Brevet FR2997952A1 — publié le 20140516

Composés anioniques substitués constitués d'un squelette formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques [0001] La présente invention concerne des composés anioniques destinés à un usage thérapeutique et/ou prophylactique, pour l'administration de principe(s) actif(s) aux hommes ou aux animaux. [0002] Les composés anioniques selon l'invention dont le squelette est constitué d'unités saccharidiques comportant des groupes carboxyles présentent, du fait de leur structure et de leur biocompatibilité, un intérêt certain pour l'industrie pharmaceutique, notamment pour la stabilisation de principes actifs par exemple protéiques. [0003] Il est connu de W02008/038111 et de W02010/041119, demandes de brevet déposées au nom d'Adocia des polysaccharides et/ou des oligosaccharides qui présentent des propriétés de créer des interactions avec des principes actifs, protéiques par exemple. [0004] Dans ces demandes de brevets les polymères ou oligomères sont définis par leur degré de polymérisation DP qui est le nombre moyen d'unités répétitives (monomères) par chaîne de polymères. Il se calcule en divisant la masse molaire moyenne en nombre par la masse moyenne du motif répété. Ils sont également définis par la distribution de longueurs de chaînes, aussi appelée indice de polydispersité (Ip). [0005] Ces polymères sont donc des composés constitués de chaînes dont les longueurs sont statistiquement variables qui présentent une grande richesse de sites d'interaction possibles avec des principes actifs protéiques. Ce potentiel d'interactions multiples pourrait induire un manque de spécificité en termes d'interaction alors qu'une molécule plus petite et mieux définie pourrait permettre d'être davantage spécifique à ce sujet. [0006] Par ailleurs, une chaîne de polymère peut interagir avec différents sites présents sur un principe protéique mais peut aussi du fait de la longueur de la chaîne interagir avec plusieurs principes protéiques ce qui entraîne un phénomène de pontage. Ce phénomène de pontage peut par exemple conduire à l'agrégation des protéines ou à une augmentation de la viscosité. L'utilisation d'une petite molécule avec un squelette bien défini permet de minimiser ces phénomènes de pontage. [0007] En outre, une molécule avec un squelette bien défini est en général plus facilement traçable (MS/MS par exemple) dans les milieux biologiques lors d'expériences de pharmacocinétique ou d'ADME (administration, distribution, métabolisme, élimination) par rapport à un polymère qui donne généralement un signal très diffus et bruité en spectrométrie de masse. [0008] A contrario, il n'est pas exclu qu'une molécule bien définie et plus courte puisse présenter un déficit de sites d'interaction possibles avec des principes actifs protéiques. [0009] En dépit de leur structure parfaitement définie, les composés anioniques selon l'invention constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 5 u 5 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes ont également la propriété de créer des interactions avec des principes actifs, protéiques par exemple. [00010] Ils présentent néanmoins des propriétés particulières vis-à-vis de certains principes actifs qui en font des candidats de choix pour la préparation de formulations pharmaceutiques. [00011] La fonctionnalisation de ces composés anioniques par des groupements carboxyles permet avantageusement de moduler les forces d'interaction mises en jeu entre le composé anionique et le principe actif. [00012] De par la structure définie du squelette, la fonctionnalisation est plus aisée et plus précise et la nature des composés anioniques obtenus est donc plus homogène que lorsque le squelette est de nature polymérique. [00013] La présente invention vise ainsi à proposer des composés anioniques, destinés à la stabilisation, l'administration et la délivrance de principes actifs, pouvant être préparés par des méthodes relativement simples à mettre en oeuvre. La présente invention a ainsi vocation à proposer des composés anioniques aptes à permettre la stabilisation, l'administration et la délivrance de principes actifs d'une grande diversité. [00014] L'invention vise aussi l'obtention de composés anioniques pouvant présenter une biodégradabilité suffisamment rapide et appropriée à leur utilisation dans la préparation d'une large catégorie de formulations pharmaceutiques, y compris pour des médicaments destinés à une administration chronique et/ou de fréquence élevée. Outre l'exigence d'une biodégradabilité modulable après administration, l'invention vise à proposer des composés anioniques répondant aux contraintes établies par l'industrie pharmaceutique, notamment en termes de stabilité dans les conditions normales de conservation et de stockage et notamment en solution. [00015] La présente invention concerne des composés anioniques substitués constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 5 u 5_ 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par les pentoses, les hexoses, les acides uroniques, les N-acétylhaxoamines sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, caractérisés : a) en ce qu'ils sont substitués, de façon statistique par : 0 au moins un substituant de formule générale I : -[R113-[[AA][R2inim Formule I - les substituants étant identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel - le radical -[AA]- désigne un résidu d'acide aminé portant éventuellement n radical(aux) R2 fixé sur le squelette du composé par l'intermédiaire d'un bras de liaison R1 ou directement lié au squelette par une fonction G, - -R1- étant : - soit une liaison et alors a = 0, - soit une chaîne carbonée et alors a = 1 en Cl à C15 éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et au moins une fonction acide avant la réaction avec l'acide aminé, ladite chaîne formant avec le résidu d'acide aminé -[AA]- une liaison amide, et est fixée sur le squelette à l'aide d'une fonction F résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle ou une fonction acide carboxylique portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de -R1-, le radical -R2 est une chaîne carbonée en Cl à C30, éventuellement branchée ou substituée, éventuellement insaturée et/ou comportant éventuellement un ou plusieurs cycle(s) et/ou un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi parmi 0, N et S ; il forme avec le résidu d'acide aminé -[AA]- une liaison de type ester, carbamate, amide, éther résultant d'une réaction entre une fonction portée par -R2 et une fonction portée par le précurseur du radical -{AA]-, - F est une fonction éther, ester, amide ou carbamate, - G est une fonction ester, amide ou carbamate, - n est égal à 0, 1 ou 2, - m est égal à 1 ou 2, - le degré de substitution, j, en -[RI]-f[AA][R2L]ni étant compris entre 0,01 et 6, 0,01 s j s 6 et, éventuellement, un ou plusieurs substituants -R'1, - -R'1 étant une chaîne carbonée en Cl à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et S et au moins une fonction acide sous forme de sel de cations alcalins ladite chaine étant liée au squelette par une fonction F' résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle ou une fonction acide carboxylique portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de -R`1, - le degré de substitution i, en -R'1, étant compris entre O et 6-j, 0 i 6-j et, o si n#0 et si le squelette n'est pas porteur de charges anioniques avant substitution alors 1#0, - -R'1 identique ou différent de -R1-, o Les fonctions acides salifiables libres portées par R'1 sont sous forme de sels de cations alcalins, - F' est une fonction éther, ester, amide ou carba mate, - F et F' identique ou différente, - i+j 5_ 6. [00016] Dans un mode de réalisation, u est compris entre 3 et 5. [00017] Dans un mode de réalisation, u est égal à 3. [00018] Dans un mode de réalisation, 0,5 s i +j s 6. [00019] Dans un mode de réalisation, 0,5 s i +j s 4. [00020] Dans un mode de réalisation, 0,5 5 i +j 5 3, [00021] Dans un mode de réalisation, 0,5 S i +j 5 2,5. [00022] Dans un mode de réalisation, 1 5 i +j 5 2. [00023] Dans un mode de réalisation, m= 2. [00024] Dans un mode de réalisation, m=1 [00025] Dans un mode de réalisation, -R1- et -R'1 sont fixés au squelette par une liaison éther. [00026] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que lorsque -R1- est une chaîne carbonée elle est directement fixée sur le squelette par une fonction éther. [00027] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que lorsque -R1- est une chaîne carbonée elle est directement fixée sur le squelette par une fonction ester. [00028] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que lorsque -R1- est une chaîne carbonée elle est directement fixée sur le squelette par une fonction amide. [00029] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que lorsque -R1- est une chaîne carbonée elle est directement fixée sur le squelette par une fonction carbamate. [00030] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que lorsque -Ri.- est une chaîne carbonée elle comporte éventuellement un hétéroatome choisi dans le groupe constitué de 0, N et S. [00031] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que -R1- forme avec le résidu d'acide aminé -AA- une liaison amide, et est directement fixé sur le squelette par une liaison éther. [00032] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que -R1- forme avec le résidu d'acide aminé -AA- une liaison amide, et est directement fixé sur le squelette par une liaison carbamate. [00033] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que -R1- forme avec le résidu d'acide aminé -AA- une liaison amide, et est directement fixé sur le squelette par une liaison amide. [00034] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que lorsque -R'1 est une chaîne carbonée elle est directement fixée sur le squelette par une fonction éther. [00035] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que lorsque -R'1 est une chaîne carbonée elle est directement fixée sur le squelette par une fonction ester. [00036] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que lorsque -R'1 est une chaîne carbonée elle est directement fixée sur le squelette par une fonction amide. [00037] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que lorsque -R'1 est une chaîne carbonée elle est directement fixée sur le squelette par une fonction carbamate. [00038] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que lorsque -R'1 est une chaîne carbonée elle comporte éventuellement un hétéroatome choisi dans le groupe constitué de 0, N et S. [00039] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques sont caractérisés en ce que le bras de liaison -R1- et le substituant -R'1 sont choisis parmi les radicaux de formules II et III suivantes : = R'3 C+COOH R4 R'4 Formule II Formule III, dans lesquelles : - o et p identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1 et inférieurs ou égaux à 12, et, - R3, R'3, R4 et R'4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle et comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, ou des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool ou thiol, [00040] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que -R1- est -CH2-. [00041] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que-R'1 est -CI2COOH. [00042] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention sont caractérisés en ce que -R1- avant rattachement à -AA-, est choisi parmi les groupes suivants, dans lesquels * représente le site de rattachement à F: o OH OH OH OH OH OH ou leurs sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué de Na + ou K. [00043] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention sont caractérisés en ce que -R1- avant rattachement à -AA- est issu de l'acide citrique. [00044] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention sont caractérisés en ce que -R1- avant rattachement à -AA- est issu de l'acide malique. [00045] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention sont caractérisés en ce que -R'1 est choisi parmi les groupes suivants, dans lesquels * représente le site de rattachement à F: o OH OH OH OH OH ou leurs sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué de Na ou K. [00046] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention sont caractérisés en ce que -R'1 est issu de l'acide citrique. [00047] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention sont caractérisés en ce que -R'1 est issu de l'acide malique. [00048] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que !es acides aminés sont choisis parmi les alpha-acides aminés. [00049] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les alpha-acides aminés sont choisis dans le groupe comprenant l'alpha-méthyl-phénylalanine, l'alpha-méthyl-tyrosine, la 0-méthyl-tyrosine, l'alphaphénylglycine, la 4-hydroxyphénylglycine, la 3,5-dihydroxyphénylglycine, sous leurs formes L, D ou racémique. [00050] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les alpha acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés naturels. [00051] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi les acides aminés hydrophobes choisis dans le groupe comprenant le tryptophane, la leucine, l'alanine, Visoleucine, la glycine, la phénylalanine, la tyrosine, la valine, sous leurs formes L, D ou racémique. [00052] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi les acides aminés polaires choisis dans le groupe comprenant l'acide aspartique, l'acide glutamique, la lysine, la sérine, la thréonine, sous leurs formes L, D ou racémique. [00053] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le radical -R2 est un radical benzyle. [00054] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le radical -R2 est issu d'un alcool hydrophobe. [00055] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée et/ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones. [00056] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée et/ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 18 10 carbones. [00057] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée et/ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 8 à 16 carbones. 15 [00058] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est l'octanol. [00059] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est le 2-éthylbutanol. [00060] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont 20 caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi l'alcool myristylique, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, l'alcool cétéarylique, l'alcool butylique, l'alcool oléylique, la lanoline. [00061] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est choisi dans le groupe constitué par le 25 cholestérol et ses dérivés. [00062] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est le cholestérol. [00063] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol. 30 [00064] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa forme racémique, [00065] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est l'isomère D du menthol. [00066] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont 35 caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est l'isomère L du menthol. [00067] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols. [00068] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le tocophérol est l'alpha tocophérol. [00069] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alpha tocophérol est le racémique de l'alpha tocophérol. [00070] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le tocophérol est l'isomère D de l'alpha tocophérol. [00071] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le tocophérol est l'isomère L de l'alpha tocophérol. [00072] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle. [00073] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'alcool porteur de groupe aryle est choisi dans le groupe constitué par l'alcool benzylique et l'alcool phénéthylique. [00074] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le radical -R2 est issu d'un acide hydrophobe. [00075] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras. [00076] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 30 carbones. [00077] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras linéaires. [00078] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les acides gras linéaires sont choisis dans le groupe constitué par l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide capreque, l'acide caprique, l'acide nonanoïque, l'acide décanoïque, l'acide undécanoïque, l'acide dodécanoïque, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide tricosandique, l'acide lignocérique, l'acide heptacosanoïque, l'acide octacosanoïque et l'acide massique, [00079] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés. [00080] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les acides gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide rnyristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide oléique, l'acide élaidique, l'acide linoléique, l'acide alpha-linoléique, l'acide arachidonique, l'acide eicosapentaenoïque, l'acide erucique et l'acide docosahexaenoïque. [00081] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés. [00082] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les acides de la bile et leurs dérivés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide cholique, l'acide déhydrocholique, l'acide désoxycholique et l'acide chénodésoxycholique. [00083] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'au moins une unité saccharidique est sous forme cyclique. [00084] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'au moins une unité saccharidique est sous forme réduite ouverte ou oxydée ouverte. [00085] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'au moins une unité saccharidique est choisie dans le groupe des pentoses. [00086] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les pentoses sont choisis dans le groupe constitué de l'arabinose, du ribulose, du xyfulose, du iyxose, du ribose, du xylose, du désoxyribose, de l'arabitot, du xylitol et du ribitol. [00087] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'au moins une unité saccharidique est choisie dans le groupe des hexoses. [00088] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les hexoses sont choisis dans le groupe constitué du mannose, du glucose, du fructose, du sorbose, du tagatose, du psicose, du galactose, de l'allose, de l'altrose, du talose, de l'idose, du gulose, du fucose, du fuculose, du rhamnose, du mannitol, du xylitol, du sorbitol et du galactitol (dulcitol). [00089] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'au moins une unité saccharidique est choisie dans le groupe des acides uraniques. [00090] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les acides uroniques sont choisis dans le groupe constitué de 35 l'acide glucuronique, de l'acide iduronique, de l'acide galacturonique, de l'acide gluconique, de l'acide mucique, de l'acide glucarique et de l'acide galactonique. [00091] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'au moins une unité saccharidique est une N-acétyihaxoamine. [00092] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que la N-acétylhaxoamine est choisie dans le groupe constitué de la Nacétylgalactosamine, de la N-acétylglucosamine et de la N-acétylmannosamine. [00093] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret u=1 d'unités saccha ri digues. [00094] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'unité saccharidique, est choisie dans le groupe constitué des hexoses sous forme cyclique ou sous forme ouverte. [00095] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'unité saccharidique, est choisie dans le groupe constitué du glucose, du mannose, du mannitol, du xylitol ou du sorbitol. [00096] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'unité saccharidique, est choisie dans le groupe constitué du fructose et de l'arabinose. [00097] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'unité saccharidique est la N-acétylglucosamine. [00098] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'unité saccharidique est la N-acétylgalactosamine. [00099] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que l'unité saccharidique, est choisie dans le groupe constitué des acides uraniques. [000100] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques sont choisies dans le groupe constitué du glucose, du mannose, du mannitol, du xylitol ou du sorbitol. [000101] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques sont choisies dans le groupe constitué du fructose et de l'arabinose. [000102] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'au moins une des unités saccharidiques est la N-acétylglucosamine. [000103] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'au moins une des unités saccharidiques est la Nacétylgalactosamine. [000104] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret 2 u 8 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000105] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 2 5 u 5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies dans le groupe des pentoses sous forme cyclique et/ou sous forme ouverte. [000106] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 2 5 u 5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies dans le groupe des hexoses sous forme cyclique et/ou sous forme ouverte. [000107] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 2 5 u 5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies dans le groupe constitué des acides uroniques sous forme cyclique et/ou sous forme ouverte. [000108] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 2 .5 u 5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies dans le groupe des hexoses et des pentoses. [000109] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 2 u 5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies dans le groupe des hexoses. [000110] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 2 5 u 5 8 d'unités saccharidiques, sont des hexoses choisis dans le groupe constitué du glucose et du mannose. [000111] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000112] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les deux unités saccharidiques sont identiques. [000113] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les deux unités saccharidiques sont différentes. [000114] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et/ou les pentoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,1). [000115] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et/ou les pentoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,2). [000116] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et/ou les pentoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,3). [000117] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et/ou les pentoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000118] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et/ou les pentoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,6). [000119] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,1). [000120] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisé en ce que le squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques différentes choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,1) est choisi dans le groupe constitué du tréhalose et du sucrose. [000121] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,2). [000122] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,2) est le kojibiose. [000123] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,3). [000124] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,3) est choisi dans le groupe constitué du nigeriose et du laminaribiose. [000125] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000126] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué du maltose, du lactose et de la cellobiose. [000127] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6), [000128] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6) est choisi dans le groupe constitué de l'isomaltose, du mélibiose et de la gentiobiose. [000129] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6) est l'isomaltose. [000130] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques dont l'une est sous forme cyclique et l'autre sous forme réduite ouverte. [000131] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques dont l'une est sous forme cyclique et l'autre sous forme réduite ouverte est choisi dans te groupe constitué du maltitol et de l'isomaltitol. [000132] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret 3 5_ u 5. 8 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000133] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'au moins une des unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 3 5 u .5. 8 d'unités saccharidiques, est choisie dans le groupe constitué de motifs hexose et/ou pentose reliés par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes. [000134] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 3 5 u 5. 8 d'unités saccharidiques, sont choisies parmi les hexoses et/ou les pentoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,2). [000135] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 3 5 u 5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies parmi les hexoses et/ou les pentoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,3). [000136] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 3 5 u _5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies parmi les hexoses et/ou les pentoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,4). [000137] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette formé d'un nombre discret 3 5 u 5_ 8 d'unités saccharidiques, sont choisies parmi les hexoses et/ou les pentoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,6). [000138] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret u=3 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000139] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils comportent au moins une unité saccharidique choisie dans le groupe constitué des hexoses sous forme cyclique et au moins une unité saccharidique choisie dans le groupe constitué des hexoses sous forme ouverte. [000140] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les trois unités saccharidiques sont identiques. [000141] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que deux des trois unités saccharidiques sont identiques. [000142] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques sont choisies parmi les hexoses dont deux sont sous forme cyclique et une sous forme réduite ouverte et liées par des liaisons glycosidique de type (1,4). [000143] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques sont choisies parmi les hexoses dont deux sont sous forme cyclique et une sous forme réduite ouverte et liées par des liaisons glycosidique de type (1,6). [000144] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et que l'hexose central est lié par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,4). [000145] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et que l'hexose central est lié par une liaison glycosidique de type (1,3) et par une liaison glycosidique de type (1,4). [000146] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et que l'hexose central est lié par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,6). [000147] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et que l'hexose central est lié par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,3). [000148] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et que l'hexose central est lié par une liaison glycosidique de type (1,4) et par une liaison glycosidique de type (1,6). [000149] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est l'eriose. [000150] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les trois unités saccharidiques identiques ou différentes sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose. [000151] Dans un mode de réalisation, le composé anionique selon ['invention, est caractérisé en ce que le squelette est le maltotriose. [000152] Dans un mode de réalisation, le composé anionique selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette est l'isomaltotriose. [000153] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret u=4 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000154] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les quatre unités saccharidiques sont identiques. [000155] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que trois des quatre unités saccharidiques sont identiques. [000156] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les quatre unités saccharidiques sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose. [000157] Dans un mode de réalisation, le composé anionique selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette est le maltotétraose. [000158] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et qu'un hexose terminal est lié par une liaison glycosidique de type (1,2) et que les autres sont liés entre eux par une liaison glycosidique de type (1,6). [000159] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,6). [000160] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret u=5 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000161] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les cinq unités saccharidiques sont identiques. [000162] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les cinq unités saccharidiques sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose. [000163] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000164] Dans un mode de réalisation, le composé anionique selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette est le maltopentaose. [000165] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret u=6 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000166] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les six unités saccharidiques sont identiques. [000167] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000168] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les six unités saccharidiques identiques ou différentes sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose. [000169] Dans un mode de réalisation, le composé anionique selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette est le maltohexaose. [000170] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret u=7 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000171] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les sept unités saccharidiques sont identiques. [000172] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000173] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les sept unités saccharidiques sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose. [000174] Dans un mode de réalisation, le composé anionique selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette est le maltoheptaose. [000175] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret u=8 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000176] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les huit unités saccharidiques sont identiques. [000177] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000178] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que les huit unités saccharidiques sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose. [000179] Dans un mode de réalisation, le composé anionique selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette est le martooctaose. [000180] Dans un mode de réalisation, le composé anionique comportant un nombre discret de motifs saccharidiques est un composé naturel. [000181] Dans un mode de réalisation, le composé anionique comportant un nombre discret de motifs saccharidiques est un composé synthétique. [000182] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par dégradation enzymatique d'un polysaccharide suivie d'une purification. [000183] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par dégradation chimique d'un polysaccharide suivie d'une purification. [000184] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par voie chimique, par couplage covalent de précurseurs de plus bas poids moléculaire. [000185] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce que le squelette est le sophorose. [000186] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le saccharose. [000187] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le lactulose. [000188] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le maltulose. [000189] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le leucrose. [000190] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est la N-acétyllactosamine. [000191] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est la N-acétylaliolactosamine. [000192] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le rutinose. [000193] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le isomaltulose. [000194] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le fucosyllactose. [000195] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le gentianose. [000196] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le raffinose. [000197] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le mélézitose. [000198] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le panose. [000199] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le kestose. [000200] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques selon l'invention, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés anioniques dont le squelette est le stachyose. [000201] Dans un mode de réalisation, un composé anionique selon l'invention est le maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la L-phénylalanine pour lequel i = 1,0 et j = 0,65. [000202] Dans un mode de réalisation, un composé anionique selon l'invention est le maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la L-phénylalanine pour lequel = 0,65 et j = 1,0. [000203] Dans un mode de réalisation, un composé anionique selon l'invention est le maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la L-phénylalanine pour lequel = 0,35 et j = 0,65. [000204] Dans un mode de réalisation, un composé anionique selon l'invention est le maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-tryptophane pour lequel i = 0,65 et j = 1,0. [000205] Dans un mode de réalisation, un composé anionique selon l'invention est le maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le ieucinate de cholestéryle pour lequel i = 1,56 et j = 0,09. [000206] Dans un mode de réalisation, un composé anionique selon l'invention est le N- méthylcarboxylate de sodium mannitol carbamate modifié par la L-phénylalanine pour lequel i = 0,8 et j 3,5. [000207] Dans un mode de réalisation, un composé anionique selon l'invention est le Nphénylalaninate de sodium mannitol hexacarbamate pour lequel i = 0,0 et j = 6,0. [000208] L'invention concerne également l'utilisation des composés anioniques selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques. [000209] L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des composés anioniques selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif. [000210] L'invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques nonpeptidiques. [000211] On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique et/ou sous forme d'une combinaison ayant une activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est-à-dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. Il peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention. [000212] Selon les pathologies visées elle est destinée à un traitement local et/ou systémique. [000213] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc. [000214] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont soit sous forme liquide, en solution aqueuse, soit sous forme de poudre, d'implant ou de film. Elles comportent en outre les excipients pharmaceutiques classiques bien connus de l'homme de l'art. [000215] En fonction des pathologies et des modes d'administration les compositions pharmaceutiques pourront avantageusement comporter, en outre, des excipients permettant de les formuler sous forme de gel, d'éponge, de solution injectable, de solution buvable, de lyoc etc. [000216] L'invention concerne égarement une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coating » de biomatériaux implantabies, d'implant. 23 Composé i j Enchaînement Substituant Substituant saccharidique -R'1 -Ri-[{AAHRiinim Molécules I à 6 : R = H, R'1, Ri-[[AA][RAdrn 1 1,0 0,65 ,. '' _ o ONa H 0 ONa -5/\,% ___,,,.__, N 11/ .,, o 2 0,65 1,0 / ,---,--"-K o ONa H 0 ONa ., ..'_,....--...'..'.','N el o 3 0,35 0,65 . , \,..---y-/\_. ., '..'.....'---,,,,,,..... ONa H 0 o __,----.......__N ONa o le 4 0,65 1,0 0 ,,./,, ' o 0 ONa ---- '----...... - 24 1,56 , 0,09 ....ONa 0 0 o 6 0,8 3,5 RO 3,5 '"..,,,,,,,,'', o ___.....',,,ONa o H H o 0,8 OR OR N 0 o la F.DR OR ONa... Molécule 7 : R = R1-[[AA][R2inim 7 0 6 RO OR OR OR /liaison éther) 0 N 0 S -.7 H ONa 8R OR Composé 1 : Maitotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la I.- phénylalanine [000217] A 8 g (143 mmol de fonctions hydroxyles) de maltotriose (CarboSynth) dissous dans de l'eau à 65°C est ajouté 0,6 g (16 mmol) de borohydrure de sodium. Après 30 min d'agitation, 28 g (238 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. A cette solution sont ensuite ajoutés goutte à goutte 24 mL de Na01-1 10N (240 mmol) puis le mélange est chauffé à 65°C pendant 90 minutes. 16,6 g (143 mmol) de chloroacétate de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel ainsi que 14 mL de NaOH 10 N (140 mmol) au goutte à goutte. Après 1h de chauffage, le mélange est dilué avec de l'eau, neutralisé avec de l'acide acétique puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La concentration en composé de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50/50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate. [000218] D'après l'extrait sec [composé] = 32,9 mg/g [000219] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylate est de 1,65 par unité glucosidique. [000220] La solution de maltotrioseméthylcarboxylate de sodium est acidifiée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir l'acide maltotrioseméthylcarboxylique qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000221] 10 g d'acide maltotrioseméthylcarboxylique (63 mmol de fonctions acide méthylcarboxylique) sont solubilisés dans le DMF puis refroidis à 0°C. Un mélange de phénylalaninate d'éthyle, sel d'hydrochlorure (5,7 g ; 25 mmol) dans du DMF est préparé. 2,5 g de triéthylamine (25 mmol) sont ajoutés à ce mélange. Une solution de NMM (6,3 g ; 63 mmol) et de EtOCOCI (6,8 g, 63 mmol) est ensuite ajoutée au mélange à 0°C. La solution de phénylalaninate d'éthyle est ensuite ajoutée et le mélange agité à 10°C. Une solution aqueuse d'imidazole (340 g/L) est ajoutée puis le mélange chauffé à 30°C. Le milieu est dilué avec de l'eau puis la solution obtenue est purifiée par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre NaOH 0,1N, NaCi 0,9% et de l'eau. La concentration en composé de la solution finale est déterminée par extrait sec. Un échantillon de solution est lyophilisé et analysé par RMN 1-1-1 dans D20 pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par la phénylalanine. [000222] D'après l'extrait sec : [Composé 1] = 28,7 mg/g [000223] D'après la RMN : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par la phénylalanine par unité glucosidique est de 0,65. [000224] Le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité glucosidique est de 1,0. Composé 2 Maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la L-phénylalanine [000225] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du Composé 1, un maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la phénylalanine est obtenu. [000226] D'après l'extrait sec : [Composé 2] = 29,4 mg/g [000227] D'après la RMN : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par la phénylalanine par unité glucosidique est de 1,0. [000228] Le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité glucosidique est de 0,65. Composé 3 Maltotriosernéthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la L-phénylalanine [000229] A 8 g (143 mmol de fonctions hydroxyles) de maltotriose (CarboSynth) dissouts dans de l'eau à 65°C est ajouté 0,6 g (16 mmol) de borohydrure de sodium. Après 30 min d'agitation, 15 g (131 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. A cette solution sont ensuite ajoutés goutte à goutte 24 mL de NaOH 10 N (240 mmol). Après chauffage à 65°C pendant 90 min, le mélange est dilué avec de l'eau, neutralisé par ajout d'acide acétique puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La concentration en composé de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50/50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate. [000230] D'après l'extrait sec : [composé] = 20,1 mg/g [000231] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylate est de 1,0 par unité glucosidique. [000232] La solution de maltotrioseméthylcarboxylate de sodium est acidifiée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir l'acide maltotrioseméthylcarboxylique qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000233] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du Composé 1, un maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par la phénylalanine est obtenu. [000234] D'après l'extrait sec : [Composé 3] = 11,1 mg/g [000235] D'après la RMN : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par la phénylalanine par unité glucosidique est de 0,65. [000236] Le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité glucosidique est de 0,35.35 Composé 4: Maltotriosernéthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le Ltryptopha ne [000237] Par un procédé similaire à celui décrit dans la préparation du composé 1, 10 g d'acide maltotrioseméthylcarboxylique de degré de substitution en acide méthylcarboxylique de 1,65 par unité glucosidique sont obtenus puis lyophilisés. [000238] 10 g d'acide maltotrioseméthylcarboxylique (63 mmol de fonctions acide méthylcarboxylique) sont solubilisés dans le DMF puis refroidis à 0°C. Une solution de NMM (7,0 g ; 69 mmol) et de EtOCOCI (7,5 g ; 69 mmol) est ensuite ajoutée. 11,5 g de L-tryptophane (Ajinomoto) (57 mmol) sont alors ajoutés et le mélange agité à 10°C. Une solution aqueuse d'imidazole (340 g/L) est ajoutée et le mélange est ensuite chauffé à 30°C. Le mélange est dilué avec de l'eau et la solution obtenue est purifiée par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre NaCI 0,9%, NaOH 0,01 N, et de l'eau. La concentration en composé de la solution finale est déterminée par extrait sec. Un échantillon de solution est lyophilisé et analysé par RMN 11-1 dans D20 pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le tryptophane. [000239] D'après l'extrait sec : [Composé 4] = 32,9 mg/g [000240] D'après la RMN 1H : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le tryptophane par unité glucosidique est de 1,0. [000241] Le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité glucosidique est de 0,65. Composé 5: Maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le leucinate de cholestéryle [000242] Par un procédé similaire à celui décrit dans la préparation du Composé 1, 10 g d'acide maltotrioseméthylcarboxylique de degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,65 par unité glucosidique sont obtenus puis lyophilisés. [000243] Le leucinate de cholestéryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est préparé à partir de cholestérol et de leucine selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818 (Kenji M., et al.). [000244] 10 g d'acide maltotrioseméthylcarboxylique (63 mmol de fonctions acide méthylcarboxylique) sont solubilisés dans le DMF puis refroidis à 0°C. Un mélange de leucinate de cholestéryle, sel d'acide paratoluènesulfonique (2,3 g ; 3 mmol) dans du DMF est préparé. 0,4 g de triéthylamine (3 mmol) sont ajoutés au mélange. Une fois le mélange à 0°C, une solution de NMM (1,9 g ; 19 mmol) et de Et0C00 (2,1 g ; 19 mmol) est ajoutée. Après 10 minutes, la solution de leucinate de cholestéryle est ajoutée et le mélange est agité à 10°C. Le mélange est ensuite chauffé à 50°C. Une solution aqueuse d'imidazole (340 g/L) est ajoutée et le milieu est dilué avec de l'eau. La solution ainsi obtenue est purifiée par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre NaOH 0,01N, NaCi 0,9% et de l'eau. La concentration en composé de la solution finale est déterminée par extrait sec. Un échantillon de solution est lyophilisé et analysé par RMN 1I1 dans D20 pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates greffés par le leucinate de cholestéryle. [000245] D'après l'extrait sec : [Composé 5] = 10,1 mg/g [000246] D'après la RMN : le degré de substitution en méthylcarboxylates greffés par le leucinate de cholestéryle par unité glucosidique est de 0,09. [000247] Le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité glucosidique est de 1,56. Composé 6 : N-méthylcarboxylate de sodium mannitol carbamate modifié par la L-phénylalanine [000248] 8 g (131 mmol de fonctions hydroxyles) de mannitol (Fluka) sont solubilisés dans du DMF à 80°C. Après 30 minutes d'agitation du DABCO (1,4- diazabicyclo[2.2.2]octane, 2,0 g ; 18 mmol) et 9 rnL, de toluene sont ajoutés au mélange qui est porté à 120°C sous agitation et distillé hétéroazéotropiquement. Après retour de la température du mélange réactionnel à 80°C, 34 g (263 mmol) d'éthyle isocyanatoacétate sont progressivement introduits. Après 1,5 h de réaction, le milieu est précipité dans un excès d'eau. Le solide est filtré et saponifié dans un mélange Me01-1/THF auquel sont ajoutés 265 mL de NaOH 1 N à température ambiante. La solution est agitée une nuit à température ambiante puis concentrée à l'évaporateur rotatif. Le résidu aqueux est acidifié sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le mannitol acide N-méthylcarboxylique. La concentration en composé de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50/50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate. [000249] D'après l'extrait sec : [composé] = 27,4 mg/g [000250] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylate par molécule de mannitol est de 4,3, [000251] La solution de mannitol acide N-méthylcarboxylique est ensuite lyophilisée pendant 18 heures. [000252] 10 g de mannitol acide N-méthylcarboxylique (70 mmol de fonctions acide méthylcarboxylique) sont solubilisés dans le DMF (14 g/L) puis refroidis à 0°C. Un mélange de phénylaraninate d'éthyle, sel d'hydrochlorure (16 g ; 70 mmol) dans du DMF est préparé (100 g/L). 7,1 g de triéthylamine (70 mmol) sont ajoutés à ce mélange. Une fois le mélange à 0°C, une solution de NMM (7,8 g ; 77 mmol) et de Et0C0C1 (8,3 g ; 77 mmol) est ajoutée. Après 10 minutes, la solution de phénylalaninate d'éthyle est ajoutée et le mélange est agité à 10°C. Une solution aqueuse d'imidazole (340 g/L) est ajoutée. La solution est alors chauffée jusqu'à 30°C puis diluée par ajout d'eau. La solution obtenue est purifiée par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre NaOH 0,1N, NaCI 0,9% et de l'eau. La concentration en composé de la solution finale est déterminée par extrait sec. Un échantillon de solution est lyophilisé et analysé par RMN 1H dans D20 pour déterminer le degré de substitution en N-méthylcarboxylates fonctionnalisés par la phénylalanine. [000253] D'après l'extrait sec : [Composé 6] = 7,4 mg/g [000254] D'après la RMN 1H : le degré de substitution en N-méthylcarboxylates fonctionnalisés par la phénylalanine par molécule de mannitol est de 0,35. [000255] Le degré de substitution en N-méthytcarboxylates de sodium par molécule de mannitol est de 3,95. Composé 7 : N-phénylalaninate de sodium mannitol hexacarbamate [000256] L'isocyanate de L-phénylalaninate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-phénylalanine d'éthyle (Bachern) et du triphosgène (Sigma). [000257] 0,91 g (5 mmoi) de mannitol (Fluka) sont dissous dans le toluène puis 8,2 g (37 mmol) d'isocyanate de L-phénylalaninate d'éthyle et 1 g (12,2 mrnol) de diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) sont ajoutés. Le mélange est chauffé à 90°C pendant une nuit. Après concentration sous vide, le milieu est dilué dans le dichlorométhane puis lavé avec HO 1 N. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane puis les phases organiques rassemblées, séchées et concentrées sous vide. Le N-phénylalaninate d'éthyle mannitol hexacarbamate est isolé par chromatographie flash (cyclohexane/acétate d'éthyle). [000258] Rendement : 4,34 g (58%) [000259] RMN 111 (DMSO-d6, ppm) : 0,75-1,25 (6H) ; 2,75-3,15 (12H) ; 3,7-4,4 (22H) ; 4,8-5,2 (4H) ; 7,1-7,35 (30H) ; 7,4-7,85 (6H). [000260] MS (EST): 1497,7 ([M+H]) ; ([Mi-H] calculé: 1498,7). [000261] A 10,7 g (7,14 mmol) de N-phénylalaninate d'éthyle mannitol hexacarbamate dissous dans un mélange tétrahydrofurane (THF)/éthanol/eau sont ajoutés 22,1 mL de NaOH 2 N et le mélange est agité à température ambiante pendant 3h. Après évaporation sous vide du THF et de l'éthanol, la phase aqueuse résiduelle est lavée avec du dichlorométhane, concentrée sous vide et acidifiée avec du HCI 2 N. La suspension est refroide à 0°C, filtrée puis le solide blanc d'acide N-phénylalanine mannitol hexacarbamate obtenu est lavé abondem ment avec de l'eau puis est séché sous vide. [000262] Rendement : 9,24 g (97%) [000263] RMN 1F1 (DMSO-d6, TFA-d1, ppm) : 2,6-3,25 (12H) ; 3,8-4,3 (10H) ; 4,75-5,0 (4H) ; 7,0-7,75 (36H). [000264] MS (ESI): 1329,6 ({M-Fll]) ; ([M-I-1-1]+ calculé: 1330,4). [000265] L'acide N-phénylalanine mannitol hexacarbamate est dissous dans l'eau (50 g/L) et neutralisé par ajout progressif de soude 10N pour donner une solution aqueuse de N-phénylalaninate de sodium mannitol hexacarbamate qui est ensuite lyophilisée. [000266] RMN 1H (D20, ppm) : 2,6-3,25 (12H) ; 3,8-4,3 (10H) ; 4,75-5,0 (4H) ; 6,9-7,5 (30H). REVENDICATIONS1. Composés anioniques substitués constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 u 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par les pentoses, les hexoses, les acides uroniques, les N-acétylhaxoamines sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, caractérisés : a) en ce qu'ils sont substitués, de façon statistique par : 0 au moins un substituant de formule générale I : - [Ri]a-[{AAi-fR2L]rn Formule I - les substituants étant identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel : - le radical -AA- désigne un résidu d'acide aminé portant éventuellement n radical(aux) -R2 fixé sur le squelette du composé par l'intermédiaire d'un bras de liaison R1 ou directement lié au squelette par une fonction G, - -R1- étant : - soit une liaison et alors a = 0, - soit une chaîne carbonée (a = 1) en Cl à C15 éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et au moins une fonction acide avant la réaction avec l'acide aminé, ladite chaîne formant avec le résidu d'acide aminé -AA- une liaison amide, et est fixée sur le squelette à l'aide d'une fonction F résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle ou une fonction acide carboxylique portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de - le radical -R2 est une chaîne carbonée en Cl à C30, éventuellement branchée ou substituée, éventuellement insaturée et/ou comportant éventuellement un ou plusieurs cycle(s) et/ou un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi parmi 0, N et S ; il forme avec le résidu d'acide aminé -AA- une liaison de type ester, carbamate, amide, éther résultant d'une réaction entre une fonction portée par R2 et une fonction portée par le précurseur du radical -AA-,- F est une fonction éther, ester, amide ou carbamate, - G est une fonction ester, amide ou carbamate, - n est égal à 0, 1 ou 2, - m est égal à 1 ou 2, - le degré de substitution, j, en -[Ri],-{[AA][R2],,L, étant compris entre 0,01 et 6, 0,01 5 j 5. 6 et, éventuellement, » un ou plusieurs substituants -R'1, R'1 étant une chaîne carbonée en Cl à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et au moins une fonction acide sous forme de sel de cations alcalins ladite chaine étant liée au squelette par une fonction F' résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle ou une fonction acide carboxylique portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de-Wu - le degré de substitution i, en -R'1, étant compris entre 0 et 6-j, 0 5. i 5 6-j et, o si n#0 et si le squelette n'est pas porteur de charges anioniques avant substitution alors i*O, - -R'1 identique ou différent de -R1-, o Les fonctions acides salifiables libres portées par R'1 sont sous forme de sels de cations alcalins, - F' est une fonction éther, ester, amide ou carbamate, - F et F' identique ou différente, - i+j 5 6. 2. Composés anioniques selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical -R1- est un radical -CH2-. 3. Composés anioniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que le radical -R'1 est un radical -C1-12C001-l. 4. Composés anioniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés.. Composés anioniques selon la revendication 4, caractérisés en ce que les alpha acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés naturels, 6. Composés anioniques selon la revendication 5, caractérisés,en ce que les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi les acides aminés hydrophobes choisis dans le groupe comprenant le tryptophane, la leucine, l'iso-leucine, la glycine, la phénylalanine, la tyrosine, la valine, sous leurs formes L, D ou racémique. 7. Composés anioniques selon la revendication 5, caractérisés en ce que les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi les acides aminés polaires choisis dans le groupe comprenant l'acide aspartique, l'acide glutamique, la lysine, la sérine, sous leurs formes L, D ou racémique. 8. Composés anioniques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que le radical -R2 est issu d'un alcool hydrophobe. 9. Composés anioniques selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que le radical -R2 est issu d'un acide hydrophobe. 10. Composés anioniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'au moins une unité saccharidique est sous forme cyclique. 11. Composés anioniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'au moins une unité saccharidique est sous forme réduite ouverte ou oxydée ouverte. 12. Composés anioniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés en ce qu'au moins une unité saccharidique est choisie dans le groupe des hexoses. 13. Composés anioniques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret compris entre 3 et 5 unités saccharidiques. 14. Composés anioniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisés en ce que le squelette est formé d'un nombre discret u=3 unités saccharidiques.. Composés anioniques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les squelettes sont obtenus par dégradation enzymatique d'un polysaccharide suivie d'une purification. 16. Composés anioniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisés en ce que les squelettes sont obtenus par dégradation chimique d'un polysaccharide suivie d'une purification. 17. Composés anioniques selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisés en ce que les squelettes sont obtenus par voie chimique, par couplage covalent de précurseurs de plus bas poids moléculaire. 18. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé anionique selon l'une quelconque des revendications précédentes et un principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques.