Brevet FR2989589A1 — publié le 20131025

PREVENTION ET TRAITEMENT DES INFECTIONS NON VIRALES CHEZ DES INDIVIDUS TRAITES PAR DES IMMUNOSUPPRESSEURS Domaine de l'invention L'invention concerne des composés pour la prévention ou le traitement des infections non virales chez les individus sous immunosuppresseur. Arrière-plan technique Les infections du tractus urinaire, compliquées ou non de pyélonéphrite aiguë, sont provoquées essentiellement par Escherichia coli uropathogène (UPEC). Elles représentent la plus fréquente complication infectieuse des transplantations rénales compromettant ainsi le devenir du greffon à long terme (1-3). Malgré l'amélioration des procédures chirurgicales et l'utilisation d'un traitement antibiotique prophylactique post-opératoire, la fréquence des infections urinaires chez les sujets transplantés reste supérieure à celle de la population normale (4). Ainsi, les données épidémiologiques les plus récentes font état d'une incidence de 60% d'infections urinaires dans la première année qui suit la greffe rénale, dont le tiers (20%) sont sévères, c'est-à-dire affectent le parenchyme rénal (pyélonéphrite du greffon). Ces infections surviennent préférentiellement chez des sujets porteurs d'une bactériurie d'abord asymptomatique. Pour autant, prescrire dès ce stade asymptomatique une antibiothérapie adaptée est inefficace pour prévenir les pyélonéphrites (9). C'est un problème de santé publique, puisque les pyélonéphrites du greffon sont volontiers diffuses (tandis qu'elles sont très localisées chez la femme immuno-compétente, le terrain de prédilection de la pyélonéphrite) et peuvent compromettre la durée de vie du greffon pour plusieurs raisons : récupération incomplète de la fonction rénale, précipitation d'un rejet aigu cellulaire en induisant une inflammation locale par des cellules présentatrices de l'antigène, activation de processus de réparation fibrogéniques, etc. On estime que 8% des greffons implantés dans l'ère moderne sont perdus dans les suites d'une ou plusieurs pyélonéphrites (10). En dépit de cette situation, il n'y a aujourd'hui aucune stratégie prophylactique ayant démontré son efficacité. En effet, bien que de multiples facteurs incluant l'âge, le sexe et différentes conditions de co-morbidité jouent un rôle dans la susceptibilité aux infections (4-6), les agents immunosuppresseurs utilisés au long cours utilisés pour prévenir le rejet aigu de greffe, augmentent le risque d'infections bactériennes et fongiques dans le cadre de la transplantation chez les receveurs (5, 6). Les deux inhibiteurs de la calcineurine, la Cyclosporine A et le Tacrolimus, constituent de puissantes drogues immunosuppressives très largement utilisées pour prévenir le rejet de greffe. Leur fonction principale est d'inhiber l'activité phosphatase de la calcineurine, qui régule la translocation nucléaire du facteur de transcription "Nuclear factor of activated T-cells" (NFATs) (7). Cette activation altérée de NFAT prévient la transcription de gènes codant pour des cytokines essentielles à l'allo-réponse (notamment l'IL-2), dans les cellules T activées (8). Les Immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont des préparations thérapeutiques d'immunoglobulines polyspécifiques purifiées à partir de pools plasmatiques de plusieurs milliers de donneurs sains (16). Utilisées initialement pour le traitement des déficits immunitaires, les IgIV ont récemment vu leur utilité démontrée en tant qu'agent immunorégulateur dans le traitement de pathologies auto-immunes et inflammatoires systémiques (11-13). Description de l'invention La présente invention découle de la mise en évidence inattendue, par les inventeurs, que l'administration d'Immunoglobulines Intraveineuse (IgIV) à des patients transplantés présentant des antécédents de pyélonéphrites aiguës et recevant un traitement immunosuppresseur prévenait les infections bactériennes chez ces individus. Sans vouloir être liés à une théorie particulière, les inventeurs pensent que l'activation et la survie prolongée des polynucléaires neutrophiles (PN) induites par de faibles concentrations IgIV, observées in vivo dans le cadre d'un déficit fonctionnel des PN, lui-même induit par le traitement immunosuppresseur, permettrait l'augmentation des défenses contre les pathogènes microbiens in vivo, et ce, notamment chez les patients transplantés rénaux traités par immunosuppresseurs au long cours. Ainsi, la présente invention concerne des Immunoglobulines Intraveineuses (IgIV) pour leur utilisation dans la prévention ou le traitement, notamment dans la prévention, d'une infection non virale chez un individu traité par au moins un immunosuppresseur. La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement infection non virale chez un individu traité par au moins un immunosuppresseur, 30 dans laquelle on administre à l'individu une quantité prophylactiquement ou thérapeutiquement efficace d'IgIV. La présente invention concerne également l'utilisation d'IgIV pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une infection non virale chez un individu traité par au moins un immunosuppresseur. Description détaillée de l'invention Les Immunoglobulines Intraveineuses (IgIV) sont bien connues de l'homme du métier. Elles sont notamment décrite dans la revue suivante : Kazatchkine & Kaveri (2001) Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. N. Engl. J. Med. 345:747-755 (12). Elles sont en particulier commercialisées sous le nom CLAIRYG®, GAMMAGARD®, KIOVIG®, OCTAGAM®, PRIGIVEN®, SANDOGLOBULINE®, SANDOGLOBULINE 120 MG/ML®, ou TEGELINE®. De préférence, les IgIV sont utilisées selon l'invention à une dose inférieure à 0,6 g/kg. Par ailleurs, comme cela apparaitra de manière claire à l'homme du métier, les IgIV sont administrées de préférence par la voie intraveineuse. Comme on l'entend ici, une infection non virale désigne toute infection qui n'est pas uniquement due à un virus ; il peut notamment s'agir d'une infection bactérienne, fongique ou par un protozoaire. De préférence, l'infection selon l'invention est une infection bactérienne ou fongique. L'individu selon l'invention est traité par un immunosuppresseur. De préférence, l'immunosuppresseur selon l'invention est choisi dans le groupe constitué de la ciclosporine, la prednisolone, la prédnisone, le tacrolimus, l'azathioprine, le daclizumab, et le mycophénolate mofétil. De manière particulièrement préférée, l'immunosuppresseur selon l'invention est la ciclosporine. De préférence, l'individu selon l'invention présente un taux d'immunoglobuline de type G (IgG) sérique supérieur ou égale à 7 g/L. De préférence, l'individu selon l'invention présente un déficit fonctionnel des polynucléaires neutrophiles (PN). Par ailleurs, de préférence l'utilisation des IgIV est associée à une correction du déficit fonctionnel des PN. De préférence, notamment dans le cadre de la prévention d'une infection, l'individu selon l'invention ne présente pas de symptômes d'une infection non virale. De préférence également, l'individu selon l'invention a préalablement été atteint au moins une fois de l'infection non virale. De préférence, l'individu selon l'invention à subi une transplantation d'organe. A ce titre, de préférence, les IgIV selon l'invention sont utiles pour prévenir ou traiter l'infection non virale de l'organe transplanté. De manière particulièrement préférée, l'individu a subi une transplantation rénale et l'infection non virale est une infection urinaire bactérienne, notamment une pyélonéphrite aiguë. Habituellement, lorsqu'un individu traité par un immunosuppresseur présente une infection, on réduit la quantité d'immunosuppresseur afin que les défenses immunitaires de l'individu puissent lutter contre l'infection. Avantageusement, l'administration des IgIV selon l'invention permet d'éviter de réduire la quantité d'immunosuppresseur. Aussi, dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'utilisation des IgIV n'est pas associée à une réduction de l'immunosuppression. Description des figures Figure 1 Expression de la L-sélectine et du CD1 lb à la surface des PN à l'état basal (non stimulés) chez les témoins (n=3) et les patients transplantés (n=3) avant (JO) et à différents temps suivant l'administration des IgIV. Les échantillons de sang total sont conservés à 4°C et incubés en présence des anticorps monoclonaux anti-CD1 lb et anti-CD62L. Les résultats sont exprimés en Moyenne d'Intensité de Fluorescence et les valeurs sont représentées en moyenne +/-sem. Le symbole * indique une différence significative par rapport aux témoins (p Figure 3 Capacité de phagocytose des PN des témoins (n=3) et des patients transplantés (n=3) avant (JO) et à différents temps suivant l'administration des IgIV. Les résultats sont exprimés en % de PN ayant phagocyté E. Coli (% de PN FITC+). Les valeurs sont représentées en moyenne +/-sem. Le symbole * indique une différence significative par rapport aux témoins (p Figure 5 Survie des PN chez les témoins (n=3) et les patients transplantés (n=3) avant (JO) et à différents temps suivant l'administration des IgIV. Les échantillons de sang total ont été incubés pendant 20 heures à 37°C en présence de CO2, en présence de PBS, de GM-CSF (1 ng/ml ), LPS (10 ng/ml) ou MDP (10 .tg/ml). L'apoptose a été quantifiée par marquage avec l'annexine V et la 7-AAD. Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de l'apoptose [1-(% de PN annexine V+ dans l'échantillon stimulé)/% de PN annexine V+ dans l'échantillon contrôle incubé en présence de PBS)]. Le symbole * indique une différence significative par rapport aux témoins (p Méthodes : L'étude a été réalisée, par cytométrie en flux, dans des conditions de sang total afin d'éviter tout artéfact de stimulation lié aux procédures d'isolement des polynucléaires neutrophiles (PN) (15, 16) et ce en accord avec des travaux antérieurs (14, 17, 18). Incubation des échantillons de sang total en présence de stimulants des PN. Les échantillons de sang total ont été traités à 37°C, pendant des temps variables, en présence de PBS, de Tumor Necrosis Factor (TNF) (R&D System), de Granulocyte Macrophage ColonyStimulating Factor (GM-CSF) (R&D System), de peptide formyl-Met-Leu-Phe (fMLP) (Sigma Chemical CO., St Louis, MO) ou de différents agonistes des récepteur de type Toll (TLR) (Invivogen, San Diego, CA), tel que le lipopolysaccharide (LPS), ou des protéines Nod, tel que le muramyl dipeptide (Invivogen, San Diego, CA). Expression des molécules d'adhérence à la surface des PN. L'expression à la surface des PN de la L-sélectine (CD62L) et de la f32-intégrine CD11b/CD18, est évaluée à l'aide d'anticorps monoclonaux dirigés spécifiquement contre ces molécules. Certains échantillons de sang total sont conservés à 4°C afin d'évaluer l'état basal des PN, d'autres ont été incubés en présence des différents stimuli, comme indiqué ci-dessus, afin d'évaluer la capacité de réponse des PN. Capacité de phagocytose des PN. Elle est évaluée en présence d'Escherichia Coli directement conjugué à un fluorochrome. Production de Formes Réactives de l'Oxygène. Elle est évaluée par la technique d'oxydation de l'hydroéthidine (HE) (19), produit non fluorescent, qui diffuse rapidement à l'intérieur des cellules. En présence d'anion superoxyde (021 métabolite primaire produit par le complexe NADPH oxydase actif lorsque le PN est stimulé, l'HE est oxydé en éthidium (Et), hautement fluorescent. La fluorescence résultante de l'E+ est reliée linéairement à l'intensité de l'explosion oxydative (19, 20). Survie des PN. Le pourcentage de cellules en apoptose est évalué par un double marquage à l'annexine V (externalisation de la phosphatidylsérine) et un colorant vital, la 7-Amino Actinomycine D. (19) RESULTATS ET DISCUSSION 1. Expression des molécules d'adhérence à la surface des PN L'expression à la surface des PN à l'état basal de la L-sélectine et du CD11 b (molécules impliquées respectivement dans le « rolling » et l'adhérence ferme des PN à la barrière endothéliale) a été étudiée. A la surface des PN à l'état basal (non stimulés), la L-sélectine, est exprimée de façon constitutive à la membrane cellulaire alors que seulement 10% du stock de CD11 b est exprimé à la surface (90% des molécules de CD11 b étant en effet stockées dans les granules spécifiques intra-cytoplasmiques). Après stimulation du PN, la L-sélectine subit un clivage protéolytique et est relarguée dans le milieu extra-cellulaire ; ceci conduit à une diminution d'expression de la L-sélectine à la surface cellulaire. A l'opposé, le CD1 lb est transloqué à partir des granulaires intra-cytoplasmiques vers la membrane cellulaire, ce qui conduit à une augmentation de son expression. On observe, chez les patients transplantés rénaux, une diminution de l'expression à la surface cellulaire de la L-sélectine ; celle-ci ne peut-être rapportée à une activation des PN in vivo chez les patients dans la mesure où elle ne s'associe pas à une augmentation du CD1lb (Figure 1). Elle témoigne donc d'une diminution du stock de L-sélectine présente à la surface des PN à l'état basal. Un tel déficit est susceptible de diminuer les interactions entre la L-sélectine et les E- et P-sélectines présentes à la surface de l'endothélium et de ce fait inhiber le phénomène de « rolling » De façon intéressante, la diminution de l'expression de la L-sélectine observée chez les patients est normalisée dès le 2ème jour suivant l'administration des IgIV. Comme indiqué ci-dessus, l'expression du CD1 lb à la surface des PN, minoritaire en cas de PN à l'état basal, est fortement augmentée après stimulation. Les inventeurs ont donc évalué la capacité des PN à transloquer d'éventuels stocks intra-granulaires vers la membrane après activation. On observe, chez les patients, une très forte diminution de l'expression maximale du CD1 lb après stimulation par le LPS, le fMLP ou le TNF (Figure 2). Cette anomalie pourrait perturber l'adhérence ferme du PN à l'endothélium ainsi que sa migration à travers la matrice extra-cellulaire. De façon intéressante, cette diminution d'expression du CD1 lb à la surface des PN stimulés observée chez les patients est normalisée dès le 2ème jour suivant l'administration des IgIV. 2. Capacité de phagocytose des PN Arrivés au niveau du site infectieux, les PN englobent l'agent pathogène dans une vacuole de phagocytose au sein de laquelle les différents mécanismes effecteurs mis en jeu 20 par le PN permettront de tuer les microorganismes. Les inventeurs ont donc évalué la capacité de phagocytose en présence d'E. cou/ opsonisés conjugués à la fluorescéine (FITC). On observe chez les patients une diminution du pourcentage de PN ayant phagocyté les bactéries (Figure 3). L'utilisation d'E. cou opsonisés permet de s'affranchir de l'éventuelle implication d'un déficit en Immunoglobulines dans l'anomalie observée, les 25 Immunoglobulines intervenant en effet comme des opsonines facilitant la reconnaissance et la phagocytose des bactéries par les PN. Le résultat observé témoigne donc d'un déficit intrinsèque de la capacité des PN des patients à phagocyter les agents pathogènes. De façon intéressante, cette diminution de la capacité des PN à phagocyter des bactéries est normalisée au 2ème jour suivant l'administration d'IgIV. 30 3. Production de Formes Réactives de l'Oxygène par les PN La production de Formes Réactives de l'Oxygène par les PN est sous la dépendance d'un complexe enzymatique, la NADPH oxydase, formé de différents composants dispersés au sein du PN au repos entre le cytoplasme et la membrane basale. La stimulation des PN conduit à la phosphorylation de certains composants cytosoliques permettant ainsi leur translocation à la membrane plasmique et de ce fait le regroupement des différentes sous-unités du complexe. La NADPH oxydase est alors active et permet le transfert d'un électron à partir du NADPH sur l'oxygène moléculaire conduisant à la formation d'anion superoxyde, précurseur des autres Formes Réactives de l'Oxygène. Ces différents médiateurs induisent des altérations des protéines, des lipides et des acides nucléiques et jouent donc un rôle majeur dans la destruction des agents pathogènes. Il a été précédemment montré que dans des conditions de sang total, il est nécessaire de pré-activer les PN par un ler agoniste afin de déclencher une réponse oxydative ultérieure à un second agoniste. Les échantillons de sang total ont donc été prétraités par un agoniste des TLR (LPS) ou une cytokine (TNF) puis stimulés par un formyl peptide bactérien (fMLP). Nous observons, chez les patients, une diminution de la production de formes réactives de l'oxygène en réponse au fMLP, dérivé bactérien, après priming par le LPS ou le TNF. Une telle anomalie pourrait conduire à une insuffisance de destruction des agents 15 pathogènes. De façon intéressante, cette diminution de la production de Formes Réactives de l'Oxygène est corrigée au 15ème jour suivant l'administration d'IgIV (Figure 4). 4. Survie des PN 20 Les PN sont les cellules immunitaires ayant la plus courte durée de vie. Au niveau du foyer infectieux, les médiateurs inflammatoires prolongent leur survie, en retardant leur entrée en apoptose, afin de permettre une activité bactéricide efficace. Les inventeurs ont donc testé la capacité de différents médiateurs inflammatoires à retarder l'apoptose des PN. On observe, chez les patients une diminution de la capacité à retarder l'apoptose des 25 PN exercée par le GM-CSF (puissant facteur anti-apoptotique du PN), de l'agoniste de Nod2 (MDP) et du LPS (Figure 5). De façon intéressante, cette diminution de la survie des PN induite par les médiateurs inflammatoires est corrigée dès le 2ème jour suivant l'administration d'IgIV. 30 CONCLUSIONS Les données montrent, chez les patients transplantés sous immunosuppresseurs au long cours, un déficit fonctionnel majeur des Polynucléaires Neutrophiles (PN), cellules qui constituent une des premières barrières de défense de l'organisme contre l'introduction d'un agent pathogène. En effet, on observe une diminution de l'expression des molécules d'adhérence L-sélectine et CD11b, une diminution de la phagocytose, une diminution de l'explosion oxydative en réponse au formyl peptide bactérien après pré-activation par différents médiateurs inflammatoires, et une diminution de la survie induite par différents médiateurs inflammatoires. De ce fait, le déficit fonctionnel de ces cellules interviendrait dans la survenue des infections urinaires à répétition chez ces patients. Parallèlement, les inventeurs montrent que l'administration d'Immunoglobulines Intraveineuses (IgIV) à faibles doses stimule fortement les fonctions et la survie des PN. Par ailleurs, il est rapporté que l'administration d'IgIV à une concentration aussi faible ne comporte aucun effet secondaire notable. Ceci conduit donc à proposer une nouvelle indication thérapeutique de l'utilisation des Immunoglobulines Intraveineuses (IgIV) dans la prévention de la survenue d'infections non virales, telles que les pyélonéphrites, chez les patients, notamment transplantés rénaux, traités par immunosuppresseurs, en particulier au long cours. Ainsi, en particulier, compte-tenu du risque majeur de rejet de greffe rénale induit lors de la survenue de pyélonéphrite, et de l'absence d'effets secondaires notables d'IgIV à faibles doses, l'administration préventive d'IgIV chez les patients transplantés rénaux permettrait, en renforçant les fonctions des PN, de diminuer la morbidité et la mortalité liée à la transplantation rénale. De fait, les 3 patients traités par IgIV à faibles doses n'ont pas présenté de 20 pyélonéphrite aiguë au cours de la période de suivi, la fréquence habituelle de survenue de pyélonéphrite aiguë dans une cohorte de patients transplantés et traités par immunosuppresseurs étant de 20% (3). REFERENCES 1. Schmaldienst S, Dittrich E, Horl WH (2002) Urinary tract infections after renal transplantation. Curr Opin Urol 12:125-130. 2. Abbott KC, Swanson SJ, Richter ER, Bohen EM, Agodoa LY, Peters TG, Barbour G, Lipnick R, Cruess DF (2004) Late urinary tract infection after renal transplantation in the United States. Am J Kidney Dis 44:353-362. 3. Pelle G, Vimont S, Levy PP, Hertig A, Ouali N, Chassin C, Arlet G, Rondeau E, Vandewalle A (2007) Acute pyelonephritis represents a risk factor impairing long-term kidney graft function. Am J Transplant 7:899-907. 4. de Souza RM, Olsburgh J (2008) Urinary tract infection in the renal transplant patient. Nat Clin Pract Nephrol 4:252-264. 5. 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IgIV pour leur utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'utilisation des IgIV n'est pas associée à une réduction de l'immunosuppression. 4. IgIV pour leur utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle l'individu présente un taux d'immunoglobuline de type G (IgG) sérique supérieur ou égale à 7 g/L. 15 5. IgIV pour leur utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, à une dose inférieure à 0,6 g/kg. 6. IgIV pour leur utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle l'individu 20 présente un déficit fonctionnel des polynucléaires neutrophiles (PN). 7. IgIV pour leur utilisation selon la revendication 6, dans laquelle l'utilisation des IgIV est associée à une correction du déficit fonctionnel des PN. 25 8. IgIV pour leur utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, dans laquelle l'individu ne présente pas de symptômes d'une infection non virale. 9. IgIV pour leur utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, dans laquelle l'individu a préalablement été atteint au moins une fois de l'infection non virale. 30 10. IgIV pour leur utilisation selon l'une des revendications 1 à 9, dans laquelle l'individu à subi une transplantation d'organe. 11. IgIV pour leur utilisation selon la revendication 10, pour prévenir ou traiter l'infection non virale de l'organe transplanté. 12. IgIV pour leur utilisation selon l'une des revendications 1 à 11, dans laquelle l'infection non virale est une infection bactérienne ou fongique. 13. IgIV pour leur utilisation selon l'une des revendications 1 à 12, dans laquelle l'individu a subi une transplantation rénale et l'infection non virale est une infection urinaire bactérienne. 14. IgIV pour leur utilisation selon l'une des revendications 1 à 13, dans laquelle l'immunosuppresseur est choisi dans le groupe constitué de la ciclosporine, la prédnisolone, la prédnisone, le tacrolimus, l'azathioprine, le daclizumab, et le mycophénolate mofétil. 15. IgIV pour leur utilisation selon l'une des revendications 1 à 14, dans laquelle l'immunosuppresseur est la ciclosporine.