Brevet FR2981572A1 — publié le 20130426

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques d'acide ursodésoxycholique (ursodiol). En particulier, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques d'acide ursodésoxycholique contenant de l'acide ursodésoxycholique micronisé. L'acide ursodésoxycholique est un acide 3a, 7P-dihydroxy-5P-cholan-24-oïque ayant pour formule moléculaire C24H4004. L'acide ursodésoxycholique a un poids moléculaire de 392,56 g/mol. Sa structure est représentée ci-dessous. L'acide ursodésoxycholique est particulièrement adapté pour le traitement des troubles métaboliques liés au cholestérol. L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire naturel que l'on trouve en petites quantités dans la bile humaine normale et en plus grande quantité dans la bile de certaines espèces d'ours. C'est une poudre blanche au goût amer constituée de particules cristallines librement solubles dans l'éthanol et l'acide acétique glacial, légèrement soluble dans le chloroforme, peu soluble dans l'éther, et pratiquement insoluble dans l'eau. L'acide ursodésoxycholique est normalement présent sous forme d'une fraction mineure des acides biliaires totaux chez les humains (environ 5 %). Suite à une administration par voie orale, la majeure partie de l'acide ursodésoxycholique est absorbée par diffusion passive et son absorption est incomplète. Une fois absorbé, l'acide ursodésoxycholique subit une extraction hépatique dans la mesure d'environ 50 %, en l'absence de maladie du foie. Quand la gravité de la maladie du foie augmente, l'ampleur de l'extraction diminue. Dans le foie, l'acide ursodésoxycholique est conjugué avec la glycine ou la taurine, puis secrété dans la bile. Ces conjugués d'acide ursodésoxycholique sont absorbés dans l'intestin grêle par des mécanismes passifs et actifs. Les conjugués peuvent également être déconjugués dans l'iléum par des enzymes intestinales, ce qui conduit à la formation d'ursodiol libre qui peut être réabsorbé et reconjugué dans le foie. L'ursodiol non absorbé passe dans le colon où il est essentiellement 7-déshydroxylé en acide lithocholique. Une partie de l'acide ursodésoxycholique est épimérisé en chénodiol (CDCA) par le biais d'un intermédiaire 7-oxo. Le chénodiol subit également une 7- déshydroxylation pour former de l'acide lithocholique. Ces métabolites sont peu solubles et excrétés dans les fèces. Une petite partie de l'acide lithocholique est réabsorbée, conjugué dans le foie avec la glycine ou la taurine et sulfaté en 3ème position. Les conjugués d'acide lithocholique sulfatés obtenus sont excrétés dans la bile puis perdus dans les fèces. L'acide ursodésoxycholique est commercialisé en France sous le nom de DELURSAN® 250mg en comprimés ou sous le nom de URSOLVAN® 200 mg en gélules. Ces deux médicaments ont pour indications : lithiase biliaire cholestérolique et hépatopathies cholestatiques chroniques. 2 0 La demande de brevet EP0599282 divulgue des compositions pharmaceutiques à libération contrôlée pour des micro-granules contenant de l'acide ursodésoxycholique, dans lesquelles les micro-granules sont préparés par une technique d'extrusion-sphéronisation. La demande de brevet W02008130234 divulgue une formulation pharmaceutique à haute dose contenant 400 à 3000 mg d'acide ursodésoxycholique. La formulation est 2 5 préparée en utilisant une technologie multi-particulaire. La demande de brevet EP1317925 divulgue des micro-granules à goût masqué pour l'administration orale d'acide ursodésoxycholique, qui consistent en un plastifiant et un copolymère d'acide (meth)acrylique ayant un poids moléculaire comprise entre 100 000 et 850 000 g/mol. La demande de brevet EP0524395 divulgue des compositions pharmaceutiques à libération prolongée d'acide ursodésoxycholique contenant de l'agar, une ou plusieurs substances adaptées pour la formation de gel et un tampon basique La demande de brevet EP0625353 divulgue une composition pharmaceutique à libération lente contenant un acide biliaire comme ingrédient actif et comprenant au moins une substance bio-adhésive et au moins une substance à gravité spécifique élevée, et fournie sous la forme de particules revêtues de 0,5-2 mm de diamètre ou de comprimés, caractérisée en ce qu'elle a une aliquote revêtue de manière entérique de substances gastrorésistantes et le reste non revêtu de manière entérique. La demande de brevet EP0508312 divulgue des formulations pharmaceutiques à libération contrôlée à usage oral, revêtues d'un film gastro-résistant entéro-soluble contenant des quantités thérapeutiquement efficaces d'un mélange d'acides biliaires et de leurs sels avec des métaux alcalins ou des bases organiques. La demande de brevet W02008062475 divulgue une composition d'ursodiol contenant de l'ursodiol micronisé et non-micronisé selon le rapport d'environ 5:95 à environ 95:5. Toutefois, cette proposition souffre de la limitation d'une distribution uniforme de deux classes de tailles de particules hétérogènes, selon un rapport prévu dans chaque comprimé et il est donc difficile d'obtenir un profil de dissolution reproductible d'un lot à l'autre à l'échelle commerciale. En outre, du point de vue de la réglementation et du contrôle qualité, il sera également difficile d'établir une distribution uniforme des composés actifs par un procédé analytique validé. L'acide ursodésoxycholique étant très peu soluble et la biodisponibilité dépendant fortement de la taille des particules, les présents inventeurs ont développé une formulation contenant de l'acide ursodésoxycholique micronisé, ayant une taille de particules d90 inférieure à 25 microns, qui est bio-équivalente au produit de référence (DELURSAN® 250 mg en comprimés). Le mode de réalisation principal de la présente invention propose une composition d'acide ursodésoxycholique comprenant de l'acide ursodésoxycholique et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle l'acide ursodésoxycholique est micronisé avec une taille de particules d90 inférieure à 25 microns. Il a été découvert de façon surprenante qu'une composition dans laquelle de l'acide ursodésoxycholique est micronisé, avec une taille de particules d90 inférieure à 25 microns, présente le profil de dissolution recherché et est bio-équivalente au produit de référence (DELURSAN® 250 mg en comprimés), ce qui signifie que la composition a des valeurs Cmax et AUC04 conformes au produit de référence. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "taille de particules d90" signifie qu'au moins 90 % des particules d'acide ursodésoxycholique micronisées ont une taille inférieure à 25 microns. La taille de particules d'acide ursodésoxycholique est mesurée par un granulomètre laser de type Malvern mastersizer. La micronisation de l'acide ursodésoxycholique est réalisée en utilisant un broyeur conventionnellement connu, comme un broyeur à billes, un broyeur colloïdal, un broyeur à meule, un broyeur à jet d'air, un broyeur à rouleau, un broyeur à impact, etc. Le broyage à jet d'air est particulièrement adapté car il s'agit d'une technique bien connue qui produit de manière constante des particules d'une taille inférieure à 25 microns. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la totalité de l'acide ursodésoxycholique est micronisé avec une taille de particules d90 inférieure à 25 microns. La teneur en acide ursodésoxycholique dans la composition est de préférence comprise entre 40 % et 80 % en poids, avantageusement entre 50 % et 70 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La sélection d'excipients additionnels représente un travail de routine pour l'homme de l'art, en tenant compte de ses connaissances générales communes et des manuels et livres de référence habituels dans la technologie pharmaceutique, tels que le « Handbook of Pharmaceutical excipients », sixième édition, publié par Raymond C Rowe, Paul J Sheskey et Marian E Quinn. Le ou les excipients pharmaceutiquement acceptables sont choisis dans le groupe constitué des diluants, liants, agents désintégrants, agents mouillants, lubrifiants, agents de glissement et leurs combinaisons. Les diluants sont des excipients inactifs qui sont généralement utilisés pour augmenter le volume du comprimé et ainsi faciliter la préparation des comprimés et des gélules. Les diluants adaptés utilisés selon la présente invention peuvent être choisis dans le groupe constitué de cellulose microcristalline, mannitol, lactose, amidon de maïs, phosphate d'hydrogène calcique, sorbitol, saccharose, phosphate dicalcique et leurs combinaisons. L'amidon de maïs est préféré. Des liants sont utilisés dans la formulation de formes de dosage oral solides, afin de maintenir l'ingrédient pharmaceutique actif et les ingrédients inactifs ensemble dans un mélange cohésif. Les liants adaptés utilisés selon la présente invention peuvent être choisis dans le groupe constitué de povidone, amidon de pomme de terre, amidon de blé, amidon de maïs, hydroxypropyl-méthylcellulose, hydroxypropyl-cellulose, hydroxyéthylcellulose, gélatine et leurs combinaisons. La povidone est préférée. Les agents désintégrants sont des excipients qui provoquent une rupture rapide du comprimé au contact d'un milieu aqueux et également une désintégration rapide des granules, de sorte que l'acide ursodésoxycholique soit plus rapidement dispersé ou dissous. Les agents désintégrants adaptés utilisés selon la présente invention peuvent être choisis dans le groupe constitué de glycolate d'amidon de sodium, crospovidone, cellulose microcristalline, hydroxypropyl-cellulose substituée, croscarmellose sodique, carmellose calcique, croscarmellose de potassium, cellulose microcristalline silicifiée et leurs combinaisons. Les agents mouillants sont des excipients utilisés pour aider à obtenir un contact intime entre des particules solides et des liquides. Les agents mouillants adaptés utilisés dans la présente invention peuvent être choisis dans le groupe constitué de laurylsulfate de sodium, polysorbates, poloxamères, sorbiton, povidone, hydroxypropyl-methylcellulose, hydroxypropyl-cellulose, hydroxyéthylcellulose, gélatine et leurs combinaisons. La povidone, le laurylsulfate de sodium et leurs combinaisons sont préférés. Les lubrifiants sont des excipients qui réduisent les tensions entre les particules, favorisant la formation des comprimés et empêchant l'adhésion des particules. Les lubrifiants adaptés utilisés selon la présente invention peuvent être choisis dans le groupe constitué de fumarate de stéaryle sodique, stéarate de magnésium, stéarate de calcium, huile végétale hydrogénée, acide stéarique, béhénate de glycéryle, talc et similaires. Le stéarate de magnésium est préféré. Les agents de glissement sont utilisés pour promouvoir l'écoulement de la poudre en réduisant le frottement et la cohésion entre les particules. Les agents de glissement adaptés utilisés selon la présente invention peuvent être choisis dans le groupe constitué de phosphate calcique tribasique, cellulose en poudre, dioxyde de silicium colloïdal, oxyde de magnésium, silicate de magnésium, trisilicate de magnésium, amidon, talc et leurs combinaisons. Le dioxyde de silicium colloïdal est préféré. Une composition préférée selon l'invention comprend : - de l'acide ursodésoxycholique présent à 100 % sous la forme de particules micronisées ayant une taille de particules d90 inférieure à 25 microns ; - au moins un diluant, en particulier de l'amidon de maïs ; - au moins un liant, en particulier la povidone ; - au moins un agent mouillant, en particulier choisi dans le groupe constitué de povidone, lauryl sulfate de sodium et leurs combinaisons ; - au moins un lubrifiant, en particulier le stéarate de magnésium ; - au moins un agent de glissement, en particulier le dioxyde de silicium colloïdal ; - éventuellement de l'eau. La teneur en chaque ingrédient est adaptée par l'homme de l'art, sur la base de ses connaissances générales communes et des manuels et livres de référence habituels dans le domaine de la technologie pharmaceutique. La composition d'acide ursodésoxycholique de la présente invention peut être sous la forme de comprimés, de gélules, de granules, de sachets, de préférence de comprimés. Un autre mode de réalisation de la présente invention propose un procédé de préparation de la composition d'acide ursodésoxycholique. La composition d'acide ursodésoxycholique de la présente invention peut être préparée par un procédé de granulation humide, de granulation à sec ou de compression directe. De préférence, la composition est préparée par un procédé de granulation humide. Les solvants adaptés utilisés selon la présente invention peuvent être choisis parmi l'eau, l'éthanol, l'alcool isopropylique et leurs combinaisons. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants : Exemple 1 : La composition de l'exemple 1 est préparée en utilisant de l'acide ursodésoxycholique ayant une taille de particules d90 inférieure à 25 microns Exemple 2 : La composition de l'exemple 2 est préparée en utilisant de l'acide ursodésoxycholique ayant une taille de particules d90 inférieure à 80 microns Exemple 1 Exemple 2 NOM DES INGREDIENTS % en poids % en poids Acide ursodésoxycholique 62,50 62,50 Amidon de maïs 33 33 Silice, colloïdale anhydre 0,50 0,50 Povidone 2,00 2,00 Laurylsulfate de sodium 1,5 1,5 Stéarate de magnésium 0,50 0,50 Eau purifiée qs qs Total 100,0 100,0 Tableau 1 Procédé : Exemples 1 & 2 : Tamisage : Acide ursodésoxycholique, amidon de maïs, et stéarate de magnésium tamisés séparément à travers une maille #30 mesh (590 microns) et un dioxyde de silicium anhydre colloïdal à travers une maille #40 mesh (420 microns). Préparation d'une solution de liant : Amidon dispersé dans de l'eau purifiée sous agitation pour former une pâte. La povidone et le laurylsulfate de sodium dissous dans de l'eau purifiée ont été chauffés à 70-80°C. La pâte d'amidon a été ajoutée à la solution chaude sous agitation continue pour former une pâte transparente lisse. Granulation : Chargement de l'acide ursodésoxycholique, de la silice anhydre colloïdale et du maïs tamisés dans un granulateur de mélange rapide et mélange pendant 20 minutes. Ajout de la solution de liant lentement et granulation pour obtenir une masse cohérente. Les granules sont séchés dans un sécheur à lit fluidisé à 60°C. Mélange : Chargement des granules séchés ci-dessus et du stéarate de magnésium dans un mélangeur et mélange pendant 5 minutes. Le mélange ci-dessus est comprimé en comprimés. Etudes de dissolution in vitro : Le profil de dissolution a été réalisé pour les deux comprimés de l'exemple 1 & 2 dans un tampon de phosphate au pH 8.0, 1000 ml en utilisant un appareil USP 1 à 100 trs/mn. Temps en minutes Produit de référence (Delursan B. N° : 9658) Exemple 1 Exemple 2 88 85 88 30 96 96 96 45 96 97 96 60 96 98 96 Tableau 2 Les données de dissolution ci-dessus ont révélé que les compositions avec les deux tailles de particules ont un profil de dissolution similaire et conforme au produit de 15 référence. Etude de bioéquivalence : Une étude croisée trois bras a été réalisée pour étudier la bioéquivalence de deux compositions. 2 0 Le résumé de l'étude de bioéquivalence est le suivant : 90 % d'intervalle de confiance de moyenne géométrique des paramètres pharmacocinétiques Ursodiol libre* Ursodiol libre* Ligne de base non corrigée Ursodiol** total Ursodiol** total Ligne de base corrigée Ligne de base corrigée Ligne de base non corrigée Exemple 1 92,77 % à 92,77 % à 92,00 % à 92,00 % à Cmax Par rapport à la 113,20 % 113,20 % 111,32 % 111,32 % référence 92,22 % à 99,15 % à 95,57 % à 96,64 % à AUCo-t 106,09 % 106,88 % 111,80 % 108,03 % 65,28 % à 65,24 % à 64,88 % à 65,37 % à Exemple 2 Cmax 99,63 % 99,41 % 98,9 % 98,52 % Par rapport à la référence AUCo-t 81,48 % à 75,52 % à 86,01 % à 82,8 % à 109,9 % 105,42 % 116,5 % 109,4 % * Acide ursodésoxycholique libre (non conjugué). ** Acide ursodésoxycholique total (conjugué et non-conjugué). Tableau 3 D'après les données ci-dessus, il est évident que seule la composition ayant une taille de particules d'acide ursodésoxycholique d90 inférieure à 25 microns est bioéquivalente au produit de référence, indépendamment d'une dissolution in vitro similaire pour les deux compositions. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique d'acide ursodésoxycholique, caractérisée en ce que la composition comprend de l'acide ursodésoxycholique micronisé avec une taille de particules d90 inférieure à 25 microns et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique d'acide ursodésoxycholique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la totalité de l'acide ursodésoxycholique est micronisé avec une taille de particules d90 inférieure à 25 microns. 3. Composition pharmaceutique d'acide ursodésoxycholique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables sont choisis dans le groupe constitué de diluants, liants, agents désintégrants, agents mouillants, lubrifiants, agents de glissement et leurs combinaisons correspondantes. 4. Composition pharmaceutique d'acide ursodésoxycholique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est préparée par un procédé de granulation humide, de granulation à sec ou de compression directe, de préférence par un procédé de granulation humide.