Brevet FR2976807A1 — publié le 20121228

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement de la dépendance chez l'être humain. Depuis 1975, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) définit la « dépendance » comme « un état psychique et parfois physique, résultant de l'interaction entre un organisme vivant et un produit, caractérisé par des réponses comportementales ou autres qui comportent toujours une compulsion à prendre le produit de façon régulière ou périodique pour ressentir ses effets psychiques et parfois éviter l'inconfort de son absence (sevrage) ». En réalité, l'état de dépendance n'est pas uniquement provoqué par la prise de substances dites « addictives » mais peut également résulter de phénomènes comportementaux liés aux individus. Ainsi, la dépendance peut être physique et/ou psychique. La dépendance physique est généralement définie comme un état où l'organisme assimile à son propre fonctionnement la présence d'un produit développant des troubles physiques parfois graves en cas de manque (non-présence du produit dans l'organisme), l'ensemble de ces troubles constituant ce qu'on appelle le syndrome de sevrage. La dépendance physique résulte des mécanismes d'adaptation de l'organisme à une consommation prolongée et peut s'accompagner d'une accoutumance (également désignée par «tolérance »), c'est-à-dire la nécessité d'augmenter les doses pour éprouver un même effet. Parmi les dépendances physiques on peut notamment citer la dépendance aux psychostimulants, aux opiacés, aux benzodiazépines ou au tabac La dépendance psychique recouvre quant à elle deux catégories de dépendances : - la dépendance dite «psychologique» qui peut être définie comme un désir insistant et persistant de consommer (ou « craving ») qui peut parfois se traduire par des manifestations psycho-somatiques (véritables douleurs physiques sans cause physiologique). La dépendance psychologique est bien plus liée aux caractéristiques des individus (états affectifs, styles de vie) qu'au produit lui- même. Des exemples de dépendance psychologique très répandues sont la dépendance au travail, à l'activité physique ou intellectuelle, qui peut parfois aboutir au surmenage. Un terme anglo-saxon la désigne sous l'appellation « workaholic » ; - la dépendance dite « comportementale » qui correspond à des stimulations 35 générées par les habitudes ou l'environnement, facteur de rechute. Comme exemple de telle dépendance on peut notamment citer la dépendance aux jeux. Le traitement pharmacologique des phénomènes de dépendance est un enjeu majeur de santé publique depuis de nombreuses années et de nombreux traitements ont été 5 développés. Pendant très longtemps, le traitement des dépendances aux différentes substances addictives s'est principalement orienté vers l'aide au sevrage, c'est-à-dire l'arrêt de la consommation. Cette stratégie thérapeutique s'est donc concentrée sur la réduction des 10 symptômes physiques qui traduisent l'état de manque au moment de cet arrêt. Ces symptômes, qui marquent la dépendance physique, sont fonction des produits consommés : ils peuvent se traduire par des tremblements, des nausées, des crampes, de l'insomnie ou encore des sueurs. Le sevrage peut également déclencher des troubles du comportement (anxiété, irascibilité, angoisse, agitation...). 15 Dans le cadre du traitement des dépendances physiques, la pharmacopée s'est donc développée autour des produits de substitution dont l'objectif thérapeutique principal est de limiter les symptômes induits par le sevrage. Ainsi, dans le cas de la toxicomanie à l'héroïne, des substances telles que la clonidine, la 20 méthadone, la levomethadyl acétate ou la buprénorphine sont utilisées. Dans le cas de la dépendance au tabac, des antidépresseurs comme la varinicline (Champix®) sont souvent utilisés. Dans le cas de la dépendance alcoolique, on utilise la naltrexone, un antagoniste opiacé, ou l'acamprosate, un ligand des récepteurs NMDA. 25 Cependant, l'utilisation de ces substances est souvent accompagnée d'effets secondaires importants tels que des nausées, des troubles du sommeil voire des terreurs nocturnes des maux de tête etc... De plus, certaines de ces substances sont elles-mêmes addictives et entraînent l'apparition de nouveaux phénomènes de dépendance. Certaines substances 30 telle que la naltrexone et le nalmefene ont également un effet dépressogéne. D'autre part, il n'existe que peu, voire pas, de substances visant à contrecarrer les états de dépendance psychique. Cet état de dépendance psychique est beaucoup plus robuste et est la plupart du temps à l'origine des rechutes. Par exemple, aucun médicament n'a encore montré de réelle efficacité contre la dépendance à la cocaïne qui, en plus de la dépendance physique, entraîne également une forte dépendance psychique. A la date de la présente invention, il demeure donc nécessaire de mettre au point de nouveaux traitements pour lutter contre l'état de dépendance, qu'il soit physique ou psychique. La cyproheptadine désigne la 445 H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-ylidene)- 1 methylpiperidine hydrochloride de formule : --. (;l .t Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 serotoninergiques et est habituellement utilisé comme antihistaminique/anticholinergique et antiserotonergique. Commercialisé sous le nom de Périactine®, il est recommandé pour le traitement symptomatique des manifestations allergiques diverses. La prazosine désigne la 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine de formule : NH2 Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphal- noradrénergiques et est habituellement utilisé comme agent hypotenseur. Commercialisé sous le nom de Minipress®, il est recommandé pour traiter l'hypertension artérielle et l'insuffisance ventriculaire gauche congestive, mais également dans le cadre du traitement symptomatique des phénomènes de Raynaud (primitifs ou secondaires) et de certaines manifestations fonctionnelles liées à l'hypertrophie bénigne prostatique. L'alfuzosine désigne la N-[3-[(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl)- methylamino]propyl] tetrahydrofuran- 2-carboxamide de formule : H O NH2 Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques. Commercialisé sous le nom d'Urion®, il est recommandé pour traiter 10 les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. La térazosine désigne la 6,7-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-l- yl]quinazolin-4-amine de formule : o NH2 15 Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques. Commercialisé sous le nom d'Hytrine® ou Dysalfa®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. 20 La tamsulosine désigne le (R)-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl) -2-methoxybenzenesulfonamide de formule : Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphal-25 noradrénergiques. Commercialisé sous le nom de Josir® ou Emix®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. La silodosine désigne la 1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-({2424242,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl} amino)propyl]indoline-7-carboxamide de formule : NO Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques ; en particulier les sous-types alphala ; ce qui peut éviter les problèmes potentiels d'hypotension orthostatique. Commercialisé sous le nom de Urorec® ou l0 Sylodix®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. La doxazosine désigne la (RS')-2-{ 4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- 15 yl)carbonyl]piperazin-l-yl}-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine de formule : a NHz Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques. Commercialisé sous le nom de Doxazosine TEVA LP®, il est 20 recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate et l'hypertension arterielle. La demande de brevet WO 2006/018538 décrit l'utilisation d'associations de principes actifs ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, 25 NMDA glutamatergiques et 5-HT2 sérotoninergiques pour traiter les pathologies du système nerveux central telles que les pharmaco-dépendances, les psychoses, le tabagisme, les troubles liés à la consommation d'alcool, la schizophrénie, les états psychotiques aigus et chroniques, les démences, les troubles de l'humeur, les troubles de l'attention, les troubles du sommeil, les troubles de l'impulsivité, l'hyperactivité, les états psychotiques aigus et chroniques, les états de dépendance aux substances addictives tels que les psychostimulants, les opiacés, les benzodiazépines ou le tabac, mais également la dépendance aux jeux. La composition comprenant l'ifenprodil et la cyproheptadine est préférée et a démontré une activité dans le cadre du traitement de la dépendance à l'amphétamine. Les compositions décrites et testées dans de la cadre de cette demande de brevet doivent avoir une action antagoniste simultanée sur trois récepteurs : les récepteurs alphal- lo noradrénergiques, les récepteurs NMDA glutamatergiques et les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques. Or, une action antagoniste simultanée sur ces trois récepteurs augmente les risques d'apparition d'effets secondaires majeurs, en particulier lors de traitements prolongés. 15 Il y a donc une nécessité d'identifier de nouvelles compositions pharmaceutiques ayant une activité thérapeutique au moins équivalente aux compositions déjà connues mais permettant de limiter les risques d'apparition d'effets secondaires majeurs. Il a maintenant été trouvé, de façon toute à fait inattendue, que certains composés ayant 20 une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques pouvaient être utilisés en combinaison avec un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques dans le cadre du traitement d'état de dépendance avec une efficacité au moins comparables, voire meilleure, que les compositions décrites dans l'art antérieur. D'autre part, une synergie d'activité a également été observée lors de l'utilisation 25 combinée de certains composés ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques avec un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques dans le cadre du traitement de la dépendance en comparaison de l'activité de chacun des composés utilisés seuls. 30 Ainsi, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement de la dépendance chez l'être humain comprenant deux principes actifs : - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-35 noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine. La composition pharmaceutique selon l'invention permet de limiter les risques d'apparition d'effets secondaires majeurs en ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques et 5-HT2 sérotoninergiques, tout en maintenant une efficacité au moins comparable à celle des compositions pharmaceutiques connues pour avoir une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques 5-HT2 sérotoninergiques et NMDA glutamatergiques. De plus, la composition selon l'invention a mis en évidence une synergie inattendue entre les principes actifs. Dans le cadre de la présente invention : - on entend par « dépendance » toute dépendance physique et/ou psychique ; - on entend par « dépendance physique » tout état où l'organisme assimile à son propre fonctionnement la présence d'un produit et développant des troubles physiques en cas de manque (non-présence du produit dans l'organisme). Comme exemple de dépendance physique on notamment citer la dépendance aux psychostimulants tels que la cocaïne ou les amphétamines, la dépendance aux opiacés, la dépendance aux benzodiazépines, la dépendance à l'alcool ou la dépendance au tabac ; - on entend par «dépendance psychique» toute dépendance psychologique ou 20 comportementale; - on entend par « dépendance psychologique » tout désir insistant et persistant de consommer une substance (ou « craving ») pouvant se traduire par des manifestations psycho-somatiques (douleurs physiques sans cause physiologique). - on entend par dépendance « comportementale » toute dépendance correspondant à des 25 stimulations générées par les habitudes ou l'environnement. Comme exemple de dépendance comportementale, on peut notamment citer la dépendance aux jeux; - on entend par « administration journalière » une administration une fois par jour ou une administration une fois par 24 heures ; et - on entend par « calendrier continu » le traitement thérapeutique continu d'un patient, 30 comprenant l'administration successive d'une ou plusieurs compositions thérapeutiques (dont multithérapies, selon l'invention ou non), identiques ou différentes, chacune avec son propre schéma d'administration thérapeutique (nombre d'administrations journalières et nombre de jours d'administration sur une période donnée, semaine par exemple) et ce, de façon illimitée et non séquencée ou espacée dans le temps, c'est-à-dire sans 35 interruption de traitement ; 7 - on entend par « sel pharmaceutiquement acceptable » d'un principe actif tout sel d'addition dudit principe actif avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique ou aqueux tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré, et qui soit acceptable d'un point de vue pharmaceutique ; - on entend par «dérivé pharmaceutiquement acceptable» d'un principe actif tout «prodrogue» o u «métabolite» dudit principe actif, ainsi que leur sel pharmaceutiquement acceptable ; - on entend par « prodrogue » d'un principe actif tout composé dont la biotransformation dans l'organisme aboutit audit principe actif ; lo - on entend par « métabolite » d'un principe actif tout produit intermédiaire résultant de la transformation dudit principe actif dans l'organisme lors d'un processus métabolique ; - cyproheptadine désigne le (5 H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidine hydrochloride, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; - prazosine désigne la 2-[4-(2-furoyl)piperazin-1 -yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4- 15 amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; - a1fuzosine désigne la N-[3-[(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl)-methylamino]propyl] tetrahydrofuran-2-carboxamide, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; - térazosine désigne la 6,7-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-l- 20 yl]quinazolin-4-amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; - t a m s u l o sine désigne la (R )-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulfonamide, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables; - s i l o d o s i n e désigne la 1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-25 trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]indoline-7-carboxamide , ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; et - doxazosine désigne la (RS')-2-{4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)carbonyl]piperazin-l-yl}-6, 7-dimethoxyquinazolin-4-amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables. 30 La composition pharmaceutique selon la présente invention contient les principes actifs en quantité suffisante pour assurer l'effet thérapeutique souhaité, c'est-à-dire le traitement de l'état de dépendance chez le patient traité. De préférence, les quantités journalières suivantes de principes actifs sont utilisées pour préparer la composition pharmaceutique selon l'invention : - de 0,04 à 20 mg de cyproheptadine, de préférence de 0,4 à Io mg de cyproheptadine ; - de 0,025 à 20 mg de prazosine, de préférence de 0,25 à Io mg de prazosine ; - de 0,075 à Io mg d'alfuzosine, de préférence de 0,75 à 7,5 mg d'alfuzosine ; - de 0,01 à 5 mg de térazosine, de préférence de 0,1 à 2,5 mg de térazosine ; - de 0,004 à 0,4 mg de tamsulosine, de préférence de 0,04 à 0,4 mg de tamsulosine ; - de 0,05 à 30 mg de silodosine, de préférence de 0,5 à 30 mg de silodosine; - de 0,025 à Io mg de doxazosine, de préférence de 0,25 à Io mg de doxazosine. Préférentiellement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques est choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine et la tamsulosine. De façon toute à fait préférée, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques est la prazosine. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être formulée sous toute forme galénique nécessaire à son administration. En particulier, s'agissant d'administration par voie orale, les compositions selon la présente invention peuvent être formulées sous forme de comprimés enrobés ou non, effervescents, solubles, orodispersibles, gastrorésistants ou à libération modifiée ; de dragées ; de capsules à enveloppe dure (ou gélules) ; de capsules à enveloppe molle ; de granules ; de granulés ; de pilules ; de pastilles. S'agissant d'administration par voie nasale, la composition peut être formulée sous forme de spray ou de poudre à inhaler. S'agissant d'administration par voie systémique, la composition selon l'invention peut être formulée sous forme de poudre lyophilisée stérile pour injection. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourront donc comprendre, en plus des principes actifs, tout adjuvant de formulation pharmaceutiquement acceptable, connu de l'homme du métier et qui est nécessaire à la préparation de la composition pharmaceutique sous la forme souhaitée. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être utilisée pour le traitement de tout type de dépendance chez l'être humain. De préférence, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention comprenant la prazosine, 25 30 l'alfuzosine, la térazosine ou la tamsulosine comme composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques sont utilisées pour le traitement de toute dépendance chez l'être humain à l'exclusion de la dépendance à l'alcool. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée de une à quatre fois par jour, sans dépasser la dose journalière maximum. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration 1 à 4 fois par jour au patient en état de dépendance. lo La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée à tout moment de la journée, avant, pendant ou après les repas, sans que cela n'influe sur l'efficacité du traitement. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée au 15 patient une ou plusieurs fois par semaine. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration journalière 1 à 7 jours par semaine au patient en état de dépendance. La composition selon la présente invention peut être administrée selon un calendrier 20 continu. Un autre objet de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance chez l'être humain. Un autre objet de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance chez l'être humain, ledit médicament étant administré 1 à 4 fois par jour. Un autre objet de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance chez l'être humain, ledit médicament étant administré de façon journalière 1 à 7 jours par semaine. 35 La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance chez un être humain par l'administration d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance chez un être humain par l'administration 1 à 4 fois par jour d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance chez un être humain par l'administration journalière 1 à 7 jours par semaine d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment, l'administration pouvant ou non s'effectuer selon un calendrier continu. Les deux principes actifs constituant la nouvelle composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique unitaire comprenant les deux principes actifs permettant une administration de ladite composition au patient en une seule prise. Néanmoins, une administration séparée des deux principes actifs constitutifs de la nouvelle composition pharmaceutique selon l'invention peut également être envisagée. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant : un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine; comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement de la dépendance 30 chez l'être humain. Le produit pharmaceutique selon l'invention peut bien entendu être administré selon l'un des schémas d'administration définis précédemment. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant : 35 - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine; comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps 1 à 4 fois par jour, dans le cadre du traitement de la dépendance chez l'être humain. Le produit pharmaceutique selon l'invention peut bien entendu être administré selon l'un lo des schémas d'administration définis précédemment. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant : - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et - un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-15 noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine; comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration journalière simultanée, séparée ou étalée dans le temps 1 à 7 jours par semaine dans le cadre du traitement de la dépendance chez l'être humain. 20 La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants. Exemple 1 25 Protocole expérimental Les souris (n = 10/groupe) reçoivent respectivement pour chaque groupe - groupe témoins : 1 administration quotidienne de solution saline pendant 5 jours (témoins) 30 - groupe D-amphétamine : 1 administration quotidienne de solution saline pendant 4 jours suivie d'une administration de D-amphétamine (2 mg/kg) au jour 5, - groupe 5xD-amphétamine : 1 administration quotidienne de D-amphétamine (2 mg/kg) pendant 5 jours (5XD-amphétamine). Les traitements des groupes (5XD-amphétamine) par un produit unique (cyproheptadine, prazosine, alfuzosine) ou par la combinaison des produits commencent au second jour, à savoir dés la deuxième injection d'amphétamine Différents groupes de souris sont constitués en fonction des traitements : témoins (injectés avec du saline), prazosine (prazo) 0,5 mg/kg, cyproheptadine (cypro) 1 mg/kg, alfusozine (alfu) 0,5 mg/kg, prazosine 0,5 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg, alfusozine 0,5 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg. lo Chacun des groupes est traité selon le protocole suivant rapporté dans le tableau 1. Groupes Jour 1 = Jour 2 = Jour 3 = Jour 4 = Jour 5 = session 1 session 2 session 3 session 4 session challenge Témoins saline saline saline saline saline D-amphétamine saline saline saline saline amphé 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro cypro cypro cypro 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + prazosine 0,5 prazo prazo prazo prazo 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro+prazo cypro+prazo cypro+prazo cypro+prazo + prazosine 0,5 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + alfusozine 0,5 alfu alfu alfu alfu 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro + alfu cypro + alfu cypro + alfu cypro + alfu + alfusozine 0,5 Tableau 1 La souris est placée individuellement dans un open-field constitué d'une boîte en 15 plexiglas transparent (longueur= largeur= 43 cm, hauteur= 35 cm) pou une séance de 90 min. L'activité horizontale (distance parcourue) et l'activité verticale (redressements) sont mesurées à l'aide de deux cadres disposés autour de l'open-field, munis d'un système de lampes infrarouge et de cellules photoélectriques et reliés à un microordinateur (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). Le système permet de 20 mesurer la distance parcourue. L'activité locomotrice à la session challenge le 5' jour est exprimée en pourcentage de l'activité locomotrice enregistrée lors de la première session. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2 suivant. Groupe traité et traitement Session challenge (en % de la session 1) Témoins 147 D-amphétamine 432 5xD-amphétamine 1 022 5xD-amphétamine + cyproheptadine 1 943 5xD-amphétamine + prazosine 0,5 832 5xD-amphétamine + cyproheptadine 1 + prazosine 401 0,5 5xD-amphétamine + alfusozine 0,5 802 5xD-amphétamine + cyproheptadine 1 + alfusozine 366 0,5 Tableau 2 Les résultats obtenus montrent que la prazosine ou l'alfusozine, lorsqu'elles sont 10 administrées seuls, ne permettent pas de lutter contre le développement de la sensibilisation à l'amphétamine. Il en est de même lorsque l'on administre la cyproheptadine seule. 15 En revanche, lorsque ces produits sont administrés en combinaison (la prazosine ou l'alfusozine combinée à la cyproheptadine), ils réduisent fortement la sensibilisation. Il existe dont une synergie d'activité entre la prazosine ou l'alfusozine d'une part et la cyproheptadine d'autre part dans le cadre du traitement de la dépendance aux 20 amphétamines. Exemple 2 Protocole expérimental Les souris (n = 10/groupe) reçoivent respectivement pour chaque groupe - groupe témoins : 1 administration quotidienne de solution saline pendant 5 jours (témoins) - groupe D-amphétamine : 1 administration quotidienne de solution saline pendant 4 jours suivie d'une administration de D-amphétamine (2 mg/kg) au jour 5, l0 - groupe 5xD-amphétamine : 1 administration quotidienne de D-amphétamine (2 mg/kg) pendant 5 jours (5XD-amphétamine). Les traitements des groupes (5XD-amphétamine) par un produit unique (cyproheptadine, tamsulosine, térazosine) ou par la combinaison des produits commencent au second jour, 15 à savoir dés la deuxième injection d'amphétamine Différents groupes de souris sont constitués en fonction des traitements : témoins (injectés avec du saline), cyproheptadine (cypro) 1 mg/kg, térazosine (téra) 0,5 mg/kg, tamsulosine (tamsu) 0,5 mg/kg, térazosine 0,5 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg, 20 tamsulosine 0,5 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg. Chacun des groupes est traité selon le protocole suivant rapporté dans le tableau 3. Groupes Jour 1 = Jour 2 = Jour 3 = Jour 4 = Jour 5 = session 1 session 2 session 3 session 4 session challenge Témoins saline saline saline saline saline D-amphétamine saline saline saline saline amphé 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro cypro cypro cypro 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + térazosine 0,5 téra téra téra téra 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro +téra cypro + téra cypro + téra cypro + téra + térazosine 0,5 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + tamsulosine 0,5 tamsu tamsu tamsu tamsu 5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro + tamsu cypro + tamsu cypro + tamsu cypro + tamsu + tamsulosine 0,5 Tableau 3 La souris est placée individuellement dans un open-field constitué d'une boîte en plexiglas transparent (longueur= largeur= 43 cm, hauteur= 35 cm) pou une séance de 90 min. L'activité horizontale (distance parcourue) et l'activité verticale (redressements) sont mesurées à l'aide de deux cadres disposés autour de l'open-field, munis d'un système de lampes infrarouge et de cellules photoélectriques et reliés à un microordinateur (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). Le système permet de Io mesurer la distance parcourue. L'activité locomotrice à la session challenge le 5' jour est exprimée en pourcentage de l'activité locomotrice enregistrée lors de la première session. 15 Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 4 suivant. Groupe traité et traitement Session challenge (en % de la session 1) Témoins 112 D-amphétamine 409 5xD-amphétamine 1 217 5xD-amphétamine + cyproheptadine 1 988 5xD-amphétamine + térazosine 0,5 856 5xD-amphétamine + cyproheptadine 1 + térazosine 479 0,5 5xD-amphétamine + tamsulosine 0,5 1 004 5xD-amphétamine + cyproheptadine 1 + 413 tamsulosine 0,5 Tableau 4 Les résultats obtenus montrent que la térazosine ou la tamsulosine, lorsqu'elles sont administrées seules, ne permettent pas de lutter contre le développement de la 5 sensibilisation à l'amphétamine. Il en est de même lorsque l'on administre la cyproheptadine seule. En revanche, lorsqu'ces produits sont administrés en combinaison (la térazosine ou la lo tamsulosine combinée à la cyproheptadine), ils réduisent fortement la sensibilisation. Il existe dont une synergie d'activité entre la térazosine ou la tamsulosine d'une part et la cyproheptadine d'autre part dans le cadre du traitement de la dépendance aux amphétamines. 15 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique pour le traitement de la dépendance chez l'être 5 humain comprenant deux principes actifs : un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la 10 silodosine et la doxazosine. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend : - de 0,04 à 20 mg de cyproheptadine; et 15 - de 0,025 à 20 mg de prazosine, de 0,075 à 10 mg d'alfuzosine, de 0,01 à 5 mg de térazosine, de 0,004 à 0,4 mg de tamsulosine, de 0,05 à 30 mg de silodosine, ou de 0,025 à 10 mg de doxazosine. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que 20 le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques est choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine et la tamsulosine. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphal-noradrénergiques est la 25 prazosine. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 ou 4 pour le traitement de la dépendance chez l'être humain à l'exclusion de la dépendance à l'alcool. 30 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance physique. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance psychique. 35 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance comportementale. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance aux jeux. 10. Produit pharmaceutique contenant : un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alphalnoradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la: lo silodosine et la doxazosine; comme produit de combinaison pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement de la dépendance chez l'être humain.