Brevet FR2985258A1 — publié le 20130705

COMPOSES DIMERES AGONISTES DES RECEPTEURS des FGFs (FGFRs), LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques inducteurs de dimérisation des récepteurs aux Fibroblast Growth Factors (ou FGFRs), leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. La présente invention a pour objet notamment de nouveaux composés à structure dimérique en tant qu'agonistes des FGFRs. Les FGFs sont une famille de polypeptides synthétisés par un grand nombre de cellules lors du développement embryonnaire et par des cellules des tissus adultes dans diverses conditions pathologiques. Le FGF2 (ou b-FGF) est le premier et le mieux caractérisé de ces facteurs de croissance. Le FGF2 est une protéine de 18 kDalton (kDa) qui induit la prolifération, la migration et la production de protéases par de nombreuses cellules et notamment les cellules endothéliales, les fibroblastes, les cellules musculaires lisses ou encore les cellules osseuses. Le FGF2 interagit avec les cellules par l'intermédiaire de deux classes de récepteurs, les récepteurs de haute affinité à activité tyrosine kinase (FGFRs) et les récepteurs de basse affinité de type héparane sulfate protéoglycane (HSPG) situés à la surface des cellules et dans les matrices extracellulaires. Ainsi, le FGF2 et ses récepteurs représentent des cibles très pertinentes pour les thérapies visant à activer les processus d'angiogenèse, de régénération de cellules musculaires lisses, osseuses ou de follicules pileux. Par ailleurs il est connu que les récepteurs de la surface cellulaire à activité tyrosine kinase transmettent les informations à travers la membrane plasmique notamment par des mécanismes de dimérisation des domaines extracellulaires de ces récepteurs. Des ligands connus capables d'activer ces mécanismes de dimérisation sont typiquement des composés naturels comme les FGFs, le PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), l'EPO (Erythropoietin), le G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor), la TPO (Thrombopoietin), certaines cytokines ou l'insuline. B. Seed (Chemistry and Biology, November, 1994, 1, 125-129) pose le principe général qu'il serait possible de construire des agonistes de ces récepteurs par dimérisation d'antagoniste. Il n'existe toutefois aucun exemple décrit de molécule de synthèse construite suivant ce concept. Des articles tels que S A. Qureshi (PNAS, 1999, vol 96, no 21, 12156-12161), B E. Welm (The Journal of cell biology, 2002, vol 157, 4, 703714), K. Koide (J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 398-408) décrivent des composés non peptidiques ou inducteurs chimiques de dimérisation (CID), ces composés agissent sur des récepteurs chimériques et non sur des récepteurs naturels. Ils ne présentent pas de résultats montrant qu'un CID permet l'activation de la voie de signalisation d'un récepteur naturel. Chez les vertébrés, il existe 22 membres dans la famille des FGFs avec une masse moléculaire allant de 17 à 34 kDa et qui partagent entre 13 et 71% d'homologie. Ces FGFs sont hautement conservés à la fois au niveau des gènes et des séquences d'acide aminés. (D Ornitz. & N. Itoh, Fibroblast growth factors. Genome Biology, 30005.1-3005.12, 2001). Les FGFs interagissent avec les cellules par l'intermédiaire de récepteurs de haute affinité à activité tyrosine kinase (FGF-R1, -R2, -R3, -R4). L'expression des FGFs suggèrent qu'ils ont un rôle important dans le développement. Parmi la famille des FGFs, le FGF-2 est le FGF qui a été le plus largement décrit. C'est une protéine de 18 KDalton qui induit la prolifération, la migration et la production de protéases sur différents types tel que les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, les péricytes les ostéoblastes ou les cellules des follicules pileux. Ainsi, les principales aires thérapeutiques dans lesquelles le FGF2 est impliqué incluent la physiologie neuronale et cardiovasculaire, la régénération nerveuse, la nociception, la réparation tissulaire, l'homeostasie, et la réparation osseuse. Ainsi, le FGF2 et ses récepteurs représentent des cibles très pertinentes pour les thérapies visant à induire les processus d'angiogenèse et d'artériogenèse (Khurana, R. & Simons, M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003). Lors de l'obstruction d'un vaisseau sanguin, il est observé une phase d'ischémie induisant une diminution de la circulation artérielle dans un organe ce qui entraine une baisse de la concentration en oxygène dans les tissus lésés. Il a été montré in vitro et in vivo que plusieurs facteurs de croissance stimulent les processus d'angiogenèse et d'artériogenèse. Le FGF2 induit également la néovascularisation in vivo ainsi que le développement des vaisseaux collatéraux après ligature d'un vaisseau dans les modèles pharmacologiques. Plusieurs évidences démontrent que le FGF2 est également impliqué dans la différenciation des angioblastes en cellules progénitrices endothéliales et participent ainsi à la revascularisation suite à une occlusion (Burger, P. E. et al. Fibroblast growth factor receptor-1 is expressed by endothelial progenitor cells. Blood 100, 3527-35, 2002). Ainsi, les stratégies visant à augmenter la réponse des cellules de l'arbre vasculaire sont des stratégies adaptées pour augmenter la revascularisation post-ischémique et notamment cardiaque ou des artères coronaires (Freedman, S. B. & Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for ischemic cardiovascular disease. J Mol Cell Cardiol 33, 379-93, 2001; Freedman, S. B. & Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease. Ann Intern Med 136, 54-71, 2002). En ce qui concerne le traitement de l'ischémie cardiaque, un des essais cliniques les plus prometteurs est un essai où du FGF-2 était séquestré dans des micro-sphères d'alginate en présence d'héparine (Laham, R. J. et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 100, 1865-71, 1999). Après 90 jours, tous les patients traités au FGF2 ne présentaient aucun symptôme cardiaque ischémique. En comparaison, dans le groupe contrôle, 3 des 7 patients possédaient à 90 jours des symptômes persistants et 2 patients ont eu recours à de la chirurgie vasculaire. De façon intéressante, le bénéfice de la thérapie était maintenu après 3 ans de suivi. De plus, Trois essais cliniques sur l'injection de FGF2 dans l'artère coronaire ont été réalisés lors de traitement du rétrécissement des artères coronaires (Laham, R. J. et al. Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF-2) in patients with severe ischemic heart disease: results of a phase I open-label dose escalation study. J Am ColI Cardiol 36, 2132-9, 2000; Simons, M. et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: doubleblind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 105, 788-93, 2002 ; Unger, E. F. et al. Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 85, 1414-9, 2000). Le résultat de ces trois essais montre que les infusions intra-coronaires de FGF2 sont bien tolérées et améliorent significativement l'état clinique des patients. Dans un autre essai clinique de phase I, des patients avec des pathologies des artères périphériques entraînant la claudication ont reçu des injections de FGF2 (Lazarous, D. F. et al. Basic fibroblast growth factor in patients with intermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 36, 1239-44, 2000). Dans ce contexte, le FGF2 était bien toléré chez ces patients et les données cliniques suggèrent un effet bénéfique du FGF2 notamment sur l'amélioration de la marche sur des patients ayant des pathologies périphériques comme par exemple la maladie de Buerger ou thromboangéite oblitérante qui affecte les structures vasculaires distales et qui se caractérise par une artérite distale au niveau des jambes accompagnée de douleurs et d'ulcérations. Dans un autre contexte nécessitant une amélioration de l'angiogenèse, il vient d'être clairement démontré, chez le rat diabétique, que la vascularisation dans les pancréas bio-artificiel était beaucoup plus importante quand les pancréas étaient imprégnés de microsphères portant du FGF2 (Sakurai, Tomonori; Satake, Akira, Sumi, Shoichiro, (noue, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. The Efficient Prevascularization Induced by Fibroblast Growth Factor 2 With a Collagen-Coated Device Improves the Cell Survive' of a Bioartificial Pancreas. Pancreas. 28(3):e70-e79, April 2004). Cette revascularisation améliore ainsi la survie des pancréas bio-artificiel implantés et par conséquent la survie du greffon. Ainsi, les FGFs, participerait à l'amélioration de la survie du greffon de pancréas bioartificiel chez le patient diabétique et de façon plus générale participerait à l'amélioration de la revascularisation des greffons et interviendrait dans la survie des greffes. En plus des effets inducteurs de l'angiogenèse, le FGF2 protège les cellules endothéliales des inducteurs de l'apoptose. Il est maintenant clairement décrit que le FGF2 est un facteur de survie des cellules endothéliales (Role of Raf in Vascular Protection from Distinct Apoptotic Stimuli : A Alavi, J.D. Hood, R. Frausto, D. G. Stupack, D.A. Cheresh : Science 4 July 2003: Vol. 301. no. 5629, pp. 94-96). Le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (ARDS) se caractérise par des problèmes cardio-vasculaires et neuro-psychiatriques. Dans le cadre des problèmes cardio-vasculaires les patients présentent des lésions vasculaires importantes et notamment une induction de l'apoptose des cellules endothéliales élevée. Récemment, Hamacher & al. ont démontré que les fluides de lavages bronchoalvéolaires de patients atteint d'ARDS présentaient une activité pro-apoptotique contre les cellules endothéliales micro-vasculaire de poumon (Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in bronchoalveolar lavages of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Sep 1;166(5):651-6 : Hamacher J, Lucas R, Lijnen HR, Buschke S, Dunant Y, Wendel A, Grau GE, Suter PM, Ricou B.). La pré-eclampsie est une pathologie du placenta associée à un défaut de vascularisation (Sherer, D. M. & Abulafia, O. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22, 1-13, 2001). Ces défauts de vascularisation seraient dus à un défaut d'angiogenèse et entraîneraient des perturbations au niveau du placenta pouvant aboutir à la mort du foetus. La cicatrisation est un processus de régénération tissulaire ne necessitant pas de traitement dans la plupart des cas. Cependant, des complications peuvent survenir comme une infection ou l'apparition d'une cicatrice chéloïdienne qui est une cicatrice pathologique se caractérisant par un bourrelet de consistance fibreuse, ou par des rétractions cutanées aboutissant à une perte d'élasticité de la peau. La phase de cicatrisatisation se déroule en 5 stades : La première phase est la phase inflammatoire, qui est le point de départ de la réparation tissulaire. Cette réaction inflammatoire provoque une vasodilatation et augmente la perméabilité de la lésion. La deuxième phase est la phase d'angiogenèse qui permet l'apport en nutriments et oxygène, indispensables aux cellules. La troisième phase est la phase de migration : le tissu de renouvellement (et donc de granulation) se met en place : c'est le début de l'élaboration de la cicatrice. L'ensemble des cellules de tissu conjonctif migrent vers le centre de la lésion, notamment les fibroblastes et les kératynocytes. La quatrième phase est la phase de prolifération qui consiste en une prolifération massive des cellules du tissu conjonctif, de fibres associée au développement de vaisseaux sanguins. La dernière phase est la phase de maturation qui est la phase la plus longue : elle dure de 18 à 24 jours. Le nombre de fibroblastes va alors diminuer ainsi que le nombre de vaisseaux sanguins pour aboutir à la fin de la ciatrisation. Dans le cas de patient diabétique, la cicatrisation est un processus lent et difficile qui les exposent à des plaies chroniques extrêmement difficiles à cicatriser, se compliquant souvent de phénomènes infectieux qui peuvent entraîner secondairement des amputations. Par ses activités pléiotropiques, les FGFs participent à la réparation tissulaire notamment en activant les kératynocytes, les fibroblastes et en participant au phénomène d'angiogenèse. Ainsi les FGFs, joueraient un rôle dans l'amélioration de la cicatrisation chez le patient sain ou diabétique tant au point de vue de la rapidité de cicatrisation qu'au point de vue de la qualité cicatricielle. Il est également clairement décrit que les taux de facteurs de croissances impliqués dans les phenomènes de cicatrisation et notamment les FGFS diminue très fortement avec l'age. Ainsi chez le patient agés, les defauts et retards de cicatrisation sont liés à des défauts de FGFs au niveau cutané. Le glutamate est un transmetteur putatif des neurones des ganglions dorsaux et la bradykinine est une molécule produite durant l'inflammation pouvant activer et sensibiliser les fibres nociceptives. Dans ce contexte, le FGF2 pourrait moduler la douleur inflammatoire bien qu'aucun effet régulateur du FGF2 sur les fibres nociceptives n'ait été démontré in vivo. Cependant, il a été montré que le FGF2 bloquait totalement la libération de glutamate stimulée par la bradykinine in vitro (Rydh-Rinder et al. (2001) Regul Pept 102:69-79). Ainsi les FGFs pourraient jouer un rôle au niveau de la nociception et de la douleur chronique. La neuropathie périphérique est une atteinte axonale ou démyélinisante du nerf périphérique moteur et/ou sensitif qui entraîne une désensibilisation des membres distaux. Une des conséquences de l'atteinte des nerfs peut être un mal perforant, qui est particulièrement à craindre lorsqu'il y a une atteinte importante de la sensibilité profonde car dans ce cas le poids du corps a tendance à porter toujours sur les mêmes points d'appui. Une des complications secondaires majeures du diabète est le développement chronique d'une neuropathie périphérique. Dans ce contexte, Il a été démontré que le FGF2 induisait une régénération axonale qui pourrait être une thérapie de choix dans dans le traitement de la lésion des nerfs périphériques et donc dans la neuropathie périphérique (Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation and branching of adult sensory neurons in vitro. Klimaschewski L, Nindl W, Feurle J, Kavakebi P, Kostron H. Neuroscience. 2004;126(2):347-53). Il a été proposé que le système FGF était un système critique de la régénération musculaire, de la survie et de la prolifération des myoblastes (Neuhaus, P. et al. Reduced mobility of fibroblast growth factor (FGF)-deficient myoblasts might contribute to dystrophic changes in the musculature of FGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice. Mol Cell Biot 23, 6037-48, 2003). Le FGF2 pourrait être exploité afin de promouvoir la régénération musculaire notamment dans le cas de sarcopénie, de perte de fonctionnalité des muscles lisses au niveau des sphincters ainsi que pour la survie et la progression de myoblastes transplantés et notamment dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Les facteurs de croissance comme le VEGF ou le FGF2 amélioreraient aussi la perfusion du myocarde après ischémie (Hendel, R. C. et al. Effect of intracoronary recombinant human vascular endothelial growth factor on myocardial perfusion: evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21, 2000). De plus, le réseau vasculaire est essentiel au développement et à la préservation des tissus. En promouvant la délivrance des nutriments, de l'oxygène et des cellules, les vaisseaux sanguins aident à maintenir l'intégrité fonctionnelle et structurale des tissus. Dans ce contexte, l'angiogenèse et la vasculogenèse permettent de préserver et de perfuser les tissus après une ischémie. Les facteurs de croissance angiogéniques comme le FGF2 favorisent ainsi la revascularisation pour la régénération des tissus. Ainsi le FGF2, en agissant directement sur les cellules musculaires squelettique et sur l'angiogenèse aurait un effet sur la régénération des muscles dystrophiques ou normaux (Fibbi, G., D'Alessio, S., Pucci, M., Cerletti, M. & Del Rosso, M. Growth factor-dependent proliferation and invasion of muscle satellite cells require the cell-associated fibrinolytic system. Biol Chem 383, 127-36, 2002). Parmi les principaux facteurs de croissance, il est maintenant clairement établi que l'administration systémique de FGF2 facilite la réparation de l'os après fracture (Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2. Kawaguchi H, Nakamura K, Tabata Y, Ikeda Y, Aoyama I, Anzai J, Nakamura T, Hiyama Y, Tamura M. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb;86(2), 875-880). L'application locale de FGF2 dans des matrices de gélatine accélère la réparation osseuse chez des primates suggérant l'utilité clinique du FGF2 dans le traitement des fractures La surrégulation endogène de FGF7 (ou KGF) et de FGF18 semble être un important mécanisme pour favoriser la prolifération, la migration et la protection des follicules pileux dans des cas pathologiques ou suite à un traitement par un agent cytotoxique (Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expression in Skin: FGF18 Is Highly Expressed in Hair Follicles and Capable of Inducing Anagen from Telogen Stage Hair Follicles. Mitsuko Kawano, Akiko Komi-Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Oki, Ju Jiang and Toru Imamura). La demanderesse a maintenant trouvé de nouvelles molécules de synthèse capables d'induire la dimérisation des récepteurs aux FGFs et peuvent trouver leurs applications dans de nombreux mécanismes ou les FGFR sont impliqués comme l'angiogenèse, la régénération de cellules musculaires lisses, osseuses ou des follicules pileux. L'invention a pour but de proposer de nouveaux composés à structure dimérique agonistes des récepteurs aux FGFs. Ces composés entraînent une dimérisation des récepteurs aux FGFs qui provoque leur activation et au final une activation cellulaire. La présente invention a pour objet des composés agonistes des récepteurs aux FGFs répondant à la formule générale : M1-L-M2 dans laquelle M1 ou M2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment l'un de l'autre une unité monomère M et L représente un groupe de liaison qui lie M1 et M2 de façon covalente. Les agonistes de formule M1-L-M2 selon l'invention comprennent deux unités monomères de formule générale M, appelées M1 et M2 qui peuvent être identiques ou différentes, choisies comme ayant chacune une activité antagoniste des FGFRs. La présente invention a pour objet des composés agonistes des récepteurs aux FGFs tels que définis plus haut caractérisés en ce que la dite unité monomère répond à la formule générale M qui suit : (M) dans laquelle, * indique le site de liaison entre L avec l'unité monomère M1 d'une part et avec l'unité monomère M2 d'autre part; ledit site de liaison de chaque unité monomère M1 ou M2 étant situé sur le substituant R1, - R1 représente . un groupe -NHCOPh substitué par un atome d'oxygène, tel que l'atome d'oxygène est le site de liaison entre le monomère et le linker L, on peut noter ce groupe -NHCOPhO*, ou . un groupe aryle, en particulier phényle, ou hétéroaryle ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupement choisis parmi un atome d'oxygène divalent, tel que l'atome d'oxygène est le site de liaison entre le monomère et le linker L, ou un groupe amide -CONH*- tel que l'atome d'azote est le site de liaison entre le monomère et le linker L, - R2 représente un groupe alkyle, avantageusement un groupe méthyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -Alk-COOR5 avec R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. L représente un groupe de liaison qui lie M1 et M2 de façon covalente de telle façon que la distance entre les deux monomères M1 et M2 permette la dimérisation de deux récepteurs aux FGFs. Ledit groupe de liaison comprend de 1 à 25 chaînons. Ledit groupe de liaison L comprend plus particulièrement de 11 à 20 chaînons. On entend par chaînons seulement les liaisons entre atomes qui permettent de relier les unités monomères M1 et M2. Le groupe de liaison L est caractérisé par une flexibilité qui permet à chaque unité monomère du composé de formule M1-L-M2 d'établir le contact avec les sites de liaison extracellulaires des récepteurs transmembranaires FGFRs. L est attaché d'une part à une unité monomère de formule M1 par un atome placé sur le substituant R1 et attaché d'autre part à l'autre unité monomère de formule M2 par un atome placé sur le substituant R1 avec M1 et M2 identiques ou différents. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés tels que définis plus haut caractérisés en ce que L relie les 2 unités monomères M1 et M2 par le radical R1. Les atomes de connexion qui sont situés sur le substituant R1 de l'unité monomère de formule M peuvent être représentés par des atomes O ou N. Les jonctions entre L et les unités monomères peuvent être représentées par des liaisons C-0 ou C-N. Les groupes de liaison L adaptés à l'invention peuvent être choisis parmi les structures du type des radicaux aliphatiques pouvant être linéaires ou ramifiés et éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N et/ou P, un ou plusieurs cycles, un ou plusieurs hétérocycles (tels que pipérazine), un ou plusieurs aryles (tels que phényle) ou hétéroaryles (tels que pyridine). Les groupes de liaison L peuvent éventuellement comprendre une ou plusieurs fonctions telles qu'amide, amine, éther et/ou phosphodiester. Les ramifications dans le groupe de liaison L peuvent comprendre elles-mêmes des radicaux aliphatiques pouvant être linéaires ou ramifiés et éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que O et/ou N, un ou plusieurs hétérocycles, un ou plusieurs aryles ou hétéroaryles, et/ou éventuellement une ou plusieurs fonctions telles qu'amide, amine, éther, phosphate, sulphate, et/ou hydroxyle. Ces composés de formule M1-L-M2 peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - alkyle : un groupe aliphatique hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ; A titre d'exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, pentyle ; - cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant de 3 à 8 chaînons, comprenant entre 3 et 6 atomes de carbone et comprenant éventuellement 1 ou plusieurs hétéroatomes, par exemple 1 ou 2 hétéroatomes, tels que l'azote et/ou l'oxygène, ledit groupe cycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alkyles. A titre d'exemples on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle ; - halogène : un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode ; - halogénoalkyle : une chaîne alkyle dans laquelle tout ou partie des atomes d'hydrogène sont remplacés par des atomes d'halogène, tels que des atomes de fluor ; - aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 atomes de carbone, par exemple un groupe phényle ; et - hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 3 et 10 atomes dont 1 ou plusieurs hétéroatomes, par exemple entre 1 et 4 hétéroatomes, tels que l'azote ou l'oxygène, ce groupe comprenant un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2 cycles. Les hétéroaryles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyles ou un atome d'oxygène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes thiényle, pyridinyle, pyrazolyle, imidazolyle et triazolyle. La présente invention a particulièrement pour objet des composés tels que définis plus haut comprenant l'unité monomère de formule M dans laquelle : R1 représente un groupe -NHCO-PhO*, -Ph-0* ou -Ph-NHCO*. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou une base. La présente invention a particulièrement pour objet des composés tels que définis plus haut comprenant l'unité monomère de formule M dans laquelle : R1 représente un groupe -NHCO-PhO*, -Ph-0* ou -Ph-NHCO*, R2 représente un groupe méthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou une base. La présente invention a particulièrement pour objet des composés tels que définis précédemment comprenant l'unité monomère de formule M dans laquelle : R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe -AIk-COOR5 avec R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou une base. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule M1-LM2 tels que définis précédemment avec M1 identique à M2. Les groupes de liaison L peuvent être plus particulièrement choisis parmi les radicaux de formules suivantes : * 0 (A) H N H2 r 0 H2 m N- L r N I - R2' R" 2 O 10 m - I OH H N * m 0 * (B) (C) m (D) R6 * N.. * (E) m m dans lesquelles * indique l'atome de connexion de L avec l'unité monomère M sur le substituant R1, n représente un nombre entier de 0 à 5, m représente un nombre entier de 1 à 5, r représente un nombre entier de 1 à 6, R2' et R2" identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire de 1 à 5 atomes de carbone, et pouvant être éventuellement liés pour former un cycle. R6 représente un groupe (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : - un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe hydroxy, amine ou NR6'R6" avec R6' et R6" identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique. - un groupe amine cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène éventuellement substitué par un groupe alkyle linéaire ou ramifié, - un groupe NR6'R6" avec R6' et R6" identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, - un groupe O-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Les sous-groupes définis ci-dessus pris séparément ou en combinaison font également partie de l'invention. Parmi les composés de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - Composé 1 : diacide 2,2'-{oxybis[éthane-2,1-diyloxyéthane-2,1-diyloxybenzène-4,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-6,3(21-0- diy1)llacétique ; Composé 2 : diacide 2,2'-{oxybis[éthane-2,1-diyloxyéthane-2,1-diyloxybenzène-3,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-6,3(21-)- diAllacétique ; Composé 3 : diacide 2,2'-{éthane-1,2-diyIbis[oxyéthane-2,1-diyloxybenzène-4,1-diy1(2- méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-6,3 (21-)- diAllacétique ; Composé 4 : diacide 2,2'-{hexane-1,6-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène4,1-diy1 (2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-6,3 (21-)- diAllacétique ; Composé 5 : diacide 2,2'-{butane-1,4-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène4,1-diy1 (2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-6,3 (21-)- diAllacétique; Composé 6 : diacide 2,2'-{hexane-1,6-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène3,1-diy1 (2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-6,3 (21-)- diAllacétique; Composé 7 : diacide 2,2'-{butane-1,4-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène3,1-diy1 (2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-6,3 (21-)- diAllacétique; Composé 8 : diacide 2,2'-({[2-(2-hydroxyéthoxy)éthemino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)Dacétique ; Composé 9 : diacide 2,2'-{(éthylimino)bis[pentane-5,1-diyloxybenzène-4,1-diy1(2- méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3 (21-)- diAllacétique ; Composé 10 : diacide 2,2'-({[2-(morpholin-4-y1)éthynimino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbonyl(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)Dacétique ; Composé 11 : diacide 2,2'-({[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthemino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)Dacétique ; Composé 12 : diacide 2,2'-{[(pyridin-4-ylméthypimino]bis[pentane-5,1-diyloxybenzène4,1-diy1 (2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbonyl(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3 (21-)- diAllacétique; Composé 13 : diacide 2,2'-({[4-(diméthylamino)benzynimino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)Dacétique ; Composé 14 : diacide 2,2'-({[2-(diéthylamino)éthemino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)Dacétique; Composé 15 : diacide 2,2'-{pipérazine-1,4-diyIbis[propane-3,1-diyloxybenzène-4,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-7,3(21-)- diAllacétique ; Composé 16 : acide [7-({144-({944-(3-{[3-(carboxyméthyl)-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-7(2H)-Acarbony1}-2-méthylindolizin-1-yl)phény1] -4-hydroxy-4-oxido-9- oxo-3,5-dioxa-8-aza-42\,5-phosphanon-1-yl}carbamoyl)phény1] -2-méthylindolizin-3- yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-ynacétique ; Composé 17 : diacide 2,2'-{éthane-1,2-diyIbis[oxyéthane-2,1-diylcarbamoylbenzène-4,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-7,3(21-)- diAllacétique; Composé 18 : diacide 2,2'-{ethane-1,2-diyIbis[oxyethane-2,1-diylcarbamoylbenzène-3,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-7,3(21-)- diAllacétique; Composé 19 : acide [7-({143-({943-(3-{[3-(carboxyméthyl)-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-7(2H)-yl]carbony1}-2-méthylindolizin-1-y1)phényl] -4-hydroxy-4-oxido-9- oxo-3,5-dioxa-8-aza-LP,5-phosphanon-1-yl}carbamoyl)phény1] -2-méthylindolizin-3- yl}carbonyI)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl]acétique ; Composé 20 : diacide 2,2'-{éthane-1,2-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène3, 1-diylcarbonylimino(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbonyl(2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-difflacétique. Il est à noter que les composés ci-dessus ont été nommés en nomenclature IUPAC par l'intermédiaire du logiciel ACDLABS 10.0 ACD/name (Advanced Chemistry development) ou AutoNom (Beilstein Informations system) Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (PG) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., zist Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant (LG), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advanced in Organic Chemistry », J. March, 51h Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé qui suit. Ph (IV) Le schéma 1 illustre la synthèse des monomères de formule (VII). Le chlorure d'acide de formule (I) est obtenu à partir du diacide 4-[(phénylcarbonyl)amino]benzène-1,3- carboxylique [CAS 121732-46-5 ; C. K. Lee and Y. M. Ahn, Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(15), 3744-7] par traitement au chlorure de thionyle dans un solvant inerte tel que le 1,2-dichloroéthane en chauffant à reflux. L'indolizine de formule (II), avec R2 tel que défini précédemment, réagit avec le chlorure d'acide de formule (I) dans un solvant inerte tel que le DCM ou le THF en présence ou non d'une base faible telle que la triéthylamine de 0°C à température ambiante pour donner le composé de formule (III). L'introduction régiosélective d'un atome d'halogène (noté X) en position 1 de l'indolizine de formule (III) est effectuée par une réaction de substitution électrophile aromatique avec des réactifs tels que par exemple l'iode, NIS, NBS ou le brome en présence ou non d'une base faible telle que NaHCO3 dans un solvant inerte tel que le DCM ou dioxane ou Me0H anhydre ou aqueux à température ambiante pour fournir le dérivé halogéné de formule (IV). Une hydrolyse du composé de formule (IV) en milieu basique avec par exemple la soude ou la potasse en présence ou non d'un co-solvant tel que la NMP et en chauffant à reflux fournit l'acide anthranilique de formule (V). L'acide carboxylique de formule (V) peut être activé à l'aide d'un réactif tel que le BOP ou le PyBOP en présence d'une base faible telle que par exemple la triéthylamine de 0°C à température ambiante dans un solvant inerte telle que le DMF ou THF puis réagir avec la glycine protégée sous forme d'ester avec un groupe GPi choisi parmi un groupe Préparation des monomères Schéma 1 : R2 17 (I) Ph Ph R2 0 (VI) OH NH2 (V) 0 R2 base Alk comme un groupe méthyle ou un groupe tert-butyle et un groupe benzyle, pour fournir le composé de formule (VI). La réaction du chloroformiate d'éthyle sur le composé de formule (VI) en présence d'une base faible telle que la triéthylamine, fournit un intermédiaire carbamate qui après ajout d'une base telle que DBU ou DABCO fournit la quinazolinedione de formule (VII). Schéma 2 : W= -OH, -0O21-1, -0O2(GP2), -0(CH2).,CO2H, -0(CH2).,CO2(GP2) (VIII) (VII) Le dérivé halogéné de formule (VII) peut être engagé dans une réaction de couplage organométallique catalysée au palladium avec par exemple le PdC12(dppf) avec soit des acides ou esters boroniques d'aryle en présence d'une base faible telle que par exemple le phosphate de potassium dans un solvant inerte tel que du DMF en chauffant à 60120°C pour fournir le composé de formule (VIII) comportant un groupe W représentant un groupe hydroxy ou bien un groupe carboxy protégé ou non avec GP2 étant un groupe Alk choisi parmi un groupe tert-butyle et un groupe benzyle, ou bien un groupe - 0(CH2),'-carboxy protégé ou non avec m et GP2 tels que définis précédemment. Lorsque le composé de formule (VIII) comporte un groupe carboxy protégé avec GP2, il est traité soit en milieu acide avec par exemple du TFA à sec à température ambiante, soit par une hydrogénolyse en présence de Pd/C de sorte à conserver le groupe GPi pour fournir l'acide carboxylique de formule (VIII). Schéma 3 : 19 Le composé de formule (VIII) lorsque W est un groupe hydroxy peut réagir avec un électrophile de formule (LG)-(CH2),'-(LG'), avec m définis précédemment ainsi que LG et LG', identiques ou différents représentant un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, après déprotonation avec une base telle que par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant inerte tel que le DMF ou le THF à température ambiante pour donner les composé de formule (IX). Schéma 4 : Pi Pi (VII) (X) (XI) Le composé halogéné de formule (VII) peut être engagé dans une réaction de couplage avec la benzophénone imine. Ce couplage est catalysé au palladium avec par exemple le Pd(OAc)2 en présence ou non d'un ligand tel que par exemple Xantphos, en présence d'une base telle que le carbonate de césium en chauffant à 60-120°C pour donner l'imine de formule (X) qui après un traitement en milieu acide avec par exemple de l'acide chlorhydrique fournit l'amine de formule (XI) à température ambiante. Préparation des dimères Schéma 5 : Voie A (exemple 1) Le dérivé halogéné de formule (VII) peut être engagé dans une réaction de couplage organométallique catalysée au palladium avec par exemple le PdC12(dppf) avec des acides boroniques d'aryle de formule (XII) lorsque L représente le linker A, comme décrit dans la demande W02007080325 en présence d'une base faible telle que par exemple le phosphate de potassium dans un solvant tel que du DMF en chauffant à 60-120°C pour fournir le composé de formule (XIII). La saponification des esters de formule (XIII) fournit les composés de l'invention. Schéma 6 : Voie B (Exemple 2) (HO)2B B(OH)2 (XII) (XIII) Vo. (XIV) Lorsque le composé de formule (VIII) possède un groupe W carboxy non protégé, il peut être couplé à une diamine de formule H2N-L-NH2 après activation avec par exemple BOP ou PyBOP en présence d'une base faible telle que la triéthylamine dans un solvant tel que le THF ou DMF à une température allant de 0°C à température ambiante pour obtenir les dimères de formule (XIV). La saponification des esters de formule (XIV) fournit les composés de l'invention. Le même type de réaction est applicable aux composés de formule (VIII) lorsque W= -0(CH2),'CO2H. Schéma 7 : Voie C (exemple 3) Le composé de formule (IX) peut être engagé dans une réaction de substitution nucléophile avec une amine primaire R6-NH2 en présence d'une base faible comme le carbonate de potassium à température pour fournir le dimère de formule (XV) ou bien l'amine secondaire de formule (XVI) lorsque l'amine R6-NH2 est présente en large excès. L'amine (XVI) isolée peut réagir avec une quantité stoechiométrique du composé de formule (IX) en présence d'une base faible telle que par exemple le carbonate de potassium à température pour fournir le dimère de formule (XV). La saponification des esters de formule (XV) fournit les composés de l'invention. R6-NH2 base (IX) base Schéma 8 : Voie D (exemple 5) (XI) agent de couplage base OH L'amine de formule (XI) peut être couplée à un diacide carboxylique de formule (XVII) activé avec par exemple BOP ou PyBOP en présence d'une base faible telle que la triéthylamine dans un solvant comme le THF ou DMF à une température allant de 0°C à température ambiante pour fournir les dimères de formule (XVIII). La saponification des esters de formule (XVIII) fournit les composés de l'invention. Dans les schémas qui précèdent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules II à XVIII définies ci-avant. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées : AcOEt = acétate d'éthyle BOP = Benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate DABCO = 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine DCM = dichlorométhane DMF = N,N-diméthylformamide EtOH = éthanol h = heure(s) KHSO4= potassium hydrogénosulfate LCMS = Liquid Chromatography Mass Spectroscopy MeOH = méthanol MeTHF = 2-méthyltétrahydrofurane min = minute(s) mL = millilitre(s) (m)mole(s) = (milli)mole(s) NaHCO3 = Hydrogénocarbonate de sodium NBS = N-bromoosuccinimide NIS = N-lodosuccinimide NMP = N-méthyl-2-pyrrolidone? Pd(PPh3)4= tetrakis(triphénylphosphine)palladium(0) PdC12(dppf) = 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene dichloropalladium(II) Ppm = parties par millions PyBop = benzotriazole-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate RMN = résonance magnétique nucléaire HBTU = 2-(1H-benzotriazole-1-yI)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate TFA = acide trifluoroacétique THF = tétrahydrofurane Xantphos = 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthene Dans ce qui suit : - les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN 1H), tels que décrits ci-dessous, sont enregistrés à 400MHz ou 500 MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d6 comme référence. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; m = massif ou br.s.= singulet large. Exemple 1 : sel de lysine du diacide 2,2'-{oxybis[éthane-2,1-diyloxyéthane-2,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-6,3(2H)-difflacétique (composé n°1) Etape 1.1. chlorure de (2E)-2-[(E)-(4-méthylidène-6-oxo-2-phény1-4H-1,3- oxazin-5(6H)-ylidène)méthyllbut-2-ènoyl A une suspension du diacide 4-[(phenylcarbonyl)amino]benzene-1,3-carboxylique [CAS 121732-46-5 ; C. K. Lee and Y. M. Ahn, Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(15), 3744-7] (24.7 g, 92.61 mmol) dans 310 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute le chlorure de thionyle (16.9 ml, 231 mml) et 0.5m1 de DMF. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est dissout dans le toluène puis concentré à sec (3 fois). Le solide blanc est repris dans l'éther diisopropylique, filtré et séché sous vide pour donner 26g (98%) d'une poudre blanche RMN 1H [(CD3)250, 250 MHz] : 8 ppm 13.13 (br. s, 1 H) 8.63 (d, 1 H) 8.41 (dd, 1 H) 8.21 - 8.29 (m, 2 H) 7.82 (d, 1 H) 7.58 - 7.77 (m, 3 H) Etape 1.2. (5E)-4-méthylidène-5-{(2E)-2-[(2-méthylindolizin-3- yl)carbonyl]but-2-èn-1-ylidène}-2-phényl-4,5-dihydro-6H-1,3-oxazin-6-one Une solution de 2-méthyle-indolizine (11.5 g ; 87.7 mmol) dans 35 ml de THF est ajoutée goutte à goutte à une suspension du chlorure de (2E)-2-[(E)-(4-méthylidène-6- oxo-2-phény1-4H-1,3-oxazin-5(6H)-ylidène)méthyl]but-2-ènoyl (25 g ; 87.7 mmol) dans 140 ml de THF à 0 °C sous azote. Après 18 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle, la solution est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (DCM) pour donner 22.75 g (69%) d'une poudre jaune. [M+H]+ = 381 Etape 1.3. (5E)-5-{(2E)-2-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]but-2-en1 -ylidène}-4-méthylidène-2-phény1-4,5-di hyd ro-6H-1,3-oxazin-6-one La N-bromosuccinimide (10.64 g; 59.8 mmol) est ajouté par portion à une solution de la (5E)-4-méthylidène-5-{(2E)-2-[(2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]but-2-èn-1- ylidène}-2-phény1-4,5-dihydro-6H-1,3-oxazin-6-one (22.8 g ; 59.8 mmol) dans 350 ml DCM et 105m1 de NMP. Après 10 min d'agitation à température ambiante, le précipité jaune formé est filtré, lavé au DCM et séché sous vide pour donner 23.2 g (85%) de poudre jaune. [M+H]+ = 460 Etape 1.3. acide 2-amino-5-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3- yl)carbonyl]benzoïque La (5E)-5-{(2E)-2-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl] but-2-en-1-ylidène}- 4-méthylidène-2-phény1-4,5-dihydro-6H-1,3-oxazin-6-one (18.6 g; 40.4 mmol) est ajoutée par portion à l'hydroxide de potassium (22.7 g; 0.40 mol) dans 100m1 d'eau et 140 ml de NMP. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 h, refroidi à température ambiante et versé dans une solution d'acide chlorhydrique (1 M). Le précipité jaune formé est filtré et séché sous vide pour donner 16.5 g (99%) d'une poudre jaune. [M+H]+ = 374 Etape 1.4. N-({2-amino-5-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3- yl)carbonyl]phényl}carbonyl)glycinate de méthyle A la solution de l'acide 2-amino-5-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3- yl)carbonyl]benzoïque (6.5 g ; 17.4 mmol) dans 58 ml de NMP à 0 °C sous azote, on ajoute la triéthylamine (7.34 ml; 52.3 mmol), le PyBOP (9.97 g; 19.2 mmol). Après 30 min d'agitation à 0 °C, on ajoute le chlorhydrate de l'ester méthylique de la glycine (2.4 g; 19.2 mmol). Après 1h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé dans une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité jaune formé est filtré et séché sous vide pour fournir 6.45 g (83%) d'une poudre jaune. [M+H]+ = 444 Etape 1.5. {6-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbony1]-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate de méthyle Le chloroformiate d'éthyle (1.3 ml; 13.5 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de N-({2-amino-5-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]phényl}carbonyl) glycinate de méthyle (2 g; 4.5 mmol) dans 9 ml de pyridine à 0 °C. Après 15 min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec puis dilué à l'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 0.1M et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Le solide jaune obtenu dissout dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre et chauffé à reflux en présence de diaza(1,3)bicyclo [5, 4, 0]undec-7-ène (1.35 ml; 9 mmol) pendant 1 h. Le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution d'acide chlorhydrique 0.1 M et une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium et concentré à sec pour donner 2 g (95%) d'une poudre jaune. [M+H]+ = 470 Etape 1.6. 2,2'-{oxybis[éthane-2,1 -diyloxyéthane-2,1 -diyloxybenzène-4,1 - diy1(2-méthyli ndolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-di hyd roqui nazoli ne-6,3(2H)- diyl)]}diacétate de méthyle On introduit successivement dans un réacteur sous argon le {6-[(1-bromo-2- méthylindolizin-3-yl)carbonyI]-2 ,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2 H)-yl}acétate de méthyle (0.34 g ; 0.74 mmol; 2 eq), le diacide [oxybis(éthane-2,1-diyloxyéthane-2,1- diyloxybenzène-4,1-diy1)]boronique [CAS 944446-98-4 ; WO 2007080325 Al] (0.16 g ; 0.37 mmol), une solution molaire de phosphate de potassium tribasique (2.2 ml; 2.21 mmol), 9 ml de DMF et le catalyseur PdC12(dppf) (0.08 g ; 0.11 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 24 h, refroidi à température ambiante et concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par HPLC préparative sur phase inverse Kromasil C18 [A = H2O / (CH3COONH4 0.1 M) 90/10 ; B = CH3CN /(CH3COONH4 0.1 M) 90/10, gradient A/B : 90/10 à 22/78] pour donner 84 mg (20%) d'une poudre jaune. [M-H]+=1125 Etape 1.7. diacide 2,2'-{oxybis[éthane-2,1-diyloxyéthane-2,1- diyloxybenzène-4,1 -diy1(2-méthyl indolizi ne-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4- di hyd roqui nazoli ne-6,3(2H)-difflacétique A la solution du 2,2'-{oxybis[éthane-2,1-diyloxyéthane-2,1-diyloxybenzène-4,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-6,3(21-1)- diyI)]}diacétate de méthyle (107 mg; 0.10 mmol) dans 4 ml de NMP, on ajoute une solution molaire d'hydroxyde de sodium (0.15 ml; 0.15 mmol). La solution est agitée à température ambiante pendant 24 h puis coulée dans une solution d'acide chlorhydrique (0.1 M). Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner 101 mg (97%) d'une poudre jaune-orange. [M-H]- = 1095 Etape 1.8. sel de lysine du diacide 2,2'-{oxybis[éthane-2,1-diyloxyéthane2,1 -diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthyl indol izi ne-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4- di hyd roqui nazoli ne-6,3(2H)-diy1)]}acétique Le diacide 2 ,2'-{oxybis[éthane-2 ,1-diyloxyéthane-2 ,1-diyloxybenzène-4 ,1-diy1(2- méthylindolizine-1,3-diAcarbony1(2 ,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-6 ,3(21-1)- diy1)llacétique (101 mg; 0.09 mmol) est ajouté à une solution de lysine (27 mg; 0.14 mmol) dans 3 mL d'eau. La solution est agitée pendant 4 h, filtrée et lyophilisée. Le lyophilisat est repris dans l'éther diéthylique et la suspension est agitée pendant 3 h, filtrée et séchée sous vide pour donner 112 mg (2 lysine ; 87%) d'une poudre jaune. LCMS (méthode 1) : [M-H]- = 1095, RT= 7.21min RMN 1H [(CD3)2S0, 400MHz] : 8 ppm 9.42 (d, 2 H) 8.09 (d, 2 H) 7.87 (dd, 2 H) 7.43 (d, 2 H) 7.30 (d, 2 H) 7.23 (d, 4 H) 7.14 (td, 2 H) 7.01 (d, 4 H) 6.91 (td, 2 H) 6.50 - 9.00 (br. s, 8 H) 4.28 (s, 4 H) 4.11 (m, 4 H) 3.78 (m, 4 H) 3.55 - 3.64 (m, 8 H) 3.15 (t, 2 H) 2.72 (t, 4 H) 1.77 (s, 6 H) 1.28 - 1.73 (m, 12 H) Exemple 2 : diacide 2,2'-{hexane-1,6-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1- diy1)oxybenzène-4,1 -d iy1(2-méthyl indolizine-1,3-diAcarbony1(2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazoline-6,3(2H)-difflacétique (composé n°4) Etape 2.1. [6-({144-(2-tert-butoxy-2-oxoéthoxy)phény11-2-méthylindolizin-3- yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yllacétate de méthyle On introduit successivement dans un réacteur, sous argon, le {6-[(1-bromo-2- méthylindolizin-3-yl)carbonyI]-2 ,4-dioxo-1 ,4-dihydroquinazolin-3(2 H)-yl}acétate de méthyle [décrit dans l'Etape 1.5.] (0.85 g; 1.81 mmol), le [4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2y1)phénoxy]acétate de tert-butyle [CAS 769968-17-4 ; D. Fan et al, Journal of Organic Chemistry, 2007, 72(14), 5350-5357] (0.91 g; 2.71 mmol), 5.4 ml d'une solution molaire de phosphate de potassium, 17 ml de 1,2-diméthoxyéthane et le catalyseur PdC12(dppf) (198 mg; 0.27 mmol). Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 h sous argon. Le milieu réactionnel est filtré sur célite. Le filtrat est dilué à l'acétate d'éthyle et la solution lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium, avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (DCM/EtOH : 100/0 à 80/10). On obtient 0.46g (42%) d'une poudre jaune rouge. [M+H]+ = 598 Etape 2.2. acide [4-(3-{[3-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]carbony1}-2-méthylindolizin-1-yl) phénoxylacétique A la solution du [6-({144-(2-tert-butoxy-2-oxoéthoxy)phény1]-2-méthylindolizin-3- yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl]acétate de méthyle (0.46g; 0.77 mmol) dans 4 ml de dichlorométhane, on ajoute l'acide trifluoroacétique (1.2 ml; 15.4 mmol). La solution est agitée à température ambiante pendant 4 h puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et coulé dans une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La solution est lavée avec un mélange THF/AcOEt, puis neutralisée à pH 7 par ajout d'une solution molaire d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est filtré et séché sous vide pour donner 0.36 g (87%) d'une poudre jaune. [M+H]+ = 542 Etape 2.3. 2,2'-{hexane-1,6-diy1 bis[imino(2-oxoéthane-2,1 -diyI)oxybenzène- 4,1 -diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-di hydroq uinazoline6,3(2H)-diy1)]}diacétate de méthyle A la solution de l'acide [4-(34[3-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]carbony1}-2-méthylindolizin-1-Aphénoxy]acétique (184 mg; 0.34 mmol) dans 3 ml de NMP à 0 °C sous azote, on ajoute successivement la triéthylamine (100 pl; 0.68 mmol), le PyBOP (221 mg; 0.43 mmol) et l'hexane-1,6- diamine (20 pl; 0.17 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 17 h puis versé dans un mélange acétate d'éthyle/THF. La solution organique est lavée avec une solution 0.1 M d'acide chlorhydrique, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec pour donner une pâte marron qui engagée dans l'étape de saponification suivante. [M+H]+ = 165 Etape 2.4. diacide 2,2'-{hexane-1,6-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1- diy1)oxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-6,3(2H)-diyl)]}acétique Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.7. à partir du 2,2'-{hexane-1,6- diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène-4,1-diy1 (2-méthylindolizine-1,3- diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-6,3(2H)-diy1)Ddiacétate de méthyle sous forme d'une poudre jaune (32% pour les 2 étapes). [M-H] = 1133 Etape 2.5. sel de sodium du diacide 2,2'-{hexane-1,6-diyIbis[imino(2- oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1) carbonyl(2,4- dioxo-1,4-dihydroquinazoline-6,3(2H)-difflacétique Le diacide 2,2'-{hexane-1,6-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène-4,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-6,3(21-1)- diy1)flacétique est ajouté à une solution de soude (1 M, 70p1 ; 0.07mmol) diluée dans 20 ml d'eau en présence. La solution est agitée à température ambiante puis lyophilisée. Le lyophilisat est repris dans l'éther diisopropylique, filtré et séché sous vide pour donner 29 mg (sel de sodium ; 84%) d'une poudre jaune. LCMS (méthode 1) : [M-H]- = 1133 ; RT= 6.90min RMN 1H [(CD3)2S0, 400MHz] : 8 ppm 9.45 (d, 2 H) 8.15 (d, 2 H) 8.12 (t, 2 H) 7.91 (dd, 2 H) 7.48 (d, 2 H) 7.32 (d, 6 H) 7.21 (td, 2 H) 7.05 (d, 4 H) 6.96 (td, 2 H) 4.49 (s, 4 H) 4.21 (s, 4 H) 3.06 - 3.16 (m, 6 H) 2.62 - 2.70 (m, 4 H) 1.84 (s, 6H) 1.17 - 1.76 (m, 20 H) Exemple 3 : sel de sodium du diacide 2,2'-({[2-(2- hydroxyethoxy)éthyl]imino}bis[pentane-5,1-diyloxybenzène-4,1-diy1(2- méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3 (2H)- difflacétique (composé n°8) Etape 3.1. N-({2-amino-5-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3- yl)carbonyl]phényl}carbonyl)glycinate de méthyle de tert-butyle Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.4. à partir de l'acide 2-amino-5-[(1- bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoïque et de l'ester tert-butylique de la glycine, sous forme d'une poudre jaune (74%). [M+H]+ = 486.0 Etape 3.2. {74(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbony11-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate de tert-butyle Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.5. à partir du N-({2-amino-5-[(1- bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]phényl}carbonyl)glycinate de méthyle de tertbutyle, sous forme d'une poudre jaune (52%). [M+H]+ = 511.9 Etape 3.3. [74[1-(4-hydroxyphény1)-2-méthylindolizin-3-yl]carbony1}-2,4- dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yllacétate de tert-butyle A la solution du {7-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yhcarbony1]-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate de tert-butyle (1 g, 1.95 mmol) dans 20 ml de DMF placée dans un réacteur micro-onde sous azote, on ajoute l'acide (4- hydroxyphényl)boronique (404 mg, 2.93mmol), 3 ml d'une solution 2 M de phosphate de potassium (5.86mmol) et le catalyseur PdC12(dppf) (206 mg, 0.29mmol). Le réacteur est scellé et la solution est chauffée pendant 30 min à 120°C au micro-onde. Le milieu réactionnel est coulé dans l'eau et extrait à l'AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (DCM/EtOH : 100/0 à 90/10) pour fournir 888mg (86%) d'un solide jaune. [M+H]+ = 526.0 Etape 3. 4. {7-[(1-{4-[(5-chloropentyl)oxy]phényl}-2-méthylindolizin-3- y1)carbonyll-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-y1}acétate de tert-butyle A la solution du [7-{[1-(4-hydroxyphényI)-2-méthylindolizin-3-yl]carbony1}-2,4- dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl]acétate de tert-butyle (2 g, 3.81mmol) en solution dans 38m1 de DMF à -5°C, on ajoute l'hydrure de sodium (suspension dans l'huile 60%, 332mg,7.61 mmol). Après 15 min d'agitation à -5°C, on ajoute le 1-chloro-5-iodopentane (0.53 ml, 3.81 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 3h à -5°C, refroidi à température ambiante et coulé dans une solution molaire de KHSO4. Le précipite jaune obtenu est filtré puis purifié par chromatographie flash sur silice (DCM/EtOH : 100/0 à 90/10) pour fournir 2.11 g (rdt : 88%) d'un solide jaune. [M+H]+ = 629.2 Etape 3. 5. {7-[(1-{4-[(5-iodopentyl)oxy]phényl}-2-méthylindolizin-3- yl)carbonyI]-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate de tert-butyle Le mélange du {7-[(1-{4-[(5-chloropentyl)oxy]phény1}-2-méthylindolizin-3- yl)carbony1]-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate de tert-butyle (4.0 g, 6.35 mmol) et d'iodure de potassium (10.53g, 63.48mmol) dans 63m1 de DMF, est agité à 80°C pendant 6h. Il est refroidi à température ambiante et coulé dans une solution molaire de KHSO4. Le précipite jaune obtenu est filtré puis lavé à l'eau et séché sous vide pour fournir 3.96 g (rdt : 86%) d'un solide jaune. [M+H]+ = 722.3 Etape 3.6. {7-[(1-{4-[(5-{[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]amino}pentyl)oxylphényl}- 2-méthylindolizin-3-y1)carbonyll-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-y1} acétate de tert-butyle A la solution du 2-(2-aminoéthoxy)éthanol (0.73g, 6.93mmol) dans 7m1 de DMF, on ajoute le carbonate de potassium (0.48g, 3.46mmol), on ajoute {7-[(1-{4-[(5- iodopentyl)oxy]phény1}-2-méthylindolizin-3-yl)carbony1]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin3(2H)-yl}acétate de tert-butyle (0.50g, 0.69mmol). La solution est agitée pendant 24h à température ambiante puis coulée sur une solution molaire de KHSO4. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner 380mg (rdt :79%) d'une poudre marron. [M+H]+ = 699.3 Etape 3.7. 2,2'-({[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]imino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1 -diy1(2-méthyl indolizi ne-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4- di hyd roqui nazoli ne-7,3(2H)-diy1)])diacétate de tert-butyle Au mélange de {7-[(1-{4-[(5-{[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]amino}pentyl)oxy]phény1}- 2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl} acétate de tertbutyle (0.35g, 0.50mmol) et de carbonate de potassium (104mg, 0.75mmol) dans 5m1 de DMF, on ajoute le {7-[(1-{4-[(5-iodopentyl)oxy]phény1}-2-méthylindolizin-3-yl)carbony1]- 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate de tert-butyle (0.54g, 0.75mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 24h à température ambiante puis coulé sur une solution molaire de KHSO4. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner 588mg (rdt :90%) d'une poudre marron. [M+H]+ = 1291.4 Etape 3.8. diacide 2,2'-({[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]imino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diyl)])acétique Au 2,2'-({[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]imino}bis[pentane-5,1-diyloxybenzène-4,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-7,3(21-1)- diyI)Ddiacétate de tert-butyle (0.50g, 0.39mmol) en suspension dans 4 ml d'un mélange DCM/MeOH (1/1), on ajoute l'acide trifluoroacétique (0.44g, 3.89mmol). On agite la solution pendant 8 h à température ambiante. On coule le milieu réactionnel dans l'eau. Le précipite formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'ethanol et séché sous vide. Après purification par HPLC préparative sur phase inverse Kromasil C18 10pm [A = H2O / (CH3COONH4 0.1 M) 90/10 ; B = CH3CN /(CH3COONH4 0.1 M) 90/10, gradient A/B : 70/30 à 56/44] pour donner 25 mg (5%) d'une poudre jaune. [M+H]+ = 1180.2 Etape 3.9. sel de sodium du diacide 2,2'-({[2-(2- hydroxyethoxy)éthyl]imino}bis[pentane-5,1-diyloxybenzène-4,1-diy1(2- méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3 (2H)- difflacétique Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 2.5. à partir du diacide 2,2'-({[2-(2- hydroxyéthoxy)éthyl]imino}bis[pentane-5,1-diyloxybenzène-4,1-diy1 (2-méthylindolizine- 1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)Dacétique (25mg, 0.02mmol) sous forme d'un solide jaune. LCMS (méthode 1) : [M+H]+ = 1180, RT= 7.36min RMN 1H [(CD3)2S0, 500MHz] : 8 ppm 9.20 (br. s., 2 H) 8.09 (d, 2 H) 7.69 (br. s., 2 H) 7.44 (d, 2 H) 7.31 (d, 4 H) 7.04 - 7.11 (td, 2 H) 7.02 (d, 4 H) 6.85 (td, 2 H) 4,65 (br. s., 1 H) 4.13 (s, 4 H) 4.00 (t, 4 H) 3.46 (t, 4 H) 3.40 (t, 2 H) 2.56 (t, 2 H) 2.43 (t, 4 H) 1.94 (s, 6 H) 1.75 (m, 4 H) 1.39 - 1.50 (m, 8 H) Exemple 4 : acide [7-({144-({944-(3-{[3-(carboxyméthyl)-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-7(2H)-yllcarbonyl}-2-méthylindolizin-1-y1) phény11-4-hydroxy-4- oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-42^,5-phosphanon-1-yl}carbamoyl)phény11-2- méthylindolizin-3-yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)- yllacétique (composé n°16) Etape 4.1. 4-(34[3-(2-tert-butoxy-2-oxoéthyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-7-yl]carbony1}-2-méthylindolizin-1-yl)benzoate de benzyle A la solution du {7-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yhcarbony1]-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate de tert-butyle [décrit dans l'Etape 3.2.] (1 g, 1.82mmol) dans 20 ml de DMF placée dans un réacteur micro-onde sous azote, on ajoute l'acide {4-[(benzyloxy)carbonyl]phényl}boronique (0.7g, 2.73mmol), 5.5 ml d'une solution molaire de phosphate de potassium et le catalyseur PdC12(dppf) (192 mg, 0.27mmol). Le réacteur est scellé et la solution est chauffée pendant 30 min à 80°C au micro-onde. Le milieu réactionnel est refroidi et coulé sur une solution molaire de KHSO4 et extrait à l'AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec. Le résidu obtene est purifié par chromatographie flash sur silice (DCM/EtOH : 100/0 à 80/20) pour fournir 1.08mg (92%) d'un solide jaune. [M+H]+ = 644.2 Etape 4.4. acide 4-(34[3-(2-tert-butoxy-2-oxoéthyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-7-yl]carbony1}-2-méthylindolizin-1-yl)benzcique Au formiate d'ammonuim (0.97g, 15.54mmol) en solution dans 15 ml de DMF, on ajoute sous azote le palladium sur charbon (10% actif, 0.2g) et le 4-(3-{[3-(2-tertbutoxy-2-oxoéthyl)-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-7-yl]carbony1}-2- méthylindolizin-1-y1)benzoate de benzyle (1g, 1.55mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante, filtré sur célite et concentré à sec le filtrat. Le solide obtenu est repris dans de l'éther diisopropylique. Après filtration et séchage sous vide, on obtient 732mg (rdt : 85%) d'un solide vert. [M+H]+ = 554.1 Etape 4.5. [7-({144-({944-(3-{[3-(2-tert-butoxy-2-oxoéthyl)-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-7(2H)-yllcarbony1}-2-méthylindolizin-1-yl) phény11-4-hydroxy-4- oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-42^.5-phosphanon-1-yl}carbamoyl)phény11-2- méthylindolizin-3-yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H) -yllacétate de tert-butyle A la solution de l'acide 4-(3-{[3-(2-tert-butoxy-2-oxoéthyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-7-yl]carbony1}-2-méthylindolizin-1-yeenzoïque (0.2g, 0.36mmol) dans 10m1 de DMF à 0°C, on ajoute la triéthylamine (0.25m1, 1.81mmol) et le HBTU (0.16g, 0.40mmol). Après 15 min d'agitation, on ajoute le bis(2-aminoéthyl) hydrogen phosphate (0.046g, 0.18mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante puis coulé dans l'eau. Le précipité formé est filtré et séché sous vide pour fournir 156mg (rdt : 34%) d'un solide jaune. [M+H]+ = 1255.2 Etape 4.6. acide [7-({144-({944-(3-{[3-(carboxyméthyl)-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-7(2H)-yllcarbonyl}-2-méthylindolizin-1-y1) phény11-4-hydroxy-4- oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-42^.5-phosphanon-1-y1}carbamoyl)phény11-2- méthylindolizin-3-yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H) -yllacétique Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 3.7. à partir du 74{1444{94443-U3- (2-tert-butoxy-2-oxoéthyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-7(2H)-yl] carbony1}-2- méthylindolizin-1-yl)phény1]-4-hydroxy-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-LP, 5-phosphanon-1-yl}carbamoyl)phényI]-2-méthylindolizin-3-yl}carbony1)-2, 4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl]acétate de tert-butyle et après purification par HPLC préparative sur phase inverse Kromasil C18 10pm [A = H2O / (CH3COONH4 0.1 M) 90/10 ; B = CH3CN /(CH3COONH4 0.1 M) 90/10, gradient A/B : 95/5 à 70/30], sous forme d'une poudre jaune (rdt = 3%). [M+H]+ = 1143.2 Etape 4.6. sel de soldium acide [7-({144-({944-(3-{[3-(carboxyméthyl)-2,4- dioxo-1,4-dihydroquinazolin-7(2H)-yllcarbonyl}-2-méthylindolizin-1-y1) phény11-4- hydroxy-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4X.5-phosphanon-1-yl}carbamoyl) phényl]-2- méthylindolizin-3-yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H) -yllacétique Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 2.5. à partir du diacide [74{1444{9- [4-(34[3-(carboxyméthyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-7(2H)-yl] carbony1}-2- méthylindolizin-1-yl)phény1]-4-hydroxy-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-LP, 5-phosphanon-1-yl}carbamoyl)phényI]-2-méthylindolizin-3-yl}carbony1)-2, 4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl]acétique sous forme d'un solide jaune (rdt :75%). LCMS (méthode 2) : [M+H]+ = 1143 ; RT = 9.98 min RMN 1H [(CD3)2S0, 500MHz] : 8 ppm 11.87 (br. s., 2 H) 9.77 (t, 2 H) 9.41 (d, 2 H) 8.15 (d, 2 H) 8.04 (d, 4 H) 7.89 (dd, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 7.42 (d, 4 H) 7.32 (d, 2 H) 7.20 (td, 2 H) 6.97 (td, 2 H) 4.24 (s, 4 H) 3.89 - 3.96 (m, 4 H) 3.42 (q, 4 H) 1.84 (s, 6 H) Exemple 5 : sel de sodium du diacide 2,2'-{ethane-1,2-diyIbis[imino(2- oxoethane-2,1-diy1)oxybenzène-3,1-diylcarbonylimino(2-méthylindolizine-1, 3- diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3(2H)-difflacétique (composé n°21) Etape 5.1. [7-({1-[(diphénylméthylidène)amino]-2-méthylindolizin-3- yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yllacétate de tert-butyle A la solution du {6-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yhcarbony1]-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate de méthyle [décrit dans Etape 1.5.] (2.0 g, 4.25 mmol) dans 90 ml de DMF sous argon, on ajoute le carbonate de césium (0.51 g, 1.59 mmol), le Xantphos (0.98 g; 1.70 mmol), l'acétate de palladium (0.19 g; 0.85 mmol) et la benzophénone imine (2.85 ml, 17.0 mmol). Le milieu réactionnel est agité sous argon à 100 °C pendant 2 jours. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle, et la solution est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (toluène/AcOEt : 100/0 à 50/50) pour fournir 1.33g d'une poudre rouge. [MH]+ = 571.2 Etape 5.2. chlorhydrate du {7-[(1-amino-2-méthylindolizin-3-yl)carbony1]-2,4- dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate de méthyle A la solution du [7-({1-[(diphénylméthylidène)amino]-2-méthylindolizin-3- yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl]acétate de tert-butyle (1.3g, 1.34mmol) dans 7 ml d'un mélange DCM/ Me0H (5/1), on ajoute 0.53 ml d'une solution 4 M d'acide chlorhydrique dans le dioxane anhydre. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, lavé au DCM et séché sous vide à 40 °C pour donner 0.4 g (chlorhydrate ; 67%) d'une poudre jaune. [MH]+ = 407.1 Etape 5. 3. 2,2'-{éthane-1,2-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène3,1 -diylcarbonyli mi no(2-méthyli ndol izi ne-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4- di hyd roqui nazoli ne-7,3(2H)-diAnd iacétate de méthyle A la suspension du diacide 3,3'-{éthane-1,2-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1- diy1)oxy]}benzoïque [CAS 944446-34-8 ; WO 2007080325] (136mg, 0.33mmol) dans 5m1 de DMF à 0°C, on ajoute la triéthylamine (0.23mL, 1.63mmol) et le HBTU (285mg, 0.75mmol). Après 30 min d'agitation, on ajoute le chlorhydrate du {7-[(1-amino-2- méthylindolizin-3-yl)carbonyI]-2 ,4-dioxo-1 ,4-dihydroquinazolin-3(2 H)-yl}acétate de méthyle (318mg, 0.72mmol). La solution est agitée pendant 10 h à température ambiante puis coulée dans une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité est filtré et lavé à l'eau puis séché sous vide pour donner 370mg (rdt : 94%) d'un solide vert. [MH]+ = 1193.3 Etape 5. 4. diacide 2,2'-{ethane-1,2-diyIbis[imino(2-oxoethane-2,1- diy1)oxybenzène-3,1-diylcarbonylimino(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbonyl (2,4- dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3(2H)-difflacétique Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 1.7. à partir du 2,2'-{éthane-1,2- diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène-3,1-diylcarbonylimino (2-méthylindolizine1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3 (2H)-diy1)Ddiacétate de méthyle et après purification par HPLC préparative sur phase inverse Kromasil C18 10pm [A = H2O / (CH3COONH4 0.1 M) 90/10 ; B = CH3CN /(CH3COONH4 0.1 M) 90/10, gradient A/B : 95/5 à 69/31], sous forme d'une poudre jaune (rdt :59%). [MH]+ = 1165.1 Etape 5. 5. sel de sodium du diacide 2,2'-{ethane-1,2-diyIbis[imino(2- oxoethane-2,1-diy1)oxybenzène-3,1-diylcarbonylimino(2-méthylindolizine-1, 3- diy1)carbonyl(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3(2H)-difflacétique Obtenu selon le procédé décrit dans l'Etape 2.5. à partir du diacide 2,2'-{ethane1,2-diyIbis[imino(2-oxoethane-2,1-diy1)oxybenzène-3, 1-diylcarbonylimino(2- méthylindolizine-1,3-diAcarbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3 (21-1)- diy1)llacétique sous forme d'un solide jaune (rdt : 70%). LCMS (méthode 2) : [M+H]+ = 1165 ; RT = 5.95min RMN 1H [(CD3)2S0, 500MHz] : 8 ppm 10.23 (br. s., 2 H) 9.44 (br. s, 2 H) 8.44 (br. s, 2 H) 8.08 (d, 2 H) 7.81 (br. s., 2 H) 7.64 - 7.70 (m, 4 H) 7.47 (d, 2 H) 7.42 (t, 2 H) 7.20 (td, 2 H) 7.17 (br. s., 2 H) 7.15 (dd, 2 H) 6.95 (td, 2 H) 4.53 (s, 4 H) 4.12 (s, 4 H) 3.20 - 3.24 (m, 4 H) 1.81 (s, 6H) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - dans la colonne « sel », « Lys » et « Na » représentent respectivement un composé sous forme de sel de D,L-lysine ou de sodium et le rapport entre parenthèses est le rapport (base : diacide). - Ph représente un groupe phényle, - la colonne RT indique le temps de rétention du composé, et - les caractéristiques de LCMS, telles que décrites ci-dessous, indiquent successivement la méthode analytique de chromatographie liquide haute performance utilisée et détaillée ci-dessous (méthode 1 ou 2), le pic MH± identifié par spectrométrie de masse et le temps de rétention du composé exprimé en minute. * Méthode 1 Instrument : chaîne HPLC du type 1100 (Agilent) ; spectromètre de masse simple quadrupole du type MSD (Agilent) Colonne : X Terra C18 3.5pm (2.1 x 50 mm) Waters Solvant A : H2O + AcONH410mM pH7 ; Solvant B : CH3CN Débit : 0.4mL/min Gradient : tO min 0% de B ; t10 min 90% de B ; tl5min 90% de B Détection : UV 220 nm Ionisation : électrospray mode positif ESI+ ou ESI- * Méthode 2 : voir méthode 1 avec changement de gradient Gradient : tO min 0% de B ; t30 min 90% de B ; t35min 90% de B Tableau des exemples M1-L-M2 avec M de formule générale comme ci-dessous : N° R1 R2 R3 R4 L Sel [M-H]- [M+H]' RT Méthode LCMS 1 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *(CF12)2[0(CH2)2]20(CH2)2* Lys (2) 1095 / 7.21 1 2 -Ph-3-0* -CH3 H CH2COOH *(CF12)2[0(CH2)2]20(CH2)2* Lys (2) 1095 / 7.28 1 3 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *(CH2)20(CH2)20(CH2)2* Lys (3) 1051 / 7.28 1 4 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *CH2CONH(CH2)6NHCOCH2* Lys (2) 1133 / 6.90 1 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *CH2CONH(CH2)4NHCOCH2* Na (2) 1105 / 6.56 1 6 -Ph-3-0* -CH3 H CH2COOH *CH2CONH(CH2)6NHCOCH2* Na (2) 1133 / 6.91 1 7 -Ph-3-0* -CH3 H CH2COOH *CH2CONH(CH2)4NHCOCH2* Na (2) 1105 / 6.65 1 8 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *(CF12)6NRCH2)20(CH2)20HHCF12)6* Na (2) / 1180 7.36 1 9 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *(CHZ)5N[CHZCH3](CHZ)5* Na (2) / 1120 7.50 1 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *(CI-12)5NRCH2)2N- Na (2) / 1205 15.66 2 morpholine](CH2)5* 11 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *(CI-12)5NRCH2)2N-(N- Na (2) / 1218 15.41 2 méthylpipérazineA(C1-12)5* 12 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *(CH2)5NRCI-12)-Pyridin-4-yIRCH2)5* Na (2) / 1183 7.53 1 13 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *(CH2)5N{(CI--12)-[4- Na (2) / 1225 17.89 2 N(CH3)2Ph]}(CH2)5* 14 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *(CF12)5NRCF12)2N(CH2C1-13)21(CF12)5* Na (2) / 1191 8.18 1 -Ph-4-0* -CH3 H CH2COOH *(CF12)3NRCH2)212N(CF-12)3* HCI (2) / 1105 7.32 1 16 -Ph-4-CONH* -CH3 H CH2COOH *(CH2)20P(0)(OH)0(CH2)2* Na (3) / 1147 9.98 2 17 -Ph-4-CONH* -CH3 H CH2COOH *(CH2)20(CH2)20(CI-12)2* Na (2) / 1107 11.84 2 18 -Ph-3-CONH* -CH3 H CH2COOH *(CH2)20(CH2)20(CI-12)2* Na (2) / 1107 6.29 1 19 -Ph-3-CONH* -CH3 H CH2COOH *(CH2)20P(0)(OH)0(CH2)2* Na (3) / 1143 5.67 1 -NHCOPh-3-0* -CH3 H CH2COOH *CH2CONH(CH2)2NHCOCH2* Na (2) / 1165 5.95 1 Les résultats de tests pharmacologiques in vitro et in vivo effectués en vue de déterminer des propriétés des composés de l'invention sont répertoriés ci-dessous ; Composé d'activation par rapport à FGF2 (in vitro) EC50 2 44% EC50 Pour le test d'angiogenèse in vitro, les composés de l'invention ont démontré une activité spécifique comprise entre 10-6 M et 10-12M. A titre d'exemple les composés 3 et 16 sont actifs à une concentration de 10 nM sur le modèle d'angiogenèse in vitro. Modèle d'angiogenèse de l'éponge Le modèle d'angiogenèse de l'éponge est une adaptation de la technique d'ANDRADE et al [ANDRADE SP, MACHADO R., TEIXEIRA AS, BELO AV, TARSO AM, BERALDO WT - Sponge-induced angiogenesis in mice and the pharmacological reactivity of the neovasculature quantitated by fluorimetric method, Microvascular Research, 1997, 54: 253-61.] Les souris utilisées sont des femelles BalbC de chez Charles River Laboratory âgées de 7 à 10 semaines. Les animaux sont anesthésiés par injection intrapérotonéale d'un mélange Xylazine/ Kétamine (1Mg/kg chacun dans NaCI 0.9%).Le dos de l'animal est rasé et désinfecté avec de l'héxomédine. Une poche d'air de 5 ml en sous-cutané est réalisé sur le dos de l'animal avec de l'air stérile. Une incision est ensuite réalisée (environ 1cm), sur le haut du dos de l'animal afin d'implanter l'éponge dans la poche. L'éponge de cellulose biocompatible (Cellspon, lnterchim, 10 mm de diamètre) a été au préalable stérilisé (autoclave 20min à 120°) et est imprégnée avec 50p1 de solution stérile contenant le produit à tester. La suture est réalisée par pose de 2 agrafes de 9mm autoclipstainless (Subra). La plaie est à nouveau désinfectée à l'héxomédine. Les animaux sont hébergés en cage individuelles pour toute la durée de l'expérimentation. Les produits à tester sont en solution dans un mélange PBS/BSA 0.1% : le FGF2 recombinant humain (Peprotech) et les produits de l'invention sont mis en solution extemporanément selon la concentration choisie. Les deux jours suivant l'implantation de l'éponge de cellulose, les produits à tester en solution sont réinjectés directement dans l'implant à travers la peau de l'animal après avoir désinfecté la zone à l'Héxomédine. Au huitième jour après l'implantation, les souris sont sacrifiées par une dose létale de Pentobarbital sodique (CEVA santé animale, 10 mg/kg), administrée par voie intra-péritonéale. La peau est découpée autour de l'éponge (environ 1cm) et l'éponge est séparée de la peau en enlevant le tissu conjonctif. L'éponge est coupée en 3 ou 4 morceaux et introduite dans un tube contenant des billes en céramiques avec 1m1 de tampon de lyse RIPA. La lyse est réalisée par deux cycles d'agitation de 20 secondes (FastPrep® FP 120). Après congélation des surnageants à -20°C, les tubes sont centrifugés à 8000t/min pendant 10 minutes et les surnageants sont prélevés pour effectuer un dosage de l'hémoglobine. Pour réaliser le dosage de l'hémoglobine, 50p1 de chaque échantillon sont déposés dans une plaque 96 puits, en duplicate. La gamme est réalisée avec de l'hémoglobine humaine (réf H7379, Sigma()) en solution de 4mg/ml jusqu'à 0.06mg/m1 dans le tampon de lyse RIPA. Dans tous les puits (gamme+échantillons), 50p1 de réactif de Drabkin (Sigma()) sont déposés. La plaque est incubée 15 min à température ambiante, à l'abri de la lumière La lecture des DO s'effectue au spectrophotomètre à 405nm, à l'aide du logiciel Biolise (Tecan, France). La concentration d'Hb dans chaque échantillon est exprimée en mg/ml d'après la régression polynomiale réalisée à partir de la gamme. A titre d'exemple le composé 4 est actif à une concentration de 300pM sur le modèle 15 d'angiogenèse in vitro. Les composés de l'invention présentent une activité agoniste des récepteurs aux FGFs. Ils induisent la dimérisation du récepteur et grâce à leur faible toxicité et leurs propriétés pharmacologiques et biologiques, les composés de la présente invention représentent une thérapie de choix dans des pathologies pour lesquelles 20 les FGFs ont un effet positif comme la revascularisation post ischémique, les processus de cicatrisation, les processus de réparation et de régénération neuronale, musculaire et osseuse. Une des applications des composés de l'invention est le traitement nécessitant une augmentation de l'angiogenèse tel que le traitement post-ischémique après occlusion 25 des artères périphériques ou le traitement des conséquences de l'ischémie cardiaque. Les composés décrits dans l'invention peuvent trouver une application dans le traitement des maladies associées à un rétrécissement des artères coronaires et notamment dans le traitement des angines de poitrine ou de la thromboangéite oblitérante. Par ailleurs, les composés de ladite invention pourraient 30 représenter un traitement de choix pour pallier à un défaut d'angiogenèse dans les placentas pré-éclamptiques. Par leur activité anti-apoptotique sur les cellules endothéliales, les produits de ladite invention pourraient présenter un traitement de choix dans l'amélioration vasculaire des patients atteints de lésions vasculaires et notamment des patients atteints d'ARDS. Par leurs activités agonistes des récepteurs aux FGFs et leurs capacités à induire l'angiogenèse et à activer les cellules mésenchymateuses impliquées dans les phases de cicatrisation, les composés de ladite invention représenteraient une thérapie de choix pour le traitement de la cicatrisation et en particulier chez les patients ages ou diabétique. Les composés présentés dans l'invention pourraient représenter un traitement de choix pour la régénération des muscles. De par l'activité agoniste des récepteurs aux FGFs, les composés de ladite invention représenteraient un traitement de choix dans le traitement de la nociception, dans le traitement de la douleur chronique et dans le traitement de la 10 neuropathie périphérique en particulier chez le patient diabétique. Par les propriétés agonistes pour les récepteurs aux FGFs, les composés de ladite invention pourrait représenter un traitement de choix dans la réparation osseuse après fracture. Les composés de ladite invention représenteraient une thérapie de choix dans 15 l'amélioration de la survie du greffon de pancréas bioartificiel chez le patient diabétique et de façon plus générale dans l'amélioration de la revascularisation des greffons et dans la survie des greffes. Par leur activité agoniste sur les récepteurs aux FGFs, les composés de ladite invention pourraient présenter un traitement de choix pour la réparation et la 20 protection des follicules pileux et dans la protection et la régulation de la croissance capillaire. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé tel que défini plus haut pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement des maladies nécessitant une activation des récepteurs aux FGFs. 25 La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé tel que défini plus haut pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement de l'ischémie cardiaque, le traitement des maladies associées à un rétrécissement ou à une obstruction des artères ou des artérites, le traitement des angines de poitrine, le traitement de la thromboangéite oblitérante, le traitement de l'athérosclérose, le 30 traitement de l'inhibition de la resténose après angioplastie ou endoartérectomie, le traitement de la cicatrisation, le traitement pour la régénération musculaire, le traitement pour la survie des myoblastes, le traitement pour la sarcopénie, la perte de fonctionnalité des muscles lisses au niveau des sphincters, le traitement de la nociception et le traitement de la douleur chronique, le traitement de la neuropathie périphérique, le traitement pour l'amélioration de la survie du greffon de pancréas bioartificiel chez le patient diabétique, le traitement de la diminution du cholestérol associée à une diminution de l'adiposité, le traitement de l'amélioration de la revascularisation des greffons et de la survie des greffes, le traitement de la dégénérescence rétinienne, le traitement de la rétinite pigmentaire, le traitement de l'ostéoarthrite, le traitement de la pré-éclampsie, le traitement des lésions vasculaire et du syndrome de détresse respiratoire aiguë, le traitement de la protection osseuse, ou le traitement de la protection des follicules pileux. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles 15 sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également 20 une méthode de traitement et/ou de prévention des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 25 REVENDICATIONS1. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs répondant à la formule générale : Mi-L-M2 dans laquelle M1 ou M2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment l'un de l'autre une unité monomère M et L représente un groupe de liaison qui lie M1 et M2 de façon covalente caractérisés en ce que la dite unité monomère répond à la formule générale M qui suit : dans laquelle, * indique le site de liaison entre L avec l'unité monomère M1 d'une part et avec l'unité monomère M2 d'autre part; ledit site de liaison de chaque unité monomère M1 ou M2 étant situé sur le substituant R1; - R, représente . un groupe -NHCOPh substitué par un atome d'oxygène, tel que l'atome d'oxygène est le site de liaison entre le monomère et le linker L, on peut 20 noter ce groupe -NHCOPhO*, ou . un groupe aryle, en particulier phényle, ou hétéroaryle ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupement choisis parmi un atome d'oxygène divalent, tel que l'atome d'oxygène est le site de liaison entre le 25 monomère et le linker L, ou un groupe amide -CONH*- tel que l'atome d'azote est le site de liaison entre le monomère et le linker L; - R2 représente un groupe alkyle,- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -Alk-COOR5 5 avec R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 2. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri représente un groupe -NHCO-PhO*, -Ph-0* ou -Ph-10 NHCO*, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 3. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconques des revendications 1 à 2 caractérisés en ce que R2 représente un groupe méthyle, à 15 l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 4. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconques des revendications 1à 3 caractérisés en ce que : R3 représente un atome d'hydrogène, 20 R4 représente un groupe -Alk-COOR5 avec R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 5. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs de formule générale M1-LM2 selon l'une quelconques des revendications 1 à 4 tels les monomères Mi et M2 25 sont identiques. 6. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs de formule générale Mi-LM2 selon l'une quelconques des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que L est choisi parmi les radicaux de formules suivantes : 30 35* * H Ni1-1l-N _n H 0 * m * (A) * m 0 m N't r I * M * (B) * I R2' R2" m (C) 0 (D) 2 H2 Ci'N 0 0,11,0 m IPSO 15 OH R6 1 N m * m * (E) 20 dans lesquelles * indique l'atome de connexion de L avec l'unité monomère M sur le substituant R1, n représente un nombre entier de 0 à 5, 25 m représente un nombre entier de 1 à 5, r représente un nombre entier de 1 à 6, R2' et R2" identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire de 1 à 5 atomes de carbone, et pouvant être éventuellement liés pour former un cycle, R6 représente un groupe (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs 30 substituants choisis parmi : - un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe hydroxy, amine ou NR6'R6" avec R6'R6" identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique. 35 - un groupe amine cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène éventuellement substitué par un 10groupe alkyle linéaire ou ramifié, - un groupe NR6'R6" avec R6'R6" identiques ou différents, choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, - un groupe -O-(C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un groupe 5 hydroxyle à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 7. Composés agonistes des récepteurs aux FGFs répondant à la formule générale M1-L-M2 selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : 10 Composé 1 : diacide 2,2'-{oxybis[éthane-2,1-diyloxyéthane-2,1-diyloxybenzène-4,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-6,3(2H)- diy1)llacétique ; Composé 2 : diacide 2,2'-{oxybis[éthane-2,1-diyloxyéthane-2,1-diyloxybenzène-3,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-6,3(2H)- 15 difflacétique ; Composé 3 : diacide 2,2'-{éthane-1,2-diyIbis[oxyéthane-2,1-diyloxybenzène-4,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-6,3(2/4)- difflacétique ; Composé 4 : diacide 2,2'-{hexane-1,6-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1- 20 diyI)oxybenzène-4,1 -diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbonyl(2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazoline-6,3(2H)-difflacétique ; Composé 5 : diacide 2,2'-{butane-1,4-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1-diy1)oxybenzène-4,1-diy1 (2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-6,3 (2H)-diy1)llacétique ; 25 Composé 6 : diacide 2,2'-{hexane-1,6-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1- diy1)oxybenzène-3,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbonyl(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-6,3(2H)-difflacétique ; Composé 7 : diacide 2,2'-{butane-1,4-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1- diy1)oxybenzène-3,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbonyl(2,4-dioxo-1, 4- 30 dihydroquinazoline-6,3(2H)-diy1)Dacétique ; Composé 8 : diacide 2,2'-({[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]imino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1 -diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)Dacétique Composé 9 : diacide 2,2'-{(éthylimino)bis[pentane-5,1-diyloxybenzène-4,1-diy1(2- 35 méthylindolizine-1,3-diAcarbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3(2H)- difflacétique ;Composé 10 : diacide 2,2'-({[2-(morpholin-4-y1)éthyl]imino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-nnéthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)flacétique ; Composé 11 : diacide 2,2'-({[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthemino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)Dacétique ; Composé 12 : diacide 2,2'-{[(pyridin-4-ylméthyl)imino]bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diypcarbony1(2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)»acétique ; Composé 13 : diacide 2,2'-({[4-(diméthylamino)benzyl]imino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2, 4-dioxo-114- dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)llacétique ; Composé 14 : diacide 2,2'-(([2-(diéthylamino)éthemino}bis[pentane-5,1- diyloxybenzène-4,1-diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2, 4-dioxo-114- 15 dihydroquinazoline-7,3(2H)-diy1)flacétique ; Composé 15 : diacide 2,2'-{pipérazine-1,4-diyIbis[propane-3,1-diyloxybenzène-4,1- diy1(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazoline-7,3(2H)- diy1)Dacétique ; Composé 16 : acide [7-({144-({944-(3-{[3-(carboxyméthyl)-2,4-dioxo-1,4- 20 dihydroquinazolin-7(2H)-ylicarbony1}-2-méthylindolizin-1-yl)phényl] -4-hydroxy-4- oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4X5-phosphanon-1-yl}carbamoyl)phény1]-2- méthylindolizin-3-yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H) -yliacétique ; Composé 17 : diacide 2,2'-{éthane-1,2-diyIbis[oxyéthane-2,1-diylcarbamoylbenzène-4,1-diy1 (2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline- 25 7,3(2H)-diyl)]}acétique ; Composé 18 : diacide 2,2'-{ethane-1,2-diyIbis[oxyethane-2,1-diylcarbamoylbenzène-3,1-diy1 (2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1(2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-7,3 (2H)-diy1)}}acétique ; Composé 19 : acide [7-({113-({913-(3-{[3-(carboxyméthyl)-2,4-dioxo-1,4- 30 dihydroquinazolin-7(2H)-ylicarbony1}-2-méthylindolizin-1-Aphény1] -4-hydroxy-4- oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4X5-phosphanon-1-yl}carbamoyl)phényl]-2- méthylindolizin-3-yl}carbony1)-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl] acétique ; Composé 20 : diacide 2,2'-{éthane-1,2-diyIbis[imino(2-oxoéthane-2,1- diyboxybenzène-3,1-diylcarbonylimino(2-méthylindolizine-1,3-diy1)carbony1 (2,4-dioxo- 35 1,4-dihydroquinazoline-7,3(2H)-diAllacétique. 8. Procédé de préparation d'un composé agoniste des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que : - Le composé de formule (IX) 0 (CH2)m-(LG) R2 O -GPI (IX) dans laquelle m représente un nombre entier de 1 à 5, R2 représente un groupe alkyle, GP, représente un groupe alkyle et LG représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé, réagit avec une amine R6-NH2 en présence d'une base pour fournir le dimère de formule (XV) R6 avec R6 ayant la même signification que dans la revendication 6, ou bien l'amine de formule (XVI)lorsque l'amine R6-NH2 est présente en excès, - L'amine (XVI) isolée réagit avec une quantité stoechiométrique du composé de formule (IX) pour fournir le dimère de formule (XV), - Les esters de formule (XV) sont saponifiés. 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé agoniste des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 10. Composé agoniste des récepteurs aux FGF selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en tant que médicament. 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un 15 composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Utilisation d'un composé agoniste des récepteurs aux FGFs selon l'une 20 quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies nécessitant une activation des récepteurs aux FGFs. 13. Composé agoniste des récepteurs aux FGFs selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour son utilisation dans le traitement de l'ischémie cardiaque, 25 le traitement des maladies associées à un rétrécissement ou à une obstruction des artères ou des artérites, le traitement des angines de poitrine, le traitement de la thromboangéite oblitérante, le traitement de l'athérosclérose, le traitement de l'inhibition de la resténose après angioplastie ou endoartérectomie, le traitement de la cicatrisation, le traitement pour la régénération musculaire, le traitement pour la 30 survie des myoblastes, le traitement pour la sarcopénie, la perte de fonctionnalité des muscles lisses au niveau des sphincters, le traitement de la nociception et le traitement de la douleur chronique, le traitement de la neuropathie périphérique, le traitement pour l'amélioration de la survie du greffon de pancréas bioartificiel chez le patient diabétique, le traitement de la diminution du cholestérol associée à une 35 diminution de l'adiposité, le traitement de l'amélioration de la revascularisation des greffons et de la survie des greffes, le traitement de la dégénérescence rétinienne, le 10traitement de la rétinite pigmentaire, le traitement de l'ostéoarthrite, le traitement de la pré-éclampsie, le traitement des lésions vasculaire et du syndrome de détresse respiratoire aiguë, le traitement de la protection osseuse, ou le traitement de la protection des follicules pileux.