Brevet FR2984167A1 — publié le 20130621

ASSOCIATION D'UN AGONISTE DES RECEPTEURS DES PROSTAGLANDINES ET D'UN AGONISTE DU RECEPTEUR MC1R POUR LE TRAITEMENT ET/OU LA PREVENTION DE DESORDRES DE LA PIGMENTATION L'invention concerne une association de composés pour le traitement et/ou la prévention des affections dermatologiques liées à une hypopigmentation. La pigmentation de la peau humaine résulte de la 10 synthèse de mélanine par les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelées mélanosomes, siège de la biosynthèse de mélanine et, plus particulièrement, de deux types chimiquement distincts de mélanines, l'eumélanine, un pigment de couleur brun-noir et, la 15 phaéomélanine, un pigment de couleur jaune-rouge. La synthèse de la mélanine ou mélanogénèse fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine -> Dopa -> DOPAquinone -> Dopachrome -> Mélanine. 20 A l'intérieur des mélanosomes, la tyrosinase est l'enzyme clé de la mélanogenèse. Elle est synthétisée sous la forme d'un précurseur inactif, qui est activé lorsque les mélanocytes sont stimulés par l'a-MSH via l'AMPc. La tyrosinase catalyse notamment les deux 25 premières étapes avec l'hydroxylation de la tyrosine en 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA) et l'oxydation de DOPA (intermédiaire non libre de la réaction catalytique) en DOPAquinone. Tous les individus, sans distinction de phototype, 30 ont approximativement le même nombre de mélanocytes pour une zone cutanée donnée non affectée. Les différences en terme de pigmentation ne sont pas dues au nombre de mélanocytes, mais aux propriétés de leurs mélanosomes. Chez l'homme, comme chez les autres mammifères, la couleur de la peau et des poils est principalement déterminée par le nombre, la taille, le type et le mode de répartition des mélanosomes. La mélanine est déposée uniformément sur le réseau fibrillaire interne du mélanosome et l'opacité de l'organelle augmente jusqu'à saturation. Au fur et à mesure que la mélanine est synthétisée dans les mélanosomes, ceux-ci se déplacent de la région périnucléaire vers l'extrémité des dendrites des mélanocytes. Ce sont les mélanosomes qui, après migration le long des dendrites, sont transférés des mélanocytes vers les kératinocytes et redistribués dans les kératinocytes. Les kératinocytes sont alors transportés à la surface de la peau au cours du processus de la différenciation de l'épiderme et la mélanine est ainsi répartie dans l'épiderme, assurant son brunissement et sa protection (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909). Bien que le taux de mélanine varie d'une population à une autre, la quantité de tyrosinase ne varie pas significativement et le taux d'ARN messagers de la tyrosinase est identique dans des peaux blanches OU noires. Les variations dans la mélanogénèse sont donc notamment dues à des variations de l'activité des mélanocytes et principalement de la tyrosinase, au type de mélanine synthétisée, et à la capacité des kératinocytes à phagocyter les mélanosomes et à se répartir dans la peau. De plus, on sait que la pigmentation naturelle peut être modulée par un grand nombre de facteurs intrinsèques ou extrinsèques. La quantité et la nature des mélanines contenues dans la peau humaine, ainsi que leur répartition, sont influencées par différents facteurs comme l'hérédité ou encore par une exposition à des agents physiques tels que les rayons X, UV, à une brûlure, au froid et autres agressions mécaniques ou encore à des agents chimiques dépigmentants tels que les dermocorticoïdes, l'acide azélaïque, le peroxyde de benzoyle, l'hydroquinone. Parmi les différentes causes possibles d'hypopigmentation cutanée, on peut distinguer les hypopigmentations héréditaires diffuses ou circonscrites et les hypopigmentations acquises, non génétiquement déterminées, circonscrites. Plus particulièrement, le vitiligo est une affection chronique de la peau caractérisée par l'apparition de taches d'un blanc mat à contour précis sur les pieds, les mains, le visage, les lèvres ou d'autres parties du corps. La dépigmentation peut être plus ou moins importante, et les zones dépigmentées, de tailles variables. À l'extrême, les poils ou les cheveux qui poussent à l'intérieur des régions dépigmentées sont également blancs. Le vitiligo touche de 1% à 2% de la population. Il apparaît généralement avant 20 ans (la moitié des personnes atteintes l'ont eu avant cet âge). Il n'est ni contagieux, ni souffrant, mais peut entraîner une certaine détresse psychologique en raison de son aspect inesthétique. Il existe deux types de vitiligo : - le vitiligo segmentaire localisé de manière 30 unilatérale sur une zone du visage, du haut du corps, des jambes ou des bras, qui en général n'évolue pas; - le vitiligo généralisé, qui présente des taches souvent bilatérales plus ou moins symétriques sur des zones de friction ou de pression répétées et qui peut devenir plus important au fil des ans. Les personnes atteintes de vitiligo ont une probabilité plus importante de développer d'autres 5 maladies auto-immunes. La dépigmentation observée dans le vitiligo résulte de la disparition des mélanocytes dans les zones lésionnelles. Plusieurs causes sont à l'origine de ce désordre : autoimmune, autocytotoxique, dysfonctionnement 10 neurale, stress violent (Passeron et Ortonne, 2005). De nombreuses solutions ont été proposées dans le domaine de la coloration naturelle, par stimulation des voies naturelles de pigmentation, par exemple en utilisant des actifs stimulant la mélanogénèse avec ou 15 sans action des UV, comme l'a-MSH ou ses dérivés ou les prostaglandines. Des facteurs intrinsèques, qui régulent la pigmentation, peuvent également provenir non seulement des kératinocytes et des fibroblastes mais également des cellules endothéliales et des hormones véhiculées par 20 l'apport sanguin, des cellules inflammatoires et du système nerveux. Dans les keratinocytes, Foxnl et p53 sont des facteurs de transcription qui régulent la pigmentation cutanée via le FGFbeta et des dérivés de POMC tels que la cx-MSH et l'ACTH, respectivement. 25 D'autres activateurs kératinocytaires de la mélanogénèse sont le SCF/steel factor, l'HGF, le GM-CSF, le NGF, l'endorphine, l'endotheline-1 (ET-1), la prostaglandine (PG)E2/PGF2a et le LIF. Les cellules endothéliales sont des sources d'endothéline-1, de prostaglandines 30 PGE2/PGF2, et d'oxyde nitrique qui activent la pigmentation cutanée. Les prostaglandines, les thromboxanes, et les leucotriènes augmentent l'activité tyrosinase et sont responsables de l'hyperpigmentation post-inflammatoire. Par contre, l'IL6 et le TNFalpha sont des inhibiteurs de la pigmentation cutanée. L'histamine, le NO, le GM-CSF, et l'a-MSH sont d'autres facteurs produits au cours de l'inflammation qui augmentent la mélanogénèse (M. Demarchez, Melanocyte and Pigmentation, Biology of Skin, 2011). Ainsi, on connaît par exemple le document brevet U55905091, qui divulgue l'utilisation de prostaglandines pour stimuler la synthèse de mélanine dans les mélanocytes humains afin de favoriser le bronzage de la peau et augmenter la photo protection contre le rayonnement UV. On connaît aussi le document brevet FR2937973, qui divulgue des composés modulateurs de MC1R utilisés pour traiter des désordres pigmentaires, à la fois hypopigmentaires et hyperpigmentaires, inflammatoires et immunitaires. Toutefois, comme c'est le cas par exemple pour le vitiligo, l'hypopigmentation voire la dépigmentation résulte de la disparition des mélanocytes dans les zones lésionnelles. De tels traitements avec des prostaglandines ou des composés modulateurs de MC1R peuvent ainsi s'avérer peu efficaces voire inefficaces. Par ailleurs, l'irradiation UV est également bien 25 connue pour augmenter la plupart des facteurs qui stimulent la mélanogénèse. Les UV induisent une réponse immédiate et une réponse plus tardive. L'action immédiate, quelques minutes, persiste plusieurs jours mais cette augmentation rapide de la pigmentation résulte 30 seulement de l'oxydation de pigments préexistants et de la redistribution des mélanosomes sans augmentation de la mélanogenèse. La réponse tardive aux UV correspond à une augmentation de la mélanogénèse, qui résulte d'une augmentation de l'expression de MITF, un régulateur majeur de la transcription de la pigmentation et de ces cibles en aval incluant Pme117, MARI-1, la tyrosinase, Tyrpl, Tyrp2/Dct. De plus, les mélanocytes épidermiques 5 et également les kératinocytes répondent à une exposition aux UV en augmentant leurs productions en a-MSH et ACTH, qui, à leur tour, induisent une augmentation de l'expression de MC1R à la surface des mélanocytes et stimulent ainsi la mélanogénèse (M. Demarchez, Melanocyte 10 and Pigmentation, Biology of Skin, 2011). Toutefois, toute exposition excessive aux UV peut entraîner des lésions structurelles de la peau chez l'homme. A court terme, ces lésions provoquent des brûlures, une fragilisation du tissu cutané et des 15 cicatrices et, à long terme, un vieillissement cutané photo-induit. Ce photovieillissement, provoqué par la dégradation du collagène présent dans la peau sous l'influence des UV, se manifeste par l'apparition de rides et la perte de l'élasticité cutanée. 20 De plus, l'exposition aux UV, qu'elle soit naturelle ou artificielle sous des lampes à UV par exemple, est un facteur de risque connu de cancer cutané. Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser un 25 traitement amélioré des affections dermatologiques liées à une hypopigmentation en augmentant la mélanogénèse. Dans le cadre de l'invention, l'augmentation de la mélanogénèse se caractérise par une réponse immédiate et une réponse plus tardive par stimulation des voies 30 naturelles de pigmentation et augmentation de l'activité de ces voies. De plus, l'objet de l'invention limite tout risque de lésions structurelles de la peau et de cancer cutané chez l'homme. La Demanderesse a ainsi montré de manière inattendue et surprenante qu'une association d'au moins un agoniste des récepteurs des prostaglandines et d'au moins un agoniste du récepteur MC1R stimulation de la mélanogénèse. Une telle association apparaît efficace pour le traitement et/ou la prévention améliorés des affections dermatologiques liées à une hypopigmentation. De plus, cette association limite les risques d'effets secondaires quelle que soit la durée d'application de ce produit de combinaison. En particulier, un tel produit permet de corriger les hypopigmentations au niveau de la peau en augmentant la mélanogénèse de par un effet potentialisé. L'invention a pour objet un produit de combinaison comprenant au moins un agoniste des récepteurs des prostaglandines et au moins un agoniste du récepteur MC1R, comme médicament pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement et/ou la prévention des affections dermatologiques liées à une hypopigmentation. L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent. Dans l'ensemble de la présente description, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. Le produit selon l'invention est utilisé comme 30 médicament pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement et/ou la prévention des affections dermatologiques liées à une hypopigmentation. Par hypopigmentation on entend une diminution de la coloration habituelle de la peau, des poils ou cheveux, voire une décoloration totale résultant en une dépigmentation caractérisée par l'absence de mélanocytes dans la zone affectée. L'affection dermatologique liée à une hypopigmentation selon l'invention est préférentiellement choisie parmi le vitiligo, l'albinisme, les hypomélanoses, les dépigmentations par des agents physiques ou chimiques, les hypopigmentations postinflammatoires, le phénomène de Sutton ou toutes autres lésions hypopigmentaires, encore plus préférentiellement le vitiligo. Le produit selon l'invention comprend au moins un 15 agoniste des récepteurs des prostaglandines et au moins un agoniste du récepteur MC1R. L'agoniste des récepteurs des prostaglandines selon l'invention est préférentiellement un agoniste PGE ou PGF, plus préférentiellement un agoniste PGE2 et PGF2a, 20 et encore plus préférentiellement un agoniste PGF2a. L'agoniste PGF2a selon l'invention est préférentiellement choisi parmi le latanoprost, le bimatoprost, le travoprost, le fluprostenol et l'unoprostone, encore plus préférentiellement le 25 travoprost. L'agoniste du récepteur MC1R selon l'invention est préférentiellement choisi parmi les hormones stimulantes du mélanocytes (MSH) cx, 13 ou y, l'hormone adrénocorticotropique (ACTH) 1-39, la 13-lipotropine, la 30 13-endorphine et des composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un aryle, un aryle 5 substitué, un alkyle, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, ou un cycloalkylalkylalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un cycloalkyle, 10 un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur substitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, un cycloalkylalkoxy, un acyloxy, un acyle, un alkoxycarbonyl, un carboxamide, un acide carboxylique, un cyano, ou un amino disubstitué par un 15 acyle et un aryle ou alkyle ; R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué ; R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle ; 20 X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; n, m peuvent être égaux à 1 ou 2 ; ainsi que les sels et énantiomères correspondants. Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, 25 on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Des acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide 30 nitrique. R2 )m R3 X ( I ) 9 O H R5 I I R1 N N, N R4 Des acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide para toluène sulfonique, l'acide oxalique, l'acide tartrique. Les composés de formule générale (I), peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant. Des solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol 10 ou l'iso-propanol ou l'eau. Selon la présente invention, un aryle désigne, en particulier, un phényle ou un naphtyle non substitué. Selon la présente invention, un aryle substitué désigne, en particulier, un phényle ou un naphtyle 15 substitué par un ou plusieurs groupes d'atome choisis parmi un alkyle, un alkoxy, un halogène, un hydroxy, un cyano, un trifluoromethyle et un nitro. Selon la présente invention, un cycloalkyle désigne, en particulier, une chaîne hydrocarbonée 20 saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. Selon la présente invention, hydroxy désigne le groupement OH. Selon la présente invention, amino désigne le groupement NH2. 25 Selon la présente invention, cyano désigne le groupement CN. Selon la présente invention, un acide carboxylique désigne, en particulier, le groupement CO2H. Selon la présente invention, un acyle désigne, en 30 particulier, un formyl ou un carbonyl substitué par un alkyle, un cycloalkyle ou un cycloalkylalkyle. Selon la présente invention, un alkyle désigne, en particulier, un alkyle inférieur ou un alkyle supérieur substitué ou non. Selon la présente invention, un alkyle inférieur 5 désigne, en particulier, une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou une chaîne hydrocarbonée insaturée comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment par exemple méthyle, éthyle, propyle, 10 isopropyl, butyle. Selon la présente invention, un alkyle inférieur substitué désigne, en particulier, une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et substituée par 15 un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy, ou une chaîne hydrocarbonée insaturée comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy. Selon la présente invention, un alkyle supérieur 20 désigne, en particulier, une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 5 à 10 atomes de carbone. Selon la présente invention, un alkyle supérieur substitué désigne, en particulier, une chaîne 25 hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy. Selon la présente invention, un atome d'halogène désigne, en particulier, les atomes de chlore, fluor, 30 iode et brome. Selon la présente invention, un cycloalkylalkyle désigne, en particulier, un alkyle substitué par un cycloalkyle. Selon la présente invention, un alkoxy inférieur désigne, en particulier, un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur et notamment par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy. Selon la présente invention, un alkoxy inférieur substitué désigne, en particulier, un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur substitué. Selon la présente invention, un alkoxy supérieur désigne, en particulier, un atome d'oxygène substitué par 10 un alkyle supérieur. Selon la présente invention, un alkoxy supérieur substitué désigne, en particulier, un atome d'oxygène substitué par un alkyle supérieur substitué. Selon la présente invention, un cycloalkylalkoxy 15 désigne, en particulier, un atome d'oxygène substitué par un cycloalkylalkyle. Selon la présente invention, un acyloxy désigne, en particulier, un atome d'oxygène substitué par un acyle. Selon la présente invention, un alkoxycarbonyl 20 désigne, en particulier, un carbonyl substitué par un alkoxy, cycloalkoxy ou un cycloalkylalkoxy. Selon la présente invention, un carboxamide désigne, en particulier, un carbonyl substitué par un mono- ou un di-alkylamino. 25 Selon la présente invention, un aralkyle désigne, en particulier, un alkyle substitué par un aryle. Selon la présente invention, un aralkyle substitué désigne, en particulier, un alkyle substitué par un aryle substitué. 30 Selon la présente invention, un hétérocycle désigne, en particulier, une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N. Selon la présente invention, un hétérocycle substitué désigne, en particulier, une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N substitué par un ou plusieurs groupes alkyles. Selon la présente invention, un hétéroaryle désigne, en particulier, un hétérocycle aromatique. Selon la présente invention, un hétéroaryle 10 substitué désigne, en particulier, un hétérocycle aromatique substitué par un ou plusieurs groupes alkyles. Selon la présente invention, un hétéroaralkyle désigne, en particulier, un alkyle substitué par un hétéroaryle. 15 Selon la présente invention, un hétéroaralkyle substitué désigne, en particulier, un alkyle substitué par un hétéroaryle substitué. L'agoniste du récepteur MC1R selon l'invention est plus préférentiellement choisi parmi les composés de 20 formule générale (I) suivants : 1-[(S)-2-(4-Butyry1-4-phényl-pipéridin-l-y1)-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-urée ; 1-[2-(1H-Imidazol-4-y1)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzy1)-2- 25 oxo-2-(4-oxo-1-phény1-1,3,8-triaza-spiro[4.5]déc-8-y1)- éthyll-urée ; 1-[2-(4-Cyano-4-phényl-pipéridin-l-y1)-1-(4-méthoxybenzy1)-2-oxo-éthy1]-3- [2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- urée ; 30 1-[2-(1H-Imidazol-4-y1)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzy1)-2- oxo-2-(4-phényl-pipéridin-1-y1)-éthyll-urée ; 1-[2-(1H-Imidazol-4-y1)-éthyl]-3-[1-(4-méthoxy-benzy1)-2- oxo-2-pipéridin-1-yl-éthy1]-urée ; 4-Cyclohexy1-1-[2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido}-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony11-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; N-11-[2-13-[2-(1H-Imidazol-4-y1)-éthy1]-uréido}-3-(4- méthoxy-phény1)-propiony11-pipéridin-4-y1}-N-phényl- propionamide ; Butyrate de 1-[2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthy1]-uréido}- 3-(4-méthoxy-phény1)-propionyl]-3-phényl-azétidin-3-yle ; 1-[2-13-[2-(1H-Imidazol-4-y1)-éthy1]-uréido}-3-(4- méthoxy-phény1)-propiony11-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; 1-[2-(1H-Imidazol-4-y1)-éthy1]-3-11-(4-méthoxy-benzy1)-2- [4-(2-méthoxy-phény1)-pipéridin-1-y1]-2-oxo-éthyl}-urée ; 1-[2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-l-y1)-1-(4-méthoxy- benzy1)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]- urée ; 4-Cyclohexy1-1-[2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido}-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony11-pipéridine-4- carboxylamide de méthyle ; 1-[2-(3-Cyclohexanecarbonyl-azétidin-1-y1)-1-(4-méthoxy- benzy1)-2-oxo-éthy11-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- urée ; 4-Cyclohexy1-1-[2-13-éthy1-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-uréido}-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony11- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; N-Cyclopropyl-N-11-[2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido}-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony1]-pipéridin-4-y1}- propionamide ; 4-Cyclohexy1-1-(2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido}-3-phényl-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; 1-[2-(4-Butyry1-4-cyclohexyl-pipéridin-l-y1)-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(3H-imidazol-4-y1)- éthyl]-urée ; 1-[2-(4-Butoxy-4-cyclohexyl-pipéridin-l-y1)-1-(4-méthoxy- benzy1)-2-oxo-éthy11-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- urée ; 4-Cyclohexy1-1-(2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido]-2-phényl-acéty1)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclohexy1-1-[2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido]-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony1]-pipéridine-4- carboxylate de méthyle ; 1-[2-(4-Cyclohexy1-4-éthoxy-pipéridin-l-y1)-1-(4-méthoxybenzy1) -2-oxo-éthy11-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- urée ; 1-[2-(4-Acéty1-4-cyclohexyl-pipéridin-l-y1)-1-(4-méthoxybenzy1) -2-oxo-éthy11-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthy1]-urée 4-Cyclohexy1-1-(2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido]-2-phényl-acéty1)-pipéridine-4-carboxylate de méthyle ; 4-Ethy1-1-[2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]-uréido]-3- (4-méthoxy-phény1)-propiony1]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; 1-[2-(4-Cyclohexy1-4-propoxy-pipéridin-1-y1)-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-urée ; Acide 4-cyclohexy1-1-[2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido]-3-(4-méthoxy-phény1)-propionyl]-pipéridine-4- carboxylique ; 1-[2-(1H-Imidazol-4-y1)-éthyl]-3-11-(4-méthoxy-benzy1)-2- [3-(2-méthyl-cyclohexyl)-3-propoxy-azétidin-1-y1]-2-oxoéthy1}-urée ; 4-Cyclohexy1-1-[2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido}-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony11-pipéridine-4- carboxylate de propyle ; 1-[2-(1H-Imidazol-4-y1)-éthy1]-3-[1-(4-méthoxy-benzy1)-2- oxo-2-(3-penty1-3-phényl-azétidin-1-y1)-éthy11-urée ; 1-((R)-3-(4-Chloro-phény1)-2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-uréido}-propiony1)-4-cyclohexyl-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 1-((S)-3-(4-Chloro-phény1)-2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-uréido}-propiony1)-4-cyclohexyl-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 1-[2-(4-Cyclohexy1-4-propionyl-pipéridin-1-y1)-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy11-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-urée ; 1-[2-(4-Cyclohexy1-4-propionyl-pipéridin-1-y1)-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy11-3-(1H-imidazol-4-ylméthyl)- urée ; 4-Cyclohexy1-1-[(R)-2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido}-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony11-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclopropylméthy1-1-[2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido}-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony11-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclohexy1-1-(2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido}-3-phényl-propionyl)-pipéridine-4-carboxylate de propyle ; 4-Cyclopenty1-1-(2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido}-3-phényl-propiony1)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclopenty1-1-[2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthy1]- uréido}-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony11-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclohexy1-1-[(S)-2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- uréido}-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony1]-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 1-[(R)-2-(4-Butyry1-4-cyclohexyl-pipéridin-l-y1)-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-urée ; 1-[(R)-2-(4-Butyry1-4-cyclohexyl-pipéridin-l-y1)-1-(4- fluoro-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-urée ; 1-[(R)-1-Benzy1-2-(4-butyry1-4-cyclohexyl-pipéridin-1- y1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthy1]-urée ; 1-[(R)-2-(4-Butyry1-4-cyclohexyl-pipéridin-l-y1)-1-(4- methoxy-benzy1)-2-oxo-éthy11-3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol4-y1)-éthyl]-urée ; 1-[(R)-2-(4-Butyry1-4-cyclohexyl-pipéridin-l-y1)-1-(4- chloro-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-urée ; 4-Cyclohexy1-1-((R)-3-(3,4-dichloro-phény1)-2-13-[3-(1Himidazol-4-y1) -propy1]-uréido}-propiony1)-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclohexy1-1-((R)-3-(4-méthoxy-phény1)-2-13-[2-(3- méthy1-3H-imidazol-4-y1)-éthy1]-uréido}-propiony1)- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclohexy1-1-[(R)-2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- thiouréido}-3-(4-méthoxy-phény1)-propiony1]-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 1-[(R)-2-(4-Butyry1-4-cyclohexyl-pipéridin-l-y1)-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-thiourée ; 1-[(R)-2-(4-Cyclohexy1-4-propoxy-pipéridin-l-y1)-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-thiourée ; 1-[(R)-1-Benzy1-2-(4-cyclohexy1-4-propoxy-pipéridin-1- y1)-2-oxo-éthy11-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)-éthyl]- thiourée ; 1-[(R)-1-Benzy1-2-(4-cyclohexy1-4-propoxy-pipéridin-1- yl)-2-oxo-éthyl]-3-[2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-urée ; 4-Cyclohexy1-1-((R)-3-(4-méthoxy-phény1)-2-13-[2-(3- méthy1-3H-imidazol-4-y1)-éthy1]-thiouréido}-propiony1)- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclohexy1-1-((R)-2-13-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-y1)- éthyl]-uréido}-3-phényl-propiony1)-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 1-[(R)-2-(4-Cyclohexy1-4-propoxy-pipéridin-1-y1)-1-(4- méthoxy-benzy1)-2-oxo-éthy11-3-[2-(3-méthyl-3H-imidazol4-y1)-éthyl]-urée ; 1-((R)-3-(4-Chloro-phény1)-2-13-[2-(3-méthyl-3H-imidazol- 4-y1)-éthyl]-uréido}-propiony1)-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclohexy1-1-((R)-3-(4-fluoro-phény1)-2-13-[2-(3- méthy1-3H-imidazol-4-y1)-éthy1]-uréido}-propiony1)- pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclohexy1-1-((R)-3-(4-fluoro-phény1)-2-13-[2-(1Himidazol-4-y1)-éthyl] -uréido}-propiony1)-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 4-Cyclohexy1-1-((R)-3-(4-fluoro-phény1)-2-13-[2-(1H25 imidazol-4-y1)-éthyl]-thiouréido}-propiony1)-pipéridine4-carboxylate d'éthyle ; 1-((R)-3-(4-Chloro-phény1)-2-13-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-thiouréido}-propiony1)-4-cyclohexyl-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle ; 30 1-((R)-3-(4-Chloro-phény1)-2-13-[2-(3-méthyl-3H-imidazol-4-y1)-éthy1] -thiouréido}-propiony1)-4-cyclohexyl-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle ; 1-[(R)-2-(4-Cyclohexy1-4-propoxy-pipéridin-l-y1)-1-(4- fluoro-benzy1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthyl]-urée ; 1-[(R)-1-(4-Chloro-benzy1)-2-(4-cyclohexy1-4-propoxy- pipéridin-1-y1)-2-oxo-éthy1]-3-[2-(1H-imidazol-4-y1)- éthy1]-urée ; ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs. L'agoniste MC1R selon l'invention est encore plus préférentiellement le 4-Cyclohexyl-1-[(R)-2-{3-[2-(1H- imidazol-4-y1)-éthy1]-uréido}-3-(4-méthoxy-phény1)- propiony11-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle. Dans le cadre de la présente invention, un produit de combinaison comprenant un agoniste des récepteurs des prostaglandines et un agoniste du récepteur MC1R, signifie que lesdits composés associés peuvent être soit présents au sein d'une même composition, soit présents séparément l'un de l'autre au sein de compositions distinctes. En d'autres termes, ces composés sont destinés à être administrés dans le cadre d'un même traitement, c'est-à-dire sur une période commune de traitement, soit en même temps, en étant compris ou pas au sein d'une seule et même composition, soit en des instants différents. De plus, ils peuvent être administrés par des modes d'administration identiques ou différents et/ou être compris dans des compositions identiques ou différentes. Une utilisation simultanée selon l'invention est une administration des composés du produit selon l'invention compris dans une seule et même composition 30 pharmaceutique. Une utilisation séparée selon l'invention est une administration, en même temps, des deux composés du produit selon l'invention compris chacun dans une composition pharmaceutique distincte, dans une formulation identique ou différente. Une utilisation étalée dans le temps selon l'invention est une administration successive, des deux 5 composés du produit selon l'invention chacun dans une composition pharmaceutique distincte, dans une formulation identique ou différente. De façon générale, le produit selon l'invention augmente l'efficacité de la prévention et du traitement 10 d'un désordre dermatologique liée à une hypopigmentation en augmentant la mélanogénèse. Dans le cadre de l'invention, l'augmentation de la mélanogénèse se caractérise par une réponse immédiate et une réponse plus tardive par stimulation des voies naturelles de 15 pigmentation et augmentation de l'activité de ces voies. Selon un mode de réalisation de l'invention, l'administration d'un produit selon l'invention comprenant l'agoniste des récepteurs des prostaglandines et l'agoniste du récepteur MC1R au sein d'une même 20 composition, permet une action immédiate, simultanée et complémentaire sur les mélanocytes de la zone hypopigmentée à traiter et/ou proche de cette zone, et dans les cas de dépigmentation, sur les mélanocytes de la zone avoisinant la zone dépigmentée à traiter, de sorte à 25 stimuler la mélanogénèse. La demanderesse a découvert de manière inattendue que l'agoniste des récepteurs des prostaglandines qui agit immédiatement en augmentant la synthèse de phaéomélanine notamment, permet également de 30 potentialiser l'action de l'agoniste du récepteur MC1R. En effet, dans le vitiligo, on observe une dépigmentation qui résulte de la disparition des mélanocytes dans les zones lésionnelles dépigmentées. La demanderesse a montré que le composé agoniste des récepteurs des prostaglandines, permettait la stimulation des cellules souches présentes au niveau basal et active leur différentiation en mélanocytes dans les zones lésionnelles qui en étaient dépourvues. Cette différentiation permet alors l'induction de l'expression du récepteur MC1R au niveau des mélanocytes. Ainsi, en révélant l'expression de récepteurs MC1R au niveau des cellules souches, l'administration en premier de l'agoniste des récepteurs des prostaglandines va venir potentialiser l'effet de l'agoniste du récepteur MC1R lors de son administration dans un second temps. Le composé agoniste du récepteur MC1R agit alors sur les récepteurs MC1R des mélanocytes nouvellement formés en entraînant une stimulation importante de l'activité tyrosinase et de la synthèse des eumélanines. De plus, l'administration d'un agoniste MC1R, augmente avantageusement les niveaux d'ARNm MC1R dans les mélanocytes induisant une augmentation de l'expression de MC1R à la surface des mélanocytes de manière à offrir une réponse plus importante à l'hypopigmentation voire la dépigmentation Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, lors de l'administration d'un produit selon 25 l'invention présentant l'agoniste des récepteurs des prostaglandines et l'agoniste du récepteur MC1R dans deux compositions distinctes, l'administration en même temps de ces compositions permet d'obtenir une action immédiate et complémentaire dans le temps au niveau des mélanocytes 30 tout en évitant également toute éventuelle interaction entre ces deux composés au sein d'une composition unique. Encore plus avantageusement selon l'invention, la composition comprenant l'agoniste des récepteurs des prostaglandines est administrée en premier, puis la composition comprenant l'agoniste du récepteur MC1R est administrée en second. De plus, la prise de ces compositions de façon décalée dans le temps peut permettre d'adapter la posologie de traitement en fonction de l'affection à traiter. Par exemple, la prise dans un premier temps de la composition comprenant l'agoniste des récepteurs des prostaglandines, puis la prise dans un second temps de la composition comprenant l'agoniste du récepteur MC1R de façon décalée offre un effet additionnel et synergique des deux composés au niveau de la zone à traiter et de la zone avoisinante, et plus particulièrement au niveau des mélanocytes initialement présents ou générés par le traitement, caractérisé par une repigmentation plus efficace de cette zone. Selon un exemple de réalisation de l'invention, lorsque les composés sont présents au sein d'une même composition en vue d'une administration simultanée, ou lorsque les composés sont présents dans des compositions distinctes en vue d'une administration séparée, en même temps, la ou les compositions sont appliquées tous les jours. Selon un autre exemple de réalisation de l'invention, lorsque les composés sont administrés dans des compositions distinctes en vue d'une administration étalée dans le temps, le régime d'administration de la composition comprenant l'agoniste des récepteurs des prostaglandines et de la composition comprenant l'agoniste du récepteur MC1R peut être variable. De manière préférentielle, la composition comprenant l'agoniste des récepteurs aux prostaglandines est administrée sur les zones lésées pendant plusieurs jours consécutifs voire plusieurs semaines, puis la composition comprenant l'agoniste au récepteur MC1R est à son tour appliquée sur les zones lésées pendant plusieurs jours voire plusieurs semaines. Le praticien veillera à adapter la durée du traitement en fonction de l'affection dermatologique liée à une hypopigmentation à traiter et du résultat recherché, le traitement pouvant s'étaler sur plusieurs mois. De manière avantageuse, le produit selon l'invention comprend l'agoniste des récepteurs des prostaglandines à une concentration comprise entre environ 0,001 et 1% en poids, et, en particulier 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,5%, de préférence entre 0,005 et 0,1%, de manière particulièrement préférée 0,01% en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, et l'agoniste du récepteur MC1R à une concentration comprise entre environ 0,001 et 10% en poids, et, en particulier 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 5%, de préférence entre 0,005 et 5%, de manière particulièrement préférée 1% en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant. La présente invention se rapporte donc à un produit de combinaison comme médicament destiné à être appliqué de manière topique ou de manière systémique par voie orale, la ou les compositions étant administrées par voie topique ou par voie orale, préférentiellement par voie topique. Par voie orale, la ou les compositions peuvent se 30 présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie topique, la ou les compositions selon l'invention se présentent de préférence sous la forme 5 d'onguents, crèmes, laits, pommades, poudres, tampons imbibés, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoings, bases lavantes ou encore de suspensions de microsphères, nanosphères, vésicules lipidiques ou polymériques, patchs polymériques ou 10 gélifiés permettant une libération contrôlée. Les compositions de l'invention comprennent en outre un véhicule pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules d'humains, sans toxicité, irritation, 15 réponse allergique indue et similaires, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable. 27/04 2012 13:44 FAX 0147567970 C ANDRAL -> Dei 2 Aee