Brevet FR2983198A1 — publié le 20130531

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE 5-AMINO-BENZOYL- BENZOFURANE La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés d'amino-benzoylbenzofurane. Plus précisément, l'invention concerne un procédé 10 pour la préparation de dérivés de 5-amino-benzoylbenzofurane de formule générale: O Il C Ri H2N I 15 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy. Dans la formule I ci-dessus : 20 - R1 représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué, 25 - R2 représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C8 notamment un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Ci-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, secbutoxy ou tert-butoxy ou encore un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C8 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthoxy, éthoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy. Selon un mode réalisation, R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy. Les composés de formule I ci-dessus sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 0 471 609 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoylbenzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire. Parmi ces dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane, le 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5- méthanesulfonamido-benzofurane, communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, s'est montré particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique. On a rapporté dans le susdit brevet EP 0 471 609, un 30 procédé pour la préparation de la dronédarone, procédé selon lequel le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-nitro-benzofurane est réduit sous pression avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur pour former le 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n- butylamino)-propoxy]-benzoy11-5-amino-benzofurane (ci- après Composé A) lequel est ensuite traité avec le chlorure de méthanesulfonyle, en présence d'un accepteur d'acide, pour donner le composé désiré. Selon ce procédé, la dronédarone a pu être obtenue avec un rendement global de l'ordre de 60% au départ du dérivé 5-nitro-benzofurane. Toutefois, cette méthode nécessite d'isoler le Composé A à partir de son milieu de formation, l'isolement de ce composé, habituellement sous la forme de son oxalate, constituant par conséquent une étape supplémentaire dans la préparation de la dronédarone. La recherche d'un procédé de préparation industriel capable de pallier ces inconvénients tout en offrant des rendements importants en Composé A ainsi qu'une mise en oeuvre facilitée de celui-ci, de manière à produire des rendements significativement supérieurs en dronédarone par rapport au procédé antérieur, reste par conséquent d'un intérêt incontestable. Or, on a maintenant trouvé que le Composé A peut être préparé selon un procédé impliquant une réduction sélective de la fonction nitro par rapport à la fonction cétone. Cette réduction sélective élimine, par conséquent, la nécessité d'isoler ce Composé A via son oxalate et permet d'enchaîner les étapes jusqu'à la Dronédarone qui peut ainsi être préparée et isolée avec des rendements globaux supérieurs à 90% à partir du dérivé 5-nitro- benzofurane de départ. Les dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane du brevet EP 0 471 609, en particulier la dronédarone, pourront être synthétisés, par conséquent, dans le milieu même de formation du composé approprié de formule I. Selon un premier objet de l'invention, les dérivés de 5-amino-benzofurane de formule I peuvent être préparés en hydrogénant un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule générale : O Il C Ri 02N 2 Il dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme 15 solvant, ce qui forme les composés désirés. Dans la formule II ci-dessus, R1 représente, plus particulièrement, n-butyle et R2 représente, de préférence, 3-(di-n-butylamino)-propoxy. En outre, selon un autre de ses objets, l'invention 20 se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de sulfonamido-benzofurane de formule générale : o R3 - S02 III ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que 5 précédemment et R3 représente un groupe alkyle ou aryle, procédé selon lequel : a) on hydrogène un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant un dérivé de 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule I, ci-dessus, sous forme de base libre, b) on traite le milieu réactionnel contenant le dérivé de 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule I sous forme de 15 base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de formule générale : Hal-R3 IV 20 dans laquelle Hal représente un halogène tel que chlore et R3 a la même signification que précédemment, en présence d'un agent basique, pour obtenir les composés désirés sous forme de base libre que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou 25 inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé désiré. Par la suite, le sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule III peut être récupéré de son milieu de formation, par exemple par cristallisation. Dans la formule III ci-dessus, R3 représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué. Selon un mode réalisation, R1 représente n-butyle, R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy et R3 représente méthyle dans la formule III ci-dessus. L'hydrogénation selon l'invention est réalisée habituellement dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant contrairement à l'état de la technique où ce type de réaction s'opère généralement dans un alcool. Cette réduction dans un éther ou un mélange d'éthers permet notamment une importante chimio-sélectivité de la fonction nitro au détriment de la fonction cétone également présente et qui elle aussi est susceptible d'une réduction en alcool. Cette réduction sélective de la fonction nitro évite, par conséquent, l'isolement du composé de formule I de quelque manière que ce soit notamment par transformation de ce composé, obtenu sous forme basique, en un sel aisément séparable de son milieu de formation. L'éther utilisé comme solvant est habituellement un dialkyléther tel que le méthyl tert-butyl éther ou encore un éther cyclique par exemple le tétrahydrofurane tandis que le mélange d'éthers correspond généralement à un mélange de dialkyléther et d'éther cyclique par exemple un mélange de méthyl tert-butyléther et de tétrahydrofurane. Le méthyl tert-butyl éther représente un solvant particulièrement préféré dans le cadre de la présente 5 invention, en particulier pour la préparation du Composé A et subséquemment de la dronédarone. D'ordinaire, le catalyseur d'hydrogénation est constitué de charbon palladié ayant une teneur en eau, par exemple de 50% à 65% plus particulièrement de 60 à 10 65%. Sous cette forme, ce catalyseur sera mis en oeuvre à raison de 1% à 10% en poids par rapport au poids de composé de formule II, par exemple de 1% à 5% poids/poids, plus particulièrement 4% poids/poids. En outre, ce charbon palladié ayant une teneur en eau peut être 15 utilisé directement ou après mise en suspension dans l'eau de manière à favoriser sa dispersion dans le milieu réactionnel. L'hydrogénation, quant à elle, peut avoir lieu à température ambiante. Toutefois, celle-ci est 20 généralement entreprise par chauffage du milieu réactionnel à une température allant jusqu'à par exemple 50°C à 60 °C, plus particulièrement à une température de 40°C. Habituellement, cette hydrogénation se déroule sous une pression de 0,1 à 5 bars, par exemple de 0,1 à 2 25 bars, notamment de 0,2 à 1 bar, plus particulièrement à 0,2 bar. Selon un mode de réalisation, l'hydrogénation selon l'invention est entreprise au départ d'une solution à 30 à 35% en poids de composé de formule II dans le méthyl 30 tert-butyl éther ou le tétrahydrofurane ou dans un mélange de ces deux éthers, cette hydrogénation étant réalisée à la température de 40°C, sous une pression de 0,2 bar et en présence, par rapport au poids de composé de formule II, de 4% en poids de charbon palladié à 5% ayant une teneur en eau de 64% ou de ce même charbon palladié en suspension dans l'eau. Dans ces conditions la montée en température du milieu réactionnel s'opère par chauffage de 20°C à 40°C en une heure sous pression d'hydrogène. Selon un de ses aspects particuliers, l'invention se 10 rapporte, en outre, à un procédé de préparation du 2-nbuty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5- amino-benzofurane, procédé selon lequel on hydrogène le 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5- nitro-benzofurane en présence de charbon palladié comme 15 catalyseur et dans le méthyl tert-butyl éther, le tétrahydrofurane ou un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former le 2-nbuty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5- amino-benzofurane sous forme de base libre. 20 D'autre part, selon un autre de ses aspects particuliers, l'invention se rapporte à un procédé de préparation du 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane ou dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement 25 acceptables, procédé selon lequel : a) on hydrogène le 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoy1}-5-nitro-benzofurane en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tertbutyl éther, le tétrahydrofurane ou un mélange de méthyl 30 tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant le 2-n-butyl- 3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-aminobenzofurane sous forme de base libre, b) on traite le milieu réactionnel contenant le 2-n- buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5- amino-benzofurane sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de méthanesulfonyle en présence d'un agent basique, pour obtenir la dronédarone sous forme basique que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de dronédarone. Par la suite, le sel pharmaceutiquement acceptable de dronédarone peut être récupéré de son milieu de formation, par exemple par cristallisation. A la lumière de la description qui précède, l'ensemble formé par un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II, le charbon palladié et un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, se révèle particulièrement intéressant comme milieu réactionnel pour la préparation de divers composés notamment les composés de formule I et ceux de formule III ci-dessus. En conséquence, un autre objet de l'invention concerne un milieu réactionnel, caractérisé en ce qu'il est formé : a) d'un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II, en particulier un dérivé de formule II dans laquelle R1 représente n-butyle et R2 représente 3- (di-n-butylamino)-propoxy, b) de charbon palladié, c) d'un éther tel que le méthyl tert-butyl éther ou d'un 30 mélange d'éthers tel qu'un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane, comme solvant. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation d'un composé de formule I selon le procédé de l'invention ainsi que sa mise en oeuvre dans la synthèse de la dronédarone. Dans ces exemples, les abréviations ci-dessous comportent les significations indiquées: Pd/C : charbon palladié MTBE : méthyl tert-butyl éther THF : tétrahydrofurane T : température h : heure n.i. : non identifié p/p : poids/poids ppm : part par million EXEMPLE Al) 2-n-Butyl-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- benzoyl}-5-amino-benzofurane (Composé A ou composé de formule I: R1 = n-C4H9 ; R2 = 3-(di-n-butylamino)-propcxY) Dans un appareil à hydrogénation, on charge à 20°C, 3,14 kg de 2-n-butyl-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- 25 benzoyl}-5-nitro-benzofurane (composé de formule II) à 32% en solution dans le méthyl tert-butyl éther comme solvant ainsi que 2,5% poids/poids de charbon palladié (Pd/C) ayant une teneur en eau de 50%. A la même température, on purge alors le réacteur par l'azote et 30 par l'hydrogène puis, sous agitation, on introduit de l'hydrogène sous une pression de 1 bar, ce qui provoque une réaction exothermique. On élève la température du milieu réactionnel jusqu'à 40°C en 1 heure et on le maintient à cette température pendant 7 à 8 heures. Durant cette période, on contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie en phase liquide jusqu'à disparition du dérivé nitro de départ. Si nécessaire, on poursuit l'hydrogénation durant 1 heure supplémentaire à 40°C. Dès la fin de la réaction, on purge le réacteur à l'azote puis on filtre le catalyseur que l'on rince une première fois avec 0,79 kg de méthyl tert-butyl éther et une seconde fois avec la même quantité de méthyl tertbutyl éther. Sous vide de 250 mm Hg, on concentre alors à 40°C la solution obtenue (4,09 kg) ce qui fournit un volume résiduel de 1,5 1. On dilue ensuite le concentrat par ajout de 2,18 kg (2,45 vol) de tétrahydrofurane pour obtenir une solution du composé désiré dans un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane. Rendement estimé : 99% Selon une variante de la méthode décrite à l'Exemple Al) ci-dessus, on a préparé le Composé A comme suit : A2) 2-n-Buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- benzoy11-5-amino-benzofurane (Composé A ou composé de 25 formule I: R1 = n-C4H9 ; R2 = 3-(di-n-butylamino)-propoxy) Dans un appareil à hydrogénation, on charge à 20°C, 3,14 kg de 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]benzoy11-5-nitro-benzofurane (composé de formule II) à 30 une concentration de 35% p/p en solution dans le méthyl tert-butyl éther et le tétrahydrofurane (1v/2v) comme solvant ainsi que 1,44% poids/poids sec de charbon palladié (Pd/C) ayant une teneur en eau de 50%. A la même température, on purge alors le réacteur par l'azote et par l'hydrogène puis, sous agitation, on introduit de l'hydrogène sous une pression de 0,2 bar relatif, ce qui provoque une réaction exothermique. On élève la température du milieu réactionnel jusqu'à 40°C en 1 heure et on le maintient à cette température pendant 3 à 5 heures. Durant cette période, on contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie en phase liquide jusqu'à disparition du dérivé nitro de départ. Si nécessaire, on poursuit l'hydrogénation durant 1 heure supplémentaire à 40°C. Dès la fin de la réaction, on refroidit le réacteur à 20°C et on le purge à l'azote avant de filtrer le catalyseur que l'on rince avec 2,22 kg de tétrahydrofurane Rendement estimé : 99% D'autres essais ont été effectués au départ d'une 20 solution de 30 à 35% de 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n- butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-nitro-benzofurane en utilisant comme catalyseur du Pd/C à 5% ayant une teneur en eau de 64%. Les résultats suivants ont été enregistrés : 25 a) Solvant : MTBE Pd/C T Pression Temps Rendement Teneur en % (°C) d' H2 (h) en impureté (p/p) (bar) 2,5 40 2,5 40 Composé A Y* (%) (%) 98,2 0,23 98,4 0,55 1 6 1 7 2,5 40 1 9 98,3 0,20 4 40 1 7 98,6 0,37 40 0,5 4 98,3 0,54 20 1 12 97,4 0,59 10 40 1 3 98,1 0,88 5 b) Solvant : THF 6 98,0 0,24 4 1 5 97,0 0,06 4 1 40 60 c) Solvant : THF/MTBE : 1/2 (vol/vol) (suspension dans l'eau) 4 40 1 5 98,02 0,18 10 d) Solvant: THF/MTBE : 2/1 (vol/vol) 3,6 40 1 7 98,4 0,19 3,6 30 1 10 98,7 0,26 Y*: 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-1- hydroxyméthy1}-5-amino-benzofurane B) Chlorhydrate de dronédarone (chlorhydrate du composé 20 de formule III : R1= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)- propoxy ; R3= CH3) Dans un réacteur, on charge, à température ambiante, la solution du Composé A dans un mélange de méthyl tert- butyl éther et de tétrahydrofurane obtenue à l'étape Al) ou A2) précédente. Sous agitation, on ajoute ensuite, en 1 heure, 0,21 kg de chlorure de méthanesulfonyle en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 30°C. On refroidit à 25°C puis on coule, en 20 min., 0,15 kg d'une solution à 20% d'ammoniaque, la température du milieu réactionnel étant maintenue à 25°C (+/-5°C). Au milieu réactionnel maintenu à une température de 30°C, on ajoute à nouveau 0,15 kg de chlorure de méthanesulfonyle. En fin d'addition, on ajuste la température puis on coule à nouveau, en 20 min, 0,16 kg d'une solution d'ammoniaque à 20% dans le milieu réactionnel maintenu à 30°C. On contrôle la fin de la réaction par chromatographie en phase liquide. Si la teneur en Composé A est supérieure à 2%, on coule à nouveau, en 20 min, 0,19 kg d'une solution d'ammoniaque à 20%. Au milieu réactionnel maintenu à 30°C, on additionne alors 0,6 kg d'eau et 0,18 kg de méthyl tert-butyl éther et on maintient une agitation durant 15 min. Après décantation, on ajoute, à la phase organique, 0,7 kg de méthyl tert-butyl éther (T° du milieu réactionnel : 28°C) puis on procède, à une température de 23°C, à un lavage de celle-ci d'abord avec une solution de 0,24 kg de chlorure de sodium dans 1,7 kg d'eau ensuite avec 1 kg d'eau. On maintient sous agitation durant 10 min. à 28°C puis on décante. On lave à nouveau la phase organique avec une solution de 0,24 kg de chlorure de sodium dans 1,7 kg d'eau puis avec 0,7 kg d'eau. On décante et on concentre à 45°C sous vide. On ajoute alors 1,9 kg d'isopropanol et on concentre à 50°C sous vide. On ajoute à nouveau 3,14 kg d'isopropanol et on concentre à nouveau à 50°C sous vide. On ajuste le milieu réactionnel à 4 L par ajout de 1,9 kg d'isopropanol de façon à obtenir 3,4 kg d'une solution, dans l'isopropanol, du composé désiré sous forme de base. Sous agitation, on chauffe cette solution à 50°C puis on ajoute 0,21 kg d'acide chlorhydrique au milieu réactionnel maintenu à la température de 50°C à 55°C. On rince avec de l'isopropanol (T° du milieu réactionnel : 50°C-55°C) puis on amorce la cristallisation du chlorhydrate désiré par ajout de 0,01 kg de chlorhydrate de dronédarone au milieu réactionnel maintenu à 50°C-52°C. On filtre ensuite et on lave le gâteau de filtration avec 1,5 kg d'isopropanol, ce qui fournit 1,3 kg du chlorhydrate désiré que l'on sèche à 45°C sous vide pour obtenir 1 kg de chlorhydrate de dronédarone sec. Rendement global (par rapport au composé I): 96% Un autre essai effectué au départ de 37,6 g de Composé A isolé de son milieu réactionnel a fourni le 20 chlorhydrate de dronédarone avec un rendement de 99,6% en composé désiré brut. Rendement calculé à partir de ce dérivé de 5-nitrobenzofurane : 93,8% 25 Le procédé selon l'invention présente des avantages incontestables par rapport à la méthode décrite dans le brevet EP 0 471 609 ou la demande de brevet WO 2002048078. En effet, la qualité du composé de formule I sous forme de base se trouve significativement améliorée 30 puisque l'on enregistre une formation de moins d'impuretés différentes et une teneur plus faible en impuretés. Cet avantage permet d'éviter la préparation et l'isolement de l'oxalate du composé de formule I, opération qui pose de nombreux problèmes à l'échelle industrielle notamment des problèmes de filtration et d'hygiène industrielle lors du débardage. D'autre part, le procédé selon l'invention présente les avantages supplémentaires suivants par rapport à l'état de la technique: 1. la préparation du dérivé 5-nitro-benzofurane de 10 formule II, notamment la préparation du 2-n-buty1-3-14- [3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy11-5-nitro- benzofurane, nécessite en fin de synthèse une extraction par la méthyl tert-butyl éther qu'il est nécessaire de substituer par l'éthanol pour aborder la phase suivante 15 d'hydrogénation en présence d'oxyde de platine. Le procédé selon l'invention permet de supprimer ce changement de solvant. 2. le charbon palladié s'avère moins cher et plus facilement disponible dans le commerce que l'oxyde de 20 platine, 3. la libération du composé de formule I, notamment la libération du Composé A, sous forme de base et les lavages aqueux associés peuvent être supprimés, 4. la mise en oeuvre des composés non isolés de formule 25 I dans un procédé de préparation des dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane pharmacologiquement actifs du brevet EP 0 471 609 et notamment dans un procédé de préparation des composés de formule III ci-dessus, permet d'améliorer très significativement le rendement de ce 30 procédé. Dans le cas particulier de la dronédarone, le rendement global de sa synthèse, à partir de son dérivé 5-nitro-benzofurane correspondant, s'élève de 60% selon l'état de la technique à au moins 93% par mise en oeuvre du procédé chimio-sélectif de l'invention. Cette amélioration est liée notamment à l'absence d'isolement de l'oxalate du composé de formule I et aux pertes y associées. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de dérivés de 5-amino-benzoylbenzofurane de formule générale : O Il C Ri H2N R2 I dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy, caractérisé en ce que l'on hydrogène un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule générale : O Il C Ri 02N 2 H dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que 15 précédemment en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, ce qui forme les composés désirés. 2. Procédé de préparation de dérivés sulfonamido20 benzofurane de formule générale :o 19 R3 - S02 III ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy et R3 représente un groupe alkyle ou aryle, caractérisé en ce que : a) l'on hydrogène un dérivé de 5-nitro- benzofurane de formule générale : o Il C Ri 02N 2 Il dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant un dérivé de 5-amino-benzoyl-benzofurane, sous forme de base libre, de formule générale : o Il C Ri H2N R2dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, b) l'on traite le milieu réactionnel contenant le dérivé 5 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule I sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de formule générale : Hal-R3 IV 10 dans laquelle Hal représente un halogène et R3 a la même signification que précédemment, en présence d'un agent basique, pour obtenir les composés désirés sous forme de base libre que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel 15 pharmaceutiquement acceptable de ce composé désiré. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : - R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, 20 en C1-C8 ou un groupe phényle substitué ou non substitué, - R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C8 et le groupe 25 alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C8, - R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupe phényle substitué ou non substitué. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé 30 en ce que :- R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en - R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4, - R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4. 10 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente n-butyle, R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy et R3 représente méthyle. 15 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'éther est un dialkyléther, un éther cyclique ou un mélange de ceux-ci. 20 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dialkyléther est le méthyl tert-butyl éther et l'éther cyclique est le tétrahydrofurane. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, 25 caractérisé en ce que le catalyseur, qui est constitué de charbon palladié ayant une teneur en eau, est utilisé à raison de 1% à 10% en poids par rapport au poids de composé de formule II. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le charbon palladié ayant une teneur en eau est utilisé sous forme d'une suspension dans l'eau. 10. Procédé selon l'un des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'hydrogénation à lieu à une température allant de la température ambiante à 50°C à 60°C. 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'hydrogénation a lieu sous une pression de 0,1 à 5 bars. 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 pour la préparation du 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoy1}-5-amino-benzofurane, caractérisé en ce que l'on hydrogène le 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n- butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-nitro-benzofurane, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tert-butyl éther, le tétrahydrofurane ou un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former le 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n- butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-amino-benzofurane sous forme de base libre. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 pour la préparation du 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoy1}-5-méthanesulfonamido-benzofurane ou dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement 30 acceptables, caractérisé en ce que :a) l'on hydrogène le 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n- butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5-nitro-benzofurane en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tert-butyl éther ou un mélange de méthyl tert- butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former le 2-n-buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]benzoy1}-5-amino-benzofurane sous forme de base libre, b) l'on traite le milieu réactionnel contenant le 2- n-buty1-3-14-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoy1}-5- amino-benzofurane sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de méthanesulfonyle en présence d'un agent basique, pour obtenir la dronédarone sous forme basique que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de dronédarone. 14. Milieu réactionnel, caractérisé en ce qu'il est formé : a) d'un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule 20 générale : O Il C Ri 02 N 2 H dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R2 représente l'hydrogène, un groupe 25 alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy, b) de charbon palladié, c) d'un éther ou d'un mélange d'éthers, comme solvant. 15. Milieu réactionnel selon la revendication 14, caractérisé en ce que R1 représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propoxy.