Brevet FR2979239A1 — publié le 20130301

La présente invention concerne une nouvelle forme galénique de dérivés de cholestérol. Plus particulièrement l'invention concerne des liposomes comprenant au moins un dérivé de cholestérol et des compositions comprenant lesdits liposomes. Par simplification, dans le présent texte l'expression "dérivé de cholestérol" pourra être utilisée pour désigner les composés de formule I ou II, voire leurs homologues non spécifiquement décrits dans la présente demande, ainsi que leurs analogues. En effet, tous ces composés de formules I et II ont en commun le squelette cholestérol. Dans le cas des composés de formule I, le cycle A du squelette cholestérol est ouvert. Tous ces composés et leurs homologues non cités ici présentent des similarités de structure et sont concernés par l'invention, mais ne constituent pas à eux seuls l'invention. Ainsi l'invention concerne des liposomes comprenant au moins un des composés répondant soit à la formule (I) soit à la formule (II) suivante R (I) R13 R12 Ob& e. R H6 R7 X R5 R R14 R15 (Il) dans lesquelles, - R1 et R2, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, peuvent être choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C8, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe alcényle en C2-C8, un groupe alcynyle en C2-C8, un groupe aryle, un héterocycle, ou un atome d'halogène ou un groupe -(CH2),-CN, -(CH2),,-CF3, -(CI-12)n- NO2, -(CH2)r,-ORa, -(C1-12)'-SRa, -(CH2)n-SO2Ra, -CH2-SeRa, -(CH2),,-NRaRb, -0C(0)Ra, -0C(0)NRaRb, -C(0)0Ra, -CONRaRb dans lequel R9 R10 R11 R8 R3 (i) Ra et Rb, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, peuvent être choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle ou (ii) Ra et Rb ensemble peuvent former une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaison et/ou éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou (iii) Ra et Rb pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont attachés peuvent former un hétérocyle non aromatique en C3-C6., ledit hétérocycle pouvant comporter une ou plusieurs doubles liaisons et/ou un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, de soufre ou d'azote ;et (iv) n est un entier égal à 0 ou 1, ou - un groupement répondant à la formule (A) : Rc-Q-(CH2),, (A) dans laquelle (i) n peut représenter un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs de 1 à 8 ; et (ii) Q peut représenter un atome d'oxygène ou un groupe -NRa dans lequel Ra est tel que défini précédemment et (iii) Rc peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, alkyle-C1-C6-C(0)-, aryle-C(0)-, hétéroaryle-C(0)-, hétérocycle-C(0)-, en particulier un groupement représenté par l'une des formules (C) ou (D) ou (i) n peut représenter un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs de 1 à 8; et (ii) Q peut représenter un groupe -O-C(0)- ou un groupe -NRa-C(0)- dans lequel Ra est tel que défini précédemment et (iii) Re peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, - R3 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, un héterocycle, ou un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -NO2, -0Ra, -SRa, -SO2Ra, -NRaRb, -0C(0)Ra, -0C(0)NRaRb, -C(0)0Ra, -CONRaRb, Ra et Rb étant tels que définis précédemment ; - R4 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou - R3 et R4 pris ensemble avec le carbone sur lequel ils sont attachés, peuvent représenter un atome d'oxygène ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 ou un groupement =N-OH, =CH-alkyle en Cl-C6, =CH-aryle, =CH-cycloalkyle en C3-C6 - R5 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe hydroxyamino (-NH2-OH) ; ou - R4 et R5 pris ensemble peuvent former une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 ; - R6 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, ou un groupe -CN, -0Ra, -SRa, -SO2Ra, -NRaRb, -0C(0)Ra, -0C(0)NRaRb , Ra et Rb étant tels que définis précédemment, ou un groupe hydroxyamino (-NH2-0H). ; - R7 peut représenter un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle ou un atome d'halogène ; - R8 peut représenter un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en Cl-C6 ou un 25 atome d'halogène ou un groupe -CN, -0Ra, -SRa, -SeRa, -COORa, -NRaRb, -000NRaRb, Ra et -Rb étant tels que définis précédemment ; ou - R7 et R8 pris ensemble avec le carbone sur lequel ils sont attachés, peuvent former un groupe cycloakyle en C3-C6 ; - R9 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou 30 - R7 et R9 pris ensemble peuvent former une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 ; - R10 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe -0Ra, -SRa, -CN, -NRaRb, -Ra et -Rb étant tels que définis précédemment ; - R11 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2-CN, -CH2- SRa, -CH2-SeRa ou encore un groupement répondant à la formule (A) ou (B) suivante : -CH2-Q-Rb (A) ou -C(0)-Q-R° (B) dans laquelle Q peut représenter un atome d'oxygène ou un groupe -NRa dans lequel Ra est tel que défini précédemment ou, un bras espaceur constitué d'une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée, comportant de 2 à 20 atomes de carbone et comprenant en outre au moins un hétéroatome ; Rb peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, alkyle en C1-C6-C(0)-, aryle-C(0)-, hétéroaryle-C(0)-, hétérocycle-C(0)-, en particulier un groupement représenté par l'une des formules (C) ou (D) représentées ci-dessus ; - R12 peut représenter un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, préférentiellement un atome d'hydrogène ; - R13 peut représenter un atome d'hydrogène, ou un groupe -0Ra, Ra étant tel que défini précédemment, préférentiellement un atome d'hydrogène ; - R14 représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec R15 une liaison carbone- carbone ; - R15 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou ensemble avec R14 une liaison carbone-carbone ; et - R représente un groupe choisi parmi (i) un groupe alkyle en C4-C12 ou un groupe alcényle en C4-C12, en particulier un groupe choisi parmi G2 G4 G6 OU (ii) un groupement répondant à la formule E suivante : R16-y-R17 (E) dans laquelle : - R16 peut représenter un groupe alkyle en C4-C12 ou un groupe alcényle en C4-C12, notamment un groupe alkyle en C5-C10, préférentiellement le groupement G7 suivant 20 et - Y peut représenter un atome d'oxygène ou un groupe -NRa avec Ra étant tel que décrit précédemment, et - R17 peut représenter un groupement alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, -C(0)-alkyle en C1-C6, -C(0)-cycloalkyle en C3-C6, -C(0)-aryle, - C(0)-hétéroaryle, -C(0)-hétérocycle, en particulier un groupement représenté par la formule (C) ou (D) tels que décrit précédemment : - X représente un groupe ketone (=0), un groupe oxime (=N-OH) ou un groupe alkyle oxime ((=N-0-alkyle) ainsi que : - ses isomères géométriques SYN, ANTI, lorsqu'ils existent, - ses isomères optiques (énantiomères, diastéréoisomères), lorsqu'ils existent, - ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, - ses hydrates et ses solvates, - ses prodrogues, ou l'un de ses esters. Par ailleurs selon le présent texte, > le terme "alkyle en Cx-C; fait référence à un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, comprenant de x à y atomes de carbone. Ainsi à titre d'exemple, l'invention selon les cas énumérés couvre des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, nhexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, n-décyle, n-undécyle, n-dodécyle. Les groupes alkyles en C1-C6 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent éventuellement être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyle sont notamment le benzyle et le phénéthyle. Optionnellement, les groupes alkyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un ou des substituants, identiques ou différents choisi(s) indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COORa, - CONRaRb, -0-CONRaRb, -NRaRb, -0Ra, -SRb, les groupes Ra et Rb pouvant être tels que décrits précédemment. - Le terme "alcényle en Cx-Cy " fait référence à un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ou cyclique, comprenant une ou plusieurs double-liaisons, ayant de x à y atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1-propényle, 2-propényle, 1- butényle, 2-butényle, 1-pentényle, 2-pentényle, 3-méthyl-3-butényle, 1-hexényle, 1- heptényle, 1-octényle. Optionnellement, les groupes alcényles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un ou des substituants, identiques ou différents choisi(s) indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COORa, - C(0)NRaRb, -0-C(0)NRaRb, -NRa Rb, -0Ra, -SRb, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ; - le terme "cycloalkyle en Cx-Cy " fait référence à un radical hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé, ayant de x à y atomes de carbone. Les groupes cycloalkyles incluent notamment les substituants cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentényle, cyclohexyle, cyclohéxényle. Optionnellement, les groupes cycloalkyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un ou des substituants, identiques ou différents choisi(s) indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COORa, -C(0)NRaRb, -0-C(0)NRaRb, -NRaRb, -0Ra, -SRa, le groupe Ra, Rb pouvant être tel que décrit précédemment ; - le terme "alcynyle en Cx-Cy " fait référence à un radical hydrocarboné linéaire, ramifié comprenant au moins une triple liaison, ayant de x à y atomes de carbone. Les groupes alcynyles incluent notamment les susbtituants éthynyle, 1-propynyle, 2- propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 1-pentynyle, 2-pentynyle, 1-heptynyle, 2-heptynyle, 1- octynyle, 2-octynyle. Optionnellement, les groupes alcynyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un ou des substituants, identiques ou différents choisi(s) indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -COORa, - C(0)NRaRb, -0-C(0)NRaRb, -NRaRb, -0Ra, -SRa, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ; - le terme "aryle en Cx-Cy " fait référence à un radical hydrocarboné aromatique, ayant x à y atomes de carbone. Préférentiellement selon l'invention on préfère les radicaux hydrocarbonés aromatiques ayant 6 atomes de carbone. Les groupes aryles incluent notamment les radicaux phényle, naphtyle et bi-phényle. Optionnellement, les groupes aryles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un ou des substituants, identiques ou différents choisi(s) indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe alkyle, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -COORa, -C(0)NRaRb, -0-C(0)NRaRb, -NRaRb, -0Ra, -SRa, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ; > le terme "hétérocycle en Cx-Cy" fait référence à un radical mono- ou poly- cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, éventuellement substitué, pouvant comporter de x à y atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Des exemples d'hétérocycle sont les radicaux furyle, thiényle, pyrrole, imidazole, isothiazole, thiazole, isoxazole, oxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, indazole, quinoléine, isoquinoléine, phthalazine, quinazoline, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, thiazolidine ou phthalimide. benzimidazole. Optionnellement, les groupes hétérocyles peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un ou des substituants, identiques ou différents choisi(s) indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe alkyle, -CN, -CF3, -N3, -NO2, - COORa, -C(0)NRaRb, -0-C(0)NRaRb, -NRaRb, -0Ra, -SRa, les groupes Ra, Rb pouvant être tels que décrits précédemment ; > le terme "halogène" fait référence à un atome de chlore, de brome, de fluor et d'iode. Préférentiellement selon l'invention, l'halogène sera un atome de fluor ; Les composés de formule (I) sont connus et sont particulièrement décrits dans la 20 demande internationale WO 2006/027454 du 13 mars 2006, WO 2007/101925 du 13 septembre 2007, WO 2009/044011 du 09 septembre 2009 et WO 2010/076418 du 08 juillet 2010. Les composés de formule (II) sont connus et sont particulièrement décrits dans la demande internationale WO 2004/082581 du 30 septembre 2004, WO 2007/080270 du 25 19 juillet 2007, W02007/118967 du 25 octobre 2007, WO 008/142237 du 27 novembre 2008, WO 2009/044010 du 09 avril 2009, WO 2009/092892 du 30 juillet 2009 et WO 2010/012904 du 4 février 2010. Il est bien connu (voir les demandes internationales précédemment citées) que les dérivés de cholestérol, comme particulièrement par exemple ceux de formules I et II, 30 particulièrement l'oxime de 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one et l'oxime de cholest- 4-èn-3-one sont utilisables comme médicaments et particulièrement présentent de remarquables propriétés cytoprotectrices, particulièrement neuroprotectrices, cardioprotectrices et hépatoprotectrices. Mais ces composés sont très lipophiles et très insolubles en milieu aqueux compatible 35 avec une administration par exemple parentérale, ce qui rend leur introduction dans des compositions, particulièrement pharmaceutiques, particulièrement délicate voire impossible. Il est ainsi difficile d'obtenir de telles compositions chimiquement et physiquement stables. Dans l'art antérieur, le développement de compositions comprenant ces principes actifs présentant une faible solubilité aqueuse, se focalisent traditionnellement sur l'utilisation des émulsions, des colloïdes tels que les micelles qui solubilisent le médicament et augmentent sa solubilité en milieu aqueux. Néanmoins, ces émulsions et en particulier les suspensions micellaires ne sont pas physiquement, voire chimiquement stables. Par exemple si la composition entre en contact avec du sang ou du plasma, le système solubilisant ne retient plus le principe actif, qui peut ainsi perdre ces propriétés. Ce problème s'amplifie d'autant lorsque l'on cherche à obtenir une composition présentant une concentration en principe actif élevée ce qui entre autres peut permettre d'envisager l'administration d'un volume de composition le plus petit possible. L'invention vise entre autres à surmonter ces problèmes et difficultés. La Demanderesse a de manière surprenante découvert que les dérivés de cholestérol, particulièrement ceux décrits dans les demandes internationales citées précédemment, avantageusement ceux répondant aux formules I ou II, présentent une très bonne affinité avec les liposomes, ce qui permet en autre de préparer des compositions, particulièrement des compositions pharmaceutiques, stables plusieurs mois physiquement et chimiquement et concentrées en principe actif. De plus ces compositions mises en contact avec un milieu biologique tel que le sang sont stables chimiquement et l'agent actif conserve toutes ses propriétés. Les liposomes consistent en au moins une membrane bicouche lipidique enfermant un compartiment interne aqueux. Ils sont connus comme système efficace de formulations pour transporter des agents thérapeutiques, des drogues, ou des principes actifs au sein de l'espace aqueux présent l'intérieur de la vésicule (agents soluble en milieu aqueux) ou inclus dans la bicouche lipidique (agents insoluble en milieu aqueux). Concernant les liposomes il est possible de se référer à Lorin A. et coll., Biotechnol. Agron. Soc. Environ. 2004 8 (3), 163-176 pour ce qui est de leur description, fabrication et applications. Mais un des inconvénients majeurs au développement des formulations liposomales de l'échelle expérimentale au marché pharmaceutique est leur instabilité chimique et physique et leur relative stabilité durant la production et le stockage. Ainsi, depuis Bangham en 1965 (Bangham et al., 1965) qui fut le premier à fabriquer des liposomes, de nombreuses améliorations ont été apportées en particulier pour améliorer leur stabilisation stérique et augmenter leur temps de séjour dans le système vasculaire ce qui permet en particulier de limiter les injections ou même d'envisager des thérapies ciblées. Parmi ces améliorations on pourra citer à titre d'exemple la "PEGylation" qui consiste en l'introduction de chaînes de PEG (poly éthylène glycol) souvent greffées sur des phospholipides ou du cholestérol. L'introduction de stérols tels que le cholestérol dans la bicouche lipidique permet d'améliorer la stabilisation des liposomes. Le brevet US 6,143,321 décrit des liposomes dont le principe actif est enchâssé ou adsorbé dans la bicouche lipidique à l'aide d'un tensioactif. Une amélioration de la stabilité physique et chimique des liposomes selon l'invention représente un des grands avantages de l'invention car cela permet d'envisager la préparation de compositions de faible volume comprenant une grande quantité de principe actif, ce qui pourrait permettre d'envisager, particulièrement dans le cas de compositions pharmaceutiques, de ne délivrer aux patients que peu de doses, voire une seule dose, de médicaments ce qui peut permettre de limiter voire annihiler les problèmes d'hypersensibilisation (réactogénicité) que pourrait provoquer l'administration de plusieurs doses de médicament. De plus le principe actif pouvant être compris dans les liposomes selon l'invention suffit à lui seul à conférer une stabilité améliorée aux liposomes sans ajout de stérol supplémentaire. En outre ces propriétés permettent de préparer des compositions, préférentiellement pharmaceutiques, présentant les avantages suivants : - stabilité physique et chimique au moins 12 mois en phase de conservation à 25°C ; - utilisation possible pour une administration en bolus par voie parentérale, - réactogénicité très faible - procédé transposable en production industrielle. Une administration intraveineuse en bolus est réalisée rapidement et préférentiellement manuellement. Ainsi l'invention a pour objet premier des liposomes comprenant au moins un dérivé de cholestérol, avantageusement au moins un des composés de formule (I) ou (II). L'invention a aussi pour objet une composition, particulièrement une composition pharmaceutique comprenant des liposomes comprenant au moins un dérivé de cholestérol, avantageusement au moins un des composés de formule (I) ou (II). L'Homme du métier connaît parfaitement les liposomes et les techniques non seulement pour les préparer mais aussi pour y introduire un agent actif. L'invention s'adresse à n'importe quel type connu de liposome pour peu qu'il soit utilisé pour encapsuler un agent actif, particulièrement un dérivé de cholestérol, encore plus avantageusement un composé de formule I ou II. Selon une forme particulière de l'invention, le liposome peut comprendre au moins : un dérivé de cholestérol ; un phospholipide ou un mélange de phospholipides ; un agent stabilisant du pH ; et éventuellement un agent cryoprotecteur. Avantageusement le dérivé de cholestérol compris dans les liposomes selon l'invention peut être choisi parmi les composés de formule I ou II, encore plus avantageusement parmi l'oxime de cholest-4-èn-3-one, l'oxime de cholestan-3-one, l'oxime de 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 1,4-cholestadièn-3-one, l'oxime de 2-méthyl-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 2a-fluoro-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 4-méthoxy-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 4-fluoro-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 6[3-fluoro-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 19-hydroxy-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 19-biotinyloxy-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 25-((N-(+)-biotinoyl-N-méthyl) amino)-27-norcholest-4-èn-3-one, l'oxime de 25-[méthyl(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-27-norcholest-4-èn-3- one, l'oxime de 2,2-difluoro-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 2,6-difluoro-cholest-4-èn-3-one, le 3 oxime de cholest-4-èn-3,6-dione, le 3-oxime de cholest-4,21-dièn-3,6-dione, le 3 oxime de 24-éthyl-cholest-4-èn-3,6-dione, le 3 oxime de 24-éthyl-cholest-4,21-dièn-3,6-dione, le 3 oxime de 24-méthyl-cholest-4,21-dièn-3,6-dione, l'oxime de 3-[méthyl(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-3, 5-seco-4-norcholestan5-one, l'oxime de 2-hydroxy-2,5-seco-3,4-dinor-cholestan-5-one, l'oxime de 3-RN-(+)-biotinoyl-N-méthypamino]-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 25-fluoro-3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholest-24-èn-5-one, l'oxime de 3-hydroxy-3,5-seco-3-trifluorométhyl-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 24f3-éthy1-3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholest-22-èn-5-one, l'oxime de 3-méthyloxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 3,3-diméthyloxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, le dioxime de cholest-4-èn-3,6-dione, le dioxime de cholest-4,24-dièn-3,6-dione, le dioxime de 24-méthyl-cholest-4,21-dièn-3,6-dione, le dioxime de 24-éthyl-cholest-4-èn-3,6-dione, le dioxime de 24-éthyl-cholest-4,21-dièn-3,6-dione, la cholest-4-èn-3-one, la 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, la 3-méthyloxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, la 3,3-diméthyloxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, le méthyloxime de 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one. Très préférentiellement le dérivé de cholestérol compris dans les liposomes selon l'invention peut être choisi parmi l'oxime de la cholest-4-èn-3-one, l'oxime de cholestan-3- one, l'oxime de cholest-1,4-dièn-3-one, l'oxime de la cholest-4,24-dièn-3-one, l'oxime de 3- hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 4-fluoro-cholest-4-èn-3-one l'oxime de 3-méthyloxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 3,3-diméthyloxy-3,5-seco-4- norcholestan-5-one, très préférentiellement l'oxime de la cholest-4-èn-3-one et l'oxime de 3-hydroxy-3, 5-seco-4-norcholestan-5-one. Bien entendu, l'invention concerne également les liposomes pour lesquels un mélange d'au moins deux dérivés de cholestérol peuvent être utilisés pour leur constitution. Selon l'invention, les phospholipides utilisés peuvent être des phospholipides d'origine naturelle, végétale ou animale, ou synthétique, encore plus avantageusement des phospholipides naturels. Lesdits phospholipides peuvent être choisis parmi les phosphoacylglycérols (plus connus sous le nom de glycérophospholipides), les phosphosphingolipides et les phosphonosphingolipides ou encore les phosphosaccharolipides. De façon préférentielle les phospholipides peuvent être choisis parmi la phosphatidylcholine, la lysophosphatidylcholine, la phosphatidyléthanolamine, la linoléyl palmitoyl phosphatidylcholine, la palmitoyl oléoyl phosphatidylcholine, l'oléoyl palmitoyl phophatidylcholine, la DHA stéaroyl phosphatidyl choline, la phosphatidylcholine d'origine aviaire enrichie en DHA, le phosphatidylinositol, la DHA-phosphatidyléthanolamine, la phosphatidylsérine, la sphingomyéline, un mélange de phospholipides d'origine aviaire proche de la composition du lait maternel, un mélange de phospholipides d'origine de soja proche de la composition du lait maternel, les acides lysophosphatidiques palmitique ou oléique, la lysophosphatidylcholine diceuf renfermant des acides palmitique et stéarique à plus de 90%, la lysophosphatidylcholine de soja, le lysophosphatidylinositol, la lysophosphatidyléthanolamine, la lysophosphatidylsérine, un mélange de phospholipides d'oeuf contenant de la phosphatidylcholine, de la phosphatidyléthanolamine, de la phosphatidylsérine, du phosphatidylinositol et de la sphingomyéline, le 1,2-dioléolyl-snglycéro-3-phosphocholine (DOPC), la 1,2-Dimyristoyl-sn-glycéro-3-phosphorylcholine (DMPC), le 1,2-dimyristoylphosphatidylglycérol (DMPG), la L-a-phosphatidylcholine d'oeuf, la L-a-phosphatidylcholine de soja, la 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3- phosphoéthanolamine-N-[méthoxy (polyéthylène glycol)-2000] (DSPE-PEG). De façon préférée, on utilise selon l'invention les phospholipides d'origine naturelle et particulièrement les phospholipides d'oeuf ou de soja, de préférence les phospholipides d'ceuf. Bien entendu, l'invention concerne également les liposomes pour lesquels un mélange d'au moins deux phospholipides peut être utilisé pour leur constitution. Selon l'invention l'agent stabilisant du pH peut être un tampon, par exemple un tampon phosphate. De même selon l'invention, l'agent cryoprotecteur peut être par exemple le glycérol, le sucrose ou le dextrose. Selon l'invention on peut combiner le dérivé de cholestérol avec d'autres agents thérapeutiques actifs. Ainsi, il est possible de combiner ce principe actif avec un autre complémentaire ou secondaire incorporé soit dans ladite couche lipidique du liposome, soit dans la phase aqueuse en fonction de leur solubilité. Selon l'invention le dérivé de cholestérol peut être présent dans le liposome à des doses physiologiquement efficaces. Selon l'invention, le dérivé de cholestérol peut être présent en une quantité allant de 0,1 à 200 mg/mL en solution, préférentiellement au dessus de 1 mg/ml, encore plus préférentiellement au dessus de 5 mg/ml, très préférentiellement au dessus de 10 mg/mL). Le liposome selon la présente invention peut être utilisé seul où en composition chez les mammifères, plus précisément chez l'homme. Ainsi l'invention a également pour objet une composition comprenant au moins un liposome comprenant au moins un dérivé de cholestérol. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également des adjuvants habituels dans les domaines considérés dépendant du mode d'administration, tels que par exemple les conservateurs, les antioxydants, les pigments et les matières colorantes, les épaississants, les arômes, les édulcorants, les agents stabilisant les particules d'actifs. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,0001 % à 10 % du poids total de la composition. Ces adjuvants sont introduits dans la phase aqueuse ou lipophile Selon l'invention, le liposome ou la composition comprenant au moins un liposome, peut être administré par voie entérale, parentérale ou topique, préférentiellement par voie parentérale. Par voie parentérale l'administration peut être faite par voie intraveineuse, directe (seringue) ou indirecte (par une perfusion), la veine pouvant être superficielle, habituellement au bras (voie veineuse périphérique) ou profonde (voie veineuse centrale), le plus souvent au niveau du cou (veine jugulaire) ou sous la clavicule (veine sous-clavière), par voie sous-cutanée, sous la peau, fréquemment au niveau du ventre ou des cuisses, par voie intradermique, directement dans le derme, par voie intramusculaire, directement dans un muscle ou encore par voie pulmonaire par inhalation. Préférentiellement, l'administration peut être faite par voie intraveineuse. D'autres caractéristiques et propriétés de l'invention apparaitront à la lecture des exemples suivants qui illustrent l'invention sans pour autant la limiter. Abréviations utilisées : EggPC : L-a-phosphatidylcholine d'oeuf SPC : L-a-phosphatidylcholine de soja DOPC : 1,2-dioléoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine DMPG : 1,2 -dimyristoylphosphatidylglycérol DSPE-PEG : 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphoéthanolamine-Nlméthoxy (polyéthylène glycol)-2000] PBS : Tampon phosphate salin Exemple 1 : comparaison de solubilité des dérivés de formule I La solubilité de la 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one a été testée dans l'eau et différents solvants. Solvant Solubilité maximale (mg/mL) eau 0,001 Huile de Soja 6,000 (2-hydroxypropyI)-p-cyclodextrine, 30% tampon PBS 0,700 Intralipide®30 6,000 Intralipide010/Solutol HS150/éthanol 92/3/5 5,000 Liposome à base de phospholipides d'oeuf 30,000 Exemple 2: préparation de suspensions de liposomes contenant des dérivés de formule I Une solution de lipides à 250mg/mL est préparée en dissolvant des quantités définies de phospholipides et du composé de formule I dans un mélange de tert-butanol et d'éthanol absolu (v/v). Cette solution lipidique est versée à température ambiante sur le tampon aqueux afin d'obtenir une concentration finale en solvant de 20% et en lipides totaux de 50mg/mL. Les larges vésicules multilamellaires sont ensuite extrudées à température ambiante à travers 3 à 5 filtres polycarbonates. De 2 à 5 passages sont nécessaires pour générer les larges vésicules unilamellaires de taille entre 70 et 90nm. Le solvant et le produit de formule 1 non encapsulé sont éliminés par diafiltration en utilisant 10 volumes de lavage de tampon. Une ultrafiltration est ensuite mise en place pour concentrer la formulation à la concentration finale. Lipides Tampon Concentration Concentration Taille des lipides finale de vésicules mg/mL composé I nm mg/mL 1 EggPC 10mM Phosphate 300mM Sucrose 81,40 31,30 73,00 4 DOPC 10mM Phosphate 300mM Sucrose 51,50 22,06 212,00 DSPE-PEG (96/4) EggPC 10mM Phosphate 145mM NaCI 53,20 25,30 70,80 6 SoyPC-DMPG 10mM Phosphate 145mM NaCI 63,30 27,80 70,70 (96/4) 7 DOPC-DMPG 10mM Phosphate 145mM NaCI 71,70 29,30 95,70 (96/4) 8 EggPC 300mM sucrose 10mM Phosphate 63,40 26,20 57,40 9 EggPC 300mM sucrose 10mM Phosphate 65,50 26,50 61,80 EggPC 300mM sucrose 145mM NaCI 10mM Phosphate 46,30 21,88 11 EggPC 5% dextrose 145mM NaCI 10mM Phosphate 46,30 22,00 12 EggPC 5% glycerol 145mM NaCI 10mM Phosphate 46,30 22,00 13 EggPC 5% glycerol 10mM Phosphate 66,50 27,70 69,20 REVENDICATIONS1.) Liposome comprenant au moins un dérivé de cholestérol. 2.) Liposome selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé de cholestérol répond soit à la formule (I) soit à la formule (II) suivante dans lesquelles, - R1 et R2, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, peuvent être choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C8, un groupe cycloalkyle en C3- C6, un groupe alcényle en C2-C8, un groupe alcynyle en C2-C8, un groupe aryle, un héterocycle, ou un atome d'halogène ou un groupe -(CH2)n-CN, -(C1-12)n-CF3, -(CI-12)nNO2, -(CI-12)n-ORa, -(CH2),,-SRa, -(CH2),'-SO2Ra, -CH2-SeRa, -(CH2),,-NRaRb, -0C(0)Ra, -0C(0)NRaRb, -C(0)0Ra, -CONRaRb dans lequel (i) Ra et Rb, simultanément ou indépendamment l'un de l'autre, peuvent être choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C8, un groupe cycloalkyle en C3-C8, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle ou (ii) Ra et Rb ensemble peuvent former une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaison et/ou éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou (I) R9 R10 R11 R8 R(iii) Ra et Rb pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont attachés peuvent former un hétérocyle non aromatique en C3-C6., ledit hétérocycle pouvant comporter une ou plusieurs doubles liaisons et/ou un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, de soufre ou d'azote ;et (iv) n est un entier égal à 0 ou 1, ou - un groupement répondant à la formule (A) : Rc-Q-(C1-12)1, (A) dans laquelle (i) n peut représenter un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs de 1 à 8 ; et (ii) Q peut représenter un atome d'oxygène ou un groupe -NRa dans lequel Ra est tel que défini précédemment et (iii) Rc peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, alkyle-C1-C6-C(0)-, aryle-C(0)-, hétéroaryle-C(0)-, hétérocycle-C(0)-, en particulier un groupement représenté par l'une des formules (C) ou (D) OU (i) n peut représenter un entier pouvant prendre l'une quelconque des valeurs de 1 à 8 ; et (ii) Q peut représenter un groupe -O-C(0)- ou un groupe -NRa-C(0)- dans lequel Ra est tel que défini précédemment et (iii) Rc peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, - R3 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, un héterocycle, ou unatome d'halogène ou un groupe -CN, -CF3, -NO2, -0Ra, -SRa, -SO2Ra, -NRaRb, -0C(0)Ra, -0C(0)NRaRb, -C(0)0Ra, -CONRaRb, Ra et Rb étant tels que définis précédemment ; - R4 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou - R3 et R4 pris ensemble avec le carbone sur lequel ils sont attachés, peuvent représenter un atome d'oxygène ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 ou un groupement =N-OH, =CH-alkyle en Cl-C6, =CH-aryle, =CH-cycloalkyle en C3-C6 - R5 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, ou un groupe hydroxyamino (-NH2-OH) ; ou - R4 et R5 pris ensemble peuvent former une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 ; - R6 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, aryle, ou un groupe -CN, -0Ra, -SRa, -SO2Ra, -NRaRb, -0C(0)Ra, -0C(0)NRaRb , Ra et Rb étant tels que définis précédemment, ou un groupe hydroxyamino (-NH2-0H). ; - R7 peut représenter un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle ou un atome d'halogène ; - R8 peut représenter un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C6 ou un atome d'halogène ou un groupe -CN, -0Ra, -SRa, -SeRa, -COORa, -NRaRb, -000NRaRb, - Ra et -Rb étant tels que définis précédemment ; ou - R7 et R8 pris ensemble avec le carbone sur lequel ils sont attachés, peuvent former un groupe cycloakyle en C3-C6 ; - R9 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; ou - R7 et R9 pris ensemble peuvent former une liaison carbone-carbone additionnelle entre les atomes de carbone sur lesquels ils sont attachés, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 ; - R10 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe -0Ra, -SRa, -CN, -NRaRb, -Ra et -Rb étant tels que définis précédemment, - R11 peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe -CH3, -CH2-CN, -CH2- SRa, -CH2-SeRa ou encore un groupement répondant à la formule (A) ou (B) suivante : -CH2-Q-Rb (A) ou -C(0)-Q-Fe (B) dans laquelleQ peut représenter un atome d'oxygène ou un groupe -NRa dans lequel Ra est tel que défini précédemment ou, un bras espaceur constitué d'une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée, comportant de 2 à 20 atomes de carbone et comprenant en outre au moins un hétéroatome, Fe peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, aryle, hétéroaryle, un hétérocycle, alkyle en C1-C6-C(0)-, aryle-C(0)-, hétéroaryle-C(0)-, hétérocycle-C(0)-, en particulier un groupement représenté par l'une des formules (C) ou (D) représentées ci-dessus ; - R12 peut représenter un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, préférentiellement un atome d'hydrogène ; - R13 peut représenter un atome d'hydrogène, ou un groupe -0Ra, Ra étant tel que défini précédemment, préférentiellement un atome d'hydrogène ; - R14 représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec R15 une liaison carbone-carbone ; - R15 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou ensemble avec R14 une liaison carbone-carbone, et - R représente un groupe choisi parmi (i) un groupe alkyle en C4-C12 ou un groupe alcényle en C4-C12, en particulier un groupe choisi parmi G1 OU (ii) un groupement répondant à la formule E suivante : R16-Y-R17 (E) dans laquelle : - R16 peut représenter un groupe alkyle en C4-C12 ou un groupe alcényle en C4-C12, notamment un groupe alkyle en C5-C10, préférentiellement le groupement G7 suivant et Y peut représenter un atome d'oxygène ou un groupe -NRa avec Ra étant tel que décrit précédemment, et - R17 peut représenter un groupement alkyle en Cl-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, -C(0)-alkyle en Cl-C6, -C(0)-cycloalkyle en C3-C6, -C(0)-aryle, - C(0)-hétéroaryle, -C(0)-hétérocycle, en particulier un groupement représenté par la formule (C) ou (D) tels que décrit précédemment : - X représente un groupe ketone (=0), un groupe oxime (=N-OH) ou un groupe alkyle oxime ((=N-0-alkyle) ainsi que : - ses isomères géométriques SYN, ANTI, lorsqu'ils existent, - ses isomères optiques (énantiomères, diastéréoisomères), lorsqu'ils existent, - ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, - ses hydrates et ses solvates, - ses prodrogues, - ou l'un de ses esters. 3.) Liposome selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un dérivé de cholestérol, un phospholipide ou un mélange de phospholipides et un agent stabilisant du pH. 4.) Liposome selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un agent cryoprotecteur. 5.) Liposome selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le dérivé de cholestérol est choisi parmi l'oxime de cholest-4-èn-3-one, l'oxime de cholestan-3-one, l'oxime de 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 1,4-cholestadièn-3-one, l'oxime de 2-méthyl-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 2a-fluoro-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 4-méthoxy-cholest-4-èn-3-one,l'oxime de 4-fluoro-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 6f3-fluoro-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 19-hydroxy-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 19-biotinyloxy-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 25-((N-(+)-biotinoyl-N-méthyl) amino)-27-norcholest-4-èn-3-one, l'oxime de 25-[méthyl(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-27-norcholest-4- èn-3-one, l'oxime de 2,2-difluoro-cholest-4-èn-3-one, l'oxime de 2,6-difluoro-cholest-4-èn-3-one, le 3 oxime de cholest-4-èn-3,6-dione, le 3-oxime de cholest-4,21-dièn-3,6-dione, le 3 oxime de 24-éthyl-cholest-4-èn-3,6-dione, le 3 oxime de 24-éthyl-cholest-4,21-dièn-3,6-dione, le 3 oxime de 24-méthyl-cholest-4,21-dièn-3,6-dione, l'oxime de 3-[méthyl(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-3,5-seco-4- norcholestan-5-one, l'oxime de 2-hydroxy-2,5-seco-3,4-dinor-choiestan-5-one, l'oxime de 3-[(N-(+)-biotinoyl-N-méthyl)amino]-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 25-fluoro-3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholest-24-èn-5-one, l'oxime de 3-hydroxy-3,5-seco-3-trifluorométhy1-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 24f3-éthy1-3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholest-22-èn-5-one, l'oxime de 3-méthyloxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 3,3-diméthyloxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, l'oxime de 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, le dioxime de cholest-4-èn-3,6-dione, le dioxime de cholest-4,24-dièn-3,6-dione, le dioxime de 24-méthyl-cholest-4,21-dièn-3,6-dione, le dioxime de 24-éthyl-cholest-4-èn-3,6-dione, le dioxime de 24-éthyl-cholest-4,21-dièn-3,6-dione,la cholest-4-èn-3-one, la 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, la 3-méthyloxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, la 3,3-diméthyloxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one, le méthyloxime de 3-hydroxy-3,5-seco-4-norcholestan-5-one. 6.) Liposome selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le phospholipide est choisi parmi les phosphoacylglycérols, les phosphosphingolipides et les phosphonosphingolipides ou encore les phosphosaccharolipides, avantageusement parmi la phosphatidylcholine, la lysophosphatidylcholine, la phosphatidyléthanolamine, la linoléyl palmitoyl phosphatidylcholine, la palmitoyl oléoyl phosphatidylcholine, l'oléoyl palmitoyl phophatidylcholine, la DHA stéaroyl phosphatidyl choline, la phosphatidylcholine d'origine aviaire enrichie en DHA, le phosphatidylinositol, la DHA-phosphatidyléthanolamine, la phosphatidylsérine, la sphingomyéline, un mélange de phospholipides d'origine aviaire proche de la composition du lait maternel, un mélange de phospholipides d'origine de soja proche de la composition du lait maternel, les acides lysophosphatidiques palmitique ou oléique, la lysophosphatidylcholine d'oeuf renfermant des acides palmitique et stéarique à plus de 90%, la lysophosphatidylcholine de soja, le lysophosphatidylinositol, la lysophosphatidyléthanolamine, la lysophosphatidylsérine, un mélange de phospholipides d'ceuf contenant de la phosphatidylcholine, de la phosphatidyléthanolamine, de la phosphatidylsérine, du phosphatidylinositol et de la sphingomyéline, le 1,2-dioléolyl-sn-glycéro-3- phosphocholine (DOPC), la 1,2-Dimyristoyl-sn-glycéro-3-phosphorylcholine (DMPC), le 1,2-dimyristoylphosphatidylglycérol (DMPG), la L-a-phosphatidylcholine d'ceuf, la L-a-phosphatidylcholine de soja, la 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3- phosphoéthanolamine-N-[méthoxy (polyéthylène glycol)-2000] (DSPE-PEG) encore plus avantageusement parmi les phospholipides d'oeuf ou de soja, de préférence les phospholipides d'oeuf. 7.) Liposome selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le phospholipide l'agent stabilisant est un tampon, avantageusement un tampon phosphate. 8.) Liposome selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'agent cryoprotecteur est choisi parmi le glycérol, le sucrose ou le dextrose. 9.) Liposome selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'oxime de cholestérol est présent en une quantité allant de 0,1 à 200 mg/mL ensolution, préférentiellement au dessus de 1 mg/ml, encore plus préférentiellement au dessus de 5 mg/ml, très préférentiellement au dessus de 10 mg/mL). . 10.) Composition comprenant au moins un liposome comprenant au moins un dérivé de cholestérol tel que décrit dans l'une quelconque des revendications 1 à 9.