Brevet FR2979242A1 — publié le 20130301

COMPRIME CONTRE L'USAGE ABUSIF Domaine de l'invention L'invention concerne une formulation de comprimé à base de paracétamol et de 5 l'oxycodone. Elle concerne également un procédé de préparation dudit comprimé et son utilisation. Arrière-plan technologique et problème technique Dans le traitement de la douleur, certains analgésiques utilisés, comme 10 l'oxycodone, sont également connus comme stupéfiants ou psychotropes qui peuvent, dans le cadre d'un usage détourné, faire l'objet de pharmacodépendance ou d'abus. La pharmacodépendance se caractérise par le désir obsessionnel de se procurer et de s'administrer une substance. L'abus de telles substances se définit comme l'utilisation excessive et volontaire, permanente ou intermittente 15 ayant des conséquences préjudiciables sur la santé physique ou psychique. Dans le cadre d'un traitement thérapeutique, ces analgésiques, et en particulier l'oxycodone, sont généralement formulés dans une composition à usage oral, comme un comprimé. Les analgésiques présents dans la composition pharmaceutique peuvent être extraits par voie chimique sous l'action de l'eau ou 20 d'autres liquides, et faire ainsi l'objet d'un détournement d'usage, notamment en étant administrés par la suite généralement par voie parentérale de manière non autorisée, non supervisée, illégale et dangereuse. Il existe sur le marché des comprimés à base de paracétamol et d'oxycodone, en particulier les comprimés vendus sous le nom de Percocet® par la société Endo 25 Pharmaceuticals. L'oxycodone présent dans ces comprimés peut donc faire l'objet d'un détournement d'usage et donc être utilisé, notamment après broyage du comprimé, dissolution et/ou filtration, suivi d'une extraction de l'oxycodone, par les toxicomanes en l'administrant par injection, inhalation ou encore par voie orale sous forme de solution. La personne souhaitant ainsi détourner l'usage de 30 l'oxycodone cherche généralement à séparer l'oxycodone du paracétamol, ce dernier étant hépatotoxique. Ainsi, la Demanderesse a réussi à mettre au point une nouvelle formulation de comprimés à base de ces deux actifs permettant de diminuer le risque d'un emploi abusif et/ou détourné de l'oxycodone, tout en garantissant au patient une qualité de traitement contre la douleur conforme à ses besoins et/ou comparable au traitement utilisant les formulations conventionnelles. La Demanderesse propose une nouvelle formulation de comprimés comprenant du paracétamol et de l'oxycodone qui rend difficile voire impossible la séparation de l'oxycodone du reste du comprimé et en particulier du paracétamol, dissuadant ainsi de l'usage détourné de l'oxycodone. La présente invention décrit également un comprimé à base de paracétamol et d'oxycodone présentant des propriétés de dissolution et/ou pharmacocinétiques et/ou pharmacologiques comparables aux formulations conventionnelles. Résumé de l'Invention Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet un comprimé, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une couche active comprenant du paracétamol et de l'oxycodone, et au moins une couche gélifiante comprenant de l'hydroxypropylméthylcellulose. Comme spécifié ci-dessus, le comprimé selon l'invention rend difficile, voire impossible, la séparation de l'oxycodone pour un détournement d'usage, quelles que soient les méthodes couramment employées pour séparer l'oxycodone du reste du comprimé, et en particulier du paracétamol, comme par exemple l'extraction à chaud ou à froid avec de l'eau ou tout autre liquide d'extraction adapté. Le comprimé selon l'invention présente l'avantage d'avoir une libération et une action des principes actifs non altérées par la formulation. Dans le cadre de la 30 présente invention, le comprimé pharmaceutique est avantageusement à libération immédiate. Pour des raisons de simplicité, en l'absence d'indication contraire, dans la description le terme "oxycodone" inclut l'oxycodone ou l'un de ses sels. Le sel préféré de l'oxycodone est le chlorhydrate d'oxycodone. Description Détaillée de l'Invention Les comprimés selon la présente invention sont de taille acceptable pour une administration orale classique. Ainsi, on préfère les comprimés d'un poids inférieur à 1200 mg, de préférence inférieur à 800 mg. Par exemple, son poids peut être compris entre 500 et 1200 mg, avantageusement compris entre 600 et 700 mg. La nouvelle composition selon l'invention permet ainsi, pour des dosages de principes actifs identiques à ceux des comprimés existants, d'avoir des comprimés de dimensions acceptables pour une administration par voie orale, ceci malgré l'ajout de constituants résolvant les problèmes indiqués ci-dessus. Par couche active, on entend une couche comprenant les agents thérapeutiques, à savoir au moins le paracétamol et l'oxycodone. La quantité d'oxycodone peut varier par exemple entre 2 et 80 mg (inclus), de préférence entre 2 et 20 mg, et notamment elle peut être de 2,5 ; 2,6 ; 2,7 ; 2,8 ; 3 ; 3,5 ; 5 ; 7,5 ou encore 10 mg. La quantité d'oxycodone est de préférence de 2,5 mg dans le comprimé. La quantité de paracétamol peut varier par exemple entre 250 et 650 mg (inclus), 25 et notamment elle peut être de 250 ; 300 ; 325 ; 350 ; 500, ou encore 600 mg. La quantité de paracétamol est de préférence de 325 mg dans le comprimé. Par couche gélifiante, on entend une couche donnant le caractère gélifiant au comprimé. Ainsi, le comprimé selon l'invention forme un gel sous l'action d'un 30 milieu aqueux, tel que l'eau ou une solution aqueuse d'un acide organique (par exemple, l'acide citrique ou l'acide acétique ou d'une base (par exemple une solution de bicarbonate de sodium ou de tetraborate de sodium), ou une solution hydroalcoolique (par exemple à base d'alcool de C1-C4, tel que isopropanol ou éthanol). L'hydroxypropylméthylcellulose présent dans la couche gélifiante a une viscosité de préférence comprise entre 15000 et 200000 cp, avantageusement entre 75000 et 140000 cp (inclus). Le terme cp se réfère au centipoise qui est l'unité standard de la viscosité. La viscosité de l'hydroxypropylméthylcellulose étant la viscosité apparente mesurée selon la monographie n°0348 relative à l'analyse de l'hypromellose de la pharmacopée Européenne (version 7.0). La quantité d'hydroxypropylméthylcellulose dépend des caractéristiques du comprimé, et en particulier des agents et constituants présents dans le comprimé et bien entendu de l'effet gélifiant désiré. Selon un mode particulier de l'invention, la quantité d'hydroxypropylméthylcellulose est comprise entre 30 et 50% en poids par rapport au poids de la couche gélifiante. Plus particulièrement, la quantité d'hydroxypropylméthylcellulose est de 40% en poids par rapport au poids de la couche gélifiante. Le rapport en poids de la couche active par rapport à la couche gélifiante varie de 20 préférence de 45/55 à 70/30, il peut être par exemple de 50/50 ou de 60/40. Avantageusement, il est entre 55/45 et 65/35 ; de préférence le rapport est de 60/40. Le comprimé selon l'invention peut comprendre en outre des excipients classiques 25 des comprimés, incluant, mais de manière non limitée, des diluants, tels que le lactose, des amidons, des celluloses, du calcium hydrogène phosphate, des liants, et/ou des lubrifiants, éventuellement des agents d'écoulement et éventuellement des agents désintégrants, tels que l'amidon, l'amidon modifié, celluloses et/ou celluloses modifiés. 30 Le comprimé peut également comprendre des composants permettant de modifier les caractéristiques de libération des actifs. De préférence, le comprimé selon l'invention comprend en outre, par rapport au poids total du comprimé: - au moins un agent diluant, de préférence selon une proportion de 10 à 25 % en poids, et/ou - au moins un agent liant, de préférence selon une proportion de 1 à 5 % en poids, et/ou - au moins un agent lubrifiant, de préférence selon une proportion de 0,1 à 3 % en poids, et/ou - au moins un agent d'écoulement, de préférence selon une proportion de 0,01 à 1 10 % en poids, et/ou - au moins un agent désintégrant, de préférence selon une proportion de 2 à 10 % en poids. De préférence, l'agent diluant est présent dans la couche gélifiante et 15 avantageusement selon une proportion comprise entre 15 et 20 % en poids par rapport au poids total du comprimé selon l'invention. Comme spécifié ci-dessus, des diluants peuvent être choisis parmi le lactose, des amidons, des celluloses, du calcium hydrogène phosphate et un de leur mélange. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, 20 l'agent diluant est de la cellulose microcristalline. De préférence, l'agent liant est présent dans la couche active et avantageusement selon une proportion comprise entre 1,5 et 4,0 % en poids, par rapport au poids total du comprimé selon l'invention. 25 L'agent liant est avantageusement un agent hydrophile choisi parmi les polymères hydrophiles ou les agents thermofusibles (comme des dérivés cellulosiques (hydroxypropylcellulose), povidone (polyvinylpyrrolidone), saccharose, gommes, amidons, gélatine, macrogols (polyéthylèneglycols) ou un mélange de ceux-ci. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, 30 l'agent liant est la polyvinylpyrrolidone (par exemple la povidone K25 ou la povidone K30) et/ou l'amidon prégélatinisé. L'agent lubrifiant peut être présent dans la couche gélifiante, dans la couche active ou de préférence dans les deux couches. Avantageusement, la quantité d'agent lubrifiant dans le comprimé est comprise entre 0,7 et 3 % en poids par rapport au poids total du comprimé selon l'invention, et en particulier selon une proportion de 0,3 à 1,2 % en poids dans la couche gélifiante et selon une proportion de 0,4 à 1,8 % en poids dans la couche active. L'agent lubrifiant est de préférence choisi parmi le talc, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le monostéarate de glycérol, les polyoxyethylèneglycols ayant un poids moléculaire de 400 à 7 000 000, l'huile de ricin hydrogénée, le béhénate de glycérol, les glycérides mono-, bi- ou trisubstitués, le sodium stéaryl fumarate, commercialisé sous le nom de Pruv® par la société JRS Pharma, et un mélange de ceux-ci. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, l'agent lubrifiant est le stéarate de magnésium, le talc ou leur mélange. L'agent désintégrant peut être présent dans la couche gélifiante, dans la couche active ou de préférence dans les deux couches. Avantageusement, la quantité d'agent désintégrant dans le comprimé est comprise entre 2 et 10 % en poids par rapport au poids total du comprimé selon l'invention, et en particulier selon une proportion de 1 à 5 % en poids dans la couche gélifiante et/ou selon une proportion de 1 à 5% en poids dans la couche active. L'agent désintégrant est en particulier choisi dans le groupe constitué par la croscarmellose sodique, l'amidon modifié et ses dérivés, la crospovidone, le carboxyméthylamidon sodique et les mélanges de ceux-ci. Des agents d'écoulement peuvent être également présents dans la couche gélifiante, dans la couche active ou dans les deux couches, de préférence dans la couche gélifiante. Avantageusement, la quantité d'agents d'écoulement dans le comprimé est comprise entre 0,05 et 0,20 % en poids par rapport au poids total du comprimé selon l'invention, et en particulier selon une proportion de 0,05 à 0,20 % en poids dans la couche gélifiante. Les agents peuvent être notamment choisis parmi la silice colloïdale ou toute autre silice ou silicate, par exemple le produit commercialisé par Degussa sous la marque Aerosil ®, ou leur mélange. Plus particulièrement encore, le comprimé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend: - au moins un agent diluant qui est une cellulose microcristalline, et/ou 5 - au moins un agent liant choisi dans le groupe constitué par la povidone (K25 et/ou K30), l'amidon prégélatinisé, et leur mélange, et/ou - au moins un agent désintégrant choisi parmi la croscarmellose sodique, la crospovidone, le carboxyméthylamidon sodique, et leur mélange, et/ou - au moins un agent lubrifiant qui est le stéarate de magnésium et/ou le talc, et/ou 10 - au moins un agent d'écoulement qui est la silice. Enfin, selon un mode tout particulièrement préféré de réalisation, le comprimé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend, par rapport au poids total du comprimé: 15 - dans la phase active : de 0,4 à 2% en poids d'oxycodone, de 50 à 60% en poids de paracétamol, de 1 à 2 % en poids de povidone, de 0,5% à 2 % d'amidon prégélatinisé, de 1 à 1,5 % de carboxyméthylamidon sodique, de 1 à 1,5% de talc, de 0,1 à 0,15 % de stéarate de magnésium, et - dans la phase gélifiante : de 12 à 20 % d'hydroxypropylméthylcellulose, de 15 à 20 20 % en poids de cellulose microcristalline, de 3 à 5 % en poids de croscarmellose sodique, de 0,1 à 0,2 % de silice, et de 0,3 à 0,5 % de stéarate de magnésium. De préférence, la couche active et la couche gélifiante sont de couleur et d'apparence identiques, de telle sorte que la séparation entre ces couches n'est 25 pas facilement visible par l'éventuel utilisateur désirant en faire un mésusage. Le comprimé comprenant au moins les deux couches comprend avantageusement au moins un agent colorant, dans au moins une des, ou les deux, couches, par exemple l'oxyde de fer (en particulier l'oxyde de fer jaune) ou le jaune de quinoléine. 30 Il peut être aussi avantageux que le comprimé comprenne, dans au moins une des, ou les deux, couches, de préférence dans la couche gélifiante, au moins un agent irritant nasal, incluant des acides organiques ou inorganiques, des sels, des cétones, des sulfates, bisulfates, persulfates, glycérophosphates, borates, titanates, acides aminés, peptides, ou leur mélange. On peut citer en particulier le lauryl sulfate de sodium, les poloxamers, les monoesters de sorbitan, les monooléates de glycérol, ou un de leur mélanges. De préférence, on utilise le lauryl sulfate de sodium. Un revêtement (ou pelliculage) peut être appliqué sur la partie préalablement comprimée constituée des couches décrites ci-dessus. Un comprimé revêtu peut être particulièrement avantageux pour dissimuler les différentes couches du comprimé et/ou le protéger contre l'humidité. Selon un mode particulier, le comprimé selon l'invention présente un revêtement. Un comprimé bicouche revêtu est particulièrement préféré. Lorsque la composition a été soumise au processus de compression, le comprimé qui en résulte peut encore être soumis en particulier à une opération d'enrobage, notamment par un pelliculage selon des conditions opératoires bien connues de l'homme du métier. Ainsi, en particulier, le comprimé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est recouvert d'un pelliculage. Plus particulièrement, ce pelliculage peut comprendre au moins un composant choisi dans le groupe constitué par l'hypromellose, le polyvinyl alcool, des polyéthylènes glycols, des polymères acryliques, du dioxyde de titane, le talc, des colorants et les mélanges de ceux-ci. On peut par exemple utiliser un mélange de lactose monohydrate, d'hydroxypropylméthyl cellulose (en particulier de faible viscosité, par exemple de 15 cp), du dioxyde de titane, du polyéthylèneglycol (par exemple du PEG 3350), et de l'oxyde de fer (comme l'oxyde de fer jaune). On peut par exemple citer l'Opadry II jaune (réf. 32F32349) ou blanc (réf. : 32F38977), commercialisé par la société COLORCON. A moins qu'il ne le soit précisé autrement, les proportions indiquées (exprimées en %, rapport, quantité, etc.) en poids par rapport au poids total du comprimé 30 s'entendent par rapport au poids total du comprimé sans compter un revêtement ou enrobage éventuel de ce dernier, notamment par un pelliculage. Un comprimé selon l'invention particulièrement préféré est un comprimé bicouche, éventuellement enrobé. Cependant, le comprimé selon l'invention peut comprendre plus de deux couches, à savoir trois couches. Selon un autre aspect de l'invention, il est proposé un procédé de préparation d'un comprimé selon l'invention qui comprend la préparation séparée de la couche active et de la couche gélifiante, puis l'assemblage des deux couches dans un appareil adapté à la fabrication de comprimés, suivi éventuellement de l'application d'un revêtement en mettant en oeuvre un procédé classique pour revêtir le comprimé ainsi formé. Un comprimé avec un arrangement en "sandwich" (couches l'une sur l'autre) peut être préparé selon un procédé classique de compression, où la première couche est comprimée à partir d'une composition adaptée sous forme de poudre et une ou plusieurs couches sont compressées sur la première couche ou les suivantes pour former un comprimé bicouche ou multicouche. Le comprimé selon l'invention peut se présenter sous différentes formes, en particulier une forme cylindrique, oblongue, elliptique, lenticulaire, sphéroïdale, 20 ovoïdale ou autre. Le comprimé selon la présente invention peut être obtenu par toute technologie classique de compression connue par l'homme du métier par mélange de poudres et/ou granulation à l'aide par exemple de presses rotatives. Ainsi, les composants 25 du comprimé selon l'invention sont mélangés entre eux soit en solution soit sous forme de poudres et/ou de granulés, pour être ensuite éventuellement séchés, puis compressés. Les mélanges nécessaires à la compression peuvent être obtenus par granulation sèche ou mélange direct des constituants. 30 Selon un autre aspect de l'invention, il est proposé une méthode de traitement d'un patient requérant un traitement contre la douleur, en particulier une douleur occasionnelle, transitoire ou chronique, laquelle méthode comprenant l'administration par voie orale audit patient du comprimé selon l'invention. Elle concerne également le comprimé selon l'invention pour une utilisation par voie orale dans une méthode de traitement contre la douleur, en particulier une douleur occasionnelle, transitoire ou chronique. Elle concerne enfin le comprimé selon l'invention pour une utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique, en particulier contre la douleur, et plus spécifiquement de la douleur occasionnelle, transitoire ou chronique, destinée à éviter le détournement d'usage de l'oxycodone présent dans le comprimé. Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans vouloir en limiter toutefois sa portée. Sauf indication contraire, les pourcentages indiqués sont des pourcentages en poids. 10 15 Exemples Exemple 1 Procédé de fabrication d'un comprimé bicouche pelliculé Préparation de la couche active L'oxycodone et l'oxyde de fer jaune sont prédispersés avec une partie du mélange constitué des autres composants de la couche active, incluant le paracétamol. Cette dispersion est ensuite mélangée au reste du mélange. Le mélange obtenu est calibré sur un calibreur de type oscillant ou rotatif. Le mélange est ensuite lubrifié avec du talc et du stéarate de magnésium à l'aide d'un mélangeur à retournement. Préparation de la couche gélifiante Les constituants de la couche gélifiante sont tamisés sur tamis manuel ou vibrant, puis mélangés. Le mélange est ensuite lubrifié avec du stéarate de magnésium à l'aide d'un mélangeur à retournement. Les deux couches ainsi préparées sont comprimées sur presse rotative bicouche. Un pelliculage du comprimé ainsi obtenu est réalisé dans une turbine perforée à pâles. Exemple 2 Un comprimé est préparé selon le procédé de l'exemple 1. Sa composition est détaillée dans le tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 Composition de paracétamol 325 mg /oxycodone 2,5 mg Comprimé bicouche formule unitaire formule (%) On9) Cellulose microcristalline ph102 diluant 104,84 17,40 Hypromellose 100000 cp gélifiant 96,40 16,00 Croscarmellose sodium désintégrant 24,10 4,00 Sodium lauryl sulfate irritant nasal/lubrifiant 12,05 2,00 Oxyde de fer jaune colorant 0,24 0,04 Silice agent d'écoulement de poudre 0,96 0,16 stéarate de magnésium lubrifiant 2,41 0,40 total couche gélifiante 241,00 40,00 Paracétamol actif n°1 325,20 53,98 Amidon prégélatinisé liant 5,60 0,93 Carboxyméthylamidon sodique désintégrant 7,40 1,23 Povidone K 30 liant 10,70 1,78 Talc lubrifiant 8,40 1,39 Stéarate de Magnésium lubrifiant 0,80 0,13 Oxyde de fer jaune colorant 0,70 0,12 Oxycodone chlorhydrate actif n°2 2,70 0,45 Total couche active 361,50 60,00 Total comprimé (sans revêtement) 602,50 100,00 Opadry II jaune 32F32349 (composé de lactose monohydrate, HPMC 15 cp, dioxyde de titane, PEG 3350 et oxyde de fer jaune) 27,11 4,31 Eau purifiée qs qs Total comprimé revêtu 629,61 100,00 A titre de comparaison, l'hypromellose 100000cp a été remplacé par de l'amidon de pomme de terre prégélatinisé, autre ingrédient pouvant être utilisé à titre de gélifiant. Mais, le comprimé alors obtenu une fois broyé et mis en contact avec de l'eau donne une gélification insuffisante pour limiter l'injection. Les dissolutions (milieu HCI 0,1N - 900m1) du paracétamol du comprimé du tableau 1 et du comprimé Percocet ® ont été réalisées et sont similaires. Exemple 3 - Test anti-détournement (par injection) à chaud avec le comprimé décrit dans le tableau 1: Matériel : Seringue de 1m1 avec aiguille 0,35mm (Steribox) Coupelle (Stericup) Filtre (Sterifiltre) ou filtre Cigarette OCB Liquide d'extraction : Eau /acide acétique 4% /acide citrique 5% Mode opératoire (selon la pratique des toxicomanes) Broyage des comprimés Transfert dans la Stéricup Ajout de 2 ml de liquide d'extraction Mélange Chauffage à la flamme Ajout du filtre Remplissage de la Seringue à travers le filtre à chaud Quantification du principe actif Résultat : la couche gélifiante limite fortement la récupération de l'oxycodone : seulement 14 % en poids de l'oxycodone présent est récupéré. - Test d'extraction à froid avec le comprimé décrit dans le tableau 1: Essai sur 10 comprimés broyés dans 20m1 d'eau glacée (environ 1°C) (le but du toxicomane est d'obtenir une solution buvable en ayant pris le soin au préalable de séparer le paracétamol de l'oxycodone afin de diminuer le risque hépatotoxique) avec agitation à l'aide d'une baguette de verre. Le dosage du paracétamol et de l'oxycodone a été réalisé par la méthode HPLC décrite dans l'USP. Essai sans couche gélifiante : Récupération : 8% de paracétamol - 67% d'oxycodone Essai avec couche gélifiante: pas de filtration possible Si on augmente le volume d'eau pour arriver à passer à travers un filtre (type filtre à café, par exemple) (environ 200m1), on récupère alors 46% de paracétamol et 34% d'oxycodone -Avec un faible volume d'eau, bonne extraction du paracétamol mais impossible à filtrer avec la couche gélifiante -Avec un volume d'eau important, filtration possible mais non récupération de l'intégralité de l'oxycodone et récupération trop importante du paracétamol La couche gélifiante empêche donc la pratique de l'extraction à froid du 10 paracétamol. REVENDICATIONS1. Comprimé, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une couche active comprenant du paracétamol et de l'oxycodone, et au moins une couche gélifiante comprenant de l'hydroxypropylméthylcellulose. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend entre 2 et 80 mg d'oxycodone. 3. Comprimé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend entre 250 et 650 mg de paracétamol. 4. Comprimé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydroxypropylméthylcellulose présente une viscosité comprise entre 15000 et 200000 cp. 5. Comprimé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que son poids est compris entre 500 et 1200 mg, avantageusement compris entre 600 et 700 mg. 6. Comprimé selon l'un quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la quantité d'hydroxypropylméthylcellulose est comprise entre 30 et 50% en poids par rapport au poids de la couche gélifiante. 7. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport en poids de la couche active par rapport à la couche gélifiante varie entre 45/55 et 70/30, de préférence le rapport est 60/40. 8. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend en outre, par rapport au poids total du comprimé, au moins un agent diluant, de préférence selon une proportion de 10 à 25 % en poids, et/ou au moins un agent liant, de préférence selon une proportion de 1 à 5 % en poids, et/ou au moins un agent lubrifiant, de préférence selon une proportion de 0,1 à 3 % en poids, et/ou au moins un agent d'écoulement, de préférence selon une proportion de 0,01 à 1 %, et/ou au moins un agent désintégrant, de préférence selon une proportion de 2 à 10 % en poids.. 9. Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent diluant présent dans la couche gélifiante et avantageusement selon une proportion comprise entre 15 et 20 % en poids par rapport au poids total du comprimé. 10.Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent liant présent dans la couche active et avantageusement selon une proportion comprise entre 1,5 et 4 % en poids, par rapport au poids total du comprimé. 11.Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent lubrifiant présent dans la couche gélifiante, dans la couche active ou de préférence dans les deux couches, avantageusement, la quantité d'agent lubrifiant dans le comprimé est comprise entre 0,7 et 3 % en poids par rapport au poids total du comprimé. 12.Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent diluant qui est de la cellulose microcristalline. 13.Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent désintégrant présent dans la couche gélifiante, dans la couche active ou de préférence dans les deux couches, avantageusement, la quantité d'agent désintégrant dans le comprimé est comprise entre 2 et 10 % en poids par rapport au poids total du comprimé. 14.Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend : - au moins un agent diluant qui est une cellulose microcristalline, et/ou - au moins un agent liant choisi parmi la povidone, l'amidon prégélatinisé, et leur mélange, et/ou - au moins un agent désintégrant choisi parmi la croscarmellose sodique, la crospovidone, le carboxyméthylamidon sodique, et leur mélange, et/ou - au moins un agent lubrifiant qui est le stéarate de magnésium et/ou le talc, et/ou - au moins un agent d'écoulement qu'est la silice.. 15.Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il comprend, par rapport au poids total du comprimé : - dans la phase active : de 0,4 à 2 % en poids d'oxycodone, de 50 à 60% en poids de paracétamol, de 1 à 2 % en poids de povidone, de 0,5% à 2 % d'amidon prégélatinisé, de 1 à 1,5 % de carboxyméthylamidon sodique, de 1 à 1,5% de talc, de 0,1 à 0,15 % de stéarate de magnésium; - dans la phase gélifiante : de 12 à 20 % d'hydroxypropylméthylcellulose, de 15 à 20 % en poids de cellulose microcristalline, de 3 à 5 % en poids de croscarmellose sodique, de 0,1 à 0,2 % de silice, et de 0,3 à 0,5 % de stéarate de magnésium. 16.Comprimé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent colorant, dans au moins une des, ou les deux, couches. 17.Comprimé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend dans au moins une des, ou les deux, couches, de préférence dans la couche gélifiante, au moins un agent irritant nasal, tel que le lauryl sulfate de sodium. 18.Comprimé selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que le comprimé présente un revêtement. 19.Comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation par voie orale dans une méthode de traitement contre la douleur, en particulier une douleur occasionnelle, transitoire ou chronique.