Brevet FR2986136A1 — publié le 20130802

La présente invention concerne une composition contenant de la poudre de gingembre, associée à un excipient, son procédé de préparation, ainsi que son utilisation pour le traitement ou la prévention des nausées et/ou vomissements, avantageusement chez la femme enceinte, notamment comme complément alimentaire. L'usage traditionnel, et plus récemment des études scientifiques publiées, ont démontré que le gingembre ou des préparations à base de gingembre ont la propriété d'atténuer, voire de supprimer les troubles digestifs de type nausées et vomissements (voir Borrelli et al Obstetrics and Gynecology 2005, 105, n°4, 849-856). Le mécanisme d'action exact du gingembre n'est pas définitivement confirmé, mais il est très probable qu'il induise une action locale sur la motricité gastrique et une action centrale au niveau du système nerveux central (voir White et al American Family Physician 2007, 75 n°11, 1689-1691). Le gingembre contient de nombreux composants ayant un goût intense, notamment une fraction volatile, dont les principaux composants sont les Gingérols et les Shogaols. Or, cette odeur est difficilement supportable par certaines personnes et peut constituer une gêne, en particulier chez les personnes souffrant de nausées. En outre, le gingembre a une action antiémétique rapide lorsque celui-ci entre en contact avec l'estomac, notamment grâce à l'interaction de la paroi de l'estomac avec les composants volatiles cités plus haut (voir Bryer et al Journal of Midwifery and Women's Health, 2005, 50, n°1, el-e3). Il apparaît donc important d'obtenir une forme galénique qui permette à la fois de masquer l'odeur du gingembre tout en permettant une libération rapide dans l'estomac de la poudre de gingembre. Typiquement, la dose effective journalière est de 1 g divisée en quatre administrations quotidiennes de 250 mg (voir White et al American Family Physician 2007, 75 n°11, 1689-1691). Le but de la présente invention est donc de fournir aux patients ayant besoin de ce traitement, une composition orale permettant l'administration quotidienne d'une dose effective de poudre de gingembre, par exemple une dose de 250 mg par prise de ladite poudre. Cependant, il n'est pas envisageable de développer une composition de remplissage comprenant la dose de 250 mg de poudre de gingembre sous une présentation destinée à une administration par voie orale de gélules de taille 00 (volume 0.91 ml) ou 000 (volume 1.34 ml) par exemple. En effet, devant ce type de gélules, les patients nauséeux, en particulier les femmes enceintes, sont dissuadés de suivre le traitement car ils ressentent une gêne et éprouvent des difficultés pour avaler la gélule. Le problème technique à résoudre pour l'obtention d'une forme galénique pour administration orale d'une composition à base de poudre de gingembre destinée au traitement des nausées en particulier chez la femme enceinte est donc antinomique, puisqu'il faut à la fois masquer le goût de la racine de gingembre et augmenter la stabilité de la poudre de gingembre, ce qui implique l'utilisation d'un grande quantité d'excipient comme décrit dans l'art antérieur, et minimiser la quantité d'excipient puisqu'il est préférable obtenir une gélule typiquement de taille 1 comprenant une quantité de racine de gingembre suffisamment importante pour un traitement efficace (250 mg par exemple). La présente invention propose donc de résoudre ce problème. De façon totalement inattendue, les inventeurs ont montré qu'il était possible d'obtenir une composition de remplissage comprenant de la poudre de gingembre associée avec des excipients comprenant une quantité efficace de poudre de gingembre, typiquement 250 mg, et pouvant être contenue dans une gélule facile à avaler pour un patient nauséeux, en particulier une femme enceinte. Cette composition de remplissage peut donc être par exemple utilisée pour remplir des gélules de taille 1 (volume utile 0.49 ml) permettant l'administration d'une dose unitaire de poudre de gingembre. Cette taille est inférieure à la limite d'avalabilité et évite les difficultés à avaler la gélule et améliore l'observance du traitement, ce qui permet de soulager plus efficacement les personnes souffrant de troubles digestifs de type nausées et vomissements. Il est également envisageable d'utiliser des gélules de taille 0 (volume utile 0.68 mL) dans certains cas particuliers. La présente invention concerne donc une composition sous forme d'une gélule contenant une composition de remplissage comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage : - 94 à 99.95% de poudre de gingembre, et - 0.05 à 3 % d'au moins un agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide. Avantageusement, une telle composition comprend entre 220 mg et 280 mg de poudre de gingembre enrobée. Dans un mode de réalisation, la présente invention porte sur une composition sous forme d'une gélule contenant une composition de remplissage comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage : - 95 à 99.5% de poudre de gingembre, et - 0.5 à 2 % d'au moins un agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide. Par « composition de remplissage » selon l'invention, on entend la composition qui sera contenue dans la gélule dans la composition orale finale. Par « gélule » selon l'invention, on entend des capsules à enveloppe dure. En effet ce type de gélule permet d'exercer une compression lors du remplissage de la gélule avec la composition de remplissage. Les enveloppes des gélules selon l'invention sont préférentiellement à base de gélatine ou de tout autre polymère que la gélatine, tel que, à titre d'exemple non limitatif, l'hydroxypropylméthylcellulose, par des méthodes bien connues de l'homme du métier. Les gélules selon l'invention sont avantageusement de taille 1, éventuellement de taille 0 dans certains cas particuliers, bien que la taille 1 soit préférable. Avantageusement, l'enveloppe de la gélule est constituée d'hydroxypropylméthylcellulose. Ce polymère est en effet hydrosoluble. De plus, ce polymère est un polysaccharide d'origine végétale, ce qui permet d'éviter l'absorption de produits d'origine animale par les patients qui désirent l'éviter. La gélule selon l'invention est destinée à une administration par voie orale. La gélule est avalée directement par le patient telle quelle, avec de l'eau pour plus de confort. Préférentiellement, la poudre de gingembre selon l'invention est une poudre de rhizome de gingembre, plus communément appelé racine de gingembre. La poudre de gingembre est bien connue de l'homme du métier. Elle est de préférence issue de l'agriculture biologique, pour minimiser la quantité de résidus toxiques, notamment pour le foetus. Elle peut être obtenue par des procédés bien connus de l'homme du métier. La poudre de gingembre présente de préférence une teneur en 6-Shogaol de l'ordre de 0.2 à 0.5% en poids, et/ou une teneur en 6-gingérol de 0.3 à 1.3 % en poids, et/ ou une teneur en 8-gingérol de 0.05 à 0.3 % en poids, et/ou une teneur en 10- gingérol de 0.10 à 0.5 % en poids, par rapport au poids total de la poudre. Avantageusement, l'agent enrobant est pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptable. Par « pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptable » on entend au sens de la présente invention que le produit, ici l'excipient, est compatible avec une utilisation pharmaceutique ou nutraceutique du composé, c'est-à-dire qu'il n'est pas toxique pour l'homme lorsqu'il est utilisé dans une composition pharmaceutique ou nutraceutique. Les agents enrobant polymériques hydrosolubles de type polysaccharide sont de préférence choisis parmi le groupe constitué de la gomme arabique et de l'hydroxypropylméthylcellulose et leurs mélanges. De préférence, lorsque l'agent enrobant selon l'invention est de l'hydroxypropylméthylcellulose, celle-ci est choisie parmi les hydroxypropylméthylcelluloses de bas poids moléculaire, inférieur à 10 000 Daltons, préférentiellement inférieur à 1 000 Daltons. Dans un mode de réalisation, l'agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide est la gomme arabique. Selon une caractéristique particulière de l'invention, la composition comprend en outre un agent anti-agglomérant ou lubrifiant, de préférence avec une teneur de 0.5% à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage. Des exemples d'agent anti-agglomérant ou lubrifiant incluent le talc, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium. L'agent anti-agglomérant ou lubrifiant a pour rôle d'empêcher la poudre de former des amas lors du transport et du remplissage de la gélule. Selon la présente invention, les pourcentages sont exprimés en pourcentage en poids (p/p) par rapport au poids total de la composition de remplissage. Dans un mode de réalisation préféré, la composition de remplissage selon l'invention comprend, par rapport au poids total de la composition de remplissage, de 94 à 99.95% (p/p), par exemple de 95 à 99.5%, de poudre de gingembre et de 0.05 à 3% (p/p), par exemple de 0.5 à 2 %, de gomme arabique et/ou d' hydroxypropylméthylcellulose. Dans un mode de réalisation, la composition de remplissage selon la présente invention comprend entre 95.5 et 99.5% (p/p) de poudre de gingembre et entre 0.5 et 1.5% (p/p) d'agent enrobant tel que la gomme arabique et/ou hydroxypropylméthylcellulose. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition de remplissage comprend entre 98 et 99.5% (p/p) de poudre de gingembre et entre 0.5 et 1.5% (p/p) de gomme arabique. La composition selon l'invention peut être utilisée pour produire des doses d'administration unitaires comprenant chacune la quantité de poudre de gingembre que l'on veut administrer à un patient (par exemple 250 mg). Les compositions selon l'invention permettent préférentiellement l'administration orale d'une quantité de poudre de gingembre comprise entre 220 mg et 280 mg, préférentiellement comprise entre 240 mg et 260 mg, encore plus préférentiellement égale à 250 mg, en une seule dose (par exemple une gélule). Préférentiellement, les compositions selon l'invention comprennent donc entre 220 mg et 280 mg, préférentiellement 250 mg de poudre de gingembre par unité (gélule). Avantageusement les compositions selon l'invention sont nutraceutiques ou pharmaceutiques. De manière particulièrement avantageuse, de telles compositions sont utilisées pour le traitement et/ou la prévention des nausées et/ou vomissements, en particulier chez la femme enceinte. Elles peuvent également être utilisées chez des patients suivant une chimiothérapie qui souffrent ou sont susceptibles de souffrir de nausées et/ou vomissements. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la composition selon la présente invention. Dans le procédé selon la présente invention, l'enrobage de la poudre de gingembre est réalisé selon la méthode dite de « lit d'air fluidisé », optionnellement précédée d'une étape de débactérisation de la poudre de gingembre. Cette technique de lit d'air fluidisé consiste à mettre en suspension dans un flux d'air chaud une poudre et de pulvériser au-dessus de la poudre une solution de polymère. Les gouttelettes de solution de polymère vont se déposer sur les particules de poudre, et la température du flux d'air va permettre une évaporation pratiquement immédiate du solvant, permettant un dépôt de polymère en surface des particules. L'agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide étant hydrosoluble, le solvant utilisé pour former la solution de polymère est de préférence l' eau. La concentration de l'agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide dans la solution à pulvériser est typiquement de 0.1 à 10% en poids, de préférence de 1% en poids de la solution totale. De préférence, la concentration de la solution est choisie de manière que la viscosité de cette solution soit d'environ 5 mPa/s. En outre, la température de la solution est avantageusement comprise entre 25 et 65°C, encore plus avantageusement, elle est de 45°C. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la poudre de gingembre est chauffée à une température comprise entre 30°C et 50°C, de préférence entre 40°C et 50°C, pour la mise en oeuvre de l'étape d'enrobage par la technique dite de « lit d'air fluidisé ». Ce mode de réalisation permet un meilleur enrobage de la poudre par l'agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide. Dans ce mode de réalisation, le débit de la solution comprenant l'agent enrobant est compris entre 200 g.min-1 et 1000 g.min-1, de préférence entre 500 g.min-1 et 1500 g.min-1 et la pression de pulvérisation de ladite solution est avantageusement comprise entre 1 et 3 bars, encore plus avantageusement elle est d'environ 2 bars. Le temps de séchage est avantageusement compris entre 10 et 30 min, tandis que le temps de refroidissement de la poudre est de préférence compris entre 10 et 30 min. De manière générale, l'homme du métier sait adapter ces différents paramètres les uns en fonction des autres à partir des fourchettes fournies de manière à obtenir un enrobage permettant de mettre en oeuvre l'invention. Les femmes enceintes constituent une population présentant des risques particuliers. Il est en effet important que les femmes enceintes ne soient pas exposées à certains agents pathogènes provoquant des maladies, telles que la listériose ou la toxoplasmose par exemple. Il est donc préférable que le procédé comprenne une étape de débactérisation de la composition de remplissage préalable à l'encapsulation. Les conditions de mise en oeuvre de l'étape de débactérisation sont bien connues de l'homme du métier, et incluent par exemple le chauffage de la poudre pendant un temps court en étuve, en lit d'air fluidisé ou sur une vis sans fin chauffante. La température de mise en oeuvre est de préférence comprise entre 50°C et 80°C. Un procédé alternatif consiste à effectuer un mouillage de la poudre avec un mélange eau-éthanol suivi d'une étape de séchage, cependant les températures et temps de séchage nécessaires pour l'évaporation complète de l'eau peuvent, dans certaines conditions, entraîner des pertes de substances actives. La poudre de gingembre enrobée selon l'invention est ainsi soumise à une température modérée qui permet de ne pas dégrader les molécules actives volatiles du gingembre tout en procédant avantageusement à la débactérisation de ladite poudre de 10 gingembre enrobée. La présente invention concerne en outre l'utilisation d'une composition en tant que complément alimentaire. De préférence, celui-ci est destiné au traitement non thérapeutique et/ou la prévention des nausées et/ou vomissements, en particulier chez la 15 femme enceinte, afin de soulager le patient de l'inconfort certain causé par les nausées. Les patients suivant une chimiothérapie sont également sujets aux nausées et/ou vomissements, qui sont ici causés par les traitements de chimiothérapie. Il en est de même pour les patients suivant une radiothérapie. Les patients ayant subi une anesthésie peuvent également présenter des suites opératoires de type nausées et/ou vomissements. 20 Pour ces patients, la problématique est la même que pour les femmes enceintes : masquer le goût de la racine de gingembre tout en utilisant une forme galénique suffisamment petite, telle qu'une gélule de taille 1, afin que le patient nauséeux ne soit pas rebuté au moment de la prise de la gélule. Les compositions selon l'invention peuvent donc également être utilisées en tant 25 que complément alimentaire destiné au traitement et/ou la prévention des nausées et/ou vomissements chez les patients suivant une chimiothérapie. Lesdites compositions peuvent également être utilisées chez les patients suivant une radiothérapie, ou chez les patients ayant subi une anesthésie. Outre la grossesse et les conditions évoquées précédemment, le mal des transports peut également être à l'origine de nausées et/ou vomissements. Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent également être utiles dans la prévention des nausées et/ou vomissements causées par le mal des transports tout particulièrement chez les enfants, qui peuvent éprouver une certaine difficulté et/ou de l'appréhension à avaler une gélule de taille 00 par exemple. Dans ce cas, les gélules selon l'invention sont particulièrement adaptées. Dans les cas où les nausées et/ou vomissements sont très fréquents, ils peuvent causer une perte de poids et avoir un impact sur la santé du patient. La présente invention concerne donc en outre une composition selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament à base de plantes. Elle concerne en particulier une composition selon la présente invention pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des nausées, en particulier chez la femme enceinte. Les compositions selon l'invention pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des nausées sont également avantageusement utilisées chez les patients suivant une chimiothérapie. Il est également avantageux de les utiliser chez des patients suivant une radiothérapie, ou chez des patients ayant subi une anesthésie. La composition selon la présente invention peut être administrée en association, de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avec un autre médicament ou complément alimentaire destiné à une utilisation dans le traitement des nausées, en particulier chez la femme enceinte. Légende des figures : Figure 1 : Schéma comparant la taille des différentes gélules existant (de la taille 000 à la taille 5). La taille des gélules (en mm) est donnée en ordonnée. Le volume est également précisé. L'invention est illustrée par les exemples ci-dessous, qui ne sont pas limitatifs. Exemples Exemple 1 : Préparation de gélules selon l'invention 1. Procédé d'enrobage L'enrobage de la poudre de Gingembre est réalisé selon la méthode dite « lit d'air fluidisé ». Cette technique consiste à mettre en suspension dans un flux d'air chaud une poudre et de pulvériser au-dessus de la poudre une solution de polymère. Les gouttelettes de solution de polymère vont se déposer sur les particules de poudre et la température du flux d'air va permettre une évaporation pratiquement immédiate du solvant, permettant le dépôt de polymère en surface des particules. Les paramètres optimaux sont les suivants : Solvant du polymère : eau Concentration de la solution de polymère : 1% Température de la solution de polymère: 45°C Température de la poudre : 47°C Débit de solution : 500 g/min Pression de pulvérisation : 2 bars Temps de séchage: 20 min Temps de refroidissement : 15 min 2. Mise en gélule Des essais ont été réalisés avec la gomme arabique (GA). La densité obtenue en fonction de la quantité de gomme arabique utilisée est présentée dans le tableau 1 ci-dessous. Quantité de GA Densité poudre tassée Masse de la (en % massique de la composition de composition totale) remplissage Essai 1 0.05 % 0,64 250,125 mg Essai 2 0.1 % 0.62 250,250 mg Essai 3 0.2 % 0.57 250,500 mg Essai 4 0.5 % 0.55 251,250 mg Essai 5 1.0 % 0.52 252,500 mg Essai 6 1.5 % 0.51 253,750 mg Essai 7 2 % 0.48 255,000 mg Essai 8 3 % 0.46 257,500 mg Tableau 1 On constate que la densité obtenue est supérieure à 0,5 pour les essais correspondant à un pourcentage de gomme arabique compris entre 0,05 % et 1,5 % (essais 1 à 6), et proche de 0.5 pour les essais 12 et 13, ce qui permet donc de mettre 250 mg de poudre de Gingembre (plus 3,75 mg de GA pour l'essai à 1,5 %) dans une gélule de taille 1. Cette fourchette de pourcentage d'enrobage permet également une libération très rapide des actifs dans l'estomac, qui est quasiment immédiate. En termes de masquage d'odeur et de stabilisation des actifs, les meilleurs résultats sont obtenus avec les compositions comprenant un pourcentage d'excipient hydrosoluble compris entre 0,5 et 1,5 %. Exemples comparatifs Les essais comparatifs ont été réalisés 2 polymères : hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) et gomme arabique (GA). La densité obtenue en fonction de la quantité de HPMC ou de GA utilisée est présentée dans le tableau 2 ci-dessous. Densité de la poudre enrobée tassée Quantité de polymère (en % massique de la composition totale) HPMC GA Essai 9 6% 0,32 0,40 Essai 10 9 % 0,28 0,30 Essai 11 11.7 % 0,31 0,33 Essai 12 14 % 0,33 0,35 Essai 13 16 % 0,35 0,36 Tableau 2 Ces essais se sont avérés très satisfaisants pour les objectifs de masquage de l'odeur, stabilisation des actifs, libération rapide des actifs, pour les pourcentages d'enrobage compris entre 6 % et 11,7 %. Au-delà (14% et 16%), la libération des actifs dans l'estomac est retardée. En revanche, les densités obtenues imposaient d'utiliser des gélules de taille 0, voire 00. En effet, non seulement la densité était faible, mais de plus il fallait tenir compte de la quantité de polymère dans le poids final d'enrobage : à titre d'exemple, l'enrobage à 11,7 % nécessite de remplir la gélule à 279 mg (250 mg + 250x11,7 %) ; les tests d'utilisation auprès de femmes enceintes ont démontré que ces tailles de gélules n'étaient pas supportables pour la majorité des femmes. Exemple 2 : Stabilité des composés de la poudre de gingembre Des compositions de gingembre comprenant différentes quantités de gomme arabique sont conservées à température ambiante pendant 4 mois. Le pourcentage massique de composés volatiles (le 6-shogaol, 6-gingérol, 8-gingérol et 10-gingérol) sont mesurés à T = 0 (T 0) et après 4 mois de stockage (T4 mois) pour les différentes compositions. Les résultats sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. T0 T 4 mois non enrobé T 4 mois enrobé GA T 4 mois enrobé GA T 4 mois enrobé GA T 4 mois enrobé GA 0,05 % 0,1 % 0.5 % 1.0 % 6 -SHOGAOL* 0.342 % 0.108 % 0.133 % 0.234 % 0.310 % 0.313 % 6-GINGEROL* 1.075 % 0.787 % 0.807 % 0.938 % 0.943 % 0.976 % 8-GINGEROL* 0.190 % 0.068 % 0.083 % 0.125 % 0.177 % 0.183 % 10-GINGEROL* 0.374 % 0.194 % 0.257 % 0.293 % 0.327% 0.348 % * en % en poids par rapport au poids total de la compos.tion de départ au temps TO Tableau 3 On constate qu'à partir de 0.5 %, la quantité de composés actifs volatiles reste stable après 4 mois de stockage à température ambiante. REVENDICATIONS1- Composition sous forme d'une gélule contenant une composition de remplissage comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage : - 94 à 99.95% de poudre de gingembre, et - 0.05 à 3 % d'au moins un agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide; ladite composition comprenant avantageusement entre 220 mg et 280 mg de poudre de gingembre enrobée. 2- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition de remplissage comprend 0.5 à 2 % en poids dudit agent enrobant et 95 à 99.5% en poids de poudre de gingembre, par rapport au poids total de la composition de remplissage. 3- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la gélule est de taille 1. 4- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent enrobant polymérique hydrosoluble de type polysaccharide est choisi parmi 1 a g o m m e a r a b i que et hydroxypropylméthylcellulose. 5- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend 250 mg de poudre de gingembre. 6- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la gélule est une gélule à enveloppe constituée d'hydroxypropylméthylcellulose. 7- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent anti-agglomérant ou lubrifiant, de préférence avec une teneur de 0.5% à 3% en poids par rapport au poids total de la composition de remplissage. 8- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est pharmaceutique ou nutraceutique. 9- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation pour le traitement et/ou la prévention des nausées et/ou vomissements, en particulier chez la femme enceinte. 10- Composition selon la revendication 9, chez les patients suivant une chimiothérapie ou une radiothérapie, ou ayant subi une anesthésie. 11- Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'enrobage de la poudre de gingembre est réalisé selon la méthode de lit d'air fluidisé, optionnellement précédée d'une étape de débactérisation de la poudre de gingembre.