Brevet FR2964323A1 — publié le 20120309

La présente invention concerne le domaine du traitement du cancer de la prostate dès qu'il est détecté. On rappellera que si un cancer est métastasé, le traitement s'appuie principalement sur des médicaments qui inhibent la sécrétion testiculaire des androgènes par exemple à l'aide d'analogues de l'hormone stimulant la libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), et/ou l'activité des androgènes résiduels dans l'organe cible par exemple par des anti-androgènes stéroïdiens et non-stéroïdiens tels que décrits dans le brevet FR-2465486, et/ou enfin la biosynthèse et le métabolisme de la testostérone par exemple à l'aide d'inhibiteurs de l'aromatase tels que décrits dans le brevet WO 91/00733 et en particulier de la 5-alpha réductase pour empêcher la formation de la dihydrotestostérone qui a été qualifiée, sans preuve étayée, de responsable du cancer de la prostate (IM. Thompson et al. N Engl J Med 2003; 349:544-7 et M.Musquera et al. Expert Rev. Anticancer Ther. 2008; 8:1073-9). Ces traitements ont pour but l'obtention d'un blocage androgénique complet chez le patient. Si ces traitements peuvent aussi se révéler efficaces dans le cas d'une atteinte des ganglions lymphatiques (EW. Messing et al. N Engl J Med 1999 ; 341:1781-8), ils ne sont pas appropriés quand le cancer est localisé. En effet, les traitements antihormonaux ne sont pas sans effets secondaires qui se sont avérés délétères en particulier au niveau vasculaire pour les estrogènes à fortes doses, aux niveaux gastrique et pulmonaire pour les anti- androgènes. La suppression des hormones sexuelles par les analogues de la LHRH conduit à un hypogonadisme sévère avec des complications comme des troubles sexuels (Dai et al. Asian J Androl 2003; 5: 33-6), le déclenchement d'un diabète (MJ. Lage et al.UROLOGY 2007 ; 70:1104-8), d'un syndrome métabolique (M. Braga-Basaria et al. J Clin Oncol 2006; 24:3979-83 et P. Hakimian et al. BJUI 2008), une fonte musculaire (MR Smith. UROLOGY 2004 ; 63:742-5), des troubles cognitifs (CJ.Nelson et al. Cancer 2008;113:1097-106), une qualité de vie dégradée (BR. Cassileth et al. Quality of Life Research 1992; 1:323-30 et S. Bhasin. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:509-11) et une survie diminuée (MM. Shores et al. ARCH INTER MED 2006;166:1660-5 et GA. Laughlin et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:68-75). En outre, une position récente de l'Agence américaine des médicaments appelée « Food and Drug Administration » oblige à informer le patient des risques vasculaires et métaboliques avant tout traitement. Enfin, malgré une diminution spectaculaire du volume de la prostate et de la tumeur, certaines cellules privées d'environnement hormonal continuent à proliférer (TH. van der Kwast et al. UROLOGY1999; 53:523-9). Aussi, pour améliorer la qualité de vie et réduire les effets secondaires liés à un blocage hormonal permanent, un traitement intermittent a été appliqué étant donné que la castration provoquée par le traitement anti-androgénique est réversible à l'arrêt de l'administration de l'analogue de la LHRH. Ce traitement intermittent offre des résultats sur la survie égaux à un blocage hormonal permanent mais avec une qualité de vie bien supérieure (PD Conti et al. Cochrane Database of Systemic Review 2007, Issue 4. Art. No.CD005009). La détection du cancer a évoluée depuis la mise en place d'un dosage généralisé de l'antigène spécifique prostatique (PSA). Dans environ 85% des cas, le cancer est ainsi détecté à un stade précoce c'est-à-dire quand la tumeur est encore localisée dans la prostate et n'a pas franchi la capsule prostatique. A ce jour, il est recommandé de ne pas administrer d'androgènes à des patients atteints d'un cancer de la prostate. Ainsi, sans se préoccuper de l'état hormonal du patient et des risques associés à un traitement prématuré, certains cliniciens ont instauré un traitement antihormonal en néo-adjuvant avant toute intervention, et en adjuvant après la prostatectomie radicale ou la radiothérapie locale pour éliminer les cellules cancéreuses résiduelles (M. Bolla et al. N Engl J Med 1997; 337:295-300 et MV.Pilepich et al. UROLOGY 1995 ; 45:616-623). Cependant, l'analyse d'un nombre important d'études épidémiologiques rétrospectives a montré qu'il n'existait aucune relation entre le niveau de testostérone dans le sang, appelé testostéronémie, et le risque de cancer de la prostate (Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group. J. Natl Cancer Inst. 2008 ; 100:170-83). Il a également été observé que le cancer quand il est présent est plus agressif si la concentration en testostérone est basse (G. Schatzl et al. Prostate 2001 ; 47 :52-8). De plus, en prenant en compte l'ensemble des études où des hommes hypogonadiques ont été traités avec différentes formes commercialisées de testostérone, le risque de cancer de la prostate n'est pas plus élevé que dans la population normale (eugonadique) c'est-à-dire ne présentant pas de déficit en androgène (JP. Raynaud. J. Steroid Biochemistry & Molecular Biology 2006; 102:261-6). On entend par « patient hypogonadique » un patient ayant un déficit en androgène caractérisé par une testostéronémie inférieure à 3,0 ng/ml et, par « patient eugonadique » un patient présentant un taux supérieur à 3,0 ng/ml. Il a également été observé qu'une proportion non négligeable de patients hypogonadiques avait un cancer de la prostate localisé (A Morgentaler and EL Rhoden. UROLOGY. 2006; 68:1263-7). Les demandeurs ont récemment montré, dans une étude monocentrique, que l'incidence d'hypogonadiques est similaire, voire supérieure, dans la population de patients atteints d'un cancer de la prostate et dans la population sans cancer. Cette incidence d'hypogonadiques est de l'ordre de 15% en relation avec le tableau I. Les hypogonadiques sont donc autant susceptibles que les eugonadiques au développement du cancer. Par conséquent, contrairement à ce qui est classiquement admis pour la testostérone et la dihydrotestostérone, à savoir qu'ils sont des promoteurs du cancer de la prostate et doivent donc être supprimés au moindre signe biologique, ces androgènes ne semblent pas être la cause du cancer de la prostate. En outre, la diminution de la sécrétion de la testostérone liée à l'âge et, à plus forte raison, le déséquilibre physiologique complet de l'environnement hormonal provoqué par la castration médicale ou chirurgicale, conduisent à la création d'un milieu intracellulaire dépourvu des hormones qui contrôlent l'équilibre entre prolifération et mort cellulaire. En conséquence, l'hormono-résistance des cellules tumorales se développe plus vite et l'agressivité de la tumeur va accélérer la progression naturelle de la maladie. La présente invention vise donc à pallier les inconvénients liés aux traitements actuels du cancer de la prostate par l'administration de testostérone exogène aux patients ayant un déficit androgénique et atteints d'un cancer de la prostate localisé afin de prévenir ou corriger les symptômes liés à l'hypogonadisme et ralentir la dédifférenciation des cellules cancéreuses conduisant à l'agressivité et l'hormono-indépendance des dites cellules. L'invention a donc pour objet l'utilisation de la testostérone exogène en tant que néo-adjuvant et/ou adjuvant chez un patient en déficit androgénique, atteint d'un cancer de la prostate localisé, respectivement avant ou après traitement médical ou chirurgical dudit patient. Selon une caractéristique de l'invention, le traitement chirurgical consiste en une prostatectomie radicale. Selon une caractéristique de l'invention, le traitement médical consiste en de la radiothérapie, de la curiethérapie, de la cryothermie, de l'hyperthermie et/ou un traitement par ultrasons focalisés de haute intensité. Selon une autre caractéristique de l'invention, la testostérone est administrée à une dose absorbée allant de 2 à 6 mg par jour par voie transdermique. Selon une caractéristique de l'invention, la testostérone est administrée à l'aide d'un patch, d'un gel, d'un aérosol, 35 d'un implant buccal ou d'un implant sous cutané. Selon une autre caractéristique de l'invention, la testostérone est administrée par voie orale sous forme micronisée ou nanomisée. Selon une autre caractéristique de l'invention, la 5 testostérone est administrée par voie orale sous forme estérifiée notamment sous forme undecanoate. Selon une autre caractéristique de l'invention, la testostérone est administrée par voie intramusculaire sous forme estérifiée notamment sous forme enanthate ou 10 undecanoate. Selon une caractéristique de l'invention, l'utilisation de la testostérone est destinée à restaurer des taux circulants de cette testostérone compris entre 3,5 et 8,5 ng/ml. 15 Selon une caractéristique de l'invention, l'utilisation est destinée à restaurer des taux circulants de testostérone biodisponible compris entre 1 et 3 ng/ml. Selon une caractéristique de l'invention, l'utilisation de la testostérone est destinée à restaurer des taux 20 circulants de dihydrotestostérone compris entre 0,3 et 0,9 ng/ml. Selon une caractéristique de l'invention, l'utilisation de la testostérone est destinée à restaurer des taux circulants d'oestradiol compris entre 20 et 40 pg/ml. 25 L'invention concerne également une composition pharmaceutique à base de testostérone destinée à être administrée en tant que néo-adjuvant et/ou adjuvant chez un patient en déficit androgénique atteint d'un cancer de la prostate localisé. 30 Cette approche hormonale selon l'invention constitue une amélioration originale et déterminante dans la prise en charge du cancer de la prostate localisé des patients avec un déficit androgénique. D'autres caractéristiques, avantages et détails de 35 l'invention seront mieux compris à la lecture du complément de description qui va suivre de modes de réalisation donnés à titre d'exemple. Les études suivantes ont permis entre autre de définir la population susceptible de bénéficier d'un traitement androgénique avant et après l'intervention locale. Etude I : Agressivité du cancer de la prostate localisé et niveau de testostérone. Les demandeurs ont conduit une étude visant à rechercher une corrélation entre la valeur de la testostéronémie et l'agressivité du cancer de la prostate ainsi qu'avec le stade pathologique sur les pièces opératoires de prostatectomie. L'étude est réalisée sur 340 patients atteints d'un cancer de la prostate localisé et n'ayant reçu aucun traitement susceptible de modifier la testostéronémie. Un dosage préopératoire de la testostéronémie totale et biodisponible avant prostatectomie radicale a été effectué. L'agressivité du cancer de la prostate est déterminée par le score de Gleason. Les résultats, reportés dans le tableau I, ont été classés en fonction de la testostéronémie à savoir soit un taux sanguin de testostérone inférieur à 3 ng/ml soit un taux sanguin de testostérone supérieur à 3 ng/ml. Les deux groupes ont été comparés par analyse univariée et multivariée. En analyse multivariée, la testostéronémie totale a été corrélée à la prédominance du grade 4 sur la pièce opératoire et à la présence de marges chirurgicales positives plus importantes. Tableau I : Comparaison des deux groupes en fonction de 30 la testostéronémie totale. Testostéronémie Testostéronémie Valeur de p _ 3 ng/ml (n=51) (n=289) Age 62 ± 6 ans 62 ± 6 ans 0,94 Poids 86 ± 13 kg 80 ± 12 kg 0,001 Taille 1,75 ± 0,07 m 1,75 ± 0,07 m 0,87 Caucasien 92% 90% 0,62 IMC 28,3 ± 3,8 kg/m2 26,3 ± 3,4 kg/m2 0,0001 Antécédent Cardiaque. 8,0% 7,3% 0,86 Antécédent Diabète 2,0% 5,2% 0,32 Hématie 4,84 ± 0,5*1012/1 4,80 ± 0,5*1012/1 0,52 Hémoglobinémie 14,43 ± 1,39 g/dl 14,58 ± 1,41 g/dl 0,50 Hématocrite 42% ± 4% 43% ± 4% 0,37 Glycémie 6,5 ± 2,1 amolli 6,3 ± 1,5 mmol/l 0,31 PSA Total 9,8 ± 6,3 ng/dl 8,6 ± 5,6 ng/dl 0,17 PSA Libre 0,96 ± 0,53 ng/dl 0,88± 0,43 ng/dl 0,49 Rapport Libre/Total 11% ± 4% 13% ± 5% 0,26 Grade 4 prédominant 23,5°h 15,2% 0,14 (biopsie) Grade 4 prédominant 51,0% 28,4% 0,001 (prostatectomie) Stade pT >_3a 33,3% 27,7% 0,41 Marges positives 23,5% 18,3% 0,38 Gleason moyen 6,60 ± 0,70 6,51 ± 0,62 0,28 (biopsie) Gleason moyen 6,82 ± 0,56 6,78 ± 0,59 0,63 (prostatectomie) Testostéronémie totale 2,31 ± 0,50 ng/ml 4,94 ± 1,53 ng/ml De ce tableau, on peut tirer les enseignements suivants. Cette étude montre, chez la population eugonadique, une agressivité plus faible du cancer de la prostate, si l'on considère le grade de Gleason prédominant et donc une espérance de vie après traitement conséquente. Cette étude montre également que les résultats histologiques observés sur la biopsie sont différents de ceux observés sur la pièce opératoire (prostatectomie). Certes, la différence sur le score moyen de Gleason est faible mais traduit une augmentation de l'agressivité de la tumeur ce qui pourrait s'expliquer par un plus grand échantillonnage sur la pièce opératoire. Les résultats obtenus (non présentés) ont montré que les tumeurs les moins agressives caractérisées par un score de Gleason inférieur à 7 représentent 52 % des tumeurs sur la base des résultats de la biopsie et seulement 29% pour la pièce opératoire. Les tumeurs moyennes caractérisées par un score de Gleason égal à 7 sont majoritaires à savoir 43% pour la biopsie et 64% pour la pièce opératoire. Enfin, les tumeurs vraiment agressives caractérisées par un score de Gleason supérieur à 7 ne représentent que 5% pour la biopsie et 7% pour la pièce opératoire. Le score de Gleason s'établit en effectuant la somme des deux grades les plus représentés dans un ordre décroissant sachant que le grade est coté de 1 à 5 selon le degré de dédifférenciation. En cas de trois grades ou plus, le score de Gleason sera établi pour chaque foyer présent et le score global modifié ne prendra en compte que le grade le plus représenté et le grade le plus péjoratif. La présence de foyers cellulaires de grade élevé, c'est-à-dire 4 et/ou 5, étant un facteur prédictif péjoratif actuellement reconnu, il est important de signaler la présence des grades élevés lorsque qu'elle est supérieure à 5% : le grade le plus faible est généralement ignoré (JI. Epstein et al. Am J Surg Pathol 2005; 29:1228-42). Un score de Gleason de 7 peut être de grade prédominant 3 (3+4) ou prédominant 4 (4+3), ce qui n'a aucune incidence dans le calcul du score de Gleason moyen. Par conséquent, il est très difficile de mettre en évidence l'effet d'un niveau de testostérone bas sur l'agressivité du cancer à partir du score de Gleason. Il est donc important de considérer le grade prédominant comme indicateur incontournable pour l'analyse de la gravité de la maladie et la mise en place d'une prise en charge la mieux adaptée. C'est ainsi, qu'à partir de la recherche dans cette étude du grade 4 de Gleason prédominant dans la pièce opératoire, les demandeurs ont découvert que le déficit androgénique induit une dédifférenciation plus rapide des cellules cancéreuses dans la prostate et donc une plus grande agressivité des cancers. En effet, dans cette étude, le grade 4 est présent dans environ la moitié des pièces opératoires, soit 51%, chez les hypogonadiques et seulement dans environ un quart des cas, soit 28,4%, chez les eugonadiques. Or, on sait qu'un grade 4 prédominant conduit à une survie plus courte (JR. Stark et al. J Clin Oncol 2009; 27:3459-64). Par conséquent, il est nécessaire, contre toutes les idées reçues, de traiter les patients hypogonadiques atteints d'un cancer de la prostate localisé et présentant un score de Gleason de 6 ou 7 par un apport de testostérone exogène pour freiner l'agressivité des cellules cancéreuses. Etude II : Effet d'un traitement néo-adjuvant par la testostérone sur la prédominance d'un grade 4 de Gleason chez 15 l'homme avec un déficit androgénique. Cette étude a pour objectif d'évaluer le score et les grades de Gleason sur les pièces de prostatectomie radicale de patients récemment diagnostiqués, par dosage de l'antigène 20 PSA, toucher rectal et biopsies, et recevant soit de la testostérone soit un placebo, pendant 3 mois, avant la prostatectomie radicale. Cette étude vise également à rechercher les marqueurs circulant et tissulaire de l'agressivité de la tumeur et à 25 contrôler le profil hormonal. Enfin, on vérifie également le stade pathologique et les marges positives et on estime la qualité de vie du patient (sexualité, continence ...). 30 L'étude réalisée est multicentrique, au hasard, en ouvert. Elle est effectuée sur 3 groupes parallèles traités ou non pendant 12 semaines avant prostatectomie radicale, suivi d'une période de 12 semaines d'observation après cette prostatectomie. 35 L'étude est effectuée sur des patients présentant des caractéristiques similaires. Ces patients sont répartis entre hypogonadique et eugonadique en fonction du résultat de la testostéronémie à savoir un taux sanguin de testostérone inférieur ou supérieur à 3 ng/ml obtenu avant la biopsie de la prostate conduisant à la prostatectomie radicale. Les patients ont été répartis en 3 groupes : - les patients eugonadiques, - les patients hypogonadiques traités par un patch de testostérone ou un gel, - les patients hypogonadiques recevant un placebo. Les patients hypogonadiques sont répartis au hasard, entre les groupes recevant la testostérone ou le placebo. Les patients sélectionnés sont tous des hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé à différent stade (stade T1c, T2a ou T2b) et documentés par une série de biopsies, un bilan biologique complet et un dossier clinique comprenant ethnie, poids, âge, taille, périmètre abdominal et les maladies concomitantes relevées (diabète, hypertension, coeur."). Ces patients doivent présenter un taux d'antigène PSA inférieur à 12 ng/ml et un score de Gleason supérieur à 5. Le traitement est administré durant 12 semaines par voie transdermique à l'aide d'un patch ou d'un gel, libérant de la testostérone. Les applications sont réparties de la façon suivante : - De la semaine 1 à 5 : 2 patchs délivrant 1,8 mg de testostérone par jour sont appliqués tous les deux jours. - A la semaine 6, la dose est adaptée à 1,2 mg ou 2,4 mg en fonction de la testostéronémie mesurée en semaine 4. Les mêmes applications sont conduites avec un placebo correspondant. Ce traitement peut selon la demande être poursuivi au plus pendant trois ans à la demande du patient. Le traitement peut être également administré à l'aide d'un gel transdermique. Les patients sont suivis de la manière suivante. Prélèvement préopératoire Un prélèvement sanguin est effectué la veille de l'opération le matin entre 8h et 11h. Ces prélèvements sont effectués en vue du dosage de la testostérone totale et biodisponible et de l'antigène PSA total et libre. Deux tubes supplémentaires de prélèvements sanguin de 5 ml chacun sont stockés à -20°C pour des analyses hormonales dans un laboratoire centralisé notamment un dosage de la testostérone totale et biodisponible, de la dihydrotestostérone, de l'oestradiol, de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH). Prélèvement opératoire Un prélèvement est effectué sur la pièce opératoire pour la réalisation de micro-dissections pour la mesure de marqueurs cellulaires. Prélèvement postopératoire Des prélèvements sanguins sont réalisés dans les mois 20 suivant l'opération pour effectuer la mesure de la testostérone et de l'antigène PSA à savoir 1, 3, 6 et 12 mois après l'opération. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité du 25 traitement sont les suivants : - Score de Gleason et grade prédominant, Index d'apoptose et de prolifération cellulaire, - Stade pathologique et marges positives. 30 Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité sont les suivants : - Dosage de l'antigène PSA, - Evaluation du volume de la prostate, à la biopsie et en préopératoire immédiat avec la même technique, 35 - Dosages hormonaux, - Détection de marqueurs circulants et cellulaires. Les critères d'évaluation de la tolérance au traitement sont les suivants : - Examen physique général, - Dosages biologiques de routine, - Evaluation de la qualité de vie par un questionnaire, - Troubles sexuels, - Incontinence urinaire, - Tolérance cutanée du traitement, - Effets indésirables rapportés par le patient. Les résultats de cette étude doivent conduire à une prise de conscience par les urologues de l'importance d'ajouter la recherche d'un déficit androgénique avant tout traitement d'un cancer de la prostate localisé afin d'adapter les différentes options pour le suivi et le traitement le plus approprié des patients. Ainsi, l'utilisation selon l'invention de la testostérone administrée par voie transdermique, orale et par injection intramusculaire, permet de freiner l'évolution vers l'agressivité du cancer et l'hormono-indépendance des cellules tumorales avant la prostatectomie et/ou toute forme de thérapie locale (radiothérapie, curiethérapie) et/ou tout traitement local (ultrasons focalisés, cryothérapie, hyperthermie). L'invention permet également de retarder après l'intervention l'apparition d'un échappement biologique, c'est-à-dire une augmentation du taux de PSA, puis clinique, c'est à dire l'apparition de métastase. L'invention est également destinée à restaurer les niveaux circulants des hormones sexuelles à l'intérieur des limites physiologiques en évitant une incursion en deçà et/ou au-delà de ces limites, chez des patients hypogonadiques avec un cancer de la prostate localisé. En particulier, l'invention permet de restaurer un taux circulant de testostérone compris entre 3,5 et 8,5 ng/ml, de la forme biodisponible de la testostérone compris entre 1 et 3 ng/ml, de dihydrotestostérone compris entre 0,3 et 0,9 ng/m et d'oestradiol entre 20 et4O pg/ml. Dans le cadre de la présente invention, tout apport exogène de testostérone est concerné à condition que le moyen et la voie d'administration permettent de remplir les conditions évoquées ci-dessus. Selon un mode réalisation particulier, le(s) patch(s) à base de testostérone est appliqué une à deux fois par jour sur la peau du patient. Selon un mode réalisation particulier, le gel à base de testostérone est appliqué pendant 1 à 7 jours sur la peau du patient. Selon un mode réalisation particulier, la testostérone est injectée par intramusculaire au patient pendant 2 15 semaines à 6 mois. Selon un mode de réalisation, la testostérone est administrée par voie orale sous toutes les formes adaptées à ce mode d'administration. REVENDICATIONS1. Utilisation de la testostérone exogène en tant que néo-adjuvant et/ou adjuvant chez un patient en déficit androgénique pour la préparation d'un médicament destiné au traitement dudit patient atteint d'un cancer de la prostate localisé, respectivement avant ou après traitement chirurgical ou médical dudit patient. 2. Utilisation de la testostérone exogène selon la revendication 1, caractérisée en ce que le traitement chirurgical consiste en une prostatectomie radicale. 3. Utilisation de la testostérone exogène selon la revendication 1, caractérisée en ce que le traitement médical consiste en de la radiothérapie, de la curiethérapie, de la cryothermie, de l'hyperthermie et/ou un traitement par ultrasons focalisés de haute intensité. 4. Utilisation de la testostérone exogène selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la testostérone est administrée à une dose absorbée allant de 2 à 6 mg par jour par voie transdermique. 5. Utilisation de la testostérone exogène selon la revendication 4, caractérisée en ce que la testostérone est administrée à l'aide d'un patch, d'un gel, d'un aérosol, d'un implant buccal ou d'un implant sous cutané. 6. Utilisation de la testostérone exogène selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la testostérone est administrée par voie orale sous forme micronisée ou nanomisée. 7. Utilisation de la testostérone exogène selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la testostérone est administrée par voie orale sous forme estérifiée notamment sous forme undecanoate. 8. Utilisation selon de la testostérone exogène selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la testostérone est administrée par voie intramusculaire sous forme estérifiée notamment sous forme enanthate ou undecanoate. 9. Utilisation de la testostérone exogène selon l'une quelconque des revendications précédentes destinée à restaurer des taux circulants de testostérone compris entre 3,5 et 8,5 ng/ml. 10. Utilisation de la testostérone exogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 destinée à restaurer des taux circulants de testostérone biodisponible compris entre 1 et 3 ng/ml. 11. Utilisation de la testostérone exogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 destinée à restaurer des taux circulants de dihydrotestostérone compris entre 0,3 et 0,9 ng/ml. 12. Utilisation de la testostérone exogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 8s destinée à restaurer des taux circulants d'oestradiol compris entre 20 et 40 pg/ml. 13. Composition pharmaceutique à base de testostérone destinée à être administrée en tant que néo-adjuvant et/ou adjuvant chez un patient en déficit androgénique atteint d'un cancer de la prostate localisé.