Brevet FR2987265A1 — publié le 20130830

Le modafinil est le 2-Rdiphénylméthyl)sulfiny1)]acétamide, dont la formule moléculaire est C15H15NO2S et sa formule développée : NH2 Découvert en France dans les années 1970, le modafinil est un médicament éveillant utilisé en Europe depuis 1992 ; il augmente les niveaux d'éveil et de vigilance diurne et ainsi est actuellement prescrit dans le traitement de la narcolepsie. Le mode d'action n'est pas totalement expliqué mais fait intervenir une inhibition de la recapture de la noradrénaline au niveau des terminaux noradrénergiques sur les neurones provoquant le sommeil du noyau ventrolatéral optique ; il présenterait aussi un effet agoniste alpha 1 adrénergique et un effet positif sur la transmission glutamatergique. Il se lie également au transporteur de la dopamine et en diminue la recapture. Il est commercialisé sous les noms de Modiodal, Provigil et Alertec. La dose administrée varie d'une prise de 100 mg à deux prises de 200 mg par jour ; la demi-vie d'élimination est d'environ 14 heures chez l'homme. Le modafinil est distribué sous sa forme racémique qui présente un centre chiral qui est en fait un atome de soufre ; il existe cependant deux isomères optiquement actifs : l'énantiomère dextrogyre et l'énantiomère lévogyre, ces deux formes étant présentes en quantité égale dans le racémique. Les deux énantiomères ont la même activité pharmacologique chez l'animal ; cependant chez l'homme, l'énantiomère lévogyre présente une demi-vie de 10 à 14 heures, l'énantiomère dextrogyre présentant quant à lui une demi-vie de 3 à 4 heures [réf biblio Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :30-40(1999) ; Wong et al., J.Clin. pharmacol.,39 :281288(1999) ; Robertson et al., Clin Pharmacokinet.,42 :123-137 (2003)]. Le modafinil est utilisé dans le traitement de la somnolence diurne excessive 25 associée à une narcolepsie avec ou sans catalepsie. La somnolence diurne excessive se caractérise par une difficulté à rester éveillé et une augmentation des endormissements survenant à des moments inopportuns. La dose initiale recommandée est de 200 mg par jour administrée en une seule prise le matin ou en deux prises matin et midi selon la réponse du patient. Les doses peuvent être augmentées jusqu'à 600 mg pour les patients présentant une réponse insuffisante. Le problème des formes commerciales disponibles actuellement réside dans la persistance de l'effet du modafinil bien au-delà de la période souhaitée par le patient. Cette 5 rémanence de la vigilance est même, finalement, de nature à perturber le cycle normal de sommeil du patient. Le modafinil a été également utilisé avec succès chez l'enfant dans le traitement du ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) ; dans toutes ces pathologies on observe au niveau des signes cliniques une forte variabilité et donc il s'avère nécessaire de 10 procéder à un ajustement thérapeutique individuel. L'objet de la présente invention est de mettre à la disposition du patient une nouvelle forme médicamenteuse orale de modafinil, uniquement l'énantiomère dextrogyre, également dénommé énantiomère S, possédant une biodisponibilité augmentée comparativement au racémique et une durée d'action raccourcie. 15 L'un des objectifs de la présente invention est également de fournir une formulation capable de répondre à la forte variabilité inter individuelle et donc de mettre à la disposition du patient une formulation homothétique permettant un ajustement aisé de la dose administrée. Un autre objet de la présente invention est de mettre à la disposition du patient une 20 préparation thérapeutique permettant un effet thérapeutique très rapide comparativement au racémique et comparativement à l'énantiomère S administré seul. Les formulations présentées dans la présente description sont homothétiques et sont donc identiques quels que soient les dosages administrés au patient, ce qui concourt à diminuer la forte variabilité observée d'un patient à l'autre. 25 Les compositions ont été spécifiquement développées de manière à obtenir in vitro une dissolution très rapide et dans tous les cas, supérieure à celle obtenue avec une forme commercialisée sur le marché ; une méthode de dissolution discriminante a donc été spécifiquement développée et a permis de sélectionner les excipients et procédés de fabrication. On a ainsi pu sélectionner les combinaisons de différentes techniques 30 pharmacotechniques choisies parmi les techniques de broyage, nanobroyage, micronisation, ainsi que la dissolution /dispersion du S modafinil, fusion, et utilisation de tensioactif ; différentes formulations ont été ainsi développées et testées in vivo dans une étude de pharmacocinétique expérimentale chez le rat : on a ainsi pu constater en fonction des formulations une biodisponibilité relative de 200 à 300 %. Le brevet US 2003171439 décrit l'utilisation par voie nasale d'une suspension aqueuse de particules de modafinil d'environ 100 microns ou moins. Le texte US N° RE37516 présente des compositions pharmaceutiques utilisant des particules de granulométrie bien définie , et particulièrement des compositions pour lesquelles 95 % des particules présentent une taille inférieure à 200 microns ; dans ce document l'effet pharmacologique obtenu est directement lié à, et dépendant de la taille des particules finales du principe actif. Dans le procédé de la nouvelle formulation de la présente invention, l'opération de broyage effectuée sur le principe actif n'intervient que pour faciliter l'étape de mélange et donc de contact du principe actif dans l'excipient solubilisant. La famille des brevets US 619378, US6489363 et EP1562572 vise une administration sous forme de solutions préférentiellement non aqueuses, dont la portée est très large : solutions se présentant sous forme de mélange de deux ou plusieurs substances, lesdites solutions pouvant être sous forme d'un solide dispersé dans un liquide, un solide ou un milieu semi-solide. Ainsi le brevet EP 1562572 mentionne une dispersion solide comprenant au moins un support solide, ce même support appartenant à la famille des Poly Ethylène Glycols (PEG) de poids moléculaire compris entre 3000 et 8000 daltons, le PEG 400 ayant été exclu ; la formulation faisant l'objet de la présente invention n'utilise pas de support afin de limiter le nombre d'excipients et donc de diminuer la taille de l'unité de prise thérapeutique. Le brevet US 6919378 décrit des compositions non aqueuses, de même que le brevet US7749540. Le brevet US 6489363 décrit, quant à lui, une composition pharmaceutique comprenant du modafinil en solution préférentiellement non aqueuse, mais les compositions aqueuses sont également revendiquées. Pour cette famille de brevets, les données pharmacocinétiques présentées enseignent que la biodisponibilité observée pour les compositions est du même ordre que celle de la formulation de référence Oraplus censée être équivalente à une forme « comprimé » du marché. La composition faisant l'objet de la présente invention montre que les données de pharmacocinétique obtenues sont très nettement supérieures à celles de la référence précitée. La demande internationale PCT W02005/4917 définit une composition pharmaceutique permettant d'augmenter la solubilité des composés hydrophobes notamment grâce à l'utilisation de Poly Ethylene Glycol. Ce brevet est très général et porte sur différentes combinaisons de différents excipients et principes actifs. Le texte décrit plusieurs exemples de modafinil mais n'apporte aucun enseignement sur les données de biodisponibilité. On observe ainsi une solubilité supérieure à 80% au bout de 70 minutes. De manière inattendue, on s'est aperçu en étudiant les différents énantiomères que l'utilisation de l'énantiomère S dans une composition spécifiquement développée permettait d'obtenir des valeurs de dissolution supérieures à 90% en 30 minutes. La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui vont être donnés ; les profils de dissolution et de pharmacocinétique permettront d'apprécier tout l'intérêt de la composition pharmaceutique selon l'invention. Plusieurs procédés pour l'obtention du sirop selon l'invention ont été utilisés, à savoir l'obtention par évaporation sous vide du solvant (formulation 2), ou par nano- broyage du principe actif (formulation 4) en réduisant la taille des particules de la solution active (principe actif + eau purifiée) à l'aide de billes de diamètre variable ; la formulation 3 correspond à la fabrication simple d'un sirop, c'est-à-dire par mise en suspension du principe actif dans un sirop de sucre saturé. Quel que soit le procédé utilisé pour les formulations 2, 3 ou 4, on procédera d'abord à la pesée des matières premières et à un double broyage du modafinil S à l'aide d'un broyeur à couteaux Forplex FLOO afin d'obtenir une poudre homogène. S'agissant de la formulation 2, on procédera comme suit : Préparation du mélange actif 1- Dans un bécher, incorporer 500 g d'alcool absolu. 2- Mettre sous agitation l'alcool à 400 tours/mn (Hélice Marine) 3- Incorporer lentement 5 g de principe actif (P. A.) constitué de modafinil S 4- Agiter pendant 20 minutes à T° Ambiante jusqu'à parfaite solubilisation du principe actif 5- Incorporer lentement les 25 g de PVP K30 à T° ambiante 6- Laisser agiter 10 minutes à 400 tours/mn jusqu'à obtenir une solution limpide 7- Incorporer lentement la Vitamine E TPGS (1g) 8- Laisser agiter 15 minutes à 400 tours/mn jusqu'à obtenir une solution limpide 9- Incorporer lentement les 25 g d'eau purifiée et laisser agiter 15 minutes à 400 tours/mn Introduire la préparation dans un ballon de 1 litre placé sur un évaporateur rotatif. Procéder à l'évaporation des solvants à 35°C sous vide à 30 tours/mn. Le temps d'évaporation est d'environ 1 heure 45 minutes afin d'obtenir une masse résiduelle de 53,95 g théorique (équivalent à 2,8% en quantité d'eau résiduelle). La préparation reste dans le ballon en attente du sirop. Préparation d'un sirop 1 Dans un bécher de 1 litre, incorporer 256.72 g d'eau purifiée 2- Placer le bécher à bain marie et régler la plaque chauffante à 150°C 3- Mettre l'eau sous agitation magnétique à 200 tours/mn 4- Lorsque l'eau est à 80°C, incorporer sous agitation 493.28 g de saccharose 5- Ajuster la vitesse de rotation au fur et à mesure de l'incorporation du saccharose 6- Laisser agiter jusqu'à parfaite solubilisation du saccharose. 7- Sous agitation, placer ensuite le bécher dans un bain marie froid afin de réduire la température du sirop jusqu'à 60°C 8- Incorporer alors le Sucralose et laisser agiter 15 minutes 9- Laisser la préparation refroidir sous agitation jusqu'à 30°C 10- Incorporer alors l'arôme et agiter pendant 15 minutes. Préparation du mélange actif et du sirop 1- Retirer le ballon de l'évaporateur et incorporer le sirop dans la préparation active 2- Remettre le ballon sur l'évaporateur rotatif à 30 tours/mn pendant 10 minutes La densité théorique est de 1,32. La quantité de sirop actif nécessaire pour obtenir 4 mg d'actif est de 659.51 mg soit 0.5m1. Cette formulation, de même que les formulations 3 et 4 vont être testées dans une 20 étude préclinique qui a comparé ces formulations à une formulation d'ASB (modafinil sous sa forme racémique). Ont ainsi été testées : - trois formulations sous forme de sirops dosés à 4 mg de P.A. (une dose de 0.50 ml est administrée en seringue au rat). - une référence gélule dosée à 4 mg constituée de MODIODAL 100 mg (une des 25 formes commercialisées du modafinil) préalablement broyé et réparti en gélule. Les cinq formules sont administrées par voie orale aux rats. Cette étude a pour but de tester in-vivo, chez l'animal, différentes hypothèses galéniques. Les formulations ici testées servent à valider des hypothèses galéniques. Cette analyse in-vivo permet d'estimer les concentrations plasmatiques des dérivés du principe 30 actif et donc les paramètres après l'administration par voie orale à chaque groupe de rats mâles en fonction des différentes formulations. L'étude pharmacocinétique s'est déroulée de la façon suivante : 30 rats mâles composent l'étude préclinique, 6 rats sont testés par formulation. Ils sont ensuite divisés en deux groupes et chacun de ces groupes recevra une administration à des heures différentes. Référence 1 Les gélules de références ont été fabriquées comme suit : comprimés de MODIODAL 100 mg ont été broyés à l'aide d'un broyeur à couteaux. Une fois le broyat homogène, une répartition d'environ 10 mg de la poudre obtenue a été effectuée dans des gélules taille 9. Ces gélules dosées à 4 mg en P.A. servent de référence. 10 La formulation de référence correspond aux valeurs suivantes : DASB00212 Référence 1 Opératoire Centésimale Unitaire théorique Matières Premières g % mg Comprimés 2.15 100.00 10.00 MODIODAL broyés (ASB) TOTAL 2.15 100.00 10.00 Chaque formulation est administrée à l'aide d'une pipette par dose de 0.50 ml ce qui correspond à environ 4 mg de P.A. Une description plus détaillée va maintenant être donnée pour chacune des trois formulations sirops. Formulation 2 : Évaporation du solvant (alcool absolu) par évaporateur sous vide. Le procédé d'obtention détaillé a été donné précédemment ; il peut se résumer ainsi : solubilisation dans l'éthanol absolu du P.A., de la PVP K30, de la Vitamine E TPGS, puis incorporation de l'eau purifiée. homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice marine à 400 tours/min pendant 45 minutes. - évaporation avec l'évaporateur rotatif : cet appareil permet d'évaporer un solvant sous vide. La solution à évaporer est mise dans un ballon en verre placé dans le bain chauffant rempli d'eau réglé à 35°C pour évaporer de l'alcool. Il est composé d'un système de refroidissement permettant au condensat de s'écouler dans le ballon de réception du solvant. Le temps d'évaporation est de 1h45 minutes. Une fois l'éthanol absolu évaporé, le sirop de sucre saturé est ajouté dans le ballon et celui-ci est mis en rotation pendant 10 minutes pour obtenir une meilleure homogénéisation du sirop actif. DASC00219 Formulation 2 Formule Formule Formule après Formule Formule opératoire centésimale évaporation unitaire centésimale théorique théorique Matières Premières g % g mg ASC S (broyé 2x) 5.00 0.90 5.00 4.00 0.61 PVP K30 25.00 4.50 25.00 19.96 3.03 Eau purifiée 25.00 4.50 22.95 18.32 2.78 Ethanol absolu 500.00 89.93 0.00 0.00 0.00 Vitamine E TPGS 1.00 0.18 1.00 0.80 0.12 TOTAL 556.00 100.00 53.95 - - Sirop de sucre Eau purifiée 256.72 33.25 - 204.97 31.08 Saccharose 493.28 63.89 - 393.84 59.72 Sucralose 7.35 0.95 - 5.87 0.89 Arome orange poudre 14.71 1.91 - 11.74 1.78 TOTAL 772.06 100.00 - 659.51 100.00 La teneur réelle en principe actif est de 3.495 mg pour une dose de 0.50 ml. Formulation 3 : Sirop simple. Mise en suspension du principe actif dans le sirop de sucre saturé, puis homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice défloculeuse à 400 tours/min pendant 1 heure. DASC00223 Formulation 3 Formule Formule Formule Formule opératoire centésimale unitaire centésimale théorique Matières Premières g % mg ASC S (broyé 2x) 5.00 0.61 4.00 0.61 Sirop de sucre g % Eau purifiée 273.00 33.25 217.97 33.05 Saccharose 524.56 63.89 418.81 63.50 Sucralose 7.82 0.95 6.24 0.95 Arome orange poudre 15.64 1.90 12.49 1.89 TOTAL 826.02 100.00 659.50 100.00 La teneur réelle en principe actif est de 3.693 mg pour une dose de 0.50 ml. Formulation 4 : Nano-broyage par DISPERMATE SLC 25. Mise en suspension du P.A. et de la vitamine E TPGS dans l'eau purifiée. 5 Homogénéisation à l'aide d'un arbre d'agitation et d'une hélice marine à environ 400 tours/min pendant 20 minutes. Puis incorporation de la solution active dans le nanobroyeur. Cet appareil permet de réduire la taille des particules au micron (0,5 à 1,21am) à l'aide de billes en céramique. Le temps de nano-broyage de la solution active pour cet essai est de 1 h à 2000 tours/min, puis il est de 10 minutes à 200 tours/min lors de 10 l'incorporation du sirop de sucre dans le nano-broyeur pour homogénéiser le sirop actif. DASC00220 Formulation 4 Formule Formule Formule théorique opératoire centésimale unitaire Formule centésimale Matières Premières g % mg % ASC S (broyé 2x) 5.00 4.76 4.00 0.61 Vitamine E TPGS 5.00 4.76 4.00 0.61 Eau purifiée 95.00 90.48 75.85 11.50 TOTAL 105.00 100.00 - - Sirop de sucre g Eau purifiée 239.75 33.25 191.41 29.02 Saccharose 460.66 63.89 367.79 55.77 Sucralose 6.87 0.95 5.48 0.83 Arome orange poudre 13.73 1.90 10.97 1.66 TOTAL 721.01 100.00 659.50 100.00 La teneur réelle en principe actif est de 3,759 mg pour une dose de 0,50 ml. Les gélules sont conditionnées dans des flacons en verre transparent de 2 ml. 15 Chaque flacon correspond à une gélule de chaque lot. Les gélules seront administrées à chaque rat au cours de cette étude préclinique. Les sirops sont répartis dans des flacons en verre opaque de 30 ml. L'administration des sirops est effectuée en pipette ; une dose de 0,50 ml est administrée à chaque rat. La répartition des différents produits se fait comme suit pour chaque lot : 20 Référence 1 : 12 gélules (= 12 flacons) Formulations 2, 3 et 4 : flacon de 30 ml (agitation des sirops avant administration). Les résultats analytiques sont les suivants, étant tout d'abord rappelé que les méthodes d'analyse sont les suivantes : Tests Remarque Dosage HPLC à 220 nm Impuretés HPLC à 220 nm Dissolution 900 ml HC1 0.1N à 50 rpm, panier (gélules), pales (sirop). Solvant résiduel Dosage de l'éthanol par CPG On aboutit alors aux profils de dissolution apparaissant dans la figure ci-dessous où la « référence MODIODAL » désigne le comprimé commercialisé à 100 mg : 120 100 .. O o Il e 60 e 40 20 I, - 80 -4.- Référence MODIODAL (Racémique) -...«.- Référence 1 (Racémique) modiodal broyé -V- Formulation 2 (S) j1 formulation 3 (S) -4,-- Formulation 4 (5) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Temps (min) Les formulations 2, 3 et 4 (sirops) ont des profils de dissolution plus rapide que la référence MODIODAL 100 mg broyée. Entre 5 à 15 minutes environ, le profil de dissolution des trois formulations atteint 100%. Les résultats de l'étude préclinique apparaissent dans le tableau ci-dessous :10 Réf. & Formulations Dose C max T max AUC t AUC inf '%AUC exta (mg/rat) (pg/mL) (h) (tg/mL*h) (itg/mL*h) Réf 1 ASB S 2,00 1,16 0,50 0,78 0,91 13,68 Racémique 4,10 2,93 0,50 1,59 1,71 7,42 Formulation 2 3,50 1,42 0,25 3,33 3,82 13,01 Formulation 3 3,69 2,60 0,25 2,98 NC NC Formulation 4 3,76 3,83 0,25 4,15 4,43 6,47 Ref. & Formulations Kel t1/2 Cl/F Vd/F Biodisponibili té relative (%) / Racémique Biodisponibili té relative (/o) (1/h) (h) (L/h) (L) / S Réf 1 ASB S 1,21 0,57 4,52 3,74 NA Racémique 1,57 0,44 2,39 1,53 - NA Formulation 2 0,32 2,15 0,92 2,83 245,90 242,99 Formulation 3 NC NC NC NC 208,57 206,10 Formulation 4 0,23 3,00 0,85 3,67 285,21 281,84 La figure ci-dessous fait apparaître les profils pharmacocinétiques du produit de référence et des trois formulations sirops. Les biodisponibilités relatives obtenues pour les formulations sirop varient de 200 à 280 % ce qui représente un gain de biodisponibilité particulièrement intéressant et inattendu. Cette forme pharmaceutique trouve notamment son application lorsque le consommateur de cette composition souhaite bénéficier d'une vigilance accrue sur une 10 brève période de temps. Dans ce cas la dose unitaire sera de 25 à 100 mg de modafinil S, et 0 4 16 12 8 Time (h) Profils pharmacocinétiques -lb- Reference 1 (Racémique) modiodal broyé Formulation 2 (S) - 4-Formulation 3 (S) -4- Formulation 4 (S) Plasma concentration (itg/mL) plus particulièrement de 50 à 75 mg. La concentration du modafinil S dans le sirop sera de 0,5 à 10% et avantageusement de 0,5 à 5%. En outre, cette forme convient parfaitement en milieu pédiatrique pour le traitement des enfants atteints d'ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). Pour ce 5 type de traitement la dose unitaire sera de 10 à 50 mg de modafinil S. 10 15 20 25 30 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique dont le principe actif est le modafinil sous la forme de son énantiomère S caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de sirop comprenant du modafinil S, des excipients, du sucre et de l'eau purifiée. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que la concentration en modafinil S dans le sirop est de 0,5% à 10%. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que la concentration en modafinil S dans le sirop est de 0,5 à 5%. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient de 25 à 100 mg de modafinil S. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient de 50 à 75 mg de modafinil S. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que, dans le cas d'un usage pédiatrique chaque dose unitaire contient de 10 à 50 mg de modafinil S. 7. Procédé de fabrication de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a. Dissolution du modafinil S dans de l'alcool absolu, ledit modafinil S ayant été préalablement broyé b. Addition des excipients et d'eau purifiée c. Evaporation sous vide du solvant d. Mélange avec un sirop à base de sucre 8. Procédé de fabrication de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a. Mélange du modafinil S avec de l'eau purifiée, ledit modafinil S ayant été préalablement broyé b. Nano-broyage dudit mélange c. Mélange et homogénéisation dudit mélange et d'un sirop à base de sucre dans l'appareil permettant ledit nano-broyage 9. Procédé de fabrication de la composition pharmaceutique selon l'une des revendications 7 ou 8 caractérisé en ce que ledit sucre consiste en un mélange de saccharose et de sucralose. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation dans le traitement de l'absence de vigilance accrue sur une brève période chez le consommateur de ladite composition pharmaceutique. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 pour son utilisation dans le traitement de l'ADHD chez l'enfant.