Brevet FR2986796A1 — publié le 20130816

METHODES ET COMPOSITIONS POUR LE TRAITEMENT DU CANCER La présente invention concerne des utilisations ou des méthodes pour le traitement de pathologies prolifératives, en particulier des cancers, mettant en oeuvre des composés de l'osmium et des compositions les contenant. Il est connu que les complexes du platine présentent des activités antitumorales importantes. Le plus connu d'entre eux est le cisplatine, qui est couramment utilisé pour le traitement clinique de nombreux cancers. La résistance de certaines cellules cancéreuses et la toxicité intrinsèque du platine font partie des problèmes rencontrés lors de l'utilisation de ce composé. Depuis les années 70, les recherches s'intensifient pour trouver des molécules susceptibles de se substituer au cisplatine et depuis quelques années des composés contenant de l'osmium sont apparus comme pouvant être une alternative intéressante à ceux qui contiennent du platine. Certains complexes de l'osmium ont ainsi déjà été décrits comme pouvant être une alternative lors de traitements anticancéreux. Il existe donc un besoin de nouveaux agents anti-cancéreux qui pourraient être une alternative à ceux actuellement utilisés, et avantageusement plus efficaces, et/ou qui présenteraient des effets secondaires indésirables moindres. La présente invention décrit des composés de l'osmium qui présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes. Ces composés sont des composés organométalliques, c'est-à-dire qu'ils contiennent au moins une liaison covalente Carbone-osmium. De plus, cette liaison C-Os est stabilisée par une autre liaison intramoléculaire azote-osmium (N-Os), l'atome d'azote étant un élément de la partie organique liée à l'osmium par l'atome de carbone. Dans ce type d'arrangement d'atomes, l'osmium fait donc partie d'une entité cyclique et cette classe de composés est communément appelée par les chimistes de la discipline la classe des composés cyclométallés. L'entité cyclique contenant l'osmium est appelée un métallocycle. Dans un tel métallocycle, l'osmium est donc lié à un ligand organique à la fois par une liaison covalente carbone-osmium et par une liaison de type donneur-accepteur (acide-base de Lewis, ou liaison de coordination) azote-osmium. L'existence d'un tel métallocycle dans une molécule organométallique confère à celle-ci des propriétés particulières en termes de réactivité et de stabilité thermodynamique. Divers types d'atomes de carbone (aromatiques, benzyliques ou aliphatiques) peuvent être métallés et la nature du lien entre l'atome donneur (l'azote) et l'atome de carbone peut être modifiée de multiples façons. Selon un premier aspect, la présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé complexe d'osmium, de formule générale suivante : L5, I6,1\1) O L( IS, C L3 dans laquelle : entre C et N, représentée par une ligne courbe, il existe une succession d'atomes formant, avec C, N et Os représentés sur la formule, un cycle (dit métallocycle) qui est constitué de 5 à 8 atomes, L3 et L4, identiques ou différents, représentent un ligand aromatique ou un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène' L5 et L6, présents ou absents simultanément, identiques ou différents, représentent, lorsqu'ils sont présents, un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, m est 0 ou 1 et Y- est un contre-ion, lorsque m=1, chacun des L3, L4, L5 et L6 pouvant être relié de façon covalente à au moins un autre ligand parmi L3, L4, L5 et L6, et/ou être relié de façon covalente à au moins un atome du métallocycle différent de l'atome d'osmium, lorsque L5 et L6 sont absents simultanément, un des L3 et L4 est un ligand aromatique. L5 et L6 peuvent,être absents ou présents. Si L5 est absent, L6 l'est aussi, et réciproquement. Dans tous les cas, l'atome d'osmium a un nombre de coordination de 6. Ainsi, L5 et L6 peuvent être absents simultanément si un des L3 et L4 est un ligand aromatique comme le benzène ou p-cymène, par exemple. L3 et L4, et L5 et L6, lorsqu'ils sont présents, sont dits ligands ancillaires. Leur rôle principal est de compléter la sphère de coordination de l'atome d'osmium. La présence dans les composés selon l'invention du métallocycle comprenant à la fois une liaison Os-N et une liaison Os-C confère aux complexes selon l'invention une activité anti-proliférative notable. Dans le contexte de l'invention, le terme « support acceptable sur le plan pharmaceutique » désigne des substances telles que les excipients, les véhicules, les adjuvants, les tampons qui sont classiquement utilisés pour la préparation d'un médicament, et physiologiquement acceptables par le sujet. Le choix de tels supports dépend essentiellement de la voie d'administration envisagée. Le support acceptable sur le plan pharmaceutique dans lequel les composés selon l'invention peuvent être employés, ainsi que ses constituants, leur quantité, la forme galénique de la composition, son mode de préparation, et son mode d'administration peuvent être choisis par l'homme du métier sur la base de ses connaissances générales en fonction du type de composition recherché. Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, solvates et/ou de pro-drogues pharmaceutiquement acceptables. Les pro-drogues sont des variants des composés de l'invention qui peuvent être transformés in vivo en composés de formule générale selon l'invention. Ligands Par « atome d'halogène », on entend dans la présente invention un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Avantageusement, l'atome d'halogène est un atome de chlore. Les ligands donneurs de deux électrons par un atome d'oxygène incluent, par exemple, H20, di((Ci_6)alky1)0, di((Ci_6)alkyl)C=0 et (Ci_6)alky1CO2 . Les ligands donneurs de deux électrons par un atome de soufre incluent, par exemple, di((Ci_6)alkyl)S, di((Ci_6)alkyl)S(0) et (Ci_6)alky1503-. De préférence, les ligands donneurs de deux électrons par un atome de soufre sont des ligands di((Ci_6)alkyl)S(0), en particulier le ligand diméthylsulfoxyde. Les ligands donneurs de deux électrons par un atome d'azote incluent notamment des ligands nitriles, comme par exemple des ligands de formule (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN) et des ligands pyridines, éventuellement substitués, sur un ou plusieurs atomes de carbone des cycles pyridines, par un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (0-alkyle), aryloxyle (0-aryle), acide carboxylique, ester (CO2-alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfinique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, amine (N(alkyle ou aryle),(112, où x est un entier pouvant varier de 0 à 2), trialkylammonium (N(alkyle ou aryle)yH3_y+ où y est un entier pouvant varier de 0 à 3), hydroxylamine (N(OH),(alkyle ou aryle)2_, où z est un entier pouvant varier de 1 à 2), hydrazine, azo (N=N-(alkyle ou aryle)), diazonium, amide (C0-1\111,(alkyle ou aryle)2- , où w est un entier pouvant varier de 0 à 2) ou cyano. De préférence, les ligands donneurs de deux électrons par un atome d'azote sont des ligands CH3CN, des ligands pyridines non substitués, ou des ligands pyridines substitués par un radical aryle, ester ou amine. De façon préférée, les ligands pyridines sont substitués par un radical phényle, un radical méthoxycarbonyle, un radical éthoxycarbonyle ou un radical amine NH2. Les définitions des radicaux chimiques données dans ces paragraphes valent pour l'ensemble des utilisations de ces termes dans la présente demande. Parmi d'autres ligands donneurs de deux électrons par un atome d'azote, on peut notamment citer les amines primaires (Ci_6)alkylNH2, telles que la méthylamine ou l'éthylamine, et les hétérocycles tels que l'oxazole, le dihydrooxazole, l'imidazole ou le dihydroimidazole. De préférence, les ligands donneurs de deux électrons par un atome d'azote sont des ligands dihydrooxazoles, imidazoles ou dihydroimidazoles. Les ligands donneurs de deux électrons par un atome de phosphore incluent notamment les ligands de type phosphine. Avantageusement, ils sont de formule P(Ph)34alkyle)', avec x représentant 0, 1 ou 2, de préférence x représente 2, et Ph représentant le groupe phényle. Parmi ces ligands, on peut notamment citer PPh3 ou P(Ph)(CH3)2. Les ligands aromatiques incluent notamment les ligands arènes, en particulier benzène et p-cymène (1-méthyl-4-(1-méthyléthyl)benzène), éventuellement substitués par un radical ester (CO2-alkyle), alkyle ou amine. Dans le cas des ligands aromatiques, l'homme du métier sait que la liaison entre l'atome d'osmium et le ligand aromatique n'est pas une liaison covalente, elle est en particulier une interaction de type n, l'aromatique contribuant pour 6 électrons au décompte électronique de l'osmium. De préférence, les ligands benzène sont substitués par un radical méthoxycarbonyle, un radical éthoxycarbonyle, un radical méthyle ou un radical diméthylamine. Selon l'invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, etc. Les groupes ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyles sont notamment benzyle et phénéthyle. Les groupes alkyles ou arylalkyles peuvent éventuellement présenter un ou plusieurs substituants, choisis notamment parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (0-alkyle), aryloxyle (0-aryle), acide carboxylique, ester (CO2-alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfinique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. Les groupes « aryles » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, éventuellement interrompus par au moins un hétéroatome (en particulier O, S ou N). Préférentiellement, les groupes aryles incluent les systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi-cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphtyle et bi-phényle. Lorsqu'ils sont interrompus par des hétératomes, les groupes aryles incluent les cycles pyridyle, imidazoyle, pyrrolyle et furanyle. Les groupes aryles peuvent éventuellement présenter un ou plusieurs substituants, choisis notamment parmi un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (0-alkyle), aryloxyle (0-aryle), acide carboxylique, ester (CO2-alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfinique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. Selon un mode particulier, deux ou trois des groupements L3, L4, L5 et L6 peuvent être reliés entre eux par au moins une liaison covalente. Dans ce cadre, on peut notamment citer les motifs bipyridine, phénanthroline ou terpyridine, éventuellement substitués, notamment par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (0-alkyle), aryloxyle (0-aryle), acide carboxylique, ester (CO2-alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfinique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. De préférence, les motifs terpyridines sont substitués par un radical aryle ou un radical ester. En particulier, les motifs terpyridines sont substitués par un radical toluyle (4-méthylphényle), méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle. De manière préférentielle, les composés de l'invention présentent un, deux, trois ou quatre groupements L3, L4, L5 et L6 représentant un ligand donneur de deux électrons par un atome d'azote. L3, L4, L5 et/ou L6 peuvent être pris seuls (nommé ligand monodentate), deux à deux (nommé ligand bidentate), par trois (nommé ligand tridentate), ou par quatre (nommé ligand tetradentate). Lorsqu'ils sont des ligands bi- ou tri-dentate, ils peuvent en particulier représenter un groupement pyridine, bipyridine, phénanthroline, ou terpyridine, lesdits groupements étant éventuellement substitués, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (0-alkyle), aryloxyle (0-aryle), acide carboxylique, ester (CO2-alkyle), dialkylsulfoxyde, thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfinique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. De manière plus spécifique, les composés selon l'invention sont tels que les groupements L3, L4, et L5 forment à eux trois un ligand tridentate, par exemple les groupements L3, L4, et L5 peuvent former ensemble la terpyridine ou la 2-(2-pyridyle)- 1,10-phénanthroline, éventuellement substituée, sur un ou plusieurs atomes de carbone de ses cycles pyridines, par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (0-alkyle), aryloxyle (0-aryle), acide carboxylique, ester (CO2alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfinique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. De préférence, le substituant est un radical aryle, de préférence le phényle, avantageusement lui-même substitué par un radical méthyle ou méthoxyle. Selon l'invention, les termes « bipyridine », « phénanthroline », « terpyridine » et « 2- (2-pyridyle)-1,10-phénanthroline » sont tels que définis ci-après, correspondant respectivement aux ligands 5, 6, 7 et 8 : N N (5) (6) Le métallocycle comprend de 5 à 8 atomes dans le cycle représenté dans la formule (I). De préférence, le métallocycle comprend 5 atomes dans le cycle. Le métallocycle est éventuellement substitué. Les atomes du métallocycle - autres que les atomes d'Os, C et N présents dans la formule (I) - sont de préférence choisis parmi des atomes de carbone, d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore. Avantageusement, les atomes du métallocycle - autres que les atomes d'Os, C et N présents dans la formule (I) sont des atomes de carbone, et éventuellement au moins un atome d'oxygène et d' azote. Le métallocycle peut être éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, aryle, hydroxyle, alcoxyle (0-alkyle), aryloxyle (0-aryle), acide carboxylique, ester (CO2-alkyle), thiol, thioéther (S-alkyle), acide sulfinique, acide sulfonique, nitro, nitroxyle, amine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylammonium, mono- ou dihydroxylamine, hydrazine, azo, diazonium, amide ou cyano. Selon un mode particulier de l'invention, le métallocycle peut être en particulier choisi parmi : Les cycles indiqués ci-dessus sont nommés dans le présent document N^CH. Dans ces formules, seul le cycle est représenté, l'osmium est bien entendu aussi relié à L3, L4, L5 et L6 selon la formule (I) définie ci-dessus. Les cycles N^CH peuvent être substitués selon les substituants définis ci-dessus, plus spécifiquement ils peuvent être substitués par un radical amine (NH2), monoalkylamine ou dialkylamine. En particulier, le cycle substitué peut être un cycle choisi parmi : NH2 Lorsque le métallocycle est relié de façon covalente à L3, il peut en particulier être choisi parmi : et Les deux métallocycles indiqués ci-dessus sont nommés dans le présent document I\I^CH^I\I et I\I^N^CH respectivement. Dans ces formules, seul le cycle est représenté, l'osmium est bien entendu aussi relié à L4, L5 et L6 selon la formule (I) définie ci-dessus. Les cycles I\I^CH^I\I ou I\I^N^CH peuvent être substitués selon les substituants définis ci-dessus, plus spécifiquement ils peuvent être substitués par au moins un radical acide carboxylique, ester (CO2-alkyle), ou alkyle, en particulier CH3, -COOCH3, -COOC2H5. En particulier, les métallocycles substitués peuvent être un cycle choisi parmi : et Selon un mode particulier de l'invention, m est égal à 1. Y- dans les composés de l'invention est un contre-ion et est seulement présent dans le composé lorsque le complexe de l'osmium porte une charge positive. Y- est de préférence un anion peu nucléophile, tel que par exemple BF4-, B(C6H5)4-, PF6-, CF3S03-, tosylate (p-toly1S03-), mésylate (MeS03-), 5042-, CF3CO2-, CH3CO2-, bicarbonate (HCO3-), C104-, ou NO3-, en particulier PF6-. Selon un premier mode de réalisation, les composés de l'invention présentent la formule (I) dans laquelle L5 et L6 sont absents, L3 est un ligand aromatique et L4 représente un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, et en particulier le métallocycle est un cycle de type N^CH tel qu'indiqué ci-dessus. Selon un mode particulier, L3 est un ligand benzène ou p-cymène, L4 est un un atome de chlore, un ligand di((Ci6)alkyl)S(0) (en particulier (CH3)2S(0)) ou un ligand (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3 CN). Selon ce premier mode, les composés selon l'invention sont en particulier choisis parmi : G -o PF6 PF6 G ODC 1 ODC 4 ODC 26 O PF6 ODC 32 ODC 36 O PF6 H2N ODC 27 ODC 39 -0 PF6 ODC 37 ODC 38 O PF6 Selon un deuxième mode de réalisation, les composés de l'invention présentent la formule (I) dans laquelle L3 et L4 sont reliés covalemment et forment ensemble un ligand bidentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote, L5 et L6 sont soit reliés covalemment et forment ensemble un ligand bidentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote, soit pris seuls représentent un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, et en particulier le métallocycle est un cycle de type NACH tel qu'indiqué ci-dessus. Selon un mode plus particulier, L3 et L4 représentent ensemble un motif bipyridine ou phénanthroline et L5 et L6 représentent ensemble un motif bipyridine ou phénanthroline. Selon un autre mode plus particulier, L3 et L4 représentent ensemble un motif bipyridine ou phénanthroline et L5 et L6, pris seuls, représentent un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, en particulier un ligand (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN). Selon un troisème mode de réalisation, les composés de l'invention présentent la formule (I) dans laquelle L3, L4 et L5 sont reliés covalemment et forment ensemble un ligand tridentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote, L6 représente un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, et en particulier le métallocycle est un cycle de type N^CH tel qu'indiqué ci-dessus. Selon un mode plus particulier, L3, L4 et L5 représentent ensemble un motif terpyridine ou 2-(2-pyridyle)-1,10-phénanthroline et L6 représente un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, en particulier un ligand (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN). Selon ces deuxièmes et troisième modes, les composés selon l'ivention peuvent être en particulier choisis parmi : Selon un quatrième mode de réalisation, les composés de l'invention présentent la formule (I) dans laquelle le métallocycle est relié de façon covalente à L3 , en particulier le cycle est de type N^CH^N et N^N^CH tel que décrit ci-dessus, L4 et L5 sont soit reliés covalemment et forment ensemble un ligand bidentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote, soit pris seuls représentent un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène, et L6 représente un ligand monodentate, en particulier un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre, ou un atome d'halogène. Selon un mode plus particulier, L4 et L5 représentent ensemble un motif bipyridine ou phénanthroline et L6 représente un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, en particulier un ligand (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN). Selon un autre mode 9 PFP ODC 33 Pe 13 PFP PFP ODC 2 ODC 3 ODC 5 9 9 pF, H2N PFP ODC 6 ODC 28 ODC 29 O ODC 34 ODC 35 e PF6 N Met ODC 30 O Pe plus particulier, L4, L5 et L6, pris seuls, représentent un ligand donneur de 2 électrons par un atome d'azote, en particulier un ligand (Ci_6)alkylCN (en particulier CH3CN). Selon un cinquième mode de réalisation, les composés de l'invention présentent la formule (I) dans laquelle le métallocycle est relié de façon covalente à L3 , en particulier le cycle est de type N^CH^N et N^N^CH tel que décrit ci-dessus, et L4, L5 et L6 sont reliés covalemment et forment ensemble un ligand tridentate, en particulier un ligand donneur d'électrons par des atomes d'azote. Selon un mode plus particulier, L4, L5 et L6 représentent ensemble un motif terpyridine ou 2-(2-pyridyle)-1,10- phénanthroline. Selon ces quatrième et cinquième modes, les composés de l'invention peuvent en particulier choisis parmi : PF6o PF6o ODC 7 ODC 8 ODC 9 PF,0 PF6o PF6o ODC 10 ODC 11 ODC 12 Ô PF6o PF6o o ODC 13 ODC 14 ODC 15 PF6o PF6o PF6o ODC 16 ODC 17 ODC 18 P F60 PF6o ODC 19 ODC 20 ODC 21 PF6o ODC 22 ODC 23 ODC 24 Les compositions ou composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des maladies liées à une hyperprolifération cellulaire, en particulier des cancers. Les cancers incluent ceux à tumeurs solides ou liquides. Les cancers correspondent notamment à des mélanomes, des glioblastomes, des neuroblastomes, des leucémies, les cancers de la prostate, des reins, des ovaires, des poumons, des seins, de la tête et du cou, des voies digestives, en particulier du foie, du pancréas, du colon, et les lymphomes non-Hodgkiniens. Les composés de l'invention présentent un effet antiprolifératif vis-à-vis de cellules tumorales. Ils sont particulièrement utiles pour traiter des cancers par accumulation des cellules tumorales en phase GO/G1, ou G2/M et éventuellement par induction d' apoptose ou d'un autre type de mort cellulaire des cellules tumorales. En effet, sans vouloir se lier à une quelconque théorie de l'invention, les composés de l'invention semblent notamment capables d'accumuler les cellules tumorales en phase GO/G1, ou G2/M et donc en bloquant leur cycle cellulaire, mais semblent également capables de générer leur mort rapidement, en particulier lorsque leur concentration est augmentée, signe d'une toxicité dose-dépendante. De plus, et sans vouloir se lier à une quelconque théorie de l'invention, les composés de l'invention sont capables d'induire différents mécanismes moléculaires ou modes d'action pouvant expliquer les propriétés anticancéreuses. En effet, d'une part, les composés de l'invention peuvent se lier à l'ADN et induire des dommages à celui-ci. D'autre part, ils peuvent induire de manière précoce la production de dérivés réactifs à l'oxygène et une régulation de voies de signalisation associées au métabolisme cellulaire. Ces composés peuvent réprimer la phosphorylation de la protéine S6 qui est un marqueur de l'activité de la voie mTOR. A l'inverse, ils peuvent induire l'expression de la protéine CHOP, qui est un marqueur de la voie de l'UPR (unfolded protein response). En outre, les compositions ou composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des tumeurs résistantes au cisplatine ou à d'autres drogues anticancéreuses. Les compositions ou composés selon l'invention peuvent être administrées de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, elles peuvent être administrées de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra- artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les compositions sont généralement sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent également être administrées sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que de la cellulose, des carbonates ou des amidons. Il est entendu que le débit d'injection et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés de l'invention sont administrés à des doses pouvant varier entre 0,1 pg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement entre 0,01 et 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes à libération prolongée et/ou retardée peuvent être avantageux. L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie liée à une hyperprolifération cellulaire, en particulier un cancer, par l'administration à un sujet atteint d'une telle pathologie d'une quantité efficace d'une composition ou d'un composé selon l'invention. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), tel que défini ci-dessus, dans le cadre de la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter des maladies liées à une hyperprolifération cellulaire, en particulier des cancers. Parmi les autres types d'hyperprolifération cellulaire dont le traitement peut être envisagé selon l'invention peuvent être citées les tumeurs bénignes. Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement » désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie, réduction de la croissance tumorale, etc.). Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements chimiques ou physiques (chimiothérapie, radiothérapie, thérapie génique, etc.). Les traitements et médicaments de l'invention sont tout particulièrement destinés aux humains mais peuvent être également destinés à l'animal (cheval, chien, chat, ovin, bovin,...). Ainsi, les compositions ou composés selon l'invention peuvent être utilisés de manière avantageuse en combinaison avec un traitement anti-cancéreux mettant en oeuvre des rayonnements, tel que la radiothérapie. Selon un autre aspect de l'invention, les compositions ou composés selon l'invention peuvent être utilisées avec d'autres agents chimiques ou traitements thérapeutiques anti-cancéreux, tels que les agents chimiques thérapeutiques suivants : le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine, le taxotère, le taxol, l'irinotecan ou la rapamicine. Les composés de l'invention sont de préférence conditionnés et administrés de façon combinée, séparée ou séquentielle par rapport à d'autres agents ou traitements thérapeutiques. La présente invention concerne aussi une méthode pour inhiber in vivo, in vitro ou ex vivo la prolifération de cellules tumorales, comprenant la mise en contact desdites cellules tumorales avec un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou une composition selon l'invention. Les cellules tumorales peuvent être notamment celles des pathologies spécifiées ci-dessus. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un composé complexe d'osmium répondant à la formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ainsi que tous les modes particuliers, spécifiques ou préférés mentionnés ci-dessus. En particulier, le complexe d'osmium selon la présente invention est choisi parmi les composés représentés à la figure 1. Selon un mode particulier de l'invention, les composés selon l'invention sont choisis parmi les composés ODC4 -0DC24, ODC26- ODC37, et ODC39 Méthodes de préparation : Il existe plusieurs méthodes de synthèse des composés de l'invention. De préférence, les composés selon l'invention sont synthétisés par la voie de la réaction de cyclométallation qui permet d'obtenir l'unité métallocyclique en faisant réagir un complexe d'Osmium(II) tel que le composé dinucléaire [(r16-benzene)OsC12]2 avec le ligand N^CH ou N^CH^N ou encore N^N^CH en présence d'une base. A partir de ces composés, les composés désirés sont obtenus par des réactions classiques de substitution des ligands ancillaires. Ces réactions se déroulent soit dans un solvant non coordinant comme le dichlorométhane, soit dans l'acétonitrile en présence de quantités stoechiométriques des ligands qui doivent être greffés sur l'atome d'osmium. DESCRIPTION DES FIGURES Dans les figures et les exemples qui suivent, les termes « ODC » signifient « composé dérivé de l'Osmium». Figure 1 :Exemples de complexes selon l'invention - Figures lA et 1B Figure 2A : Les IC50 en !AM obtenues pour chacun des composés sur la lignée A172 sont présentées dans le tableau, avec à titre indicatif, les IC50 en !AM obtenues sur la même lignée pour les équivalents ruthénium (nommés RDC pour composés dérivés du ruthenium). Les IC50 obtenues pour la lignée RIN m5F, HCT116 et OVCAR3 sont également présentés dans le tableau de la figure 2A. Figure 2B : Les diagrammes représentent le taux de prolifération cellulaire de la lignée A172 traitées avec des gammes de concentrations croissantes de composés dérivés de l'osmium choisis parmi les 3 classes structurales. Les gammes incluent 8 concentrations comprises entre 0,2 à 225 1.1M selon l'activité de chaque composé et chaque concentration résulte de la moyenne de 8 points individuels. Un contrôle non traité et le RDC11 à son IC50 (51.1M) constituent les contrôles internes. Le trait rouge épaissi fixe le niveau de 50% de croissance. La quantité de cellules présentent dans les puits a été évaluée par un test MTT (MTT, Sigma) dont les produits de la réaction sont quantifiés avec un lecteur de plaque Elisa (Metertech, USA) (490-650 nm). Les résultats obtenus ont été rapportés aux valeurs de la condition contrôle (100 % de viabilité). Tableau 2: Résumé des IC50 obtenues sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines: Les lignées HL60 et MOLT-4 (leucémie promyélocytaire), A549 (carcinome du poumon), HCT116 (carcinome colorectal), U251 et SF295 (glioblastome), OVCAR3 (adénocarcinome de l'ovaire), SK-MEL-5 (mélanome), PC3 (adénocarcinome de la prostate), A498 (carcinome du rein) et MCF7 (adénocarcinome mammaire) sont cultivées dans du milieu RPMI 1640, 5% de sérum foetal de veau et 2mM de L-glutamine. Après 2 jours de traitement, l'utilisation d'une solution de sulforhodamine B permet la quantification des protéines par un dosage colorimétrique. Figure 3 : Courbe de survie de femelles C57Black 6 après administration d'une dose répétée de composé dérivé de l'Osmium ODC3. Quatre groupes de 4 femelles âgées de 8 semaines reçoivent des doses répétées d'ODC3 par voie intrapéritonéale selon le protocole suivant : JO ; J7, J10, J14, J17, J21 ; J24. Leur poids est suivi et reflette la survie des animaux au cours de l'expérience. Figure 4 : Panel supérieur : Courbe de croissance de tumeurs pulmonaires syngéniques 3LL greffées en sous-cutanée sur 2 groupes de 8 souris femelles C57Black6 de 8 semaines traitées à l'ODC4 (30 µM/kg 2x/semaine) et non-traitées. Panel inférieur : Représentation des volumes tumoraux individuels à J35 chez les souris traitées à l'ODC4 et non-traitées. Figure 5 : Structures (clichés ORTEP) des composés ODC1, ODC4, ODC37, ODC32, ODC16, ODC9, ODC12 et ODC13 Figure 6 : AI Les ODC interagissent avec l'ADN. 500 ng d'ADN plasmidique double brin circulaire (5000 bp) a été incubé pendant une nuit avec les quantités croissantes de composés ODC ou RDC afin d'obtenir les ratios composés/10 paires de bases indiqués. Après incubation, les complexes ont été mis à migrer sur gel d'agarose 1% jusqu'à séparation des complexes. Ceux-ci ont ensuite été marqués au bromure d'éthidium. B Les ODC induisent la phosphorylation de H2AX, un marqueur de dommage à l'ADN. Des cellules HCT116 ont été traitées pendant 16h avec les composés indiqués et aux concentrations indiquées. La phosphorylation de la protéine H2AX a ensuite été détectée par Western blot via un anticorps phosphospécifique à la sérine 137 (Millipore®). L'actine a été utilisée comme indicateur de charge des gels. C Les ODC induisent des dommages à l'ADN dans les cellules cancéreuses. Les cassures de l'ADN ont été visualisés par comet assay. Les cellules cancéreuses HCT116 ont été traitées pendant une heure avec l'ODC2, le RDC11 ou le cisplatine (cis) à une concentration de 10p.M. Après traitement, les cellules sont fixées et placées dans un gel d'agarose mou. L'ensemble est ensuite placé dans un champ électrique. Après une migration de 30 minutes, l'ADN est marqué au propidium ionide. L'ADN endommagé sort du noyau. La surface occupée par l'ADN fluorescent libéré est quantifiée par le programme Image J et un pourcentage par rapport au contrôle a été calculé. L'ensemble des images est pris au même grossissement X20. Figure 7 : AI Les ODC induisent la production de radicaux oxygénés. Les cellules HCT116 ont été traitées avec les composes ODC2 et ODC3 aux temps indiqués. La présence de dérivés réactifs à l'oxygène a été détectée par la sonde fluorescente carboxyH2DCFDA. Les barres indiquent la moyenne de huit puits et sont des pourcentages vis-à-vis de la condition contrôle. Les erreurs standards sont indiquées. Les astérisques indiquent une différence statistiquement significative (p EXEMPLES Exemple 1 : Synthèse des complexes selon l'invention Généralités pour la synthèse des composés Les synthèses ont été realisées sous atmosphère d'argon en utilisant une rampe à vide. Les solvants ont été distillés sous atmosphère d'argon dans les conditions suivante : le diéthyléther et le pentane sur sodium/benzophénone, le dichlorométhane et l'acétonitrile sur hydrure de calcium et le méthanol et l' éthanol sur magnésium. Les colonnes chromatographiques ont été réalisées à l'aide d'oxyde d'alumine (Merk 90 neutre standardisé) Les composés ci-après ont été utilisés tel quels: Aldrich : 1,3-cyclohexadiène, aphellandrène, 2-phénylpyridine, 2,2'-bipyridine ; Strem : trichlorure d'osmium, 2,2';6',2"-terpyridine ; Alfa Aesar : 1,10-phénanthroline ; Lancaster : hexafluorophosphate de potassium. Les composés ci-après ont été synthétisés en suivant des procédures déjà décrites : [(r16- bz)OsC12]2, (Peacock, A. F.; Habtemariam, A.; Fernandez, R.; Walland, V.; Fabbiani, F.B.A.; Parsons, S.; Aird, R.E.; Jodrell, I.; Sadler, P.J. I Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1739-1748) [(p-cym)OsCl2]2, (Werner, H.; Zenkert, K. I Organomet. Chem. 1988, 345, 151-166) ODC 1: [0s(o-C6H4py-KC,N)(r/6-C6H6)(NCMe)]PF6, (Ceron-Camacho, R.; Morales-Morales, D.; Hernandez, S.; Le Lagadec, R.; Ryabov, A.D. Inorg. Chem. 2008, 47, 4988-4995) ODC 2: [Os(o-C6H4py-KC,N)(phen)(NCMe)2]PF6,3 ODC 3: [0s(o-C6H4py-KC,N)(phen)21PF6,3 ODC 38: [0s(o-C6H4py-KC,N)(r/6-C6H6)(Cl)]PF6,3 méthyl-3,5-di(2-pyridyl) benzoate (IVIe02C-N^C(H)^1N), (Williams, G.; Beeby, A.; Davies, E.S.; Weinstein, J.A.; Wilson, C. Inorg. Chem. 2003, 42, 8609-8611) 3,5-di(2- pyridyl)toluène (Me-N^C(H)^N),4 4' -éthoxy carb ony1-2,2 ' :6' ,2" -terpyridine, (Wadman, S.H.; Kroon, J.M.; Bakker, K; Havenith R. W. A.; Van Klink, G.; Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 1569-1579) triméthyl 2,2':6',2"-terpyridine-4- 4'-4" tricarboxylate, (Nazeeruddin, M.K.; Péchy, P.; Renouard,T.; Zakeeruddin, S.M.; Humphry-Baker, R.; Comte, P.; Liska, P.; Cevey, L.; Costa, E.; Shklover, V.; Spiccia, L.; Deacon, G.B.; Bignozzi, C.A.; Grâtzel, M. I Am. Chem. Soc. 2001, 123, 16131624) 4'-(4-méthylphény1)-2,2':6',2"-terpyridine, (Bhaumik, C.; Das, S., Saha, D.; Dutta, S.; Baitalik, S. Inorg. Chem. 2010, 49, 4049-4062) 4-éthoxycarbonyl-6-phényl- 2,2'-bipyridine (IN^IN-(Et02C)^C(H)),'(Wadman, S.H.; Kroon, J.M.; Bakker, K; Havenith R. W. A.; Van Klink, G.; Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 15691579) (Lu, W.; Chan, M.C.W.; Zhu, N.; Che, C.-M.; Li, C.; Hui, Z. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7639-7651) 4,4' -di(méthoxycarbony1)-6-phény1-2,2' -bipyridine (Me02C)^1N-(IVIe02C)^1N-C(H)), (Wadman, S.H.; Kroon, J.M.; Bakker, K; Havenith R. W. A.; Van Klink, G.; Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 1569-1579) N,Ndiméthyl-4-(pyridin-2-yl)benzènamine, (Gosmini, C.; Bassene-Ernst, C.; Mirande tti, M. Tetrahedron, 2009, 65, 6141-6146 Gosmini, C.; Lasry, S.; Nedelec, J.-Y.; Perichonn, J. Tetrahedron, 1998, 54, 1289-1298) 4-amino-2-phénylpyridine. (Streef, J.W.; Den Hertog, H.J. Tetrahedron Lett., 1968, 57, 5945-5948). La 4'-méthoxycarbony1-2,2':6',2"- terpyridine a été synthétisée en utilisant la même méthode que pour la 4'- éthoxycarbony1-2,2':6',2"-terpyridine (Wadman, S.H.; Kroon, J.M.; Bakker, K; Havenith R. W. A.; Van Klink, G.; Van Koten, G. Organometallics, 2010, 29, 15691579) en utilisant du méthanol au lieu de l'éthanol pour l'estérification finale. Les spectres RMN ont été obtenus à température ambiante sur des spectromètres de type Brucker. Les spectres 1E1 RMN ont été enregistrés à 300.13 MHz (AC-300) ou 400.13 MHz (AM-400) et référencés au SiMe4. Les spectres 13CI1HI ont été enregistrés à 75.48 MHz (AC-300) ou 100.62 MHz (AC-400) et également référencés au SiMe4. L'attribution des signaux a été assistée par des expériences COSY. Les déplacements chimiques (Ô) ont été référencés par rapport au pic du solvant résiduel et sont exprimés en ppm. Les constantes de couplages (JHH) ont été exprimées en Hz. Les multiplicités des signaux ont été exprimées comme suit: s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, sept = septuplet, m = multiplet. Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un spectromètre de type ATR (Brucker Optics) et analysés avec le logiciel OPUS. Les spectres ES-MS et les analyses élémentaires ont été réalisés respectivemenet par les services de l' Institut de chimie (Université de Strasbourg) et du Service Central d'Analyse du CNRS (Vernaison) (ODC 4): 10s(p-cymene)(NCMe)(2-C6H4-2-py-KC,N)1PF6 - PF? ODC 4 De la 2-phénylpyridine (311 mg, 2.0 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(p-C1)(p-cym)]2 (795 mg, 1.0 mmol), de NaOH (80 mg, 2.0 mmol) et de KPF6 (369 mg, 4.0 mmol) dans 120 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité à 40°C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction de couleur jaune vive est collectée et concentrée à environ 5mL. L'addition de 50 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune (962 mg, 75%). Anal. calc. pour C23H25F6N2POs: C, 41.56; H, 3.79; N, 4.21. Trouvé: C, 41.64; H, 3.85; N, 4.21 MS (ES, m/z): Calc. pour C23H25N2192Os: 521.1633 (M); Trouvé: 521.164 IR (cm-1): 2287 (faible, vlx1C), 837 (intense, vPF), 575 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.13 (dd, 1H, 3JHH=5.7, 4JHH=1.2), 8.03-8.98 (m, 2H), 7.90 (td, 1H, 3./11E1=7.3, 4JHH=1.5), 7.84 (dd, 1H, 3./xx=7.3, 4./xx=1.8), 7.24-7.10 (m, 3H), 5.86 (d, 1H, 3./HH=5.7,), 5.83 (d, 1H, 3./1_1E1=5.7), 5.73 (d, 1H, 3./HH=5.7), 5.51 (d, 1H, 3JHH=5.7),2.32 (q, 1H, 3JHH=6.9), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.92 (d, 3H, 3JHH=6.9), 0.86 (d, 3H, 3./HH=6.9) 13c em NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 156.2, 139.7, 138.9, 130.5, 124.3, 123.6, 123.4, 119.4, 83.2, 79.8, 74.8, 30.8 (ODC 5): 10s(terpy)(NC1VIe)(2-C6H4-2-py-KC,N)1PF6 PF6 ODC 5 Une solution d' ODC 1 (20 mg, 0.033 mmol) contenant de la 2,2';6',2"-terpyridine (7.28 mg, 0.031 mmol) dans de l'acétonitrile (5 mL) est agitée au reflux pendant 24 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (90:10 CH2C12/NCMe). La fraction de couleur pourpre est collectée puis évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange acétone/pentane (diffusion lente) ou dichlorométhane/pentane provoque la précipitation de cristaux de couleur pourpre (20 mg, 80%) qui sont ensuite lavés au pentane puis séchés sous vide. Anal. calc. pour C28H22F6N5POs: C, 44.04; H, 2.90; N, 9.17. Trouvé: C, 43.81; H, 2.89; N, 8.97 MS (ES, m/z):Calc. pour C28H22N5192Os: 620.1490 (M); Trouvé: 620.154 IR (cm-1): 2287 (faible, vNC), 830 (intense, vPF), 562 (moyen, vPF) 111 NMR (400 MHz, CD3CN, 300K): 8.44 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.28 (d, 2H,3JHH=8.2), 8.24 (d, 1H, 3JHH=7.5), 7.98 (d, 1H, 3JHH=7.5), 7.82-7.87 (m, 3H), 7.68 (td, 2H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.4), 7.6 (dd, 1H, 3JHH=8.1), 7.35 (td, 1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.2), 7.24 (td, 1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.5), 7.15 (td, 2H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 6.96 (td, 1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.5), 6.63 (d, 1H, 3JHH=7.5), 6.42 (td, 1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.5), 2.11 (s, 3H) 13C {'H} NMR (100.62 MHz, CD3CN, 300K):156.2, 149.0, 135.5, 135.2, 135.0, 132.8, 129.4, 128.5, 123.6, 120.8, 120.7, 119.9 (ODC 6): 10s(bipy)(NCMe)2(2-C6H4-2-py-KC,N)1PF6 pF, ODC 6 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 5, en utilisant un ligand 2,2'-bipyridine à la place de la 2,2';6',2"-terpyridine (rendement 80%). Anal. calc. pour C25H22F6N5POs: C, 41.26; H, 3.05; N, 9.62. Trouvé: C, 41.05; H, 2.95; N, 9.52 MS (ES, m/z):Calc. pour C25H22NS192Qs : 584.1490 (M); Trouvé: 584.158 IR (cm-1): 2287 (faible, vNC), 830 (intense, vPF), 570 (moyen, vPF) 111 NMR (400 MHz, CD3CN, 300K): 9.23 (d, 1H, 3JHH=5.4), 8.39 (d, 1H,3JHH=8.2), 8.20 (d, 1H, 3JHH=8.0), 7.92-8.00 (m, 3H), 7.85 (d, 1H, 3JHH=8.6), 7.81 (d, 1H, 3JHH=7.2), 7.71 (td, 1H, 3JHH=6.7, 4JHH=1.3), 7.50 (td, 1H, 3JHH=7.9, 4JHH=1.4), 7.41 (td, 1H, 3JHH=7.8, 4JHH=1.5), 7.32 (d, 1H, 3JHH=5.7), 7.18 (td, 1H, 3JHH=7.3,4JHH=1.3), 6.90-6.99 (m, 2H,), 6.67 (td, 1H, 3JHH=6.7, 4JHH=1.3), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) 13C {'H} NMR (100.62 MHz, CD3CN, 300K): 154.8, 150.4, 149.0, 136.0, 135.8, 135.3, 133.9, 129.5, 127.7, 126.2, 124.4, 123.2, 123.0, 121.4, 120.0 (ODC 7): 10s(phen)(NC1V1e)(1V1eO2C-N^C^N)1PF6 pF? ODC 7 Une solution d' ODC 21(57 mg, 0.076 mmol) contenant de la 1,10-phénanthroline (15 mg, 0.076 mmol) dans le méthanol (5 mL) est agitée au reflux pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun foncé est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:0.5 CH2C12/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange acétone/pentane (diffusion lente) ou dichlorométhane/pentane provoque la précipitation de cristaux de couleur pourpre (43 mg, 68%) qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide. Anal. calc. pour C32H24F6N502P0s: C, 45.44; H, 2.86; N, 8.28. Trouvé: C, 45.25; H, 2.91; N, 8.18 MS (ES, m/z):Calc. pour C32H24N5O2192Os: 702.1545 (M); Trouvé: 702.159 IR (cm-1): 2249 (faible, vl\TC), 1688 (moyen vC=O), 831 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.83 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.1), 8.69 (s, 2H), 8.50 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.1), 8.21-8.26 (m, 4H), 8.00 (d, 1H, 3JHH=9.0), 7.85 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.1), 7.63 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4.41=1.5), 7.57 (d, 2H, 3JHH=5.9), 7.21 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.1), 7.07 (dd, 1H, 3JHH=8.1,3JHH=5.5), 6.78 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 4.00 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.4, 169.0, 155.9, 154.3, 149.6, 144.1, 137.0, 134.5, 133.9, 132.0, 131.3, 128.9, 128.6, 127.3, 125.0, 123.8, 121.5, 120.8, 120.0, 51.5 (ODC 8): 10s(bpy)(NCMe)(1VIe02C-N^C^N)1PF6 - \ ° N C EN 0 N pF? ODC 8 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand 2,2'-bipyridine à la place de la 1,10-phénanthroline (rendement 65%). Anal. calc. pour C30H24F6N5O2POs: C, 43.85; H, 2.94; N, 8.52. Trouvé: C, 43.55; H, 2.91; N, 8.39 MS (ES, m/z):Calc. pour C30H24N5O2192Os: 678.1545 (M); Trouvé: 678.150 IR (cm-1): 2251 (faible, vNC), 1696 (moyen vC=O), 834 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.51 (d, 1H, 3JHH=5.7), 8.64 (s, 2H), 8.52 (d, 1H, 3JHH=7.5), 8.19-8.26 (m, 3H), 7.95 (td, 1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.3), 7.80 (dd, 1H, 3JHH=5.7, 4JHH=1.3), 7.63-7.70 (m, 4H), 7.33 (dd, 1H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.3), 6.88-6.95 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.3), 3.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 153.8, 153.0, 147.8, 142.9, 136.0, 133.9, 133.1, 127.6, 125.9, 124.0, 123.5, 122.9, 119.8, 51.5 (ODC 9): 10s(terpy)(1V1e02C-N^C^N)1PF6 PFP ODC 9 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand 2,2';6',2"- terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline (rendement 65%). Anal. calc. pour C33H24F6N5O2POs: C, 46.21; H, 2.82; N, 8.16. Trouvé: C, 46.05; H, 2.83; N, 8.06 MS (ES, m/z):Calc. pour C33H24N5O2192Os: 714.1545 (M); Trouvé: 714.155 IR (cm-1): 1698 (moyen vC=O), 834 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.91 (s, 2H), 8.73 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.42 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.30 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.81 (t, 1H, 3JHH=8.1), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.06 (d, 2H,3JHH=5.9), 6.91 (d, 2H, 3JHH=5.9), 6.85 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 6.64 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 4.04 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 155.4, 151.9, 135.3, 134.7, 131.0, 127.1, 124.3, 123.7, 122.1, 120.9, 120.1, 51.5 (ODC 10): 10s(phen)(NCMe)(Me-N^C^N)1PF6 pF6 ODC 10 Une solution d'ODC 22 (65 mg, 0.092 mmol) contenant de la 1,10-phénanthroline (18.3 mg, 0.092 mmol) dans le méthanol (5 mL) est agitée au reflux pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:0.5 CH2C12/NCMe). Le fraction pourpre est collectée et évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange acétone/pentane (diffusion lente) ou dichlorométhane/pentane provoque la précipitation de cristaux de couleur pourpre (50 mg, 68%) qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide. Anal. calc. pour C31H24F6N5POs: C, 46.44; H, 3.01; N, 8.74. Trouvé: C, 46.25; H, 3.02; N, 8.65 MS (ES, m/z):Calc. pour C31H24N51920s: 658.1647 (M); Trouvé: 658.165 IR (cm-1): 2248 (faible, vl\TC), 835 (intense, vPF), 575 (moyen, vPF) 1H NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.85 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.1), 8.40 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.1), 8.20 (d, 1H, 3JHH=8.8), 8.17 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 8.07 (d, 2H, 3JHH=7.5), 7.98 (d, 1H, 3JHH=8.8), 7.97 (s, 2H), 7.79 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.1), 7.56 (td, 2H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.5), 7.48 (d, 2H, 3JHH=7.5, 4JHH=1.1), 7.28 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.1), 7.08 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=5.5), 6.68 (td, 2H, 3JHH=7.3, 4JHH=2.1), 2.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.2, 155.3, 153.1, 148.05, 142.7, 135.5, 132.5, 132.0, 131.1, 130.2, 128.7, 127.8, 127.5, 126.3, 124.3, 122.0, 119.2, 21.0, 3.58 (ODC 11): 10s(bpy)(NC1V1e)(1VIe-N^C^N)1PF6 pF6 ODC 11 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand 2,2'-bipyridine à la place de la 1,10-phénanthroline (rendement 65%). Anal. calc. pour C29H24F6N5POs:C, 44.79; H, 3.11; N, 9.00. Trouvé: C, 44.45; H, 3.08; N, 8.95 MS (ES, m/z):Calc. pour C29H24N5192Os 634.1647 (M); Trouvé: 634.166 IR (cm-1): 2244 (faible, vNC), 830 (intense, vPF), 575 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.53 (d, 1H, 3JHH=5.7), 8.48 (d, 1H, 3JHH=8.2), 8.20 (d, 1H, 3JHH=8.2), 8.07 (dd, 2H, 3JHH=8.4, 4JHH=1.6), 7.95 (s, 2H), 7.87 (td, 1H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 7.76 (td, 1H, 3JHH=5.7, 4JHH=1.5), 7.57-7.64 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 6.99 (d, 1H, 3JHH=5.7), 6.83 (td, 2H, 3JHH=8.4, 4JHH=1.5), 6.68 (td, 1H, 3JHH=5.7, 4JHH=1.5), 2.69 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 153.8, 152.9, 147.6, 142.7, 135.6, 132.8, 132.2, 127.5, 125.6, 124.3, 123.5, 122.7, 122.2, 119.3, 21.0, 3.51 (ODC 12): 10s(tpy)(NC1V1e)(1VIe-N^C^N)1PF6 P F6 ODC 12 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand 2,2';6',2"- terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline (rendement 65%). Anal. calc. pour C32H24F6N5POs: C, 47.23; H, 2.97; N, 8.61. Trouvé: C, 46.93; H, 2.98; N, 8.61 MS (ES, m/z):Calc. pour C32H24N5192Os : 670.1647 (M); Trouvé: 670.163 IR (cm-1): 836 (intense, vPF), 560 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.70 (d, 2H, 3JHH=8.0), 8.41 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.22 (s, 2H), 8.12 (d, 2H, 3JHH=8.2), 7.70 (t, 1H, 3JHH=8.0), 7.55 (td, 2H, 3JHH=8.5, 4JHH=1.5), 7.45 (td, 2H, 3JHH=8.5, 4JHH=1.5), 7.55 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.88 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 6.76 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.51 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 2.90 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 170.8, 160.7, 155.3, 152.7, 151.8, 139.8, 134.9, 133.9, 129.5, 127.0, 124.3, 123.5, 121.3, 120.7, 119.6, 20.8 (ODC 13): 10s(4'-methoxycarbony1-2,2':6',2"-terpyridine)(Me-N^C^N)1PF6 G pF, ODC 13 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand 4'- methoxycarbony1-2,2':6',2"-terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 65%). Anal. calc. pour C34H26F6N5O2POs: C, 46.84; H, 3.01; N, 8.03. Trouvé: C, 46.78; H, 3.01; N, 8.05 MS (ES, m/z):Calc. pour C34H26N5O2192Os: 728.1701 (M); Trouvé: 728.163 IR (cm-1): 1700 (moyen vC=O), 836 (intense, vPF), 570 (moyen, vPF) 11I NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.10 (s, 2H), 8.59 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.25 (s, 2H), 8.13 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.61 (td, 2H, 3JHH=8.1,4JHH=1.4), 7.45 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.4), 7.18 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.98 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.3), 6.69 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.49 (td, 2H, 3JHH=5.5,4JHH=1.3), 4.13 (s, 3H), 2.90 (s, 3H) 13C {rH} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.7, 162.0, 157.0, 153.5, 153.0, 140.6, 138.2, 136.9, 136.0, 131.9, 128.6, 128.4, 125.9, 125.0, 122.9, 122.7, 121.2, 54.0, 22.0, 15.2 (ODC 14): 10s(4'-ethoxycarbony1-2,2':6',2"-terpyridine)(Me-N^C^N)1PF6 pF6 ODC 14 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand 4'- éthoxycarbony1-2,2':6',2"-terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline. Le milieu est agité au reflux du dichlorométhane (rendement 45%). Anal. calc. pour C35H28F6N5O2POs: C, 47.46; H, 3.19; N, 7.91. Trouvé: C, 47.35; H, 3.33; N, 7.97 MS (ES, m/z):Calc. pour C35H28N5O2192Os: 742.1858 (M); Trouvé: 743.187 IR (cm-1): 1695 (moyen vC=O), 834 (intense, vPF), 572 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K) : 9.10 (s, 2H), 8.60 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.25 (s, 2H), 8.13 (d, 2H, 3JHH=8.2), 7.61 (td, 2H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 7.45 (td, 2H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 7.18 (d, 2H, 3JHH=5.9), 6.99 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 6.69 (d, 2H, 3JHH=5.9), 6.49 (td, 2H, 3JHH=5.9, 4JHH=1.5), 4.59 (q,3JHH=7.1), 2.92 (s, 3H), 1.56 (3H, t,3JHH=7.1) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.8, 166.4, 163.2, 157.0, 153.5, 143.9, 141.8, 136.9, 136.0, 130.7, 128.9, 128.5, 125.9, 125.0, 122.9, 122.8, 121.2,63.3, 32.9, 22.0, 15.2 (ODC15): 10s(trimethy12,2':6'2"-terpyridine-4-4'-4"tricarboxylate)(1VIe- N^C^N)1PF6 9 PF? ODC 15 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand trimethyl 2,2':6',2"-terpyridine-4-4'-4" tricarboxylate à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 25%). Anal. calc. pour C38H30F6N5O6POs: C, 46.20; H, 3.06; N, 7.09. Trouvé: C, 46.10; H, 3.08; N, 7.12 MS (ES, m/z):Calc. pour C38H30N5O6192Os: 844.1811 (M); Trouvé: 844.184 IR (cm-1): 1695 (moyen vC=O), 828 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.35 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.26 (s, 2H), 8.12 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.61 (td, 2H, 3JHH=7.1,4JHH=1.6), 7.45 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.38 (dd, 2H, 3JHH=7.1, 4JHH=1.6), 6.54 (d, 2H, 3JHH=7.1), 6.46 (d td, 2H, 3JHH=7.1, 4JHH=1.6), 4.16 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 2.97 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 178.6, 166.4, 163.2, 157.0, 153.5, 145.4, 141.8, 136.9, 132.0, 130.7, 128.9, 128.5, 125.9, 125.0, 122.9, 122.8, 121.2,99.4, 63.3, 56.4, 46.5, 32.9, 22.0, 15.2 (ODC 16): 10s(4'-(4-methylphény1)-2,2':6',2"-terpyridine)(MeN^C^N)1PF6 G ODC 16 PFP Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 10, en utilisant un ligand triméthyl 4'-(4- methylphény1)-2,2':6',2"-terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 60%). Anal. calc. pour C39H30F6N5POs: C, 51.82; H, 3.35; N, 7.75. Trouvé: C, 51.57; H, 3.34; N, 7.80 MS (ES, m/z):Calc. pour C39H30N5192Os: 760.2116 (M); Trouvé: 760.212 IR (cm-1): 837 (intense, vPF), 575 (moyen, vPF) 11I NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.98 (s, 2H), 8.56 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.24 (s, 2H), 8.14 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.07 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.58 (td, 2H, 3JHH=8.1,4JHH=1.3), 7.53 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.46 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 7.10 (d, 2H, 3JHH=5.6), 6.89 (td, 2H, 3JHH=8.1,4JHH=1.3), 6.84 (d, 2H, 3JHH=5.6), 6.52 (td, 2H, 3JHH=8.1,4JHH=1.3), 2.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) 13C {rH} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.6, 161.7, 155.6, 151.8, 134.9, 133.9, 129.9, 127.7, 127.0, 124.1, 123.6, 121.3, 119.7, 118.3, 117.3, 63.7, 59.8, 20.7, 20.3 (ODC 17): 10s(4'-methoxycarbony1-2,2':6',2"-terpyridine)(Me02C-N^C^N)1PF6 PFP ODC 17 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand 4'- méthoxycarbony1-2,2':6',2"-terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 45%). Anal. calc. pour C35H26F6N5O4POs: C, 45.90; H, 2.86; N, 7.65. Trouvé: C, 45.56; H, 2.91; N, 7.69 MS (ES, m/z):Calc. pour C35H26N5O4192Os: 772.1600 (M); Trouvé: 772.157 IR (cm-1): 1705 (moyen vC=O), 835 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.14 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.59 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.29 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.61 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.4), 7.52 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.4), 7.16 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.95 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.3), 6.82 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.61 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.3), 4.14 (s, 3H), 4.05 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 169.6, 163.2, 159.9, 155.7, 152.1, 151.3, 135.9, 135.2, 127.2, 124.5, 123.9, 122.2, 121.5, 120.3, 54.3, 51.6, 48.9 (ODC 18): 10s(4'-ethoxycarbony1-2,2':6',2"-terpyridine)(Me02C-N^C^N)1PF6 PFP ODC 18 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand 4'- éthoxycarbony1-2,2':6',2"-terpyridine à la place de la 1,10-phénanthroline. Le milieu est agité au reflux du dichlorométhane pendant 72h au lieu de 48h (rendement 10%). Anal. calc. pour C36H28F6N5O4POs: C, 46.50; H, 3.04; N, 7.53. Trouvé: C, 46.40; H, 3.07; N, 7.58 MS (ES, m/z):Calc. pour C36H28N5O4192Os: 786.1756 (M); Trouvé: 786.174 IR (cm-1): 1698 (moyen vC=O), 836 (intense, vPF), 575 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.14 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.61 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.30 (d, 2H, 3JHH=8.2), 7.62 (td, 2H, 3JHH=8.2, 4JHH=1.5), 7.53 (td, 2H, 3JHH=8.2,4JHH=1.5), 7.16 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.95 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 6.83 (d, 2H, 3JHH=5.5), 6.61 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 4.61 (q,3JHH=7.1), 4.05 (s, 3H), 1.56 (3H, t,3JHH=7.1) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.8, 166.4, 163.2, 158.7, 155.7, 152.2, 137.9, 138.8, 135.8, 135.1, 136.0, 130.7, 128.9, 127.1, 124.7, 124.4, 123.9, 122.1, 121.4, 120.3, 106.4, 62.1, 51.5, 19.9 (ODC 19): [0s(trimethyl 2,2':6'2"-terpyridine-4-4'-4"tricarboxylate)(1VIe02C- N'UN)] PF6 PFP ODC 19 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand triméthyl 2,2':6',2"-terpyridine-4-4'-4" tricarboxylate à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 45%). Anal. calc. pour C39H30F6N5O8POs: C, 45.39; H, 2.93; N, 6.79. Trouvé: C, 45.76; H, 3.31; N, 6.88 MS (ES, m/z):Calc. pour C39H30N5O8192Os: 888.1709 (M); Trouvé: 888.167 IR (cm-1): 1695 (moyen vC=O), 834 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.37 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.29 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.55 (td, 2H, 3JHH=7.3,4JHH=1.6), 7.42 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.33 (dd, 2H, 3JHH=7.3, 4JHH=1.6), 6.69(d, 2H, 3JHH=7.3), 6.59 (d td, 2H, 3JHH=7.3, 4JHH=1.6), 4.17 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 6H) 13C {rH} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 181.7, 167.4, 162.5, 157.5, 153.9, 141.0, 138.0, 128.2, 127.1, 124.5, 123.8, 123.0, 121.9, 120.6, 115.5, 54.2, 54.0, 53.0, 15.8 (ODC 20): 10s(4'-(4-methylphény1)-2,2':6',2"-terpyridine)(Me02C-N^C^N)1PF6 PFP ODC 20 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC 7, en utilisant un ligand triméthyl 2,2':6',2"-terpyridine-4-4'-4" tricarboxylate à la place de la 1,10-phénanthroline. Le temps de réaction est de 72h au lieu de 48h (rendement 65%). Anal. calc. pour C40H30F6N5O2POs: C, 50.68; H, 3.19; N, 7.39. Trouvé: C, 50.19; H, 3.25; N, 7.50 MS (ES, m/z):Calc. pour C40H30N5O2192Os: 804.2014 (M); Trouvé: 804.199 IR (cm-1): 835 (intense, vPF), 572 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.99 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 8.57 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.31 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.06 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.59 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 7.55 (d, 2H, 3JHH=8.1), 7.53 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 7.07 (d, 2H, 3./11E1=5.6), 6.99 (d, 2H, 3JHH=5.6), 6.86 (td, 2H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.3), 6.66 (td, 2H, 3JHH=8.1,4JHH=1.3), 4.04 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.6, 161.7, 156.9, 153.7, 153.3, 141.2, 136.7, 136.0, 131.4, 129.1, 128.4, 125.7, 125.2, 123.5, 121.5, 119.9, 51.5, 41.0 (ODC 21): [0s(NCMe)3(MeO2C-N^C^N)]PF6 PF6 ODC 21 Du methyl-3,5-(2-pyridyl)benzoate (85 mg, 0.294 mmol) est additionné à une suspension de [OsCl(p-C1)(r/6-C6H6)]2 (100 mg, 0.147 mmol), de NaOH (12 mg, 0.294 mmol) et de KPF6 (91 mg, 0.588 mmol) dans 10 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité au reflux pendant 72h sous irradiation d'une lampe à incandescence (60W). Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu sombre est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis est filtré sur A1203(10:1 CH2C12/NCMe). La fraction jaune est collectée et concentrée à environ 1 mL. L'addition de 10 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune (164 mg, 75%). Anal. calc. pour C24H22F6N502P0s: C, 38.55; H, 2.97; N, 9.37. Trouvé: C, 38.54; H, 3.01; N, 9.43 MS (ES, m/z):Calc. pour C24H22N5O2192Os: 604.1388 (M); Trouvé: 604.143 IR (cm-1): 2258 (moyen, vl\TC), 1686 (moyen, vC=O), 830 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.98 (d, 2H, 3JHH=5.5), 8.43 (s, 2H), 8.19 (d, 2H, 3JHH=8.0), 7.84 (td, 2H, 3JHH=8.0, 4JHH=1.5), 7.33 (td, 2H, 3JHH=5.5,4JHH=1.5), 3.93 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.97 (s, 6H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 226.2, 168.9, 168.3, 154.7, 146.6, 137.5, 123.7, 123.6, 122.7, 120.3, 52.4, 3.27 (ODC 22): 10s(NCMe)3(Me-N^C^N)1PF6 PF? ODC 22 Du 3,5-di(2-pyridyl)toluene (73 mg, 0.294 mmol) est additionné à une suspension de [OsCl(p-C1)(r/6-C6H6)]2 (100 mg, 0.147 mmol), de NaOH (12 mg, 0.294 mmol) et de KPF6 (91 mg, 0.588 mmol) dans 10 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité au reflux de l'acétonitrile pendant 72h sous irradiation d'une lampe à incandescence (60W). Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction jaune est collectée puis concentrée à 1 mL. L'addition de 10 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune (151 mg, 73%). Anal. calc. pour C23H22F6N5POs: C, 39.26; H, 3.15; N, 9.95. Trouvé: C, 39.16; H, 2.35; N, 9.86 MS (ES, m/z):Calc. pour C23H22N5192Os: 560.1490 (M); Trouvé: 560.153 IR (cm-1): 2240 (moyen, vl\TC), 827 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.99 (d, 2H, 3JHH=5.5), 8.00 (d, 2H, 3JHH=8.2), 7.76 (td, 2H, 3JHH=8.0, 4JHH=1.5), 7.74 (s, 2H), 7.24 (td, 2H, 3JHH=5.5, 4JHH=1.5), 2.59 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (s, 6H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 171.2, 155.3, 151.9, 145.6, 140.0, 135.8, 128.7, 123.4, 122.7, 120.0, 118.7, 112.2, 20.8, 2.61 (ODC 23): 10s(NCMe)3(N^N-(EtO2C)^C)1PF6 G PF6 ODC 23 De la 4-ethoxycarbonyl-6-phényl-2,2'-bipyridine (179 mg, 0.588 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(p-C1)(r/6-C6H6)]2 (200 mg, 0.294 mmol), de NaOH (24 mg, 0.588 mmol) et de KPF6 (108 mg, 0.588 mmol) dans 10 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité au reflux pendant 72 h sous irraddiation d'un lampe à incandescence (60 W). Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction orange/brune est collectée puis concentrée à 1 mL. L'addition de 10 mL de diéthyléther provoque la précipiation d'un solide brun (110 mg, 25%). Anal. calc. pour C25H24F6N5O2POs : C, 39.42; H, 3.18; N, 9.19. Trouvé: C, 39.56; H, 3.38; N, 9.09 MS (ES, m/z) :Calc. pour C25H24N5O2192Os : 618.1545 (M); Trouvé: 618.154 IR (cm-1) : 1700 (moyen vC=O), 2238 (moyen, vl\TC), 828 (intense, vPF), 570 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K) : 8.89 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.41 (d, 1H, 3JHH=8.1), 8.18 (m, 2H), 7.79 (td, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.5), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.39 (td, 1H, 3JHH=6.1, 4JHH=1.5), 7.30 (td, 1H, 3JHH=6.1, 4JHH=1.5), 4.35 (q, 2H, 3JHH=7.1), 2.75 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.37 (t, 3H, 3JHH=7.1) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K) : 153.5, 141.0, 138.0, 130.1, 129.4, 127.0, 125.2, 122.1, 61.8, 15.2, 5.1, 4.2 (ODC 24): 10s(NCMe)3((lVIe02C)^N-(1VIe02C)^N-C)1PF6 N - pF6 N ODC 24 De la 4,4'-di(methoxycarbonyl)-6-phényl-2,2'-bipyridine (204 mg, 0.588 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(p-C1)(r/6-C6H6)]2 (200 mg, 0.294 mmol), de NaOH (24 mg, 0.588 mmol) et de KPF6 (108 mg, 0.588 mmol) dans 10 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité au reflux pendant 72 h sous l'irradiation d'une lampe à incandescence (60W). Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:1 CH2C12/NCM). La fraction orange/brune est collectée puis concentrée à 1 mL. L'addition de 10 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide brun (118 mg, 25%). Anal. calc. pour C26H24F6N504P0s: C, 38.76; H, 3.00; N, 8.69. Trouvé: C, 38.96; H, 3.10; N, 8.75 MS (ES, m/z):Calc. pour C26H24N5O4192Os : 662.1443 (M); Trouvé: 662.144 IR (cm-1): 2240 (moyen, vl\TC), 1700 (moyen vC=O), 827 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.08 (d, 1H, 3JHH=5.9), 8.75 (d, 1H, 3JHH=2.0), 8.17 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H, 3JHH=5.9, 3JHH=2.0), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.41 (td, 1H, 3JHH=7.1), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.28 (s, 6H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 155.8, 142.5, 139.0, 128.2, 129.5, 126.0, 124.8, 121.2, 68.5, 62.3, 15.8, 18.4, 5.3, 4.5 (ODC 26): 10s(16-C6H6)(NC1VIe)(3,6-C6H3N1VIe2-2-py-KC,N)1PF6 - --N ODC 26 De la N,N-dimethyl-4-(pyridin-2-yl)benzenamine (200 mg, 1.010 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(p-C1)(r/6-C6H6)]2 (343 mg, 0.504 mmol), de NaOH (40 mg, 1.010 mmol) et de KPF6 (371 mg, 2.010 mmol) dans 50 mL d'acétonitrile. Le milieu est agité à 40°C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20 mL de CH2C12. Puis filtré sur filtrée sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction jaune est collectée puis concentrée à environ 5 mL. L'addition de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune (489 mg, 75%). Anal. calc. pour C2iF122F6N3P0s: C, 38.71; H, 3.40; N, 6.45. Trouvé: C, 38.60; H, 3.42; N, 6.40 MS (ES, m/z): Calc. pour C21H22N31920s: 508.1429 (M); Trouvé: 508.145 IR (cm-1): 2289 (faible, vl\TC), 836 (intense, vPF), 562 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.01 (d, 1H, 3JHH=5.9), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, 3JHH=8.8), 7.35 (d, 1H, 3JHH=2.6), 6.97 (td, 1H, 3JHH=6.2, 4JHH=2.4), 6.51 (dd, 1H, 3JHH=8.8, 3JHH=2.6), 5.73 (s, 6H), 3.07 (s, 6H), 2.22 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 168.8, 160.8, 157.0, 153.4, 139.5, 134.7, 127.0, 122.9, 121.8, 120.4, 119.2, 109.5, 81.1, 40.9 pF6 (ODC 27): 10s(16-C6H6)(NCMe)1(2-pheny1-4-aminopyridine-KC,N)PF6 H2N ODC 27 PFP De la 4-amino-2-phénylpyridine (300 mg, 1.762 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(p-C1) (i76-C6H6)]2 (599 mg, 0.881 mmol), de NaOH (70 mg, 1.762 mmol) et de KPF6 (649 mg, 3.525 mmol) dans 50 mL d' acétonitrile. Le milieu est agité à 40°C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20 mL of CH2C12 puis filtré sur sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction jaune est collectée puis concentrée à 5 mL. L'addition de 50 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune (768 mg, 70%). Anal. calc. pour Ci9H18F6N3P0s: C, 36.60; H, 2.91; N, 6.74. Trouvé: C, 36.32; H, 2.87; N, 6.69 MS (ES, m/z): Calc. pour Ci9H18N31920s: 480.1116 (M); Trouvé: 480.110 IR (cm-1): 2289 (faible, vl\TC), 836 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.58 (d, 1H, 3JHH=6.6), 8.01 (d, 1H, 3JHH=8.8, 4JHH=2.0), 7.60 (d, 1H,3JHH=8.8, 4JHH=2.0), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.43 (dd, 1H, 3JHH=6.6, 3JHH=2.0), 5.67 (s, 6H), 5.45 (s, 6H), 2.22 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 167.4, 158.3, 157.3, 156.9, 147.3, 140.9, 131.2, 124.9, 124.7, 110.3, 104.5, 80.6 (ODC 28): 10s(phen)2(3,6-C6H3NMe2-2-py-KC,N)1PF6 PF? ODC 28 Une solution d'ODC 26 (100 mg, 0.153 mmol) en présence de 1,10-phénanthroline (61 mg, 0.307) dans le méthanol (10 mL) est agité au reflux pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10 mL of CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:0.5 CH2C12/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange CH2C12/pentane ou acetone/pentane (diffusion lente) provoque la précipitation de cristaux pourpres qui sont ensuite lavé au diéthyéther puis séchés sous vide (87 mg, 65%). Anal. calc. pour C37H26F6N6POs: C, 49.77; H, 3.27; N, 9.41. Trouvé: C, 49.53; H, 3.31; N, 9.41 MS (ES, m/z): Calcd. pour C37H26N6192Os: 749.2069 (M); Trouvé: 749.207 IR (cm-1): 836 (intense, vPF), 562 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.54 (d, 1H, 3JHH=5.2), 8.38 (d, 1H, 3JHH=5.2), 8.23(d, 1H, 3JHH=8.1), 8.09 (d, 2H, 3JHH=20.0), 8.01 (d, 2H, 3JHH=20.0), 9.91-8.14 (m, 5H), 7.75 (dd, 1H, 3JHH=8.6, 4./1111=1.4), 7.62 (d, 1H, 3JHH=8.6), 7.58 (dd, 1H, 3JHH=5.2, 3JHH=8.1), 7.49 (dd, 1H, 3/HH=5.2, 3JHH=8.1), 7.48 (dd, 1H, 3/HH=5.2, 3JHH=8.1),7.36 (dd, 1H, 3JHH=8.6, 3JHH=1.4), 7.22 (dd, 1H, 3JHH=5.2, 3JHH=8.1), 7.19 (dd, 1H, 3JHH=8.6, 3JHH=1.4), 6.54 (dd, 1H, 3JHH=8.6, 4JHH=1.4), 6.19 (dd, 1H, 3JHH=8.6, 3./11E1=2.4), 5.26 (d, 1H, 3JHH=2.4), 2.51 (s, 1H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 156.3, 153.4, 153.3, 153.1, 152.7, 152.4, 151.9, 151.5, 151.3, 150.8, 145.4, 136.9, 136.6, 134.7, 133.6, 133.4, 133.3, 133.2, 132.4, 132.3, 132.2, 132.1, 132.0,130.1, 129.9, 129.8, 129.7, 129.6, 129.4, 129.1, 129.0, 128.1, 128.0, 127.5, 121.4, 40.2, 31.2 (ODC 29): 10s(phen)2(4-amino-2-C6H4py-KC,N)1PF6 PF? ODC 29 Une solution d'ODC 27 (100 mg, 0.160 mmol) en présence de 1,10-phénanthroline (63 mg, 0.320) dans le méthanol (10 mL) est agitée au reflux pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10 mL of CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:0.5 CH2C12/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange CH2C12/pentane ou acetone/pentane (diffusion lente) provoque la précipitation de cristaux pourpres qui sont ensuite lavés au diéthyéther puis séchés sous vide (91 mg, 66%). Anal. calc. pour C35H25F6N6POs: C, 48.61; H, 2.91; N, 9.72. Trouvé: C, 48.53; H, 3.04; N, 10.12 MS (ES, m/z): Calc. pour C35H25N6192Os : 721.1756 (M); Trouvé: 721.176 IR (cm-1): 836 (intense, vPF), 568 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.43 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.38 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.19 (d, 1H, 3JHH=7.9, Ho), 8.38 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.07 (d, 4H, 3JHH=19.6), 7.97 (d, 1H, 3JHH=7.9), 7.94 (d, 2H, 3JHH=7.9), 7.88 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.85 (d, 1H, 3JHH=5.5), 7.66 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 3JHH=7.9), 7.52 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 3JHH=7.9), 7.43 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 3JHH=7.9), 7.21 (d, 1H, 3JHH=2.1), 7.17 (dd, 1H, 3JHH=5.5, 3JHH=7.9), 6.72 (dd, 1H, 3JHH=6.4, 3JHH=2.1), 6.65 (m, 2H), 6.06 (dd, 1H, 3JHH=6.4, 4JHH=2.1), 5.84 (m, 1H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 169.8, 167.3, 156.1, 155.7, 154.0, 152.9, 152.6, 152.4, 151.8, 151.3, 150.9, 150.7, 150.3, 147.6, 141.3, 136.2, 134.1, 133.4, 133.2, 132.4, 132.3, 132.1, 132.0, 129.9, 129.8, 129.4, 129.2, 129.0, 127.3, 127.1, 127.0, 124.6, 122.7, 110.1, 104.9 (ODC 30): 10s(terPY)(NC1VIe)(3,6-C6H3N1VIe2-2-py-KC,N)11T6 -O N Me2 pF6 ODC 30 Une solution d'ODC 26 (100 mg, 0.153 mmol) en présence de 2,2';6',2"-terpyridine (25 mg, 0.153) dans l'acétonitrile (10 mL) est agitée au reflux pendant 72 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10mL de CH2C12 puis filtrée sur A1203 (10:0.5 CH2C12/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La recristallisation de ce solide dans un mélange CH2C12/pentane ou acétone/pentane (diffusion lente) provoque la précipitation de cristaux pourpres qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide (74 mg, 60%). Anal. calc. pour C30H27F6N6POs: C, 44.66; H, 3.37; N, 10.42. Trouvé: C, 44.63; H, 3.40; N, 10.43 MS (ES, m/z): Calc. pour C30H27N6192Os: 663.1912 (M); Trouvé: 663.192 IR (cm-1): 836 (intense, vPF), 565 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.43 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.28 (d, 2H, 3JHH=8.1), 8.00 (d, 2H, 3JHH=5.3), 7.86 (d, 1H, 3JHH=8.8), 7.68 (dd, 2H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.6), 7.517.58 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (dd, 2H, 3JHH=5.6), 7.10 (t, 1H, 3JHH=8.8), 6.40 (d, 1H, 3JHH=5.8), 6.33 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, 3JHH=6.3), 3.16 (s, 6H), 2.12 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 163.6, 159.6, 149.5, 136.7, 135.8, 133.7, 130.1, 124.8, 121.9, 119.7, 117.6, 41.0, 4.2 (ODC31): 10s(4'-ethoxycarbony1-2,2':6',2"-terpyridine (NCMe)(3,6-C6H3NMe2-2- py-KC,N)1PF6 pF6 ODC 31 Procédure similaire à celle pour obtenir ODC30, en utilisant de la 4'-ethoxycarbonyl2,2' :6',2"-terpyridine au lieu de la 2,2';6',2"-terpyridine (rendement 55%). Anal. calc. pour C33H31F6N6POs: C, 45.10; H, 3.56; N, 9.56. Trouvé: C, 45.08; H, 3.65; N, 9.34 MS (ES, m/z) : Calc. pour C33H31N61920s: 735.2123 (M); Trouvé: 735.211 IR (cm-1): 2260 (faible, vNC), 1702 (moyen, vC=O), 838 (intense, vPF), 555 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.81 (s, 2H), 8.47 (d, 2H, 3./HH=8.1), 7.99 (d, 2H, 3JHH=5.1), 7.88 (d, 1H, 3/HH=8.8), 7.74 (dd, 2H, 3/HH=8.1, 3./HH=5.1), 7.57 (d, 1H, 3JHH=7.9), 7.38 (m, 1H), 7.29 (dd, 2H, 3JHH=5.1, 3./HH=8.1), 7.10 (dd, 1H, 3/HH=8.8, 3JHH=7.9), 6.45 (m, 1H), 6.30 (d, 1H, 3JHH=5.3), 7.10 (dd, 1H, 3/H11=7.9, 3./11E1=8.8), 4.55 (q, 2H, 3JHH=7.1), 3.17 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.52 (t, 3H, 3JHH=7.1) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 163.2, 159.5, 158.0, 149.7, 137.3, 136.3, 132.3, 130.2, 125.1, 122.2, 119.7, 63.4, 41.0, 15.1, 4.2 (ODC 32): 10s(16-C6H6)(NCMe)(C6H4-oxazoline-KC,N)11T6 pF6 Ose 1\1, OJ ODC 32 De la 2-phényloxazoline (389 mg, 2.6 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(p-C1)(p-cym)]2 (900 mg, 1.32 mmol), de NaOH (105 mg, 2.64 mmol) et de KPF6 (974 mg, 5.29 mmol) dans 120 mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité à 40 °C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction jaune est collectée et concentrée à 5 mL. L'addition de 50 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune/brun (1144 mg, 72%). Anal. calc. pour Ci7Hi7F6N2OPOs: C, 34.00; H, 2.85; N, 4.66. Trouvé: C, 34.24; H, 2.88; N, 4.82 MS (ES, m/z): Calc. pour Ci7H17N201920s: 457.0956 (M); Trouvé: 457.094 IR (cm-1): 2258 (faible, vl\TC), 1686 (moyen, vC=O), 836 (intense, vPF), 560 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.05 (d, 1H, 3JHH=7.5), 7.42 (d, 1H, 3JHH=7.5), 7.22 (dd, 1H, 3JHH=7.5), 7.09 (dd, 1H, 3JHH=7.5), 5.71 (s, 6H), 4.83-4.91 (m, 2H), 4.834.91 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 187.4, 181.5, 173.8, 160.4, 141.1, 133.4, 132.6, 127.8, 124.8, 120.8, 80.0, 73.9, 56.7 (ODC 33): 10s(phen)(NCMe)2(C6H4-oxazoline-KC,N)11T6 pF6 ODC 33 Une solution d'ODC 32 (80 mg, 0.133 mmol) en présence de 1,10-phénanthroline (26.5 mg, 0.133) dans l'acétonitrile (10 mL) est agitée au reflux pendant 72 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La cristalisation de ce solide dans un mélange CH2C12/pentane provoque la précipitation de cristaux rouge foncés qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide (63 mg, 64%). Anal. calc. pour C25H22F6N5OPOs: C, 40.38; H, 2.98; N, 9.42. Trouvé: C, 40.48; H, 3.20; N, 9.35 MS (ES, m/z): Calc. pour C25H22N501920s: 600.1439 (M); Trouvé: 600.144 IR (cm-1): 2258 (faible, vl\TC), 840 (intense, vPF), 560 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.50 (d, 1H, 3JHH=5.1), 8.39 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.1), 8.25 (d, 1H, 3JHH=5.1), 8.11 (d, 1H, 3JHH=8.8), 8.04 (d, 1H, 3JHH=8.8), 8.03 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 4JHH=1.1), 7.96 (dd, 2H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.1), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H, 3JHH=7.5), 7.24 (dd, 1H, 3JHH=7.5), 6.89 (dd, 1H, 3JHH=7.5), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.22-2.38 (m, 1H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 183.5, 157.7, 154.6, 151.5, 150.8, 138.3, 135.7, 134.5, 132.1, 131.7, 131.5, 128.8, 128.7, 127.4, 127.0, 126.3, 71.8, 51.3, 5.0, 4.4 (ODC 34): 10s(phen)2(C6H4-oxazoline-KC,N)1PF6 Une solution d'ODC 32 (80 mg, 0.133 mmol) en présence de 1,10-phénanthroline (54 mg, 0.268) dans le méthanol (10 mL) est agitée au reflux pendant 72 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10 mL of CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La cristalisation de ce solide dans un mélange CH2C12/pentane provoque la précipitation de cristaux rouge foncés qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide (94 mg, 84%). Anal. calc. pour C33H24F6N5OPOs: C, 47.09; H, 2.87; N, 8.32. Trouvé: C, 47.33; H, 3.13; N, 8.08 MS (ES, m/z): Calc. pour C33H24N501920s: 698.1596 (M); Trouvé: 698.160 IR (cm-1): 836 (intense, vPF), 560 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 9.50 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.47 (d, 1H, 3JHH=5.5), 8.18 (d, 1H, 3JHH=8.1), 8.01-8.16 (m, 7H), 7.99 (d, 1H, 3JHH=5.5), 7.95 (d, 1H, 3JHH=8.1), 7.70 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 7.64 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 7.41 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 7.35 (dd, 1H, 3JHH=6.8, 4JHH=2.2), 7.22 (dd, 1H, 3JHH=8.1, 3JHH=5.5), 6.63-6.71 (m, 2H), 6.03 (dd, 1H, 3JHH=6.8, 4JHH=2.2), 4.81-4.90 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 182.3, 146.9, 154.3, 153.8, 153.1, 152.5, 152.3, 151.5, 151.4, 150.8, 150.7, 136.0, 135.8, 134.9, 134.3, 133.6, 132.9, 132.5, 132.2, 132.1, 132.0, 131.9, 129.2, 129.1, 129.0, 129.9, 127.9, 127.3, 127.2, 127.1, 126.8, 121.8, 72.4 PF? G ODC 34 ;1 N N (ODC 35): 10s(C6H4-oxazoline-KC,N)(4'-ethoxycarbony1-2,2':6',2"- terpyridine)(NCMe)]PF6 PF6e ODC 35 Une solution d'ODC 32 (80 mg, 0.133 mmol) en présence de 4'-éthoxycarbonyl2,2' :6',2"-terpyridine (41 mg, 0.133) dans l'acétonitrile (10 mL) est agitée au reflux pendant 72 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu brun est dissout dans 10 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction pourpre est collectée puis évaporée à sec. La cristalisation de ce solide dans un mélange CH2C12/pentane provoque la précipitation de cristaux rouge foncés qui sont ensuite lavés au diéthyléther puis séchés sous vide (66 mg, 60%). Anal. calc. pour C29H26F6N503P0s: C, 42.08; H, 3.17; N, 8.46. Trouvé: C, 42.24; H, 3.21; N, 8.54 MS (ES, m/z): Calc. pour C29H26N5O3192Os: 684.1650 (M); Trouvé: 684.164 IR (cm-1): 2250 (faible, vl\TC), 1685 (moyen, vC=O), 836 (intense, vPF), 560 (moyen, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.75 (s, 2H), 8.44 (d, 2H, 3JHH=8.2), 8.17 (d, 1H, 3./11E1=7.5), 7.97 (d, 2H, 3JHH=5.9), 7.76 (dd, 2H, 3 JHH=8.2, 3./11E1=5.9), 7.52 (d, 1H, 3./11E1=7.7), 7.44 (dd, 1H, 3/HH=7.5, 3./11E1=7.7), 7.35 (dd, 2H, 3/HH=8.2, 3./11E1=5.9), 6.89 (dd, 1H, 3/HH=7.5, 3./HH=7.7), 4.52 (q, 2H, 3/HH=7.1), 4.21 (t, 2H, 3JHH=9.3), 2.17 (t, 2H, 3/HH=9.3), 2.11 (s, 3H), 1.50 (t, 3H, 3/HH=7.1) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 182.8, 181.7, 165.5, 163.3, 159.2, 158.4, 137.1, 136.6, 132.7, 131.7, 130.5, 130.1, 127.7, 124.4, 121.9, 121.7, 71.7, 63.3, 48.4, 15.0, 4.2 (ODC 36): 10s(16-C6H6)(NCMe)(C6H4-imidazole-KC,N)11T6 pF6 ODC 36 De la 2-phénylimidazole (382 mg, 2.6 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(p-C1)(p-cym)]2 (900 mg, 1.32 mmol), de NaOH (105 mg, 2.64 mmol) et de KPF6 (974 mg, 5.29 mmol) dans 120 mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité à 40 °C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction jaune est collectée puis concentrée à 5 mL. L'addition de 50 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune/brun (640 mg, 45%). Anal. calc. pour C17H16F6N3P0s: C, 34.17; H, 2.70; N, 7.03. Trouvé: C, 34.12; H, 2.71; N, 7.05 MS (ES, m/z): Calc. pour Ci7H16N31920s: 454.0959 (M); Trouvé: 454.098 IR (cm-1): 2258 (faible, vl\TC), 835 (intense, vPF), 565 (intense, vPF) 111 NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.03-8.05 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, 3JHH=1.7), 7.15 (d, 1H, 3JHH=1.7), 7.08-7.11 (m, 2H), 5.70 (s, 6H), 2.18 (m, 1H), 1.96 (s, 3H) 13C {'H} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 159.9, 156.1, 141.3, 136.8, 131.7, 130.4, 125.0, 123.1, 119.0, 79.9 (ODC 37): 10s(16-C6H6)(NCMe)(C6H4-imidazoline-KC,N)11T6 -o PFee ODC 37 De la 2-phénylimidazoline (387 mg, 2.6 mmol) est additionnée à une suspension de [OsCl(p-C1)(p-cym)]2 (900 mg, 1.32 mmol), de NaOH (105 mg, 2.64 mmol) et de KPF6 (974 mg, 5.29 mmol) dans 120 mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité à 40 °C pendant 48 h. Après évaporation des solvants et produits volatils, le résidu est dissout dans 20 mL de CH2C12 puis filtré sur A1203 (10:1 CH2C12/NCMe). La fraction jaune est collectée puis concentrée à 5 mL. L'addition de 50 mL de diéthyléther provoque la précipitation d'un solide jaune/brun (1031 mg, 65%). Anal. calc. pour C17H18F6N3P0s: C, 34.06; H, 3.03; N, 7.01. Trouvé: C, 34.16; H, 3.02; N, 7.07 MS (ES, m/z): Calc. pour Ci7Hi8N31920s: 456.1116 (M); Trouvé: 456.109 IR (cm-1): 2259 (faible, vl\TC), 838 (intense, vPF), 565 (intense, vPF) 11I NMR (300 MHz, CD3CN, 300K): 8.02 (d, 1H, 3JHH=7.3), 7.35 (d, 1H, 3JHH=7.3), 7.16 (dd, 1H, 3JHH=7.3), 7.06 (dd, 1H, 3JHH=7.3), 6.45(m, 1H), 5.63 (s, 6H), 3.79-4.12 (m, 4H), 1.96 (s, 3H) 13C {rH} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 178.6, 161.0, 141.1, 136.6, 132.3, 126.5, 124.5, 79.6, 57.7, 47.1, 2.1 (ODC 38): 10s(16-C6H6)(2-C6H4-2-py-KC,N)(C1)] ..... "c?s ci ODC 38 L'ODC 38 peut être synthétisé en suivant le protocole de la référence 3. Une autre méthode a également été développée: Une suspension de [OsCl(p-C1)(r/6-C6H6)]2, (200 mg, 294 mmol), de 2-phénylpyridine (100.3 mg, 646 mmol) et d'acétate de sodium (60 mg, 740 mmol) dans 10 mL de CH2C12 est agitée au reflux pendant 6h. La solution est filtrée sur célite et évaporée à sec. Le produit est ensuite recristallisé dans un mélange CH2C12/pentane provoquant l'apparition de cristaux jaunes qui sont lavés au diéthyléther puis séchés sous vide (190 mg, 70%). Anal. calc. pour Ci7H14C1N0s: C, 44.58; H, 3.08; N, 3.06. Trouvé: C, 44.46; H, 3.07; N, 3.13 MS (ES, m/z): Calc. pour Ci7H14C1N1920s: 459.0430 (M); Trouvé: 459.040 11I NMR (300 MHz, CDC13, 300K): 9.20 (d, 1H, 3JHH=5.2), 8.10 (d, 1H, 3JHH=7.4), 7.79 (d, 1H, 3JHH=8.1), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, 3JHH=8.1), 6.98-7.06 (m, 2H), 5.54 (s, 6H) 13C {rH} NMR (78 MHz, CD3CN, 300K): 166.9, 165.7, 155.3, 144.4, 139.2, 137.3, 130.7, 124.4, 123.1, 122.5, 119.2, 77.6 (ODC 39): 10s(16-C6H6)(DMS0)(2-C6H4-2-py-KC,N)] PF6 PF? ODC 39 A une suspension d'ODC 38 (100 mg, 0.22 mmol) dans 5mL de CH2C12, sont ajoutés de l'AgPF6 (56 mg, 0.22 mmol) et du dimethyl sulfoxyde (201.1E, 0.22 mmol). Le milieu est agité à température ambiante pendant 15min puis filtré sur célite en utilisant du CH2C12. La fraction jaune pâle est collectée puis concentrée à 5 mL. L'addition de 50 ML de pentane provoque la précipitation d'un solide beige (128 mg, 90%), qui est lavé à l'éther et séché sous vide. Anal. calc. pour Ci9H20F6NOPS0s: C, 35.35; H, 3.12; N, 2.17. Trouvé: C, 35.30; H, 3.01; N, 2.12 MS (ES, m/z): Calc. pour Ci9H20NOS1920s : 502.0880 (M); Trouvé: 502.089 IR (cm-1): 838 (intense, vPF), 562 (intense, vPF) 111 NMR (300 MHz, DMSO, 300K): 9.30 (d, 1H, 3JHH=5.4), 8.10 (d, 1H, 3JHH=7.4), 7.92-8.04 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H, 3JHH=7.9), 7.14-7.20 (m, 2H), 6.14 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 2.80 (s, 3H) 13C {rH} NMR (78 MHz, DMSO, 300K): 167.0, 156.9, 154.4, 145.9, 140.2, 139.3, 130.3, 125.0, 123.8, 123.5, 120.1, 50.5, 45.9 Exemple 2 : Test de prolifération des composés selon l'invention sur des lignées cellulaires tumorales Cellules Les produits sont testés sur différentes lignées cellulaires. Les cellules utilisées sont la lignée A172 (glioblastome humain), les OVCAR3 (cancer de l'ovaire humain), les RIN m5F (insulinome de rat) et les HCT116 (cancer colique humain). Les cellules A172 sont cultivées dans du milieu DMEM (PAN biotech) (DMEM (1%), NaHCO3 (25mM), Glucose (25,5mM), Glutamine (2mM), HEPES (10mM), pH 7,3 dans H2O) contenant de 10% de sérum foetal bovin et 0.5% de pénicilline et streptomycine. Les cellules OVCAR3 ont été cultivées dans du milieu RPMI-1640 (PAN biotech) (RPMI (10%), NaHCO3 (23.80mM) Glucose (2.7mM), insuline (60mM) Hepes (10mM), glutamine (2mM), 20% sérum foetal bovin, 0.5% Gentamycine. Les cellules RIN m5F sont cultivées dans du milieu RPMI-1640 (PAN Biotech), 10% de sérum foetal bovin, 1% Pénicilline-Streptavidine. Les cellules HCT116 sont cultivées dans du milieu DMEM (PAN biotech), 10% de sérum foetal bovin, 1% PénicillineStreptavidine. Les cellules sont cultivées à 37°C avec une atmosphère de 5% en CO2. Test de prolifération : Test MTT Ce test colorimétrique permet de réaliser une estimation du nombre de cellules vivantes via la quantification de leur activité mitochondriale qui convertit le substrat, MTT en Formazan sous l'action des déshydrogénases mitochondriales. Les cellules A172, RIN m5F et HCT116 sont incubées 48h et les OVCAR3 sont incubées 72h dans des plaques 96 puits (MicrotestTM 96, Falcon) en présence des composés aux concentrations croissantes. Le milieu est alors remplacé par 1001_11 de solution contenant le MTT (concentration finale 0,5mg/ml ; Sigma M-2128). Après une heure d'incubation, les précipités pourpres correspondant au Formazan sont solubilisés dans 1001_11 de HC1 0,04N/isopropanol et les plaques sont lues à 550nm (Model 680, Bio-Rad). - Test de prolifération de la lignée A172 avec chaque composé La sélection des anti-cancéreux potentiels est faite, dans un premier temps, sur la lignée A172. L'effet des différents composés dérivés de l'osmium sur la viabilité cellulaire est d'abord déterminé par un test de prolifération en fonction de la concentration en produit. L'activité des composés dérivés de l'Osmium est comparée à celle du cisplatine. L'exposition des cellules A172 à ces dérivés se traduit par une diminution dose-dépendante de leur prolifération. L'effet dépend donc du complexe organique qui entoure le noyau d'Osmium. La concentration d'inhibition de la croissance de 50% des cellules (IC50) en 1..tM est déterminée pour chacun des produits (figure 2A). La figure 2B présente les diagrammes de quelques ODC issus des 3 familles de composés décrits sur la base de leurs familles de ligands. Des composés testés, les ODC 13, 16, 20 et 9 apparaissent comme étant les plus actifs avec une IC50 comprise entre 0,25pM et 0,8p.M. Les dérivés de l'osmium montrant une IC50 trop importante (>251.1M) ont été éliminés de l'étude biologique. Les composés RDC sont les suivants : RDC 11 : [Ruthénium (1,10-phénanthroline) bis-(acétonitrile) (2-phénylpyridyl, KC,N)] hexafluorophosphate RDC 36 : [Ruthénium bis-(1,10-phénanthroline) (N,N-diméthyl-4-(2-pyridinyl)aniline, KC,N)] hexafluorophosphate RDC 37 : [Ruthénium bis-(1,10-phénanthroline) (2-phénylpyridyl, KC,N)] hexafluorophosphate RDC 49 : [Ruthénium (q6-(1-méthyl-4-(1-méthyléthyl)benzène)) (acétonitrile) (2-phénylpyridyl, KC,N)] hexafluorophosphate RDC 49-0 : [Ruthénium (q6-(1-méthyl-4-(1-méthyléthyl)benzène)) (chloro) (2-phénylpyridyl, KC,N)] hexafluorophosphate RDC 49-DMS0 : [Ruthénium (q6-(1-méthyl-4-(1-méthyléthyl)benzène)) (diméthyl-sulfoxyde, KS) (2- phénylpyridyl, KC,N)] hexafluorophosphate RDC 54 : [Ruthénium (2,2':6',2"-terpyridine) (3,5-di(pyridin-2-yl)parabenzoate de méthyl, KN,C,N)] hexafluorophosphate RDC 55 : [Ruthénium (1,10-phénanthroline) (acétonitrile) (3,5-di(pyridin-2-yl)parabenzoate de méthyle, KN,C,N)] hexafluorophosphate RDC 56 : [Ruthénium (1,10-phénanthroline) (acétonitrile) (2-(4-méthy1-6-(pyridin-2- yl)phényl)pyridyl, KN,C,N)] hexafluorophosphate RDC 57 : [Ruthénium ([2,2':6',2"-terpyridine]-4'-carboxylate d'éthyle) (6-phényl-[2,2'-bipyridine]-4- carboxylate de méthyle, KN,N,C)] hexafluorophosphate Conclusion : Les données de la figure 2A montrent que l'ensemble des composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse sur les lignées testées. De plus, la substitution du ruthenium par l'osmium ne suffit pas à accroître systématiquement l'activité anticancéreuse des composés selon l'invention sur cette lignée. Il semble donc que le potentiel cytotoxique résulte de l'association du métal et des ligands. -Test de prolifération sur un large panel de lignées cancéreuses humaines Sur la base des IC50 obtenues sur la lignée A172, les composés les plus actifs sont testés sur un nombre plus important de lignées cancéreuses humaines. A J-1, les cellules sont ensemencées dans une plaque 96 puits à raison de 5 000 et 40 000 cellules/puits en fonction de la vitesse de prolifération de chaque lignée et incubées à 37°C/5% de CO2. A JO, le nombre de cellules est compté dans la plaque contrôle (C) et les composés à tester sont ajoutés dans les autres plaques selon la gamme de concentrations suivantes : 10-8; 10-7;10-6;10-5 ; 10-4 M en quadruplicata -. A J+2, les cellules sont fixées 1H à 4°C par ajout de TCA à la concentration finale de 10%. Le taux de prolifération est corrélé à l'évaluation de la quantité de protéines. Une solution de Sulforhodamine B 0.4% dans de l'acide acétique 1% est ajoutée dans chaque puit. Le précipité est resuspendu dans du Trisma Base 10mM et l'absorbance est lue à 515nm. Le taux de croissance cellulaire est corrélé au différentiel du nombre de cellules entre J2 (Ti) et JO (Tz) selon les formules suivantes : [(Ti-Tz)/(C-Tz)] X 100 pour les nombres de cellules où TiTz [(Ti-Tz)/Tz] X 100 pour les nombres de cellules où Ti 1 micromolaire, alors que les autres composés sont plus actifs avec une 1050 lmicromolaire. Enfin, la substitution seule du métal de ruthénium par l'osmium en gardant les mêmes ligands (RDC11 vs ODC2) met en évidence un gain d'activité cytotoxique allant du x2 (lignée PC3) au x10 (lignée MCF7). Conclusion : Les composés issus de l'invention ont une activité anticancéreuse sur un large panel de lignées cancéreuses humaines. Ce panel offre une vision plus large de l'impact du changement du métal et des ligands associés. Exemple 3 : Etude de tolérance in vivo des composés selon l'invention sur souris Black6 Afin de déterminer les concentrations à administer au cours des études d'activité anticancéreuse sur des tumeurs implantées chez la souris, des études de tolérance basée sur l'administration de concentrations croissantes de composés issus de l'invention sont réalisées. La solution stock ODC3-DMSO 50ùM est stockée à -20°C. Les composés sont formulés dans du Cremophore EL (Fluka 27963) 10% - PBS extemporanément à leur injection intrapéritonéale. Quatre groupes de 4 femelles C57Black6 âgées de 8 semaines reçoivent 4 concentrations de produit (5 ùmole/kg ; 7,5 ùmole/kg ; 15 ùmole/kg et 30 ùmole/kg) selon le schéma suivant : J0-J7414417421424428. Le comportement, le poids et la survie des animaux sont évalués 2 fois par semaines. La figure 3 illustre la survie des animaux au sein de chacun des groupes. Conclusion : En toxicité aigue, la dose maximale tolérée de l'ODC3 est comprise entre 7,5 et 15 ùmole/kg et la dose léthale 50 est comprise entre 15 et 30 ùmole/kg. En traitement chronique, les données montrent que la dose de 5 ùmole/kg est tolérée à raison de 2 injections/semaine. Exemple 4 : Etude de l'activité anticancéreuse des composés selon l'invention sur tumeur syngénique implantée en sous-cutané L'activité anticancéreuse des composés de l'invention est déterminée par le suivi du ralentissement de la croissance d'une tumeur syngénique induite par l'injection sous-cutanée de cellules 3LL (carcinome de Lewis). L'induction des tumeurs est réalisée par l'injection de 120 000 cellules 3LL en suspension dans du DMEM 0,5% Penicilline/Streptomycine sur le flanc de femelles C57/Black6 âgées de 8 semaines. Après 2 semaines environ, lorsque les tumeurs ont atteints une moyenne de 80mm3, les souris sont randomisées en groupes de 8 animaux et reçoivent soit 30 ùmole/kg d'ODC4 soit la formulation uniquement (groupe non-traité) par voie intra-péritonéale 2x/semaine. Avant chaque injection, les tumeurs sont mesurées grâce à un pied à coulisse électronique et le volume est déterminé selon la formule V (mm3) =axb2/2 où a=largeur (en mm) et b=longueur (en mm) de la tumeur La figure 4 (graphique du haut) montre le ralentissement de la croissance d'un modèle de tumeur pulmonaire syngénique (3LL) traité à l'ODC4 versus non traité. Chaque point constitue la moyenne de 8 tumeurs. Le rapport Traité/Contrôle est de 52% après 3 semaines de traitement soit 35 jours après l'implantation des cellules cancéreuses. Le graphique du bas présente la répartition du volume de chaque tumeur après 3 semaines de traitement. Le volume des tumeurs du groupe traité à l'ODC4 sont homogène et significativement plus faible par rapport au groupe non-traité qui présente des tumeurs de volumes plus hétérogènes et globalement plus importants. Conclusion : In vivo, l'ODC4 a démontré une activité anticancéreuse sur un modèle de tumeur implantée. Exemple 5 : Etude de l'interaction des composés selon l'invention avec l'ADN Interaction in vitro entre les composés de l'invention et de l'ADN plasmidique : Afin d'approcher le mode d'action des composés issus de l'invention, la capacité de ceux-ci à interagir avec l'ADN a été testé en utilisant de l'ADN plasmidique double brin. Ces expériences ont été menées comparativement aux dérivés de ruthénium équivalent (RDC11 pour ODC2 et RDC34 pour ODC3). Les composés ont été incubés pendant une nuit à température ambiante avec de l'ADN plasmidique nu avec des ratios molaires de composés pour 10 pairs de bases allant de 1 à 20. Après incubation, les mélanges ont été déposés sur gel d'agarose 1% et mis à migrer dans un champ électrique jusqu'à séparation des diverses formes de plasmide (superenroulé, coupé, linéaire). L'ADN est alors marqué par de l'éthidium bromide sous lampe UV. L'interaction entre les composés et l'ADN plasmidique entraine un ralentissement de la migration de l'ADN sur gel pouvant être induit par la formation du complexe plus lourd et/ou par l'induction de cassure dans l'ADN plasmidique superenroulé. La figure 6A montre que les composés ODC2 et ODC3 entrainent un ralentissement de la migration de l'ADN plasmidique dans le gel, indiquant une interaction entre ces composés et l'ADN. Ce ralentissement commence à être significatif avec un ratio de 2.5 molécules d'ODC pour 10 paires de base. Dans les mêmes conditions expérimentales, les composés de ruthénium équivalent ont un effet significatif à partir de 5 molécules pour 10 paires de base. Conclusion: Les composés de l'invention interagissent in vitro avec l'ADN plasmidique. La substitution de l'atome de ruthénium par l'atome d'osmium semble pour les cas présentés ici favoriser l'interaction avec l'ADN. Il y a peu de différence entre la capacité des composés ODC2 et ODC3 à interagir avec l'ADN in vitro, alors que l'ODC3 est plus cytotoxique. Ainsi, il est probable que l'activité cytotoxique des composés de l'invention ne dépende pas uniquement de leur capacité à interagir avec l'ADN bien que celle-ci participe vraisemblablement au processus. Etude de la phosphorylation de la protéine H2AX, un marqueur de dommage à l'ADN Afin de comprendre les répercussions d'une interaction entre les composés de l'invention et l'ADN, la phosphorylation de la protéine H2AX a été suivie par western blot. La phosphorylation de H2AX est un marqueur reconnu de l'existence de dommages à l'ADN dans une cellule. Des cellules HCT116 (lignée de cancer colorectal) ont été traitées avec les divers composés pendant 16h et les protéines ont été extraites, séparées sur gel SDS acrylamide, transférées sur nitrocellulose et identifiées à l'aide d'anticorps spécifiques pour la protéine H2AX phosphorylée et pour l'actine. L'actine sert de référence pour les quantités de protéines chargées sur le gel. La figure 6B montre que les composés ODC2 et ODC3 induisent modérémment la phosphorylation de H2AX. Peu de différences sont visibles après le traitement des cellules avec les composés ruthénium équivalents (RDC11 et RDC34). Conclusion : Les composés de l'invention induisent la phosphorylation de la protéine H2AX, suggérant que ces composés peuvent induire des dommages à l'ADN. La substitution du ruthénium par l'osmium ne semble pas affecté significativement cet activité pour les exemples présentés ici. Etude de l'induction de dommage à l'ADN dans des cellules cancéreuses traitées avec les composés de l'invention. Afin de démontrer la capacité des composés de l'invention à provoquer de dommages à l'ADN des cellules cancéreuses, une approche dite par comet assay a été entreprise. Cette approche consiste à évaluer l'état de l'ADN génomique des cellules. Les cellules cancéreuses HCT116 ont été traitées pendant une heure avec l'ODC2, le RDC11 ou le cisplatine (cis) à une concentration de 101.1M. Après traitement, les cellules sont fixées et placées dans un gel d'agarose mou. L'ensemble est ensuite placé dans un champ électrique. Après une migration de 30 minutes, l'ADN est marqué au propidium ionide. L'ADN endommagé sort du noyau. La figure 6C montre que l'ODC2 augmente très significativement la quantité d'ADN étant sorti du noyau, indiquant la présence de dommages à l'ADN. En outre, la quantité d'ADN sortie après traitement des cellules à l'ODC2 est supérieure à celle induite par le RDC11 ou par le cisplatine. Conclusion : Ces résultats indiquent que les composés de l'invention induisent dans les cellules cancéreuses des dommages à l'ADN. Par ailleurs, le remplacement de l'atome de ruthénium pas l'atome d'osmium modifie les propriétés des composés au regard de leur capacité à interagir avec l'ADN et à induire des dommages à l'ADN. Exemple 6 : Etude de la régulation de voies de signalisation liées au métabolisme cellulaire Analyse de la production de dérivés réactifs à l'oxygène. Etant donné qu'une des caractéristiques particulières des composés à base d'osmium est leur potentiel rédox, l'effet de ces composés sur la production de dérivés réactifs à l'oxygène a été étudié. En effet, il est possible que les propriétés rédox des composés à base de ruthénium altèrent l'activité d'enzymes de type oxydo-réductase impliquées dans le métabolisme cellulaire, conduisant ainsi à la production de dérivés réactifs à l'oxygène. Pour mesurer la production de ces dérivés réactifs à l'oxygène, une sonde fluorescent (carboxy-H2DCFDA) a été utilisée. Les cellules HCT116 on été traitées à différents temps et différentes concentrations d'ODC avant d'être incubées pour 15 minutes avec la sonde fluoresecente. Le signal a ensuite été quantifié avec un fluorimètre. La ménadione (men) a été utilisée comme témoin positif. La figure 7A montre que les composés ODC2 et ODC3 induisent la formation de dérivés réactifs à l'oxygène. En particulier, l'ODC3 induit ces radicaux de manière très importante dès 4 heures de traitement. Conclusion: Les composés de l'invention ont la capacité d'induire la production de dérivés réactifs à l'oxygène, qui sont des molécules ayant des effets néfastes sur la cellule et qui sont souvent des produits d'une altération du métabolisme cellulaire. Analyse de l'expression de CHOP, un marqueur de l'activation de la voie UPR. La formation de dérivés réactifs à l'oxygène peut conduire à des dommages de divers ordres, tel que des cassures de l'ADN ou l'oxydation de protéines cellulaires. Cette oxydation protéique induit un mauvais repliement des protéines, conduisant ainsi à l'activation de la voie UPR (unfolded protein response). L'activation de cette voie UPR peut conduire à un arrêt de la prolifération cellulaire ou une mort cellulaire. Par ailleurs, cette voie de signalisation est également induite lors de stress métaboliques, tel que lors d'une altération des niveaux de glucose extracellulaire. Un des marqueurs de l'activation de cette voie UPR est le facteur de transcription CHOP. Afin de connaître les répercussions et/ou l'origine de la production des dérivés réactifs à l'oxygène induits par les ODC, l'expression de CHOP a été analysé par Western blot après traitement des cellules HCT116 avec les composés de l'invention. La figure 7B montre que l'ODC2 et l'ODC3 (doses entre 2.5 et 101.1M) induisent tous deux l'expression de CHOP. L'ODC3 semble être légèrement plus actif. Cependant, le RDC11 et le RDC34 ont un effet plus important sur l'expression de CHOP. Conclusion : Les composés de l'invention induisent CHOP et donc vraisemblablement la voie de l'UPR. Cependant, le remplacement du ruthénium par l'osmium ne semble pas donné un avantage aux composés de l'invention dans l'activation de cette voie. Analyse de la phosphorylation de la protéine S6, un marqueur de l'activité de la voie mTOR. La formation de dérivés réactifs à l'oxygène étant un indicateur d'une altération du métabolisme cellulaire, une étude de la voie mTOR a été réalisée. En effet, la voie mTOR est une des voies de signalisation intracellulaire importante qui contrôle l'homéostasie du métabolisme cellulaire. Un des marqueurs reconnus de cette voie est la phosphorylation de la protéine S6 sur les sérines 235 et 236. La voie mTOR est particulièrement intéressante dans la thérapie anticancéreuse. Son inactivation par des composés comme la rapamycine favorise la réduction de la croissance tumorale. La phosphorylation de cette protéine a été suivie par Western blot à partir d'extrait de cellules HCT116 traitées aux ODC ou au RDC. La figure 7C montre que les composés ODC2 et ODC3 réduisent la phosphorylation de la protéine S6, indiquant que ces composés répriment l'activité de la voie mTOR. Cependant il est intéressant de noter que les ODC sont légèrement moins actifs que les RDC équivalents (RDC11 et RDC34). Conclusion : Les composés de l'invention répriment la voie mTOR. Le remplacement de l'atome de ruthénium par un atome d'osmium réduit l'activité des composés à base d'osmium sur la voie mTOR.