Brevet FR2985428A1 — publié le 20130712

SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5 ET UN POLYAMINOACIDE SUBSTITUE [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète. [0002] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine. [0003] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des anti-diabétiques oraux (OAD) comme la Metformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitement peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type glargine ou detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale. [0004] Aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale l'injection d'analogues de GLP-1 est préconisée. [0005] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50 % des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir® (insuline detemir de Novo Nordisk) et Lantus® (insuline glargine de Sanofi). [0006] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme la meilleure insuline basale commercialisée. Son effet hypoglycémiant est quasi-constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule injection par jour. [0007] L'insuline glargine est formulée sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 44,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée. Cependant le pH nécessairement acide de la formulation d'insuline glargine peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche sa formulation en association avec d'autres principes actifs qui eux sont formulés à pH physiologique. [0008] Les insulines prandiales permettent une prise en charge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ 2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus utilisées sont l'insuline humaine recombinante, l'insuline aspart (NovoLog®de NOVO NORDISK), l'insuline lispro (Humalog®de ELI LILLY) et l'insuline glulisine (Apidra®de Sanofi). [0009] Les GLP-1 pour Glucagon-Like Peptide-1, sont des peptides insulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas. [00010] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. Elles comprennent notamment le GLP-1 (Glucagon like peptide- 1) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine qui ont des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la secrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète. [00011] Parmi celles-ci, les GLP-1 sont celles qui ont apporté à ce jour les meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie en conditions physiologiques. [00012] Des analogues ou des dérivés ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité. [00013] Personne n'a réussi, à notre connaissance à solubiliser à pH neutre les insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 de type insuline glargine tout en maintenant une différence de solubilité entre le milieu in-vitro (le contenant) et le milieu in-vivo (sous la peau), indépendamment du pH. Jr, [00014] De l'analyse des compositions décrites dans la littérature et les brevets, il apparait que l'insolubilité à pH 7 des insulines basales, du type insuline glargine, est un prérequis pour avoir une action lente. [00015] En effet, le principe même, exposé ci-dessus, des insulines basales de type glargine, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, est qu'elles sont solubles à pH acide et précipitent à pH physiologique. Ceci détourne l'homme de l'art de toute solution dans laquelle l'insuline de type insuline glargine serait solubilisée à pH 6-8 tout en gardant sa propriété essentielle qui est de précipiter en milieu sous cutané. [00016] Pourtant d'un point de vue thérapeutique, il a été démontré, tel qu'illustré ci-après, que les traitements associant soit une insuline glargine et une insuline prandiale, soit une insuline glargine et un analogue de GLP-1, présentent un réel intérêt [00017] S'agissant de l'association d'une insuline glargine et d'une insuline prandiale, des études cliniques rendues publiques lors des 70èmes séances scientifiques annuelles de l'American Diabetes Association (ADA) de 2010, abstract 2163-PO et abstract numéro 0001-LB, en particulier celles menées par la société Sanofi, ont montré que les traitements qui associent Lantuse, insuline glargine, et une insuline prandiale sont bien plus efficaces que les traitements à base de produits du type « Premix », Novolog Mix® ou Humalog Mix(), [00018] S'agissant de l'association d'une insuline glargine et d'un analogue de GLP-1, la FDA (Food and Drug Administration, Agence américaine du médicament) a récemment approuvé, en octobre 2011, l'injection d'exenatide (Byettae, Amylin Pharmaceuticals, Inc et Eli Lilly and Company) en tant que thérapie complémentaire à l'insuline glargine pour les patients atteints de diabète de type II qui ne sont pas en mesure d'atteindre un contrôle de leur glycémie avec l'analogue d'insuline basale seul. [00019] Or, du fait que le principe même, exposé ci-dessus, des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, est qu'elles sont solubles à pH acide et précipitent à pH physiologique, toutes les solutions proposées pour les combiner à d'autres produits comme les insulines prandiales ou des analogues ou dérivés de GLP-1 sont basées sur des essais de solubilisation des insulines prandiales ou des analogues ou dérivés de GLP-1 à pH acide, voir par exemple W02007/121256, W02009/021955, W02011/144673, W02011/147980 ou encore W02009/063072. [00020] Par exemple, s'agissant des combinaisons d'insuline glargine et d'insuline rapide, la société Biodel, a décrit notamment dans la demande de brevet US 7,718,609 des compositions comprenant une insuline basale et une insuline prandiale à un pH compris entre 3,0 et 4,2 en présence d'un agent chélatant et de polyacides. Ce brevet enseigne comment rendre compatible une insuline prandiale à pH acide en présence de l'insuline glargine. Il n'enseigne pas comment préparer une combinaison d'insuline de type insuline glargine et d'une insuline prandiale à pH neutre. [00021] Egalement à titre d'exemple, s'agissant de la solubilisation de l'insuline glargine à pH neutre et des combinaisons avec un analogue de GLP-1, on citera la demande de brevet W02011/144676 publiée le 24 novembre 2011, au nom de Sanofi qui décrit des formulations à pH 9,5 de glargine avec la cyclodextrine SVE4-p-CYD dans lesquelles la solubilité de Glargine est améliorée de 0,75 mM à 1,25 mM. Cette demande mentionne également des compositions comprenant en outre un GLP-1, bien que non-exemplifiées. L'effet solubilisant à pH 7,4 dans un tampon phosphate est mentionné. Ces résultats de solubilisation à pH 7,4 sont décrits dans la publication intitulée « Effect of sulfobutyl ether-p-cyclodextrin on bioavailability of insulin glargine and blood glucose levei after subcutaneous injection to rats » (International Journal of Pharmaceutics, 419 (2011), 71-76) dans la figure 3A. La sulfobutyl ether-p- cyclodextrine améliore la solubilité de l'insuline glargine à pH 7,4 de 5 pM à 8 pM ce qui ne présente pas d'intérêt thérapeutique, dans la mesure où la concentration commerciale de l'insuline glargine est de 600 pM (100 UI/mL), Le problème n'a ainsi pas été résolu de façon satisfaisante par l'invention décrite dans cette demande de brevet. [00022] A notre connaissance, il n'a donc jamais été décrit de formulation, stable à pH physiologique, comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 seule ou en association avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastro-intestinale, dans laquelle la solubilité de l'insuline est suffisante pour un traitement thérapeutique. [00023] La présente invention permet : - de proposer une composition sous la forme d'une solution homogène à pH physiologique et conforme aux exigences des Pharmacopées américaine et européenne comprenant une insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, - de proposer une composition sous la forme d'une solution homogène à pH physiologique et conforme aux exigences des Pharmacopées américaine et européenne comprenant une insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, en combinaison avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastrointestinale, - de diminuer le nombre d'injections dans le cadre du traitement du diabète. [00024] Les compositions selon l'invention ont une action hypoglycémiante lente malgré la solubilisation à pH 7 avant injection de l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. Cette propriété remarquable provient du fait que l'insuline de type insuline glargine solubilisée à pH 7 dans fa composition de l'invention précipite en milieu sous-cutané par un changement de composition du milieu. L'élément déclenchant fa précipitation de l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 n'est plus la modification de pH mais une modification de composition de l'environnement lors du passage de la composition pharmaceutique au milieu physiologique. [00025] La solution selon l'invention permettant solubiliser l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, à pH 7, préserve son activité biologique, tant in vitro que in vivo. [00026] Dans les combinaisons de l'insuline de type insuline glargine avec une insuline prandiale, objets de l'invention, l'action rapide de l'insuline prandiale est préservée malgré la précipitation de l'insuline de type insuline glargine. De plus, la présence de l'insuline prandiale ne modifie pas la solubilité de l'insuline basale à un pH compris entre 6 et 8 et ne modifie également pas les propriétés de précipitation de l'insuline basale. [00027] Les formulations selon l'invention comprenant en combinaison une insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et une hormone gastro-intestinale comme un GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1, l'activité de l'hormone gastro-intestinale est préservée malgré la précipitation de l'insuline basale. De plus, la présence de l'hormone gastrointestinale ne modifie pas la solubilité de l'insuline basale à un pH compris entre 5,8 et 8,5 et ne modifie également pas les propriétés de précipitation de l'insuline basale. [00028] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5 ; b) un polyaminoacide, porteur de charges carboxylates et substitué par des radicaux hydrophobes, de formule I : O R1 N H R2 m A O OR3 Formule I 10 dans laquelle, A représente, indépendamment un groupe -CI-12- (unité aspartique) ou un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - R' est choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide 15 aminé » terminale et un pyroglutamate, - R2 représente un radical -NHR4 dans lequel R4 est choisi dans le groupe constitué par un H, un alkyle linéaire en C2 à C10 ou ramifié en C3 à C10, ou un benzyle ou un acyle en C2 à C30 linéaire ou ramifié et pouvant comporter des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par N, O et S, 20 - les groupes R3 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques, - les groupes R représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical monovalent choisi parmi les radicaux de formule générale II ou II' : o B/''N\o/ N \R11 1-1 o Formule II R5 o Formule II' 7 Ril dans lesquelles, - Rn représente un radical en C8 à C30, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comporter des hétéroatomes ou un radical pouvant former des cycles carbonés ou pouvant comporter des hétéroatomes saturés, insaturés et/ou aromatiques, lesdits cycles pouvant être orthocondensés ou péri-condensés, B représente, indépendamment un groupe -CI-12- (unité aspartique) ou un groupe -C1-12-CI-12- (unité glutamique), R5 représente indépendamment un H, un alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C4 ou un groupement benzyle, - R est un radical en C8 à C30 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comporter des hétéroatomes ou un radical pouvant former des cycles carbonés ou pouvant comporter des hétéroatomes saturés, insaturés et/ou aromatiques, lesdits cycles pouvant être ortho-condensés ou péri-condensés, - n/(n+m) est défini comme le taux de greffage molaire en radical hydrophobe des unités monomériques et est compris entre 1 et 50 % molaire, - n + m représente le degré de polymérisation du polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyaminoacide et 5 5 n + m .5 1000. [00029] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le groupe A est un groupe -C1-12- (unité aspartique). [00030] Lorsque le polyaminoacide est constitué d'unités aspartiques, celles-ci peuvent subir des réarangements structuraux. [00031] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les polyaminoacides peuvent en outre comprendre des unités monomériques de formule IV et/ou IV' ooR3 o o H I-1 Formule IV Formule IV' [00032] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le groupe A est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique). [00033] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le groupe R est un radical tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-. [00034] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le groupement R2 est un radical issu d'un acide aminé et est choisi parmi les radicaux de formule III : R8 Re Re' 1-1 CC C COR6 R7 Rr R7' Formule III dans laquelle, - R6 est -OH, -0R9 ou -NHR'°, et - R7, Rr, R7, R8, R8, R8", R9 et R1° identiques ou différents représentent indépendamment un H, un alkyle linéaire en C2 à C10, un alkyle ramifié en C3 à C10 ou un benzyle, avec 0.-5p...5.3, 05q53, 05.r..-53 et 15.p+q+r...-5.10. [00035] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n/(n+m) est compris entre 1 et 30 % molaire. [00036] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n/(n+m) est compris entre 1 et 20 % molaire. [00037] Dans un mode de réalisation fa composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 500. [00038] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 250. [00039] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standard de diabète. [00040] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Arginine ou la Lysine. Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6,100,376 donc le contenu est incorporé par référence. [00041] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. [00042] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent entre 40 et 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00043] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00044] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00045] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00046] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00047] Dans un mode de réalisation la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 60 mg/mL. [00048] Dans un mode de réalisation la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 40 mg/mL. [00049] Dans un mode de réalisation la concentration en polysaccharide polyaminoacide substitué est au plus de 20 mg/mL. [00050] Dans un mode de réalisation la concentration en -polysaccharide polyaminoacide substitué est au plus de 10 mg/mL [00051] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7. [00052] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular », [00053] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. [00054] Dans un mode de réalisation l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine. [00055] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (EH Lilly) et Novolin® (Nova Nordisk). [00056] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et qui sont modifiées pour diminuer leur temps d'action. [00057] Dans un mode de réalisation les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®). [00058] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total entre 40 et 500 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00059] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total 500 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00060] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total 200 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00061] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total 100 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00062] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent au total 40 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00063] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en tJI/mL de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30. Cependant toute autre proportion peut être réalisée. [00064] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale. [00065] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 (Glucagon like peptide-1) et le GIP (Glucosedependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le 10 peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00066] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou 15 Byetta®, développé par Eli Lilly & Co et Amylin Pharmaceuticals, le liraglutide ou Victozac) développé par Novo Nordisk, ou le lixisenatide ou Lyxumia® developpé par Sanofi, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, [00067] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 20 [00068] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le firaglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00069] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00070] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide 25 ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un 30 analogue est de 50 %. [00071] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de 35 liaisons covalentes, pour introduire des substituants. [00072] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaines grasses. [00073] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL. [00074] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,05 à 0,5 mg/mL. [00075] Dans un mode de réalisation, la concentration en firaglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un 10 intervalle de 1 à 10 mg/mL. [00076] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL. [00077] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont 15 réalisées par mélange de solutions commerciales d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue ou de dérivé de GLP-1 en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10. [00078] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une 20 dose journalière d'insuline basale et une dose journalière d'hormone gastro- intestinale. [00079] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 500 UI/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. 25 [00080] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 500 UI/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liragfutide. [00081] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 500 UI/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris 30 entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. [00082] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [00083] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [00084] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. [00085] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [00086] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [00087] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. [00088] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [00089] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 UT/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [00090] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. [00091] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [00092] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 Ul/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [00093] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de fixisenatide. [00094] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 pM. [00095] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 50 et 600 pM. [00096] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 200 et 500 pM. [00097] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons. [00098] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM, de préférence entre et 50 mM. [00099] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate ou le Tris (trishydroxyméthylaminométhane). 15 [000100] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium. [000101] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. [000102] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange. [000103] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM. [000104] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. [000105] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol ou le polysorbate. [000106] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. [000107] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine. [000108] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. [000109] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. [000110] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. [000111] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que 10 définie précédemment. [000112] Dans un mode de réalisation les formulations unidoses comprennent en outre un polyaminoacide substitué tel que défini précédemment. [000113] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. 15 [000114] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline humaine. [000115] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog ®). [000116] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue ou dérivé de GLP-1 est 20 choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta ), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®)ou l'un de leurs dérivés. [000117] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide. [000118] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide. [000119] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide. 25 [000120] La solubilisation à pH compris entre 7 et 7,8 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les polyaminoacides substitués de formule I, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'oeil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution. 30 [000121] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, solubilisée en présence d'un polyaminoacide substitué de formule I n'avait en rien perdu son action d'insuline lente que soit seule ou en combinaison avec une insuline prandiale ou une hormone gastrointestinale. [000122] La demanderesse a également pu vérifier qu'une insuline prandiale solubilisée en présence d'un polyaminoacide de formule I et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, n'avait en rien perdu son action. [000123] La demanderesse a également pu vérifier qu'un GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1, solubilisé en présence d'un polyaminoacide de formule I et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, n'avait en rien perdu son action insulinotropique. [000124] On entend par « action insulinotropique », la capacité de stimuler la sécrétion d'insuline en réponse à des taux élévés de glucose, provocant ainsi la 10 consommation du glucose par les cellules et induisant une baisse des niveaux de glucose dans le plasma. L'activité insulinotropique est mesurée facilement chez les humains par quantification des niveaux d'insuline ou les niveaux en C-peptide, Un analogue ou un dérivé de GLP-1 a une activité insulinotropique si les îlots de Langherans sécrètent des niveaux d'insuline en présence de l'analogue ou dérivé de 15 GLP-1 supérieur au bruit de fond. [000125] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, 20 et d'un polyaminoacide substitué de formule I, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7. [000126] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution de GLP-1, un 25 analogue ou un dérivé de GLP-1, et d'un polysaccharide de formule I, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7. [000127] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont 30 le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, d'une solution de GLP-1 ou d'un analogue ou dérivé de GLP-1 et d'un polyaminoacide substitué de formule I, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7. Exemples Partie A Synthèse des polyaminoacides Exemple Al : Polyglutamate de sodium modifié par l'alpha-tocophérol [000128] Un polymère d'acide poly-L-glutamique de degré de polymérisation d'environ 200 est synthétisé à partir du y-benzyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique par le procédé décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al.). [000129] Le poly-L-glutamate de sodium modifié par l'alpha-tocophérol (SIGMA) est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Ping, C.U. ; et al.). La solution de poly-L-glutamate de sodium modifié par l'alpha-tocophérol obtenue est lyophilisée et une analyse RMN 1H dans l'acide trifluoroacétique deutéré est effectuée pour déterminer le taux de fonctions acides converties en ester d' alpha-tocophérol [000130] D'après la RMN 111 le taux de greffage molaire par l'alpha-tocophérol en pourcentage est de 5 %. Partie B Mise en évidence des propriétés des compositions selon l'invention Exemple B1 : Solution d'insuline analogue rapide (NovoLog°) à 100 UI/mL [000131] Cette solution est une solution commerciale d'insuline aspart commercialisée par la société Novo Nordisk sous le nom de NovoLog® aux USA et Novorapid en Europe. Ce produit est une insuline analogue rapide. Exemple B2 : Solution d'insuline analogue rapide (Humalog ) à 100 UI/mL [000132] Cette solution est une solution commerciale d'insuline lispro commercialisée par la société Eli Liily sous le nom de Humalog Ce produit est une insuline analogue rapide. Exemple B3 : Solution d'insuline analogue rapide (Apidra®) à 100 UI/mL [000133] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glulisine commercialisée par la société Sanofi sous le nom Apidra®. Ce produit est une insuline analogue rapide. Exemple B4 : Solution d'insuline analogue lente (Lantus®) à 100 UI/mL [000134] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée par la société Sanofi sous le nom de Lantus®. Ce produit est une insuline analogue lente. Exemple B5 Solution d'insuline humaine (ActRapid ) à 100 UI/mL [000135] Cette solution est une solution commerciale de Novo Nordisk vendue sous le nom d'ActRapid®. Ce produit est une insuline humaine. Exemple B6 Solution de GLP-1 analogue exenatide (Byettae) à 0,25 mg/mL [000136] Cette solution est une solution d'exenatide commercialisée par la société Eli Lilly and Company sous le nom de Byettac). Exemple B7 : Solution de GLP-1 dérivé liraglutide (Victoza ) à 6 mg/mL [000137] Cette solution est une solution de liraglutide commercialisée par la société Novo Nordisk sous le nom de Victozae. Exemple B8 Solubilisation de Lantus® à 100 UI/mL et à pH 7 à l'aide du polyaminoacide substitué 1 à la concentration de 10 mg/mL [000138] 20 mg d'un polyaminoacide substitué 1 sont pesés précisément. Ce lyophilisat est repris par 2 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple 84 afin d'obtenir une solution dont la concentration en polyaminoacide substitué 1 est égale à 10 mg/mL comme décrit dans le tableau 1. Après agitation mécanique sur rouleaux à température ambiante, la solution devient limpide. Le pH de cette solution est de 6,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Cette solution limpide est filtrée sur membrane (0,22 pm) puis est placée à +4°C. Généralisation : Des solutions limpides de Lantus à 100 UI/mL et à pH 7 ont également été obtenues avec des concentrations en polyaminoacide substitué 1 de 20, 40 ou 60 mg/mL en suivant le même protocole que celui décrit dans l'exemple B8. Ainsi, une masse de polyaminoacide substitué 1 lyophilisé est pesée précisément. Ce lyophilisat est repris par la solution d'insuline glargine de l'exemple 84 de manière à obtenir une solution dont la concentration en polyaminoacide substitué est de 20, 40 ou 60 mg/mL comme décrit dans le tableau 3. Après agitation mécanique sur rouleaux à température ambiante, la solution devient limpide. Le pH de cette solution est inférieur à 7. Le pH est ensuite ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Cette solution finale limpide est filtrée sur membrane (0,22 pm) puis est placée à +4°C. Concentration finale en Masse de polyaminoacide Volume de la solution polyaminoacide substitué 1 substitué.' pesée (mg) d'insuline glargine de (mg/mL) l'exemple 54 ajouté (mL) 10 20 2 20 40 2 40 80 2 60 120 2 Tableau 1 : Préparation d'une solution de Lantus à 100 UI/mL et à pH 7 à l'aide d'un polyaminoacide substitué à la concentration de 10, 20, 40 ou 60 mg/mL Exemple B9 Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus /Apidra® avec un ratio Lantus /Apidra® 75/25 à pH 7. [000139] A 0,75 mL d'une dessolutions de polyaminoacide substitué/Lantus® préparées selon le protocole décrit à l'exemple B8 est ajouté 0,25 mL d'Apidra® de l'exemple B3 pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'Apidra® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B10 Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Humalog avec un ratio Lantus /Humalog® 75/25 à pH 7 [000140] A 0,75 mL d'une des solutions de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparées selon le protocole décrit à l'exemple B8 est ajouté 0,25 mL de la solution d'Humalog® de l'exemple B2 pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'Humalog® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple 611 Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/NovoLog® avec un ratio Lantus®/NovoLog® 75/25 à pH 7 [000141] A 0,75 mL d'une des solutions de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparées à l'exemple B8 est ajouté 0,25 mL de NovoLog® de l'exemple B1 pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de NovoLog® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B12 Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus /ActRapid® avec un ratio Lantus®/ActRapid® 75/25 à pH 7 [000142) A 0,75 mL d'une des solutions de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparées à l'exemple 68 est ajouté 0,25 mL d'ActRapid® de l'exemple B5 pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'ActRapid® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. 10 Exemple B13 Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Apidra avec un ratio Lantus /Apidra® 60/40 à pH 7 [000143) A 0,6 mL d'une des solutions de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparées à l'exemple B8 est ajouté 0,4 mL d'Apidra® de l'exemple B3 pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne 15 solubilité de Lantus® et d'Apidra® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. Exemple B14 Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus /Apidra avec un ratio Lantus®/Apidra 40/60 à pH 7 20 [000144] A 0,4 mL d'une des solutions de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparée à l'exemple B8 est ajouté 0,6 mL d'Apidra® de l'exemple B3 pour former 1 mL d'une composition à pH 7. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et d'Apidra® dans ces conditions de formulation. Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 pm puis est placée à +4°C. 25 Exemple B15 : Précipitation de Lantus® [000145] 1 mL de Lantus® de l'exemple 34 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS (tampon phosphate, phosphate buffered saline) contenant 20 mg/mL de BSA (sérum albumine bovine, bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la 30 composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît ce qui est en bon accord avec le mécanisme de fonctionnement de Lantus® (précipitation à l'injection due à l'augmentation du pH). Exemple B16 : Précipitation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus® 35 [000146] 1 mL d'une des solutions de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparées à l'exemple B8 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule fa composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. Exemple 817 Précipitation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Apidra® avec un ratio Lantus®/Apidrae 75/25 à pH 7 [000147] 1 mL de la composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Apidrae 75/25 (contenant au plus 45mg/mL de polyaminoacide substitué, 75 UI/mL de Lantus® et 25 UI/mL d'Apidra®) préparée selon le protocole de l'exemple B12 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. Exemple B18 : Précipitation de différentes compositions en faisant varier la nature de l'insuline prandiale [000148] Des compositions sont préparées en mélangeant 0,75 mL d'une des solutions de de la solution de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparée à l'exemple B8 avec 0,25 mL d'une insuline prandiale pour former 1 mL de composition polyaminoacide substitué/Lantus®/insuline prandiale (contenant au plus 45 mg/mL de polyaminoacide substitué, 75 UI/mL de Lantus® et 25 UI/mL d'insuline prandiale). [000149] Cette composition est ajoutée dans 2 mL de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. .Les résultats sont regroupés dans le tableau 2. Nature de l'insuline prandiale Solubilisation Précipitation de Lantus® Lantus®/insuline prandiale 75/25 Apidra® Oui Oui NovoLog® Oui Oui Humafog® Oui Oui ActRapid® Oui Oui Tableau 2 : Essais de solubilisation et de précipitation d'une composition polyaminoacide substitué/Lantus®/Insuline Prandiale 75/25 Exemple 1319 Préparation d'une composition Lantus /Byetta avec un ratio Lantus®/Byetta® 70/30 à pH 7,5 [000150],A 0,21 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple B4 est ajouté 0,09 mL de la solution d'exenatide de l'exemple B6 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 4,5 au mélange. La composition contenant 70 UI/mL de Lantus® et 0,075 mg/mL de Byetta® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus et de Byetta® dans ces conditions de formulation (pH 4,5). Le pH est ensuite ajusté à 7,5 avec une solution de soude 0,1 N. La composition devient alors trouble attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantus®/Byetta®à pH 7,5. [000151] Des compositions Lantus /Byettae 70/30 ont également été préparées à pH 4,5 - 5,5 - 6,5 - 8,5 et 9,5 en suivant un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple 819. Pour chacune de ces compositions, à 0,21 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple B4 est ajouté 0,09 mL de la solution d'exenatide de l'exemple 136 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 4,5 au mélange. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Byettae dans ces conditions de formulation (pH 4,5). Le pH est ajusté à 5,5 ou 6,5 ou 8,5 ou 9,5 avec une solution de soude 0,1 N. Après ajustement du pH, la composition à 5,5 est légèrement trouble, les compositions 6,5 -et 8,5 sont très troubles et la composition à pH 9,5 est limpide. Ces compositions sont placées à +4°C pendant 48h. Après 48h à +4°C, seule la composition à pH 4,5 reste limpide. L'aspect visuel après 48h des compositions Lantuse/Byetta® 70/30 à différents pH est résumé dans le tableau 3. Compositions Lantus®/Byetta® 70/30 à différents pH pH Aspect Visuel à t = 48h 4,5 Limpide 5,5 Présence d'un précipité 6,5 Présence d'un précipité 7,5 Présence d'un précipité 8,5 Présence d'un précipité 9,5 Présence d'un précipité Tableau 3 : Aspect visuel après 48h à 4°C des compositions Lantus®/Byetta 70/30 à différents pH Exemple B20 : Préparation d'une composition Lantus /Victoza 70/30 à pH 7,5 [000152] A 0,21 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple B4 est ajouté 0,09 mL de la solution de liraglutide de l'exemple B7 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 7 au mélange. La composition contenant 70 in/mL de glargine et 1,8 mg/mL de liraglutide est trouble attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantus®/Victoza dans ces conditions de formulation. Le pH est ajusté à 7,5 avec une solution de soude 0,1 N. Après ajustement du pH, la composition reste trouble. Cette composition est placée à +4°C pendant 48h. [000153] Des compositions Lantus®/Victoza® 70/30 ont également été préparées à pH 4,5 - 5,5 - 6,5 - 8,5 et 9,5 en suivant un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple B20. Pour chacune de ces compositions, à 0,21 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple B4 sont ajoutés 0,09 mL de la solution de liraglutide de l'exemple B7 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 7. La composition est trouble attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantus®/Victoza® dans ces conditions de formulation (pH 7). Le pH est ajusté à 4,5 ou 5,5 ou 6,5 avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N ou à pH 9,5 avec une solution de soude 0,1 N. Après ajustement du pH, les compositions à pH 4,5 - 5,5 6,5 et 8,5 sont troubles, attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantus /Victoza dans ces conditions de formulation. Ces compositions sont placées à +4°C pendant 48h. Après 48h à 4°C, seule la composition à pH 9,5 est limpide, L'aspect visuel après 48h des compositions Lantus®/Victoza® 70/30 à différents pH est résumé dans le tableau 4. Compositions LantuscIVictoza® 70/30 à différents pH pH Aspect Visuel à t = 48h 4,5 Présence d'un précipité 5,5 Présence d'un précipité 6,5 Présence d'un précipité 7,5 Présence d'un précipité 8,5 Présence d'un précipité 9,5 Limpide Tableau 4 : Aspect visuel après 48h à 4°C des compositions Lantus®/Victoza®70/30 à différents pH Exemple B21 : Préparation d'une composition polyaminoacide substitué/Lantus®/Byetta® avec un ratio Lantus®/Byetta® 70/30 à pH 7 [000154] A 0,21 mL d'une des solutions de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparées selon le protocole de l'exemple B8 est ajouté 0,09 mL de la solution d'exenatide de l'exemple 136 pour obtenir 0,3 mL d'une composition à pH 5,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. La composition contenant au plus 45 mg/mL de polyaminoacide substitué 1, 70 UI/mL de Lantus° et 0,075 mg/mL de Byetta®est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantuse et de Byetta® en présence du polyaminoacide substitué à pH 7. Cette solution limpide est placée à +4°C. La composition finale obtenue est résumée dans le Tableau 5. Généralisation: Des compositions polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Byetta® à pH 7 ont également été préparées à des ratios volumiques VLantueSyetta de 90/10, 50/50 et 30/70 en suivant le même protocole que celui décrit dans l'exemple 1321. Ainsi, à un volume Vuentus d'une des solutions de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparées selon le protocole de l'exemple 68 est ajouté un volume VE5yetta de la solution d'exenatide de l'exemple B6 pour obtenir une composition dont le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Les compositions obtenues (voir tableau 5) sont limpides attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Byetta® en présence d'un polyaminoacide substitué à pH 7. Ces solutions limpides sont placées à +4°C. Exemple B22: Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Byetta® avec un ratio Lantuse/Byetta® 100/50 à pH 7 [000155] 0,150 mL de la solution d'exenatide de l'exemple 66 sont lyophilisés, puis 0,3 mL d'une des solutions de polyaminoacide substitué/Lantus® préparées selon le protocole de l'exemple B8 sont ajoutés au lyophilisat afin d'obtenir une composition dont le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. La composition contenant au plus 45 mg/mLde polyaminoacide substitué, 100 UI/mL de Lantus® et 0,125 mg/mL de Byetta® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Byetta® en présence du polyaminoacide substitué à pH 7. Cette solution limpide est placée à +4°C. La composition finale obtenue est résumée dans le Tableau 5. Lantus® Concentration en Byettac) polyaminoacide (mg/mL) substitué 1(au plus, en mg/mL) UI/mL mg/mL 100/50 100 3,5 60 0,125 90/10 90 3,15 54 0,025 70/30 70 2,45 42 0,075 50/50 50 1,75 30 0,125 30/70 30 1,05 18 0,175 Tableau 5: Concentrations finales des compositions obtenues aux exemples B21 et B22 en Lantus®, polyaminoacide substitué et Byetta® Exemple 623: Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Victoza® avec un ratio Lantus®/Victoza® 70/30 à pH 7 [000156] A 0,21 mL d'une des solutions de polyaminoacide substitué 1/Lantus® préparées selon le protocole de l'exemple B8 est ajouté 0,09 mL de la solution de liraglutide de l'exemple B7 pour obtenir 0,3 mL d'une composition à pH 7,6. Le pH est ajusté à 7 avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N. La composition contenant au plus 45 mg/mL de polyaminoacide substitué 1, 70 UI/mL de Lantus® et 1,8 mg/mL de Victoza® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantuse et de Victoza® en présence du polyaminoacide substitué à pH 7. Cette solution limpide est placée à +4°C. La composition finale obtenue est résumée dans le Tableau 10. [000157] Généralisation : [000158] Des compositions polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Victoza® à pH 7 ont également été préparées à des ratios volumiques VLantus/Vvictoza de 90/10, 50/50 et 30/70 en suivant le même protocole que celui décrit dans l'exemple B23. Ainsi, à un volume Vi.antus d'une des solutions de polyaminoacide substitué/Lantus® préparées selon le protocole de l'exemple B8 est ajouté un volume VVictoza de la solution de liraglutide de l'exemple B7 pour obtenir une composition dont le pH est ajusté à 7 avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N. [000159] Les compositions obtenues (voir tableau 6) sont limpides attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Victoza® en présence d'un polyaminoacide substitué à pH 7. Ces solutions limpides sont placées à +4°C. Lantus® Concentration Victoza® (mg/mL) en polyaminoacide substitué 1 (au plus, en rng/mL) L11/mL mg/mL 90/10 90 3,15 54 0,6 70/30 70 2,45 42 1,8 50/50 50 1,75 30 3 30/70 30 1,05 18 4,2 Tableau 6 Concentrations finales des compositions obtenues à l'exemple B23 en Lantus®, et Victoza® Exemple B24: Préparation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus°/Apidra®/Byetta avec un ratio Lantuse/Apidra°/Byetta 60/20/20 à pH 7 [000160] Au plus 120 mg de polyaminoacide substitué 1 lyophilisé sont pesés précisément. Ce lyophilisat est repris par 2 mL de la solution d'insuline glargine de l'exemple 84. Après agitation mécanique sur rouleaux à température ambiante, la solution devient limpide. Le pH de cette solution est de 6,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. A 0,6 mL de la solution polyaminoacide substitué/Lantus® préparée précédemment sont ajoutés 0,2 mL de la solution d'exenatide de l'exemple B6 et 0,2 mL de la solution d'insuline glulisine de l'exemple B3 pour obtenir 1 mL d'une composition à pH 7. La composition contenant au plus 36 mg/mL de polyaminoacide substitué, 60 UI/mL de Lantusc), 20 UI/mL d'Apidra® et 0,05 mg/mL de Byetta® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus®, d'Apidra® et de Byetta®en présence du polyaminoacide substitué à pH 7. Cette solution limpide est filtrée sur membrane (0,22 pm) puis est placée à +4°C. Exemple B25 Précipitation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Byetta® avec un ratio Lantus®/Byetta® 70/30 à pH 7 [000161] 0,250 mL de la composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Byetta® préparée selon le protocole de l'exemple B21 est ajouté dans 0,5 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA. Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000162] Le résultat est présenté dans le Tableau 7. Solubilisation Précipitation de Lantus® Lantus®/Byetta® 70/30 à pH 7 Concentration en polyaminoacide Oui Oui substitué, au plus de 42 mg/mL Tableau 7 : Résultats des essais de solubilisation et de precipitation obtenus avec au plus 42 mg/mL de polyaminoacide substitué 1 et une composition Lantus®/Byetta® 70/30 à pH 7 Exemple B26 Précipitation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus°/Victoza® avec un ratio Lantus®/Victoza® 70/30 à pH 7 [000163] 0,250 mL de la composition polyaminoacide -substitué/Lantus /Victoza® préparée selon le protocole dei'exemple B23 est ajouté dans 0,5 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. Le résultat est présenté dans le Tableau 8. Solubilisation Précipitation de Lantus® Lantus®/Victozae 70/30 à pH 7 Concentration en polyaminoacide Oui Oui substitué, au plus de 42 mg/mL Tableau 8 : Résultats des essais de solubilisation et de précipitation obtenus avec au plus 42 mg/mL de polyaminoacide et une composition Lantus®/Victoza® 70/30 à pH 7. Exemple B27 Précipitation d'une composition polyaminoacide substitué 1/Lantus®/Apidrae/Byetta avec un ratio Lantus®/Apidra /Byetta® 60/20/20 à pH 7 [000164] 0,250 mL de fa composition polyaminoacide substitué 1/Laritus®/Apidra®/Byetta° préparée à l'exemple B24 sont ajoutés dans 0,5 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA. Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000165] REVENDICATIONS1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0 comprenant au moins : c) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5 ; d) un polyaminoacide porteur de charges carboxylates et substitué par des radicaux hydrophobes de formule I : O R1 N H R2 m A OR3 Formule I dans laquelle, - A représente, indépendamment un groupe -C1-12- (unité aspartique) ou un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - R1 est choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - R2 représente un radical -NHR4 dans lequel R4 est choisi dans le groupe constitué par un H, un alkyle linéaire en C2 à CIO ou ramifié en C3 à CIO, ou un benzyle ou un acyle en C2 à C30 linéaire ou ramifié et pouvant comporter des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par N, O et S, - les groupes R3 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques, - les groupes R représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical monovalent choisi parmi les radicaux de formule générale II ou II'O _,R11 0 \N,o\R' NoR11 H H O O Formule II Formule II' 29 R5 dans lesquelles, K représente un radical en C8 à C30, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comporter des hétéroatomes ou un radical pouvant former des cycles carbonés ou pouvant comporter des hétéroatomes saturés, insaturés et/ou aromatiques, lesdits cycles pouvant être orthocondensés ou péri-condensés, - B représente, indépendamment un groupe -CI-12- (unité aspartique) ou un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - R5 représente indépendamment un H, un alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C4 ou un groupement benzyle, - R est un radical en C8 à C30 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comporter des hétéroatomes ou un radical pouvant former des cycles carbonés ou pouvant comporter des hétéroatomes saturés, insaturés et/ou aromatiques, lesdits cycles pouvant être ortho-condensés ou péri-condensés, - n/(n+m) est défini comme le taux de greffage molaire en radical hydrophobe des unités monomériques et est compris entre 1 et 50 % molaire, - n + m représente le degré de polymérisation du polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyaminoacide et 5 n + m .5_ 1000. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe A est un groupe -CH2- (unité aspartique). 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que les polyaminoacides peuvent en outre comprendre des unités monomériques de formule IV et/ou IV'o0R3 0 0 H H Formule IV Formule IV' 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe A est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique). 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le groupe R est un radical tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le groupement R2 est un radical issu d'un acide aminé et est choisi parmi les radicaux de formule III R8 R8' R8' H IC 1 1 COR6 IP Ici Ir R7 R7' R7" Formule III dans laquelle, - R6 est -OH, -0R9 ou -NfiRl°, et - R7, R7', R7", R8, R8, R8", R9 et RI° identiques ou différents représentent indépendamment un H, un alkyle linéaire en C2 à C10, un alkyle ramifié en C3 à C10 ou un benzyle, avec 0.5.r53 et 1.1D-i-g+r10. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que n/(n+m) est compris entre 1 et 30 % molaire. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que n/(n+m) est compris entre 1 et 20 % molaire. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 500. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 250. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 40 et 500 IJI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 60 mg/mL. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 40 mg/mL. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 20 mg/mL. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la concentration en polyaminoacide substitué est au plus de 10 mg/mL 17, Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle ccmprend en outre une insuline prandiale. 18. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce l'insuline prandiale est de l'insuline humaine.19. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 18, caractérisée en ce que au total elle comprend entre 40 et 500 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 20. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisée en ce que les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont en UI/mL de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40 ou 70/30. 21. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale 22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que l'hormone 15 gastrointetinale est choisie dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®, développé par EH Lilly & Co et Amylin Pharmaceuticals, le liraglutide ou Victoza® développé par Novo Nordisk, ou le lixisenatide ou Lyxumia® developpé par Sanofi, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 20 23. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 22, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 24. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 22, caractérisée en 25 ce que l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 22, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou 30 dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 26. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 25, caractérisée en ce que la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL. 35 27. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 500 UI/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'exenatide. 1028. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 22 et 24 caractérisée en ce qu'elle comprend entre 500 UI/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. 29. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 22 et 25, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 500 UI/mL et 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de lixisenatide. 30. Formulation unidose à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. 31. Formulation unidose à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale. 32. Formulation unidose à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale.