Brevet FR2990956A1 — publié le 20131129

PROCEDE ET APPAREIL POUR LA PRODUCTION DE PLOMB 212 A USAGE MEDICAL DESCRIPTION DOMAINE TECHNIQUE La présente invention se rapporte au domaine de la production de radionucléides à usage médical. Plus spécifiquement, elle se rapporte à un procédé qui permet de produire du plomb 212 présentant un très haut degré de pureté radiologique, chimique et même bactériologique - ce qui le rend pleinement adapté à un usage médical -, ainsi qu'à un appareil spécialement conçu pour la mise en oeuvre automatisée et en système fermé de ce procédé. Elle se rapporte également au plomb 212 produit au moyen de ce procédé et de cet appareil. L'invention est donc notamment susceptible de trouver des applications dans la fabrication de radio-pharmaceutiques (ou radiotraceurs) à base de plomb 212, utiles en médecine nucléaire, que ce soit pour le traitement de cancers, notamment par radio-immunothérapie cx, ou pour l'imagerie médicale et ce, aussi bien chez l'homme que chez l'animal. ÉTAT DE LA TECHNIQUE ANTÉRIEURE Le plomb 212 est un isotope radioactif rare du plomb, qui fait l'objet depuis plusieurs années de recherches prometteuses, notamment pour le traitement par radio-immunothérapie cc de cancers et, en particulier, des cancers du pancréas, des ovaires, du côlon, du sein et de la prostate (voir, par exemple, Milenic et al., Cancer Blotherapy Radiopharmaceuticals 2005, 20(5), 557-568, référence [1]). Le plomb 212 fait également partie des radioéléments dont il a été montré qu'ils présentent un intérêt en imagerie médicale, notamment pour réaliser des examens par tomographie par émission monophotonique couplée à un scanner (Azure et al., World Molecular Imaging Congress, 8-11 septembre 2010, Kyoto, référence [2]). Dans les deux cas, l'utilisation du plomb 212 implique que celui-ci soit injecté au patient sous la forme d'un radiopharmaceutique, c'est-à-dire d'un produit dans lequel il est lié, typiquement par l'intermédiaire d'un agent chélatant, à une molécule capable de cibler très spécifiquement les cellules que l'on souhaite détruire (s'il s'agit de radio-immunothérapie) ou observer (s'il s'agit d'imagerie médicale), telle qu'un anticorps. A cette fin, le plomb 212 doit satisfaire à des exigences de qualité extrêmement strictes et, notamment, de pureté radiologique (celle-ci devant être idéalement au moins égale à 99,95%), chimique et bactériologique. Comme l'illustre la figure 1 jointe en annexe, qui représente la chaîne de décroissance radioactive du thorium 232, le plomb 212 appartient à la famille radioactive du thorium 232 dont il est un produit de filiation. Il est également un produit de filiation du radium 224 qui s'inscrit, dans cette chaîne, entre le thorium 232 et le plomb 212. Le plomb 212, qui est actuellement expérimenté à des fins médicales, est obtenu à partir d'un générateur au radium 224, c'est-à-dire un dispositif qui contient un milieu solide, typiquement une résine échangeuse de cations, sur lequel est fixé le radium 224, et par un procédé qui consiste à laisser ce radium produire du plomb 212 par décroissance radioactive, à récupérer par élution le plomb 212 ainsi produit et à soumettre l'éluat contenant ce plomb à une série de digestions acides afin de réduire la quantité des impuretés chimiques qu'il contient et, en particulier, des impuretés issues de la radiolyse du milieu solide présent dans le générateur (voir, par exemple, Horak et al., Journal of Nuclear Medicine 1997, 38, 1944-1950, référence [3] ; brevet US n° 4,663,129, référence [4]). Or, ce procédé ne permet pas de garantir systématiquement la production d'un plomb 212 ayant une pureté radiologique constamment supérieure à 99,50%. Il ne permet pas non plus de réellement purifier le plomb 212 sur le plan chimique. En outre, les digestions acides qu'il met en oeuvre et qui comprennent chacune la mise en solution du plomb 212 dans une solution aqueuse très concentrée d'un acide fort, par exemple d'acide chlorhydrique ou nitrique, puis l'évaporation de cet acide, sont réalisées manuellement sous hotte et nécessitent à elles seules environ une heure et demie de manipulations. Or, la demi-vie (également dénommée période) du plomb 212 n'est que de 10,6 heures. Dans la perspective d'une production de plomb 212 à usage médical à une échelle industrielle ou hospitalière (c'est-à-dire au sein de services de médecine nucléaire), il serait donc souhaitable de disposer d'un procédé de production de plomb 212 qui : (1) garantisse que le plomb 212 produit présente une pureté radiologique au moins égale à 99,95% ; (2) garantisse également que le plomb 212 présente une pureté chimique supérieure à celle que présente le plomb 212 produit par le procédé de l'état de la technique ; (3) permette de produire du plomb 212 plus rapidement que ne le permet le procédé de l'état de la technique, compte tenu de sa demi-vie relativement courte ; et (4) soit automatisable ou, à tout le moins, réduise le plus possible le nombre d'opérations manuelles devant être effectuées, et puisse être mis en oeuvre dans un système fermé, de sorte à limiter au mieux les risques de contamination du personnel en charge de cette production ainsi que des produits destinés à être administrés aux patients. Il serait également souhaitable de disposer d'un appareil permettant de mettre en oeuvre ce procédé de façon automatisée et dans un système fermé. Il serait enfin souhaitable que ce procédé et cet appareil soient industrialisables. L'invention vise justement à proposer un procédé de production de plomb 212 à usage médical qui répond à toutes ces exigences, ainsi qu'un appareil spécialement conçu pour la mise en oeuvre automatisée et en système fermé de ce procédé. EXPOSÉ DE L'INVENTION L'invention a, en premier lieu, pour objet un procédé de production de plomb 212 à usage médical, qui comprend la production de plomb 212 par décroissance de radium 224 dans un générateur comprenant un milieu solide sur lequel est fixé le radium 224 et l'extraction de ce plomb du générateur sous la forme d'une solution aqueuse Al, et qui est caractérisé en ce qu'il comprend de plus une purification radiologique et chimique du plomb 212 contenu dans ladite solution aqueuse Al que l'on réalise par une chromatographie en phase liquide sur colonne. Ainsi, selon l'invention, le plomb 212, une fois extrait du générateur au radium 224, est soumis à une chromatographie en phase liquide sur colonne, ce qui permet de le débarrasser très efficacement à la fois des impuretés radiologiques et chimiques, qui sont extraites de ce générateur conjointement avec lui, et d'obtenir, ainsi, du plomb 212 présentant une pureté radiologique et une pureté chimique encore jamais atteintes à ce jour ou, à tout le moins, encore jamais décrites dans la littérature. Les impuretés radiologiques sont les 30 radioéléments susceptibles d'être présents dans le générateur au radium 224, à commencer par ce dernier, tandis que les impuretés chimiques sont les produits organiques de dégradation issus de la radiolyse du milieu solide sur lequel est retenu le radium 224 dans le générateur, si ce milieu solide est organique, ainsi que les contaminants organiques et minéraux susceptibles d'être introduits dans ce générateur, par exemple par les solutions que l'on utilise pour le préparer et en extraire le plomb 212. Outre de conduire à du plomb 212 extrêmement pur, tant sur le plan radiologique que chimique, le fait de recourir à une chromatographie en phase liquide sur colonne pour purifier le plomb 212 après son extraction du générateur au radium 224 permet de plus de produire du plomb 212 plus rapidement que ne le permet le procédé de l'état de la technique. Par ailleurs, la chromatographie en phase liquide sur colonne étant une technique automatisable, son couplage à la production de plomb 212 par un générateur au radium 224, qui est, elle-même, une technique automatisable, permet de disposer d'un procédé de production de plomb 212 qui peut être mis en oeuvre de façon automatisée. En outre, la chromatographie en phase liquide sur colonne et la production de plomb 212 par un générateur au radium 224 étant des techniques basées sur la circulation de milieux liquides à travers des milieux solides, elles peuvent, l'une comme l'autre, être mises en oeuvre dans un système fermé. Dans ce qui précède et ce qui suit, on 30 entend par « chromatographie en phase liquide sur colonne », une chromatographie dans laquelle la phase mobile est une phase liquide et la phase stationnaire, ou phase fixe, est contenue dans une colonne, c'est-à-dire un tube dans lequel la phase mobile progresse par gravité ou sous l'effet d'une pression. Par ailleurs, on entend par « pureté radiologique » d'un radioélément comme le radium 224 ou le plomb 212, la pureté que ce radioélément présente vis-à-vis des radioéléments dont il est issu par décroissance radioactive ainsi que vis-à-vis des autres radioéléments qui ne font pas partie de sa chaîne de décroissance radioactive, et non pas la pureté qu'il présente vis-à-vis des radioéléments qu'il forme, lui-même, par sa propre décroissance radioactive. Conformément à l'invention, la chromato- graphie en phase liquide sur colonne est, de préférence, réalisée en utilisant une phase stationnaire qui retient sélectivement le plomb 212 présent dans la solution aqueuse Al, lorsque celle-ci est mise au contact de cette phase stationnaire, c'est-à-dire qui retient le plomb 212 présent dans la solution aqueuse Al mais qui ne retient pas ou quasiment pas les impuretés radiologiques et chimiques également présentes dans cette solution. Par ailleurs, la chromatographie en phase liquide sur colonne est, de préférence, une chromatographie d'extraction, ou chromatographie de partage, c'est-à-dire une chromatographie qui est basée sur la distribution des éléments que l'on cherche à séparer entre une phase organique, ou extractant, et une phase aqueuse, l'extractant étant fixé à un support inerte et formant avec lui la phase stationnaire, tandis que la phase aqueuse représente, elle, la phase mobile. Ce type de chromatographie présente, en effet, l'avantage de combiner la sélectivité de l'extraction liquide-liquide à la rapidité de la chromatographie. Dans le cadre de l'invention, cette chromatographie d'extraction est avantageusement réalisée en utilisant une phase stationnaire qui comprend un éther-couronne comme extractant et, notamment, un dicyclohexano-18-couronne-6 ou un dibenzo-18-couronne-6 dont les groupes cyclohexyle ou benzyle sont substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en C1 à C12, à chaîne droite ou ramifiée, en solution dans un diluant organique non miscible à l'eau, typiquement un alcool à longue chaîne hydrocarbonée c'est-à-dire en C8 et plus. En particulier, on utilise une phase stationnaire qui comprend le 4,4' (5')-di-tert-butyl- cyclohexano-18-couronne-6 comme extractant, de préférence dilué dans de l'octan-l-ol, une telle phase 20 stationnaire présentant, en effet, l'avantage de retenir sélectivement plus de 99% du plomb 212 présent dans une solution aqueuse contenant de 1,5 à 2,5 moles/L d'acide fort, qui correspond typiquement aux types de solutions aqueuses que l'on utilise pour 25 extraire le plomb 212 d'un générateur au radium 224. Ce type de phase stationnaire est notamment disponible, en flacons mais également conditionnée en colonnes, ou cartouches, de chromatographie prêtes à l'emploi, auprès de la société TRISKEM International 30 sous le nom commercial « Résine Pb ». Bien entendu, il est également possible de purifier le plomb 212 extrait du générateur 212 par une chromatographie en phase liquide sur colonne autre qu'une chromatographie d'extraction comme, par exemple, une chromatographie par échange de cations. Quels que soient le type de chromatographie en phase liquide sur colonne choisi et le type de phase stationnaire utilisé, la chromatographie en phase liquide sur colonne comprend préférentiellement : - le chargement de la phase stationnaire avec la solution aqueuse Al pour permettre au plomb 212 présent dans cette solution d'être retenu par la phase stationnaire ; - le lavage de la phase stationnaire avec une solution aqueuse A2 pour éliminer de la phase stationnaire les impuretés radiologiques et chimiques qu'elle contient mais sans en éliminer le plomb 212 ; puis - l'élution du plomb 212 de la phase 20 stationnaire avec une solution aqueuse A3 pour récupérer ce plomb sous la forme d'une solution aqueuse. Bien évidemment, les conditions dans lesquelles sont réalisées ces trois étapes et, 25 notamment, le pH des phases aqueuses Al, A2 et A3, sont convenablement choisies en fonction de la phase stationnaire utilisée. Ainsi, par exemple, dans le cas où la chromatographie en phase liquide sur colonne est 30 réalisée en utilisant la « Résine Pb » précédemment mentionnée comme phase stationnaire : - la solution aqueuse Al présente avantageusement une acidité correspondant à celle que présente une solution aqueuse d'un acide fort de concentration molaire allant de 1,5 à 2,5 et, de préférence, égale à 2, et correspond, par exemple, à une solution aqueuse contenant de 1,5 à 2,5 moles/L et, mieux encore, 2 moles/L d'acide chlorhydrique ou nitrique ; - la solution aqueuse A2 présente avantageusement une acidité correspondant à celle que présente une solution aqueuse d'un acide fort de concentration molaire allant de 0,1 à 0,5 et, de préférence, égale à 0,5, et correspond, par exemple, à une solution aqueuse contenant de 0,1 à 0,5 mole/L et, mieux encore, 0,5 mole/L d'acide chlorhydrique ou nitrique ; tandis que - la solution aqueuse A3 présente avantageusement un pH allant de 5 à 9 et correspond, par exemple, à une solution aqueuse d'acétate 20 d'ammonium, qui contient de préférence de 0,15 à 1 mole/L et, mieux encore, 0,4 mole/L d'acétate d'ammonium. Conformément à l'invention, le chargement de la phase stationnaire avec la solution aqueuse Al 25 est, de préférence, réalisé sans modifier le pH que présente cette solution lors de son extraction du générateur au radium 224. Toutefois, il est également possible d'abaisser (par addition d'un acide fort) ou 30 d'augmenter (par dilution avec de l'eau et/ou addition d'une base forte) le pH de la solution aqueuse Al avant que celle-ci ne soit chargée sur la phase stationnaire présente dans la colonne de chromatographie, de manière à ce que la rétention du plomb 212 par cette phase stationnaire soit optimale. Avantageusement, le procédé comprend de plus une purification bactériologique du plomb 212, laquelle est, de préférence, réalisée après la chromatographie en phase liquide sur colonne, par exemple en faisant circuler la solution aqueuse ayant servi à éluer le plomb 212 au travers d'un filtre de 0,2 iim de porosité. La production du plomb 212 dans le générateur au radium 224 et son extraction de ce générateur peuvent être réalisées, de façon connue en soi, en utilisant comme milieu solide une résine échangeuse de cations qui est capable de retenir le radium 224 mais qui ne retient pas le plomb 212 comme, par exemple, la résine qui est commercialisée par la société BIO-RAD sous la référence AGTM MP50 et qui consiste en une matrice macroporeuse de polystyrène/ divinylbenzène sur laquelle sont greffés des groupes sulfoniques -SO3H, et : - en chargeant cette résine avec une solution aqueuse acide contenant du radium 224, préférentiellement de pureté radiologique supérieure ou égale à 99,5%, comme, par exemple, une solution aqueuse contenant de 1 à 3 moles/L et, mieux encore, 2 moles/L d'acide chlorhydrique ou nitrique ; - en lavant la résine avec une solution 30 aqueuse acide, par exemple une solution aqueuse contenant de 0,01 à 2 moles/L et, mieux encore, 0,01 mole/L d'acide chlorhydrique ou nitrique ; en laissant le radium 224 produire du plomb 212 par décroissance radioactive ; puis - en éluant la résine avec une solution aqueuse acide, par exemple une solution aqueuse contenant de 1,5 à 2,5 moles/L et, mieux encore, 2 moles/L d'acide chlorhydrique ou nitrique. L'invention a également pour objet un appareil spécialement conçu pour la mise en oeuvre automatisée et en système fermé du procédé tel que précédemment défini, qui est caractérisé en ce qu'il comprend au moins : un générateur comprenant un milieu solide sur lequel est fixé du radium 224 pour produire du plomb 212 par décroissance de ce radium ; - des moyens pour extraire le plomb 212 du générateur sous la forme d'une solution aqueuse Al ; - des moyens pour purifier le plomb 212 contenu dans la solution aqueuse Al vis-à-vis des impuretés radiologiques et chimiques que contient également cette solution par une chromatographie en phase liquide ; - des moyens pour recueillir le plomb 212 purifié ; - des moyens de raccordement sélectif entre le générateur, les moyens pour extraire le plomb 212 du générateur, les moyens pour purifier le plomb 212 et les moyens pour recueillir le plomb 212 purifié ; et un processeur électronique de commande des moyens pour extraire le plomb 212 du générateur, des moyens pour purifier le plomb 212 et des moyens de raccordement sélectif. Conformément à l'invention, les moyens pour extraire le plomb 212 du générateur comprennent avantageusement des moyens de mise en circulation d'une solution aqueuse dans l'appareil pour faire circuler ladite solution aqueuse dans le générateur, lesquels comprennent, de préférence, une première pompe pour aspirer la solution aqueuse depuis une source de solution et pour injecter la solution aqueuse aspirée dans le générateur. Par ailleurs, les moyens pour purifier le 15 plomb 212 comprennent, de préférence, une colonne de chromatographie qui contient une phase stationnaire qui est capable de retenir sélectivement le plomb 212 présent dans la solution aqueuse Al, lorsque celle-ci est mise au contact de cette phase stationnaire, ainsi 20 que des moyens pour éluer le plomb 212 de la phase stationnaire sous la forme d'une solution aqueuse. Conformément à l'invention, les moyens pour éluer le plomb 212 de la phase stationnaire comprennent avantageusement des moyens de mise en circulation d'une 25 solution aqueuse A3 dans l'appareil pour faire circuler ladite solution aqueuse A3 dans la colonne de chromatographie, lesquels comprennent, de préférence, une deuxième pompe pour aspirer la solution aqueuse A3 depuis une source de solution et pour injecter la 30 solution aqueuse A3 aspirée dans la colonne de chromatographie. Avantageusement, la première pompe est apte à aspirer une solution aqueuse A2 depuis une source de solution aqueuse et à injecter la solution aqueuse aspirée A2 dans la colonne de chromatographie pour laver la phase stationnaire. Les moyens pour recueillir le plomb 212 purifié comprennent préférentiellement une fiole dans laquelle la solution comprenant le plomb 212 élué de la phase stationnaire est recueillie. Avantageusement, l'appareil selon l'invention comprend de plus un filtre de purification bactériologique qui est agencé entre la fiole et la colonne de chromatographie. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré de l'appareil selon l'invention, celui-ci comprend une enceinte à l'intérieur de laquelle les moyens pour extraire le plomb 212 du générateur, les moyens pour purifier le plomb 212 vis-à-vis des impuretés radiologiques et chimiques, les moyens de raccordement sélectif et le processeur électronique de commande sont agencés. De préférence, cette enceinte comprend des moyens pour raccorder l'appareil à des sources de solutions aqueuses. De préférence également, cette enceinte comporte une pluralité d'orifices d'entrée dont chacun est apte à être raccordé à une source de solution aqueuse associée, et l'appareil comporte des moyens de détrompage pour empêcher le raccordement d'une source de solution aqueuse à un orifice d'entrée qui ne lui est pas associé. Le procédé et l'appareil qui viennent d'être décrits se sont révélés pouvoir garantir la production de plomb 212 ayant une pureté radiologique au moins égale à 99,95% et pouvant atteindre et même dépasser 99,99%, voire 99,995%. Or, à la connaissance des inventeurs, du plomb 212 présentant un tel degré de pureté radiologique n'a jamais été obtenu jusqu'à présent ou, en tout cas, décrit dans la littérature. L'invention a donc encore pour objet du 10 plomb 212 qui présente une pureté radiologique au moins égale à 99,95%, de préférence, au moins égale à 99,99% et, mieux encore, au moins égale à 99,995%. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront du complément de description 15 qui suit et qui se réfère aux figures annexées. Bien entendu, ce complément de description n'est donné qu'à titre d'illustration de l'objet de l'invention et ne constitue en aucun cas une limitation de cet objet. 20 BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS La figure 1 représente la chaîne de décroissance radioactive du thorium 232. La figure 2 est une représentation schématique d'un exemple de réalisation d'un appareil 25 selon l'invention. EXPOSÉ DÉTAILLÉ D'UN MODE DE RÉALISATION PARTICULIER On se réfère à la figure 2 sur laquelle est représenté de façon schématique un appareil 20 selon l'invention. Comme visible sur cette figure, cet appareil comporte tout d'abord un générateur 22 au radium 224 pour la production de plomb 212 par décroissance radioactive de ce radium. Ce générateur consiste en un dispositif qui contient un milieu solide, tel qu'une résine échangeuse de cations, que l'on a préalablement chargé en radium 224, ce radium présentant, de préférence, une pureté radiologique supérieure ou égale à 99,5%. Le générateur 22 comporte deux orifices 24, 26 permettant son raccordement aux autres composants de l'appareil 20 par des conduits (non représentés). Ce raccordement permet l'extraction, sous la forme d'une solution aqueuse, du plomb 212 produit dans le générateur 22. L'appareil 20 comprend aussi une colonne de chromatographie 28 pour la purification, par chromatographie en phase liquide du plomb 212 extrait du générateur 22, vis-à-vis des impuretés radiologiques et chimiques qui sont extraites de ce générateur conjointement avec ce plomb. Cette colonne de chromatographie peut être soit une colonne que l'on aura préalablement préparée, conditionnée et équilibrée, soit une colonne disponible commercialement sous une forme prête à l'emploi. Dans tous les cas, elle contient une phase stationnaire, telle qu'une phase stationnaire de chromatographie d'extraction, qui est apte à retenir le plomb 212 dans certaines conditions et qui est apte à le libérer, par élution, dans d'autres conditions. La colonne de chromatographie 28 comporte un premier orifice 30 et un deuxième orifice 32 pour son raccordement aux autres composants de l'appareil 20. L'appareil 20 comprend aussi des orifices d'entrée 34 au niveau desquels il est raccordé à des sources 36 de solutions aqueuses. Selon un mode de réalisation préféré, particulièrement bien adapté à l'utilisation de 10 l'appareil 20 dans un service de médecine nucléaire, chaque source 36 de solution aqueuse consiste en une seringue qui est remplie d'une quantité prédéfinie d'une solution aqueuse appropriée qui sera utilisée lors du procédé. Chaque seringue 36 est adaptée à une 15 utilisation en médecine nucléaire : elle ne comporte pas de caoutchouc ni de graisse silicone. L'appareil 20 comprend aussi des moyens de pompage 38 des différentes solutions aqueuses contenues dans les seringues 36, pour faire circuler ces 20 solutions aqueuses dans le générateur 22 et la colonne de chromatographie 28. Dans le mode de réalisation représenté sur la figure 2, ces moyens de pompage 38 comprennent deux pompes 40 et 42, une première pompe étant destinée à 25 être utilisée pour pomper les solutions aqueuses servant respectivement à extraire le plomb 212 du générateur 22 et à laver la phase stationnaire contenue dans la colonne de chromatographie 28, après son chargement avec la solution aqueuse ayant servi à 30 extraire le plomb 212 du générateur 22, tandis que la deuxième pompe 42 est, elle, destinée à être utilisée pour pomper la solution aqueuse servant à éluer le plomb 212 de la colonne de chromatographie 28. Chacune des pompes 40 et 42 est, de préférence, une pompe du type pompe-seringue, qui 5 permet de pomper une quantité précise de solution aqueuse. Les moyens de pompage 38 comprennent aussi deux actionneurs 52 qui sont chacun associé à l'une des deux pompes 40 et 42, pour l'entraînement de cette 10 pompe. Ces actionneurs 52 peuvent être commandés électroniquement pour actionner les pompes 40 et 42 de façon relativement précise, afin de maîtriser la quantité et le débit des solutions aqueuses pompées. L'appareil 20 comprend aussi des orifices 15 de sortie 44 permettant de recueillir les solutions aqueuses produites par le procédé selon l'invention. Un premier orifice 44 est raccordé à une fiole 46 dans laquelle la solution aqueuse contenant le plomb 212 purifié est recueillie. Un deuxième orifice 20 44 débouche dans un réceptacle 48 dans lequel les autres solutions aqueuses sont recueillies pour être mises au rebut. Un filtre 56 présentant, par exemple, une porosité de 0,2 }gym, est disposé à l'entrée de la fiole 25 46 pour compléter la purification chimique du plomb 212 par une purification bactériologique. L'appareil 20 comprend aussi une pluralité de vannes 50 multivoies ainsi qu'une pluralité de conduits (non représentés) permettant de raccorder 30 entre eux, de manière sélective, les composants de l'appareil 20 pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Les vannes 50 sont aptes à être commandées électroniquement pour une optimisation de la circulation des solutions aqueuses dans l'appareil 20. L'appareil 20 comprend aussi un processeur électronique (non représenté) pour la commande et le contrôle des vannes 50 et des actionneurs 52. Ce processeur permet d'automatiser le fonctionnement de l'appareil 20, les opérations manuelles consistant alors essentiellement en des opérations de raccordement de certains composants de l'appareil 20 avant la mise en oeuvre du procédé selon l'invention et des opérations de déconnexion de ces composants à l'issue de cette mise en oeuvre. L'appareil 20 comprend encore une enceinte 54 à l'intérieur de laquelle la colonne de chromatographie 28, les pompes 40 et 42, les actionneurs 52, les vannes 50 et, éventuellement, le processeur électronique sont agencés. Cette enceinte se présente ici sous la forme d'un parallélépipède sur lequel des orifices correspondant aux orifices d'entrée 34 et aux orifices de sortie 44 de l'appareil 20 sont ménagés. L'enceinte 54 forme de préférence une boîte fermée empêchant l'accès aux éléments qu'elle reçoit. L'enceinte comporte aussi des moyens d'accès à son volume intérieur qui sont aptes à être verrouillés. Cela permet de prévenir que des personnes non habilitées n'accèdent aux composants de l'appareil 20, notamment aux composants présentant une certaine activité radiologique, ou aux composants dont le fonctionnement pourrait être endommagé. Dans le mode de réalisation représenté sur la figure 2, le générateur 22 au radium 224 est situé à l'extérieur de l'enceinte 54. Cette dernière comporte donc deux orifices 60 qui sont traversés par des conduits permettant le raccordement du générateur 22 aux autres composants de l'appareil 20. Les dimensions générales des différents composants de l'appareil 20 sont relativement réduites, ce qui permet de les disposer dans une enceinte 54 qui, elle aussi, est de faibles dimensions. L'appareil 20 peut ainsi être un appareil portable, apte à être utilisé à proximité du lieu de 15 l'utilisation de radiopharmaceutiques à base de plomb 212, par exemple dans un service de médecine nucléaire. Comme on l'a dit précédemment, l'enceinte 54 comporte plusieurs orifices d'entrée 34 par lesquels les différentes sources 36 de solution aqueuse sont 20 raccordées à l'appareil. Les sources 36 de solutions aqueuses sont de natures similaires, elles consistent ici en des seringues pré-dosées. Pour garantir l'efficacité du procédé selon l'invention, chaque source de solution aqueuse 36 est 25 associée à un seul orifice d'entrée 34, par lequel la solution aqueuse contenue dans cette source de solution aqueuse alimente l'appareil. Pour éviter toute inversion entre les sources de solution aqueuses, par le raccordement d'une 30 seringue à un orifice d'entrée 34 autre que l'orifice d'entrée 34 qui lui est associé, l'appareil 20 comporte des moyens dits de détrompage permettant à un opérateur de raccorder correctement chaque source 36 de solution aqueuse à l'orifice d'entrée 34 qui lui est associé. Selon un premier mode de réalisation, les 5 moyens de détrompage sont du type visuel et consistent en une codification couleur, c'est-à-dire qu'un marquage d'une certaine couleur est associé à chaque orifice d'entrée, et chaque source de solution aqueuse 36 porte un marquage coloré de la même couleur que le 10 marquage de l'orifice d'entrée 34 associé. Selon un autre mode de réalisation, les moyens de détrompage sont du type mécanique, c'est à dire que chaque sont de formes et de dimensions complémentaires, et les dimensions et/ou la forme d'un 15 orifice d'entrée 34 et la source de solution 36 associée sont différentes des dimensions et/ou la forme d'un autre orifice d'entrée 34 et de la source de solution 36. Ainsi, il est impossible de raccorder une 20 source de solution 36 avec un orifice d'entrée 34 qui ne lui est pas associé, empêchant ainsi toute erreur humaine. Selon un mode de réalisation préféré de l'appareil 20, le générateur 22 est apte à être 25 déconnecté du reste de l'appareil 20 pour son remplacement par un autre générateur similaire. En effet, du fait que le radium 224 présente une demi-vie de 3,66 jours, le générateur 22 ne peut être utilisé que pendant une période de temps 30 limitée, typiquement de 2 semaines, à l'issue de laquelle ce générateur ne contient plus suffisamment de radium 224. Il doit alors être remplacé par un générateur neuf. De manière similaire, la colonne de chromatographie 28 est apte à être déconnectée du reste 5 de l'appareil 20 pour son remplacement par une autre colonne similaire. Le générateur 22 au radium 224 et la colonne de chromatographie 28 sont tous les deux réalisés de manière que chacun soit apte à être 10 traversé par des solutions aqueuses sans intervention manuelle. Ainsi, en commandant uniquement les vannes 50 et les actionneurs 52 au moyen du processeur électronique, il est possible de faire circuler les 15 différentes solutions aqueuses depuis les seringues 36, dans lesquelles les solutions sont stockées, dans le générateur et/ou la colonne de chromatographie 28, et de diriger ces solutions aqueuses en direction des orifices de sortie de l'appareil 20, selon des débits 20 maîtrisés. L'appareil 20 permet ainsi de mettre en oeuvre le procédé selon l'invention de façon automatisée. De plus, tous les raccordements sont 25 réalisés de manière étanche, ce qui permet de faire circuler toutes les solutions aqueuses, depuis les seringues 36 jusqu'à la fiole 46 et jusqu'au réceptacle 48, dans un circuit totalement isolé du milieu environnant. 30 La description qui suit se rapporte à un exemple de mise en oeuvre du procédé selon l'invention par l'appareil 20 qui vient d'être décrit. Dans cet exemple, on considère que les seringues 36 sont remplies avec une quantité appropriée d'une solution aqueuse et qu'elles sont raccordées à l'appareil 20, de même que la fiole 46 et le réceptacle 48. Production du plomb 212 Du plomb 212 est tout d'abord produit dans le générateur 22. Cette production consiste à laisser le radium 224 retenu sur le milieu solide que contient le générateur 22 produire du plomb 212 par décroissance radioactive, par exemple pendant une journée. Extraction du plomb 212 Le plomb 212 produit dans le générateur 22 est ensuite extrait de ce générateur par élution, c'est-à-dire par circulation, dans le générateur 22, d'une première solution aqueuse qui entraîne avec elle le plomb 212. Cette extraction consiste à prélever cette première solution aqueuse, qui est initialement contenue dans une première seringue 36, par la première pompe 40 puis à l'injecter dans le générateur 22, également par cette pompe. Pour ce faire, les vannes 50 sont commandées par le processeur électronique pour relier la première pompe 40 au premier orifice 24 du générateur 22. Chargement de la phase stationnaire de la colonne de chromatographie La solution aqueuse qui sort du générateur 22 par le deuxième orifice 26 de ce générateur contient du plomb 212 mais également des impuretés radiologiques et chimiques provenant du milieu solide présent dans le générateur 22. Cette solution aqueuse est directement amenée dans la colonne de chromatographie 28. Pour ce faire, les vannes 50 sont réglées pour relier le deuxième orifice 26 du générateur 22 au premier orifice 30 de la colonne de chromatographie 28. La solution aqueuse traverse la colonne de chromatographie 28. Le plomb 212 est retenu par la 15 phase stationnaire contenue dans cette colonne tandis qu'une partie des impuretés radiologiques et chimiques reste dans la solution aqueuse et ressort donc avec elle de la colonne 28. Une fois sortie de cette colonne, la 20 solution aqueuse est dirigée en direction du réceptacle 48. Pour ce faire, les vannes 50 sont commandées par le processeur électronique pour relier le deuxième orifice 32 de la colonne de chromatographie 25 28 au réceptacle 48. Lavage de la phase stationnaire de la colonne de chromatographie Après son chargement, la phase stationnaire contenue dans la colonne de chromatographie 28 est 30 lavée avec une deuxième solution aqueuse pour extraire de cette phase les impuretés radiologiques et chimiques qu'elle contient, mais sans en extraire le plomb 212. Ce lavage consiste à prélever cette deuxième solution aqueuse, qui est contenue dans une 5 deuxième seringue 36, par la première pompe 40 puis à l'injecter dans la colonne de chromatographie 28, également par cette pompe. La deuxième solution aqueuse traverse alors la colonne de chromatographie 28, entraînant avec elle 10 les impuretés radiologiques et chimiques contenues dans la phase stationnaire, puis elle est dirigée vers le réceptacle 48 dans lequel elle est recueillie. Pour cela, les vannes 50 sont commandées par le processeur électronique pour relier la première 15 pompe 40 au premier orifice 30 de la colonne de chromatographie 28 et pour relier le deuxième orifice 32 de la colonne de chromatographie 28 au réceptacle 48. Elution du plomb 212 20 Le plomb 212 retenu par la phase stationnaire de la colonne de chromatographie 28 est ensuite extrait de cette colonne par élution, c'est-à-dire par circulation dans la colonne de chromatographie 28 d'une troisième solution aqueuse qui entraîne avec 25 elle le plomb 212. Cette élution consiste à prélever cette troisième solution aqueuse, qui est contenue dans une troisième seringue 36, par la deuxième pompe 42 puis à l'injecter dans la colonne de chromatographie 28, 30 également par cette pompe. Pour cela, les vannes 50 sont commandées par le processeur électronique pour relier la deuxième pompe 42 au premier orifice 30 de la colonne de chromatographie 28. La troisième solution aqueuse traverse alors la colonne de chromatographie 28, entraînant avec elle le plomb 212. Un volume de la solution aqueuse sortant de la colonne de chromatographie 28, qui correspond au 10 volume mort de la colonne, est tout d'abord dirigé vers le réceptacle 48 dans lequel il est recueilli. Pour ce faire, les vannes 50 sont commandées par le processeur électronique pour relier le deuxième orifice 32 de la colonne de chromatographie 15 28 au réceptacle 48. Puis, le reste de la solution aqueuse sortant de la colonne de chromatographie 28 est dirigée vers la fiole 46 dans laquelle il est recueilli après avoir traversé le filtre 56. 20 Pour ce faire, les vannes 50 sont commandées par le processeur électronique pour relier le deuxième orifice 32 de la colonne de chromatographie 28 à la fiole 46. Purge de l'appareil 25 Selon une étape finale, l'appareil 20 est purgé en faisant circuler de l'air stérile dans l'appareil. Cet air stérile est obtenu en prélevant de l'air ambiant par la première pompe 40 puis en faisant 30 passer cet air ambiant au travers d'un filtre 58, présentant, par exemple, une porosité de 0,2 ira, qui est disposé au niveau de la prise d'air. L'air stérile est ensuite conduit jusqu'au réceptacle 48 pour purger le circuit menant à ce 5 réceptacle, puis jusqu'à la fiole 46 pour purger le circuit menant à cette fiole. Pour ce faire, les vannes 50 sont commandées par le processeur électronique pour relier la première pompe 40 au réceptacle 48, puis à la fiole 10 46. Du plomb 212 a été produit avec un appareil conforme à celui qui vient d'être décrit et en utilisant : 15 un générateur au radium 224 comprenant 400 mg d'une résine échangeuse de cations (société BIORAD - référence AGTM MP50) comme milieu solide, cette résine ayant été préalablement chargée avec 10 mL d'une solution contenant 19 MBq de radium 224, de pureté 20 radiologique supérieure à 99,5% (tel que déterminé par spectrométrie y), ainsi que 2 moles/L d'acide chlorhydrique (débit du chargement : 1 mL/min), puis lavée avec 5 mL d'une solution aqueuse contenant 0,01 mole/L d'acide chlorhydrique (débit du lavage : 25 1 mL/min) ; une colonne de chromatographie prête à l'emploi et contenant 80 mg de « Résine Pb » (société TRISKEM International) comme phase stationnaire ; - 4 mL d'une solution aqueuse contenant 30 2 moles/L d'acide chlorhydrique pour extraire le plomb 212 du générateur et charger la phase stationnaire de la colonne de chromatographie (débit d'élution et de chargement : 1 mL/min) ; - 2 mL d'une solution aqueuse contenant 0,5 mole/L d'acide chlorhydrique pour laver la phase stationnaire de la colonne de chromatographie (débit de lavage : 1 mL/min) ; et - 1 mL d'une solution aqueuse contenant 0,4 mole/L d'acétate d'ammonium (pH 6,5) pour éluer le plomb 212 de la phase stationnaire de la colonne de chromatographie (débit d'élution : 0,5 mL/min). En laissant le radium 224 présent dans le générateur 22 produire du plomb 212 pendant 24 heures, on a ainsi obtenu 13 MBq de plomb 212 présentant : (1) une pureté radiologique supérieure à 99,995%, telle que déterminée à partir de la mesure de la pureté radiologique présentée par ce plomb 212 après 10 périodes de décroissance, cette mesure étant effectuée avec un détecteur au germanium ; (2) une pureté chimique caractérisée par la présence, dans la solution d'élution du plomb 212, de : - moins de 11 ppb (« parties par milliard ») de plomb (autre que le plomb 212) ; - moins de 2 ppb de vanadium, manganèse, cobalt, cuivre, molybdène, cadmium, tungstène et mercure ; moins de 20 ppb de fer ; et moins de 50 ppb de zinc ; (3) une pureté bactériologique caractérisée par une stérilité et moins de 0,5 unité d'endotoxines/mL ; et ce, en moins de 20 minutes entre le début de l'extraction du plomb 212 du générateur au radium 224 et la fin du remplissage de la fiole 46 en plomb 212 purifié. A titre de comparaison, la pureté radiologique (déterminée dans les mêmes conditions) du plomb 212 produit au moyen du procédé de l'état de la technique oscille entre 98 et 99,80%. REFERENCES CITEES [1] Milenic et al., Cancer Biotherapy Radiopharmaceuticals 2005, 20(5), 557-568 [2] Azure et al., World Molecular Imaging Congress, 811 septembre 2010, Kyoto [3] Horak et al., Journal of Nuclear Medicine 1997, 15 38, 1944-1950 [4] US n° 4,663,129 REVENDICATIONS1. Procédé de production de plomb 212 de qualité médicale, qui comprend la production de plomb 5 212 par décroissance de radium 224 dans un générateur comprenant un milieu solide sur lequel est retenu le radium 224, puis l'extraction du plomb 212 du générateur sous la forme d'une solution aqueuse Al, et qui est caractérisé en ce que le plomb 212 contenu dans 10 la solution aqueuse Al est purifié vis-à-vis des impuretés radiologiques et chimiques que contient également cette solution par une chromatographie en phase liquide sur colonne. 15 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la colonne de chromatographie contient une phase stationnaire qui retient sélectivement le plomb 212 présent dans la solution aqueuse Al, lorsque celle-ci est mise au contact de 20 cette phase stationnaire. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que la chromatographie en phase liquide sur colonne est une 25 chromatographie d'extraction. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la colonne de chromatographie contient une phase stationnaire qui comprend un éther- 30 couronne comme extractant. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'éther-couronne est un dicyclohexano-18-couronne-6 ou un dibenzo-18-couronne-6 dont les groupes cyclohexyle ou benzyle sont substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci à C12, à chaîne droite ou ramifiée, en solution dans un diluant organique non miscible à l'eau. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'éther-couronne est le 4,4'(5')- di-tert-butylcyclohexano-18-couronne-6, de préférence dilué dans de l'octan-l-ol. 7. Procédé selon l'une quelconque des 15 revendications 2 à 6 précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend : - le chargement de la phase stationnaire avec la solution aqueuse Al pour permettre au plomb 212 présent dans cette solution d'être retenu par la phase 20 stationnaire ; - le lavage de la phase stationnaire avec une solution aqueuse A2, pour éliminer de la phase stationnaire les impuretés radiologiques et chimiques qu'elle contient mais sans en éliminer le plomb 212 ; 25 puis - l'élution du plomb 212 de la phase stationnaire avec une solution aqueuse A3, pour récupérer ce plomb sous la forme d'une solution aqueuse. 30 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que : - la solution aqueuse Al présente une acidité correspondant à celle que présente une solution 5 d'un acide fort de concentration allant de 1,5 à 2,5 moles/L et, de préférence, égale à 2 moles/L ; - la solution aqueuse A2 présente une acidité correspondant à celle que présente une solution d'un acide fort de concentration allant de 0,1 à 10 0,5 mole/L et, de préférence, égale à 0,5 mole/L ; tandis que - la solution aqueuse A3 présente un pH allant de 5 à 9. 15 9. Procédé selon la revendication 7 ou la revendication 8, caractérisé en ce que les solutions aqueuses Al et A2 sont des solutions d'acide chlorhydrique ou d'acide nitrique. 20 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que la solution aqueuse A3 est une solution d'acétate d'ammonium. 11. Procédé selon la revendication 10, 25 caractérisé en ce que la solution aqueuse A3 contient de 0,15 à 1 mole/L et, mieux encore, 0,4 mole/L d'acétate d'ammonium. 12. Procédé selon l'une quelconque des 30 revendications précédentes, caractérisé en ce qu'ilcomprend de plus une purification bactériologique du plomb 212. 13. Appareil spécialement conçu pour la 5 mise en oeuvre automatisée et en système fermé du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend au moins : - un générateur comprenant un milieu solide sur lequel est retenu du radium 224 pour 10 produire du plomb 212 par décroissance de ce radium ; - des moyens pour extraire le plomb 212 du générateur sous la forme d'une solution aqueuse Al ; - des moyens pour purifier le plomb 212 contenu dans la solution aqueuse Al vis-à-vis des 15 impuretés radiologiques et chimiques que contient également cette solution par une chromatographie en phase liquide ; - des moyens pour recueillir le plomb 212 purifié ; 20 - des moyens de raccordement sélectif entre le générateur, les moyens pour extraire le plomb 212 du générateur, les moyens pour purifier le plomb 212 et les moyens pour recueillir le plomb 212 purifié ; et 25 un processeur électronique de commande des moyens pour extraire le plomb 212 du générateur, des moyens pour purifier le plomb 212 et des moyens de raccordement sélectif. 30 14. Appareil selon la revendication 13, caractérisé en ce que les moyens pour extraire le plomb212 du générateur comprennent des moyens de mise en circulation d'une solution aqueuse dans l'appareil pour faire circuler ladite solution aqueuse dans le générateur. 15. Appareil selon la revendication 14, caractérisé en ce que les moyens de mise en circulation comprennent une première pompe pour aspirer la solution aqueuse depuis une source de solution et pour injecter la solution aqueuse aspirée dans le générateur. 16. Appareil selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisé en ce que les moyens pour purifier le plomb 212 comprennent une colonne de chromatographie contenant une phase stationnaire qui est capable de retenir sélectivement le plomb 212 présent dans la solution aqueuse Al, lorsque celle-ci est mise au contact de cette phase stationnaire. 17. Appareil selon la revendication 16, caractérisé en ce que les moyens pour purifier le plomb 212 comprennent des moyens pour éluer le plomb 212 de la phase stationnaire sous la forme d'une solution aqueuse. 18. Appareil selon la revendication 17, caractérisé en ce que les moyens pour éluer le plomb 212 de la phase stationnaire comprennent des moyens de 30 mise en circulation d'une solution aqueuse A3 dansl'appareil pour faire circuler ladite solution aqueuse A3 dans la colonne de chromatographie. 19. Appareil selon la revendication 18, caractérisé en ce que les moyens de mise en circulation comprennent une deuxième pompe pour aspirer la solution aqueuse A3 depuis une source de solution et pour injecter la solution aqueuse A3 aspirée dans la colonne de chromatographie. 20. Appareil selon l'une quelconque des revendications 16 à 19, caractérisé en ce que la première pompe est apte à aspirer une solution aqueuse A2 depuis une source de solution aqueuse et à injecter la solution aqueuse aspirée A2 dans la colonne de chromatographie pour laver la phase stationnaire. 21. Appareil selon l'une quelconque des revendications 16 à 20, caractérisé en ce que les moyens pour recueillir le plomb 212 purifié comprennent une fiole dans laquelle la solution comprenant le plomb 212 élué de la phase stationnaire est recueillie. 22. Appareil selon la revendication 21, 25 caractérisé en ce qu'il comprend un filtre de purification bactériologique agencé entre la fiole et la colonne de chromatographie. 23. Appareil selon l'une quelconque des 30 revendications 13 à 22, caractérisé en ce qu'il comprend une enceinte à l'intérieur de laquelle lesmoyens pour extraire le plomb 212 du générateur, les moyens pour purifier le plomb 212 vis-à-vis des impuretés radiologiques et chimiques, les moyens de raccordement sélectif et le processeur électronique de commande sont agencés. 24. Appareil selon la revendication 23, caractérisé en ce que l'enceinte comprend des moyens pour raccorder cet appareil à des sources de solutions aqueuses. 25. Appareil selon la revendication 24, caractérisé en ce que l'enceinte comporte une pluralité d'orifices d'entrée dont chacun est apte à être raccordé à une source de solution aqueuse associée, et en ce que l'appareil comporte des moyens de détrompage pour empêcher le raccordement d'une source de solution aqueuse à un orifice d'entrée qui ne lui est pas associé. 26. Plomb 212, caractérisé en ce qu'il présente une pureté radiologique au moins égale à 99,95%, de préférence, au moins égale à 99,99% et, mieux encore, au moins égale à 99,995%.