Brevet FR2986526A1 — publié le 20130809

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DU TAXOL ET CERTAINS COMPOSES INTERMEDIAIRES La présente invention se rapporte à de nouveaux composés mis en oeuvre dans la préparation de dérivés du taxol, et à des procédés qui utilisent ces composés pour produire des dérivés du taxol par estérification de dérivés de baccatine III par des composés comprenant un cycle oxazolidine. Les composés et procédés selon l'invention sont en particulier mis en oeuvre pour la préparation du tesetaxel. Les taxanes sont une classe très utilisée d'agents chimio thérapeutiques. Cette classe comprend notamment le taxol et le taxotère. Le principal mécanisme d'action de la classe des taxanes est l'inhibition de la fonction des microtubes, essentiels pour la division cellulaire, et les taxanes bloquent la division normale des cellules. Ils sont également supposés être radio sensibilisants. Le brevet EP 1221 445 décrit des dérivés du taxol répondant à la formule ci dessous, qui présentent une efficacité antitumorale significative, en particulier lors d'une administration par voie orale. R représentant un groupe diméthylamino ou un groupe morpholino, R' représentant un atome d'halogène, ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone.30 Le brevet EP 1221 445 décrit des procédés de préparation de ces mêmes composés à partir de dérivés de baccatine III, comprenant les étapes de condensation desdits dérivés avec un dérivé de E3-lactame, et oxydation de la fonction oléfine terminale présente sur le dérivé de baccatine III par un agent oxydant tel que le tetra oxyde d'osmium, en présence de N-methylmorpholine-Noxide, suivi d'un clivage oxydatif utilisant le per iodate de sodium et d'une amination réductrice par une amine de formule RH, où R représente un groupe diméthylamino ou un groupe morpholino, en présence d'un borohydrure. II est toutefois difficile d'étendre cette méthode à l'échelle industrielle en raison de l'utilisation de tetra oxyde d'osmium très toxique. Ainsi, le brevet EP1741716 divulgue un procédé de préparation de ces mêmes composés, où l'oxydation de la fonction oléfine terminale présente sur le dérivé de baccatine III est réalisée à l'aide d'un permanganate de métal alkalin, par exemple le potassium. Toutefois, les intermédiaires décrits présentent une toxcicité importante. Les brevets EP0663907 et FR2698363 décrivent des intermédiaires comportant un cycle oxazolidine dans la synthèse du docetaxel. Toutefois, l'utilisation de ces intermédiaires n'est pas décrite pour la synthèse des dérivés de taxane répondant à la formule ci dessus, qui comportent un acétal en position 9-10, alors que le docetaxel possède un groupement carbonyl en position 9 et un groupement alcoxy en position 10. Il existe donc un besoin pour des procédés de préparation de dérivés de taxane 25 tels que décrits ci-dessus, et par exemple le tesetaxel, utilisant des intermédiaires et réactifs moins toxiques, de façon à pouvoir être mis en oeuvre à l'échelle industrielle. 30 Description de l'invention La présente utilisation a pour objet des composés de formule (IV) ci-dessous : (R3)n (IV) MeO HO (R3)m OÙ R2 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, ou un radical aryloxy contenant de 6 à 10 atomes de carbone, ou un radical amino, ou un radical alkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou acylamino dont la partie acyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical acyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient de 6 à 10 atomes de carbone, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, carbamoyle, alkylcarbamoyle dont la partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, dialkylcarbamoyle dont chaque partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone, où n est un nombre entier entre 0 et 4, et lorsque n est supérieur ou égal à 2, deux ou plusieurs R2 peuvent être identiques ou différents, où R3 représente un groupement électrodonneur choisi parmi les radicaux alkyles contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux dialkylamino dont chaque partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, où m est un nombre entier entre 0 et 4, et lorsque m est supérieur ou égal à 2, deux ou plusieurs R3 peuvent être identiques ou différents. Préférentiellement, dans les composés de formule (IV) selon l'invention, n est non nul et au moins un radical R2 est un atome d'halogène, préférentiellement le fluor ou le chlore, préférentiellement le fluor Selon un mode de réalisation, dans les composés de formule (IV) selon l'invention, m est non nul et au moins un radical R3 est un radical alcoxy 10 contenant de 1 à 4 atomes de carbones, préférentiellement un radical méthoxy. Selon un autre mode particulièrement préféré, m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine. Le composé (IV) selon l'invention répond alors à la formule (IV) bis ci dessous : 15 20 (IV) bis Les composés de formule (IV) permettent de préparer des composés de formule (I) - 25 30 /21 (I) où R1 représente un groupe amino, ou un groupe alkylamino où le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialkylamino où les groupes alkyles comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkylamino où le groupe cycloalkyle comporte de 4 à 10 atomes de carbone , ou un groupe de formule (V), -N X (V) où l'hétérocycle azoté est un cycle saturé qui comprend 5 ou 6 atomes, et où X 10 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, CH-Y, NH, N-Y, où Y est un groupement alkyl comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et ou n et R2 ont la même signification que ci-dessus. En particulier, lorsque m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 15 du cycle pyridine, le composé (IV) bis permet de préparer le tesetaxel, composé de formule (I)a ci-dessous dérivée de la formule (I), où R1 est un groupe diméthylamino : 20 °\ (I)a N)1- F OH 25 Les composés (IV) selon l'invention, où le cycle oxazolidine n'est pas ouvert, présentent une toxcicité moindre que les intermédiaires déjà décrits pour la préparation des composés de formule (I), en particulier le tesetaxel. 30 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule (IV) tels que décrits ci-dessus, par estérification de la fonction hydroxyle en 13 d'un composé de formule (II) tel que décrit ci-dessous, par un acide carboxylique comprenant un motif oxazolidine de formule (III) où R2 et R3 ont la même signification que précédemment exposé, ledit acide pouvant éventuellement se trouver sous forme d'anhydride ou d'halogénure, pour former un composé de formule (IV). La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 comprenant, une étape (a) d'estérification d'un composé de formule (II) ci après, 15 HO. par un acide de formule (III), éventuellement sous forme d'anhydride ou d'anhydride mixte : 20 OMe pour former le composé de formule (IV) : 25 30 (IV) où n, m, R2 et R3 sont tels que définis plus haut. Préférentiellement, dans ledit procédé selon l'invention, n est non nul et au moins un radical R2 est un atome d'halogène, préférentiellement le fluor ou le chlore, préférentiellement le fluor Selon un mode de réalisation, m est non nul et au moins un radical R3 est un radical alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbones, préférentiellement un radical méthoxy. Selon un mode préféré, m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine. L'estérification peut se faire en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, comme le dicyclohexylcarbodiimide, ou un carbonate réactif, comme le dipyridil-2-carbonate et d'un catalyseur d'estérification tel qu'une aminopyridine comme la dimethylamino-4-pyridine ou la pyrrolidino-4-pyridine, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les ethers tels que le tetrahydrofurane, l'éther diisopropylique, le méthyl t.butylether, ou le dioxanne, les cétones telles que la methylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane, ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane, ou le dichloro 1-2 éthane, ou les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène, 25 par exemple à une température comprise entre -10 et 90°C. Il est avantageux d'utiliser l'acétate d'éthyle à une température d'environ 0°C. On préférera, comme agent de couplage, un carbodiimide, en particulier le NN' dicyclohexylcarbodiimide. On préférera, comme catalyseur d'estérification, la dimethylamino-4-pyridine. L'estérification peut aussi être réalisée dans des conditions analogues en utilisant l'acide de formule (III) sous forme d'anhydride, d'anhydride mixte ou d'halogénure de formule (III)a, 10 OMe Où X1 représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy (alkoxycarbonyl), ou aroyloxy (aryloxycarbonyl), éventuellement préparé in situ. 15 Un mode préféré de ce procédé selon l'invention, où m=0, n=1, et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine, est illustré dans le schéma 1 ci après. Ce mode préféré constitue une étape dans un procédé de préparation du tesetaxel selon l'invention. 20 OMe 0 0 DCC, DMAP, EtOAc Me0 25 (IV) bis Schéma 1 Dans le schéma ci-dessus et les suivants, Ac représente un groupe acétyle, Bz un groupe benzoyle, Boc un groupe t-butoxycarbonyle, Me un groupe méthyle, 30 DCC le dicyclohexylcarbodiimide, DMAP la dimethylamino-4-pyridine, EtOac l'acétate d'éthyle. Les composés de formule (II) peuvent être obtenus à partir de baccatine III ou de 10 désacétyl baccatine III par des techniques connues, par exemple selon le schéma 2 ci-dessous par les étapes de : 1) traitement de la baccatine III par l'anhydride trifluorométhane sulfonique pour former un triflate en position 7, puis traitement par une base provoquant la rupture de la liaison C-0, 2) réduction de la double liaison en 6-7 en présence de formiate d'ammonium, sur catalyseur Pd/C, 3) hydrolyse de la fonction ester en 10, par exemple en présence de peroxyde d'hydrogène et de bicarbonate de sodium, pour former la 10- desacetyl baccatine III, 4) réduction asymétrique de la cétone en 9 par complexe tetrahydrofurane borane, 5) traitement du composé ainsi obtenu par l'acroléine diméthyl acétal pour former le composé de formule (II) en présence de bis (cyclopentanedienyl) dichlorure de Titane, dans le dichnlorométhane. Base 0, O HO" 1) Tf20 O O 3) H202 NaHCO2 O O HO O 2) HCO,NH, Pd/C HOC. HO" 5) 0\ /0 1 4) BH3-THF -/"- HO OH tee 0 HO ' 0 Baccatine III Schéma 2 L'acide carboxylique de formule (III) comprenant un motif oxazolidine peut être obtenu par exemple en adaptant la méthode décrite dans la demande FR 2698363, page 8 ligne 17 à page 13 ligne 10, c'est-à-dire en remplaçant les composés décrits dans ladite demande par des composés analogues, où le radical Het est remplacé par un radical pyridinil substitué de formule (IX) : /--(R2)n / N (IX) où n et R2 sont tels que définis précédemment. On peut obtenir cet acide carboxylique de formule (III) en adaptant la méthode décrite dans la demande W094/12482, c'est à dire en effectuant, dans les mêmes conditions que celles décrites dans ladite demande, la cyclisation d'un 15 composé de formule (X) : 20 (R2)n (X) (R3)m OMe 25 où n, m, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et X représente un reste *N d'une base organique optiquement active tel qu'un reste L(+)-2,10- camphorsultame ou un reste -OR" dans lequel R" représente un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, suivi de l'hydrolyse et de la saponification du produit ainsi 30 obtenu. Les composés de formule (III) peuvent être préparés à partir de pyridines substituées, par un procédé tel que décrit dans le schéma 3 ci-après, où n, m, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et comprenant une étape d'addition d'un benzyldimethylacetal éventuellement substitué sur une B-pyridinil isosérine, en présence de paratoluène sulfonate de pyridinium, suivi de l'hydrolyse et de la saponification du produit ainsi obtenu. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (III) par addition d'un benzyl dialkylacétal de formule (XI) ci 10 après, R40 R40 OMe (R3)m (XI) 15 où m et R3 sont tels que définis précédemment, et R4 est un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, préférentiellement un méthyle, sur une pyridinil-isosérine de formule (XII), 20 (R2)n 25 où n et R2 sont tels que définis précédemment, et R5 est un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, préférentiellement un méthyle, suivie de l'hydrolyse et de la saponification du composé ainsi obtenu. Préférentiellement, dans ledit procédé selon l'invention, n est non nul et au 30 moins un radical R2 est un atome d'halogène, préférentiellement le fluor ou le chlore, préférentiellement le fluor. Selon un mode de réalisation, m est non nul et au moins un radical R3 est un radical alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbones, préférentiellement un radical méthoxy. Selon un mode préféré, m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine. Préférentiellement, dans ce procédé selon l'invention, l'addition se fait en présence de paratoluène sulfonate de pyridinium, dans un solvant organique, préférentiellement le toluène. 20 25 1) \ `-N /-^ 0 \--/ AcO toluène 2) yi Ac0,' s, J -r-i; 0 ?---Ph (R2)n (R2) , H2N Toluène N CHO (R2)n o NHBoc r CO2Me OH Pd(OH)2/C , Boc2O, Me0H, H2, réduction puis protection par Boc2O 20 (R2)n (R2)n (R2)n Ph---iNH NCO2Me OH 11. NaOH/MeOH HCI/MeOH 1. OMe OMe OMe (R3)m PPTS, toluène CO2Me Boo' ^,,C) (R3)m ,CO2H Boo' ^C) (R3)m OMe NaOH Me0H/H20 25 OMe Schéma 3 La présente invention a également pour objet des composés de formule (III), éventuellement sous forme d'anhydride ou d'anhydride mixte : OMe Où n, m, R2 et R3 sont tels que définis plus haut. Selon un mode préféré, le composé de formule répond à la formule (III) bis ci dessous, éventuellement sous forme d'anhydride ou d'anhydride mixte : (Hl) bis OMe La présente invention a également pour objet des procédés utilisant les composés de formule (IV) décrits ci-dessus pour la préparation de dérivés du taxane de formule (I) comprenant les étapes d' : - ouverture du cycle oxazolidine présent dans le composé (IV) en milieu acide, - oxydation de l'oléfine terminale présente dans le composé (IV) en diol par un permanganate de métal alcalin, suivi d'un clivage oxydant par le periodate de sodium pour former l'aldéhyde correspondant, suivi d'une réaction d'amination réductrice avec une amine de formule R1H, où R1 est tel que définit plus haut, ou optionnellement d'un de ses sels, préférentiellement son chlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le triacetoxy borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium. Ces étapes peuvent avoir lieu dans un ordre quelconque. En d'autres termes, l'ouverture du cycle oxazolidine peut avoir lieu directement sur le composé (IV), ou bien après transformation de l'oléfine terminale du composé (IV) en diol puis en aldéhyde, suivi de la réaction avec l'amine. De façon surprenante, l'acétal présent en position 9-10 du composé (I) est conservé lors de l'ouverture en milieu acide du cycle oxazolidine. On peut ouvrir le cycle oxazolidine en milieu acide sans désacétyler en 9-10. Suivant un mode de réalisation préféré, le produit de formule (IV) est directement soumis à une oxydation par un permanganate de métal alcalin pour former un composé de formule (VI). De façon surprenante, le cycle oxazolidine est conservé lors de l'action de ces agents oxydants forts, ce qui permet d'éviter trop en amont dans le procédé la formation d'intermédiaires toxiques. Les synthèses connues de taxanes utilisant ce type d'intermédiaires avec cycle oxazolidine, telles que celles décrites dans le brevet EP0663907 procèdent à une ouverture du cycle oxazolidine avant action des agents oxydants. Suivant ce mode préféré, le produit de formule (VI) est ensuite soumis à un clivage oxydant par le periodate pour former un aldéhyde de formule (VII), suivi d'une réaction d'amination réductrice avec une amine de formule R1H, où R1 est tel que défini ci-dessus, ou optionnellement d'un de ses sels, préférentiellement de son chlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le sodium triacetoxy borohydride ou le sodium cyanoborohydride, pour former le composé de formule (VIII). Là encore, de façon surprenante, le motif oxazolidine est conservé lors du traitement par le periodate. Selon ce mode préféré, l'ouverture du cycle oxazolidine est effectuée dans l'étape finale de la préparation du composé de formule (I), en soumettant le produit de formule (VIII) à un traitement en milieu acide. Ainsi, selon ce mode préféré, le cycle oxazolidine est maintenu jusqu'à l'étape finale du procédé, ce qui minimise la formation d'intermédiaires toxiques. La présente invention a donc pour objet un procédé où l'étape (a) décrite ci dessus est suivie des étapes : (b) d'oxydation de l'oléfine terminale du composé (IV) par un permanganate de métal alcalin, en présence d'une base, dans au moins un solvant choisi parmi la pyridine aqueuse, le tetrahydrofurane aqueux et l'acétone aqueuse, pour donner un composé de formule (VI), MeO (VI) (c) de clivage oxydant du composé (VI) avec du periodate de sodium pour former un aldéhyde de formule (VII), MeO suivi d'une réaction d'amination réductrice dudit composé (VII) avec une amine de formule R1H, ou optionnellement d'un de ses sels, préférentiellement de son chlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le sodium triacetoxy borohydride ou le sodium cyanoborohydride, pour former le composé (VIII), Me0 (d) d'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VIII) pour former un composé de formule (I), 20 (R-2)n (I) où R1 représente un groupe amino, ou un groupe alkylamino où le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialkylamino où les groupes 25 alkyles comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkylamino où le groupe cycloalkyle comporte de 4 à 10 atomes de carbone , ou un groupement de formule (V), 30 -N X (V) où l'hétérocycle azoté est un cycle saturé qui comprend 5 ou 6 atomes, et ou X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, CH-Y, NH, N-Y, où Y est un groupement alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et où n, m, R2 et R3 sont soit tels que définis plus haut. Préférentiellement, dans ledit procédé selon l'invention, n est non nul et au moins un radical R2 est un atome d'halogène, préférentiellement le fluor ou le chlore, préférentiellement le fluor Selon un mode de réalisation, m est non nul et au moins un radical R3 est un radical alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbones, préférentiellement un radical méthoxy. Selon un mode préféré, m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine. Selon un mode préféré, R1 est un groupe diméthylamino ou un groupe morpholino, préférentiellement un groupe diméthylamino. Selon un mode particulièrement préféré dudit procédé, n=1 et R2 est un atome de fluor en position 3 du cycle pyridine, m=0 et R1 est un groupe diméthylamino. Ce mode de réalisation préféré est illustré par le schéma 4 ci-dessous pour la préparation du tesetaxel. Selon un mode de réalisation dudit procédé selon l'invention, dans l'étape (d), l'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VIII), est effectuée au moyen d'un acide organique ou minéral, dans un solvant organique, préférentiellement à une température comprise entre -10°C et 60 °C. Selon un mode préféré dudit procédé selon l'invention, l'acide est choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, et p-toluène sulfonique, utilisés seuls ou en mélange, et où le solvant organique est choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques et les nitriles. Selon un mode particulièrement préféré dudit procédé selon l'invention, dans l'étape (d), l'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VIII), est effectuée par l'acide chlorhydrique aqueux dans le méthanol. La présente invention a également pour objet les composés, de formule (VI), (VII) et (VIII), utilisés comme intermédiaires dans les procédés selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I), et en particulier les composés de formule (VI) bis, (VII)bis et (VIII) bis, utilisés comme intermédiaires dans le procédés selon l'invention pour la préparation du tesetaxel de formule (I)a. Suivant un autre mode de réalisation de procédés selon l'invention, pour la préparation de composés de formule (I), l'étape d'ouverture du cycle oxazolidine sur le composé de formule (IV) précède les étapes successives d'oxydation par le permangante, suivi du clivage oxydant avec le periodate, suivi de la réaction avec une amine de formule R1H. La présente invention a donc pour objet un procédé où l'étape (a) décrite ci dessus est suivie des étapes : (e) d'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VI) pour former un composé de formule (IX), (R2)n (IX) (f) d'oxydation de l'oléfine terminale du composé (IX) par un permanganate de métal alcalin, en présence d'une base, dans au moins un solvant choisi parmi la pyridine aqueuse, le tetrahydrofurane aqueux et l'acétone aqueuse, pour donner un composé de formule (X), (Un (X) (g) de clivage oxydant du composé (X) avec du periodate de sodium pour former un aldéhyde de formule (XI), oÇ (XI) NH OLo. OH suivi d'une réaction d'amination réductrice dudit composé (XI) avec une amine de formule 1:211-1, ou optionnellement un de ses sels, préférentiellement son chlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le triacetoxy borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium pour former le composé (I), R1 H2Ç 0\ NH O (R,)n 6H où R1 représente un groupe amino, ou un groupe alkylamino où le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialkylamino où les groupes alkyles comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkylamino où le groupe cycloalkyle comporte de 4 à 10 atomes de carbone, ou un groupe de formule (V), -N X (V) où l'hétérocycle azoté est un cycle saturé qui comprend 5 ou 6 atomes, et ou X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, CH-Y, NH, N-Y, où Y est un groupement alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, où n, m, R2 et R3 sont tels que définis plus h (I)30 Schéma 4 O O 0 HO OBzube Me0 Me0 O ,.,- HO OBzuAc (VI)bis Na104 ACN/Pyridine O (IV)bis 1:1 HO OBzuAc (VIII)bis HCI aq. 10 Me() 15 Boc. NH O O OH F HO bezipAc Tesetaxel (1)a 20 (VII)bis 0 Me0 1) NHMe2.HCI, AcONa , EtOAc 2) NaBH(OAc)3 22 Boc. KM nO4 Boc, OH HO Exemples : Exemple 1 : Préparation de II HO OH HO. Charger dans un keller de 100 ml, le diol, 20 volumes de dichloromethane , 5 équivalents d'acrolein dimethyl acetal et 0.09 équivalent de HCI /Dioxane 4M. Agiter à 25°C. Après 45min de contact, refroidir le milieu à 0-5°C puis ajouter 0.09 équivalent de triéthylamine. Ajouter ensuite 10 volumes d'une solution à 2% de NaHCO3. Décanter puis laver la phase organique par 10 volumes d'eau. Contre extraire les phases aqueuses par 10 volumes de dichloromethane. Les 2 phases organiques réunies sont concentrées à sec à 30°C sous pression réduite. Le produit est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange : DCM/AcOEt (95/5 -> 80/20 en 30min). Les fractions de coeur sont rassemblées et concentrées à sec au rotavapor. 1.82g de produit contenant environ 85% de produit II sont isolés. Le produit est caractérisé par RMN 1H et analysé par H PLC. Exemple 2: Préparation de IV 0 0 ,co2H + B- 'O aie 0 , H OMe OMe H III IN/ Dans un keller de 50 ml charger 11, 1.2 équivalents de III et 100 volumes d'AcOEt. Refroidir le milieu à 0-5°C. Ajouter en une fois 1.5 équivalents de DCC et 0.4 équivalent de DMAP. Agiter 6h à 0-5°C. Si la conversion est incomplète, possibilité d'ajouter de la DMAP et du DCC. Le milieu est filtré sur gel de silice, éluer avec 5 fois 100 volumes d'AcOEt. Concentrer le filtrat au rotavapor à 30°C sous pression réduite puis stripper par 3 fois 100 volumes de DCM. Le produit est purifié sur gel de silice, éluant MCH/EtOAc gradient 90/10 - 40/60. 400mg de produit est isolé. Le produit est caractérisé par LC/MS. Le composé III est préparé selon la méthode décrite dans le schéma 3 ci-dessus et caractérisé par RMN 1H. Dans un ballon de 100m1, charger IV, 15 volumes de pyridine et 2.5 volumes d'eau. Ajouter 1 équivalent de KMnO4. Agiter environ 4 à 5 H à température ambiante, filtrer sur acrodisc, laver par 2X 1m1 de pyridine puis pyridine /H20 1m1/ 0.5m1, recharger ensuite 0.35 équivalent de KMnO4. Filtrer sur acrodisc, 25 laver par 3X 1m1 de pyridine et recharger 0.35 équivalent de KMnO4. Ajouter 50 volumes d'AcOEt, 2.5 volumes de solution d'acide citrique 10% (qsp pH= 7), 10 volumes d'eau et 10 volumes de solution saturée en NaCI. Agiter 30min à température ambiante. Décanter puis reextraire avec10 volumes d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont lavées avec 25 volumes de solution de NaCI 30 saturée et 0.5 volume de solution d'acide citrique 10% (qsp pH= 7). Laver enfin 20 IV VI Exemple 3 : Préparation de VI HO O 0 H6 OB20Ac Boc. Boc. MeO MeO par 25 volumes de solution de NaCI saturée et 25 volumes de solution aqueuse de NaHCO3 à 4%. Concentrer sous pression réduite au rotavapor à 30°C. On obtient 409.4mg de produit. Le produit est analysé par HPLC. Exemple 4 : Préparation de VII OH MeO O MeO O VI VII Dans un ballon de 50m1, charger VI, 50 volumes ACN, 12.6 équivalents de pyridine et 188 équivalents d'eau. Ajouter 2 équivalents de NalO4 et maintenir le milieu à température ambiante durant 5h30min. Ajouter 0.5équivalent de NalO4. Maintenir le milieu à température ambiante durant1 à 3 H, puis ajouter 50 volumes d'AcOEt et 30 volumes de solution aqueuse de Na2S2O3 5H20 à 20%. Le milieu est agité à température ambiante. Décanter et laver la phase organique par 2 fois 10 volumes d'eau saturée en NaCI puis 10 volumes de solution de NaHCO3 à 5%. Les phases aqueuses sont contre extraites avec 50 volumes d'AcOEt. Concentrer les phases organiques réunies sans les porter à sec. Stripper avec 4 fois 25 volumes d'AcOEt sans porter à sec, le produit est engagé directement dans l'étape suivante. Exemple 5 : Préparation de VIII Boc - , .. ...... .... - - H 0 HO OBz0Ac MeO MeO VII VIII Dans un keller de 10 ml, charger la solution de VII dans l'AcOEt. Refroidir le milieu à 10°C. Ajouter 1.5 équivalents d'AcONa et 1.5 équivalents de NHMe2- HCI. Agiter à 10°C puis ajouter 1.5 équivalents de NaBH(OAc)3. Le milieu est réchauffé à température ambiante. Maintenir à température ambiante durant environ 16 à 17H et ajouter 50 volumes d'AcOEt, 50 volumes de solution aqueuse de KHCO3 15% et 16 volumes de solution de NaCI saturée. Décanter puis séparer les deux phases. La phase organique est lavée avec 50 volumes d'eau et 16 volumes de solution aqueuse de NaCI saturée. Les phases aqueuses sont contre extraites avec 104 volumes d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec au rotavapor à 30°C. On obtient 310 mg de produit.100mg de produit brut sont chromatographiés sur colonne de gel de silice avec comme éluant DCM / Acetone / TEA (8 :2 :0.01). On obtient 60 mg de produit. Le produit est analysé par HPLC. Exemple 6 : Préparation du tesetaxel O Me0 0 H; HO 0 H HO OBz0Ac 0 ogz0Ac Boc, Boc, ...... .(F I 0- - N H -,, NO ....... VIII Dans un keller de 50m1, charger VIII et 100 volumes de Me0H. Ajouter 2.2 équivalents de solution aqueuse de HCI 1N. Agiter à température ambiante durant environ 1 à 2H. Ajouter 300 volumes d'AcOEt, 100 volumes de solution aqueuse de NaHCO3 2%. Agiter et laisser décanter. La phase organique est lavée deux fois avec 100 volumes d'eau désionisée. Les 2 phases aqueuses sont contre extraites avec 200 volumes d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec. On obtient 206mg de produit. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange DCM/acétone (6/4). On obtient 64mg de tesetaxel. Le produit est 10 caractérisé par RMN 1H et analysé par HPLC. 15 20 25 REVENDICATIONS1. Composé de formule (IV) : (F22)n (IV) O (R3)m 10 HO MeO OÙ R2 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, ou un radical aryloxy 15 contenant de 6 à 10 atomes de carbone, ou un radical amino, ou alkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient, de 1 à 4 atomes de carbone, ou acylamino dont la partie acyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, ou alcoxycarbonylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou acyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou arylcarbonyle 20 dont la partie aryle contient de 6 à 10 atomes de carbone, ou un radical cyano, nitro, hydroxy, carboxy, carbamoyle, alkylcarbamoyle dont la partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, dialkylcarbamoyle dont chaque partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone, 25 où n est un nombre entier entre 0 et 4, et lorsque n est supérieur ou égal à 2, deux ou plusieurs R2 peuvent être identiques ou différents, Où R3 représente un groupement électrodonneur choisi parmi les radicaux 30 alkyles contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy contenant de1 à 4 atomes de carbone, les radicaux dialkylamino dont chaque partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, où m est un nombre entier entre 0 et 4, et lorsque m est supérieur ou égal à 2, deux ou plusieurs R3 peuvent être identiques ou différents. 2. Composé selon la revendication 1 où n est non nul et au moins un radical R2 est un atome d'halogène, préférentiellement le fluor ou le chlore, en particulier le fluor 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 où m est non nul et au moins un radical R3 est un radical alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbones, préférentiellement un radical methoxy. 4. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 où m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine. IV (bis) 5. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 comprenant, une étape (a) d'estérification d'un composé de formule (Il), HOpar un acide de formule (III), éventuellement sous forme d'anhydride ou d'anhydride mixte : OMe pour former le composé de formule (IV) : MeO (IV) où n, m, R2 et R3 sont soit tous définis comme dans la revendication 1, ou soit tous définis comme dans la revendication 2, ou soit tous définis comme dans la revendication 3, ou soit tous définis comme dans la revendication 4. 6. Procédé selon la revendication 5 où l'étape d'estérification (a) est conduite en présence d'un catalyseur d'estérification choisi parmi les aminopyridines, et d'un agent de condensation choisi parmi les carbodiimides ou les carbonates réactifs, préférentiellement les carbodiimides, dans un solvant organique choisi parmi les éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, éventuellement halogénés, et les hydrocarbures aromatiques. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6 où l'étape d'estérification (a) est conduite en présence de 4-diméthylaminopyridine comme catalyseur 30 d'estérification et de N-N' dicyclohexylcarbodiimide comme d'un agent de couplage, dans l'acétate d'éthyle comme solvant organique. 8. Composé de formule (III), éventuellement sous forme d'anhydride ou d'anhydride mixte : 10 où n, m, R2 et R3 sont soit tous définis comme dans la revendication 1, ou soit tous définis comme dans la revendication 2, ou soit tous définis comme dans la revendication 3, ou soit tous définis comme dans la revendication 4. 9. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7 où l'étape (a) est suivie, 15 dans un ordre quelconque, des étapes d' : - ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine présent dans le composé (IV), - oxydation de l'oléfine terminale présente dans le composé (IV) en diol par un permanganate de métal alcalin, suivie d'un clivage oxydant par le 20 periodate de sodium pour former l'aldéhyde correspondant, suivi d'une réaction d'amination réductrice avec une amine de formule R1H, ou optionnellement un de ses sels, préférentiellement son chlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le sodium triacetoxy borohydrure de sodium ou 25 cyanoborohydrure de sodium, où R1 représente un groupe amino, ou un groupe alkylamino où le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialkylamino où les groupes alkyles comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkylaminooù le groupe cycloalkyle comporte de 4 à 10 atomes de carbone , ou un groupe de formule (V), -N X (V) où l'hétérocycle azoté est un cycle saturé qui comprend 5 ou 6 atomes, et ou X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, CH-Y, NH, N-Y, où Y est un groupement alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. 10. Procédé selon la revendication 9 où l'étape (a) est suivie des étapes : (b) d'oxydation de l'oléfine terminale du composé (IV) par un permanganate de métal alcalin, en présence d'une base, dans au moins un solvant choisi parmi la pyridine aqueuse, le tetrahydrofurane aqueux et l'acétone aqueuse, pour donner un composé de formule (VI), 20 (VI) (c) de clivage oxydant du composé (VI) avec du periodate de sodium pour former un aldéhyde de formule (VII), 25 30 suivi d'une réaction d'amination réductrice dudit composé (VII) avec une amine de formule R1H, ou optionnellement un de ses sels, préférentiellement sonchlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le sodium triacetoxy borohydride ou le sodium cyanoborohydride, pour former le composé (VIII), ,R1 (VIII) (d) d'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VIII) pour former un composé de formule (I), t3\' (I) /NiL)1HI o. (R2)n \% OH où R1 représente un groupe amino, ou un groupe alkylamino où le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialkylamino où les groupes alkyles comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkylamino où le groupe cycloalkyle comporte de 4 à 10 atomes de carbone, ou un groupement de formule (V), -N X (V) où l'hétérocycle azoté est un cycle saturé qui comprend 5 ou 6 atomes, et ou X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, CH-Y, NH, N-Y, où Y est un groupement alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,et où n, m, R2 et R3 sont soit tous définis comme dans la revendication 1, ou soit tous définis comme dans la revendication 2, ou soit tous définis comme dans la revendication 3, ou soit tous définis comme dans la revendication 4. 11. Procédé selon la revendication 10 où R1 représente un groupe diméthylamino ou un groupe morpholino, préférentiellement un groupe diméthylamino. 12. Procédé selon la revendication 11 où m=0, R1 est un groupe diméthylamino, n=1 et R2 est un atome de fluor en position 3 du cycle pyridine. 13. Procédé selon l'une des revendications 10 à 12 où l'étape (b) est effectuée en présence de permanganate de potassium dans de la pyridine aqueuse. 14. Procédé selon l'une des revendications 10 à 13 où, dans l'étape (c) le composé (VI) est traité avec du periodate de sodium, dans de la pyridine aqueuse, en présence d'acétonitrile. 15. Procédé selon l'une des revendications 10 à 14 où, dans l'étape (c), l'agent réducteur est le triacetoxy borohydrure de sodium. 16. Procédé selon l'une des revendications 10 à 15 où dans l'étape (d), l'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VIII), est effectuée 25 au moyen d'un acide organique ou minéral, dans un solvant organique, préférentiellement à une température comprise entre -10°C et 60 °C. 17. Procédé selon l'une des revendications 10 à 16 où l'acide est choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, acétique, méthanesulfonique,trifluorométhanesulfonique, et p-toluène sulfonique, utilisés seuls ou en mélange, et où le solvant organique est choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques et les nitriles. 18. Procédé selon l'une des revendications 10 à 17 où dans l'étape (d), l'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VIII), est effectuée par l'acide chlorhydrique aqueux dans le méthanol. 19. Composé de formule (VI) OH MeO (VI) où n, m, R2 et R3 sont soit tous définis comme dans la revendication 1, ou soit tous définis comme dans la revendication 2, ou soit tous définis comme dans la revendication 3. 20. Composé de formule (VI) bis 25 30 MeO 21. Composé de formule (VII) O MeO (R3)m (VI) bisoù n, m, R2 et R3 sont soit tous définis comme dans la revendication 1, ou soit tous définis comme dans la revendication 2, ou soit tous définis comme dans la revendication 3. 22. Composé de formule (VII) bis MeO (VII)bis 23. Composé de formule (VIII) R1 25 MeO (VIII) où n, m, R2 et R3 sont soit tous définis comme dans la revendication 1, ou soit tous définis comme dans la revendication 2, ou soit tous définis comme dans la 30 revendication 3. 24. Composé de formule (VIII) bis 35 MeO (VIII)bis 40 25. Procédé selon la revendication 9 où l'étape (a) est suivie des étapes : (e) d'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VI) pour former un composé de formule (IX), (R2)n (IX) (f) d'oxydation de l'oléfine terminale du composé (IX) par un permanganate de métal alcalin, en présence d'une base, dans au moins un solvant choisi parmi la pyridine aqueuse, le tetrahydrofurane aqueux et l'acétone aqueuse, pour donner un composé de formule (X), 20 (R2)n (X) (g) de clivage oxydant du composé (X) avec du periodate de sodium pour former un aldéhyde de formule (XI), 25 30 (R2)n (XI)suivi d'une réaction d'amination réductrice dudit composé (XI) avec une amine de formule R1H, ou optionnellement un de ses sels, préférentiellement son chlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le triacetoxy borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium pour former le composé (I), (R,)n (I) où R1 représente un groupe amino, ou un groupe alkylamino où le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialkylamino où les groupes alkyles comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkylamino où le groupe cycloalkyle comporte de 4 à 10 atomes de carbone, ou un groupe de formule (V), (' -N X ._...2 (v) où l'hétérocycle azoté est un cycle saturé qui comprend 5 ou 6 atomes, et ou X 25 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, CH-Y, NH, N-Y, où Y est un groupement alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, où n, m, R2 et R3 sont soit tous définis comme dans la revendication 1, ou soit tous définis comme dans la revendication 2, ou soit tous définis comme dans la 30 revendication 3, ou soit tous définis comme dans la revendication 4.