Brevet FR2985429A1 — publié le 20130712

SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5 ET UN POLYAMINOACIDE SUBSTITUE OBTENU PAR UN PROCEDE DE POLYMERISATION CONTROLE [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète. [0002] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine. [0003] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des anti-diabétiques oraux (OAD) comme la Metformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitement peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type glargine ou detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale. [0004] Aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale l'injection d'analogues de GLP-1 est préconisée. [0005] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50 % des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir° (insuline detemir de Novo Nordisk) et Lantus® (insuline glargine de Sanofi). [0006] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme la meilleure insuline basale commercialisée. Son effet hypoglycémiant est quasi-constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule injection par jour. [0007] L'insuline glargine est formulée sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 4- 4,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissofution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée. Cependant le pH nécessairement acide de la formulation d'insuline glargine peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche sa formulation en association avec d'autres principes actifs qui eux sont formulés à pH physiologique. [0008] Les insulines prandiales permettent une prise en charge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ 2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus utilisées sont l'insuline humaine recombinante, l'insuline aspart (NovoLog®de NOVO NORDISK), l'insuline lispro (Humalog®de ELI LILLY) et l'insuline glulisine (Apidra®de Sanofi). 15 [0009] Les GLP-1 pour Glucagon-Like Peptide-1, sont des peptides insulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas. 20 [00010] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. Elles comprennent notamment le GLP-1 (Glucagon like peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, fa cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine qui ont des structures peptidiques ou 25 protéiques. Elles stimulent également la secrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète. [00011] Parmi celles-ci, les GLP-1 sont celles qui ont apporté à ce jour les meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients 30 atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie en conditions physiologiques. [00012] Des analogues ou des dérivés ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité. [00013] Personne n'a réussi, à notre connaissance à solubiliser à pH neutre les 35 insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 de type insuline glargine tout en maintenant une différence de solubilité entre le milieu in-vitro (le contenant) et le milieu in-vivo (sous la peau), indépendamment du pH. [00014] De l'analyse des compositions décrites dans la littérature et les brevets, il apparait que l'insolubilité à pH 7 des insulines basales, du type insuline glargine, est un prérequis pour avoir une action lente. [00015] En effet, le principe même, exposé ci-dessus, des insulines basales de type glargine, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, est qu'elles sont solubles à pH acide et précipitent à pH physiologique. Ceci détourne l'homme de l'art de toute solution dans laquelle l'insuline de type insuline glargine serait solubilisée à pH 6-8 tout en gardant sa propriété essentielle qui est de précipiter en milieu sous cutané. [00016] Pourtant d'un point de vue thérapeutique, il a été démontré, tel qu'illustré ci-après, que les traitements associant soit une insuline glargine et une insuline prandiale, soit une insuline glargine et un analogue de GLP-1, présentent un réel intérêt [00017] S'agissant de l'association d'une insuline glargine et d'une insuline prandiale, des études cliniques rendues publiques lors des 70èmes séances scientifiques annuelles de l'American Diabetes Association (ADA) de 2010, abstract 2163-PO et abstract numéro 0001-LB, en particulier celles menées par la société Sanofi, ont montré que les traitements qui associent Lantus®, insuline glargine, et une insuline prandiale sont bien plus efficaces que les traitements à base de produits du type « Premix », Novolog Mix® ou Humalog Mix®. [00018] S'agissant de l'association d'une insuline glargine et d'un analogue de GLP-1, la FDA (Food and Drug Administration, Agence américaine du médicament) a récemment approuvé, en octobre 2011, l'injection d'exenatide (Byetta , Amylin Pharmaceuticals, Inc et Eii Lilly and Company) en tant que thérapie complémentaire à l'insuline glargine pour les patients atteints de diabète de type II qui ne sont pas en mesure d'atteindre un contrôle de leur glycémie avec l'analogue d'insuline basale seul. [00019] Or, du fait que le principe même, exposé ci-dessus, des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, est qu'elles sont solubles à pH acide et précipitent à pH physiologique, toutes les solutions proposées pour les combiner à d'autres produits comme les insulines prandiales ou des analogues ou dérivés de GLP-1 sont basées sur des essais de solubilisation des insulines prandiales ou des analogues ou dérivés de GLP-1 à pH acide, voir par exemple W02007/121256, W02009/021955, W02011/144673, W02011/147980 ou encore W02009/063072. [00020] Par exemple, s'agissant des combinaisons d'insuline glargine et d'insuline rapide, la société Biodel, a décrit notamment dans la demande de brevet US 7,718,609 des compositions comprenant une insuline basale et une insuline prandiale à un pH compris entre 3,0 et 4,2 en présence d'un agent chélatant et de polyacides. Ce brevet enseigne comment rendre compatible une insuline prandiale à pH acide en présence de l'insuline glargine. n'enseigne pas comment préparer une combinaison d'insuline de type insuline glargine et d'une insuline prandiale à pH neutre. [00021] Egalement à titre d'exemple, s'agissant de la solubilisation de l'insuline glargine à pH neutre et des combinaisons avec un analogue de GLP-1, on citera la demande de brevet W02011/144676 publiée le 24 novembre 2011, au nom de Sanofi qui décrit des formulations à pH 9,5 de glargine avec la cyclodextrine SVE4 13-CYD dans lesquelles la solubilité de glargine est améliorée de 0,75 mM à 1,25 mM. Cette demande mentionne également des compositions comprenant en outre un GLP-1, bien que non-exemplifliées. L'effet solubilisant à pH 7,4 dans un tampon phosphate est mentionné. Ces résultats de solubilisation à pH 7,4 sont décrits dans la publication intitulée « Effect of sulfobutyl ether-p-cyclodextrin on bioavailability of insulin glargine and blood glucose level after subcutaneous injection to rats » (International Journal of Pharmaceutics, 419 (2011), 71-76) dans la figure 3A. La sulfobutyl ether-p- cyclodextrine améliore la solubilité de l'insuline glargine à pH 7,4 de 5 pM à 8 pM ce qui ne présente pas d'intérêt thérapeutique, dans la mesure où la concentration commerciale de l'insuline glargine est de 600 pM (100 UI/mL). Le problème n'a ainsi pas été résolu de façon satisfaisante par l'invention décrite dans cette demande de brevet, [00022] A notre connaissance, il n'a donc jamais été décrit de formulation, stable à pH physiologique, comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 seule ou en association avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastro-intestinale, dans laquelle fa solubilité de l'insuline est suffisante pour un traitement thérapeutique. [00023] La présente invention permet : de proposer une composition sous la forme d'une solution homogène à pH physiologique et conforme aux exigences des Pharmacopées américaine et européenne comprenant une insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de proposer une composition sous la forme d'une solution homogène à pH physiologique et conforme aux exigences des Pharmacopées américaine et européenne comprenant une insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, en combinaison avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastrointestinale, de diminuer le nombre d'injections dans le cadre du traitement du diabète. [00024] Les compositions selon l'invention ont une action hypoglycémiante fente malgré la solubilisation à pH 7 avant injection de l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. Cette propriété remarquable provient du fait que l'insuline de type insuline glargine solubilisée à pH 7 dans la composition de l'invention précipite en milieu sous-cutané par un changement de composition du milieu. L'élément déclenchant la précipitation de l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 n'est plus la modification de pH mais une modification de composition de l'environnement lors du passage de la composition pharmaceutique au milieu physiologique. [00025] La solution selon l'invention permettant solubiliser l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, à pH 7, préserve son activité biologique, tant in vitro que in vivo. [00026] Dans les combinaisons de l'insuline de type insuline glargine avec une insuline prandiale, objets de l'invention, l'action rapide de l'insuline prandiale est préservée malgré la précipitation de l'insuline de type insuline glargine. De plus, la présence de l'insuline prandiale ne modifie pas la solubilité de l'insuline basale à un pH compris entre 6 et 8 et ne modifie également pas les propriétés de précipitation de l'insuline basale, [00027] Les formulations selon l'invention comprenant en combinaison une insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et une hormone gastro-intestinale comme un GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1, l'activité de l'hormone gastro-intestinale est préservée malgré la précipitation de l'insuline basale. De plus, la présence de l'hormone gastrointestinale ne modifie pas la solubilité de l'insuline basale à un pH compris entre 5,8 et 8,5 et ne modifie également pas les propriétés de précipitation de l'insuline basale. [00028] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins a) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5 , b) un polyaminoacide porteur de charges carboxylates et substitué par des radicaux hydrophobes, de formule I : O R1 N H R2 m O Formule I OR3 dans laquelle, - - - 15 - - 20 A représente, indépendamment un groupe -CH2- (unité aspartique) ou un groupe -0-12-012- (unité glutamique), R' est choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, R2 est choisi dans le groupe constitué par un radical amino secondaire -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en Cl à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S, les groupes R3 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques, les groupes R représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical monovalent choisi parmi les radicaux de formule générale II ou II' : o R4 R5 0 O R4 H O o Formule II Formule 10 - 15 - 20 - dans lesquelles, R4 représente un radical en C8 à C30 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comporter des hétéroatomes ou un radical pouvant former des cycles carbonés ou pouvant comporter des hétéroatomes saturés, insaturés et/ou aromatiques, lesdits cycles pouvant être ortho-condensés ou péri-condensés, B représente, indépendamment un groupe -CH2- (unité aspartique) ou un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), R5 représente indépendamment un H, un alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C4 ou un groupement benzyle, R est un radical en C8 à C30 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comporter des hétéroatomes ou un radical pouvant former des cycles carbonés ou pouvant comporter des hétéroatomes saturés, insaturés et/ou aromatiques, lesdits cycles pouvant être orthocondensés ou péri-condensés, n/(n+m) est défini comme le taux de greffage molaire en radical hydrophobe des unités monomériques et est compris entre 1 et 50 % molaire, n + m représente le degré de polymérisation du polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyaminoacide et 5 5.. n+ m 5 1000. [00029] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée 25 en ce que le groupe A est un groupe -CH2- (unité aspartique). [00030] Lorsque le polyaminoacide est constitué d'unités aspartiques, celles-ci peuvent subir des réarangements structuraux. [00031] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les polyaminoacides peuvent en outre comprendre des unités monomériques de formule IV et/ou IV' : 0 OR3 0 O N N H H Formule IV Formule IV' [00032] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est, caractérisée en ce que le groupe A est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique). [00033] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le groupe R est un radical tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-. [00034] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée 15 en ce que -NR'R" est le -N-morpholyl. [00035] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 500. 20 [00036] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 250. [00037] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n/(n+m) est compris entre 1 et 30 % molaire. 25 [00038] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est, caractérisée en ce que n/(n+m) est compris entre 1 et 20 % molaire. [00039] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 30 5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont fa durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standard de diabète. [00040] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Arginine ou la Lysine. 10 Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6,100,376 donc le contenu est incorporé par référence. [00041] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. [00042] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent entre 40 et 500 Ur/mL. d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00043] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00044] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00045] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00046] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00047] Dans un mode de réalisation la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 60 mg/mL. [00048] Dans un mode de réalisation la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 40 mg/mL. [00049] Dans un mode de réalisation la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 20 mg/mL. [00050] Dans un mode de réalisation la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 10 mg/mL [00051] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7. [00052] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ». [00053] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes, [00054] Dans un mode de réalisation l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine. [00055] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (Eli Lilly) et Novolin® (Novo Nordisk). [00056] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et qui sont modifiées pour diminuer leur temps d'action. [00057] Dans un mode de réalisation les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (1-lumalog®), l'insuline glulisine (Apidrae) et l'insuline aspart (NovoLog ). [00058] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total entre 40 et 500 UI/mLd'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00059] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total 500 UI/mLd'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00060] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total 200 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00061] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total 100 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00062] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total 40 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00063] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en UI/mL de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30. Cependant toute autre proportion peut être réalisée. [00064] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale. [00065] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 (Glucagon like peptide-1) et ie GIP (Glucose- dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00066] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®, développé par Eli Lilly & Co et Amylin Pharmaceuticals, le liraglutide ou Victoza® développé par Novo Nordisk, ou le lixisenatide ou Lyxumia® developpé par Sanofi, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00067] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00068] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00069] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00070] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 0/0. [00071] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants. [00072] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaines grasses. [00073] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL. [00074] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,05 à 0,5 mg/mL. [00075] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL. [00076] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL. [00077] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions commerciales d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue ou de dérivé de GLP-1 en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10. [00078] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une dose journalière d'insuline basale et une dose journalière d'hormone gastro-intestinale. [00079] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 500 UI/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [00080] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 500 UT/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de iiraglutide. [00081] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 500 UI/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. [00082] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [00083] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [00084] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. [00085] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [00086] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [00087] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. [00088] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [00089] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [00090] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. [00091] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [00092] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [00093] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. [00094] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 uM. [00095] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 50 et 600 IJM. [00096] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 100 et 500 pM. [00097] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons. [00098] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM, de préférence entre 15 et 50 mM. [00099] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate ou le Tris (trishydroxyméthylaminométhane). [000100] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium. [000101] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. [000102] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange. [000103] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM. [000104] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. [000105] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol ou le polysorbate. [000106] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. [000107] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine. [000108] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. [000109] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. [000110] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment, [000111] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. [000112] Dans un mode de réalisation les formulations unidoses comprennent en outre un polyaminoacide substitué tel que défini précédemment. [000113] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. [000114] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline humaine. [000115] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra°) et l'insuline aspart (NovoLog 8 ) [000116] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue ou dérivé de GLP-1 est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta()), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®)ou l'un de leurs dérivés. [000117] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide, [000118] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide. [000119] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide. [000120] La solubilisation à pH compris entre 7 et 7,8 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les polyaminoacides substitués de formule I, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'oeil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution. [000121] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, solubilisée en présence d'un polyaminoacide substitué de formule I n'avait en rien perdu son action d'insuline fente que soit seule ou en combinaison avec une insuline prandiale ou une hormone gastrointestinale. [000122] La demanderesse a également pu vérifier qu'une insuline prandiale solubilisée en présence d'un polyaminoacide de formule I et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, n'avait en rien perdu son action. [000123] La demanderesse a également pu vérifier qu'un GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1, solubilisé en présence d'un polyaminoacide de formule I et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, n'avait en rien perdu son action insulinotropique. [000124] On entend par « action insulinotropique », la capacité de stimuler la sécrétion d'insuline en réponse à des taux élevés de glucose, provocant ainsi la consommation du glucose par les cellules et induisant une baisse des niveaux de glucose dans le plasma. L'activité insulinotropique est mesurée facilement chez les humains par quantification des niveaux d'insuline ou les niveaux en C-peptide. Un analogue ou un dérivé de GLP-1 a une activité insulinotropique si les îlots de Langherans sécrètent des niveaux d'insuline en présence de l'analogue ou dérivé de GLP-1 supérieur au bruit de fond. [000125] [000126] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, et d'un polyaminoacide substitué de formule I, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7. [000127] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution de GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1, et d'un polysaccharide de formule I, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7. [000128] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, d'une solution de GLP-1 ou d'un analogue ou dérivé de GLP-1 et d'un polyaminoacide substitué de formule I, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7. Exemples Partie A Synthèse des polyaminoacides N° Exemple Polyaminoacide 1 PLG40Asp(OC12)2(0.09) 2 PLG200VE(0.10) 3 PLA20Asp(OC12)2(0.04) 4 PLA20LeuChol(0.03) Tableau 1 : liste des polyaminoacides synthétisés Exemple 1 : Polyglutamate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle Polyaminoacide 1 [000129] Un polymère d'acide poly-y-benzyl-L-glutamique de degré de polymérisation 5 d'environ 40 est synthétisé à partir du y-benzyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique selon le procédé décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H,, et al,) en utilisant la N-triméthylsilyle-morpholine comme initiateur. [000130] Pour l'hydrolyse des esters benzyliques, 10 g de polymère sont chauffés à 10 reflux pendant 16h dans un mélange THF/MeOH en présence de soude 1N. Après retour à température ambiante, un solide blanc est isolé par filtration et analysé par RMN 1H. Le solide obtenu est dissous dans l'eau, acidifié sur une résine Purolite anionique puis lyophilisé afin de générer l'acide pofy-L-glutamique correspondant. [000131] L'aspartate de dilauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est préparé selon 15 le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818 (Kenji M., et al.). [000132] 2 g d'acide poly-L-glutamique (15,5 mmol de monomère) sont solubilisés dans le DMF puis refroidis à 0°C. 0,5 g (0,8 mmol) d'aspartate de dilauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est mis en suspension dans du DMF. 0,08 g (0,8 mmol) de triéthylamine est ensuite ajouté à cette suspension. Une fois la solution de polymère à 20 0°C, 1,73 g (17,1 mmol) de NMM et 1,85 g (17,1 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 min de réaction, la solution d'aspartate de dilauryle est ajoutée et le milieu maintenu à 10°C durant 45 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 50°C. A 30°C, 40 mL d'une solution aqueuse d'imidazole à 100 g/L et 25 mL d'eau sont ajoutés, Après 1h30 d'agitation, la solution obtenue est ultrafiltrée sur membrane PES 25 5 kD contre une solution de NaCI 0,9%, de la soude 0,01N et de l'eau. La solution est lyophilisée et une analyse RMN 1I-I dans l'acide trifluoroacétique deuteré est effectuée pour déterminer le taux de fonctions acides converties en amide d'aspartate de dilauryle. [000133] D'après la RMN 1H : le taux de greffage molaire par l'aspartate de dilauryle 30 des acides par monomère est de 9 0/0. Exemple 2 : Polyglutamate de sodium modifié par l'alpha-tocophérol Polyaminoacide 2 [000134] 2 g d'acide poly-L-glutamique (15,5 mmol de monomère) de degré de 35 polymérisation d'environ 200 sont synthétisés par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 1. [000135] L'acide poly-L-glutamique est modifié par l'alpha-tocophérol (SIGMA) selon le procédé décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Ping, C.U. ; et al.). [000136] La solution de poly-L-glutamate de sodium modifié par l'alpha-tocophérol obtenue est lyophilisée et une analyse RMN 'I-1 dans le trifluoroacétique acide deutéré est effectuée pour déterminer le taux de fonctions acides converties en ester d'alpha- tocophérol. [000137] D'après la RMN 1H : le taux de greffage molaire par l'alpha-tocophérol des acides par monomère est de 10 0/0. Exemple 3 : Polyaspartate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle Polyaminoacide 3 [000138] L'aspartate de dilauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est préparé selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818 (Kenji M., et al.). [000139] 2 g d'acide poly-L-aspartique (15,5 mmol de monomère) de degré de polymérisation d'environ 20 sont synthétisés par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 1. [000140] L'acide poly-L-aspartique est modifié par l'aspartate de dilauryle selon le procédé décrit dans l'exemple 1. [000141] La solution de polyaspartate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle obtenue est lyophilisée et une analyse RMN 11-I dans D20 est effectuée pour déterminer le taux de fonctions acides converties en amide d'aspartate de dilauryle. [000142] D'après la RMN 1H: le taux de greffage molaire par l'aspartate de dilauryle des acides par monomère est de 4 0/0. Exemple 4 : Polyaspartate de sodium modifié par le leucinate de cholestérol Polyaminoacide 4 [000143] Le leucinate de cholestérol, sel d'acide paratoluènesulfonique est préparé selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818 (Kenji M., et al.). [000144] 2 g d'acide poly-L-aspartique (15,5 mmol de monomère) de degré de polymérisation d'environ 20 sont synthétisés par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 1. [000145] L'acide poly-L-aspartique est modifié par le reucinate de cholestérol par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 1. [000146] La solution de poly-L-aspartate de sodium modifié par le leucinate de cholestérol obtenue est lyophilisée et une analyse RMN 1H dans D20 est effectuée pour déterminer le taux de fonctions acides converties en amide de leucinate de cholestérol. [000147] D'après la RMN lH: le taux de greffage molaire par le leucinate de chlolestérol des acides par monomère est de 3 %. Partie B Mise en évidence des propriétés des compositions selon l'invention Exemple BI : Solution d'insuline analogue rapide (NovoLog ) à 100 UI/mL [000148] Cette solution est une solution commerciale d'insuline aspart commercialisée par la société Novo Nordisk sous le nom de NovoLog® aux USA et Novorapid® en Europe. Ce produit est une insuline analogue rapide. Exemple B2 : Solution d'insuline analogue rapide (Humalog ) à 100 UI/mL [000149] Cette solution est une solution commerciale d'insuline Lispro commercialisée par la société Ell Lilly sous le nom de Humalog . Ce produit est une insuline analogue rapide. Exemple 63 Solution d'insuline analogue rapide (Apidra ) à 100 UI/mL [000150] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glulisine commercialisée par la société Sanofi sous le nom Apidra®. Ce produit est une insuline analogue rapide. Exemple 64 Solution d'insuline analogue lente (Lantus ) à 100 UI/mL [000151] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée par la société Sanofi sous le nom de Lantus Ce produit est une insuline analogue lente. Exemple B5 : Solution d'insuline humaine (ActRapid®) à 100 UI/mL [000152] Cette solution est une solution commerciale de Novo Nordisk vendue sous le nom d'ActRapid®. Ce produit est une insuline humaine. Exemple B6 : Solution de GLP-1 analogue exenatide (Byetta®) à 0,25 mg/mL [000153] Cette solution est une solution d'exenatide commercialisée par la société Eh Lilly and Company sous le nom de Byetta®. Exemple B7 : Solution de GLP-1 dérivé liragiutide (Victoza ) à 6mg/mL [000154] Cette solution est une solution de liraglutide commercialisée par la société Novo Nordisk sous le nom de Victoza®. Exemple B8: Solubilisation de Lantus 100 UI/mL et à pH 7 à l'aide d'un polyaminoacide substitué à la concentration de 10 mg/mL [000155] 20 mg d'un polyaminoacide substitué choisi parmi ceux décrits dans le tableau 1 sont pesés précisément. Ce lyophilisat est repris par 2 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple B4 afin d'obtenir une solution dont la concentration en polyaminoacide substitué est égale à 10 mg/mL comme décrit dans le tableau 3. Après agitation mécanique sur rouleaux à température ambiante, la solution devient limpide. Le pH de cette solution est de 6,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Cette solution limpide est filtrée sur membrane (0,22 pm) puis est placée à +4°C. [000156] L'essai de solubilisation selon le protocole ci-dessus a été réalisé avec les polyaminoacides 1, 2, 3 et 4. Ces solutions sont référencées dans le Tableau 2. Solution exemple B8 Polyaminoacide substitué Concentration en polyaminoacide substitué 10 mg/mL 10 mq/mL B8(a) 1 B8(b) 2 B8(c) 3 10 mq/mL B8(d) 4 10 mg/mL Tableau 2 : Solutions selon l'exemple B8 avec les polyaminoacides 1, 2, 3 et 4 de concentration 10 mg/mL Généralisation : Des solutions limpides de Lantus® à 100 UI/mL et à pH 7 ont également été obtenues avec des concentrations en polyaminoacides substitués de 20, 40 ou 60 mg/mL en suivant le même protocole que celui décrit dans l'exemple B8. Ainsi, une masse de polyaminoacide substitué lyophilisé parmi ceux décrits dans le tableau 1 est pesée précisément. Ce lyophilisat est repris par la solution d'insuline glargine de "exemple B4 de manière à obtenir une solution dont la concentration en polyaminoacide substitué est de 20, 40 ou 60 mg/mL comme décrit dans le tableau3. Après agitation mécanique sur rouleaux à température ambiante, la solution devient limpide. Le pH de cette solution est inférieur à 7. Le pH est ensuite ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Cette solution finale limpide est filtrée sur membrane (0,22 pm) puis est placée à +4°C. Concentration finale en Masse de polyaminoacide Volume de la solution polyaminoacide substitué substitué pesée (mg) d'insuline glargine de (mg/mL) l'exemple B4 ajouté (mL) 10 20 2 20 40 2 40 80 2 60 120 2 Tableau 3 : Préparation d'une solution de Lantus à 100 UT/mL et à pH 7 à l'aide d'un polyaminoacide substitué à la concentration de 10, 20, 40 ou 60 mg/mL Exemple B9 : Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus /Apidrae avec un ratio Lantus®/Apidra® 75/25 à pH 7. [000157] A 0,75 mL de la solution de polyaminoacide substituél/Lantuse préparée selon le protocole décrit à l'exemple B8(a) est ajouté 0,25 mL d'Apidra® de l'exemple B3 pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantuse et d'Apidra® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B10 : Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Humalog® avec un ratio Lantus®/Humaloge 75/25 à pH 7 [000158] A 0,75 mL de la solution de polyaminoacide substitué 1/Lantuse préparée selon le protocole décrit à l'exemple B8(a) est ajouté 0,25 mL de la solution d'Humalog® de l'exemple B2 pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantuse et d'Humalog® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B11 : Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/NovoLog® avec un ratio Lantuse/Novolog 75/25 à pH 7 [000159] A 0,75 mL de la solution de polyaminoacide substitué 1/Lantuse préparée à l'exemple B8(a) est ajouté 0,25 mL de NovoLoge de l'exemple B1) pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus° et de NovoLog® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B12 : Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus /ActRapid® avec un ratio Lantus©/ActRapid° 75/25 à pH 7 [000160] A 0,75 mL de la solution de polyaminoacide substitué 1/Lantus° préparée à l'exemple B8(a) est ajouté 0,25 mL d'ActRapid® de l'exemple B5 pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'ActRapid® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B13 : Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Apidra® avec un ratio Lantus®/Apidra° 60/40 à pH 7 [000161] A 0,6 mL de la solution de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparée à l'exemple B8(a) est ajouté 0,4 mL d'Apicfrac) de l'exemple B3pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus° et d'Apidra® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B14 : Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantuse/Apidra® avec un ratio Lantus®/Apidra® 40/60 à pH 7 [000162] A 0,4 mL de la solution de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparée à l'exemple B8(a) est ajouté 0,6 mL d'Apidra® de l'exemple B3 pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'Apidra® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 prrl puis est placée à +4°C. Exemple B15 : Précipitation de Lantus® [000163] 1 mL de Lantus° de l'exemple B4 est ajouté dans 2 mL d'une solution de P135 (tampon phosphate, phosphate buffered saline) contenant 20 mg/mL de BSA (sérum albumine bovine, bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît ce qui est en bon accord avec le mécanisme de fonctionnement de Lantus° (précipitation à l'injection due à l'augmentation du pH). [000164] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® est dosé dans le surnageant. Il en résulte qu'au moins 90 % de Lantus® se retrouve sous une forme précipitée. Exemple 1316 Précipitation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus® [000165] 1 mL de solution polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparée à l'exemple B8(a) est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous- cutané. Un précipité apparaît. Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® est dosé dans le surnageant. Il en résulte qu'au moins 50 0/0 de Lantus® se retrouve sous une forme précipitée. [000166] Des essais de solubilisation et précipitation identiques à ceux décrits à l'exemple B8(a) et B16 ont été effectués avec d'autres polyaminoacides substitués à la même concentration de 10 mg/mL de polyaminoacide substitué pour 100 UI/mL de Lantus®. 10 mg de polyaminoacide substitué sous forme de lyophilisat sont pesés précisément. Ce lyophilisat est repris par 1 mL de Lantus® de l'exemple B4. Un précipité provisoire apparaît mais la solution devient limpide au bout d'environ 30 minutes à quelques heures (selon la nature du polyaminoacide). Le pH de cette solution est de 6,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Les résultats sont résumés dans le tableau 4. Polyaminoacide substitué Solubilisation de Précipitation de Lantus® Lantus® (Taux de précipitation z 50%) 1 Oui Oui 2 Oui Oui 3 Oui Oui 4 Oui Oui Tableau 4 : Essais de solubilisation et de précipitation d'une composition de polyaminoacide substitué/Lantus® Exemple B17 : Précipitation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Apidra® avec un ratio Lantus®/Apidra® 75/25 à pH 7 [000167] 1 rnt.. de la composition polyaminoacide substitué 1/Lantusc)/Apidra 75/25 (contenant 7,5 mg/mL de polyaminoacide substitué 1, 75 UI/mL de Lantus® et 25 UI/mL d'Apidra®) préparée selon le protocole de l'exemple B12 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® est dosé dans le surnageant. Il en résulte qu'au moins 50 % de Lantus° se retrouve sous une forme précipitée. Exemple B18 : Précipitation de différentes compositions en faisant varier la nature du polyaminoacide substitué [000168] D'autres essais dans les mêmes conditions que celles de l'exemple B17 ont été effectués en présence d'autres polyaminoacides. [000169] Les résultats sont regroupés dans le tableau 5 suivant et on observe que la solubilisation ainsi que la précipitation de Lantus® sont conservées. Polyaminoacide n° Solubilisation Précipitation Lantuse/Apiclra 75/25 de Lantus (taux de précipitation ? 50 %) 1 Oui Oui 2 Oui Oui 3 Oui Oui 4 Oui Oui Tableau 5 : Essais de solubilisation et de précipitation d'une composition polyaminoacide substitué/Lantus®/Apidra 75/25 à pH 7 Exemple B19 : Précipitation de différentes compositions en faisant varier la nature de l'insuline prandiale [000170] Des compositions sont préparées en mélangeant 0,75 mL de la solution de polyaminoacide substitué /Lantus® préparée selon le protocole de l'exemple 68(a) avec 0,25 mL d'une insuline prandiale pour former 1 mL de composition polyaminoacide substitué/Lantus®/insuline prandiale (contenant 7,5 mg/mL de polyaminoacide substitué 1, 75 UI/mL de Lantus® et 25 UT/mL d'insuline prandiale). [000171] Cette composition est ajoutée dans 2 mL de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantuse est dosé dans le surnageant. En présence des 4 insulines prandiales testées, Lantus® précipite à au moins 50 %.. Les résultats sont regroupés dans le tableau 6. Nature de l'insuline prandiale Solubilisation Précipitation de Lantus® Lantus/insuline (taux de précipitationpitation k 50 %) prandiale 75/25 Apidra® Oui Oui NovoLog® Oui Oui Humalog® Oui Oui ActRapid® Oui Oui Tableau 6 Essais de solubilisation et de précipitation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantuse/Insuline Prandiale 75/25 Exemple 820 Préparation d'une composition Lantus®/Byetta® 70/30 à pH 7,5 [0001721A 0,21 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple B4 est ajouté 0,09 mL de la solution d'exenatide de l'exemple 86 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 4,5 au mélange. La composition contenant 70 UI/mL de Lantus® et 0,075 mg/mL de Byetta® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Byetta® dans ces conditions de formulation (pH 4,5). Le pH est ensuite ajusté à 7,5 avec une solution de soude 0,1 N. La composition devient alors trouble attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantus®/Byetta à pH 7,5. [000173] Des compositions Lantus®/Byetta® 70/30 ont également été préparées à pH 4,5 - 5,5 - 6,5 - 8,5 et 9,5 en suivant un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple 620. Pour chacune de ces compositions, à 0,21 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple B4 est ajouté 0,09 mL de la solution d'exenatide de l'exemple B6 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 4,5 au mélange. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Byetta® dans ces conditions de formulation (pH 4,5). Le pH est ajusté à 5,5 ou 6,5 ou 8,5 ou 9,5 avec une solution de soude 0,1 N. Après ajustement du pH, la composition à pH 5,5 est légèrement trouble, les compositions à pH 6,5 et 8,5 sont très troubles et la composition à pH 9,5 est limpide. Ces compositions sont placées à +4°C pendant 48h. Après 48h à +4°C, seule la composition à pH 4,5 reste limpide. L'aspect visuel après 48h des compositions Lantus®/Byetta® 70/30 à différents pH est résumé dans le tableau7, Compositions Lantus®/Byetta® 70/30 à différents pH pH Aspect Visuel à t = 48h 4,5 Limpide 5,5 Présence d'un précipité 6,5 Présence d'un précipité 7,5 Présence d'un précipité 8,5 Présence d'un précipité 9,5 Présence d'un précipité Tableau? : Aspect visuel après 48h à 4°C des compositions Lantus /Byetta 70/30 à différents pH Exemple B21 : Préparation d'une composition Lantus®/Victoza® 70/30 à pH 7,5 [000174] A 0,21 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple B4 est ajouté 0,09 mL de la solution de liraglutide de l'exemple B7 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 7 au mélange. La composition contenant 70 UT/mL de glargine et 1,8 mg/mL de liraglutide est trouble attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantus®/Victozae dans ces conditions de formulation. Le pH est ajusté à 7,5 avec une solution de soude 0,1 N. Après ajustement du pH, la composition reste trouble. Cette composition est placée à +4°C pendant 48h. [000175] Des compositions Lantus®/Victoza 70/30 ont également été préparées à pH 4,5 - 5,5 - 6,5 - 8,5 et 9,5 en suivant un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple 821. Pour chacune de ces compositions, à 0,21 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple B4 sont ajoutés 0,09 mL de la solution de liraglutide de l'exemple 87 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 7. La composition est trouble attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantus®/Victoza® dans ces conditions de formulation (pH 7). Le pH est ajusté à 4,5 ou 5,5 ou 6,5 avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N ou à pH 9,5 avec une solution de soude 0,1 N. Après ajustement du pH, les compositions à pH 4,5 - 5,5 6,5 et 8,5 sont troubles, attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantuse/Victozae dans ces conditions de formulation. Ces compositions sont placées à +4°C pendant 48h. Après 48h à 4°C, seule la composition à pH 9,5 est limpide. L'aspect visuel après 48h des compositions Lantusc)/Victoza® 70/30 à différents pH est résumé dans le tableau8.30 Compositions Lantus'/Victoza® 70/30 à différents pH pH Aspect Visuel à t = 48h 4,5 Présence d'un précipité 5,5 Présence d'un précipité 6,5 Présence d'un précipité 7,5 Présence d'un précipité 8,5 Présence d'un précipité 9,5 Limpide Tableau 8 : Aspect visuel après 48h à 4°C des compositions Lantus®/Victoza®70/30 à différents pH Exemple B22 : Préparation d'une composition polyaminoacide 1 substitué/Lantus®/Byetta® avec un ratio Lantus®/Byetta® 70/30 à pH 7 [000176] A 0,21 mL de la solution de polyaminoacide substitué 1/Lantus préparée selon le protocole de l'exemple B8(a) est ajouté 0,09 mL de la solution d'exenatide de l'exemple B6 pour obtenir 0,3 mL d'une composition à pH 5,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. La composition contenant 7 mg/mL de polyaminoacide substitué 1 , 70 UI/mL de Lantus® et 0,075 mg/mL de Byetta®est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus° et de Byetta® en présence du polyaminoacide substitué 1 à pH 7. Cette solution limpide est placée à +4°C. Généralisation: Des compositions polyaminoacide substitué/Lantus®/Byetta® à pH 7 ont également été préparées à des ratios volumiques VLantus/VBvetta de 90/10, 50/50 et 30/70 en suivant le même protocole que celui décrit dans l'exemple B22. Ainsi, à un volume VLantus de la solution de polyaminoacide substitué /Lantus® préparée selon le protocole de l'exemple B8 est ajouté un volume VByett, de la solution d'exenatide de l'exemple B6 pour obtenir une composition dont le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Les compositions obtenues (voir tableau9) sont limpides attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Byette en présence d'un polyaminoacide substitué 1 à pH 7. Ces solutions limpides sont placées à +4°C. Exemple B23 : Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Byetta® avec un ratio Lantus®/Byetta® 100/50 à pH 7 0,150 mL de la solution d'exenatide de l'exemple B6 sont lyophilisés, puis 0,3 mL d'une solution de polyaminoacide substitué /Lantus® préparée selon le protocole de l'exemple B8(a) sont ajoutés au lyophilisat afin d'obtenir une composition dont le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. La composition contenant 10 mg/mL de polyaminoacide substitué 1, 100 Ur/mL de Lantus et 0,125 mg/mL de Byetta® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus et de Byetta en présence du Lantus® [polyaminoacide Byetta® substitué 1 ] (mg/mL) (mg/mL) UI/mL mg/mL 100/50 100 3,5 10 0,125 90/10 90 3,15 9 0,025 70/30 70 2,45 7 0,075 50/50 50 1,75 5 0,125 30/70 30 1,05 3 0,175 Tableau9: Concentrations finales des compositions obtenues aux exemples B22 et B23 en Lantus®, polyaminoacide substitué 1 et Byetta® Exemple B24: Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Victoza® avec un ratio Lantus /Victoza 70/30 à pH 7 [000177] A 0,21 mL de la solution de polyaminoacidesubstitué /Lantus® préparée selon le protocole de l'exemple B8(a) est ajouté 0,09 mL de la solution de liraglutide de l'exemple B7 pour obtenir 0,3 mL d'une composition à pH 7,6. Le pH est ajusté à 7 avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N. La composition contenant 7 mg/mL de polyaminoacide substitué 1, 70 UI/mL de Lantus® et 1,8 mg/mL de Victoza® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Victoza® en présence du polyaminoacide substitué 1 à pH 7. Cette solution limpide est placée à +4°C. La composition finale obtenue est résumée dans le Tableau 10. [000178] Généralisation : Des compositions polyaminoacide substitue/Lantus®/Victoza® à pH 7 ont également été préparées à des ratios volumiques VLantus/VVictoza de 90/10, 50/50 et 30/70 en suivant le même protocole que celui décrit dans l'exemple B24. Ainsi, à un volume VLantus de la solution de polyaminoacide substitué 1/Lantus® à une concentration de polyaminoacide de 40 mg/mL préparée selon le protocole de l'exemple B8 est ajouté un volume Vvctoza de la solution de liraglutide de l'exemple B7 pour obtenir une composition dont le pH est ajusté à 7 avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, [000179] Les compositions obtenues (voir tableau10) sont limpides attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Victoza® en présence d'un polyaminoacide substitué à pH 7. Ces solutions limpides sont placées à +4°C. pol Lantus® [polyaminoacide Victoza® (mg/mL) substitué 1 ] (mg/mL) UI/mL mg/mL 90/10 90 3,15 36 0,6 1,8 70/30 70 2,45 28 50/50 50 1,75 20 3 30/70 30 1,05 12 4,2 Tableaul0 : Concentrations finales des compositions obtenues aux exemples B24 et B25 en Lantus®, polyaminoacide substitué 1 et Victoza® Exemple B26: Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/- Lantus®/Apidra®/Byetta® avec un ratio Lantus®/Apidra®/Byetta® 60/20/20 à pH 7 [000180] 20 mg de polyaminoacide substitué 1 lyophilisé sont pesés précisément. Ce lyophilisat est repris par 2 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple B4. Après agitation mécanique sur rouleaux à température ambiante, la solution devient limpide. Le pH de cette solution est de 6,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. A 0,6 mL de la solution polyaminoacide substitué/Lantus® préparée précédemment sont ajoutés 0,2 mL de la solution d'exenatide de l'exemple B6 et 0,2 mL de la solution d'insuline glulisine de l'exemple B3 pour obtenir 1 mL d'une composition à pH 7. La composition contenant 6 mg/mL de polyaminoacide substitué 1, 60 UI/mL de Lantus®, 20 UI/mL d'Apidra® et 0,05 mg/mL de Byetta® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus®, d'Apidra® et de Byetteen présence du polyaminoacide substitué 1 à pH 7. Cette solution limpide est filtrée sur membrane (0,22 pm) puis est placée à +4°C. Exemple B27 : Précipitation d'une composition polyaminoacide substitué/- Lantus®/Byetta® avec un ratio Lantus®/Byetta® 70/30 à pH 7 [000181] 0,250 mL de la composition polyaminoacide substitué/Lantus®/Byetta® préparée selon le protocole de l'exemple B22 est ajouté dans 0,5 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA. Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000182] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® et Byetta® sont dosés dans le surnageant. Le résultat est résumé dans le Tableau 11. Exemple B28 Précipitation d'une composition polyaminoacide substitué/Lantus /Victoza® avec un ratio Lantuse/Victozae 70/30 à pH 7 [000183] 0,250 mL de la composition polyaminoacide substitué 1/Lantuse/Victozae préparée selon le protocole de l'exemple B24 est ajouté dans 0,5 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® est dosé dans le surnageant.. Le résultat est présenté dans le Tableau 12. Exemple B29 : Précipitation de différentes compositions en faisant varier la nature du polyaminoacide substitué [000184] D'autres essais dans les mêmes conditions que ceux décrits dans les exemples B27 et B28 ont été effectués en présence d'autres polyaminoacides substitués et sont respectivements présentés dans les Tableaux 11 et 12. [000185] Des résultats avec au plus 10 mg/mL de polyaminoacide substitué et une composition Lantus®/Byetta® 70/30 à pH 7 sont regroupés dans le tableau 11 suivant. On observe que la solubilisation et la précipitation de Lantus® sont conservées. Polyaminoacide Solubilisation Précipitation de Lantus® substitué au plus Lantus®/Byetta® (Taux de précipitation > 50 ok) de 10 mg/mL 70/30 à pH 7 1 Oui Oui 2 Oui Oui 3 Oui Oui 4 Oui Oui Tableaull : Résultats des essais de solubilisation et de précipitation obtenus avec au plus 10 mg/mL de polyaminoacide substitué et une composition Lantus®/Byetta® 70/30 à pH 7 [000186] Des résultats avec au plus 40 mg/mL de polyaminoacide substitué et une composition Lantus®/Victoza® 70/30 à pH 7 sont regroupés dans le tableau 12 suivant. On observe que la solubilisation et la précipitation de Lantus® sont conservées. Polyaminoacide Solubilisation Précipitation de Lantus® substitué au plus de Lantus®/Victoza® (Taux de précipitation ?i_ 50 %) 40 mg/mL 70/30 à pH 7 1 Oui Oui 2 Oui Oui 3 Oui Oui 4 Oui Oui Tableau 12 : Résultats des essais de solubilisation et de précipitation obtenus avec au plus 40 mg/mL de polyaminoacide et une composition Lantus®/Victoza® 70/30 à pH 7. Exemple B30 Précipitation d'une composition polyaminoacide substitué/Lantus®/Apidra /Byetta® 60/20/20 à pH 7 [000187] 0,250 mL de la composition poiyaminoacide substitué- /Lantus®/Apidrae/Byetta® préparée à l'exemple B26 sont ajoutés dans 0,5 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA. Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000188] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite, Lantus® est dosé dans le surnageant. Il en résulte qu'au moins 50 % de Lantus® se retrouve sous une forme précipitée. REVENDICATIONS1. Composition sous forme de solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5 ; b) un polyaminoacide porteur de charges carboxylates et substitué par des radicaux hydrophobes, de formule I : R1 N H O R2 m "n 0 A Formule I dans laquelle, - A représente, indépendamment un groupe -CH2- (unité aspartique) ou un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - R1 est choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire 15 en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - R2 est choisi dans le groupe constitué par : un radical amino secondaire -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par les alkyles linéaires ou 20 ramifiés ou cycliques en Cl à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S, OR310- les groupes R3 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques, - les groupes R représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical monovalent choisi parmi les radicaux de formule générale II ou H': O /R4 0 R5 0 0 R4 H H O O Formule II Formule II' dans lesquelles, - R4 représente un radical en C8 à C30 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comporter des hétéroatomes ou un radical pouvant former des cycles carbonés ou pouvant comporter des hétéroatomes saturés, insaturés et/ou aromatiques, lesdits cycles pouvant être ortho-condensés ou péri-condensés, - B représente, indépendamment un groupe -CH2- (unité aspartique) ou un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - R5 représente indépendamment un H, un alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C4 ou un groupement benzyle, - R est un radical en C8 à C30 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comporter des hétéroatomes ou un radical pouvant former des cycles carbonés ou pouvant comporter des hétéroatomes saturés, insaturés et/ou aromatiques, lesdits cycles pouvant être orthocondensés ou péri-condensés,- n/(n+m) est défini comme le taux de greffage molaire en radical hydrophobe des unités monomériques et est compris entre 1 et 50 0/0 molaire, - n + m représente le degré de polymérisation du polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyaminoacide et 5 5 n+ m 1000. 2. Composition selon fa revendication 1, caractérisée en ce que le groupe A est un groupe -CH2- (unité aspartique). 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que les polyaminoacides peuvent en outre comprendre des unités monomériques de formule IV et/ou IV' : O\\ ,,,/0R3 H Formule IV Formule IV' 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe A est un groupe -CH2-C1-12- (unité glutamique). 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, 20 caractérisée en ce que le groupe R est un radical tocophéryfoxy- ou cholestéryloxy-. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que -NR'R" est le -N-morphofyl. 25 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 500. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 250. H 30 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que n/(n+m) est compris entre 1 et 30 % molaire. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que n/(n+m) est compris entre 1 et 20 % molaire. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 40 et 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 60 mg/mL. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 40 mg/mL. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 20 mg/mL. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 10 mg/mL 17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle ccmprend en outre une insuline prandiale. 18. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce l'insuline prandiale est de l'insuline humaine. 19. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 18, caractérisée en ce que au total elle comprend entre 40 et 500 UI/mL. d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 20. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisée en ce que les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont en UI/mL de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40 ou 70/30. 21. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale 22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que l'hormone gastrointetinale est choisie dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®, développé par Eli Lilly & Co et Amylin Pharmaceuticals, le liraglutide ou Victoza® développé par Novo Nordisk, ou le lixisenatide ou Lyxumia® developpé par Sanofi, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 23. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 22, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 24. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 22, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 22, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 26. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 25, caractérisée en ce que la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL. 27. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 500 UI/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. 28. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 22 et 24 caractérisée en ce qu'elle comprend entre 500 UI/mL et 40 UT/mL d'insuline basaledont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. 29. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 22 et 25, caractérisée en ce qu'elfe comprend entre 500 UT/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. 30. Formulation unidose à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. 31. Formulation unidose à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale. 32. Formulation unidose à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale.20