Brevet FR2997951A1 — publié le 20140516

Domaine de l'invention La présente invention concerne de nouveaux composés éthers aza couronnes. L'invention concerne également le procédé de préparation desdits composés. Bien que leur préparation soit généralement difficile à mettre en oeuvre, il existe toujours un intérêt croissant pour les composés de types éthers couronnes. En effet, ces composés trouvent un intérêt dans nombre d'applications. On peut citer leur utilisation comme agent complexant, catalyseur de transfert de phase, détergent, surfactant, structurant pour la synthèse d'organogels ou de solides minéraux ou dans diverses méthodes en chimie analytique. Martin R. Johnson et al. décrit dans Journal of Chemical Society. Perkin 1, 1980, 586, des mono aza éthers couronnes. Plus tard, il a été décrit par Gong-Xin HE et al. 15 (Bull. Chem. Soc. Jpn, 1990, 63, 401) des mono aza éthers couronnes et bis-mono aza éthers couronnes ainsi que leur étude dans la complexation de cations. La demanderesse dans ses recherches a découvert une nouvelle famille de composés de formule générale (I) et (I'), comportant au moins un aza-éther couronne 20 et un diaza-éther couronne connectés entre eux par au moins un bras carboné (ou espaceur) reliant l'atome d'azote de l' aza-éther couronne et un des atomes d'azote du diaza-éther couronne, le deuxième atome d'azote du diaza-éther couronne comportant un atome d'hydrogène ou une chaîne carbonée, CH3 25 I, dans lesquels X, Y = indifféremment H ou une chaîne carbonée m = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 n = 1, 2 ou 3 p = 1,2 ou 3 y = 5 à 30 z = 3,4,5,6,7,8,9 ou 10. Description détaillée de l'invention Les nouveaux composés de formule générale (I) et (I') comportent au moins un azaéther couronne et un diaza-éther couronne connectés entre eux par au moins un bras carboné (encore appelé espaceur) reliant l'atome d'azote de l'aza-éther couronne et un des atomes d'azote du diaza-éther couronne, le deuxième atome d'azote du diaza-éther couronne comportant un atome d'hydrogène ou une chaîne carbonée, CI-13 I HN l' dans lesquels X, Y = indifféremment H ou une chaîne carbonée m = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 n= 1, 2 ou 3 p = 1,2 ou 3 y=5à30 z = 3,4,5,6,7,8,9 ou 10. Les substituants X et Y peuvent être choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène ou une chaîne carbonée. Selon l'invention, la chaîne carbonée est avantageusement une chaîne alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbones. Avantageusement selon l'invention, les composés de formule générale (I) et (I') présentent une structure telle que: m = 3 ou 4 n = 1 ou 2 p = 2 y = 16 à 26 z = 3,4, 5 ou 6. Les composés de formules générale (I) et (I') selon l'invention peuvent être avantageusement isolés sous forme de chlorhydrate, après traitement par exemple par une solution d'HCI dans un solvant aprotique apolaire tel que l'éther diéthylique (Et20). Procédé de préparation des composés de formule générale (I) et (I') Les composés de formule générale (I) et (I') selon l'invention sont avantageusement préparés selon un procédé comprenant les étapes suivantes: al) une étape de couplage dans laquelle on met en contact dans des conditions 25 adéquates de réaction de couplage un composé de formule générale (II) et un composé de formule générale (III) afin de produire un composé de formule générale (IV) IV bl) une étape de déprotection dans laquelle on met en contact le composé (IV) obtenu à l'étape al) avec un réactif adapté pour éliminer le groupement protecteur GP et ainsi produire un composé de formule générale (V) COOH II z-2 V cl) optionnellement, on met en contact le composé (V) déprotégé avec un composé de formule générale (VI) en présence d'une base dans un solvant polaire afin de produire un composé de formule générale (VII),15 Y QCH3 Y VI VII dl) une étape de réduction dans laquelle on met en contact avec un agent réducteur, le composé de formule générale (VII) issu de l'étape cl) ou le composé de formule générale (V) issu de l'étape 1)1) afin d'obtenir le composé de formule générale (I) ou (I') selon l'invention, X, Y, m, n, p, y et z des composés (I) ou (I'), (Il), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ayant les valeurs données selon l'invention, GP étant un groupement protecteur d'amine et Q étant un groupe partant. Dans une variante du procédé du procédé selon l'invention, la préparation des composés de formule générale (I) ou (I') comprend les étapes suivantes: a2) une étape dans laquelle on met en contact le composé de formule générale (III) avec un composé de formule générale (VI) en présence d'une base dans un solvant polaire afin de produire un composé de formule générale (VIII), Y CH3 Y VI VIII b2) une étape de déprotection dans laquelle on met en contact le produit de formule générale (VIII) obtenu à l'étape a2) avec un réactif adapté pour éliminer le groupement protecteur GP et ainsi produire un composé de formule générale (X) y Or\j HNP H3C Y \ NP G P X c2) une étape dans laquelle on met en contact dans des conditions adéquates de réaction de couplage le composé de formule générale (X) ou le composé de formule générale (III) en présence du composé de formule générale (II) afin de produire respectivement les composés de formule générale (VII) ou (IV), COOH z-. VII IV d2) une étape de réduction dans laquelle on met en contact avec un agent réducteur, les composés de formule générale (VII) ou (IV) afin d'obtenir les composés de formule générale (I) ou (I') selon l'invention, les composés de formule générale (IV) étant préalablement soumises à une étape de déprotection dans laquelle ils sont mis en contact avec un réactif adapté pour éliminer le groupement protecteur GP afin d'obtenir le composé de formule générale (V), V X, Y, m, n, p, y et z des composés (I) ou (I'), (Il), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ayant les 10 valeurs données selon l'invention, GP étant un groupement protecteur d'amine et Q étant un groupe partant. Avantageusement selon l'invention, le groupement protecteur GP est choisi dans le groupe comprenant les groupements protecteurs carboxybenzyl oxy (Cbz), p- 15 methoxybenzyl cabonyl (Moz), tert-butyloxycarbonyl (Boc), Acétyl (Ac), Benzoyle (Bz), benzyl (Bn) ou p-methoxybenzyle (PMB). Avantageusement selon l'invention, le groupe partant Q peut être tout groupe partant connu de l'homme du métier. Avantageusement le groupe partant Q est choisi dans 20 le groupe comprenant les halogènes, les alkyle sulfonates, les perfluoroalkyle sulfonates, les aryle sulfonates, de préférence Q est un halogène et de manière plus préférée Q est un atome de brome. 25 Etape de déprotection Selon le procédé de l'invention, les étapes 131), b2) de déprotection du groupement protecteur ainsi que l'étape de déprotection préalable du composé de formule 5 générale (V) réalisé avant l'étape d2) sont avantageusement mises en oeuvre dans des conditions de déprotection classiques connues de l'homme du métier en fonction du groupement protecteur GP à déprotéger. De manière préférée, la déprotection du groupement protecteur GP est mise en oeuvre en milieu acide en présence d'acides tels que HCI, CF3COOH, H2504, acide p-toluène sulfonique (Ts0H)..., dans un 10 solvant aprotique tel qu'un éther ou un ester, de préférence à une température comprise entre 0 et 100°C pour une durée comprise entre de 1 et 24 heures. De préférence, le solvant utilisé est l'éther éthylique. Etape de couplage 15 Selon le procédé de l'invention, la réaction de couplage mise en oeuvre dans les étapes al) et c2) est avantageusement réalisée dans des conditions classiques de synthèse connue de l'homme du métier permettant la formation d'une liaison amide entre une fonction acide carboxylique et une amine. Avantageusement, la réaction 20 de couplage selon l'invention est réalisée à l'aide d'au moins un agent de couplage choisi parmi le d icyclohéxylcarbod iimide (DCC), le 1-éthy1-3(3- d iméthylam inopropyl)carbod iimide (EDC), le diisopropylcarbodiimide (D IC), et la d iméthylaminopyrid ine (DMAP), le 1-hyd roxybenzotriazole (HOBt), le 1- hydroxy-7-aza-benzotriazole (HOAt), 25 l'hexafluorophosphate de (2-(1H-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3- tétraméthyluronium (HBTU), l'hexafluorophosphate de (2-(7-aza-1H- benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HATU) et l'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yl-oxy-tris- pyrrolidinophosphonium (PyBOP), dans un solvant aprotique tels que le 30 dichlorométhane ou le chloroforme, à une température comprise entre 0 et 100°C pour une durée comprise entre 1 et 24 heures. Avantageusement, l'agent de couplage est le dicyclohéxylcarbodiimide (DCC). Etape de greffage d'une chaîne carbonée sur le deuxième azote du diaza-éther couronne Selon l'invention, les composés de formule générale (I) présentent une chaîne carbonée greffée sur le deuxième atome d'azote du diaza-éther couronne. Ladite chaîne carbonée correspond à la chaîne carbonée du composé de formule générale (VI) : CH3 Y Ainsi, selon le procédé de préparation de l'invention, les étapes cl) et a2) consistant à greffer ladite chaîne carbonée du composé de formule générale (VI) aux composés de formule générale (V) ou (III) selon les variantes de préparation, sont réalisées dans les conditions classiques connues de l'homme du métier permettant de greffer une chaîne carbonée sur une amine secondaire telle que dans les composés formule générale (V) et (III). Avantageusement, les étapes cl) et a2) sont réalisées en présence d'une base telle qu'un carbonate alcalin, préférentiellement Na2CO3, dans un solvant aprotique polaire tel qu'un nitrile et plus avantageusement dans Et3CN, à une température comprise entre 80 et 150°C, de préférence entre 90 et 120°C pendant une durée comprise entre 1 et 24 heures. Etape de réduction des cétones du bras carboné. Le procédé de préparation selon l'invention conduit à la formation de composés intermédiaires de formules générale (IV), (V) ou (VII), 12 IV V VII Selon le procédé de préparation de l'invention, les étapes dl) et d2) sont réalisés en présence d'un agent réducteur de fonction amide tel qu'un hydrure et plus particulièrement avec LiAIH4 dans un solvant aprotique tel qu'un éther et plus particulièrement dans le tétrahydrofurane (THF), à une température comprise entre 0 et 100°C pendant une durée comprise entre 1 et 24 heures. Les composés intermédiaires de formules générales (V) ou (VII) peuvent être 5 avantageusement isolés sous forme de chlorhydrate après traitement par exemple par une solution d'HCI dans un solvant aprotique tel que l'éther diéthylique (Et20). D'autres détails et caractéristiques de l'invention apparaîtront plus clairement dans la description des deux variantes du procédé de préparation selon l'invention illustrées 10 dans les schémas A et B pour le composé la dans lequel X=Y=H, m=3, n=1, p=2, z=4, y=21. Ces modes de réalisation donnés pour le composé la le sont à titre d'exemple, et ne présentent aucun caractère limitatif. Cette illustration du procédé de l'invention ne comporte pas l'ensemble des composantes nécessaires à sa mise en oeuvre. Seuls les éléments nécessaires à la compréhension de l'invention y sont 15 représentés, l'homme du métier étant capable de compléter cette représentation pour mettre en oeuvre l'invention. (N1 0 ON_) C221145 20 la 25 Selon une variante du procédé de l'invention, le composé la est obtenu selon le schéma A. L'acide 4-[(1-aza-(15-éther-couronne-5)-1-y1)-4-oxolbutyrique (composé 1) est mis à réagir avec le 1,7-diaza-(15-éther-couronne-5)-1-carboxylate de tert-butyle (composé 2) dans des conditions de couplage en présence de dicyclohéxylcarbodiimide (DCC), de la triéthylamine (NEt3) à température ambiante dans du chloroforme pour obtenir le composé 3. Le composé 3 est par la suite déprotégé dans une solution de HCI dans du Et20 anhydre pour obtenir directement le composé 4' qui correspond au chlorhydrate du composé sous forme amine secondaire libre, ici nommé composé 4: Avantageusement, le composé 4' est mis à réagir avec du bromodocosane et du Na2CO3 dans du propionitrile à 100°C pour obtenir le composé 5 qui par la suite est réduit en présence de LiAIH4 dans du tétrahydrofurane (THF) pour donner le composé la. 4 o 0 Et3N, DCC COI O _N)I OH CNH JN-Boc CHCI3, 25°C 2 HCI, Et20 / C 2 2 1-1 45B r, N a2CO3 EtCN, 100°C LiAIH4,THF 0 la 0 NJ b22I-145 Schéma A: préparation du composé la Selon une autre variante du procédé de l'invention, le composé la est obtenu selon le schéma B. Le 1,7-diaza-(15-éther-couronne-5)-1-carboxylate de tert-butyle (composé 2) est mis à réagir avec du bromodocosane et du Na2CO3 dans du propionitrile à 100°C pour obtenir le composé 10. Le composé 10 est ensuite déprotégé dans une solution de HCI dans du Et20 pour obtenir le composé 11. Le composé 11 est ensuite mis à réagir avec l'acide 4-[(1-aza-(15-éther-couronne-5)-1-y1)-4-oxo]butyrique (composé 1) dans des conditions de couplage en présence de dicyclohéxylcarbodiimide (DCC), de la triéthylamine (NEt3) à température ambiante dans du chloroforme pour obtenir le composé 5 qui par la suite est réduit en présence de LiAIH4 dans du tétrahydrofurane (THF) pour donner le composé la.10 (0 (0 HCl, Et20 1-1 LNH JN-Boc C22FI EtCN, 100°C 45Br, Na2CO3 N-Boc C22H4L5 C2245 ,N ,N 2 10 11 OH Et3N, DCC, CHCI3, 25°C L1AIH4, THF rie la C0 0 Ni b221-145 Schéma B: préparation du composé la EXEMPLES Composé 1, acide 4-1(1-aza-(15-ether-couronne-5)-1-v1)-4-oxolbutvrique Le milieu réactionnel contenant l'aza-15-éther-couronne-5 (1 g, 4,56 mmoles, 1 éq.), l'anhydride succinique (0,91 g, 9,0 mmoles, 2 éq.) et NEt3 (2,5 mL, 18,0 mmoles, 4 éq.) est agité à température ambiante pendant 17 h sous argon dans 2 ml d'acétonitrile. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le solide est dissout dans 20 mL de CH2Cl2 puis lavé 3 fois par 5 ml d'une solution de HCI 1 M et 3 fois par 5 ml d'une solution aqueuse de NaCI à 20 %. Les différentes phases aqueuses sont extraites à deux reprises par 10 ml de CH2Cl2 car le produit 1 possède une relativement grande affinité pour l'eau de par le nombre important d'hétéroatomes qu'il comporte. Après réunion des phases organiques et évaporation du solvant, 1 est obtenu sous la forme d'une résine jaunâtre semi-solide (1,3 g, 4,0 mmoles) avec un rendement de 89 %. 0 0 CO _N)1 OH RMN 1H (ô, J) : (CDCI3, 400 MHz, 295K) : 2.71 (m, 4H : COCH2CH2CON ) ; 3.58 (m, 12H : CH20) ; 3.64 (m, 6H : 2H CH20 + 4H CH2N) ; 3.83 (t, JCH20 = 6,0 Hz, 2H : CH20). RMN 13C (Ô) : (CDCI3, 100 MHz, 295K) : 28.0 (1C : CH2COOH) ; 29.8 (1C, CH2CON) ; 49.79, 50.5 (2C, CH2N éther couronne) ; 69.2, 69.4, 70.0, 70.3, 70.5, 71.5 (8C, CH20 éther couronne) ; 172.7 (1C : CONR2), 176.2 (1C: COOH). IR (pur): v (crril) :3300-2200, 1784, 1730,1642, 1420, 1355, 1115, 731 Composé 2, 1,7-diaza-(15-éther-couronne-5)-1-carboxylate de tert-butyle Le milieu réactionnel contenant le 1,7-diaza-15-éther-couronne-5 (1,0 g, 4,6 mmoles, 1 éq.), et le dicarbonate de di-tert-butyle (1,0 g, 4,6 mmoles, 1 éq.) est agité à température ambiante pendant 16 h dans 15 ml d'acétonitrile. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le mélange obtenu est purifié par chromatographie sur colonne avec pour éluant un mélange acétone/NEt3 (95/5). Le composé mono-protégé élue avec un rapport frontal de 0,25 après le composé di-protégé, la diamine de départ restant piégée dans la silice, elle est donc difficilement récupérable. Après évaporation de l'éluant, le carbamate 2 est obtenu sous la forme d'une huile orangée (0,61 g, 1,9 mmoles) avec un rendement de 42 %. (0 LN-Boc NH J 2 RMN 1H (Ô, J) : (CDCI3, 400 MHz, 295K) : 1.32 (s, 9H, t-Bu) ; 2.5 (large s, 1H, NH) ; 2.66 (m, 4H : CH2NH ) ; 3.33 (m, 4H : CH2NBOC) ; 3.45 (m, 12H : CH20) . RMN 13C (Ô) : (CDCI3, 100 MHz, 295K) : 28.3 (3C : CH3 de t-Bu) ; 48.4, 48.7, 48.9, 49.1, 49.5, 49.9 (4C, CH2N) ; 68.7, 68.9, 69.7, 69.8, 70.0, 70.3, 70.6, 70.8 (6C, CH20) ; 79.5 (1C : Cquat de t-Bu) ; 155.5 (1C: NC00). IR (pur): v (cm-1) : 1690, 1459, 1405, 1365, 1288, 1235, 1112, 77325 Composé 3, 7-1(1-aza-(15-ether-couronne-5)-1-(1,4-dioxo-but-4-v1)1-1,7-diaza (15-éther-couronne-5)-1-carboxvlate de tert-butvle Le milieu réactionnel contenant l'acide 1 (100 mg, 0,31 mmole, 1 éq.) et le DCC (64 5 mg, 0,31 mmole, 1 éq.) est agité à température ambiante pendant 1 h dans 0,4 ml de chloroforme. On ajoute ensuite le carbamate 2 (150 mg, 0,47 mmole, 1,5 éq.) et NEt3 (128 pl, 0,92 mmole, 3 éq.). Le mélange est agité à température ambiante pendant 17 h. On ajoute au mélange 50 pL d'eau distillée et on agite vigoureusement pendant 4 h. Cette étape permet d'hydrolyser le DCC en 1,3-dicyclohexylurée. La solution est 10 ensuite coévaporée au toluène sous pression réduite. Le mélange est alors extrait 3 fois avec 1 ml de toluène anhydre. On obtient dans la phase organique 234 mg de produits, tandis que 60 mg d'urée sont recueillis dans le précipité qui apparaît. Le mélange en phase organique est ensuite séparé par chromatographie sur colonne dans un éluant acétone pur (50 ml) puis acétone/NEt3 (95/5), le composé souhaité a 15 pour rapport frontal 0,62. Après évaporation de l'éluant, le composé 3 est obtenu sous la forme d'une huile orangée (75 mg, 0,12 mmole) avec un rendement de 39 %. (-0 ) 0 / OtBu 3 20 RMN 1H (Ô, J) : (CDCI3, 400 MHz, 295K) : 1.45 (s, 9H, t-Bu) ; 2.68 (m, 4H, NCOCH2) ; 3.66 (m, 40H : 6 CH2N + 14 CH20). RMN 13C (Ô) : (CDCI3, 100 MHz, 295K) : 28.3 (3C : CH3 de t-Bu) ; 28.5, 29.1 (2C : NCOCH2) ; 48.0, 48.2, 48.7, 49.3, 49.5, 50.2 (6C : CH2N) ; 68.6, 69.0, 69.3, 69.4, 69.5, 70.0, 70.1, 70.4, 70.5, 70.6, 70.9, 25 71.3 (14C, CH20) ; 79.5 (1C : Cquat de t-Bu) ; 155.5 (1C : NC00), 172.5, 172.7 (2C : NCOCH2). Composé 4', chlorhydrate de f(1-aza-(15-ether-couronne-5)-1-(1,4-dioxo-but-4- V01-1,7-diaza-(15-éther-couronne-5) Le milieu réactionnel contenant le composé 3 (290 mg, 0,47 mmole, 1 éq.) et une solution de 2,5 M de HCI dans Et20 anhydre (1 ml, 2,5 mmoles d'HCI, 5 éq.) est agité à température ambiante pendant 18 h. Après évaporation du solvant, le chlorhydrate 4' est obtenu sous la forme d'une pâte jaunâtre (260 mg, 0,47 mmole) avec un rendement de 100 %. 4' RMN 1H (Ô, J) : (CDCI3, 400 MHz, 295K) : 2.65 (m, 4H, NCOCH2) ; 3.26 (m, 6H : 3 GH2N) ; 3.59 (m, 34H, 3 CH2N + 14 CH20) ; 9.13 (s, 1H : NH2CI) ; 9.30 (s, 1H: NH2CI). RMN 13C (ô) : (CDCI3, 100 MHz, 295K) : 28.0, 28.3 (2C : CH2CON) ; 47.5, 47.8, 48.4, 49.0, 49.1, 49.6, 50.0 (4C : CH2NCO) ; 65.6, 65.9 (2C : CH2NH2CI) ; 67.9, 68.6, 69.3, 69.7, 70.0, 70.5, 71.0 (14C, CH20) ; 172.2, 172.7 (2C : NCOCH2). IR (pur): v (cm-1) : 3100-2500, 1636, 1579, 1518, 1447, 1355, 1115, 74825 Composé 5, 7-1(1-aza-(15-ether-couronne-5)-1-(1,4-dioxo-but-4-v1)1-1,7-diaza (15-éther-couronne-5)-1-docosvl Une solution de chlorhydrate 4' (245 mg, 0,44 mmole, 1 éq.), bromodocosane (172 5 mg, 0,44 mmole, 1 éq.) et Na2CO3 (94 mg, 0,88 mmole, 2 éq.) est chauffée à 100°C pendant 22 h dans 25 mL de propionitrile. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un mélange de 882 mg de produits bruts qui est résolu par chromatographie sur colonne avec comme éluant un mélange acétone/NEt3 (95/5), le rapport frontal du composé 5 est de 0,52. 10 Après évaporation de l'éluant, le produit 5 est obtenu sous la forme d'une huile jaune orangée (120 mg, 0,15 mmole) avec un rendement de 33 %. 15 chaîne carbonée numérotée en partant de l'azote de l'hétérocycle auquel elle est connectée RMN 1H (Ô, J) : (CDCI3, 400 MHz, 295K) : 0.88 (t, 3H, J(22,21) = 6,8 Hz, CH3(22)) ; 1.26 (large s, 38H) ; 1.42 (m, 2H, CH2(2)); 20 2.46 (large t, J(1,2) = 7 Hz , 2H, NCH2(1)) ; 2.71 (m, 4H, NCOCH2) ; 2.73 (m, 4H, NCH2); 3.65 (m, 36H, 14 OCH2 + 4 NCH2). RMN 13C (Ô) : (CDCI3, 100 MHz, 295K) : 14.1 (C(22)); 22.7 (C(21)); 27.4 (C(3)); 28.4 (C(2)); 29.3, 29.6, 29.7, 30.9 (16C : C(4- 19)); 31.9 (C(20)); 53.9, 54.4 (4 NCH2) ; 56.8 (NC(1)); 69.0, 69.4, 69.6, 70.1, 70.3, 25 70.7, 71.5 (14C : OCH2) ; 172.4, 172.5 (2C : NCO). IR (pur): v (crril) : 1642, 1467, 1355, 1293, 1119, 720 SMHR : calculée pour C46H89N309 + H : 828,66716, trouvée: 828,66759 calculée pour C46H89N309 + Na : 850,64910, trouvée: 850,64939 Composé la, 7-1(1-aza-(15-ether-couronne-5)-1-(but-4-v1)1-1,7-diaza-(15-éther5 couronne-5)-1-docosvl Le milieu réactionnel contenant le composé 5 (563 mg, 0,68 mmole, 1 éq.) et le LiAIH4 (100 mg, 2,6 mmole, 4 éq.) est agité à 25°C pendant 18 h dans 18 mL de THF distillé sur sodium. Puis le mélange réactionnel est additionné par une portion de 1,5 10 g de (Na2SO4.10H20) puis de 0,5 ml d'une solution 1 M de NaOH. Le milieu obtenu est extrait par 10 ml d'AcOEt (agitation vive pendant 20 minutes) puis centrifugé. Cette opération est réitérée 3 fois afin d'extraire la totalité du produit. Après évaporation de l'AcOEt, l'huile obtenue est dissoute dans Et20 puis la est isolé sous la forme de son tri chlorhydrate cristallisé par ajout d'une solution d'HCI 5M dans 15 Et20. 431 mg de tri chlorhydrate de la sont obtenus soit un rendement de 70%. (Ho C) CI --) HCI 0 HCIN N'\I-C221-145 la, 3HCI chaîne carbonée numérotée en partant de l'azote de l'hétérocycle auquel elle est connectée. 20 RMN 1H (Ô, J) : (CDCI3, 300 MHz, 295K) : 0.81 (t, 3H, J(22,21) = 6,8 Hz, CH3(22)) ; 1.26 (large s, 40H) ; 1.75 (m, 4H, CH2 en [3. de l' azote); 3.2-4.6 (massif, 46H, 18 NCH2+ 28 OCH2 ; 9.09 (s, 1H: NHCI) ; 9.79 (s, 25 1H : NHCI) ; 10.34 (s, 1H : NHCI) RMN 13C (Ô) : (CDCI3, 75 MHz, 295K) : 13.1 (C(22)); 21.7 (C(21)); 25.8 (C(3)); 28.1, 28.3, 28.5, 28.6, 28.7, (19C: C(2), C(4- 19), C en p de l'azote); 30.9 (C(20)), 46.5, 46.6, 46.8, 51.3, 52.1, 52.5, 53.2, 53.6 (9C : NCH2), 63.0, 63.2, 64.1, 64.6, 64.7, 65.1, 68.2, 68.6, 68.8, 69.4 (14C : OCH2) IR (pur): v (cm-1) : 3390, 1640, 1467, 1125, 1100, 721 SMHR : calculée pour C46H93N307 + H : 800,70863, trouvée: 800,70926 calculée pour C461-193N307 + Na : 822,69057, trouvée: 822,69157 REVENDICATIONS1. Bis-aza-éther couronnes répondant à la formule générale (I) ou (I') comportant au moins un aza-éther couronne et un diaza-éther couronne connectés entre eux par au moins un bras carboné reliant l'atome d'azote de l'aza-éther couronne et un des atomes d'azote du diaza-éther couronne, le deuxième atome d'azote du diaza-éther couronne comportant un atome d'hydrogène ou une chaîne carbonée, CH315dans lesquels X, Y = indifféremment H ou une chaîne carbonée m = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 n = 1, 2 ou 3 p = 1,2 ou 3 y = 5 à 30 z = 3,4,5,6,7,8,9 ou 10 2. Bis-aza-éther couronnes selon la revendication 1 dans lesquels m = 3 ou 4 n = 1 ou 2 p = 2 y = 16 à 26 z = 3, 4, 5 ou 6 3. Bis-aza-éther couronnes selon la revendication 1 ou 2 dans lesquels X, Y représente indifféremment une chaîne carbonée comprenant 1 à 4 atomes de 20 carbone. 4. Bis-aza-éther couronnes selon les revendications 1 à 3 sous forme de chlorhydrate. 25 5. Bis-aza-éther couronnes de formule de formules (IV), (V) ou (VII) 27 IV V VII dans lesquels X, Y, m, n, p, y et z ont les valeurs données à la revendication 1 et GP étant un groupement protecteur d'amine.10 6. Bis-aza-éther couronne (V) ou (VII) selon la revendication 5 sous forme de chlorhydrate. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) ou (I') selon la revendication 1 comprenant les étapes suivantes: al) une étape de couplage dans laquelle on met en contact dans des conditions adéquates de réaction de couplage un composé de formule générale (II) et un composé de formule générale (III) afin de produire un composé de formule générale 10 (IV) H 15 ( Of---)\j:Gp N NH \)C III COOH z- 20IV bl) une étape de déprotection dans laquelle on met en contact le composé (IV) obtenu à l'étape al) avec un réactif adapté pour éliminer le groupement protecteur GP et ainsi produire un composé de formule générale (V) V cl) une étape optionnelle de mise en contact du composé (V) déprotégé à l'étape b1), avec un composé de formule générale (VI) en présence d'une base dans un solvant polaire afin de produire un composé de formule générale (VII), il orsj N......-- G P 0 VIVII dl) une étape de réduction dans laquelle on met en contact avec un agent réducteur, le composé de formule générale (VII) issu de l'étape cl) ou le composé de formule générale (V) issu de l'étape bl) afin d'obtenir le composé de formule générale (I) ou (I') selon la revendication 1, X, Y, m, n, p, y et z des composés (I) ou (I'), (Il), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ayant les 10 valeurs données à la revendication 1, GP étant un groupement protecteur d'amine et Q étant un groupe partant. 8. Procédé de préparation de préparation d'un composé de formule générale (I) ou (I') selon la revendication 1 comprenant les étapes suivantes: 15 a2) une étape de mise en contact du composé de formule générale (III) avec un composé de formule générale (VI) en présence d'une base dans un solvant polaire afin de produire un composé de formule générale (VIII), 20 IIIY CH3 Y VI y rs)C___Gp NP H3C Y \ VIII b2) une étape de déprotection dans laquelle on met en contact le produit de formule générale (VIII) obtenu à l'étape a2) avec un réactif adapté pour éliminer le groupement protecteur GP et ainsi produire un composé de formule générale (X) X c2) une étape de couplage dans laquelle on met en contact dans des conditions adéquates de réaction de couplage le composé de formule générale (X) ou le composé de formule générale (III) en présence du composé de formule générale (II) afin de produire respectivement les composés de formule générale (VII) ou (IV),VII COOH 11 N GP or-s/ \ IV d2) une étape de réduction dans laquelle on met en contact avec un agent réducteur, les composés de formule générale (VII) ou (IV) afin d'obtenir les composés de formule générale (I) ou (I') selon la revendication 1, les composés de formule générale (IV) étant préalablement soumises à une étape de déprotection dans laquelle ils sont mis en contact avec un réactif adapté pour éliminer le groupement protecteur GP afin d'obtenir le composé de formule générale (V), 2 99 795 1 33 V X, Y, m, n, p, y et z des composés (I) ou (I'), (Il), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ayant les valeurs données à la revendication 1, GP étant un groupement protecteur d'amine et 5 Q étant un groupe partant. 9. Procédé selon les revendications 7 et 8 dans lequel le groupement protecteur GP est choisi dans le groupe comprenant les groupement protecteurs carboxybenzyl oxy (Cbz), p-methoxybenzyl cabonyl (Moz), tert-butyloxycarbonyl (Boc), Acétyl (Ac), 10 Benzoyle (Bz), benzyl (Bn) ou p-methoxybenzyle (PMB). 10. Procédé selon les revendications 7 à 9 dans lequel le groupe partant Q est choisi dans le groupe comprenant les halogènes, les alkyle sulfonates, les perfluoroalkyle sulfonates, les aryle sulfonates. 11. Procédé selon les revendications 7 à 10 dans lequel les étapes 1)1), b2) et la déprotection préalable du composé de formule générale (V) réalisée avant l'étape d2) est mise en oeuvre en milieu acide en présence d'acides tels que HCI, CF3COOH, H2SO4, l'acide p-toluène sulfonique (T50H), dans un solvant aprotique tel qu'un éther ou un ester, à une température comprise entre 0 et 100°C pour une durée comprise entre 1 et 24 heures. 12. Procédé selon la revendication 11 dans lequel le solvant est l'éther éthylique. 13. Procédé selon les revendications 7 à 12 dans lequel la réaction de couplage des étapes al) et c2) est réalisée à l'aide d'au moins un agent de couplage choisi parmile dicyclohéxylcarbodiimide (DCC), le 1-éthy1-3(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDC), le d iisopropylcarbod iimide (D IC), et la d iméthylaminopyridine (DMAP), le 1-hyd roxybenzotriazole (HOBt), le 1- hydroxy-7-aza-benzotriazole (HOAt), l'hexafluorophosphate de (2-(1H-benzotriazol-1-y1)-1, 1,3,3- tétraméthyluronium (HBTU), l'hexafluorophosphate de (2-(7-aza-1H- benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HATU) et l'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yl-oxy-tris- pyrrolidinophosphonium (PyBOP), dans un solvant aprotique tels que le 10 dichlorométhane ou le chloroforme, à une température comprise entre 0 et 100°C pour une durée comprise entre 1 et 24 heures. 14. Procédé selon la revendication 13 dans lequel l'agent de couplage est le dicyclohéxylcarbodiimide (DCC). 15. Procédé selon les revendication 7 à 14 dans lequel les étapes cl) et a2) sont réalisées en présence d'une base telle qu'un carbonate alcalin dans un solvant aprotique polaire tel qu'un nitrile à une température comprise entre 80 et 150°C pendant une durée comprises entre 1 et 24 heures. 16. Procédé selon les revendications 7 à 15 dans lequel les étapes dl) et d2) sont réalisé en présence d'un agent réducteur de fonction tel qu'un hydrure dans un solvant aprotique tel qu'un éther à une température comprise entre 0 et 100°C pendant une durée comprise entre 1 et 24 heures. 15 20 25