Brevet FR2998479A1 — publié le 20140530

UTILISATION D'UN ESTER DE DHA POUR LE TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE ET/OU CURATIF DE LA DREPANOCYTOSE La présente invention concerne l'utilisation d'un ester de 5 DHA en tant que traitement prophylactique et/ou curatif dans la drépanocytose. La drépanocytose également appelée hémoglobinose S ou anémie à cellules falciformes est une maladie génétique de l'hémoglobine, la protéine assurant le transport de l'oxygène 10 dans le sang. La drépanocytose n'est pas une maladie très rare. Elle est particulièrement fréquente dans les populations d'origine africaine subsaharienne, des Antilles, d'Inde, du Moyen-Orient et du bassin méditerranéen particulièrement en Grèce et en Italie. Il est estimé que plus de 100 millions 15 d'individus en sont atteints dans le monde. C'est la première maladie génétique en France, et probablement dans le monde. La drépanocytose est due à une anomalie de l'hémoglobine, constituant principal du globule rouge appelé aussi érythrocyte. Ces derniers sont des disques aplatis, avec un centre plus fin 20 que les bords. Leur forme dite biconcave est caractéristique, elle leur confère une très grande souplesse, indispensable pour passer dans les capillaires sanguins les plus fins. La membrane érythrocytaire est constituée d'une bicouche lipidique dont la partie centrale entre les surfaces externe et interne est 25 hydrophobe et contient des acides gras. L'adhésion, l'agrégation et la déformabilité des cellules sanguines est très impactée par la teneur en acides gras de leur membrane. L'hémoglobine est constituée de quatre chaînes assemblées entre elles. L'hémoglobine A, majoritaire chez l'adulte, est 30 ainsi constituée de deux chaînes dites alpha et deux chaînes dites bêta. En cas de drépanocytose, les chaînes bêta sont anormales. L'hémoglobine formée à partir des chaînes bêta anormales et des chaînes alpha normales est une hémoglobine qui « s'agglomère » dans les globules rouges, on parle d'hémoglobine 35 S, abréviation pour le mot anglais « sickle » qui signifie faucille. Un globule rouge a normalement la forme d'un disque dont chaque face est un peu creuse. En cas de drépanocytose, l'agglomération de l'hémoglobine S conduit les globules rouges à prendre la forme d'une faucille ou d'un croissant, surtout lorsque la quantité d'oxygène est plus faible. Leur déformation « en faucille » est appelée falciformation et les globules rouges déformés sont qualifiés de « falciformes ». Dans le sang, on trouve une majorité de globules rouges d'aspect normal et des globules rouges falciformes. En plus d'être déformés, les globules rouges falciformes sont plus fragiles et plus rigides que les globules rouges normaux. Ils circulent mal dans les vaisseaux, ce qui les empêche de jouer pleinement leur rôle de transporteur d'oxygène, ils s'hémolysent facilement dans les fins capillaires. La fabrication de la chaîne bêta de l'hémoglobine dépend de deux gènes, les gènes « bêta-globines » localisés sur le chromosome 11. Au niveau moléculaire, les chaînes bêta sont anormales en raison d'un acide glutamique en position 6 remplacé par une valine. L'hémoglobine S se distingue de l'hémoglobine A, normale, par sa mobilité électrophorétique plus lente, mais surtout par l'insolubilité de sa forme désoxygénée qui cristallise facilement. L'hémoglobinose S est aujourd'hui la plus fréquente des anomalies génétiques en France. Il faut distinguer les formes hétérozygotes (A/S), habituellement silencieuses, des formes homozygotes (S/S) ou hétérozygotes composites (essentiellement S/C, S/bêta thalassémie, S/D-Punjab, S/O-Arab) qui sont responsables de syndromes drépanocytaires majeurs, toujours graves sur le plan clinique et hématologique. La sévérité de la drépanocytose est très variable selon les personnes et au cours du temps pour une même personne. L' affection se signale chez le nourrisson, mais n'est d'ordinaire pas manifeste à la naissance parce que les globules rouges du nouveau-né contiennent encore 50-90% d'hémoglobine foetale. Les symptômes de cette maladie peuvent apparaître dès l'âge de deux à trois mois, date d'apparition de la chaîne bêta. Les trois principales manifestations sont l'anémie, les crises vaso-occlusives et une moindre résistance à certaines infections. L'anémie désigne un manque d'hémoglobine et se traduit par une fatigue excessive et une sensation de faiblesse. Les globules rouges, qui se renouvellent sans cesse, sont produits au centre des os, dans la moelle osseuse rouge. De là, ils passent dans la circulation générale où, normalement ils restent 120 jours dans la circulation sanguine puis sont détruits dans la rate. En cas de drépanocytose, comme les globules rouges en forme de faucille sont anormalement fragiles, ils sont facilement détruits ce qui provoque l'anémie. La sévérité de l'anémie varie au cours du temps, elle peut s'aggraver brutalement en cas de fonctionnement excessif de la rate, on parle de séquestration splénique. En effet les globules rouges anormaux sont rapidement éliminés par l'organisme, et plus spécifiquement par la rate. Les globules rouges falciformes sont considérés comme anormaux par la rate qui les capture (ou séquestre) puis les élimine, ce qui accentue l'anémie. D'autres cellules sont impliquées dans la physiopathologie des crises vasooclusives : les cellules endothéliales, les réticulocytes, les polynucléaires neutrophiles, les plaquettes sanguines. Or, les cellules mononuclées et les plaquettes ont une composition anormale en acides gras polyinsaturées chez les patients dépranocytaires. Les crises vaso-occlusives ou les crises douloureuses, se manifestent par des douleurs vives et brutales. Les globules rouges en forme de faucille bloquent la circulation au niveau des vaisseaux sanguins ce qui empêche la distribution optimale de l'oxygène dans l'organisme. Ce processus peut se produire dans différentes parties du corps (os, abdomen, rein, cerveau, rétine _). Ces crises peuvent être très douloureuses. Ces douleurs sont les manifestations les plus fréquentes de la maladie, elles peuvent être soudaines et transitoires ou chroniques. Elles sont favorisées par la déshydratation, le froid, le stress, l'altitude... Toutes les parties du corps peuvent être concernées, mais l'atteinte ostéo-articulaire est très fréquente. A terme, des infarctus osseux peuvent survenir entrainant des problèmes au niveau des articulations. Une atteinte oculaire est également fréquente, des hémorragies intraoculaires peuvent survenir. Elles limitent plus ou moins complètement le champ visuel. Les infections représentent une des complications les plus fréquentes de la drépanocytose. Elles peuvent survenir tout au long de la vie du drépanocytaire et peuvent mettre en péril la vie, en particulier chez les nourrissons et les jeunes enfants. L'infection bactérienne est susceptible de diffusion rapide et de localisations graves telles que méningites ou ostéomyélites. Le pneumocoque et les salmonelles sont les bactéries les plus fréquentes. Cette susceptibilité accrue aux infections est due au fait que la rate, qui joue un rôle important dans le processus de défense contre les bactéries, est quasiment toujours endommagée chez les malades. L'évolution de la maladie est très variable. Généralement, l'anémie évolue par poussées, ou « crises hémolytiques », qui sont favorisées ou déclenchées par des infections. Les crises vaso-occlusives douloureuses surviennent à intervalles variables, de façon plus ou moins marquée. L'évolution est d'autant meilleure que l'accès et la qualité des soins sont bons. A ce jour, on ne sait pas guérir la drépanocytose, il est simplement possible de soulager les douleurs en période de crise, de prévenir au mieux les infections graves. Les crises douloureuses constituent la première cause de consultation ou d'hospitalisation. Les analgésiques (peuvent ne pas suffire, généralement les douleurs sont telles que l'on a recours à la morphine ou des dérivés de la morphine (opioïdes). On peut citer comme analgésiques utilisés dans la drépanocytose, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, le paracétamol, la codéine, le tramadol, la buprénorphine, la nalbuphine, l'orphine, le fentanyl, l'hydromorphone, l'oxycodone. Dans certain cas, ces traitements ne suffisent pas toujours à calmer les douleurs. Souvent une oxygénothérapie est mise en place pendant l'hospitalisation, elle consiste en l'inhalation quotidienne d'un air enrichi en oxygène pour augmenter l'oxygénation des organes et donc soulager les douleurs. Il n'existe pas de traitement particulier pour traiter l'anémie. Lorsque cette dernière s'aggrave en raison d'un 5 épisode de séquestration splénique, une transfusion sanguine peut se révéler nécessaire. Un traitement médicamenteux peut être proposé aux malades atteints de drépanocytose sévère, il s'agit de l'hydroxyurée (ou hydroxycarbamide), un produit utilisé dans les leucémies. Cette molécule agit sur la 10 ribonucléotide réductase. Il s'agit de l'enzyme clé de la transformation des quatre ribonucléotides en désoxyribonucléotides essentiels à la synthèse de l'ADN. Cette molécule est capable d'augmenter chez l'adulte la production d'une hémoglobine présente normalement chez le foetus et en 15 infime quantité à la naissance (hémoglobine F). La production forcée de cette hémoglobine F foetale permet de diminuer l'agglomération de l'hémoglobine S. Cependant cette molécule n'agit pas sur les infections pulmonaires ou osseuses et ne met pas non plus à l'abri des atteintes osseuses secondaires. Par 20 ailleurs, l'hydroxyurée n'est pas dénuée d'effets indésirables, comme par exemple une influence sur la fertilité masculine. Actuellement, il n'y a qu'une seule option pour traiter durablement la maladie, la greffe de moelle osseuse, la moelle saine fabriquera des érythrocytes sains. Cette procédure n'est 25 cependant réservée qu'à une infime partie des malades. C'est une opération qui nécessite un traitement extrêmement lourd et peut entraîner des complications graves potentiellement mortelles. Il apparaît donc clairement que les traitements proposés aux personnes atteintes de drépanocytose sont loin d'être 30 suffisants. Il existe un besoin médical important pour de nouveaux médicaments ayant le moins d'effets indésirables possibles puisqu'ils s'adressent à des personnes physiologiquement fragilisées. Les acides gras polyinsaturés de la série des Oméga 3, en 35 particulier l'acide docosahexaénoïque (DHA) et l'acide eicosapentaénoïque (EPA) avantageusement purifiés et concentrés sous forme d'ester éthylique sont connus pour leur potentiel d'utilisation dans le traitement de certaines maladies cardiovasculaires et la modulation des facteurs de risques correspondants. En particulier, ils sont connus dans le traitement de l'hyperlipidémie, de l'hypercholestérolémie et de l'hypertension artérielle. Les essais cliniques conduits avec des formulations contenant une forte concentration en ester éthylique de DHA sur des patients qui avaient souffert d'un infarctus du myocarde ont démontré leur efficacité en réduisant la mortalité et en particulier la mort subite. Ces résultats ont été en partie attribués à un effet de stabilisation des membranes cellulaires des cardiomyocytes ventriculaires, ce qui empêchent l'apparition d'arythmie maligne en présence de myocytes ischémiques chez les patients ayant subi un infarctus ou dans des modèles expérimentaux qui reproduisent de telles conditions. Par ailleurs, de faibles niveaux de DHA ont été associés entre autres à des troubles de l'attention (ADHD) et la dépression et il semblerait que la prise de compléments de DHA soit efficace dans la lutte contre ce type de maladies. De même, un taux élevé de DHA serait corrélé avec un moindre risque de survenue d'une démence. Le DHA jouerait donc un rôle important dans une multitude de pathologies. Dans le cas de la drépanocytose, l'homéostasie lipidique est modifiée et le DHA érythrocytaire est diminué (Ren et al., Prostaglandins, leukotrienes and essential fatty acid 72 :415421, 2005), d'autant plus que la pathologie induit une forte anémie. Plus récemment, Ren et al., 2008 (Int J Vitam Nutr Res, 78(3) :139-147) montre que la teneur en oméga-3 est différente dans sa répartition au sein de la bicouche lipidique des érythrocytes chez les patients drépanocytaires. La cause serait une peroxydation accrue chez ces patients due à une faible capacité anti-oxydante. Une étude clinique réalisée sur 10 patients montrent un intérêt d'un traitement à l'huile de poisson chez des drépanocytaires en réduisant le nombre de crises douloureuses mais sans en expliquer le mécanisme (Tomer et al., Thromb. Haemost. 85(6) :966-974, 2001).Très récemment dans une étude clinique pilote (16 patients) les auteurs montrent qu'une supplémentation de 6 mois en DHA + EPA (10mg + 15mg/kg/J) chez les malades drépanocytaires diminue le nombre de crises vaso-occlusives et l'hémolyse (Okpala et al., APMIS, 119(7) :442-448, 2011). A travers toutes ces études, il est licite de penser qu'un apport de DHA pourrait augmenter le taux érythrocytaire en DHA chez les personnes atteintes de drépanocytose et par conséquent diminuer l'altération de ces globules rouges, ces cellules étant la véritable plaque tournante de la drépanocytose mais également l'altération des autres cellules impliquées dans la physiopathologie de la drépanocytose telle que les cellules endothéliales, les plaquettes, les cellules mononuclées. Les vitamines ou provitamines du groupe B ont les avantages liés à leur fonction. En particulier, le nicotinol est l'alcool dérivé de l'acide nicotinique (vitamine B3). Il est converti rapidement en acide nicotinique dans le corps humain. L'acide nicotinique appelé aussi niacine est une vitamine hydrosoluble du groupe B qui peut être synthétisée à partir du tryptophane. La vitamine B3 joue un rôle important dans la libération d'énergie à partir des aliments mais aussi dans la réduction du cholestérol. Cependant les doses thérapeutiques efficaces à des fins hypocholestérolémiantes et hypolipidémiantes sont supérieures aux quantités synthétisées par l'organisme et une supplémentation orale s'avère nécessaire dans une visée hypocholestérolémiante et/ou hypotriglycéridémiante. Les carences d'apport en vitamine B3 existent encore dans certains pays d'Asie et d'Afrique, c'est à dire dans des régions où la drépanocytose sévit fortement. La carence en vitamine B3 entraînant une fatigue générale, l'apport en vitamine B3 pourrait être un vrai bénéfice chez des personnes anémiées et donc se fatiguant déjà plus vite. Le panthénol est l'alcool dérivé de l'acide pantothénique, plus connu sous le nom de vitamine B5. Dans l'organisme, le 35 panthénol se transforme en acide pantothénique qui devient alors une partie importante du composé « coenzyme A », qui est particulièrement intéressant dans le métabolisme cellulaire. En effet, il prend part au métabolisme des lipides, des glucides et des protides. Le panthénol participe également à la formation de l'acétylcholine et des stéroïdes de la surrénale. Il intervient également dans la détoxication des corps étrangers et dans la résistance aux infections ce qui est particulièrement intéressant chez des personnes atteintes de drépanocytose. L'inositol ou vitamine B7 mobilise les graisses en évitant leur accumulation. Elle possède également un effet anxiolytique. Elle tonifie le système nerveux et le foie. Elle permet également de diminuer le taux de cholestérol dans le sang. Elle est impliquée dans l'augmentation de l'activité de la sérotonine, le contrôle de la concentration en calcium intracellulaire, le maintien du potentiel membranaire des cellules et l'assemblage du cytosquelette. La carence en inositol peut entraîner des douleurs musculaires et des maladies oculaires. En conséquence un apport en inositol ne peut qu'être favorable aux drépanocytaires. L'isosorbide, en particulier l'isosorbide mononitrate est 20 un puissant vasodilatateur périphérique. Il possède en outre des propriétés diurétiques soulageant le travail des reins, cet organe étant une cible privilégiée lors des crises vasoocclusives, un apport en isosorbide peut également être bénéfique chez les drépanocytaires. 25 Il est important de noter que les vitamines B3 et B5 interviennent dans la production des globules rouges. L'apport de l'une ou l'autre de ces vitamines, chez les personnes atteintes de drépanocytose en fait donc les alcools préférés de cette invention. 30 De façon surprenante, les inventeurs ont découvert que l'administration d'un ester de DHA avec un alcool permettait une augmentation importante du taux de DHA au sein même des globules rouges. La présente invention a donc pour objet un ester de l'acide 35 docosahexaénoïque avec un alcool choisi parmi le groupe constitué par: - le nicotinol de formule suivante : //------OH N - le panthénol de formule suivante : OH HO ()H - l'isosorbide de formule suivante : HO H H OH et l'isosorbide mononitrate de formule suivante : HO H H NOH H3C CH3 O - l'inositol de formule suivante : HO HO O'' H ONO2 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, énantiomères, diastéréoisomères, ou leur mélange, y compris les mélanges racémiques, pour son utilisation à titre de médicament pour le traitement prophylactique et/ou curatif de la drépanocytose. Avantageusement, l' ester de l' invention est le docosahexaenoate de panthényle, ou « ester de DHA de Dpanthénol » de formule suivante : o 10 o CH3 N o H OH pour son utilisation à titre de médicament pour le traitement prophylactique et/ou curatif de la drépanocytose. Dans un mode particulier de l'invention, l'ester de DHA 5 avec un alcool choisi parmi le groupe constitué par le nicotinol, le panthénol, l'inositol, l'isosorbide ou l'isosorbide mononitrate est utilisé en tant que médicament destiné à prévenir et/ou à soulager les crises vaso-occlusives chez un patient atteint de drépanocytose. 10 Dans un autre mode particulier de l'invention, l'ester de DHA avec un alcool choisi parmi le groupe constitué par le nicotinol, le panthénol, l'inositol, l'isosorbide ou l'isosorbide mononitrate est utilisé en tant que médicament destiné à prévenir et/ou à traiter l'anémie chez un patient 15 atteint de drépanocytose. Dans la présente invention, on entend par drépanocytose, toutes les formes génétiques des maladies drépanocytaires, aussi bien la drépanocytose homozygote qu'hétérozygote composite. Dans la présente invention, on entend par traitement 20 prophylactique, un traitement ayant pour but de prévenir l'apparition ou la propagation de la maladie. On entend par traitement curatif, un traitement qui a pour but de guérir, de minimiser ou de soulager les symptômes. Dans la présente invention, on entend désigner par 25 « énantiomères » des composés isomères optiques qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par leur configuration spatiale et qui sont des images dans un miroir non superposables. On entend par « diastéréoisomères » les isomères optiques qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de 30 l'autre. Au sens de la présente invention, un « mélange racémique » est un mélange en proportions égales des énantiomères lévogyre et dextrogyre d'une molécule chirale. Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ou « acceptable sur le plan pharmaceutique » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : - les sels d'addition d'acide formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydoxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2- naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l' acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou - les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases 35 inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d' acide chlorhydrique, d' acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique et d'acide 5 phosphorique Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. 10 La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'ester de DHA avec un alcool choisi parmi le groupe constitué par le nicotinol, le panthénol, l'inositol, l'isosorbide ou l'isosorbide mononitrate, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son 15 utilisation à titre de médicament pour le traitement prophylactique et/ou curatif de la drépanocytose. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être utilisée en tant que médicament destiné à prévenir et/ou à soulager les crises vaso-occlusives chez un patient 20 atteint de drépanocytose. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être utilisée en tant que médicament destiné à prévenir et/ou à traiter l'anémie chez un patient atteint de drépanocytose. 25 La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée par voie orale ou toute autre voie d'administration pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux 30 mammifères, y compris l'homme. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires 35 d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intra nasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimé, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, la silice ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant (étape facultative) et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des 30 suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylènes glycols. Pour une administration parentérale (intraveineuse, intramusculaire etc.), intra nasale ou intraoculaire, on utilise 35 des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon plus avantageuse par voie orale. Les dosages des compositions pharmaceutiques contenant un ester de DHA avec un alcool choisi parmi le groupe constitué par le nicotinol, le panthénol, l'inositol, l'isosorbide ou l'isosorbide mononitrate dans les compositions de l'invention sont ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. Le niveau choisi de dosage dépend donc de l'effet thérapeutique désiré, de la voie de l'administration choisie, de la durée désirée du traitement, le poids, l'âge et le sexe du patient, la sensibilité de l' individu à traiter. En conséquence la posologie optimale devra être déterminée en fonction des paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière. Préférentiellement, l' ester de DHA est administré dans des compositions pharmaceutiques acceptables où la dose quotidienne est comprise entre 250 mg et 10 g par jour, plus préférentiellement la dose quotidienne est comprise entre 1 et 6 g par jour, comme par exemple 1 g, 2 g ou 4 g/jour. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses plus importantes (appelées dose de charge) en début de traitement prophylactique et/ou curatif et de réduire ensuite les doses (dose de maintien) au cours du traitement. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut comprendre en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un analgésique et/ou l'hydroxyurée conduisant à un effet 35 complémentaire ou éventuellement synergique. L'invention sera mieux comprise en référence aux exemples qui suivent. Exemple 1 : effet du nicotinol de DHA sur la composition en acides gras du plasma et des globules rouges de chiens traités par voie orale. L'objet de cette première étude est de doser le DHA total dans le sang (plasma et globules rouges) de chiens recevant du nicotinol de DHA par voie orale. Deux groupes de 10 chiens sont utilisés : Groupe 1 : groupe témoin Groupe 2 : nicotinol de DHA à 2g par jour. Tous les animaux reçoivent par voie orale pendant 28 jours soit un placebo, soit du nicotinol de DHA à 2g par jour. Les prélèvements de sang sont effectués à J-1 (contrôle), J7, J14, J21 et J28. Les lipides totaux du plasma (500 pL) et des globules rouges (z' 500 mg, la pesée des globules rouges est plus précise que la mesure d'un volume) sont extraits par 4 mL d'un mélange d'hexane et d'isopropanol (2/1, v/v), en milieu acide (HC1 3M, 500 pL) en présence d'acide margarique comme étalon interne (100 pg). Après agitation et centrifugation (2000g, 15 minutes, 10°C) la phase organique est séparée. Une deuxième extraction par 2 mL du même solvant est effectuée dans les mêmes conditions. Les phases organiques sont lavées par 2 mL d'eau salée (NaC1 9%). Les solvants sont évaporés sous flux d'azote à 40°C. Les lipides totaux provenant du plasma et des globules rouges sont alors saponifiés (1 mL de NaOH 0,5M dans le méthanol, 70°C, 30 minutes) puis convertis en esters méthyliques (1 mL, BF3 14% dans le méthanol, 70 °C, 15 minutes). Après hydrolyse (4 mL naCl 9%) ils sont extraits par 4 puis 2 mL de pentane. Les phases organiques sont lavées par 2 mL d'eau salée (NaC1 9%). Les solvants sont évaporés sous flux d'azote à 40°C. Les esters méthyliques sont repris par 200 pL d'hexane pour le plasma et les globules rouges. Les esters méthyliques d'acides gras extraits sont analysés par chromatographie en phase gazeuse. Le chromatographe (Agilent Technologies 6890N) est équipé d'un injecteur avec split chauffé à 260°C (division au 1:10), d'une colonne capillaire (longueur de 60 m, diamètre de 0,25 mm) avec une phase stationnaire BPX70 ( 7 0% cyanopropylpolyphénylène-siloxane ; épaisseur 0,25 }gym) et d'un détecteur à ionisation de flamme chauffé à 260°C (hydrogène : 40 mL/min, air : 450 mL/min). Le gaz vecteur est l'hélium (débit constant 1,5 mL/min) . La température de la colonne est initialement de 150°C puis elle s'élève selon un gradient de température de 1, 3°C/min jusqu'à 220°C puis 40°C/min pour atteindre 260°C pendant 5 minutes. Les temps de rétention d'esters méthyliques standard permettent d'identifier les esters méthyliques d'acides gras extraits. Le DHA est quantifié par rapport à l'étalon interne (C17:0) ajouté en quantité connue à l'échantillon avant l'extraction des lipides totaux. Il est exprimé en pg/mL pour le plasma, en pg/g pour les globules rouges. Les valeurs sont présentées sous forme de moyenne ± écart type (n=10 en général). Les différences significatives sont montrées par un test de Student au seuil de 5%. Les résultats des taux de DHA plasmatiques chez le chien, sont résumés dans le tableau 1 Tableau 1 : évolution du taux de DHA plasmatique au cours du traitement par le nicotinol de DHA à 2 g/J. DHA J-1 J7 J14 J21 J28 Moy SD Moy SD Moy SD Moy SD Moy SD G 1 4,2 1,5 3,9 1,7 4,4 2,1 4,2 1,5 4,2 1,6 G 2 3,8 1,5 22,1 7,2 23,7 10,8 27,9 7,5 32,6 11,1 Les taux de DHA sont exprimés en pg/mL, Moy : valeur moyenne ; SD : écart type ; G 1 : groupe 1 ; G2 : groupe 2. Les différences entre les 2 groupes sont statistiquement 30 significatives quel que soit le temps de traitement. Les taux de DHA plasmatiques sont équivalents entre les 2 groupes en début d'expérimentation. En revanche, pendant toute la durée du traitement, la teneur en DHA plasmatique est supérieure dans le groupe « nicotinol de DHA » par rapport au groupe témoin. Le tableau 2 montre les taux de DHA des globules rouges Tableau 2 : évolution du taux de DHA des globules rouges au cours du traitement par le nicotinol de DHA à 2 g/J. DHA J-1 J7 J14 J21 J28 Moy SD Moy SD Moy SD Moy SD Moy SD G 1 1,9 1,1 2,1 1,2 1,9 1,0 1,9 0,7 1,8 0,7 G 2 1,7 1,0 4,7 2,3 7,1 1,7 8,3 3,2 8,7 2,1 Les taux de DHA sont exprimés en pg/mL, Moy : valeur 10 moyenne ; SD : écart type ; G 1 : groupe 1 ; G2 : groupe 2. Les différences entre les 2 groupes sont statistiquement significatives quel que soit le temps de traitement. Les taux de DHA des globules rouges sont équivalents entre les 2 groupes en début d'expérimentation. En revanche, pendant 15 toute la durée du traitement, la teneur en DHA des globules rouges est supérieure dans le groupe « nicotinol de DHA » par rapport au groupe témoin. Ainsi, chez le chien l'effet du traitement par le nicotinol de DHA est significatif à tous les temps du traitement, le 20 nicotinol de DHA induit une augmentation du taux de DHA plasmatique mais surtout induit une élévation du taux de DHA des globules rouges. Exemple 2 : incorporation de DHA plasmatique et dans les globules rouges de rats recevant par voie orale du panthénol de 25 DHA. L'objet de cette étude est de doser le DHA total dans le sang (plasma et globules rouges) de rats recevant du panthénol de DHA par gavage oral pendant 7 jours. Trois groupes de 4 rats (2 mâles et 2 femelles) sont utilisés : 30 Groupe 1 : groupe véhicule (huile d'olive) Groupe 2 : panthénol de DHA à 300 mg/kg par jour. Groupe 3 : panthénol de DHA à 1000 mg/kg par jour. Les lipides totaux du plasma (500 pL) et des globules rouges sont extraits par un mélange d'hexane et d'isopropanol (3/2, v/v), en milieu acide (HC1 3M, 1 mL) en présence d'acide margarique comme étalon interne. Les lipides totaux provenant du plasma et des globules rouges sont alors saponifiés (1 mL de NaOH 0,5M dans le méthanol, 70°C, 30 minutes) puis convertis en esters méthyliques (1 mL, BF3 14% dans le méthanol, 70 °C, 15 minutes). Les esters méthyliques d'acides gras sont extraits avec du pentane puis analysés par chromatographie en phase gazeuse. Le chromatographe (Agilent Technologies 6890N) est équipé d'un injecteur avec split chauffé à 250°C (division au 1:10), d'une colonne capillaire (longueur de 60 m, diamètre de 0,25 mm) avec une phase stationnaire BPX70 ( 7 0% cyanopropylpolyphénylène-siloxane ; épaisseur 0,25 }gym). Le gaz 15 vecteur est l'hélium. La température de la colonne es t initialement de 150°C puis elle s' élève selon un gradient de température de 1, 3°C/min jusqu'à 220°C puis reste à 220°C pendant 10 minutes. Les temps de rétention d'esters méthyliques standard permettent d'identifier les esters méthyliques d'acides 20 gras extraits. Le DHA est quantifié par rapport à l'étalon interne (C17:0) ajouté en quantité connue à l'échantillon avant l'extraction des lipides totaux. Il est exprimé en pg/mL pour le plasma, en pg/g pour les globules rouges. Les valeurs sont présentées sous forme 25 de moyenne ± écart type. Les résultats des taux de DHA plasmatiques et dans les globules rouges chez le rat, sont présentés dans la Figure 1. La figure 1 représente les taux plasmatique de DHA (panels du haut) chez les rats mâles (panels de gauche) et chez les 30 animaux femelles (panels de droite) ainsi que les taux de DHA dans les globules rouges (panels du bas), dans le groupe témoin (G1), chez les rats recevant du panthénol de DHA à 300 mg/kg/J (G2) et chez les rats recevant du 1000 mg/kg/J de panthénol de DHA (G3). 35 Pour les rats mâles, la quantité de DHA trouvé dans les globules rouges et dans le plasma dépend de la dose de panthénol de DHA que les animaux ont reçu. Pour les rats femelles la quantité de DHA trouvé dans les globules rouges et dans le plasma n'est augmentée qu'avec la plus haute dose de panthénol de DHA. Ainsi le panthénol de DHA permet bien de libérer du DHA au niveau plasmatique mais surtout d'incorporer du DHA dans les globules rouges chez le rat. Exemple 3 : concentration de DHA dans les globules rouges humains après absorption de panthénol de DHA. L'objectif de cette étude clinique était de déterminer les concentrations de DHA total dans les globules rouges chez des volontaires recevant oralement une fois par jour du panthénol de DHA pendant 28 jours. Trois doses de panthénol de DHA ont été testées dans cette étude, 1, 2 et 4 g/jour. Douze sujets ont été inclus dans cette étude, 3 sujets ont reçu du placebo (sans panthénol de DHA) et 9 ont reçu du panthénol de DHA. Des prélèvements de sang ont été effectués avant 20 l'administration du panthénol de DHA (correspondant au niveau de base), puis aux jours 4, 7, 10 14, 15, 19, 22, 25 et 29 afin de déterminer les concentrations de DHA dans les globules rouges. Deux prélèvements de sang de 4 mL chacun ont été effectués dans des tubes contenant de l'EDTA. Les tubes sont centrifugés à 25 3000g pendant 15 minutes à température ambiante dans les 30 minutes qui suivent le prélèvement. Les globules rouges ont été stockés à 4°C et envoyés dans des conditions réfrigérées (2°C à 8°C) dans le laboratoire qui a fait les analyses Les lipides ont été extraits à partir des échantillons de 30 globules rouges (z' 500 mg) avec un mélange d'hexane/isopropanol (3/2 v/v) en milieu acide en présence d'acide margarique comme étalon interne (100 pg). Les extraits de lipides totaux sont saponifiés et convertis en esters méthyliques. Après extraction au pentane, les esters méthyliques d'acides gras extraits sont 35 analysés par chromatographie en phase gazeuse. Le chromatographe (Agilent Technologies 6890N) est équipé d'un injecteur avec split chauffé à 250°C, d'une colonne capillaire (longueur de 60 m, diamètre de 0,25 mm). Le gaz vecteur est l'hélium (débit constant 1,5 mL/min). La température de la colonne est initialement de 150°C puis elle s'élève selon un gradient de température de 1, 3°C/min jusqu'à 220°C puis reste à 220°C pendant 10 minutes. Le détecteur à ionisation de flamme est chauffé à 250°C (hydrogène : 40 mL/min, air : 450 mL/min). Les temps de rétention d'esters méthyliques standard permettent d'identifier les esters méthyliques d'acides gras extraits. Le DHA est quantifié par rapport à l'étalon interne (C17:0) ajouté en quantité connue à l'échantillon avant l'extraction des lipides totaux. Les valeurs sont présentées sous forme de moyenne ± écart type. Les résultats des taux de DHA dans les globules rouges humains après administration de différentes doses de panthénol de DHA (ou de placebo) pendant 28 jours sont présentés dans la Figure 2. La Figure 2 représente le taux de DHA en fin d'étude, calculé en pourcentage d'acide gras dans les globules rouges humains en fonction des doses de panthénol de DHA administrées. Quelle que soit la dose de panthénol de DHA administré, le taux de DHA dans les globules rouges est augmenté par rapport au groupe placebo. A 28 jours de traitement, un effet dose-dépendant est démontré, l'effet maximal semble atteint dès 2 g/jour même si la variabilité est plus faible avec une dose de 4 g/jour. Les taux de base de DHA (calculés en pourcentage d'acides gras) dans les globules rouges humains en l'absence de traitement que l'on retrouve dans la littérature sont de l'ordre de 4,8% (Payet et al. British Journal of Nutrition, 91 :789-796, 2004 ; Weill et al. Annals of Nutrition & Metabolism, 46 :182- 191, 2002) donc très proches de nos valeurs trouvées dans le groupe placebo (4,9%). Dans nos groupes traités, les taux de DHA atteignent 6,6% pour 1 g/jour de panthénol de DHA et 7,8% pour les groupes de 2 et 4 g/jour de panthénol de DHA. Ces différences indiquent clairement un enrichissement du contenu en DHA des globules rouges humains par l'apport de panthénol de DHA. REVENDICATIONS1. Ester de l'acide docosahexaénoïque avec un alcool choisi parmi le groupe constitué par: - le nicotinol de formule suivante : - le panthénol de formule suivante : OH H N - l'inositol de formule suivante : HO OH HO OH HO ()H - l'isosorbide de formule suivante : HO H H OH et l'isosorbide mononitrate de formule suivante : ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, énantiomères, diastéréoisomères, ou leur mélange, y compris les mélanges racémiques, pour son utilisation à titre de médicament pour le traitement prophylactique et/ou curatif de la drépanocytose. 2. Ester selon la revendication 1, de formule suivante : 0 O CH3 N o H OH 3. Ester selon la revendication 1 ou 2, pour son utilisation en tant que médicament destiné à prévenir et/ou à soulager les crises vaso-occlusives chez un patient atteint de drépanocytose. 4. Ester selon la revendication 1 ou 2, pour son utilisation 10 en tant que médicament destiné à prévenir et/ou à traiter l'anémie chez un patient atteint de drépanocytose. 5. Composition pharmaceutique comprenant un ester selon l'une des revendications 1 à 4 et un excipient acceptable sur le plan 15 pharmaceutique pour son utilisation à titre de médicament pour le traitement prophylactique et/ou curatif de la drépanocytose. 6. Composition pharmaceutique, selon la revendication 5 pour son utilisation en tant que médicament destiné à prévenir et/ou 20 à soulager les crises vaso-occlusives chez un patient atteint de drépanocytose. 7. Composition pharmaceutique, selon la revendication 5 pour son utilisation en tant que médicament destiné à prévenir et/ou 25 à traiter l'anémie chez un patient atteint de drépanocytose. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 pour son administration par voie orale. 30 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, comprenant en outre au moins un autre principe actif tel qu'un analgésique et/ou l'hydroxyurée.