Brevet FR2981936A1 — publié le 20130503

Nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4-cyclobutène-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines. Domaine de l'invention : La présente invention porte sur de nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2, sur les compositions pharmaceutiques contenant ces composés ainsi que sur l'utilisation de ces composés et de ces compositions pour le traitement de pathologies médiées par des chimokines. Etat de la technique antérieur à l'invention : Les chimiokines ou cytokines sont de petites proteines solubles. Leur rôle le plus connu est l'attraction et le contrôle de l'état d'activation des cellules du système immunitaire. Toutes les chimiokines exercent leurs fonctions en se fixant sur des récepteurs couplés aux protéines G. Certaines chimiokines sont considérées comme pro-inflammatoires. La sécrétion de ces chimiokines peut être induite lors de la réponse immune afin de favoriser l'arrivée de cellules du système immunitaire au niveau d'un site infectieux. Il existe deux types de chimiokines : les chimiokines pro-inflammatoires et les chimiokines constitutives. Les chimiokines pro-inflammatoires (ou « inductibles ») sont produites au niveau de sites d'inflammation par des cellules de tissus ou des leucocytes infiltrés, après contact avec un agent pathogène. Les chimiokines constitutives (ou « homéostatiques ») sont produites dans les organes lymphoïdes et dans certains organes non-lymphoïdes tels que la peau et les muqueuses. Elles régulent le trafic lymphocytaire et la localisation des lymphocytes au sein de ces organes pendant la lymphopoïèse mais également pour maintenir l'immunosurveillance. La nomenclature de ces récepteurs à chimiokines est basée sur le groupe de chimiokines auquel son ligand appartient. Ainsi, les récepteurs correspondant aux chimiokines du groupe CXC sont, par exemple, appelés CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, etc, et les récepteurs correspondant aux chémokines du groupe CC sont, par exemple, appelés CCR1, CCR2, CCR3, etc. Ces récepteurs présentent tous une structure tertiaire semblable, et ils sont couplés à une protéine G : ils font donc partie de la superfamille des GPCR (G Protein Coupled Receptor). L'interleukine-8 ou IL-8 (également nommé CXCL-8) est un membre de la famille des chimiokines CXC, qui joue un rôle primordial dans le recrutement des neutrophiles vers le site d'inflammation. Deux récepteurs, CXCR1 & CCXR2 sont connus pour être spécifiquement activés par IL-8. Alors que CXCR2 se lie avec une forte affinité à IL-8 et aux chimiokines apparentées comme CXCL6, CXCL5, CXCL3, CXCL2 et CXCL1, CXCR1 se lie uniquement à IL-8. Des niveaux élevés d'IL-8 et de chimiokines apparentées (CXCL5, CXCL2 & CXCL1) ont été décrits dans les lésions d'acné inflammatoire (J Invest Dermatol. 2006;126:1071-9; Am J Pathol. 2005;166(6):1691-9; Diagn Pathol. 2007 Jan 30;2:4). Des premiers indices démontrent l'expression de CXCR2 dans l'acné inflammatoire (Trivedi et al. J Invest Dermatol. 2006 126(5) :1071-9). Ainsi, des antagonistes doubles de CXCR1 et CXCR2 pourrait permettre de diminuer rapidement les effets délétères de la réponse inflammatoire par IL-8. La demande de brevet WO 02/083624 (SCHERING/PHARMACOPEIA) divulgue plus particulièrement des composés substitués de la cyclobutenedione-1,2 capables de moduler l'activité des récepteurs aux chimiokines de type CXC, et plus particulièrement l'activité des récepteurs CXCR1 et CXCR2. Parmi ces composés, le composé SCH527123 (correspondant à l'exemple 360.71 en page 281), appelé également Navarixin, est en cours de développement (Phase II) pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (ou COPD pour Chronic Obstructive Pulmonary Disease). Ce composé a également fait l'objet d'études de phase II dans l'asthme et dans le psoriasis, mais ces developpements ont été arrêtés. Il est aujourd'hui connu que de nombreuses pathologies d'ordre inflammatoire sont médiées par des chimiokines. Il existe cependant un besoin non satisfait à ce jour de traiter la composante inflammatoire des pathologies d'intérêt dans le domaine de la dermatologie comme par exemple l'acné, la rosacée ou encore les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis. De la même manière, la promesse d'obtenir de nouvelles thérapies efficaces pour traiter des maladies médiées par des chimiokines à l'aide d'antagonistes des récepteurs aux chimiokines n'a pas été tenue. En effet, plusieurs études cliniques ont échoué en phase II. Une des raisons peuvant expliquer ces échecs est l' « overlap » des effets biologiques des différentes chimiokines induites en situation pathologique. A ce jour, le traditionnel « Drug discovery process » a pour objectif d'identifier des molécules ciblant un récepteur spécifique sans effet « off target ». Cette approche n'est sans doute pas la plus adaptée pour traiter des maladies inflammatoires complexes. De plus en plus d'approches semblent privilégier la recherche de molécules antagonistes à large spectre d'action (« promiscuous compounds »), lesdites approches pouvant ainsi s'avérer plus efficaces pour traiter des maladies complexes et multifactorielles (Frantz S. Drug discovery: playing dirty. Nature. 2005 Oct 13;437(7061):942-3 ; Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2004 Apr;3(4):353-9.) Or, la demanderesse a découvert de nouveaux composés présentant une activité antagoniste non seulement vis-à-vis des récepteurs de type CXCR1 et CXCR2, mais également une forte activité antagoniste vis-à-vis des récepteurs aux chimiokines, notamment les récepteurs CCR6 et CXCR3. Ces nouveaux composés présentent de manière surprenante une polypharmacologie, ce qui leur confère un intérêt supplémentaire par rapport aux composés déjà connus dans le traitement de pathologies médiées par des chimiokines, et plus particulièrement des pathologies d'ordre dermatologique. De plus, ces nouveaux composés présentent une stabilité hépatique bien inférieure à celle des composés déjà décrits capables de bloquer l'activation des récepteurs CXCR1 et CXCR2 comme par exemple le composé SCH527123. Cette propriété particulière présente l'avantage de disposer de nouveaux composés ayant, de manière surprenante, un profil plus adapté pour le traitement par voie topique de pathologies d'ordre dermatologique. En effet, leur instabilité hépatique entraine une exposition systèmique faible, voire nulle, et donc des effets secondaires limités. Une autre particularité des composés décrits dans la présente invention est leur constante de dissociation vis-à-vis des récepteurs de type CXCR1 et CXCR2, constante qui est bien inférieure à celle des composés décrits dans la demande de brevet WO 02/083624, comme par exemple le SCH-527123. En effet, la molécule SCH5217123 a été décrite pour avoir un temps de dissociation de l'ordre de 22h (Dissociation pseudo-irréversible) (Pharmacological Characterization of Sch527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007), alors que les temps de dissociation des composés de la présente invention sont bien inférieurs. Des exemples de la littérature montrent qu'une dissociation rapide des antagonistes favorise une diminution de leur toxicité. Ceci a été décrit pour les antagonistes des récepteurs dopamine D2 (Am J Psychiatry (2001) 158(3):360-369), des récepteurs N-methyl-D-aspartate (NMDA) (Nat Rev Drug Disc (2006) 5(2):160-170.) ainsi que pour les anti-inflammatoires non stéroidiens (Lett Drug Des Discov (2006) 3(8):569-574. et Pharm Med (2008) 22(1):23- 34). En effet, un temps de dissociation long aurait tendance à induire des effets indésirables. Avec des temps de dissociation rapide, les composés selon l'invention présentent par conséquent des effets secondaires réduits. Résumé de l'invention : Un premier objet selon l'invention concerne de nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2 répondant à la formule générale (I) suivante: N N R2 H H R1 (I) ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable pour lesquels les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-après dans la description détaillée de l'invention. Un second objet selon l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable en association avec un solvant ou un support pharmaceutiquement acceptable. Un troisième objet selon l'invention concerne un composé ou une composition pharmaceutique tel que décrit ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament. Un quatrième objet selon l'invention concerne un composé ou une composition pharmaceutique tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans le traitement de maladies médiées par les a-chimiokines. R3 R4 Un cinquième objet selon l'invention concerne un composé ou composition pharmaceutique tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans le traitement de maladies du groupe comprenant les dermatoses neutrophiliques, et notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn, le rejet de greffe, la mucoviscidose et les cancers cutanés. Description détaillée de l'invention : A moins qu'il en soit indiqué autrement, les définitions suivantes s'appliquent à l'ensemble de la description et des revendications. Ces définitions s'appliquent indépendamment de savoir si un terme est utilisé seul ou en combinaison avec d'autres termes. Ainsi, par exemple, la définition du terme « aryle » s'applique aussi bien à « aryle » en tant que tel qu'à la partie « aryle » du terme « aryloxy ». "Alkyle" désigne une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée dont le nombre d'atomes de carbone est précisé. Lorsque le nombre d'atomes de carbone n'est pas précisé, cela signifie que la chaine alkyle contient de 1 à 20 atomes de carbone. Les groupes alkyles préférés contiennent de 1 à 12 atomes de carbone, et ceux encore plus préférés contiennent de 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne. «Alkoxy" désigne un oxygène substitué par un groupe alkyle tel que défini précédemment. Des exemples non limitatifs de groupes alkoxy comprennent les groupes méthoxy, éthoxy, npropoxy, isopropoxy et n-butoxy. «Aryle» désigne un système cyclique aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, et de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemples non limitatifs de groupes aryle, il convient notamment de citer les groupes phényle, naphtyle, indényle, tétrahydronaphtyle, indanyle, anthracényle et fluorényle. « Heteroaryle » désigne un système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 14 atomes cycliques, de préférence de 5 à 10 atomes cycliques, dans lequel un ou plusieurs des atomes cycliques représente(nt) un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi(s) dans le groupe comprenant l'azote, l'oxygène et le soufre. Les hétéroaryles préférés contiennent 5 ou 6 atomes cycliques. Le préfixe aza, oxa ou thia avant le nom de la racine hétéroaryle signifie qu'au moins un azote, un oxygène ou un soufre est respectivement présent dans le cycle. Un atome d'azote d'un hétéroaryle peut être éventuellement oxydé en N-oxyde. A titre d'exemples non limitatifs d'heteroaryles appropriés, il convient de citer les heteroaryles suivants : pyridyle, pyrazinyle, furanyle, thiényle, pyrimidinyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, furazanyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinoxalinyle, phtalazinyle, imidazo [1,2-a] pyridinyle, imidazo [2,1-b] thiazolyle, benzofurazanyl, indolyle, azaindolyl, benzimidazolyle, benzothiényle, quinolinyle, imidazolyle, thienopyridyle, quinazolinyle, thienopyrimidyle, pyrrolopyridyle, i mi dazopyridyle, isoquinolinyle, benzoazaindolyle, 1,2,4 triazinyle et benzothiazolyle. «Arylalkyle » désigne un groupe aryl-alkyle dans lequel les groupes aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. A titre d'exemples non limitatifs d'arylalkyle, il convient de citer les groupes benzyle, phénéthyle et naphthlenylmethyle. La liaison à la structure à laquelle il est rattaché se fait par le groupe alkyle. «Heteroarylalkyl » désigne un groupe heteroaryl-alkyle dans lequel les groupes heteroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. A titre d'exemples non limitatifs d'heteroarylalkyle, il convient de citer les groupes pyridylméthyle, pyridyléthyle, imidazolylméthyle, imidazolyléthyle, pyrazolylméthyl et pyrazolyléthyl. La liaison à la structure à laquelle il est rattaché se fait par le groupe alkyle. «Cycloalkyle » désigne un système cyclique non aromatique, ayant de 3 à 10 atomes de carbone et de un à trois cycles, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyles préférés contiennent de 5 à 7 atomes cycliques. A titre d'exemples non limitatifs de groupes cycloalkyle, il convient de citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, norbomyle et adamantyle. «Cycloalkylalkyle" désigne un groupe cycloalkyle-alkyle dans lequel les groupes cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus. A titre d'exemples non limitatifs de cycloalk /alkyle, il convient de citer les groupes cyclopropylméthyl e, cyclopropyléthyle, cyclobutylméthyle, cyclobutyléthyle cyclopentylméthyl e, cyclopentyléthyle, cyclohexylméthyle, cy clohexyl m éthyle, norbornylmethyle et adamantylmethyle. «Heterocycloalkyle » désigne un système cycloalkyle tel que défini ci-dessus, mais ayant de 4 à 10 atomes de carbone et de un à trois cycles, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone, et dans lequel un à trois atomes de carbone sont remplacés par un à trois heteroatomes choisi dans le groupe constitué par l'azote, l'oxygène et le soufre. Les groupes heterocycloalkyles préférés contiennent de 5 à 7 atomes cycliques. A titre d'exemples non limitatifs de groupes heterocycloalkyle, il convient de citer les groupes tetrahydrofuranyle, tetrahydrothiophényle, tetrahydropyrannyle et 7-oxa-bicyclo-[2.2.1]- heptanyl. Ainsi, un premier objet selon l'invention concerne des nouveaux composés di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2 répondant à la formule générale (I) suivante, dans laquelle : N N R2 H H R1 (I) R1 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, R2 représente un cycle à six atomes choisi parmi les structures (1) à (7) suivantes: R3 R4 R5 X' X' R5 R5 R5 2.,x,) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) dans lesquelles R5, X, X' et R7a ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a) à (o) suivantes : (a) R7 R7 o R7a Ra (b) o (c) (d) (e) R7 /R7 R7 R7 R7 (g) -\\ Ir N-N R7 R7 R7 (h) (I) I R7 R7 R7 (n) (o) R7 (k) R7 (f) N N R7 (i) dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) suivantes : R11 R11 R10 R12 R10 R12 R14 R11 R12 R10 R14 N-N\ N-N H R13 R13 H H (p) (q) (r) R11 R15 R10 R12 R10 N 0 R R9 9 R10 N R9/ (s) R15 0 N R10 R9/ OH (u) R10 N N R9 OH (Y) R15 R13 N ( R9 R8 (ac) R11 R11 R10 R12 R12 N R9 OH (ah) OH (ai) OH (y) OH (z) R11 S N R9)- R8 (ad) R1ON R12 Il N/ R8 (t) 0 R1 OR12 R9N/ OH (x) R13 (a b) R11 R10 R12 R15 O (ag) OH (w) R15 ,N R9 (aa) R10 R15 R9 R8 R9 R8 (ae) (af) R11 R11 N N R12 R12 I 1 I R151\i/ N O OH (aj) (ak) R8 dans lesquelles R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 et R15 ont la signification donnée ci- après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbones, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S03H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, 15 NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, 20 COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) ci-dessus, alors ils peuvent former un cycle 25 aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 et R14 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, 30 NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, 10 R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés. X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote A titre d'exemple de composés répondant à la formule générale (I), on peut citer les composés suivants sans que cette liste soit limitative : 1/ 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)- (tetrahydro-pyran-4-y1)-méthyll- amino} -3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide 2/ 2-hydroxy-N,N-diméthyl-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiopyran-4-y1)- méthyli-amino} -3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide 3/ 4- [[2-(3-diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3, 4-dioxo-cyclobut-l-enyl-amino]- (5-méthyl-furan-2-y1)-méthyll-piperidine-l-carboxylate de tert-butyle 4/ 4-[[2-(3-diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3, 4-dioxo-cyclobut-l-enyl-amino]- (5-méthyl-furan-2-y1)-méthylFpiperidine-1-carboxylate de benzyle 5/ 34[243 -diméthyl carbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-l-enyl-amino]- (5-méthyl-furan-2-y1)-méthy1]-piperidine-l-carboxylate de tert-butyle 6/ 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)- (4-méthyl-tétrahydro-pyran-4-y1)- méthyli-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide Dans un mode de réalisation préféré selon l'invention, les composés ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, répondent à la formule générale (I): N N R2 H H R1 (I) dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à six atomes choisi parmi les structures (1), (5), (6) et (7) suivantes: R3 R4 R5 NR5 , R7a R7a R5 X R5 (1) (5) (6) (7) dans lesquelles R5, X, X' et R7a ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a), (b) et (d) suivantes : R7 7Y R7 (a) (d) dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) suivantes : R11 R12 R10 R9 R11 R8 (t) R10 R13 (q) R10 N R12 N/ OH (z) R11 R10 \R12 1 R15 N. N 0 OH (ag) (ah) R11 (ad) R11 R12 R10 dans lesquelles R8, R9, R10, R11, R12, R13 et R15 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de 10 carbones, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, 15 SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbones, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S 03H, 20 OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, RIO, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) ci-dessus, alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, - OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, - NR16CONR16R17, -NRI6COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un 20 alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote 25 auxquels ils sont rattachés. X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, 30 Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. Parmi ces composés plus préférés, on peut citer par exemple ceux choisis dans la liste comprenant: 1/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(5 -méthyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-pyran-4-y1)-méthyl] - amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-b enzami de 2/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiopyran-4-y1)- méthy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut- l -enylamino)-b enzami de 6/ 2-hy droxy-N,N-di m éthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(4-méthyl-tétrahydro-pyran-4-y1)- méthy1]-amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut- l -enyl amino)-b enzami de Dans un mode de réalisation plus particulièrement préféré selon l'invention, les composés ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, répondent à la formule générale (I): N N R2 H H R1 (I) dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à six atomes choisi parmi les structures (5) et (6) suivantes: /x R5 R5 (5) (6) dans lesquelles R5 et X ont la signification donnée ci-après, R3 R4 R3 représente un cycle heteroaromatique répondant à la formule (d) suivante : Y / \\ ii R7 z (d) dans lesquelles R7, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique répondant à la formule (t) suivante : R11 R10 R12 R9 R8 (t) dans lesquelles R8, R9, R10, R11 et R12 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -SO3H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, 25 NHSO2NR16R17, -CO2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, - COR16 ou -CO2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, RIO, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur le cycle aromatique (t), alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. R15 représente un hydrogène, -OH, -SO2R16, -CORI 6, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés Parmi les composés plus particulièrement preferes, on peut citer par exemple ceux choisis dans la liste comprenant: 25 1/ 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)- (tetrahydro-pyran-4-y1)-méthyllamino} -3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide 2/ 2-hydroxy-N,N-diméthyl-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiopyran-4-y1)- méthyl] -amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-1 -enyl amino)-benzamide 6/ 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(4-méthyl-tétrahydro-pyran-4-y1)- 30 méthylFamino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamideUn second objet selon l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable duduit composé tel que décrit ci-dessus en association avec un solvant ou un support pharmaceutiquement acceptable. 10 15 20 Un troisième objet selon l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable ou encore une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable pour leur utilisation en tant que médicament. Un quatrième objet selon l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable ou encore une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable pour leur utilisation dans le traitement de maladies médiées par les a-chimiokines. A titre d'exemples de maladies médiées par les a- chimiokines, on peut citer les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn, le rejet de greffe, la mucoviscidose et les cancers cutanés. Par dermatoses neutrophiliques, on entend dans son sens le plus large, le syndrome de Sweet, « eccrines hydranite », le syndrome SAPHO, le syndrome de Sneddon Wilkinson, le pyoderma gangrenosum, l'érythème elevatum duitinum, le psoriasis, le psoriasis vulgaire, le psoriasis pustuleux, la pustulose palmo-plantaire, la pustulose exanthématique (PEAG) , la pustulose vascularite, l'acro-pustulose de l'enfant, la maladie de Behcet, ainsi que certains maladies bulleuses comme l'herpès dérivés sous forme de dermatite, la dermatose neutrophilique à IgA, IgA intra-épiderme pustilosis, la pemphigoïde bulleuse, le pemphigus à IgA, la vascularite, le syndrome de Leroy Reiter Fiellinger,la pustulose du cuir chevelu, l'acrodermatite continue d' Hallopeau et les dermatoses liées à l'angio-immunoblastique lymphodenopathie, avec dysmielopoésis induite par le cyclophosphamide, avec des p-ANCA anticorps. Dans un mode de réalisation préféré selon l'invention, le composé ou la composition pharmaceutique selon le quatrième mode de réalisation est utilisé dans le traitement de maladies dermatologiques telles que les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné et la rosacée. Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation d'un composé répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable ou encore l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé répondant à la formule générale (I), d'un de ses sels ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament pour le traitement des maladies du groupe comprenant les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn, le rejet de greffe, la mucoviscidose et les cancers cutanés. Les composés de formule générale (I) de la présente invention sont préparés suivant une ou plusieurs des voies de synthèse telles que décrites ci-dessous ou telles qu'elles ressortent des differents exemples de préparation donnés ci-après de façon non limitative. La voie de synthèse générale pour la préparation des composés de formule (III) est illustrée sur le schéma 1. Le traitement séquentiel des intermédiaires alkyles squarates (A) avec les amines R'2-NH2 et R'3-NH2 donne les composés de formule (III). Dans la formule (A), R'l est un alkyle C1-C6, de préférence méthyle ou éthyle. La réaction est effectuée dans un solvant inerte et polaire (ou dans un mélange de solvants) comme l' éthanol, le méthanol, le diméthylsulfoxide, le diméthylformamide ou l'acétonitrile. Les amines R'2-NH2 et R'3-NH2 peuvent être utilisées comme bases libres ou sous forme de sels. Les réactions peuvent être conduites en présence d'une base convenable comme la triéthylamine, le diisopropyléthylamine, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium et à 25 °C ou de préférence à des températures élevées de 50-80 °C. Le temps de réaction est généralement compris entre 1 heure et72 heures pour avoir une conversion complète. Les amines R'3-NH2de formule (IX) sont préparées selon le schéma 2 par des personnes du domaine de l'art à partir de réactifs commerciaux en utilisant une transformation de groupement fonctionnel telle que décrite dans les manuels de synthèse organique comme par exemple « Comprehensive Organic Functional Group Transformation » Vol. 1-7 A.R.Katritzky, O. Meth-Cohn, C.W.Rees, Pergamon Press, 1998. Les alcools primaires (IV) [dans lesquels X et R5 ont la même signification que ci-dessus pour les composés de formule générale (I)] sont oxydés en aldéhydes de formule (V) dans les conditions de Swern (Mancuso, A. J.; Huang, S.-L.; Swern, D. (1978). "Oxidation of longchain and related alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide "activated" by oxalyl chloride" I Org. Chem. 43 (12), 2480-2482) ou avec du chlorochromate de pyridinium. L'aldéhyde de formule (V) est successivement traité avec un réactif de Grignard aryle ou hétéroaryle ou avec un dérivé lithié pour donner un alcool secondaire de formule (VI). Les azotures correspondants (VII) sont préparés à partir des alcools (VI) soit en les transformant en mésylates (VIII) qui sont ensuite traités avec les azotures métalliques (par exemple azoture de sodium), soit en les transformant directement en azoture après traitement avec l'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA). L'azoture (VII) est finalement réduit en amine (IX) correspondante par de l'hydrogène en présence de différents catalyseurs (par exemple, palladium sur charbon actif) ou par traitement avec la triphénylphosphine suivi par hydrolyse des intermédiaires imidophosphoranes (Gololobov, Y. G. (1981), "Sixty years of staudinger reaction", Tetrahedron 37 (3), 437). Alternativement, les amines primaires R'3-NH2 de formule (IX) peuvent être préparées selon le schéma 3 à partir d'acides commerciaux (X) [dans lesquels X et R5 ont la même signification que ci-dessus pour les composés de formule générale (I)], en les convertissant en amides de Weinreb (XI) (Nahm, S.; Weinreb, S. M. (1981), "N-methoxy-n-methylamides as effective acylating agents", Tetrahedron Letters 22, 3815), qui après réaction avec les réactifs de Grignard aryle ou hétéroaryle ou avec des dérivés lithiés aryle ou hétéroaryle donnent les cétones (XII) qui peuvent être réduites en alcools secondaires (VI). En suivant les étapes décrites dans le schéma 2, l'alcool (VI) est éventuellement transformé en amine R'3-NH2 de formule (IX). L'amine primaire chirale R'3-NH2 de structure (XV) peut également être préparée selon le schéma 4 par condensation du 2-méthyl-2-propanesulfinamide énantiomériquement pur (tertbutanesulfinamide, Elman's sulfinamide: Liu, G. et al. I Am. Soc. Chem. 1997, 119, 9913) avec l'aldéhyde (IV) dans des conditions douces. Cette réaction fournit les tert-butanesulfinyl imines (XIII) Le groupement tert-butanesulfinyle active les imines pour l'addition des réactifs de Grignard et sert de groupement directeur chiral important pour donner les produits (XIV) avec une diastéréosélectivité élevée. La déprotection du groupement tertbutanesulfinyle dans des conditions acides douces donne l'amine chirale (XV). Les dérivés amide de l'acide 3-aminosalicylique de formule (XVIII) sont préparés selon le schéma 5a/ à partir de l'acide 3-nitrosalicylique (XVI) en utilisant des conditions de couplage peptidique standard, suivi d'une réduction du groupement nitro en groupement amino par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié (par exemple palladium sur charbon actif). Le dérivé (XVIII) réagit ensuite avec le diméthyl ou diéthylsquarate commercial pour donner l'intermédiaire (XIX), lequel est transformé en composé (XX) après réaction avec l'amine primaire R'3-NH2. Alternativement, le couplage de l'acide 3-aminosalicylique (XXI) avec le diméthyl ou diéthylsquarate commercial donne, selon le schéma 5b/, le dérivé acide intermédiaire (XXII) qui, après réaction avec l'amine primaire R'3-NH2, peut donner le composé (XXIII) Ce dernier peut enfin être engagé dans une réaction de couplage peptidique avec une amine de formule RaRbNH pour conduire au composé de formule (XX). A titre d'illustration, les composés suivants répondant à la formule générale (I) de la présente invention sont préparés en suivant l'un des schémas présentés ci-dessus. EXEMPLE 1 Préparation du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(tetrahydro25 pyran-4-y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide 0 HO Etape 1 Etape 2 HO NO2 NO2 Etape 4 O OH O OH O OH Etape 6 NH2 Etape 1 HO HN Etape 7 HN O Etape 1: 30 (5-Méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-pyran-4-y1)-méthanol 12.0 mL (30 mmol, 1.5 éq) d'une solution de n-butyllithium 2.5 M dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 2.46 g (30 mmol, 1.5 éq) de 2-méthylfurane dans 50 mL de tétrahydrofurane refroidie à -70°C. Le milieu réactionnel est agité et laissé remonter à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à -70°C puis 2.28 g (20 mmol, 1 éq) de tétrahydro-2H-pyran-4-carbaldéhyde sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est traité avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et évaporées. 4.43 g de (5-méthyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-pyran-4-y1)-méthanol sont obtenus. Rendement = 100%. Etape 2: 4-1Azido-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthylktétrahydro-pyran 6.08 g (22 mmol, 1.1 éq) de diphénylphosphoryl azide sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 4.43 g (20 mmol, 1 éq) de (5-méthyl-furan-2-y1)-(tétrahydro-pyran-4-y1)- méthanol à 89% dans 60 mL de toluène. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C puis 3.3 mL (22 mmol, 1.1 éq) de 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-ene sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 22 heures. Le milieu réactionnel est décanté et la phase organique est lavée à l'eau puis à l'acide chlorhydrique 1N, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne Analogix SF40-240g, Spot II) élué à l'heptane/acétate d'éthyle (95/5). 3.09 g de 4- [azido-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthyl]-tetrahydro-pyran sont obtenus. Rendement = 70%. Etape 3: C-(5-Méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-pyran-4-y1)-méthylamine Une solution de 3.09 g (14 mmol, 1 éq) de 4-[azido-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthyl]-tétrahydropyran dans 60 mL d'éthanol en présence de 470 mg (15% en masse) de palladium sur charbon à 10% est agitée sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 17 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé. 2.715 g de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C- (tetrahydro-pyran-4-y1)-méthylamine sont obtenus. Rendement = 99%. Etape 4 : 2-Hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide 42.9 mL (0.50 mol, 3 éq) de chlorure d'oxalyle sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 30 g (0.16 mol, 1 éq) d'acide 3-nitrosalicylique dans 1200 mL de dichlorométhane. 30 gouttes de N,N-diméthylformamide sont ajoutées (fort dégagement de gaz, adaptation d'un système de piégeage de vapeurs de monoxide de carbone toxique). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 0-5°C puis 246 mL (0.49 mol, 3 éq) d'une solution de diméthylamine dans tétrahydrofurane 2N sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 Jours. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu est mis en solution dans 300 mL de soude 1N. La solution aqueuse (rouge) est extraite 3 fois avec 300 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est refroidie dans un bain d'eau-glace, et le pH est aJusté à 2 avec environ 50 mL d'acide hydrochlorique 6N. Le mélange (devenu jaune) est extrait 3 fois avec 300 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées 2 fois avec 250 mL d'eau puis une fois avec 250 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées. 33.5 g de 2-hydroxy-N,N-diméthyl- 3-nitro-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide coton jaune. Rendement = 97%. Etape 5: 3-Amino-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide Une solution de 33.5 g de 2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-nitro-benzamide dans 600 mL d'éthanol sont ajoutés sur une suspension de 3.35 g de Pd/C 10% dans 70 mL d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité sous 2 bars d'hydrogène pendant la nuit. Contrôle CCM et HPLC (t=0.66 M+181). Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé. 29 g de 3- amino-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide marron huileux. Rendement = 100%. Etape 6: 3-(2-Ethoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl-benzamide Sous azote et à température ambiante, 39.7 g de diéthoxysquarate sont ajoutés (en 15 minutes) sur une solution de 28 g de 3-amino-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide dans 840 mL d'éthanol refroidie à 0°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à 0°C et 48 heures à température ambiante. 700 mL d'éthanol sont rajoutés (ce qui augmente la précipitation du produit attendu). Le solide est filtré, lavé à l'éthanol ambiant et séché. 36.9 g de 3-(2-éthoxy3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-2-hydroxy-N, N-diméthyl-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide vert kaki clair. Rendement = 78%. Etape 7: 2-Hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-(1(5-méthyl-furan-2-y1)- (tétrahydro-pyran-4-y1)-méthylk amino1-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide 644 mg (3.3 mmol, 2 éq) de C-(5-méthyl-furan-2-y1)-C-(tétrahydro-pyran-4-y1)-méthylamine sont ajoutés sur 500 mg (1.64 mmol, 1 éq) de 3-(2-éthoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)- 2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide solubilisés à chaud dans 50 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 21 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu (huile verte) est chromatographié sur gel de silice (colonne Analogix SF 15-40g, Spot II) élue au dichlorométhane/méthanol (gradient). 700 mg de 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)- (tetrahydro-pyran-4-y1)- méthy1]-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide sont obtenus. (Tf = 137-140°C). Rendement = 94%. LC/MS : 97.1% [453] RMN 1F1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.22-1.38 (m, 3H) ; 1.63 (d, J = 0.12, 1H) ; 2.09 (m, 1H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; 3.28 (dd, J = 11.6, 2H) ; 3.8-3.9 (2dd, J = 11.28 Hz, 2H) ; 5.08 (t, 1H) ; 6.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ; 6.85-6.90 (m, 2H) ; 7.78 (dd, J = 7.0 Hz, 1H) ; 8.7 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ; 9.37 (s, 1H) ; 9.9 (s, 1H). EXEMPLE 2 Préparation du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)- (tetrahydrothiopyran-4-y1)-méthyll-amino}-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino) -benzamide o )1( Etape 1: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (Méthode A, étape 1), (5-méthyl-furan-2-y1)- (tetrahydro-thiopyran-4-y1)-méthanol est préparé. Rendement = 86%. Etape 2: 30 De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (Méthode A, étape 2), 2-[azido-(tetrahydro-thiopyran4-y1)-méthy1]-5-méthyl-furan est préparé. Rendement = 40%. Etape 3: C-(5-Méthyl-furan-2-y1)-C-(tetrahydro-thiopyran-4-y1)-méthylamine 304 mg (8 mmol, 2 éq) d'hydrure de lithium et d'aluminium sont ajoutés sur une solution de 968 mg (4 mmol, 1 éq) de 2-[azido-(tetrahydro-thiopyran-4-y1)-méthyl]-5-méthyl-furan dans 10 mL de tétrahydrofuranne refroidie à -10°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C et de l'eau avec une solution de soude 2N et de l'éther diéthylique sont ajoutés (précipitation des sels d'aluminium et de lithium). Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis le filtrat est traité avec une solution d'acide chlorhydrique 3N. La phase aqueuse est récupérée et basifiée avec une solution de soude 15N puis extraite à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. 728 mg de C-(5-méthyl- furan-2-y1)-C-(tetrahydro-thiopyran-4-y1)-méthylamine sont obtenus. Rendement = 86%. Etapes 4 à 7: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (Méthode A, étapes 3 à 7), 2-hydroxy-N,N-diméthyl3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiopyran-4-y1)-méthy1]-amino} -3 ,4-di oxo-cyclobut- 1-enylamino)-benz-amide est préparé. (Tf = 173-175°C). LC/MS : 98.81% [469] RIVIN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.30-1.40 (m, 2H) ; 1.84-1.93 (m, 2H) ; 2.02 (d, J = 11.1, 1H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.56-2.68 (m, 4H); 2.94 (s, 6H) ; 3.37 (m, 1H) ; 5.12 (t, 1H) ; 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ; 6.85-6.90 (m, 2H) ; 7.78 (dd, J = 7.0 Hz, 1H) ; 8.7 (d, J = 9.6 Hz, 1H) ; 9.4 (s, 1H). EXEMPLE 3 Préparation du 4-112-(3-diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3,4-dioxo- cyclobut-l-enyl-aminol-(5-méthyl-furan-2-y1) -méthyll-piperidine-1-carboxylate de tert- butyle N Etapes 1 à 7: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (Méthode A, étapes 1 à 7), et à partir du 4-formyl5 piperidine-l-carboxylate de tert-butyle, 4-[[2-(3-diméthylcarbamoy1-2-hydroxyphenylamino)-3, 4-dioxo-cyclobut-enylamino]-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthy1]-piperidine-1- carboxylate de tert-butyle est préparé. HPLC 99.42%, ES+ [553]. RMN 1E1 (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.00-1.25 (m, 2H) ; 1.38 (s, 9H) ; 1.45-1.50 (m, 1H) ; 1.651.75 ( m, 1H) ; 1.90-2.10 (m, 1H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.60-2.85 (se, 2H) ; 2.94 (s, 6H) ; .3.90-4.10 10 (m, 2H) ; 5.10 (t, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 6.27 (s, 1H) ; 6.87-6.89 (m, 2H) ; 7.80 (d, 1H) ; 8.70 (d, 1H) ; 9.37 (s, 1H) ; 10.00 (s, 1H). EXEMPLE 4 15 Préparation du 4-112-(3-diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3,4-dioxo- cyclobut-l-enyl-aminol-(5-méthyl-furan-2-y1) -méthyll-piperidine-l-carboxylate de benzyle 20 N Etapes 1 à 7: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (Méthode A, étapes 1 à 7), et à partir du 4-formylpiperidine-1-carboxylate de benzyle, 4-[[2-(diméthyl-carbamoyl-2-hydroxy-phenylamino) 25 3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino]-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthyl] -piperidine-l-carboxylate de benzyle ester est préparé. HPLC 99.11%, ES+ [586]. RMN iH (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.07-1.20 (m, 2H); 1.45-1.55 (m, 1H); 1.70-1.80 ( m, 1H); 2.00-2.10 (m, 1H); 2.28 (s, 3H) ; 2.70-2.90 (s, 2H); 2.94 (s, 6H); .4.0-4.10 (m, 2H); 5.06 (s, 2H); 5.08-5.13 (m, 1H); 6.07 (s, 1H); 6.27 (s, 1H); 6.85-6.91 (m, 2H); 7.28-7.38 (m, 5H); 7.78 (d, 1H); 8.72 (d, 1H); 9.39 (s, 1H); 10.00 (s, 1H). EXEMPLE 5 Préparation du 3-112-(3-diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3,4-dioxo- cyclobut-l-enyl-aminol-(5-méthyl-furan-2-y1) -méthyll-piperidine-l-carboxylate de tert- butyle Etapes 1 à 7: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (Méthode A, étapes 1 à 7), et à partir du 3-formyl- piperidine-1-carboxylate de tert-butyle, 3-[[2-(3-diméthylcarbamoy1-2-hydroxy- phenylamino)-3,4-dioxo-cyclobut-enylamino]-(5-méthyl-furan-2-y1)-méthy1] -pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle est préparé. Les deux diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie sur gel de silice, élue dichlorométhane/méthanol (95/5). Le diastéréoisomère 1 : Colonne Kinetex 150*3 mm, 2.6 mic, phase inverse, temps de retention 14,09 min. HPLC 99.8%, ES+ [552+Na] RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.36 (se, 10H) ; 1.67 (se, 2H) ; 1.90-1.96 (m, 1H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; .3.40-3.90 (m, 3H) ; 5.08 (se, 1H) ; 6.08 (s, 1H) ; 6.28 (s, 1H) ; 6.85-6.91 (m, 2H) ; 7.78-7.80 (m, 1H) ; 7.75 (d, 1H) ; 9.33 (s, 1H) ; 9.95 (s, 1H). Le diastéréoisomère 2: Colonne Kinetex 150*3 mm, 2.6 mic, phase inverse, temps de retention 13.9 min. HPLC 99.3%, ES+ [552+Na] RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.15-1.45 (m, 12H) ; 1.57 (se, 2H) ; 1.95-1.99 (m, 1H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.94 (s, 6H) ; .3.40-4.10 (m, 3H) ; 5.15 (se, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 6.27 (s, 1H) ; 6.85-6.90 (m, 2H) ; 7.78-7.81 (m, 1H) ; 7.81 (d, 1H) ; 9.35 (s, 1H) ; 10.00 (s, 1H). EXEMPLE 6 Préparation du 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{1(5-méthyl-furan-2-y1)- (4-méthyltétrahydro-pyran-4-y1)-méthyll-amino}-3, 4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide Etapes 1 à 7: De manière analogue à l'EXEMPLE 1 (Méthode A, étapes 1 à 7), et à partir du 4-méthyltétrahydro-pyran-4-carbaldéhyde, 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-{[(5-méthyl-furan-2-y1)-(4- méthyl-tétrahydro-pyran-4-y1)-méthyl]-amino} -3 ,4-dioxo-cy cl obutenyl amino)-b enzami de est préparé. HPLC 99.42%, ES+ [553] RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.00-1.25 (m, 2H); 1.38 (s, 9H) ; 1.45-1.50 (m, 1H); 1.65- 1.75 ( m, 1H); 1.90-2.10 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 2.60-2.85 (s, 2H); 2.94 (s, 6H); .3.90-4.10 (m, 2H); 5.10 (t, 1H); 6.06 (s, 1H); 6.27 (s, 1H); 6.87-6.89 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 8.70 (d, 1H); 9.37 (s, 1H); 10.00 (s, 1H). TESTS BIOLOGIQUES EXEMPLE 7 : Affinité in vitro L'affinité In Vitro des composés de la présente invention pour les récepteurs CXCR1 et CXCR2 est déterminée sur un test fonctionnel de type recrutement de la 13-arrestine après activation du récepteur. Il a été démontré que l'activation par CXCL8 du récepteur CXCR2 dans les cellules de la lignée PathHunter HEK293-CXCR2 ou du récepteur CXCR1 dans les cellules de la lignée U2OS h CXCR1 P-arrestine conduit au recrutement de la 3-arrestine (Richardson et al. 2003 Role of the cytoplasmic tails of CXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration, activation, and regulation. J. Immunol. 170 : 2904.- 2911.) Pour évalauer l'interaction directe du récepteur CXCR2 ou CXCR1 avec la 3-arrestine 2, un test de recrutement I3-arrestine 2 pour CXCR2 ou CXCR1 basée sur la complémentation de l'enzyme 3-galactosidase (Oison KR, Eglen RM. Beta galactosidase complementation: a cell- based luminescent assay platform for drug discovery. Assay Drug Dey Technol. 2007 Feb; 5(1) ; 137-44), tel qu'établi par DiscoveRx Corporation a été utilisé. La stimulation de ces deux lignées cellulaires avec CXCL8 (10 nM) induit le recrutement de la 13-arrestine 2, comme indiqué par une augmentation significative du facteur d'induction. Tous les antagonistes CXCR2 sont testés de manière dose-depente et la concentration correspondant à 500/o d'inhibition de la réponse est déterminée (IC50 = concentration de demi inhibition). Assay Recrutement 3-arrestines : Les cellules « PathHunter HEK293-CXCR2 » ou « U2OS hCXCR I b-arrestine » (DiscoveRx Corporation) ont été ensemencées une nuit à 10 000 cellules / puits (384 puits format) dans 20 pl de milieu Opti MEM I. Une préincubation avec l'antagoniste ou le véhicule de 30 min à 37 ° C et 5% de CO2 a été suivie par 60 minutes de stimulation par CXCL8 à 37 ° C et 5% de CO2. Les cellules ont ensuite été placées à température ambiante pendant 30 minutes. Le réactif de détection PathHunter (DiscoveRx Corporation) a été ajouté. Après une incubation de 60 min à température ambiante, la P-galactosidase induite par la luminescence lors de l'interaction P-arrestine-CXCR2 a été mesurée pour 0,3 s dans un Envision 2102 Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences). Les données sont analysées par une procédure de courbe non linéaire utilisant le logiciel d'exploitation XLFit4 (IDBS) et les IC50 sont déterminées. Composé CXCR1 (nM) CXCR2 (nM) (Exemple n°) 1 5440 212 2 3391 111 6 3350 157 EXEMPLE 8: Polypharmacologie : « profiling réceptoriel » Mesure flu flux cuirkfuesur ceil : Les expériences sont réalisées sur la plateforme FLIPR TETRA® de Molecular Devices. Après une lecture du niveau basal, les composés sont ajoutés aux cellules exprimant le récepteur aux chimiokines d'intérêt et l'activité agoniste est lue à 10 secondes. Après une incubation supplémentaire de 10 minutes, les cellules sont activées, avec une concentration équivalente à l'AC80, par un agoniste de référence afin de détecter si ce composé présente une activité antagoniste. Chaque lignée cellulaire exprimant un récepteur aux chimiokines a été établie sur la base de cellule Chem-1 exprimant de manière stable la forme recombinante du récepteur aux chimiokines ainsi qu'une protéine G associée, dans le but de coupler le récepteur à la voie de signalisation du calcium. 21 recepeturs appartenant à la famille des récepteurs aux chémokines (CCRs et CXCRs) sont 20 analysés. Tous les antagonistes CXCR2 sont testés de manière dose-depente et la concentration correspondant à 50% d'hinibition de la réponse est déterminée (IC50). EXEMPLE 9: Constante de dissociation La détermination des constantes de demi-dissociation des antagonistes CXCR2 est basée sur le modèle InVitro de recrutement de la 13-Arrestin précédemment décrit : les cellules « PathHunter HEK293-CXCR2 » (DiscoveRx Corporation) sont ensemencées une nuit à 20 000 cellules/puits (au format 96 puits) dans 100µL/puits de milieu de culture OptiMEM-1% SVF. Une préincubation avec l'antagoniste ou le véhicule est réalisée pendant 1 heure à 37°C-5% CO2. Les cellules sont ensuite lavées 3 fois avec 100µL/puits de milieu OptiMEM-1% SVF puis une incubation variable (Oh-0.5h-6h-12h-24h) des cellules à 37°C-5% CO2 est réalisée. Les cellules sont ensuite stimulées par 4nM de CXCL8 à 37°C-5% CO2 pendant 1h30. Le réactif de détection PathHunter (DiscoveRx Corporation) est ajouté à raison de 50µL/puits. Après une incubation de 60 minutes à température ambiante, la luminescence émise, par l'hydrolyse du substrat par la P-galactosidase complémentée lors de l'interaction f3-ArrestinCXCR2, est mesurée pendant 0,3 secondes/puits avec un Envision Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences). Les données sont analysées par une procédure de courbe non linéaire utilisant le logiciel d'exploitation XLFit4 (IDBS) et les IC50 sont déterminées. Le temps de demi-dissociation est déterminé sur une régression de type y=(A*(1-exp(((-1)*B)*x))) (où x=temps et y=luminescence normalisée) à concentration saturante en antagoniste. Résultats : Les molécules décrites dans la présente invention sont comparées à la molécule SCH5217123 (décrite pour avoir une dissociation pseudo-irréversible) (Pharmacological Characterization of Sch527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477-485, 2007). EXEMPLE 10 : A/ Stabilités métaboliques en microsomes hépatiques Des microsomes hépatiques (Becton Dickinson) sont incubés à une concentration de protéine de 0.5 mg/mL dans le milieu réactionnel. Le milieu réactionnel des microsomes est composé de tampon Phosphate pH : 7.4 à 100 mM, de MgC12 à 100 mM. (50/50), d'un système de génération d'ATP composé d'un mélange de Nicotinamide Adénine Di-Phosphate (NADP) et de Glucose-6-Phosphate (G6P) à 1 mg/mL. de Glucose-6-Phosphate Deshydrogénase (G6PDH) à 4 U/mL. Les composés sont testés à 1 (DMSO 0.1%) Les prélèvements de milieu d'incubation après ajout des microsomes sont réalisés aux temps 5, 10, 15, 30 et 60 minutes. A chaque temps, la réaction métabolique est stoppée par ajout de méthanol (1 volume milieu incubation/3 volumes de méthanol). La disparition du produit parent est mesurée par analyse LC/MS/MS. Le temps pour lequel 50% de produit parent a disparu (T1/2) est calculé à partir de la cinétique de disparition du produit parent en fonction du temps. B/ Stabilités métaboliques en hépatocytes. Les Hépatocytes humains sont fournis par Biopredic en plaque 24 puits. Après 48 h d'adaptation en culture, les hépatocytes sont placés dans un milieu de traitement contenant 0.1% Sérum Albumine Bovine et les composés sont testés à 1 1.1M (DMSO de 0.1%) Les prélèvements de milieu d'incubation après ajout du composé à tester sont réalisés aux temps t=0, 1, 2, 4, 6 et 24 heures. A chaque temps, la réaction métabolique est stoppée par ajout de méthanol (1 volume milieu incubation/3 volumes de méthanol). La disparition du produit parent est mesurée par analyse LC/MS/MS. Le temps pour lequel 50% (T1/2) de produit parent a disparu est calculé à partir de la cinétique de disparition du produit parent en fonction du temps.20 REVENDICATIONS1. Composé di-substitués de la diamino-3,4- cyclobutène-3-dione-1,2 répondant à la formule générale (I) suivante: R3 R4N N4R2 H H R1 (I) ou un de scs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle, 10 RI représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, R2 représente un cycle à six atomes choisi parmi les structures (1) à (7) suivantes: R5Ç R5 R5-0 15 (1) (5) (6) dans lesquelles R5, X et R7a ont la signification donnée ci-après, R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a) à (o) suivantes :R7 (d) /z R7 (a) (d) (e) R7 R7 R7 R7 (f) (g) (h) Y N,..,R7N \\ / (N-s4-R7 / R7 N-N /N fe. (k) N N (R7 (i) R7 R7 R7 (n) (o) dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) suivantes :R10 N R14 ,--N, ,___ R13 H R13 H (q) (r) R11 R10 R12 N-N.H (P) R11 R12 R10 R12 R11 R10 R15' R10 R9 )- R9 'R8 R9 "R8 (ac) R11 R11 R12 R10 (ab) 0 (ag) R8 (t) R13 R11 R15 R12 R10 N 0 R9 OH (u) R10 R9 (ah) R11 R12R12 fV N 'Y OH OH OH (Y) R15 N R15 R10 ,NR12 ,1^1 R15 I R10 ,N,, 0,,,,.N,,,,,, R10 ) _ R9 -^/ R9 -nif OH OH (y) (w) (ai) (ad) )1 N R9 R8 01-1 (z) R11 R N 12N --- I I I 1 R15Ny/...N.--/ Ny^,,,/ 0 OH (ai) (ak) R11 (aa) R15. R9 R8 (af) R11 R12 dans lesquelles R7, R8, R9, RIO, RII, R12, R13, R14 et R15 ont la signification donnée ci-5 après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbones,R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, 5 S02R16, -SO2NR16R17, -NRI6COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -0O2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbones, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S03H, 10 OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCORI6, -CONRI6R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -0O2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, RIO, RI I et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, 15 NO2, -CN, -S02R16, -SO2NR16R17, -NRI6COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, - COR16 ou -0O2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, RI1 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles 20 répondant aux formules (p) à (z) et (aa) à (ak) ci-dessus, alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 et R14 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -S02R16, 25 -SO2NR1 6R 1 7, -NHSO2NR1 6R1 7, -NR1 6R1 7., -NR1 6CONR1 6R1 7, -NR1 6COR1 7, - NR16CO2R1 7, -CONR 16R1 7, -CORI 6 ou -0O2R 1 6, R15 représente un hydrogène, -OH, -S02R16, -COR16, -0O2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, 30 R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encoreR16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés. X et X' représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. 2. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule générale (I): R3 R4 N4R2 H H R1 (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle les substituants RI, R2, R3 et R4 sont tels que : R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à six atomes choisi parmi les structures (1), (5), (6) et (7) suivantes: 20 R5 Ç R5 R7a 7 Ria 25 (1) (5) (6) (7) dans lesquelles R5, X, X' et R7a ont la signification donnée ci-après,R3 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (a), (b) et (d) suivantes : R7 (a) dans lesquelles R7, R7a, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) suivantes : R11 R10 R12 N-N, H (P) R11 R8 (t) R1ON R12 OH (z) R11 R10 R12 R10. R9' dans lesquelles R8, R9, RIO, RI1, R12, RI3 et R15 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R11 R11 R12 R10 R12 R15 R10 R11 (ad) 0 (ag)15R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -0O2R16, R7a représente un hydrogène ou bien un alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbones, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S03H, - °CORI 6, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, 10 NHSO2NR16R17, -0O2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole, R9, R10, R11 et R12 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -S02R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, 15 COR16 ou -0O2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur un cycle aromatique ou heteroaromatique sélectionné dans le groupe constitué par les cycles répondant aux formules (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) et (ah) ci-dessus, alors ils peuvent former 20 un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R13 est choisi dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, -CF3, - OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17, - NR16CONR16R17, -NR I 6COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 ou -CO2R16, 25 R15 représente un hydrogène, -OH, -S02R16, -COR16, -CO2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, R16 et RI 7 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe 30 constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deuxhétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés. X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, répondant à la formule générale (I): R3 N4 R2 R4 H H R1 (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle les substituants RI, R2, R3 et R4 sont tels que : 121 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un cycle à six atomes choisi parmi les structures (5) et (6) suivantes: R5 (5) (6) dans lesquelles R5 et X ont la signification donnée ci-après,R3 représente un cycle heteroaromatique répondant à la formule (d) suivante : /y R z (d) dans lesquelles R7, Y et Z ont la signification donnée ci-après. R7 peut être présent plusieurs fois sur un cycle, et au maximum, autant de fois qu'il y a d'atomes substituables. Les significations de chaque substituent R7 peuvent être identiques ou différentes. R4 représente un cycle aromatique répondant à la formule (t) suivante : R11 R10 R12 R9 R8 (t) dans lesquelles R8, R9, R10, R11 et R12 ont la signification donnée ci-après, R5 représente un atome d'hydrogène, un fluor, un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones inclus ou un radical alkyle fluoré ou perfluoré comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical -COOtBu ou un radical -COOBn, R7 représente un radical R16, un halogène, -CF3, -COR16, -0R16, -NR16R17, -NO2, -CN, - SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 ou -CO2R16, R8 représente un hydrogène, -OH, -SH, -CONHORI6, -CONR160H, -NR16R17, -S03H, - OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONRI6R17, -NR16CO2R17, 25 NHSO2NR16R17, -0O2R16, un pyrrole, un imidazole, un triazole ou un tetrazole,R9, R10, RI1 et RI2 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un halogène, un alkyle, un alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, NO2, -CN, -S02R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, - COR16 ou -0O2R16, De plus, lorsque deux des radicaux R9, R10, R11 et R12 se trouvent en position ortho sur sur le cycle aromatique (t)' alors ils peuvent former un cycle aryle, heteroaryle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle, R15 représente un hydrogène, -OH, -S02R16, -COR16, -0O2R16, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou encore un cycloalkylalkyle, R16 et R17 sont identiques ou différents et sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un hydrogène, un aryle, un heteroaryle, un arylalkyle, un heteroarylalkyle, un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle, ou encore R16 et R17 peuvent être liés entre eux lorsqu'ils sont portés par un même atome d'azote de façon à former un hétérocycle ayant entre 3 et 7 chainons et comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène , le soufre et l'azote en plus de l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés. X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R6, Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote substitué par un radical R15, et Z représente un atome de carbone ou un atome d'azote. 4. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable duduit composé selon la revendication 1 en association avec un solvant ou un support pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé selon la revendication 1 ou composition pharmaceutique selon la revendication 4 pour son utilisation en tant que médicament. 6. Composé selon la revendication 1 ou composition pharmaceutique selon la revendication 4 pour son utilisation dans le traitement de maladies médiées par les a-chimiokines. 7. Composé ou composition pharmaceutique selon la revendication 6 pour son utilisation dans le traitement de maladies du groupe comprenant les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné, la rosacée, l'asthme, les maladies pulmonaire obstructives chroniques, les maladies respiratoires des adultes, l'arthrite, les maladies intestinales inflammatoires, la maladie de Crohn, le rejet de greffe, la mucoviscidose et les cancers cutanés. 8. Composé ou composition pharmaceutique selon la revendication 6 pour son utilisation dans le traitement de maladies dermatologiques telles que les dermatoses neutrophiliques, notamment le psoriasis, les dermatites atopiques, l'acné et la rosacée. 9. Composé selon la revendication 1 choisi dans la liste comprenant: 1/ 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2-1[(5-méthyl-furan-2-y1)- (tetrahydro-pyran-4-y1)-méthylF amino} -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enylami no)-benzamide 2/ 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3 -(2- { [(5-méthyl-furan-2-y1)-(tetrahydro-thiopyran-4-y1)- méthyli-amino }-3,4-dioxo-cyclobut-l-enylamino)-benzamide 3/ 44[243 -diméthyl carbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3,4-diox o-cyclobut-l-enyl-amino] - (5-méthyl-furan-2-y1)-méthyll-piperidine-l-carboxylate de tert-butyle 4/ 44[2-(3-diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enyl-amino]- (5 -méthyl-furan-2-y1)-méthy1J-piperidine- 1 -carboxylate de benzyle 5/ 3-[[2-(3-diméthylcarbamoy1-2-hydroxy-phenylamino)-3, 4-dioxo-cyclobut-1-enyl-amino]- (5-méthyl-furan-2-y1)-méthyll-piperidine- 1 -carboxylate de tert-butyle 6/ 2-hydroxy-N,N-diméthy1-3-(2- ( [(5-méthyl-furan-2-y1)-(4-méthyl-tétrahydro-pyran-4-y1)- 30 méthyll-amino } -3 ,4-dioxo-cyclobut-l-enyl amino)-benzamide