Brevet FR2988601A1 — publié le 20131004

Utilisation des activateurs de HIF1-alpha dans des compositions cosmétiques permettant d'effectuer un lipomodelage. DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte au domaine de la cosmétique. CONTEXTE DE L'INVENTION A partir de l'âge de 24 ans, le visage commence graduellement à se modifier. Le vieillissement du visage s'explique par plusieurs changements physiologiques qui interviennent au cours du temps. Il existe essentiellement trois grands facteurs du vieillissement qui sont : la perte de tonicité de la peau, la perte de l'élasticité tissulaire et la perte de graisse intramusculaire sous-cutanée. Dans le contexte du vieillissement du visage, la perte de graisse est particulièrement localisée au niveau des tempes, sous les yeux et au niveau du bourrelet graisseux maxillaire. Cette atrophie des tissus mous faciaux fait que les os du visage deviennent plus proéminents. Ainsi, pour certaines personnes, le rajeunissement du visage ne consiste pas uniquement à retendre la peau du visage mais également à remplir les joues creuses et les dépressions qui se sont formées sur le visage avec le temps, la perte de poids et certains facteurs génétiques. Ce phénomène de perte de tissu graisseux avec l'âge est aussi observé au niveau des extrémités : mains et pieds. Une première manière de faire du lipomodelage (« lipofilling ») est le greffage autologue de cellules graisseuses par chirurgie. Cette méthode présente toutefois certains inconvénients, plus ou moins importants. Outre le prix de ces interventions, la graisse injectée peut toujours être reconnue comme faisant partie du non-soi et ainsi provoquer des réactions inflammatoires indésirables. De plus, ce matériel biologique surajouté artificiellement subit une dégradation, ce qui induit des cycles d'injections. Ainsi, des méthodes non-invasives qui permettraient de limiter la perte de graisse au niveau du visage et des extrémités, voir même d'augmenter le volume de tissu graisseux, seraient très utiles. De plus, ces méthodes pourraient être appliquées au remodelage du corps avec une application possible pour augmenter le volume des seins et des fesses. RESUME DE L'INVENTION Dans la présente étude, les inventeurs ont démontré que, d'une manière surprenante, un activateur de HIF1-alpha, et en particulier la L-ornithine, en application topique sur la peau est capable de favoriser l'adipogenèse et la lipogenèse et d'inhiber la lipolyse. Ainsi, ces activateurs permettent d'augmenter la masse adipocytaire. Ainsi, la présente invention concerne une utilisation d'un activateur de HIF1-alpha dans une composition cosmétique pour un usage topique sur la peau en tant qu'agent actif pour augmenter la masse adipocytaire. De préférence, l'activateur de HIF1-alpha est incorporé en tant qu'agent actif dans une composition cosmétique destinée à combattre ou prévenir les effets de l'âge, notamment les rides et ridules, en particulier le sillon nasogénien, à lutter contre les paupières qui tombent, à des produits anti-cernes ou anti-poches, à des produits pour le soin des mains, à repulper les lèvres, à repulper ou regalber le corps, à redensifier la peau du corps et/ou du visage, et à augmenter le volume des seins ou des fesses. L'activateur de HIF1-alpha peut être sélectionné parmi le groupe consistant en la L-ornithine et ses sels et esters cosmétiquement acceptables, un iridoïde tel que gentiopicroside, harpagoside, swertiamarine, et oleuropeine, l'amifostine, et la diméthyloxaloylglycine. Dans un mode de réalisation préféré, l'activateur de HIF1-alpha est la L-ornithine ou un de ses sels ou esters cosmétiquement acceptables. De préférence, la L-ornithine ou un de ses sels ou esters cosmétiquement acceptables est présent en une quantité comprise entre 0,01 et 20 % en poids de la composition totale, de préférence entre 0,05 et 0,5 % en poids de la composition totale. De préférence, la L-ornithine ou un de ses sels ou esters cosmétiquement acceptables est encapsulé dans des liposomes, niosomes, éthosomes, ionosomes, systèmes lamellaires, nanosomes, nanosphères, micro ou nano-particules de polymères naturels ou non, ou macro-, micro- ou nano-capsules. La présente invention concerne également un activateur de HIF1-alpha pour une utilisation en tant qu'agent actif cosmétique en application topique sur la peau pour augmenter la masse adipocytaire. L'activateur de HIF1-alpha peut être sélectionné parmi le groupe consistant en la L-ornithine et ses sels et esters cosmétiquement acceptables, un iridoïde tel que gentiopicroside, harpagoside, swertiamarine, et oleuropeine, l'amifostine, et la diméthyloxaloylglycine. Dans un mode de réalisation préféré, l'activateur de HIF1-alpha est la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables. De préférence, la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables est présent en une quantité comprise entre 0,01 et 20 % en poids de la composition totale, de préférence entre 0,05 et 0,5 % en poids de la composition totale. De préférence, la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables est encapsulé dans des liposomes, niosomes, éthosomes, ionosomes, systèmes lamellaires, nanosomes, nanosphères, micro ou nanoparticules de polymères naturels ou non, ou macro-, micro- ou nano-capsules. En particulier, l'activateur de HIF1-alpha est incorporé en tant qu'agent actif dans une composition cosmétique destinée à combattre ou prévenir les effets de l'âge, notamment les rides et ridules, en particulier le sillon nasogénien, à lutter contre les paupières qui tombent, à des produits anti-cernes ou anti-poches, à des produits pour le soin des mains, à repulper les lèvres, à repulper ou regalber le corps, à redensifier la peau du corps et/ou du visage, et à augmenter le volume des seins ou des fesses. La présente invention concerne en outre une composition cosmétique comprenant un activateur de HIF1-alpha en tant qu'agent actif pour augmenter la masse adipocytaire pour une application topique. L'activateur de HIF1-alpha peut être sélectionné parmi le groupe consistant en la L-ornithine et ses sels et esters cosmétiquement acceptables, un iridoïde tel que gentiopicroside, harpagoside, swertiamarine, et oleuropeine, l'amifostine, et la diméthyloxaloylglycine. Dans un mode de réalisation préféré, l'activateur de HIF1-alpha est la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables. De préférence, la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables est présent en une quantité comprise entre 0,01 et 20 % en poids de la composition totale, de préférence entre 0,05 et 0,5 % en poids de la composition totale. De préférence, la L-ornithine ou un de ses sels ou esters cosmétiquement acceptables est encapsulé dans des liposomes, niosomes, éthosomes, ionosomes, systèmes lamellaires, nanosomes, nanosphères, micro ou nanoparticules de polymères naturels ou non, ou macro-, micro- ou nano-capsules. En particulier, la composition cosmétique est destinée à combattre ou prévenir les effets de l'âge, notamment les rides et ridules, en particulier le sillon nasogénien, à lutter contre les paupières qui tombent, à des produits anti-cernes ou anti-poches, à des produits pour le soin des mains, à repulper les lèvres, à repulper ou regalber le corps, à redensifier la peau du corps et/ou du visage, et à augmenter le volume des seins ou des fesses. La présente invention concerne aussi une composition comprenant la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables encapsulé dans liposomes, niosomes, éthosomes, ionosomes, systèmes lamellaires, nanosomes, nanosphères, micro ou nano- particules de polymères naturels ou non, ou macro-, micro- ou nano-capsules. De préférence, la composition comprend 45-65 % d'eau, 10-30 % d'un alcool, de préférence un polyol, 1-25 % de L-ornithine et/or un de ses sels et/ou esters, 5-10 % de phospholipides, et facultativement 1-5 % de glycolipides, la somme des pourcentages ne dépassant pas 100% (% P/P). Cette composition peut être utilisée pour la préparation de composition cosmétique pour une application topique, en particulier telle que décrite dans le présent document. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Permettre l'expansion du tissu adipeux serait une opportunité d'innovation significative pour combattre l'apparition des effets du vieillissement. Il existe différentes manières d'agir sur la perte de graisse sont : l'adipogenèse, la lipogenèse et l'inhibition de la lipolyse. Pour agir simultanément sur ces différentes étapes en même temps, un mécanisme d'action innovant pourrait être utilisé, la lipo-hormésis. Dans le contexte de l'obésité, il a été récemment décrit que l'induction d'une hypoxie est capable d'activer l'angiogenèse et la croissance des tissus adipeux (Kalinina et al, 2009, Ross Fiziol Zh Im, 95(3), 283-289). Ce phénomène explique le cercle vicieux de l'obésité. Comme le tissu adipeux croît, des zones sont en hypoxie. Les cellules, pour corriger cette situation activent le facteur inductible d'hypoxie (HIF1-a) qui stimule différentes voies permettant l'expansion des tissus (1' angiogenèse, l'adipogenèse, l'augmentation de l'expression des transporteurs du glucose). C'est dans ce contexte que les inventeurs ont démontré que, d'une manière surprenante, un activateur de HIF1-alpha lorsqu'il est appliqué de manière topique sur la peau est capable de favoriser l'adipogenèse et la lipogenèse et d'inhiber la lipolyse. En outre, les inventeurs ont démontré que ces effets pour la L-ornithine. Les activateurs de HIF1-alpha, et en particulier la L-ornithine, sont donc utiles, en application topique, pour faire du « lipofilling ». De part leur capacité à augmenter la masse adipocytaire sous-cutanée, ils permettent de redonner de la matière à la peau et de redensifier le derme, des propriétés très utiles pour lutter contre les rides et les ridules. C'est pourquoi les activateurs de HIF1-alpha, et en particulier la L-ornithine, seront avantageusement utilisés dans les produits cosmétiques anti-âges. Plus spécifiquement, cet agent actif est utile dans les applications suivantes : - Les produits contour des yeux : anticernes et/ou anti-poches et/ou anti-patte d'oie ; - Les produits permettant de lutter contre les paupières qui tombent ; - Les produits anti-âges ou pour lutter contre le vieillissement de la peau, et notamment permettant de lutter contre les rides et ridules ; - Les produits de traitement du vieillissement des mains ; - Les produits repulpant des lèvres ; - Les produits destinés à lutter contre le sillon nasogénien ; - Les produits regalbant et repulpant pour le corps et/ou le visage ; - Les produits redensifiant et/ou remodelant pour le visage et/ou le corps ; et - Les produits augmentant le volume des seins et/ou des fesses. Ainsi, la présente invention est relative à l'utilisation d'un activateur de HIF1-alpha dans une composition cosmétique pour un usage topique sur la peau en tant qu'agent actif pour augmenter la masse adipocytaire. Elle concerne également un activateur de HIF1-alpha pour une utilisation en tant qu'agent actif cosmétique en application topique sur la peau pour augmenter la masse adipocytaire. Elle concerne en outre une composition cosmétique comprenant un activateur de HIF1-alpha en tant qu'agent actif pour augmenter la masse adipocytaire pour une application topique. Les utilisations de composition cosmétiques de l'invention peuvent notamment être celles décrites ci-dessus. L'activateur de HIF1-alpha peut être par exemple choisi parmi le groupe consistant en la L-ornithine et ses sels et esters cosmétiquement acceptables, un iridoïde tel que gentiopicroside, harpagoside, swertiamarine, et oleuropeine, l'amifostine, et la diméthyloxaloylglycine, de préférence parmi la L-ornithine et ses sels et esters cosmétiquement acceptables, et un iridoïde tel que gentiopicroside, harpagoside, swertiamarine, et oleuropeine. Dans un mode de réalisation préféré, l'activateur de HIF 1- alpha est la L-ornithine ou un de ses sels ou esters cosmétiquement acceptables. Concernant la L-ornithine, il est à noter que les inventeurs ont identifié pour la première fois les propriétés de la L-ornithine et/ou de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables comme agent ou principe actif dans une composition cosmétique. Jusqu'à ce jour, il était uniquement décrit comme un conditionneur pour la peau et les cheveux. Par cosmétiquement acceptable est entendu que cela comprend également les sels et esters pharmaceutiquement acceptables. Les sels et/ou esters cosmétiquement acceptables de la L-orthinine peuvent être notamment choisis dans le groupe consistant en l'acétyl ornithine, l'alaninamido ornithine, l'alanyl ornithine, la lysinamido ornithine, la lysyl ornithine, l'ornithine HC1, la thréoninamido ornithine, la threonyl ornithine, l'ornithine-alpha-ketoglutarate. La L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables est de préférence présent dans la composition cosmétique en une quantité comprise entre 0,01 et 20 % en poids de la composition totale, de préférence entre 0,05 et 0,5 % en poids de la composition totale. Dans un mode de réalisation préféré, la L-ornithine ou un de ses sels ou esters cosmétiquement acceptables est introduit dans la composition cosmétique sous forme de liposomes, niosomes, éthosomes, ionosomes, systèmes lamellaires, nanosomes, nanosphères, micro ou nano-particules de polymères naturels ou non, ou macro-, micro- ou nano-capsules, plus particulièrement encapsulé dans des encapsulé dans des liposomes, niosomes, nanosomes, nanosphères ou macro-, micro- ou nano-capsules. De préférence, la L-ornithine ou un de ses sels ou esters cosmétiquement acceptables est encapsulé dans des liposomes, de préférence des liposomes enrobés d'une gangue protectrice. Le produit cosmétique peut être par exemple un produit de soin ou de maquillage, par exemple de type lotion, lait, sérum, gel aqueux ou huileux, huile, crème, gel-crème, tonique, eau de soin, pommade, baume, fond de teint, spray, produits anhydres, ombre à paupière, stick et rouge à lèvre, mousse, patch. La composition étant destinée à une administration topique, elle peut se présenter avantageusement sous la forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques, d'émulsions huile- dans-eau (H/E) ou eau-dans huile (E/H) ou multiple (triple : E/H/E ou H/E/H), des nanoémulsions, en particulier des nanoémulsions H/E, dont la taille des gouttes est inférieure à 100nm, de gels aqueux, ou de dispersions d'une phase grasse dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les micro- ou nano-capsules ou des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique (liposomes, niosomes, oléosomes). Lorsque la composition se présente sous forme aqueuse, notamment sous forme de dispersion, d'émulsion ou de solution aqueuse, elle peut comprendre une phase aqueuse, qui peut comprendre de l'eau, une eau florale et/ou une eau minérale. De telles compositions peuvent également contenir les véhicules ou diluants pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables, usuels, et appropriés notamment comme agent diluant, agent dispersant, agent gélifiant, émollient solide, des gommes, des résines, des solvants, des charges tels que des amidons modifiés et polymérisés, le dioxyde de titane, ou un stéarate métallique, des conservateurs, des huiles essentielles, des agents nacrés, des colorants, des absorbeurs d'odeur, des agents régulateurs du pH ou des agents neutralisants, des agents épaississants, des agents promoteurs d'absorption et en particulier l'éthanol et/ ou des phospholipides, des agents aromatisants ou parfumant, des pigments minéraux comme des oxydes de fer, des agents huileux comme des huiles ou des graisses d'origine végétale, des graisses d'origine animale, des huiles de synthèse, des huiles de silicone (cyclométhicone) des huiles fluorées, des esters d'alcool gras (alcool cetylique), des cires, des argiles modifiées, des bentones, des sels métalliques d'acide gras, de la silice hydrophobisée, des polyethylènes, du mica et/ou d'autres substances utilisées en cosmétique. Comme solvants utilisables dans la composition, on peut citer les alcools inférieurs notamment l'éthanol, l'isopropanol, le dipropylène glycol, le butylène glycol, le propanediol, le glycérol, le sorbitol, et le propylène glycol. La composition cosmétique peut comprendre d'autres molécules actives, telles que des vitamines, des filtres et écrans solaires, des actifs anti-âges, anti-rides, comme notamment des peptides, anti-oxydants, un actif éclaircissant, un actif auto-bronzant, un accélérateur de bronzage, un actif liftant, un amincissant, un actif raffermissant, un actif hydratant, un actif gommant, un séborégulateur, matifiant, etc. Notamment, la composition cosmétique peut comprendre des tocophérols, et/ou des extraits de plantes comme des extraits de graines de lin et des extraits d'exopolysaccharides de Vibrio. De préférence, la composition cosmétique pourra comprendre des actifs anti-âges, anti-rides, et/ou anti-oxydants, un actif liftant, un actif raffermissant, et/ou un actif hydratant. La présente invention concerne aussi une composition comprenant de la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables, cette composition étant utile pour la préparation d'une composition cosmétique. De préférence, une telle composition peut comprendre entre 1 et 50 % de L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters en poids de la composition totale, de préférence entre 1 et 25 % ou entre 2 et 30 %, et en particulier entre 5 et 20 %. Dans un mode de réalisation préféré, la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables est encapsulé dans des liposomes, niosomes, éthosomes, ionosomes, systèmes lamellaires, nanosomes, nanosphères, micro ou nano-particules de polymères naturels ou non, ou macro-, micro- ou nano-capsules. Un exemple particulier d'une telle composition peut comprendre (pourcentage en poids, p/p) : 45-65 % d'eau 10-30 % d'un alcool inférieur, de préférence un polyol 1-25% de L-ornithine or un de ses sels ou esters 5-10 % de phospholipides la somme des pourcentages ne dépassant pas 100%. De préférence, la composition comprend en outre 1-5 % de glycolipides. De préférence, l'alcool est choisi parmi le butylène glycol, l'éthanol, le propanediol, le glycérol et le propylèneglycol. Les phospholipides peuvent être par exemple la phosphatidylcholine, la phosphatidylsérine, la phosphatidyléthanolamine, le phosphatidylglycerol, l'acide phosphatidique, le phosphatidylinositol, les lysophospholipides, la lécithine ou leurs mélanges. Les glycolipides peuvent être par exemple choisi parmi l'inulin lauryl carbamate, le stéaroyl inulin, le palmitoyl pullulan, les rhamnolipides, les sophorolipides, les cérébrosides, le cholésteroyl pullulan et autres esters de cholesterol. La composition peut comprendre en outre 1-3 % de conservateur ainsi que des acides organiques tels que l'acide anisique, l'acide lévulinique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique et des esters de glycerol tels que le glyceryl caprylate, le polyglyceryl-2-caprate et 0,1-0,5 % d' anti-oxydant. Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, la composition comprend (pourcentage en poids, p/p) : 45-65 % d'eau 10-30 % d'un alcool, de préférence un polyol 1-25% de L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters 5-10 % de phospholipides 1-5 % de glycolipides 1-3 % de conservateur 0,1-0,5 % d' anti-oxydant, la somme des pourcentages ne dépassant pas 100%. La présente invention concerne l'utilisation de la composition comprenant la L- ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'une composition cosmétique pour un usage topique, en particulier telle que décrite dans la présente demande. Elle concerne en outre une méthode de préparation d'une composition cosmétique comprenant la fourniture d'une composition comprenant la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters telle que décrite ci-dessus et la préparation d'une composition cosmétique en ajoutant la composition comprenant la L-ornithine. De préférence, cette composition est ajoutée en une quantité comprise entre 0,25 % à 25%, de préférence entre 0,5 à 5%. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Conception de l'expérience. 1 = 48 h de traitement ; 2 = 24 h de traitement ; 3 = 8 h de traitement ; 4 = 3 h de traitement ; 5 = contrôle. Figures 2-4 : Libération d'acides gras non-estérifiés (AGNE) par des adipocytes après 2, 15 ou 24 h d'incubation en absence ou en présence du Produit Testé PT. * indique que la différence est significative par rapport au contrôle avec p EXEMPLES Exemple 1 : Expression génique des adipocytes en présence de L-ornithine Objectif L'objectif de l'étude était de déterminer l'effet de la L-ornithine sur l'activité transcriptionnelle d'adipocytes humains différentiés sous-cutanés. Protocole expérimental Des pré-adipocytes et les milieux de culture ont été commandés chez PromoCell GmbH. Les pré-adipocytes humains sous-cutanés (Ref C-12731) ont été isolés de biopsies de peau lors d'interventions chirurgicales de sujets en bonne santé de 18-60 ans avec un index de masse corporel normal. Les cellules ont été amplifiées dans un milieu de culture approprié (Ref C-27417) et ensuite repiquées dans des puis de 9,6 cm2 (plaques de culture cellulaire 12 puits COSTAR, Corning, Ref CLS3513, Sigma-Aldrich) à une densité de 5000 cellules par cm2. Trois jours après le repiquage, une différentiation en adipocytes a été induite avec un milieu spécifique (Ref C-27437), maintenu pendant 72 heures et remplacé par du milieu spécifique des adipocytes (Ref C-27439). Ces conditions ont été maintenues jusqu'à la différentiation, c'est-à-dire 14 jours. Chaque culture a été dupliquée de manière à effectuer des extractions d'ARN et de protéines. La conception de l'expérience est décrite dans la figure 1. La L-ornithine a été testée à une dose de 0,02 %. Les ARN totaux ont été extrais en utilisant le kit RNEasy Mini (QiaGen) selon les recommandations du fabriquant. Un traitement par DNAse I a été fait de manière à éviter la contamination par de l'ADN génomique. Les ARN purifiés ont été quantifiés en utilisant le spectromètre Nanodrop 1000 (ThermoFischer) et évalués qualitativement par électrophorèse capillaire sur un BioAnalyzer Agilent. 500 ng de chaque échantillon ont été modifiés par rétro-transcription, amplification et marquage par Cy3 en utilisant le kit Quick Amp Labeling (Agilent Techologies). Trois puces pour le génome humain (4x44K, Agilent Techologies) ont été hybridées selon les recommandations du fabriquant. Les données ont été quantifiées avec le logiciel (GeneExtractionFeature V10.5.5.1). L'ensemble des données ont été normalisées par la méthode des quantiles avec le logiciel statistique R (normalisation inter- et intra- puces). La modulation des gènes a été évaluée en déterminant un taux calculé comme suit : valeur de l'intensité dans la condition traitée versus valeur de l'intensité du contrôle. Seuls les gènes exprimés avec une valeur d'intensité supérieure ou égale à 60 ont été pris en compte. Des gènes soumis à l'analyse PredictSearchTM ont été sélectionnés lorsque le taux était supérieur ou égal à 1,45. Résultats L'induction globale des gènes répondant spécifiquement à l'ornithine suggère que des activités distinctes apparaissent au cours de la cinétique. En effet, seuls quelques gènes présentent une expression qui est maintenue aux trois points consécutifs. En outre, la plupart des gènes qui ont été trouvés modulés sont sur-régulés par la Lornithine. Le traitement par la L-ornithine induit un léger choc hypoxique associé à une sur-régulation des gènes associés à l'inflammation, en particulier ceux codant des cytokines. Ce phénomène augmenterait la différentiation en adipocyte (adipogenèse) associée à la lipogenèse. Choc hypoxique et stress oxydatif Parmi les gènes modulés par la L-ornithine à tous les points, le gène induit le plus fortement code pour NR4A3/NOR1, un récepteur nucléaire orphelin de la famille des NR4. De manière intéressante, ces récepteurs, incluant NR4A1/NUR77, sont rapidement sur- régulés après le traitement des pré-adipocytes avec le cocktail adipogénique. Il a été démontré que des signaux inflammatoires qui antagonisent la différentiation, comme TNF-alpha et LPS (lipopolysaccharides), induisent précisément l'expression de NR4A1/NUR77 à la fois in vitro et in vivo. Ainsi, la surexpresssion de ces gènes peut être indicative d'une induction précoce d'un processus inflammatoire suite au traitement par la L-ornithine. Ce processus est illustré par la sur-régulation de la sous-unité RELB du complexe NF-kappaB, ainsi que l'induction de sa cible PTGS2/COX2 codant pour la cyclo-oxygénase, et SOD2 codant pour la superoxyde dismutase, dont le rôle est de supprimer les radicaux superoxydes des cellules hypoxiques. Plusieurs lignes d'évidence indiquent que la voie de signalisation de NF-kappaB comme principal médiateur de l'expression inductible de NR4A en réponse aux lipides oxydés et aux cytokines inflammatoires. De plus, il a été montré que NR4A3/NOR1 est un effecteur aval de la voie de signalisation de HIF1A (Facteur inductible par l'hypoxie 1) impliquée dans la réponse de survie des cellules endothéliales à l'hypoxie. Même si HIF1A est modestement induit à 8 h au niveau transcriptionnel, l'activation post-transcriptionnelle de ce facteur a été notée. En effet, l'accumulation de pyruvate intracellulaire augmente l'affinité de liaison de l'ADN de HIF1A sur ses promoteurs cibles. Dans des conditions d'hypoxie, l'acide lactique, le pyruvate et les corps cétoniques s'accumulent dans les adipocytes, et des co-transporteurs spécifiques des monocarboxylates tels que SLC6Al2 et SLC6A14, sont transloqués à la membrane pour relarguer ces extra-métabolites. L'hypoxie, qui induit l'apoptose mais aussi entraine un mécanisme d'adaptation pour permettre la survie cellulaire, est connue pour augmenter l'expression de gènes tels que IL6, 15 NOX4/NADPH oxydase 4, TGM2 et ANGPTL4. NOX4/NADPH oxydase 4 code pour une protéine de détection d'oxygène qui catalyse la réduction de l'oxygène moléculaire en plusieurs espèces activées de l'oxygène (ROS), résultant en un stress oxydatif. Ces ROS entraînent l'activation de TGM2, et sont impliqués dans la différentiation cellulaire. ETS2 est aussi capable de protéger les cellules d'un stress 20 oxydatif, induisant la transcription de gènes antioxydants tels que les péroxyrédoxines, dont l'expression génique est élevée mais n'a pas été identifiée comme étant modulée ici. Ainsi, plusieurs lignes d'évidence suggèrent que la L-ornithine active l'hypoxie et, par conséquent le stress oxydatif associé à un processus inflammatoire. Cependant, il pourrait être noté que ces effets provoqués par la L-ornithine semblent être transitoires puisque 25 l'expression induite des gènes impliqués diminue avec le temps. Inflammation De manière surprenant, les inventeurs n'ont pas observé l'induction de l'expression du gène IL1, qui induit la voie de signalisation en amont de l'activation de NF-kappa B et en aval de la voie de signalisation de l'hypoxie. Au contraire, deux cytokines inflammatoires 30 majeures, IL6 et IL33 (un ligand de IL1RL1) montrent une expression augmentée dans les pré-adipocytes suite à l'exposition à une hypoxie, et peuvent être relarguées par des adipocytes hypoxiques pour entrainer une inflammation, une angiogenèse et pour réguler la sensibilité à l'insuline. IL1RL1, un membre de la famille des récepteurs à IL1, est induit par des stimuli pro-inflammatoire tels que IL6 et peut agir dans le rétro-contrôle négatif de la voie de NF-kappaB. Ce contrôle négatif de NF-kappaB peut aussi être obtenu via CMKLR1, qui potentialise l'effet inhibiteur de la résolvine, dérivée de l'acide eicosapentaènoïque (EPA), sur NF-kappaB. Le traitement par la L-ornithine est responsable d'un rétro-contrôle négatif comme ACOT2, qui catalyse la conversion de C16165 en EPA, qui est induit. Outre ces contrôles négatifs, il a été noté que ANGPTL4 protège les cellules des effets inflammatoires par une inhibition de l'absorption des acides gras saturés. Le processus inflammatoire activé par la L-ornithine semble étroitement contrôlé dans le temps, comme le montre l'induction diminuée des gènes inflammatoire après 8 h, probablement expliquée par la sur-régulation de tous ces gènes impliqués dans le rétrocontrôle de l'inflammation. Adipogenèse Bien que le gène majeur de l'adipogenèse, PPARG, n'a pas été modulé suite au traitement par la L-ornithine, ses gènes cibles tels que GK/glycérol kinase, FABP3 et FABP4/aP2, également impliqués dans l'adipogenèse, ont été identifiés comme étant induits. GK/glycérol kinase est une enzyme multifonctionnelle qui catalyse la phosphorylation du glycérol en glycérol 3-phosphate (G3P). Le G3P peut alors soit entrer dans la glycolyse et la gluconéogenèse, soit être utilisé pour la synthèse de lipide. Cela met la GK/glycérol kinase à l'interface entre le métabolisme des sucres et des lipides. De manière importante, les adipocytes ont normalement peu de GK/glycérol kinase pour convertir directement du glycérol en G3P, l'accepteur d'acyle nécessaire pour générer l'acide lysophosphatidique. Ainsi, dans des conditions normales, le glycérol libéré des triacylglycérol n'est pas recyclé de manière intracellulaire. Dans l'état absorbant, le glucose peut servir de source de G3P, alors que dans l'état post-absorbant, G3P destiné à la synthèse de triglycérides dans les adipocytes provient essentiellement de précurseurs non-carbohydrates tels que le pyruvate. Dans certaines conditions, en particulier après l'induction de l'ARNm et de l'activité de GK/glycérol kinase médiée par le récepteur PPARG, le glycérol peut servir de source directe de G3P. Par ailleurs, LFNG, un membre de la famille des protéines Fringe, inhibe la liaison du ligand Serrate/Jagged 1 à son récepteur de la famille NOTCH qui inhibe la différentiation en adipocyte. Inversement, LFNG potentialise la voie de signalisation NOTCH induite par les ligands Delta, menant au clivage de NOTCH via la gamma-sécrétase et ensuite l'activation du domaine intracellulaire NICD. Une des cibles directes de NICD est le facteur de transcription HES1, qui contrôle la différentiation en adipocyte via PPARG, PPARD et GDF6/BMP13. La co-induction de FEES1 et HES6 suggère une régulation étroite de cette voie de différentiation via NOTCH, puisque HES6 inhibe directement HES1. Ainsi, une association de l'activation de la voie de signalisation NOTCH médiée par LFNG et de la maintenance de la sur- régulation de HES6 pendant 48 h de traitement suggère que la L-ornithine a un impact sur 1 ' adipogenè se. Est aussi impliqué dans le procédé d'inflammation, NRG1/Neuréguline 1 qui est un facteur de croissance sécrété suite au clivage intra-membranaire soit par IL6 soit par un complexe gamma-sécrétase. Le domaine sécrété, contenant le facteur de croissance épidermique extracellulaire de NRG1/Neuréguline 1, est impliqué dans la croissance e la différentiation par l'activation du récepteur ERBB. Les cellules endothéliales vasculaires expriment des récepteurs ERBB et peuvent répondre à NRG1/Neuréguline 1 par une prolifération et une angiogenèse. ST3GALS/GM3-synthase participe à l'induction de la différentiation comme cible 15 direct de PPARB et PPARD. ANGPTL4 est une cible trascriptionnelle des activateurs de la prolifération des péroxisomes codent pour une protéine sécrétée de la famille de l'angiopoïétine. Son expression transcriptionnelle coïncide avec la différentiation en adipocytes hormonodépendante. 20 Les nucléotides cycliques cAMP et cGMP sont les seconds messagers agissant comme agents de différentiation. AKAP12, un régulateur positif de la protéine kinase A, et la phosphodiestérase PDE9A régulent la concentration intracellulaire de ces nucléotides cyclique. Parmi les gènes induits par la L-ornithine, FAM65B, RET/CDHF12 et IL1RL1 codent 25 pour des protéines connues lors du processus de différentiation. Ce réseau souligne un effet potentiel de la L-ornithine sur l'activation de l'adipogenèse via, au moins en partie, un contrôle de la voie de signalisation de NOTCH qui peut être illustré par la surexpression de LFNG et HES1. Comme mentionné, la L-ornithine entraine la sur-régulation de NR4A1 et NR4A3. Ces récepteurs nucléaires sont impliqués dans 30 la régulation des métabolismes du glucose et des lipides dans des tissus sensible à l'insuline et semblent être indépendants de l'activation de PPARG. NR4A1, NR4A3 et SOD2 sont des régulateurs négatifs de l'adipogenèse suggérant qu'ils peuvent participer à une régulation négative de l'adipogenèse induite par la L-ornithine. Stockage des acides gras L'induction de GK/glycérol kinase stimule l'incorporation de glycérol dans les triglycérides, induisant une ré-esterification des acides gras pour stockage dans le tissu adipeux sous-cutané humain. GK diminue aussi la sécrétion des acides gras des adipocytes. La protéine codée par ANGPTL4 est directement impliquée dans l'homéostasie des triglycérides via LPL, suggérant une régulation étroite du stockage des acides gras après le traitement par la L-ornithine. Le métabolisme des acides gras à longue chaîne est également important dans les adipocytes traités par la L-ornithine comme le montre la sur-régulation de l'enzyme du périxosome FAR2 (Fatty acyl coA réductase). Le stress oxydatif provoque l'oxydation du glucose L'hypoxie et l'inflammation induite par la L-ornithine entrainent un stress oxydatif intracellulaire qui est illustré par une sur-régulation des gènes induits par les ROS (espèces activées d'oxygène) tels que SOD2, PP1R1A, PP1R1B/DARPP-32, la phosphodiesterase PDE3B ainsi que les co-transporteurs de monocarboxylates SLC16A7/MCT-2, SLC16Al2 et SLC16A14. De tels effets transcriptionnels représentent une réponse adaptative à la tension de 02 réduite. En outre, il a été rapporté que la Régucalcine, codée par RGN, a des propriétés anti-oxydantes puisqu'il contribue à la diminution de la formation des ROS et de la péroxydation des lipides, mais aussi à l'augmentation de l'activité de SOD et des niveaux intracellulaires de glutathion antioxydant. De telles conditions modérées de stress oxydatif ont été démontrées présenter une synergie avec la voie de signalisation de l'insuline pour augmenter la capture du glucose via le transporteur de glucose répondant à l'insuline SLC2A4/GLUT4. L'expression de SLC2A4/GLUT4 peut également être induite par l'adiponectine sécrétée, codée par ADIPOQ et spécifiquement exprimée dans les adipocytes différenciées. Un tel métabolisme du glucose augmenté est renforcé par l'induction médiée du facteur de croissance de l'insuline (IGF1) par la L-ornithine, IGF1 étant lui-même connu pour passer à un métabolisme glycolytique et pour induire la translocation nucléaire de NFATC1. ADIPOQ entraine aussi l'expression de CEBPA et régule négativement PPARGC1A/PGC1-alpha, un co-régulateur de PPARG, dont l'expression est en effet légèrement réduite après 3 h. L'expression de SREBF1/SREBP1 peut être induite par ADIPOQ et par un stress oxydatif modéré, qui augmente aussi son clivage post-transcriptionnel nécessaire pour une translocation dans le noyau. L'activation du facteur de transcription SREBF1/SREBP1 est indiquée par une expression substantielle bien que modérée des gènes rapporteurs cibles LDLR, LPL, FASN ou ACSS2, tous impliqués dans la lipogenèse. La sur-régulation des enzymes clés du métabolisme est une caractéristique significative des effets induits par la L-ornithine, qui semblent entrainer une glycolyse associée à la production de pyruvate, nécessaire pour la synthèse d'acétylCoA. En particulier, la pyruvate carboxylase/PC catalyse la carboxylation de l'acétate résultant pour produire de l'acétylCoA, le substrat majeur de la synthèse des lipides. Ainsi, la L-ornithine exerce des effets métaboliques via la production d'acétylCoA dans tous les aspects de la biogenèse des lipides. Lipogenèse L-Ornithine exerce des effets métaboliques par une sur-régulation générale bien que modérée en de beaucoup de gènes impliqués dans tous les aspects de biogenèse des lipides. Le transport et l'assimilation d'acides gras sont augmentés après le traitement par la LOrnithine comme indiqué par la sur-régulation de FABP3, FABP4/aP2, LPL, ACSL1, 15 ACSL3, ACSL4, ACSL5 et OLR1. La protéine de transport des acides gras 4/SLC27A4 exprimée précocement est capable d'activer la voie de signalisation PPARD dans les adipocytes, médiant la transcription de gènes impliqués dans le transport des acides gras (FABP3, LPL, ACSL1, ACSL3, ACSL4, ACSL5, OLR1), la synthèse des acides gras à longues chaînes (ACSL1, ACADL), la 20 différenciation adipocytaire (ANGPTL4, FABP4 *, SORBS1, PLIN1, MMP1 et dans la gluconéogenèse (GK, AQP7). La sur-régulation par la L-ornithine de ACACA, ACACB et FASN suggère également l'activation de la biosynthèse des acides gras puisque ces gènes codent pour des enzymes qui sont impliquées dans plusieurs étapes de ce processus. ELOVL5 et ELOVL6 participe à l'allongement des acides gras, en particulier des 25 acides gras polyinsaturés à longue chaîne. SLC27A4 est la principale synthétase des très longues chaînes grasses acyl-CoA dans les fibroblastes de peau. Cependant, il doit être remarqué que les principales enzymes (ACAA1, ACAA2) impliquées dans la synthèse des acides gras à longue chaîne ou très-longue chaîne ne sont pas transcriptionnellement induite par la L-ornithine. 30 Dans ce réseau, une régulation positive des différentes phospholipases A2 dépendantes du calcium telles que PLA2G2A, PLA2G5 et PLA2G16 est observée et peut indiquer le clivage membranaire des acides gras et leur absorption ultérieure dans les adipocytes. La Glycérol kinase GK conduit à la synthèse des triglycérides, permettant le stockage des acides gras néo-synthétisés et l'absorption des acides gras dans les adipocytes traités par la L-ornithine. Concomitant avec ce stockage des acides gras, la sur-régulation de PLIN1 et de la leptine/LEP, tous deux marqueurs de la maturation des adipocytes, mène à une inhibition de la lipolyse des triglycérides. En effet, les membranes des gouttelettes lipidiques sont couvertes par PLIN1 codant pour les périlipines, ce qui entrave la lipolyse des triglycérides. Cette inhibition peut être potentialisée par PDE3B qui est activé à la fois par le calcium intracellulaire et la voie de signalisation de l'insuline. Étonnamment, ces résultats suggèrent que la L-ornithine induit l'absorption concomitante des acides gras (comme indiqué par la sur-régulation des gènes tels que APOB, LPL et LDLR), et la synthèse de novo d'acides gras et leur stockage. Conclusion Dans l'ensemble, la présente étude suggère que la L-ornithine déclenche l'activation de l'anabolisme spécifique des adipocytes par l'absorption des acides gras, la lipogenèse, l'inhibition de la lipolyse et le stockage des lipides dans les adipocytes sous-cutanés différenciés. En outre, il est possible que la L-ornithine accentue l'adipogenèse puisque plusieurs gènes connus pour induire la différenciation adipocytaire sont sur-régulés (leptine / LEP, adiponectine / ADIPOQ, ACOT2, CORIN, GLUL, PDE3B). Ainsi, les effets induits par la L-ornithine imitent un processus associé à l'hormèsis qui est le terme utilisé pour des réactions biologiques favorables à une faible exposition à des toxines et autres facteurs de stress. Ce processus de réparation, non seulement répare les dommages causés par les toxines, mais aussi d'autres dommages de faibles niveaux accumulés auparavant sans déclencher le mécanisme de réparation. Exemple 2 : Action in vitro sur la lipogenèse et la lipolyse Objectif Le but de cette étude était de confirmer les données obtenues par l'étude de l'expression génique en évaluant l'effet d'une composition de L-ornithine sur l'anabolisme spécifique des adipocytes. Dans cette étude, la libération de triglycérides par des adipocytes normaux humains et le diamètre moyen des adipocytes avant et après traitement ont été mesurés. Matériels et Méthodes Produit Testé : Le Produit Testé « PT » est de la L-ornithine encapsulée dans un liposome. Il a la composition suivante : Nom CTFA INCI N° CAS N° EINECS Concentration (%) eau 7732-18-5 231-791-2 50-60 Propanediol 504-63-2 207-997-3 18-22 Ornithine 70-26-8 200-731-7 9-11 Phospholipides 8002-43-5 232-307-2 5-10 Glycolipides / / 1-5 Glycérine 56-81-5 200-289-5 1-5 Levulinate de Sodium 19856-23-6 243-378-4 0.1-1 Anisate de Sodium 536-45-8 208-634-1 0.1-1 Tocophérol 59-02-9 200-412-2 (:).1 Huile de graines de 8001-21-6 232-2073-9 (:).1 Helianthus annuus (tournesol) Modèle : Les adipocytes normaux humains proviennent d'un prélèvement chirurgical sur un patient de 34 ans. Produit de référence : Le produit testé a été comparé à un produit de référence, la théophylline à 101 M. Protocole d'incubation : Des suspensions d'adipocytes ont été incubées à 37 ° C sous agitation douce pendant 2, 15 et 24 heures en l'absence (contrôle), ou en présence du produit de référence ou de concentrations croissantes du produit testé PT: 0,05 et 0,2% (v / y). Le produit testé PT était directement dispersé dans le milieu réactionnel. Protocoles d'évaluation a) Mesure des acides gras non-estérifiés A la fin de la période d'incubation, les acides gras non estérifiés (AGNE) ont été quantifiés dans les milieux réactionnels en utilisant une méthode de spectrophotométrie sensible et spécifique. b) Coloration avec l'huile rouge O et Mesure du diamètre des adipocytes À la fin de la période d'incubation de 2 h, les adipocytes ont été rincés deux fois avec une solution de phosphate tamponnée (PBS) et ont été fixés avec du formaldéhyde 10% (v / y). Les adipocytes ont ensuite été incubés pendant 2 h dans une solution d'isopropanol contenant 0,5% (p / v) d'huile rouge O. À la fin de la période d'incubation, les cellules ont été rincées deux fois et ont été remises en suspension dans du PBS. Des photographies des cellules en microscopie optique ont ensuite été prises et les mesures de diamètre des adipocytes ont été réalisées en utilisant un logiciel dédié (Image J). Statistiques a) Mesure AGNE Les résultats ont été exprimés en mmo1/1 de NEFA (moyenne ± écart type). La signification statistique de la différence observée entre le "contrôle" et les produits de référence des groupes, a été évaluée par un test t de Student (**: p à 190 pixels. Résultats Mesure des acides gras non-estérifiés (AGNE) Les résultats sont présentés dans les Figures 2 à 4. Il peut être ainsi constaté que le Produit Testé PR réduit significativement la libération de triglycérides par les adipocytes normaux humains. Mesure du diamètre des adipocytes Les résultats sont présentés dans la Figure 5. Le Produit Testé PT aux deux concentrations testées induit une légère augmentation du diamètre des adipocytes. Cet effet constitue uniquement une tendance et n'est pas statistiquement significatif. Produit de Référence Dans les conditions expérimentales choisies, la théophylline à 101 M augmente significativement la libération AGNE par les adipocytes d'environ 25 % (p Protocole d'essai Volontaires : l'étude a été faite sur 20 volontaires femmes âgées de 40 à 60 ans dont le visage montre des rides évidentes, en particulier des sillons nasogéniens. Durée de l'étude : l'étude couvre une période de 2 mois sur la base de l'utilisation du produit deux fois par jour. L'évaluation clinique a été faite à DO (avant le début de l'utilisation du produit) et après un et deux mois sur la base de l'application du produit deux fois par jour. La crème testée a été appliquée par les volontaires sur la moitié du visage alors qu'une crème placebo était appliquée sur l'autre moitié. Des procédures de randomisation ont été faites. Formulations utilisées dans l'essai clinique Placébo: Phase A: 83.5% eau 0.5% Emulmetik 930 4% Biophilic S 0.5% xanthane Phase B: 10% huile d'amande douce (Prunus amygdalus dulcis) 1% Dekaben C 0.3% tocophérols Phase C: 0.2% Parfum Traitement Phase A: 81.5% eau 0.5% Emulmetik 930 4% Biophilic S 0.5% xanthane Phase B: 10% huile d'amande douce (Prunus amygdalus dulcis) 1% Dekaben C 0.3% tocophérols Phase C: 0.2% Parfum Phase D: 2% Produit Testé PT Evaluation des paramètres Les paramètres suivants ont été évalués à DO et après 1 mois (D30) et deux mois (D60) de traitement. a) Profilométrie de la peau - Technologie PRIMOS 3D (évaluation du « lipofilling ») Les caractéristiques profilométriques de la peau ont été quantitativement mesurées par Primos 3D. Dans cette étude, les paramètres suivants ont été évalués : 1- Sa, valeur moyenne du caractère ridé ; 2- Sz, valeur moyenne de la profondeur du caractère ridé ; 3- Profondeur de la ride. La profilométrie au moyen de l'analyse Primos 3D permet de prendre des images à haute résolution de la peau, de prendre des images 3D et d'analyser au moyen d'une analyse d'images les informations profilométrique des images 3D. b) Analyse clinique Le dermatologue a évalué, selon une échelle de scores cliniques, les paramètres de la peau suivant : l'aspect lisse de la peau et le caractère ridé de la peau. c) Auto-évaluation A la fin de l'étude, les volontaires ont répondu à un questionnaire sur les caractéristiques suivantes : la tolérance du produit, l'acceptabilité cosmétique, et l'efficacité du produit. Résultats Les résultats à 1 et 2 mois sont représentés dans le Tableau ci-dessous. Un effet significatif du Produit Testé PT à 2 % dans un produit fini a été observé sur chaque paramètre par rapport au placebo pour les deux temps de lecture. Après 30 jours de traitement Apres 60 jours de traitement Données Crème Produit Crème Placébo Crème Produit Crème Placébo expérimentales Test Test Profilométrie de la peau Profondeur de rides -9,5% (s) 3,2% (ns) -10,2% (s) 3,7% (ns) Aspect lisse de la peau -3,8% (s) 3,3% (ns) -4,6% (s) 2,2% (ns) Aspect ridé de la peau -5,9% (s) 3,1% (ns) -6,6% (s) 2,0% (ns) Analyse clinique Aspect lisse de la peau 55% 20% 70% 25% Aspect ridé de la peau 55% 10% 65% 20% (s) : significatif - (ns) : non significatif Exemple 4 : Exemples de compositions cosmétique Composition 1 [pourcentage en poids] 46,9% eau 20% butylene glycol 20% ornithine-alpha-ketoglutarate 6% phosphatidylcholine 1% lysophospholipides 3% Glycolipides 3% conservateurs 0,1% antioxydants Composition 2 [pourcentage en poids] 49,9% eau 25% éthanol 12% acetyl ornithine 8% Phospholipides 2% Glycolipides 3% Conservateurs 0,1% Antioxydants Composition 3 [pourcentage en poids] 56,9% Eau 20% propanediol 10% ornithine HC1 10% lipides polaires 3% conservateurs 0,1% antioxydants Composition 4 [pourcentage en poids] 64,9% Eau 15% Propyleneglycol 9% ornithine 9% Lécithine 1% Glycolipides 1% conservateurs 0,1% antioxydants Composition 5 [pourcentage en poids] 12% Ornithine HC1 87% Eau 1% conservateurs Composition de produit fini 6 sous forme de crème [pourcentage en poids] Phase A: 81.5% eau 0.5% Emulmetik 930 (Phosphatidylcholine de soja) 4% Biophilic S (lécithine/acide palmitique/alcool en C12-C16) 0.5% xanthane Phase B: 10% huile d'amande douce (Prunus amygdalus dulcis) 1% Dekaben C 0.3% tocophérols Phase C: 0.2% Parfum Phase D: 2% Produit Testé PT Composition de produit fini 7 sous forme de crème [pourcentage en poids] Phase A: 76,6% Eau Chélatant Conservateurs Antioxydant Biophilic S 2% Ecogel (lysolecithin/sclerotium gum/xanthan gum /pullulan) Phase B: 2% Huile de jojoba Phase C: 2% Polyméthylmétacrylate Phase D: 2% Produit Testé PT 25 5% Sculptessence (eau/glycérine/extrait de graines de lin (Linum usitatissimum)) 1% Exo-T (eau/butylène glycol/extrait d'exopolysaccharides de Vibrio) Phase E: 0,2% Parfum 30 REVENDICATIONS1- Utilisation d'un activateur de HIF1-alpha en application topique sur la peau pour augmenter la masse adipocytaire. 2- Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'activateur de HIF1-alpha est incorporé en tant qu'agent actif dans une composition cosmétique destinée à combattre ou prévenir les effets de l'âge, notamment les rides et ridules, en particulier le sillon nasogénien, à lutter contre les paupières qui tombent, à des produits anti-cernes ou anti-poches, à des produits pour le soin des mains, à repulper les lèvres, à repulper ou regalber le corps, à redensifier la peau du corps et/ou du visage, et à augmenter le volume des seins ou des fesses. 3- Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'activateur de HIF1-alpha est sélectionné parmi le groupe consistant en la L-ornithine et ses sels et esters cosmétiquement acceptables, un iridoïde tel que gentiopicroside, harpagoside, swertiamarine, et oleuropeine, l'amifostine, et la diméthyloxaloylglycine. 4- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1-3, dans laquelle l'activateur de HIF1-alpha est la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables. 5- Utilisation selon la revendication 4, dans laquelle la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables est présent en une quantité comprise entre 0,01 et 20 % en poids de la composition totale, de préférence entre 0,05 et 0,5 % en poids de la composition totale. 6- Activateur de HIF1-alpha pour une utilisation en tant qu'agent actif cosmétique en application topique sur la peau pour augmenter la masse adipocytaire. 7- Activateur de HIF1-alpha selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'activateur est la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables. 8- Activateur de HIF1-alpha selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que l'activateur de HIF1-alpha est incorporé en tant qu'agent actif dans une composition cosmétique destinée à combattre ou prévenir les effets de l'âge, notamment les rides et ridules, en particulier le sillon nasogénien, à lutter contre les paupières qui tombent, à des produits anti-cernes ou anti-poches, à des produits pour le soin des mains, à repulper les lèvres, à repulper ou regalber le corps, àredensifier la peau du corps et/ou du visage, et à augmenter le volume des seins ou des fesses. 9- Activateur de HIF1-alpha selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que la Lornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables est présent en une quantité comprise entre 0,01 et 20 % en poids de la composition totale, de préférence entre 0,05 et 0,5 % en poids de la composition totale. 10- Composition cosmétique comprenant un activateur de HIF1-alpha en tant qu'agent actif pour augmenter la masse adipocytaire pour une application topique. 11- Composition cosmétique selon la revendication 10, dans laquelle l'activateur est la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables. 12- Composition cosmétique selon la revendication 11, dans laquelle la L-ornithine ou un de ses sels ou esters cosmétiquement acceptables est encapsulé dans des liposomes, niosomes, éthosomes, ionosomes, systèmes lamellaires, nanosomes, nanosphères, micro ou nano-particules de polymères naturels ou non, ou macro-, micro- ou nano-capsules. 13- Composition cosmétique selon la revendication 11 ou 12, dans laquelle la Lornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables est présent en une quantité comprise entre 0,01 et 20 % en poids de la composition totale, de préférence entre 0,05 et 0,5 % en poids de la composition totale. 14- Composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 10-13, la composition cosmétique étant destinée à combattre ou prévenir les effets de l'âge, notamment les rides et ridules, en particulier le sillon nasogénien, à lutter contre les paupières qui tombent, à des produits anti-cernes ou anti-poches, à des produits pour le soin des mains, à repulper les lèvres, à repulper ou regalber le corps, à redensifier la peau du corps et/ou du visage, et à augmenter le volume des seins ou des fesses. 15- Composition comprenant la L-ornithine et/ou un de ses sels et/ou esters cosmétiquement acceptables encapsulé dans des liposomes, niosomes, éthosomes, ionosomes, systèmes lamellaires, nanosomes, nanosphères, micro ou nano- particules de polymères naturels ou non, ou macro-, micro- ou nano-capsules. 16- Composition selon la revendication 15, comprenant 45-65 % d'eau, 10-30 % d'un alcool, de préférence un polyol, 1-25% de L-ornithine or un de ses sels ou esters cosmétiquement acceptables5-10 % de phospholipides et facultativement 1-5 % de glycolipides la somme des pourcentages ne dépassant pas 100%. 17-Utilisation de la composition selon la revendication 15 ou 16 pour la préparation d'une composition cosmétique pour une application topique selon l'une quelconque des revendications 10-14.