Brevet FR2984744A1 — publié le 20130628

La présente invention concerne une nouvelle association entre le N-hydroxy-4-{243-(N, NdiméthylaminométhyDbenzofuran-2-ylcarbonylaminopthoxy}benzamide de formule (I) : (I) HN OH ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et le cisplatine pour le traitement du carcinome du nasopharynx. Le N-hydroxy-4-{243-(N,N-diméthylaminométhypbenzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide est un inhibiteur puissant des histones-déacétylases (HDAC) décrit dans la demande de brevet W02004/092115. Il permet d'inhiber la croissance cellulaire et induit l'apoptose dans des cellules tumorales cultivées in vitro, et inhibe la croissance tumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes (Buggy et al Mol. Cancer Ther 2006 5(5) 1309). Son profil pharmacologique lui confère un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement du cancer. La demanderesse a présentement découvert que le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,Ndiméthylaminométhypbenzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide de formule (I) ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, utilisé en association avec le cisplatine, possédait des propriétés prometteuses pour le traitement du carcinome du nasopharynx. Le carcinome du nasopharynx est une pathologie unique en terme de distribution géographique et d'association biologique avec le virus d'Epstein-Barr (Liebowitz D. Semin Oncol 1994 ;21 : 376-381). Il présente une incidence faible en Europe et aux USA, mais bien plus élevée en Chine et en Asie du Sud-Est. Ce carcinome est également caractérisé _2_ par un fort facteur étiologique associé à des prédispositions génétiques et à la consommation d'aliments en conserve ou surgelés. Le traitement de référence consiste aujourd'hui en l'administration de cisplatine en association avec la radiothérapie (Ma Brigette et al. Cancer Science 2008 ; 99(7) :1311-1318). Cependant, l'efficacité du traitement dépend fortement du stade de l'évolution de la maladie avec un taux de guérison de plus de 85% lorsque les patients sont traités à un stade précoce, ce taux tombant en-dessous de 30% pour les stades les plus avancés (Lee AW et al. Int. J. Radie Oncol. Biol. Phys. 1992 ; 23(2) :261-270). De plus, les complications consécutives au traitement posent de sérieux problèmes ; l'irradiation conduit souvent à de sévères séquelles fonctionnelles. On observe également que les lésions métastatiques deviennent résistantes aux chimiothérapies basées sur des dérivés du platine au bout de quelques mois de traitement. Dans ce contexte, la recherche de nouvelles alternatives thérapeutiques en oncologie reste toujours d'actualité. En particulier, re-sensibiliser les patients résistants aux chimiothérapies déjà validées cliniquement constitue une stratégie thérapeutique prometteuse. De façon surprenante, il a été montré que l'association du N-hydroxy-4-{243-(N, Ndiméthylaminométhypbenzofuran-2-ylcarbonylaminoléthoxylbenzamide ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, avec le cisplatine présentait des propriétés synergiques remarquables dans certaines lignées cellulaires tumorales de carcinome du nasopharynx. Cet effet met en évidence un possible intérêt thérapeutique du N-hydroxy-4-{243-(NNdiméthylaminométhypbenzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide utilisé en association au cisplatine dans le traitement du carcinome du nasopharynx. Ainsi, on peut envisager des traitements associant le N-hydroxy-4- {2-[3-(N,N- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide à des doses thérapeutiques de cisplatine inférieures à celles classiquement utilisées, avec une réponse tumorale équivalente voire supérieure et une toxicité moindre (en particulier l'ototoxicité et la neurotoxicité) dans le carcinome du nasopharynx. Préférentiellement, le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2- -3- ylcarbonylaminoléthoxylbenzamide est utilisé sous la forme d'un chlorhydrate dans le cadre de l'invention. Dans le schéma d'administration clinique préféré, le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N- diméthylaminométhypbenzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxylbenzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, suivis de 3 jours consécutifs sans traitement, et ce pendant les deux premières semaines d'un cycle constitué de trois semaines. Le cisplatine est administré le troisième jour de chaque cycle de traitement. Aucun traitement n'est administré pendant la troisième semaine du cycle. Dans un mode de réalisation préféré, le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N- diméthylaminométhypbenzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxylbenzamide est administré sous forme orale. La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature du cancer et des traitements éventuellement associés, et s'échelonne entre 20 mg et 360 mg de N-hydroxy-4- {243-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2- ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide par jour. Quant au cisplatine, la dose administrée varie entre 50 et 100 mg/m2. La dose préférée est de 75 mg/m2. Etude '-cliniaue : L'effet antiprolifératif du chlorhydrate de N-hydroxy-4-{2-[3-(NN- diméthylaminométhyDbenzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxylbenzamide, utilisé seul ou en association avec le cisplatine, a été évalué sur deux lignées cellulaires tumorales humaines : - 1 carcinome du nasopharynx positif au virus d'Epstein-Barr, C666-1, - 1 carcinome du nasopharynx négatif au virus d'Epstein-Barr, HONE1. Les cellules sont mises en culture en présence des composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le « Microculture Tetrazolium assay » (MTT assay). -4- Le traitement combiné du N-hydroxy-4-{243-(N,N-diméthylaminométhyDbenzofuran-2- ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide (aussi appelé composé 1) et du cisplatine (aussi appelé CDDP) montre une augmentation significative de l'inhibition de croissance des cellules exposées à l'association des deux composés par comparaison avec l'effet observé pour chacun des produits seuls (voir Figure 1). Les résultats mettent clairement en évidence que l'administration du N-hydroxy-4-{243- (N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxyl benzamide en association permet d'obtenir un effet synergique remarquable. Etude clinique : Une étude clinique de phase I pour tester l'association du chlorhydrate de N-hydroxy-4-{2- [3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide avec le cisplatine dans le traitement du carcinome du nasopharynx est réalisée sur environ 40 patients. Les patients reçoivent au maximum six cycles de traitement en association, chacun des cycles se déroulant de la manière suivante : le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxylbenzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, suivis de 3 jours consécutifs sans traitement, et ce pendant les deux premières semaines d'un cycle de trois semaines. Le cisplatine est administré le troisième jour de chaque cycle de traitement. Aucun traitement n'est administré pendant la troisième semaine du cycle. Les jours concernés, la dose journalière de N-hydroxy-4-{2-[3-(NNdiméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy} benzamide est comprise entre 80 et 280 mg, à raison de deux prises p.o. espacées de 4 h. Le cisplatine est administré à la dose fixe de 75 mg/m2. Le patient continue le traitement en combinaison pendant six cycles au maximum. A la fin du deuxième cycle, l'efficacité du traitement est appréciée via l'évaluation de la réponse tumorale (CT-scan, IRM,...). REVENDICATIONSI- Association entre le N-hydroxy-4-4243-(N,N-diméthylaminométhyl)hen7.oftwm- 2- ylcarbonylaminoléthoxyll henzamide de formulé : rv (n ha ou un de ses sels d'addition A un acidc Ou à une hase pharmaeeutiquement accepta 11c. et le eisplatine pour le traitement du carcinome du nasopharynx. 2- Association selon la revendication I caractérisée en ce que le N-hydroxy-4-12-13-:N N- diméthylaminométhyl)benzolitran-2-ylcarbonylaminoléthoxyij benzamide est til sc sous la lorme d'un chlorhydrate. to 3- I Itilisation d'une association entre le. N-hydrosy-4-f,243,..N diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylaminoléthox.y}henzamide et le cisplaiine pour le traitement du carcinome du nasopharynx. 4- utilisation d'une association scion la revendication 3 caractérisée en ce que ie N.. hydroxy-4- 2-1 3-(N. N-d méthylami nométhyl )benzo Curan-2-yleurbonylam nolétho':.y : benzatuide est utilisé sous la forme d'un chlorhydrate.