gamme de valeurs de ± 20 10% de la valeur spécifiée. A titre d'exemple, « environ 50 » comprend les valeurs de ± 10 % de 50, c'est-à-dire les valeurs de la gamme 45 à 55. De préférence, le terme « environ » se réfère à une gamme de valeurs de ± 5% de la valeur spécifiée. Selon un mode particulier de réalisation, la formulation comprend de l'hydroxyéthylcellulose et de la gomme xanthane en tant qu'agents épaississants, de 25 préférence, environ 50 % d'hydroxyéthylcellulose et environ 50 % de gomme xanthane. De préférence, la formulation ne comprend pas d'autres agents épaississants. La concentration d'agent(s) épaississant(s) dans la formulation selon l'invention peut varier selon la nature dudit ou desdits agents et selon le mode d'administration envisagé. Lorsque la formulation est destinée à être administrée par mesure volumétrique, la 30 concentration est, de préférence, choisie de façon à obtenir une viscosité comprise entre 350 et 450 mPa.s, de manière plus particulièrement préférée d'environ 400 mPa.s. La formulation selon l'invention peut comprendre entre 1 et 50 mg/mL d'agent(s) épaississant(s), de préférence entre 5 et 20 mg/mL, et de manière particulièrement préférée entre 8 et 15 mg/mL. Selon un mode de réalisation particulier, la formulation comprend environ 5 mg/mL d'hydroxyéthylcellulose et environ 5 mg/mL de gomme xanthane. Afin de prévenir les risques de contamination microbiologique, la formulation selon l'invention comprend, de préférence, au moins un agent conservateur. Les agents conservateurs utilisables dans la formulation selon l'invention comprennent, sans y être limités, l'acide benzoïque et ses sels sodiques ou potassique tels que le benzoate de sodium ; les parabènes tels que le méthylparabène, le propylparabène ou le butylparabène ; l'acide sorbique et ses sels sodiques ou potassique tels que le sorbate de potassium ; des ammoniums quaternaires tels que le chlorure de benzalkonium ; des dérivés mercuriels tels que les sels de phénylmercure (acétate, borate ou nitrate) ou le thiomersal ; et une combinaison de ceux-ci. Pour une formulation destinée à une administration par voie orale, l'agent conservateur est de préférence choisi dans le groupe constitué de l'acide benzoïque et ses sels sodiques ou potassique tels que le benzoate de sodium ; les parabènes tels que le méthylparabène, le propylparabène ou le butylparabène ; l'acide sorbique et ses sels sodiques ou potassique tels que le sorbate de potassium ; et une combinaison de ceux-ci. De préférence, l'agent conservateur est adapté à une utilisation pédiatrique. En raison de risques potentiels sur la fertilité et de leur goût métallique, les parabènes sont de préférence exclus de la présente formulation lorsque celle-ci est destinée à un usage pédiatrique, ou sont utilisés à de très faibles concentrations. Ainsi, selon un mode de réalisation, la formulation est destinée à une administration par voie orale et comprend, en tant qu'agent conservateur, de l'acide benzoïque ou un de ses sels sodiques ou potassique, de préférence du benzoate de sodium, ou de l'acide sorbique ou un de ses sels sodiques ou potassique, de préférence du sorbate de potassium, ou une combinaison de ceux-ci. Selon un mode de réalisation particulier, la formulation comprend du benzoate de sodium en tant qu'agent conservateur. De préférence, la formulation ne comprend pas d'autre agent conservateur. Pour une formulation destinée à une administration par voie ophtalmique, l'agent conservateur est de préférence choisi dans le groupe constitué des ammoniums quaternaires tels que le chlorure de benzalkonium ; des dérivés mercuriels tels que les sels de 30 phénylmercure (acétate, borate ou nitrate) ou le thiomersal ; et une combinaison de ceux-ci. La concentration d'agent conservateur peut être aisément ajustée par l'homme du métier, par exemple sur la base des concentrations réglementaires indiquées dans les pharmacopées. Cette concentration peut notamment varier selon l'étanchéité du récipient utilisé, son mode de fermeture ou encore le mode de conservation (au froid ou à température ambiante). De manière particulière, la formulation peut comprendre entre 0,5 à 10 mg/mL d' agent(s) conservateur(s). La formulation selon l'invention comprend également un agent tampon permettant de maintenir la suspension à un pH prédéterminé compris entre 4 et 8. Pour une formulation destinée à une administration par voie orale, le pH est, de préférence, légèrement acide. En particulier, le pH de la formulation peut être compris entre 4 et 6, de préférence entre 4 et 5, et de manière plus particulièrement préférée entre 4,5 et 5. Pour une formulation destinée à une administration par voie ophtalmique, le pH est, de préférence, neutre ou légèrement basique. En particulier, le pH de la formulation peut être 10 compris entre 6 et 8, de préférence entre 7 et 8. Le pH de la formulation selon l'invention peut également être choisi de façon à optimiser les effets des agents conservateurs. Les systèmes tampon utilisables dans la formulation selon l'invention comprennent, sans y être limités, les systèmes acide lactique/citrate de sodium, acide citrique/Na2HPO4, 15 acide citrique/citrate de sodium, acide acétique/acétate de sodium, acide borique, acide borique/acétate de sodium, acide borique/propionate de sodium, Na2HPO4/NaH2PO4. En particulier, lorsque la formulation est destinée à une administration orale, le système tampon peut être choisi dans le groupe constitué des systèmes acide lactique/citrate de sodium, acide citrique/Na2HPO4, acide citrique/citrate de sodium et acide acétique/acétate 20 de sodium. De préférence, le système tampon est choisi de façon à préserver un goût neutre. Selon un mode particulier de réalisation, le système tampon est constitué de citrate de sodium et d'acide lactique. De préférence, la formulation comprend entre 5 et 10 mg/mL de citrate de sodium, et de manière plus particulièrement préférée environ 7,5 mg/mL. Lorsque la formulation est destinée à une administration ophtalmique, le système 25 tampon est, de préférence, choisi dans le groupe constitué des systèmes acide acétique/acétate de sodium, acide borique, acide borique/acétate de sodium, acide borique/propionate de sodium et Na2HPO4/NaH2PO4 La formulation selon l'invention a, de préférence, une osmolalité inférieure à 400 mOsm/L. Selon un mode de réalisation, la formulation selon l'invention a une osmolalité 30 inférieure à 350 mOsm/L, de préférence inférieure à 300 mOsm/L. Selon un mode particulier de réalisation, la formulation est particulièrement adaptée à l'utilisation chez les prématurés et a une osmolalité inférieure à 250 mOsm/L afin de prévenir l'apparition de troubles digestifs, Bien que les inventeurs aient observé que la formulation selon l'invention présentait un goût acceptable, il est possible d'ajouter une aromatisation. La formulation selon l'invention peut donc comprendre en outre un arôme tel que, par exemple, un arôme fraise, framboise, banane, citron, ou encore caramel. La formulation peut également comprendre en outre un colorant, notamment afin d'augmenter son acceptabilité vis-à-vis des enfants. De préférence, le colorant est utilisé pour 5 renforcer la crédibilité de l'arôme (par exemple un colorant rose pour un arôme fraise). Selon un mode préféré de réalisation, la formulation ne comprend ni arôme, ni colorant. Le diluant utilisé pour la formulation selon l'invention est de préférence choisi pour avoir un goût neutre. Selon un mode préféré de réalisation, le diluant est de l'eau. 10 Selon un mode particulier de réalisation, la formulation selon l'invention est une formulation pharmaceutique liquide comprenant des particules micronisées de sulfamide hypoglycémiant, de préférence du glibenclamide, 90% des particules ayant une taille inférieure à 30 pm, de l'hydroxyéthylcellulose et de la gomme xanthane en tant qu'agents épaississants, du benzoate de sodium en tant qu'agent conservateur, et un système tampon 15 composé de citrate de sodium et d'acide lactique. Selon un mode préféré de réalisation, la formulation selon l'invention est une formulation pharmaceutique liquide comprenant entre 0,1 et 10 mg/mL de particules micronisées de glibenclamide, 90% des particules ayant une taille inférieure à 30 pm, environ 5 mg/mL d'hydroxyéthylcellulose, environ 5 mg/mL de gomme xanthane, environ 5 mg/mL 20 de benzoate de sodium, et un système tampon composé de citrate de sodium et d'acide lactique maintenant un pH à environ 4,8. La formulation selon l'invention peut être conditionnée dans un récipient multi-dose ou uni-dose. La formulation selon l'invention est, de préférence, conditionnée dans un récipient comprenant, ou étant associé à, un système de dispensation volumétrique tel qu'une 25 pipette doseuse, une seringue doseuse, un compte goutte ou un système délivrant des gouttes unidoses. Selon un mode préféré de réalisation, la formulation est destinée à être administrée par voie orale. Selon un autre mode de réalisation, la formulation est destinée à être administrée par 30 voie ophtalmique, de préférence par application topique dans l'oeil. Selon l'application envisagée et le patient à traiter, la formulation selon l'invention peut également être administrée par voie rectale ou vaginale. La présente invention concerne également un procédé de préparation de la formulation pharmaceutique selon l'invention comprenant les étapes consistant à : - mélanger le système tampon et le diluant, de préférence de l'eau ; - ajouter les particules micronisées et mélanger jusqu'à obtenir une répartition 5 homogène des particules ; - ajouter le ou les agents épaississants et agiter la préparation jusqu'à l'obtention d'un gel homogène ; - laisser reposer la préparation jusqu'à l'obtention de la viscosité souhaitée ; -ajuster le pH, si nécessaire ; et 10 - ajuster le volume final en ajoutant du diluant. Optionnellement, si la formulation comprend un agent conservateur, celui-ci est dissout dans le diluant avant ajout du système tampon. La présente invention concerne également une formulation selon l'invention pour une 15 utilisation dans le traitement de pathologies chez les humains ou les animaux. En particulier, la formulation selon l'invention est adaptée à une utilisation dans le traitement de pathologies chez des nourrissons, des jeunes enfants et des personnes, en particulier des personnes âgées, pour lesquelles la prise de comprimés peut être difficile. De préférence, la formulation selon l'invention est utilisée pour traiter des nourrissons 20 et/ou des jeunes enfants. Selon un mode de réalisation, les jeunes enfants ont moins de 12 ans, de préférence moins de 8 ans. Selon un mode de réalisation, les nourrissons ont moins de 2 ans et peuvent être des enfants nés à terme ou des prématurés. Selon un mode de réalisation particulier, les nourrissons sont des prématurés nés à moins de 32 semaines de grossesse, de préférence à moins de 28 semaines de grossesse. 25 La formulation selon l'invention peut également être utilisée dans le traitement de pathologies chez des animaux, de préférence des mammifères. Les animaux peuvent être notamment des animaux domestiques ou d'élevage, en particulier des chiens, des chats, des chevaux, des vaches, des moutons, des chèvres, des lapins ou des rongeurs. La pathologie traitée peut être sélectionnée dans le groupe constitué du diabète de type 30 2 ; du diabète néonatal ou d'un diabète de l'adolescent relevant des mêmes mécanismes moléculaires que ceux du diabète néonatal (Sagen et al., 2004 ; Zung et al., 2004 ; Codner et al., 2005 ; Babenko et al., 2006 ; Pearson et al., 2006) ; un trouble neuropsychologique, musculaire ou neurologique tel que l'épilepsie, le retard de développement la faiblesse musculaire, la dyspraxie, la dyslexie, la dystonie, la dysphasie ou encore des troubles oculaires (Zwaveling-Soonawala et al., 2011 ; Slingerland et al., 2008 ; WO 2008/015226) ; des pathologies ophtalmologiques, notamment des pathologies associées à l'ischémie rétinienne et/ou à une excitotoxicité rétinienne, telles que le glaucome, des neuropathies optiques glaucomateuses sans hypertonie, de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, des inflammations intraoculaires aigues ou chroniques (les uvéites, uvéo-rétinites, les choroïdites), des neuropathies optiques ischémiques ou toxiques, de l'endophtalmie, des rétinites infectieuses, de la rétinopathie diabétique, de la rétinopathie du prématuré, de la rétinopathie ischémique proliférante, des rétinites pigmentaires, des rétinopathies associées à une hémoglobinopathie, d'une photo-dégénérescence, d'un décollement de la rétine, des pathologies vasculaires rétiniennes et choroïdiennes (sténoses, thromboses et occlusions vasculaires), des hémorragies rétiniennes et/ou choroïdiennes, de la myopie et des dégénérescences rétiniennes héréditaires ou acquises (WO 2011/036202). Selon un mode de réalisation, la pathologie traitée est sélectionnée dans le groupe constitué un diabète de type 2, un diabète néonatal, un diabète de l'adolescent relevant des mêmes mécanismes moléculaires que ceux du diabète néonatal, et un trouble neuropsychologique, musculaire ou neurologique. De préférence, la pathologie traitée est sélectionnée dans le groupe constitué d'un diabète de type 2 et un diabète néonatal. Selon ce mode de réalisation, la formulation est, de préférence, administrée par voie orale. Selon un autre mode de réalisation, la pathologie traitée est une pathologie 20 ophtalmologique, de préférence une pathologie associée à l'ischémie rétinienne et/ou à une excitotoxicité rétinienne. Selon ce mode de réalisation, la formulation est, de préférence, administrée par voie ophtalmique, notamment par application topique dans l'oeil. Les exemples ci-dessous sont donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemples 25 Les inventeurs ont mis au point une formulation de glibenclamide se présentant sous la forme d'une suspension blanche, inodore et dont le goût est neutre et sans aucune amertume. Cette formulation permet d'envisager son utilisation chez des nourrissons et de jeunes enfants sans avoir à ajouter d'arôme ou de colorant. Exemple 1 de formulation selon l'invention : 30 Composés Quantité unitaire pour 5 mL Glibenclamide 3 mg Hydroxyéthylcellulose (Natrosol 250G Pharm) 25 mg Gomme xanthane 25 mg Benzoate de sodium 25 mg Acide lactique Qs pH 4,8 Citrate de sodium 37,5 mg Eau purifiée Qs 5 mL Cette formulation est particulièrement adaptée à une utilisation chez les nourrissons. Exemple 2 de formulation selon l'invention : Composés Quantité unitaire pour 5 mL Glibenclamide 30 mg Hydroxyéthylcellulose (Natrosol 250G Pharm) 25 mg Gomme xanthane 25 mg Benzoate de sodium 25 mg Acide lactique Qs pH 4,8 Citrate de sodium 37,5 mg Eau purifiée Qs 5 mL Cette formulation est particulièrement adaptée à une utilisation chez les jeunes enfants. L'association gomme de xanthane / hydroxyéthylcellulose permet à la fois un bon 10 maintien en suspension du principe actif par la gomme xanthane qui présente un fort pouvoir thixotrope et par l'hydroxyéthylcellulose qui permet de maintenir un niveau de viscosité adapté aux opérations de délivrance par pipette doseuse. La protection microbiologique de la suspension est réalisée par du benzoate de sodium. Afin de garantir l'efficacité de cet agent de conservation, un système tampon pH a été 15 introduit dans la formulation pour donner à la solution un pH très légèrement acide de 4,8. Le tampon pH est réalisé par un mélange acide lactique / citrate de sodium. Ce couple de tampons a été choisi pour donner un goût le plus neutre possible à la préparation. S'agissant d'un médicament pédiatrique destiné au traitement des troubles de la glycémie, aucune édulcoration à base de sucre ou d'agent édulcorant n'a été introduite. Malgré cela le produit a un goût neutre sans amertume. Aucune aromatisation n'a été jugée nécessaire pour rendre le produit acceptable par de très jeunes enfants. Les formulations des exemples 1 et 2 ont été soumises à des tests de stabilité et répondent aux critères de la Pharmacopée Européenne (7ème édition) avec une période de 5 stabilité d'au moins 18 mois. En particulier, ces formulations se sont révélées conformes aux exigences de la pharmacopée européenne concernant l'uniformité de masse de la dose délivrée de glibenclamide (Ph. Eur. 2.9.27). Exemple 3 10 Trois formulations différentes de glibenclamide ont été administrées à 18 volontaires sains. Chaque volontaire a reçu une dose unique de 5 mg de glibenclamide et les concentrations plasmatiques moyennes ont été suivies durant 36 heures. La première formulation a été obtenue en écrasant un comprimé de Daonil® comprenant 5 mg de glibenclamide dans de l'eau. 15 La seconde formulation correspond à la formulation selon l'exemple 1 ci-dessus (3 mg/5mL de glibenclamide). La troisième formulation correspond à la formulation selon l'exemple 2 ci-dessus (30 mg/5mL de glibenclamide). Les profils des concentrations moyennes plasmatiques obtenus pour les trois 20 formulations sont présentés dans la figure 1. Ces résultats montrent tout d'abord que les concentrations plasmatiques maximales obtenues avec les formulations selon l'invention sont presque deux fois supérieures à celle obtenue avec la formulation comprenant le comprimé écrasé. De plus, les formulations selon l'invention permettent d'obtenir une concentration 25 plasmatique maximale 2,5 heures après l'administration alors que pour la formulation obtenue avec le comprimé écrasé, le pic n'est atteint que 4 heures après l'administration. Ces résultats démontrent donc que les formulations selon l'invention présentent des propriétés pharmacocinétiques améliorées par comparaison à la formulation obtenue en écrasant un comprimé de Daonil® dans de l'eau. 30 Références Babenko et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):456-66 Codner, E., et al., High-dose glibenclamide can replace insulin therapy despite transitory diarrhea in early-onset diabetes caused by a novel R201L Kir6.2 mutation. Diabetes Care, 2005. 28(3): p. 758-9. Liss B, Roeper J. Molecular physiology of neuronal K-ATP channels. Mol. Membr. 5 Bio12001;18:117-127. Pearson et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations.N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77), Sagen, J.V., et al., Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes, 2004. 10 53(10): p. 2713-8 Slingerland et al. Sulphonylurea therapy improves cognition in a patient with the V59M KCNJ11 mutation. Diabet Med. 2008 Mar;25(3):277-81 Zung, A., et al., Glibenclamide treatment in permanent neonatal diabetes mellitus due to an activating mutation in Kir6.2. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(11): p. 5504-7. 15 Zwaveling-Soonawala et al. Successful transfer to sulfonylurea therapy in an infant with developmental delay, epilepsy and neonataldiabetes (DEND) syndrome and a novel ABCC8 gene mutation. Diabetologia. 2011 Feb;54(2):469-71 REVENDICATIONS1. Formulation pharmaceutique liquide comprenant des particules micronisées d'un sulfamide hypoglycémiant, 90% des particules ayant une taille inférieure à 30 iam, au moins 5 un agent épaississant, et un système tampon maintenant le pH de ladite formulation entre 4 et 8. 2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent épaississant sélectionné dans le groupe constitué des polysaccharides et des dérivés 10 de cellulose. 3. Formulation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'hydroxyéthylcellulose et de la gomme xanthane en tant qu'agents épaississants. 15 4. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent conservateur, de préférence du benzoate de sodium. 5. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un système tampon maintenant la formulation à un pH compris entre 4,5 20 et 5,5, de préférence un système tampon composé de citrate de sodium et d'acide lactique. 6. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisée en ce que le sulfamide hypoglycémiant est sélectionné dans le groupe constitué du glibenclamide, chlorpropamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, glybutamide, 25 glybuzole, glycyclamide, glymidine sodique, métahexamide, phenbutamide, gliquidone, tolbutamide, tolazamide, acétohexamide, carbutamide, glyclopyramide et glisoxepide, et une combinaison de ceux-ci. 7. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en 30 ce que le sulfamide hypoglycémiant est le glibenclamide. 8. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que 90% des particules micronisées ont une taille inférieure à 10 iam. 9. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle présente une viscosité comprise entre 350 et 450 mPa.s. 10. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,01 et 100 mg/mL de sulfamide hypoglycémiant. 11. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,1 et 10 mg/mL de glibenclamide, environ 5 mg/mL d'hydroxyéthylcellulose, environ 5 mg/mL de gomme xanthane, environ 5 mg/mL de benzoate de sodium, et un système tampon composé de citrate de sodium et d'acide lactique maintenant un pH à environ 4,8. 12. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée 15 en ce qu'elle est conditionnée dans un récipient comprenant, ou étant associé à, un système de dispensation volumétrique, ou dans un récipient unidose. 13. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou par voie ophtalmique. 20 14. Formulation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation dans le traitement de pathologies chez l'humain, de préférence un nourrisson, un jeune enfant ou une personne pour laquelle la prise de comprimés est difficile, ou chez l'animal. 25 15. Formulation selon la revendication 14, caractérisée en ce que la pathologie est sélectionnée dans le groupe constitué du diabète de type 2, du diabète néonatal ou d'un diabète de l'adolescent relevant des mêmes mécanismes moléculaires que ceux du diabète néonatal, un trouble neuropsychologique, musculaire ou neurologique et une pathologie 30 ophtalmologique.