Brevet FR2990137A1 — publié le 20131108

DISPOSITIFS DE STIMULATION ELECTRIQUE D'UN TISSU BIOLOGIQUE ET SON PROCEDE DE CALIBRAGE L'invention se rapporte au domaine technique de la stimulation électrique de tissus biologiques, et notamment de la neurostimulation. A cet effet, l'invention propose un stimulateur électrique comprenant des moyens permettant son auto-calibrage et un circuit intégré de commande d'un tel stimulateur ; l'invention propose également un procédé de calibrage d'un système de stimulation électrique. L'invention s'applique en particulier, mais pas exclusivement, aux stimulateurs électriques implantables, notamment pour la stimulation cérébrale profonde, la stimulation rétinienne, la stimulation cochléaire, la stimulation du nerf vague, etc. Les stimulateurs électriques conventionnels délivrent des impulsions de courant ou de tension dont la forme est prédéterminée. Les stimulateurs cérébraux utilisés dans la pratique clinique utilisent principalement des impulsions dites « de Lilly » (voir la figure 1), introduites par le Dr John C Lilly dans sa publication « Injury and Excitation by Electric Currents - A. The Balanced Pulse-Pair VVaveform », Chapitre 6 du livre « Electrical Stimulation of the Brain », édité par Daniel E. Sheer, Ed., Univ. of Texas Press for Hogg Foundation for Mental Health, Austin, Texas, pages 6064, 1961. Dans la stimulation cérébrale chronique (implantation à long terme) se pose le problème de rester au dessus du seuil de stimulation sans endommager les tissus. Les impulsions de Lilly se sont montrées particulièrement adaptées à atteindre cet objectif. Si le choix de la forme du signal est figé, le chirurgien doit adapter son amplitude ainsi que sa fréquence de répétition afin d'obtenir les signes cliniques attendus. Par exemple, pour un stimulateur cérébral profond, les paramètres de stimulation habituels pour le traitement de la maladie de Parkinson sont : -3V pour l'amplitude de pic et 130Hz pour la fréquence de répétition des impulsions de Lilly. Pour la stimulation rétinienne, bien que cette technique soit encore peu développée et beaucoup moins au point que les techniques de stimulation cérébrale profonde, les signaux les plus utilisés sont des impulsions carrées biphasiques, comprenant une phase positive suivie d'une négative ou vice-versa. Les valeurs de tensions sont généralement comprises entre 90 mV et 10,5 V, et les valeurs de courant sont généralement comprises entre 7 nA - 25rnA ; les durées sont généralement comprises entre 1 ps et 10 ms. Un inconvénient de l'art antérieur est que l'impulsion effectivement reçue par le tissu à stimuler ne correspond pas exactement à celle qui est délivrée par le stimulateur. Dans le cas d'impulsions de tension, en effet, le tissu biologique et son interface avec le stimulateur (et plus précisément ses électrodes) se comportent comme un filtre, qui déforme l'impulsion. Par ailleurs, les paramètres de ce filtre peuvent évoluer dans le temps, selon l'environnement biologique et chimique dans lequel se trouvent les électrodes. Par exemple une des causes de cette ou ces modifications est le développement de tissu fibreux ou de gliose au tour de l'électrode ainsi que la corrosion des matériaux constitutifs de l'implant. Cela a plusieurs conséquences indésirables : l'efficacité thérapeutique de la stimulation peut être compromise (dans certains cas les impulsions modifiées peuvent même provoquer des lésions), et la consommation énergétique du stimulateur peut être inutilement élevée. Dans le cas d'impulsions de courant, une augmentation de l'impédance vue par les électrodes peut conduire à une saturation des étages de sortie du stimulateur. L'invention vise à pallier les inconvénients précités de l'art antérieur. Un premier objet de l'invention est un système de stimulation électrique comprenant : un moyen pour générer au moins un signal électrique à appliquer à un tissu biologique à stimuler et pour mesurer une réponse dudit tissu biologique audit ou à chaque dit signal électrique ; un moyen de calcul pour estimer, à partir de la connaissance dudit ou de chaque dit signal électrique et de la réponse correspondante dudit tissu biologique, au moins un paramètre d'un modèle électrique dudit tissu biologique et de son interface avec ledit système de stimulation électrique et pour déterminer, à l'aide dudit modèle, au moins un paramètre d'une impulsion de stimulation à appliquer audit tissu biologique au moyen dudit système de stimulation électrique ; et un moyen pour générer une dite impulsion de stimulation à appliquer audit tissu biologique. Ce système de stimulation électrique peut être de type implantable, et notamment être choisi parmi : un appareil implantable de stimulation cérébrale profonde ; un appareil implantable de stimulation rétinienne ; un appareil implantable de stimulation du nerf vague ; un appareil implantable de stimulation corticale et un appareil implantable de stimulation musculaire. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, ledit moyen de calcul peut être adapté (c'est-à-dire conçu, configuré et/ou programmé) pour estimer une fonction de transfert dudit modèle électrique, et pour déterminer au moins un paramètre de ladite impulsion de stimulation à appliquer au tissu biologique à partir de ladite fonction de transfert. Plus particulièrement, selon un mode de réalisation préféré, ledit moyen de calcul peut être adapté pour déterminer au moins un paramètre de ladite impulsion de stimulation à appliquer au tissu biologique à partir de ladite fonction de transfert et d'une impulsion de référence prédéterminée. Selon un autre mode de réalisation préféré, le moyen de calcul peut être adapté pour déterminer ledit paramètre de l'impulsion de stimulation de telle sorte qu'au moins un paramètre de l'impulsion effectivement appliquée au tissu biologique prenne une valeur égale à une valeur de référence, avec une marge d'erreur prédéfinie. Cette valeur de référence peut correspondre notamment à un paramètre correspondant (par exemple, une tension de pic) d'une impulsion de référence prédéfinie. Un autre objet de l'invention est un circuit intégré de commande d'un système de stimulation électrique comprenant : un moyen pour générer au moins un signal électrique à appliquer à un tissu biologique à stimuler et pour mesurer une réponse dudit tissu biologique audit ou à chaque dit signal électrique ; et un moyen de calcul pour estimer, à partir de la connaissance dudit ou de chaque dit signal électrique et de la réponse correspondante dudit tissu biologique, au moins un paramètre d'un modèle électrique dudit tissu biologique et de son interface avec ledit système de stimulation électrique et pour déterminer, à l'aide dudit modèle, au moins un paramètre d'une impulsion de stimulation à appliquer audit tissu biologique au moyen dudit système de stimulation électrique. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, ledit moyen de calcul peut être adapté (c'est-à-dire conçu, configuré et/ou programmé) pour estimer une fonction de transfert dudit modèle électrique, et pour déterminer au moins un paramètre de ladite impulsion de stimulation à appliquer au tissu biologique à partir de ladite fonction de transfert. Plus particulièrement, selon un mode de réalisation préféré, ledit moyen de calcul peut être adapté pour déterminer au moins un paramètre de ladite impulsion de stimulation à appliquer au tissu biologique à partir de ladite fonction de transfert et d'une impulsion de référence prédéterminée. Selon un autre mode de réalisation préféré, le moyen de calcul peut être adapté pour déterminer ledit paramètre de l'impulsion de stimulation de telle sorte qu'au moins un paramètre de l'impulsion effectivement appliquée au tissu biologique prenne une valeur égale à une valeur de référence, avec une marge d'erreur prédéfinie. Cette valeur de référence peut correspondre notamment à un paramètre correspondant (par exemple, une tension de pic) d'une impulsion de référence prédéfinie. Un tel circuit intégré peut comprendre également un moyen pour générer une dite impulsion de stimulation à appliquer audit tissu biologique. Encore un autre objet de l'invention est un procédé de calibrage d'un système de stimulation électrique d'un tissu biologique, comprenant les étapes consistant à: a. utiliser ledit système de stimulation électrique pour appliquer au moins un signal électrique audit tissu biologique et pour mesurer une réponse dudit tissu biologique audit ou à chaque dit signal électrique ; b. à partir de la connaissance dudit ou de chaque dit signal électrique et de la réponse correspondante dudit tissu biologique, estimer de manière automatique au moins un paramètre d'un modèle électrique dudit tissu biologique et de son interface avec ledit système de stimulation électrique ; et c. utiliser ledit modèle électrique pour déterminer de manière automatique au moins un paramètre d'une impulsion de stimulation à appliquer audit tissu biologique au moyen dudit système de stimulation électrique. Selon différents modes de réalisation : - Un tel procédé peut comporter l'utilisation d'électrodes de s stimulation dudit système de stimulation électrique pour mettre en oeuvre ladite étape a. - L'étape c. peut comprendre l'utilisation dudit modèle électrique pour estimer une fonction de transfert du tissu biologique et de son interface avec ledit système de stimulation électrique, et la détermination d'au 10 moins un paramètre de ladite impulsion de stimulation à appliquer au tissu biologique à partir de ladite fonction de transfert. - L'étape c. peut comprendre la détermination dudit paramètre de l'impulsion de stimulation de telle sorte qu'au moins un paramètre de l'impulsion effectivement appliquée au tissu biologique prenne une valeur 15 égale à une valeur de référence, avec une marge d'erreur prédéfinie. - Lesdites étapes b. et c. peuvent être mises en oeuvre par des moyens de calcul dudit système de stimulation électrique. D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront à la lecture de la description faite en référence aux dessins annexés 20 donnés à titre d'exemple et qui représentent, respectivement : - La figure 1, une impulsion électrique de type « de Lilly » ; - La figure 2, un circuit électrique équivalent modélisant un tissu biologique et son interface avec une électrode de stimulation ; - Les figures 3A - 3B, le module et la phase du spectre 25 d'impédance du système constitué par le cerveau d'un singe et son interface avec une électrode millimétrique de stimulation cérébrale profonde, mesuré in vivo, et d'un filtre électrique RC modélisant cette interface ; - Les figures 4A - 4B le module et la phase du spectre d'impédance du système constitué par la rétine d'un rat et son interface avec 30 une matrice de microélectrodes, mesuré in vivo, et d'un filtre électrique RC modélisant cette interface ; - La figure 5, la déformation d'une impulsion carrée induite par le système constitué par un tissu biologique et son interface avec une microélectrode rétinienne ; - Les figures 6A et 6B, la déformation d'une impulsion « de Lilly » induite par le système constitué par un tissu biologique et son interface avec, respectivement, une électrode de stimulation cérébrale profonde et une microélectrode rétinienne ; - La figure 7, le schéma fonctionnel d'un stimulateur électrique selon un mode de réalisation de l'invention ; - La figure 8, la détermination d'une fonction de transfert entre un signal X et un signal Y; - Les figures 9A et 9B, un premier algorithme de détermination de la durée et/ou de la forme d'une impulsion de stimulation ; et - La figure 10, un deuxième algorithme de détermination de la durée et/ou de la forme d'une impulsion de stimulation. Des modélisations numériques et des mesures d'impédance in vivo permettent de montrer que le système constitué par un tissu biologique et son interface avec une électrode se comporte comme un filtre qui peut être modélisé par un circuit électrique équivalent comprenant des éléments réactifs et résistifs. Le modèle le plus simple est constitué par un circuit RQ série formant un filtre passe-haut, comme illustré sur la figure 2. L'élément R modélise la résistance électrique du tissu ; l'élément Q est un « élément à phase constante », qui modélise le comportement diélectrique imparfait de l'interface. Un élément à phase constante est un élément passif dont l'impédance (complexe) ZciDE présente un angle de phase indépendant de la fréquence, égal à -(90*n)°: Z cpE 00(i(0 00(F) 1 où w est la pulsation du signal, Q0=1ZcpEI-1 à co=1 rad/s et 01-15_1. Sur la figure 2, VSTIM est la tension de stimulation appliquée par le stimulateur électrique (on suppose l'utilisation d'un signal de tension, ce qui est le cas le plus courant) à travers l'électrode EL et VTISSU la tension réellement 2 99013 7 7 appliquée au tissu TB ; VINT est la chute de tension sur l'interface, de telle sorte que Vs-rim=VINT+V-rissu - Le résisteur et le condensateur peuvent être considérés comme des cas limites d'éléments à phase constante : n=0 dans le cas du résisteur, ce 5 qui implique un angle de phase nul ; n=1 dans le cas du condensateur, ce qui implique un angle de phase égal à -900. Dans le cas où l'élément à phase constante est une capacité ordinaire, le circuit de la figure 2 devient un filtre RC série. Les valeurs de R, de Qo (ou C, si on fixe n=1) et, le cas 10 échéant, de n, peuvent être ajustées de manière à reproduire aussi fidèlement que possible - par exemple selon un critère de moindre erreur quadratique sur une plage de fréquences d'intérêt - la valeur de l'impédance complexe du système interface-tissu. Par exemple : - Sur la figure 3A (respectivement : 3B) la courbe M'y 15 (respectivement Pu) représente le module (respectivement : l'angle de phase) de l'impédance d'une électrode millimétrique de stimulation cérébrale profonde (Electrode Medtronic, voir 3389 http://professional.medtronic. com/pt/neuro/db5md/prod/dbs-lead-model-3389/index.htm) avec le tissu cérébral d'un singe (macaque), mesurée in vivo en fonction de la fréquence ; la courbe MRQ 20 (respectivement PRQ) représente le module (respectivement : l'angle de phase) de l'impédance d'entrée du filtre RC qui modélise le mieux ce système. On trouve R=1665 Q, Q0=429 nF.sn avec n=0,76. Dans le cas de l'élément à phase constante, l'unité de Qo est donnée en [F] (Farad) par [s]1. Ainsi le produit Q0.wn est exprimé en [F].[s]1 Isr soit [F].[sr 1 homogène au produit C.w dans 25 le cas d'une capacité. - Sur la figure 4A (respectivement : 4B) la courbe M1v (respectivement 131v) représente le module (respectivement : l'angle de phase) de l'impédance d'une matrice de microélectrodes rétiniennes implantée sous la rétine d'un rat, mesurée in vivo en fonction de la fréquence ; la courbe MRQ 30 (respectivement PRQ) représente le module (respectivement : l'angle de phase) de l'impédance d'entrée du filtre RC qui modélise le mieux ce système. On trouve R=4087Q, Q0= 13,37 nEsn-1, avec n=0,83. 2 99013 7 8 La déformation induite par le tissu et son interface avec l'électrode est illustrée sur la figure 5 dans le cas d'une impulsion de stimulation de type créneau de tension, avec une amplitude de 10 mV et une durée de 200 ps, appliquée entre deux électrodes micrométriques circulaire, présentant un rayon de 50 pm, espacées de 100 pm (bord à bord) ; il s'agit là de valeurs typiques pour une stimulation rétinienne. Pour ce type de stimulation, on utilise par exemple une matrice de 9 électrodes telles que définies ci-dessus, réparties selon deux rangées de trois électrodes. Les paramètres du filtre de modélisation sont : R=17,7kS2, Q0 =3,35 nEsn-1, avec n=0,801. 10 On voit clairement que l'impulsion V-rissu(t) effectivement appliquée au tissu rétinien est très différente de celle, Vsnm(t), générée par le stimulateur. En particulier elle est beaucoup plus courte, car Vrissu(t)=0 pour P60 ps environ, alors que Vs-nm se maintient à une valeur « haute » pendant 200 ps. 15 La figure 6A montre qu'une impulsion de tension « de Lilly » est déformée par une électrode millimétrique, du type couramment utilisé en stimulation cérébrale profonde (R=17 ; Q0=33,5 pEsn-1), mise en oeuvre sur un singe. La figure 6B montre que la déformation est encore plus importante dans le cas d'une microélectrode d'une matrice de stimulation rétinienne, 20 implantée sur un rat, le milieu étant alors modélisé par les paramètres de l'électrode : R=17,7 ; Q0=3,35 nF el. Ainsi, pour une même impulsion de stimulation, le signal effectivement appliqué au tissu (V-rissu(t)) varie en fonction du milieu biologique. Cela peut nuire à l'efficacité thérapeutique de la stimulation. 25 Une idée à la base de l'invention consiste à tenir compte du filtrage introduit par le système constitué par un tissu biologique et son interface avec une électrode de stimulation pour calibrer un stimulateur électrique. Plus précisément, conformément à l'invention, un stimulateur électrique est utilisé pour caractériser le système avec lequel il interagit - tissu 30 et interface - déterminer les paramètres d'un modèle électrique de ce système (auto-calibrage) et utiliser ces paramètres pour optimiser la forme et/ou la durée des impulsions de stimulation. De cette manière, il est possible d'adapter la forme du signal de stimulation au filtre identifié, de manière à maitriser la forme et l'amplitude du signal effectivement appliqué au tissu. La figure 7 montre un schéma fonctionnel d'un stimulateur électrique SSE selon un mode de réalisation de l'invention. Ce stimulateur comprend au moins une électrode - ou matrice d'électrodes - de stimulation EL, destinée à entrer en contact avec un tissu biologique TB à stimuler, et un circuit électronique de pilotage CP pour, entre autres, générer les impulsions de stimulation qui seront appliquées au tissu TB par l'intermédiaire de l'électrode ou des électrodes EL. Comme discuté plus haut, l'électrode ou matrice d'électrodes EL peut présenter une forme/géométrie et des dimensions très différentes en fonction de l'application visée, allant d'une électrode unique présentant une surface de quelques millimètres carrés pour la stimulation cérébrale profonde à une matrice de plusieurs dizaines ou centaines de microélectrodes planaires ou tridimensionnelles, présentant des surfaces unitaires de l'ordre de la dizaine ou de la centaine de micromètres carrés, pour la stimulation rétinienne ou cochléaire. Dans la suite on considèrera une matrice d'électrodes planaires circulaires ayant chacune un rayon de 50 pm, avec un espacement inter-électrodes (bord à bord) de 100 pm. Le tissu biologique TB est un milieu salin, contenant des ions Na + et Ca + à une concentration d'environ 138 mM, ainsi que des protéines et des cellules ; sa conductivité est estimée empiriquement à 1,4178 S/m. Le circuit électronique de pilotage du stimulateur comprend notamment : - un bloc de mesure d'impédance BMI, pour générer au moins un signal électrique à appliquer au tissu TB, typiquement au moyen de l'électrode/matrice d'électrodes EL, et pour mesurer (typiquement au moyen de cette même électrode ou matrice d'électrodes) une réponse dudit tissu biologique audit ou à chaque dit signal électrique ; - un premier moyen de calcul MC1 pour ajuster les paramètres d'un modèle électrique (RQ série, RC série ou plus élaboré) aux mesures effectuées par le bloc BMI ; - un deuxième moyen de calcul MC2 pour déterminer la forme et/ou l'intensité et/ou la durée d'une impulsion de stimulation en fonction des valeurs des paramètres déterminées par le bloc MC1 ; et - un bloc générateur de signaux BGS pour générer cette impulsion de stimulation ; le bloc BGS peut également coopérer avec le bloc BMI pour générer les signaux à appliquer au tissu TB lors de la mesure d'impédance. Ces blocs ne sont pas nécessairement physiquement distincts les uns des autres. Par exemple, les différentes opérations de calcul, ou certaines d'entre elles, peuvent être mises en oeuvre par différents circuits logiques câblés, ou bien par un processeur unique programmé de manière opportune. La totalité, ou seulement certains, de ces blocs peuvent être réunis dans un circuit intégré dédié (« ASIC »), numérique ou hybride numérique - analogique. L'ensemble du système de stimulation n'est pas nécessairement implanté avec les électrodes. Seule la partie effectrice (bloc générateur de signaux) peut par exemple être implémentée dans un ASIC et le reste des fonctions de traitement de signal et de commande peut être déporté sur un circuit externe (FPGA, microcontrôleur ...). Le bloc BMI peut réaliser une spectroscopie d'impédance en faisant passer un faible courant sinusoïdal entre deux électrodes de stimulation (configuration bipolaire) et en mesurant la tension à leurs bornes, cette mesure étant répétée pour plusieurs valeurs de fréquence du courant sinusoïdal. En variante, les électrodes peuvent être utilisés pour appliquer au tissu une impulsion de tension et mesurer sa réponse en courant (ou inversement : stimuler le tissu en courant et mesurer sa réponse en tension). Ensuite l'impédance est estimée par différentes techniques de traitement de signal ; on peut se rapporter à ce propos à l'article de M. Min et al. « Broadband excitation for short-time impedance spectroscopy », Physiol. Meas. 29 (2008) S185 - S192. L'impédance ainsi mesurée est utilisée par le premier moyen de calcul MC1 pour ajuster les paramètres d'un modèle électrique (circuit électrique équivalent) du système constitué par l'interface électrode/tissu et le tissu lui-même. Ensuite, ledit premier moyen de calcul détermine la fonction de transfert H de ce circuit électrique équivalent. Par fonction de transfert, on entend la fonction reliant la tension VTISSU (ou le courant) appliqué au tissu à la tension Vs-rim (ou au courant) de stimulation. Plus précisément, en référence à la figure 8, si X représente le signal d'entrée de la fonction de transfert (tension ou courant de stimulation Vs-nm) et Y représente le signal de sortie de la fonction de transfert (tension ou courant appliqué au tissu VTissu , on a: (1.°) VTISSU(M H U = CO) X(j0) Vsnm (AO) Mjco) et Y(jco) désignant respectivement les transformées de Laplace des expressions temporelles de X et Y, respectivement X(t) et Y(t) telles que : Mt) = ri [Mjcol Y(t) = DIA L désignant l'opérateur de la transformée de Laplace. Il est également possible d'utiliser une configuration de mesure dite monopolaire, avec une seule électrode de stimulation et un retour passif « à l'infini », c'est-à-dire une électrode de grande taille (surface au moins dix fois supérieure à celle de l'électrode de stimulation), appelée « contre électrode », située à une distance très supérieure au champ d'action de l'électrode de stimulation. Ainsi, cette « contre-électrode » n'influe pas sur la forme du champ électrique généré par l'électrode de travail. Ainsi, d'une façon générale, le moyen de calcul MC1 permet d'estimer une fonction de transfert H, reliant le signal électrique généré par le stimulateur (par exemple Vs-rim) et le signal électrique réellement appliqué au milieu (par exemple VTIssu)- A l'aide de cette la fonction de transfert H, le deuxième moyen de calcul MC2 détermine une forme (par exemple une amplitude et/ou une durée) de l'impulsion de stimulation. Cela peut être effectué sur la base de plusieurs algorithmes, dont des exemples sont donnés ci-dessous. Un premier algorithme, illustré par les figures 9A et 9B, simule ce même circuit équivalent et diminue de plus en plus la largeur de l'impulsion VSTIM. Celle-ci ressemble alors de plus en plus au signal d'origine - quelle que soit la forme de cette dernière (carrée dans le cas considéré ici). L'algorithme s'arrête lorsque la forme du signal VTissu(t) simulé est jugé suffisamment proche de Vs-rim(t) par l'opérateur. Par suffisamment proche, on entend qu'un paramètre du signal VTissu(t), par exemple l'amplitude maximum et/ou l'amplitude minimum correspond à celle de celui du signal Vs-rim(t) à un pourcentage près, prédéterminé par l'opérateur. La figure 9A se rapporte au cas d'une impulsion carrée de durée « longue », pour laquelle VTissu(t) est très différente de Vs-rim(t), tandis que la figure 9B illustre le cas d'une impulsion carrée beaucoup plus brève, pour laquelle on peut considérer que VTISSUMWSTIMM. Ainsi, les blocs BMI, MC1 et MC2 réalisent un calibrage - ou plutôt un auto-calibrage - du stimulateur. Ce calibrage n'est pas réalisée une fois pour toutes mais doit être répété régulièrement, car les propriétés du tissu et de l'interface sont évolutives. Le bloc BGS est conventionnel. Il reçoit en entrée le ou les paramètres déterminés par le bloc MC2 et il génère les impulsions de stimulation correspondantes. Ce bloc peut également servir pour générer les impulsions utilisées pour la caractérisation du tissu biologique ; cela nécessite une coopération directe avec le bloc BMI, représentée schématiquement sur la figure 7 par une double flèche en trait pointillé. Un deuxième algorithme estime la fonction de transfert inverse HiNv de la fonction de transfert H du milieu. Ainsi, si l'on souhaite appliquer au milieu un signal Y' (VITIssu) prédéterminé, dit signal de consigne, l'algorithme permet d'établir le signal X (Vs-rinn)à appliquer, tel que no)) = Hinv(jffl).Y1(je)). Le signal effectivement appliqué au tissu est alors : Y(jco) = H(jco)X(jco) = H(jco) HiNv (j(0)Y1(j(0) nie)) Ainsi, connaissant le signal à appliquer au tissu VTISSU (signal de référence ou de consigne), un tel signal étant déterminé a priori par l'utilisateur, et connaissant la fonction de transfert du milieu H, cette dernière étant déterminée comme indiqué précédemment, on estime la fonction de transfert inverse Hi' et on détermine le signal de stimulation VsTim, qui permet de générer un signal VTISSU = VTISSU Cependant, l'estimation de FG, peut s'avérer délicate, du fait de la non linéarité de la réponse électrique du milieu et des différents bruits affectant les signaux, bruits d'origine biologique et/ou électronique. On détermine généralement le signal de stimulation X, connaissant le signal de consigne Y', en utilisant l'estimation de la fonction de transfert H. Cette détermination peut par exemple être effectuée en mettant en oeuvre une boucle de régulation itérative dont l'objectif est de générer un signal de commande X (permettant d'appliquer au tissu un signal approchant le signal de consigne Y', connaissant la fonction de transfert H. Au-delà d'une certaine durée, qui correspond au temps d'établissement d'un régime stationnaire, le correcteur délivre un signal X tel que le signal Y appliqué au tissu (ou l'un de ses paramètres) corresponde au signal Y' de consigne (ou l'un de ses paramètres) à une erreur près. Une telle boucle de rétroaction peut mettre en oeuvre un régulateur PID (Proportionnel Intégral Dérivé), comme cela est représenté sur la figure10. L'invention s'applique dans le cas où les impulsions de stimulation sont contrôlées en tension, car c'est dans ce mode de fonctionnement que les déformations introduites par le système tissu/interface sont les plus importantes. Elle s'applique également au cas d'une impulsion en courant contrôlé, le stimulus appliqué au tissu est identique à celui généré par le stimulateur. Cependant, la tension générée est proportionnelle à l'impédance du tissu et/ou susceptible d'amener à la saturation des étages de sortie du stimulateur. Or si cette impédance est très forte (de l'ordre de quelque MS2 à basse fréquence), un faible courant peut générer une très forte tension, nuisible pour les tissus. Dans ces conditions, la caractérisation du tissu par le stimulateur permet de déterminer le courant maximal admissible, et d'éviter les lésions induites par des valeurs trop élevées de tension. REVENDICATIONS1. Système de stimulation électrique (SSE) comprenant : un moyen (BMI) pour générer au moins un signal électrique à appliquer à un tissu biologique à stimuler (TB) et pour mesurer une réponse dudit tissu biologique audit ou à chaque dit signal électrique ; un moyen de calcul (MC1, MC2) pour estimer, à partir de la connaissance dudit ou de chaque dit signal électrique et de la réponse correspondante dudit tissu biologique, au moins un paramètre d'un modèle électrique dudit tissu biologique et de son interface avec ledit système de stimulation électrique et pour déterminer, à l'aide dudit modèle, au moins un paramètre d'une impulsion de stimulation à appliquer audit tissu biologique au moyen dudit système de stimulation électrique ; et un moyen (BGS) pour générer une dite impulsion de stimulation (X,Vs-nm) à appliquer audit tissu biologique. 2. Système selon la revendication 1 dans lequel ledit moyen de calcul est adapté pour estimer une fonction de transfert (H) dudit modèle électrique, et pour déterminer au moins un paramètre de ladite impulsion de stimulation à appliquer au tissu biologique à partir de ladite fonction de transfert et d'une impulsion de référence prédéterminée (Y', V'Tissu). 3. Système selon l'une des revendications précédentes dans lequel ledit moyen de calcul est adapté pour déterminer ledit paramètre de l'impulsion de stimulation de telle sorte qu'au moins un paramètre de l'impulsion effectivement appliquée au tissu biologique (Y, V-rissu) prenne une valeur égale à une valeur de référence, avec une marge d'erreur prédéfinie. 4. Système selon l'une des revendications précédentes, de type implantable. 5. Système selon la revendication 4, choisi parmi :profonde ; 15 vague ; un appareil implantable de stimulation cérébrale un appareil implantable de stimulation rétinienne ; un appareil implantable de stimulation du nerf un appareil implantable de stimulation corticale et un appareil implantable de stimulation musculaire. 6. Circuit intégré de commande d'un système de stimulation io électrique comprenant : un moyen (BGS) pour générer au moins un signal électrique à appliquer à un tissu biologique à stimuler et pour mesurer une réponse dudit tissu biologique audit ou à chaque dit signal électrique ; et un moyen de calcul (MC1, MC2) pour estimer, à 15 partir de la connaissance dudit ou de chaque dit signal électrique et de la réponse correspondante dudit tissu biologique, au moins un paramètre d'un modèle électrique dudit tissu biologique et de son interface avec ledit système de stimulation électrique et pour déterminer, à l'aide dudit modèle, au moins un paramètre d'une impulsion de stimulation (Vs-rim) à appliquer audit tissu 20 biologique au moyen dudit système de stimulation électrique. 7. Circuit intégré selon la revendication 6 dans lequel ledit moyen de calcul est adapté pour estimer une fonction de transfert dudit modèle électrique, et pour déterminer au moins un paramètre de ladite impulsion de 25 stimulation à appliquer au tissu biologique à partir de ladite fonction de transfert. et d'une impulsion de référence prédéterminée. 8. Circuit intégré selon l'une des revendications 6 ou 7 dans lequel ledit moyen de calcul est adapté pour déterminer ledit paramètre de 30 l'impulsion de stimulation de telle sorte qu'au moins un paramètre de l'impulsion effectivement appliquée au tissu biologique prenne une valeur égale à une valeur de référence, avec une marge d'erreur prédéfinie. 9. Circuit intégré selon l'une des revendications 6 à 8, comprenant également un moyen pour générer une dite impulsion de stimulation à appliquer audit tissu biologique. 10. Procédé de calibrage d'un système de stimulation électrique d'un tissu biologique (TB) selon l'une des revendications 1 à 5, comprenant les étapes consistant à: a. utiliser ledit système de stimulation électrique (SSE) pour appliquer au moins un signal électrique audit tissu biologique et pour 10 mesurer une réponse dudit tissu biologique audit ou à chaque dit signal électrique ; b. à partir de la connaissance dudit ou de chaque dit signal électrique et de la réponse correspondante dudit tissu biologique, estimer de manière automatique au moins un paramètre d'un modèle électrique dudit 15 tissu biologique et de son interface avec ledit système de stimulation électrique ; et c. utiliser ledit modèle électrique pour déterminer de manière automatique au moins un paramètre d'une impulsion de stimulation (Vs-rim) à appliquer audit tissu biologique au moyen dudit système de stimulation 20 électrique. 11. Procédé selon la revendication 10, comportant l'utilisation d'électrodes de stimulation (EL) dudit système de stimulation électrique pour mettre en oeuvre ladite étape a. 25 12. Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11, dans lequel ladite étape c comprend l'utilisation dudit modèle électrique pour estimer une fonction de transfert du tissu biologique et de son interface avec ledit système de stimulation électrique, et la détermination d'au moins un paramètre 30 de ladite impulsion de stimulation à appliquer au tissu biologique à partir de ladite fonction de transfert. 13. Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, dans lequel ladite étape c comprend la détermination dudit paramètre de l'impulsionde stimulation de telle sorte qu'au moins un paramètre de l'impulsion effectivement appliquée au tissu biologique prenne une valeur égale à une valeur de référence, avec une marge d'erreur prédéfinie. 14. Procédé selon l'une des revendications 10 à 13, dans lequel lesdites étapes b. et c. sont mises en oeuvre par des moyens de calcul dudit système de stimulation électrique.