Brevet FR2969135A1 — publié le 20120622

SOLUTION STABLE D'HYPOCHLORITE DE SODIUM ET PROCEDE DE FABRICATION Domaine technique La présente invention se rapporte à une solution d'hypochlorite de sodium, son procédé de préparation et à l'utilisation de cette solution en tant qu'agent antiseptique. La présente invention trouve des applications notamment dans le domaine médical. Etat de la technique Le soluté d'hypochlorite de sodium est utilisé pour ses propriétés bactéricides depuis le début du 19e siècle, en particulier depuis les travaux d'Antoine Germain Labarraque vers 1820. En 1914, pour l'utilisation dans le lavage des blessures de guerre, Henry Drysdale Dakin fut conduit à neutraliser l'excès d'alcalinité du soluté pour en diminuer l'action irritante. Il utilisait pour cette neutralisation l'acide borique à raison d'environ 4 g par litre. Par la suite Daufresne remplaça l'acide borique par le bicarbonate de sodium, mais c'est la formule dite du Val de Grâce publiée vers 1930 qui fut inscrite à la pharmacopée, sous le nom de soluté dit de DAKIN. Le soluté neutre dilué d'hypochlorite de sodium, également appelé soluté dit de DAKIN, est inscrit à la Pharmacopée Française Xe édition, janvier 1989, sous la formule suivante : - 15 g de carbonate monosodique, - compléter d'eau de Javel jusqu'à obtenir 5 g de chlore actif, - 0,01 g de permanganate de potassium, - compéter jusqu'à 1000mL d'eau bouillie froide. L'hypochlorite de sodium se décomposant rapidement pour libérer du chlore, il est précisé dans cet ouvrage que ce soluté peut être conservé au maximum quinze jours dans des récipients bouchés, dans un endroit frais de température inférieure à 15°C et à l'abri de la lumière. La limite inférieure en chlore actif admise pour le soluté est de 4 g de chlore actif par litre. Un délai de péremption aussi court rend très difficile l'exploitation industrielle de ce produit. Grâce à la mise au point de conditions bien particulières de fabrication, excluant notamment la présence de particules métalliques, il a été possible d'obtenir une solution ayant une date de péremption correspondant à J + 14, J étant le jour de l'acceptation par les services de contrôle voir Annales Pharmaceutiques Françaises 1984, 42(5), pp. 417- 423. Dans sa thèse présentée à la Faculté de Pharmacie de Dijon, le 16 février 1987, J.F. Lahet conclut que l'instabilité du soluté dit de DAKIN à température ambiante est réelle et reste une limite à son emploi. De manière générale, les solutions d'hypochlorite de sodium souffrent de problème de stabilité dans le temps. Par ailleurs, les solutions d'hypochlorite de sodium sont sensibles à la chaleur. Elles sont généralement conservées à l'abri de la lumière à des températures comprises entre 15 et 25 °C. Un stockage de ces solutions à des températures supérieures conduit à une diminution accrue de leur stabilité. Cette sensibilité à la température est problématique. En effet, il peut arriver que les solutions d'hypochlorite de sodium soient soumises à des températures supérieures à celles des conditions de stockage optimales, par exemple lors de leur transport d'un lieu à l'autre, ou lorsque leurs conditions de stockage ne sont pas ou peu maitrisées. Il existe donc un réel besoin d'une solution d'hypochlorite de sodium dont la stabilité est accrue dans le temps et également aux températures élevées. Description de l'invention La présente invention répond précisément au besoin précité de l'art antérieur en fournissant une solution d'hypochlorite de sodium stable, notamment aux élévations de températures. Ainsi, la présente invention a notamment pour objet une solution d'hypochlorite de sodium comprenant : - de l'hypochlorite de sodium en quantité suffisante pour atteindre une concentration de 4 à 6 g/1 de chlore actif dans la solution, - un agent d'ajustement du pH en quantité suffisante pour que la solution ait une valeur de pH de 10,3 à la fin de sa fabrication, et - de l'eau purifiée. De manière tout à fait inattendue, les inventeurs ont en effet constaté que la solution de la présente invention peut être conservée pendant au moins 30 mois à 25°C. Les inventeurs ont constaté en outre que la stabilité de la solution dépend du pH à la fin de la fabrication de la solution. La solution d'hypochlorite de sodium selon l'invention, c'est-à-dire ayant un pH de 10,3 au moment de sa fabrication ou de son conditionnement, fournit une stabilité à l'hypochlorite de sodium jamais égalée. La solution de la présente invention, peut par exemple comprendre de l'hypochlorite de sodium en quantité suffisante pour atteindre 4,5 à 5,5 g/L, par exemple 5 à 5,5 g/L de chlore actif dans la solution. Le pH de 10,3 est obtenu par l'ajout d'un agent d'ajustement du pH dans une solution d'hypochlorite de sodium. De préférence, l'agent d'ajustement du pH est inerte vis-à-vis de l'hypochlorite de sodium. L'agent d'ajustement du pH peut être, par exemple, choisi dans le groupe comprenant le phosphate monopotassique, le phosphate monosodique, le borate de sodium et un mélange de plusieurs de ces agents d'ajustement du pH. De préférence, l'agent d'ajustement du pH est le phosphate monosodique. Selon l'invention, on entend par « eau purifiée » toute eau appropriée pour un usage thérapeutique. Il peut s'agir par exemple de l'eau purifiée décrite à la Pharmacopée Européenne, Vlle édition. De préférence, l'eau purifiée est de l'eau osmosée. La solution selon la présente invention peut par exemple comprendre, en outre, un additif ou un mélange de plusieurs additifs. De préférence, l'additif ou le mélange d'additif est inerte vis-à-vis de l'hypochlorite de sodium et de l'agent d'ajustement du pH. Par exemple, l'additif peut être un colorant. Le colorant peut être par exemple être du permanganate de potassium. La concentration en permanganate de potassium peut être, par 1 o exemple, comprise entre 0,01 g et 0,02g par litre de solution. La solution selon la présente invention est une solution thérapeutique stable sur une période jusqu'à présent jamais atteinte dans le cadre d'un soluté dit de DAKIN. En effet, la solution selon la présente 15 invention est stable pendant une durée d'au moins 30 mois à 25°C. De manière tout à fait inattendue, la stabilité de la solution selon la présente invention est même d'au moins 12 mois à une température de 30°C. La solution selon la présente invention est donc stable, même à des températures dites « élevées » par rapport aux températures de stockage 20 habituelles. On entend par « températures élevées », des températures supérieures aux températures usuelles de stockage de solution d'hypochlorite de sodium. Par exemple, il peut s'agir de températures supérieures à 25°C, par exemple de températures allant jusqu'à 30°C. 25 La présente invention a également pour objet une composition selon la présente invention définie ci-dessus comme antiseptique. Selon l'invention, on entend par « antiseptique », la définition donnée par l'AFNOR, à savoir, tout produit, à l'exception des antibiotiques, 30 utilisé pour son action sur la structure ou le métabolisme de micro-organismes à un niveau jugé approprié pour prévenir et/ou limiter et/ou traiter une infection des tissus sur lesquels il est appliqué. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une solution d'hypochlorite de sodium comprenant les étapes 5 suivantes : (a) mise en solution d'hypochlorite de sodium dans de l'eau purifiée jusqu'à l'obtention d'une concentration en chlore actif comprise entre 4 et 6 g/L, (b) ajustement du pH du mélange obtenu à l'étape (a) à une valeur 1 o de 10,3, à l'aide d'un agent d'ajustement du pH. Par exemple, lors de l'étape (a), l'hypochlorite de sodium peut être mise en solution dans de l'eau purifiée jusqu'à l'obtention d'une concentration en chlore actif comprise entre 5 et 5,5 g/L. 15 L'agent d'ajustement du pH peut être, par exemple, choisi dans le groupe comprenant le phosphate monopotassique, le phosphate monosodique, le borate de sodium et un mélange de plusieurs de ces agents d'ajustement du pH. De préférence, l'agent d'ajustement du pH est le phosphate monosodique. 20 L'homme du métier est à même de réajuster, si nécessaire le pH de la solution selon l'invention à 10,3, par exemple à l'aide d'un acidifiant ou d'un basifiant. On entend par « acidifiant », tout composé permettant de faire diminuer le pH d'une solution. Il peut s'agir par exemple d'une solution ou 25 d'une poudre. L'acidifiant peut être, par exemple, l'agent d'ajustement du pH défini ci-dessus. L'acidifiant peut, en outre, être choisi dans le groupe comprenant l'acide chlorhydrique et l'acide borique. De préférence, l'acidifiant est le phosphate monosodique. On entend par «basifiant », tout composé permettant de faire 30 augmenter le pH d'une solution. Il peut s'agir par exemple d'une solution ou d'une poudre. Par exemple, le basifiant peut être choisi dans le groupe comprenant l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium. De préférence, le basifiant est l'hydroxyde de sodium. Le procédé selon l'invention peut comprendre, en outre, une étape (c) d'ajout de permanganate de potassium. Par exemple, l'ajout de permanganate de potassium peut être réalisé avant, pendant ou après l'étape (b) d'ajustement du pH. La concentration en permanganate de potassium peut être, par exemple, comprise entre 0,01 g et 0,02 g par litre de solution. En outre, le procédé selon l'invention peut comprendre une étape (d) de conditionnement de la solution obtenue à l'étape (b) ou (c). Les exemples ci-dessous démontrent que la solution selon la présente invention permet d'atteindre une stabilité de l'hypochlorite de sodium inégalée. En effet, la conservation de la solution selon l'invention est considérablement plus longue que les solutions d'hypochlorites de l'art antérieur. En outre, la solution selon l'invention est beaucoup moins sensible à la chaleur que les solutions d'hypochlorites de l'art antérieur. D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, donnés à titre illustratif. EXEMPLES Exemple 1 : Procédé de fabrication d'une solution d'hypochlorite de sodium à un pH 10,3 On a préparé une solution d'hypochlorite de sodium selon la présente invention par mélange d'hypochlorite de sodium dans de l'eau purifiée jusqu'à l'obtention d'une concentration en chlore actif de 5 g/L. On a ensuite ajusté le pH de la solution à une valeur de 10,3 par ajout de phosphate monosodique. L'homme du métier est à même de déterminer les quantités suffisantes d'eau, d'hypochlorite de sodium et de phosphate monosodique pour obtenir le titre en chlore actif et le pH souhaités. Exemple 2 : Procédé de fabrication d'une solution d'hypochlorite de sodium colorée à un pH 10,3 On a préparé une solution d'hypochlorite de sodium colorée, conforme à la présente invention, par mélange d'hypochlorite de sodium dans de l'eau purifiée jusqu'à l'obtention d'une concentration en chlore actif de 5 g/L. On a ensuite ajouté du permanganate de potassium de manière a obtenir une concentration en permanganate de potassium de 0,015 g/L de solution. Le pH de la solution a ensuite été ajusté à une valeur de 10,3 par ajout de phosphate monosodique. Là encore, l'homme du métier est à même de déterminer les quantités suffisantes d'eau, d'hypochlorite de sodium et de phosphate monosodique pour obtenir le titre en chlore actif et le pH souhaités. La solution obtenue était une solution d'hypochlorite de sodium violacée. Exemple 3 : Mesure et comparaison de la stabilité d'une solution d'hypochlorite de sodium selon l'invention La stabilité des solutions d'hypochlorite de sodium est déterminée par mesure de l'évolution du titre en chlore actif de ces solutions en fonction de leur durée de stockage. On a mesuré la stabilité dans le temps de deux solutions : - solution 1 : solution d'hypochlorite de sodium comprenant 5,38 g/L de chlore actif et ayant un pH de 10,3, soit une solution selon la présente invention, et - solution 2 : solution d'hypochlorite de sodium comprenant 5,38 g/L de chlore actif et ayant un pH de 10,2. Des mesures de stabilité ont été réalisées pour des solutions d'hypochlorites de sodium conditionnées dans des flacons opacifiés de 60 et de 250 mL. La température habituelle de stockage de solutions de d'hypochlorite de sodium est comprise entre 15 et 25 °C. Dans cet exemple, la stabilité des solutions a été mesurée sur des 1 o solutions d'hypochlorite de sodium stockées à des températures de 30°C avec 65% d'hygrométrie ou de 40°C avec 75% d'hygrométrie dans des étuves. Les températures respectives de 30°C et de 40°C ont été maintenues pendant toute la durée de l'expérience. La conservation à de telles températures a notamment permis de 15 diminuer la durée de l'expérimentation, mais aussi de mesurer l'impact de températures de stockage supérieures à celles usuellement employées. 72 flacons de 60 mL et 72 flacons de 250 mL ont été remplis de solution 1 fraichement préparée ou de solution 2 fraichement préparée, comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous. 20 Tableau 1 : Répartition des flacons Nombre de flacons Température Solution Volume des 30°C 40°C flacons (mL) 1 60 48 24 250 48 24 2 60 48 24 250 48 24 Le titre en chlore actif de chacun des flacons a été mesuré le jour de la mise à l'étude (TO) et à 3 mois (T3), 6 mois (T6), 9 mois (T9) et 12 25 mois (T12) après la mise à l'étuve à 30°C, et le jour de la mise à l'étude (TO) et à 3 mois (T3), 6 mois (T6) après la mise à l'étuve à 40°C. Les moyennes des titres en chlore actif sont présentées dans les tableaux 2 et 3 ci-dessous. Tableau 2 : Evolution du titre en chlore actif (en g/L) en fonction du 5 pH de solutions d'hypochlorite de sodium stockées à 30°C, du temps de stockage et du volume du conditionnement pH Volume des TO T3 T6 T9 T12 flacons (mL) 10,3 60 5,38 5,23 5,06 4,66 4,23 250 5,38 5,27 5,04 4,78 4,54 10,2 60 5,38 5,19 5,00 4,58 3,96 250 5,38 5,22 4,97 4,74 4,40 Tableau 3 : Evolution du titre en chlore actif (en g/L) en fonction du 1 o pH de solutions d'hypochlorite de sodium stockées à 40°C, du temps de stockage et du volume du conditionnement pH Volume des TO T3 T6 flacons (mL) 10,3 60 5,38 4,64 2,89 250 5,38 4,85 3,66 10,2 60 5,38 4,63 2,76 250 5,38 4,78 3,39 Ces résultats montrent que la stabilité de la solution d'hypochlorite de sodium à un pH de 10,3 (solution 1) est supérieure à celle d'une 15 solution d'hypochlorite de sodium à un pH de 10,2 (solution 2) quelque soient les conditions expérimentales. En particulier, il a été noté que même stockée à une température de 30°C, une solution d'hypochlorite de sodium selon la présente invention, conserve un titre en chlore actif supérieur à la limite acceptable pour usage thérapeutique, c'est-à-dire supérieur à 4 g/L, 20 pendant plus de 12 mois. Par ailleurs, l'évolution dans le temps de la différence entre le titre en chlore actif de la solution 1 et celui de la solution 2 a été mesurée a partir des moyennes présentées dans les tableaux 2 et 3 ci-dessus. Les 25 résultats sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous. Tableau 4 : Evolution de la différence entre le titre en chlore actif de la solution 1 et le titre en chlore actif de la solution 2 Température des TO T3 T6 T9 T12 flacons Volume (mL) 30°C 60 0 0,04 0,06 0,08 0,27 250 0 0,05 0,07 0,04 0,14 40°C 60 0 0,01 0,13 - - 250 0 0,07 0,27 - - Ces résultats montrent que la différence en titre en chlore actif des solutions 1 et 2 augmente dans le temps, ce qui souligne la stabilité accrue de la solution selon la présente invention. La solution d'hypochlorite de sodium selon la présente invention peut être conservée pendant des durées encore jamais atteintes, et ce i o même à des températures de stockage élevées. Elle présente donc des qualités de conservation bien supérieures à celles des solutions d'hypochlorite de sodium de l'art antérieur. REVENDICATIONS1. Solution d'hypochlorite de sodium comprenant : de l'hypochlorite de sodium en quantité suffisante pour atteindre 4 à 6 g/L de chlore actif dans la solution, un agent d'ajustement du pH en quantité suffisante pour que la solution ait une valeur de pH de 10,3 à la fin de sa fabrication, et de l'eau purifiée. 2. Solution selon la revendication 1, comprenant de l'hypochlorite de sodium en quantité suffisante pour atteindre 5 à 5,5 g/L de chlore actif dans la solution. 3. Solution selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'agent d'ajustement du pH est choisi dans le groupe comprenant le phosphate monopotassique, le phosphate monosodique, le borate de sodium et un mélange de plusieurs de ces agents d'ajustement du pH. 4. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ladite solution comprenant en outre du permanganate de potassium. 5. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour utilisation comme antiseptique. 6. Procédé de préparation d'une solution d'hypochlorite de sodium comprenant les étapes suivantes : (a) mise en solution d'hypochlorite de sodium dans de l'eau purifiée jusqu'à l'obtention d'une concentration en chlore actif comprise entre 4 et 6 g/L, (b) ajustement du pH du mélange obtenu à l'étape (a) à une valeur de 10,3, à l'aide d'un agent d'ajustement du pH. 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel la concentration en chlore actif est comprise entre 5 et 5,5 g/L. 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, dans lequel l'agent d'ajustement du pH est choisi dans le groupe comprenant le phosphate monopotassique, le phosphate monosodique, le borate de sodium et un mélange de plusieurs de ces agents d'ajustement du pH. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, comprenant en outre une étape (c) d'ajout de permanganate de potassium.