Brevet FR2988611A1 — publié le 20131004

La présente invention a pour objet, en tant que produit nouveau, un progestatif, en particulier la progestérone, co-micronisé avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone, une composition pharmaceutique le contenant, un procédé pour leur préparation ainsi que leurs utilisations. La progestérone est une hormone qui est synthétisée, chez la femme, lors de la phase lutéale essentiellement par l'ovaire, plus précisément par les cellules du corps jaune, au cours de la grossesse par le placenta et, à un moindre degré, par les glandes surrénales. La concentration plasmatique de progestérone varie pendant le cycle menstruel. La progestérone est secrétée en plus forte quantité à partir du 14e jour du cycle par les cellules du corps jaune. Elle permet le maintien et la différenciation de la muqueuse utérine, le développement de la vascularisation de l'endomètre, et l'apparition de glandes utérines responsables de l'aspect dentelé de la muqueuse utérine. C'est la progestérone qui permet la préparation de l'endomètre à l'implantation de l'oeuf dans l'utérus et à la nidation. En cours de grossesse, elle prépare également la glande mammaire à la lactation et joue le rôle de relaxant naturel pour éviter les contractions utérines. S'il n'y a pas fécondation, le taux de progestérone chute. L'insuffisance en progestérone, dite insuffisance lutéale, peut être responsable de nombreuses pathologies, notamment de fausses couches successives, de troubles du cycle, et du syndrome prémenstruel. Le terme « progestatif » désigne ici tout stéroïde présentant une affinité pour les récepteurs à la progestérone et capable de reproduire de façon plus ou moins complète les effets biologiques de la progestérone. Les progestatifs comprennent la progestérone ainsi que les progestatifs de synthèse. A titre d'exemple de progestatif de synthèse, on peut citer : -les progestatifs de synthèse 1 (pregnanes), molécules proches de la progestérone dans leur formule chimique, par exemple, la rétroprogestérone (isomère de la progestérone, encore appelé dydrogestérone), le Medrogestérone, les dérivés de la norprogestérone (tels que démégestone ou promégestone). Ces molécules ont une activité extragestative comparable à celle de la progestérone. Ils n'ont pas d'effet androgénique. - les progestatifs de synthèse 2 (pregnanes), qui sont des dérivés de la 17ahydroxy-progestérone, par exemple l'acétate de cyprotérone, l'acétate de médroxyprogestérone, l'acétate de chlormadidone, l'acétate de nomégestrol. Il s'agit de substances utilisables per os qui pour certaines ont un effet anti- androgénique et antigonadotrope ; elles sont utilisées également comme inhibiteurs de l'ovulation. Leur effet sur le récepteur des androgènes, vérifié chez l'animal de laboratoire, en contre-indique par prudence l'administration pendant la grossesse, mais non l'utilisation, même en cures prolongées, en dehors de la gestation. - les progestatifs de synthèse 3 (estranes ou norandrostanes), qui sont des norstéroides. Ce sont des dérivés de la 19 nortestostérone. On peut citer à titre d'exemple la noréthindrone, le norgestimate, le levonorgestrel, le désogestrel (3- céto désogestrel) et le gestodène. Ils sont fortement antigonadotropes et sont utilisés comme inhibiteurs de l'ovulation. Parmi les progestatifs adaptés à l'hormonothérapie substitutive, la progestérone micronisée est préférée du fait de son absence d'effet androgène et de son innocuité métabolique. La supplémentation par de la progestérone permet également de traiter les insuffisances lutéales. Toutefois son absorption par voie orale est limitée du fait de sa faible solubilisation dans les milieux intestinaux. La progestérone est faiblement absorbée par l'intestin et, de plus, elle est soumise à une dégradation gastro-intestinale et hépatique rapide ce qui lui confère une demi-vie plasmatique relativement brève. La progestérone par voie orale a une biodisponibilité faible et inconstante qui varie considérablement avec l'alimentation. Ainsi, pour éviter une variabilité excessive des taux de progestérone, des formulations de la progestérone qui permettraient de s'affranchir de l'effet repas sont recherchées. En fait, les voies d'administration autres qu'orale (par exemple vaginale, rectale, intramusculaire, transdermique) semblent plus adéquates pour maintenir pendant plusieurs heures consécutives une concentration de progestérone au niveau physiologique de la phase lutéale. Or, le mode d'administration par voie orale présente, pour le patient notamment, des avantages déterminants par rapport à d'autres méthodes d'administration. Il est connu dans la demande de brevet FR 76 36007 une formulation contenant de la progestérone micronisée en suspension huileuse, ce qui a permis d'augmenter la biodisponibilité de la progestérone par voie orale. Cette formulation est vendue en France sous la marque UTROGESTAN®. L'élévation de la progestéronémie débute dès la première heure et les taux plasmatiques les plus élevés s'observent 1 à 3 heures après la prise. Les études pharmacocinétiques réalisées chez des volontaires ont montré qu'après l'ingestion simultanée de deux capsules d'UTROGESTAN® 100 mg, la progestéronémie passe en moyenne de 0,13 ng/ml à 4,25 ng/ml après 1 heure, 11,75 ng/ml à 2 heures, 8,37 ng/ml à 4 heures, 2 ng/ml à 6 heures et 1,64 ng/ml à 8 heures. Il existe de sensibles variations individuelles. Dans le plasma, les métabolites principaux sont 1 ' all oprégnanol one (3 a-hydroxy-5a-pregnane-20-one), la 5 a-dihydro-progesterone et la pregnanolone (3a-hydroxy-5(3-pregnane-20-one) Cependant, les excipients utilisés sont l'huile de tournesol ou l'huile d'arachide, et la lecithine de soja. Or l'huile d'arachide et la lécithine de soja présentent des propriétés allergéniques et des réactions d'hypersensibilité importantes. Il existe donc un besoin d'une formulation de progestérone micronisée ne présentant pas d'inconvénient en termes d'allergénicité. Il existe un besoin d'améliorer l'absorption de la progestérone dans le tube digestif. La demande de brevet W097/04749 décrit des compositions pharmaceutiques, comprenant de la progestérone micronisée et l'huile de carthame de type II. Il a ainsi été possible de formuler des compositions dépourvues de lécithine de soja et d'huile d'arachide tout en conservant les qualités de dispersions de la progestérone micronisée dans la composition pharmaceutique. La demande de brevet WO 02/069978 décrit des formulations pharmaceutiques comprenant un progestatif, en particulier la progestérone, co-micronisée avec un tensioactif, le laurylsulfate de sodium. De telles formulations permettent d'améliorer la biodisponibilité du progestatif. Elles présentent en outre une bonne solubilité. Cependant, l'utilisation de laurylsulfate de sodium présente des inconvénients, notamment liés à sa toxicité sur les jonctions serrées (Boulenc X, Breul T., Gautier JC, Saudemon P, Joyeux H, Roques C, et al. Sodium lauryl sulphate tiludronate paracellular transport using human epithelial Caco-2 monolayers. Int J Pharm. 1995;123:71-83). Comme le soulignent les auteurs de la demande de brevet WO 02/069978, il est parfaitement établi que les propriétés d'une substance traitée par micronisation ou broyage, en particulier sa solubilité et sa biodisponibilité, ne sont pas prévisibles, des résultats contradictoires pouvant être obtenus, et qu'une même formulation galénique peut procurer de bons résultats avec une substance et aboutir à un résultat contraire avec une autre substance. Les inventeurs ont découvert qu'il était possible d'améliorer la biodisponibilité d'un progestatif tel que la progestérone en le co-micronisant avec un polymère particulier. En outre, la co-micronisation avec ledit polymère permet d'améliorer la solubilité de la progestérone dans les milieux aqueux. Ce polymère comprend une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone. On entend par « unité constitutive » le groupe d'atomes qui est répété pour former la macromolécule qu'est le polymère. Le polymère peut être formé d'une ou plusieurs unités constitutives. De préférence, le polymère est formé d'une ou deux unités constitutives. Pour illustrer ces propos, dans un polymère de formule (A)n, l'unité constitutive est A; dans un polymère de formule (A)n(B)m, les deux unités constitutives sont A et B. L'expression « unité constitutive portant le groupe pyrrolidone » signifie qu'un atome de carbone de l'unité constitutive est substitué par le groupe pyrrolidone. Il est supposé par les inventeurs que les groupements pyrrolidone présents dans le polymère aident à la solubilisation du progestatif par leur structure tridimensionelle, qui en raison notamment de la présence des cycles aliphatiques, peut être qualifiée de « poreuse ». Pour cela, il est préférable que les groupements pyrrolidones dans le polymère soient accessibles. Pour ce faire, il est possible d'utiliser un polymère ayant une solubilité dans l'eau satisfaisante (par exemple pour le polyvinylpyrrolidone une valeur de K inférieure à 90, avantageusement inférieure à 60) ou une masse moléculaire inférieure à 1 000 000 g/mol ou une structure tridimensionnelle suffisamment poreuse. Lorsque le polymère est insoluble dans l' eau, tel que cela est le cas avec le polyvinylpyrrolidone réticulé, le polymère présente une porosité suffisante, en ce sens que les groupements pyrrolidone sont accessibles. Plus particulièrement le polymère est choisi dans le groupe constitué par le polyvinylpyrrolidone (PVP), le polyvinypolylpyrrolidone (polyvinylpyrrolidone réticulé, dénommé PVPP ou crospovidone), le poly (1-vinylpyrolidone-co-vinyl acétate) (PVP-PA), et leurs mélanges. Le polyvinypolylpyrrolidone est préféré. Le polyvinypolylpyrrolidone a avantageusement une taille de particules moyenne comprise entre 25 et 50 i.tm. Le polyvinylpyrrolidone a avantageusement une masse moléculaire inférieure à 1 000 000 g/mol, plus avantageusement comprise entre 10 000 et 50 000 g/mol. Le polyvinylpyrrolidone a avantageusement une valeur de K inférieure à 90, plus avantageusement inférieure à 60, encore plus avantageusement comprise entre 17 et 30. Le poly (1-vinylpyrolidone-co-vinyl acétate) a avantageusement une valeur de K inférieure à 60, plus avantageusement comprise entre 25 et 35. La micronisation est une technique bien connue, qui peut être réalisée soit dans des broyeurs à marteaux ou à boulets ou dans des micronisateurs à jets gazeux. La micronisation est un procédé relativement simple qui permet d'introduire de grandes quantités de progestatif dans la formulation (en particulier en comparaison avec les formulations à base de lipides ou les dispersions solides). Dans la description, on utilisera le terme « micronisat » pour désigner le progestatif co-micronisé avec le polymère selon l'invention. En comparaison avec la progestérone non micronisée ou micronisée seule, la co- micronisation de la progestérone avec ce type de polymère permet une amélioration de la solubilité de la progestérone dans les milieux aqueux, permettant l'obtention de profils de dissolution in vitro rapides dans les milieux aqueux. Ainsi, il a été possible d'obtenir des micronisats présentant un profil de dissolution in vitro, dans des milieux aqueux comprenant de l'eau et quelques dizièmes de pourcents de sodium lauryl sulfate, dans lequel le plateau asymptotique est atteint en moins de 100 minutes, plus avantageusement en moins 60 minutes, encore plus avantageusement en moins de 10 minutes. Par ailleurs, la solubilité de la progestérone dans les milieux aqueux est améliorée ; on observe avantageusement une dissolution complète de la progestérone. Le micronisat progestatif-polymère permet ainsi d'améliorer la solubilité de la progestérone dans les milieux aqueux. Au vu des profils de dissolution in vitro, il est attendu que le micronisat selon l'invention permette également une meilleur dissolution de la progestérone dans le fluide digestif; ainsi, par la co-micronisation avec un polymère selon l'invention, l'absorption du progestatif par voie digestive est améliorée. L'absorption par le tube digestif se produit pendant un temps court et sur un espace réduit. Il est donc important que le progestatif y soit amené rapidement et complètement sous une forme solubilisée. Ce que l'invention permet. Le micronisat selon l'invention permet ainsi l'amélioration du taux d'absorption du progestatif (en particulier la progestérone) dans le tube digestif. Au vu des profils de dissolution in vitro du micronisat selon l'invention, il est également attendu que l'absorption de progestérone par le tube digestif subisse moins de variations liées à la prise de nourriture que la progestérone micronisée en suspension huileuse. Le micronisat selon l'invention (ou la composition pharmaceutique le contenant) peut donc aussi bien être pris à jeun ou après les repas. Le micronisat selon l'invention permet ainsi de réduire voire annuler l'impact de l'alimentation sur l'exposition au progestatif Au vu des profils de dissolution in vitro, il est également attendu que le micronisat selon l'invention permette : - Une augmentation de la solubilisation de la progestérone en milieu intestinal ; - Une augmentation de l'absorption digestive du progestatif ; - Une augmentation de la biodisponibilité du progestatif ; - Une réduction du métabolisme hépatique du progestatif ; - Une réduction de la production de métabolites. Les inventeurs sont d'avis que les profils de dissolution de micronisats selon l'invention conservés plusieurs mois, tels que 12 mois, à température habituelle ne présenteront pas de différence significative vis-à-vis des profils de dissolution de micronisats selon l'invention fraîchement préparés. Il a été constaté que la micronisation du progestatif avec le polymère selon l'invention conduit à une réduction de la taille de particules, en comparaison avec le progestatif non micronisé et avec le progestatif micronisé seul (analyse visuelle qualitative des images obtenues par microscopie SEM). Il a été vérifié par analyses par diffraction des rayons X et par analyses DSC (Differential scanning calorimetry ou calorimétrie différentielle à balayage) que le procédé de micronisation sur l'invention n'a pas d'effet sur la structure cristalline du progestatif, en particulier de la progestérone. Le progestatif co-micronisé selon l'invention présente avantageusement une teneur en progestatif comprise entre 50,0% et 95,0% en poids, plus avantageusement entre 60,0 % et 80,0 % en poids, par rapport au poids total du micronisat. Dans le progestatif co-micronisé selon l'invention, le ratio massique progestatif : polymère varie avantageusement entre 9,5:0,5 et 5:5, plus avantageusement entre 8:2 et 6:4, encore plus avantageusement le ratio massique progestatif : polymère est de 7:3. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant le progestatif co-micronisé avec un polymère tel que décrit précédemment. La composition pharmaceutique selon l'invention contient avantageusement de 15 5% à 100% en poids, avantageusement de 30% à 100% en poids, plus avantageusement de 20% à 90% en poids du micronisat selon l'invention, par rapport au poids total de la composition. La composition pharmaceutique selon l'invention présente avantageusement une teneur en progestatif comprise entre 10% et 95%, de préférence entre 30% et 90%, et 20 plus préférentiellement encore entre 40% et 80% en poids par rapport au poids total de la composition. En particulier, chaque unité posologique comprend entre 2 mg et 600 mg de progestatif, avantageusement entre 50 mg et 200 mg. La composition pharmaceutique est particulièrement adaptée pour une administration par voie orale, transdermique, nasale ou vaginale, selon les indications 25 thérapeutiques ; en particulier, l'administration par voie vaginale est préférée en cas d'effets secondaire dus à la progestérone (somnolence après absorption par voie orale) ou de contre-indication à la voie orale (hépatopathie). La composition pharmaceutique peut être formulée sous toute forme adaptée à l'administration du progestatif chez l'homme ou l'animal. Elle se trouve en particulier 30 sous forme sèche ou liquide, tel que par exemple : capsule molle, gélule, gélule à base de microgranules, comprimé (y compris comprimé gynécologique), lyophilisat, poudre ou granule, y compris microgranules, solution ou suspension buvable, suppositoire, ovule, patch, spray pour forme inhalée. Le progestatif peut être incorporé à un support liposomal. La capsule peut comprendre de la gélatine ou équivalent. La composition peut être formulée sous une forme unitaire à libération immédiate et/ou prolongée du progestatif. Ainsi, la forme unitaire peut intégrer une formulation à libération immédiate du progestatif et/ou une formulation à libération prolongée du progestatif. Par exemple, une gélule comprenant un comprimé à libération immédiate du progestatif et un comprimé à libération prolongée du progestatif ou une gélule comprenant des microgranules certaines à libération immédiate d'autres à libération prolongée ou un comprimé multicouche ou équivalent permettant une modulation de libération mixte immédiate et prolongée. Dans un mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique contient, outre le progestatif co-micronisé, un oestrogène ou un de ces dérivés. En particulier, l'estrogène est sélectionné dans le groupe constitué par le 17-P estradiol, l'estrone, le 17-a éthinyl-estradiol, le valérate d'estradiol ou les phyto-oestrogènes, de préférence le 17-P estradiol. Dans un tel cas, un oestrogène ou dérivé est présent dans la composition pharmaceutique en une teneur comprise entre 0,05% et 5%, de préférence entre 0,1% et 1%, en poids par rapport au poids total de la composition. En particulier, chaque unité posologique comprend entre 0,5 mg et 5 mg de progestatif, avantageusement entre 1 mg et 3 mg. La composition pharmaceutique selon l'invention peut indifféremment être une formulation aqueuse ou huileuse. Elle peut également comprendre d'autres excipients et adjuvants, en particulier au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les agents désintégrants, les agents diluants, les agents liants, les colorants, et les lubrifiants. Bien entendu, la composition pharmaceutique selon l'invention présente tous les avantages observés pour le micronisat selon l'invention, en particulier : profil de dissolution rapide dans les milieux aqueux, amélioration de la solubilité de la progestérone dans les milieux aqueux, amélioration du taux d'absorption du progestatif (en particulier la progestérone) dans le tube digestif L'invention a également pour objet un procédé de co-micronisation d'un progestatif avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone, caractérisé par le fait que l'on prépare un mélange d'un progestatif avec ledit polymère et que l'on effectue ensuite un broyage de ce mélange, avantageusement avec un broyeur homogénéisateur. L'invention a enfin pour objet un progestatif co-micronisé avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone selon l'invention pour son utilisation dans le traitement d'une condition physiologique liée à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone ou autres conditions nécessitant un traitement par un progestatif, en particulier la progestérone. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement d'une condition physiologique liée à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone ou autres conditions nécessitant un traitement par un progestatif, en particulier la progestérone. On peut citer comme exemples de telles conditions physiologiques : l'insuffisance lutéale, l'irrégularité menstruelle, les syndromes prémenstruels, les mastodynies, les mastopathies bégnines, la préménopause, la stérilité par insuffisance lutéale, les troubles de la ménopause, la contraception locale, la prévention d'avortements répétés en cas d'insuffisance lutéale, les menaces d'accouchement prématuré, la prévention de l'ostéoporose, les hyperplasies, les cancers de l'endomètre et céphalées. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne sont pas limitatifs. Exemple : progestérone co-micronisée selon l'invention et essais comparatifs Les formulations suivantes, comprenant 100 mg de progestérone, ont été préparées soit sans excipient soit avec les excipients selon l'invention ou d'autres excipients à titre comparatif. Sauf indication contraire, les formulations ont été micronisées.30 Essai Excipient Ratio progestérone / excipient (m/m) Formulation mg/capsule Essais comparatifs : 0 - - 100,00 0' - et pas de micronisation - 100,00 Selon l'invention : 1 PVP (plasdone K17) 7:3 142,86 2 PVP (plasdone K17) 8:2 125,00 3 PVP (plasdone K29-32) 7:3 142,86 4 PVPP (polyplasdone XL10) 7:3 142,86 PVP-PA (Plasdone 5630) 7:3 142,86 Essais comparatifs : 6 Sodium lauryl sulfate (Empicol LX/N) 7:3 142,86 7 PVP (Plasdone K17) : Sodium lauryl sulfate (Empicol LX/N) 7:2,5:0,5 142,86 8 PVA-co-PEG (Kollicoat IR) 7:3 142,86 9 Poloxamer (Lutrol F1271.1) 7:3 142,86 PEG (Lipoxol 6000) 7:3 142,86 11 Sodium croscarmellose (Ac-Di-Sol) 7:3 142,86 12 Sodium starch glycolate (explotab) 7:3 142,86 Tableau 1: formulations testées Procédé de préparation des formulations testées : La progestérone est mélangée avec l'excipient choisi. On mélange jusqu'à 5 l'obtention d'un mélange d'aspect visuel homogène. (NB : Pour l'essai 0', on n'effectue pas de micronisation et on teste uniquement le mélange physique obtenu suite à cette étape.) Ensuite, le mélange est micronisé dans un broyeur Precellys 24® (broyeurhomogénéiseur) à billes métalliques (3 périodes de 60 secondes à 6500 tr/min, avec un 10 temps de repos de 120 secondes entre chaque période). Profils de dissolution : Le profil de dissolution de chaque formulation du tableau 1 est testé à une dose équivalente à 100 mg de progestérone. Le milieu de dissolution comprend 1000 ml d'eau à 0.2% de SLS (Sodium lauryl sulfate). Les tests de dissolution sont conduits selon les paramètres suivants: - appareil USPII, vitesse des pâles: 100 tours par minute - 37°C - 1000 ml d'eau, SLS 0,2% - retrait des échantillons: 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 90 min pour certains essais 120 min, 180 min pour certains essais, 300 min pour certains essais Les vitesses de dissolutions de chaque formulation testées sont reportées dans les tableaux suivants : Temps (min) 0 5 10 15 30 45 60 90 120 180 300 0 0 2,5 9,6 17,0 27,5 33,0 36,5 40,9 44,0 - - 0' 0 1,6 16,3 26,3 38,4 44,0 47,3 53,2 56,7 - - Tableau 2 : vitesses de dissolution - essais comparatifs (sans excipient) Temps (min) 0 5 10 15 30 45 60 90 120 180 300 1 0 11,5 46,9 56,8 68,0 73,9 77,5 82,3 83,7 - - 2 0 14,3 41,2 58,5 75,5 82,4 86,6 - 94,2 97 98,1 3 0 35,5 67,0 80,1 90,5 94,3 93,8 - 97,6 98,2 98,3 4 0 36,2 87,5 100,8 101,4 101,1 101,2 - 101,1 101,8 101,4 5 0 35,5 68,8 74,2 81,6 91,7 93,4 - 95,8 95,9 96,2 Tableau 3 : vitesses de disso ution - essais selon l'invention Temps (min) 0 5 10 15 30 45 60 90 120 180 300 6 0 21,2 51,3 65,5 80,7 85,7 87,7 90,6 91,2 - - 7 0 6,3 17,8 24,6 34,3 41,1 46,3 - 60,3 69,2 73,4 8 0 0,4 15,8 32,9 50,7 56,2 61,7 67,7 72,0 - - 9 0 32,0 55,5 61,1 68,0 69,6 70,8 72,1 72,1 - - 10 0 4,8 10,7 14,0 20,1 22,4 25,7 32,9 37,2 - - 11 0 1,3 2,0 3,8 21,2 40,0 54,8 - 76,3 80,4 82,6 12 0 10,2 42,6 48,3 60,3 67,2 71,6 - 78,6 81,7 84,3 Tableau 4 : vitesses de dissolution - essais comparatifs (autre excipient) Ces résultats montrent que la seule micronisation de la progestérone n'a pas d'effet réellement significatif sur le profil de dissolution (essais 0 et 0') ; on constate seulement une légère amélioration de la dissolution lorsque la progestérone est sous forme micronisée. De très bons résultats sont obtenus avec des polymères portant le groupe pyrrolidone, en particulier avec la polyvinylpyrrolidone à poids moléculaire d'environ 50 000 g/mol (essai 3) et le polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate (essai 6) et la crospovidone (essai 4). On constate que lorsque la progesterone est co-micronisée avec la crospovidone (essai 4) une dissolution complète des 100 mg de progesterone est obtenue en moins de 15 minutes. Les essais avec d'autres super-désintégrants tels que le sodium croscarmelose et le sodium starch glycolate montrent que le profil de dissolution de la progestérone est moins rapide que celui obtenu lorsque la progestérone est co-micronisée avec la crospovidone. Ceci indique que le seul effet super-désintégrant de la crospovidone n'explique pas l'amélioration de la solubilité et de la vitesse de dissolution. Ces résultats démontrent que c'est la présence de groupe pyrrolidone sur le polymère qui est déterminante. Ainsi, on remarque qu'avec d'autres polymères qui ne portent pas le groupe pyrrolidone le profil de dissolution n'est pas amélioré. Au contraire, la co-micronisation avec le PEG6000 (essai 10) réduit la vitesse de dissolution de la progestérone. Le profil de dissolution obtenu est même plus lent que celui de la progestérone non micronisée. La co-micronisation avec une association polyvinylpyrrolidone et sodium lauryl sulphate (essai 7) montre un profil de dissolution plus lent que chaque formulation comprenant soit la polyvinylpyrrolidone seul (essai 1) soit le sodium lauryl sulphate seul (essai 6). La Demanderesse a également effectué des tests de dissolution directement à partir des mélanges physiques (progesterone + excipient selon l'invention) sans étape de co- micronisation. Les résultats obtenus montrent que : les mélanges physiques permettent déjà à eux seuls d'améliorer le profil de dissolution par rapport à la progestérone non micronisée, les micronisats ont significativement un profil de dissolution plus rapide que les mélanges physiques respectifs. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant : Temps (min) 0 5 10 15 30 45 60 120 180 300 3 0 35,5 67,0 80,1 90,5 94,3 93,8 97,6 98,2 98,3 3' 0 4,4 22,5 39,3 69,1 81,3 87,3 94,5 96,2 96,6 non micronisé 4 0 36,2 87,5 100,8 101,4 101,1 101,2 101,1 101,8 101,4 4 0 2,5 37,2 53,2 74,1 83,6 88,4 94,4 95,7 96 non micronisé Tableau 5 En conclusion, ces résultats montrent que la co-micronisation de la progestérone avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone permet d'obtenir des micronisats montrant un profil de dissolution plus rapide que ceux obtenus avec la progestérone seule (micronisée ou non) ou micronisée avec un autre polymère ou un agent désintégrant autre que la crospividone. Les résultats les meilleurs sont obtenus avec le polyvinypolylpyrrolidone.25 REVENDICATIONS1. Progestatif co-micronisé avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone. 2. Progestatif co-micronisé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le progestatif est la progestérone. 3. Progestatif co-micronisé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé 10 par le fait que le polymère est choisi dans le groupe constitué par le polyvinylpyrrolidone, le polyvinypolylpyrrolidone, le poly (1-vinylpyrolidone-co-vinyl acétate), et leurs mélanges. 4. Progestatif co-micronisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé 15 en ce qu'il présente une teneur en progestatif comprise entre 50,0% et 95,0% en poids, avantageusement entre 60,0 % et 80,0 % en poids, par rapport au poids total du micronisat. 5. Progestatif co-micronisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé 20 en ce que le ratio massique progestatif : polymère varie entre 9.5:0.5 et 5:5, avantageusement entre 8:2 et 6:4, plus avantageusement le ratio massique progestatif : polymère est de 7:3. 6. Composition pharmaceutique comprenant le progestatif co-micronisé avec un 25 polymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle présente une teneur en progestatif comprise entre 10% et 95%, de préférence entre 30% et 90%, et plus préférentiellement encore entre 40% et 80% en poids par rapport au 30 poids total de la composition. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée par le fait qu'elle est adaptée pour une administration par voie orale, transdermique, nasale ou vaginale. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme unitaire à libération immédiate et/ou prolongée du progestatif 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée par le fait qu'elle contient, outre le progestatif co micronisé, un oestrogène ou un de ces dérivés. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée par le fait que l'estrogène est sélectionné dans le groupe constitué par le 17-f3 estradiol, 1 'estrone, le 17-a éthinyl-estradiol, le valérate d'estradiol ou les phyto-oestrogènes, de préférence le 17-f3 estradiol. 12. Composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendications 10 et 11, caractérisée en ce qu'elle comprend un oestrogène ou dérivé en une teneur comprise entre 0,05% et 1%, de préférence entre 0,1% et 0,5%, en poids par rapport au poids total de la composition. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un excipient choisi dans le groupe constitué par les agents désintégrants, les agents diluants, les agents liants, les colorants, et les lubrifiants. 14. Procédé de co-micronisation d'un progestatif avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone, caractérisé par le fait que l'on prépare un mélange d'un progestatif avec ledit polymère et que l'on effectue ensuite un broyage de ce mélange, avantageusement avec un broyeur homogénéisateur. 15. Progestatif co-micronisé avec un polymère comprenant une unité constitutive portant le groupe pyrrolidone selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'une condition physiologique liée à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone ou autres conditions nécessitant un traitement par un progestatif 16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 13, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'une condition physiologique liée à l'insuffisance de la sécrétion de la progestérone ou autres conditions nécessitant un traitement par un progestatif 17. Progestatif co-micronisé avec un polymère selon la revendication 15 ou composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisé en ce que la condition est choisie dans le groupe comprenant l'insuffisance lutéale, l'irrégularité menstruelle, les syndromes prémenstruels, les mastodynies, les mastopathies bégnines, la préménopause, la stérilité par insuffisance lutéale, les troubles de la ménopause, la contraception locale, la prévention d'avortements répétés en cas d'insuffisance lutéale, les menaces d'accouchement prématuré, la prévention de l'ostéoporose, les hyperplasies, les cancers de l'endomètre et céphalées.