Brevet FR2982488A1 — publié le 20130517

Urotensine II pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de pathologies impliquant la motilité gastrique L'invention concerne un composé choisi parmi l'urotensine II, ses fragments, ses variants; un agoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés; et leurs mélanges; pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une pathologie impliquant le ralentissement de la motilité gastrique. L'invention concerne en outre un composé choisi parmi un antagoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés et leurs mélanges, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une pathologie impliquant l'accélération de la motilité gastrique. Les troubles de la motilité gastrique touchent actuellement un nombre grandissant d'individus et impactent considérablement leur mode de vie et leur bien-être. Parmi ces troubles se trouve la gastroparésie, définie comme un ralentissement symptomatique de la vidange gastrique, qui touche 0.1% de la population occidentale, mais touche 50% des patients diabétiques (Jung et al., 2009 ; Keshavarzian et al., 1987). Elle se produit lorsque des nerfs de l'estomac sont lésés ou cessent de fonctionner. Le nerf vague régule le mouvement des aliments dans le tube digestif. Une lésion du nerf vague empêche les muscles de l'estomac et de l'intestin de fonctionner normalement, et le mouvement des aliments est ralenti ou stoppé. Aussi, les aliments demeurant trop longtemps dans l'estomac, il peut s'ensuivre une prolifération bactérienne résultant de la fermentation des aliments. De même, les aliments peuvent s'agglomérer et cela peut causer des nausées, des vomissements et une obstruction de l'estomac. De tels amas peuvent mettre la santé du sujet en danger s'ils bloquent le passage des aliments dans l'intestin grêle. Enfin, la gastroparésie peut aggraver le diabète parce qu'elle rend la maîtrise de la glycémie plus difficile. En effet, lorsque les aliments qui sont restés longtemps dans l'estomac finissent par passer dans l'intestin grêle et par être absorbés, la glycémie peut augmenter. Étant donné que la gastroparésie rend l'évacuation de l'estomac imprévisible, la glycémie est erratique et difficile à maîtriser. Le traitement de la gastroparésie, notamment chez des patients diabétiques constitue donc un aujourd'hui un véritable enjeu de santé publique. Il n'a été décrit jusqu'à présent que deux peptides chez l'homme capables d'accélérer la vidange gastrique : la motiline et la ghréline (Debas et al., 1977 ; Masuda et al., 2000). Ces deux peptides ont des structures voisines mais agissent sur deux récepteurs différents. A l'heure actuelle, il n'existe aucun agoniste ou antagoniste de ces deux récepteurs utilisables par voie orale dans le cadre de soins cliniques. En effet, les agonistes ne sont efficaces cliniquement que par voie intraveineuse, et présentent une perte d'efficacité clinique sur le long terme par tachyphylaxie (Maganti et al., 2003). Les traitements médicaux disponibles à l'heure actuelle ne sont efficaces que dans 50% des cas avec près de 60% d'effets secondaires tels que des syndromes parkinsoniens et la somnolence (Patterson D et al., 1999). De tels traitements ne sont pas suffisamment efficaces et présentent des effets secondaires inacceptables. A ce jour, il existe donc un besoin de nouveaux traitements efficaces pour le traitement des pathologies impliquant la motilité gastrique. De manière surprenante, les inventeurs ont identifié, pour la première fois, un rôle prokinétique de l'urotensine II sur la vidange gastrique. L'effet de ce peptide ou des agonistes et antagonistes de son récepteur (GPR14) sur la fonction digestive, et plus particulièrement la motricité (ou motilité), n'a jamais été mis en avant auparavant. Dans un premier aspect, l'invention concerne donc un composé choisi parmi a) l'urotensine II, ses fragments, ses variants; b) un agoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés; et c) leurs mélanges; pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une pathologie impliquant le ralentissement de la motilité gastrique. L'urotensine II (UII) est un peptide initialement caractérisé sur le plan cardiovasculaire et neuroendocrinologique, et décrit pour son utilisation dans la vasoconstriction et son influence sur le rythme cardiaque (Ross et al., 2010). Le seul récepteur connu sur lequel se lie ce peptide est le GPR14 ou UTR (Ames et al., 1999). Préférentiellement, l'urotensine II est l'urotensine II humaine. Encore plus préférentiellement, il s'agit de l'urotensine II humaine native, c'est-à-dire le l'urotensine II naturellement présente chez l'homme, longue de 11 acides aminés. La séquence peptidique de l'urotensine II humaine native est représentée en SEQ ID N°1. Sans vouloir être lié par la théorie, les inventeurs estiment que le fragment 4-11 de l'urotensine II, représenté en SEQ ID N°3, est responsable de l'effet prokinétique de l'urotensine II. Aussi, dans un mode de réalisation particulier, le composé de l'invention est un fragment de l'urotensine II comprenant la séquence SEQ ID N°3. Dans un autre mode de réalisation, le composé de l'invention est un variant de l'urotensine II comprenant la séquence SEQ ID N°3. Dans un autre mode de réalisation, le composé de l'invention consiste en 20 un peptide de séquence SEQ ID N°3. L'invention concerne donc également un fragment ou un variant de l'urotensine II pour son utilisation et/ou la prévention d'une pathologie impliquant le ralentissement de la motilité gastrique, ledit fragment ou variant comprenant la séquence SEQ ID N°3. 25 La présente invention met en évidence un nouveau rôle de l'urotensine II et des agonistes du récepteur de l'urotensine II dans la modulation de la motilité gastrique et l'utilisation d'une telle urotensine II pour le traitement de pathologies impliquant le ralentissement de la motilité gastrique. Selon l'invention on entend par le terme "prévention" ou "prévenir" 30 l'action d'éviter l'apparition d'une pathologie ou des symptômes d'une pathologie chez un sujet sain, ou un sujet connu pour avoir une prédisposition à déclencher ladite pathologie. Selon l'invention, on entend par le terme "traitement" ou "traiter", l'action de supprimer, réduire, inhiber la progression de la maladie à laquelle ce terme s'applique ; ou l'action de supprimer, réduire, inhiber la progression de l'apparition d'un ou plusieurs symptômes de la condition ou de la maladie à laquelle ce terme s'applique. Préférentiellement, ce terme désigne la protection conférée par l'urotensine II, les agonistes et antagonistes du récepteur de l'urotensine II contre les pathologies impliquant l'accélération et le ralentissement de la motilité gastrique. L'expression "les pathologies impliquant le ralentissement de la motilité gastrique" englobe toutes les pathologies qui sont caractérisées par un ralentissement de la vidange gastrique. Préférentiellement, cette pathologie est choisie parmi la gastroparésie, les nausées et vomissements, la dyspeptie fonctionnelle, l'iléus post-opératoire, la pullulation microbienne de l'intestin grêle, le reflux gastro-oesophagien, le syndrome occlusif, l'obstruction mécanique de l'estomac, de l'intestin grêle ou du colon et le mal des transports. Dans un mode de réalisation préféré, ladite pathologie est la gastroparésie. Typiquement, la gastroparésie peut être associée à un diabète de type 1 ou de type 2, une intervention chirurgicale, une atteinte neurologique telle que la maladie de Parkinson, la sclérose en plaque, la maladie d'Alzheimer, l'hypertension intra-crânienne, une lésion tumorale, ischémique ou hémorragique intra-cérébrale, une atteinte musculaire telle que la sclérodermie, une dénutrition, une anorexie mentale, des myopathies acquises ou congénitales ou l'amylose, un stress inflammatoire lié à une réanimation, une infection, un cancer, une carcinose péritonéale, une endocrinopathie telle qu'une hypercalcémie, une insuffisance surrénale, une hypothyroidie ou ou hyperthyroidie, une grossesse, un syndrome coronarien aigu, une insuffisance rénale, une transplantation d'organe, et un traitement ralentissant la vidange gastrique tel qu'un traitement comprenant des opiacés, des anticholinergiques, des neuroleptiques, des antiparkinsoniens, des agonistes dopaminergiques, des oestroprogestatifs, ou des antibiotiques. Aussi, dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne un composé choisi parmi : a) l'urotensine II, ses fragments, ses variants; b) un agoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés; et c) leurs mélanges; pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la gastroparésie chez un sujet atteint de diabète de type 1 ou 2. Dans un autre mode de réalisation, ladite pathologie est constituée de nausées et/ou vomissements. Typiquement, les nausées et/ou vomissements peuvent être associés à un traitement comprenant des opiacés, des anticholinergiques, des neuroleptiques, des antiparkinsoniens, des agonistes dopaminergiques, des oestroprogestatifs, ou des antibiotiques, une chimiothérapie anticancéreuse, une infection telle qu'une gastroentérite, une grossesse, une endocrinopathie telle qu'une hypercalcémie, une insuffisance surrénale, une hypothyroidie ou hyperthyroidie, un diabète, une atteinte neurologique telle que la maladie de Parkinson, la sclérose en plaque, la maladie d'Alzheimer, l'hypertension intra-crânienne, une lésion tumorale, ischémique ou hémorragique intra-cérébrale, une atteinte musculaire telle qu'une sclérodermie, une dénutrition, une anorexie mentale, des myopathies acquises ou congénitales, une amylose, un stress inflammatoire (réanimation, infection, cancer, carcinose péritonéale), une insuffisance rénale, une transplantation d'organe, un syndrome coronarien aigu, un syndrome vestibulaire. Par "fragment de l'urotensine II", on entend une partie de la séquence peptidique de l'urotensine II ayant conservé la même propriété biologique d'intérêt que l'urotensine II.. En d'autres termes, il s'agit d'une partie de la séquence peptidique de l'urotensine II présentant la propriété prokinétique de l'urotensine II sur la vidange gastrique. Typiquement, un fragment de l'urotensine II peut représenter 1 à 90 % de la séquence peptidique de ladite urotensine II. Préférentiellement, les fragments de l'urotensine II comptent entre 1 et 10, préférentiellement entre 1 à 8, encore plus préférentiellement entre 1 et 6 acides aminés de la séquence peptidique de l'urotensine II humaine native. De manière préférée, ledit fragment de l'urotensine II est l'URP ou urotensin-II-related peptide. Cette séquence compte 8 acides aminés L'URP est 5 représentée sous la séquence SEQ ID N°2. L'URP lie de manière efficace le récepteur de l'urotensine II et conduit aux mêmes effets que ceux observés par l'urotensine II. De manière encore plus préférée, ledit fragment est un fragment de l'urotensine comprenant la séquence SEQ ID N°3. 10 Par "variant de l'urotensine II", on entend une protéine fonctionnellement identique à l'urotensine II, c'est-à-dire une protéine dans laquelle au moins un acide aminé donné a été modifié sans toutefois altérer la conformation globale et/ou la propriété biologique d'intérêt de l'urotensine II, c'est-à-dire ses propriétés prokinétiques sur la vidange gastrique. Les variants 15 comprennent les protéines dont la séquence d'acides aminés est sensiblement homologue à celle de l'urotensine II. Les variants incluent également des protéines présentant des modifications de leurs séquences d'acides aminés tels que les délétions, insertions et/ou des substitutions. Le terme "délétion" désigne l'absence d'un ou plusieurs résidus d'acides aminés. Le terme "insertion" se 20 réfère à l'ajout d'un ou plusieurs acides aminés. Enfin, le terme "substitution" désigne le remplacement d'un ou plusieurs acides aminés par un autre acide aminé. Typiquement, ces modifications sont de nature conservatrice, c'est-à-dire qu'elles n'influent pas sur la propriété biologique d'intérêt du variant de l'urotensine II. Dans le cas de substitutions, l'acide aminé remplacé a une 25 structure similaire à l'acide aminé présent dans la structure native de l'urotensine II. Quant aux insertions et délétions, elles s'effectuent typiquement sur 1 à 5 acides aminés, bien que selon l'emplacement de l'insertion, un nombre plus important d'acides aminés peut être insérés ou délétés, sans influence sur la propriété biologique d'intérêt dudit variant de l'urotensine II ainsi obtenu. Les 30 variants peuvent être obtenus selon les techniques classiquement décrites dans l'art antérieur telles que la mutagenèse dirigée (Carter et al., 1985, Nucl Acids Res 13:4331; Zoller et al., 1982) ou encore la PCR mutagenèse (Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3e édition, Cold Spring Harbor Press, NY, (2001)). Deux séquences d'acides aminés sont dites "sensiblement homologues" ou "essentiellement similaires" quand plus de 80%, préférentiellement plus de 85%, préférentiellement plus de 90%, préférentiellement plus de 95%, et encore plus préférentiellement plus de 99% des acides aminés des deux séquences sont identiques. De préférence, les pourcentages d'identité sont déterminés par des algorithmes bien connus de l'homme du métier. On peut citer, à titre d'exemple, l'alignement par le programme GCG (Genetics Computer Group) ou encore tout algorithmes de comparaison de séquences telles que BLAST, FASTA, etc. Par "propriété biologique d'intérêt de l'urotensine II", on entend la propriété prokinétique de l'urotensine II sur la vidange gastrique. Par "agoniste du récepteur de l'urotensine II" on entend une molécule susceptible d'activer le récepteur de l'urotensine II, c'est-à-dire le récepteur GPR14 (G protein-coupled receptor-14), aussi appelé UTR (urotensin II receptor). Cette molécule peut être de nature protéique ou chimique. De manière générale, un agoniste se lie sur le récepteur considéré, ici le GPR14, et mime les effets produits par le ligand naturel, c'est-à-dire l'urotensine II. Pour répondre au critère d'agoniste, l'homme du métier dispose des connaissances générales techniques nécessaires à la mise en oeuvre d'un test permettant de déterminer si un composé constitue un agoniste d'un récepteur. En général, ces tests consistent à fournir des cellules exprimant le récepteur GPR14, préférentiellement les cellules CHO. La détermination du caractère agoniste de la molécule se fait sur les cellules CHO-hUT : > par des tests de déplacement d'125I-hUII en présence de quantités croissantes (par exemple 10-12-10-5 M) d'analogue à tester et > par un test fonctionnel en mesurant les variations de calcium intracellulaire en présence de concentrations croissantes d'analogue. Les cellules sont chargées avec la sonde calcique Fluo-4 et l'intensité de la fluorescence est mesurée sur un lecteur de microplaques à haut débit de type FlexStation 3. Pour la mise en oeuvre de ce test, l'homme du métier pourra se référer à la publication Leprince et al., Peptide, 29, (2008), 658-673. Par "dérivés de l'agoniste du récepteur de l'urotensine II", on entend: - les variants et fragments dudit agoniste quand ce dernier est de nature peptidique ; - les composés qui ont conservé la structure et/ou les propriétés dudit agoniste, quand ce dernier est de nature chimique. Il s'agit par exemple des sels dudit agoniste, tels que des sels avec des bases inorganiques, des bases organiques, des acides inorganiques, des acides organiques ou des acides aminés acides ou basiques. Ces dérivés sont susceptibles d'agir sur la motilité gastrique. Plus spécifiquement, ils sont susceptibles d'accélérer et faciliter la vidange gastrique. Le composé de l'invention peut être utilisé seul, en combinaison et/ou en association avec d'autres agents actifs, tels que d'autres substances utilisées dans le traitement des pathologies impliquant la motilité gastrique, telles que notamment la motiline, la ghréline et leurs mélanges. Ces différents agents actifs peuvent être utilisés en combinaison thérapeutique, et administrés sous formée séparée, combinée, étalée dans le temps ou concomitante. Dans un second aspect, l'invention concerne un composé choisi parmi un antagoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés et leurs mélanges, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une pathologie impliquant l'accélération de la motilité gastrique. Par "antagoniste du récepteur de l'urotensine II" on entend une molécule interagissant avec un récepteur de l'urotensine II et bloquant ou diminuant l'effet physiologique de l'urotensine II sur ledit récepteur. Son mécanisme d'action peut être lié au fait qu'il empêche la fixation du ligand endogène. Dans le contexte de la présente invention, le terme antagoniste englobe les antagonistes sélectifs et les antagonistes non sélectifs. Une liste de tests pour déterminer si un composé est agoniste ou antagoniste du récepteur GPR14 a été détaillée ci-avant. Outre ces tests, on peut citer comme exemple les deux tests suivants. Pour cribler des molécules antagonistes du GPR14, l'homme du métier peut déterminer l'inhibition de la liaison du ligand marqué, comme l'urotensine II, à des cellules qui expriment ledit récepteur. En général, ces tests consistent à fournir des cellules exprimant le récepteur GPR14, préférentiellement les cellules CHO. La détermination du caractère antagoniste de la molécule se fait sur les cellules CHO-hGPR14 : > par des tests de déplacement d'125I-hUII en présence de quantités croissantes (par exemple 10-12-10-5 M) d'analogue à tester; et > par un test fonctionnel en analysant leur capacité à inhiber les variations de calcium intracellulaire induite par 10-6M d'hUII. . Les cellules sont chargées avec la sonde calcique Fluo-4 et l'intensité de la fluorescence est mesurée sur un lecteur de microplaques à haut débit de type FlexStation 3. Pour la mise en oeuvre de ce test, l'homme du métier pourra se référer à la publication Leprince et al., Peptide, 29, (2008), 658-673. Par "dérivés de l'antagoniste du récepteur de l'urotensine II", on entend : - les variants et fragments dudit antagoniste quand ce dernier est de nature peptidique les composés qui ont conservé la structure et/ou les propriétés dudit antagoniste, quand ce dernier est de nature chimique. Il s'agit par exemple des sels dudit antagoniste, tels que des sels avec des bases inorganiques, des bases organiques, des acides inorganiques, des acides organiques ou des acides aminés acides ou basiques. Ces dérivés sont susceptibles d'agir sur la motilité gastrique. Plus spécifiquement, ils sont susceptibles de ralentir la vidange gastrique. L'expression "pathologie impliquant l'accélération de la motilité gastrique" englobe toutes les pathologies qui sont caractérisées par une accélération de la vidange gastrique ou dont le traitement relève d'un ralentissement de la vidange gastrique. Préférentiellement, cette pathologie est choisie parmi l'obésité morbide, les troubles compulsifs alimentaires tels que Phyperphagie boulimique, le syndrome de chasse et le syndrome de ZollingerEllison. En effet, un ralentissement de la vidange gastrique peut conduire au déclenchement de symptômes digestifs hauts tels que le rassasiement, et la satiété précoce limitant la prise alimentaire. L'obésité touche en France près de 14% de la population générale, avec une surmortalité et une surmorbidité du fait de multiples complications métaboliques, vasculaires, respiratoires, ou ostéoarticulaires (Jacobi D et al., 2010). L'hyperphagie boulimique touche 4% de la population française. Il n'existe actuellement que très peu de traitements médicamenteux ayant démontré une efficacité clinique et une tolérance satisfaisante dans le traitement de l'obésité. En outre, le traitement de l'hyperphagie par les antidépresseurs est d'une efficacité inconstante. L'invention répond à ce besoin en proposant des antagonistes du récepteur de l'urotensine II pour le traitement et/ou la prévention de ces pathologies. Le "syndrome de chasse" se produit lorsque la partie inférieure de l'intestin grêle (jéjunum) se remplit trop rapidement d'aliments non digérés de l'estomac. Les symptômes du syndrome de chasse comprennent les nausées, les 30 vomissements, les ballonnements, la diarrhée et l'essoufflement. Les interventions chirurgicales sur l'estomac, qui peuvent laisser des lésions dans le système qui contrôle la digestion, sont la cause principale du syndrome de chasse. Quant au "syndrome de Zollinger-Ellison", il s'agit d'un trouble rare caractérisé par des ulcères gastro-duodénaux très graves et des tumeurs produisant de la gastrine dans le pancréas. Le traitement comprend la modification des habitudes alimentaires et l'administration de médicaments notamment des médicaments ralentissant la digestion. La présente invention fournit une alternative pertinente et efficace au traitement de ces pathologies, dont les stratégies thérapeutiques restent insatisfaisantes à ce jour. Dans un troisième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une pathologie impliquant le ralentissement de la motilité gastrique, ladite 15 composition comprenant un composé choisi a) l'urotensine II, ses fragments, ses variants; b) un agoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés; et c) leurs mélanges; et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 20 Toutes les caractéristiques décrites précédemment s'appliquent à cette composition. Préférentiellement, ladite pathologie est choisie parmi la gastroparésie, les nausées et vomissements, la dyspeptie fonctionnelle, l'iléus post-opératoire, la pullulation microbienne de l'intestin grêle, le reflux gastro-oesophagien, le 25 syndrome occlusif, l'obstruction mécanique de l'estomac, de l'intestin grêle ou du colon et le mal des transports. Dans un quatrième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une 30 pathologie impliquant l'accélération de la motilité gastrique, ladite composition comprenant un antagoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés et leurs mélanges, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Préférentiellement, ladite pathologie est choisie parmi l'obésité morbide et les troubles compulsifs alimentaires, le syndrome de chasse et le syndrome de Zollinger-Ellison. Le terme "pharmaceutiquement acceptable" se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent pas de réaction inverse, allergique ou autre réaction non désirée lorsqu'elles sont administrées à un mammifère, particulièrement un humain. Un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable peut être solide, semi-solide ou liquide. La forme des compositions pharmaceutiques, leur voie d'administration, leur dosage et leur posologie dépendent naturellement de la sévérité de la pathologie impliquant la motilité gastrique, de son stade d'évolution, de l'âge, du sexe, du poids du sujet à traiter, etc. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous toute forme administrable à un patient, et incluent notamment les formes liquides ou solides, typiquement sous forme de collyre, de gel, de solution buvable, mais également les suspensions, poudre lyophilisées, capsules et comprimés. On préfère les compositions formulées de manière à pouvoir être administrée par voie orale comme les solutés buvables, les comprimés, les ampoules. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peut également se présenter sous une forme compatible avec une injection, i.e. une injection locale, une injection intraveineuse, une administration à travers la muqueuse, une inhalation, et plus généralement toute formulation appropriée pour le but visé. La composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 0,001 à 10%, préférentiellement 0,1 à 5%, en poids d'un composé choisi parmi l'urotensine II, ses fragments, ses variants; un agoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés; et leurs mélanges par rapport au poids total de la composition. Alternativement, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 0,001 à 10%, préférentiellement 0,1 à 5%, en poids d'un composé choisi un antagoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés et leurs mélanges par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique tel que des tensioactifs, des agents neutralisants de type bases ou acides usuels, minéraux ou organiques (à titre d'exemple, la triéthanolamine, la solution de soude 10%, le tampon acide citrique/sodium citrate, le tampon acide succinique/succinate de sodium), des antioxydants (type Butylhydroxyanisole), des charges, des électrolytes, des colorants, des parfums, des huiles essentielles, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels additifs, et leur quantité, de manière telle que les propriétés antioxydantes de la composition pharmaceutique selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition pharmaceutique à raison de 0,0010% à 20% en poids par rapport au poids total de ladite composition. Enfin, les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent en outre un autre agent actif, tels que, par exemple, d'autres substances utilisées dans le traitement des pathologies impliquant la motilité gastrique. On peut citer par exemple la motiline et la ghréline. Typiquement, cet autre agent actif peut être présent dans la composition pharmaceutique à raison de 0,0010% à 20% en poids par rapport au poids total de ladite composition. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif seulement, et ne sauraient limiter la portée de l'invention. LEGENDES DES FIGURES Figure 1: Effet de l'urotensine II sur la motricité phasique gastrique. Les résultats montre un effet activateur de l'urotensine II (UII) sir la motricité digestive, comparable à l'effet de la ghréline injectée par la même (intraveineuse). Figure 2: Effet de l'urotensine II sur la motricité gastrique après prétraitement par atropine ou après vagotomie cervicale bilatérale. Cette figure montre l'influence de la voie vagale dans l'effet de l'UII sur la motricité phasique gastrique. L'effet moteur de l'UII disparait totalement après prétraitement à l'atropine, ce qui démontre le recrutement des récepteurs muscariniques à l' acétylcholine. Après vagotomie, l'effet de l'UII persiste puisque une augmentation de 39% de la motricité phasique est notée (Figure 2), mais elle n'est plus aussi spectaculaire que lorsque le nerf vague est intact (+381%). EXEMPLE Les inventeurs ont ici démontré les effets de l'urotensine II (UII) de rat injectée par voie intraveineuse chez le rat anesthésié sur la motricité gastrique phasique à l'aide d'une manométrie gastrique non-invasive, selon une méthode préalablement validée (Gourcerol et al., Peptides: 32 ;737-46). Les résultats obtenus montrent un effet activateur de l'urotensine II sur la motricité digestive, comparable à l'effet de la ghréline injectée par la même voie (Figure 1). Il est établi que le nerf vague stimule la motricité gastrique par la mise en jeu de neurones post-synaptiques des plexi myentériques de nature cholinergique par la mise en jeu de récepteurs muscariniques. Les inventeurs ont donc recherché l'influence de cette voie vagale dans l'effet de l'UII sur la motricité phasique gastrique. L'effet moteur de l'UII disparaissait totalement après prétraitement à l'atropine, ce qui démontre le recrutement des récepteurs muscariniques à l'acétylcholine (Figure 2). Après vagotomie, l'effet de l'UII persiste puisque une augmentation de 39% de la motricité phasique est notée (Figure 2), mais elle n'est plus aussi spectaculaire que lorsque le nerf vague est intact (+ 381%). Ces résultats indiquent d'une part que les effets de l'UII font intervenir le nerf vague puisque la réponse à l'UII est diminuée d'un facteur 10 après vagotomie. Ils indiquent d'autres part que le récepteur à l'UII doit être post- ganglionnaire, c'est-à-dire dans les neurones des plexi myentérique puisque l'effet de l'UII, même s'il est diminué, persiste après vagotomie. Enfin, ils montrent qu'à ce niveau, les récepteurs muscariniques sont impliqués dans les effets moteurs de l'UII puisque la réponse à l'UII disparaît totalement après prétraitement par atropine. 1. Expression des récepteurs de l'urotensine II sur les neurones myentériques Les inventeurs ont ensuite démontré que les récepteurs à l'UII étaient effectivement exprimés dans les neurones myentériques chez le rat, et que l'UII de fixait bien à ce niveau. Dans un premier temps, les inventeurs ont recherché la localisation de ce récepteur par immunohistochimie sur tissu « standard ». Sur des coupes transversales de la paroi gastrique, on observe un marquage UTR dans les plexus myentériques révélés à l'aide d'un anticorps anti Hu C/D entre la couche musculaire circulaire et longitudinale. Les inventeurs ont également cherché la localisation dudit récepteur sur des préparations avec microdissection des plexi myentériques gastriques (whole mount préparation dont la méthodologie est reprise dans la publication suivante : Gourcerol et al., Gastroenterology, J Gastro, 2011) qui permettent d'identifier spécifiquement ces neurones et d'analyser leur organisation au sein de ces plexi. Sur ces préparations, on observe un marquage UTR dans les plexus myetérique révélés à l'aide d'un anticorps anti-HuC/D. Les inventeurs ont ainsi mis en évidence les neurones identifiés par un anticorps anti-HU (marqueur neuronal) co-exprimé le récepteur à l'UII au sein des plexi myentériques gastriques. Dans un second temps les inventeurs ont démontré par technique de binding utilisant de l'UII marquée à l'iode 125 que l'UII se fixait bien entre les couches musculaires lisses longitudinales et circulaires de la paroi gastrique, ce qui coïncide avec la localisation du système nerveux myentérique. Enfin, l'effet de l'UII sur la motricité gastrique a été confirmé sur le rat vigile en mesurant la vidange gastrique. Pour cette expérience, les animaux ont été gavés avec un repas visqueux acalorique marqué au rouge phénol et ont reçu de l'UII ou du sérum physiologique par voie IV. 2. Mise en évidence de l'effet activateur de l'urotensine II sur la motricité digestive La vidange gastrique a été estimée par la décroissance de la densité optique du contenu gastrique à 20 min. Les résultats mettent en évidence un effet accélérateur de l'urotensine II sur la vidange gastrique (Tableau 1). Tableau 1 : vidange gastrique mesurée chez 12 rats vigiles et rapportée en % versus contrôle. Densité optique Vidange gastrique (% vs contrôle) contrôle 171 0 salin 158 7,60233918 salin 180 -5,26315789 salin 187 -9,35672515 salin 150 12,2807018 salin 145 15,2046784 Urotensine II 301..tg/kg IV 140 63,1578947 (0,5m1) Urotensine II 30µg/kg IV 145 15,2046784 (0,5m1) Urotensine II 30µg/kg IV 147 14,0350877 (0,5m1) Urotensine II 30µg/kg IV 78 54,3859649 (0,5m1) Urotensine II 30µg/kg IV 28 83,625731 (0,5m1) Urotensine II 30µg/kg IV 156 8,77192982 (0,5m1) Urotensine II 30µg/kg IV 133 22,2222222 (0,5m1) L'ensemble de ces données confirme donc l'effet prokinétique sur la vidange gastrique de l'urotensine II médié par une augmentation de l'activité phasique gastrique. A la connaissance des inventeurs, ces résultats sont les premiers à à mettre en évidence des effets de l'UII sur la motricité digestive en général, et de l'estomac en particulier. REVENDICATIONS1. Composé choisi parmi : a) l'urotensine II, ses fragments, ses variants; b) un agoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés; et c) leurs mélanges; pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une pathologie impliquant le ralentissement de la motilité gastrique. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite pathologie est choisie parmi la gastroparésie, les nausées et vomissements, la dyspeptie fonctionnelle, l'iléus post-opératoire, la pullulation microbienne de l'intestin grêle, le reflux gastro-oesophagien, le syndrome occlusif, l'obstruction mécanique de l'estomac, de l'intestin grêle ou du colon et le mal des transports. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ladite urotensine II est l'urotensine II humaine. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ladite urotensine II est l'urotensine II humaine native. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ladite urotensine II a pour séquence SEQ ID N°1. 6. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est un fragment de l'urotensine II comprenant la séquence SEQ ID N°3. 7. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est un variant de l'urotensine II comprenant la séquence SEQ ID N°3.30 8. Composé choisi parmi un antagoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés et leurs mélanges, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une pathologie impliquant l'accélération de motilité gastrique. 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ladite pathologie est choisie parmi l'obésité morbide, les troubles compulsifs alimentaires tels que l'hyperphagie alimentaire, le syndrome de chasse et le syndrome de ZollingerEllison. 10. Composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une pathologie impliquant le ralentissement de la motilité gastrique, ladite composition comprenant un composé choisi parmi a) l'urotensine II, ses fragments, ses variants; b) un agoniste du récepteur de l'urotensine II, ses dérivés; et c) leurs mélanges; et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.