Brevet FR2981933A1 — publié le 20130503

Dérivés d'oxoazétidine, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique La présente invention se rapporte au domaine de la pharmacie et en particulier au traitement des pathologies hypo-pigmentaires et les dermatoses photo-sensibles. Plus spécifiquement, l'invention se rapporta a des composés agonistes du récepteur MC1R et présentant une toxicité diminuée par rapport aux autre composés de la même classe. Les mélanocortines forment la famille des peptides régulatoires qui sont synthétisés par un processus post-translationel de l'hormone proopiomélanocortine (POMC - longue de 131 amino-acides). POMC conduit à l'obtention de 3 classes d'hormones, les mélanocortines, l'hormone adrénocorticotropine et diverses endorphines telle que par exemple la ligotropine (Cone, et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sd., 31:342-363, (1993)) Les MCRs ont des rôles variés au niveau physiologique. MC1R régule la formation dans la peau de la mélanine, et a un rôle dans la régulation du système immunitaire. MC2R régule la production des corticostéroides au niveau des surrénales. Les récepteurs MC3R et MC4R jouent un rôle dans le contrôle de la prise alimentaire et les comportements sexuels. MC5R est impliqué dans la régulation des glandes exocrines (VVikberg, Jarl E. S. Melanocortin receptors: perspectives for novel drugs. European Journal of Pharmacology (1999), 375(1- 3), 295-310. Wikberg, Jarl E. S. Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2001), 11(1), 61-76). L'utilisation potentielle des MCRs comme cible de médicaments destinés à traiter des pathologies importantes comme l'obésité, le diabète, les conditions inflammatoires et les dysfonctionnements sexuels suscite le besoin de composés montrant une grande spécificité vis-à-vis d'un sous-type particulier. Cependant, la modélisation de médicaments sélectifs, pour des sous-types de récepteur légèrement différents est une tache difficile qui serait simplifiée si on avait une connaissance détaillée sur les déterminants de l'interaction ligand-récepteur. Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de formule générale (I) telle que définie ci-après présentent une très bonne activité sur les récepteurs à la mélanocortine et en particulier sont hautement sélectifs de MC1R et présentant une toxicité diminuée par rapport aux autres composés de la même classe. De nombreux agonistes MC1R comme ceux décrits par exemple dans le brevet WO 2010/52253 bien que très actifs sur le récepteur humain hMC1R ne pourront pas être envisagés comme molécule avançant vers des essais cliniques chez l'homme ou comme principe actif de médicament du fait d'une alerte sur des problèmes potentiels de cardiotoxicité mis en évidence dans un test in vitro appelé canal hERG (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006). "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 440 (7083): 463-9.). Les médicaments qui prolongent la repolarisation cardiaque ont été associés à une tachycardie ventriculaire polymorphique potentiellement mortelle appelée la « torsade de pointe » (TDP). En outre, plusieurs études in vivo ont montré qu'un nombre croissant de molécules à cible non cardiovasculaire sont la cause du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, et qu'elles pourraient aussi provoquer des "torsades de pointe". Presque tous les médicaments connus pour exercer des effets cardiaques indésirables (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointe) chez l'homme ont été signalé pour bloquer également le canal cardiaque potassique hERG. Le canal hERG (pour human Ether- a-go-go related Bene) est un canal à six segments transmembranaires dans le coeur. Il contrôle le courant IKr et s'inactive rapidement (inactivation C-terminale). De façon surprenante, la demanderesse a identifié une sous famille des composés répondant à la structure générale (I) décrite dans le W02010/52253, dont les composés sont très actifs sur le récepteur hMC1R et ne présentent pas d'alerte cardiotoxique sur le test canal hERG à la différence d'autres molécules inclues dans ce même brevet. En effet, il existe un risque théorique d'effets secondaires liés à l'activité des MC4R présent au niveau du SNC (Perturbation consommation alimentaire...) Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle : 35 R1 représente un cyclopropylmethyl ou un groupement 4-hydroxybutyl ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyl. La présente invention concerne de préférence les composés suivants : . N-[(R)-2-[3-(4-Hydroxy-butoxy)-3-o-tolyl-azetid in-1 -yI]-1 -(4-methoxy-benzy1)-2-oxo-ethyl]-3- (-1 H-imidazol-4-yl)-propionamide. . N-[(R)-2-(3-Cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidin-1-y1)-1- (4-methoxy-benzy1)-2-oxo-ethyl]- 3-(5-methyl-1H-imidazol-4-y1)-propionamide ainsi que les sels et énantiomères des composés de formule générale (I) correspondants. Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide para toluène sulfonique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique. Les composés de formule générale (I), peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant. Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'iso-propanol ou l'eau. L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité modulatrice d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine et en particulier des sous types 1, 3, 4 et 5. Dans un mode particulier de l'invention, les composés de formule générale (I) dans la présente invention ont une activité sélective du récepteur MC1R et sont particulièrement utiles pour le traitement des désordres pigmentaires, des désordres inflammatoires et immunitaires. L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant que modulateur d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine et en particulier des sous types 1, 3, 4 et 5. Dans un mode particulier, l'invention se rapporte également à une méthode thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, pour traiter les désordres pigmentaires, des désordres inflammatoires et immunitaires. Dans un mode particulier de l'invention, les composés sont modulateurs sélectif du sous type 1. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres liés à un dysfonctionnement du récepteur MC1R. En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et/ou à la prévention des désordres et/ou maladies choisies parmi : - les maladies inflammatoires de l'appareil digestif incluant notamment l'intestin (et particulièrement le colon dans le cadre du syndrome du côlon irritable, de la rectocolite ulcéro-hémorragique ou de la maladie de Crohn); les pancréatites, les hépatites (aigues et chroniques), les pathologies inflammatoires de la vésicule et les gastrites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil locomoteur incluant l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, l'arthrite traumatique, l'arthrite post-infectieuse, les dégénérescences musculaires, les dermatomyosites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil génito-urinaire et notamment les glomérulonéphrites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil cardiaque et notamment la péricardite et la myocardie et les maladies incluant celles pour lesquelles l'inflammation est un élément sous-jacent (telles que l'athérosclérose, l'athérosclérose des transplants, les maladies vasculaires périphériques, les maladies vasculaires inflammatoires, la claudication ou boiterie intermittente, la restenose, l'attaque cérébro-vasculaire, l'attaque ischémique transitoire, l'ischémie du myocarde et infarctus du myocarde), ou l'hypertension, l'hyperlipidémie, les maladies coronariennes, l'angor (ou angine de poitrine) instable, la thrombose, l'agrégation des plaquettes induite par la thrombine et/ou les conséquences de la thrombose et/ou de la formation des plaques d'athérome. - les maladies inflammatoires de l'appareil respiratoire et ORL incluant notamment l'asthme, le syndrome de détresse respiratoire aigu, le rhume des foins, la rhinite allergique, la broncho-pneumopathie chronique obstructive, ou les allergies ; - les maladies inflammatoires du système nerveux central et notamment la maladie d'Alzheimer et toute autre forme de démence, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeldt-Jacob, la sclérose en plaque, les méningites ; - les maladies inflammatoires de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; -les maladies auto-immunes et notamment le lupus érythémateux, les affections de la thyroïde, les maladies auto-immunes de la glande surrénale et les gastrites auto-immunes, le vitiligo et l'alopécie areata ; . les inflammations accompagnant les infections bactériennes, virales ou fongiques notamment la tuberculose, les septicémies, la fièvre, le VIH quelle que soit la localisation de l'infection, l'herpès, le cytomégalovirus, les hépatites A, B et C ; . les rejets de transplants ou de greffes (tel que reins, foie, coeur, poumon, pancréas, moelle osseuse, cornée, intestin, peau, (allo, homogreffe et hétérogreffe de peau etc). - le traitement de la douleur quelle qu'en soit l'origine : douleur postopératoire, la douleur neuromusculaire, les maux de têtes, la douleur liée au cancer, la douleur dentaire, la douleur ostéo-articulaire. - la modulation de la pigmentation, pour le traitement : - des maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; -de la photoprotection solaire dans le but de prévenir : . les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; . les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliques) ; . les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique, le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythème polymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème réticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne), - les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (l'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire). - la modulation de la couleur de la peau ou des cheveux et des poils et notamment en faisant bronzer la peau en augmentant la synthèse de mélanine ou la faire blanchir en interférant avec la synthèse de mélanine mais également en empêchant le blanchiment, le grisonnement des cheveux et des poils (par exemple la canitie et le piebaldisme) ; ainsi que la modification de la couleur des cheveux et des poils dans des indications cosmétiques. - la modulation des fonctions sébacées et notamment le traitement : -des affections avec hyper séborrhée et notamment l'acné, les dermites séborrhéiques, les peaux grasses et les cheveux gras, l'hyper séborrhée dans le Parkinson et l'épilepsie et les hyper androgénies ; -des affections avec diminution de la sécrétion sébacée et notamment les xéroses et toutes les peaux sèches ; - de la prolifération bénignes ou malignes des sébocytes et des glandes sébacées ; - des affections inflammatoires du follicule pilosébacé et notamment l'acné, les furoncles, l'anthrax et les folliculites. - des désordres neuro-dégénératifs incluant la dépression, l'anxiété, les désordres compulsifs tels que les (les désordres compulsifs obsessionnels), les névroses, les psychoses, l'insomnie et trouble du sommeil, l'apnée du sommeil, et l'abus de médicaments. - des dysfonctions sexuelles masculines ou féminines ; les dysfonctions sexuelles masculines incluant mais ne sont pas limités à l'impuissance, la perte de la libido, et le dysfonctionnement érectile ; les dysfonctions sexuelles féminines incluant mais ne sont pas limités aux troubles de la stimulation sexuelle ou aux désordres liés au désir, la réceptivité sexuelle, l'orgasme, et aux perturbations des points majeurs de la fonction sexuelle ; la douleur, le travail avant terme, la dysménorrhée, les menstruations excessives, et l'endométriose. - des désordres liés au poids mais non limités à l'obésité et l'anorexie (tel que la modification ou l'altération de l'appétit, le métabolisme de la rate, la prise irrépréhensible vocable de graisses ou de carbohydrates); les diabètes mellites (par tolérance aux doses de glucose et /ou diminution de la résistance à l'insuline). - du cancer et en particulier, le cancer du poumon, de la prostate, du colon, du sein, des ovaires, des os ou des désordres de l'angiogénèse incluant la formation ou la croissance des tumeurs solides. Préférentiellement, les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour traitement et/ou à la prévention des désordres et/ ou maladies choisies parmi : - les maladies de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; -les maladies auto-immunes et notamment le lupus érythémateux, les affections de la thyroïde, les maladies auto-immunes de la glande surrénale et les gastrites auto-immunes, le vitiligo et l'alopécie areata -les maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; -de la photoprotection solaire dans le but de prévenir : . les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; . les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliques) ; . les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique, le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythème polymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème réticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne), - les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; . les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (l'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire). -moduler la couleur de la peau ou des cheveux et des poils et notamment en faisant bronzer la peau en augmentant la synthèse de mélanine ou la faire blanchir en interférant avec la synthèse de mélanine mais également en empêchant le blanchiment, le grisonnement des cheveux et des poils (par exemple la canitie et le piebaldisme) ; -modifier la couleur des cheveux et des poils dans des indications cosmétiques. 15 De préférence, les composés selon l'invention sont utilisés pour le traitement et/ou à la prévention des désordres et/ou maladies choisies parmi : - les maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus 20 mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; -de la photoprotection solaire dans le but de prévenir : . les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les 25 cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; . les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les 30 furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliques) ; . les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment : - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique, le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythème polymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème réticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne), - les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (l'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire). Ou encore ils sont utilisés pour le traitement et/ou la prévention des désordres choisis parmi : - les maladies de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau ou pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La présente invention se rapporte également à l'utilisation des composés sélectionnés, agonistes MC1R pour le traitement de maladies dans lesquelles on retrouve un problème d'hypopigmentation (exemple : vitiligo). La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, un composé de formule générale (I) sous un de ses énantiomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés par voie orale ou systémique à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à plusieurs prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères. De préférence, le (s) composé(s) de formule générale (I) a (ont une concentration comprise entre 0,001% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule générale (I). Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S- benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention et des résultats 20 biologiques. Exemples : Exemple 1 : synthèse du N-12-(3-Cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidin-1-y0-1-(4- 25 methoxy-benzy0-2-oxo-ethyl]-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-A-propionamide 3-hydroxy-3-o-tolyl-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle 60m1 d'une solution 1M de chlorure de o-tolylmagnésium dans le tétrahydrofurane sont additionnés goutte à goutte à une solution préalablement refroidie à -78°C, de 7,4g (42,8 mmoles) de 3-oxo- 30 azétidine-1-carboxylate de tert-butyle dans 60m1 de tétrahydrofurane. Après agitation à -78°C pendant 1h30, le milieu réactionnel est hydrolysé avec 200m1 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec 150m1 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. 12g de résidu brut sont obtenus et purifiés sur gel de silice élues avec un mélange heptane / acétate d'éthyle en augmentant la polarité de 90/10 jusqu'à 50/50. 35 8,9g (79%) de 3-hydroxy-3-o-tolyl-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle 3g (11,4 mmoles) de 3-hydroxy-3-o-tolyl-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle dans 20m1 de N,N- 40 diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte à une suspension de 1,4g d'hydrure de sodium à 60 `)/0 dans de l'huile (34,2 mmoles) dans 14 ml de N,N-diméthylformamide, préalablement refroidie à 0°C. Après 20mn d'agitation, 1m1 de bromo-methylcyclopropane (11,4 mmoles) est additionné et l'agitation est poursuivie pendant 1h30. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/1. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. 4g de résidu brut sont obtenus et purifiés par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle en augmentant la polarité de 95/5 à 80/20. 2,9g (81%) de 3-cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Chlorhydrate de 3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidine 2,8g (9,0 mmoles) de 3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle, sont placés dans 40m1 d'une solution d'acide chlorhydrique 3M dans de l'acétate d'éthyle et agités à température ambiante pendant 1h30. Le milieu réactionnel est concentré sous flux d'azote puis repris dans un mélange heptane/acétate d'éthyle 50/50 et concentré sous vide. 2,2g (96%) du chlorhydrate de 3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidine sont obtenus sous forme d'un solide beige. [(R)-2-(3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-34)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthecarbamate de tert-butyle 1,9g du chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthyllaminopropyl)carbodiimide (10,2 mmoles), 1,4g de N- hydroxybenzotriazole (10,2 mmoles), 3,8m1 de triéthylamine (27,2 mmoles) puis 2,2g (8,7 mmoles) du chlorhydrate de 3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidine dissout dans 35m1 de N,Ndiméthylformamide sont ajoutés successivement à une solution de 2,7g (9,2 mmoles) d'acide (R)-2- tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-pheny1)-propanoique dans 55m1 de N,N-diméthylformamide Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 38h. Un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/1 est additionné et le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. La phase organique est ensuite lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. 2,7g de résidu brut sont obtenus et purifiés par chromatographie sur gel de silice élues avec un mélange heptane/acétate d'éthyle en augmentant la polarité de 95/5 à 60/40.1,8g (41%) de [(R)-2-(3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidin- 1-y1)-1-(4-méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthylFcarbamate de tert-butyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. Chlorhydrate de (R)-2-amino-1-(3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-34)-3- (4-méthoxy-phény1)- propan-1-one 1,7g (3,5 mmoles) de [(R)-2-(3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-y1)-1-(4-méthoxy-benzy1) -2- oxo-éthylFcarbamate de tert-butyle sont placés dans 45m1 d'une solution d'acide chlorhydrique 3M dans de l'acétate d'éthyle et maintenus sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Après évaporation sous flux d'azote, le brut est repris dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle puis concentré sous vide. 1,6g (100%) de chlorhydrate de (R)-2-amino-1-(3- cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-y1)-3-(4-méthoxy-phény1) -propan-1-one sous forme d'un solide beige. Chlorhydrate de l'acide 3-(5-Methy1-1H-imidazol-4-y1)-propanoique 60mg de palladium sur charbon à 10% sont introduits à une solution de 387mg (2,1 mmoles) du chlorhydrate de l'acide (E)-3-(5-méthy1-1H-imidazol-4-y1)-acrylique dans 8m1 de tétrahydrofurane/eau 1/1, préalablement purgée à l'azote. Le milieu réactionnel est ensuite placé sous une atmosphère d'hydrogène puis agité pendant 19h. Après filtration sur célite et rinçage abondant au dichlorométhane, le filtrat récupéré est concentré sous vide. Le résidu brut est repris dans du toluène et à nouveau concentré afin d'éliminer l'eau résiduelle puis repris dans un mélange d'heptane et d'éther diisopropylique (80/20) sous agitation pendant 2h environ. Le produit voulu précipite et est filtré sous vide. 326 mg (83%) du chlorhydrate de l'acide 3-(5-méthy1-1H-imidazol-4-y1)-propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc. N-12-(3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-34)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyll-3-(5-méthyl-1 Himidazol-4-yl)-propionamide 389mg (1,2 mmole) de 0-(benzotriazol-1-y1)-N,N,N',n-tetraméthyluronium tétrafluoroborate et 0,5m1 de triéthylamine (3,7 mmoles) sont ajoutés à une solution de 260mg (1,4 mmole) du chlorhydrate de l'acide 3-(5-méthy1-1H-imidazol-4-y1)-propanoique dans 4m1 de N,N- diméthylformamide. Après 5 min, 402mg (0,94 mmole) du chlorhydrate de (R)-2-amino-1-(3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-y1)- 3-(4-méthoxy-pheny1)-propan-1-one dissous dans 4m1 de N, N-diméthylformamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 72h puis une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N est ajouté et le milieu est extrait avec 50 ml d'un mélange heptane/ acétate d'éthyle 1/1. La phase organique est lavée avec une phase aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. 110mg de résidu brut sont obtenus et purifiés par chromatographie sur gel de silice élues avec du dichlorométhane puis en augmentant la polarité jusqu'à un mélange dichlorométhane/méthanol 90/10. 279mg (56%) de N42-(3-cyclopropylméthoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-y1)-1-(4-méthoxy-benzy1) -2-oxoéthyl]-3-(5-méthyl-1H-imidazol-4-y1)-propionamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (DMSO, 400MHz) à 100°C: 1.74 (s, 3H) ; 2.06 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.30-2.45 (m, 2H) ; 2.55-2.70 (m, 2H) ; 2.74-3.10 (m, 2H) ; 3.55-3.80 (m, 5H) ; 4.00-4.45 (m, 4H) ; 4.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.65-6.85 (m, 2H) ; 7.00-7.15 (m, 2H) ; 7.15-7.35 (m, 5H) ; 7.75-7.90 (m, 1H). Exemple 2: synthèse du N-[(R)-2-[3-(4-hydroxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-yI]-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-(1H-imidazol-4-y1)-propionamide 2-1 :3-(4-Benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle 1g (3.79 mmoles) de 3-hydroxy-3-o-tolyl-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle dissous dans 5m1 de N,N-diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte à une suspension de 455 mg (11.4 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 `)/0 dans de l'huile préalablement refroidie à 0°C. Après 15 minutes d'agitation, 2.77g (11.4 mmoles) de bromure de 4-benzyloxybutyle sont additionnés et l'agitation est poursuivie pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée trois fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle en augmentant la polarité de 100/0 à 90/00. 1.43g de 3-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidine-1- carboxylate de tert-butyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 80%. 2-2 : Trifluoroacétate de 3-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidine 1.43g (3.36 mmoles) de 3-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle sont dissous dans 10m1 de dichlorométhane. 4m1 (52 mmoles) d'acide trifluoroacétique sont additionnés goutte à goutte et le mélange est agité à température ambiante pendant 1h puis concentré à sec. 1.5g de trifluoroacétate de 3-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidine sont obtenus sous forme d'huile incolore avec un rendement quantitatif. 2-3 :[(R)-2-13-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-341-1- (4-méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthyll- carbamate de tert-butyle 778mg (4 mmoles) du chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthyllaminopropyl)carbodiimide et 544 mg (4 mmoles) de N-hydroxybenzotriazole sont ajoutés successivement à une solution de 1g (3.36 mmol) d'acide (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phenyl)-propanoique dissous dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. Après 15 minutes d'agitation, 1.5g (3.36 mmol) de trifluoroacétate de 3-(4- benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidine sont additionnés et l'agitation est poursuivie pendant 15 minutes à température ambiante. 2.34 mL (13.4 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine sont ajoutés et le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures. Une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N est additionnée et le milieu réactionnel est extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N puis avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane/acétate d'éthyle en augmentant la polarité de 100/0 à 70/40. 1.14g de [(R)-243-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-y1]-1- (4-méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthyl]- carbamate de tert-butyle sont obtenus sous forme de résine incolore avec un rendement de 53%. 2-4 :Trifluoroacétate de 2-amino-1-13-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-y11-3-(4-méthoxy- phenyl)-propan-1-one 1.14g (1.89 mmoles) de [(R)-243-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-y1]-1- (4-méthoxy-benzy1)-2- oxo-éthyl]-carbamate de tert-butyle sont dissous dans 10m1 de dichlorométhane. 3 ml (39 mmoles) d'acide trifluoroacétique sont additionnés goutte à goutte et le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure puis concentré à sec. 1.4g de trifluoroacétate de 2-amino-143-(4- benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-y1]-3-(4-méthoxy-pheny1) -propan-1-one sont obtenus sous forme de résine incolore avec un rendement quantitatif.40 2-5 :N-[(R)-2-1-3-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-y11-1- (4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyll-3-(1Himidazol-4-y1)-propionamide 910mg (2.83 mmoles) de 0-(benzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium tétrafluoroborate et 0,8 ml (5.67 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés à une solution de 500 mg (1,89 mmoles) du chlorhydrate de l'acide 3-(5-méthy1-1H-imidazol-4-y1)-propanoique dans 5m1 de N,Ndiméthylformamide. Après 60 minutes, 1.4g (1.89 mmoles) de trifluoroacétate de 2-amino-143-(4- benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-y1]-3-(4-méthoxy-pheny1) -propan-1-one dissous dans 5m1 de N, N-diméthylformamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures puis une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N est ajouté et le milieu est extrait deux fois avec 50 mL d'un mélange heptane/ acétate d'éthyle 2/8. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N puis avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 90/10. 1g de N-[(R)-243-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-y1]-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-(1H-imidazol-4-y1)-propionamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 84%. 2-6:NI(R)-213-(4-hydroxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-3/11-1- (4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyll-3-(1Himidazol-4-3/1)-propionamide 900 mg (1.44 mmoles) N-[(R)-243-(4-benzyloxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-y1]-1- (4-méthoxy-benzy1)- 2-oxo-éthyl]-3-(1H-imidazol-4-y1)-propionamide sont dissous dans 100 mL d'acide acétique. 90 mg d'hydroxide de palladium à 20% dispersés sur du charbon actif sont ajoutés et le mélange est mis sous atmospère de dihydrogène et agité 1 heure à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur une couche de célite puis concentré à sec. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 85/15. 440 mg de N-[(R)-243-(4-hydroxy-butoxy)-3-o-tolyl-azétidin-1-y1]-1- (4-méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthyl]-3-(1Himidazol-4-y1)-propionamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 67%. RMN 1H (DMSO, 400MHz) à 100°C: 1.74 (s, 3H) ; 2.06 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.30-2.45 (m, 2H) ; 2.55-2.70 (m, 2H) ; 2.74-3.10 (m, 2H) ; 3.55-3.80 (m, 5H) ; 4.00-4.45 (m, 4H) ; 4.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.65-6.85 (m, 2H) ; 7.00-7.15 (m, 2H) ; 7.15-7.35 (m, 5H) ; 7.75-7.90 (m, 1H). Exemple 3 : étude de la toxicité de composés Cet exemple décrit une étude comparée de toxicité de composés sélectionnés. L'objectif de l'étude était de dépister le profil d'inhibition de 7 composés sélectionnés à partir de lignées cellulaires humaines transfectées de manière stable avec le gène l'expression de la protéine IKr du canal potassique hERG. Plusieurs composés agonistes MC1R et notamment le composés d'intérêt dans le cadre de l'invention ont été évalués. L'évaluation de la toxicité a été effectué en utilisant trois concentrations croissantes (1, 3 et 10 pM) en cellules transfectées 2 hERG (aucun composé de référence utilisé) des composés suivants : Composé 1 : N-[(R)-243-(4-Hydroxy-butoxy)-3-o-tolyl-azetidin-1-y1]-1- (4-methoxy-benzy1)-2- oxo-ethyl]-3-(-1H-imidazol-4-y1)-propionamide. Composé 2 : (S)-N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azetidin-1-y1)-1-(4-methoxy-benzy1) -2-oxo- ethyl]-2-hydroxy-3-(1H-imidazol-4-y1)-propionamide Composé 3 : 3-(1H-lmidazol-4-y1)-N-{(R)-1-(4-methoxy-benzy1)-2-oxo-243-o-toly1-3-(4,4, 4- trifluoro-butoxy)-azetidin-1-y1]-ethy1}-propionamide Composé 4 : N-[(R)-2-(3-But-2-ynyloxy-3-o-tolyl-azetidin-1-y1)-1-(4-methoxy-benzy1) -2-oxo10 ethy1]-3-(5-methy1-1H-imidazol-4-y1)-propionamide Composé 5: N-[(R)-2-(3-Cyclobutylmethoxy-3-o-tolyl-azetidin-1-y1)-1- (4-methoxy-benzy1)-2- oxo-ethyl]-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-y1)-propionamide Composé 6 : N-[(R)-2-(3-Cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidin-1-y1)-1- (4-methoxy-benzy1)-2- oxo-ethyl]-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-y1)-propionamide 15 Composé 7 : N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azetidin-1-y1)-1-(4-methoxy-benzy1) -2-oxo-ethyl]-3- guanidino-propionamide; di-trifluoroacetic acid sait L'effet sur l'amplitude d'1Kr encodée par hERG (comme les changements de pourcentages par rapport au contrôle) sont résumés par composé et par 20 concentration dans le tableau 1 ci-dessous Tableau 1 1 mM 3 mM 10 mM Estimated IC50 for hERG channel blockade Composé -1.5 ± -3.0 ± -7.5 ± - 1 2.5 1.0 3.5 Composé +1.0 ± -5.0 ± -51.5 ± 10 mM 2 1.0 5.0 6.5 Composé -16.0 ± -42.5 ± 5.5 -86.5 ± 3.5 >3 mM 3 3.0 Composé -20.5 ± -22.0 ± 10.0 -42.5 ± 2.5 >10 mM 4 9.5 Composé -17.0 ± -49.5 ± 16.5 -76.5 ± 17.5 3 mM 5 4.0 Composé - 5.0 ± - 9.5 ± 3.5 - 16.0 ± 7.0 - 6 3.0 Composé -19.5 ± -29.5 ± 9.5 -33.0 ± 12.0 >10 mM 7 4.5 - Composé 1 : pas d'effet observe sur l'amplitude d'IKr - Composé 2: l'amplitude d'IKr a été modifiée mais seulement à la plus forte concentration (10pM) - Composé 3 : effet-dose observé par diminution de l'amplitude d'IKr à partir de 1pM avec une diminution à 86,5% avec 10pM - Composé 4 : effet-dose observé par diminution de l'amplitude d'IKr à partir de 3pM avec une diminution à 42,5% avec 10pM - Composé 5 : effet-dose observé par diminution de l'amplitude d'IKr à partir de 1pM avec une diminution à 76,5% avec 10pM - Composé 6 : pas d'effet observé sur l'amplitude d'IKr - Composé 7 : léger effet-dose observé par diminution de l'amplitude d'IKr à partir de 1pM avec une diminution à 33% avec 10pM Conclusion Suivant les conditions expérimentales, 5 des 7 composés évalués sont responsables de la prolongation du QT, soit de manière légère (composé 7) soit de manière plus marquée (composés 2, 3, 4 et 5). A l'inverse, seuls 2 composés (composé 1 et composé 6) ne présentaient pas cette caractéristique. Cet exemple montre que les composés de sélection (composé 1: N-[(R)-243-(4-Hydroxy- butoxy)-3-o-tolyl-azetidin-1-y1]-1-(4-methoxy-benzy1)-2-oxo-ethyl]-3- (-1H-imidazol-4-y1)- propionamide et composé 6 : N-[(R)-2-(3-Cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidin-1-y1)-1-(4- methoxy-benzy1)-2-oxo-ethyl]-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-y1)-propionamide) ne présentent pas d'alerte cardiotoxique sur le test canal hERG à la différence d'autres molécules et présentent ainsi une toxicité améliorée. REVENDICATIONS1. Composés de formule générale (I) suivante : 10 dans laquelle : R1 représente un cyclopropylmethyl ou un groupement 4-hydroxybutyl ; 15 R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyl. ainsi que les sels et énantiomères des composés de formule générale (I) correspondants. 2. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par : 20 . N-[(R)-2-[3-(4-Hydroxy-butoxy)-3-o-tolyl-azetidin-1-y1]-1- (4-methoxy-benzy1)-2-oxo-ethyl]-3- (-1H-imidazol-4-y1)-propionamide. . N-[(R)-2-(3-Cyclopropylmethoxy-3-o-tolyl-azetidin-1-y1)-1- (4-methoxy-benzy1)-2-oxo-ethyl]- 3-(5-methy1-1H-im idazol-4-y1)-propionam ide 25 ainsi que les sels et énantiomères correspondants. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, utilisé à titre de médicament. 4. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la 30 fabrication d'une composition destinée au traitement et/ou à la prévention des désordres et/ou maladies choisies parmi : - les maladies inflammatoires de l'appareil digestif incluant notamment l'intestin (et particulièrement le colon dans le cadre du syndrome du côlon irritable, de la rectocolite 35 ulcéro-hémorragique ou de la maladie de Crohn); les pancréatites, les hépatites (aigues et chroniques), les pathologies inflammatoires de la vésicule et les gastrites ; R2- les maladies inflammatoires de l'appareil locomoteur incluant l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, l'arthrite traumatique, l'arthrite post-infectieuse, les dégénérescences musculaires, les dermatomyosites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil génito-urinaire et notamment les glomérulonéphrites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil cardiaque et notamment la péricardite et la myocardie et les maladies incluant celles pour lesquelles l'inflammation est un élément sous-jacent (telles que l'athérosclérose, l'athérosclérose des transplants, les maladies vasculaires périphériques, les maladies vasculaires inflammatoires, la claudication ou boiterie intermittente, la restenose, l'attaque cérébro-vasculaire, l'attaque ischémique transitoire, l'ischémie du myocarde et infarctus du myocarde), ou l'hypertension, l'hyperlipidémie, les maladies coronariennes, l'angor (ou angine de poitrine) instable, la thrombose, l'agrégation des plaquettes induite par la thrombine et/ou les conséquences de la thrombose et/ou de la formation des plaques d'athérome. - les maladies inflammatoires de l'appareil respiratoire et ORL incluant notamment l'asthme, le syndrome de détresse respiratoire aigu, le rhume des foins, la rhinite allergique, la broncho-pneumopathie chronique obstructive, ou les allergies ; - les maladies inflammatoires du système nerveux central et notamment la maladie d'Alzheimer et toute autre forme de démence, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeldt-Jacob, la sclérose en plaque, les méningites ; - les maladies inflammatoires de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; -les maladies auto-immunes et notamment le lupus érythémateux, les affections de la thyroïde, les maladies auto-immunes de la glande surrénale et les gastrites auto-immunes, le vitiligo et l'alopécie areata ; . les inflammations accompagnant les infections bactériennes, virales ou fongiques notamment la tuberculose, les septicémies, la fièvre, le VIH quelle que soit la localisation de l'infection, l'herpès, le cytomégalovirus, les hépatites A, B et C ; . les rejets de transplants ou de greffes (tel que reins, foie, coeur, poumon, pancréas, moelle osseuse, cornée, intestin, peau, (allo, homogreffe et hétérogreffe de peau etc). - le traitement de la douleur quelle qu'en soit l'origine : douleur postopératoire, la douleur neuromusculaire, les maux de têtes, la douleur liée au cancer, la douleur dentaire, la douleur ostéo-articulaire.- la modulation de la pigmentation, pour le traitement : - des maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; -de la photoprotection solaire dans le but de prévenir : . les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; . les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliques) ; . les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique, le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythème polymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème réticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne),- les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; . les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (l'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire). - la modulation de la couleur de la peau ou des cheveux et des poils et notamment en faisant bronzer la peau en augmentant la synthèse de mélanine ou la faire blanchir en interférant avec la synthèse de mélanine mais également en empêchant le blanchiment, le grisonnement des cheveux et des poils (par exemple la canitie et le piebaldisme) ; ainsi que la modification de la couleur des cheveux et des poils dans des indications cosmétiques. - la modulation des fonctions sébacées et notamment le traitement : -des affections avec hyper séborrhée et notamment l'acné, les dermites séborrhéiques, les peaux grasses et les cheveux gras, l'hyper séborrhée dans le Parkinson et l'épilepsie et les hyper androgénies ; -des affections avec diminution de la sécrétion sébacée et notamment les xéroses et toutes les peaux sèches ; - de la prolifération bénignes ou malignes des sébocytes et des glandes sébacées ; - des affections inflammatoires du follicule pilosébacé et notamment l'acné, les furoncles, l'anthrax et les folliculites. - des désordres neuro-dégénératifs incluant la dépression, l'anxiété, les désordres compulsifs tels que les (les désordres compulsifs obsessionnels), les névroses, les psychoses, l'insomnie et trouble du sommeil, l'apnée du sommeil, et l'abus de médicaments. - des dysfonctions sexuelles masculines ou féminines ; les dysfonctions sexuelles masculines incluant mais ne sont pas limités à l'impuissance, la perte de la libido, et le dysfonctionnement érectile ; les dysfonctions sexuelles féminines incluant mais ne sont pas limités aux troubles de la stimulation sexuelle ou aux désordres liés au désir, la réceptivité sexuelle, l'orgasme, et aux perturbations des points majeurs de la fonction sexuelle ; ladouleur, le travail avant terme, la dysménorrhée, les menstruations excessives, et l'endométriose. - des désordres liés au poids mais non limités à l'obésité et l'anorexie (tel que la modification ou l'altération de l'appétit, le métabolisme de la rate, la prise irrépréhensible vocable de graisses ou de carbohydrates); les diabètes mellites (par tolérance aux doses de glucose et /ou diminution de la résistance à l'insuline). - du cancer et en particulier, le cancer du poumon, de la prostate, du colon, du sein, des ovaires, des os ou des désordres de l'angiogénèse incluant la formation ou la croissance des tumeurs solides. 5. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement et/ou à la prévention des désordres et/ ou maladies choisies parmi : - les maladies de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; -les maladies auto-immunes et notamment le lupus érythémateux, les affections de la thyroïde, les maladies auto-immunes de la glande surrénale et les gastrites auto-immunes, le vitiligo et l'alopécie areata -les maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; -de la photoprotection solaire dans le but de prévenir : . les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; . les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliques) ;. les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique, le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythème polymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème réticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne), - les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; . les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (l'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire). -moduler la couleur de la peau ou des cheveux et des poils et notamment en faisant bronzer la peau en augmentant la synthèse de mélanine ou la faire blanchir en interférant avec la synthèse de mélanine mais également en empêchant le blanchiment, le grisonnement des cheveux et des poils (par exemple la canitie et le piebaldisme) ; -modifier la couleur des cheveux et des poils dans des indications cosmétiques. 6. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement et/ou à la prévention des désordres et/ou maladies choisies parmi : .-les affections avec hyper séborrhée et notamment l'acné, les dermites séborrhéiques, les peaux grasses et les cheveux gras, l'hyper séborrhée dans le Parkinson et l'épilepsie et les hyper androgénies ; -les affections avec diminution de la sécrétion sébacée et notamment les xéroses et toutes les peaux sèches ; -la régulation de la prolifération bénigne ou maligne des sébocytes et des glandes sébacées ; -les affections inflammatoires du follicule pilosébacé et notamment l'acné, les furoncles, l'anthrax et les folliculites. 7. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que les désordres sont choisis parmi : - les maladies de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; - les maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 10. Composition selon les revendications 8 ou 9, caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) pour une application par voie topique est comprise entre 0,01% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 11. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 13. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 11 ou 12 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau. 14. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 11 ou 12 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 20