Brevet FR2985185A1 — publié le 20130705

UTILISATION EN THERAPEUTIQUE DE DÉRIVÉS D'IMIDAZOPYRIDINE La présente invention se rapporte à l'utilisation en thérapeutique des dérivés d'imidazopyridine inhibiteurs des récepteurs aux FGFs (Fibroblast Growth Factors) 5 pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. Les FGFs sont une famille de polypeptides synthétisés par un grand nombre de cellules lors du développement embryonnaire et par des cellules des tissus adultes dans diverses conditions pathologiques. 10 Le cancer de la vessie est le sixième cancer le plus présent dans les pays industrialisés et le quatrième aux Etats-Unis, représentant, dans ce dernier pays plus de 63,000 cas diagnostiqués tous les ans et plus de 13,000 décès (Gwynn et al., 2006 ; Knowles et al., 2008 ; Jemal et al., 2005). Ces cancers touchent 15 principalement les personnes de plus de 50 ans dont la population accroit fortement. Dans le monde, au moins 300,000 cas sont détectés chaque année et sont en nombre croissant. Ils sont classés dans 2 groupes principaux : i) les formes superficielles, papillaires et non invasives qui ne pénètrent pas l'épithelium de la membrane basale ou le muscle sous-jacent (stades papillome, Ta et T1; Knowles et 20 al., 2008) et représentent entre 70 et 80% des cas diagnostiqués et ii) les formes invasives (stades T2, T3 et T4 ; Knowles et al., 2008 ). Bien que les patients atteints d'un cancer de la vessie superficiel et non invasif aient un bon pronostic vital, cette maladie présente souvent des carcinomes multifocaux, ayant un très fort taux de récurrence (70%). Le traitement actuel 25 requiert des interventions répétées et invasives (résection trans-uréthrale associée à une instillation intra-vésicale de chimiothérapie comme la mitomycin B ou une infusion intra-vésicale d'une solution de bacille de Calmette-Guérin (BCG) atténué), nécessitant à chaque fois plusieurs jours d'hospitalisation (http://www.cancer.govicancertopics/pdq/treatment/bladder/Patient/page1). 30 L'ensemble de ces caractéristiques rend cette maladie extrêmement coûteuse de part le suivi médical qu'elle nécessite. De plus, les traitements actuels ne sont curatifs que pour une minorité de cas (moins de 30%) et ils provoquent de nombreux effets secondaires comme la douleur pendant la miction, des nausées, de la fièvre, une diminution importante de l'intervalle de temps entre les mictions, 35 une irritation de la vessie etc... (Oosterlink et al., 2002). C'est pourquoi, un traitement curatif des cancers de la vessie tout en évitant les nombreux effets secondaires des médications actuelles est encore une nécessité. Récemment il a été démontré un lien entre ces cancers urothéliaux (CU) superficiels de la vessie et l'expression d'une forme mutée du récepteur 3 aux FGFs (FGF-R3). Dans ce cadre, une très forte corrélation a été faite entre l'expression de formes mutées de FGF-R3 et les CU de la vessie de faible grade/stage. Ces mutations ont aussi été identifiées dans les papillomes urothéliaux, et ont été proposées comme étant responsables des lésions annonciatrices des CU papillaires (Knowles et al., 2008; Wu et al., 2005). Les mutations principales se retrouvent dans le domaine extracellulaire du FGF-R3 (75% des cas) aux positions Arg248 et Ser249, dans le domaine transmembranaire (25% des cas) aux positions G1y372 et 382, Ser373, Tyr375 et A1a393 ou encore dans le domaine tyrosine kinase (2.5% des cas) à la position Lys652 (Knowles et al., 2008 ; Dodurga et al., 2011). Les deux mutations les plus fréquentes sont le remplacement de la Ser249 ou de la Tyr375 par une cystéine, entrainant une dimérisation constitutive du récepteur indépendante du ligand grâce à un pont di-sulfure inter-chaine ayant pour conséquence une activation permanente du récepteur et des voies de signalisation intracellulaires sous-jacentes (di Martino et al., 2005; Qing et al., 2009). Ces mutations dites « gain de fonction » contribuent à la prolifération des cellules tumorales, à leur capacité à croître au delà de la confluence et à résister à l'apoptose (Tomlinson et al, 2007b ; di Martino et al., 2009 ; Lamont et al., 2011). De plus, il semble que l'expression de la protéine FGF-R3 est fortement corrélée à la présence de ces mutations avec une expression accrue dans la majorité des tumeurs superficielles portant ces mutations de FGF-R3 (Tomlinson et al., 2007a) alors que ces formes mutées ne sont pas détectées dans l'urothélium sain (Otto et al., 2009). La mutation Ser249Cys est la mutation la plus commune dans les CU de la vessie. Elle est présente dans plus de 70% des formes superficielles des CU. La réduction de l'expression de cette forme mutée de FGF-R3 par une approche siRNA a permis de montrer que ce récepteur muté contrôle la prolifération et la croissance indépendante de l'accrochage à un substrat des cellules tumorales de cancer de la vessie (Tomlinson et al., 2007b). Cette forme mutée de FGF-R3 semble donc être une cible thérapeutique de choix pour le traitement des cancers superficiels et non invasifs de la vessie. La lignée cellulaire TCC97-7 décrite dans la littérature est une lignée pertinente pour l'étude de l'effet de composés pour le traitement de cancers de la vessie dépendants de la mutation Ser249Cys du récepteur 3 aux FGFs et de la surexpression de ce récepteur muté (Qing et al., 2009 ; Lamont et al., 2011). Cette lignée a donc été utilisée pour évaluer la capacité des antagonistes des FGF- Rs de la présente invention à contrecarrer les effets pro-tumoraux de la mutation Ser249Cys du récepteur 3 aux FGFs. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation en thérapeutqiue du composé, dérivé d'imidazopyridine, répondant à la formule (I) : (I) dans laquelle : - R1 représente . un atome d'hydrogène ou d'halogène, . un groupe alkyle éventuellement substitué par -COOR5, . un groupe alkenyle éventuellement substitué par -COOR5, . un groupe -COOR5, -CONR5R6, . un groupe -NR5COR6, -NR5-SO2R6, ou . un groupe aryle, en particulier phényle, ou hétéroaryle, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : les atomes d'halogène, les groupes alkyles, les 25 groupes cycloalkyles, -COOR5, -CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -0R5, -O-Alk- COOR5, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CO- NR5-0R6, -CO-NR5-SO2R7, -CONR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-NR7R8, -Alk-NR5R6, -NR5R6, -NC(0)N(CH3)2, -CO-Alk, -00(0A1k),,OH, COO-Alk-NR5R6, COO-Alk-NR7R8 et les groupes hétéroaryles à 5 chaînons, ledits groupes hétéroaryles étant 30 éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, -CF3, -CN, -COOR5, -Alk-OR5, - Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR7R8, -CO-NR5-0R6, -CO-NR5-SO2R6 et -NR5R6, -Alk- NR5R6, ou par un groupe hydroxyle ou par un atome d'oxygène, - n est un entier allant de 1 à 3 ; - R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à l'une des formules (A), (B) ou (C) ci-dessous : Rb, 0 yRb (A) (B) dans lesquelles les traits ondulés représentent le noyau phényle auquel R2 et R3 sont rattachés et : . Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle, -Alk-CF3, -Alk-COOR5, -Alk'-COOR5 , -Alk-CONR5R6, -Alk'- 15 CONR5R6, -Alk-CONR7R8, -Alk-NR5R6, -AIkCONR5-0R6, -Alk-NR7R8, -Alk-cycloalkyle, -Alk-O-R5, -Alk-S-R5, -Alk-CN, -0R5, -0A1kCOOR5, -NR5R6, -NR5-COOR6, -Alk-aryle, -Alk-0-aryle, -Alk-O-hétéroaryle, -Alk-hétéroaryle ou hétéroaryle où le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alkyles, cycloalkyles, -CF3, -00F3, -O-R5 ou -S-R5, 20 . Ra, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique, ou un groupe -Alk-OR5 ou -Alk-NR5R6, - Alk-NR7R8, Ra, étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, . Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou -Alk- 25 COOR5, . Rb' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogenoalkyle, cycloalkyle, phényle ou -Alk-COOR5, . R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -CN, -COOR5, -CO-NR5R6, -CONR7R8 -CO-NR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-OR5, _ CONR5SO2R5, ou -Alk-aryle, -Alk-hétéroaryle, où le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alkyles, cycloalkyles, -CF3, -00F3, -0-alkyle ou -S-alkyle, . Rc, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, . R," représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, halogenoalkyle, cycloalkyle, -Alk-NR5R6, -Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-SRS, - R4, situé sur la position 6, 7 ou 8 du noyau imidazopyridine, représente : . un atome d'hydrogène, . un groupe -COOR5, . un groupe -CO-NR5-Alk-NR5R6 . un groupe -CO-NR5-Alk-NR7R8, ou . un groupe -CO-NR5-Alk-OR6, - R5 et R8 , identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, 15 des groupes halogénoalkyles ou des groupes alkyles, des groupes cycloalkyles, un groupe Ms (mésyle), - R7 et R8 , identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles ou phényles, ou bien R7 et R8 forment ensemble un cycle 20 saturé de 3 à 8 chaînons pouvant éventuellement contenir un hétéroatome, - Alk représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée, et - Alk' représente une chaîne alkylène linéaire, ramifiée, cyclique ou partiellement cyclique, 25 à condition que le composé de formule (I) soit différent de : 3-{341-(2-dimethylamino-éthyl)-3-(4-fluoro-benzy1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydro-quinazoline-6-carbony1]-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-benzoic acid, 1,2-Dimethy1-4-oxo-6-(1-pyridin-3-yl-imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbony1)-1, 4- dihydro-quinoline-3-carboxylic acid dimethylamide, 30 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de 35 diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou d'acides ou être salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - alkyle : un groupe aliphatique hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, 15 comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; - cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant de 3 à 8 chaînons, comprenant entre 3 et 6 atomes de carbone et comprenant éventuellement 1 ou plusieurs hétéroatomes, par exemple 1 ou 2 hétéroatomes, tels que l'azote et/ou l'oxygène, ledit groupe cycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou 20 plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alkyles. A titre d'exemples on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle ; - groupe alkyle partiellement cyclique : on entend un groupe alkyle dont seulement une partie forme un cycle ; - alkylène : un groupe alkylène divalent, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 25 à 6 atomes de carbone ; - halogène : un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode avantageusement le fluor ou le chlore; - halogénoalkyle : une chaîne alkyle dans laquelle tout ou partie des atomes d'hydrogène sont remplacés par des atomes d'halogène, tels que des atomes de 30 fluor ; - aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 atomes de carbone, par exemple un groupe phényle ; - hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 3 et 10 atomes dont 1 ou plusieurs hétéroatomes, par exemple entre 1 et 4 hétéroatomes, 35 tels que l'azote, l'oxygène, le soufre, ce groupe comprenant un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2 cycles. Les hétérocycles peuvent comprendre plusieurs cycles condensés. Les hétéroaryles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyles ou un atome d'oxygène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes thiényle, pyridinyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle et triazolyle ; et - hétéroaryle à 5 chaînons : un groupe hétéroaryle constitué d'un cycle à 5 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes (tels que des atomes d'oxygène et/ou d'azote), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles ou un groupe hydroxyle ou par un atome d'oxygène. On peut citer par exemple les groupes oxadiazolyle et tétrazolyle. Dans la présente demande les termes « utilisation des composés de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans la préparation de médicament pour le traitement de » peuvent être compris comme synonyme de « composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour l'utilisation dans le traitement de ». Un premier sous-groupe objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de formule (I) dans lequel R1 représente : . un atome d'hydrogène ou d'halogène, . un groupe alkyle non substitué ou substitué par -COOR5, . un groupe alkényle non substitué ou substitué par -COOR5, . un groupe -COOR5, . un groupe -CONR5R6, . un groupe -NR5-SO2R6, ou . un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements choisis parmi : - les atomes d'halogène; - les groupes alkyles éventuellement substitués par -COOR5 ; - les groupes -CN (cyano), -C(NH2)NOH, -COOR5, -CON R5R6, -00-N R5-0R6, -00-N R5-SO2R6, -COAIk, - C0(0A1k)r,OH, -0R5, -00F3, -0-Alk-COOR5, -Alk-OR5, NR5R6, -NC(0)N(CH3)2, - les hétéroaryles à 5 chaînons éventuellement substitués par un groupe alkyle et/ ou un groupe hydroxyle ou un atome d'oxygène, dans lesquels R5 et R6, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyles éventuellement substitués par un groupe -NR7R8, R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant 1 ou 2 atomes 5 de carbone ou un groupe phényle, n est un entier allant de 1 à 3 ou . un groupe hétéroaryle éventuellement condensé et /ou éventuellement substitué par un ou deux groupements choisis parmi les groupes alkyles ; les groupes ORS, -COOR5, -NR5R6, cycloalkyles, l'atome d'oxygène, dans lequel R5 et R6, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes 10 alkyles comprenant 1 ou 2 atomes de carbone à condition que le composé de formule (I) soit différent de : 3-{341-(2-dimethylamino-éthyl)-3-(4-fluoro-benzy1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydro-quinazoline-6-carbony1]-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-benzoic acid, 1,2-Dimethy1-4-oxo-6-(1-pyridin-3-yl-imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbony1)-1, 4- 15 dihydro-quinoline-3-carboxylic acid dimethylamide, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. 20 Un second sous-groupe, objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à l'une des formules (A) ou (B) définies ci-dessus, de préférence répondant à la formule (A), 25 à condition que le composé de formule (I) soit différent de : 3-{341-(2-dimethylamino-éthyl)-3-(4-fluoro-benzy1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydro-quinazoline-6-carbony1]-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-benzoic acid, 1,2-Dimethy1-4-oxo-6-(1-pyridin-3-yl-imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbony1)-1, 4- dihydro-quinoline-3-carboxylic acid dimethylamide, 30 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. Un troisième sous-groupe, objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de 35 formule (I) dans lequel les formules (A) ou (B) sont avantageusement telles que : . Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ; -AlkCONR5R6 ; halogénoalkyle ; COOR5 ; -Alk-hétéroaryle, -Alk-O-phényle ou -Alk-phényle, où le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyles et/ou OR5 et/ou atomes d'halogène; -Alk-cycloalkyle, . Ra, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique, ou un groupe -CH2-0R5 ou -Alk-NR5R6' . Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, . Rb, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle ou 10 -C1-12-000R5, dans lesquels les groupes alkyles comprennent 1 à 6 atomes de carbone, R5 étant tel que défini ci-dessus, à condition que le composé de formule (I) soit différent de : 3-{341-(2-dimethylamino-éthyl)-3-(4-fluoro-benzy1)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- 15 tetrahydro-quinazoline-6-carbony1]-imidazo[1 ,5-a]pyridin-1-yI}-benzoic acid, 1 ,2-Dimethy1-4-oxo-6-(1-pyridin-3-yl-imidazo[1 ,5-a]pyridine-3-carbonyI)-1 ,4- dihydro-quinoline-3-carboxylic acid dimethylamide, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. 20 Un quatrième sous-groupe, objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de formule (I), dans lesquel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COOH, -CO-NH-Alk-NR7R8 ou -CO-NH-Alk-OH, dans lesquels Alk, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, ou encore un groupe alkyle, de préférence 25 comprenant de 1 à 3 atomes de carbone non substitué, à condition que le composé de formule (I) soit différent de : 3-{341-(2-dimethylamino-éthyl)-3-(4-fluoro-benzy1)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahydro-quinazoline-6-carbony1]-imidazo[1 ,5-a]pyridin-1-yI}-benzoic acid, 1,2-Dimethy1-4-oxo-6-(1-pyridin-3-yl-imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbony1)-1, 4- 30 dihydro-quinoline-3-carboxylic acid dimethylamide, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. 35 Un cinquième sous-groupe, objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de formule (I), dans lequel R4 est avantageusement situé sur les positions 6 ou 7 du noyau imidazopyridine ; à condition que le composé de formule (I) soit différent de : 3-{341-(2-dimethylamino-éthyl)-3-(4-fluoro-benzy1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydro-quinazoline-6-carbony1]-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-benzoic acid, 1,2-Dimethy1-4-oxo-6-(1-pyridin-3-yl-imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbony1)-1, 4- dihydro-quinoline-3-carboxylic acid dimethylamide, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. Un sixième sous-groupe objet de l'invention est l'utilisation d'un des composés suivants : acide 5-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-2-fluorobenzoïque, acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque, acide 3-{3-[(1-méthy1-2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque, acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoique, acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-(méthoxyméthyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoïque, acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoïque, acide 343-({342-(4-fluorophényl)éthyl]-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yeenzoïque, acide 343-({1-méthy1-3-[(5-méthylthiophèn-2-y1)méthyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-y1}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoïque, acide 343-({3-[(5-méthylthiophèn-2-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1-propyl-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonemidazo[1,5-a]pyridin-1-yeenzoïque, acide 3-(34[2,4-dioxo-1-propy1-3-(thiophèn-2-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoïque, acide 343-({342-(4-fluorophénoxy)éthy1]-1-propy1-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-y1}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yeenzoïque, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. Un septième sous-groupe, objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de formule (I) dans laquelle : - Ri représente . un atome d'hydrogène ou d'halogène, . un groupe alkyle éventuellement substitué par -COOR5, . un groupe alkenyle éventuellement substitué par -COOR5, . un groupe -COOR5, -CONR5R6, . un groupe -NR5COR6, -NR5-SO2R6, ou . un groupe aryle, en particulier phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : les atomes d'halogène, les groupes alkyles, les groupes cycloalkyles, -COOR5, -CF3, -00F3, -CN, -C(NH2)NOH, -0R5, - 0-Alk-COOR5, -0-Alk-NR5R6, -0-Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -AIk-COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-0R6, -CO-NR5-SO2R7, -CONR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-NR7R8, -Alk-NR5R6, -NR5R6, -NC(0)N(CH3)2, -CO-Alk, -00(0A1k)'OH, COO-Alk-NR5R6, COO-Alk-NR7R8 et les groupes hétéroaryles à 5 chaînons, ledits groupes hétéroaryles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, -CF3, -CN, -COOR5, -Alk-OR5, - Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR7R8, -CO-NR5-0R6, -CO-NR5-SO2R6 et -NR5R6, -AlkNR5R6, ou par un groupe hydroxyle ou par un atome d'oxygène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. Un huitième sous-groupe, objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de formule (I) dans laquelle : R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à l'une des 30 formules (A) ou (B) définis précédemment, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. Un neuvième sous-groupe, objet de l'invention est l'utilisation d'un composé 35 de formule (I) dans laquelle : Ra, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique, ou un groupe -Alk-OR5 ou -Alk-NR7R8, Ra, étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer de la vessie. Les premier, second, troisième, quatrième, cinquième, septième, huitième et neuvième sous-groupes définis ci-dessus pris séparément ou en combinaison font également partie de l'invention. Un dixième sous-groupe objet de l'invention est l'utilisation d'un des composés suivants : 343-(2,4-Dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tetrahydro-quinazoline-6-carbony1)- imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1]-benzamide 3-{343-(4-fluoro-benzy1)-1-methy1-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-quinazoline-6- carbony1]-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-benzoic acid 3-[3-(2-methyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydro-quinazol ine-6-carbonyl)- imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1]-benzamide 3-{343-(4-fluoro-benzy1)-1-methoxymethy1-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro20 quinazoline-6-carbony1]-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-benzoic acid 3-{343-(4-fluoro-benzy1)-1-methy1-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-quinazoline-6- carbony1]-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-benzoic acid ethyl ester 3-{343-(3-fluoro-benzy1)-1-methy1-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-quinazoline-6- carbony1]-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-benzamide 25 3-(4-fluoro-benzy1)-1-methy1-6-(1-pyridin-3-yl-imidazo[1,5-a]pyridine-3- carbony1)-1H-quinazoline-2,4-dione N-(2-dimethylamino-ethyl)-3-{343-(4-fluoro-benzy1)-1-methyl-2,4-dioxo1,2, 3,4-tetrahydro-quinazoline-6-carbonyq-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1} -benzamide 3-(4-Fluoro-benzy1)-1-methy1-6-{143-(5-methy141,3,4]oxadiazol-2-y1) -phenyl]- 30 imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbony1}-1H-quinazoline-2,4-dione 3-(3-{342-(4-fluoro-pheny1)-ethy1]-1-methy1-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydroquinazoline-6-carbony1}-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1)-benzoic acid 3-{343-(4-methyl-penty1)-2,4-dioxo-1-propy1-1,2,3, 4-tetrahydro-quinazoline-6- carbony1]-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-benzoic acid 35 1-methy1-3-(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-6-(1-pyridin-3-yl-imidazo[1,5- a]pyridine-3-carbonyI)-1H-quinazoline-2,4-dione 3-(3-{3-[2-(4-fluoro-phenoxy)-ethy1]-1-methy1-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydroquinazoline-6-carbonyl}-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1)-benzoic acid 3-(3-{3-[2-(4-fluoro-phenoxy)-ethy1]-2,4-dioxo-1-propy1-1,2,3, 4-tetrahydro- quinazoline-6-carbony1}-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1)-benzoic acid 3-{343-(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dioxo-1-propy1-1,2,3, 4-tetrahydroquinazoline-6-carbony1]-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}-benzoic acid 3-(4-Fluoro-benzyI)-6-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbony1) -1-methyl-1Hquinazoline-2,4-dione 641-(2-dimethylamino-pyrimidin-5-y1)-imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbony1]-3- (4- fluoro-benzy1)-1-propy1-1H-quinazoline-2,4-dione 3-(4-fluoro-benzy1)-641-(6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-y1)-imidazo[1,5- a]pyridine-3-carbony1]-1-propyl-1H-quinazoline-2,4-dione, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un 15 médicament pour le traitement du cancer de la vessie. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de 20 synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 4th Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement 25 clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, paranitrophényle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que 30 des méthodes pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 5th Edition, Wiley lnterscience, p. 310-316. On peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés ci-après. Les composés de formule (IV) sont obtenus par des méthodes connues dans la littérature à partir des 2-aminométhylpyridines correspondantes convenablement substituées, selon le schéma réactionnel suivant, décrit dans J. Chem. Soc. (1955), 2834-2836. NH2 formylation cyclisation ).- 4 Lorsque R4 représente COOR5, les composés de formule (II) sont obtenus selon le schéma réactionnel décrit dans W006097625. Le schéma 1 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) telle que définie précédemment, et dans lesquels R1 et Ra, représentent des atomes d'hydrogène. Schéma 1 (Méthode 1) : R4 R4 (I) (IV) (v) R4 N N (VI) (VIII) R4 Ph On condense le composé de formule IV, dans laquelle R4 est tel que défini pour le composé de formule I, avec le composé de formule V afin d'obtenir le composé de formule VI. On soumet le composé de formule VI à une réaction d'hydrolyse basique afin d'obtenir le composé de formule VII. L'estérification du composé de formule VII conduit au composé de formule VIII. Par action de triphosgène, on forme l'isocyanate correspondant au composé de formule VIII, que l'on condense avec une amine de formule RaNH2 afin d'obtenir l'urée de formule IX. On soumet le composé de formule IX à une réaction de cyclisation en milieu basique afin d'obtenir le composé de formule I dans laquelle R4 et Ra sont tels que définis précédemment. Le schéma 2 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) telle que définie précédemment, et dans lesquels R1 représente un groupe tel que défini dans la formule générale excepté un atome d'hydrogène. 15 On soumet le composé de formule VIII à une réaction de bromation afin d'obtenir le composé de formule X. Par action de triphosgène, on forme l'isocyanate correspondant au composé de formule X, que l'on condense avec une amine de formule RaNH2 afin d'obtenir l'urée de formule Xl. On soumet le composé de formule XI à une réaction de cyclisation en milieu basique afin d'obtenir le composé de 20 formule XII. On soumet le composé XII à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Ra'X afin d'obtenir le composé de formule XIII. On soumet le composé de formule XIII, en présence d'un catalyseur palladié, d'un ligand et d'une base, - à une réaction avec des dérivés phénylboroniques ou hétéroarylboroniques ou 25 phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, Schéma 2 (Méthode 2) : (VIII) (x) - ou bien à une réaction d'imination avec la benzophénone imine suivie d'une hydrolyse acide et d'une réaction d'alkylation avec un chlorure de sulfonyle de formule R6S02C1, - ou bien à une réaction de cyanation avec du cyanure de zinc suivie d'une 5 hydrolyse acide et d'une estérification ou d'un couplage peptidique avec une amine R6R6NI-12, afin d'obtenir le composé de formule 1 dans laquelle R1, R4, Ra et Ra, sont tels que définis précedemment. 10 Le schéma 3 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) telle que définie précédemment, et dans lesquels R1 représente un groupe tel que défini dans la formule générale, excepté un atome d'hydrogène et dans lequel R4 est tel que défini précédemment. 15 Schéma 3 (Méthode 3) : (X) (XIV) On soumet le composé de formule X, en présence d'un catalyseur palladié, d'un 20 ligand et d'une base, - à une réaction avec des dérivés phénylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, -ou bien à une réaction d'imination avec la benzophénone imine suivie d'une 25 hydrolyse acide et d'une réaction d'alkylation avec un chlorure de sulfonyle de formule R6S02C1, - ou bien à une réaction de cyanation avec du cyanure de zinc suivie d'une hydrolyse acide et d'une estérification ou d'un couplage peptidique avec une amine R5R6NH2, R5 et R6 étant définis plus haut, afin d'obtenir le composé de formule XIV dans laquelle R1 est tel que défini 5 précedemment. Par action de triphosgène, on forme l'isocyanate correspondant au composé de formule XIV, que l'on condense avec une amine de formule RaNH2 afin d'obtenir l'urée de formule XV. On soumet le composé de formule XV à une réaction de cyclisation en milieu basique afin d'obtenir le composé de formule XVI. On soumet le composé XVI à 10 une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Ra.X afin d'obtenir le composé de formule (I). Le schéma 4 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) telle que 15 définie précédemment, et dans lesquels R1 représente un groupe tels que défini dans la formule générale, excepté un atome d'hydrogène et dans lequel R4 est tel que défini précédemment. Schéma 4 (Méthode 4) : 20 R4 H On soumet le composé de formule XII, en présence d'un catalyseur palladié, d'un ligand et d'une base, 25 - à une réaction avec des dérivés phenylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, - ou bien à une réaction d'imination avec la benzophénone imine suivie d'une hydrolyse acide et d'une réaction de sulfonylation avec un chlorure de sulfonyle de 30 formule R6S02C1, - ou bien à une réaction de cyanation avec du cyanure de zinc suivie d'une hydrolyse acide et d'une estérification ou d'un couplage peptidique avec une amine R5R6NI-12, afin d'obtenir le composé de formule XVI dans laquelle R1 est tel que défini précedemment. On soumet le composé XVI à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Ra.X afin d'obtenir le composé de formule (I). Le schéma 5 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (B) telle que 10 définie précédemment, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène et dans lequel R4 est tel que défini précédemment. Schéma 5 (Méthode 5) : On soumet le composé VIII à une réaction de saponification afin d'obtenir le composé XXIV. On soumet ensuite le composé XXIV à une réaction de condensation avec un anhydre d'alkyle ou d'aryle (Rb.00)20 afin d'obtenir le 20 composé de formule XVII. On soumet le composé de formule XVII à une réaction de condensation avec une amine RbNH2 afin d'obtenir un composé de formule I dans laquelle Rb et Rb, sont définis tel que précédemment. Le schéma 6 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans 25 lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (B) telle que définie précédemment et dans lesquels R1 est tel que défini précédemment excepté un hydrogène, et dans lequel R4 est tel que défini précédemment. (VIII) 15 (I) R4 (R,,C0),0 R4 R, RbNH2 (XVII) Schéma 6 (méthode 6) : On soumet le composé XIV à une réaction de saponification afin d'obtenir le composé XXV. On soumet ensuite le composé XXV à une réaction de condensation avec un anhydre d'alkyle ou d'aryle (Rb.00)20 afin d'obtenir le composé de formule XVIII. On soumet le composé de formule XVIII à une réaction de condensation avec une amine RbNH2afin d'obtenir un composé de formule I dans laquelle Rb et Rb, sont définis tel que précédemment. Le schéma 7 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans 15 lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (C) telle que définie précédemment et dans lesquels Re ainsi que R1 et R4 sont tels que définis précédemment. 20 (XVIII) (1Tb)20 R4 (I) (XXV) 25 Schéma 7 (méthode 7) : On soumet le composé X à une réaction de saponification afin d'obtenir le composé XIX. On soumet le composé XIX à une réaction de condensation en présence de triphosgène, afin d'obtenir le composé XX. Le composé XX est soumis à une réaction d'alkylation en présence d'un dérivé halogéné ReX ou d'un groupement protecteur afin d'obtenir le composé XXI. On soumet le composé XXI à une réaction de condensation avec un dérivé malonique afin d'obtenir le composé XXII dans lequel Rc' et Rc sont définis tel que précédemment. On soumet le composé XXII en présence d'un catalyseur palladié, d'un ligand et d'une base, - à une réaction avec des dérivés phenylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de 15 Suzuki, - ou bien à une réaction d'imination avec la benzophénone imine suivie d'une hydrolyse acide et d'une réaction de sulfonylation avec un chlorure de sulfonyle de formule R6S02C1, - ou bien à une réaction de cyanation avec du cyanure de zinc suivie d'une 20 hydrolyse acide et d'une estérification ou d'un couplage peptidique avec une amine R6R6NI-12, afin d'obtenir le composé de formule XXIII dans laquelle R1 est tel que défini précedemment. On soumet le composé XXIII à une réaction de déprotection afin R4 R4 OH Trisphogène R4 Rc'COCH2CORc (XX) (XXII) R1 (X) Rc'X N Pou Re' (XXIII) d'obtenir les composés de formule I dans laquelle Rd, est un atome d'hydrogène. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'utilisation selon l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la formule (I) pour l'utilisation selon la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés. Dans les schémas qui précèdent les composés de départ, les réactifs et les intermédiaires, lorsque leur préparation n'est pas explicitée, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Certains intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule I peuvent également servir en tant que produits finaux de formule (I), ainsi qu'il apparaîtra dans les exemples donnés ci-après. A titre d'exemple, les dérivés de formule (I) choisis parmi les composés suivants peuvent être utilisés pour la préparation de médicament pour le traitement du cancer de la vessie: 6-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-ylcarbonyI)-3-propylquinazoline-2,4(1H,3H) -dione, acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl] imidazo [1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque, acide 3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroqui nazoli n-6-yl)carbonyl]i midazo[1, 5- a]pyridine-6-carboxylique, acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin- 6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1)benzoique, 3-{3[(2 ,4-dioxo-3-propy1-1,2, 3,4-tétrahydroqui nazoli n-6-yl)carbonyl]i midazo[1, 5- a]pyridin-1-yl}benzamide, 6-({143-(5-méthy1-1,3,4 oxadiazol-2-yl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl}carbony1-3- propylquinazoline-2,4(1H, 3H)-dione, 6-({143-(3-méthy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl} carbony1)-3- propylquinazoline-2,4(1H, 3H)-dione, N-{3-[(2 ,4-dioxo-3-propy1-1,2, 3,4-tétrahydroquinazol in-6-yl)carbonyl]i midazo[1, 5- a]pyridin-1-yl}méthanesulfonamide, 2-morpholin-4-yl-éthyl 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoate, N42-(diméthylamino)éthy1]-3-(3-{[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1)benzamide, l'acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin5 6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoïque, 3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-6-[(1-pyridin-3-ylimidazo[1,5-a]pyridin-3- y1)carbonyl]quinazoline-2,4(1H, 3H)-dione, Acide 3-{3-[(2-méthy1-4-oxo-3-propy1-3,4-dihydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque, 10 3-{3-[(2-méthy1-4-oxo-3-propy1-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo [1,5- a]pyridin-1-yl}benzamide, 6-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyl)quinazolin-4(3H)-one, l'acide 343-({342-(4-fluorophénoxy)éthy1]-1-propy1-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-y1}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoïque 15 Abbréviations TOTU : 0-[(ethoxycarbony1)-cyanométhylenamino]-N,N,N',N'-tétraméthyluronium 20 tétrafluoroborate NMP : N-Méthyl pyrrolidone DME : Ethylène glycol, diméthyl ether DMF : Diméthyl formamide THF : Tétrahydrofurane 25 Binap : 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl Les analyses RMN ont été réalisées sur des appareils BRUKER Avance 250MHz, 300MHz et 400MHz. - Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil BUCHI type B-450. - Les analyses en spectrometrie de masse ont été réalisées sur un appareil Waters 30 Alliance 2695 (UV : PDA996, MS : LCZ), Alliance 2695 (UV : PDA 996, MS : ZQ (simple Quad) ZQ1), Alliance 2695 (UV : PDA 996, MS : ZQ (simple Quad) ZQ2), Waters UPLC Acquity (UV : Acquity PDA, MS : SQD (simple Quad) SQW), Agilent MSD, Waters ZQ, waters SQD. 35 Exemple 1 : (composé n°1) 6-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-ylcarbonyI)-3-propylquinazoline-2,4(1H,3H) -dione Méthyl 2-amino-5-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-y1 carbonyl)benzoate A 3.5g (30 mmoles) d'imidazo[1,5-a]pyridine [décrit dans J. Chem. Soc. ; (1955), 2834-2836] dans 250m1 de 1,2 dichloroéthane on ajoute 13.4m1 (96 mmoles) de triéthylamine puis sous atmosphère d'azote à 0° C 13.7g (48 mmoles) de chlorure de 4-oxo-2-phényl-4H-3,1-benzoxazine-6-carbonyle (décrit dans W005028476). Après 4.5 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré. Le résidu obtenu est lavé au 1,2 dichloroéthane. Après séchage une nuit à 40 °C sous pression réduite, on obtient 3g d'un solide jaune. Le résidu obtenu est mis en solution dans 100m1 de NMP. On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote à température ambiante une solution de 8.4g (0.15 mole) de KOH dans 10m1 d'eau. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 °C pendant 6 heures puis versé à température ambiante sur une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché à 40 °C sous pression réduite une nuit. Après chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/Méthanol/ 0.1 % triéthylamine, on obtient 5.5g d'un solide jaune. A 5.5g (0.02 mole) du résidu obtenu dans 100m1 de DMF, on ajoute, sous atmosphère d'azote à température ambiante 7g (0.022 mole) de carbonate de césium, puis goutte à goutte 1.34m1 (0.022 mole) d'iodure de méthyle. Après agitation 24 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché une nuit à 40 °C sous pression réduite. On obtient 5.1g d'un solide jaune. Point de fusion : 192 °C MH+ : 296 Méthyl 5-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyI)-2- [(propylcarbamoyl)amino]benzoate A une suspension de 0.5g (1.7 mmoles) de méthyl 2-amino-5-(imidazo[1,5- a]pyridine-3-y1 carbonyl)benzoate dans 20m1 de dioxane anhydre, on ajoute à température ambiante sous atmosphère d'azote, 0.35g (1.2 mmoles) de triphosgène. Après 2 heures de chauffage à 100 °C, on ajoute au milieu réactionnel à température ambiante 0.28m1 (3.4 mmoles) de n-propyl amine puis 0.71m1 (5 mmoles) de triéthylamine. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute H2O. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2). On obtient 0.410g d'un solide jaune. Point de fusion : 205 °C MH+ : 381 6-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-ylcarbony1)-3-propylquinazoline-2,4(1H,3H) -dione A une suspension de 0.436g (1.15 mmoles) de méthyl 5-(imidazo[1,5- 10 a]pyridin-3-ylcarbonyl)-2-[(propylcarbamoyl)amino]benzoate dans 10m1 de méthanol, on ajoute à température ambiante 1.38m1 (1.38 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après chauffage à reflux pendant 2 heures, le methanol est concentré sous pression réduite. On ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché une nuit à 15 40 °C sous pression réduite. On obtient 0.27g d'un solide jaune. Point de fusion : 304 °C 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 0.91 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.63 (q, J=7.59Hz, 2H), 3.89 (t, J=7.17Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.86Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.86Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.74 (d, J=7.17Hz, 1H), 20 11.8 (s, 1H) Exemple 2 : (composé n°10) Sel de sodium de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin25 6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1}benzoïque Méthyl 2-amino-541-bromo-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl)carbony1)] benzoate A une solution de 0.67g (2.4 mmoles) de méthyl 2-amino-5- 30 (imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl carbonyl)benzoate dans 20m1 de dichlorométhane, on ajoute sous atmosphère d'azote à température ambiante 0.42g (2.4 mmoles) de Nbromosuccinimide. Après 2h30 d'agitation, on ajoute de l'eau. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, séché une nuit à 40 °C sous pression réduite. On obtient 0.77g d'un solide jaune. Point de fusion : 230 °C MH+ : 375, 377 Méthyl 2-amino-5-({143-(méthoxycarbonyl)phénynimidazo[1,5-a]pyridin5 3-yI}carbonyl)benzoate A une solution de 0.43g (1.15 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[1-bromo(imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl)carbonyl)] benzoate dans 10m1 de DME, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 0.248g (1.38 mmoles) de l'acide [4- (méthoxycarbonyl)phényl]boronique, 0.57g (2.30 mmoles) de carbonate potassium 10 dans 2m1 d'eau, 0.027g (0.02 mmole) de tétrakis de triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 °C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est acidifié par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est mis en 15 solution dans 5m1 de DMF. 30p1 (0.5 mmole) d'iodure de méthyle, 0.052g (0.16 mmole) de carbonate de césium sont ajoutés. Après agitation 24 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans le méthanol. 20 Après filtration et séchage une nuit à 50 °C sous pression réduite, on obtient 0.379g d'une poudre jaune. Point de fusion : 203 °C MH+ : 430 25 Méthyl 5-({143-(méthoxycarbonyl)phénynimidazo[1,5-a]pyridin-3- yl}carbony1)-2-[(propylcarbamoyl)amino]benzoate A 0.75g (0.87 mmole) de méthyl 2-amino-5-({1-[3- (méthoxycarbonyl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl}carbonyl)benzoate dans 10m1 de dioxane, sous atmosphère inerte, on ajoute 0.181g (0.61 mmole) de 30 triphosgène. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 °C 3 heures. A température ambiante, 0.14m1 (1.75 mmoles) de propylamine et 0.37m1 (2.62 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Après agitation 2 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau. Le milieu est filtré, lavé à l'eau, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. Le solide obtenu est purifié par 35 chromatographie colonne sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 0.27g d'une poudre jaune. Point de fusion : 212 °C MH+ : 515 Acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1 ,2,3,4-tétrahydroqui nazol in-6- yl)carbonyl] im idazo[l ,5-a]pyridi n-1 -yl}benzoïque A 0.27g (0.52 mmole) de méthyl 5-({1-[3- (méthoxycarbonyl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl}carbony1)-2- [(propylcarbamoyl)amineenzoate dans 8m1 de méthanol, on ajoute 1.31m1 (1.31 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 1N. Le milieu réactionnel est chauffé à 70 °C pendant 5.5 heures. Le méthanol est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau. La phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, puis extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans du méthanol puis filtré, séché à 50 °C sous pression reduite une nuit. On obtient 0.245g d'un solide jaune. Point de fusion : 365 °C MH+ : 469 Sel de sodium de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4- tétrahydroqui nazol in-6-yl)carbonyl]im idazo[l ,5-a]pyridi n-1 -yl}benzoïque A 0.245g (0.52 mmole) de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 5 ml de méthanol sont ajoutés 0.51m1 (0.51 mmole) d'une solution aqueuse de soude 1N. Le milieu réactionnel est agité 1,5 heure à température ambiante. Après ajout de diisopropyléther, le précipité formé est filtré, rincé au diisopropyléther, séché à 50 °C sous pression réduite une nuit. On obtient 0.242g d'une poudre jaune. Point de fusion : 383 °C MH+ : 469 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 0.90 (t, J=7.82Hz, 3H), 1.58-1.67 (m, 2H), 3.88 (t, J=7.07Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.82, 1H), 7.53 (t, J=7.82Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.94Hz, 1H), 8.44 (t, J=1.7Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.7Hz, 1H), 9.14 (d, J=1.9Hz, 1H), 9.82 (d, J=7Hz, 1H), 11.9 (bs, 1H)35 Exemple 3 (composé n°8) Acide 3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroqui nazoli n-6- yl)carbonyni midazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylique Acide 3-[(4-amino-3-carboxyphenyl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridine-6- carboxylique A 4.02g (0,014 mole) de chlorure de 4-oxo-2-phény1-4H-3,1-benzoxazine-6- carbonyle dans 60m1 de 1,2 dichloroéthane on ajoute 3.68m1 (0,026 mole) de triéthylamine puis sous atmosphère d'azote à température ambiante 1.5g (8.5 mmoles) de méthyl imidazo[1,5-a] pyridine-6-carboxylate [décrit dans W006097625]. Après agitation 24 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré, lavé au 1,2 dichloroéthane, puis avec une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique puis à l'eau. Après séchage une nuit sous pression réduite à 40 °C, le produit obtenu est dissous dans 60m1 de NMP. 3.59g (6.4 mmoles) d'hydroxyde de potassium dissous dans 11m1 d'eau sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 °C pendant 8 heures puis versé sur une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Après filtration, le solide obtenu est rincé à l'eau puis séché une nuit à l'étuve sous pression réduite à 40 °C. On obtient 5.45g d'un solide jaune. MH+ : 326 Méthyl 3-{[4-amino-3-(méthoxycarbonyl)phényncarbonyl}imidazo[1,5- a]pyridine-6-carboxylate A 4.2g (1.3 mmoles) de l'acide 3-[(4-amino-3-carboxyphenyl)carbonyl]imidazo[1,5- a]pyridine-6-carboxylique dans 60m1 de DMF, on ajoute, sous atmosphère inerte, 9.4g (2.9 mmoles) de carbonate de césium puis 1.8m1 (2.9 mmoles) d'iodure de méthyle à température ambiante. Après agitation 4,5 heures à température ambiante le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché à 40 °C sous pression réduit une nuit. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant au dichlorométhane. On obtient 1.3g d'un solide jaune. MH+ : 354 Méthyl 3-({3-(méthoxycarbonyI)-4-[(propylcarbamoyl)amino]imidazo[1,5- a]pyridine-6-carboxylate. A 0.3g (0.7 mmole) de méthyl 3-{[4-amino-3- (méthoxycarbonyl)phényl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate dans 10m1 de dioxane anhydre, 0.14g (0.49 mmole) de triphosgène sont ajoutés à température ambiante sous atmosphère d'azote. Après 1h 15 de chauffage à 100 °C, 0.12m1 (1.4 mmoles) de n-propylamine et 0.29 ml (2 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés au milieu réactionnel à température ambiante. Après agitation 4 heures à 10 température ambiante le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. Le solide obtenu est trituré dans du TH F puis filtré et séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. On obtient 0.21g d'un solide jaune. Point de fusion : 266 °C 15 MH+ : 439 Acide 3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonynimidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylique A 0.21g de méthyl 3-({3-(méthoxycarbony1)-4-[(propylcarbamoyl)amino]imidazo[1,5- 20 a]pyridine-6-carboxylate dans 5m1 de méthanol, 1.2m1 (1.2 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxide de sodium 1N sont ajoutés à température ambiante. Après chauffage au reflux 4 heures, le milieu réactionnel est acidifé par une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est filtré puis rincé à l'eau et séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. Le solide obtenu est recristallisé à 25 chaud dans du méthanol puis séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. On obtient 0.118g d'un solide jaune. Point de fusion : 384 °C MH+ : 393 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.59-1.68 (m, 2H), 30 3.87-3.94 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.51Hz, 1H), 9.20(d, J=2.03Hz, 1H), 11.8 (s, 1H), 13.7 (s, 1H) 35 Exemple 4 : (composé n°49) Sel de sodium de l'acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroqui nazol in-6yl]carbonyl}im idazo[1,5-a]pyridi n-1 -yl)benzoique Méthyl2-{[(4-fluorobenzyl)carbamoyl]amino}-5-({1-[3- (méthoxycarbonyl)phényl]-imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl}carbonyl)benzoate A 2.58g (6 mmoles) de méthyl 2-amino-5-({1-[3- (méthoxycarbonyl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl}carbonyl)benzoate dans 50m1 de dioxane sont ajoutés 2.14g (7.2 mmoles) de triphosgène à température ambiante sous atmosphère inerte. Après chauffage 7 heures au reflux, 2.25g (18 mmoles) de 4-fluorobenzyl amine et 1.82g (18 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé 3heures à reflux puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans l'eau. Après filtration, le solide est rincé au méthanol puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 3.3g d'un solide jaune. MH+ : 581 Acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroqui nazolin6yl]carbonyl i midazo[1,5-a]pyridi n-1 -yl}benzoïque A 3.3g (5.7 mmoles) de méthyl 2-{[(4-fluorobenzyl)carbamoyl]amino}-5-({143- (méthoxycarbonyl)phény1]-imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl}carbonyl)benzoate dissous dans 250m1 de méthanol sont ajoutés 2.85m1 (0.0285moles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Après chauffage à reflux 2 heures, le milieu réactionnel est acidifié avec 50m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis dilué avec 700m1 d'eau. Le précipité obtenu est filtré, séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 3.01g d'un solide jaune. MH+ : 535 Méthyl 3-(3-{[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthy1-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoate A 1.3g (2.5 mmoles) de l'acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6y1]carbonylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 50m1 de DMF sont ajoutés 2.44g (7.5 mmoles) de carbonate de cesium et 1.06g (7.5 mmoles) d'iodure de méthyle sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec 200m1 d'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 1.35g d'un solide jaune. MH+ : 563 Sel de sodium de l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-2,4-dioxo1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1)benzoïque A 1.3g (2.4 mmoles) de méthyl 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo10 1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl) benzoate dans 120m1 de THF sont ajoutés 24m1 (24 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1N. Le milieu réactionnel est chauffé 5 heures à reflux puis acidifié à 5 °C avec 45m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et enfin dilué avec 200m1 d'eau. Après filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 15 °C pendant une nuit. A 0.35g (0.64 mmole) du solide jaune obtenu dans 20m1 de méthanol sont ajoutés 0.62m1 (0.62 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Après filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit On obtient 0.38g d'un solide jaune. 20 MH+ : 549 1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) : 3.62 (s, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 7.11-7.18 (ps t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.35 - 7.40 (ps t, 8.9 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 3 H), 7.54 - 7.60 (ps t, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.70 - 7.74 (ps d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.89 - 7.95 (ps t, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.26 - 8.30 (ps d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.44 - 8.48 (m, 1 H), 8.96 - 9.01 (ps d, J = 25 8.9 Hz, 1 H), 9.22 - 9.24 (m, 1 H), 9.88 - 9.91 (ps d, J = 7.2 Hz, 1 H) Exemple 5 : (composé n°29) 3-{3[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroqui nazol in-6-yl)carbonyl]i midazo[1,5- 30 a]pyridi n-1 -yl}benzam ide A 46.8mg (0.1 mmole) de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 2m1 de DMF sont ajoutés à 0 °C, sous atmosphère inerte, 10.7mg (0.2 mmole) de chlorure d'ammonium, 5.17mg (0.4 mmole) de N, N -diisopropyléthylamine et 49.2mg (0.2 35 mmole) de TOTU. Le milieu réactionnel est agité 12 heures à température ambiante puis versé sur 30m1 d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 0.042g d'un solide jaune. MH+ : 468 1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz): b = 0.92 (t, 3 H, J = 7.7 Hz), 1.66 (tq, 2 H, J = 7.7 Hz, 7.3 Hz), 3.94 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.34-7.42 (2 m, 2 H), 7.52-7.61 (2m, 2 H), 7.69 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.96 ( m, 1 H), 8.10 -8.23 (2 m, 2 H), 8.41- 8.46 (m, 2 H), 8.80 (dd, 1 H, J = 8.9 Hz, 2.2 Hz), 9.27 (d, 1 H, 1.9 Hz), 9.88 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 11.83 (s, 1 H) Exemple 6 : (composé n°34) 6-({143-(5-méthy1-1,3,4 oxadiazol-2-yl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3- yl}carbony1-3-propylquinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione N'-acéty1-3-{3[2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroqui nazol in-6- yl]carbony1}-i midazo[1,5-a]pyridi n-1 -y1}-benzohydrazide A 93.7mg (0.2 mmole) de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 6m1 de DMF sont ajoutés sous atmosphère inerte, à 0 °C 29.6mg (0.4 mmole) d'acétohydrazide, 98.4mg (0.3 mmole) de TOTU et 0.104m1 (0.6 mmole) de N,Ndiisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à 0 °C puis 6 heures à 50 °C puis concentré sous presssion réduite. Le résidu est repris dans 10m1 de méthanol. Le précipité obtenu est filtré, lavé au diéthyléther et au pentane, puis seché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 45mg d'un solide jaune. MH+ : 525 6-({143-(5-méthy1-1,3,4 oxadiazol-2-yl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3- 30 yl}carbony1-3-propylquinazoline-2,4(1H, 3H)-dione 35mg (0.066mmoles) de N'-acéty1-3-{342,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]carbony1}-imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1} -benzohydrazide dans 1m1 d'oxychlorure de phosphore sont chauffés à 100 °C pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est hydrolysé à l'eau et avec une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant au méthanol. On obtient 0.025g d'un solide jaune. MH+ : 507 1H-RMN (D6-DMSO, 500MHz): 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (qt, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.58 7.64 (m, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 8.04 - 8.06 (m, 1 H), 8.28 - 8.32 (m, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.71 - 8.74 (m, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.86 - 9.90 (s, 1 H), 11.85 (br s, 1H) Exemple 7 : (composé n°36) 6-({1 43-(3-méthy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phénylpm idazo[1,5-a]pyridi n-3- yl}carbony1)-3-propylquinazoline-2,4(1H, 3H)-dione 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydro-quinazoli-6- ylcarbonyl)imidazo[1,5-a]pyridi-1-y1]-N-[(1 E)-hydroxyéthani midoyeenzam ide A 94mg (0.2 mmole) de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 5m1 de DMF sont ajoutés 39mg (0.24 mmole) de 1,1'-carbonyldiimidazole à température ambiante sous atmosphère inerte. Après agitation 12 heures à température ambiante, 22.2mg (0.3 mmole) d'acetamidoxime sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du diéthyléther, filtré puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 0.101g d'un solide jaune. MH+ : 525 6-({143-(3-méthy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3- yl}carbony1)-3-propylquinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione Une solution de 0.1g (0.19 mmole) de 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4- tétrahydro-quinazoli-6-ylcarbonemidazo[1,5-a]pyridi-1-y1]-N-R1E)- hydroxyéthanimidoyeenzamide dans 3m1 de DMF est chauffée à 120 °C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du diéthyléther, filtré puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 0.083g d'un solide jaune. MH+ : 507 1H-RMN (D6-DMSO): 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (qt, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 3.94 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.13 - 8.19 (m, 1H), 8.36 - 8.45 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.75 8.79 (m, 1H), 9.25. 9.28 (m, 1 H), 9.85 - 9.90 (m, 1 H), 11.85 (br s, 1 H) Exemple 8 : (composé n°13) N-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonynimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}méthanesulfonamide Méthyl 54(1 -bromoi m idazo(1,5-a)pyridi n-3-yl)carbonyI]-2- (propylcarbamoyl)aminobenzoate A 1g (2.7 mmoles) de méthyl 2-amino-541-bromo-(imidazo[1,5-a]pyridine-3- yl)carbony1)] benzoate dans 30m1 de dioxane anhydre sont ajoutés 0.55g (0.0019moles) de triphosgène à température ambiante sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est chauffé 1,5 heures à 100 °C. 0.44m1 (5.3 mmoles) de n- propylamine et 1.12m1 (8 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés à température ambiante. Après 2h30, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans du dichlorométhane, filtré puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. MH+ : 459, 461 Point de fusion : 236 °C 6-[(1-bromoimidazo(1,5-a)pyridin-3-yl)carbonyl]-3-propylquinazoline30 2,4(1H,3H)-dione A 1.2g (2.6 mmoles) de méthyl 5-[(1-bromoimidazo(1,5-a)pyridin-3- yl)carbonyl]-2-Rpropylcarbamoyl)aminobenzoate dans 20m1 de méthanol sont ajoutés 3.14m1 (3.1 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 1N à température ambiante. Après chauffage à reflux pendant 3 heures, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité obtenu est filtré, rincé au méthanol puis séché sous pression réduite à 40°une nuit. On obtient 1.09g d'un solide jaune. MH+ : 427, 429 Point de fusion : 322 °C 6-[(1-aminoimidaz(1,5-a)pyridin-3-yl)carbonyl]-3-propylquinazoline- 2,4(1H,3H)-dione A 0.955g (2 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo(1,5-a)pyridin-3-yl)carbonyl]-3- propylquinazoline-2,4(1H,3H)-dione dans 20m1 de DMSO sont ajoutés à température ambiante sous atmophère d'argon, 1.45g (4.7 mmoles) de carbonate de cesium, 1.13m1 (6.7 mmoles) de benzophénone imine, 0.278g (0.45 mmole) de binap et 0.204g (0.22 mmole) de dibenzilidèneacetone dipalladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 110 °C 18 heures. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 40m1 de THF. 4.5m1 (9 mmoles) d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés à température ambiante. Après agitation 4 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé au dichlorométhane et au méthanol, puis séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. On obtient 0.558g d'un solide rouge. MH+ : 364 N-{3-[(2,4-dioxo-3-propy1-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}méthanesulfonamide A 0.25g (0.4 mmole) de 6-[(1-aminoimidazo(1,5-a)pyridin-3-yl)carbonyl]-3- propylquinazoline-2,4(1H,3H)-dione dans 5m1 de pyridine sont ajoutés 0.1m1 (1.2 mmoles) de chlorure de mésyle à 0 °C sous atmosphère inerte. Après ajout de méthanol, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à chaud dans du méthanol, purifié sur fritté de gel de silice en éluant avec du DMF. On obtient 0.057g d'un solide orange. Point de fusion : 334 °C MH+ : 442 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 0.88 (t, J=7.37Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.87-3.90 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.92 (d, J=9Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.46Hz, 1H), 9.15 (d, J=2.18Hz, 1H), 9.71 (d, J=7.1Hz, 1H), 5 10.2 (s, 1H), 11.8 (s, 1H) Exemple 9 : (composé n°82) Chlorhydrate du 2-morpholin-4-yl-éthyl 3-(3-{[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthy1-2,4- 10 dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1- yl)benzoate A 0.3g (0.55 mmole) de l'acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-2,4-dioxo1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1) acide dans 8m1 de DMF sont ajoutés 0.022g (0.61 mmole) du chlorhydrate du 4-(2-chloroéthyl) 15 morpholine et 0.189g (1.37 mmoles) de carbonate de potassium sous atmosphère inerte. Après agitation 18h à température ambiante puis 8 heures à 50 °C, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide jaune obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de 20 silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). A 0.334g du solide jaune obtenu dans 5m1 de méthanol sont ajoutés 0.61m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante. On ajoute du diéthyléther, puis le milieu réactionnel est filtré. Le précipité obtenu est rincé au diéthyléther puis séché sous pression réduite à 50 25 °C pendant une nuit. On obtient 0.298g d'un solide jaune. Point de fusion : 215 °C MH+ : 662 1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) : 3.21-3.31 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.90-4 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 30 2H), 5.16 (s, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.557.58 (m, 1H), 7.67 (d, J=9.28Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.69Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.69Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.82 (d, J=9.01Hz, 1H), 9.27 (d, J=1.85Hz, 1H), 9.83 (d, J=7.16Hz, 1H), 10.9 (s, 1H) 35 Exemple 10 : (composé n°116) Chlorhydrate du N-[2-(diméthylamino)éthyI]-3-(3-{[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl2,4-dioxo-1, 2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1- yl)benzam ide A 0.15g (0.27 mmole) de l'acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1) benzoïque dans 5m1 de DMF sont ajoutés 0.06m1 (0.55 mmole) de N,N-diméthyléthylènediamine, 0.134g (0.41 mmole) de TOTU, 0.14m1 (0.82 mmole) de diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 °C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). A 0.095g du solide jaune obtenu sont ajoutés 0.23m1 d'une solution d'acide chlorhydrique 1N dans le diéthyléther. Après agitation 1 heure, du diéthyléther est ajouté. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.1g d'un solide jaune. Point de fusion : 247°C MH+ : 619 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 2.50(m, 6H), 2.84 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.61(s, 1H), 3.64-6.70 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.7.11-7.17 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.19Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.51Hz, 1H), 8.38-8.43 (m, 2H), 8.87 (d, J=8.88Hz, 1H), 8.92 (t, J=5.12Hz, 1H), 9.27 (d, J=2Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.84 (d, J=7.1Hz, 1H) Exemple 11 : (composé n°72) Sel de sodium de l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzy1)-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1)benzoïque Propyl 3-(3-{[3-(4-fluorobenzy1)-1-Propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1)benzoate A 0.75g (1.4 mmoles) de l'acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6y1]carbonylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 30m1 de DMF sont ajoutés 1.371g (4.21 mmoles) de carbonate de cesium et 0.715g (4.21 mmoles) d'iodure de propyle sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec 100m1 d'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (75/1). On obtient 0.55g d'un solide jaune. MH+ : 619 Sel de sodium de l'acide 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-propyl-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6yncarbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl) benzoique A 0.55g (0.889 mmoles) de propyl 3-(34[3-(4-fluorobenzy1)-1-propyl-2,4-dioxo1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoate dans 50m1 de THF sont ajoutés 8.9m1 (8.9 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde 15 de lithium 1N. Le milieu réactionnel est chauffé 6 heures à reflux puis acidifié à 5 °C avec 17m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et enfin dilué avec 100m1 d'eau. Après filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. A 0.24g (0.416 mmole) du solide jaune obtenu dans 20m1 de méthanol sont ajoutés 20 0.408m1 (0.408 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Après filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 0.24g d'un solide jaune. MH+ : 577 1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) : 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 1.71 (tq, J1/J2= 7.5 25 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 7.17 (ps t, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (3 m, 3 H), 7.59 (m, 1 H), 7.78 (ps d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.91 (2 m, 2 H), 8.28 (ps d, J = 9.8 Hz, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.99 - 9.02 (m, 1 H), 9.23 (m, 1 H), 9.90 (ps d, J = 7.5 Hz, 1 H) 30 Exemple 12 : (composé n°112) 3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-6-[(1-pyridin-3-ylimidazo[1,5-a]pyridin-3- yl)carbonyl]quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione Méthyl 5-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbony1]-2-{[(4- fluorobenzyl)carbamoynamino}benzoate A 5.57g (14.9 mmoles) de méthyl 2-amino-541-bromo-(imidazo[1,5- a]pyridine-3-yl)carbony1)] benzoate dans 160m1 dioxane, sous atmosphère inerte, 5 sont ajoutés 3g (10.4 mmoles) de triphosgène dilué dans 40m1 de dioxane. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 1 heure. A température ambiante sont ajoutés 3.7g (0.030mole) de 4-fluorobenzyl amine et 6.22m1 (0.045moles) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à température ambiante puis hydrolysé à l'eau. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau, séché sous pression 10 réduite à 50° C une nuit. Le solide obtenu est repris au méthanol, filtré, rincé au méthanol, séché sous pression réduite pendant une nuit. On obtient 12g d'un solide jaune (Rdt=95.5 %). MH+ : 525, 527 Point de fusion : 203 °C 15 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyI]-3-(4- fluorobenzyl)quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione A 7.8g (0.0149 mole) de méthyl 5-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3- yl)carbonyl]-2-{[(4-fluorobenzyl)carbamoyl]amino}benzoate dans 100m1 de méthanol 20 sont ajoutés 22.33m1 (22.33 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Le milieu réactionnel est chauffé 2,5 heures à reflux. Après hydrolyse à l'eau, le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. Le solide obtenu est repris dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0.1N, 25 filtré, rincé à l'eau, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 5.4g d'un solide jaune. Point de fusion : 325 °C MH+ : 494, 496 30 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyI]-3-(4-fluorobenzy1)-1- méthylquinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione A 2.6g (5.17 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3- (4-fluorobenzyl)quinazoline-2,4(1H, 3H)-dione dans 50m1 de DMF anhydre sont ajoutés à température ambiante sous atmosphère inerte 1.87g (5.7 mmoles) de 35 carbonate de cesium et 0.39m1 (6.2 mmoles) d'iodure de méthyle. Le milieu réactionnel est agité 18 heures à température ambiante puis filtré. Le précipité est rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 2.54g d'un solide jaune. Point de fusion : 280 °C MH+ : 507, 509 3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-6-[(1-pyridin-3-ylimidazo[1,5-a]pyridin-3- yl)carbonyl]quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione A 0.15g (0.27 mmole) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3- (4-fluorobenzyl)-1-méthylquinazoline-2,4(1H, 3H)-dione dans 3m1 de DMF sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 0.04g (0.32 mmole) d'acide 3-pyridyl boronique, 0.2g (0.81 mmole) de phosphate de potassium dihydrate dissous dans 0.29m1 d'eau, 6.2mg (0.01 mmole) de tétrakis de triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 150 °C, 20 minutes sous micro-ondes. Après filtration sur talc, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 0.12g d'un solide jaune. Point de fusion : 207 °C MH+ : 506 Chlorhydrate du 3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-6-[(1-pyridin-3- ylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione A 0.12g (0.23 mmole) de 3-(4-fluorobenzy1)-1-méthyl-6-[(1-pyridin-3- ylimidazo[1,5-a]pyridin-3-y1)carbonyl]quinazoline-2,4(1H, 3H)-dione dans 3m1 de méthanol sont ajoutés 0.35m1 (0.35 mmole) d'une solution d'acide chlorhydrique 1N dans le diéthyléther. Après agitation 1 heure à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré. Le précipité obtenu est rincé au diéthyléther, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 0.12g d'un solide jaune. MH+ : 506 Point de fusion : 267 °C 1H-RMN (D6-DMSO, 400MHz): 3.60 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.14 (t, J=8.34Hz, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.60 (t, J=7.05Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.05Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.66-8.75 (m, 2H), 8.83 (d, J=8.98Hz, 1H), 9.30(m, 2H), 9.81 (d, J=7.05Hz, 1H)35 Exemple 13 : (composé n°53) Acide 3-{3-[(2-méthy1-4-oxo-3-propy1-3,4-dihydroquinazolin-6- yl)carbonynimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque Acide 2-amino-5-(1-bromo-imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyl)benzoïque A 3.74g (10 mmoles) de méthyl 2-amino-541-bromo-(imidazo[1,5-a]pyridine-3- yl)carbony1)] benzoate dans 300m1 de méthanol et 125m1 d'eau sont ajoutés à température ambiante 60m1 (60 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de soude 1N. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux 6 heures puis 140m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés.Après concentration sous pression réduite du méthanol, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant 18 heures. On obtient 3.53g d'un solide jaune. MH+ : 360, 362 Acide 2-(acétylamino)-5-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3- yl)carbonyeenzoïque 0.92g (2.56 mmoles) d'acide 2-amino-5-(1-bromo-imidazo[1,5-a]pyridin-3- ylcarbonyl)benzoïque dans 30m1 d'anhydride acétique sont chauffés 5.5 heures à reflux. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau puis filtré et séché sous pression réduite pendant une nuit à 40 °C. On obtient 1.1g d'un solide jaune. MH+ : 402, 404 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbony1]-2-méthyl-3- propylquinazolin-4(3H)-one A 0.9g (2.2 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-2- méthyl-4H-3,1-benzoxazin-4-one dans 15m1 d'acide acétique glacial sont ajoutés 1.32g (22.4 mmoles) de n-propylamine à 0 °C sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est chauffé 45 minutes à 160 °C sous micro-ondes. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. Le précipité obtenu est filtré puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.67g d'un solide jaune. MH+ : 425, 427 Méthyl 3-{3-[(2-méthyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydroquinazol in-6 yl)carbonyni midazo[1,5-a]pyridi n-1 -yl}benzoate A 0.69g (1.62 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-2- méthyl-3-propylquinazolin-4(3H)-one dans 15m1 de NMP sont ajoutés 0.35g (1.95 mmoles) d'acide 3-méthoxycarbonylphényl boronique, 0.689g (3.24 mmole) de phosphate de potassium dissous dans 3m1 d'eau, 0.037g (0.032 mmole) de tétrakis de triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est chauffé 15 minutes à 150 °C sous micro-ondes puis concentré sous pression réduite. Après ajout de 100m1 d'eau, le précipité est filtré puis séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichloromethane/méthanol (50/1). MH+ : 481 Acide 3-{3-[(2-méthyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydroquinazol in-6 yl)carbonyni midazo[1,5-a]pyridi n-1 -yl}benzoïque A 0.735g (1.53 mmoles) de méthyl 3-{3-[(2-méthy1-4-oxo-3-propy1-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoate dans 30m1 de THF sont ajoutés 7.65m1 d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé 2.5 heures au reflux. Après acidification avec 10m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le residu est repris dans 20m1 d'eau. Le précipité obtenu est filtré, séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.52g d'un solide jaune. MH+ : 467 1H-RMN (D6-DMSO, 500MHz): 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.69 - 1.76 (m, 2 H), 30 2.71 (s, 3H), 4.07 - 4.11 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.71 7.80 (m, 2 H), 8.01 - 8.05 (m, 1 H), 8.28 - 8.39 (2 m, 2 H), 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 8.79 - 8.82 (m, 1 H), 9.30 - 9.34 (m, 1 H), 9.88 - 9.22 (m, 1 H), 13.23 (br s, 1H) Exemple 14: (composé n°55) 3-{3-[(2-méthy1-4-oxo-3-propy1-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbonynimidazo [1,5- a]pyridin-1-yl}benzamide A 0.233g (0.5moles) d'acide 3-{3-[(2-méthy1-4-oxo-3-propy1-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 30m1 de DMF sont ajoutés à température ambiante sous atmosphère inerte 0.107g (2 mmoles) de chlorure d'ammonium, 0.328g (1 mmole) de TOTU, 0.517g (4 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. 50m1 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés au résidu. Le précipité obtenu est filtré puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.230g d'un solide jaune. MH+ : 466 1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz): 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.74 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 4.10 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7,45 (m, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.96 - 8.00 (m, 1 H), 8.19 - 8.23 (m, 2 H), 8.42 8.48 (m, 2H), 8.82 - 8.85 (m, 1H), 9.39 - 9.41 (m, 1 H), 9.90 - 9.95 (m, 1 H) Exemple 15 : (composé n°3) 6-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyl)quinazolin-4(3H)-one A 0.2g (0.72 mmole) d'acide 2-amino-5-(imidazo[1,5-a]pyridin-3- ylcarbonyl)benzoïque (décrit dans W006097625) dans 7m1 d'éthanol est ajouté 0.36g (3.6 mmoles) de formamidine acétate. Le milieu réactionnel est chauffé sous microondes à 150 °C pendant 25 minutes. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse 1N d'hydroxide de sodium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique hétérogène est filtrée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol (90/10). On obtient 54mg d'un solide jaune. MH+ : 291 Point de fusion : 289 °C 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 7.29-7.47 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.67-8.70 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.52-9.53 (m, 35 1H), 12.5 (s, 1H) Exemple 16 : (composé n°221) Sel de sodium de l'acide 343-({342-(4-fluorophénoxy)éthyl]-1-propy1-2,4-dioxo5 1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a] pyridin-1-yeenzoïque Méthyl 5-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbony1]-2-({[2-(4- fluorophénoxy)éthyl]carbamoyl}amino)benzoate A 4.99g (13.33 mmoles) de méthyl 2-amino-5-({1-[3- 10 (méthoxycarbonyl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl}carbonyl)benzoate dans 220m1 de dioxane sont ajoutés 4.75g (16 mmoles) de triphosgène à température ambiante sous atmosphère inerte. Après chauffage 5 heures au reflux, 6.21g (40 mmoles) de 2-(4-fluorophenoxy)-1-éthylamine et 4.05g (40 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé 3 heures à reflux 15 puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans l'eau. Après filtration, le solide est rincé au méthanol puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 6.67g d'un solide jaune. MH+ : 555 20 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbony1]-342-(4- fluorophénoxy)éthyl] quinazoline-2,4(1H,3H)-dione A 6.67g (12 mmoles) de Méthyl 54(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3- yl)carbonyl]-2-({[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]carbamoyl}amino)benzoate dissous dans 25 600m1 de méthanol sont ajoutés 60.1m1 (60.1 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Après chauffage à reflux 2 heures, le milieu réactionnel est acidifié avec 120m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis dilué avec 2000m1 d'eau. Le précipité obtenu est filtré, séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. On obtient 5.83g d'un solide jaune. 30 MH+ : 523.2, 525.2 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbony1]-342-(4- fluorophénoxy)éthyI]-1-propylquinazoline-2,4(1H,3H)-dione A 5.6g (11.08 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3- [2-(4-fluorophénoxy)éthyl] quinazoline-2,4(1H,3H)-dione dans 300m1 de DMF sont ajoutés 7.22g (22.16 mmoles) de carbonate de cesium et 5.65g (33.24 mmoles) d'iodure de propyle sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est agité 12 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec 700m1 d'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. On obtient 5.74g d'un solide jaune. MH+ : 565, 567 Méthyl 3434{34244-fi uorophénoxy)ethyI]-1 -propy1-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- 10 tétrahydroqui nazoli n-6-yl}carbonyl)i midazo[1,5-a]pyridi n-1 -yeenzoate A 5.7g (10.08 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3- [2-(4-fluorophénoxy)éthyl]-1-propylquinazoline-2,4(1H,3H)-dione dans 180m1 de NMP sont ajoutés 2.178g (12.1 mmoles) d'acide 3-méthoxycarbonylphényl boronique, 4.279g (20.16 mmoles) de phosphate de potassium dissous dans 30m1 15 d'eau, 582.4g (0.504 mmole) de tétrakis de triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est chauffé 15 minutes à 120 °C sous micro-ondes puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichloromethane/méthanol (100/1). On obtient 4.32g d'un solide jaune. 20 MH+ : 621.3 Sel de sodium de l'acide 343-({342-(4-fluorophénoxy)éthyl]-1-propyl-2,4- dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1- yl]benzoïque 25 A 4.32g (6.96 mmoles) de méthyl 343-({342-(4-fluorophénoxy)ethy1]-1-propyl2 ,4-dioxo-1,2, 3,4-tétrahydroqui nazoli n-6-yl}carbonyl)imidazo[1, 5-a]pyridin-1- yeenzoate dans 500m1 de THF sont ajoutés 69.6m1 (69.6 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1N. Le milieu réactionnel est chauffé 3 heures à 30 reflux puis acidifié à température ambiante avec 150m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et enfin dilué avec 700m1 d'eau. Après filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. A 4.11g (6 mmoles) du solide jaune obtenu dans 100m1 de méthanol sont ajoutés 5.88m1 (5.88 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Après 35 filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C. une nuit On obtient 3.46g d'un solide jaune. MH+ : 607.3 PF : 190-205 °C (decomposition) 1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) : 0.98 (t, J=7.7Hz, 3H), 1.71 (tq, J1=J2=7.7Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.7Hz, 2H), 4.24 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.6Hz, 2H), 6.97-7.00 (2m, 2H), 7.10-7.16 (2m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47- 7.52 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.94-7.98 (2m, 2H), 8.26-8.30 (m, 1H), 8.49-8.52 (m, 1H), 8.97-9.02 (m, 1H), 9.26-9.28 (m, 1H), 9.89-9.93(m, 1H) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau : - Me et Et représentent respectivement des groupes méthyle et éthyle ; - les traits ondulés signalent la liaison rattachée au reste de la molécule ; - « PF » représente le point de fusion du composé, exprimé en degrés Celsius ; 15 - « M+H+ » représente la masse du composé, obtenue par LC-MS (Liquid Chromatography - Mass Spectroscopy). Tableau n°1 (I) N° R1 R2 R4 Sel PF M+H+ (°C) ® R3 1 H O _____/ H / 304 349 / le H ° 2 H o H / 341 307 N 111 N H 0 3 H 0 H / 289 291 H le ni N 4 H O //_____. 7-000H / 380 393 . »o H H 0 7-000H / 404 365 N » . 0 H 7 -CO-NH2 \\ H / / 392 N - N (21 H 8 H 0 _____/ 6-000H / 384 393 r 11 »0 H 9 H 0 N H N 6 HCI 234 503 N 01 ° N 0 H 10 o 0 f_____/ H Na 383 469 * 0- 11 NO H 11 H 0 0 H Na 398 365 N ° ®o N H 12 H O HO H O 7 / 278 436 N ®N H 0 13 -NH-SO2Me 0 / H / 334 442 N . »0 N H 14 0 0 H Na >41 441 o- / fb N o . N H 15 0 0 H Na >410 469 15 0 ® 0 ® H 16 0 0 H / 257 497 slib o N II N o H 17 44b 0 o H / 361 455 N 0 N lie 0 H 18 44b 0 O H Na 345 440 N o N 11 0 H 19 0 0 H Na 340 517 fb 0- N Ille . N H 0 20 o o H Na 363 469 * o N le o N H 21 F O r_____/ H Na 318 487 0 - »c) * o H 22 F 0 O H Na 390 487 * o - »o H 23 H 0 0---- H / 308 379 N H 0 ° * N 24 0--- 0 H / 318 425 * 0 H N * l) N 26 H (1)\\ O /------ H / 263 377 N \\ ei / o 28 o- o /_/ H / 271 483 * o - »0 H 29 o 0 /_/ H / 345- 468 * NHZ N 346 - »C' H 30 0 F H / 371 523 * OH O F - »0 H 31 0 0 H Na 317 535 * o N II F II N H 0 32 * 0 0 F H Na 316 553 0- N . . N F H 0 33 * 0 0 CI H Na 325 551 o- N - . N H 0 34 * o 0 /______/ H / / 507 N N - »C' H N 35 N 0 /_____./ H / 294- 450 - »C' H 296 36 - O-N \ \ H / 276 - 507 0 /____/ 277 - »C' H 37 - O I-1 S ---- H / 250- 546 \^ 0 f _____/ 260 o - »ci o H 38 * O 0 7 ._____./ H / 269 484 N-oH 0 H - » H 39 * 0 0 F F H / 387 509 OH N N F 0 - H 40 O o f_____/ H / 184- 483 OH - /0 185 N\ 41 * o 0 7.____./ H / 255 498 N---0 - N'D H H \ 42 o 0 H / 341 516 s®lb NH2 N )---==o ---N H 43 0 0 H / 268 513 * OH \\ N// )0 N o 44 0 F H / 340 552 silb NH2 0 N II 0 * N F H 45 0 o N F H / 319 534 slb NH2 . N ICI H 46 H 0 H / / 409 N - ni - 47 * N 0 N H / 230 464 - i\k/0 48 o cLN/ H / 274 440 s®lb NH2 \ ) o ---N H 49 0 0 H Na 182 549 * OH N 11, ICI F se N 50 O F H / 300- 567 * OH 0 301 N - Ille N'0 F 51 0 F H / 290 566 silb NH2 0 N - Ille N' 0 F 2 0 o H / 305 548 * NH2 N 11, ____ 0, o F N\ 53 O o / H / 305 467 * OH - 54 o o /______/ H / 265 482 NH2 - i\/o 55 o o / - H / 238 466 * NH2 56 o o H / 311- 53 * OH ?/______ 312 - 57 o o H / 251 452 * NH2 \\ N 0 / 58 o o H / 338 550 * NH2 N 0 CI 04 N H 59 O-N O __/ H / 241 521 fb \ I - i\/o 60 *O OH C)\\ N ap. H / 295 531 N\)_0 61 o O /______ / H / 255 521 N N N N - /0 * 62 0 C) H / 298 530 * NH2 1\1 ap. \ )-o -N \ 63 0 0 H / 250 511 * OH \\ N se. N 64 N F H / 285 548 * o O F Ille ; - 65 O O / H / 231 510 * NHZ - /C) 66 O o\ H / 271 523 * OH N 0 N I 67 O 0\ H / 254 522 * H2 N 0 N (D I 68 0 0 H / 310 564 * NHZ N ci 0 )=---- o 69 O-N I \ fb F H / 319 591 0 N * 0 * N F H 70 0 o H Na 255 564 * o \\ N 0 ci 0 2=---- o 71 0 C) o Na 284- 579 o \\ H 286 F 0, NI)=0 Ni ) 72 o o H Na 239- 577 o \\ N 0 F 245 0, 0 73 O-N F 0 ---- 0 / 258 605 - N O H \\ N 111 F N \ 74 o O H / 250- 576 NH2 \\ N F 252 0, 0 75 o O O / 297- 578 NH2 \\ H 298 NI F 0, )=0 N) 76 o o H / 150- 481 * o N 153 _Ni 77 o o H / 140- 480 41, NH2 \\N 145 \ \ -N / 78 0 0 H / 263 563 * o N 11, , ° F se N \ 79 0 0 H / 203- 577 * 0 N 11, F 204 se N ° 80 o o H / 141- 494 * H2 \\N 143 0 / 81 o o H Na 226- 494 * 0 \\N 230 0/ 82 o 0 Nr____0. F H Na 215 662 a" 0\--\\ _No, N 83 /c/ 0 H / 238 620 o- \_r, N 11, F \ 0, ___ N 84 o o H Na 235- 493 0 \\ /-----N 238 \ \ ----N/ 85 o o\\ N - F H Na 244- 563 * 0 N o 246 86 o o H / 210 646 () \--\--N N 11, F e se N ° \ 87 0 a "0--\__a_i N H / 234 593 0 F se ° \ 88 o-N O H / 266- 587 - N N 11, F 268 se N ° \ 89 0 F H Na 275- 549 ®o 0 278 N 11> 0 )'------ o 90 0 0 H / / 517 0 OH le N H 0 Il F 91 O 0 H / / 442 N OH N H \ 92 MeO o o H / / 472 OH 0 lie N H \ // 93 o CI H HCI / 602 lb OH o N 0 N H 94 0 0 H / / 497 lb OH N . »0 H 94a O O ----N H HCI / 554 lb OH N / . N H 0 95 O /\ H HCI / 575 lb OH 0 \\ N N 0 N -C) H 0 96 lb OH Et H HCI / 575 0 N N IlleeN H 0 97 0 0 H / / 511 lb OH N lie N 0 H 98 O /=N H HCI / 583 lb OH o 7---- N 0 N H 99 O 0 N H / / 521 lb OH HN 0 0 N 100 O 0 N H / / 524 * OH N / ®»0 S H 101 O o\\N (---N)___ ° N------si H / / 521 * OH ----N H 102 0 N H / / 538 * OH \\ N N 11 o H 103 O O H HCI / 568 OH / \ N 11 N O H 104 O 0 NHMe H / / 512 lb OH II N H 0 105 o o 111 F1/0 H / / 523 * OH 106 N 0 ()\\ N F H HCI / 550 OH - ») Me 107 o ()\\ N 0 F H / 318 562 4fh NHMe - 12-° Me 108 o C)\\ N N F / / 548 4f* NH2 - C) )- Me H 109 o C)\\ H HCI 177 690 °-\_N/ \c, N \ -F \ / - N)-----o \ Me 110 o C)-1\1 F H HCI 187 674 0 \ \ )-----0 -\-N/ \ -----N Pr 111 ()\\ N F H / 224 505 - ») Me 112 - ()\\ N F H HCI 267 506 - ») Me 113 0 \ ()\\ N F H / 106 637 0 -_0 OH - r») Me 114 CN o\- \ F H / / 530 _ ___ _ _ A -c-- - --- \ N)r____ _ __ \\____ ---N ° Me 115 le o \ / ()\\ N F H HCI 214 661 PI-\_N/\ - )-----o N \ Me 116 0 ()\\ N 0 F H HCI 247 619 N N )----- H - \ _N/ - ° Me 117 0 ()\\ N F H Na / 598 OH 0 12-° Me 118 0 0\____N \ _F H Na / 617 OH \ \ --- N ° F F F 119 0 ()\\ N F H Na / 593 . OH 0 - o 0 Me 120a 0 C)\\ N F H / 259 576 NMe2 )----- - Ni ° Me 120 ° 1:) H HCI 247 606 NMe2 , \ -F ___ \\____ ------- \ ),_ ---N ° Me 121 C ° H HCI 287 592 Me 2N C)\\ N F - r»0 Me 122 ° C)\\ N F H HCI 274 634 r-N - r»0 %--- Me 123 OH C)\\ N F H / 216 521 - NC) Me 124 0 0 N Na 258 561 OH N OMe H 111 -o Me 125 0 0 N Na 240 589 OH OMe H N\_ OMe 111 - Pr 126 N O H HCI 275 534 \ N IIII> F N -O 1111 Pr 127 YN O H HCI 273 534 N IIII> F 1111 N - Pr 128 0 o H / 223 550 N ii F - N Pr 129 o 0 N H Na 246 573 OH N ii -o Pr 130 0 0 N H Na 256 591 OH N ii F -o Pr 131 0- rI 0 H HCI 291 550 / N ii F 0 - N Pr 132 OH 0 H Na / 632 N ii F -- N 133 o N 0, F H / / 624 - N -(1) F F F FF 134 - N H / / 605 0 N\_ F -- N N --\ K-0) 135 0 0 H Na 236 627 . OH NCF 3 al, -o N Pr 136 o (:)_\_ 0, H / 112 681 . o-\_ ,) 0 `-\ N 111 F N -0 Me 137 0 0 H Na 237 599 OH NCF 11 3 N 1111 - Me 138 \ N 0\ il> F H HCI 226 563 - - INN° N-me Me 139 0 0 H / / 573 \ N 111 NN-N - 44b N ° F H 140 0 0 H / / 587 \ N 111 F 44b \N-N o N Me 141 0 0\ N il> F H Na / 667 . OH - N F F F F F 142 0 0\ N il> F H Na / 646 OH - N -° 143 0 o H Na / 648 . OH N 111 F 11 N - N - \ K--__ 0 ) 144 N o N il> F H / / 603 - - N - ° 145 N 0 H HCI 250 440 - ,,,N)- 0 Me 146 N 0 H HCI 278 468 - ,,,N)- 0 Pr 147 \ 0 0 H / 294 522 - N 11 F 111 N - Me 148 0 ° H Na 256 563 OH \\ 11, F Il N° Me 149 - N 0 H HCI 225 516 N li o 111 N - Pr 150 \ _o - H / 257 536 °\\ F Il N ----- ° Me 151 NH2 \ N 0 H / 259 549 N F 111 o 111 N - Pr 152 \ 0 0 H / 128 532 - N li o 0 N - Pr 153 N\N- 0 H / 233 537 N 111 F N 111 - Pr 154 OMe \ N H HCI 128 564 0 11 N- F 111 N Pr 155 0 0 H / / 504 - N li o 111 N - Me 156 NH2 \ N 0 H / 278 521 N F 11 o 111 N - Me 157 Me 0 H / / 471 N 111 F o 111 N - Pr 158 0 (j H Na 221 591 OH \\ 11, F Il N° Pr 159 \ \\ N F H HCI 525 548 N ° Pr 160 \ _ 0 - H / 250 564 (j \\ F Il N ° Pr 161 OMe \ N H HCI 230 536 0 111 N- F 111 N Me 162 N \N o H / 194 509 N 11> F - N Me 163 H 0 H / 160 618 r--N% N 11 F rI ---- 0 N -° \ N Pr - 164 \ N 0 N Ami_ H / / 617 - lip 0 1111> N 'me N--__\ 165 \ N 0 H / / 482 - N o 0 N - Me 166 N 0 N Am H / / 587 - IMP 0 11 H N- 167 N F H / / 506 - \ \ N Il N - Me 168 \ 0 - H / / 522 F N N - Ilo Me 169 0 0 N Am H / / 630 . OH 111P 0 11 N ----- O H N 170 Me o H / / 443 N 111 F o 0 N - Me 171 0 0 H Na / 525 OH N - N ° Me 172 N F H / / 524 - 0 \ N 0 F N Ilo Me 173 H 0 H / 261 590 r-N N 11 F N j 0 N -° \ N _ Pr 174 - \ 0 H / / 498 0 - 0 N ° Me 175 N F H / / 524 - 0 N 111> 0 »° F Me 176 % 0 H Na / 604 OH N III> 0 Il N 0 H / 177 0 0 N H Na 236 591 . OH N 11 F 111 -o Pr 178 - N N H HCI 229 530 0 N -° Pr 179 0 0\ H Na 270 563 OH N 0 N ° F Me 180 \ C)\\ . H HCI 261 502 - N N N -° Me 181 - F H / / 506 0 N N Me 182 - F H / / 524 O N 111 F 111 N Me 183 H 0 H / 261 590 r--N N- 111 F N j N ° \ N Me --- 184 \ C)\\ N - H HCI 261 502 N N -° Me - 185 OH N H Na 238 573 N -° Pr 186 0 N H Na 274 545 . OH 0 N -° Me 187 *-0 0 H / / 498 N 0 N° Me 188 - F H / / 524 0 N »° F Me 189 0 0 H Na / 604 4. OH N 111, 0 111 H H 0 / 190 0 0 N Na 236 591 OH N 11 F H 1111 - Pr 191 - N N H HCI 229 530 0 N -° Pr 192 - 0\ N te F H HCI 198 520 0 N -° Me 193 0 O H Na 270 563 - OH \ N 0 0 N ° F Me 194 - 0\ N te F H HCI 218 548 0 N -° Pr 195 0 O H Na 233 591 - OH \ N 0 0 N ° F Pr 196 0 N H Na / 587 4. OH 0 N -° Pr 197 0 o N Na 257 545 OH N 111 H - Me 198 O 0\ y te F H Na 285 575 OH 1111 NNI-° Pr 199 - 0\ Ir Au H HCI 264 560 F N IMF N ° Pr 200 O 0\ y 0 H Na 258 603 OH F 1111 NNI-° Pr 201 N 0 H / / 509 / N 111 F N 1111 N - Me Me 202 - - H / / 494 \\ N 0 N Me 203 0 C) 11) H Na / 537 OH N 0 N°1 Me 204 *- o - H / / 510 - \\ N 0 N° Me 205 0 C) * H Na / 565 OH N 0 N°1 Pr 206 N o H / / 510 IIN° Pr 207 0 0 II Na / 553 OH N° Pr H 208 N 0 H HCI 195 506 \ N 111 N 111 - F Me 209 - 0\ N il> F H / 240 588 N o F F F 210 \ 0 S H / / 494 - N \ / 111 N - Me 211 % 0 S N Na / 537 OH N \ / H 111 - Me 212 \ 0 S H / / 522 - N \ / 111 N - Pr 213 0 0 S N Na / 565 OH N \ / H 111 - Pr 214 N 7____/ api F H / / 536 11 -0 , M 215 N 7____/ api F H / / 564 11 -0 Pr 216 S 0 H / 243 511 N 11 F 0 N - Me 217 le O H / 255 535 OMe N F 111 111 N - Me 218 nBu O H / / 485 N 111 F o 111 N - Me 219 \ *0 ° 7___/ api H / / 580 Y N F . -° )=, 220 \ O S H / / 508 - N \ / 111 N - Me 221 OH api F H Na / 607 . - N ° )=, 222 0 0 s N / / 536 OH N \ / H 111 -o Pr 223 OH 0 H Na / 645 N 111> o - -° N H N--__\ 224 0 0 s N Na / 579 OH N \ / H 111 - Pr 225 F 0 N Na 313 595 0 N 111 F H es OH 111 - Pr 226 H o H / / 429 N 111 F o 0 N - Me 227 a OH 0 H / 146 549 N 11 F o 111 N - Pr 228 o 0 H / 227 575 N F 11 o 111 N - Pr 229 N-N O H / / 573 'il N 111 F N' N 111 - Me 230 N-N O H / / 601 'il N 111 F N' N 111 - Pr 231 411e O N HCI 290 556 N 111 H 111 - F Me 232 N- O H / / 578 N ----- N 111 / ---- `N 1111 - F N Pr 233 NH2 O H / / 591 N N 111 F HO -o 111 N Pr 234 NH2 O H / / 563 N N 111 F HO -o 111 N Me 235 Ja COOH 0 N Na 217 607 N 111 H 0 -° F Pr 236 OtBu 0 H / 182 591 N F 11 o N - Me 237 OtBu 0 H / 108 619 11 N- F 111 N Pr 238 N- 0 H / / 526 N/ iN 0 NINI° Me 239 N- 0 H / / 554 N/ iN 0 NINI° Pr 240 0 0 H / 285 550 / N N II° Pr 241 N- \\ H / / 625 /1-2\\ N Ni),.. N N --\ K-0) 242 o O H / / 617 N // N 111 F N-° 111 N - a Pr 243 o O H / / 589 N // N 111 F N-° 111 N - a Me 244 /COOH O H Na 342 527 N F 111 o 111 N - Pr 245 Nr o - H / / 566 / \ N \\ N 0 NI)-.0 Pr 246 ,,'--' COOH 0 H Na 349 501 N 111 F o 111 N - Me 247 Coj N 0 H HCI / 592 N \ N 111 F _ N -° Me N 248 N 0 H HCI / 495 \ N 11 F N -O 111 Me 249 r \ L O H HCI / 551 \ //N N 111 F N -° Me 250 N O H HCI / 520 N - 111 F 111 N Me 251 N 0 N HCI / 495 //NI N 11 F H 1111 -o Me 250 a O H HCI / 561 N 111 111 N - F Me 251 a O H HCI / 589 OC F3 N F 111 o 1111 N - Me 252 '--- N 0 111 N HCI / 602 N N 111 H . - F Me 253 Me N F N HCI / 549 OMe 11 H 0 0 - Me 254 OMe 0 N HCI / 565 ., OMe N 11 F H 111 - Me 255 CI 0 H HCI / 539 N 11 F 111 N - Me 256 OMe 0 H HCI / 553 es F 11 N- F 111 N Me 257 F 0 N HCI / 541 es F N H 11 111 - F Me 258 ''---- 0 H HCI / 571 )-0 N 111 F 0 N -° Me 259 N I 0 H HCI / 545 N 111 F - 111 N Me 260 / O H HCI / 544 N -----` N 111 F 111 N - Me 261 N\I O H HCI / 590 «o N 111 F / N N Me 262 OtBu O H HCI / 591 ï i N 111 111 N - F Me 263 F O H HCI / 557 CI 1 ' N 111 F 0 N - Me 264 OMe O H HCI / 567 N 1 N N 111 F MeO N 111 - Me 265 F O H HCI / 541 isi N - 111 F F 111 N Me 266 0 O H HCI / 549 1 1-0 N 111 F I 111 N - Me 267 OC F3 O H HCI / 589 le N 111 F N 111 - Me 268 Ph 0 N HCI / 638 N N 111 H , L(D 111 - F I 1 Me ' I 269 0 le O H HCI / 545 N 111 N - F o 111 Me 270 1 1 O H HCI / 556 I N 111 111 N - F Me 271 Y O H HCI / 632 ,N, N 111 F '11 -- N 111 N H 1 Me 272 N 0 H HCI / 509 m e \ '//N F N 111 111 N - Me 273 COOH o H HCI / 555 s ' N 111 N 0 - F Me 274 N O N HCI / 556 I N 111 F H 111 - Me 275 CF, O N HCI / 573 I N 111 H 111 - F Me 276 NHMs O N HCI / 598 le111 N 111 F H - Me 277 F O H HCI / 567 ï --COOH N 111 111 N - F Me 278 \ 0 N HCI / 571 o N 111 F H 1 ° 111 -o Me 279 NH 2 O H HCI / 522 N N N 111 F / 111 N - Me 280 0 0 N HCI / 522 / " N 11 H 111 - F Me 281 N- O N HCI / 550 N/ -----N Y N 111 H 111 -O F Me 282 ,-- O H HCI / 522 '''N N 111 F N' '0 0 N -° ï Me 283 ,,COOH O H HCI / 563 , N 111 0 N - F Me 284 OMe 0 N H HCI / 553 F IV N 111 F Il- Me 285 COOH 0 Il N H HCI / 563 ï I N 111 F J. - Me 286 N O H / / 395 J. I 1 \ I Il N Me Me 287 S,-- 0 H / / 510 N1 0 Me N Me Me Il N\ Me 288 S,-- 0 H / / 538 N1 0 Me N Me Me Il N\ Pr 289 ïN I1 - I 0 H / / 466 0 Me N \ Me Il N Me Me 290 0 ° III F H Na / 579 OH .° , Me 291 % 0 S H Na / 551 OH N/ 11° N Me Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur activité pour le traitement du cancer de la vessie. Exemple 17 : Evaluation de la capacité d'antagonistes des FGF-Rs à inhiber la prolifération induite par du sérum de cellules tumorales de cancer de la vessie de type TCC97-7 portant la mutation Ser249Cys du récepteur 3 au FGF et mise en évidence de leur faible effet cytotoxique. Pour se faire, 2000 cellules sont ensemencées le matin dans 50p1 de milieu complet (Ham-F/12, 1% SVF, 2mM glutamine, acides aminés non essentiels, pyruvate de sodium, 1% insuline/transférin/sélénium, hydrocortisone). Le soir, 50p1 des différents composés sont ajoutés à 0.02, 0.2, 2 ou 20pM après dilution dans du milieu de culture complet afin d'obtenir des concentrations finales de 0.01, 0.1, 1, 10pM. Après 3 jours, la prolifération cellulaire est évaluée par la mesure du nombre de noyaux présents au fond de chaque puits correspondant à un nombre de cellules. Les noyaux sont détectés à l'aide d'un marquage par le Hoechst 33342 (Invitrogen, ref H3570). 100p1 de Hoechst 33342 dilué au 1 /5000ème dans du PBS est ajouté dans chaque puits pendant 30min à température ambiante sur les cellules non fixées. Les noyaux sont détectés en fluorescence à 350nm au grossissement 2x par un Operetta (PerkinElmer) à l'aide du logiciel de prise de vue Acapella (PerkinElmer) et quantifiés par le logiciel d'analyse d'image Colombus (PerkinElmer). Le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire est calculé en considérant le nombre de noyaux présents dans les puits où les cellules TCC97-7 sont cultivées en absence d'antagonistes des FGF-Rs comme étant le 0% d'inhibition. Le 100% d'inhibition correspondrait à un puits ne contenant plus de cellules. Les composés de la présente invention sont considérés comme actifs à partir du moment où une inhibition supérieure ou égale à 20% à la dose inférieure ou égale à 10pM est observée. En parallèle de leur capacité anti-proliférative, le potentiel effet cytotoxique des antagonistes des FGF-Rs est mesuré par l'intermédiaire de la quantification du nombre de cellules dont les membranes sont perméabilisées. L'apparition de pores dans la membrane plasmique des cellules correspond à un état de mort cellulaire qui permet au Hoechst 33342 de pénétrer plus facilement dans la cellule. Ceci se traduit par une augmentation très forte de la quantité de fluorescence détectée dans les noyaux. Le pourcentage de cellules en état de mort cellulaire est calculé par le ratio entre le nombre de noyaux très fluorescents sur le nombre de noyaux total multiplié par 100. Les observations sont réalisées de la même façon que la quantification des noyaux pour la prolifération cellulaire. Ainsi, les composés 29, 49, 55, 71, 79, 108, 112, 116, 140, 148, 207, 220, 291, 221, 224, 226 et 232 sont capables d'inhiber la prolifération des cellules TCC97-7 de plus de 20% aux doses de 0.1, 1 ou 10pM. Cette inhibition n'étant pas le résultat d'une forte cytotoxicité puisque le nombre de cellules perméables ne dépasse pas 25% à la dose maximale de 10pM. (tableau n° 2). Tableau n°2: Evaluation des composés quant à leur capacité à inhiber la prolifération en présence de sérum de la lignée cellulaire TCC97-7 et observation de leur faible effet cytotoxique. Inhibition de la prolifération (%) Cytotoxicité (% de cellules perméables) 0,01pM 0,1pM 1pM 10pM 0,01pM 0,1pM 1pM lOpM composé 29 6 9 45 71 3 3 8 17 composé 49 9 55 81 5 5 6 12 composé 55 3 -2 29 47 5 5 6 6 composé 71 0 1 14 85 4 4 5 1 composé 79 5 0 17 71 1 1 2 10 composé 108 -4 -5 6 22 4 5 4 4 composé 112 8 18 61 84 4 4 16 11 composé 116 -1 -3 22 83 2 2 2 3 composé 140 0 -1 -7 26 1 1 1 2 composé 148 12 6 15 81 4 4 4 11 composé 207 2 7 45 82 5 4 5 23 composé 220 4 3 13 49 6 5 5 11 composé 291 1 5 40 81 2 2 2 4 composé 221 5 27 80 85 4 5 6 7 composé 224 3 0 27 82 3 3 4 9 composé 226 3 8 28 73 5 6 10 25 composé 232 -6 1 20 79 3 3 4 23 Exemple 18 : Evaluation de la capacité d'antagonistes des FGF-Rs à réduire le contenu en ATP de cellules TCC97-7 de cancer de la vessie portant la mutation Ser249Cys du FGF-R3 cultivées dans un milieu supplémenté en sérum. Pour se faire, 3000 cellules sont ensemencées dans 50p1 de milieu complet (Ham- F/12, 1% SVF, 2mM glutamine, acides aminés non essentiels, pyruvate de sodium, 1% insuline/transférin/sélénium, hydrocortisone). 16h après, 50p1 des différents composés sont ajoutés à 0.2, 2, 20 et 60pM après dilution dans du milieu de culture complet afin d'obtenir des concentrations finales de 0.1, 1, 10 et 30pM. Après 3 jours, le contenu en ATP des cellules est mesuré à l'aide du kit Cell Titer-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega, France) selon les recommandations du fournisseur. Le pourcentage d'inhibition de la quantité d'ATP intracellulaire est calculé en considérant le contenu en ATP des cellules cultivées en absence d'antagoniste comme étant le 0% d'inhibition. Le 100% d'inhibition correspondrait à un puits où le contenu en ATP est nul. Les composés de la présente invention sont considérés comme actifs à partir du moment où une inhibition supérieure ou égale à 20% à la dose inférieure ou égale à 30pM est observée. Ainsi, les composés 29, 49, 55, 71, 79, 112, 116, 148, 207, 220, 291, 221, 224, 226, 232 et 240 sont capables d'inhiber la quantité d'ATP intracellulaire dans les cellules TCC97-7 de plus de 20% aux doses de 1, 10 ou 30pM (Tableau n°3). Tableau n°3 : mesure de l'inhibition de la quantité d'ATP intracellulaire dans les cellules TCC97-7 cultivées en présence de sérum et mises en contact avec différents composés. Inhibition de la quantité d'ATP intracellulaire (%) 0.1 pM 1 NM 101JM 301iM DMSO 7 composé 29 -4 8 24 composé 49 -2 14 67 composé 55 11 17 57 composé 71 -4 -1 94 composé 79 -6 7 72 composé 112 -3 51 88 composé 116 6 9 95 composé 148 1 8 66 composé 207 10 23 62 composé 220 6 10 16 60 composé 291 8 27 71 composé 221 -2 7 73 composé 224 -1 20 83 composé 226 -1 5 41 composé 232 7 8 45 composé 240 -2 7 4 53 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation de compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) pour le traitement du cancer de la vessie. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon la formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable utilisées pour le traitement du cancer de la vessie. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique, intra-vésicale ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées précédemment. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire, intra-vésicale ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon la formule (I) dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Les compositions pharmaceutiques selon l'utilisation de la présente invention sont administrées de préférence par voie orale. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé inhibiteur des récepteurs aux FGFs 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, en tant que médicament pour le traitement du cancer de la vessie. Un composé de formule (I) selon l'utilisation de la présente invention peut être administré seul ou en association avec un ou plusieurs composé(s) possédant une activité antiangiogène ou avec un ou plusieurs composé(s) cytotoxique(s) (chimiothérapie), ou encore en association avec un traitement par des radiations. Ainsi, la présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, en association avec un ou plusieurs principe(s) actif(s) anticancéreux et/ou avec une radiothérapie. Les compositions selon l'invention, pour une administration orale, contiennent des doses recommandées de 0,01 à 700 mg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse du patient, ainsi que selon le degré de progression de la maladie. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement du cancer de la vessie qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.