Brevet FR2970255A1 — publié le 20120713

La présente invention concerne la vinyl quinuclidine optiquement pure de formule 2 5 suivante et son procédé de préparation, pour servir d'intermédiaire de synthèse dans la préparation de l'énantiomère (R), dextrogyre, de la méquitazine de formule 1a suivante. "D" Méquitazine 1a (énantiomère R) "L" Méquitazine 1b (énantiomère S) Méquitazine racémique 1 vinyl quinuclidine 2 Schéma 1 La méquitazine 1 est un principe actif développé par les laboratoires Pierre Fabre et 10 commercialisé dans sa version racémique (mélange de 2 énantiomères 1a et 1b, Schéma 1) sous le nom de Primalan°. Ce médicament est utilisé en tant qu'anti-histaminique pour le traitement par exemple de l'urticaire, du rhume des foins ou de certaines allergies. Sa préparation sous sa forme racémique 1 et sous sa forme lévogyre 1b a été décrite dans les brevets FR-2 522 660 et EP-089 860. L'inconvénient du protocole de synthèse de la 15 méquitazine sous une forme optiquement active (1a ou 1b) est qu'il fait intervenir une étape de dédoublement du racémique, via la formation d'un complexe avec l'acide tartrique. Ce dédoublement implique la perte de 50% au moins de produit (perte de l'énantiomère non désiré) et conduit à un composé optiquement enrichi. 20 Les inventeurs de la présente invention ont ainsi développé un nouveau procédé de synthèse de la méquitazine 1a utilisant la vinyl quinuclidine 2 comme intermédiaire de synthèse permettant ainsi d'éviter une étape de dédoublement d'un mélange racémique. La présente invention a ainsi pour objet l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 suivante : 2 et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ce composé 2 aura notamment un excès énantiomérique (ee) supérieur à 95%, notamment supérieur à 96%, en particulier supérieur à 97%, plus particulièrement supérieur à 98%, et avantageusement supérieur à 99%. Par « excès énantiomérique », on entend, au sens de la présente invention, la différence 10 entre la fraction molaire de l'énantiomère majoritaire (énantiomère (R) dans le cas de la vinyl quinuclidine) et la fraction molaire de l'énantiomère minoritaire (énantiomère (S) dans le cas de la vinyl quinuclidine). Par «fraction molaire », on entend, au sens de la présente invention, le rapport entre la quantité en moles de l'énantiomère en cause et la quantité en moles des deux 15 énantiomères. Par « pharmaceutiquement acceptable », on entend, au sens de la présente invention tout ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement non toxique et qui est acceptable pour un usage pharmaceutique vétérinaire et/ou humain. 20 Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend, au sens de la présente invention les sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, tels que définis ci-dessus, et qui ont l'activité pharmacologique désirée du composé parent. De tels sels incluent: (1) les sels d'addition acides formés avec les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide bromique, l'acide phosphorique et 25 similaires ou formés avec les acides organiques tels que l'acide ascorbique, l'acide benzoïque, l'acide aspartique, l'acide oxalique, l'acide benzène sulfonique, l'acide tartrique, l'acide glutamique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique,5 l'acide citrique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthane sulfonique, l'acide pantothénique, l'acide para-toluène sulfonique, l'acide acétique, l'acide gluconique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide trifluoroacétique et similaire; avantageusement il s'agit de l'acide trifluoroacétique ou (2) les sels formés lorsque le proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion aluminium; ou est coordonné avec une base organique ou inorganique. Des bases organiques acceptables incluent la diéthanolamine, l'éthanolamine, la N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Des bases inorganiques acceptables incluent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Avantageusement le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel d'addition acide, de façon avantageuse formé avec l'acide trifluoroacétique. La présente invention propose en outre un procédé de synthèse du composé 2. L'approche mise en oeuvre repose sur l'utilisation, comme produit de départ, d'une famille de molécules extraites de l'écorce du quinquina : les alcaloïdes de Cinchona. Ces alcaloïdes présentent une homologie structurale qui va être mise à profit pour la construction du squelette de la (R)-méquitazine. Les alcaloïdes de Cinchona 3 se caractérisent par un noyau quinuclidine (homologue à celui de la méquitazine) substitué par deux groupements pendants : une chaîne latérale de type « alcool benzylique» et un motif vinylique, tous deux de stéréochimie définie (Schéma 2). La stratégie mise en place valorise la stéréochimie du motif vinylique pour la création du centre stéréogène de l'énantiomère (R) de la méquitazine. II est nécessaire au préalable de fragmenter la chaîne latérale du squelette Cinchona afin de conduire au noyau vinyl quinuclidine 2 optiquement pur qui est l'intermédiaire clef de la synthèse. L'intermédiaire vinyl quinuclidine 2 peut alors servir de précurseur pour la synthèse de la méquitazine via une coupure oxydante de la double liaison, la réduction de l'aldéhyde obtenu, l'activation de l'alcool obtenu et le couplage avec la phénothiazine. Alcaloides de Chinchona 3 4 Coupure oxydante 1* "D" Méquitazine 7a (énantiomère R) Phénothiazine CN J Vinyl quinuclidine 2 Schéma 2 Les avantages de cette approche via les alcaloïdes de Cinchona sont : - pas de création « aléatoire » du centre stéréogène porté par le noyau quinuclidine car il est déjà présent sur l'alcaloïde de départ avec une pureté optique absolue (ce centre sera préservé tout au long de la synthèse), - pas de perte de la moitié de la matière première engagée pour cause de dédoublement, et - un produit de départ abondant et peu cher issu de la biomasse. La famille des alcaloïdes de Cinchona comprend différents membres qui diffèrent par la nature et la stéréochimie de la chaîne latérale (ex : quinine, cinchonidine, quinidine, cinchonine) mais dont la stéréochimie du motif «vinyl » est constante. Le procédé de synthèse mis au point fonctionne indifféremment au départ des différents membres de la famille des alcaloïdes de Cinchona. La présente invention a donc également pour objet un procédé de synthèse de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine à partir d'un alcaloïde de Cinchona de formule 3 suivante : 3 pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkoxy tel que méthoxy, ou un groupe R4-OH dans lequel R4 représente un groupe alkyle en C1-C6.. Par « groupe alkyle en C1-C6 » on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone. II peut s'agir d'un groupe méthyl, éthyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl ou encore hexyl. Par « (C1-C6)alkoxy », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone, liée au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. II peut s'agir d'un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy ou encore hexoxy. II s'agira en particulier d'un groupe méthoxy ou tert-butoxy. L'alcaloïde de Cinchona de formule 3 pourra être choisi plus particulièrement parmi la quinine, la cinchonidine, la quinidine et la cinchonine, et notamment sera la quinine. Le procédé de synthèse de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine comprendra plus particulièrement les étapes successives suivantes : (i) oxydation de la fonction alcool portée par l'alcaloïde de Cinchona de formule 3 tel que défini précédemment pour donner la cétone de formule 4 suivante : pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R est tel que défini précédemment, (ii) Auto-oxydation de la cétone de formule 4 obtenue à l'étape (i) précédente pour donner l'ester de formule 5 suivante : 4 6 o pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R1 représente un groupement (C1-C6)alkyl tel que tert-butyl, (iii) réduction de l'ester de formule 5 obtenu à l'étape (ii) précédente pour donner un 5 alcool de formule 6 suivante : HODL 6 ~N~ H pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R), et (iv) cyclisation de l'alcool de formule 6 obtenu à l'étape (iii) précédente pour donner l'énantiomère (R) de vinyl quinuclidine de formule 2 telle que définie précédemment. Etape (i) : L'étape (i) pourra être réalisée plus particulièrement en présence de diméthylsulfoxyde (DMSO) et de chlorure d'oxalyle, c'est-à-dire dans des conditions d'oxydation de Swern. La réaction sera réalisée notamment à une température comprise entre -60 et -80°C, notamment à environ -78°C. Le dichlorométhane pourra être utilisé comme solvant. Etape (ii) : L'étape (ii) pourra être réalisée en présence d'oxygène (l'oxygène étant notamment mis à buller dans le milieu réactionnel) et d'une base de formule R1-CO-M tel que t-BuOK, R1 étant tel que défini précédemment et représentant notamment un groupe tert-butyl et M représentant un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, et notamment le potassium. La réaction pourra être réalisée en présence de l'alcool de formule R1-OH correspondant à la base, tel que le tert-butanol. Le tétrahydrofurane pourra être utilisé comme solvant.25 Etape (iii) : L'étape (iii) pourra être réalisée en présence d'un hydrure tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH). Le tétrahydrofurane pourra être utilisé comme solvant. Etape (iv) : L'étape de cyclisation (iv) comprendra notamment les deux étapes successives suivantes : (iv-1) activation de la fonction OH de l'alcool de formule 6 tel que défini précédemment pour donner le composé de formule 7 suivante : R2 7 pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R2 représentant un groupe partant tel qu'un atome de chlore, et (iv-2) cyclisation du composé de formule 7 en présence d'une base pour donner l'énantiomère (R) de vinyl quinuclidine formule 2 telle que définie précédemment. Par « groupe partant », on entend, au sens de la présente invention, un groupement chimique qui peut être facilement déplacé par un nucléophile lors d'une réaction de substitution nucléophile, le nucléophile étant plus particulièrement une amine, et notamment une amine secondaire. Un tel groupe partant peut être plus particulièrement un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un mésylate (CH3-S(02)O-), triflate (CF3-S(0)20-) ou encore un tosylate (p-Me-C6H4-S(0)20-). - L'étape (iv-1) pourra être réalisée en présence de SOCl2 lorsque R2 = Cl. Le dichlorométhane pourra être utilisé comme solvant. - L'étape (iv-2) pourra être réalisée en présence de K2CO3 comme base. L'acétonitrile pourra être utilisé comme solvant. Une quantité catalytique d'iodure de sodium peut également être ajoutée. Le composé 2 ainsi obtenu pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration. Il pourra par ailleurs être purifié si nécessaire par 7 des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC). La présente invention a également pour objet l'utilisation de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine 2 comme intermédiaire de synthèse dans la préparation de l'énantiomère (R) de la méquitazine. La présente invention a donc aussi pour objet un procédé de synthèse de l'énantiomère (R) de la méquitazine à partir de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine 2. Ce procédé pourra comprendre plus particulièrement les étapes successives suivantes : (a) coupure oxydante de la double liaison de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 telle que définie précédemment pour donner l'aldéhyde de formule 8 suivante : L 8 pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R), (b) réduction de l'aldéhyde de formule 8 obtenue à l'étape (a) précédente pour donner l'alcool de formule 9 suivante : HO 9 pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R), (c) activation de la fonction OH de l'alcool de formule 9 obtenu à l'étape (b) précédente pour donner un composé de formule 10 suivante : 10 pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R3 représente un groupe partant tel qu'un mésylate (Oms ou CH3-S(02)0-), et (d) couplage du composé de formule 10 obtenu à l'étape (c) précédente avec la phénothiazine pour donner l'énantiomère (R) de la méquitazine. Etape (a) : L'étape (a) pourra être réalisée par ozonolyse, c'est-à-dire en présence de 03, le méthanol pouvant être utilisé comme solvant. Cette réaction pourra être effectuée à partir d'un sel d'addition d'acide de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 telle que définie précédemment, l'acide pouvant être plus particulièrement l'acide trifluoroacétique. L'avantage de l'utilisation d'un tel sel et que cela protège l'azote basique des conditions oxydantes. Etape (b) : L'étape (b) pourra être réalisée en présence d'un hydrure tel que NaBH4. Etape (c) : L'étape (c) pourra être réalisée en présence de chlorure de mésyle (MsCI), aussi appelé chlorure de méthanesulfonyle, et d'une base telle que la pyridine, lorsque R3 = OMs. Le chloroforme pourra être utilisé comme solvant. Etape (d) : L'étape (d) est réalisée en présence d'une base telle que le tert-butoxylate de potassium. Le tétrahydrofurane pourra être utilisé comme solvant. La méquitazine 1a ainsi obtenue pourra avoir un excès énantiomérique (ee) supérieur à 95%, notamment supérieur à 96%, en particulier supérieur à 97%, plus particulièrement supérieur à 98%, et avantageusement supérieur à 99%. EXEMPLES : Les abréviations suivantes ont été utilisées : CCM Chromatographie sur Couche Mince DMSO Diméthylsulfoxyde ESI Ionisation par électrospray LAH Hydrure de lithium et d'aluminium (LiAIH4) 920 Ms Mésyle NMP N-Méthyl-2-pyrrolidone Pyr Pyridine Rf Rapport frontal Rfx Reflux RMN Résonance magnétique nucléaire SM spectrométrie de masse TFA Acide trifluoroacétique THF Tétrahydrofurane TOF Temps de vol A titre d'exemple, la quinine 3i a été transformée en vinyl quinuclidine 2 selon le schéma réactionnel ci-dessous (Schéma 3). 02, t-BuOK THF/t-BuOH 60 4i Swern 90 % 5i HO CI SOCl2 r 90 % ~N/ CH2Cl2 ~N/ H 72 % H 6 LAH, THF 7i K2CO3 CH3CN 75 % Schéma 3 Synthèse de la cétone 4i : Dans un ballon de 250 mL préalablement séché, du DMSO anhydre (1,6 mL, 22,5 mmol, 5,2 eq) est introduit goutte-à-goutte dans une solution de chlorure d'oxalyle (770 µL, 9,1 mmol, 2,1 eq) dans 20 mL de CH2Cl2 anhydre à -78°C sous atmosphère d'azote. Le milieu est laissé sous agitation 20 minutes à cette température puis une solution de quinine 3i (1,4 g, 4,32 mmol, 1 eq) dans 20 mL de CH2Cl2 est additionnée goutte-à-goutte au milieu sur une période de 15 minutes. Après une heure d'agitation à -78°C, de la triéthylamine anhydre (5,35 mL, 38,4 mmol, 8,9 eq) est additionnée goutte-à-goutte, le milieu est laissé 15 minutes à -78°C puis 1 h à température ambiante. La réaction est stoppée par ajout de 25 mL d'une solution saturée en NaCI et 10 mL d'eau. Le milieu est extrait par 3 x 25 mL de CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées, puis évaporées sous vide. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH/NH40H 95/4,5/0,5) pour conduire à une fraction de quininone 4i qui se solidifie difficilement. La fraction est reprise dans quelques mL d'eau pour faire précipiter la quininone qui est filtrée puis séchée une nuit sous vide sur P205 pour conduire à 1,25 g (90%) de 4i sous la forme d'un solide jaune clair. C20H22N202, M = 322,40 g.mol-1, Rf: 0,3 (CH2Cl2/MeOH/NH40H 90/9/1). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,84 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,65-7,64 (2 H, m), 7,40 (1 H, dd, J = 9,2 Hz, J = 2,8 Hz), 5,97 (1 H, ddd, J = 17,2 Hz, J = 10,3 Hz, J = 7,4 Hz), 5,05 (1 H, ddd, J = 10,3 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,2 Hz), 5,03 (1 H, ddd, J = 17,2 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,3 Hz), 4,19 (1 H, t, J =9,0 Hz), 3,93 (3 H, s), 3,16-3,08 (1 H, m), 2,95-2,84 (2 H, m), 2,62 (1 H, ddd, J = 14,0 Hz, J = 7,5 Hz, J = 2,1 Hz), 2,40-2,33 (1 H, m), 2,26 (1 H, ddd, J = 13,5 Hz, J = 7,5 Hz, J = 1,0 Hz), 1,89 (1 H, m), 1,73-1,65 (2 H, m), 1,58-1,50 (1 H, m). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 203,0 ; 159,0 ; 146,9 ; 145,5 ; 141,4 ; 140,2 ; 131,4 ; 125,7 ; 122,6 ; 119,9 ; 114,8 ; 102,6 ; 62,9 ; 55,4 ; 49,6 ; 48,7 ; 27,6 ; 27,3 ; 22,0 ; 21,6. SM (ESI+TOF) : 323 [M+H]' (100). Synthèse del' ester t-butylique 5i : Dans un ballon de 10 mL préalablement séché, du t-BuOH anhydre (0,4 mL) est ajouté à une solution de t-BuOK fraîchement sublimé (174 mg, 1,55 mmol, 2,5 eq) dans 1 mL de THF anhydre. La solution est saturée par bullage d'oxygène pendant 10 minutes à 0°C puis laissée sous atmosphère d'02. Une solution de 4i (200 mg, 0,62 mmol, 1 eq) dans 1 mL de THF anhydre est ajoutée goutte-à-goutte. Le milieu vire à l'orange foncé. Après 30 minutes à 0°C, une CCM montre que la quininone 4i a été entièrement consommée, le milieu est devenu jaune. L'agitation est arrêtée puis 5 mL d'Et20 sont ajoutés conduisant à la précipitation un solide jaune qui est éliminé par filtration. Le solide est rincé par 5 mL d'Et20, puis les eaux mères sont concentrées sous vide. La précipitation à l'éther est répétée 4 fois et le filtrat est finalement évaporé pour conduire à 86 mg (60%) de 5i sous la forme d'une huile jaune visqueuse. C13H23NO2, M = 225,33 g.mol-1. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6,06 (1 H, ddd, J =17,0 Hz, J = 10,5 Hz, J = 9,0 Hz), 5,12 (1 H, ddd, J = 10,5 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,2 Hz), 5,05 (1 H, ddd, J = 17,0 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,2 Hz), 3,04 (1 H, ddd, J =12,5 Hz, J = 4,5 Hz, J = 3,0 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 3,2 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 3,2 Hz), 2,70 (1 H, ddd, J = 12,5 Hz, J = 10,9 Hz, J = 3,2 Hz), 2,29 (1 H, m), 2,20-2,05 (3 H, m), 1,49-1,36 (2 H, m), 1,44 (9 H, s). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 172,3 ; 137,1 ; 116,6 ; 79,8 ; 51,2 ; 46,1 ; 43,0 ; 38,9 ; 35,7 ; 28,9 ; 28,1. SM (ESI+TOF) : 226 [M+H]' (100). [a]2D° = + 45,4°(c = 0,099 ; CHCI3). Synthèse de l'alcool 6 : Dans un ballon de 10 mL préalablement séché, LiAIH4(LAH) (33,7 mg, 0,89 mmol, 4 eq) est ajouté par portions à une solution de 5i (50 mg, 0,22 mmol, 1 eq) dans 1,5 mL de THF anhydre à 0°C. La réaction est arrêtée après 4 h d'agitation à température ambiante sous atmosphère d'azote. 1,5 mL de soude 1M et 2 mL d'eau sont ajoutés successivement dans le milieu qui est laissé sous agitation pendant 20 minutes. L'alumine formée est filtrée sur célite qui est rincée abondamment par du THF puis par un mélange THF / McOH 3:1. Le filtrat est évaporé sous vide concentré pour conduire à 30,8 mg (90 %) de 6 sous la forme d'une huile jaune qui est engagée directement dans l'étape suivante. C9H17N0, M = 155,24 g.mol-1, Rf: 0,1 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6,12 (1 H, ddd, J =17,1 Hz, J = 10,2 Hz, J = 9,0 Hz), 5,26 (1 H, ddd, J = 10,2 Hz, J = 1,6 Hz, J = 0,9 Hz), 5,14 (1 H, ddd, J = 17,1 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,1 Hz), 3,66 (2 H, J = 6,4 Hz), 3,07 (1 H, ddd, J =12,4 Hz, J = 4,6 Hz, J = 2,9 Hz), 2,97 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 3,2 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 3,2 Hz), 2,68 (1 H, ddd, J = 12,4 Hz, J = 10,5 Hz, J = 3,6 Hz), 2,25 (1 H, m), 1,82-1,74 ( 1 H, m), 1,63-1,39 (4 H, m). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 137,6 ; 116,4 ; 60,4 ; 51,9 ; 46,3 ; 43,1 ; 36,3 ; 35,0 ; 29,1. Synthèse du chlorure 7i : Dans un ballon de 25 mL préalablement séché, du chlorure de thionyle (94 µL, 1,28 mmol, 2 eq) est ajouté goutte-à-goutte à une solution de 6 (100 mg, 0,64 mmol, 1 eq) dans 5 mL de CHzCIz anhydre sous atmosphère d'azote et à 0°C. Le milieu est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h. Le milieu est refroidi à 0°C, neutralisé par 6 mL d'une solution aqueuse saturée en K2CO3 puis extrait par 4 x 10 mL de CHzCIz. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées, puis évaporées sous vide pour conduire à 7i sous la forme d'une huile marron qui est engagée directement dans l'étape suivante. C9H16CIN, M = 173,68 g.mol-1, Rf: 0,27 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6,09 (1 H, ddd, J =17,0 Hz, J = 10,3 Hz, J = 8,9 Hz), 5,16-5,07 (2 H, m), 3,56 (2 H, J = 6,8 Hz), 3,10 (1 H, ddd, J =12,2 Hz, J = 5,0 Hz, J = 2,8 Hz), 3,00 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 2,8 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 2,8 Hz), 2,71 (1 H, ddd, J = 12,2 Hz, J = 10,5 Hz, J = 3,3 Hz), 2,27 (1 H, m), 1,87 (1 H, m), 1,79-1,61 (2 H, m), 1,58-1,42 (2 H, m). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 137,1 ; 115,8 ; 51,8 ; 46,4 ; 45,2 ; 42,4 ; 34,2 ; 33,8 ; 28,9. Synthèse de la vinyl quinuclidine 2 : Dans un ballon de 25 mL préalablement séché, du carbonate de potassium (120 mg, 0,87 mmol, 1,5 eq) est ajouté en une seule fois à une solution de 7i (100 mg, 0,58 mmol, 1 eq) dans 10 mL d'acétonitrile anhydre. Une pointe de spatule d'iodure de sodium est introduite avant de porter le milieu à reflux pendant 2 h. La réaction est arrêtée puis l'acétonitrile est évaporé sous vide. Le milieu est repris dans 10 mL d'eau, extrait par 4 x 10 mL de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées, puis évaporées sous vide. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1) pour conduire à 58 mg (75%) de 2 sous la forme d'une huile jaune. C9H15N, M = 137,22 g.mol-1, Rf: 0,20 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5,89 (1 H, ddd, J =16,8 Hz, J = 9,9 Hz, J = 8,2 Hz), 5,07-4,99 (2 H, m), 3,04 (1 H, ddd, J = 13,2 Hz, J = 10,0 Hz, J = 2,0 Hz), 2,89-2,71 (4 H, m), 2,71 (1 H, ddd, J = 13,2 Hz, J = 6,4 Hz, J = 2,0 Hz), 2,35-2,26 (1 H, m), 1,77-1,54 (4 H, m), 1,43-1,33 (1 H, m). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 141,2 ; 114,3 ; 51,2 ; 47,5 ; 46,8 : 40,0 ; 27,4 ; 26,6 ; 21,2. 5 SM (ESI+TOF) : 138 [M+H]' (100). [odD = + 54,7°(c = 0,098 ; CHCI3). La vinyl quinuclidine 2 a été utilisée pour la synthèse de la méquitazine de stéréochimie (R), dextrogyre (Schéma 4). 1-TFA,THF_ HO Ms 2- 03, McOH ~N CHCI3 3- NaBH4 63% 9 2 D-Méquitazine la ee>99% Ms0 Phénothiazine t-BuOK, THF HCI 10 loi Schéma 4 Synthèse de la quinuclidine-méthanol 9 : Dans un ballon de 10 mL, du TFA (30 µL, 0,38 mmol, 1,1 eq) est ajouté à une solution de vinyl quinuclidine 2 (48 mg, 0,35 mmol, 1 eq) dans du THF (1 mL). Le milieu est laissé sous 15 agitation 10 minutes, puis le THF est évaporé sous vide. Le sel de vinyl quinuclidine est repris dans 2 mL de McOH et la température du milieu est portée à -78°C. De l'ozone est bullé dans la solution jusqu'à saturation (apparition d'une couleur violette après 5 min). L'excès d'ozone est alors éliminé en faisant buller de l'azote dans le milieu pendant 10 minutes. Du NaBH4 solide (106 mg, 2,8 mmol, 8 eq) est alors introduit en une seule fois 20 puis le milieu est progressivement ramené à température ambiante. Après 16h, la réaction est arrêtée par ajout de 4 mL d'une solution aqueuse saturée de K2CO3. La phase aqueuse est extraite par 4 x 5 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées, puis évaporées sous vide. Le brut réactionnel (31 mg, 63%) est engagé directement dans l'étape suivante (huile jaune). C8H15N0, M = 141,21 g.mol-1, Rf: 0,05 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 3,51 (2 H, d, J =8,4 Hz), 2,97 (1 H, dd, J =13,4 Hz, J = 9,9 Hz), 2,84-2,70 (4 H, m), 2,30 (1 H, ddd, J = 13,4 Hz, J = 6,5 Hz, J = 2,0 Hz), 1,85-1,76 (2 H, m), 1,70-1,56 (2 H, m), 1,56-1,48 (1 H, m), 1,42-1,33 (1 H, m). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 64,4 ; 51,6 ; 47,6 ; 47,2 ; 38,4 ; 27,7 ; 21,9 ; 21,3. SM (ESI+TOF) : 142 [M+H]' (100). [cdD = + 50,2°(c = 0,1; CHC13). Synthèse du mésylate 10i : Dans un ballon de 5 mL, une solution de l'alcool 9 (22 mg, 0,16 mmol, 1 eq) dans 1 mL de CHC13 est refroidie à 0°C. De la pyridine (15 µL, 0,19 mmol, 1,2 eq) puis du chlorure de méthanesulfonyle (15 µL, 0,19 mmol, 1,25 eq) sont additionnés goutte-à-goutte. En fin d'ajout, le milieu est porté à température ambiante. Après 4 heures d'agitation, le précipité obtenu est filtré, rincé 3 fois à l'acétone puis séché sous vide. Le mésylate 10i (24,2 mg, 61%) est obtenu sous sa forme chlorhydrate (solide jaune pâle). C9H18CINO3S, M = 255,76 g.mol-1, Rf: 0,25 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80/18/2) (révélateur KMnO4). Les données spectrales (RMN 1H et 13C) sont en accord avec celles du mésylate décrit par Imbert et al. (Guminski, Y., Fabre, V., Lesimple, P., Imbert, T. Organic Preparations and Procedures International 1999, 31, 319-323). Synthèse de la (R)-méquitazine, dextrogyre 1a : Dans un ballon de 5 mL, une solution de t-BuOK (13,2 mg, 0,12 mmol, 3 eq) dans 0,5 mL de NMP est additionnée au milieu réactionnel contenant le chlorhydrate de mésylate 10i (10 mg, 39 'mol, 1 eq), de la phénothiazine (15,6 mg, 78 'mol, 2 eq) dans 1 mL de THF anhydre porté à 60°C. Le milieu devient rouge sombre au bout de 2h30 à cette température. La réaction est ramenée à température ambiante, hydrolysée et extraite par 3 x 3 mL d'Et2O. Les phases organiques sont réunies puis lavées à l'eau. La phase organique est extraite deux fois par une solution aqueuse à pH 2. La phase aqueuse est ensuite lavée à Et2O et concentrée. Le solide est repris dans 1,5 mL H2O / Et2O (1/0,5) dans un bain de glace. Le précipité est filtré, rincé à Et2O et repris dans 4 mL de K2CO3 saturé. La phase aqueuse est extraite par 3 x 3 mL de CHCI3. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4i filtrées puis concentrées sous vide. La méquitazine 1a (9,1 mg, 72%) est obtenue sous la forme d'un solide blanc. C20H22N2S, M = 322,47 g.mol-1, Rf: 0,50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80/18/2) (révélateur UV). Les données spectrales (RMN) de la méquitazine sont en accord avec le produit authentique. La stéréochimie absolue de la (R)-méquitazine 1a a été déterminée par mesure du pouvoir rotatoire spécifique ( [a]D = + 43,4°(c = 0,098, EtOH)) et l'excès énantiomérique par HPLC chirale : - colonne OD 256 x 4,6 mm - débit : 1 mL.min-1 - Eluant : Hexane / EtOH 97 : 3 + 0,5 % HNEt2, tr (S)-méquitazine (contrôle) : 10,3 min, tr (R)-méquitazine : 12,2 min. L'excès énantiomérique de la (R)-méquitazine est supérieur à 99 %. REVENDICATIONS1. Enantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 suivante : CN 2 et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de synthèse de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine à partir d'un alcaloïde de Cinchona de formule 3 suivante : 3 pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkoxy tel que méthoxy, ou un groupe R4-OH dans lequel R4 représente un groupe alkyle en C1-C6.. . 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'alcaloïde de Cinchona de formule 3 est choisi parmi la quinine, la cinchonidine, la quinidine et la cinchonine, et notamment est la quinine. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que le procédé comprend les étapes successives suivantes : (i) oxydation de la fonction alcool portée par l'alcaloïde de Cinchona de formule 3 pour donner la cétone de formule 4 suivante : 4 5 10 15 2025s pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R est tel que défini à la revendication 2, (ii) Auto-oxydation de la cétone de formule 4 obtenue à l'étape (i) précédente pour donner l'ester de formule 5 suivante : o pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R1 représente un groupement (C1-C6)alkyl tel que tert-butyl, (iii) réduction de l'ester de formule 5 obtenu à l'étape (ii) précédente pour donner un alcool de formule 6 suivante : HO~ * 6 H pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R), et (iv) cyclisation de l'alcool de formule 6 obtenu à l'étape (iii) précédente pour donner l'énantiomère (R)de vinyl quinuclidine de formule 2 selon la revendication 1. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'étape de cyclisation (iv) comprend les deux étapes successives suivantes : (iv-1) activation de la fonction OH de l'alcool de formule 6 tel que défini à la revendication 4 pour donner le composé de formule 7 suivante : R2 7 H pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R2 représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, et (iv-2) cyclisation du composé de formule 7 en présence d'une base telle que K2CO3 pour donner l'énantiomère (R) de vinyl quinuclidine de formule 2 selon la revendication 1. R15 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un atome de chlore et que l'étape (iv-1) est réalisée en présence de SOCl2. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que l'étape (i) est réalisée en présence de diméthylsulfoxyde (DMSO) et de chlorure d'oxalyle. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que l'étape (ii) est réalisée en présence d'oxygène et d'une base de formule R1-CO-M, R1 étant tel que défini à la revendication 4 et représentant notamment un groupe tert-butyl et M représentant un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, et notamment le potassium. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que l'étape (iii) est réalisée en présence d'un hydrure tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH). 10. Utilisation de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 selon la revendication 1 comme intermédiaire de synthèse dans la préparation de l'énantiomère (R) de la méquitazine. 11. Procédé de synthèse de l'énantiomère (R) de la méquitazine à partir de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 selon la revendication 1. 12. Procédé selon la revendication 11 comprenant les étapes successives suivantes : 25 (a) coupure oxydante de la double liaison de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine selon la revendication 1 pour donner l'aldéhyde de formule 8 suivante : 0 L 8 pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R), (b) réduction de l'aldéhyde de formule 8 obtenu à l'étape (a) précédente pour donner 30 l'alcool de formule 9 suivante :HO 9 pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R), (c) activation de la fonction OH de l'alcool de formule 9 obtenu à l'étape (b) précédente pour donner un composé de formule 10 suivante : pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R3 représente un groupe partant tel qu'un mésylate (OMs), et (d) couplage du composé de formule 10 obtenu à l'étape (c) précédente avec la phénothiazine pour donner l'énantiomère (R) de la méquitazine. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape (a) est réalisée par ozonolyse, notamment à partir d'un sel d'addition d'acide de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 selon la revendication 1. 15 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 13, caractérisé en ce que l'étape (b) est réalisée en présence d'un hydrure tel que NaBH4. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que R3 représente un mésylate et que l'étape (c) est réalisée en présence de chlorure de 20 mésyle (MsCI) et d'une base telle que la pyridine. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisé en ce que l'étape (d) est réalisée en présence d'une base telle que le tert-butoxylate de potassium. 1010