Brevet FR2985257A1 — publié le 20130705

COMPOSES DIMERES AGONISTES DES RECEPTEURS des FGFs (FGFRs), LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques dérivés de pyrazolopyridine inducteurs de dimérisation des récepteurs aux Fibroblast Growth Factors (ou FGFRs), leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. La présente invention a pour objet notamment de nouveaux composés à structure dimérique en tant qu'agonistes des FGFRs. Les FGFs sont une famille de polypeptides synthétisés par un grand nombre de cellules lors du développement embryonnaire et par des cellules des tissus adultes dans diverses conditions pathologiques. Le FGF2 (ou b-FGF) est le premier et le mieux caractérisé de ces facteurs de croissance. Le FGF2 est une protéine de 18 kDalton (kDa) qui induit la prolifération, la migration et la production de protéases par de nombreuses cellules et notamment les cellules endothéliales, les fibroblastes, les cellules musculaires lisses ou encore les cellules osseuses. Le FGF2 interagit avec les cellules par l'intermédiaire de deux classes de récepteurs, les récepteurs de haute affinité à activité tyrosine kinase (FGFRs) et les récepteurs de basse affinité de type héparane sulfate protéoglycane (HSPG) situés à la surface des cellules et dans les matrices extracellulaires. Ainsi, le FGF2 et ses récepteurs représentent des cibles très pertinentes pour les thérapies visant à activer les processus d'angiogenèse, de régénération de cellules musculaires lisses, osseuses ou de follicules pileux. Par ailleurs il est connu que les récepteurs de la surface cellulaire à activité tyrosine kinase transmettent les informations à travers la membrane plasmique notamment par des mécanismes de dimérisation des domaines extracellulaires de ces récepteurs. Des ligands connus capables d'activer ces mécanismes de dimérisation sont typiquement des composés naturels comme les FGFs, le PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), l'EPO (Erythropoietin), le G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor), la TPO (Thrombopoietin), certaines cytokines ou l'insuline. B. Seed (Chemistry and Biology, November, 1994, 1, 125-129) pose le principe général qu'il serait possible de construire des agonistes de ces récepteurs par dimérisation d'antagoniste. Il n'existe toutefois aucun exemple décrit de molécule de synthèse construite suivant ce concept. Des articles tels que S A. Qureshi (PNAS, 1999, vol 96, no 21, 12156-12161), B E. Welm (The Journal of cell biology, 2002, vol 157, 4, 703-714), K. Koide (J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 398-408) décrivent des composés non peptidiques ou inducteurs chimiques de dimérisation (CID), ces composés agissent sur des récepteurs chimériques et non sur des récepteurs naturels. Ils ne présentent pas de résultats montrant qu'un CID permet l'activation de la voie de signalisation d'un récepteur naturel. Chez les vertébrés, il existe 22 membres dans la famille des FGFs avec une masse moléculaire allant de 17 à 34 kDa et qui partagent entre 13 et 71% d'homologie. Ces FGFs sont hautement conservés à la fois au niveau des gènes et des séquences d'acide aminés. (D Ornitz. & N. Itoh, Fibroblast growth factors. Genome Biology, 30005.1-3005.12, 2001). Les FGFs interagissent avec les cellules par l'intermédiaire de récepteurs de haute affinité à activité tyrosine kinase (FGF-R1, -R2, -R3, -R4). L'expression des FGFs suggèrent qu'ils ont un rôle important dans le développement. Parmi la famille des FGFs, le FGF-2 est le FGF qui a été le plus largement décrit. C'est une protéine de 18KDa qui induit la prolifération, la migration et la production de protéases sur différents types tel que les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, les péricytes les ostéoblastes ou les cellules des follicules pileux. Ainsi, les principales aires thérapeutiques dans lesquelles le FGF2 est impliqué incluent la physiologie neuronale et cardiovasculaire, la régénération nerveuse, la nociception, la réparation tissulaire, l'homeostasie, et la réparation osseuse. Ainsi, le FGF2 et ses récepteurs représentent des cibles très pertinentes pour les thérapies visant à induire les processus d'angiogenèse et d'artériogenèse (Khurana, R. & Simons, M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003). Lors de l'obstruction d'un vaisseau sanguin, il est observé une phase d'ischémie induisant une diminution de la circulation artérielle dans un organe ce qui entraine une baisse de la concentration en oxygène dans les tissus lésés. Il a été montré in vitro et in vivo que plusieurs facteurs de croissance stimulent les processus d'angiogenèse et d'artériogenèse. Le FGF2 induit également la néovascularisation in vivo ainsi que le développement des vaisseaux collatéraux après ligature d'un vaisseau dans les modèles pharmacologiques. Plusieurs évidences démontrent que le FGF2 est également impliqué dans la différenciation des angioblastes en cellules progénitrices endothéliales et participent ainsi à la revascularisation suite à une occlusion (Burger, P. E. et al. Fibroblast growth factor receptor-1 is expressed by endothelial progenitor cells. Blood 100, 3527-35, 2002). Ainsi, les stratégies visant à augmenter la réponse des cellules de l'arbre vasculaire sont des stratégies adaptées pour augmenter la revascularisation post-ischémique et notamment cardiaque ou des artères coronaires (Freedman, S. B. & Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for ischemic cardiovascular disease. J Mol Cell Cardiol 33, 379-93, 2001; Freedman, S. B. & Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease. Ann Intern Med 136, 54-71, 2002). En ce qui concerne le traitement de l'ischémie cardiaque, un des essais cliniques les plus prometteurs est un essai où du FGF-2 était séquestré dans des micro-sphères d'alginate en présence d'héparine (Laham, R. J. et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 100, 1865-71, 1999). Après 90 jours, tous les patients traités au FGF2 ne présentaient aucun symptôme cardiaque ischémique. En comparaison, dans le groupe contrôle, 3 des 7 patients possédaient à 90 jours des symptômes persistants et 2 patients ont eu recours à de la chirurgie vasculaire. De façon intéressante, le bénéfice de la thérapie était maintenu après 3 ans de suivi. De plus, Trois essais cliniques sur l'injection de FGF2 dans l'artère coronaire ont été réalisés lors de traitement du rétrécissement des artères coronaires (Laham, R. J. et al. Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF-2) in patients with severe ischemic heart disease: results of a phase I open-label dose escalation study. J Am ColI Cardiol 36, 2132-9, 2000; Simons, M. et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: doubleblind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 105, 788-93, 2002 ; Unger, E. F. et al. Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 85, 1414-9, 2000). Le résultat de ces trois essais montre que les infusions intra-coronaires de FGF2 sont bien tolérées et améliorent significativement l'état clinique des patients. Dans un autre essai clinique de phase I, des patients avec des pathologies des artères périphériques entraînant la claudication ont reçu des injections de FGF2 (Lazarous, D. F. et al. Basic fibroblast growth factor in patients with intermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 36, 1239-44, 2000). Dans ce contexte, le FGF2 était bien toléré chez ces patients et les données cliniques suggèrent un effet bénéfique du FGF2 notamment sur l'amélioration de la marche sur des patients ayant des pathologies périphériques comme par exemple la maladie de Buerger ou thromboangéite oblitérante qui affecte les structures vasculaires distales et qui se caractérise par une artérite distale au niveau des jambes accompagnée de douleurs et d'ulcérations. Dans un autre contexte nécessitant une amélioration de l'angiogenèse, il vient d'être clairement démontré, chez le rat diabétique, que la vascularisation dans les pancréas bio-artificiel était beaucoup plus importante quand les pancréas étaient imprégnés de microsphères portant du FGF2 (Sakurai, Tomonori; Satake, Akira, Sumi, Shoichiro, (noue, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. The Efficient Prevascularization Induced by Fibroblast Growth Factor 2 With a Collagen-Coated Device Improves the Cell Survival of a Bioartificial Pancreas. Pancreas. 28(3):e70-e79, April 2004). Cette revascularisation améliore ainsi la survie des pancréas bio-artificiel implantés et par conséquent la survie du greffon. Ainsi, les FGFs, participerait à l'amélioration de la survie du greffon de pancréas bioartificiel chez le patient diabétique et de façon plus générale participerait à l'amélioration de la revascularisation des greffons et interviendrait dans la survie des greffes. En plus des effets inducteurs de l'angiogenèse, le FGF2 protège les cellules endothéliales des inducteurs de l'apoptose. Il est maintenant clairement décrit que le FGF2 est un facteur de survie des cellules endothéliales (Role of Raf in Vascular Protection from Distinct Apoptotic Stimuli : A Alavi, J.D. Hood, R. Frausto, D. G. Stupack, D.A. Cheresh : Science 4 July 2003: Vol. 301. no. 5629, pp. 94-96). Le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (ARDS) se caractérise par des problèmes cardio-vasculaires et neuro-psychiatriques. Dans le cadre des problèmes cardio-vasculaires les patients présentent des lésions vasculaires importantes et notamment une induction de l'apoptose des cellules endothéliales élevée. Récemment, Hamacher & al. ont démontré que les fluides de lavages bronchoalvéolaires de patients atteint d'ARDS présentaient une activité pro-apoptotique contre les cellules endothéliales micro-vasculaire de poumon (Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in bronchoalveolar lavages of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Sep 1;166(5):651-6 : Hamacher J, Lucas R, Lijnen HR, Buschke S, Dunant Y, Wendel A, Grau GE, Suter PM, Ricou B.). La pré-eclampsie est une pathologie du placenta associée à un défaut de vascularisation (Sherer, D. M. & Abulafia, O. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22, 1-13, 2001). Ces défauts de vascularisation seraient dus à un défaut d'angiogénèse et entraîneraient des perturbations au niveau du placenta pouvant aboutir à la mort du foetus. La cicatrisation est un processus de régénération tissulaire ne nécessitant pas de traitement dans la plupart des cas. Cependant, des complications peuvent survenir comme une infection ou l'apparition d'une cicatrice chéloïdienne qui est une cicatrice pathologique se caractérisant par un bourrelet de consistance fibreuse, ou par des rétractions cutanées aboutissant à une perte d'élasticité de la peau. La phase de cicatrisation se déroule en 5 stades : La première phase est la phase inflammatoire, qui est le point de départ de la réparation tissulaire. Cette réaction inflammatoire provoque une vasodilatation et augmente la perméabilité de la lésion. La deuxième phase est la phase d'angiogenèse qui permet l'apport en nutriments et oxygène, indispensables aux cellules. La troisième phase est la phase de migration : le tissu de renouvellement (et donc de granulation) se met en place : c'est le début de l'élaboration de la cicatrice. L'ensemble des cellules de tissu conjonctif migrent vers le centre de la lésion, notamment les fibroblastes et les kératynocytes. La quatrième phase est la phase de prolifération qui consiste en une prolifération massive des cellules du tissu conjonctif, de fibres associée au développement de vaisseaux sanguins. La dernière phase est la phase de maturation qui est la phase la plus longue : elle dure de 18 à 24 jours. Le nombre de fibroblastes va alors diminuer ainsi que le nombre de vaisseaux sanguins pour aboutir à la fin de la cicatrisation. Dans le cas de patients diabétiques, la cicatrisation est un processus lent et difficile qui les expose à des plaies chroniques extrêmement difficiles à cicatriser, se compliquant souvent de phénomènes infectieux qui peuvent entraîner secondairement des amputations. Par ses activités pléiotropiques, les FGFs participent à la réparation tissulaire notamment en activant les kératynocytes, les fibroblastes et en participant au phénomène d'angiogenèse. Ainsi les FGFs, joueraient un rôle dans l'amélioration de la cicatrisation chez le patient sain ou diabétique tant au point de vue de la rapidité de cicatrisation qu'au point de vue de la qualité cicatricielle. Il est également clairement décrit que les taux de facteurs de croissances impliqués dans les phénomènes de cicatrisation et notamment les FGFS diminue très fortement avec l'âge. Ainsi chez le patient âgé, les défauts et retards de cicatrisation sont liés à des défauts de FGFs au niveau cutané. Le glutamate est un transmetteur putatif des neurones des ganglions dorsaux et la bradykinine est une molécule produite durant l'inflammation pouvant activer et sensibiliser les fibres nociceptives. Dans ce contexte, le FGF2 pourrait moduler la douleur inflammatoire bien qu'aucun effet régulateur du FGF2 sur les fibres nociceptives n'ait été démontré in vivo. Cependant, il a été montré que le FGF2 bloquait totalement la libération de glutamate stimulée par la bradykinine in vitro (Rydh-Rinder et al. (2001) Regul Pept 102:69-79). Ainsi les FGFs pourraient jouer un rôle au niveau de la nociception et de la douleur chronique. La neuropathie périphérique est une atteinte axonale ou démyélinisante du nerf périphérique moteur et/ou sensitif qui entraîne une désensibilisation des membres distaux. Une des conséquences de l'atteinte des nerfs peut être un mal perforant, qui est particulièrement à craindre lorsqu'il y a une atteinte importante de la sensibilité profonde car dans ce cas le poids du corps a tendance à porter toujours sur les mêmes points d'appui. Une des complications secondaires majeures du diabète est le développement chronique d'une neuropathie périphérique. Dans ce contexte, Il a été démontré que le FGF2 induisait une régénération axonale qui pourrait être une thérapie de choix dans dans le traitement de la lésion des nerfs périphériques et donc dans la neuropathie périphérique (Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation and branching of adult sensory neurons in vitro. Klimaschewski L, Nindl W, Feurle J, Kavakebi P, Kostron H. Neuroscience. 2004;126(2):347-53). Il a été proposé que le système FGF était un système critique de la régénération musculaire, de la survie et de la prolifération des myoblastes (Neuhaus, P. et al. Reduced mobility of fibroblast growth factor (FGF)-deficient myoblasts might contribute to dystrophic changes in the musculature of FGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice. Mol Cell Biol 23, 6037-48, 2003). Le FGF2 pourrait être exploité afin de promouvoir la régénération musculaire notamment dans le cas de sarcopénie, de perte de fonctionnalité des muscles lisses au niveau des sphincters ainsi que pour la survie et la progression de myoblastes transplantés et notamment dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Les facteurs de croissance comme le VEGF ou le FGF2 amélioreraient aussi la perfusion du myocarde après ischémie (Hendel, R. C. et al. Effect of intracoronary recombinant human vascular endothelial growth factor on myocardial perfusion: evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21, 2000). De plus, le réseau vasculaire est essentiel au développement et à la préservation des tissus. En promouvant la délivrance des nutriments, de l'oxygène et des cellules, les vaisseaux sanguins aident à maintenir l'intégrité fonctionnelle et structurale des tissus. Dans ce contexte, l'angiogenèse et la vasculogenèse permettent de préserver et de perfuser les tissus après une ischémie. Les facteurs de croissance angiogéniques comme le FGF2 favorisent ainsi la revascularisation pour la régénération des tissus. Ainsi le FGF2, en agissant directement sur les cellules musculaires squelettique et sur l'angiogenèse aurait un effet sur la régénération des muscles dystrophiques ou normaux (Fibbi, G., D'Alessio, S., Pucci, M., Cerletti, M. & Del Rosso, M. Growth factor-dependent proliferation and invasion of muscle satellite cells require the cell-associated fibrinolytic system. Biol Chem 383, 127-36, 2002). Parmi les principaux facteurs de croissance, il est maintenant clairement établi que l'administration systémique de FGF2 facilite la réparation de l'os après fracture (Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2. Kawaguchi H, Nakamura K, Tabata Y, Ikeda Y, Aoyama I, Anzai J, Nakamura T, Hiyama Y, Tamura M. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb;86(2), 875-880). L'application locale de FGF2 dans des matrices de gélatine accélère la réparation osseuse chez des primates suggérant l'utilité clinique du FGF2 dans le traitement des fractures La surrégulation endogène de FGF7 (ou KGF) et de FGF18 semble être un important mécanisme pour favoriser la prolifération, la migration et la protection des follicules pileux dans des cas pathologiques ou suite à un traitement par un agent cytotoxique (Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expression in Skin: FGF18 Is Highly Expressed in Hair Follicles and Capable of Inducing Anagen from Telogen Stage Hair Follicles. Mitsuko Kawano, Akiko Komi-Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Oki, Ju Jiang and Toru Imamura). La demanderesse a maintenant trouvé de nouvelles molécules de synthèse capables d'induire la dimérisation des récepteurs aux FGFs et peuvent trouver leurs applications dans de nombreux mécanismes ou les FGFR sont impliqués comme l'angiogenèse, la régénération de cellules musculaires lisses, osseuses ou des follicules pileux. L'invention a pour but de proposer de nouveaux composés à structure dimérique agonistes des récepteurs aux FGFs. Ces composés entraînent une dimérisation des récepteurs aux FGFs qui provoque leur activation et au final une activation cellulaire. La présente invention a pour objet des composés agonistes des récepteurs aux FGFs répondant à la formule générale : M1-L-M2 dans laquelle M1 ou M2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment l'un de l'autre une unité monomère M et L représente un groupe de liaison qui lie M1 et M2 de façon covalente. Les agonistes de formule M1-L-M2 selon l'invention comprennent deux unités monomères de formule générale M, appelées M1 et M2 qui peuvent être identiques ou différentes, choisies comme ayant chacune une activité antagoniste des FGFRs. La présente invention a pour objet des composés agonistes des récepteurs aux FGFs de formule M1-L-M2 tels que définis plus haut caractérisés en ce que ladite unité monomère M1 et M2 répond à la formule générale M qui suit : dans laquelle, - l'astérisque * indique le site de liaison de L avec l'unité monomère M1 d'une part et avec l'unité monomère M2 d'autre part; ledit site de liaison de chaque unité monomère M1 ou M2 étant situé sur l'un des substituants R ou R2; - R représente un atome d'hydrogène (auquel cas le site de liaison de L avec M est situé sur R2) ou un groupe -CONH*, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle linéaire, - R2 représente un groupe -CON H2 (auquel cas le site de liaison de L avec M est situé sur R) ou -CONH*, - R3 représente un groupe -CO2R4, où R4 représente un atome hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle linéaire; - X est un atome d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore et brome. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. L représente un groupe de liaison qui lie M1 et M2 de façon covalente de telle façon que la distance entre les deux monomères M1 et M2 permette la dimérisation de deux récepteurs aux FGFss. Ledit groupe de liaison comprend de préférence de 11 à 20 chaînons. Ledit groupe de liaison L comprend plus particulièrement de 12 à 16 chaînons. On entend par chaînons seulement les liaisons entre atomes qui permettent de relier les unités monomères M1 et M2. Le groupe de liaison L est caractérisé par une flexibilité qui permet à chaque unité monomère du composé de formule M1-L-M2 d'établir le contact avec les sites de liaison extracellulaires des récepteurs transmembranaires FGFRs. L est attaché d'une part à une unité monomère de formule M1 par un atome placé sur l'un quelconque des substituants R ou R2 et attaché d'autre part à l'autre unité monomère de formule M2 par un atome placé sur l'un quelconque des substituants R ou R2, avec M1 et M2 identiques ou différents. De ce qui précède la présente invention a également pour objet des composés tels que définis plus haut caractérisés en ce que ; L relie les 2 unités monomères M1 et M2 par le radical R ou ; L relie les 2 unités monomères M1 et M2 par le radical R2 ou ; L relie les 2 unités monomères M1 et M2 par le radical R en sa position para ou ; L relie les 2 unités monomères M1 et M2 par le radical R en sa position méta Ces composés de formule M1-L-M2 peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de l'invention, font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - alkyle : un groupe aliphatique hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; - halogène : un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode ; - aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 atomes de carbone, par exemple un groupe phényle ; éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ester ou/et un atome d'halogène. La présente invention a particulièrement pour objet des composés tels que définis plus haut comprenant l'unité monomère de formule M dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. La présente invention a particulièrement pour objet des composés tels que définis plus haut comprenant l'unité monomère de formule M dans laquelle R3 représente un groupe -CO2R4, avec R4 représente un atome hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. La présente invention a particulièrement pour objet des composés tels que définis plus haut comprenant l'unité monomère de formule M dans laquelle X représente un atome de fluor, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. La présente invention a particulièrement pour objet des composés tels que définis plus haut comprenant l'unité monomère de formule M dans laquelle ; - R représente un groupe -CONH*, où l'astérisque * indique le site de liaison de L avec l'unité monomère M1 d'une part et avec l'unité monomère M2 d'autre part, avantageusement R est situé en position méta ou para, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle linéaire et avantageusement un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. La présente invention a particulièrement pour objet des composés tels que définis plus haut comprenant l'unité monomère de formule M dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, - R2 représente un groupe -CONH*, où l'astérisque * indique le site de liaison de L avec l'unité monomère M1 d'une part et avec l'unité monomère M2 d'autre part; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Le groupe de liaison L peut être plus particulièrement choisi parmi les radicaux PEG suivants : * 0 (A) (B) * 0 n -* dans lesquels - l'astérisque * indique l'atome de liaison de L avec l'unité monomère M sur le substituant R* ou R2*; - n représente un nombre entier de 2 à 6 et plus avantageusement n représente un nombre entier de 3 ou 4 ces composés étant éventuellement présents, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Les sous-groupes définis ci-dessus pris séparément ou en combinaison font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule M1-L-M2, objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants dans l'ordre des composés du tableau ci-après: Composé n°1 : 3,3'-{éthane-1,2-diyIbis[oxypropane-3,1-diylcarbamoy1(3-pheny1-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-4,6-diyl)]}bis(acide 6-fluorobenzoïque) ; Composé n°2 : acide 544-({15[6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-y1]-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-yl}carbamoy1) -3-phény1-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yI]-2-fluorobenzoïque ; Composé n°3 : acide 544-({16[6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-y1]-16-oxo-3,6,9,12-tétraoxa-15-azahexadec-1-yl}carbamoy1) -3-phény1-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yI]-2-fluorobenzoïque ; Composé n°4 : acide 544-({19[6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-y1]-19-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxa-18-azanonadec-1-yl}carbamoy1) -3-pheny1- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1]-2-fluorobenzoïque ; Composé n°5 : acide 544-({2146-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-yI]-21-oxo-4,7,10,13,16-pentaoxa-20-aza hen icos-1-yl}carba moyI)-3-ph ényl1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yI]-2-fluorobenzoïque ; Composé n°6 : acide 5-(4-carbamoy1-3-{3-[(15-{3-[4-carbamoy1-6-(3-carboxy-4- fluorophény1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pheny1}-15-oxo-4,7, 10-trioxa-14- azapentadec-1-yl)carbamoyl]phény1}-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1) -2-fluorobenzoïque ; Composé n°7 : 3,3'-{éthane-1,2-diyIbis[oxyéthane-2,1-diylcarbamoylbenzène-3,1-diy1(4- carbamoy1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3,6-diy1)]}bis(acide 6-fluorobenzoïque) Composé n°8 : acide 5-(4-carbamoy1-3-{4-[(15-{4-[4-carbamoy1-6-(3-carboxy-4- fluorophény1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]phény1}-15-oxo-4,7, 10-trioxa-14- azapentadec-1-yl)carbamoyl]phény1}-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1) -2-fluorobenzoïque ; Composé n°9 : 3,3'-{éthane-1,2-diyIbis[oxyéthane-2,1-diylcarbamoylbenzène-4,1-diy1(4- carbamoy1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3,6-diy1)]}bis(acide 6-fluorobenzoïque) ; La présente invention concerne également un procédé de préparation de dimères de formule M1-L-M2 comprenant la réaction d'au moins un réactif d'une unité monomère de formule M possédant une fonction acide carboxylique avec un réactif de formule H2N-LNH2 où M et L ont la même signification que précédemment. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou un acide carboxylique pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., zith Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, paranitrophényle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des méthodes pour leur préparation sont donnés dans « Advanced Organic Chemistry », J. March, 55t Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de l'invention selon les procédés ci-après. Schéma 1 : préparation des monomères R3 (V) f R3 (VI) ,0 ,0 0 GP;- GP;" GPr HO R3 (I) R3 CI R3 Le schéma 1 illustre la synthèse des monomères de formule (VII) et (IX). Le dérivé de l'acide 6-hydroxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique de formule (I) protégé avec GPi étant un groupe protecteur tel que par exemple Bn ou PMB et GP2 étant un groupe Alk ou Bn ou PMB est obtenu selon ou après adaptation du procédé décrit par H. Dorn and T. Mueller, Zeitschrift fuer Chemie, 1980, 20(3), 95. Le dérivé hydroxy de formule (I) réagit avec le POCI3 dans un solvant inerte tel que le DMF en chauffant de 60 à 100°C pour fournir le dérivé protégé de l'acide 6-chloro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4- carboxylique de formule (II) avec GPi et GP2 tels que définis précédemment. Le composé de formule (II) est engagé dans une réaction de couplage organométallique catalysée au palladium avec par exemple le Pd(PPh3)4 avec soit des acides ou esters boroniques d'aryle en présence d'une base faible telle que par exemple le carbonate de césium dans un solvant inerte tel que du DMF en chauffant à 60-120°C pour fournir le composé de formule (III) avec R3 représentant un ester. Le composé de formule (III) est soumis à des conditions opératoires permettant de déprotéger sélectivement le pyrazole et l'acide carboxylique en position 4 tel que des conditions acides avec par exemple de l'acide sulfurique concentré en chauffant à 40-60°C ou une hydrogénolyse avec du Pd/C pour fournir le composé de formule (IV). L'introduction régiosélective d'un atome d'halogène en position 3 du dérivé 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine de formule (IV) est effectuée par une réaction de substitution électrophile aromatique avec des réactifs tels que par exemple l'iode, NIS, NBS ou le brome en présence ou non d'une base faible telle que NaHCO3 dans un solvant inerte tel que le DCM, dioxane ou Me0H anhydre ou aqueux à température ambiante pour fournir le dérivé halogéné de formule (V). Le pyrazole du composé de formule (V) peut être sélectivement protégé avec un groupe protecteur GP3 tel que par exemple un THP en utilisant le DHP dans un solvant tel que le DMF à température ambiante en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que par exemple l'APTS pour donner le composé de formule (VI). Les composés de formule (V) ou (VI) peuvent être soumis à une réaction de couplage organométallique catalysée au palladium avec par exemple Pd(PPh3)4 ou Pd(OAc)2 ou PdC12(dppf) avec soit des acides ou esters boroniques d'aryle ou des dérivés trialkylstannanes d'aryle en présence d'un ligand tel que par exemple le sodium 2'- dicyclohexylphosphino-2,6-diméthoxy-1,1'bipheny1-3-sulfonate hydrate, en présence ou non d'une base faible telle que par exemple le carbonate de potassium dans un solvant inerte tel que du DMF en chauffant à 60-120°C pour fournir le composé de formule (VII). Les acides carboxyliques de formule (VII) possédant un substituant -0O2(GP4) avec GP4 étant un groupe Bn ou PMB ou tert-butylique avec ou non un groupe protecteur GP3 tel que par exemple THP, peuvent être activés sous forme d'anhydride avec par exemple du Boc2O ou sous forme d'ester activé avec par exemple du PyBop puis peuvent réagir avec l'ammoniaque ou un dérivé de l'ammoniaque pour fournir les amides de formule (VIII). Le traitement des composés de formule (VIII) en milieu acide avec par exemple de l'acide sulfurique concentré à température ambiante ou dans des conditions d'hydrogénolyse avec du Pd/C, fournit les acides carboxyliques de formule (IX). Le substituant R1, alkyle linéaire est inséré par réaction de substitution nucléophile dans les conditions réactionnelles bien connues de l'homme du métier. Schéma 2 : préparation des dimères 16 L R3 R3 R3 (X) R3 R3 (XI) R3 Le schéma 2 illustre la préparation des dimères de l'invention. Les acides carboxyliques de formule (VII) et (IX) sont couplés à une diamine de formule H2N-L-NH2 après activation avec par exemple PyBop en présence d'une base faible telle que la triéthylamine dans un solvant tel que le THF ou DMF à température ambiante, pour fournir les dimères de formule (X) et (XI) respectivement. La saponification des esters R3 dans les composés de formule (X) et (XI) respectivement fournit les composés de l'invention. Lorsque le pyrazole des composés de formule (X) et (XI) est protégé avec un groupe protecteur GP3, une étape supplémentaire telle qu'un traitement en milieu acide avec par exemple du TFA à sec est nécessaire avant ou après la saponification de R3 pour obtenir les composés de l'invention. Dans les schémas 1 et 2 qui précèdent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme de l'art. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules II à XI définies ci-avant. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de l'invention. Les réactifs et intermédiaires, lorsque leur préparation n'est pas explicitée, sont connus dans la littérature ou commerciaux. Dans les schémas 1 et 2, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme de l'art. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées : APTS = acide para-toluène sulfonique AcOEt = acétate d'éthyle Bn = benzyle Boc2O = dicarbonate de di-tert-butyle DCM = dichlorométhane DHP = dihydropyrane DMF = N,N-diméthylformamide EtOH = éthanol h = heure(s) KHSO4= potassium hydrogénosulfate LCMS = Liquid Chromatography Mass Spectroscopy Me0H = methanol MeTHF = 2-méthyltétrahydrofurane min = minute(s) mL = millilitre(s) (m)mole(s) = (milli)mole(s) NaHCO3 = Hydrogénocarbonate de sodium NBS = N-bromosuccinimide NIS= N-iodosuccinimide Pd(PPh3)4= tetrakis(triphénylphosphine)palladium(0) PMB = groupe para-méthoxybenzyle ppm = parties par millions PyBop = benzotriazole-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate RMN = résonance magnétique nucléaire TFA = acide trifluoroacétique THF = tétrahydrofurane THP = groupe tétrahydropyranyle Dans ce qui suit : - les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN 1H), tels que décrits ci-dessous, sont enregistrés à 250MHz ou 500 MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d6 comme référence. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; m = multiplet ou br.s.= singulet large. - les caractéristiques de LCMS, telles que décrites ci-dessous, indiquent successivement la méthode analytique de chromatographie liquide haute performance utilisée et détaillée ci-dessous (méthodes 1 à 8), le pic MH± identifié par spectrométrie de masse et le temps de rétention du composé exprimé en minute. * Méthode 1 Instrument : chaîne HPLC du type 1100 (Agilent) ou Alliance (Waters) ; spectromètre de masse simple quadrupole du type MSD (Agilent) ou ZQ (Waters) Colonne : Symmetry C18 3.5pm (2.1 x 50 mm) Waters Solvant A : H2O + 0.005 % TFA ; Solvant B : CH3CN + 0.005 % TFA Débit : 0.4mL/min Gradient A/B : 100/0 (t0 min) à 0/100 (t10 min) à 0/100 (t15 min) Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif ESI+ * Méthode 2 = méthode 1 avec changement de gradient Gradient A/B : 100/0 (t0 min) à 0/100 (t30 min) à 0/100 (t35 min) * Méthode 3 Instrument : chaîne HPLC du type 1100 (Agilent) ou Alliance (Waters) ; spectromètre de masse simple quadrupole du type MSD (Agilent) ou ZQ (Waters) Colonne : X Terra C18 3.5pm (2.1 x 50 mm) Waters Solvant A : H2O + AcONH410mM pH7 ; Solvant B : CH3CN Débit : 0.4mL/min Gradient A/B : 100/0 (t0 min) à 10/90 (t10 min) à 10/90 (t15 min) Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif ESI+ * Méthode 4 = méthode 3 avec changement de gradient Gradient A/B : 100/0 (t0 min) à 10/90 (t30 min) à 10/90 (t35 min) * Méthode 5 Instrument : chaîne HPLC du type 1100 (Agilent) ou Alliance (Waters) ; spectromètre de masse simple quadrupole du type MSD (Agilent) ou ZQ (Waters) Colonne : Symmetry C18 3.5pm (2.1 x 50 mm) Waters Solvant A : H2O + 0.05% TFA ; Solvant B : CH3CN + 0.035% TFA Débit : 0.5mL/min Gradient A/B : 100/0 (t0 min) à 0/100 (t7 min) Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif ESI+ * Méthode 6 Instrument : chaîne HPLC du type 1100 (Agilent) ou Alliance (Waters) ; spectromètre de masse simple quadrupole du type MSD (Agilent) ou ZQ (Waters) Colonne : Luna C18(2)-HST Phenomenex (30 x 2 mm) 2.5pm ; temp. colonne : 50°C Solvant A : H2O + 0.05% TFA ; Solvant B : CH3CN + 0.035% TFA Débit : 1mL/min Gradient A/B : 100/0 (t0 min) à 0/100 (t2.5 min) à 0/100 (t3.5 min) Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif ESI+ * Méthode 7 Instrument : Waters UPLC Colonne : BEH C18 (2.1x50 mm) 1.7 pm ; temp. colonne : 55°C Solvant A : H2O + 0.1% HCO2H ; Solvant B : CH3CN + 0.08% HCO2H Débit 0.9 mL/min Gradient A/B : 95/5 (t0 min) à 5/95 (t1.1 min) à 5/95 (t1.7 min) Détection : 220 nM Ionisation : électrospray mode positif ESI+ * Méthode 8 Instrument : Waters UPLC Colonne : Waters XBridge C18 (4.6x50 mm) 2.5pm Solvant A : H2O + 0.1% TFA ; Solvant B : CH3CN + 0.1% TFA Gradient A/B : 97/3 (t0 min) à 40/60 (t3.5 min) à 2/98 (t4 min) à 2/98 (t5 min) Détection : 220 nM Ionisation : électrospray mode positif ESI+ Exemple 1 : sel de lysine de l' acide 544-({1546-(3-carboxy-4-fluorophény1)- 3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y11-15-oxo-4,7, 113-trioxa-14-azapentadec-1- y1}carbamoy1)-3-phényl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y11-2-fluorobenzdique (composé n° 2) Etape 1.1. 1 -benzy1-6-chloro-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyrid ine-4-carboxylate d'éthyle A la solution du 1-benzy1-6-hydroxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylate d'éthyle [CAS 74439-45-5] (40.0 g / 0.135 mole) dans 450 mL de DMF à 0°C sous azote, on ajoute le trichlorure de phosphoryle (74 mL / 0.81 mole) goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à 80°C pendant 24 heures pour donner une solution marron foncée. Il est ensuite coulé dans un mélange d'eau glacée et extrait à l'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau, séchée au sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. Le solide obtenu est repris à l'isopropanol, filtré, lavé à l'éther diisopropylique et séché à l'étuve pour donner 30.6g d'une poudre jaune (rendement : 72%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 316.1, RT= 9.34min Etape 1.2. acide 1-benzy1-6-chloro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4- carboxylique A la solution du 1-benzy1-6-chloro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylate d'éthyle (30.5 g / 96.8 mmoles) dans 195 mL de THF, on ajoute une solution molaire d'hydroxyde de sodium (116 mL / 0.116 mole). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures puis coulé sur une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis acidifiée avec une solution de KHSO4 (1 M) et extraite à l'AcOEt. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec. Le produit est repris à l'éther diisopropylique, filtré puis séché sous vide pour donner 27.3 g d'une poudre jaune pâle (rendement : 98%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 288.1, RT= 7.59min Etape 1.3. 1 -benzy1-6-chloro-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyrid ine-4-carboxylate de benzyle Le bromure de benzyle (11 mL / 89 moles) est ajouté goutte à goutte à la suspension de l'acide 1-benzy1-6-chloro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique (27.0 g / 93.9 mmoles) et de carbonate de potassium (15.6 g / 112 mmoles) dans 310mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures puis est coulé dans une solution aqueuse saturée de NaHCO3 glacée. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau abondamment et séché sous vide pour donner 32.6 g d'une poudre jaune pâle (rendement : 92%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 378.0, RT=10.20min Etape 1.4. 1 -benzy1-644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény11-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyrid ine-4-carboxylate de benzyle Le catalyseur Pd(t-BuP)2 (2.03, 3.97 mmoles) ou Pd(PPh3)4 (4.58g / 4.0 mmole) est ajouté à une suspension du 1-benzy1-6-chloro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4- carboxylate de benzyle (15.0 g / 40 moles), d'acide 3-fluoro-3-méthoxycarbonylphényle boronique (15.7 g / 79 moles) et de carbonate de césium (25.9g / 0.079 mole) dans 125 mL de DMF anhydre sous argon. Le mélange est agité à 80°C pendant 2 heures sous argon. Le milieu réactionnel est filtré à chaud sur talc, coulé dans une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et extrait à l'AcOEt. Après séparation des deux phases, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée jusqu'à l'apparition des premiers cristaux. Le produit cristallisé est filtré, lavé à l'éther diisopropylique puis séché sous vide. Le filtrat est coulé dans un mélange DCM/cyclohexane (50/50) et le précipité obtenu est filtré et séché sous vide. Les deux lots sont rassemblés pour fournir 12.3g d'une poudre jaune (rendement : 62%). LCMS (méthode 5) : [M+H]+ = 496.4, RT= 6.88min Etape 1.5. acide 1-benzy1-6-[4-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique Le 1-benzy1-6[4-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-4- carboxylate de benzyle (12.0g / 24.2 mmole) est dissout dans 100 mL d'acide sulfurique concentré. La solution est chauffée à 50°C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite coulé lentement dans l'eau glacée et extrait à l'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec pour fournir 6.25g d'une poudre jaune-orange (rendement : 82%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 316.2, RT= 6.80min Etape 1.6. acide 1-benzy1-6-[4-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-3-iodo-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyrid ine-4-carboxylique A la suspension de l'acide 1-benzy1-644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique (14.25 g / 45.2 mmoles) dans 410 mL de dioxane, on ajoute l'hydrogénocarbonate de sodium (11.39 g / 0.136 mole) et le Niodosuccinimide (30.51g / 0.136 mole) par portion. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est coulé dans une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase aqueuse est lavée à l'AcOEt puis acidifiée à pH=2-3 à l'aide d'une solution de KHSO4 (1 M) et extraite à l'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution de thiosulfate de sodium (0.1 M) et une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec pour donner 13.9g d'une poudre jaune (rendement : 70%). LCMS (méthode 6) : [M+H]+ = 442.3, RT= 1.92min Etape 1.7. acide 6-[4-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-3-iodo-1- (tétrahydro-2H-pyran-2-y1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique A la solution de l'acide 1-benzy1-644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-3-iodo1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-4-carboxylique (4.43 g / 10.0 mmoles) dans 50 mL de DCM, on ajoute successivement l'acide para-toluènesulfonique (38 mg / 0.20 mmole) et le 3,4- dihydro-2H-pyrane (2.75mL / 30.1 mmoles). La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est coulé dans une solution de KHSO4 (1 M) et extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. La gomme marron obtenue est dissoute dans 75 mL de DCM et ajoutée à la résine scavenger de TEA (PL-TEA, polymerlab, Variant, 3.53 mmol/g) (3.3 g / 11 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 2 h, la résine est filtrée et lavée avec du DCM. Après séchage sous vide, la résine est ensuite agitée 20 minutes dans une solution de triéthylamine (2.6 mL / 18 mmol) dans 90 mL de DCM puis filtrée et rincée au DCM. Le filtrat est acidifié à l'aide d'une solution de KHSO4 (1 M). Après extraction avec l'AcOEt, la phase organique est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée à sec pour fournir 4.3g d'une poudre orange (rendement : 82%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 526.8, RT= 8.78min Etape 1.8. acide 6-[4-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phényl]-3-phény1-1- (térahydro-2H-pyran-2-y1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique A la solution d'acide 644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-3-iodo-1-(tétrahydro2H-pyran-2-y1) -1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique (0.865 g / 1.65 mmole) et de tributylphénylstannane (1.61 mL / 4.94 mmoles) dans 11 mL de DMF anhydre placée dans un réacteur micro-onde sous argon, on ajoute le ligand sodium 2'- dicyclohexylphosphino-2,6-diméthoxy-1,1'bipheny1-3-sulfonate hydrate (84 mg / 0.17 mmol) et le catalyseur Pd(OAc)2 (185 mg / 0.83 mmol). Le réacteur est scellé et le mélange est chauffé pendant 20 min à 130°C au micro-onde. Le milieu réactionnel est refroidi et filtré sur talc avant d'être concentré à sec. Après purification par chromatographie flash sur silice (DCM/AcOEt : 90/10 à 80/20 puis cyclohexane/EtOH 1% TEA : 95/5 à 70/30), on obtient 525mg d'une poudre orange (rendement : 67%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 476.0, RT= 9.13min Etape 1.9. acide 6-[4-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phényl]-3-phény1-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique A la solution de l'acide 644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-3-phény1-1- (térahydro-2H-pyran-2-y1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique (2.0 g / 4.20 mmoles) dans 35 mL de DCM, on ajoute10 mL d'une solution de chlorure d'hydrogène anhydre dans le dioxane (4 M). La solution est agitée à température ambiante pendant 15 minutes puis coulée dans l'eau et extrait à l'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec pour donner 1.4g d'une poudre jaune pâle (rendement : 86%). LCMS (méthode 2) : [M+H]+ = 392.3, RT= 13.6min Etape 1.10. 2-fluoro-5-{4-[(15-{644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény11-3- phény1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y1}-15-oxo-4,7, 10-trioxa-14-azapentadec-1- y1)carbamoy11-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1}benzoate de méthyle Le PyBop® (0.59g / 1.13 mmole) est ajouté à la solution d'acide 644-fluoro-3- (méthoxycarbonyl)phény1]-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-4-carboxylique (370 mg / 0.95 mmol) et de triéthylamine (0.33 mL / 2.36 mmoles) dans 4.3 mL de THF anhydre à 0°C sous argon. Après agitation à 0°C pendant 30 minutes, on ajoute la 3,3'- [oxybis(éthane-2,1-diyloxy)]dipropan-1-amine (0.10 mL / 0.47 mmole). La solution est agité à température ambiante pendant 1 h puis coulée dans une solution de KHSO4 (1 M) et extraite avec de l'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec pour donner une poudre blanche qui est engagée dans l'étape suivante. LCMS (méthode 3) : [M+H]+ = 967.2, RT= 8.70min Etape 1.11. acide 5-[4-({15-[6-(3-carboxy-4-fluorophényl)-3-phényl-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyrid in-4-yI]-1 5-oxo-4,7,1 0-trioxa-1 4-azapentadec-1 -yl}carbamoyI)- 3-phény1-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y11-241 uorobenzoïque La soude (1 M, 1.46 mL / 1.46 mmole) est ajoutée à la suspension du 2-fluoro-5- {4-[(15-{644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-4-y1}- 15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-yl)carbamoy1]-3-phény1-1H-pyrazolo [3,4- b]pyridin-6-yl}benzoate de méthyle (370 mg / 0.42 mmol) dans 4 mL de DCM/MeOH (50/50). La solution est agitée à température ambiante pendant 1 heure puis coulée dans une solution de KHSO4 (1 M) et extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Après purification par chromatographie flash sur silice (DCM/EtOH 0.1% TEA : 99/1 à 80/20), le solide obtenu est dissout dans le Me0H et coulé dans une solution de KHSO4 (1M). Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner d'une poudre blanche (rendement : 40% pour les Etapes 1.7 et 1.8). LCMS (méthode 3) : [M+H]+ = 939.2, RT=5.97min Etape 1.12. sel de lysine de l'acide 544-({1546-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3- phény1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y11-15-oxo-4,7, 113-trioxa-14-azapentadec-1- y1}carbamoy1)-3-phényl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y11-2-fluorobenzdique L'acide 544-({15[6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-y1]-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-yl}carbamoy1) -3-phény1-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-2-fluorobenzoïque (18.8 mg; 0.02 mmol) est ajouté à une solution de lysine (5.8 mg; 0.04 mmol) dans 1 mL d'eau. La solution est agitée pendant 1 h, filtrée et lyophilisée. Le lyophilisat est repris dans l'éther diéthylique et la suspension est agitée pendant 3 h, filtrée et séchée sous vide pour donner 23 mg (2 lysine ; 93%) d'une poudre blanche. LCMS (méthode 3) : [M+H]+ = 939.2, RT=5.96min RMN 1H [(CD3)2S0, 250MHz] : 8 ppm 8.67 (t, 2 H) 8.47 (dd, 2 H) 8.06 - 8.15 (m, 2 H) 7.70 (s, 2 H) 7.55 - 7.60 (m, 4 H) 7.51 - 9.53 (br. s., 8 H) 7.35 - 7.45 (m, 6 H) 7.18 (t, 2 H) 3.44 - 3.49 (m, 4 H) 3.38 - 3.42 (m, 4 H) 3.32 (t, 4 H) 3.25 (t, 2 H) 3.10 (q, 4 H) 2.76 (t, 4H) 1.31 - 1.81 (m, 16 H) Exemple 2 : sel de lysine de l'acide 544-({1646-(3-carboxy-4-fluorophény1)- 3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y11-16-oxo-3,6,9, 12-tétraoxa-15-azahexadec-1- y1}carbamoy1)-3-phényl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y11-2-fluorobenzdique (composé n° 3) Etape 2.1. 2-fluoro-5-{4-[(16-{644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény11-3- phény1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y1}-16-oxo-3,6,9, 12-tétraoxa-15-azahexadec-1- y1)carbamoy11-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1}benzoate de méthyle Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.10. à partir de 1"acide 644-fluoro3-(méthoxycarbonyl)phény1]-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-4-carboxylique [décrit dans l'Etape 1.9.] et de la 3,6,9,12-tétraoxatétradécane-1,14-diaminesous sous forme d'une poudre blanche (rendement : 66%). LCMS (méthode 4) : [M+H]+ = 983.3 , RT=17.81min Etape 2.2. acide 544-({16[6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y11-16-oxo-3,6,9,12-tétraoxa-15-azahexadec-1- y1}carbamoy1)-3-phényl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y11-2-fluorobenzdique Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.11. à partir du 2-fluoro-5-{4-[(16- {644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-4-y1}-16-oxo3,6,9,12-tétraoxa-15-azahexadec-1-yl)carbamoy1] -3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6- yl}benzoate de méthyle sous forme d'une poudre blanche (rendement : 81%). LCMS (méthode 3) : [M+H]+ = 955.2 , RT=10.17min Etape 2.3. sel de lysine de l'acide 5-[4-({16-[6-(3-carboxy-4-fluorophényl)-3phényl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y11-16-oxo-3,6,9,12-tétraoxa-15-azahexadec-1- y1}carbamoy1)-3-phényl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y11-2-fluorobenzdique Obtenu selon le procédé décrit à l'Etape 1.12. à partir de l'acide 5-[4-({16-[6-(3- carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y1]-16-oxo-3, 6,9,12- tétraoxa-15-azahexadec-1-yl}carbamoy1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-6-y1]-2- fluorobenzoïque, sous forme d'une poudre blanche (rendement : 91%). LCMS (méthode 4) : [M+H]+ = 955.2 , RT=10.27min RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.82 (t, 2 H) 8.46 (dd, 2 H) 8.07 - 8.13 (m, 2 H) 7.70 (s, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 4 H) 7.35 - 7.46 (m, 6 H) 7.19 (t, 2 H) 3.44 (d, 12 H) 3.34 (t, 4 H) 3.21 (dt, 6 H) 2.75 (t, 4 H) 1.58 - 1.78 (m, 4 H) 1.32 - 1.57 (m, 8 H) Exemple 3 : sel de lysine de l'acide 5-(4-carbamoy1-3-{3-[(15-{344- carbamoy1-6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-yllphenyl}-15- oxo-4,7,113-trioxa-14-azapentadec-1-y1)carbamoyllphényl}-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-6-y1)-2-fluorobenzoïque (composé n° 6) Etape 3.1. acide 3-{3-[(benzyloxy)carbonyl]phény1}-644-fluoro-3- (méthoxycarbonyl)phény11-1-(tétrahydro-2H-pyran-2-y1)-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-4-carboxylique A la suspension de l'acide 644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-3-iodo-1- (tétrahydro-2H-pyran-2-y1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique [décrit dans l'Etape 1.7.] (1.5 g / 3 mmol), 3-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yeenzoate de benzyle [880157-10-8] (1.16 g / 3.4 mmoles) et de carbonate de potassium (828 mg / 6.0 mmoles) dans 9.5 mL de DMF sont ajoutés successivement sous argon le ligand sodium 2'-dicyclohexylphosphino-2,6-diméthoxy-1,1'bipheny1-3-sulfonate hydrate (146 mg / 0.3 mmole) et le catalyseur PdC12(dppf) (280 mg / 0.36 mmole). Le mélange réactionnel est chauffé à 95°C pendant 1h. Il est coulé dans une solution aqueuse saturée de NaHCO3 saturée et extrait à l'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. Après purification par chromatographie flash sur silice (DCM / EtOH 0.1% TEA : 100/0 à 90/10), on obtient 1.31 g d'un solide jaune (sel de triéthylamine ; rendement : 72%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 610.2, RT=10.38min Etape 3.2. 5-[3-{3-[(benzyloxy)carbonyl]phény1}-4-carbamoy1-1- (tétrahydro2H-pyran-2-y1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y11-2-fluorobenzoate de méthyle A la suspension de l'acide 3-{3-[(benzyloxy)carbonyl]phényI}-6-[4-fluoro-3- (méthoxycarbonyl)phény1]-1-(tétrahydro-2H-pyran-2-y1)-1H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridine-4- carboxylique (1.2 g / 2.0 mmol) dans 10 mL de MeTHF anhydre sous azote, on ajoute la triéthylamine (0.57 mL / 4.0 mmoles), PyBop® (1.26 g / 2.4 mmoles) et l'hydrogénocarbonate d'ammonium (192 mg / 2.4 mmoles) successivement. Le mélange est agitée à température ambiante pendant 2 heures puis coulé sur une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et extrait à l'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée à sec et séchée à l'étuve sous vide pour donner 1.02g d'une poudre beige (rendement : 84%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 609.2 , RT=9.89min Etape 3.3. acide 3-{4-carbamoyl-6-[4-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phényl]-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}benzoïque Le 543-{3-[(benzyloxy)carbonyl]phény1}-4-carbamoy1-1-(tétrahydro-2H-pyran-2- y1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1]-2-fluorobenzoate de méthyle (1.0 g / 1.64 mmole) est dissout dans 6.8 mL d'acide sulfurique concentré. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 min puis coulée dans l'eau glacée et agitée pendant 30 min. Le précipité obtenu est filtré et lavé à l'eau, dissout dans AcOEt/MeTHF (50/50). La solution est lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée à sec. Le solide est repris dans un mélange de DCM/méthanol, filtré et séché sous vide pour donner 0.85 g d'une poudre beige (rendement : 85%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 435.0, RT=6.43min Etape 3.4. 544-carbamoy1-3-(34[15-(3-{4-carbamoy1-644-fluoro-3- (méthoxycarbonyl)phény11-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-y1}phény1)-15-oxo-4, 7,10- trioxa-14-azapentadec-1-yllcarbamoyl}phény1)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-6-y11-2- fluorobenzoate de méthyle Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.10. à partir de l'acide 3-{4- carbamoy1-644-fluoro-3-(methoxycarbonyl)pheny1]-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3- yl}benzoïque et de la 3,3'-[oxybis(éthane-2,1-diyloxy)]dipropan-1-amine. Le milieu réactionnel est directement coulé dans une solution de KHSO4 (1 M) pour donner après filtration, lavage à l'eau et à l'éther diisopropyléthylique puis séchage une poudre blanche (rendement : 66%). LCMS (méthode 3) : [M+H]+ = 1053.2 , RT=7.49min Etape 3.5. acide 5-(4-carbamoy1-3-{3-[(15-{344-carbamoy1-6-(3-carboxy-4- fluorophény1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yllphényl}-15-oxo-4,7, 10-trioxa-14- azapentadec-1-y1)carbamoyllphényl}-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1)-2- fluorobenzoïque Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.11. à partir du 544-carbamoy1-3- (34[15-(3-{4-carbamoy1-644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-1H-pyrazolo [3,4- b]pyridin-3-yl}phény1)-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-yl]carbamoyl} phény1)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-2-fluorobenzoate de méthyle sous forme d'une poudre blanche (rendement : 60%). LCMS (méthode 6) : [M+H]+ = 1025.5, RT= 1.78min Etape 3.6. sel de lysine de l'acide 5-(4-carbamoy1-3-{3-[(15-{344-carbamoyl6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyrid in-3-yllpheny1}-15-oxo-4,7,1 0- trioxa-1 4-azapentadec-1-yl)carbamoyllphény1}-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyrid in-6-y1)-2- fluorobenzoïq ue Obtenu selon le procédé décrit à l'Etape 1.12. à partir de l'acide 5-(4-carbamoy1- 3-{3-[(15-{344-carbamoy1-6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3- yl]phény1}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-yl)carbamoyl]phény1} -1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-6-y1)-2-fluorobenzoïque, sous forme d'une poudre blanche (rendement : 64%). LCMS (méthode 3) : [M+H]+ = 1025.3, RT= 5.17min RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 8.52 (dd, 2 H) 8.42 (t, 2 H) 8.20 (s, 2 H) 8.11 - 8.18 (m, 4 H) 7.85 (dt, 2 H) 7.78 (s, 2 H) 7.71 - 7.76 (m, 4 H) 7.50 (t, 2 H) 7.23 (t, 2 H) 3.45 - 3.53 (m, 12 H) 3.34 (q, 4 H) 3.22 (t, 1 H) 2.77 (t, 2 H) 1.78 (quin, 4 H) 1.33 1.74 (m, 6 H) Exemple 4 : sel de lysine de l'acide 5-(4-carbamoy1-3-{4-[(15-{444- carbamoy1-6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-yllphényl}-15- oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-y1)carbamoyllphény1}-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-6-y1)-2-fluorobenzoïque (composé n° 8) Etape 4.1. acide 3-{4-[(benzyloxy)carbonyl]phény1}-644-fluoro-3- (méthoxycarbonyl)phény11-1-(tétrahydro-2H-pyran-2-y1)-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-4-carboxylique Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 3.1. à partir du 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yeenzoate de benzyle et l'acide 6-[4-fluoro-3- (méthoxycarbonyl)phény1]-3-iodo-1-(tétrahydro-2H-pyran-2-y1)-1H-pyrazolo [3,4- b]pyridine-4-carboxylique [décrit dans l'Etape 1.7.] sous forme d'un solide jaune (rendement : 66%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 610.2, RT= 10.48min Etape 4.2. 5-[3-{4-[(benzyloxy)carbonyl]phény1}-4-carbamoy1-1- (tétrahydro2H-pyran-2-y1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y11-2-fluorobenzoate de méthyle Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 3.2. à partir de l'acide 3-{4- [(benzyloxy)carbonyl]phény1}-644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-1 -(tétrahydro-2 Hpyran-2-y1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique sous forme d'un solide beige (rendement : 79%). LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 609.2, RT=9.91min Etape 4.3. acide 4-{4-carbamoyl-6-[4-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phényl]-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}benzoïque Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 3.3. à partir du 543-{4- [(benzyloxy)carbonyl]phény1}-4-carbamoy1-1 -(tétrahydro-2H-pyran-2-y1)-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-6-yl]-2-fluorobenzoate de méthyle sous forme d'un solide jaune (rendement : 85%). LCMS (méthode 1) : [M-H]+ = 435.0, RT=6.48min Etape 4.4. 544-carbamoy1-3-(44[15-(4-{4-carbamoy1-644-fluoro-3- (méthoxycarbonyl)phény11-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-y1}phény1)-15-oxo-4, 7,10- trioxa-14-azapentadec-1-yllcarbamoyl}phény1)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-6-y11-2- fluorobenzoate de méthyle Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.10. à partir de l'acide 4-{4- carbamoy1-644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3- yl}benzoïque et de la 3,3'-[oxybis(éthane-2,1-diyloxy)]dipropan-1-amine sous forme d'une poudre blanche (rendement : 55%). LCMS (méthode 3) : [M-H]+ = 1053.2, RT=7.29min Etape 4.5. acide 5-(4-carbamoy1-3-{4-[(15-{444-carbamoy1-6-(3-carboxy-4- fluorophény1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yllphényl}-15-oxo-4,7, 10-trioxa-14- azapentadec-1 -yl)ca rbamoyl] phé ny1}-1 H-pyrazol o[3,4-b]pyrid i n -6-y1)-2- fl uoro be nzdici ue Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.11. à partir du 544-carbamoy1-3- (44[15-(4-{4-carbamoy1-644-fluoro-3-(méthoxycarbonyl)phény1]-1H-pyrazolo [3,4- b]pyridin-3-yl}phény1)-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-yl]carbamoyl} phény1)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-2-fluorobenzoate de méthyle, sous forme d'une poudre blanche (rendement : 62%). LCMS (méthode 3) : [M+H]+ = 1025.3, RT=5.19min Etape 4.6. sel de lysine de l'acide 5-(4-carbamoy1-3-{4-[(15-{444-carbamoy1- 6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yllphényl} -15-oxo-4,7,10- trioxa-14-azapentadec-1-y1)carbamoyllphényl}-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-6-y1)-2- fluorobenzdique (composé n° 8) Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.11. à partir de l'acide 5-(4- carbamoy1-3-{4-[(15-{444-carbamoy1-6-(3-carboxy-4-fluorophény1) -1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]phény1}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-yl)carbamoyl] phény1}-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-2-fluorobenzoïque, sous forme d'une poudre blanche (rendement : 78%). LCMS (méthode 4) : [M+H]+ = 1025.3, RT=8.48min RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 8 ppm 8.49 (dd, 2 H) 8.43 (t, 2 H) 8.23 (s, 2 H) 8.14 - 8.18 (m, 2 H) 8.07 - 8.12 (m, 2 H) 7.82 - 7.87 (m, 2 H) 7.76 (s, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 4 H) 7.49 (t, 2 H) 7.19 (t, 2 H) 7.03 (br. s., 10 H) 3.50 - 3.85 (br. s, 4 H) 3.43 - 3.55 (m, 12 H) 3.34 (dd, 4 H) 3.20 (t, 2 H) 2.73 (t, 4 H) 1.78 (quin, 4 H) 1.32 - 1.73 (m, 12 H) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau, dans la colonne « sel », « Lys » représente un composé sous forme de sel de D,L-lysine et le rapport entre parenthèses est le rapport (base : diacide). Tableau des exemples M1-L-M2 avec M de formule générale comme ci-dessous : N° R R1 R2 R3 X L Sel [M+H]+ RT M Lé t c hmo sd e 1 H H -CONH* -CO2H F *(CH2)30(CH2)20(CH2)3* Lys (2) 895 1.12 7 H H -CONH* -0O21-1 F *(CH2)3[0(CH2)10(CH2)3* Lys (2) 939 5.96 3 3 H H -CONH* -0O21-1 F *(CH2)2[0(CH2)10(CH2)2* Lys (2) 955 10.27 4 4 H H -CONH* -CO2H F *(CH2)2[0(CH2)10(CH2)2* Lys (2) 999 1.11 7 H H -CONH* -CO2H F *(CH2)3[0(CH2)10(CH2)3* Lys (2) 1027 3.80 8 6 meta-CONH* H -CONH2 -0O21-1 F *(CH2)3[0(CH2)10(CH2)3* Lys (2) 1025 5.17 3 7 meta-CONH* H -CONH2 -0O21-1 F *(CH2)20(CH2)20(CH2)2* Lys (2) 953 4.76 3 8 para-CONH* H -CONH2 -0O21-1 F *(CH2)3[0(CH2)10(CH2)3* Lys (2) 1025 8.48 4 9 para-CONH* H -CONH2 -CO2H F *(CH2)20(CH2)20(CH2)2* Lys (2) 953 7.33 3 Les résultats de tests pharmacologiques in vitro et in vivo effectués en vue de déterminer des propriétés des composés de l'invention sont répertoriés ci-dessous ; Composé % EC50 d'activation par rapport à FGF2 (in vitro) 1 84% EC50 REVENDICATIONS1. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs répondant à la formule générale : Mi-I--M2, dans laquelle M1 ou M2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment l'un de l'autre une unité monomère M et L représente un groupe de liaison qui lie M1 et M2 de façon covalente, caractérisés en ce que ladite unité monomère répond à la formule générale M qui suit : dans laquelle : - l'astérisque * indique le site de liaison de L avec l'unité monomère M1 d'une part et avec l'unité monomère M2 d'autre part; ledit site de liaison de chaque unité monomère M1 ou M2 étant situé sur l'un des substituants R ou R2; - R représente un atome d'hydrogène (auquel cas le site de liaison de L avec M est situé sur R2) ou un groupe -CONH*, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle linéaire, - R2 représente un groupe -CON H2 (auquel cas le site de liaison de L avec M estsitué sur R) ou -CONH*, - R3 représente un groupe -CO2R4, où R4 représente un atome hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle linéaire; - X est un atome d'halogène choisi parmi les atomes de fluor, chlore et brome, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 2. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 3. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R3 représente un groupe -CO2R4, avec R4 représente un atome hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 4. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que X représente un atome de fluor, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 5. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que - R représente un groupe -CONH*, où l'astérisque * indique le site de liaison de L avec l'unité monomère M1 d'une part et avec l'unité monomère M2 d'autre part, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle linéaire et avantageusement un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 6. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R est situé en position méta ou para, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 7. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon l'une des revendications1 à 4, caractérisés en ce que - R représente un atome d'hydrogène, - R2 représente un groupe -CONH*, où l'astérisque * indique le site de liaison de L avec l'unité monomère M1 d'une part et avec l'unité monomère M2 d'autre part; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 8. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que le groupe de liaison L peut être plus particulièrement choisi parmi les radicaux PEG suivants : * 0 (A) (B) * 0 n -* dans lesquels - l'astérisque * indique l'atome de liaison de L avec l'unité monomère M sur le substituant R* ou R2*; - n représente un nombre entier de 2 à 6, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 9. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que n représente un nombre entier de 3 ou 4, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que il est choisi parmi : Composé n°1 : 3,3'-{éthane-1,2-diyIbis[oxypropane-3,1-diylcarbamoy1(3-pheny1-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-4,6-diyl)]}bis(acide 6-fluorobenzoïque) ; Composé n°2 : acide 544-({15[6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-y1]-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-yl}carbamoy1) -3-phény1-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yI]-2-fluorobenzoïque ; Composé n°3 : acide 544-({16[6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-y1]-16-oxo-3,6,9,12-tétraoxa-15-azahexadec-1-yl}carbamoy1) -3-phény1-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yI]-2-fluorobenzoïque ;Composé n°4 : acide 544-({19[6-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-y1]-19-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxa-18-azanonadec-1-yl}carbamoy1) -3-pheny1- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1]-2-fluorobenzoïque ; Composé n°5 : acide 544-({2146-(3-carboxy-4-fluorophény1)-3-phény1-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-y1]-21-oxo-4,7,10,13,16-pentaoxa-20-azahenicos-1-yl}carbamoy1) -3-phény1- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1]-2-fluorobenzoïque ; Composé n°6 : acide 5-(4-carbamoy1-3-{3-[(15-{344-carbamoy1-6-(3-carboxy-4- fluorophény1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pheny1}-15-oxo-4,7, 10-trioxa-14- azapentadec-1-yl)carbamoyl]phény1}-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1) -2-fluorobenzoïque ; Composé n°7 : 3,3'-{éthane-1,2-diyIbis[oxyéthane-2,1-diylcarbamoylbenzène-3,1-diy1(4- carbamoy1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3,6-diAllbis(acide 6-fluorobenzoïque) Composé n°8 : acide 5-(4-carbamoy1-3-{4-[(15-{444-carbamoy1-6-(3-carboxy-4- fluorophény1)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]phény1}-15-oxo-4,7, 10-trioxa-14- azapentadec-1-yl)carbamoyl]phény1}-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-y1) -2-fluorobenzoïque ; Composé n°9 : 3,3'-{éthane-1,2-diyIbis[oxyéthane-2,1-diylcarbamoylbenzène-4,1-diy1(4- carbamoy1-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3,6-diAllbis(acide 6-fluorobenzoïque) ; 11. Procédé de préparation d'un composé agonistes des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comprenant la réaction d'au moins un monomère comportant au moins un groupe acide carboxylique avec un réactif de formule H2N-L-NH2 après activation. 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé agoniste des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 13. Composé agoniste des récepteurs aux FGF selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 en tant que médicament. 14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15. Utilisation d'un composé agoniste des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies nécessitant une activation des récepteurs aux FGFs. 16. Composé agoniste des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour son utilisation dans le traitement de l'ischémie cardiaque, le traitement des maladies associées à un rétrécissement ou à une obstruction des artères ou des artérites, le traitement des angines de poitrine, le traitement de la thromboangéite oblitérante, le traitement de l'athérosclérose, le traitement de l'inhibition de la resténose après angioplastie ou endoartérectomie, le traitement de la cicatrisation, le traitement pour la régénération musculaire, le traitement pour la survie des myoblastes, le traitement pour la sarcopénie, la perte de fonctionnalité des muscles lisses au niveau des sphincters, le traitement de la nociception et le traitement de la douleur chronique, le traitement de la neuropathie périphérique, le traitement pour l'amélioration de la survie du greffon de pancréas bioartificiel chez le patient diabétique, le traitement de la diminution du cholestérol associée à une diminution de l'adiposité, le traitement de l'amélioration de la revascularisation des greffons et de la survie des greffes, le traitement de la dégénérescence rétinienne, le traitement de la rétinite pigmentaire, le traitement de l'ostéoarthrite, le traitement de la pré-éclampsie, le traitement des lésions vasculaire et du syndrome de détresse respiratoire aiguë, le traitement de la protection osseuse, ou le traitement de la protection des follicules pileux.