Brevet FR2981350A1 — publié le 20130419

Procédé de préparation de triaryl(hétéroaryl)bismuths et leurs applications pour la synthèse de dérivés aromatiques ou hétéroaromatiques L'invention a pour objet un procédé de préparation de triarylbismuths diversement fonctionnalisés et leurs applications pour la synthèse de dérivés aromatiques ou hétéroaromatiques halogénés ou non halogénés ou encore polyhétéro-aromatiques bifonctionnalisés. Les organobismuths rencontrent un regain d'intérêt depuis ces dernières années comme 10 nouveaux outils en synthèse organique. Les méthodes classiques de préparation de ces composés utilisent des procédures multiétapes, impliquant des espèces organométalliques sensibles à l'humidité (organolithiens, organomagnésiens), nécessitant de travailler à basse température et pour lesquelles il 15 existe un problème de compatibilité fonctionnelle. Une méthode d'accès par réaction d'échange halogène/métal a déjà été décrite récemment dans la littérature (Main Group Metal, 2001, 24, 835) et appliquée à la préparation de quelques réactifs organobismuths dont les fonctionnalités sont limitées et 20 qui n'intègre pas de groupements hétéroaryliques. De plus, cette procédure présente l'inconvénient de devoir travailler dans des conditions rigoureusement anhydres et avec un contrôle précis de la température. Pour remédier à ces inconvénients, les inventeurs ont mis au point une technique simple 25 et efficace permettant d'obtenir aisément une grande variété de triaryl-et hétéroaryl- bismuths substitués ou non et ont développé à partir de ces dérivés un procédé de couplage avec des dérivés aromatiques halogénés ou hétéro-aromatiques halogénés ouvrant l'accès à de nombreux composés par création de liaisons C-C, et par là à un grand nombre d'applications. 30 L'invention a donc pour but de fournir un procédé de préparation de triaryl/hétéroarylbismuths fonctionnalisés ou non, de mise en oeuvre aisée. Elle vise également les applications de ces composés pour former des liaisons C-C sur 35 un résidu arylique ou hétéroarylique par réaction avec des dérivés aromatiques et hétéroaromatiques halogénés. - L'invention vise donc un procédé de préparation d'un dérivé de formule (I) (A)3-Bi (I) dans laquelle les groupements A, identiques ou différents, représentent un radical aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué par au moins un groupe FG, occupant une position quelconque sur le cycle aryle ou hétéroaryle, 2 groupes FG occupant le cas échéant la même position, FG représentant un groupe donneur d'électrons ou un groupe attracteur d'électrons sur le radical aryle ou hétéroaryle, par réaction d'un organozincique de formule (II) A-Zn-X (II) dans laquelle A est tel que défini ci-dessus et X représente un halogène avec le trichlorure de bismuth BiC13, ce qui conduit au dérivé de formule (I) ci-dessus. X représente de préférence Cl ou Br ou I. Ces composés présentent l'avantage d'être obtenus à partir de sels de bismuth, ce qui correspond à des éléments très peu toxiques, facilement accessibles peu sensibles à l'humidité, stables et sous forme de solides. Ils sont donc plus faciles à manipuler que des réactifs utilisés actuellement comme les acides aryl ou hétéroaryl boroniques ou autres organométalliques. Avantageusement, 2 à 4 équivalents, de préférence 3,5 équivalents de A-Zn-X sont mis à réagir avec 0,8 à 1,2 équivalents, de préférence 1 équivalent, de BiC13 dans de l'acétonitrile, à température ambiante ou avec chauffage à une température n'excédant pas environ 50°C. Le dérivé (A)3-Bi est isolé du mélange réactionnel et soumis à au moins une étape de purification. Il s'agit par exemple d'une recristallisation ou d'une purification sur gel de silice. Le ou les substituants FG de A sont notamment choisis parmi Cl-C3 alkyle, O- (C1-C3 alkyle), C00-(C1-C3 alkyle), halogène, notamment Br, Cl ou I, CF3, CN, CO-(C1-C3 alkyle), NR2 (C1-C3 alkyle), CH(OR)2, OCF3. Comme indiqué ci-dessus, A représente un radical aryle ou hétéroaryle. Le radical aryle est plus spécialement un radical phényle. Comme radicaux hétéroaryles, on citera notamment les radicaux 2-thiényl, 3-thiényl, thiazoyl, benzothiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, imidazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, tétrazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, triazinyl. Le dérivé organozincique A-Zn-X de formule (II) est obtenu de préférence par addition d'un halogénure de formule (III) A-X (III) dans laquelle A et X sont tels que définis ci-dessus à une solution de CoX2, X étant Br ou Cl et de poudre de zinc dans de l'acétonitrile, à laquelle ont été ajoutés au préalable, successivement, du chlorure d'allyle et de l'acide 15 trifluoro-acétique. La poudre de zinc est avantageusement utilisée à raison de 1 à 4 équivalents, de préférence de 3,25 équivalents et CoX2 à raison de 3 à 10 et de préférence de 7%. 20 Les dispositions qui précèdent, utilisées seules ou en combinaison, permettent de préparer des triaryl(hétéroaryl)bismuths diversement fonctionnalisés (groupements donneurs ou attracteurs d'électrons) avec des rendements pouvant atteindre de 60 à 90 %, dans des conditions douces et simples de mise en oeuvre, permettant un gain d'atomes et de coût économique et environnemental. 25 Les triaryl/hétéroaryl bismuths de formule (I) obtenus selon l'invention sont des produits stables qui constituent des intermédiaires de grand intérêt pour préparer des dérivés de formule (IV) A-B1-X2 (IV) 30 dans laquelle . A est tel que défini ci-dessus, . B1 est un arylène ou un résidu d'hétéroaryle et X2 représente un halogène, en particulier Cl. 35 Le procédé de préparation de ces dérivés comprend le couplage d'un dérivé de formule (I) (A)3-Bi dans laquelle les groupements A, identiques ou différents, sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé aromatique halogéné de formule (V) X1-B1-X2 (V) dans laquelle B 1 , est un radical arylène, notamment phénylène, ou hétéroarylène et X1 et X2 représentent un halogène en particulier Cl, I ou Br, ladite réaction de couplage étant réalisée en présence d'un complexe palladié et de triphénylphosphine, à une température d'environ 90°C. B1 représente avantageusement un résidu d'hétéroaryle choisi parmi des pyridines, diazines, (pyrazine, pyridazine, pyrimidine) ou triazines, mais également thiazoles, benzothiazoles, benzothiophène, thiophène, quinazoline, quinoline, isoquinoline, phenanthroline, naphthylpyridine. De manière surprenante, cette réaction s'est avérée chimiosélective. Elle conduit en une seule étape, à une liaison C-C biarylique ou bihétéroarylique en particulier, à une grande diversité de dérivés 3-aryl(hétéroary1)-6 chloro-pyridazines avec des rendements compris en 25 et 90%. De tels composés sont des intermédiaires particulièrement intéressants pour l'élaboration de molécules complexes polyazotées symétriques (A-Bi-A) ou disymétriques (A-Bi-C) utilisables comme agents de complexation (catalyse, environnement), médicaments et comme motifs principaux des structures supramoléculaires. L'invention vise également l'élaboration de molécules complexes polyazotées, symétriques Al -B1-A ou disymétriques Al -B 1 -C, dans lesquelles A et C sont des résidus d'aryle ou d'hétéroaryle, avantageusement tels que définis ci-dessus. L'utilisation des dérivés (A)3Bi selon l'invention constitue ainsi une voie directe pour obtenir, notamment, des structures hétérocycliques disymétriques, notamment des pyridazines disymétriques. Selon un aspect de grand intérêt, ce procédé est reproductible à partir de résidus hétérocycliques autres que les diazines (pyrazine, pyridazine, pyrimidine), ou triazines, mais également thiazoles, benzothiazoles, benzothiophène, thiophène, quinazoline, quinoline, isoquinoline, phénanthroline, naphthylpyridine. Ainsi, l'invention fournit des moyens pour accéder aisément à de nombreuses réactions de couplage C-C. Selon une disposition appropriée, l'invention comprend l'utilisation de 2 à 4 équivalents de X1-B1-X2, de préférence 3,5 équivalents, pour 0,5 à 1,5 équivalent de (A)3-Bi, de préférence pour 1 équivalent de (A)3Bi 0,02 à 0,04 équivalents de palladium II acétate, de préférence 0,03 équivalent, et 0,08 à 0, 15 équivalents de triphénylphosphine, de préférence 0,12 équivalent de triphénylphosphine. Avantageusement, la réaction de couplage est réalisée en présence de CsF, notamment à raison de 3 à 7 équivalents, de préférence de 6 équivalents. On notera avec intérêt que l'utilisation de dérivés de formule (I) dans laquelle les groupements A sont différents permettent par un choix approprié de contrôler l'ordre de leur transfert sur des électrophiles halogènes. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés dans les exemples qui suivent indiqués à titre purement illustratif. Exemple 1 : préparation du réactif organozincique ArZnBr A une solution de CoBr2 (1,4 mmol) et de poudre de zinc (65 mmol) dans 20m1 d'acétonitrile, on ajoute successivement du chlorure d'allyle (300 1.11) et de l'acide trifluoroacétique (200 A. Après 15 min d'agitation à température ambiante, on ajoute le bromure aromatique ArBr (20 mmol). Le mélange est soumis à agitation jusqu'à la conversion complète du bromure aromatique en bromure d'arylzinc. Le titre de la solution en organozincique est déterminé par un étalonnage interne. L'agitation est ensuite arrêtée de façon à laisser décanter le mélange réactionnel. 35 Le surnageant contenant l'organozincique est transféré à l'aide d'une canule dans un ballon séché au préalable à l'étuve. Exemple 2 : préparation de réactifs triarylbismuths BiC13 (1 eq. pour 3,5eq. d'ArZnX) est ajouté à la solution précédente contenant l'organozincique (3,5 eq.). On laisse le mélange sous agitation soit 24h à température ambiante, soit on chauffe à 50°C pour accélérer la réaction. Le mélange est ensuite dilué dans du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée de NH4C1. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont 10 évaporés. Le produit triarylbismuth est purifié par flash chromatographie ou recristallisation et isolé sous forme d'un solide. On rapporte dans le Tableau 1 substitués. des exemples de synthèse de triarylbismuthanes Tableau 1 composé FG Rendement (%) 1 H 60 2 2-OMe 71 3 3-OMe 73 4 4-OMe 76 5 2-Et 75 6 2-Me 75 7 3-Me 73 8 4-Me 75 9 2-CO2Me 73 3-CO2Me 86 11 4-CO2Me 62 12 2-COMe 82 13 3-COMe 90 14 4-COMe 62 4-CN 53 16 4-CF3 75 17 4-F 92 1520 Exemple 3 : Préparation de trihétéroarylbismuths on opère comme indiqué dans l'exemple 2, mais en utilisant un dérivé hétéroarylbromé comme réactif de départ. Le composé organozincique hétéroaryl-ZnBr est ensuite préparé et mis à réagir avec BiC13. Les composés obtenus sont indiqués dans le tableau 2 ci-après. Tableau 2 Composée HetAr Rendement (%) 1 3-thiényl 34 2 3-furyl 16 Exemple 4: préparation de 3-ary1-6-chloropyridazines et de 3-hétéroary1-6- 15 chloropyridazines Sous argon, dans un tube de schlenck contenant 3 ml de N, N-diméthylformamide, on ajoute successivement la 3-chloro-6-iodopyridazine commerciale (0,87 mmol, 3,5 eq.), le triarylbismuthane (0,25 mmol, 1,0 eq.), du palladium (II) acétate (0,0075 mmol, 20 0,03 eq.) et de la triphénylphosphine (0,03 mmol, 0,12 eq). L'ajout d'une base (CsF 6 eq.) permet d'accélérer la réaction. Avec des bromures aromatiques porteurs de groupements fonctionnels donneurs (OMe, CH3...) ou F, cette addition n'est pas indispensable. Le mélange est porté à 90°C et laissé sous agitation jusqu'à la disparition du triarylbismuth. Après refroidissement à température ambiante, le mélange est dilué 25 dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de NaC1 et filtré sur Célite. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle, et la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le brut est purifié par flash chromatographie ou par recristallisation et les 3-ary1-6-chloro-pyridazines sont isolés sous forme de poudre. 30 On rapporte dans les Tableaux 3 et 4 ci-dessus des exemples de couplage de la 3-chloro- 6 iodopyridazine avec des triarylbismuths (Tableau 3) et avec des trihétéroarylbismuths (Tableau 4). Tableau 3 composé FG Rendement (%) 1 - 90 2 3-Me 79 3 4-Me 86 4 2-OMe 43 3-OMe 67 6 4-OMe 82 7 2-CO2Me 47 8 3-CO2Me 39 (59)a 9 4-CO2Me 30 (58)a 3-COCH3 32 (53)a 11 4-COCH3 34 (55)a 12 4-CN 25 (37)a 13 4-CF3 45 (54)a (50)b (53)c 14 4-F 80 a) Réaction effectuée avec CsF (6 équiv) - b) Réaction 5 effectuée avec Cs2CO3 (6 equiv.)- c) Réaction effectué avec K2CO3 (6 équiv.) En opérant comme indiqué ci-dessus, mais en remplaçant le triarylbismuth par un trihétéroarylbismuth, les composés suivants sont obtenus avec des rendements variant 10 de 25 à 99 %. Tableau 4 )3 Bi \ S) 3 / Bi I )3 )3 Bi0 - ) N 3 \s Rendement (%) ci -n-0 1 N=N S 25 (99)a h ,' an=NC \ s 64 (90)a N 3 Cl-n-e3 .3 N=N 0 38 (74)a 40 (96)a 24 ci 48 (60)a Bi(HetAr)3 composé A I -e-Col -.0 N=N a) Réaction effectuée avec CsF (6 équiv.) Les exemples ci-dessus montrent la simplicité et l'efficacité de la méthode de l'invention qui présente l'avantage d'être généralisable, permettent l'accès à une grande variété de triaryl- et hétéroaryl-bismuths diversement fonctionnalisés. Ces réactifs peuvent être stockés sans précautions particulières (vis-à-vis de l'air et de l'humidité). Ils sont facilement manipulables et se prêtent à des réactions de couplage chimiosélectifs avec des dérivés du type X-Bl-X. REVENDICATIONS1 - Procédé de préparation d'un dérivé de formule (I) (A)3-Bi (I) dans laquelle les groupements A, identiques ou différents, représentent un radical aryle ou hétéroaryle, non substitué ou substitué par au moins un groupe FG, occupant une position quelconque sur le cycle aryle ou hétéroaryle, 2 groupes FG occupant le cas échéant la même position, FG représentant un groupe donneur d'électrons ou un groupe attracteur d'électrons sur le radical aryle ou hétéroaryle, par réaction d'un organozincique de formule (II) A-Zn-X (II) dans laquelle A est tel que défini ci-dessus et X représente un halogène. avec le trichlorure de bismuth BiC13, ce qui conduit au dérivé de formule (I) ci-dessus. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente Cl ou Br ou I. 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que 2 à 4 équivalents de A- Zn-X, de préférence 3,5 équivalents sont mis à réagir avec 0,8 à 1,2 équivalents de BiC13, de préférence léquivalent de BiC13 dans de l'acétonitrile, à température ambiante ou avec chauffage à une température n'excédant pas environ 50°C. 4 - Procédé selon l'une quelque des revendications 1 à 3, caractérisé le dérivé (A)3-Bi est isolé du mélange réactionnel et soumis à au moins une étape de purification. 5 - Procédé selon l'une quelque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le ou les substituants FG de A sont notamment choisis parmi C 1 -C3 alkyle, O- (C1-C3 alkyle), C00-(C1-C3 alkyle), halogène, CF3, CN, CO-(C1-C3 alkyle), NR2 (C1-C3 alkyle), 35 CH(OR)2, OCF3. 6 - Procédé selon l'une quelque des revendications 1 à 5, caractérisé A est choisi parmi un radical phényle, 2-thiényl, 3-thiényl, thiazoyl, benzothiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2- pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, imidazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, tétrazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, triazinyl. 7 - Procédé selon l'une quelque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le dérivé organozincique A-Zn-X de formule (II) est obtenu par addition d'un halogénure de formule (III) A-X (III) dans laquelle A et X sont tels que définis ci-dessus à une solution de CoX2, X étant Br ou Cl et de poudre de zinc dans de l'acétonitrile, à laquelle ont été ajoutés au préalable, successivement, du chlorure d'allyle et de l'acide trifluoro-acétique. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la poudre de zinc est utilisée à raison de 1 à 4 équivalents, de préférence de 3,25%, et CoX2 à raison de 3 à 10% et de préférence 7%. 9 - Applications des triaryl/hétéroaryl bismuths de formule (I) comme intermédiaires pour préparer des dérivés de formule (IV) A-B1-X2 (IV) dans laquelle . A est tel que défini dans la revendication 1, . B1 est un arylène, ou un résidu d'hétéroaryle et X2 représente un halogène, en particulier Cl, par couplage d'un dérivé (A)3-Bi répondant à la formule (I) dans laquelle les groupements A, identiques ou différents, sont tels que définis dans la revendication 1, avec un dérivé de formule (V) X1-B1-X2 (V) dans laquelle B lest un radical arylène ou hétéroarylène et X1 et X2 représentent un halogène en particulier Cl ou I, ou Br, ladite réaction de couplage étant réalisée en présence de Pd (II) acétate, de triphénylphosphine, à une température d'environ 90°C. 10 - Application selon la revendication 9, caractérisée en ce que B1 représente un arylène, notamment un phénylène ou un résidu d'hétéroaryle choisi parmi des pyridines, diazines, (pyrazine, pyridazine, pyrimidine) ou triazines, mais également thiazoles , benzothiazoles, PAGE 12benzothiophène, thiophène, quinazo line, quinoline, isoquino line, phénanthroline, naphthylpyridine. 11 - Application selon la revendication 9 ou 10, caractérisée par l'utilisation de 2 à 4 équivalents, de préférence 3,5 équivalents de X1-B1-X2 pour 0, 5 à 1,5 équivalent, de préférence 1 équivalent de (A)3-Bi, 0,02 à 0,04 équivalent, de préférence 0,03 équivalent de palladium II acétate et 0,08 à 0,15 équivalent de triphénylphosphine, de préférence , 0,12 équivalent de triphénylphosphine. 12- Application selon la revendication 11, caractérisée en ce que la réaction de couplage est réalisée en présence de CsF, notamment à raison de 3 à 7 équivalents de préférence de 6 équivalents.