Brevet FR2990858A1 — publié le 20131129

L'invention porte sur un médicament gazeux à base de monoxyde d'azote (NO) et d'au moins 1200 ppm en volume de monoxyde d'azote (NO), utilisé par inhalation pour traiter les détresses respiratoires hypoxémiantes liées à une vasoconstriction pulmonaire chez l'humain, tel le SDRA ou l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN). L'hypoxémie est le terme médical utilisé pour décrire la diminution de la quantité d'oxygène contenue dans le sang. Une hypoxémie peut être le résultat de certaines pathologies respiratoires, tel que le syndrome de détresse respiratoire aigue (SDRA) ou l'hypertension pulmonaire primitive du nouveau-né (HPPN). Le SDRA est un état critique engageant le pronostic vital de la personne qui en est atteinte, dans lequel la compliance pulmonaire et la capacité d'échanges gazeux chutent radicalement, ce qui se traduit une atteinte de la membrane alvéolo-capillaire induisant un oedème pulmonaire. La définition d'un SDRA la plus utilisée est celle du document suivant: The 15 American-European Consensus Conference on ARDS, Am J Respir Crit Care Med. 1994 Mar; 149(3 Pt 1):818-24. Selon ce document, un SDRA se caractérise par : - un état clinique du patient avec détresse respiratoire d'installation aigüe, - des gaz du sang perturbés avec rapport Pa02/Fi02 Or, si le sang est envoyé loin des poumons, ceux-ci ne peuvent assurer les échanges gazeux, c'est-à-dire le captage de l'oxygène et l'élimination du dioxyde de carbone, et ce, même si le nouveau-né est alimenté avec 100 % en volume d'oxygène. Les bébés souffrant de HPPN ont donc de faibles taux d'oxygène sanguin, ce qui peut être dramatique dans la mesure où tous les organes du corps dépendent de sang riche en oxygène et, dès lors, en cas d'irrigation sanguine insuffisante, ils peuvent être endommagés par manque d'oxygène. Dans un cas comme dans l'autre, le patient subit une détresse respiratoire hypoxémiante liées à une vasoconstriction pulmonaire, c'est-à-dire à une vasoconstriction des vaisseaux sanguins des poumons engendrant des échanges gazeux déficients au niveau pulmonaire et une mauvaise alimentation sanguine des poumons. Actuellement, un traitement connu pour soigner ce type de pathologies consiste en une administration par inhalation de NO gazeux au patient. Ainsi, KinoxTM est un médicament gazeux formé d'un mélange de NO (225 ou 450 ppm en volume) et d'azote indiqué en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel en traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel d'au moins 34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et d'éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle. La posologie est déterminée par l'état clinique du patient mais la dose maximale recommandée est de 20 ppm en volume. Par ailleurs, les documents EP-560928, EP-A-1516639 et EP-A-786264 préconisent d'utiliser des mélanges gazeux NO/N2 contenant jusqu'à 800 ppm en volume de NO Juste avant son administration, le mélange NO/N2 est dilué avec un gaz contenant au moins 21% d'oxygène, tel de l'air, de l'air enrichi en 02 ou un mélange N2/O2, de manière à rendre le mélange ainsi obtenu non-hypoxique. Cette dilution permet de faire décroitre la concentration en NO dans le gaz administré jusqu'à moins de 40 ppmv, c'est-à-dire jusqu'à la posologie souhaitée pour le patient considéré. Ceci est généralement opéré dans le circuit patient d'un ventilateur. Cependant, afin de minimiser la formation de NO2 toxique par réaction du NO avec l'oxygène, le mélange obtenu contenant du NO et de l'oxygène ne peut être conservé longtemps et doit être administré immédiatement après avoir été mélangé. Ceci se fait classiquement dans le circuit ventilatoire d'un appareil de ventilation, c'est-à-dire un respirateur. Il s'ensuit qu'avec les mélanges NO/N2 connus contenant 225, 450 ou 800 ppmv, le mélange avec de l'air ou un gaz riche en oxygène, engendre non seulement une dilution du NO mais aussi inévitablement de l'oxygène qui va engendrer une réduction la concentration en 02 dans le mélange administré au patient. A titre d'exemple, un mélange NO/N2 à 800 ppmv de NO mélange à de l'air (teneur en 02 de 21% en vol.) devant être administré par inhalation à un patient à une concentration 5 finale de 40 ppmv en NO, va devoir subir une dilution de 20 fois, soit 1 volume de NO/N2 pour 19 volumes d'air. L'air va alors aussi subir une dilution (facteur de dilution de 19/20) et la teneur en 02 finale sera inférieure à 20%, donc inférieure à la teneur dans l'air ambiant. Or, les patients souffrant de détresses respiratoires hypoxémiantes ont déjà une teneur sanguine en oxygène insuffisante. 10 Dès lors, on comprend que la dilution de l'oxygène avec le mélange NO/N2 peut être problématique pour le patient. Au vu de cela, le problème qui se pose est de proposer un médicament gazeux inhalable à base de NO pour lequel l'effet dilutif serait moindre qu'avec les mélanges existants. 15 En d'autres termes, la présente invention vise à ne pas baisser Fi02 apportée au patient du fait d'une dilution importante de l'oxygène avec le gaz contenant le NO, tout en garantissant un traitement efficace des vasoconstrictions liées aux détresses respiratoires hypoxémiantes de type PPHN, SDRA ou autres. La solution de l'invention est alors un médicament gazeux comprenant un mélange 20 de monoxyde d'azote (NO) et d'azote (N2) pour une utilisation par inhalation pour traiter une détresse respiratoire hypoxémiante liée à une vasoconstriction pulmonaire chez l'humain, ledit mélange gazeux contenant au moins 1200 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO). Selon le cas, le médicament de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des 25 caractéristiques techniques suivantes : - la détresse respiratoire hypoxémiante est choisie parmi le syndrome de détresse respiratoire aigue (SDRA) ou l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN). - le mélange NO/N2 est mélangé, avant son inhalation, avec un gaz additionnel 30 contenant au moins 21% en volume d'oxygène. - le gaz additionnel contient au moins 25% en volume d'oxygène. - le gaz additionnel contient au moins 30% en volume d'oxygène. - le gaz additionnel contient au moins 40% en volume d' oxygène. - le gaz additionnel contient au moins 50% en volume d'oxygène. 35 - le gaz additionnel contient au moins 60% en volume d'oxygène. - le gaz additionnel contient au moins 70% en volume d' oxygène. - le gaz additionnel contient au moins 80% en volume d'oxygène. - le gaz additionnel contient de 90 à 100% en volume d'oxygène. - le gaz additionnel est choisi parmi l'oxygène, l'air, les mélanges air/oxygène, c'est-à-dire de l'air additionné d'oxygène ou d'un gaz contenant de l'oxygène, ou les mélanges azote/oxygène. - le mélange gazeux NO/N2 contient au moins 1300 ppmv de NO et de l'azote (N2) pour le reste, de préférence au moins 1400 ppmv de NO. - le mélange gazeux NO/N2 contient au moins 1500 ppmv de NO et de l'azote (N2) pour le reste. - le mélange gazeux NO/N2 contient moins de 3500 ppmv de NO. - le mélange gazeux NO/N2 contient de 1500 à 2500 ppmv de NO. - le mélange gazeux NO/N2 est contenu dans un récipient de volume interne inférieur ou égal à 12 litres (équivalent en eau). - le récipient contenant le mélange gazeux NO/N2 est de forme cylindrique et comprend, à une extrémité, un fond et, à l'autre extrémité, un col avec un orifice de sortie au niveau duquel est fixé un dispositif de contrôle du passage de gaz et/ou de réduction de 15 pression. - le mélange gazeux NO/N2 est contenu dans une bouteille de gaz. - le récipient contenant le mélange gazeux NO/N2 comprend un col avec un orifice de sortie au niveau duquel est fixé un robinet à détendeur intégré. - le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient à une pression de 100 à 20 500 bar absolu, de préférence entre 140 et 350 bar absolu. - le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient équipé d'un robinet ou d'un robinet à détendeur intégré. - le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient de forme cylindrique ayant un diamètre compris entre 5 et 40 cm, et une hauteur comprise entre 10 et 80 cm. 25 - l'humain traité est un adulte, un enfant ou un nouveau-né. - le mélange gazeux NO/N2 est dilué avec un gaz contenant de l'oxygène dans un circuit ventilatoire d'un respirateur ou d'un ventilateur médical. - le mélange gazeux NO/N2 est délivré de manière continue dans le circuit ventilatoire du respirateur. 30 - de façon alternative, le mélange gazeux NO/N2 est délivré de manière pulsée dans le circuit ventilatoire du respirateur. La présente invention va maintenant être mieux comprise grâce à la description donnée ci-après en référence à la Figure ci-jointe représentant un mode de réalisation d'une installation de distribution de NO utilisable dans le cadre de la présente invention. 35 On y voit une installation de distribution de NO utilisable pour administrer un mélange gazeux de NO et d'azote à concentration élevée, c'est-à-dire 1200 ppm ou plus, de préférence entre 1500 et 4500 ppm, à un patient P avec détresses respiratoires hypoxémiantes avec Fi02 autour de 100%, par exemple un adulte atteint du SDRA ou un nouveau-né souffrant d'hypertension pulmonaire persistante Cette installation comprend un ventilateur 1 comprenant un circuit respiratoire ou circuit patient 2 à deux branches, c'est-à-dire avec une branche inspiratoire 3 et une branche expiratoire 4. La branche inspiratoire 3 est conçue pour acheminer du gaz respiratoire du ventilateur 1 jusqu'au patient P, alors que la branche expiratoire 4 est conçue pour acheminer le gaz expiré par le patient P jusqu'au ventilateur 1. Au niveau du patient P, l'administration du gaz se fait au moyen d'une interface patient 11, par exemple un masque respiratoire, une canule ou une sonde trachéale. Le ventilateur 1 est alimenté, via une première ligne de liaison 10 avec de l'air (teneur en 02 de 21% en volume) issu d'une source d'air 7 et via une seconde ligne de liaison 10' avec de l'oxygène issu d'une source d'oxygène 7', telle une bouteille d'oxygène ou une canalisation véhiculant de l'oxygène provenant d'une unité de production d'oxygène, telle une unité à pression modulée (PSA), ou d'une unité de stockage d'oxygène, telle un réservoir tampon ou de stockage. Le gaz riche en oxygène est délivré par le ventilateur 1 dans la branche inspiratoire 3 du circuit patient 2. Par ailleurs, un dispositif 5 de distribution de NO est relié fluidiquement à ladite branche inspiratoire 3 du circuit patient 2 pour y délivrer, via une ligne d'alimentation 12, un mélange NO/N2 à concentration élevée en NO, c'est-à-dire au moins 1200 ppm en volume, selon la présente invention. Le dispositif 5 de distribution de NO est lui-même alimenté en mélange NO/N2, via une ligne d'amenée de gaz 9, par une source de NO 6, telle une bouteille de gaz équipée d'un robinet ou d'un robinet à détendeur intégré 8, de préférence protégé par un capotage de protection contre les chocs. Le dispositif 5 de distribution de NO permet notamment de contrôler la quantité de NO/N2 libérée dans la branche inspiratoire 3, ainsi que le mode de libération de ce mélange, c'est-à-dire en continu ou de façon pulsée, par exemple uniquement pendant les phases inspiratoires du patient P. Il s'opère donc dans la branche inspiratoire 3, une dilution du mélange NO/N2 avec le gaz riche en 02 distribué par le ventilateur 1. La dilution est fonction de la teneur du mélange NO/N2 initial mais aussi de la concentration de gaz à administrer au patient. Le mélange gazeux NO/N2 selon l'invention est donc un médicament inhalable qui peut être utilisé en association à une ventilation assistée 1 pour traitement notamment des nouveau-nés d'âge gestationnel d'au moins 34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou écho-cardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle. Il peut être aussi utilisé pour soigner des adultes ou des enfants atteints de SDRA. Les exemples ci-dessous donnent des exemples de mélanges utilisables chez des patients atteints de SDRA ou de HPPN. Exemple 1 : Adulte atteint de SDRA Invention Comparatif (art antérieur) Teneur en NO du mélange initial NO/N2 2000 ppmv 450 ppmv Ventilation 10 l/min 10 l/min Fi02 consigne ventilateur 60 % 60 % Teneur finale à administrer au 20 ppmv 20 ppmv patient Facteur de dilution 1% 4,5 % Fi02 réelle après dilution 59 % 55,4% Exemple 2 : Nouveau-né atteint de HPPN Invention Comparatif (art antérieur) Comparatif (art antérieur) Teneur en NO du 2000 ppmv 450 ppmv 225 ppmv mélange initial NO/N2 Ventilation 2 l/min 2 l/min 2 l/min Fi02 consigne ventilateur 100 % 100 % 100 % Teneur finale à administrer au patient 20 ppmv 20 ppmv 20 ppmv Facteur de dilution 1 % 4,5 % 9,08 % Fi02 réelle après dilution 98,2 % 92,3 % 85% On voit dans les Tableaux 1 et 2, l'intérêt d'utiliser de fortes concentrations de NO dans le mélange initial et ce, d'autant plus que les posologies cibles de NO sont élevées (e.g. patient non-répondeur nécessitant des posologies supérieures à 20 ppmv) et que les Fi02 requises sont également élevées, c'est-à-dire de l'ordre de 90 à 100%. En effet, de telles valeurs de Fi02 élevées ne peuvent pas être maintenues pour des concentrations initiales trop faibles, c'est-à-dire inférieures à 1000 ppmv environ, et dans ce cas, les effets positifs du NO sont contrebalancés par les effets délétères de la dilution sur la Fi02. De façon générale, l'invention concerne aussi une méthode de traitement thérapeutique, dans laquelle on administre par inhalation, un médicament gazeux comprenant un mélange de monoxyde d'azote (NO) et d'azote (N2) à un patient souffrant d'une détresse respiratoire hypoxémiante liée à une vasoconstriction pulmonaire, tel un SDRA ou une HPPN, ledit mélange gazeux contenant au moins 1200 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO), et ledit patient étant un adulte, un enfant ou un nouveau-né. Préalablement à son administration au patient, le mélange de monoxyde d'azote (NO) et d'azote (N2) est dilué avec un gaz contenant de l'oxygène, de préférence cette dilution est opérée dans le circuit ventilatoire d'un ventilateur médical ou analogue. De façon générale, le Tableau 1 suivant montre les volumes (en ml) de NO/N2 administrés dans la branche inspiratoire 3 du circuit patient 2 du ventilateur 1 pour un volume par minute de 10 l/min du ventilateur (i.e. d'air/02), pour obtenir des concentrations de NO entre 5 et 40 ppmv, en fonction de la concentration de NO dans la bouteille renfermant le mélange NO/N2, c'est-à-dire allant de 100 à 3500 ppmv. Tableau 1 Concentration NO dans la bouteille (ppmv) 100 200 225 400 450 800 1000 1500 2000 2250 2700 3500 NO dose finale 5 ppmv 556 256 227 127 112 63 50 33 25 22 19 14 10 ppmv 1111 513 455 253 225 126 101 67 50 45 37 29 20 ppmv 2222 1026 909 506 449 252 201 134 100 89 74 57 40 ppmv 4444 2051 1818 1013 899 503 402 268 201 178 148 114 Comme on le voit dans le Tableau 1, les volumes administrés de NO pour obtenir les posologies de 5 ppmv sont respectivement de 556 ml pour une concentration de 100 ppmv de NO et de 14 ml pour une concentration de 3500 ppmv. De même, pour des posologies de 40 ppmv, les volumes sont de 4444 ml pour une concentration de 100 ppmv de NO et de 114 ml pour une concentration de NO de 3500 ppmv. Ceci démontre clairement l'intérêt qu'il y a à utiliser des concentrations importantes de NO, c'est-à-dire d'au moins 1200 ppmv, pour diminuer l'impact du volume de NO administré et de la dilution associée sur les paramètres ventilatoires (voir Tableau 2) puisque plus la concentration est élevée, moins le volume de NO nécessaire est important. Par ailleurs, le Tableau 2 illustre les pourcentages (%) de dilution obtenus pour les concentrations de NO de 100 à 3500 ppmv pour obtenir des posologies allant de 5 à 40 ppmv, dans les mêmes conditions d'administration que celles du Tableau 1 (i.e. ventilation de 10 l/min). Tableau 2 Concentration NO dans la bouteille (ppmv) 100 200 225 400 450 800 NO dose finale ppmv 5,56% 2,56% 2,27% 1,27% 1,12% 0,63% ppmv 11,11% 5,13% 4,55% 2,53% 2,25% 1,26% 20 ppmv 22,22% 10,26% 9,09% 5,06% 4,49% 2,52% 40 ppmv 44,44% 20,51% 18,18% 10,13% 8,99% 5,03% Tableau 2 (suite) 1000 1500 2000 2250 2700 3500 0,50% 0,33% 0,25% 0,22% 0,19% 0,14% 1,01% 0,67% 0,50% 0,45% 0,37% 0,29% 2,01% 1,34% 1,00% 0,89% 0,74% 0,57% 4,02% 2,68% 2,01% 1,78% 1,48% 1,14% Comme on le voit, pour une même consigne de traitement, la dilution devient négligeable pour des concentrations en NO importantes, c'est-à-dire d'au moins 1200 ppmv, 5 et dès lors n'influence plus les paramètres et les consignes ventilatoires. En effet, plus le volume de NO est faible, moins il va modifier les consignes de ventilation et contrecarrer les effets bénéfiques du traitement, en particulier la FiO2. Selon l'invention, on préconise donc l'utilisation d'un mélange gazeux contenant au moins 1200 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO), typiquement contenant 10 de 1200 à 4500 ppmv. Enfin, les Tableaux 3 à 5 ci-après montrent l'impact des dilutions sur les FiO2 souhaitées pour des concentrations de NO initiales dans la bouteille de 225, 450 et 2000 ppmv. La FiO2 est un paramètre très important dans le cadre des pathologies traitées par le NO (hypoxémie réfractaire du nouveau-né, SDRA...) étant donné que pour celles-ci des Fi02 de l'ordre de 100% peuvent être nécessaires. Ceci implique que la dilution doit être aussi faible que possible pour conserver une Fi02 aussi élevée que possible et donc l'effet bénéfique du traitement par NO inhalé. Tableau 3 Fi02 souhaitée (%) 225 ppmv NO 21 23 40 60 100 Fi02 obtenue (en %) ppmv 20,52 22,48 39,09 60,00 97,73 ppmv 19,59 21,46 37,31 57,27 93,29 20 ppmv 17,81 19,51 33,92 52,07 84,80 40 ppmv 14,57 15,96 27,75 42,60 69,39 Tableau 4 Fi02 souhaitée (%) 450 ppmv NO 21 23 40 60 100 Fi02 obtenue (en %) 5 ppmv 20,76 22,74 39,55 59,33 98,88 10 ppmv 20,30 22,23 38,66 57,99 96,65 20 ppmv 19,39 21,23 36,92 55,39 92,31 40 ppmv 17,64 19,32 33,61 50,41 84,01 5 Tableau 5 Fi02 souhaitée (%) 2000 ppmv NO 21 23 40 60 100 Fi02 obtenue (en %) 5 ppmv 20,95 22,94 39,90 59,85 99,749 10 ppmv 20,84 22,83 39,70 59,55 99,249 20 ppmv 20,63 22,60 39,30 58,95 98,254 40 ppmv 20,22 22,15 38,51 57,77 96,284 Comme on le voit dans les Tableaux 3 et 4 concernant des teneurs initiales de NO faibles, à savoir de 225 et 450 ppmv de NO (reste azote), les baisses de Fi02 engendrées par la dilution peuvent représenter environ 20 à 30% de la Fi02 souhaitée (i.e. la Fi02 de consigne), ce qui devient préjudiciable au traitement par NO car une Fi02 basse 10 contrebalance les effets positifs du NO. A l'inverse, comme montré dans le Tableau 5, utiliser une forte concentration de NO (ici 2000 ppm de NO dans de l'azote) ne modifie pas ou alors de manière négligeable (i.e. environ 800 ppmv), puisque tout surdosage, du fait d'une mauvaise dilution par exemple, peut conduire à l'administration d'une dose toxique au patient et que, par ailleurs, plus la concentration en NO est élevée plus le risque de formation de composés toxiques augmente, tel le NO2 toxique qui se forme par oxydation de NO en présence d'oxygène. En d'autres termes, la solution proposée par l'invention va à l'encontre de certains préjugés existants dans le domaine concerné, qui considèrent que l'usage de NO à fortes doses, c'est-à-dire plus de 1200 ppmv, est dangereux et déconseillé. REVENDICATIONS1. Médicament gazeux comprenant un mélange de monoxyde d'azote (NO) et d'azote (N2) pour une utilisation par inhalation pour traiter une détresse respiratoire 5 hypoxémiante liée à une vasoconstriction pulmonaire chez l'humain, ledit mélange gazeux contenant au moins 1200 ppm en volume (ppmv) de monoxyde d'azote (NO). 2. Médicament selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la détresse respiratoire hypoxémiante est choisie parmi le syndrome de détresse respiratoire 10 aigue (SDRA) ou l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN). 3. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange NO/N2 est mélangé, avant son inhalation, avec un gaz additionnel contenant au moins 21% en volume d'oxygène. 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que le gaz additionnel contient au moins 50% en volume d'oxygène. 5. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que le gaz 20 additionnel contient au moins 80% en volume d'oxygène, de préférence de 90 à 100% en volume d'oxygène. 6. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que le gaz additionnel est choisi parmi l'oxygène, l'air, les mélanges air/oxygène ou les mélanges 25 azote/oxygène. 7. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 contient au moins 1300 ppmv de NO et de l'azote (N2) pour le reste, de préférence au moins 1400 ppmv de NO. 8. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 contient moins de 4500 ppmv de NO, de préférence moins de 3500 ppmv de NO. 9. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 contient de 1500 à 2500 ppmv de NO. 10. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce 30 35 15que le mélange gazeux NO/N2 est contenu dans un récipient de volume interne inférieur ou égal à 12 litres (équivalent en eau), de préférence le récipient est une bouteille de gaz. 11. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce 5 que le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient à une pression de 100 à 500 bar, de préférence entre 140 et 350 bar. 12. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient équipé d'un robinet ou d'un 10 robinet à détendeur intégré. 13. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange gazeux NO/N2 est stocké dans un récipient de forme cylindrique ayant un diamètre compris entre 5 et 40 cm, et une hauteur comprise entre 10 et 80 cm. 15 14. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'humain traité est un adulte, un enfant ou un nouveau-né.