Brevet FR2984169A1 — publié le 20130621

COMPOSITION POUR LA LIBERATION DE SUBSTANCES ACTIVES La présente invention se rapporte à une composition pour la libération de substance(s) actives(s) lors de l'exposition aux rayonnements ionisants, au procédé de préparation d'une telle composition et à son utilisation en tant qu'agent chimiothérapeutique, antiviral, antibiotique, anti-inflammatoire, antioxydant ou agent d'imagerie. La radiothérapie est une technique médicale qui utilise les rayonnements ionisants pour détruire des cellules, principalement les cellules de tumeurs cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. Son objectif est de délivrer de la manière la plus précise possible, la dose de rayonnement prescrite au volume de la tumeur, en épargnant au mieux les tissus sains avoisinants. La focalisation des rayonnements sur la zone tumorale permet d'augmenter la dose de rayonnements délivrée à la tumeur. La radiothérapie peut être utilisée seule mais son efficacité est améliorée lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec une chimiothérapie. Cependant, ceci amène une augmentation de la toxicité non spécifique de la chimiothérapie. La toxicité du traitement par chimioradiothérapie concomitante demeure donc une préoccupation majeure dans l'utilisation de cette modalité thérapeutique. Afin de surmonter le problème de toxicité d'une chimioradiothérapie concomitante, il serait intéressant d'exposer spécifiquement et de manière ciblée, les zones à irradier aux médicaments. Bien que de nombreux systèmes existent pour délivrer des médicaments lors de l'exposition à des photons de basse énergie (énergie inférieure à 5 eV), de la chaleur, des ultrasons ou des variations de pH, très peu de systèmes existent qui peuvent être effectivement déclenchés par les rayonnements ionisants. Deux systèmes proposent la libération de substances lors de l'exposition aux rayonnements ionisants. Le premier système, décrit dans US 5795581, repose sur la fragmentation 30 d'un dendrimère renfermant une substance active. Si ce système fonctionne avec le rayonnement ultraviolet, il est peu sensible aux rayonnements ionisants pour deux raisons : - Les rendements intrinsèque de dégradation du dendrimère sont faibles, car les rendements radiolytiques de dégradation sont faibles. En général, un événement ionisant amène au maximum à la formation d'un site de fragmentation sur l'ensemble du polymère. Le processus de fragmentation du dendrimère ne repose donc pas sur ses propriétés chimiques (bien choisies/intrinsèques), mais plutôt sur les réactions des radicaux produits par les rayonnements dans le solvant qui l'environne. Or, en milieu biologique, ces radicaux sont détruits très rapidement par les systèmes antioxydants naturels, ce qui limite l'efficacité de la fragmentation et donc du relargage. Le second, décrit dans US 5840276, est basé sur des microgouttelettes métastables. Ce système est très sensible aux rayonnements ionisants. Il est composé de solvants qui ne solubilisent qu'un nombre limité de molécules, en particulier, les fluorocarbones, les chlorocarbones et les hydrocarbures. De plus, le caractère métastable des microgouttelettes les rend difficile à manipuler, en particulier dans les tissus adipeux ou en milieu biologique où les devenir des microgouttelettes liquides en présence de membranes sont difficiles à prévoir. Par ailleurs, les composés susceptibles d'absorber des photons UV-visible IR ne peuvent pas être dissous dans les microgouttelettes sauf à les manipuler en l'absence de lumière, y compris lors de son administration. Enfin, un tel système ne peut pas être mis en oeuvre sous une autre forme que des microgouttelettes qu'il faut, dans tous les cas, encapsuler pour les rendre stables. Il subsiste donc un réel besoin d'un système capable de libérer des substances actives sous l'effet de rayonnements ionisants, palliant les inconvénients de l'art 25 antérieur. En particulier, il existe un réel besoin d'un système - pouvant être mis en forme facilement ; - qui puisse être stérilisé, en particulier par voie thermique ; qui soit stable et qui puisse être manipulé facilement ; 30 - adapté à des substances actives variées y compris, par exemple, aux composés utilisés en chimiothérapie qui absorbent en général la lumière dans l'UV ou le visible, et qui ne peuvent pas être aisément manipulés ; - apte à libérer les substances actives de manière contrôlée et/ou ciblée ; le contrôle pouvant se faire par la dose reçue et le ciblage par la position du faisceau d'irradiation ; qui soit efficace et qui présente un rendement de libération très important ; ce rendement étant, au sens de la radiolyse, défini comme le nombre de transformations subies par unité d'énergie reçue ; - apte à se comporter favorablement en milieu anoxique (milieu dépourvu d'oxygène). La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant une composition pour la libération de substance(s) actives(s) lors de l'exposition aux rayonnements ionisants, caractérisée en ce qu'elle comprend - une matrice A comprenant au moins un polymère hydrophobe ; au moins une substance active B, destinée à être libérée lors de l'exposition aux rayonnements ionisants ; et éventuellement au moins un adjuvant C, destinée à augmenter la radiosensibilité du système. Les compositions selon l'invention permettent de s'affranchir des limitations des systèmes connus. Par exemple, elles sont stables. Elles peuvent se présenter sous des formes très variées comme par exemple sous faune de particules dont au moins l'une des dimensions (c'est-à-dire la longueur, la largeur et la profondeur/l'épaisseur) se situe à l'échelle manométrique, c'est-à-dire inférieure à 1 p.m. Elles peuvent encore se présenter sous forme de films minces de quelques dizaines à quelques centaines de nanomètres. La matrice A peut s'ouvrir, par exemple en se fragmentant, de manière contrôlée et efficace sous l'effet de rayonnements ionisants et ce, même en l'absence de radicaux dans le milieu provenant, par exemple, de la radiolyse du solvant. Ainsi, la substance active B peut être libérée de manière ciblée uniquement dans les zones exposées aux rayonnements. La quantité de rayonnement contrôle le degré de fragmentation et la quantité de substance active libérée. Dans le cadre de l'invention, le rayonnement ionisant désigne un rayonnement particulaire ou électromagnétique dont l'énergie est suffisante pour ioniser les atomes ou les molécules qu'il rencontre sur son chemin, c'est-à-dire pour leur arracher un ou plusieurs électrons.(énergie supérieure à 5eV environ) Le rayonnement ionisant regroupe ainsi les rayons X ; les rayons gamma ; les rayonnements alpha, bêta moins (0-) et bêta plus ((3p) ; les rayonnements ionisants générés par les neutrons ; et les particules accélérées. Les polymères hydrophobes peuvent avoir un poids moléculaire moyen 5 compris entre I kDa et 1MDa. La matrice A est constituée d'au moins un polymère hydrophobe choisi parmi : - un éther sulfone choisi parmi le polybutène sulfone, le polypropènesulfone, le polypentènesulfone ou le polyhexène sulfone ; 10 - un acrylate d'alkyle choisi parmi le polyméthacrylate de méthyle, le polyméthacrylate de butyle, le polyméthacrylate de hexafluorobutyle, le polyméthacrylate de trichloroéthyle, le poly méthacrylate de tribromoéthyle, le polyméthacrylate de triiodoéthyle, le polyméthacrylate de trifluoroéthyle, le poly(méthyle alpha-chloroacrylate), ou le poly(trifluoroéthyle alpha-chloroacrylate) ; 15 - un polyvinylphenol dont la fonction hydroxyle du phenol forme un éther silylé avec un groupe trialkylsilyle choisi parmi le triméthylsilyl, le tert-butyldiméthylsilyl, le tri-tert-butylsilyl ou le triisopropylsilyl, un ester avec un groupe choisi parmi le tert-butyl carbonate (t-Boc), l'acétate ou un halogéno acétate choisi parmi le mono cho loroacétate, le 20 dicho loro acétate, le tricholoroacétate, le monobromoacétate, le dibromoacétate , le tribromoacétate, le monofluoroacétate, le difluoroacétate, ou le trifluoroacétate, un cétal avec un groupe dihydropyranyle ; un polyvinyl acétal, choisi parmi le polyvinyl formai, le polyvinyl ethanal, le 25 polyvinyl propanal ou le polyvinyl butyral ; leurs mélanges, ou leurs copolymères. Dans la suite de l'exposé, par le terme « polymère hydrophobe », on entend couvrir à la fois le cas où la composition comprend un seul polymère hydrophobe mais également le cas où elle comprend plusieurs polymères hydrophobes appartenant 30 à la même famille ou à des familles différentes. Au sens de l'invention, par groupe « alkyle » on entend, un groupe hydrocarboné monovalent linéaire, ramifié ou cyclique, saturé, éventuellement substitué, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone. A titre indicatif, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécanyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosanyle et leurs isomères ramifiés. Comme alkyle cyclique, on peut également citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, bicyclo[2,1,1] hexyle, bicyclo[2,2,1] heptyle. Le groupe alkyle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyle, par un ou plusieurs groupe(s) aryle en C6_10 tel que défini ci-dessous, par un ou plusieurs atomes d'halogène. Par atome « d'halogène », on entend, dans le cadre de la présente invention, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Le tenue « aryle » désigne de manière générale un substituant aromatique cyclique comportant de 6 à 10 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention, le groupe aryle peut être mono- ou poly- cyclique. A titre indicatif, on peut citer les groupes phényle et naphtyle. Le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ; -NO2; -CO2H ; -CO2R, -R, ou -OR avec R étant un groupe alkyle en Cl _20 tel que défini précédemment. La ou les substance(s) B et éventuellement le ou les adjuvant(s) C sont, avantageusement, incorporés dans la matrice A. La matrice A peut donc servir de milieu de dispersion pour la ou les substance(s) B et, éventuellement, pour le ou les adjuvant(s) C. Elle peut également assurer la protection de(s) substance(s) active(s) B vis-à-vis du milieu environnant. La substance B est destinée à être libérée lors de l'exposition aux rayonnements ionisants. Ainsi, sous l'effet de rayonnements ionisants, la matrice A peut s'ouvrir, par exemple, par fragmentation, libérant ainsi la ou les substance(s) active(s) B. Il est à noter que la ou les substance(s) active(s) reste(nt) essentiellement intacte(s) sous l'effet des rayonnements ionisants. Une dégradation de substance active (B) peut éventuellement avoir lieu mais en quantité négligeable. La composition selon l'invention a l'avantage de convenir à des substances actives très variées. La substance active (B) peut être, par exemple, choisie parmi : - les substances cytotoxiques, cytostatiques, et radiosensibilisatrices comme, par exemple, la tirapazamine, le mizonidazole, les anthracyclines ; - les substances cytoprotectrices et antioxydants comme, par exemple, l'amifostine ou le trolox ; - les substances fluorescentes et luminescentes comme, par exemple, la fluoresceine, la rhodamine notamment la rhodamine 6G, la rhodamine B, la rhodamine 123, les Bodippy ; - les substances radioactives comme, par exemple, les composés de l'iode 131 ou du fluor 18 ; ou leurs mélanges. Dans la suite de l'exposé, par le terme « substance active », on entend couvrir à la fois le cas où la composition comprend une seule substance active B mais également le cas où elle comprend plusieurs substances actives appartenant à la même famille ou à des familles différentes. La substance B est avantageusement soluble dans la matrice A. Elle peut également y être dispersée sous forme cristallisée. Les compositions de l'invention peuvent éventuellement comprendre au moins un adjuvant C pour augmenter la radiosensibilité de la matrice A, c'est-à-dire sa sensibilité aux rayonnements ionisants. La libération de(s) substance(s) active(s) B peut ainsi être favorisée. L'adjuvant C peut être choisi parmi : - un composé générateur de photoacide de type onium, en particulier sulfonium, choisi parmi les arylsulfonium comme les triphénylsulfonium, tritolylsulfonium, triiodophénylsulfonium, avec PF6- ou SbE6- comme contre ions, par exemple ; ou les bis sulfonyldiazométhane ; - un adjuvant portant un ou plusieurs atomes de haut numéro atomique comme les triaryl bismuth ; les tungstates et polytungstates ; les composés organiques de l'iode comportant des groupements iodoaryl comme le iodo-, le diiodo- ou le triiodobenzène, ou des groupements iodoalkyl comme le diiodopropane, ou le triiodobutane ; ou des nanoparticules d'or ; -un monomère portant un ou plusieurs atomes de haut numéro atomique intégré dans le polymère comme le 2-[4,-iodobenzoyloxy] éthyle méthacrylate (4-IEMA), le 2- [2',3',5',-triiodobenzoyloxy] éthyle méthacrylate (2,3,5-TIEMA) ou le diphényle pstyryle bismuth ; ou leurs mélanges. L'adjuvant C peut être copolymérisé avec le(s) polymère(s) hydrophobe(s) de la matrice A. On entend par « alkyle », au sens de la présente invention, un radical carboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant 1 à 12 atomes de carbone. A titre d'alkyle saturé, linéaire ou ramifié, on peut citer par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécanyle et leurs isomères ramifiés. Comme alkyle cylique, on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, bicylco[2,1,1] hexyle, bicyclo[2,2,1] heptyle. Comme alkyles cycliques insaturés, on peut citer par exemple le cyclopentényle, le cyclohexényle. Les alkyles insaturés appelés également « alcényle » ou « alcynyle » contiennent respectivement au moins une double ou une triple liaison. A ce titre, on peut citer, par exemple, les radicaux éthylényle, propylényle, butényle, pentényle, hexényle, acétylényle, propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle et leurs isomères ramifiés. Le groupe alkyle, au sens de l'invention incluant les groupes alcényle et alcynyle, peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alcoxyle ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes nitro (-NO2) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle, avec les groupes alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Le terme « aryle » désigne de manière générale un substituant aromatique cyclique comportant de 6 à 20 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention le groupe aryle peut être mono- ou polycyclique. A titre indicatif, on peut citer les groupes phényle, benzyle et naphtyle. Le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alcoxyle, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-NO2), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alcoxyle et alkyle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Le terme « alcoxyle» signifie un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène (-0-alkyle). Dans le cadre de l'invention, par générateur de photoacide, on entend un composé capable de générer un acide lors d'irradiation par des rayonnements ionisants. Les composés générateurs de photoacides peuvent être choisis parmi les sels d'onium, les composés halogénés, les diazocétones, les sulfones, ou les sulfonates. Les sels d'oniums peuvent être, par exemple, des sels iodonium, sulfonium (y compris des sels tetrahydrothiophénium), phosphonium, diazonium et pyridinium. Des exemples spécifiques de sels d'onium peuvent comprendre le diphényliodoniumtrifluorométhanesulfonate, le diphényliodoniumnonafluoro-nbutanesulfonate, le bis(4-t-butylphényl)iodonium trifluorométhanesulfonate, le bis(4- t-butylphényl)iodonium nonafluoro-n-butanesulfonate, le triphénylsulfonium trifluorométhanesulfonate, le triphénylsulfonium nonafluoro-n-butanesulfonate, le 4- hydroxy- 1 -naphthyldiméthylsulfonium trifluorométhanesulfonate, le 4 -hydroxy- 1 - naphthyltétrahydrothiophénium trifluorométhanesulfonate, le 1-(1`- naphthylacétométhyl)tétrahydrothiophénium trifluoromethanesulfonate. Des exemples spécifiques de composés halogénés peuvent comprendre les dérivés de (trichlorométhyl)-s-triazine tels que le phénylbis(trichlorométhyl)-s20 triazine, le 4-méthoxyphénylbis(trichlorométhyl)-s-triazine, et le 1- naphthylbis(trichlorométhyl)-s-triazine, le 1 , 1 -bis(4'-chlorophény1)-2,2,2- trichloroéthane. Des exemples spécifiques de diazocétones peuvent comprendre le chlorure de 1,2-naphthoquinonediazido-4-sulfonyl, le chlorure de 1,2-naphthoquinonediazido-5- 25 sulfonyl, le 1,2-naphthoquinonediazido-4-sulfonate ou le 1,2-naphthoquinonediazido- 5-sulfonate de 2,3,4,4'-tetrahydroxybenzophenone, le 1,2-naphthoquinonediazido-4- sulfonate ou le 1,2-naphthoquinonediazido-5-sulfonate de 1,1,1-tris (4`- hydroxyphényl)éthane. Des exemples spécifiques de sulfone peuvent comprendre le 4- 30 trisphénacylsulfone, le mésitylphénacylsulfone, le bis(phénylsulfonyl)méthane. Des exemples spécifiques de sulfonate peuvent comprendre le benzointosylate, tris(trifluoromethanesulfonate) de pyrogallol, le nitrobenzy1-9,10- di éthoxyanthracène-2-sul fonate, le tri fluorométhanesulfonylbicyc lo [2.2.1] hept-5-ène - 2,3 -dicarbo di imide, le trifluoromethanesulfonylbicyclo [2.2.1]hepto-2-ène-5,6- dicarbodiimide, le nonafluoro-n-butanesulfonylbicyclo [2 .2.1] hept-5 -ène-2,3 - dicarbodiimide, le nonafluoro-n-butanesulfonylbicyclo [2.2.1]hepto-2-ène-5,6- dicarbodiimide, le N-hydroxysuccinimidetrifluorométhanesulfonate. Dans la suite de l'exposé, par le terme « adjuvant », on entend couvrir à la fois le cas où la composition comprend un seul adjuvant C mais également le cas où elle comprend plusieurs adjuvants C appartenant à la même famille ou à des familles différentes. Dans les compositions selon l'invention, la quantité de polymère(s) hydrophobe(s) de la matrice A dans la composition peut être comprise entre 10% et 99,9% en poids, par exemple entre 60 et 99 % en poids, par exemple entre 90 et 99 % en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition. La quantité de substance(s) actives(s) B dans la composition peut être comprise entre 0 à 90 % en poids, par exemple entre 1 et 50 % en poids, par exemple entre 1 et 5 % en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition. Lorsque la composition comprend un adjuvant C, la quantité d'adjuvant(s) C dans la composition peut être comprise entre 0 à 90% en poids, par exemple, entre 20 et 90% en poids, par exemple, entre 50 et 80% en poids, par rapport au poids total de la composition. Selon une variante, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend - 10 et 99,9% en poids, par exemple entre 60 et 99 `)/0 en poids, par exemple entre 90 et 99 % en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition, de polymère(s) hydrophobe(s) ; - 0 à 90%, par exemple entre 1 et 50 % en poids, par exemple entre 1 et 5 % en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition, de substance(s) active(s) ; et - entre 0% à 90% en poids, par exemple, entre 20 et 90% en poids, par exemple, entre 50 et 80% en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition, en adjuvant. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la substance active B, peut être, en outre, encapsulée par un composé D. L'objectif de cette encapsulation peut être, par exemple, de protéger la substance active B contre des interactions avec le milieu environnant, de transporter la substance active B jusqu'à l'endroit où elle sera libérée pour agir et/ou d'augmenter la quantité de la substance active B à libérer. Le composé D peut être choisi parmi : une matrice minérale choisie parmi les zéolithes naturelles comme la chabazite, l'erionite, la mordenite et la clinoptilolite les zéolithes synthétiques comme les zéolithes A, X et Y ; les MCM (Mobil composition of mater en anglais) ou les silices mésoporeuses de type SantaBarbara, leur analogues à base de titane ou de zirconium, les métaux nanoporeux ; une matrice organique nanostructurée comme les résines échangeuses d'ions ou de filtration sur gel ; un hydrogel contenant du polyacrylamide ou des polysucres comme l'agar ou les carraghénanes ; un liposome ; ou un polymère biodégradable choisi parmi les polyanhydrides, les polyamides et les polyesters aliphatiques, comme les polymères d'acide lactique, les polymères d'acide glycolique ou les polymères de caprolactone. Dans la suite de l'exposé, par le terme « composé D », on entend couvrir à la fois le cas où l'enrobage est réalisé par un seul composé D mais également le cas où l'enrobage est réalisé avec plusieurs composés B, sous forme de mélange par exemple, appartenant à la même famille ou à des familles différentes. L'enrobage peut être sous forme d'une seule couche ou de plusieurs couches 25 successives. Avantageusement, l'enrobage est sous forme d'une couche. L'enrobage peut être réalisé par tout procédé d'enrobage connu. Selon la nature de la substance B et de la composition finale, l'homme du métier saura choisir le procédé d'enrobage adapté. La quantité du composé D dans la composition peut être comprise entre 10 et 30 90 % en poids, par exemple, entre 50 et 90 % en poids, par exemple, entre 80 et 90 % en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition. Les compositions selon l'invention peuvent être sous forme de particules, par exemple, de nanoparticules c'est-à-dire des particules dont le diamètre nominal est inférieur à 100 m-n. Elles peuvent également être sous forme de film dont l'épaisseur est inférieure ou égale à 300 mn. Un autre objet de la présente invention est un procédé de préparation d'une composition selon l'invention, comprenant les étapes suivantes : (i) préparer une solution en introduisant au moins un polymère hydrophobe dans un ou un mélange de solvant(s) ; (ii) incorporer au moins une molécule B et, éventuellement au moins un adjuvant C, dans la solution obtenue à l'étape (i) ; (iii) éliminer le ou le mélange de solvant(s). La solution de l'étape i) peut être préparée en mélangeant au moins un polymère hydrophobe tel que défini précédemment avec un ou un mélange de solvant(s). Plus particulièrement, la quantité de polymère peut être comprise entre 0,1 15 et 50% en masse/volume de solvant(s). Le solvant est avantageusement un solvant polaire, de préférence choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'éther éthylique, le THF, le chloroforme, le dichlorométhane, la cyclohexanone, le 1,2,3- trichloropropane, le N,N-diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), 20 ou leurs mélanges. Le solvant est, de préférence un solvant volatile, polaire et lipophile comme la cyclohexanone. La solution de l'étape (i) est ou paraît homogène à l'oeil nu ou au microscope optique. L'incorporation de la substance B et, éventuellement l'adjuvant C dans la 25 solution de l'étape (i) peut se faire, par exemple, par une solubilisation partielle ou totale de ceux-ci. Lorsque la solubilisation est partielle, il s'agit d'une dispersion. Dans le cadre de la présente invention, par « dispersion », on entend une suspension ou dispersion de deux phases distinctes : un milieu de dispersion (le solvant dans lequel le polymère hydrophobe est dissous) et une phase dispersée (la substance active 30 B et l'adjuvant C, par exemple). Lorsque la solubilisation est ou paraît totale, la dispersion de la phase dispersée dans le milieu de dispersion est homogène ou paraît homogène à l'oeil nu ou au microscope optique. De préférence, la solubilisation de la substance B est ou paraît totale. Plus particulièrement, la quantité de substance B peut être comprise entre 0,001 et 20% en masse/volume de solvant(s). Lors de la préparation des différentes dispersions et/ou solutions mises en oeuvre dans le cadre de la présente invention, celles-ci sont soumises à une agitation adaptée à l'opération d'agitation à réaliser. A ce titre on peut citer, par exemple, une agitation manuelle, un traitement aux ultrasons, une agitation mécanique ou une combinaison de telles techniques. Ces techniques peuvent nécessiter l'utilisation d'un agitateur magnétique, d'un barreau aimanté, d'un bain à ultrasons, d'un agitateur mécanique à tiges, pales, hélices, etc. L'homme du métier saura choisir le moyen d'agitation adapté à chaque cas. Après l'incorporation de la substance B et, éventuellement l'adjuvant C dans la solution de l'étape (i), le mélange peut être soumis à une enduction centrifuge (plus connue sous son nom anglais de spin coating). Cela permet d'obtenir, après l'élimination du solvant, à une composition selon l'invention sous forme de film comme indiqué précédemment. Le mélange peut être soumis à dip coating, ce qui conduit, après l'élimination du solvant, à une composition sous forme de film. Le mélange peut également être précipité sous forme de nanoparticules selon les procédés connus de l'homme du métier comme par exemple ceux décrits par C. Pinto Reis et al., « Nanoeneapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2 (2006) p. 821, par exemple par injection dans un milieu où le solvant est soluble, mais où la matrice A et les composés B et C sont insolubles. Le mélange peut encore être précipité, par exemple, en préparant une dispersion dans l'eau avec la solution des composés A, B, et éventuellement C, puis en évaporant le solvant. Le mélange A, B et C peut également être séché sans mise en forme particulière, puis soumis à un broyage poussé à basse température, suivant les procédés connus de l'homme du métier. L'élimination du ou des solvant(s) lors de l'étape (iii) peut se faire par tout moyen adapté à l'opération d'élimination du ou des solvant(s). Par exemple, l'élimination peut se faire par : - par chauffage ou exposition à un balayage de gaz ; - une évaporation du ou des solvant(s), éventuellement sous air, azote ou un gaz inerte ; - une distillation du ou des solvant(s), - un séchage conductif où la solution ou la dispersion issue de l'étape (ii) à sécher est mise en contact avec des surfaces chaudes, - un séchage convectif où un courant gazeux chaud qui fournit la chaleur nécessaire à l'évaporation du ou des solvant(s) et entraîne la vapeur formée, est envoyé sur la solution ou la dispersion issue de l'étape (ii) à sécher, - un séchage par infra-rouge où un rayonnement infra-rouge dont la longueur d'onde peut se situer entre le visible (0,6 micron) et 10 microns, est appliqué sur la solution ou la dispersion issue de l'étape (ii) à sécher, - séchage par micro-ondes (ondes de fréquence située entre 915 MHz et 2450 MHz), - séchage sous vides éventuellement en présence d'un agent déshydratant : H2SO4, KOH, P2O5, gel de silice, et/ou - séchage par atomisation où la solution ou la dispersion issue de l'étape (ii) est mise sous faillie de fines gouttelettes dans un courant d'air chaud. L'élimination du ou des solvant(s) lors de l'étape (iii) peut se faire par l'une des opérations d'élimination mentionnées ci-dessus ou par une combinaison de deux ou de plusieurs de ces opérations. La température de séchage peut aller de 30 à 150°C, par exemple de 30 à 100°C, par exemple de 40 à 60°C, bornes incluses. La durée de chacune des étapes de ce procédé peut aller de 1 seconde à 24 heures, par exemple de 10 minutes à 3 heures, et en particulier de 30 minutes à 2 heures, bornes incluses. La présente invention concerne également une composition selon l'une l'invention, comme médicament. L'invention se rapporte également aux compositions de l'invention, pour une utilisation en tant qu'agent chimiothérapeutique, antiviral, antibiotique, anti- inflammatoire, antioxydant ou agent d'imagerie. Un autre objet de l'invention est un procédé de libération de substance(s) active(s) B, comprenant les étapes de : - exposition d'une solution aqueuse ou d'un milieu biologique comprenant une composition selon l'invention, à un rayonnement ionisant ; - libération de la ou des substance(s) B dans le milieu environnant. La libération de substance(s) active(s) B se fait, en présence des rayonnements ionisants, de préférence, de manière contrôlée et/ou ciblée au niveau de la zone à irradier. Comme déjà indiqué, le rayonnement ionisant est choisi parmi les rayons X ; les rayons gamma ; les rayonnements alpha, bêta moins (13-) et bêta plus ((3k) ; les rayonnements ionisants générés par les neutrons ; ou les particules accélérées. Un autre objet de la présente invention est encore un dispositif médical pour délivrer une substance active B, caractérisé en ce qu'il comprend une composition selon l'invention. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention pourront encore apparaître à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif et les figures annexées : - La Figure 1 représente les spectres de fluorescence de la libération de la substance B qui est de la rhodamine B, mesurés 18 heures après l'irradiation d'une solution aqueuse d'une composition selon l'invention telle que exemplifiée ; pour des doses allant de 5 à 50 Gy (Cs 137). La mesure a été réalisée avec un SpectraMax Gemini XPS. L'intensité de flurorescence, exprimée en coups par seconde, est représentée en ordonnée, la longueur d'onde, exprimée en nm, en abscisse. - La Figure 2 représente le spectre d'absorption visible de la substance B libérée dans les premières heures après l'irradiation (spectre A) et le spectre de référence de la substance B avant introduction dans la composition (spectre B). Le spectre de référence est réalisé avec une solution de substance B à 5.10-7 mol.dm-3. Les mesures ont été effectuées à l'aide d'un spectrophotomètre Cary 500. La densité optique est représentée en ordonnée et la longueur d'onde, exprimée en nm, en abscisse. - La Figure 3 représente le rendement de libération de la substance B (en 30 ordonnée) en fonction de la dose de rayonnement gamma (en abscisse et exprimée en Gy). Le rayonnement gamma est produit entre 5,5 et 50 Gy par une source de 55 TBq de Césium 137. Le rendement correspond au nombre de moles de substance B libérées, exprimée en picomoles. La dose de rayonnement a été évaluée en utilisant la dosimétrie de Fricke. EXEMPLE Une composition selon l'invention comprenant une matrice de poly(butylméthacrylate) ou PBMA (Sigma Aldrich, poids moléculaire moyen 70000) et de rhodamine B (produite par Fluka) comme substance active que l'on souhaite libérer, est préparée par enduction centrifuge ou spin coating. A cet effet, une solution comprenant 2% en masse de rhodamine B par rapport à la masse de PBMA dans de la cyclohexanone.(Sigma Aldrich, pureté >99%) est préparée. L'induction est réalisée à 1000 rotations par minute pendant 120 secondes sur des pastilles en verre de 12 mm de diamètre. Le spin coater utilisé est un Spin 150 de la société SPS. Les pastilles enduites sont ensuite séchées dans une étuve Memert à 40°C pendant 30 min. La composition obtenue est sous faune d'un film de 300 nm d'épaisseur environ. Un tel film peut être exposé plusieurs jours à un grand volume d'eau sans montrer de libération significative de la substance B. Lorsque la composition selon l'invention est exposée aux rayonnements ionisants (rayons gamma issus du Césium 137) dans une solution aqueuse de téréphtalate de sodium à 2% en masse/volume, pour mimer l'effet de capture des radicaux produits dans l'eau dans les milieux biologiques, la rhodamine est libérée. Cette libération est observée soit par fluorescence comme montré en Figure 1 soit par mesure d'absorption UV visible comme montré en Figure 2. Le rendement de libération de la substance B est proportionnel à la dose de 25 rayonnement entre 5,5 et 50 Gy, comme montré en Figure 3. Ceci correspond à des durées d'irradiations de 1 à 10 minutes, par une source de Césium 137 de 55 TBq (photons gamma de 660 keV). Le rendement de libération de la substance B par la composition est de 6.10-12 mole, 18 heures après une exposition à 50 Gy. 30 Dans une telle composition, la durée d'irradiation est préférentiellement de quelques minutes, mais elle peut aller de moins d'une seconde (lorsque les sources de rayonnement utilisés sont du type accélérateur médical) à plusieurs heures (pour des sources de rayonnement du type Curiethérapie). La durée d'irradiation par le rayonnement ionisant peut donc être significativement inférieure aux temps cités dans US 5840276 pour obtenir une libération efficace de la substance B. De plus la composition est stable thermiquement jusqu'à plus de 100°C et ne présente pas de risque d'explosions, contrairement au système décrit dans US 5795581. La composition de l'invention peut donc être stérilisée aisément. REVENDICATIONS1. Composition pour la libération de substance(s) actives(s) lors de l'exposition aux rayonnements ionisants, caractérisée en ce qu'elle comprend : 5 - une matrice A comprenant au moins un polymère hydrophobe ; - au moins une substance active B, destinée à être libérée lors de l'exposition aux rayonnements ionisants ; et éventuellement - au moins un adjuvant C, destinée à augmenter la radiosensibilité du système. 10 2. Composition selon la revendication 1, caractérisés en ce que la matrice A est constituée d'au moins un polymère hydrophobe choisi parmi : - un éther sulfone choisi parmi le polybutène sulfone, le polypropènesulfone, le polypentènesulfone ou le polyhexène sulfone ; - un acrylate d'alkyle choisi parmi le polyméthacrylate de méthyle, le 15 polyméthacrylate de butyle, le polyméthacrylate de hexafluorobutyle, le polyméthacrylate de trichloroéthyle, le poly méthacrylate de tribromoéthyle, le polyméthacrylate de triiodoéthyle, le polyméthacrylate de trifluoroéthyle, le poly(méthyle alpha-chloroacrylate), ou le poly(trifluoroéthyle alpha-chloroacrylate) ; - un polyvinylphenol dont la fonction hydroxyle du phenol forme 20 un éther silylé avec un groupe trialkylsilyle choisi parmi le triméthylsilyl, le tert-butyldiméthylsilyl, le tri-tert-butylsilyl ou le triisopropylsilyl, un ester avec un groupe choisi parmi le tert-butyl carbonate (t-Boc), l'acétate ou un halogénoacétate choisi pai mi le monocholoroacétate, le dicholoroacétate, le tricholoroacétate, le monobromoacétate, le 25 dibromoacétate , le tribromoacétate, le monofluoroacétate, le difluoroacétate, ou le trifluoroacétate, un cétal avec un groupe dihydropyranyle un polyvinyl acétal, choisi parmi le polyvinyl forma!, le polyvinyl ethanal, le polyvinyl propanal ou le polyvinyl butyral ; 30 leurs mélanges, ou leurs copolymères. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la substance active B est choisie parmi : - les substances cytotoxiques, cytostatiques, et radiosensibilisatrices comme la tirapazamine, le mizonidazole, les anthracyclines ; - les substances cytoprotectrices et antioxydants comme l'amifostine ou le trolox ; - les substances fluorescentes et luminescentes comme la fluoresceine, la rhodamine, les Bo-dippy ; - les substances radioactives comme les composés de l'iode 131 ou du fluor 18 ; ou leurs mélanges. 10 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'adjuvant C est choisi parmi - un composé générateur de photoacide de type onium, en particulier sulfonium, choisi parmi les arylsulfonium comme les triphénylsulfonium, tritolylsulfonium, 15 triiodophénylsulfonium, avec PF6- ou SbF6- comme contre ions ; ou les bis sulfonyldiazométhane ; - un adjuvant portant un ou plusieurs atomes de haut numéro atomique comme les triaryl bismuth ; les tungstates et polytungstates ; les composés organiques de l'iode comportant des groupements iodoaryl comme le iodo-, le diiodo- ou le triiodo- 20 benzène, ou des groupements iodoalkyl comme le diiodopropane, ou le triiodobutane ; ou des nanoparticules d'or ; -un monomère portant un ou plusieurs atomes de haut numéro atomique intégré dans le polymère comme le 2-[4,-iodobenzoyloxy] éthyle méthacrylate (4-IEMA), le 2- [2',3',5%-triiodobenzoyloxy] éthyle méthacrylate (2,3,5-TIEMA) ou le diphényle p- 25 styryle bismuth ; ou leurs mélanges. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la quantité de polymère(s) hydrophobe(s) de la matrice A dans la composition 30 est comprise entre 10 et 99,9% en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la quantité de substance(s) actives(s) B dans la composition est comprise entre 0 à 90% en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la quantité d'adjuvant(s) C dans la composition est comprise entre 0 à 90% en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend - 10 et 99,9% en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition, de polymère(s) hydrophobe(s) ; - 0 à 90%, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition, de substance(s) active(s) ; et - entre 0% à 90% en poids, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition, en adjuvant. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la substance B est, en outre, encapsulée par un composé D. 20 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé D est choisi parmi : - une matrice minérale choisie parmi les zéolithes naturelles comme la chabazite, l'erionite, la mordenite et la clinoptilolite ; les zéolithes synthétiques 25 comme les zéolithes A, X et Y ; les MCM ou les silices mésoporeuses de type SantaBarbara, leur analogues à base de titane ou de zirconium, les métaux nanoporeux ; - une matrice organique nanostructurée comme les résines échangeuses d'ions ou de filtration sur gel ; 30 - un hydrogel contenant du polyacrylamide ou des polysucres comme l'agar ou les canaghénanes ; - un liposome ; ouun polymère biodégradable choisi parmi les polyanhydrides, les polyamides et les polyesters aliphatiques, comme les polymères d'acide lactique, les polymères d'acide glycolique ou les polymères de caprolactone. 11. Composition selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisée en ce que la quantité du composé D dans la composition est comprise entre 10 et 90 %, bornes incluses, par rapport au poids total de la composition. 12. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comprenant les étapes suivantes : (i) préparer une solution en introduisant au moins un polymère hydrophobe dans un ou un mélange de solvant(s), (ii) incorporer au moins une molécule B et, éventuellement au moins un adjuvant C, dans la solution obtenue à l'étape (i), (iii) éliminer le ou le mélange de solvant(s). 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comme médicament. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour une utilisation en tant qu'agent chimiothérapeutique, antiviral, antibiotique, anti-inflammatoire, antioxydant ou agent d'imagerie. 15. Procédé de libération de substance(s) active(s) B, comprenant les étapes de : - exposition d'une solution aqueuse comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, à un rayonnement ionisant ; - libération de la ou des substance(s) B dans le milieu environnant. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le rayonnement 30 ionisant est choisi parmi les rayons X ; les rayons gamma ; les rayonnements alpha, bêta moins (p3-) et bêta plus (IV) ; les rayonnements ionisants générés par les neutrons ; ou les particules accélérées. 17. Dispositif médical pour délivrer une substance active B, caractérisé en ce qu'il comprend une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.