Brevet FR2985259A1 — publié le 20130705

Peptides COE-amides, leurs procédés de préparation et leurs utilisations comme précurseurs de peptides Ca-thioesters pour la synthèse de protéines. La présente invention concerne de nouveaux peptides Ce-amides dont l'intérêt repose sur le fait que ce sont des précurseurs directs de peptides Ce-thioesters, les procédés de préparation desdits peptides et leurs utilisations pour la synthèse de protéines, notamment de protéines d'intérêts thérapeutiques. Les protéines sont des macromolécules biologiques ubiquitaires dans le vivant et présentant pour certaines un fort potentiel thérapeutique. Il s'agit d'oligomères linéaires d'acides a-aminés (notés H-Xaa-OH) liés par des liaisons amides. Les petites protéines (moins d'une cinquantaine de résidus Xaa) sont appelées peptides. Afin de pouvoir étudier leurs possibles applications thérapeutiques il est capital de pouvoir les produire aisément en quantité suffisante. Les protéines nécessaires à ces études peuvent être obtenues par deux voies. La méthode biotechnologique, qui fait intervenir la technique dite de l'ADN recombinant, est souvent utilisée mais présente de nombreuses limitations. La synthèse par voie chimique est une technique complémentaire très intéressante pour la production de protéines comportant jusqu'à plus de deux cent résidus d'acides a-aminés. Elle permet d'accéder à des protéines difficiles à obtenir par voie biotechnologique, comme les protéines cytotoxiques ou celles modifiées spécifiquement, à la fois sur les chaînes latérales des résidus introduits (modifications po s t-traductionnelles, sondes, chaînes de polyéthylèneglycols...) mais également sur le squelette peptidique et les extrémités N- et C-terminales. La synthèse chimique de petites protéines peut être effectuée par Synthèse Peptidique sur Phase Solide (SPPS) (Merrifield, B. Solid phase synthesis, Science 1986, 232, 341-347). La SPPS est une technique qui permet, par le biais d'un «bras», de fixer un acide aminé C-terminal muni de groupements protecteurs adaptés sur un support solide, généralement un polymère insoluble appelé « résine ». Les acides aminés suivants sont ajoutés un par un jusqu'à atteindre le N-terminus, par une succession de réactions chimiques de couplage et déprotection. De cette façon, il est possible d'utiliser de très larges excès de réactifs, ce qui augmente considérablement le rendement des réactions. La seule purification qui devient alors nécessaire est un rinçage abondant de la résine effectué par simple filtration après chaque réaction, les étapes de purification chromatographique étant supprimées. Le bras est inerte dans toutes les conditions de la synthèse et permet la libération du peptide en solution uniquement lors d'une étape finale de coupure du bras, habituellement concomitante avec la déprotection des chaînes latérales. Le détail des étapes de la Synthèse Peptidique sur Phase Solide (SPPS) est illustré à la figure 1. Deux stratégies principales de synthèse ont été développées en SPPS, à savoir la SPPS en stratégie Boc ou la SPPS en stratégie Fmoc, qui mettent en jeu respectivement des acides a-aminés Na-protégés soit par un groupement tbutyloxycarbonyle (Boc) soit par un groupement fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc). Ces deux groupes protecteurs Boc et Fmoc sont illustrés à la figure 2. La SPPS en stratégie Boc nécessite un traitement final au fluorure d'hydrogène (HF) dangereux et délicat à mettre en oeuvre, et est de ce fait de plus en plus délaissée. La SPPS en stratégie Fmoc ( Fmoc SPPS) est la plus largement utilisée de nos jours. La SPPS est limitée en termes de taille des protéines synthétisable en routine ( Le composé (c) qui en résulte se réarrange spontanément par un transfert d'acyle du soufre vers l'azote (S->N) via un état de transition cyclique à cinq chaînons, thermodynamiquement très favorisé. On obtient ainsi un peptide (d) présentant une liaison amide à la jonction entre les deux fragments. Contrairement à la synthèse de peptides Ce-acides et Ce-amides, les peptides Cathioesters sont particulièrement difficiles à synthétiser par SPPS en stratégie Fmoc du fait de la non-compatibilité de la fonction thioester (-CO-S-) avec la pipéridine utilisée pour déprotéger le groupement Fmoc. La pipéridine est en effet une amine nucléophile qui réagit rapidement avec les fonctions thioesters pour couper la liaison carbone-soufre et donner l'amide et le thiol correspondants. Les stratégies contemporaines pour la synthèse de peptides thioesters par Fmoc SPPS sont pour leur vaste majorité des méthodes indirectes : la fonction thioester n'est introduite qu'après avoir réalisé l'élongation complète du peptide. Parmi les différentes méthodes existantes permettant de synthétiser des peptides Ca-thioesters par SPPS en stratégie Fmoc (figure 4-2, composé (a)), certaines font intervenir des peptides Ca-N-alkyl-N-((3-mercaptoalkyl)-amides (figure 4-1, composé (e) avec R = alkyle et R" représentant un groupe comprenant une fonction ayant permis, lors des premières étapes de la synthèse de (e), de greffer un précurseur de (e) à un polymère insoluble par l'intermédiaire d'un bras) ou des peptides Ca-N-aryl- N-((3-mercaptoalkyl)-amides (figure 4-1, composé (e) avec R = aryle et R" tel que défini précédemment). De tels peptides Ca-13-mercapto-amides (e) sont généralement spontanément en équilibre avec une forme Ca-13-amino-thioester (f) via un transfert d'acyle intramoléculaire de l'azote vers le soufre (N-S) détaillé dans la figure 4-1. L'équilibre est déplacé vers la forme amide (e) dans des conditions neutres ou basiques, alors que la forme thioester (f) prédomine en milieu acide. La réaction avec un excès de thiol (R'SH) à pH acide de composés de type (e) ou (f) permet de déplacer progressivement cet équilibre et d'obtenir le peptide Ce-thioester (a) dénué de fonction 13-amine (composé (a)). Il a été montré dans plusieurs exemples récents que certains de ces peptides CeP-mercapto-amides (e) peuvent être directement utilisés, au même titre que les peptides Ce-thioesters (f), dans les conditions de NCL, c'est-à-dire en présence d'un peptide muni d'une cystéine N-terminale de type (b) et d'un excès de thiol R'SH, dans un milieu tamponné à un pH proche de la neutralité. Le principe est a priori que le transfert d'acyle N-S et la trans-thioestérification se font in situ lors de la ligation (figure 4-3). Les peptides Ce-P-mercapto-amides (e) dotés de cette propriété sont appelés « crypto-thioester ». Seuls quelques exemples ont été décrits à ce jour (1011ivier N. et al.; Bis(2-sulfanylethyl)amino native peptide ligation, Org. Lett. 2010, 12, 5238-5241; 2- Sato K. et al.; N-Sulfanylethylanilide peptide as a crypto-thioester peptide, ChemBioChem 2011, 12, 1840-1844; 3- Hou W. et al.; Peptidyl N,N-bis(2- mercaptoethyl)-amides as thioester precursors for native chemical ligation. Organic Letters 2011, 13, 386-389). La synthèse de peptides peptides Ca-N-alkyl-N-((3-mercaptoalkyl)-amides ou CaN-aryl-N-((3-mercaptoalkyl)-amides (voir figure 5-1, composé (e) avec R = alkyl ou aryl) se réalise par SPPS en stratégie Fmoc en masquant la fonction thiol du composé (h) par un groupement protecteur (Protec), ce qui a pour conséquence d'empêcher le réarrangement en une forme thioester de type (f) (figure 4-3). Le peptide reste sous sa forme amide, et est donc stable tout au long de l'élongation. Le principal inconvénient de cette approche de la synthèse de thioesters ou de crypto-thioesters réside dans le fait que toutes les synthèses décrites à ce jour ont en commun une première étape extrêmement délicate de N-acylation (figure 5-1). En effet, à cause de l'encombrement stérique autour de l'atome d'azote, la cinétique de la réaction est généralement très lente ce qui peut conduire à une N-acylation incomplète, des produits secondaires indésirables et des rendements faibles. Dans de nombreux cas, cette approche est limitée en pratique à des peptides Ca-thioesters présentant un résidu glycine en C-terminal. 11 subsiste donc toujours le besoin de synthétiser des peptides Ca-N-alkyl-N-((3- mercaptoalkyl)-amides ou Ca-N-aryl-N-((3-mercaptoalkyl)-amides par une méthode simple et efficace. En effet, une préparation simple et efficace de tels peptides Ca-amides permet notamment une préparation simple et efficace des peptides Ca- thioesters puisque ces peptides Ca-amides sont des précurseurs directs des peptides Ca-thioesters. En outre, de tels peptides Ca-amides pourront également être dotés de propriétés de crypto-thioester, et être utilisés directement dans une réaction de NCL sans qu'il soit nécessaire d'isoler au préalable la forme thioester. De façon avantageuse selon l'invention, la N-acylation de l'amine secondaire de type (h) (figure 5-1) est avantageusement accélérée notamment grâce à un radical R tout à fait original permettant une assistance intramoléculaire lors de la N-acylation. Le principe d'une telle assistance de l'acylation d'une amine secondaire a été décrit dans la littérature mais jamais appliqué à des peptides C-13-mercapto-amides précurseurs de C-thioesters. A titre d'exemple, on pourra citer l'assistance de l'acylation d'une amine secondaire d'un peptide par une fonction N-(2- hydroxybenzyle) (Johnson T.et al.; A reversible protecting group for the amide bond in peptides. Use in the synthesis of "difficult sequences", J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 369-374.). Cette assistance est illustrée dans la figure 5-2. La N-acylation de l'amine secondaire (j) est beaucoup plus rapide que celle de l'amine secondaire (m), alors que l'encombrement stérique autour de l'atome d'azote (principal facteur déterminant la cinétique d'une réaction de N-acylation classique) de chacun de ces deux composés est comparable. Cette grande différence de réactivité est due à la présence d'un groupement N-(2-hydroxybenzyle) dans (j) mais pas dans (m). La fonction hydroxyle de ce groupe peut être O-acylée dans des conditions de N- acylation, pour donner un intermédiaire (k). Contrairement à la fonction amine secondaire, la fonction hydroxyle est très peu encombrée, et cette réaction de 0- acylation est rapide. L'intermédiaire (k) va rapidement subir un transfert d'acyle de l'oxygène vers l'azote (0->N) pour donner l'amide (1) via un état de transition cyclique à six chaînons, thermodynamiquement très favorisé. Cette N-acylation par transfert d'acyle intramoléculaire conduisant à (1) est très peu sensible à l'encombrement stérique autour de l'atome d'azote, contrairement à la version intermoléculaire conduisant à (n), ce qui explique la N-acylation beaucoup plus rapide de (j) comparé à (m). Une assistance similaire a également été évoquée lors de l'acylation de peptides munis d'une fonction amine muni d'un groupement de type y- (2-aza-hétérocycle) (Zhang L. et al.; Orthogonal coupling of unprotected peptide segments through histidyl amino terminus, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3-6.). L'un des buts de la présente invention est de proposer une méthode de synthèse de peptides Ca-N-alkyl-N-((3-mercaptoalkyl)-amides précurseurs de peptides Cathioesters qui soit à la fois simple à mettre en oeuvre, rapide, non-onéreuse et qui ne génère pas de produits secondaires indésirables. De façon avantageuse selon l'invention, certains des groupements présents sur les radicaux R originaux tels que mentionnés précédemment pourront permettre également une assistance intramoléculaire du transfert d'acyle N-S et/ou de la trans-thioesterification, et ainsi augmenter l'aptitude des peptides Ca-N-alkyl-N-((3- mercaptoalkyl)-amides de l'invention à se comporter comme des crypto-thioesters. Cette assistance pourra résulter par exemple de la formation de liaisons hydrogènes, d'interactions dipolaires, d'interactions n-n, ou d'une catalyse acidobasique. Un autre but de l'invention est de proposer une méthode de synthèse de peptides Ca-N-alkyl-N-((3-mercaptoalkyl)-amides originaux qui soient dotés de propriétés de crypto-thioesters afin de pouvoir être directement utilisés comme partenaire dans des réactions de NCL. Dans la présente demande, les peptides Ca-N-alkyl-N-((3-mercaptoalkyl)-amides seront plus simplement dénommés peptides Ca-amides. Les peptides Ca-amides de l'invention couvrent à la fois lesdits peptides Ca-N-alkyl-N-((3-mercaptoalkyl)- amides mais aussi des peptides Ca-N-alkyl-N-(ymercaptoalkyl)-amides, Ca-N-alkylN-((3-sélénoalkyl)-amides et Ca-N-alkyl-N-(7-sélénoalkyl)-amides, lesdits peptides Ca-amides de l'invention étant des précurseurs de peptides Ce-thioesters, selon un mécanisme supposé de transfert d'acyle du soufre ou du sélénium vers l'azote. Les peptides Ca-amides de l'invention peuvent aussi être dénommés peptides « crypto-thiosters » du fait de la possibilité de les utiliser directement dans des réactions de NCL, sans qu'il soit nécessaire de préparer au préalable la forme thioester. La présente invention a ainsi pour objet un peptide Ce-amide précurseur d'un peptide Ce-thioester caractérisé en ce qu'il comprend le radical de formule générale (I) : * R2 R4 R6 \ I I I R8 N-C-C-(C)= XR1 I / III A--fC)C1-12 R3 R5 R7 R9 dans laquelle X représente un atome de soufre ou de sélénium, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du soufre ou du sélénium compatible avec des conditions d'élongation par Fmoc SPPS, m représente un entier égal à 0 ou 1, un des R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 représente le radical -B-C-D dans lequel : (I) D représente un atome d'hydrogène ou un support solide convenant pour la synthèse de peptides en phase solide (SPPS), C est absent ou représente un bras utilisable pour la SPPS, B représente un radical divalent comportant un hétéroatome, les autres desdits R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 qui ne représentent pas -B-C-D représentent alors indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et de préférence un radical méthyle (-CH3) ou un radical phényle (-C6H5), à la condition qu'au plus deux desdits radicaux R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 représentent en même temps un phényle, R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et de préférence un radical méthyle ou un atome d'hydrogène, n représente un entier allant de 0 à 4, de préférence de 0 à 1, A représentant un radical aryle ou hétéroaryle choisi dans le groupe comprenant - le radical de formule : R12/N \ N R11 R10 dans laquelle R10 représente un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et de préférence un méthyle, Rii et R12 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi dans le groupe comprenant Cl, Br, I ou F, un radical -CN, un radical -NO2, un radical -CF3, un radical phényle (-C6H5), un radical -CONH2, un radical R10, un radical -01210, un radical -SR10, un radical -N(R10)2, un radical -0001210, un radical -CONHR10 ou un radical -CON(R10)2, R10 étant tel que défini précédemment, - le radical de formule : X2 X1 Il X3 ....X5 X4 dans laquelle au moins un des Xi, X2, X3, X4 et X5 représente un atome d'azote (N), un radical C-OH ou un radical C-SH, les autres desdits Xi, X2, X3, X4 ou X5 qui ne représentent pas N, C-OH ou C-SH représentent alors indépendamment l'un de l'autre un radical C-Rii avec Rii tel que défini précédemment, - le radical de formule : OU dans laquelle au moins un des Xi, X2, X3 et Y4 représente un atome d'azote (N), un radical C-OH ou un radical C-SH, les autres desdits Xi, X2 ou X3 qui ne représentent pas N, C-OH ou C-SH représentent alors indépendamment l'un de l'autre un radical C-1211 avec Rii tel que défini précédemment, Yi, Y2, Y3 et Y4 (à condition que Y4 ne représente pas C-OH ou C-SH) représentent indépendamment l'un de l'autre, selon qu'ils soient liés par une liaison simple ou double, un atome d'azote (N) ou un groupe NRio avec Rio tel que défini précédemment, un groupe CH ou CH2, un groupe C-Rii ou CHRii ou CRiiRi2 avec Rii et R12 tels que définis précédemment, un carbonyle (C=0), un atome d'oxygène (0), un atome de soufre (S), avec la condition qu'au plus deux desdits Yi, Y2, Y3 et Y4 représentent en même temps un atome d'oxygène ou un atome de soufre, l'un desdits Yi, Y2, Y3 ou Y4 pouvant être absent, de sorte à former un cycle à 5 chaînons. Par alkyle on entend un radical hydrocarbyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, répondant à la formule générale CnEl2n+1 où n est supérieur ou égal à 1. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués par les groupements indiqués dans la présente demande. Par aryle on entend un groupe hydrocarbyle polyinsaturé, aromatique, ayant un seul cycle (comme par exemple le phényle) ou plusieurs cycles accolés (comme par exemple le naphtyle) ou plusieurs cycles reliés par une liaison covalente (par exemple biphényle), qui contiennent typiquement 5 à 12 atomes de carbone, préférentiellement 6 ou 12, et où au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut optionnellement comprendre un à deux cycles supplémentaires (soit cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle) accolés. Le terme aryle comprend également les dérivés partiellement hydrogénés de systèmes carbocycliques décrits ci-dessus. Le cycle aromatique peut optionnellement comprendre un à cinq substituants (différents de H) de type alkyle (préférentiellement méthyle), -F, -Cl, Br, -I, -CF3, -OMe, -SMe, -N(Me)2, -COOH, -SO3H, -CH2N(Me)2, -CH2COOH, - CH2S03H, -CH2CH2N(Me)2, -CH2CH2COOH, -CH2CH2SO3H, -OCH2COOH, - OCH2S03H, -OCH2CH2N(Me)2, -OCH2CH2COOH ou -OCH2CH2SO3H. Par hétéroaryle on entend un cycle ou plusieurs cycles accolés ou reliés par une liaison covalente, comprenant 3 à 17 atomes de carbone, préférentiellement 3 à 11 atomes de carbone, où au moins l'un des cycles est aromatique et où au moins un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre. Le terme hétéroaryle comprend également des systèmes décrits ci-dessus ayant un groupe aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle accolé ou un à cinq substituants alkyle, préférentiellement méthyle. Le terme hétéroaryle comprend également des systèmes décrits ci-dessus comportant un à quatre substituants (différents de H) de type alkyle (préférentiellement méthyle), -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, - OMe, -SMe, -N(Me)2, -COOH, -SO3H, -CH2N(Me)2, -CH2COOH, -CH2SO3H, - CH2CH2N(Me)2, -CH2CH2COOH, -CH2CH2SO3H, -OCH2COOH, -OCH2SO3H, - OCH2CH2N(Me)2, -OCH2CH2COOH ou -OCH2CH2SO3H. Par cycloalkyle on entend un hydrocarbyle monovalent, cyclique, insaturé ou saturé, présentant un ou deux cycles et comportant 3 à 10 atomes de carbone. Par hétérocycloalkyle on entend un cycloalkyle dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un atome d'oxygène, d'azote et/ou de soufre. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le radical divalent B présent dans le radical (I), représente : 0 O I I I I -C-E-0- -C-E-N- ou -C-O- H H2 dans lequel E est absent ou représente le groupe -(Xaa),- dans lequel : i représente un entier allant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 5, chaque Xaa représente indépendamment les uns des autres un résidu d'acide aminé, et lorsque i est supérieur ou égal à 2, chacun desdits Xaa est relié à son voisin Xaa par une liaison peptidique, ou, dans le cas où m =1, et R4 ou R5 = -B-C-D, alors le radical divalent B représente de préférence : 0 0 -O-H2 H2] H H2 j H2 H OU dans lequel : j représente un entier allant de 0 à 10, de préférence de 0 à 3 et E est tel que défini précédemment. Les éventuelles fonctions réactives des chaînes latérales desdits résidus d'acides aminés peuvent être libres c'est-à-dire non protégées ou au contraire protégées par des groupes protecteurs habituellement utilisés par l'homme de l'art lors de la SPPS. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le radical (I), C représente un bras utilisable pour la SPPS en stratégie Fmoc, et de préférence un bras acido-labile choisi dans le groupe comprenant un bras de Rink (4-[(2,4- diméthoxyphényl)méthyl]phénoxyacétyle), un bras de type Wang (4-alkoxybenzyle), un bras de Sieber (xanthén-3-yloxyalkyle), un bras PAL (4-2,5-diméthoxyalkoxybenzyle), un bras 2-chlorotrityle, un bras PAM (phénylacetamidométhyle), un bras SASRIN (2-méthoxy-4-alkoxybenzyle) ou un bras MBHA (4- méthyl)benzhydryle. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le radical (I), D représente un support solide convenant pour la SPPS en stratégie Fmoc et de préférence est choisi dans le groupe comprenant une résine commercialisée sous la dénomination PEGA®, une résine commercialisée sous la dénomination CHEMMATRIXTM, une résine de type polyacrylamide, une résine de type polystyrène ou une résine mixte polystyrène/polyéthylèneglycol (PEG). A titre d'exemple de résine mixte polystyrène/polyéthylèneglycol (PEG), on pourra citer celles commercialisées sous la dénomination tentagel ou argogel. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le radical (I), n est un entier égal à 0, et le radical A présente la formule : dans laquelle Xi représente C-OH, et chacun des X2, X3, X4 et X5 est tel que défini précédemment. De manière préférée, chacun des X2, X3 ou X5 représente CH et X4 représente C- Rii avec Rii tel que défini précédemment. De manière encore plus préférée X4 représente CH, C-OMe ou C-NO2. Ainsi un radical A préféré est celui représenté par l'une des formules suivantes : OH OH OH NO2 OU ou OMe Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le radical (I), n est un entier égal à 0, et le radical A présente la formule : X( 117 )(IX*X5 4 dans laquelle X1 représente l'atome d'azote (N) et chacun desdits X2, X3, X4 et X5 est tel que défini précédemment. De manière préférée, chacun des X2, X3 ou X5 représente CH et X4 représente CH ou C-1211 avec Rii représentant OCH3 ou N(CH3)2. Ainsi un autre radical A préféré est celui représenté par l'une des formules suivantes : N N / 1 ou ou OCH3 N(CH3)2 Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le radical (I), n est un entier égal à 1, et le radical A présente la formule : dans laquelle Xi représente l'atome d'azote (N) et chacun desdits X2, X3, X4 et X5 est tel que défini précédemment. 9. De manière préférée, chacun des X2, X3, X4 et X5 représente CH. Ainsi un autre radical A préféré avec n égal à 1 est celui représenté par la formule suivante : ,N - Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le radical (I), n est un entier égal à 0, et le radical A présente la formule : * XrX1. dans laquelle X1 ou Y4 représente C-OH ou N, l'autre desdits X1 ou Y4 qui ne représente pas C-OH ou N, ainsi que chacun desdits X2, X3, Yi, Y2, et Y3 sont tels que définis précédemment. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, dans le radical (I), n est un entier égal à 0, et le radical A présente la formule : dans laquelle Xi ou X2 représente C-OH ou N, l'autre desdits Xi ou X2 qui ne représente pas C-OH ou N, ainsi que chacun desdits X3, Yi, Y2, Y3 et Y4 sont tels que définis précédemment. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le peptide Ce-amide est caractérisé en ce que dans le radical (I) : m représente 0 ou 1, chacun desdits R3, R4, R5, R6 ou R7 représente H, R2 représente -B-C-D dans lequel B représente : O O Il II -C-E-0- ou -C-E-N- H et C, D et E sont tels que définis précédemment. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, dans le radical (I), m est égal à 0 et X représente un atome de soufre (S). Lorsque R1 est un groupe protecteur du soufre, alors ce dernier peut être choisi dans le groupe comprenant trityle (Trt), méthyltrityle (Mtt), méthoxytrityle (Mmt), xanthényl (Xan), tri-méthoxybenzyle (Tmob), acétamidométhyle (Acm), triméthylacétamidométhyle (Tacm), benzamidométhyle (B am), allyloxycarbonylaminométhyle (Allocam), phtalimidométhyle (Pim), 2- (triméthylsily1)éthyle, t-butyle (tBu), 2,4,6-triméthylbenzyle, quinolinylméthyle (Qm), diphényl-4-pyridylméthyle, 1-adamantyle, benzyloxyméthyle (BOM), 2- tétrahydropyranyle (Thp), benzylthiométhyle, éthylsulfényle (SEt), t-butylsulfényle (StBu), phénylsulfényle (SPh) et 2,4-dinitrophényle. Plus particulièrement, selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, lorsque R1 est un groupe protecteur du soufre pouvant être coupé par un traitement à l'acide trifluoroacétique (TFA), alors ce dernier est de préférence choisi dans le groupe comprenant trityle (Trt), méthyltrityle (Mtt), méthoxytrityle (Mmt), xanthényl (Xan) et tri-méthoxybenzyle (Tmob). Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, lorsque R1 est un groupe protecteur du soufre stable à un traitement au TFA et stable dans des conditions de NCL, alors ce dernier est de préférence choisi dans le groupe comprenant acétamidométhyle (Acm), triméthylacétamidométhyle (Tacm), benzamidométhyle (B am), allyloxycarbonylaminométhyle (Allocam), phtalimidométhyle (Pim), 2-(triméthylsilyl)éthyle, t-butyle (tBu), 2,4,6- triméthylbenzyle, quinolinylméthyle (Qm), diphényl-4-pyridylméthyle, 1- adamantyle, benzyloxyméthyle (B OM), 2-tétrahydropyranyle (Thp) et benzylthiométhyle. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, lorsque R1 est un groupe protecteur du soufre qui est stable à un traitement au TFA mais labile dans des conditions de NCL, alors ce dernier est de préférence choisi dans le groupe comprenant éthylsulfényle (SEt), t-butylsulfényle (StBu), phénylsulfényle (SPh) et 2,4-dinitrophényle. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, R1 est un groupement labile dans une réaction de ligation native chimique NCL et est de préférence choisi dans le groupe contenant les groupements éthylsulfényle (SEt), t-butylsulfényle (StBu) et phénylsulfényle (SPh). Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, X représente un atome de sélénium (Se), R1 est un groupe protecteur du sélénium et est de préférence choisi dans le groupe comprenant 4-méthoxybenzyle (Mob), 4-méthylbenzyle (MeBz1) ou benzyle (Bzl). A titre d'exemple de radical (I) selon l'invention, on pourra citer un de ceux choisis dans le groupe comprenant : SIRi SIR, SI=11 SR ,...-- 1 '.,...SR1 N B-C-D OU * N N B-C-D j1.,,______. N B-C-D B-C-D MeO OH OH dans lequel : B représente et E, C, D et R1 sont tels que définis O O Il I I -C-E-0- ou -C-E-N- H précédemment. Le peptide Ce-amide objet de l'invention est plus particulièrement caractérisé en ce qu'il présente la formule générale (II) : Peptidel\ I R2 R4 R6 I R8 N-C-C-EC)-n7XR1 A _sri ,_,-,/, 1 1 ^ Tn `-'"2 R3 R5 R7 R9 dans laquelle : Peptidel représente le groupement R18-(Xaa)k- dans lequel : k est un entier allant de 1 à 100, de préférence de 4 à 60, et plus préférentiellement encore de 8 à 40, Xaa représente indépendamment les uns des autres un résidu d'acide aminé provenant d'un acide aminé de formule H-Xaa-OH, et lorsque k est supérieur ou égal à 2, chacun desdits Xaa est relié à son voisin Xaa par une liaison peptidique, R18 est un atome d'hydrogène ou un substituant de l'extrémité N-terminale comprise dans le résidu Xaa, X, m, n, A et R1 à R9 étant tels que définis précédemment. De manière préférée, dans le radical divalent B tel que défini ci-dessus, E est absent ou représente -(Xaa)- qui est choisi de manière à augmenter la solubilité aqueuse du Peptidel. Les éventuelles fonctions réactives des chaînes latérales des résidus d'acides aminés -(Xaa)k- peuvent être libres c'est-à-dire non protégées ou au contraire protégées par des groupes protecteurs habituellement utilisés par l'homme de l'art lors de la SPPS. Selon un premier mode de réalisation avantageux de l'invention, le procédé de préparation du radical de formule (I) tel que défini précédemment est caractérisé en ce qu'il comporte : - une étape de greffage, sur un support solide de formule : H-E-O-C-D', H-E-NH-C-D' ou Cl-C-D' dans lequel E et C tels que définis précédemment, D' représente une résine convenant pour la SPPS et H, O, NH et Cl correspondant aux symboles chimiques habituellement utilisés, d'un composé de formule générale (III) : H I I R12 R'4 R16 R13-N-C-C-(C)-XR1 dans laquelle : R13 représente un groupement protecteur de la fonction amine, et de préférence un groupement Fmoc, m, X et R1 sont tels que définis précédemment, un des R'2, R'3, R'4, R'5, R'6 ou R'7 représentant un groupe réactif comprenant une fonction chimique réactive choisie de préférence dans le groupe comprenant -COOH, -NH2 ou -OH, et permettant de greffer ledit composé (III) sur le support solide tel que mentionné ci-dessus selon une méthode connue de l'homme de l'art pour la SPPS en stratégie Fmoc, les autres desdits R'2, R'3, R'4, R'5, R'6 ou R'7 qui ne représentent pas ledit groupe réactif ont la même signification que lesdits R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 tels que définis précédemment et qui ne représentent pas -B-C-D, afin d'obtenir un composé de formule générale (IV) : R"2 R"4 R"6 Hi l l R13 -V --C --C --(CM7XR1 % R"5 R"7 dans laquelle : m, X, R1 et R13 sont tels que définis précédemment, un des R"2, R"3, R"4, R"5, R"6 ou R"7 représente -B-C-D' dans lequel B, C et D' sont tels que définis précédemment, les autres desdits R"2, R"3, R"4, R"5, R"6 ou R"7 qui ne représentent pas le radical -B-C-D' ont la même signification que lesdits R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 tels que définis précédemment et qui ne représentent pas le radical -B-C-D, ladite étape de greffage étant suivie d'une étape de coupure du groupement protecteur R13 du composé (IV) afin d'obtenir un composé de formule générale (IV bis) : H2N-LRu2 u4 r -EC )XR1 Ru3 R% u7 (IV bis) dans laquelle : m, X, R1, R"2, R"3, R"4, R"5, R"6 et R"7 sont tels que définis précédemment, - ladite étape de coupure étant suivie d'une étape de mono-N-alkylation du composé (IV bis) afin d'obtenir le composé de formule générale (V) : (IV) H R"2 R"4 R"6 p \III '8 N-CC-(C)h7XR1 I /III A--(C1 rt7C-I-12 R"3 R"5 R"7 R9 (V) dans laquelle X, R1, m, R"2, R"3, R"4, R"5, R"6, R"7, n, R8, R9 et A sont tels que définis précédemment, le composé (V) étant un précurseur direct du composé de formule générale (I bis) : 140 I2 74 R6 (I bis) R N-C-C-(-C .)= )(Ri I r,/,_, I I 1 A-(C)r-^--"2 R3 R5 R7 R9 dans laquelle : R20 = H ou R13 tel que défini précédemment, X, R1, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, R8, R9 et A sont tels que définis précédemment, le composé (I bis) étant obtenu à partir du composé (V) selon une des méthodes connues de l'homme de l'art. Le composé (I bis) forme le radical (I) au sein du peptide Ca-amide de l'invention (voir par exemple le composé de formule générale (II)). Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de préparation du radical de formule (I) de l'invention, l'étape de mono-N-alkylation du composé (IV bis) comporte une réaction d'amination réductrice dudit composé (IV bis) à l'aide d'un aldéhyde de formule générale (VI) : R8 A-(CHO R9 (VI) dans laquelle A, n, R8 et R9 sont tels que définis précédemment, afin de former une imine qui est réduite pour former le composé (V) tel que défini ci-dessus. La réduction pourra par exemple être effectuée à l'aide d'un borohydrure choisi dans le groupe comprenant le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN), le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OAc)3) ou le borohydrure de sodium (NaBH4). Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé de préparation du radical de formule (I) de l'invention, l'étape de mono-N-alkylation du composé (IV bis) comporte : - une étape préalable de sulfonylation de la fonction amine primaire du composé (IV bis), afin d'obtenir le composé de formule (IV ter) : R"2 R"4 R"6 (IV ter) H, I I I N- CCC XRi / R19 R"3 R I "8 R I "7 dans laquelle R19 représente un groupement arylsulfonyle choisi dans le groupe comportant 2-nitrobenzènesulfonyle, 4-nitrobenzènesulfonyle et 2,4- dinitrobenzènesulfonyle, m, X, R1, R"2, R"3, R"4, R"5, R"6 et R"7 sont tels que définis précédemment, - ladite étape de sulfonylation étant suivie d'une étape de monoalkylation par N-substitution nucléophile entre le composé (IV ter) et un composé de formule générale (VII) : R8 A-(C)rCH2-Z R9 (VII) dans laquelle Z représente un groupe partant choisi dans le groupe comprenant Cl, Br, I ou un sulfonate, ledit sulfonate pouvant par exemple être un « 0-mésylate » (-OMs) représenté par MeS02-0-, un « 0-tosylate » (-OTs) représenté par p-Me- C6H4-502-O- ou un « 0-triflate » (-OTf) représenté par CF3S02-0-, A, n, R8 et R9 sont tels que définis précédemment, pour obtenir le composé de formule (V bis) : R19 R"2 R"4 R"6 (V bis) I I I R8 \ N-CC-(C)-,-FXR1 i / Ill A-(C)rrCI-12 R"3 R"5 R"7 R9 dans laquelle m, X, R1, R"2, R"3, R"4, R"5, R"6, R"7, A, n, R8 et R9 sont tels que définis précédemment, - ladite étape de monoalkylation étant suivie d'une étape de coupure du groupement sulfonyle R19 du composé (V bis) afin d'obtenir le composé de formule générale (V), le composé (V) étant un précurseur direct du composé de formule générale (I bis), ledit composé (I bis) formant le radical (I) au sein du peptide Ca-amide de l'invention. Selon un deuxième mode de réalisation avantageux de l'invention, le procédé de préparation du radical de formule (I) est caractérisé en ce qu'il comporte : - une étape de mono-N-alkylation d'un composé de formule générale (III bis) : R"12 R"I4 Rm6 H2N---( ,),=, XR1 (III bis) dans laquelle X, R1, m, sont tels que définis précédemment, un des R'"2, R"'3, R'"4, R"'5, R'"6 ou R'"7 représente un groupe réactif comprenant une fonction chimique réactive éventuellement protégée par un groupe protecteur, ladite fonction étant choisie de préférence dans le groupe comprenant -COOH, -NH2 ou -OH, et permettant de greffer ledit composé (III bis) sur le support solide tel que mentionné ci-dessus selon une méthode connue de l'homme de l'art pour la SPPS en stratégie Fmoc, ledit groupe protecteur éventuel étant choisi de préférence dans un groupe comprenant tert-butyle, tert- butyloxycarbonyle, phénacyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, méthyle, éthyle, trityle et allyle, les autres desdits R'2, R"'3, R"'4, R'''5, R'"6 ou R'''7 qui ne représentent pas ledit groupe réactif ont la même signification que lesdits R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 tels que définis précédemment et qui ne représentent pas -B-C-D, afin d'obtenir un composé de formule générale (VIII) : H R'"2 R"4 R'n6 (VIII) I I I R8 \ N-C-C-EC)-n7XR1 I (lu I I I A-(C)r%,1 12 R"'3 Riu5 RI n7 R9 dans laquelle X, R1, m, R'' '2, R'' '3, R'' '4, R' "5, R'' '6, R'' '7, n, R8, R9 et A sont tels que définis précédemment, - une étape de N-acylation ou de protection de la fonction amine secondaire du composé de formule (VIII) afin d'obtenir un composé de formule générale (VIII bis) : lq.4 In2 lim4 FP (VIII bis) R8 N-C-C-(C 1)-17 )(Ri I / Ill A-(C)rCI-12 R"'3 R"'5 R"17 R9 dans laquelle R14 = R13 tel que défini précédemment ou R14 représente un résidu amino acyle protégé de formule R13-Xaa- avec Xaa représentant un résidu d'acide aminé, les éventuelles fonctions réactives de la chaîne latérale du résidu d'acide aminé Xaa étant protégées par des groupes protecteurs habituellement utilisés par l'homme de l'art lors de la SPPS, - une étape éventuelle de déprotection de la fonction réactive comprise dans l'un desdits R'", pour donner un composé de formule générale (VIII ter) R R'2 R'4 R'6 ''4 I I I R8 N-C- C -(C -i7XR1 I / Ill A-(C ,j_r R9 (VIII ter) - une étape de greffage du composé (VIII ter) sur un support solide de formule : H-E-O-C-D', H-E-NH-C-D' ou Cl-C-D dans lequel E, C et D' sont tels que définis précédemment et H, O, NH et Cl correspondant aux symboles chimiques habituellement utilisés, afin d'obtenir le composé de formule (V ter) : dans laquelle R,4 R"2 R"4 R"6 (V ter) R8 N-C-C-(C )= XR1 I / I Rll A--(C 1).C1-12 R"3 R"5 R"7 R9 CH2 R'3 R'6 R'7 X, R1, m, R"2, R"3, R"4, R"5, R"6, R"7, R14, n, R8, R9 et A sont tels que définis précédemment, - dans le cas où R14 = R13, ladite étape de greffage étant suivie d'une étape de coupure du groupement R14 du composé (V ter) afin d'obtenir un composé de formule générale (V) tel que défini précédemment, ledit composé (V) étant un précurseur direct d'un composé de formule (I bis) tel que défini précédemment, - dans le cas où R14 = R13-Xaa-, ladite étape de greffage étant suivie d'une étape de coupure du groupement R13 faisant partie du groupement R14 du composé (V ter) afin d'obtenir un composé de formule générale (V quater), H-Xa\ R"2 Fr4 7"6 (V quater) R8 N-C-C-(C riRi 1 /,__, I I A-(r-C1-12 R"3 R"5 R"7 R9 ledit composé (V quater) étant le précurseur d'un peptide Ce-amide de l'invention comportant un radical (I), par élongation de la chaîne peptidique par SPPS. L'invention a encore pour objet un composé caractérisé en ce qu'il présente la formule générale (I bis) : R20 R2 R4 R6 (I bis) \ i i i R8 N-C-C-EC nj= XR1 I /,_, 1 ICI A--(C C"2 R3 R5 R7 k dans laquelle : X, R1, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, R8, R9 et A sont tels que définis précédemment et R20 représente un hydrogène ou R14. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation d'un peptide Ce-amide de formule (II) tel que défini ci-dessus par SPPS en stratégie Fmoc, caractérisé en ce qu'il comporte une étape d'élongation par Fmoc SPPS du composé (I bis) tel que défini précédemment, ladite étape d'élongation permettant d'ajouter Peptidel tel que défini précédemment. De manière avantageuse selon l'invention l'accrochage du premier acide aminé sur le composé (I bis) par N-acylation (à savoir l'ajout d'un acide aminé sur l'azote du composé (I bis)), pourra être effectué de manière très aisée grâce à la structure même du composé (I bis). En effet l'utilisation du composé de l'invention (I bis) est extrêmement avantageuse, comparée par exemple au composé (h) de l'art antérieur défini à la figure 5-1, puisque c'est la structure originale dudit composé (I bis) qui permet de faciliter cette étape de N-acylation de l'amine secondaire. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'un peptide Ce-thioester de formule générale (IX) : Peptidel - S - R' (IX) dans laquelle : R'- représente un radical provenant d'un thiol de formule R'-SH, et Peptidel est tel que défini précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend une réaction de thio-estérification entre : - le peptide Ce-amide de formule (II) tel que défini précédemment et dans laquelle R1 = H et, - un thiol de formule R'-SH, afin d'obtenir : - le peptide Ce-thioester de formule (IX) tel que défini ci-dessus et, - le composé de formule (I ter) : H\ I2 I4 R6 R8 N-C-C-(C)-n7XH _a-si ,_rs1_, I I 1 A ...Jin ....n 12 R3 R5 R7 R9 (I ter) dans laquelle : X, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, R8, R9 et A sont tels que définis précédemment. Le composé (I ter) correspond au composé de formule générale (I bis) dans laquelle R1 et R20 représente chacun un atome d'hydrogène. Le radical R'- provenant du thiol de formule R'-SH, peut représenter n'importe quel radical permettant de former un thiol (R'-SH) lorsqu'il est lié à la fonction SH du thiol. Le radical R'- pourra par exemple représenter un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle tel que défini ci-dessus, chacun desdits groupements pouvant en outre comporter un ou plusieurs substituants classiques choisis parmi : halogène, carboxyle, sulfonate, ammonium, alcool, éther, alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alcoxy, halogénoalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, arylhétérocycloalkyle. A titre d'exemple de radical alkyle on pourra citer un de ceux choisis dans le groupe comprenant éthyle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, NaSO3CH2CH2-, HOOC-CH2CH2-, HOOC-CH2- ou CH3CH2COOCH2CH2-. A titre d'exemple de radical aryle ou arylalkyle on pourra citer un de ceux choisis dans le groupe comprenant benzyle (C6H5-CH2-), 4-méthoxybenzyle (p-Me0-C6H5- CH2-), 2,4,6-triméthoxybenzyle, 4-méthylbenzyle, phényle (C6H5-), p-(HOOC-CH2)- C6H4-, p-CF3-C6H4-, p-F-C6H4-, p-C1-C6H4-, p-Br-C6H4-, p-I-C6H4-, p-NO2-C6H4-, p- Me-C6H4- ou p-HO-CH2-C6H4-. La réaction entre le peptide Ce-amide de formule (II) et le thiol R'-SH pourra être effectuée en présence d'un excès de thiol dans de l'acide trifluoroacétique (TFA), de l'acide acétique, de l'acide formique ou dans un tampon aqueux, éventuellement additionné d'un co-solvant organique, d'urée ou de chlorure de guanidinium, pour assurer la solubilisation du peptide Ce-amide de formule (II) ou du thiol R'-SH. Le pH du tampon aqueux pourra être de 0 à 8, et de préférence de 1 à 4. A titre d'exemple de co-solvant organique on pourra citer un de ceux choisis dans le groupe comprenant l'acétonitrile (MeCN), le méthanol (MeOH), l'isopropanol (iPrOH), le diméthylformamide (DMF) ou la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP). De manière préférée, la réaction pourra être effectuée dans un mélange eau/MeCN 7:3, en présence de 0,1% v/v TFA et de 50 équivalents d'un thiol R'SH. Dans un mode particulier de préparation d'un peptide Ce-thioester de formule (IX), D représente un support solide convenant pour la SPPS en stratégie Fmoc et C est absent ou représente un bras utilisable pour la SPPS en stratégie Fmoc et de préférence un bras stable au TFA tel que le bras PAM ou MBHA. Dans ce mode particulier, l'obtention du peptide Ce-thioester de formule (IX) est effectuée à l'aide, dans un premier temps, d'un traitement au TFA de la peptidyle résine pour couper les groupements protecteurs des chaînes latérales de Peptidel utilisés lors de l'étape d'élongation du peptide 1 par Fmoc SPPS, sans le décrocher du support solide. Puis, dans un deuxième temps, on effectue la thio-estérification du peptide déprotégé supporté obtenu après le traitement au TFA à l'aide du thiol R'-SH. Ceci a également pour effet de décrocher le peptide Ce-thioester de formule (IX) du support solide. De façon avantageuse selon l'invention, le peptide Ce-amide tel que défini ci-dessus pourra être utilisé pour préparer un peptide Ce-thioester. L'invention a donc aussi pour objet l'utilisation d'un peptide Ce-amide tel que défini ci-dessus pour préparer un peptide Ce-thioester. L'invention concerne encore un procédé de préparation d'un peptide de formule générale (X) : Peptidel-Yaa-Peptide2-Ris (X) dans laquelle : Peptidel est tel que défini précédemment, Yaa est un résidu d'acide aminé provenant d'un acide aminé de formule H-Yaa- OH choisi dans le groupe comprenant une cystéine, une homocystéine, une 13- mercapto-valine, une P-mercapto-leucine, une P-mercapto-isoleucine, une 13- mercapto-phénylalanine, une P-mercapto-lysine, une P-mercapto-proline, une ymercapto-valine, une y-mercapto-isoleucine, une y-mercapto-leucine, une y- mercapto-lysine, une y-mercapto-proline, ou un acide aminé substitué sur son atome d'azote Ne par un groupement contenant une fonction 13- ou y-amino thiol ledit groupement étant choisi dans le groupe comprenant: Peptide2= (Xaa)1, avec 1= un entier allant de 1 à 60, de préférence de 4 à 40, Xaa représente indépendamment les uns des autres un résidu d'acide aminé provenant d'un acide aminé de formule H-Xaa-OH, et lorsque 1 est supérieur ou SH HS,, HS0,, MeO OMe OMe OU MeO SH SHSH SH MeO NO220 égal à 2, chacun desdits Xaa étant relié à son voisin Xaa par une liaison peptidique, R15 représente -OH, -NH2 ou un radical de formule générale (I) tel que défini ci-dessus, dans laquelle X= S et R1 est un groupe protecteur du soufre qui est stable à un traitement au TFA et stable dans des conditions de NCL, caractérisé en ce que l'on fait réagir par une réaction de NCL : un peptide Ce-amide de formule générale (II) tel que défini ci-dessus, dans laquelle R1 = H ou un groupement labile dans des conditions de ligation native chimique NCL, avec un peptide possédant un résidu 13- ou y-amino thiol N terminal de formule générale (XI) : H-Yaa-Peptide2-Ris (XI) dans laquelle Yaa, R15 et Peptide2 sont tels que définis ci-dessus, afin d'obtenir - le peptide de formule générale (X) tel que défini ci-dessus et - le composé de formule (I bis) tel que défini ci-dessus. De façon avantageuse selon l'invention, les peptides Ce-amides présentent des propriétés de crypto-thioesters et à cet égard peuvent donc être utilisés directement dans une réaction de ligation native chimique NCL, sans être convertis préalablement en peptides Ce-thioesters. L'invention a donc aussi pour objet l'utilisation d'un peptide Ce-amide tel que défini ci-dessus dans une réaction de ligation native NCL (« Native Chemical Ligation ») pour préparer un peptide ou une protéine, en particulier d'intérêt thérapeutique. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'un peptide de formule générale (XII) : Peptidel-Yaa2-Peptide2-...-Yaaq_i-Peptide(q-1)-Yaaq-Peptide(q)-Ris (XII) dans laquelle : R15 est tel que défini précédemment, q est un entier allant de 3 à 10, chaque Yaa (Yaa2, ..., Yaaq_i et Yaaq) représente indépendamment les uns des autres un résidu d'acide aminé tel que défini précédemment, chaque Peptide de la formule (XII) ci-dessus (Peptide2 ... Peptide(q-1) et Peptide(q)), excepté le Peptidel, représente indépendamment les uns des autres (Xaa)1 tel que défini précédemment à propos de Peptide2, caractérisé en ce que l'on fait réagir par une première réaction de NCL : un peptide de formule (II) tel que défini précédemment dans laquelle R1 = H ou un groupement labile dans des conditions de ligation native chimique NCL, avec un peptide de formule générale (XI bis) : H-Yaa2-Peptide2-R 16 (XI bis) dans laquelle : Yaa2 est égal à Yaa tel que défini précédemment, et Peptide2 est tel que défini précédemment, R16 représente un radical de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement protecteur stable dans des conditions de NCL, afin d'obtenir un peptide de formule générale (XIII) - Peptidel-Yaa2-Peptide2-R 16 (XIII) dans laquelle : Yaa2, Peptidel, Peptide2 et R16 sont tels que définis précédemment, et un composé de formule (I ter) tel que défini précédemment. Le peptide de formule générale (XIII) présentant le radical R16 tel que défini précédemment est ensuite soumis à une déprotection dans les conditions connues de l'homme de l'art afin d'obtenir le peptide de formule générale (XIII bis) : Peptidel-Yaa2-Peptide2-R 17 (XIII bis) dans laquelle : R17 représente un radical de formule (I) dans laquelle R1 représente un hydrogène. Le composé (XIII bis) ainsi obtenu est : - soit converti au préalable en peptide thioester puis mis à réagir avec un peptide de formule générale (XI ter) : H-Yaa3-Peptide3-R 16 (XI ter), ou - soit directement mis à réagir avec le peptide de formule (XI ter), en exploitant les propriétés de crypto-thioester du composé (XIII bis). Cet assemblage successif est continué de façon itérative, en répétant (q-3) fois les étapes successives de NCL et de déprotection telles que décrites ci-dessus. Le composé final de formule générale (XII) est obtenu par un dernier assemblage permettant de rajouter le Peptide(q). Ce dernier assemblage s'effectue : - soit en deux étapes, à savoir conversion préalable en thioester puis réaction avec un peptide de formule générale (XI quater) : H-Yaaq-Peptide(q)-Ris (XI quater), ou - soit par réaction directe avec ledit peptide de formule (XI quater). Lorsque q est un entier égal à 3, alors le peptide de formule (XII) est représenté par la formule (XII) suivante : Peptidel-Yaa2-Peptide2- Yaa3-Peptide3-R 1 s (XII). Le composé de formule (XI bis) est un peptide Ca-amide qui ne présente pas des propriétés de crypto-thioester du fait du masquage de sa fonction thiol par un radical R1 représentant un groupe protecteur du soufre stable à un traitement au TFA et stable dans des conditions de NCL. Un groupement R1 préféré du radical (I) présent dans ledit composé (XI bis) est plus particulièrement un groupement choisi dans le groupe comprenant acétamidométhyle (Acm), triméthylacétamidométhyle (Tacm), benzamidométhyle (B am), allyloxycarbonylaminométhyle (Allocam), phtalimidométhyle (Pim), 2- (triméthylsily1)éthyle, t-butyle (tBu), 2,4,6-triméthylbenzyle, quinolinylméthyle (Qm), diphényl-4-pyridylméthyle, 1-adamantyle, benzyloxyméthyle (BOM), 2- tetrahydropyranyle (Thp) et benzylthiométhyle. Selon un mode de réalisation préféré du procédé de préparation du peptide de formule générale (XII), le Peptidel est préalablement greffé sur un support solide hydrocompatible, comme par exemple un support choisi dans un groupe comprenant PEGA®, CHEMMATRIXTM, l'agarose, le sépharose et des microparticules de verre à porosité contrôlée (CPG, controlled pore glass). Plus particulièrement le Peptidel est greffé sur un support solide par un lien pouvant être coupé après les (q-1) étapes de ligation native chimique NCL, ledit lien étant de préférence un bras N-terminal tel que décrit dans le document WO 2011/058188. D'autres réactions de ligations (nécessitant éventuellement d'autres types de précurseurs) pourront également être combinées avec la NCL dans une même stratégie de ligations multiples sur support solide de N vers C. L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs et purement illustratifs suivants. Les figures 6 à 16 permettent d'illustrer lesdits exemples ci-dessous. Les figures 1 à 5, concernant l'art antérieur, ont été commentées ci-dessus dans l'introduction de la présente demande. La figure 1 représente les étapes de la Synthèse Peptidique sur Phase Solide (SPPS). La figure 2 représente les groupements protecteurs des amines (Boc et Fmoc) utilisés en SPPS. La figure 3 représente une réaction de ligation native chimique « NCL » entre un peptide Ca-thioster (composé (a)) et un peptide portant une cystéine N-terminale (composé (b)). La figure 4 représente l'utilisation de peptides Ca-N-alkyl(ou ary1)-N-((3- mercaptoalkyl)-amides (e) pour : - la synthèse de peptides Ca-thioesters (a) (par transfert d'acyle de N vers S) (Fig. 4-1 et 4-2), - l'utilisation directe en NCL (Fig. 4-3). La figure 5-1 représente un schéma de principe de synthèse de peptides cl-pmercapto-amides de type (e), détaillant l'étape difficile de N-acylation de l'amine secondaire. La figure 5-2 est une comparaison entre l'acylation d'une amine secondaire portant un groupement 2-hydroxybenzyle (j) et celle d'une amine secondaire portant un groupement 2-méthoxybenzyle (m), et illustre plus particulièrement le principe de l'assistance par un groupement 2-hydroxybenzyle de l'acylation d'une amine secondaire. La figure 6 est un schéma de synthèse illustrant la préparation de six composés de l'invention répondant à la formule générale (I bis) (composés 3a, 3b, 3c, 3'a, 3'b et 3'c). La figure 7 est un schéma de synthèse illustrant la préparation d'un peptide Ca-amide de formule générale (II) (composés 5 et 5') à partir d'un composé de formule générale (I bis) (composé 3a). La figure 8 représente le chromatogramme d'une analyse par HPLC/MS du peptide 2' représenté à la figure 6. Les figures 9, 10 et 11 représentent les chromatogrammes d'analyses par HPLC/MS respectifs des peptides 3'a, 3'b et 3'c représentés à la figure 6. Les figures 12 et 13 représentent les chromatogrammes d'analyses par HPLC/MS respectifs des peptides 4'a et 4'b représentés à la figure 7. La figure 14 représente le chromatogramme d'une analyse par HPLC/MS du peptide 5' représenté à la figure 7. La figure 15 représente l'utilisation d'un peptide Ca-amide de formule générale (II) (composé 5') pour obtenir un peptide Ca-thioester (composé 6). La figure 16 représente l'utilisation d'un peptide Ca-amide de formule générale (II) (composé 5') dans une réaction de NCL pour obtenir un peptide modèle (composé 9) (réactivité de type crypto-thioester). EXEMPLES Dans les exemples décrits ci-dessous, dans le radical de formule (I) ou dans le composé (I bis): X représente un atome de soufre, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe trityle (Trt), R2 représente un groupe -B-C-D dans lequel : B représente -CO-Leu-Tyr-Arg-Ala-Gly-O-, C est absent et D représente un atome d'hydrogène, ou B représente -CO-Leu-Tyr(t-Bu)-Arg(Pbf)-Ala-Gly-0-, C représente un bras de Wang (-CH2-C6H4-O-CH2-) et D représente un support solide tel qu'une résine de type polystyrène, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène m est égal à n qui est égal à 0, A représentant un groupe aryle de formule générale : X X( /X1 \I XI *X 3 X4 5 dans laquelle Xi représente C-OH, chacun des X2, X3 et X5 représente CH et X4 représente CH, C-OCH3 ou C-NO2, et, si il s'agit du composé (I bis), R20 représente un atome d'hydrogène. Lorsque D représente un atome d'hydrogène cela signifie que le radical (I) n'est pas accroché sur un support solide. Dans ce cas R1 représente H et R2 représente un groupe -B-C-D dans lequel B représente -CO-Leu-Tyr-Arg-Ala-Gly-O-, C est absent et D représente un atome d'hydrogène. Lorsque D représente un support solide cela signifie que le radical (I) est accroché sur ledit support solide (ledit support solide faisant partie intégrante de la définition du radical (I)). Dans ce cas R1 représente le trityle (Trt) et R2 représente un groupe -B-C-D dans lequel B représente -CO-Leu-Tyr(t-Bu)-Arg(Pbf)-Ala-Gly-O-, C représente un bras de Wang (-CH2-C6H4-O-CH2-) et D représente un support solide tel qu'une résine de type polystyrène. Dans tous les exemples, les produits obtenus ont été analysés par HPLC sur Colonne : nucleosil C18 300A 51..t.m, 4,6x250 mm, gradient : 5-50% MeCN/H20 + 0.1% TFA en 30 min, débit : 1 ml/min, suivie d'une détection UV (=276 nm ou 360 nm) ou DAD puis d'une spectrométrie de masse MALDI-TOF. Exemple Préparation d'un peptide Coe-amide de formule générale (II) 1) Synthèse d'un composé de formule générale (I bis) La synthèse d'un composé de formule générale (I bis) est illustrée à la figure 6. Les composés 3a, 3b, 3c et 3'a, 3'b et 3'c répondent à la formule générale (I bis) dans laquelle : -> pour les composés 3a, 3b et 3c, X représente S, R1 représente Trt, R3, R4 et R5 représentent H, m est égal à n qui est égal à 0, R20 représente un atome d'hydrogène, R2 représente -CO-Leu-Tyr(t-Bu)-Arg(Pbf)-Ala-Gly-0-[bras de Wang]-[Résine], et A représente respectivement : OH OH OH NO2 (3 a), (3b) et OMe (3c) -> pour les composés 3'a, 3'b et 3'c, X représente S, Ri représente H, R3, R4 et R5 représentent H, m est égal à n qui est égal à 0, R20 représente un atome d'hydrogène, R2 représente -CO-Leu-Tyr-Arg-Ala-Gly-OH, et A représente respectivement : OH OH OH NO2 (3'a), (3'b) et OMe (3'c) - Synthèse de la peptidyl résine 2 Le schéma de synthèse est illustré à la figure 6. Le composé 1 répond à la formule H-E-O-C-D' telle que définie ci-dessus dans laquelle : E représente Leu-Tyr(t-Bu)-Arg(Pbf)-Ala-Gly, C représente un bras de Wang et D' représente une résine de type polystyrène. Le composé 2 répond à la formule générale (IV bis) telle que définie ci-dessus : R"2 R"4 1=e6 H2N---E),IX Ri R"3 R"5 R"7 (IV bis) dans laquelle X représente S, Ri représente Trt, R"3, R"4, R"5, R"6 et R"7 représentent H, m est égal à 0 et, R"2 représente : -CO-Leu-Tyr(t-Bu)-Arg(Pbf)-Ala-Gly-0- bras de Wang Résine La peptidyle résine 2 de formule : H-Cys(Trt)-Leu-Tyr(t-Bu)-Arg(Pbf)-Ala-Gly-0- bras de Wang (Résine a été synthétisée dans des conditions standard (synthétiseur ABI 433, programme Fastmoc). Une aliquote de résine est traitée pendant 2h par CF3COOH/phénol/H20/tri-isopropylsilane 87,5:5:5:2,5 pour décrocher et déprotéger le peptide 2 afin d'obtenir le peptide 2', qui est précipité par dilution dans un mélange éther de pétrole/Et20 1 :1, lavé (Et20), séché puis analysé par HPLC et spectrométrie de masse (voir figure 8). Peptide 2' (voir figure 8): Formule brute : C29H47N908S ; HPLC : tR = 14.41 min (C18, gradient : 5-50% MeCN/H20 + 0,1%TFA en 30 min) ; Détection UV (X=276 nm) ; MS : (MALDI-TOF) : m/z observée = 682,0 ([MEI]+ calculée pour C29H47N908S = 682,3 Da). - Aminations réductrices Le schéma de synthèse est illustré à la figure 6. 0.1 mmol de la peptidyle résine 2 de formule : H-Cys(Trt)-Leu-Tyr(t-Bu)-Arg(Pbf)-Ala-Gly-0- bras de Wang (Résine est solvatée dans le mélange diméthylformamide /méthanol/acide acétique (9 :9 :2). 10 équivalents d'aldéhyde (de formule générale VII) tel que représenté à la figure 6 sont ensuite dissous dans 4 mL de diméthylformamide /méthanol (1 :1) et sont ajoutés à la peptidyle résine 2. La suspension ainsi obtenue est agitée pendant 45 minutes. La résine est ensuite lavée avec le mélange diméthylformamide /méthanol (1 :1). 20 équivalents de NaBH3CN sont dis souts dans 4 mL de diméthylformamide /méthanol/acide acétique (9 :9 :2) puis ajoutés à la résine. La suspension ainsi obtenue est agitée pendant 30 minutes. La résine est lavée avec le mélange diméthylformamide /méthanol/acide acétique (9 :9 :2). Une aliquote de résine est traitée pendant 2h par TFA/PhOH/H20/i-Pr3SiH 87,5:5:5:2,5 pour décrocher et déprotéger le peptide 3a, 3b ou 3c afin d'obtenir respectivement le peptide 3'a, 3'b ou 3'c, qui est précipité par dilution dans un mélange éther de pétrole/Et20 1 :1, lavé (Et20), séché puis analysé par HPLC et spectrométrie de masse (voir figures 9, 10 et 11). Peptide 3'a (figure 9): Formule brute : C36H52N10011S ; HPLC : tR = 20,44 min (C18, gradient : 5-50% MeCN/H20 + 0,1%TFA en 30 min) ; Détection UV (= 360 nm) ; MS : (MALDI-TOF) : m/z observée = 833,3 ([1\4H]+ calculée pour C36H52N10011S = 833,4 Da). Peptide 3'b (figure 10) : Formule brute : C36H53N909S ; HPLC : tR = 19,17 min (gradient : 5-50% MeCN/H20 + 0,1%TFA en 30 min) ; Détection UV (= 276 nm) ; MS : (MALDI-TOF) : m/z obtenue = 788,3 ([MEIr calculée pour C36H53N909S = 788,4 Da). Peptide 3'c (figure 11) : Formule brute : C371155N9010S ; HPLC : tR = 19.59 min (C18, gradient : 5-50% MeCN/H20 + 0.1%TFA en 30 min) ; Détection DAD ; MS : (MALDI-TOF) : m/z obtenue = 818,4 ([M1-1]± calculée pour C37H55N9010S = 818,4 Da). 2) Synthèse d'un peptide Coe-amide de formule générale (II) La synthèse d'un peptide Ca-amide de formule générale (II) est illustrée à la figure 7. Les composés 5 et 5' répondent à la formule générale (II) dans laquelle : -> pour le composé 5, X représente S, R1 représente Trt, R3, R4 et R5 représentent H, Peptide 1 représente Ac-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Phe-Gly, m est égal à n qui est égal à 0, R2 représente -CO-Leu-Tyr(t-Bu)-Arg(Pbf)-Ala-Gly-0- A représente bras de Wang Résine , et OH NO2 -> pour le composé 5', X représente S, R1 représente H, R3, R4 et R5 représentent H, Peptide 1 représente Ac-Tyr-Arg-Phe-Gly-, m est égal à n qui est égal à 0, R2 représente -CO-Leu-Tyr-Arg-Ala-Gly-OH, et A représente : OH NO2 - Couplage de la Fmoc-glycine sur la N-alkyl cystéine supportée 3a Le couplage de la Fmoc-glycine sur la peptidyle résine 3a est illustré à la figure 7. Le couplage de la Fmoc-glycine sur la petidyle résine 3a est réalisée dans des conditions standard (ABI 433, programme Fastmoc). La petidyle résine 3a est solvatée dans du DMF. Puis 10 équivalents d'acide aminé protégé (Fmoc-Gly-OH tel que représenté sur la figure 7) sont activés par 10 équivalents de HBTU (O- benzotriazole-N,N,/VVY-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate) en présence de 10 équivalents de HOBt (1-hydroxybenzotriazole) et 20 équivalents de DIEA (diisopropylamine) puis ajoutés à la résine, qui est ensuite agitée pendant 30 minutes à température ambiante. La résine est rincée avec DMF et CH2C12 puis le groupement Fmoc est coupé à l'aide de pipéridine (20% dans la NMP), trois traitements successifs de cinq minutes chacun. La résine est rincée avec du DMF et du CH2C12. Une aliquote de résine 4a ainsi obtenue est traitée pendant 2h par TFA/PhOH/H20/iPr3SiH 87,5:5:5:2,5 pour décrocher et déprotéger le peptide 4a et obtenir le peptide 4'a, qui est analysé par HPLC et spectrométrie de masse (figure 12). Peptide 4'a (figure 12): Formule moléculaire : C38H5sNii0i2S ; HPLC : (gradient : 5-50% MeCN/H20 + 0.1%TFA en 30 min) - tR = 20.53 min ; MS : (MALDI-TOF) : m/z obtenue = 890.4 ([MI-11± calculée pour C38H5sNii0i2S = 890.4 Da). - Couplage de la Fmoc-alanine sur la N-alkyl cystéine supportée 3a Le couplage de la Fmoc-alanine sur la petidyle résine 3a est illustré à la figure 7. La peptidyle résine 3a est solvatée dans du DMF. Puis 10 équivalents de Fmocalanine protégée (Fmoc-Ala-OH tel que représenté sur la figure 7) sont activés par 10 équivalents de HBTU en présence de 10 équivalents de HOBt et 20 équivalents de DIEA dans le DMF et de la peptidyle résine 3a pendant 30 minutes à température ambiante. Cette étape est réalisée deux fois. La résine est rincée avec DMF et DCM puis l'amine est déprotégée avec de la pipéridine (20% dans la NMP), à trois reprises pendant cinq minutes. La résine est rincée avec du DMF et du DCM. Une aliquote de résine 4b ainsi obtenue est traitée pendant 2h par TFA/PhOH/H20/i-Pr3SiH 87,5:5:5:2,5 pour décrocher et déprotéger le peptide 4b et obtenir le peptide 4'b, qui est analysé par HPLC et spectrométrie de masse (figure 13). Peptide 4'b (figure 13) : Formule moléculaire : C39H57N11012S ; HPLC : (gradient : 5-50% MeCN/H20 + 0.1%TFA en 30 min détection DAD) - tR = 21.50 min ; MS : (MALDI-TOF) : m/z obtenue = 904.5 ([M1-1]± calculée pour C39H57N11012S = 904.4 Da); - Elongation du peptidel à partir du composé 4a obtenu L'élongation du peptide 1 est représenté à la figure 7. La suite de l'élongation du peptide est réalisée dans des conditions standard (ABI 433, programme Fastmoc) avec la résine peptidyle 4a. Une aliquote de résine 5 est traitée pendant 2h par TFA/PhOH/H20/i-Pr3SiH 87,5:5:5:2,5 pour obtenir le peptide 5' qui est précipité par dilution dans un mélange éther de pétrole/Et20 1 :1, lavé (Et20), séché puis analysé par HPLC et spectrométrie de masse (figure 14). Peptide 5' (figure 14) : Formule moléculaire : C39H57N11012S ; HPLC : (gradient : 5-50% MeCN/H20 + 0.1%TFA en 30 min détection DAD) - tR = 21.50 min ; MS : (MALDI-TOF) : m/z obtenue = 904.5 ([M1-1]± calculée pour C39H57N11012S = 904.4 Da). Exemple 2 : Utilisations du peptide Coe-amide de formule générale (II) 1) Dans une réaction de thioestérification en milieu acide. L'utilisation d'un peptide Ca-amide 5' de formule générale (II) dans une réaction de thioestérification est illustrée à la figure 15. 2.5 p.mol de peptide 5' (peptide de formule générale (II)) et 100 p.mol d'acide mercaptophénylacétique (à savoir un thiol de formule générale R'-SH avec R' représentant pHOOC-CH2-C6H4- tel que représenté à la figure 15) sont dissous dans 1 mL du mélange H20/ acétonitrile (7:3) + 0.1% d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. L'avancement de la réaction est suivi par HPLC (figure 15). On obtient ainsi le peptide Ca-thioester recherché de formule 6 et le composé 7 répondant à la formule générale (I bis) dans laquelle : X représente S, R1 représente H, R3, R4 et R5 représentent H, R20 représente H, m est égal à n qui est égal à 0, R2 représente -CO-Leu-Tyr-Arg-Ala-Gly-OH, et A représente : OH NO2 Ce composé de formule (I bis) est particulièrement avantageux du fait de son absorbtion caractéristique dans l'ultraviolet (Xmax - 400-450 nm) : une analyse par HPLC avec détection dans cette gamme de longueur d'onde permet de le détecter et de le caractériser facilement ce qui permettra également à l'homme de l'art de conclure que le peptide Ca-thioester de formule (IX) tel que défini ci-dessus a bien été formé. Peptide Ca-thioester 6 (figure 15) : Ac-Tyr-Arg-Phe-Gly- 2) Dans une réaction de ligation native chimique NCL L'utilisation d'un peptide Ca-amide 5' de formule générale (II) dans une réaction de ligation native chimique est illustrée à la figure 16. Le peptide Ca-amide de formule générale (II) (composé 5'), de par ses propriétés de crypto-thioester, peut être utilisé directement dans une réaction de ligation native chimique NCL, sans le convertir préalablement en peptide Ca-thioester (figure 16). 2.5 p.mol de peptide cryptothioester brut 5' et 1.5 équivalents de peptide cystéinyle 8 sont dissous dans 1 mL de solution dégazée contenant 50 mM d'acide mercaptophénylacétique, 20 mM de triscarboxyéthylphosphine et 200 mM de tampon phosphate pH=7. Le mélange réactionnel est agité pendant 24h à 37°C sous argon. On obtient ainsi un peptide 9 et un composé 7 de formule générale (I bis). Peptide 9 (figure 16) : Ac-Tyr-Arg-Phe-Gly -Cys-Leu-Tyr-Arg-Ala-Gly-OH REVENDICATIONS1. Peptide Ca-amide précurseur d'un peptide Ca-thioester caractérisé en ce qu'il comprend le radical de formule générale (I) : * R2 R4 R6 I I I R8 \ N-CCC)T--XR1 I / I RII A-fCr)rCH2 R3 R5 R7 R9 (I) dans laquelle X représente un atome de soufre ou de sélénium, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du soufre ou du sélénium compatible avec des conditions d'élongation par Fmoc SPPS, m représente un entier égal à 0 ou 1, un des R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 représente le radical -B-C-D dans lequel : D représente un atome d'hydrogène ou un support solide convenant pour la synthèse de peptides en phase solide (SPPS), C est absent ou représente un bras utilisable pour la SPPS, B représente un radical divalent comportant un hétéroatome, les autres desdits R2, R3, R4, R5, R5 ou R7 qui ne représentent pas -B-C-D représentent alors indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et de préférence un radical méthyle (-CH3) ou un radical phényle (-C6H5), à la condition qu'au plus deux desdits radicaux R2, R3, R4, R5, R6 ou R7 représentent en même temps un phényle, R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et de préférence un radical méthyle ou un atome d'hydrogène, n représente un entier allant de 0 à 4, de préférence de 0 à 1, A représentant un radical aryle ou hétéroaryle choisi dans le groupe comprenant - le radical de formule :R12 N R10 dans laquelle R10 représente un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et de préférence un méthyle, R11 et R12 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi dans le groupe comprenant Cl, Br, I ou F, un radical -CN, un radical -NO2, un radical -CF3, un radical phényle (-C6H5), un radical -CONH2, un radical R10, un radical -0R10, un radical -SR10, un radical -N(R10)2, un radical -COORIO, un radical -CONHR10 ou un radical -CON(R10)2, R10 étant tel que défini précédemment, - le radical de formule : X3 «X5 X4 dans laquelle au moins un des Xi, X2, X3, X4 et X5 représente un atome d'azote (N), un radical C-OH ou un radical C-SH, les autres desdits X1, X2, X3, X4 ou X5 qui ne représentent pas N, C-OH ou C-SH représentent alors indépendamment l'un de l'autre un radical C-R11 avec R11 tel que défini précédemment, - le radical de formule : XX * Xr31.y OU 14 Yi y2 3 dans laquelle au moins un des X1, X2, X3 et Y4 représente un atome d'azote (N), un radical C-OH ou un radical C-SH, les autres desdits X1, X2 ou X3 qui ne représentent pas N, C-OH ou C-SH représentent alors indépendamment l'un de l'autre un radical C-R11 avec R11 tel que défini précédemment, Y,, Y2, Y3 et Y4 (à condition que Y4 ne représente pas C-OH ou C-SH) représentent indépendamment l'un de l'autre, selon qu'ils soient liés par uneliaison simple ou double, un atome d'azote (N) ou un groupe NR10 avec R10 tel que défini précédemment, un groupe CH ou CH2, un groupe C-R11 ou CHRI1 ou CRI1R12 avec R11 et R12 tels que définis précédemment, un carbonyle (C=0), un atome d'oxygène (0), un atome de soufre (S), avec la condition qu'au plus deux desdits Yi, Y2, Y3 et Y4 représentent en même temps un atome d'oxygène ou un atome de soufre, l'un desdits Y1, Y2, Y3 ou Y4 pouvant être absent, de sorte à former un cycle à 5 chaînons. 2. Peptide Ca-amide selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans le radical (I), le radical divalent B représente : O O Il II -C-E-0--C-E-N-- ou -C-0- H H2 dans lequel E est absent ou représente le groupe -(Xaa),- dans lequel : i représente un entier allant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 5, chaque Xaa représente indépendamment les uns des autres un résidu d'acide aminé, et lorsque i est supérieur ou égal à 2, chacun desdits Xaa est relié à son voisin Xaa par une liaison peptidique, ou, dans le cas où m =1, et R4 ou R5 = -B-C-D, alors le radical divalent B représente de préférence : 0 0 H H -0--(-C-)--, C-E-N- -0-(-C-)F0- -0-EC-k-N - -0-(-C-)-C-E-0 - H2 H2 ' H H2 H2 H - ou dans lequel : j représente un entier allant de 0 à 10, de préférence de 0 à 3 et E est tel que défini précédemment. 3. Peptide Ca-amide selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que dans le radical (I), C représente un bras utilisable pour la SPPS en stratégie Fmoc. 4. Peptide Ca-amide selon la revendication 3, caractérisé en ce que C représente un bras acido-labile choisi dans le groupe comprenant un bras de Rink (4-[(2,4- diméthoxyphényl)méthyl]phénoxyacétyle), un bras de type Wang (4-alkoxybenzyle), un bras de Sieber (xanthén-3-yloxyalkyle), un bras PAL (4-2,5-diméthoxy- alkoxybenzyle), un bras 2-chlorotrityle, un bras PAM (phénylacetamidométhyle), un bras SASRIN (2-méthoxy-4-alkoxybenzyle) ou un bras MBHA (4- méthyl)benzhydryle. 5. Peptide Ca-amide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans le radical (I), D représente un support solide convenant pour la SPPS en stratégie Fmoc et de préférence est choisi dans le groupe comprenant une résine commercialisée sous la dénomination PEGA®, une résine commercialisée sous la dénomination CHEMMATRIXTm, une résine de type polyacrylamide, une résine de type polystyrène ou une résine mixte polystyrène/polyéthylèneglycol (PEG). 6. Peptide Ca-amide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que dans le radical (I), n est un entier égal à 0, et le radical A présente la formule : dans laquelle X1 représente C-OH, et chacun des X2, X3, X4 et X5 est tel que défini à la revendication 1. 7. Peptide Ca-amide selon la revendication 6, caractérisé en ce que dans le radical A, chacun des X2, X3 ou X5 représente CH et X4 représente C-R11 avec R11 tel que 25 défini à la revendication 1, et de préférence X4 représente CH, C-OMe ou C-NO2. 8. Peptide Ca-amide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que dans le radical (I), n est un entier égal à 0, et le radical A présente la formule :dans laquelle Xi représente l'atome d'azote (N) et chacun desdits X2, X3, X4 et X5 est tel que défini à la revendication 1. 9. Peptide Ca-amide selon la revendication 8, caractérisé en ce que dans le radical A, chacun des X2, X3 ou X5 représente CH et X4 représente CH ou C-R11 avec R11 représentant OCH3 ou N(CH3)2. 10. Peptide Ca-amide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que dans le radical (I), n est un entier égal à 0, et le radical A présente la formule : dans laquelle Xi ou Y4 représente C-OH ou N, l'autre desdits X1 ou Y4 qui ne représente pas C-OH ou N, ainsi que chacun desdits X2, X3, Y1, Y2, et Y3 sont tels que définis à la revendication 1. 11. Peptide Ca-amide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que dans le radical (I), n est un entier égal à 0, et le radical A présente la formule : * dans laquelle X1 ou X2 représente C-OH ou N, l'autre desdits X1 OU X2 qui ne représente pas C-OH ou N, ainsi que chacun desdits X3, Y1, Y2, Y3 et Y4 sont tels que définis à la revendication 1. 12. Peptide Ca-amide selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que dans le radical (I) : m représente 0 ou 1, chacun desdits R3, R4, R5, R6 ou R7 représente H, R2 représente -B-C-D dans lequel B représente : O 0 Il Il -C-E-0- ou -C-E-N- H et C, D et E sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4. 13. Peptide Ca-amide selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que dans le radical (I), m est égal à 0 et X représente un atome de soufre (S). 14. Peptide Ca-amide selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que dans le radical (I), R1 est un groupe protecteur du soufre choisi dans le groupe comprenant trityle (Trt), méthyltrityle (Mtt), méthoxytrityle (Mmt), xanthényl (Xan), tri-méthoxybenzyle (Tmob), acétamidométhyle (Acm), triméthylacétamidométhyle (Tacm), benzamidométhyle (Bam), allyloxycarbonylaminométhyle (Allocam), phtalimidométhyle (Pim), 2- (triméthylsilyl)éthyle, t-butyle (tBu), 2,4,6-triméthylbenzyle, quinolinylméthyle (Qm), diphény1-4-pyridylméthyle, 1-adamantyle, benzyloxyméthyle (BOM), 2- tétrahydropyranyle (Thp), benzylthiométhyle, éthylsulfényle (SEt), t-butylsulfényle (StBu), phénylsulfényle (SPh) et 2,4-dinitrophényle. 15. Peptide Ca-amide selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que ledit peptide présente la formule générale (II) : Peptidel\ R2 R4 R6 I I R8 N-C-C-(-C)-n7X1:21 I / Ill A-(Cr).7- CH2 R3 R5 R7 ii9 dans laquelle :Peptidel représente le groupement R18-(Xaa)k- dans lequel : k est un entier allant de 1 à 100, de préférence de 4 à 60, et plus préférentiellement encore de 8 à 40, Xaa représente indépendamment les uns des autres un résidu d'acide aminé provenant d'un acide aminé de formule H-Xaa-OH, et lorsque k est supérieur ou égal à 2, chacun desdits Xaa est relié à son voisin Xaa par une liaison peptidique, R18 est un atome d'hydrogène ou un substituant de l'extrémité N-terminale comprise dans le résidu Xaa, X, m, n, A et R1 à R9 étant tels que définis à la revendication 1. 16. Composé caractérisé en ce qu'il présente la formule générale (I bis) : R20 R2 R4 R6 \ I4 I6 R8 N-C-C--(C)-n-1-X1Ri I / A-tC#F-CH2 R3 R5 R7 R9 dans laquelle : X, R1, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, R8, R9 et A sont tels que définis à la revendication 1 et R20 représente un hydrogène ou R14, avec R14 = R13 et R13 représente un groupement protecteur de la fonction amine, et de préférence un groupement Fmoc, ou R14 représente un résidu amino acyle protégé de formule R13-Xaa- avec Xaa 20 représentant un résidu d'acide aminé provenant d'un acide aminé de formule H-XaaOH. 17. Procédé de préparation d'un peptide Ca-amide de formule (II) tel que défini à la revendication 15 par Fmoc SPPS , caractérisé en ce qu'il comporte une étape 25 d'élongation du composé (I bis) tel que défini à la revendication 16, ladite étape d'élongation permettant d'ajouter Peptidel tel que défini à la revendication 15. 18. Procédé de préparation d'un peptide Ca-thioester de formule générale (IX) : Peptidel- S - R' (IX) (I bis)dans laquelle : R'- représente un radical provenant d'un thiol de formule R'-SH, et est un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, pouvant comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, carboxyle, sulfonate, ammonium, alcool, éther, alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alcoxy, halogénoalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, arylhétérocycloalkyle, Peptide 1 est tel que défini à la revendication 15, caractérisé en ce qu'il comprend une réaction de thio-estérification entre le peptide Ça amidede formule (II) tel que défini à la revendication 15 dans laquelle R1 est égal à H, et, un thiol de formule R'-SH, afin d'obtenir le peptide Ca-thioester de formule (IX) tel que défini ci-dessus et, le composé de formule (I ter) : H R2 R4 R6 (I ter) I / I I D \ I C--EC rj---XH 1.8 N-C I I I R5 R7 A--(C.r i I) CI-12 R3 R9 dans laquelle X, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, R8, R9 et A sont tels que définis à la revendication 1. 19. Procédé de préparation d'un peptide de formule générale (X) : Peptidel-Yaa-Peptide2-R15 (X) dans laquelle : Peptidel est tel que défini à la revendication 15, Yaa est un résidu d'acide aminé provenant d'un acide aminé de formule H-Yaa- OH choisi dans le groupe comprenant une cystéine, une homocystéine, une f3- mercapto-valine, une f3-mercapto-leucine, une f3-mercapto-isoleucine, une f3- mercapto-phénylalanine, une f3-mercapto-lysine, une f3-mercapto-proline, une ymercapto-valine, une y-mercapto-isoleucine, une y-mercapto-leucine, une ymercapto-lysine, une y-mercapto-proline, ou un acide aminé substitué sur sonatome d'azote Na par un groupement contenant une fonction p- ou y-amino thiol ledit groupement étant choisi dans le groupe comprenant: SH MeO OMe HS OMe 5 SH MeO Me0 OMe 5 SH Peptide2= (Xaa)i, avec 1= un entier allant de 1 à 60, de préférence de 4 à 40, Xaa représente indépendamment les uns des autres un résidu d'acide aminé provenant d'un acide aminé de formule H-Xaa-OH, et lorsque 1 est supérieur ou égal à 2, chacun desdits Xaa étant relié à son voisin Xaa par une liaison peptidique, R15 représente -OH, -NH2 ou un radical de formule générale (I) dans laquelle X représente un atompe de soufre et R1 est un groupe protecteur du soufre qui est stable à un traitement au TFA et stable dans des conditions de NCL, caractérisé en ce que l'on fait réagir par une réaction de NCL : un peptide Ca-amide de formule générale (II) tel que défini à la revendication 15, dans laquelle R1 = H ou un groupement labile dans des conditions de ligation native 20 chimique NCL, avec un peptide possédant un résidu p- ou y-amino thiol N terminal de formule générale (XI) : H-Yaa-Peptide2-R15 (XI) SH SH MeO MeO NO2 OMe ou OMedans laquelle Yaa, R15 et Peptide2 sont tels que définis ci-dessus, afin d'obtenir - le peptide de formule générale (X) tel que défini ci-dessus et - le composé de formule (I bis) tel que défini à la revendication 16. 20. Utilisation d'un peptide Ca-amide tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour préparer un peptide Ca-thioester. 21. Utilisation d'un peptide Ca-amide tel que défini à l'une quelconque des 10 revendications 1 à 15, dans une réaction de ligation native NCL (« Native Chemical Ligation ») pour préparer un peptide ou une protéine, en particulier d'intérêt thérapeutique.