Brevet FR2981348A1 — publié le 20130419

CHELATANTS BIFONCTIONNELS PHOSPHONATES La présente invention concerne des composés bifonctionnels, les complexes formés à partir desdits composés et l'utilisation thérapeutique ou diagnostique desdits complexes. L'application d'agents diagnostiques et thérapeutiques métallopharmaceutiques est de plus en plus importante en recherche biologique et médicale, ainsi que dans les procédures diagnostiques et thérapeutiques. En général, ces agents contiennent un métal radio-isotope ou paramagnétique ou luminescent, qui, lors de l'introduction dans un sujet, se localise sur une cible préalablement choisie : organe, tissu ou partie du squelette. Dans le cas d'une méthode de diagnostic, des images représentant la distribution in vivo du radio-isotope, métal paramagnétique ou radio-opaques ou luminescent peuvent être faites par divers moyens, y compris les émissions de photons uniques, résonance magnétique et de rayons X, en fonction du métal choisi et le modèle de substitution sur le complexe métallique. La distribution et l'intensité relative correspondante des radio-isotopes ou du métal paramagnétique ou radio- opaque ou luminescent détecté indiquent non seulement l'espace occupé par le tissu ciblé, mais peut également indiquer la présence de récepteurs, d'antigènes, des aberrations, des conditions pathologiques, etc. Dans le cadre d'un méthode thérapeutique, l'agent contient généralement un radio-isotope et délivre une dose de rayonnement localement au site choisi. Selon l'organe ou le tissu cible d'intérêt et selon qu'on on est dans le cadre d'un diagnostic ou d'un traitement thérapeutique, une gamme d'agents métallopharmaceutiques peuvent être utilisés. En général ces complexes se présentent sous la forme d'un conjugué comprenant un métal radioactif ou paramagnétique ou luminescent, un agent de support pour le ciblage conjugué à un organe ou un site spécifique du tissu, et un lien pour lier chimiquement le métal au transporteur. La tomographie par émission de positon (TEP) est une technique d'imagerie médicale non invasive utilisée pour le diagnostic de certains cancers, le suivi de l'évolution des tumeurs et l'efficacité des traitements. Les images sont obtenues par injection dans l'organisme d'un radiotraceur (molécule radioactive) émetteurs de positons. Le cuivre 64Cu présente un intérêt croissant dans le domaine de l'imagerie médicale. En effet, la durée de vie de ce radioélément émetteur de positons est considérablement supérieure à celle du fluor '8F, radioisotope le plus couramment utilisé. Le cuivre 67Cu, du fait de sa propriété émettrice gamma, présente un intérêt en médecine nucléaire thérapeutique par radiothérapie interne (irradiation locale de la tumeur dans un périmètre restreint). Le 64Cu et le 67Cu pour être utilisés doivent être incorporés dans un chélatant bifonctionnel (CBF). Cette double fonctionnalité permet d'une part de fixer le métal, et d'autre part, de créer une liaison covalente avec une macromolécule ou un vecteur biologiquement actifs, capable par exemple de cibler les récepteurs surexprimés dans certaines maladies, en particulier les cancers. Les complexants les plus développés sont des chélatants acycliques de type polyaminocarboxylate ou macrocycliques de type tétraaza-, polyaminocarboxylate et polyaminophosphonate. Cependant, ces chélatants du cuivre présentent une modeste stabilité in vivo, une faible stabilité vis-à-vis d'un milieu acide et subissent un phénomène de réduction qui conduit à la perte du métal. Ainsi Smith et al. (Journal of Inorganic Biochemistry, (2004), 98, 1874-1901) font une revue de CBF et de leur utilisation pour le radiomarquage avec 64Cu et le 67Cu. Les CBF cités sont soit des macrocycles polyaminocarboxyliques ou polyaminophosphonates, soit des polyaminocarboxylates ouverts. La stabilité thermodynamique de ces derniers est nettement moins bonne que celles des macrocycles. Récemment il a été décrit dans la demande de brevet US 2010019627 des agents radiopharmaceutiques comprenant un agent bifonctionnels macrocyclique chélatants du cuivre à base de sarcophagine porteuse de fonctions acides carboxyliques. Mezzaros et al. (Inorganica Chimica Acta, (2010), 363, 1059-1069) décrivent des CBF à base d'hydrazinonicotinamide (HYNIC) chelateur de Tc-99m. HYNIC, utilisé sous forme d'un ester activé, notamment sous forme d'un dérivé N-hydrosuccinimide, se fixe sur les biomolécules par une liaison amide formée entre la fonction ester activé et les fonctions amines de ladite biomolécule. Toutefois pour la coordination avec le métal il est nécessaire d'utiliser un co-ligand additionnel qui rend incertaine la structure finale du complexe, donc son utilisation. Aussi existe-il un besoin de disposer de ligands bifonctionnels qui permettent d'obtenir des complexes stables et évitent le relargage des métaux dans l'organisme. La demande EP 0298939 décrit des ligands bifonctionnels dérivés de pyridines qui seraient plus stables que les ligands classiquement utilisés, mais les fonctions chélatantes de ces 30 nouveaux ligands sont toujours des groupes carboxylates. Or les inventeurs ont montré que des ligands monofonctionnels basés soit sur un motif 2,6- bis[(N,N-bis(methylene phosphonic acid)aminomethyl]pyridine, soit sur un motif bispyrazolylpyridyl forment des complexes très stables avec les cations métalliques et notamment beaucoup plus stables que leurs homologues carboxylés (Abada S. et al, Dalton Trans (2010), 39, 9055-9062 et Nchnimi Nono et al. Inorganic Chemistry, 2011, 50, n°5, 1689-1697). Le but de la présente invention est donc de proposer des complexes bifonctionnels qui présentent des propriétés améliorées par rapport aux complexes bifonctionnels de l'art antérieur, notamment une meilleure stabilité. C'est pourquoi l'invention a pour objet de nouveaux composés, leur utilisation pour la préparation de complexes avec des ions métalliques, la préparation de conjugués avec des macromolécules biologiques ou des supports ainsi que l'utilisation des complexes et des conjugués obtenus comme marqueurs, comme agents de relaxation pour la RMN, pour l'imagerie IRM, pour la tomographie par émission de positrons (PET) et la tomographie à émission monophotonique (TEMP), pour la microscopie de luminescence, pour les analyses fluoro-immunolgiques ainsi que comme médicaments. La présente invention a donc pour objet des composés de formule (I) suivante : W A X Y (I) dans laquelle A représente - soit un atome d'azote, - soit un cycle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, soit un noyau aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons, ledit cycle et le dit noyau comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, W représente - soit un atome de brome, soit un atome d'iode, - soit un groupe E-G-Q avec * E choisi dans le groupe comprenant l'atome d'oxygène, un groupe -CC-, un groupe (CH2)'' m étant un nombre entier compris entre 0 et 5, et un groupe -CONH-, * G est choisi dans le groupe comprenant i) -(CH2)0, o étant un nombre entier compris entre 0 et 5, ii) n étant un nombre entier compris entre 0 et 5, iii) -(CH2)p-CO-NH-(CH2)q-NH-, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 5, et iv) (CH2)t (CH2)r 0= P R20 OR3 r, r, s et t étant chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 5, et R2 et R3 représentant chacun 15 indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable, * Q représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe protecteur d'amine, soit un groupe fonctionnel capable de former une liaison covalente avec les amines primaires et secondaires, les alcools et les 20 thiols et X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre, - soit un atome d'hydrogène, 25 - soit un groupe O °R2 /(CH2)v (CH2)u - N 0 OR - 3 II/OR2 (CF12)w OR3 30 où u est un entier égal à 0 ou 1, v et w, identiques ou différents sont des entiers égaux à 1 ou 2, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable choisi dans le groupe comprenant les esters et les amides et J est soit -CH2, soit est un noyau 10 aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, - soit un groupe (CH2)ti- (CH2)si (CH2)rl 0 P R20 \OR3 où ri, si et ti sont chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 1 et 2, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable, à condition que X, W et Y ne soient pas simultanément H, et leur sels. Ces composés de formule (I) sont des ligands bifonctionnels comprenant à la fois des fonctions chélatante phosphonatées et une fonction de greffage. Les termes composés de formule (I) et ligands bifonctionnels sont employés indifféremment. Au sens de la présente invention, on entend par cycle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, tout cycle carboné saturé comprenant un squelette de 3, ou 4 ou 5, ou 6 atomes de carbones. Dans ledit cycle, un ou plusieurs atomes de carbones peuvent être substitués par d'autres atomes différents du carbone, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemple on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, oxirane, aziridine, tétrahydrothiophène, tétrahydrofurane, pipéridine, dioxane, pyrrolidine, morpholine et oxathiolane. On entend par noyau aromatique tout cycle carboné insaturé comprenant un squelette de 5, ou 6, ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 atomes de carbones. Dans ledit cycle, un ou plusieurs atomes de carbones peuvent être substitués par d'autres atomes différents du carbone, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemple on peut citer, le phényle, le benzyle, le naphtyle, le pyrane, le pyrole, le thiophène, le furane, la pyridine, la pyrimidine, la pyrazine, la triazine, l'imidazole, le thiazole, l'oxazole, la purine, le pyrazole, le triazole, le tétrazole, le thiadiazole, et le benzothiazole. On entend par groupe (Ci-C4)alkyle un groupe linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone choisi dans le groupe comprenant les groupes méthyle, propyle, n-butyle, iso-butyle ou tert-butyle. On entend par groupe hydrolysable, un groupe susceptible d'être hydrolysé in situ pour donner une fonction OH libre ; on peut citer à titre d'exemple : (a) les groupes ester -COOR dans lequel R représente soit un groupe (Ci-C4)alkyle tel que défini ci-dessus, soit un groupe aryle, notamment un groupe phényle ou benzyle, (b) les groupes amides -CONRR' dans lequel R et R' représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Ci-C4)alkyle tel que défini ci-dessus, soit un groupe aryle, notamment un groupe phényle ou benzyle, (c) les groupes éther -R-O-R' dans lequel R et R' représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un groupe (Ci-C4)alkyle tel que défini ci-dessus, soit un groupe aryle, notamment un groupe phényle ou benzyle. On entend par groupe protecteur d'amine, les groupes classiquement utilisés notamment les groupes Boc, Fmoc, acyle, trifluoroacétamide, benzyle, tosyle et phthalimide. Le groupe fonctionnel capable de former une liaison covalente avec les amines primaires et secondaires, les alcools et les thiols d'une molécule biologiquement active ou d'un support sera choisi en fonction de ces différents groupes et ce choix est à la portée de l'homme du métier Ainsi si ce groupe fonctionnel et le groupe avec lequel il doit réagir sont tous les deux des groupes électrophiles ou tous les deux des groupes nucléophiles, alors on peut réaliser un couplage oxydant pour former la liaison (par exemple-SH + HS-->-SS-) ou convertir chimiquement un des deux groupes en un groupe de type opposé en activant par exemple les réactifs de couplage bifonctionnels. Si ce groupe fonctionnel est un groupe nucléophile et le groupe avec lequel il doit réagir un groupe électrophile ou vice versa, ces deux groupes peuvent généralement être mis à réagir l'un avec l'autre sans aucune activation préalable. Ainsi si la molécule active est une protéine présentant des groupes amines libres, alors ce groupe fonctionnel pourra porter une fonction acide activée apte à former une fonction amide avec cette amine ; si la molécule active est une protéine présentant des groupes thiol libres, alors ce groupe fonctionnel pourra porter une fonction acide activée apte à former une fonction thioester avec ce thiol. Ce groupe fonctionnel capable de former une liaison covalente avec les amines primaires et secondaires, les alcools et les thiols peut donc être choisi dans le groupe comprenant les groupes isothiocyanato, bromoacetamido, iodoacetamido, succinimido, pyridylthio, mercapto, maléimido, carboxyle et les esters dérivés (comme les groupes N-hydroxy-succinimido, hydroxybenzotriazole et pentafluorophényle), hydroxyle, aldéhyde, amino, diazonium, tosyle, mésytylyle, trexyle, phosphodiester, phosphotriester. On entend par molécule biologiquement active toute molécule capable de participer à une réaction d'affinité spécifique, notamment les antigènes, les anticorps et leurs fragments, les acides nucléiques, les peptides, les polypeptides, les hormones, les lymphokines, les facteurs de croissance, l'albumine, les cytokines, les enzymes, les modulateurs immunogènes, les récepteurs. A titre d'exemple on peut citer les anticorps ou fragments d'anticorps susceptibles de réagir avec les antigènes associés à différentes pathologies, en particulier ceux associés aux maladies comme les cancers (lymphomes, carcinomes, sarcomes, leucémies, myélomes ou tumeurs du système nerveux central), les maladies inflammatoires, les maladies cardiovasculaires (thrombus, embolus, infarctus, plaque athéroscléreuse...), et les maladies infectieuses. Conformément à l'invention, le support porteur d'un groupe choisi parmi les amines primaires et secondaires, les alcools et les thiols peut se présenter sous toute forme connue de l'homme du métier et susceptible d'être administrée à l'homme, notamment sous forme de billes de polymères ou de nanoparticules de métal ou de semiconducteur. Tous ces supports sont connus de l'homme du métier et bien décrit dans la littérature. Conformément à l'invention, on entend par sels, tous sels connus de l'homme du métier, notamment les sels pharmaceutiquement ou biologiquement acceptables comme par exemple les sels avec des bases organiques ou inorganiques comme par exemple les sels de métaux alcalins, les sels alcalino terreux et les sels d'ammonium, solubles dans l'eau ou insolubles dans l'eau. On peut citer à titre d'exemple les sels de sodium, de calcium et d'ammonium. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, A représente un noyau aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, en particulier A représente une pyridine, plus avantageusement une pyridine substituée en position 2 (position ortho de l'azote) par un groupe X, en position 4 (en position para de l'azote) par un groupe W et en position 6 (position ortho de l'azote) par un groupe Z. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés de formule (I) sont ceux pour lesquels W est choisi dans le groupe comprenant : * Br * -O-(CH2)3NHBoc, o 0 * iN......) N - 0 -.*** N .../ 0 H O 15 * OH 20 10 * 25 O 30 * 0 35 N NHB o c H 40 * 13 0 % ,, .10-NU H 1 0 45 Dans un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés de formule (I) sont ceux pour lesquels X et Y représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe O I I OR2 - J-(CH2)u -N 0II /(C112)V-r OR2 (CH2)w OR3 où J, R2, R3, u, v et w sont tels que définis précédemment. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, les 15 composés de formule (I) sont ceux dans lesquels J représente un groupe pyrazol-1- yle ou un groupe pyridin-2-yle- Dans un mode de réalisation encore plus avantageux de l'invention, les composés sont ceux pour lesquels : X représente un groupe 20 O I I OR2 (C112)V-r - J-(CH2)u -N 0 OR2 (CH2)w OR3 et Y représente un groupe (CH2)-ti- N-(CH2)s (CH2)ri 10 OR3 OR3 25 30 O P R20 \OR3 où J, R2, R3, u, V, w ti, ri et si sont tels que définis précédemment. Des exemples de composés conformes à l'invention répondent aux formules suivantes : r ----\ (H0)20p ( PO(OH)2 PO(OH)2 L1 ( ......\PO(OH)2 (H0)20r. PO(OH)2 (H0)20P L2 10 (H0)20P 15 o 11 N o N (' )4 H H / N ( -------\PO(OH)2 (H0)20Pn PO(OH)2 (HO)20P L3 L4 o (N N N (EtO)20P ( PO(OEt)2 (EtO)20P PO(OEt)2 Composé 910 O NHBoc rN N (EtO)20P ( PO(OEt)2 (EtO)20P PO(OEt)2 ( Composé 7 Br PO(OEt)2 (Et0)20pr PO(OEt)2 (EtO)20P Composé 11 CO2H Composé 12 f N N I N ( P0(0Et)2 P0(0Et)2 IV (Et0)20pr (EtO)20P o O\ /O , ; f 0 Composé 15 N N I ( P0(0Et)2 PO(O Et)2 r--- (EtO)20P (EtO)20P Composé 13 o BocHN HN )4 PO(OEt)2 PO(OEt)2 (Et0)20P (Et0)20P o o Il O/ \Nrl i\I 4 H PO(OEt)2 O(OEt)2P PO(OEt)2 O(OEt)2P Composé 17 Les composés selon l'invention peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier à partir de composés disponibles commercialement ou dont la synthèse est décrite dans la littérature. L'étape-clé de la synthèse des composés selon l'invention est l'étape de déprotection sélective des esters phosphoniques en présence d'une fonction activée. Cette étape est réalisée en présence de bromure de triméthylsilyle dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, en présence de lutidine, suivie d'une déprotection des esters silylés par un alcool, en particulier du méthanol. Ainsi l'invention a-t-elle également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) comprenant une étape de déprotection sélective des esters phosphoniques en présence d'une fonction activée. Cette étape comprend la mise en contact d'un composé de formule (I) portant une fonction activée et au moins une fonction ester phosphonique avec du bromure de triméthylsilyle dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, en présence de lutidine, suivie d'une déprotection des esters silylés par un alcool, en particulier du méthanol. Les composés selon l'invention possèdent comme motif central un noyau aromatique polysubstitué, notamment un noyau pyridine polysubstitué, avec des terminaisons polyaminophosphonates et une chaîne latérale contenant une fonction chimique activée. De part cette structure innovante, ces molécules sont susceptibles de chélater sélectivement et fortement certains métaux par le biais notamment de leurs unités phosphonates. Comparativement à des groupes carboxylates, les groupes phosphonates conférent une stabilité très supérieure pour les complexes formés avec des métaux. Ce point est particulièrement important si l'application visée nécessite de très faibles quantités de cations comme c'est le cas dans les méthodes d'imagerie impliquant des éléments radioactifs (PET, SPECT) ou si les chélatants bifonctionnels doivent être utilisés sur de longues périodes (plusieurs jours). Dans ce cas, les chélatants bifonctionnels couramment utilisés (acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane1,4,7,10-tétraacétique (DOTA) fonctionnalisé par exemple) n'apportent pas une stabilité suffisante in vivo et les radioéléments sont relargués dans l'organisme (Boswell A. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 1465). La présente invention a donc également pour objet des complexes comprenant au moins un ion métallique coordonné avec au moins un composé de formule (I). A titre d'exemple, on peut citer comme ions métalliques les radiométaux émettant des rayons gamma, les radiométaux émettant des positrons, les radiométaux émettant des rayons alpha, les radiométaux émettant des rayons beta ou les radiométaux émettant des électrons Auger. On peut également utiliser des métaux non radioactifs pour leurs propriétés paramagnétiques, de fluorescence, ou de phosphorescence. On peut citer à titre d'exemple les lanthanides (europium, terbium, samarium, dysprosium, erbium, ytterbium, praseodyme et neodyme), fer, cobalt, nickel, cuivre (64c, 67Cu), zinc, arsenic, sélénium, molybdène, technétium, ruthénium, palladium, argent, cadmium, indium, antimoine, rhénium, osmium, iridium, platine, or, mercure, thallium, plomb, bismuth, polonium, gallium, zirconium, yttrium, scandium et astate. Tous ces métaux peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de sels bien connus de l'homme du métier. Ils peuvent être préparés par toute technique connue de l'homme du métier, notamment par mélange équimolaire d'un composé de formule (I) ou un de ses sels avec un sel métallique, chauffage et refroidissement du mélange puis neutralisation à un pH compris entre 6 et 8 et finalement récupération du complexe à la température ambiante. De par la présence d'une chaîne latérale contenant une fonction chimique activée les composés selon l'invention peuvent également se greffer de façon covalente sur une cible biologique (protéines, anticorps, peptides) par l'intermédiaire de ladite chaîne latérale contenant la fonction activée. Aussi la présente invention a-t-elle également pour objet des ligands comprenant au moins un complexe formé avec un composé de formule (I) pour lequel W représente : - un groupe E-G-Q avec * E choisi dans le groupe comprenant l'atome d'oxygène, un groupe -CC-, un groupe (CH2)'' m étant un nombre entier compris entre 0 et 5 et un groupe -CONH-, * G est choisi dans le groupe comprenant i) -(CH2)°, o étant un nombre entier compris entre 0 et 5, ii) -(CH2)'-NH-, n étant un nombre entier compris entre 0 et 5, iii) -(CH2)p-CO-NH-(CH2)q-NH-, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 5, et iv) (CH2)t N (CH2)s (CH2)r 0= P R2 0/ \OR3 r, s et t étant chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 5, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable, 30 * Q représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe protecteur d'amine, soit un groupe fonctionnel capable de former une liaison covalente avec les amines primaires et secondaires, les alcools et les thio ls, 25 un métal coordonné audit composé de formule (I) et une structure cible choisie dans le groupe comprenant des composés biologiquement actifs ou un support. Ces complexes peuvent être préparés par toute technique connue de l'homme du métier, notamment par un mélange équimolaire du composé de formule (I) et d'un sel de métal hydrosoluble en milieu aqueux suivi de l'isolation du complexe par précipitation ou évaporation à sec ou chromatographie. La présente invention a également pour objet un système conjugué comprenant un agent bifonctionnel de formule (I) dans laquelle W représente : - un groupe E-G-Q avec * E choisi dans le groupe comprenant l'atome d'oxygène, un groupe -CC-, un groupe (CH2)'' m étant un nombre entier compris entre 0 et 5 et un groupe -CONH-, * G est choisi dans le groupe comprenant i) -(CH2)°, o étant un nombre entier compris entre 0 et 5, ii) -(CH2)'-NH-, n étant un nombre entier compris entre 0 et 5, iii) -(CH2)p-CO-NH-(CH2)q-NH-, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 5, et iv) (CH2)t N (CH2)s (CH2)r 0= P /\ R2 0 OR3 r, s et t étant chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 5, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable, * Q représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe protecteur d'amine, soit un groupe fonctionnel capable de former une liaison covalente avec les amines primaires et secondaires, les alcools et les thiols d'une molécule biologiquement active ou d'un support, et un composé biologiquement actif ou un support. Ces systèmes conjugués peuvent être préparés par toute technique connue de l'homme du métier, notamment par une réaction de couplage de l'agent bifonctionnel de formule (I) avec le composé biologiquement actif ou le support, en milieu aqueux tamponné, à une température comprise entre 4 à 40°C, suivi d'une purification par chromatographie. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, le complexe selon l'invention ou le système conjugué selon l'invention sont formés avec un ligand bifonctionnel choisi dans le groupe comprenant L 1 , L2, L3 et L4 tels que définis ci-dessus. Si des complexes possédant des fonctions phosphonatées ont largement été décrits dans la littérature, c'est la première fois que l'introduction d'une fonction d'activation pour fixer de manière covalente de telles structures à des composés biologiques est décrite. Les molécules décrites jusqu'à ce jour comme possédant une fonction de greffage sont des dérivés dont les fonctions complexantes sont généralement des carboxylates, pour lesquelles la complexation des cations est beaucoup plus faible, en particulier lorsque le pH diminue. La présente invention a également pour objet un agent de diagnostic comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'invention ou un complexe selon l'invention. Cet agent peut être utilisé dans toute technique d'imagerie connue de l'homme du métier, notamment en résonance magnétique nucléaire (RMN), en imagerie par résonance magnétique (IRM), en radiographie à rayons X, en tomographie par émission de positons (TEP ou PET), en tomographie d'émission monophotonique, (TEMP ou SPECT), en radiologie, en spectroscopie de luminescence. Conformément à l'invention, l'agent de diagnostic peut être utilisé comme agent d'imagerie en résonnance magnétique nucléaire avec les ions métalliques suivants : Eu, Yb, Gd, Dy, Tb, Ho, Er ou Fe, comme agent d'imagerie en rayons X avec les ions métalliques suivants : Bi, Pb ou Os, comme agent d'imagerie en radiologie avec les ions métalliques suivants : Co, Cu, Ga, Ge, Sr, Y, Tc, In, Sm, Gd, Tb, Yb, Re, Zr ou Ir ou par spectroscopie de luminescence avec les ions métalliques suivants : Eu, Tb, Dy, Sm, Yb Conformément à la présente invention, l'agent de diagnostic peut se présenter sous toute forme pharmaceutiquement acceptable préparée par toute technique connue de l'homme du métier, notamment par mélange d'une quantité de complexe avec n'importe quel additif pharmaceutiquement acceptable et connu de l'homme du métier. Avantageusement il se présente sous forme d'une solution injectable préparée par dissolution du complexe dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable. Les doses utilisées seront adaptées en fonction du type d'imagerie utilisée et cette adaptation est à la portée de l'homme du métier. Pour le diagnostic par RMN, la dose de métal est généralement de 0,0001 à 10 mmol/kg, avantageusement de 0,005 à 0,5 mmol/kg. Pour le diagnostic aux rayons X, la dose d'ion métallique est généralement de 0,01 à 20 mmol/kg, avantageusement de 0,1 à 10 mmol/kg. Par ailleurs en radiologie, la dose de radioactivité est de 370-18500 MBq. L'agent d'imagerie est généralement administré par voie parentérale, notamment par voie intraveineuse mais dans certains cas il peut l'être soit oralement, soit par voie intra- artérielle. Conformément à l'invention, les composés de formule (I) et les complexes tels que définis ci-dessus peuvent être utilisés pour la détection de maladies telles que les lymphomes, les carcinomes, les sarcomes, les leucémies, les myélomes ou les tumeurs du système nerveux central, les maladies inflammatoires, les maladies cardiovasculaires (thrombus, embolus, infarctus, plaque athéroscléreuse...), et les maladies infectieuses. La présente invention a donc pour objet un agent de diagnostic tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la détection de maladies mentionnées précédemment. La présente invention a également pour objet une méthode de détection d'une maladie qui produit ou est associée à un marqueur ou à un récepteur, ladite méthode comprenant l'administration à un sujet humain atteint de ladite maladie une quantité détectable d'un complexe tel que défini précédemment et comprenant une molécule biologiquement active spécifique dudit marqueur ou dudit récepteur. Conformément à l'invention, les composés de formule (I) et les complexes tels que définis ci-dessus peuvent également être utilisés pour le traitement de maladies telles que les lymphomes, les carcinomes, les sarcomes, les leucémies, les myélomes ou les tumeurs du système nerveux central, les maladies inflammatoires, les maladies cardiovasculaires (thrombus, embolus, infarctus, plaque athéroscléreuse...), les maladies infectieuses. La présente invention a donc pour objet un complexe tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans le traitement des maladies mentionnées précédemment. Dans ce cadre il peut être présenté sous toute forme pharmaceutique connue de l'homme du métier en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement il se présente sous forme d'une solution injectable préparée par dissolution du complexe dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement d'une maladie qui produit ou est associée à un marqueur ou à un récepteur, ladite méthode comprenant l'administration à un sujet humain atteint de ladite maladie une quantité détectable d'un complexe tel que défini précédemment et comprenant une molécule biologiquement active spécifique dudit marqueur ou dudit récepteur. Les complexes selon l'invention sont préparés selon des techniques connues de l'homme du métier. La présente invention a également pour objet une trousse comprenant : (1) un ligand bifonctionnel tel que défini précédemment, (2) une solution d'un sel ou d'un chélate d'un radionucléide métallique et (3) si nécessaire, des instructions d'utilisation pour la réaction avec une prescription pour faire réagir (1) et (2). La présente invention a également pour objet une trousse pour préparer un agent de diagnostic comprenant : (1) un ligand bifonctionnel tel que défini précédemment et (2) si nécessaire, des instructions d'utilisation pour la réaction avec une prescription pour son utilisation La présente invention a également pour objet, une trousse comprenant : (1) un ligand bifonctionnel tel que défini précédemment, (2) une solution d'un sel ou d'un chélate d'un radionucléide métallique et (3) des instructions d'utilisation, avec une prescription pour faire réagir (1) et (2) avec un composé biologiquement actif ou un support inerte. Les composés de formule (I) dans lesquels W représente - soit un atome de brome, soit un atome d'iode, - soit un groupe E-G-Q avec * E choisi dans le groupe comprenant l'atome d'oxygène, un groupe -CC-, un groupe (CH2)'' m étant un nombre entier compris entre 0 et 5 et un groupe -CONH-, * G est choisi dans le groupe comprenant i) -(CH2)°, o étant un nombre entier compris entre 0 et 5, ii) -(CH2)'-NH-, n étant un nombre entier compris entre 0 et 5, iii) -(CH2)p-CO-NH-(CH2)q-NH-, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 5, et iv) r, r, s et t étant chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 5, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable, * Q représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe protecteur d'amine, X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre, - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe O 1 12)R2 /(CH2)V-P.,,... J-(CH2)u - N 0 OR3 \ 110R2 (CH2)w P (CH2)t N (CH2)s (CH2)r 0= P R2 0/ OR3 OR3 où u est un entier égal à 0 ou 1, v et w, identiques ou différents sont des entiers égaux à 1 ou 2, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (Ci-C4)alkyle et J est soit -CH2, soit est un noyau aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, - soit un groupe (CH2)ti- (CH2)si (CH2)ri 0= P R20 OR3 où où ri, si et ti sont chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 1 et 2, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (CiC4)alkyle ou un groupe hydrolysable, à condition que X, W et Y ne soient pas simultanément H, comme intermédiaires dans la synthèse des composés de formule (I) dans laquelle W représente - un groupe E-G-Q avec * E choisi dans le groupe comprenant l'atome d'oxygène, un groupe -CC-, un groupe (CH2)'' m étant un nombre entier compris entre 0 et 5 et un groupe -CONH-, * G est choisi dans le groupe comprenant i) -(CH2)°, o étant un nombre entier compris entre 0 et 5, ii) -(CH2)'-NH-, n étant un nombre entier compris entre 0 et 5, iii) -(CH2)p-CO-NH-(CH2)q-NH-, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 5, et (CH2)t N (CH2)s (CH2)r 0= P /\ R20 OR3 iv)30 r, s et t étant chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 5, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable, * Q représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe fonctionnel capable de former une liaison covalente avec les amines primaires et secondaires, les alcools et les thiols X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre, - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe O 1 10R2 / (C H2 bi- J-(CH2)u-N 0 0R3 \ 110R2 (CH2)w P 0 R3 où u est un entier égal à 0 ou 1, v et w, identiques ou différents sont des entiers égaux à 1 ou 2, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène et J est soit -CH2, soit est un noyau aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, - soit un groupe (CH2)ti- (CH2)si (CH2)ri 0 P R20 \OR3 où ri, si et ti sont chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 1 et 2, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d' hydrogène, 5 à condition que X, W et Y ne soient pas simultanément H. Les figures 1 et 2 et les exemples qui suivent illustrent l'invention. La Figure 1 représente le spectre de masse de la Streptavidine de référence dans l'eau mQ obtenu par spectrométrie de masse MALDI- MS selon l'exemple 5. La Figure 2 représente le spectre de masse de la Streptavidine marquée par le ligand L2 obtenu par spectrométrie de masse MALDI- MS selon l'exemple 5. Exemple 1 Préparation du ligand L1 (%N (HO)20P PO(OH)2 (HO)20P PO(OH)2 Le ligand L1 a été obtenu en suivant le schéma synthétique ci-dessous : OH ONHBoc EtO2C CO2Et 1 HONHBoc 2 DIAD, PPh3 TH F 70°C EtO2C N CO2Et NaBH4 HO\NOH EtOH 3 4 r......'P0(0Et)2 H N P0(0Et)2 6 TsCI, NaOH THF / H20 PO(OEt)2 rN 8 (EtO)20P (Et0)20p N CF3COOH r CH2Cl2 7 P0(0Et)2 (Et0)20P .-- N (Et0)20P ONHBoc ONH2.TFA K2CO3, KI, § MeCN PO(OEt)2 PO(OEt)2 DSC N Et3, MeCN rN (Et0)20P rN (N---.....\ P°(0Et)2 (Et0)20P PO(OEt)2 1) TMSBr, 2,6-lutidine CH2Cl2 2) Me0H (H0)20p O(OH)2 (H0)20P PO(OH)2 L1 Préparation du composé 3 : Le diester 1 et l'aminoalcool 2 ont été préparés, respectivement, selon les procédés décrits par Célia S. Bonnet et al., dans Chem. Commun. 2010, 46, 124 et par S. Machida et al. dans Chem. Eur. J. 2008, 14,1392. A une solution de diester 1 (3,27 g ; 13,70 mmol) dans 325 mL de THF sont ajoutés, sous argon, la triphénylphosphine (7,20 g ; 27,46 mmol) et l'aminoalcool 2 (4,80 g ; 27,52 mmol) solubilisé dans un peu de THF. Le DIAD (5,43 mL ; 27,4 mmol) est ensuite additionné goutte à goutte. Le mélange est agité à 70°C pendant une nuit. Après évaporation du solvant, on obtient une huile qui est purifiée sur colonne de silice deux fois successivement avec d'abord éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3 puis ensuite avec CH2C12 100% puis gradient avec du Me0H 0,5%, 1% puis 1,5%. La masse du composé 3 obtenu est de 4,5 g et le rendement est de 83%. Les caractéristiques du composé 3 sont les suivantes : Rf= 0,63 ; Si02; CH2C12/ Me0H (96 / 4) RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : Ô 1,44 (s, 9H) ; 1,45 (t, J= 7,1 Hz, 6H); 2,05 (qt, J= 6,3 Hz, 2H) ; 3,34 (m, 2H); 4,20 (t, J= 12,6 Hz, 2H); 4,47 (q, J= 7,1 Hz, 4H) ; 4,81 (s large, 1H); 7,74 (s, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : Ô 14,2; 28,4; 29,4; 37,5; 62,4; 66,6; 79,4; 114,3; 150,2; 156,0; 164,7; 166,8. IR (cm-1, ATR) : y 3411, 3250, 2980, 1703, 1508, 1238, 1252, 1107, 1029, 784. ESI'/ MS : m/z 397,2 ([3 + H] ', 100%). Préparation du composé 4 A une solution de diester 3 (4,48 g ; 11,29 mmol) dans 240 mL d'éthanol, sont ajoutés 1,01 g (26,67 mmol) de NaBH4 puis le mélange est chauffé à reflux. Le solvant est évaporé puis une solution aqueuse de NaHCO3 saturée est ajoutée jusqu'à pH 9 et enfin de l'eau est rajoutée. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée. Le produit 4 obtenu est un solide blanc (1,56 g ; 44%) dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf= 0,36 ; Si02; CH2C12/ Me0H (90 / 10) RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : Ô 1,44 (s, 9H); 2,01 (qt, J= 6,3 Hz, 2H); 3,32 (m, 2H); 4,09 (t, J= 6 Hz, 2H); 4,71 (s, 4H); 6,71 (s, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : Ô 28,5; 29,4; 37,6; 64,4; 65,7; 79,4; 105,6; 156,3; 161,2; 166,5. IR (cm-1, ATR) : y 3371, 2974, 1685, 1602, 1572, 1520, 1272, 1146, 1048, 844. ESI'/ MS : m/z 313,2 ([4 + H] ', 100%); 314,2 (31%); 355,2 (33%). Préparation du composé 5 A 0°C, une solution de chlorure de tosyle (3,55 g ; 18,64 mmol) dans 67 mL de THF est ajoutée, goutte à goutte, à une solution du diol 4 (1,45 g ; 4,66 mmol) et de NaOH (1,12 g ; 27,96 mmol) en solution dans un mélange THF / H2O (34 mL / 34 mL). La réaction évolue ensuite à température ambiante. Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse de NaHCO3 5 % puis avec une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (CH2C12 / Me0H : gradient 1% à 2%), le composé bis-tosylé (2,44 g) est obtenu avec un rendement de 85% (solide blanc). Les caractéristiques du composé 5 sont les suivantes : Rf= 0,28 ; Si02; CH2C12/ Me0H (98,5 / 1,5) RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : Ô 1,46 (s, 9H); 1,92 (m, 2H); 2,44 (s, 6H); 3,31 (m, 2H); 4,04 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 4,70 (s large, 1H); 4,98 (s, 4H); 6,81 (s, 2H); 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 4H); 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 4H). RMN 13C (CDC13,75 MHz) : Ô 21,8; 28,5; 29,4; 37,6; 66,1; 71,3; 79,6; 107,7; 128,2; 130,1; 132,8; 145,3; 155,3; 156,1; 166,7. IR (cm-1, ATR) y : 3356, 2926, 1677, 1366, 1171, 1033, 840, 809, 669. ESI'/ MS : m/z 607,7 (54%); 643,2 ([5 +Na] ', 100%); 702,3 (34%). Préparation du composé 7 L'amine 6 a été préparée selon un mode opératoire décrit par S. Aime et al., dans Chem. Eur. J., 2000, 14, 6. A une solution de l'amine 6 (2,73 g ; 8,60 mmol) dans 200 mL d'acétonitrile, sous azote, est ajouté du K2CO3 préalablement flambé (3,14 g ; 22,72 mmol). Après 20 min d'agitation le dérivé bis-tosylé 5 (2,35 g ; 3,78 mmol) dissout dans de l'acétonitrile et de l'iodure de potassium (1,29 g ; 7,75 mmol) sont additionnés et le mélange est chauffé à 70°C. Après une nuit à 70°C, la réaction n'est pas terminée. 0,92 g (2,89 mmol) d'amine 6, 1,02 g (7,42 mmol) de K2CO3 et 0,41 g (2,47 mmol) d'iodure de potassium sont de nouveau ajoutés et le milieu est agité à 70°C pendant 22h. Après filtration, le solvant est évaporé ; on obtient une huile qui est purifiée sur colonne de silice (gradient CH2C12 / Me0H : gradient 2% à 6%). La masse du produit 7 obtenu est de 1,75 g (50%, huile jaune clair). Les caractéristiques du composé 7 sont les suivantes : Rf= 0,33 ; SiO2 ; CH2C12/ Me0H (92 / 8) RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : Ô 1,24 (t, J= 7 Hz, 24H); 1,36 (s, 9H); 1,91 (m, 2H); 3,18 (m, 10H); 4,04 (m, 22H); 5,09 (s large, 1H); 6,99 (s, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : ô 16,4 (d, J = 5,5 Hz); 28,4; 29,2 ; 37,5; 50,3 (dd , J = 157,7 Hz, J = 8,3 Hz); 61,9; 62,0 (d, J = 6,2 Hz); 62,4 (t, J = 8,4 Hz) ; 65,5; 79,0; 108,2; 156,0; 159,4; 166,3. RMN 31P (CDC13, 161,9 MHz) : ô 24,60. IR (cm-1, ATR) : y 3303, 2980, 1708, 1597, 1230, 1019, 959. ESI'/ MS : m/z 908,1 (27%): 933,4 ([7 +Na] ', 100%). Préparation du composé 8 A une solution d'amine 7 (1,21 g ; 1,33 mmol) dans 15 mL de dichlorométhane, est ajouté à 0°C, sous azote, 1,97 mL (26,6 mmol) d'acide trifluoroacétique. Le milieu évolue ensuite à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ. Le solvant est évaporé, puis le produit brut (sel de triflate) est séché sous vide (huile marron). Il est utilisé sans purification dans l'étape suivante. Les caractéristiques du composé 8 sont les suivantes : Rf= 0,1 ; Si02; CH2C12/ Me0H (88 / 12) RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : ô 1,31 (t, J= 7 Hz, 24H); 2,29 (m, 2H); 3,30 (m, 10H); 4,18 (m, 16H); 4,32 (s large, 4H); 4,46 (m, 2H); 7,39 (s, 2H); 7,92 (s large, 2H). RMN 13C (CDC13, 100 MHz) : ô 16,2; 26,1; 37,1; 50,4 (dd, J= 158,9 Hz, J= 6,1 Hz); 57,6 (t, J = 5,8 Hz); 63,5 (t, J = 3,4 Hz); 67,7; 110,7; 115,5 (q, J = 289,0 MHz); 155,7; 160,2 (q, J = 39,7 MHz); 171,8. RMN 31P (CDC13, 161,9 MHz) : ô 24,05. IR (cm-1, ATR) : y 2989, 1774, 1634, 1202, 1160, 1023, 975. ESI' / MS : m/z 406,2 ([8 (amine libre) + 2H]2', 100%) ; 811,3 ([8 (amine libre) + H] ', 32%). Préparation du composé 9 A une solution de sel d'ammonium 8 (1,33 mmol) dans 30 mL d'acétonitrile, sous azote, est ajouté la triéthylamine (0,33 mL ; 2,39 mmol) puis le DSC (612,2mg ; 2,39 mmol) dissout dans de l'acétonitrile. La réaction est agitée à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ. Après évaporation du solvant, du dichlorométhane est ajouté. La phase organique est ensuite lavée plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée de NH4C1 jusqu'à ce que le contrôle par ccm indique la disparition du DSC résiduel. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée. Le produit 9 obtenu qui est une huile marron (821 mg; 65 %) présente les caractéristiques suivantes : Rf= 0,6 ; Si02; CH2C12/ Me0H (88 / 12) RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : ô 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 24H) ; 2,06 (m, 2H) ; 2,79 (s, 4H); 3,20 (d, J=10,0 Hz, 8H); 3,39 (m, 2H); 4,21 (m, 21H); 7,52 (s large, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : Ô 16,6 (t, J= 3 Hz); 25,6; 28,4; 38,6; 50,7 (dd, J= 160,2 Hz, J = 7,7 Hz); 62,3 (t, J= 3,7 Hz); 152,1; 169,9. RMN 31P (CDC13, 161,9 MHz) : Ô 24,13. ESI'/ MS : m/z 869,3 (77%); 952,3 ([9 +H] ', 100%). Préparation du composé Li A une solution de carbamate 9 (181,7 mg ; 0,19 mmol) dans 5 mL de dichlorométhane, sous azote, sont ajoutés 1 mL (7,64 mmol) de lutidine puis 0,88 mL (7,64 mmol) de TMSBr. L'agitation est maintenue environ 15 heures. Le solvant est ensuite évaporé. Le produit brut obtenu est repris avec du méthanol, qui est ensuite évaporé. Cette opération est effectuée de nouveau deux fois. Le solide obtenu est centrifugé en présence de dichlorométhane, puis lavé plusieurs fois avec du dichlorométhane et avec du méthanol. Le produit final Li est obtenu sous forme de sel de lutidinium (solide marron clair) et présente les caractéristiques suivantes : RMNN1E1 (D20, 300 MHz) : Ô 2,08 (m, 2H); 2,72 (s, 6H); 2,91 (s, 4H); 3,45 (m, 2H); 3,63 (d, J = 12,1 Hz, 8H); 4,27 (m, 2H); 4,91 (s, 4H); 7,13 (s, 2H); 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 8,28 (t, J = 8 Hz, 8H). ESI'/ MS (eau / acétonitrile / acide formique) : m/z 728,1 ([L1 + H] ', 100%). Exemple 2 : Préparation du ligand L2 o L2 ( ------- N PO(OH)2 (HO)20P r PO(OH)2 (HO)20P Le ligand L2 a été obtenu selon le schéma synthétique suivant : CO2H 30 Br N N K2CO3 10 CH3CN, 60°C gy.I PO(OEt)2 6 ( PO(OEt)2 (Et0)20P ------"\PO(OEt)2 (Et0)20P( Acide heptynoïque Pd(PPh3)2Cl2 Cu(I), NEt3 THF 60°C Br fr/ DSC, NEt3 CH2Cl2 np0(0,)2 (HO)20P/ npo(oEt)2 (Et0)20pn PO(OH)2 (HO)20P PO(OEt)2 (Et0)20P Préparation du composé 11 : Dans un ballon bicol sous atmosphère d'azote, sont introduits 1,5 g (4,73 mmol) d'amine 6 et 1,14 g de K2CO3 (8,24 mmol) dans 200 mL d'acétonitrile séchée sur purificateur de solvant. Le mélange est porté à reflux pendant une demi-heure. 0,96 g (2,06 mmol) du composé 10 (préparé selon une méthode décrite par P. Kadjane et al., dans Inorg. Chem, 2009, 48, 4601) sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 36 heures, jusqu'à consommation complète des réactifs de départ. La solution est filtrée pour enlever le K2CO3 rémanent, puis évaporée à sec. Le résidu huileux a été purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice. L'éluant utilisé est un mélange de dichlorométhane et de 1) 2,6-Lutidine TMSBr CH2Cl2 2) Me0H L2 13 méthanol : CH2C12/ Me0H (100/0 à 95/5). On obtient 1,2 g du composé 11 (1,26 mmol), soit un rendement de 62 %. Les caractéristiques du composé 11 sont les suivantes : Rf = 0,13 ; Si02; CH2C12/ Me0H (95 / 5). RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : Ô 1,33 (t, J = 70 Hz, 24H) ; 3,22 (d, J = 10 Hz, 8H) ; 3,98 - 4,27 (m, 20H) ; 6,56 (d, J= 2,6 Hz, 2H) ; 7,95 (s, 2H) ; 8,44 (d, J= 2,6 Hz, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : Ô 16,5 (d, J = 6,0 Hz) ; 49,0 (d, J = 8,0 Hz) ; 51,1 (dd, J = 158,0 Hz, J= 8,5 Hz) ; 54,0 ; 62,0 (d, J= 7,1 Hz) ; 109,1 ; 112,2 ; 128,0 ; 150,4 ; 153,2. RMN 31P(CDC13, 161,9 MHz) : Ô 23,98. Analyses calculées pour C33H58BrN70i2P4.H20 : C 41,00, H 6,26, N 10,14. Trouvées : C 40,83, H 6,44, N 9,95. IR (cm-1, ATR) : y 3486, 2982, 2928, 2907, 1679, 1589, 1463-1388, 1211, 1017. FI' / MS : m/z 949,3 ([11 + H] ', 100 %). Préparation du composé 12 : Dans un ballon bicol de 250 mL, sont introduits 1,12 g (1,20 mmol) du composé 11, 182 mg (1,44 mmol) d'acide 6-heptynoïque à 90% et 42 (0.06 mmol) mg de [Pd(PPh3)2C12], le tout en solution dans 80 mL de THF fraîchement distillé et 24 mL de triéthylamine. La solution est dégazée par passage d'un flux continu d'azote pendant une demi-heure. 22,9 mg (0,1 mmol) de CuI est ajouté puis le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 15 heures. Le solvant est éliminé par évaporation et co-évaporations successives avec du dichlorométhane. Le résidu huileux est repris dans 250 mL d'un mélange CH2C12 /H20 (50/50), puis la phase aqueuse extraite. La phase organique est lavée avec une solution de NaC1 saturée, puis séchée sur Na2SO4. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice. L'éluant utilisé est un mélange : CH2C12 / Me0H (100/0 à 93/7). On obtient 1,01 g (1,02 mmol) du composé 12 sous forme d'une huile brune, soit un rendement de 85%. Le composé 12 présente les caractéristiques suivantes : Rf = 0,27 ; Si02; CH2C12/ Me0H (90 / 10). RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : Ô 1,33 (t, J= 7,0 Hz, 24H) ; 1,70 (m, 2H) ; 1,95 (m, 2H) ; 2,43 (m, 2H) ; 2,51 (m, 2H) ; 3,26 (d, J= 10 Hz, 8H) ; 4,05 - 4,35 (m, 20H) ; 6,50 (d, J = 2.6 Hz, 2H) ; 7,82 (s, 2H) ; 8,45 (d, J= 2,6 Hz, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : Ô 16,5 (d, J= 6,1 Hz) ; 19,1 ; 19,4 ; 24,0 ; 27,2 ; 50,1 (dd, J= 159,9 Hz, J = 9,4 Hz) ; 58,3 ; 62,2 (d, J = 7,0 Hz) ; 96,6 ; 108,8 ; 111,4 ; 127,67 ; 137,4 ; 150,0 ; 152,1 ; 175,4 ; 206,9. RMN 31P(CDC13, 161,9 MHz) : 8 24,73. Analyses calculées pour C40I-167N7014P4: C 48,34, H 6,79, N 9,86. Trouvées : C 48,52, H 7,12, N 9,65. IR (cm', ATR) : y 2233, 1720, 1211, 1019, 987, 795. EI ' / MS : m/z 994,4 ([12 + H]+, 100 %). Préparation du composé 13 : Dans un ballon monocol de 100 mL, sont introduits 300 mg (0,30 mmol) du composé 12, 175 mg (0,68 mmol) de carbonate de N,N'-disuccinimidyle, 240 iaL de triéthylamine et 45 mL de CH2C12. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'azote pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec, repris dans 100 mL de CH2C12, et lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de NH4C1 et avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée à sec. On obtient 320 mg du composé 13 (0,29 mmol ; 97%) sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 1E1 (CDC13, 300 MHz) : ô 1,26 (t, J= 7,1 Hz, 24 H) ; 1,70 - 1,83 (m, 2H) ; 1,86 - 1,98 (m, 2H) ; 2,52 (t, J= 6.9 Hz, 2H) ; 2,68 (t, J= 7,2 Hz, 2H) ; 2,83 (s, 47H) ; 3,21 (d, J= 10,1 Hz, 8 H) ; 4,03 - 4,24 (m, 20 H) ; 6,52 (d, J= 2,7 Hz, 2H) ; 7,73 (s, 2H) ; 8,44 (d, J= 2,7 Hz, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : ô 16,6 (d, J= 6,1 Hz) ; 19,2 ; 23,9 ; 25,7 ; 27,4 ; 30,6 ; 50,1 (dd, J = 158,4 Hz, J = 9,7 Hz) ; 62,1 (d, J = 7,2 Hz) ; 79,0 ; 95,9 ; 108,8 ; 111,3 ; 127,9 ; 137,2 ; 150,2 ; 152,7 ; 168,4 ; 169,2. RMN 3'P (CDC13, 161,9 MHz) : ô 24,49. IR (cm', ATR) : y 2234, 1841, 1784, 1740, 1715, 1209, 962, 742. Préparation du ligand L2 : Dans un ballon monocol de 50 mL contenant 57 mg du composé 13 (0,053 mmol) en solution dans 10 mL de dichlorométhane, 224 mg (2,09 mmol) de lutidine et 320 mg (2,09 mmol) de TMSBr sont introduits. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures, puis les substances volatiles sont évaporées à température ambiante sous pression réduite. On co-évapore le TMSBr avec du dichlorométhane (l'opération est répétée deux fois). On obtient alors un précipité blanc. On rajoute 10 mL de méthanol et on évapore aussitôt, toujours à température ambiante, sous pression réduite. L'opération est répétée deux fois. Le précipité blanchâtre obtenu est lavé avec du dichlorométhane, puis du méthanol pour donner le ligand L2, poudre brune, sous forme de monophosphonate de lutidinium et dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 'H (D20-Na0D, 200 MHz) : Ô 1,28 (m, 4H); 1,83 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,30 (d, J = 12,1 Hz, 8H); 2,91 (s, 6H); 3,66 (s, 4H); 6,37 (s, 2H); 6,70 (d, J= 7,6 Hz, 2H); 7,22 (m, 3H); 8,18 (s, 2H). RMN 3113 (CDC13, 161,9 MHz) : Ô 16,89. Analyses calculées pour C28H38N8016P4-C7H9N-4H20 : C, 40,20 ; H, 5,30 ; N, 12,05. Trouvées : C, 40,26 ; H, 5,24 ; N, 12,07. IR (cm-1, ATR) : v 2157, 1837, 1781, 1736, 1611, 1203, 987, 795. ESI1 MS : m/z 865,15 ([L2-Hf, 30%); 768,14 ([L2-NHS]-, 100%). Exemple 3 : Préparation du ligand L3 L3 ( 1,0(01-1)2 PO(OH)2 Le ligand L3 a été obtenu en suivant le schéma synthétique ci-dessous : r (H0)20P (H0)20P Br 10 0 BocHNM''''kl' )4 15 Composé 14 Pd(PPh3)2Cl2 Cu(I), NEt3 THF 60°C (Et0)20pn npo(oEt)2 (Et0)20Pn PO(OEt)2 (Et0)20P P0(0Et)2 (Et0)20P nP0(OH)2 (H0)20pn PO(OH)2 (H0)20P CF3COOH CH2Cl2 0 TFA.H2N )4 DSC NEt3 MeCN nP0(0Et)2 (Et0)20pn P0(0Et)2 (Et0)20P P0(0Et)2 (Et0)20P P0(0Et)2 (Et0)20P 1) 2,6-Lutidine TMSBr CH2Cl2 2) Me0H L3 H 14 4 17 Préparation du composé 15 Dans un ballon bicol de 250 mL, sont introduits 400 mg (0,42 mmol) du composé 10, 191 mg (0,67 mmol) du composé 14 et 15 mg (0,021 mmol) de [Pd(PPh3)2C12], le tout en solution dans 20 mL de THF fraîchement distillé et 8 mL de triéthylamine. La solution est dégazée par passage d'un flux continu d'azote pendant une demi-heure. 8 mg (0,04 mmol) de CuI sont ajoutés puis le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 15 heures. Les solvants sont éliminés par évaporation puis co-évaporations avec du dichlorométhane. Le résidu huileux obtenu est repris dans 60 mL d'un mélange CH2C12 / H2O (50/50), puis la phase aqueuse extraite. La phase organique est lavée avec une solution de NaC1 saturée, puis séchée sur Na2SO4. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice. L'éluant utilisé est CH2C12 / Me0H (100/0 à 93/7). On obtient 428 mg (0,37 mmol) du composé 15 sous forme d'une huile brune, soit un rendement de 88%. Le composé 15 présente les caractéristiques suivantes: Rf = 0,17 ; Si02; CH2C12/ Me0H (90 / 10). RMN 1F1 (CDC13, 300 MHz) : 8 1,31 (t, 24 H, J= 7,1 Hz); 1,41 (s, 9H); 1,54 - 1,74 (m, 4H); 1,75 - 1,92 (m, 2H); 2,25 (t, J = 7,2Hz, 2H); 2,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,34 - 3,06 (m, 12H); 3,93 - 4,28 (m, 22 H); 6,52 (d, J= 2,6 Hz, 2H); 7,72 (s, 2H); 8,44 (d, 2H, J= 2,6 Hz). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : 8 16,4 (d, J= 6,1 Hz); 19,3; 25,0; 27,9; 28,4; 30,2; 35,8; 36,1; 37,0; 49,9 (d, J = 159,4 Hz); 53,9; 62,0; 62,1; 78,6; 79,2; 96,6; 108,6; 111,2; 127,8; 137,3; 150,0; 152,5; 172,9. RMN 31P(CDC13, 161,9 MHz) : 8 24.50. Analyses calculées pour C48F183N9015P4.2Me0H : C, 49.46; H, 7.55; N, 10.38. Trouvées: C, 49.31; H, 7.39; N, 10.01. ESI' / MS : m/z 1172.5 ([15+Na] ', 100%). Préparation du composé 16: Dans un ballon monocol de 100 mL, sont introduits 120 mg du composé 15 (0,10 mmol) en solution dans 10 mL de CH2C12. 78 iaL (1 mmol) d'acide trifluoroacétique sont additionnés puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. Les composés volatils sont éliminés par évaporation puis co-évaporations successives avec du dichlorométhane. On obtient 150 mg du composé 16 (triflate d'ammonium), sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 1F1 (CD3OD, 300 MHz) : 8 1,20 - 1,26 (m, 24 H); 1,52 - 1,65 (m, 2H); 1,66 - 1,81 (m, 2H); 1,85 - 2,01 (m, 2H); 2,13 - 2,27 (m, 2H); 2,39 - 2,54 (m, 2H); 2,79 - 3,01 (m, 2H) 3,07 3,28 (m, 18H); 3,93 - 4,19 (m, 16H); 6,51 (m, 2H); 7,63 (s, 2H); 8,55 - 8,66 (m, 2H). RMN 31P (CDC13, 161,9 MHz) : ô 24,83. IR (cm-1, ATR) : v 2158, 1676, 1200, 1015, 797. ESI' / MS : m/z 1050,5 ([16+H] ', 100%). Préparation du composé 17: Dans un ballon monocol de 50 mL, sont introduit 57 mg (0,05 mmol) du composé 16, 27 mg (0,09 mmol) de carbonate de N,N'-disuccinimidyle, 50 iaL de triéthylamine et 15 mL de CH2C12. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'azote pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec, repris dans 20 mL de CH2C12, et lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de NH4C1 et avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée à sec. On obtient 50 mg (0,04 mmol) du composé 17 sous forme d'une huile jaune pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,08 - 1,48 (m, 26H); 1,71 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,28 (t, J= 7,3 Hz, 2H); 2,50 (t, J= 6,7 Hz, 2H); 2,79 (s, 4H); 3,10 - 3,44 (m, 12H); 4,03 - 4,26 (m, 20H); 6,52 (d, J= 2,5 Hz, 2H); 7,73 (s, 2H); 8,45 (d, J= 2,6 Hz, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : ô 16,7 (d, J= 6,2 Hz); 19,5; 25,3; 25,7; 28,1; 29,8; 36,3; 38, 9; 50,2 (dd, J= 159 Hz, J= 8,4 Hz); 53,9; 54,1; 62,3 (d, J= 6,9 Hz); 108,9; 111,4; 128,0; 150,0; 152,7; 170,0; 173,8; 180,2; 186,1; 195,1; 205,2. RMN 31P (CDC13, 161,9 MHz) : ô 24,54. IR (cm-1, ATR) : v 2239, 1812, 1781, 1736, 1611, 1204, 1060, 794. ESI'/ MS : m/z 1213,4 ([17+Na] ', 90%). Préparation du ligand L3: Dans un ballon monocol de 50 mL contenant 50 mg du composé 17 (42 iumol) en solution dans 10 mL de dichlorométhane, 204 mg (2,21 mmol) de lutidine et 232 mg (1,68 mmol) de TMSBr sont ajoutés. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures, puis les substances volatiles sont évaporées à température ambiante sous pression réduite. On co-évapore le TMSBr avec du dichlorométhane (opération faite deux fois). On obtient alors un précipité blanc. On rajoute 10 mL de méthanol et on évapore aussitôt, toujours à température ambiante, sous pression réduite. Le ligand L3 obtenu sous forme de monophosphonate de lutidinium présente les caractéristiques suivantes : RMN 1H (D2O-Na0D, 300 MHz) : ô 1,47 - 1,89 (m, 6H); 2,30 (m, 2H); 2,41 (m, 4H); 2,54 (m, 2H); 2,70 (d, J= 11,2 Hz, 8H); 3,01 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 4,08 (s, 4H); 6,78 (s, 2H); 7,07 (d, J= 7,8 Hz, 1H); 7,52 - 7,69 (m, 2,5H); 8,58 (s, 2H). RMN 31P (CDC13, 161,9 MHz) : ô 16,68. ESI-/ MS : m/z: 965,2 ([L3-Hf, 30%). Exemple 4 : Préparation du ligand L4 (N rN 1_4 (HO)20P \ (HO)20P PO(OH)2 Le ligand L4 a été obtenu en suivant le schéma synthétique ci-dessous : Br BrNBr CO2tB1.1 K2CO3, 6 19 Br HPO(OEt)2 PO(OEt)2 CO2tBu 18 (N 3 2tBu HN..PO(OEt)2 6 3 3 20 MeCN70°C 44% rN (EtO)20P (EtO)20P K2CO3, BnNH2 Ph/\ M N PO(OEt)2 PhNCO (CHO)n MeCN 70°C 63% 22 21 56% K2CO3, 19 MeCN, 70°C 92% 3 CO2tBu Pd / C H2 EtOH Y 81% HN 3 CO2tBu PO(OEt)2 23 DSC NEt3 MeCN 62% (N r-N 25 (EtO)20P ( (EtO)20P PO(OEt)2 CF3COOH CH2Cl2 69% (EtO)20P > 3 (EtO)20P CO2H 24 ( PO(OEt)2 ...'., 1 f"...N-----.... N 26 N ((.0)20p (.0)20p PO(OEt)2 1) TMSBr, 2,6-lutidine CH2Cl2 2) Me0H (N rN L4 /N (HO)20P (HO)20P PO(OH)2 ciN Préparation du composé 19 La 2,6-bis(bromométhyl) pyridine 18 a été préparée selon un mode opératoire décrit par T. Vermoden et al., dans Tetrahedron, 2003, 59, 5039. A une solution de K2CO3 préalablement flambé (391,13 mg ; 2,83 mmol) dans 20 mL d'acétonitrile, sous azote, l'amine 6 (359,13 mg ; 1,13 mmol) est ajoutée, puis la 2,6- bis(bromométhyl) pyridine 18 (300 mg ; 1,13 mmol) est additionnée. Le mélange est porté à 65 °C pendant plus 6 h, puis évolue une nuit à température ambiante. Après filtration, le solvant est évaporé; le produit brut est purifié sur colonne de silice (CH2C12 / Me0H gradient de 100/0 à 94/6). La masse du produit 19 obtenu est de 253 mg (44%, huile). Les caractéristiques du composé 19 sont les suivantes : Rf= 0,6; Si02; CH2C12 / McOH (90 / 10) RMN 1E1 (CDC13, 300 MHz) : Ô 1,29 (t, J= 7,3 Hz, 12H); 3,23 (d, J= 9,7 Hz, 4H); 4,11 (m, 10H); 4,51 (s, 2H); 7,31 (d, J= 7,6 Hz, 1H); 7,51 (d, J= 7,6 Hz, 1H); 7,68 (t, J= 7,8 Hz, 1H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : Ô 16,6 (t, J = 3,1 Hz); 34,0; 50,4 (dd, J = 159,8 Hz, J = 7,4 Hz); 62,2; 122,1; 123,1; 137,6; 156,0; 158,8. RMN 31P(CDC13, 161,9 MHz) : Ô 24,4. IR (cm-1, ATR) : y 3415, 962-1016, 1592-1675, 1392. ESI' / MS (CH2C12): m/z 363,0 (22%); 417,9 (44%); 501,1 ([19+n, 54%); 503,1 ([19+H] ', 54%); 523,1 ([19+Na]+, 70%); 525,1 ([19+Na]+, 70%); 598,2 (17%); 737,0 (42%); 752,3 (100%); 759,3 (94%). Préparation du composé 21 A une solution de K2CO3, préalablement flambé (1,98 g ; 14,31 mmol) dans 20 mL d'acétonitrile, sous azote, 1,20 g (4,77 mmol) de 6-bromohexanoate de tert-butyle 20 (préparé selon une procédure décrite par M. S. Shchepinov dans le brevet European Patent Application EP1506959A2, 2005) et 1,02 g de benzylamine (9,52 mmol) sont ajoutés, puis le mélange est porté à 65°C pendant 24 h. Après filtration, de l'eau est ajoutée et puis la phase aqueuse extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (CH2C12 / Me0H gradient de 100/0 à 90/10). La masse du produit 21 obtenu est de 1,32 g (56%, huile). RMN 1E1 (CDC13, 300 MHz) : Ô 1.44 (m, 15H); 2,16 (t, J= 7,3 Hz, 2H); 2,58 (t, J= 7,2 Hz, 2H); 3,73 (s, 2H); 7,19-7,27 (m, 5H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : Ô 25,1; 26,9; 28,2; 29,9; 35,6; 49,3 ; 54,1; 80,1; 127,0; 128,3; 128,5; 140,5; 173,3. Analyses calculées pour Ci7H27NO2: C, 73,61; H, 9,81; N, 5,05. Trouvées: C, 73,59; H, 9,90; N, 5,07. IR (cm', ATR) : y 2931; 1604; 1727. ESI'/ MS (CH2C12): m/z 222,1 ([21-C4H9+H]+, 66%); 278,2 ([21+H]+, 100 %); 392,3 (16%); 432,2 (31%); 481,3 (31%); 709,5 (19%). Préparation du composé 22 300 mg (1,08 mmol) du composé 21 et 223,21 mg de diéthylphosphite (1,62 mmol) sont mélangés puis du formaldéhyde (37% dans l'eau) (174,63 mg ; 2,15 mmol) est ajouté goutte-à-goutte. Le milieu réactionnel est chauffé à 100°C pendant 3 h. Après évaporation à sec, le produit brut est purifié sur colonne de silice (CH2C12 / Me0H gradient de 100/0 à 99/1). On obtient 290 mg de l'amine 22 sous forme d'une huile, soit un rendement de 63%. Le produit 22 présente les caractéristiques suivantes : RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : Ô 1,21-1,57 (m, 21H); 2,17 (t, J= 7,5 Hz, 2H); 2,60 (t, J= 7,1 Hz, 2H); 2,86 (d, J= 10,3 Hz, 2H); 3,74 (s, 2H); 4,09 (qt, J= 9,6 Hz, 4H); 7,17-7,33 (m, 5H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : Ô 16,6 (d, J= 5,8 Hz); 25,1; 26,7; 28,2; 32,8; 35,7; 49,2 (d, J= 156,2 Hz); 54,9 (d, J= 8,3 Hz); 59,7 (d, J= 8,3 Hz); 61,8 (d, J= 6,8 Hz); 80,0; 127,1; 128,3; 129,1; 139,1; 173,2. RMN 31P (CDC13, 161,9 MHz) : Ô 25,8. IR (cm 1, ATR) : y 2932; 1727; 1679; 1052. Préparation du composé 23 A une solution contenant 250 mg (0,584 mmol) de l'amine 22, 150 mg de palladium sur charbon dans 20 mL d'éthanol, de l'hydrogène est mis à barboter à l'aide d'un générateur d'hydrogène (0,1 bar). Le mélange est chauffé à reflux pendant 3h30. Après filtration sur célite, et évaporation du solvant, on obtient 160 mg du composé 23 sous forme d'une huile (soit un rendement de 81%). Le produit 23 présente les caractéristiques suivantes : RMN 1H (CDC13, 300 MHz) 1,31 (m, 8H); 1,41-1,61 (m, 13H) ; 2,18 (t, J= 7,5 Hz, 2H); 2,65 (t, J= 7,1 Hz, 2H); 2,95 (d, J= 12,5 Hz, 2H); 4,13 (m, 4H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : Ô 16,6 (d, J= 5,4 Hz); 25,0; 26,7; 28,2; 29,5 ; 35,6; 45,3 (d, J= 154,3 Hz); 51,3 (d, J= 15,3 Hz); 62,1 (d, J= 6,7 Hz); 80,1; 173,2. RMN 31P (CDC13, 161,9 MHz) : Ô 26,4. ESI+ / MS (CH2C12): m/z 338,2 ([23+H]+, 100 %); 369,0 (45%); 373,6 (56%); 675,5 (21%); 780,4 (96%). Préparation du composé 24 A une solution de K2CO3, préalablement flambé, (2,17 g; 15,70 mmol) dans 8 mL d'acétonitrile, sous azote, le composé 23 (125 mg ; 0,37 mmol) et le produit de mono-substitution 19 (250 mg ; 0,498 mmol) sont ajoutés, puis le mélange est chauffé à 70°C pendant une nuit. Après filtration, le solvant est évaporé; le produit brut est purifié sur colonne de silice (CH2C12 / Me0H gradient de 100/0 à 95/5). La masse du produit 24 obtenu est de 259 mg (92%). RMN 'H (CDC13, 200 MHz) 1,26-1,59 (m, 37H) ; 2,18 (m, 2H); 2,63 (m, 2H); 2,94 (d, J = 10,4 Hz, 2H); 3,21 (d, J= 9,9 Hz, 2H); 3,88 (s déformé, 2H); 4,11 (m, 16H); 7,44 (m, 2H); 7,64 (m, 1H, H4). RMN 3'P(CDC13, 161,9 MHz) : ô 26,1. IR (cm', ATR) : y 3476-2933, 1727, 1020. ESI'/ MS (CH2C12): m/z 780,4 ([24+Na] ', 100 %). Préparation du composé 25 A une solution d'ester 24 (400 mg ; 0,527 mmol) dans le dichlorométhane, sont ajoutés à 0°C, sous argon, 0,78 mL (10,54 mmol) d'acide trifluoroacétique. Le milieu évolue ensuite à température ambiante pendant une nuit. Le solvant est évaporé, le produit brut est purifié sur colonne de silice (CH2C12 / Me0H gradient de 100/0 à 95/5). La masse d'acide 25 obtenu est de 254 mg (69%). Les caractéristiques du composé 25 sont les suivantes : RMN 'H (Acétone-d6, 300 MHz) : ô 1,26-1,33 (m, 20H); 1,49-1,66 (m, 4H); 2,05 (m, 2H); 2,24 (t, J= 7,2 Hz, 2H); 2,80 (m, 2H); 3,31 (m, 4H); 4,08-4,27 (m, 16H); 7,56 (m, 2H); 7,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H). RMN 3'P(CDC13, 161,9 MHz) : ô 23,7-26,0 (m large). IR (cm', ATR) : y 3477-2934, 1727, 1020. ESI' / MS (CH2C12): m/z 430,2 (6%); 552,3 (8%); 594,6 (8%); 702,3 ([25+H] ', 100 %); 757,2 (27%); 774,4 (14%); 934,15 (10%). Préparation du composé 26 A 190 mg (0,270 mmol) de l'acide 25 dans 10 mL de CH2C12, 152,42 mg (0,595 mmol) de carbonate de N,N'-disuccinimidyle, 0,19 mL (1,35 mmol) de triéthylamine sont ajoutés. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel est évaporé à sec, repris dans du CH2C12, puis lavé plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée de NH4C1 jusqu'à disparition de la DSC (contrôle CCM). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée à sec. On obtient 133,5 mg de l'ester de N-hydroxysuccinimide 26 brut (62%) dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN 'H (CDC13, 200 MHz) : ô 1,26-1,75 (m, 23H) ; 2,59 (m, 4H); 2,83 (s déformé, 5H); 2,94 (d, J= 10,6 Hz, 2H); 3,21 (d, J= 10,2 Hz, 2H); 3,88 (s déformé, 2H); 4,11 (m, 16H); 7,43 (m, 2H); 7,65 (m, 1H). RMN 3'P (CDC13, 161,9 MHz) : ô 24,5. ESI' / MS (CH2C12): m/z 799,3 ([26+H] ', 100 %); 822,0 (20%). Préparation du composé L4 A une solution d'ester 26 (30 mg ; 0.0375 mmol) dans le dichlorométhane, sous argon, sont ajoutés 0,16 mL (1,40 mmol) de lutidine puis 0,15 mL (1,12 mmol) de TMSBr. L'agitation est maintenue environ 22 heures. Le solvant est ensuite évaporé. Le produit brut obtenu est repris avec du méthanol, qui est ensuite évaporé. Cette opération est effectuée de nouveau deux fois. Le solide obtenu est lavé plusieurs fois avec du dichlorométhane et avec du méthanol. Le produit final L4 est obtenu sous forme de sel de lutidinium (solide marron). Les caractéristiques du composé L4 brut sont les suivantes : RMN 'H (D20, 300 MHz) : ô 1,38 (m, 3H); 1,62 (m, 3H); 1,84 (m, 3H); 2,39 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,77 (s, 4H) ; 3,28-3,75 (m, 13H); 4,92 (m, 3H); 7,45-7,64 (m, 4H); 7,99 (t, J= 7,8 Hz, 1H); 8,25 (m, 0,4H). Exemple 5 : Marquage de la Streptavidine par le ligand L2 5.1. Mode opératoire Dans un ballon de 1 mL contenant le ligand L2 (0,13 mg ; 13,2.10-9 mol) dans 200 iaL d'une solution aqueuse de tampon bicarbonate d'ammonium (pH=8,05 ; C=200.10-3 mol.L-1), on ajoute la streptavidine (0,2 mg ; 3,3 nmol) en solution dans 20 1.11_, d'eau. La solution obtenue est maintenue sous agitation à température ambiante pendant 15 h. Le mélange réactionnel est concentré et l'excès de ligand est éliminé par ultracentrifugation (VIVASPIN 500 Sartorius Stedim, cut-off 5000MWCO PES, vitesse de rotation : 1500 tr/min). La solution est soumise à 5 cycles de centrifugation de deux minutes chacun, avec ajout de 100 1.11_, du tampon. Au terme de ces opérations, on recueille 100 1.11_, de centrifugat. Ce dernier est analysé selon deux méthodes : la spectroscopie d'absorption UV-Visible et la spectrométrie de masse. 5.2. Analyse par spectroscopie de masse : Le centrifugat a été analysé par spectrométrie de masse MALDI- MS. Matrice : acide a-cyano-4-hydroxycinnamic. Méthode de dépôt : Goutte séchée. Le spectre de masse de la streptavidine non marquée (Figure 1), montre un pic majoritaire à 13038 unité de m/z. L'analyse du spectre de masse de la streptavidine marquée (Figure 2) montrent 3 pics majoritaires à 13049, 13860 et 14549, correspondants respectivement à un monomère de streptavidine non marquée (Strep), un monomère marqué par un ligand L2 (Strep-(L2)) et un monomère deux fois marqué (Strep(L2)2). 5.3. Spectroscopie UV-Visible : On réalise un titrage de 25 ut, du centrifugat, soit 0,83 nmol de StrepL2 par une solution de TbC13.6H20 (C=5,36.10-5 mol.L-1). La complexation du métal par les groupements phosphonates des ligands liés à la Streptavidine déplace le maximum d'absorption de l'échantillon de 320 nm à 329 nm. Cette longueur d'onde est atteinte pour 210 ut, de Tb ajoutés, soit 11,3 nmol de StrepTbL2 pour la formation de complexes 1 :1. On en déduit un taux de marquage moyen de 13 ligands L2 par streptavidine. REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) suivante : A X Y (I) dans laquelle A représente soit un atome d'azote, soit un cycle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, soit un noyau aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons, ledit cycle et le dit noyau comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, W représente soit un atome de brome, soit un atome d'iode, soit un groupe E-G-Q avec * E choisi dans le groupe comprenant l'atome d'oxygène, un groupe un groupe (CH2)m, m étant un nombre entier compris entre 0 et 5, et un groupe -CONH-, * G est choisi dans le groupe comprenant i) -(CH2)0, o étant un nombre entier compris entre 0 et 5, ii) -(CH2)n-NH-, n étant un nombre entier compris entre 0 et 5, iii) -(CH2)p-CO-NH-(CH2)q-NH-, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 5, et iv) (CH2)t N (CH2)s (CH2)r 0= P R20 \OR325r, s et t étant chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 5, et R2 et R3 représentant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable, * Q représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe protecteur d'amine, soit un groupe fonctionnel capable de former une liaison covalente avec les amines primaires et secondaires, les alcools et les thiols et X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre, - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe 20 O - J --(C1-12)11 - N 0 OR3 \(CH2)w Il °R2 / (C1-12)V- P\ i i/ °R2 \, OR3 où u est un entier égal à 0 ou 1, y et w, identiques ou différents sont des entiers égaux à 1 ou 2, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable choisi dans le groupe comprenant les esters et les amides et J est soit -CH2, soit est un noyau aromatique 25 comprenant de 5 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, - soit un groupe (CH2)t N -(CH2)s I (CH2)ri 30 0= P R20 \OR3où r1, s1 et t1 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 1 et 2, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable choisi dans le groupe comprenant les esters et les amides, à condition que X, W et Y ne soient pas simultanément H, et leur sels. 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels A représente un noyau aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, notamment A représente un groupe pyridine. 3. Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce que X et Y sont en position ortho de l'azote de la pyridine et W en position para de l'azote de la pyridine. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que W est choisi dans le groupe comprenant : * Br * -0-(CH2)3NHBoc, o\ 0 'Nr7.\ -0 0 H O 30 * OH 35 O O Ny * N NHBoc H 0 0 * N N \IN) 0 H H o 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que X et Y représentent chacun un groupe O 1 1./.0R2 /(c )v--P\ J___(Cil)11-N\ (cH2)w_rj(OnpR2 35 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle J représente un groupe pyrazol- 1-yle ou un groupe pyridin-2-yle. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que X représente un groupe30- J -(CH2)u - N OR2 (CH2)w iii/ OR3 et Y représente un groupe (CH2)tr T -(CH2)s I (CH2)rI 0= P /\ R20 OR3 20 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il comprend une étape de déprotection sélective des esters phosphoniques ladite étape comprenant la mise en contact d'un composé de formule (I) portant une fonction activée et au moins une fonction ester phosphonique avec du bromure de triméthylsilyle dans un solvant tel que le 25 dichlorométhane ou le chloroforme en présence de lutidine suivie d'une déprotection des esters silylés par un alcool, en particulier du méthanol. 9. Complexe entre un ion métallique et un ligand bifonctionnel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 0 I I OR2 / (CH2)V- . p ,,...... 0 OR3 10 15 30 10. Complexe selon la revendication 9 caractérisé en ce qu'il est en outre conjugué avec une structure cible choisie dans le groupe comprenant des composés biologiquement actifs ou un support et que la formule (I) x/ A \ Y (I) est celle dans laquelle A représente soit un atome d'azote, soit un cycle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, soit un noyau aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons, ledit cycle et le dit noyau comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, W représente un groupe E-G-Q avec * E choisi dans le groupe comprenant l'atome d'oxygène, un groupe un groupe (CH2)'' m étant un nombre entier compris entre 0 et 5 et un groupe -CONH-, * G est choisi dans le groupe comprenant i) -(CH2)., o étant un nombre entier compris entre 0 et 5, ii) n étant un nombre entier compris entre 0 et 5, iii) -(CH2)p-CO-NH-(CH2)q-NH-, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 5, iv) -(CH2)',-CO-NH-(CH2)p-NHZ et y) (CH2)t (CH* 0= P R20 \OR3 r, s et t étant chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 5, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable, * Q un groupe fonctionnel capable de former une liaison covalente avec les amines primaires et secondaires, les alcools et les thiols, et X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre, - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe O /' OR2 / J-(CH2)u - N 0 OR3 I I°R2 \(CH2)w P OR3 où u est un entier égal à 0 ou 1, y et w, identiques ou différents sont des entiers égaux à 1 ou 2, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable choisi dans le groupe comprenant les esters et les amides et J est soit -CH2, soit est un noyau aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S,- soit un groupe (CH2)ti--(CH2)s I (CH2)ri 0=P R20 \OR3 où r1, s1 et t1 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 1 et 2, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable choisi dans le groupe comprenant les esters et les amides à condition que X, W et Y ne soient pas simultanément H, et leur sels pharmaceutiquement acceptables. 11. Système conjugué comprenant un ligand bifonctionnel de formule (I) tel que défini dans la revendication 10 et un composé biologiquement actif ou un support. 12. Complexe selon l'une quelconque des revendications 8 et 9 ou système selon la revendication 10 caractérisé en ce que le ligand bifonctionnel est choisi dans le groupe comprenant Ll: (H0)20P PO(OH)2 (HO)20P PO(OH)225L2 : PO(OH)2 (H0)20P PO(OH)2 (H0)20P L3 : o o o N N C )4 H H PO(OH)2 (HO)20P PO(OH)2 (H0)20P ,et L4 : o 13. Agent diagnostic comprenant au moins un complexe selon l'une des revendications 9 et 10 et 12 ou au moins un système selon la revendication 11 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 14. Complexe selon l'une des revendications 9 et 10 et 12 ou au moins un système selon la revendication 11 pour son utilisation comme médicament. 15. Trousse pour préparer un agent de diagnostic comprenant : (1) un ligand bifonctionnel tel que défini dans la revendication 10 16. Trousse pour préparer un agent de diagnostic comprenant : 15 (1) un ligand bifonctionnel tel que défini dans la revendication 10, (2) une solution d'un sel ou d'un chélate d'un radionucléide métallique. 17. Trousse pour préparer un agent de diagnostic comprenant : (1) un ligand bifonctionnel tel que défini dans la revendication 10, 20 (2) une solution d'un sel ou d'un chélate d'un radionucléide métallique. 18. Composés de formule (I) : dans lesquels 25 W représente - soit un atome de brome, soit un atome d'iode, 10soit un groupe E-G-Q avec * E choisi dans le groupe comprenant l'atome d'oxygène, un groupe un groupe (CH2),,, m étant un nombre entier compris entre 0 et 5 et un groupe -CONH-, * G est choisi dans le groupe comprenant i) -(CH2)., o étant un nombre entier compris entre 0 et 5, ii) -(CH2)n-NH-, n étant un nombre entier compris entre 0 et 5, iii) -(CH2)p-CO-NH-(CH2)q-NH-, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 5, et iv) (CH2)t N (CH2)s (CH2)r 15 0= P R2 0 OR3 20 r, s et t étant chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 5, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable, * Q représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe protecteur 25 d'amine, X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre, - soit un atome d'hydrogène, 30 - soit un groupe O I OR2 (CH2)v---P J-(CH2)u - N 0 OR3 (CH2)w I i 0 R2 P OR3 10où u est un entier égal à 0 ou 1, y et w, identiques ou différents sont des entiers égaux à 1 ou 2, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (CiC4)alkyle et J est soit -CH2, soit est un noyau aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, soit un groupe (CH2)ti--(CH2)s (CH2)ri 0= P R20 \OR3 où r1, s1 et t1 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 1 et 2, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle 15 ou un groupe hydrolysable, à condition que X, W et Y ne soient pas simultanément H, comme intermédiaires dans la synthèse des composés de formule (I) 10 Y dans laquelle W représente 20 un groupe E-G-Q avec * E choisi dans le groupe comprenant l'atome d'oxygène, un groupe un groupe (CH2)m, m étant un nombre entier compris entre 0 et 5 et un groupe -CONH-, * G est choisi dans le groupe comprenant 25 i) -(CH2)., o étant un nombre entier compris entre 0 et 5, ii) -(CH2)n-NH-, n étant un nombre entier compris entre 0 et 5, iii) -(CH2)p-CO-NH-(CH2)q-NH-, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 5, et(CH2)t N (CH2)s (CH2)r 0=P R20 OR3 r, s et t étant chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 0 et 5, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe hydrolysable, * Q représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe groupe fonctionnel capable de former une liaison covalente avec les amines primaires et secondaires, les alcools et les thiols et X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe 0 I i OR2 0 /(CH2)v-----i ..........., J-(CH2)u -N 0 OR3 l \ RI ° 2 (CH2)w P( où u est un entier égal à 0 ou 1, v et w, identiques ou différents sont des entiers égaux à 1 ou 2, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène et J est soit -CH2, soit est un noyau aromatique comprenant de 5 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, iv) OR3- soit un groupe (CH2)t1- II-(CH2)s (CH2)ri 0= P R20/ \OR3 où r1, s1 et t1 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un entier compris entre 1 et 2, et R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, à condition que X, W et Y ne soient pas simultanément H.