Brevet FR2979825A1 — publié le 20130315

Phosphatidylcholines spécifiques en tant que modulateurs de l'activité du facteur d'activation plaquettaire La présente invention concerne l'utilisation de phosphatidylcholines spécifiques en tant que modulateurs de l'activité du facteur d'activation plaquettaire, ou « platelet activating factor », encore appelé PAF. Elle concerne également une composition pharmaceutique ou un médicament pour prévenir ou traiter des maladies liées à l'activité du PAF. Quelques composés modulant l'activité du PAF sont connus. Cependant, ces composés peuvent présenter une activité insatisfaisante, des effets secondaires indésirables, être onéreux, difficile à obtenir, à synthétiser, présenter une délivrance insatisfaisante, et/ou présenter une stabilité insuffisante. L'invention a donc pour but d'obtenir des composés modulant l'activité du PAF, ou l'utilisation de tels composés, afin de résoudre en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus ou dans la présente description. La demande WO 94/12170 décrit des médicaments à base d'acides gras insaturés, et plus précisément à base d'acide docosahexaénoïque (encore appelé DHA ou 22:6n-3). Ce document enseigne que ces composés permettent d'amener un acide gras essentiel au cerveau avec une efficacité particulièrement élevée. Par ailleurs, il décrit également que ces composés présentent une activité anti- thromboxane A2. Les composés présentant une activité anti-thromboxane sont normalement inactifs vis-à-vis des agonistes de l'agrégation plaquettaire qui n'interviennent pas via la cascade de l'acide arachidonique (cascade qui se termine par la génération de thromboxane A2). Cette activité anti-thromboxane est bien différente de celle du Facteur d'Activation Plaquettaire (PAF), généré lors d'états inflammatoires, qui conduit à l'agrégation plaquettaire de manière indépendante de la génération de thromboxane A2. C'est donc de manière surprenante que les inventeurs ont découvert que des phosphatidylcholines de la famille de la 1-acétyl-2-docosahexaénoylglycérophosphocholine (AceDoPC) peuvent moduler, et en particulier inhiber, l'activité du PAF. Selon un premier aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'une phosphatidylcholine de Formule (I) suivante : Of o .' cl-W3 cp (P 1\l\ G Formule (I) dans laquelle : - Ri représente un groupe acyle, en particulier acétyle, - X représente O, S ou NH, et - R2 représente un acyle gras insaturé comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone, ses sels pharmaceutiquement acceptable et ses énantiomères, en tant que modulateur, en particulier inhibiteur, de l'activité du PAF. Tout particulièrement cette utilisation est effectuée in vitro ou ex vivo. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une phosphatidylcholine de Formule (I) pour son utilisation en tant que médicament pour prévenir et/ou traiter : - une maladie dans laquelle l'activité du PAF, et en particulier une forte activité du PAF, contribue à l'état pathologique et/ou aux symptômes de la maladie, et/ou - une maladie et/ou des symptômes liés au PAF, en particulier lié à une activité « anormale » du PAF, tout particulièrement lié à une « forte » activité du PAF, comme par exemple l'asthme allergique, la thrombose et/ou l'inflammation, en particulier l'inflammation allergique. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique ou un médicament comprenant, ou consistant en, une phosphatidylcholine de Formule (I) pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter une maladie et/ou des symptômes liés au PAF, en particulier liés à une activité anormale du PAF, tout particulièrement liés à une forte activité du PAF, par exemple dans le cas de l'asthme allergique, la thrombose et /ou l'inflammation, en particulier l'inflammation allergique. En particulier, la phosphatidylcholine de Formule (I) est la substance active de la composition ou du médicament. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique ou un médicament comprenant, ou consistant en, une R2X phosphatidylcholine de Formule (I) pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter une maladie dans laquelle l'activité du PAF, en particulier à une activité anormale, et plus particulièrement à une forte activité du PAF, contribue à l'état pathologique et/ou aux symptômes de la maladie. En particulier, la composition ou le médicament comprend la phosphatidylcholine de Formule (I) en tant que substance active. L'invention concerne également l'utilisation de la phosphatidylcholine de Formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou d'un médicament, en particulier tels que définis dans la présente description. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une méthode de traitement et/ou de prévention de maladies et/ou de symptômes liés au PAF, notamment liés à l'activité du PAF, en particulier à une activité anormale du PAF, et plus particulièrement liés à une forte activité du PAF, ladite méthode comprenant l'administration à un sujet d'une quantité efficace de phosphatidylcholine de Formule (I). Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une méthode de traitement et/ou de prévention de maladies dans lesquelles l'activité du PAF, en particulier une activité anormal du PAF, et plus particulièrement une forte activité du PAF, contribue à la pathologie et/ou au symptôme de la maladie, ladite méthode comprenant l'administration à un sujet d'une quantité efficace de phosphatidylcholine de Formule (I). Par « activité anormale du PAF », on peut entendre une activité présentant une différence significative avec un échantillon de référence et/ou une valeur médiane. Cette différence significative peut être de 10%, en particulier de 20%, voire de 30%. Par « forte activité du PAF », on peut entendre une activité plus élevée qu'un échantillon de référence ou qu'une valeur seuil. Cette activité peut être plus élevée de 10%, en particulier de 20%, voire de 30%. Dans la Formule (I), R1 représente un groupe acyle. Ce groupe R1 peut comprendre de 2 à 6 atomes de carbone. En particulier R1 est choisi parmi -COMe, - COEt, -COnPr, -COiPr, -COnBu, -COsBu et -COtBu. Dans la Formule (I), R2 représente un acyle gras insaturé, en particulier comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone. Plus particulièrement ce groupe R2 est choisi parmi : - les diènes ou triènes conjugués, notamment choisi parmi : - les diènes EE, ZZ, ZE et EZ, en particulier ZZ, et - les triènes EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE et ZZZ, en particulier EZE et ZZZ, - les acyles gras polyinsaturatés comprenant 2, 3, 4, 5 ou 6 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone, en particulier les doubles liaisons carbone-carbone sont toutes Z, et plus particulièrement l'acyle gras correspond à un acide gras n-3 ou n-6, - leurs dérivés, et - leurs métabolites. En particulier, R2 représente un acyle gras triène EZE conjugué ou correspond à un acyle gras n-3 ou n-6, en particulier choisi parmi le DHA, aussi appelé acide docosahexaénoique, EPA, aussi appelé acide eicosapentaénoique, DPA, aussi appelé acide docosapentaénoique, ARA, aussi appelé acide arachidonique, LNA, aussi appelé acide alpha-linolénique, et LA, aussi appelé acide linoléique. Par "acyle gras", on entend un acyle correspondant à un acide gras, c'est à dire à un acide carboxylique ayant une chaîne aliphatique linéaire, non-ramifiée, saturée ou insaturée. L'acyle gras peut comprendre de 4 à 28 atomes de carbone. Dans la présente invention, l'acyle gras peut comprendre de 12 à 28 atomes de carbone, en particulier de 16 à 26 atomes de carbone, et tout particulièrement de 18 à 24 atomes de carbone. Par "acyle gras polyinsaturé", on entend un acyle gras comprenant au moins 2 doubles liaisons carbone-carbone non conjuguées, en particulier au moins 2 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone, et plus particulièrement dans lequel toutes les doubles liaisons sont séparées par un atome de carbone. Tout particulièrement, l'acyle gras polyinsaturé comprend au moins 3 doubles liaisons carbone-carbone. Par "acyle gras polyinsaturé tout Z", on entend un acyle gras comprenant des doubles liaisons carbone-carbone ayant toutes une configuration Z, en particulier ces doubles liaisons sont séparées par un atome de carbone. Par "acyle gras diène ou triène conjugué ", on entend un acyle gras comprenant : - 2 doubles liaisons carbone-carbone conjuguées qui ont une configuration EE, EZ, ZE ou ZZ ou - 3 doubles liaisons carbone-carbone conjuguées qui ont une configuration EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE ou ZZZ. En particulier, l'acyle gras comprend la structure -CH(OR5)-CH=CH-CH=CHCH=CH-CH(OR6)-, dans laquelle : - les doubles liaisons ont une configuration EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE ou ZZZ, en particulier EZE, et - R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. Par "dérivés", on entend des composés qui peuvent être substitués, en particulier par au moins un substituant choisi parmi les halogènes, les groupes alkyles, en particulier en C1-C10, aryles, en particulier en C6-C10, les alkyléthers, les aryléthers, les alkylamines, les arylamines, les alkylthioéthers, les arylthioéthers, les alkylesters, les arylesters, les alkylamides et les arylamides. Par "métabolite", on entend un composé provenant du métabolisme de l'acide gras insaturé correspondant à un acyle gras insaturé tel que décrit dans la Formule (I), ou un de ses dérivé, dans le corps d'un animal ou d'un être humain. Selon un mode de réalisation particulier, l'acyle gras insaturé comprend au moins deux, en particulier au moins trois, doubles liaisons carbone-carbone qui peuvent être conjuguées, tout particulièrement l'acyle gras comprend 3 doubles liaisons carbone-carbone ayant une configuration EZE. Selon un autre mode de réalisation particulier, l'acide gras insaturé comprend au moins deux, en particulier au moins trois, doubles liaisons carbone-carbone qui sont séparées par un atome de carbone, tout particulièrement l'acyle comprend 2 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone. En particulier l'acyle gras insaturé correspond à un acide gras n-3 ou n-6. Tout particulièrement, l'acyle gras est choisi parmi les acyles correspondant au DHA, EPA, DPA, ARA, LNA ou LA. Tout particulièrement le composé de Formule (I) est l'AceDoPC ou1-acéty1-2- docosahexaénoyl-glycérophosphocholine. La composition ou le médicament peut en outre comprendre un anti-oxydant, en particulier de la Vitamine E. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique ou le médicament peut en outre comprendre un compose hypolipémiant ou un inhibiteur de lipase, en particulier de la tétrahydrolipstatine. La composition ou le médicament peut comprendre outre le composé de Formule (I), et éventuellement un autre principe actif, au moins un excipient et/ou un support pharmaceutiquement acceptable, en particulier de l'eau. En particulier, la composition ou le médicament comprend un ou des composés permettant d'obtenir la formulation sous la forme souhaitée, par exemple de gélule, de granule, de comprimé, de gel, de suppositoire, de solution, de suspension, d'émulsion, de crème ... Le composé de Formule (I) peut être utilisé à une dose journalière de 0,1 à 15 mmol par sujet, en particulier dans le cas d'un être humain, et plus particulièrement de 0,2 à 10 mmol, voire à environ 0,5 mmol. La composition, le médicament ou la méthode peut impliquer une administration orale ou parentérale, en particulier par intraveineuse ou perfusion. Selon un mode de réalisation particulier, lorsque la composition, le médicament où la méthode implique un composé de type phosphatidylcholine comprenant de l'acide docosahexaénoique en position sn-2, et notamment de Formule (I) dans lequel R2 correspond à du DHA, alors le composé, la composition, le médicament ou la méthode peut ne pas être utilisé pour son activité anti-agrégation plaquettaire, et en particulier n'est pas destinée à être utilisé pour son effet contre les maladies cardio-vasculaires, y compris l'athérosclérose et contre les insuffisances ou déficiences en acides gras essentiels, en particulier dans le cerveau. Bien entendu, les différentes caractéristiques de l'invention présentées dans la présente description peuvent être combinées entre elles. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention et en aucun cas à limiter celle-ci. EXEMPLE Afin de démontrer l'effet d'un composé selon l'invention sur l'activité du PAF, l'exemple suivant a été réalisé. Des plaquettes humaines isolées de leur plasma mises en présence de Facteur d'Activation Plaquettaire (PAF) à une concentration finale de 100 nM afin d'induire une agrégation plaquettaire. Dans les cas ci-après de l'acétyl docosahéxanoyl phosphatydylcholine (AceDoPC) a été pré-incubé pendant 1 minute, et les résultats suivants ont été mesurés : AceDoPC 1 pM inhibition 15.5 % (n=3) AceDoPC 10 pM inhibition 51.2 % (n=4) AceDoPC 50 pM inhibition 74.2 % (n=1) AceDoPC 100 pM inhibition 100 % (n=1) Ces résultats montrent que l'AceDoPC présente un IC50 d'environ 10 pM et donc un effet de modulation important, en l'occurrence une forte inhibition, de l'activité du PAF. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique ou médicament comprenant une phosphatidylcholine de Formule (I) : ORi o \ o P\ N(3)3)3 o- Formule (I) dans laquelle : - R1 représente un groupe acyle, en particulier acétyle, - X représente O, S ou NH, et - R2 représente un acyle gras insaturé comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable et ses énantiomères, dans une utilisation pour prévenir et/ou traiter une maladie et/ou des symptômes liés au PAF. 2. Composition pharmaceutique ou médicament comprenant une phosphatidylcholine de Formule (I) : oRi o \ o N(c3)3oP\ o- Formule (I) dans laquelle : - R1 représente un groupe acyle, en particulier acétyle, - X représente O, S ou NH, et - R2 représente un acyle gras insaturé comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone, R2xainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable et ses énantiomères, dans son utilisation pour prévenir et/ou traiter une maladie dans laquelle l'activité du PAF contribue à l'état pathologique et/ou aux symptômes de la maladie. 3. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 comprend de 2 à 6 atomes de carbone, et en particulier est choisi parmi -COMe, -COEt, -COnPr, -COiPr, -COnBu, -COsBu et -COtBu. 4. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 représente un acyle gras insaturé, en particulier comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone, tout particulièrement choisi parmi : les diènes ou triènes conjugués, les acyles gras polyinsaturatés comprenant 2, 3, 4, 5 ou 6 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone, leurs dérivés et, - leurs métabolites. 5. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 représente un radical acyle gras insaturé comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone choisies parmi: - les diènes conjugués EE, ZZ, ZE et EZ, en particulier ZZ, et - les triènes conjugués EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE et ZZZ, en particulier EZE et ZZZ. 6. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 représente un acyle gras comprenant la structure -CH(OR5)-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH(OR6)-, dans laquelle : - les doubles liaisons ont une configuration EZE, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE ou ZZZ, en particulier EZE et, - R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone.' 7. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R2 représente un acyle gras polyinsaturé comprenant 2, 3, 4, 5 ou 6 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone et dans lequel les doubles liaisons carbone-carbone sont toutes Z. 8. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R2 représente un acyle gras choisi parmi les acyles correspondant à DHA, EPA, DPA, ARA, LNA ou LA. 9. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'il est utilisé pour prévenir et/ou traiter une maladie choisie parmi l'asthme allergique, la thrombose et /ou l'inflammation, en particulier l'inflammation allergique. 10. Utilisation d'une phosphatidylcholine de Formule (I) : o N(O3)3 O P\ o- Formule (I) dans laquelle : - R1 représente un groupe acyle, en particulier acétyle, - X représente O, S ou NH, et - R2 représente un acyle gras insaturé comprenant au moins deux doubles liaisons carbone-carbone, ses sels pharmaceutiquement acceptable et ses énantiomères, en tant que modulateur, en particulier inhibiteur, de l'activité du PAF, notamment in vitro ou ex vivo.