Brevet FR2987271A1 — publié le 20130830

La présente invention concerne une méthode de contraception. Arrière plan technologique : L'ulipristal acétate est un modulateur sélectif du récepteur à la progestérone qui inhibe ou retarde l'ovulation. (Stratton et al., Human Reproduction, 2000, 15(5) : 1092-1099) L'ulipristal acétate est le principe actif de la pilule EllaOne® commercialisée pour la contraception d'urgence. La contraception d'urgence permet d'éviter la survenue d'une grossesse non désirée après un rapport sexuel non ou mal protégé, c'est-à-dire en l'absence d'une autre méthode contraceptive ou en cas de mauvais emploi ou d'échec de la méthode contraceptive utilisée. Des études cliniques ont montré que l'ulipristal acétate, administré en une dose unique de 30mg, est sans danger et efficace pour éviter une grossesse non désirée après un rapport sexuel non ou mal protégé (contraception d'urgence) quand il est administré dans les 72 ou 120 heures après le rapport sexuel. (Creinin et al., Obstetrics and Gynecology, 2006, 108(5) : 1089-1097 ; Glasier et al, Lancet. 2010, 375(9714):555-62 ; Fine et al, Obstet Gynecol. 2010, 115:257-63). L'ulipristal acetate est également développé pour une contraception à la demande (demande internationale de brevet WO 2010/119029). La contraception dit « à la demande » permet d'éviter la survenue d'une grossesse non désirée par administration d'ulipristal acétate seulement quand cela est nécessaire, c'est-à-dire quand un rapport sexuel est attendu ou quand celui-ci vient de se produire, l'administration d'ulipristal acétate pouvant être répétée au cours du cycle menstruel. Certains composés anti-inflammatoires non stéroidiens (NSAID) ont aussi été proposés comme contraceptifs. En effet des études ont montré que les anti-inflammatoires non stéroïdiens jouent un rôle dans la réduction ou la prévention de l'ovulation chez différentes espèces animales (rat, lapin, mouton, singe). (Zanagnolo et al., Fertility and Sterility, 1996, 65 : 1036-1043 ; Murdoch, Prostaglandins, 1996, 52 : 497-506). De plus, il a été montré que les anti-inflammatoires non stéroïdiens pouvaient bloquer l'ovulation chez la femme. (Killick et Elstein, Fertility and Sterility, 1987, 47 : 773-777) Plus spécifiquement, d'autres études ont montré que des inhibiteurs spécifiques des cyclo-oxygénases de type 2 retardent la rupture folliculaire et donc l'ovulation chez la femme. (Pall et al., Human Reproduction, 2001, 16 : 1323-1328 ; Bata et al., Journal of Clinical Pharmacology, 2006, 46(8) : 925-932 ; Jesam et al., Human Reproduction, 2010, 25(2) : 368-373). Des études chez les rongeurs et le bovins ont montré que la production de prostaglandines au moment de l'ovulation, sous l'impulsion des COX-2 exprimées dans les cellules de la granulosa, conduit à une augmentation de la perméabilité vasculaire, et de l'expression et l'activation d'enzymes protéolytiques nécessaires à l'expulsion de l'oocyte (Richards JS, 1994, Endocr Rev, 15 : 725-751 ; Richards JS, et al. 1995, Recent Prog Horm Res, 50 : 223-254). Résumé de l'invention : Les inventeurs proposent maintenant de combiner au moins un SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites, avec au moins un anti-inflammatoire non stéroïdien. Cette combinaison offre une meilleure efficacité de l'inhibition de l'ovulation. Un objet de l'invention est donc une composition pharmaceutique comprenant au moins un SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites' et au moins un composé anti-inflammatoire non stéroïdien, qui est de préférence un inhibiteur de cyclo-oxygénase. Un autre objet de l'invention est une méthode de contraception chez la femme, comprenant l'administration d'une combinaison d'au moins un SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites, avec au moins un composé anti- inflammatoire non stéroïdien, qui est de préférence un inhibiteur de cyclo-oxygénase, de préférence un oxicam, de préférence encore le piroxicam. Selon un premier mode de réalisation, le SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites, et le composé anti-inflammatoire non stéroïdien sont destinés à une administration séparée, simultanée ou séquentielle. Selon un autre mode de réalisation, le SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate, ou un de ses métabolites, et le composé anti-inflammatoire non stéroïdien sont combinés au sein de la même composition pharmaceutique. Un autre objet de l'invention est un kit, de préférence un kit contraceptif, comprenant, au sein d'un même emballage : une composition pharmaceutique A comprenant au moins un SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites, dans un milieu physiologiquement acceptable ; et une composition pharmaceutique B comprenant au moins un composé anti-inflammatoire non stéroïdien. Description détaillée de l'invention : L'efficacité de l'ulipristal acétate dans la contraception d'urgence repose sur sa capacité io à inhiber ou retarder la rupture folliculaire. Brache et al. (Hum Reprod, 2011, 9 : 2256- 2263) ont montré qu'une seule administration d'EllaOne® (ulipristal acétate 30mg) survenant après que la production de LH ait commencé à augmenter mais avant le pic de LH, conduisait à une inhibition de la rupture folliculaire pendant les 5 jours suivant l'administration dans 78.6% des cas. Cette efficacité chute à 8.3% si l'administration de 15 l'ulipristal acétate survient après le pic de LH. L'addition d'inhibiteurs de cyclo- oxygénases à de l'ulipristal acétate permet d'augmenter la capacité de ce produit à inhiber la rupture folliculaire. Sur cette base, les inventeurs proposent de combiner un SPRM avec un anti-inflammatoire non stéroïdien, et de fournir ainsi une nouvelle méthode de contraception, 20 que ce soit une contraception d'urgence ou une contraception régulière, présentant une meilleure efficacité de l'inhibition de l'ovulation. Modulateurs du récepteur à la progestérone : L'invention utilise des modulateurs du récepteur à la progestérone, de préférence un modulateur sélectif du récepteur à la progestérone (SPRM). On entend par « modulateur 25 sélectif du récepteur de la progestérone » un ligand du récepteur à la progestérone qui exerce une activité agoniste, une activité antagoniste ou une activité mixte agoniste/antagoniste de manière tissu-spécifique, de préférence une activité agoniste ou agoniste/antagoniste mixte. Au regard de ses connaissances générales, l'homme du métier pourra déterminer par des expériences de routine si un composé est un SPRM, en particulier en se référant aux articles de Smith et O'Malley, Endocrine Review, 25(1) :45-71, et de Chabbert-Buffet et al., Human Reproduction Update,2005, 11, 293307. Le composé SPRM peut être un composé non-stéroïdien ou un dérivé stéroïdien. Des exemples de modulateurs non-stéroïdiens sélectifs du récepteur à la progestérone sont fournis dans les publications suivantes : Dong et al., Steroids, 2004, 69 :201-207, Zhi et al., J Med Chem, 2003, 46 :4104-4112 et Zhi et al., Curr Top Med Chem, 2008, 8 :766780, le contenu de ces publications étant incorporé par référence. Dans un mode de réalisation préféré, le composé SPRM est un dérivé stéroïdien. Il peut être choisi parmi les dérivés stéroïdiens substitués en position 1113 par un groupe aryle. Les groupes aryles adaptés comprennent, sans y être limités, le 4- (diméthylamino)phényle, le 4-acétylphényle, et la benzaldoxime. Pour mémoire, les atomes de carbone du noyau stéroïde sont numérotés de la manière suivante : 12 17 13 11 16 14 15 4 Des exemples de SPRMs stéroidiens sont fournis dans les publications suivantes : Rao et al., Steroids, 1998, 63:523-530 et Chabbert-Buffet et al., Human Reproduction Update,2005, 11, 293-307. En particulier, Chabbert-Buffet et al. cite la mifépristone, l'onapristone, l'asoprisnil, l'acétate d'ulipristal, Org 33628 et Org 31710 comme étant des SPRM. Dans certains modes de réalisation, le SPRM est un stéroïde choisi parmi le groupe des composés SPRM de formule (I) suivante : R2 (I) dans laquelle : - R1 représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment en position ortho, para ou méta, - R2 représente -OH, un groupe alcoxy en C1-05 ou -C(=0)-R4, et - R3 représente -OH, un groupe alcoxy en C1-05, un alcynyle en C2-05, un alcényle en C2-05 ou -0-C(=0)-R4, R4 étant choisi parmi un groupe alkyle en C1-C3 et un groupe alcoxy en C1-05. et leurs métabolites et sels pharmaceutiquement acceptables. Un alkyle en C1-C3 englobe les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Un groupe alcoxy en C1-05 englobe les groupes de formule -(CH2).0(CH2)(4-roCH3, n étant un entier allant de 0 à 4. Dans un mode préféré de réalisation, le SPRM est choisi parmi le groupe des composés SPRMs de formule (Ia) suivante, ainsi que leurs métabolites et sels pharmaceutiquement acceptables,: RZ sige (la) Dans laquelle : - R5 représente : - -NR6R7 dans lequel R6 et R7 représente, indépendamment l'un de l'autre, -H ou un alkyle en C1-C3, R6 et R7 étant choisis de préférence parmi H et -CH3 ; - -CH=N-OR8 dans lequel R8 représente -H ou -C(=O)-X-R9 avec R9 étant un alkyle en Ci-C3 et X représentant O, NH ou S ; ou - -C(=0)R10 dans lequel R10 représente un alkyle en C1-C3 - R2 et R3 étant tels que définis précédemment. De tels composés comprennent, sans y être limités, la mifépristone, l'ulipristal acétate, l'asoprisnil et la télapristone. En particulier, la mifépristone correspond au composé de 10 formule (Ta) dans laquelle R5 est -N(CH3)2, R2 est OH et R3 est -CaC-CH3. Dans un mode préféré de réalisation, le SPRM est choisi parmi le groupe des composés SPRMs de formule (Ta) dans laquelle : - R2 représente -OH, -OCH3, -C(=O)CH3 ou -(C=0)-CH2-0-CH3 15 - R3 représente -CH2-0-CH3, ou -O-C(=O)-CH3 - R5 représente -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2 ou -CH=N-OR8 dans lequel R8 représente H, -(C=0)-S-C2H5 ou -(C=0)-NH-C2H5. Dans certains modes de réalisation, le SPRM est choisi parmi les composés de formule 20 (Ia) dans laquelle R5 est -CH=NOR8. De tels composés englobent : - Asoprisnil (R8 est H, R2 est OMe et R3 est -CH2OMe), - J912 (R8 est H, R2 est H et R3 est -CH2OMe), - J956 (également appelé Asoprisnil ecamate) (R8 est -"=0)-NH-C2H5, R2 est OMe et R3 est -CH2OMe), et 25 - J1042 (R8 est -C(=0)S-C2E15, R2 est -OCH3 et R3 est -CH2OMe). Dans d'autres modes de réalisation, le SPRM est choisi parmi les composés de formule (Ta) dans laquelle R5 est -N(Me)2. De tels composés englobent l'ulipristal acétate (R2 est -C(=0)-CH3 et R3 est -O(C=O)CH3) et la télapristone (Proellex® également appelé 30 CDB-4124) (R2 est -C(=0)-CH2-0-CH3 et R3 est -O(C=O)CH3). Dans un mode de réalisation préféré, le composé SPRM est l'ulipristal acétate (également appelé CDB-2914). L'ulipristal acétate est le 17a-acétoxy-11(3-[4-N, N-diméthylamino-phény1)-19- norprégna- 4, 9-diène-3, 20-dione (nomenclature IUPAC), représenté par la formule I : Ce composé et les procédés d'obtention de ce composé sont décrits dans les brevets américains US 4,954,490 ; US 5,073,548 et US 5,929,262 et demandes de brevet WO 2004/065405, WO 2004/078709 notamment. On peut également utiliser un des métabolites de l'ulipristal acétate, tels que décrits dans Attardi et al., Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2004, 88 : 277-288. Les métabolites de l'ulipristal acétate englobent, entre autres : le composé CDB-3877 (composé de formule (Ia) dans laquelle R5 est -NHCH3, R2 est -C(=O)-CH3 et R3 est -O(C=O)CH3) et le composé CDB-3963 (composé de formule (Ia) dans laquelle R5 est -NH2, R2 est -C(=O)-CH3 et R3 est -O(C=O)CH3 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens : Le terme « AINS » ou en anglais « NSAID » se réfère à tout composé anti-inflammatoire non stéroïdien. Ces composés sont groupés selon leur capacité à inhibier une cyclooxygénase. Les cyclooxygénases 1 et 2 sont les deux isoformes principales et la plupart des AINS sont des inhibiteurs mixtes des deux isoformes. Cinq catégories d'inhibiteurs mixtes sont généralement distinguées : (1) dérivés d'acide propionique, comme ibuprofène, naproxène, naprosyn, diclofénac, et ketoprofen; (2) dérivés d'acide acétique comme tolmetin et slindac; (3) dérivés d'acide fénamique comme l'acide mefenamique et l'acide meclofenamique; (4) les dérivés d'acide biphenylcarboxylique comme le diflunisal et le flufenisal; et (5) les oxicams, comme meloxicam, piroxicam, sudoxicam, et isoxicam. Des exemples de composés inhibiteurs sélectifs de COX-2 incluent celecoxib (SC-5 58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, acide 6-methoxy-2 naphthylacetique (6-MNA), rofecoxib, MK-966, nabumetone, nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614. Alternativement, dans l'invention le composé anti-inflammatoire non stéroïdien est un inhibiteur de cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) choisi dans le groupe consistant en 10 l'indométacine, le naproxène, l'ibuprofène, l'acétominophène, le meloxicam, le piroxicam, l'étodolac et le célécoxib. Des dérivés de ces composés sont également inclus, tels que par exemple le naproxinod, qui est composé du naproxène ainsi qu'une molécule d'oxyde nitrique. De préférence on utilise un inhibiteur non sélectif des COX, c'est-à-dire un composé qui 15 inhibe à la fois COX-1 et COX-2 de manière non sélective. Ainsi on préfère utiliser le piroxicam comme inhibiteur de COX. On peut aussi utiliser des inhibiteurs sélectifs de COX-2, tels que notamment le meloxicam. Compositions pharmaceutiques : 20 Le SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites, et PAINS peuvent être combinés au sein d'une même composition pharmaceutique, ou être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques séparées, administrables de manière simultanée ou séquentielle. En particulier ils peuvent être administrés séparément, à savoir soit concomitamment, soit indépendamment, par exemple, avec un 25 décalage dans le temps. Conformément à l'invention, le SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites, et PAINS sont utilisés en combinaison afin de potentialiser les effets de l'ulipristal acetate sur l'inhibition de l'ovulation. Quelle que soit la voie d'administration et la forme des compositions pharmaceutiques, de préférence les composés sont administrés en des quantités synergiques vis à vis de l'effet anti-ovulation. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. La combinaison selon l'invention peut être administrée par toute voie d'administration appropriée, par exemple par voie orale, buccale, sublinguale, vaginale, intrautérine, rectale, transdermale ou par voie parentérale, par exemple par injection intraveineuse, intracutanée ou intradermique. De préférence, une administration orale est prévue. En conséquence le médicament peut se composer sous forme de comprimés, de gélules, de poudre ou de toute forme pour préparation orale solide ou sous toute forme de préparation buvable. La composition pharmaceutique comprend généralement un milieu physiologiquement acceptable, par exemple pour la préparation de comprimés ou de gélules ou pour une préparation buvable telle que les véhicules utilisés de façon tout à fait classique. Des comprimés particuliers d'ulipristal acetate sont par exemple décrits dans la demande de brevet W02010/066749. De préférence, le SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites, est utilisé à un dosage de 2,5 à 100mg, de préférence de 5 à 50mg, de préférence 5 à 30 mg, ou de 10 à 30mg. L'AINS est lui avantageusement utilisé à un dosage de 20 à 800 mg par prise, de préférence de 20mg à 400mg, de préférence encore de 100 à 200 mg par prise, de préférence en une prise quotidienne. Il est entendu que certains AINS, tels que l'ibuprofène, peuvent être utilisés à des doses de 200 à 600mg environ. Le piroxicam peut être avantageusement utilisé à un dosage de 20 à 80mg. Le meloxicam peut être avantageusement utilisé à un dosage de 5 à 60mg. De préférence, le SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites, et PAINS, sont utilisés dans un rapport de 0,01 à 10, de préférence de 5/80 à 30/20, de préférence encore de 0.05/2 environ. Préférentiellement, la combinaison pharmaceutique selon l'invention comprend environ 30 mg d'ulipristal acétate ou d'un de ses métabolites, et environ 5 à 400 mg d'un ou de plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens. Les compositions pharmaceutiques, destinées à une administration simultanée, séparée ou séquentielle, peuvent aussi être présentées sous forme de kit, par exemple sous forme de plaquette de pilules contraceptives. Ainsi un kit, de préférence contraceptif, peut être élaboré au sein d'un même emballage : - une composition pharmaceutique A comprenant un SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites, dans un milieu physiologiquement acceptable ; et - une composition pharmaceutique B comprenant un ou plusieurs anti- inflammatoires non stéroïdiens dans un milieu physiologiquement acceptable. Indications : La combinaison d'un SPRM, qui est de préférence l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites, en association avec un ou plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens, est utile dans une méthode de contraception chez la femme. Les termes "méthode de contraception chez la femme" et "contraception chez la femme" font référence à une méthode permettant d'éviter la survenue d'une grossesse non désirée, chez une femme en âge de procréer, lors d'un rapport sexuel. Préférentiellement, l'invention concerne une méthode de contraception d'urgence chez 5 la femme. Les termes "méthode de contraception d'urgence chez la femme" et "contraception d'urgence chez la femme" font référence à une méthode permettant d'éviter la survenue d'une grossesse non désirée, chez une femme en âge de procréer, après un rapport sexuel non ou mal protégé, c'est-à-dire en l'absence d'une contraception ou en cas 10 d'échec de la méthode contraceptive utilisée. L'invention concerne aussi une méthode de contraception régulière chez la femme. Si le SPRM est administré par voie orale, la méthode de contraception peut par exemple consister en une administration quotidienne pendant au moins 20 jours dans le cycle, ou tous les jours sans interruption. 15 L'invention concerne par ailleurs une méthode de contraception à la demande chez la femme. Les termes "méthode de contraception à la demande chez la femme" et "contraception à la demande chez la femme" font référence à une méthode permettant d'éviter la survenue d'une grossesse non désirée, chez une femme en âge de procréer, par prise du 20 traitement quand cela est nécessaire, c'est-à-dire quand un rapport sexuel est attendu ou quand celui-ci vient de se produire. La méthode de contraception d'urgence chez la femme selon l'invention, comprend l'administration à un sujet de sexe féminin, en âge de procréer, d'une quantité efficace de SPRM, de préférence d'ulipristal acétate ou d'un de ses métabolites, en association 25 avec un ou plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens, après un rapport sexuel non ou mal protégé. Dans certains cas, comme lorsque le SPRM est de l'uliprital acétate, l'administration peut être réalisée jusqu'à environ 5 jours après un rapport sexuel non ou mal protégé. De préférence la combinaison de l'invention est administrée dans les 120h, de préférence 72h, de préférence 48h, de préférence 24h après le rapport sexuel. La méthode de contraception à la demande chez la femme selon l'invention, comprend l'administration à un sujet de sexe féminin, en âge de procréer, d'une quantité efficace de SPRM, de préférence d'ulipristal acétate ou d'un de ses métabolites, en association avec un ou plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens, entre environ 3 jours, de préférence dans les 24h, de préférence dans les 12h, avant un rapport sexuel non protégé et environ 5 jours, de préférence dans les 120h, de préférence 72h, de préférence 48h, de préférence 24h, après un rapport sexuel non protégé. L'administration peut être répétée au moins une fois par semaine, voire plusieurs fois par mois, ou encore plusieurs fois par semaine. Une telle méthode de contraception « à la demande » peut remplacer une méthode de contraception hormonale régulière classique.