Brevet FR2983197A1 — publié le 20130531

L'invention concerne le traitement du Trouble Déficit de l'Attention Hyperactivité. Arrière-plan technologique de l'invention : Le Trouble Déficit de l'Attention Hyperactivité (TDAH) associe à une hyperactivité comportementale, une inattention, et une impulsivité. Le diagnostic repose sur des critères cliniques définis dans le Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux (DSM-IV TR). Le TDAH est avant tout l'expression exagérée, permanente et continue de manifestations comportementales qui ne sont pas dues à une carence éducative, pédagogique ou socio-économique. Ce trouble est un motif fréquent de consultation en psychopathologie de l'enfant. Sa prévalence dans la population générale des enfants est selon les études de 2 à 5%. Les signes d'inattention peuvent persister au-delà de l'enfance et sont responsables de difficultés sociales, relationnelles et affectives. Jusqu'à 60% des enfants souffrant de TDAH continuent à présenter des symptômes caractéristiques à l'âge adulte, bien que la présentation typique corresponde à des critères totalement différents (travail, relations, parentalité,... ). Les études ont montré que le trouble est cliniquement significatif à l'âge adulte, avec des dysfonctionnements au plan professionnel, familial et affectif. En outre, la comorbidité est élevée, et peut compliquer le diagnostic et le traitement. La ritaline® (chlorhydrate de méthylphénidate) est actuellement le médicament le plus prescrit pour traiter le TDAH, mais il n'est pas exempt d'effets secondaires, qui peuvent être sévères. Il existe toujours un besoin en un médicament efficace pour traiter un TDAH, qui soit de préférence moins toxique que la ritaline. Résumé de l'invention : L'invention vise l'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol, ou un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation dans le traitement d'un TDAH. De préférence on utilise l'acétate de l'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol sous forme thréo (phacétopérane) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un mode de réalisation particulier, ledit phacétopérane est sous sa forme dextrogyre. Dans un autre mode de réalisation particulier, ledit phacétopérane est sous sa forme levogyre. L'invention fournit par ailleurs un procédé de synthèse de l'énantiomère (S,S) de 5 l'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol ainsi qu'un procédé de synthèse du dextrophacétopérane. Description détaillée de l'invention : 10 Définitions Selon l'invention, le terme « traitement » signifie traitement curatif ou prophylactique du TDAH ou d'un de ses symptômes, en particulier le manque d'attention ou l'hyperactivité. Ce terme inclut l'amélioration des symptômes de la maladie. Le « patient » présentant un TDAH est un humain, enfant, adolescent ou adulte. Plus 15 particulièrement, le patient est un sujet d'intelligence normale, évaluable par un test du Quotient Intellectuel supérieur à 80 (par une évaluation intellectuelle, comme le WISC-IV, par exemple). Le sujet ne présente donc aucune déficience ou retard mental, y compris pas de troubles comportementaux ou moteurs liés à un retard de développement mental (retard intellectuel), comme l'oligophrénie ou l'hyperkinésie 20 d'origine neurologique. Selon l'invention, un « diastéreoisomère érythro » d'un composé présentant deux carbones asymétriques englobe l'énantiomère (R,S) et l'énantiomère (S,R) dudit composé ainsi que leurs mélanges racémiques. 25 Un « diastéreoisomère thréo» d'un composé présentant deux carbones asymétriques englobe l'énantiomère (R,R) et l'énantiomère (S,S) dudit composé ainsi que leurs mélanges racémiques. Dans le cadre de la présente invention, le composé de formule (A) : OH (A) est désigné indifféremment par alpha-phényl-2-pipéridineméthanol ou phényl(pipéridin-2-yl)méthanol, ou encore alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol. On entend par « phacétopérane » le diastéréoisomère thréo de l'acétate de l'alphaphényl-2-pipéridineméthanol. L'acétate de l'alpha-phényl-2-pipéridineméthanol est également dénommé ci-après acétate de phényl(pipéridyn-2-yl)méthyle ou acétate d'alpha- phényl(pipéridyn-2-yl)méthyle et est représenté par la formule (B). o (B) Dans ce qui suit, on entend par lévophacétopérane l'énantiomère lévogyre du phacétopérane c'est-à-dire l'énantiomère (R,R). De la même manière, on entend par dextrophacétopérane l'énantiomère dextrogyre du phacétopérane c'est-à-dire l'énantiomère (S,S). Composés utiles dans l'invention : Les composés utiles dans l'invention sont l'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol de formule (A), ou ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables, seuls ou en mélange. OH (A) En particulier l'ester sous forme acétate est préféré. L'acétate de l'alpha-phényl-2-pipéridineméthanol de formule (B) a été synthétisé dans les années 1950 sous le code 7890RP, par les Laboratoires de Recherches de la Société Rhône Poulenc (cf US 2,928,835). o (B) La présente invention concerne les différents diastéréoisomères thréo et érythro de l'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol, leurs sels et leurs esters pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient sous forme racémique ou sous forme énantiomérique. De préférence, la présente invention concerne les diastéréoisomères thréo de ces composés. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne le diastéréoisomère thréo de l'acétate d'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthyle, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation dans le traitement d'un Trouble Déficit de l'Attention Hyperactivité (TDAH) Dans un mode particulier de réalisation, on utilise le diastéréoisomère thréo de l'acétate d'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthyle, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous forme racémique, c'est-à-dire sous la forme d'un mélange de ses énantiomères (S,S) et (R,R). Dans un autre mode de réalisation, on utilise la forme levogyre du thréo-acétate d'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthyle ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. La forme lévogyre correspond à l'énantiomère (R,R). Cette forme initialement codée 8228RP, a été ensuite désignée par lévophacétopérane (formule I). 2 983 19 7 5 (I) Dans un mode de réalisation supplémentaire, on utilise la forme dextrogyre du thréoacétate d'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthyle c'est-à-dire l'énantiomère (S,S), que 5 l'on peut dénommer ici dextrophacétopérane de formule (II). Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le Demandeur est d'avis que 10 l'utilisation de l'énantiomère dextrogyre du phacétopérane ou d'un mélange racémique enrichi en énantiomère dextrogyre du phacétopérane est avantageux lorsque l'on souhaite traiter un TDAH sans provoquer chez le patient un effet sédatif. On entend par « un mélange racémique du phacétopérane enrichi en énantiomère dextrogyre » un mélange pour lequel le pourcentage molaire en énantiomère 15 dextrogyre (c'est-à-dire (S,S)) est supérieur à 50%, de préférence supérieur à 70% et de manière encore plus préférée supérieur à 90%, le pourcentage molaire en énantiomère dextrogyre étant calculé par rapport au nombre de moles totales de phacétopérane dudit mélange. Un pourcentage molaire en énantiomère dextrogyre supérieur à 90% englobe un 20 pourcentage en énantiomère dextrogyre supérieur à 92%, à 93%, à 94%, à 95%, à 96%, à 97%, à 98%. De préférence, on utilise dans le cadre de l'invention le dextrophacétopérane, de préférence encore sous la forme d'un sel, par exemple un chlorhydrate. Procédé de synthèse des composés de l'invention : Les composés de l'invention peuvent être produits par tout procédé connu de l'homme du métier. L'homme du métier pourra en particulier se référer au brevet US2,928,835 qui décrit l'obtention du phacétopérane sous forme racémique et sous forme lévogyre. De manière générale, le phacétopérane, ou l'un de ses sels, sous forme racémique ou sous forme d'énantiomère (S,S) ou (R,R), peut être obtenu à partir de l'alphaphényl-(pipéridin-2-yl)-méthanol sous forme thréo. Le thréo-alpha-phényl-(pipéridin-2-yl)-méthanol peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant : 1) TMEDA/sec-BuLi/Et20 2) benzaldehyde NaOH Boc OH (IV) séparation des diastéréoisomères OH OH (A) Diastéréoisomère thréo (R,R) + (S,S) (R,R) + (S,S) / (R,S) + (S,R) Ce schéma réactionnel comprend les étapes suivantes: 1. l'alpha-lithiation du dérivé N-Boc piperidine (III) suivie d'une substitution électrophile de l'intermédiaire formé en présence du benzaldéhyde de manière à obtenir le dérivé N-(Boc)-a- phenyl(piperidin-2-yl)méthanol (IV). Il va de soi que le groupe Boc peut être remplacé par tout autre groupe protecteur connu de l'homme du métier pour la protection de la fonction amine. 2. Le traitement du dérivé N-(Boc)-a- phenyl(piperidin-2-yl)méthanol (IV) en milieu basique pour obtenir le phenyl(piperidin-2-yl)méthanol sous forme de mélange diastéréoisomérique, et 3. La séparation du diastéréoisomère thréo de l'alpha-phényl-(pipéridin-2-yI)- méthanol du diastéréoisomère érythro qui peut être effectuée par toute méthode séparative adaptée. Il peut s'agir par exemple d'une étape de chromatographie sur colonne de silice du mélange de diastéréoisomères obtenu à l'étape 2 en utilisant un éluant adapté. Le phacétopérane sous forme racémique peut être obtenu par acétylation du diastéréoisomère de l'alpha-phényl-(pipéridin-2-yl)-méthanol obtenu à l'étape 3. Le phacétopérane sous forme d'énantiomère (R,R) ou (S,S) peut être obtenu : - Par dédoublement du phacétopérane sous forme racémique ou - Par dédoublement du thréo-phényl-(pipéridin-2-yl)-méthanol sous forme racémique suivi par l'acétylation du ou des énantiomères isolés. Le dédoublement du phacétopérane ou du thréo-phényl-(pipéridin-2-yl)-méthanol peut être réalisé par des méthodes classiques de résolution énantiomérique, par exemple, par chromatographie sur une phase stationnaire chirale ou par cristallisation préférentielle à l'aide d'un agent de dédoublement, généralement un composé chiral tel que l'acide tartrique, l'acide camphorsulfonique, l'acide dibenzoyltartrique ou encore la N-acétyl leucine. A titre d'exemple, le brevet US2,928,835 décrit la séparation des énantiomères (S,S) et (R,R) du thréo-phényl-(pipéridin-2-yl)-méthanol par cristallisation fractionnée à l'aide de l'acide (-)dibenzoyltartrique dans le propanol. Dans les conditions spécifiques décrites dans US2928835, l'énantiomère dextrogyre reste en solution alors que l'énantiomère lévogyre précipite sous forme de sel de dibenzoyltartrate. De la même manière, il est attendu que l'utilisation de l'acide (+)-dibenzoyltartrique permette la cristallisation sélective de l'énantiomère dextrogyre du phacétopérane. Le Demandeur a montré que la réduction du dérivé Boc de la phényl-(pipéridin-2-yl)- méthanone par le tri-sec-butylborohydrure de lithium (L-Selectride®) permet d'obtenir un intermédiaire clé pour l'obtention du dextrophacétopérane, à savoir, l'alphaphényl-(pipéridin-2-yl)-méthanol sous forme d'énantiomère (S,S), éventuellement sous forme protégé. Ainsi, un objet supplémentaire selon l'invention est un procédé de préparation du composé sous forme d'énantiomère (S,S) de formule (VI) : (VI) dans laquelle R1 représente un hydrogène ou un groupe protecteur, ledit procédé 10 comprenant la réduction du composé de formule (V) (V) par un sel alcalin de tri-sec-butylborohydrure. 15 Les sels alcalins de tri-sec-butylborohydrure englobent les sels de lithium, de potassium, et de sodium. Dans un mode préféré de réalisation, le sel alcalin de tri-sec-butylborohydrure est le tri-sec-butylborohydrure de lithium. 20 Le groupe protecteur peut être tout groupe protecteur de la fonction amine connu de l'homme du métier. En particulier, il peut s'agir d'un groupe générant un encombrement stérique. Il peut s'agir en particulier du groupement Boc (tertbutyloxycarbonyle). 25 Dans un mode de réalisation particulier de ce procédé, R1 est un groupe Boc et le sel alcalin de tri-sec-butylborohydrure est le tri-sec-butylborohydrure de lithium. Le composé de formule (V) correspond à la (S)-phényl-(pipéridin-2-yl)-méthanone sous forme protégée ou non protégée. La (S)-phényl-(pipéridin-2-yl)-méthanone peut 5 être obtenue par toute méthode connue de l'homme du métier. Le Demandeur a montré que ce composé peut être obtenu de manière avantageuse par réaction d'une amide de Weinreb avec un composé organométallique adapté. 10 Dans un mode particulier de réalisation, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : (i) La réaction du composé de formule (VII) Y Niolee R1 0 (VII) 15 dans laquelle R1 représente H ou un groupe protecteur et Y représente OH, F, Cl, Br ou OCH3, avec une N,O-dialkylhydroxylamine de formule NHR2OR2 dans laquelle R2 représente un alkyle, de préference en C1-C6, de manière à obtenir le composé de formule (VIII) R2 R2 0 20 R1 o (VIII) (ii) La réaction du composé de formule (VIII) avec un composé organométallique PhM dans lequel Ph représente un groupe phényle et M représente Li, MgX ou ZnX avec X est un halogénure choisi parmi I, Br et Cl de manière à obtenir le composé de formule (V) (V) (iii) La réduction du composé de formule (V) par un sel alcalin de tri-sec- butylborohydrure pour obtenir l'alcool de formule (VI) ou un sel de celui-ci, sous forme d'énantiomère (S,S) (VI) Dans certains modes de réalisation du procédé selon l'invention, l'étape (i) du procédé est caractérisée par une, plusieurs ou toutes les caractéristiques suivantes : - Y est OH, - R2 est Me, et - PhM est le phényl lithium A l'étape (i), lorsque le composé de formule (VII) est un acide carboxylique (Y = OH), la réaction entre ledit acide carboxylique et la N,O-dialkylhydroxylamine peut être réalisée à l'aide d'un ou plusieurs agents de couplage peptidique tels que les carbodiimides et les sels de phosphonium. On peut citer à titre d'exemple d'agents de couplage peptidique, l'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yl-oxy-tris(diméthylam ino)-phosphonium. Il va de soi que chaque étape du procédé selon l'invention peut être mise en oeuvre en présence d'un solvant et, éventuellement, en présence d'une base ou d'un acide. Le procédé de préparation du composé de formule (VI) sous forme d'énantiomère (S,S) peut être avantageusement utilisé dans la préparation de l'acétate de l'alpha- phényl(pipéridin-2-yl)méthanol sous forme d'énantiomère (S,S). Ainsi, un objet supplémentaire de l'invention est un procédé de préparation de l'énantiomère (S,S) de l'acétate de l'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol (dextrophacétopérane) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ledit procédé comprenant les étapes suivantes - la préparation du composé de formule (VI) sous forme d'énantiomère (S,S) telle que précédemment exposée, et - l'acétylation du composé de formule (VI), éventuellement suivie par la déprotection de la fonction amine du groupe pipéridine lorsque R1 est un groupe protecteur. En d'autres termes, le procédé de préparation de l'énantiomère (S,S) de l'acétate d' alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthyle (dextrophacétopérane) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'invention comprend les étapes suivantes : - La réduction par un sel alcalin de tri-sec-butylborohydrure du composé de formule (V) (V) dans laquelle R1 représente H ou un groupement protecteur, pour obtenir l'alcool ou un sel de celui-ci, sous forme d'énantiomère (S,S) de formule (VI) : (VI) - L'acétylation de l'alcool de formule (VI), éventuellement suivie par la déprotection de la fonction amine du groupe pipéridine lorsque R1 est un groupe protecteur.25 L'étape d'acétylation peut être réalisée par des méthodes bien connues de l'homme du métier, en particulier, en faisant réagir l'alcool de formule (VI) avec l'anhydride acétique ou le chlorure d'éthanoyle. En ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction amine ainsi que les méthodes permettant leur introduction ou leur clivage, on pourra se référer à l'ouvrage de référence de Greene (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006, John Wiley & Sons Inc; 4ème édition). Si R1 est un groupement Boc, l'étape de déprotection du groupe pipéridine peut être réalisée par hydrolyse acide par exemple en présence d'acide chlorhydrique ou d'acide trifluoroacétique. Dans un mode particulier de réalisation, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : (i) La réaction du composé de formule (VII) Y R1 0 (VII) dans laquelle R1 représente H ou un groupe protecteur et Y représente OH, F, Cl, Br ou OCH3, avec une N,O-dialkylhydroxylamine de formule NHR2OR2 dans laquelle R2 représente un alkyle, de préference en C1-C6, de manière à obtenir le composé de formule (VIII) R2 R2 0 R1 O (VIII) (ii) La réaction du composé de formule (VIII) avec un composé organométallique PhM dans lequel Ph représente un groupe phényle et M représente Li, MgX ou ZnX avec X est un halogénure choisi parmi I, Br et Cl de manière à obtenir le composé de formule (V) (V) (iii) La réduction du composé de formule (V) par un sel alcalin de tri-secbutylborohydrure pour obtenir l'alcool de formule (VI) ou un sel de celui-ci, sous forme d'énantiomère (S,S) (VI), et (iv) L'acétylation de l'alcool de formule (VI), éventuellement suivie par la déprotection de la fonction amine du groupe pipéridine quand R1 représente un groupe protecteur, pour obtenir l'énantiomère (S,S) de l'acétate de l'alphaphényl(pipéridin-2-yl)méthanol. Les modes particuliers de réalisation décrits pour la préparation du composé de 15 formule (VI) sous forme d'énantiomère (S,S) sont transposables au procédé de préparation du dextrophacétopérane selon l'invention. Il va de soi que chaque étape du procédé selon l'invention peut être mise en oeuvre en présence d'un solvant et, éventuellement, en présence d'une base ou d'un acide. 20 Formulation La présente invention fournit une composition pharmaceutique comprenant un composé décrit plus haut, seul ou en mélange, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Dans un mode de réalisation préféré, le composé est utilisé sous une forme appropriée à une administration par voie orale. De préférence il peut être sous une forme appropriée à une libération prolongée. De préférence encore, il peut être encore sous forme d'une association ou d'un mélange de microgranules à libération immédiate, et de microgranules à libération prolongée. Indications thérapeutiques L'invention concerne le traitement d'un trouble de l'attention, plus particulièrement du Trouble Déficit de l'Attention Hyperactivité (TDAH), par l'alpha-phényl(pipéridin-2- yl)méthanol, ou ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables, en particulier le dérivé acétate, plus particulièrement le dextrophacétopérane. Le composé peut être administré en monothérapie ou en association avec un ou plusieurs autres principes actifs, y compris des psychostimulants (comme le méthylphénidate ou l'amphétamine). De manière générale, les composés de l'invention peuvent être utiles pour traiter chez tout sujet (adulte ou enfant), les troubles du sommeil ou du maintien de l'éveil (narcolepsie, hypersomnie), troubles de l'humeur, troubles du comportement (agitation, instabilité), le trouble oppositionnel (avec ou sans provocation), les troubles anxieux, les troubles de la personnalités (trouble envahissant du développement, états limites, schizophrénie), la maladie d'Alzheimer, les démences du sujet âgé (démence fronto-temporale, cortico-basale, maladie des Corps de Lewy), la maladie de Parkinson, le syndrome de Gilles de la Tourette, le tremblement essentiel, et le Syndrome des Jambes Sans Repos (SJSR). Il est enfin décrit une méthode de traitement de ces troubles ou maladies, en particulier du Trouble Déficit de l'Attention Hyperactivité (TDAH), chez un patient nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration audit patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'alpha-phényl(pipéridin-2- yl)méthanol, ou ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables, en particulier le dérivé acétate, plus particulièrement le dextrophacétopérane. Pour le traitement d'un trouble de l'attention, et en particulier du TDAH, des doses journalières d'environ 5 à 1000mg, de préférence environ 5 à 500mg, de préférence encore 5 à 100mg, de préférence encore environ 5 à 30mg, 5 à 20mg, ou 5 à 10mg, sont préférées. De préférence des doses fractionnées sont administrées au patient. Exemple de synthèse : Le chlorhydrate de dextrophacétopérane a été obtenu selon le schéma de synthèse suivant sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement total de 20% à 25% et une pureté supérieure à 97%.30 MeNHOMe PhLi OH Boc O Boc O (1) (2) L-Selectride Boc O (3) Ac20 HC1 0 Boc 00 .HCI (5) Sous atmosphère d'azote, l'acide (1) (0,5 g, 2,13.10-3 mole) est dissous dans CH2Cl2. A cette solution, on ajoute le chlorhydrate de N-O-diméthylhydroxylamine (0,254g, 2,55.10-3 mole) et la triéthylamine (7,51.10-3 mole). On ajoute alors l'héxafluorophosphate de benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium (BOP) (1,06g, 2,343.10-3 mole) et le milieu réactionnel est agité durant 6h. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans CH2Cl2 et transféré dans une ampoule à brome contenant HCI 1M. La phase organique est lavée à NaHCO3, puis NaCI saturé, et enfin à l'eau. On sèche sur Na2SO4 puis après filtration et évaporation du solvant, l'huile obtenue est purifiée par flash chromatographie (cyclohexane/acétate d'éthyle 8 :2) pour conduire à l'hydroxamate (2) (0,479g, 83%). L'hydroxamate (2) (0,470g, 1,72.10-3 mole) est dissous dans l'éther éthylique, mis sous atmosphère d'azote et refroidi à -23°C. Le phényllithium (1,8M dans dibutyléther, 0,955 mL, 1,72.10-3 mole) est ensuite ajouté. Après 3h d'agitation, le milieu réactionnel est ajouté à une solution de KH2PO4 1M avec de la glace pilée. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, séchée, filtrée et évaporée. L'huile obtenue est purifiée par flash chromatographie (cyclohexane/acétate d'éthyle 8 :2) pour conduire à la cétone (3) (0,253g, 52%). La cétone (3) (0,365g, 1,26.10-3 mole) dans du THF anhydre et sous une atmosphère d'azote est refroidie à -78°C. L-Selectride (1M dans THF, 3,79 mL, 3,78.10-3 mole) est alors ajouté. Après 5h d'agitation à cette température, de l'eau puis de l'eau oxygénée à 35% sont ajoutés au milieu réactionnel qui est agité ensuite pendant 2h. La solution obtenue est ensuite diluée dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle et la phase aqueuse extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, puis NaCI saturé, séchées sur Na2SO4, puis filtrées et enfin évaporées. L'huile obtenue est purifiée par flash chromatographie (cyclohexane/acétate d'éthyle 8 :2) pour conduire à l'alcool (4) (0,277g, 76%). L'alcool (4) (0,265g, 0,91.10-3 mole), la triéthylamine (0,378 mL, 2,73.10-3 mole), la 4- DMAP (5,55 mg, 4,55.10-5 mole) et l'anhydride acétique (0,516 mL , 5,46.10-3 mole) sont mis sous agitation à température ambiante durant 14h. La solution est ensuite basifiée avec 10% K2CO3 et extraite avec de l'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, puis filtrées et évaporées. Le produit obtenu est purifié par flash chromatographie (cyclohexane/acétate d'éthyle 8 :2) pour conduire à l'acétate (5) (0,291g, 95%). L'acétate (5) (5,7 mg, 1,71.10-5 mole) est dissous dans l'éther éthylique et l'acide chlohydrique 12N (0,02 mL) est alors ajouté. Après 15 minutes d'agitation la solution est évaporée et séchée à la pompe à palette pour conduire au dextrophacétopérane (4 mg, 87%) sous forme d'une poudre blanche. Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes: RMN 1H (300 MHz, Me0D), S en ppm : 7,46 (m, 5H), 5,73 (d, J=9Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (d, J=12Hz, 1H), 3,36 (eau dans méthanol deutéré), 3,11 (t, J=9Hz, 1H), 2,18 (s,3H), 1,52-1,97 (m, 6H) RMN 13C (75 MHz, Me0D), S en ppm : 171,2 ; 136,9 ; 130,5 ; 130,1 (2C) ; 128,6 (2C) ; 77,5 ; 60,5 ; 46,3 ; 26,5 ; 23,2 ; 22,5 ; 20,9. IR (cm-1): 1741, 1223, 1023, 769, 703 18 Pouvoir rotatoire : [a]589D = +40 (c=0,05 Me0H), Excès énantiomérique > 90% CCM : Rf = 0.43 avec éluant DCM/MeOH Spectrométrie de masse (ESI) : 234 ([M+1]+ 10 REVENDICATIONS1. Alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol, ou ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation dans le traitement d'un Trouble Déficit de l'Attention Hyperactivité (TDAH). 2. Acétate d'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthyle sous forme thréo (phacétopérane) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation selon la revendication 1, dans le traitement d'un TDAH. 3. Acétate d'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthyle sous forme thréo (phacétopérane) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation selon la revendication 2, dans le traitement d'un TDAH, ledit phacétopérane étant sous sa forme dextrogyre. 4. Acétate d'alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthyle sous forme thréo (phacétopérane) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation selon la revendication 2, dans le traitement d'un TDAH, ledit phacétopérane étant sous sa 20 forme levogyre. 5. Alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol, ou ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables, en particulier le dérivé acétate, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans le 25 traitement d'un TDAH chez l'adulte. 6. Alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol, ou ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables, en particulier le dérivé acétate, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, sous une 30 forme appropriée à une administration par voie orale. 7. Alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol, ou ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables, en particulier le dérivé acétate, ou un de ses sels pharmaceutiquementacceptables, pour une utilisation selon la revendication 6, sous une forme appropriée à une libération prolongée. 8. Alpha-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol, ou ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables, en particulier le dérivé acétate, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation selon la revendication 6, sous forme d'une association ou d'un mélange de microgranules à libération immédiate, et de microgranules à libération prolongée. 9. Procédé de préparation du composé de formule (VI) sous forme d'énantiomère (S,S) : (VI) dans laquelle R1 représente un hydrogène ou un groupe protecteur, ledit procédé comprenant la réduction du composé de formule (V) (V) par un sel alcalin de tri-sec-butylborohydrure. 10. Procédé de préparation de l'énantiomère (S,S) de l'acétate d'alpha-20 phényl(pipéridin-2-yl)méthyle (dextrophacétopérane) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : - la préparation du composé de formule (VI) sous forme d'énantiomère (S,S) selon le procédé défini dans la revendication 9, et - l'acétylation du composé de formule (VI), éventuellement suivie par la 25 déprotection de la fonction amine du groupe pipéridine lorsque R1 est un groupe protecteur.