Brevet FR2968663A1 — publié le 20120615

PEPTIDES ET MEDICAMENT ANTIVIRAL DESCRIPTION Domaine technique La présente invention se rapporte à des peptides permettant de lutter contre la réplication du virus VIH et à leur utilisation comme médicament. La présente invention trouve des applications dans le traitement du SIDA et dans la recherche et le diagnostique du VIH. Dans la description ci-dessous, les références entre crochets ([]) renvoient à la liste des références présentée à la fin des exemples. Etat de la technique La pandémie causée par le virus VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1) est un des problèmes majeurs de Santé publique dans le monde. Cette pandémie est surtout dramatique dans les pays en développement, où les coûts des traitements empêchent le contrôle de cette pandémie. Dans certaines régions d'Afrique, des taux d'infection allant jusqu'à 50% sont observés, désorganisant complètement la vie socio-économique de ces régions. De Clercq fait le point sur les thérapies actuelles (http://www.aidsmeds.com/list.shtml [1]). Le traitement anti-VIH repose actuellement sur une combinaison de molécules ciblant les trois enzymes du virus : la transcriptase inverse (RT), la protéase (PR) et l'intégrase (IN). Il existe également un inhibiteur de la fusion du virus aux cellules cibles, mais d'emploi très limité. Il n'existe aucune solution vaccinale contre ce virus à ce jour, malgré les nombreux essais, dont celui de Merck (Bradac K, Dieffenbach CW. HIV vaccine development: Lessons from past, informing the future. IDrugs. 2009 Jul;12(4):435-9 [2]). Par ailleurs, plusieurs classes de molécules ciblant la protéine NCp7 ont également été développées. Les inhibiteurs de la NCp7 actuels visent à éjecter les atomes de zinc (Rice et al, 1993 [3]; Rice et al, 1995 [4]). Des revues récentes (de Rocquigny et al, 2008 [5] ; Goldchmidt et al., HIV therapy 2010 [6]) fournissent une description détaillée des approches développées à ce jour contre la protéine de la nucléocapside, et décrivent les principes et les limites de ces approches, notamment le manque de spécificité, qui n'ont pas permis à ce jour d'utiliser ces molécules en thérapie. 1 o Le problème majeur du virus du SIDA est sa très grande variabilité génétique. Des mutations du virus se produisent à une très haute fréquence, notamment au niveau des enzymes du virus, générant des résistances aux antiviraux. Pour limiter l'apparition de résistances, les antiviraux sont utilisés en combinaison dites trithérapies, en ciblant 15 plusieurs enzymes par des mécanismes différents. Néanmoins, des résistances sont de plus en plus fréquemment observées, obligeant le clinicien à changer les traitements. De plus, il n'existe pas à ce jour de traitement pouvant être administré à faible dose, comme décrit sur http://www.aidsmeds.com/list.shtml [1]. En 20 outre, les médicaments utilisés entraînent fréquemment des effets secondaires importants. Les moyens actuels de lutte contre le virus VIH-1 présentent de nombreux autres inconvénients tels que la toxicité des médicaments ciblant la RT, la PR et l'IN, une spécificité largement incomplète, le coût et 25 la difficulté de production des médicaments etc. Il existe donc un réel besoin de développer de nouveaux moyens de lutte contre le virus VIH-1 palliant ces défauts, inconvénients et obstacles de l'art antérieur. En particulier, il convient de mettre au point des composés efficaces, non cytotoxiques, utilisables à faible concentration, ne 30 nécessitant pas de coûts de production élevés, pouvant être utilisés seuls ou en complément des thérapies existantes. Description de l'invention La présente invention répond précisément aux problèmes précités de l'art antérieur en fournissant des peptides permettant de lutter efficacement contre la réplication du virus VIH. Ainsi, la présente invention a notamment pour objet un peptide comprenant la séquence XaXbXcXdXe dans laquelle : - Xa est choisi dans le groupe comprenant KKVKF (SEQ ID NO. 317), KKVKW (SEQ ID NO. 318), KKVKY (SEQ ID NO. 319), KVKW (SEQ ID NO. 320), KVKY (SEQ ID NO. 321), KVKF (SEQ ID NO. 322), KKF, KKW et KKY ; - Xb est choisi dans le groupe comprenant T, R, TR, RR, ARR, TAR, TARR (SEQ ID NO. 323), TAAR (SEQ ID NO. 324), TARA (SEQ ID NO. 325), TARRA (SEQ ID NO. 326), TAARR (SEQ ID NO. 327), TARAR (SEQ ID NO. 328), TAAARR (SEQ ID NO. 329), TARAAR (SEQ ID NO. 330), TARRAA (SEQ ID NO. 331), AATARR (SEQ ID NO. 332) et AATAAR (SEQ ID NO. 333); - Xc est choisi dans le groupe comprenant GW, GWD, W, AW et AWD ; - Xd est rien ou choisi dans le groupe comprenant GR, AR, A, R et G ; et - Xe est choisi dans le groupe comprenant MK, QMK, QMKK (SEQ ID NO. 334), NMK et NMKK (SEQ ID NO. 335). Dans cette séquence, sauf indication contraire, les lettres déterminant la séquence du peptide selon l'invention correspondent à l'abréviation à une lettre proposée par Leder (Leder et al. Introduction to molecular medicine, Ed Sientific American, 1994 [7]). WD signifie D-tryptophane. Dans le peptide selon la présente invention, Xa peut par exemple être choisi dans le groupe comprenant KKVKF (SEQ ID NO. 317), KKVKW (SEQ ID NO. 318), KVKW (SEQ ID NO. 320) et KVKF (SEQ ID NO. 322). Dans le peptide selon la présente invention, Xb peut par exemple être choisi dans le groupe comprenant RR, ARR, TARR (SEQ ID NO. 323), TARRA (SEQ ID NO. 326), TAARR (SEQ ID NO. 327), TARAR (SEQ ID NO. 328), TAAARR (SEQ ID NO. 329), TARRAA (SEQ ID NO. 331) et AATARR (SEQ ID NO. 333). Par exemple, Xb peut être choisi dans le groupe comprenant TARR (SEQ ID NO. 323) et AATARR (SEQ ID NO. 333). Dans le peptide selon la présente invention, Xc peut par exemple être choisi dans le groupe comprenant GW et W. 1 o Dans le peptide selon la présente invention, Xd peut par exemple être rien ou GR. Dans le peptide selon la présente invention, xe peut par exemple être choisi dans le groupe comprenant QMK, QMKK (SEQ ID NO. 334)et MK. Dans la séquence du peptide selon la présente invention, K peut être 15 remplacée par R. Indépendamment, V peut être remplacée par M, L ou I. Les acides aminées de la séquence du peptide selon l'invention sont généralement de forme L, mais peuvent être par exemple sous forme D. En outre, les acides aminés de la séquence du peptide selon l'invention peuvent être méthylés. 20 Le peptide selon la présente invention peut comprendre en outre 1 ou 2 résidus Cystéine (C). Ces résidus cystéines peuvent être intégrés à n'importe quel endroit dans la séquence. Des exemples de peptides selon l'invention sont présentés dans le tableau suivant : 25 Tableau 1 : Exemples de peptides selon la présente invention SEQ Séquences d'acides aminés ID NO. 1 CKKFAATAARGWQMKC 2 CKKVFTARRGWQMKKC 3 CKKVFTGWGRQMKC 4 CKKVFTRGWQMKC 5 CKKVKFTARRGWGRQMKKC SEQ Séquences d'acides aminés ID NO. 154 KKYCRRGWGRNMKC 155 KKYCTAAARRGWGRQMKC 156 KKYCTAAARRWQMKKC 157 KKYCTARRAAGWGRCQMKK 158 KKYFCTARGWGRQMKC 6 CKKVKFTARRGWQMKKC 7 CKKVKYTARRAGWQMKKC 8 CKKVKYTARRGWQMKC 9 CKKVKYTARRWGRQMKC 10 CKKVKYTRGWGRCQMK 11 CKKWAATAARGWGRCQMK 12 CKKWFTARGWGRQMKC 13 CKKWRGWGRCQMKK 14 CKKYFTARWGRQMKC 15 CKKYRGWGRQMKC 16 CKKYRRGWGRQMKKC 17 CKKYRRWQMKC 18 CKVKFTARARGWQMKC 19 CKVKFTARRAAGWQMKC 20 CKVKFTARRAGWGRQMKC 21 CKVKFTARRAGWQMKC 22 CKVKFTARRAGWQMKC 23 CKVKFTARRGWCQMK 24 CKVKFTARRGWGRMKC 25 CKVKFTARRGWMKC 26 CKVKYTGWQMKKC 27 KCKVKFTARRGWQMKKC 28 KCKYTARRGWCGRQMKK 29 KKCFTAAARRGWGRCQMK 30 KKCFTAAARRGWGRQMKC 31 KKCVKFTARRGWGRCQMKK 32 KKCKFTARRGWCGRQMKK 33 KKCVKWTAAARRWARCQMK 34 KKCVKWTARAARWGRQMKC 35 KKCVKYARRGWGRCQMK 36 KKCWTAARGwGRQMKKC 37 KKCYAATAARGwCGRQMK 38 KKCYTAARGWGRQMKKC 39 KKFAATAARGWGRQMK 40 KKFAATAARGWQMK 41 KKFARRGWGRQMKK 42 KKFARRGWQMK 43 KKFARRWARQMK 44 KKFCRGWQMKC 45 KKVKFTARRGWGRQMKK 46 KKCKFTARRGWGCRQMKK 47 KKFFTARGWGRQMK 48 KKFFTARGWQMK 49 KKFFTARWGRQMK 50 KKFTAAARRGWGRQMK 51 KKFTAAARRWGRQMKK 52 KKFTARRAWARQMKK 53 KKFTARRAwGRQMK 159 KKYFTARGWGRQMK 160 KKYFTARGWQMK 161 KKYRGWGRQMK 162 KKYRRGWGRNMK 163 KKYTAAARRGWGRQMK 164 KKYTAAARRWQMKK 165 KKYTAARGWGRQMK 166 KKYTAARGWGRQMKK 167 KKYTAARGwGRQMKK 168 KKYTARRAAGwGRQMK 169 KKYTARRAAGWGRQMKK 170 KKYTARRAWGRQMKK 171 KKYTARRGWGRQMKK 172 KKYTARRGWQMK 173 KKYTGWARQMK 174 KKYTRGWQMK 175 KVCKFRGWQMKC 176 KVCKFTARAGWCQMK 177 KVCKWFCTARGWCQMKKC 178 KVCKWTAARWRCQMKK 179 KVCKYTRGWQMKC 180 KVKCFARRGWCQMK 181 KVKCWAATAARGWQMKC 182 KVKCWTARAGWCQMK 183 KVKFAATARRGWGRQMK 184 KVKFAATARRGWQMK 185 KVKFARRGWGRQMK 186 KVKFARRGWQMK 187 KVKFCAATARRGWQMKC 188 KVKFCTAARGWQMKC 189 KVKFCTAARRGWCGRQMK 190 KVKFCTAARRGWQMKC 191 KVKFCTARAARGWCGRQMK 192 KVKFAATARRGWQMK 193 KVKFARRGWQMK 194 KVKFCTARAARGWCQMK 195 KVKFCTARRGWGRCQMK 196 KVKFTAARGWQMK 197 KVKFCTARRWGRCQMK 198 KVKFCTARRWQMKC 199 KVKFCAATARRGWQMKC 200 KVKFRGWGRQMK 201 KVKFRGWQMK 202 KVKFTARAARGWQMK 203 KVKFTAAARRGWQMK 204 KVKFRRGWGRQMK 205 KVKFRRGWQMK 206 KVKFTAAARRGWGRQMK 4 KKFCTARRGWGRCQMK 55 KKFTARRGWGRQMK 56 KKFTARRGWQMKK 57 KKFTCARRAGWGRCQMK 58 KKFTGWGRQMK 59 KKFTRGWQMKK 60 KKVCKWRGWGRCQMK 61 KKVCKWRRWARQMKKC 62 KKVCKWTARRAGWGRCQMK 63 KKVFAATAARGWGRQMK 64 KKVFAATARRAwRQMK 65 KKVFARRGWQMKK 66 KKVFARRWGRQMKK 67 KKVFCARRAwGRCQMK 68 KKVKFCARRGWCRQMKK 69 KKVKFCARRGWGCRQMKK 70 KKVFRGWGRQMK 71 KKVFRGWGRQMKK 72 KKVFRRGWGRNMKK 73 KKVFTARRAGWGRQMKK 74 KKVFTARRGWGRQMK 75 KKVFTARRGWQMKK 76 KKVFTGWGRQMK 77 KKVFTRGWQMK 78 KKVKCFTARRGWGCRQMKK 79 KKVKCFTARRGWGRQMKKC 80 KKVKCFTARRGWQCMKK 81 KKVKFCTARRGWCRQMKK 82 KKVKFCTARRGWGRQMKKC 83 KKVKFTARRGWGRQMKK 84 KKVKFTARRGWQMKK 85 KKVKWAATAARGWGRQMK 86 KKVKWAATAARGWQMK 87 KKVKWAATARRGWMK 88 KKVKWAATARRWGRQMK 89 KKVKWARRGWGRQMK 90 KKVKWARRGWQMK 91 KKVKWARRGwRQMK 92 KKVKWCAATAARGWGRQMKC 93 KKVKWCTAARGWGRCQMKK 94 KKVKWFTARGWGRQMKK 95 KKVKWFTARGWRQMK 96 KKVKWFTARWQMK 97 KKVKWRGWGRQMK 98 KKVKWTARAARWGRQMK 99 KKVKWTARARGWGRQMK 100 KKVKWTARRAAGWGRQMKK 101 KKVKWTARRAAGWQMK 207 KVKFTAAARRGWQMK 208 KVKFTAARCGWGRQMKC 209 KVKFTAARGWGRQMK 210 KVKFARRGWQMK 211 KVKFTARGWQMK 212 KVKFTAARGWQMK 213 KVKFTAARRGWGRQMK 214 KVKFTAARRGWQMK 215 KVKFTARARGWQMK 216 KVCKFRGWQMKC 217 KVKFRRGWQMK 218 KVKFTARAARGWGRQMK 219 KVKFTARAARGWQMK 220 KVKFRGWQMK 221 KVKFTARAGWGRQMK 222 KVKFTARAGWQMK 223 KVKFTARARGWGRQMK 224 KVKCFTAAARRGWCGRQMK 225 KVKFARRGWQMK 226 KVKFTARARGWQMK 227 KVKFTARGWGRQMK 228 KVKFTARGWQMK 229 KVKFTAARRGWQMK 230 KVKFTARRAAGWGRQMK 231 KVKFTARRAAGWQMK 232 KVKFTARRAGWGRQMK 233 KVKFTARRAGWQMK 234 KVKFTARRWQMK 235 KVKFTARRGKGwGRQMKK 236 KVKFTGWQMK 237 KVKFTARRGKWGRQMKK 238 KVKFTARRGWGGRQMKK 239 KVKFTARRGWGRMK 240 KVKFTARRGWGRQMK 241 KVKFTARRGWMK 242 KVKWCTARRGWQMKC 243 KVKFTARRAGWQMK 244 KVKFTARRGWMK 245 KVKFTRGWQMK 246 KVKFTARRGWQMK 247 KVKFTARRWGRQMK 248 KVKFTARRWQMK 249 KVKFTGWGRQMK 250 KVKFTGWQMK 251 KVKFTRGWGRQMK 252 KVKFTRGWQMK 253 KVKWTARRGWQMK 254 KVKWAATAARGWGRQMK 102 KKVKYAATARRGwQMK 103 KKVKYARRGWGRQMK 104 KKVKYARRGWGRQMK 105 KKVKYTAAARRGWGRQMK 106 KKVKYTARRAGWGRQMKK 107 KKVKYTARRAGWQMK 108 KKVKFTARRGWQMKK 109 KKVKYTARRGWGRQMK 110 KKVKYTARRGWQMK 111 KKWAATARRGWQMK 112 KKWAATARRWGRQMK 113 KKWARRGWGRQMKK 114 KKWARRGWQMKK 115 KKWARRWAQMK 116 KKWCAATARRGWGRCQMKK 117 KKWCAATARRWGRCQMK 118 KKWCARRGWCQMKK 119 KKWCARRGWGRQMKKC 120 KKWCRRGwGRQMKC 121 KKWCRRGWQMKC 122 KKWCTAAARRAwGRCQMK 123 KKWFTARAWGRQMK 124 KKWFTARGWGRQMK 125 KKWFTARGWQMK 126 KKWRGWGRQMKK 127 KKWRGWQMK 128 KKWRRGWQMK 129 KKWTAAARRAwGRQMK 130 KKWTAAARRGWGRQMK 131 KKWTAAARRGWQMK 132 KKWTAARCGWGRQMKKC 133 KKWTAARGWGRQMK 134 KKWTAARGwGRQMKK 135 KKWTAARRGWQMK 136 KKWTARAARGWQMK 137 KKWTARARGWGRQMK 138 KKWTARARGWQMK 139 KKWTARARGWQMK 140 KKWTARARWGRQMK 141 KKWTARRAAGWGRQMKK 142 KKWTARRAAWGRQMK 143 KKWTARRGWGRQMK 144 KKWTARRGWGRQMKK 145 KKYAATAARGWQMK 146 KKYARRGWGRNMKK 147 KKYARRGWGRQMK 148 KKYARRGWQMK 149 KKYARRGWQMKK 255 KVKWAATAARGWQMK 256 KVKWAATARRGWGRQMK 257 KVKWAATARRGWQMKK 258 KVKFTARRAAGWQMK 259 KVKFTARRGKGWG RQMKK 260 KVKFTARRGWQMK 261 KVKWARRGWGRQMK 262 KVKWARRGWQMK 263 KVKWARRWARQMK 264 KVKWARRWGRQMKK 265 KVKWCTARARGWCGRQMK 266 KVKWCTARARGWCQMKK 267 KVKWCTARRGWCGRQMK 268 KVKWCTARRGWQMKC 269 KVKWFTARAwGRQMK 270 KVKWFTARGWGRQMK 271 KVKWFTARGWQMKK 272 KVKWRGWAQMKK 273 KVKWRGWGRQMK 274 KVKWRRAwGRQMK 275 KVKWTAAARRGWQMKK 276 KVKWTAARGWGRQMK 277 KVKWTAARRGwQMK 278 KVKWTAARWRQMKK 279 KVKWTARAARGWGRQMK 280 KVKWTARAARGWQMK 281 KVKWTARAGWQMK 282 KVKWTARARGWGRQMK 283 KVKYARRGwQMK 284 KVKWTARARGWQMKK 285 KVKWTARRAAGWGRQMKK 286 KVKWTARRAAGWQMK 287 KVKWTARRAAwGRQMKK 288 KVKWTARRAGWGRQMK 289 KVKWTARRAGWGRQMKK 290 KVKWTARRGWGRQMK 291 KVKWTARRGWQMK 292 KVKWTARRWQMK 293 KVKWTCAARRGWCQMKK 294 KVKWTGWGRQMK 295 KVKYAATAARWQMK 296 KVKYARRGwQMK 297 KVKYARRGWQMK 298 KVKYCRRWGRQMKC 299 KVKYFTARGWGRQMK 300 KVKYFTARGWQMKK 301 KVKYRGWGRQMK 302 KVKYRGWQMKK 150 KKYARRWARQMK 151 KVKFTARRGKwGRQMKK 152 KVKFTARRGwGRQMKK 153 KVKFTARRGWGRQMKK 303 KVKYRRGWGRNMK 304 KVKYRRWGRQMK 305 KVKYTAARWARQMKK 306 KVKYTARAARGWGRQMK La présente invention n'est bien entendu pas limitée aux séquences présentées dans le tableau 1 ci-dessus. Le peptide selon l'invention peut être linéaire ou cyclique. Lorsque le peptide selon l'invention est linéaire et qu'il comprend un ou deux résidus cystéines, les résidus cystéines peuvent être protégés par tout moyen connu de l'homme du métier. Par exemple, les résidus cystéines peuvent être protégés par méthylation, acylation ou formation de 1 o ponts disulfure. Des exemples de peptides linéaires sont présentés dans le tableau 1 ci-dessus. Selon l'invention, des résidus cystéines peuvent éventuellement être intégrés dans ladite séquence. De préférence, les résidus cystéines peuvent être intégrés dans un peptide selon l'invention durant la synthèse 15 dudit peptide. Le peptide selon l'invention peut par exemple être choisi parmi les SEQ ID NO. 1 à 306. Il peut s'agir par exemple des peptides présentés dans les tableaux 2 et 6 à 9 ci-dessous. Les peptides préférés selon l'invention sont ceux ayant une activité inhibitrice relative supérieure à 1,5, 20 de préférence supérieure à 2,5, de préférence supérieure à 3,5. Lorsque le peptide selon l'invention est cyclique, la cyclisation peut, par exemple, être réalisée par une liaison entre les extrémités C-terminale et N-terminale du peptide comme présenté par Tulla-Puche et Barany (Judith Tulla-Puche et George Barany, « On-Resin Native Chemical 25 Ligation for Cyclic Peptide Synthesis », J. Org. Chem., vol 69, pages 4101-4107 ; 2004 [8]). Par exemple, toutes les séquences présentées dans le tableau 1 ci-dessus peuvent être cyclisées via des résidus cystéines présents ou ajoutés dans un peptide selon l'invention. Lorsque deux résidus cystéines sont présents ou intégrés dans la séquence du peptide selon l'invention, ils sont de préférence à une distance permettant la cyclisation du peptide, lesdits résidus cystéines étant reliés entre eux via leur groupement -SH libre, c'est-à-dire au moyen d'un pont disulfure intramoléculaire, ou d'un bras espaceur. Parmi ceux-ci, des expérimentations ont été conduites sur des peptides cyclisés via un pont disulfure intramoléculaire et sur des peptides cyclisés via un bras espaceur présentés respectivement dans les tableaux 8 et 9 ci-dessous. Par exemple, les deux résidus cystéines peuvent être intégrés à 4 acides aminées d'écart, par exemple à 5 acides aminés d'écart, par exemple à 6 acides aminées d'écart, par exemple à 7 acides aminés d'écart, par exemple à 8 acides aminés d'écart, par exemple à 9 acides aminés d'écart, par exemple à 10 acides aminés d'écart, par exemple à 11 acides aminés d'écart, par exemple à 12 acides aminés d'écart, par exemple à 13 acides aminés d'écart, par exemple à 14 acides aminés d'écart, par exemple à 15 acides aminés d'écart, par exemple à 16 acides aminés d'écart, par exemple à 17 acides aminés d'écart, par exemple à 18 acides aminés d'écart, par exemple à 19 acides aminés d'écart. Les deux résidus cystéines peuvent, par exemple, être présents ou intégrés aux extrémités N- ou C-terminales du peptide selon l'invention. Les résidus cystéines peuvent aussi être intégrés entre Xa et Xb, Xb et Xc, Xc et Xd, Xd et Xe ou Xc et Xe, ou dans Xa ou Xb. De préférence, lorsque deux résidus cystéines sont intégrés dans la séquence d'un peptide selon l'invention, l'un est intégré entre Xa et Xb et l'autre est intégré entre Xc et Xd ou Xd et xe. On entend par « pont disulfure », un lien covalent qui, par oxydation, réunit les fonctions thiols de deux cystéines. Lorsque le pont disulfure est réalisé à partir de deux cystéines d'une même séquence d'acides aminés, on parle de « pont disulfure intramoléculaire ». Des exemples de peptides cycliques dont le cycle est formé via un pont disulfure intramoléculaire, conformes à la présente invention, sont présentés dans le tableau 9 ci-dessous. On entend par « bras espaceur » toute molécule permettant de relier deux acides aminés de la séquence du peptide selon l'invention. Par exemple le bras espaceur permet de relier deux résidus cystéines de la séquence du peptide selon l'invention. Dans la présente, le bras espaceur peut également être appelé « LINKER » ou « li ». Le bras espaceur peut, par exemple, être choisi dans le groupe comprenant un alkyl en CI à C6 et un composé choisi parmi les composés de formule : CH2- - CH2s O-\ - CH-/ \-CH2 -CH2/ CH2 CH2 - CH 2(CH) CH2 - CH2~~ CH2 - ( CH2) n (CH2)n - (CH2CH2O ) n-CH2CH2- dans lequel n est un nombre entier allant de 0 à 10, m est un nombre 2o entier allant de 0 à 10 et X est choisi dans le groupe comprenant un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe CH2, un groupe NH et un groupe NCH3. X ( CH2 )m- et Dans les formules des bras espaceurs précités, les extrémités « libres », par exemple les groupements CH2- ou S-, sont liées avec l'atome de soufre des résidus cystéines du peptide selon l'invention. Le bras espaceur peut relier deux acides aminés de la séquence du peptide selon l'invention par tout moyen connu de l'homme du métier. On peut par exemple utiliser le protocole décrit dans Balraju et al. (2005) [9] et dans Litovchick et al. (2008) [10]. Le peptide selon l'invention peut être associé à toute substance permettant ou facilitant sa pénétration à l'intérieur d'une cellule. Par 1 o exemple, le peptide selon l'invention peut comprendre, à son extrémité carboxy-terminale, un peptide signal. Il peut s'agir de tout peptide signal bien connu de l'homme du métier (Von Heijne G. et al., « Locating proteins in the cell using TargetP, SignalP, and related tools », Nature Protocols, vol 2, pages 3569-3571, 2007 [11]). Par exemple, le peptide signal peut 15 être choisi dans les séquences comprenant SQPKRRKK (SEQ ID NO. 307), SKL, KDEL (SEQ ID NO. 308), PPKKKRV (SEQ ID NO. 309), MMSFVALLLVGILFWAWEAEQLTKCEVFQ (SEQ ID NO. 310), MLSLRQSIRFFKCSSRYLL (SEQ ID NO. 311) et ALWRALWFRLWRLAWFRLWR (SEQ ID NO.312). 20 Le peptide selon l'invention peut par exemple également être associé à un peptide de pénétration dans les cellules (CPP). Par exemple, le peptide selon l'invention est associé au CPP à son extrémité carboxyterminale. Par exemple, le CPP peut être une séquence choisie dans le groupe comprenant Ac-ALWRALWFRLWRLAWFRLWR-Cya (NanoVepep, 25 SEQ ID NO. 312), Ac-KETWWETWWTEWSQPKKKRKV-Cya (Pep-1, SEQ ID NO. 336), Ac-KETWFETWFTEWSQPKKKRKV-Cya (Pep-2, SEQ ID NO. 313) et Ac-KWFETWFTEWPKKRKV-Cya (Pep-3, SEQ ID NO. 314) (Morris MC, Deshayes S, Heitz F, Divita G, Cell-penetrating peptides: from molecular mechanisms to therapeutics, Biol. Oeil (2008) 100, 201-217 30 [12]). De préférence, le CPP est SEQ ID NO.312. Le peptide signal ou le CCP peut être rattaché à n'importe quel peptide selon l'invention. Des expérimentations montrant l'efficacité de ces peptides sont présentées dans le tableau 7. Le peptide signal ou le CPP peut par exemple être synthétisé chimiquement, par exemple par synthèse chimique sur support solide. Il peut s'agir par exemple d'un procédé de synthèse en chimie Fmoc, tel que celui décrit dans « Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach (Practical Approach Series) W. C. Chan (Editor), Peter D. White (Editor)", Oxford Univ Press 2000 » [13]. 1 o Le peptide signal ou le peptide CPP peut être associé au peptide selon l'invention par tout moyen connu de l'homme du métier. Par exemple, un peptide signal peut être associé à un peptide selon l'invention par synthèse d'une séquence d'acide aminé correspondant à la succession de la séquence d'un peptide signal et la séquence d'un peptide selon 15 l'invention. Par exemple, un peptide CPP peut être associé à un peptide selon l'invention par synthèse d'une séquence d'acide aminé correspondant au peptide CPP et combinaison de ce dernier avec la séquence d'un peptide selon l'invention. 20 Le peptide selon la présente invention est dirigé contre une protéine de VIH-1 qui n'est pas ciblée dans les thérapies actuelles. Il s'agit de la nucléocapside NCp7. Dans la présente, la nucléocapside NCp7 est également appelée « protéine NCp7 », « NCp7 » ou « NC ». La protéine de la nucléocapside NCp7 de VIH-1 est formée de deux 25 doigts à zinc hautement conservés. Cette protéine joue un rôle capital dans plusieurs étapes clés du cycle du virus VIH, notamment lors des deux sauts de brin durant la transcription inverse. Les fonctions de la nucléocapside reposent en grande partie sur ses propriétés chaperonnes qui apparaissent hautement dynamiques (Darlix J. L. et al., J. Mol Biol, 30 254.523, 1995 [14] ; Levin et al., 2005 [15]). L'importance de la protéine NCp7 est illustrée par la perte totale d'infectivité suite à des mutations ponctuelles modifiant la structure globulaire des doigts de zinc (Demene et al., Biochemistry, vol 33 pages 11707, 1994 [16] ; Dorfman et al., J virol, vol 67, page 6159, 1993 [17] ; Gorelick et al., J Virol, vol 73, page 8185, 1999 [18] ; Gorelick et al., J Virol, vol 64, page 3207, 1990 [19] ; Tanchou et al. [20]). Cette protéine basique joue un rôle critique dans le cycle viral, principalement en chaperonnant les transconformations du génome viral requises lors de la réplication du virus, notamment lors de la rétrotranscription. La rétrotranscription est une étape clé du cycle réplicatif du VIH-1, au cours de laquelle l'ARN génomique simple brin est converti en un ADN proviral double brin. Cette étape est catalysée par la rétrotranscriptase (ou transcriptase inverse) et son efficacité et surtout sa spécificité augmentent sous l'action de la protéine de nucléocapside p7 (NC ou NCp7). Les inventeurs sont les tout premiers à avoir mis au point des compétiteurs efficaces de la NCp7 qui permettent d'inhiber la réplication virale. Ces compétiteurs sont les peptides de la présente invention. Les peptides selon l'invention ont permis d'inhiber la production du virus par des lymphocytes Ti à des doses allant jusqu'à quelques nanomolaires alors que l'AZT, un des composés de référence, dirigé contre la réverse transcriptase n'est actif qu'à des doses micromolaires dans le même essai. La présente invention a également pour objet un peptide selon l'invention pour une utilisation comme médicament. De préférence, le médicament est un anti-rétroviral. De préférence encore, le médicament est un anti-VIH De préférence encore, le médicament est un anti-VIH-1. Par exemple, le peptide selon la présente invention peut être utilisé comme médicament pour le traitement du SIDA. Par exemple, le peptide selon la présente invention peut être utilisé comme médicament pour le traitement du SIDA résultant d'une infection du VIH, par exemple du VIH-1. On peut utiliser le peptide seul ou un mélange de peptides selon l'invention. Par exemple, le mélange de peptides peut comprendre 2 peptides selon l'invention, par exemple 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 voir plus de 9 peptides selon l'invention. Une combinaison des peptides selon l'invention peut en effet permettre d'augmenter encore l'action anti-rétrovirale. Le peptide selon l'invention peut être utilisé comme médicament seul, c'est-à-dire en mono-thérapie, ou dans le cadre d'une bi-thérapie, d'une tri- 1 o thérapie ou d'une quadri-thérapie, c'est-à-dire associé à d'autres traitements, avec d'autres molécules actives. En d'autres termes, le peptide selon la présente invention peut être utilisé seul ou en combinaison avec tout traitement connu permettant de lutter contre le VIH. 15 Selon l'invention, on entend par « utilisé en combinaison », une utilisation du peptide selon l'invention de façon conjointe ou simultanée, concomitante, ou successive, avec tout traitement connu permettant de lutter contre le VIH. Le mode d'administration peut être identique ou différent suivant les molécules co-administrées. 20 On entend par « conjointe ou simultanée », l'utilisation du peptide selon l'invention avec tout traitement connu permettant de lutter contre le VIH dans une seule composition les contenant. On entend par « concomitante », l'utilisation séparée du peptide selon l'invention et de tout traitement connu permettant de lutter contre le 25 VIH, par des voies d'administration identiques ou différentes durant la même période d'administration. On entend par « successive », l'utilisation séparée du peptide selon l'invention et de tout traitement connu permettant de lutter contre le VIH, par des voies d'administration identiques ou différentes durant des 30 périodes d'administration différentes. On entend par « période d'administration », la durée pendant laquelle un traitement est administré. Il peut, par exemple s'agir de plusieurs jours, par exemple deux jours, trois jours, quatre jours, etc., par exemple une ou plusieurs semaines, par exemple une semaine, deux semaines, trois semaines, etc., par exemple un ou plusieurs mois, par exemple un mois, deux mois, trois mois, etc., par exemple une ou plusieurs années, par exemple un an, deux ans, trois ans, etc.. Par exemple, le peptide selon l'invention peut être utilisé en combinaison avec au moins un antirétroviral. En d'autres termes, le 1 o peptide selon l'invention, peut être utilisé comme médicament, ledit médicament comprenant en outre au moins un antirétroviral. Selon l'invention, l'antirétroviral peut être par exemple choisi dans le groupe comprenant : AZT, lamivudine, émtricitabine, didanosine, stavudine, abacavir, zalcitabine, tenofovir, racivir, amdoxovir, apricitabine, 15 elvucitabine, efavirenz, nevirapine, étravirine, delavirdine, rilpivrine, tenofovir, fosalvudine, amprenavir, tipranavir, idinavir, saquinavir, fosamprenavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, kaletra, raltegravir, elvitégravir, MK-2048, enfuvirtide, vicriviroc, TNX-355 et bevirimat. 20 Par exemple, le peptide selon l'invention peut être utilisé en combinaison avec une association d'antirétroviraux choisie dans le groupe comprenant : zidovudine + lamivudine ; abacavir + lamivudine ; ténofovir + emtricitabine ; abacavir + lamivudine ; abacavir + lamivudine + zidovudine ; ténofovir + emtricitabine + efavirenz. 25 Le peptide selon l'invention utilisé comme médicament peut être sous toute forme d'administration appropriée. Il peut s'agir d'une des formes connues par l'homme du métier pour administrer une molécule active qui est un peptide (Peppas NA, Carr DA, Chemical engineering Science, 64, 30 4553-4565 (2009) [21] ; Morishita M, Peppas NA, Drug Discovery Today, 11, 905-910 (2006) [22]). Le peptide selon la présente invention peut, par exemple, être destiné à une administration orale ou à une injection. De préférence, le peptide selon l'invention peut se présenter sous une forme injectable. Dans ce cas, le peptide selon l'invention peut être conditionné sous toute forme connue de l'homme du métier en vue d'être administrée par injection. Il peut s'agir par exemple d'un flacon ou d'une ampoule. Par exemple, l'injection peut être une injection intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. 1 o Lorsqu'il s'agit d'une administration orale, le peptide peut être sous forme de gélule, de poudre libre, de lyophilisat, de granulé, de minigranule, de microgranule, de capsule à enveloppe molle, de capsule à enveloppe dure, de comprimé non enrobé, de comprimé enrobé, de comprimé effervescent, de comprimé soluble, de comprimé dispersible, de comprimé 15 orodispersible, de solution, d'émulsion ou de suspension. Le peptide selon l'invention peut être associé à un excipient, un adjuvant ou un support pharmaceutiquement acceptable. On entend par « excipient, adjuvant ou support pharmaceutiquement acceptable » toute substance permettant de diluer ou transporter le peptide selon l'invention. 20 De préférence, l'excipient pharmaceutiquement acceptable n'affecte pas l'efficacité du peptide. L'excipient ou l'adjuvant pharmaceutiquement acceptable peut être toute substance connue de l'homme du métier pour l'administration d'un peptide de petite taille. 25 Lorsque l'excipient est une solution aqueuse cela peut être, par exemple, une quelconque des solutions présentées dans le document Heitz et al., 2009 (Twenty years of cell-penetrating peptides: from molecular mechanisms to therapeutics. Heitz F, Morris MC, Divita G. Br J Pharmacol. 2009 May;157(2):195-206 [23]) ou dans le document Wehrlé P. (Wehrlé P., Pharmacie galénique, Formulation et technologie pharmaceutiques, 2007 [24]). Lorsque l'excipient est une émulsion, cela peut être une émulsion eau dans l'huile, huile dans l'eau, eau dans l'huile dans l'eau (Wehrlé P. [24]). Lorsque l'excipient est un excipient permettant la formation d'une gélule, d'une poudre libre, d'un lyophilisat, d'un granulé, d'une minigranule, d'une microgranule, d'une capsule à enveloppe molle, d'une capsule à enveloppe dure, d'un comprimé non enrobé, d'un comprimé enrobé, d'un comprimé effervescent, d'un comprimé soluble, d'un comprimé dispersible, d'un comprimé orodispersible, d'une solution, d'une émulsion ou d'une suspension. Il peut s'agir par exemple de tout excipient connu de l'homme du métier pour fabriquer ces formulations. Il peut s'agir par exemple d'un excipient présenté dans le document Wehrlé P. [24]. Le peptide de la présente invention peut être administré comme médicament, de préférence en quantité suffisante pour combattre le VIH. La synthèse du peptide selon la présente invention peut être réalisée par tout procédé connu de l'homme du métier. Il peut s'agir par exemple d'une synthèse chimique ou par génie génétique. De préférence, compte tenu de la petite taille des séquences des peptides selon l'invention, les peptides peuvent être synthétisés chimiquement, par exemple par synthèse chimique sur support solide. Il peut s'agir par exemple d'un procédé de synthèse en chimie Boc et/ou Fmoc. Ainsi, la présente invention a également pour objet un procédé de synthèse d'un peptide selon l'invention, ledit procédé comprenant une étape de synthèse en chimie Boc et/ou en chimie Fmoc. On peut, par exemple utiliser le procédé décrit dans « Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach (Practical Approach Series) W. C. Chan (Editor), Peter D. White (Editor)", Oxford Univ Press 2000 » [13]. Lorsque la synthèse du peptide selon l'invention est réalisée par génie génétique, on peut par exemple construire un peptide de grande taille comprenant le peptide de la présente invention et le digérer avec des enzymes de restriction afin de recueillir le peptide de l'invention. On peut par exemple utiliser le protocole décrit dans F. Cordier-Ochsenbein et al. J. Mol. Biol. 279,1177-1185 [25]. Le peptide selon l'invention est de petite taille, allant de 8 à 21 acides aminés. Il présente donc avantageusement une excellente stabilité dans le temps et une excellente accessibilité vers les sites d'interaction. 1 o En outre, les procédés de synthèse du peptide sont faciles à mettre en oeuvre et peu couteux. D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, données à titre illustratif. 15 Brève description des figures - La figure 1 représente la structure primaire de la protéine de nucléocapside NCp7. - La figure 2 représente la structure tertiaire de la protéine de 20 nucléocapside NCp7. - La figure 3 est une représentation schématique de l'activité déstabilisatrice de la NCp7 sur cTAR. « D » et « Q » représentent respectivement un fluorophore et un inhibiteur de fluorescence. - La figure 4 représente un diagramme présentant respectivement la 25 fluorescence, exprimé en unités arbitraires, (a) du cTAR, (b) du cTAR en présence de NCp7, et (c) du cTAR en présence de NCp7 et d'un peptide selon l'invention (« inh »). - La figure 5 représente la titration de cTAR marqué à la fluorescéine (« cTAR-FI ») à une concentration de 50 nanomolaires (nM), en présence 30 des peptides pA, pB, pC, pD ou pE. En abscisse, « [Pep] » représente la concentration en peptides, exprimée en micromolaires (pM). En ordonnées, « A » représente l'anisotropie. - La figure 6 représente l'activité déstabilisatrice des peptides selon l'invention (pA, pB, pC, pD et pE) sur cTAR doublement marqué à la Rhodamine 6G et au Dabcyl. En abscisse, « inh/cTAR » représente le ratio de peptides sur cTAR. En ordonnées, « 1/10 » représente le rapport de l'intensité de fluorescence en présence de peptide selon l'invention sur celle en son absence. - La figure 7 représente l'évolution de la liaison d'un peptide selon l'invention (« INH ») avec cTAR ou le complexe cTAR*NCp7 lorsque le ratio INH sur cTAR augmente. En abscisse, « INH/cTAR » représente le ratio du peptide pE sur cTAR. En ordonnées, « A » représente l'anisotropie. - La figure 8 représente un schéma des mécanismes d'interaction entre NCp7 (« NC ») et les peptides selon l'invention (« INH ») avec cTAR. « D » et « Q » représentent respectivement un fluorophore et un inhibiteur de fluorescence. - La figure 9 représente la comparaison de l'activité inhibitrice de cinq peptides selon l'invention (pA, pB, pC, pD, pE) sur la déstabilisation du complexe cTAR/NCp7. L'abscisse représente la concentration en peptides (« [inh] ») exprimée en nanomolaires (nM). L'ordonnée représente l'activité destabilisatrice résiduelle de NCp7, mesurée par l'ouverture de cTAR (cTAR melt). - La figure 10 représente le pourcentage de liaison d'un peptide selon l'invention à cTAR ((«a) ») et au complexe cTAR-NCp7 (« (b) »), et le pourcentage d'inhibition de la déstabilisation de cTAR par NCp7 (« (c) »). - La figure 11 représente un schéma de la compétition entre la NCp7 et des peptides selon l'invention sur la fixation de cTAR. Les étoiles « * » indique les liaisons entre ces différentes entités. - La figure 12 représente la corrélation entre la liaison à cTAR et l'activité inhibitrice sur la déstabilisation de cTAR de cinq peptides selon l'invention (pA, pB, pC, pD et pE). La liaison est exprimée selon le logarithme de K/KPE où K est l'affinité d'un peptide donné pour cTAR (Tableau 3) et KPE est l'affinité du peptide E pour cTAR. L'activité inhibitrice est exprimée par le rapport [NCp7]/IC50 où [NCp7] désigne la concentration de NCp7 et IC50, la concentration de peptide qui inhibe à 50% la déstabilisation de cTAR, induite par NCp7. « bind » signifie liaison et « inh » signifie inhibition. - La figure 13 représente trois exemples de peptides cycliques selon l'invention. (a) représente une cyclisation intramoléculaire via un pont 1 o disulfure. (b) et (c) représentent deux exemples de peptides cycliques via un lieur. - Les figures 14A, 14B, 14C et 14D, représentent l'inhibition de l'activité déstabilisatrice de NCp7 par des peptides (pm) selon l'invention. L'abscisse représente le rapport des concentrations en peptides (« [inh] ») 15 sur celle de NCp7. L'ordonnée représente le ratio de l'intensité de fluorescence du complexe cTAR/NC en présence de peptide sur celle du complexe en absence d'inhibiteur. Tampon NaCl 30mM; MgCl2 0.2mM; "tris" 25mM; pH=7.4. La concentration de cTAR est de 0.02 pM et celle de NCp7 est de 0.2 pM. Longueur d'onde d'excitation = 520 nm. 20 - La figure 15 représente l'effet des peptides (p2, p10, p23) formulés avec le peptide vecteur Nanovepep sur des lentivecteurs de HIV-1 transduits dans des cellules HeLa, en comparaison avec l'effet de l'AZT. L'abscisse représente la concentration de peptides en nanomolaires (nM) ou la concentration en AZT en micromolaires (pM). L'ordonnée représente 25 l'expression de GFP en pourcentage (GFP exp, %). - La figure 16 représente l'inhibition de la production de VIH-1 dans des cellules SupT1 par des peptides selon l'invention (p2, p10, p23 ) complexé avec Nanovepep, ou par un témoin (AZT). L'abscisse représente la concentration en peptides en nanomolaires (nM) ou la concentration en 30 AZT en micromolaires (pM). L'ordonnée représente l'expression de GFP en pourcentage (GFP exp, %). EXEMPLES Exemple 1 : Obtention des peptides selon l'invention Le procédé utilisé dans cette expérience est un procédé en chimie sur support solide. Dans cet exemple, on a utilisé la méthode décrite dans le document « Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach (Practical Approach Series) W. C. Chan (Editor), Peter D. White (Editor)", Oxford Univ Press 2000 » [13], par un synthétiseur A 433 d'Applied Biosystems au Laboratoire Biophotonique et Pharmacologie, Illkirch, France). Le principe de cette méthode de chimie Fmoc est le suivant : La synthèse chimique en phase solide débute avec la fixation sur le support solide, une résine HMP (« résine 4-Hydroxymethylphenoxyacetyl-4'methylbenzyhydrylamine »), du premier acide aminé dont la fonction amine a été préalablement protégée avec un groupement Fmoc (« 9-fluorenylmethyloxycarbonyl »). Dans une deuxième étape, la fonction amine est déprotégée en utilisant de la pipéridine dans du NMP (« N-méthyl-2-pyrrolidinone »), puis le second acide aminé dont le groupement carboxyl a été activé avec un mélange HBTU/HOBt (« 2-(1H-Benzotriazolse-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate/1-hydroxy-benzotriazole ») est fixé au premier acide aminé par une réaction d'amidation. Cette étape est répétée autant de fois que nécessaire jusqu'à obtenir la séquence souhaitée. Enfin, l'ensemble des fonctions sont déprotégées en utilisant de la pipéridine dans du NMP, et lavées deux fois avec du NMP et du méthanol. Les peptides synthétisés sont libérés du support solide et déprotégés par ajout d'un mélange acide trifluoroacétique/eau/phénol/thioanisole/éthanedithiol (100/10/1/5/2). Les peptides synthétisés sont ensuite filtrés et précipités par de l'éther diéthylique (« Et2O »). La purification des peptides synthétisés a été réalisée à l'aide d'une chaîne HPLC en utilisant des colonnes en phase inverse (RF HPLC (C8 5 CH3CN/H2O +0.05% TFA). Tous les peptides présentés dans le tableau 2 ont ainsi été obtenus. Exemple 2 : Préparation des séquences cTAR marquées Les séquences cTAR ont été obtenues par synthèse et purification à 10 0,02 mmol par HPLC (IBA GmbH Nucleic Acids Product Supply, Goettingen, Allemagne). Les séquences cTAR ont été marquées respectivement en 5' par une rhodamine 6G (Rh6G) via un amino-alkyl à six atomes de carbone et en 3' par un extincteur de fluorescence : le Dabcyl (ou 4'-(diméthylamino- 15 phenylazo)-benzène) selon le protocole présenté notamment dans Li et al. (Li, J. J., X. Fang, S. M. Schuster et W. Tan. 2000a. Molecular Beacons: A Novel Approach to Detect Protein - DNA Interactions This work was partially supported by a U.S. NSF Career Award (CHE-9733650) and by a U.S. Office of Naval Research Young Investigator Award (N00014-98-1- 2 0 0621). Angew Chem Int Ed Engl 39:1049-1052 [26] ; Li, J. J., R. Geyer et W. Tan. 2000b. Using molecular beacons as a sensitive fluorescence assay for enzymatic cleavage of single-stranded DNA. Nucleic Acids Res 28:E52 [27] ; Li, Q. G., J. X. Liang, G. Y. Luan, Y. Zhang et K. Wang. 2000c. Molecular beacon-based homogeneous fluorescence PCR assay 25 for diagnosis of infectious diseases. Analytical Sciences 16:245-248 [28] ; Sokol, D. L., X. Zhang, P. Lu et A. M. Gewirtz. 1998. Real time detection of DNA.RNA hybridization in living cells. Proc Natl Acad Sci U S A 95:11538-43 [29] ; Tyagi, S. et F. R. Kramer. 1996. Molecular beacons: probes that fluoresce upon hybridization. Nat. Biotechnol. 14:303-308 [30]). 30 L'oligonucléotide a ensuite été purifié par RF HPLC suivie d'une électrophorèse sur gel de polyacrylamide. La pureté des oligonucléotides marqués a été vérifiée par spectrométrie de masse par électrospray et a ainsi été déterminée comme étant supérieure à 93%. Exemple 3 : Obtention de la NCp7 La protéine de la nucléocapside NCp7 a été obtenue selon le protocole suivant, décrit dans Cornille et al. (Cornille F., Mely Y., Ficheux D., Salvignol I., Gérard D., Darlix J.-L., Fournié-Zaluski M.-C. et Roque B (1990). Solid phase synthesis of the retroviral nucleocapsid protein NCp10 of Moloney murine leukemia virus and related zinc-fingers in free SH forms: influence of the zinc chelation on structural and biochemical properties. Int. J. Pept. Protein Res., 36, 551-558 [31]). Le peptide NC (11-55) a été synthétisé par synthèse de peptide en phase solide sur un synthétiseur 433A (ABI, Foster City, Canada). La synthèse a été réalisée à une échelle de 0,1 mmol en utilisant le protocole standard de couplage fluorénylméthoxycarbonyl (Fmoc)/acides aminés à partir de 0,54 mmol/g de résine HMP ayant une asparagine préchargée (ABI). A la fin de la synthèse, 100 mg de peptidylsérine déprotégée du Fmoc ont été isolés et lavés deux fois avec du NMP. Le clivage de la peptidylsérine et la déprotection ont été réalisés pendant deux heures en utilisant 10 mL d'une solution d'acide trifluoroacétique (« TFA ») contenant de l'eau (5%, v/v), du phénol (2,5%, v/v), du thioanisole (5%, v/v) et de l'éthanedithiol (2,5%, v/v). La solution a été concentrée par le vide puis le peptide a été précipité en utilisant du diéthyl éther glacé, puis culotté par centrifugation. Le culot a ensuite été lavé avec du diéthyl éther et coloré avant sa solubilisation avec du TFA aqueux (0,05%, v/v). La purification par HPLC a été effectuée sur une colonne C8 (unisphère 300A, 5 mm, 250x10, Interchim, France) dans un mélange eau/acétonitrile contenant 0,06% de TFA avec un gradient linéaire de 10- 70% d'acétonitrile pendant 30 minutes, et a été suivie par absorption à 220 nm. Exemple 4 : Mesure de la déstabilisation de cTAR par la NCp7 Un milieu test a été réalisé en mélangeant dans de l'eau distillée : 30mM de NaCl, 0,2mM de MgCl2 et 25 mM, Tris (trishydroxyméthylaminométhane, ou 2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol), 0,1 pM de cTAR marquée obtenue dans l'exemple 2 et 1 pM de NCp7. Puis le pH a été stabilisé à 7,4 par ajout de HCI, Le spectre de fluorescence a été enregistré avant et après l'ajout de NCp7 à l'aide des spectrofluorimètres FluoroMax3 et FluoroLog (Horiba, Jobin Yvon, Longjumeau), équipés de compartiments thermostatés selon le protocole décrit dans Vuillemier et al. (Vuilleumier, C., C. Maechling- Strasser, D. Gerard et Y. Mely. 1997. Evidence and prevention of HIV-1 nucleocapsid protein adsorption onto fluorescence quartz cells. Anal Biochem 244:183-5 [32]). Lorsque la séquence cTAR est dans une conformation normale, c'est- à-dire en absence de NCp7, le fluorophore et l'inhibiteur de fluorescence sont proches, de sorte que seule une très faible fluorescence est observée. Après l'ajout de la NCp7, la séquence cTAR est déstabilisée, induisant un éloignement du fluorophore et du Dabcyl, et causant une augmentation de la fluorescence (figure 3). Exemple 5: Mesure de l'activité inhibitrice des peptides selon l'invention sur la formation du complexe cTAR-NCp7 L'activité inhibitrice de 63 peptides selon l'invention (Tableau 2) sur la formation du complexe cTAR-NCp7 a été testée pour chaque peptide à des concentrations de 1 pM et 10pM. Pour cela, un milieu test identique à celui de l'exemple 4 a été préparé. 1 pM de NCp7 a ensuite été ajouté au milieu. 126 tests ont été réalisés de manière à ce que chacun des 63 peptides ait été ajouté à du milieu test à une concentration de 1 pM ou de 10 pM. Le pourcentage d'inhibition de la formation du complexe cTAR-NCp7 a été mesuré par mesure de fluorescence à dix minutes et une heure après l'ajout des peptides selon le même principe que celui présenté à l'exemple 4. La formule suivante a été utilisée pour quantifier le pourcentage d'inhibition des peptides sur la formation du complexe cTAR-NCp7 : Inhibition (%) = (1 - (If -Ifo)/(Ifmax-Ifo))*100 Dans cette formule, Ifo, Ifmax et If correspondent respectivement à l'intensité de la fluorescence de cTAR seul, du complexe cTAR-NCp7 et du complexe cTAR-NCp7 en présence d'un peptide selon l'invention. Quatre mesures indépendantes du pourcentage d'inhibition de la formation du complexe cTAR-NCp7 ont été réalisées : à 10 minutes et à 1 heure à une concentration de peptides de 1 pM, et à 10 minutes et à 1 heure à une concentration de 10 pM (valeurs « R1 » et « R2 » dans le tableau 2 ci-dessous). Chaque peptide a été classé dans chacun des tests afin de déterminer une valeur « Ri » comprise entre 1 (efficacité maximale observée) et 0 (aucune inhibition) selon la formule suivante : Ri = INC -'Libre 1 -ILibre où I est l'intensité de fluorescence de cTAR doublement marqué en présence de NCp7 et du peptide testé, ILibre est l'intensité de fluorescence de cTAR doublement marqué sous forme libre et INC est l'intensité de fluorescence de cTAR doublement marqué en présence de NCp7 seule. L'activité inhibitrice relative (« R » dans le tableau 2 ci-dessous) des peptides a été obtenue en sommant les résultats des quatre mesures indépendantes obtenues avec 1 pM et 10 pM de chaque peptide. Une valeur de « R » égale à 4 correspond donc à l'activité inhibitrice la plus efficace des peptides. Les résultats expérimentaux sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous. Tableau 2 : Mesure de l'activité inhibitrice des peptides selon l'invention sur la formation du complexe cTAR-NCp7 Peptide SEQ AI 10pM AI 1 pM R ID N° RI R2 RI R2 10min l h 10min l h KKVKFTARRGWGRQMKKx 83 1.00 1.00 1.00 1.00 4.00 KKVKFTARRGWQMKKx 84 1.00 0.97 0.92 1.00 3.89 KKFTARRGWGRQMKx 55 1.00 0.99 0.73 0.80 3.52 KVKWTARRGWGRQMKx 290 1.00 1.00 0.65 0.73 3.38 xKVKFTAARRGWGRQMKx 213 0.96 0.77 0.68 0.81 3.22 xKVKFTARARGWGRQMKx 223 0.61 0.93 0.74 0.76 3.04 xKVKFTARRAGWGRQMKx 232 1.00 0.93 0.50 0.54 2.97 KVKFTARRWGRQMKx 247 1.00 0.99 0.41 0.48 2.88 KVKFAATARRGWGRQMKx 183 1.00 0.82 0.53 0.51 2.86 KVKFTARRGWGRQMKx 240 1.00 1.00 0.27 0.32 2.59 KVKFTARRGWGRMKx 239 0.98 0.99 0.18 0.18 2.33 KVKFRRGWGRQMKx 204 0.99 0.95 0.17 0.20 2.31 KKVKFTARRGWQMKKx 108 0.86 0.62 0.33 0.36 2.17 KVKFTAARGWGRQMKx 209 0.99 0.74 0.22 0.16 2.11 KVKFARRGWGRQMKx 185 0.97 0.43 0.36 0.34 2.10 KVKFTARAARGWGRQMKx 218 0.81 0.55 0.29 0.30 1.95 KVKFTAAARRGWGRQMKx 206 0.85 0.59 0.12 0.16 1.72 KVKFTRGWGRQMKx 251 0.63 0.57 0.14 0.19 1.53 KVKFTARRGWMKx 244 0.55 0.25 0.31 0.38 1.49 KVKFTARRAAGWGRQMKx 230 1.00 0.17 0.16 0.14 1.47 KVKFTARGWGRQMKx 227 0.70 0.39 0.15 0.18 1.42 KVKFARRGWQMKx 186 0.69 0.48 0.08 0.11 1.36 KVKFTARAGWGRQMKx 221 0.62 0.34 0.16 0.21 1.33 KVKFRGWGRQMKx 200 0.71 0.42 0.11 0.08 1.32 KVKFAATARRGWQMKx 184 0.97 0.26 0.04 0.04 1.31 KVKFRRGWQMKx 217 0.75 0.40 0.05 0.00 1.20 KVKFTARRGWMKx 241 0.80 0.19 0.09 0.10 1.18 xKVKWTARRGWQMKx 291 0.48 0.49 0.10 0.09 1.16 KVKFTAAARRGWQMKx 203 0.90 0.12 0.05 0.03 1.10 KVKFAATARRGWQMKx 192 0.45 0.00 0.28 0.32 1.05 xKVKFTARARGWQMKx 215 0.27 0.37 0.18 0.18 1.00 xKVKFTAARRGWQMKx 213 0.33 0.55 0.05 0.05 0.98 KVKFTARAARGWQMKx 202 0.45 0.09 0.15 0.18 0.87 KVKFARRGWQMKx 225 0.42 0.13 0.16 0.15 0.86 KVKFTARRAGWQMKx 243 0.56 0.07 0.09 0.10 0.82 KVKFTARRWQMKx 234 0.42 0.33 0.04 0.00 0.79 KVKFTARRAAGWQMKx 231 0.35 0.22 0.11 0.10 0.78 KVKFTGWGRQMKx 249 0.28 0.00 0.21 0.21 0.70 KVKFTARRGWQMKx 260 0.54 0.00 0.04 0.08 0.66 KVKFARRGWQMKx 210 0.57 0.00 0.03 0.05 0.65 KVKFTARARGWQMKx 226 0.40 0.00 0.12 0.10 0.62 KVKFRRGWQMKx 205 0.56 0.01 0.04 0.00 0.61 KVKFTARRGWQMKx 246 0.40 0.02 0.11 0.08 0.61 KVKFTARRAAGWQMKx 258 0.44 0.00 0.08 0.08 0.60 KVKFTARRAGWQMKx 233 0.51 0.00 0.00 0.08 0.59 KVKFTAAARRGWQMKx 207 0.34 0.25 0.00 0.00 0.59 KVKFTARRWQMKx 248 0.55 0.02 0.00 0.00 0.57 KVKFTRGWQMKx 252 0.41 0.00 0.10 0.02 0.53 xKVKWTARRGWQMKx 253 0.26 0.18 0.06 0.02 0.52 KVKFARRGWQMKx 193 0.47 0.00 0.05 0.00 0.52 KVKFRGWQMKx 201 0.35 0.00 0.06 0.11 0.52 KVKFTAARRGWQMKx 229 0.44 0.00 0.02 0.01 0.47 KVKFTARGWQMKx 211 0.33 0.00 0.04 0.09 0.46 xKVKFTARGWQMKx 228 0.29 0.03 0.05 0.03 0.40 KVKFTARAARGWQMKx 219 0.40 0.00 0.00 0.00 0.40 KVKFTAARGWQMKx 196 0.22 0.00 0.10 0.07 0.39 xKVKWTARAGWQMKx 281 0.13 0.12 0.06 0.02 0.33 KVKFTARAGWQMKx 222 0.33 0.00 0.00 0.00 0.33 KVKFTAARGWQMKx 212 0.28 0.00 0.00 0.04 0.32 KVKFTGWQMKx 236 0.24 0.00 0.00 0.03 0.27 xKVKFTGWQMKx 250 0.26 0.00 0.00 0.00 0.26 KVKFRGWQMKx 220 0.18 0.00 0.04 0.02 0.24 xKVKFTRGWQMKx 245 0.10 0.00 0.01 0.00 0.11 Dans ce tableau « Al 1 pM » et « Al 10pM » correspondent à l'activité inhibitrice des peptides respectivement aux concentrations de 1 pM et de 10pM. Les « x » dans les séquences de peptides représentent respectivement l'amidation et l'acylation des résidus C- et N- terminaux. Ces résultats montrent que tous les peptides testés, conformes à la présente invention, permettent d'inhiber la déstabilisation de cTAR par NCp7, et ce même à des concentrations de l'ordre du micromolaire.10 Exemple 6 : Liaison des peptides selon l'invention à cTAR La liaison à cTAR des cinq peptides suivants, conformes à la présente invention, a été mesurée: - KKFTARRGWGRQMKx (SEQ ID No. 55), dénommé « pA », - KVKFTARRWGRQMKx (SEQ ID No. 247), dénommé « pB », - KVKWTARRGWGRQMKx (SEQ ID No. 290), dénommé « pC », KKVKFTARRGWQMKKx (SEQ ID No. 84), dénommé « pD », et KKVKFTARRGWGRQMKKX (SEQ ID No. 83), dénommé « pE ». Pour cela, un milieu test a été réalisé en mélangeant dans de l'eau distillée : 30mM de NaCl, 0,2mM de MgCl2 et 25 mM, Tris et 50nM de cTAR marquée à la fluorescéine. Puis le pH a été stabilisé à 7,4 par ajout de HCI, Cinq tests indépendants ont été réalisés de manière à ce que chacun de ces peptides ait été ajouté à des concentrations croissantes dans du milieu test. La liaison de ces cinq peptides à cTAR a été mesurée par mesure de fluorescence à des concentrations croissantes en peptides. L'expérience a été réalisée pour chacun des peptides précités selon le même principe que celui exposé à l'exemple 4. Les résultats obtenus sont présentés sur la figure 5. Plus les peptides se lient à cTAR, plus la mesure d'anisotropie est élevée. Comme pour la NCp7, le nombre de sites de liaison des peptides précités sur cTAR est de 11. Les constantes de liaison mesurées des cinq peptides testés (pA, pB, pC, pD et pE) sont présentées dans le tableau 3 ci-dessous. Tableau 3 : Constantes de liaison (K) de peptides selon l'invention à cTAR Peptides K (M"1) pA 70 x 103 pB 130 x 103 pC 200 x 103 pD 60 x 103 pE 800 x 103 Ces affinités mesurées sont vraisemblablement sous-estimées par rapport aux affinités réelles des peptides selon l'invention aux séquences cTAR. Ces résultats montrent que les peptides selon l'invention se lient aux séquences cTAR. Exemple 7: Déstabilisation de cTAR par des peptides selon l'invention 1 o Les propriétés déstabilisatrices des cinq peptides précités (pA, pB, pC, pD et pE) ont été testées sur des séquences cTAR obtenues à l'exemple 2. Pour cela, un milieu test a été réalisé en mélangeant dans de l'eau distillée : 30mM de NaCl, 0,2mM de MgCl2 et 25 mM, Tris et 100nM de 15 cTAR marquée obtenue dans l'exemple 2. Puis le pH a été stabilisé à 7,4 par ajout de HCI, La déstabilisation de cTAR par les peptides a été mesurée à différentes concentrations de peptides par spectroscopie de fluorescence (figure 6). La déstabilisation a été décrite par le changement d'intensité de 20 fluorescence, comparé avec les cTAR non marqués. Lorsque cTAR n'est pas déstabilisé, c'est-à-dire en absence de peptide, l'intensité mesurée (I/lo) vaut 1. Dans les mêmes conditions, en présence de NCp7 à un ratio NCp7/cTAR de 11, l'intensité mesurée vaut 7. 25 Ces résultats démontrent que les peptides selon l'invention ont une faible activité déstabilisatrice de cTAR comparée à celle de NCp7 (moins de 1%). Ainsi, l'activité inhibitrice des peptides selon la présente invention ne passe pas par la déstabilisation de cTAR, mais par une compétition avec NCp7 comme présenté ci-après. Exemple 8: Mesure de la compétition entre des peptides selon l'invention et NCp7 pour la liaison à cTAR Un milieu test a été réalisé en mélangeant dans de l'eau distillée : 30mM de NaCl, 0,2mM de MgCl2 et 25 mM, Tris et 50nM de cTAR marqué obtenu dans l'exemple 2. Puis le pH a été stabilisé à 7,4 par ajout de HCI, Les mesures de fluorescence ont été réalisées à l'aide d'un spectrofluorimètre SLM 8000 (Aminco, Urbana, IL) à des concentrations croissantes en peptide (pE), en présence ou en absence de NCp7 à 1,5 pM, selon le même principe que celui présenté à l'exemple 4. Les résultats obtenus sont présentés dans la figure 7. Il a été constaté que la titration du complexe NCp7/cTAR par pE fait diminuer l'anisotropie. De plus, l'addition d'un excès de pE en présence du complexe NCp7/cTAR donne la même valeur d'anisotropie que lorsque pE est présent en excès en présence de cTAR seul. Les valeurs d'anisotropie de la NCp7 liée à cTAR marquée sont légèrement plus élevées que l'anisotropie de pE liée à cTAR marquée car la masse moléculaire de NCp7 est supérieure à celle de pE (figure 4). Les résultats présentés dans la figure 7 montrent que pE entre en compétition avec NCp7 pour se lier à cTAR. Cette compétition peut être modélisée comme sur la figure 8. Exemple 9: Mesure de l'inhibition par les peptides de la déstabilisation de cTAR par NCp7 Un milieu test a été réalisé en mélangeant dans de l'eau distillée : 30mM de NaCl, 0,2mM de MgCl2 et 25 mM Tris, 33nM de cTAR marqué obtenu dans l'exemple 2 et 660nM de NCp7. Puis le pH a été stabilisé à 7,4 par ajout de HCI, La mesure de fluorescence a été réalisée par la mesure de fluorescence a été réalisée à l'aide d'un spectrofluorimètre (FluoroLog Horiba, Jobin Yvon ; Longjumeau) avec des concentrations croissantes en peptides (pA, pB, pC, pD et pE) selon le même principe que celui présenté à l'exemple 4. Une diminution de la fluorescence a été constatée (figure 9) indiquant que les peptides selon l'invention inhibent efficacement la déstabilisation de cTAR induit par NCp7. A partir de la figure 9, il a été possible de déterminer les valeurs de concentration inhibitrice à 50% (IC50). Cette expérience à été réalisée à différentes concentration en cTAR et NCp7 vis-à-vis du peptide pE. Les résultats expérimentaux sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous : Tableau 4 : Concentration inhibitrice à 50% de pE sur le complexe cTARINCp7 [cTAR], nM [NCp7], nM IC50, nM IC5o/[NCp7] 33 660 500 0,76 50 1000 1000 1,00 600 687 1,15 20 200 150 0,75 5 55 64 1,16 Ces résultats montrent que l'IC50 est dépendant de la concentration en NCp7 et non de la concentration en cTAR, et prouve le mécanisme 20 d'inhibition des peptides selon l'invention sur NCp7. Afin de comparer l'efficacité des peptides selon l'invention, sur l'inhibition de la déstabilisation induite par NCp7, le ratio IC50/[NCp7] a été utilisé. Pour le peptide pE, le ratio IC50/[NCp7] est d'environ de 0,7 à 1, 25 indiquant que la déstabilisation induite par NCp7 est réduite d'un facteur deux lorsque 0,7 à 1 pE est ajouté par cTAR. Étant donné que onze molécules NCp7 se lient à cTAR, il a été déduit qu'une très faible quantité de pE permet de réduire fortement l'activité de NCp7 (figure 10). Les valeurs du ratio IC50/[NCp7] de cinq peptides testés (pA, pB, pC, pD et pE) sont présentées dans le tableau 5 ci-dessous. Tableau 5 : Ratio IC50/[NCp7] de peptides Peptides IC5o/[NCp7] pA 7 pB 1 pC 1 pD 4 pE 0,7 Ces données sont représentées sur la figure 12 et sont corrélées aux constantes de liaison de ces peptides. L'inhibition est représentée par 10 l'inverse du ratio IC50/[NCp7] et la constante de liaison par son logarithme relatif par rapport à la constante de liaison de pE. Cette expérience confirme qu'une éjection partielle de NCp7 de cTAR par les peptides selon l'invention est suffisante pour inhiber l'activité déstabilisatrice de NCp7 sur cTAR. 15 Une représentation schématique des mécanismes d'interaction entre NCp7, cTAR et les peptides selon l'invention est représentée sur la figure 8. Exemple 10 : Test de l'efficacité de peptides linéaires et cycliques 20 selon la présente invention sur l'inhibition de la déstabilisation de cTAR par NCp7 Un milieu test a été réalisé en mélangeant dans de l'eau distillée : 30mM de NaCl, 0,2mM de MgCl2 et 25 mM Tris, 0,02pM de cTAR marquée obtenue dans l'exemple 2 et 0,2pM de NCp7. Puis le pH a été 25 stabilisé à 7,4 par ajout de HCI,5 Plusieurs tests ont été réalisés afin que chacun des peptides présentés dans les tableaux 5, 6, 7 et 8 ci-dessous ait été ajouté à du milieu à des concentrations croissantes. Les peptides présentés dans le tableau 5 sont des peptides linéaires. Ceux présentés dans le tableau 6 sont des peptides linéaires sur lesquels une séquence signale SQPKRRKK (SEQ ID N° 307) a été ajoutée (Morris et al. [12]). Les peptides présentés dans le tableau 7 sont des peptides cycliques dont le cycle a été formé à l'aide d'un bras espaceur : CH2-C6H4-CH2. 1 o La cyclisation a été réalisée selon le protocole décrit dans Jiang et al. (Jiang, sheng ; Li, Zheng ; ding, Ke ; Roller, Peter P., Current Organic Chemistry, 12(17), 1502-1542 (2008) [33]). Les peptides présentés dans le tableau 8 sont des peptides cycliques dont le cycle a été formé par une cyclisation intramoléculaire due à la 15 présence de deux résidus cystéines dans la séquence du peptide. La cyclisation a été réalisée par oxydation des cystéines en C- et N-terminal à 0,1 mg/ml dans une solution de carbonate d'ammonium à 0,1% à 4°C pendant 16h. La réaction d'oxydation a été suivie d'une analyse HPLC/spectrométrie de masse. Une fois la cyclisation terminée, le TFA 20 (10% dans l'eau) a été ajouté jusqu'à l'obtention d'un pH inférieur à 4. Les peptides ont ensuite été lyophilisés avec de l'acétonitrile (50%, v/v dans l'eau) et conservés à une température de -20°C. Les résultats expérimentaux ont été obtenus par mesure de la fluorescence de la même manière que dans l'exemple 7 et sont illustrés 25 par les figures 14A, 14B, 14C et 14D. Les résultats de l'activité inhibitrice des peptides à une concentration de 1 pM sont présentés dans les tableaux 6 à 9 ci-dessous, dans lesquels R1 et R2 correspondent à l'intensité de fluorescence relative des complexes NC/cTAR marqués. Ce sont deux mesures indépendantes l'une 30 de l'autre. R1 et R2 correspondent donc à l'activité inhibitrice calculée à partir de la formule R = If/Ifmax, dans laquelle Ifmax correspond à la fluorescence mesurée du complexe cTAR/NCp7 et If correspond à la fluorescence mesurée en présence de 1 pM du peptide. R,,, correspond à la moyenne des valeurs R1 et R2. Tableau 6 : Mesure de l'activité inhibitrice des peptides linéaires selon l'invention sur la déstabilisation de cTAR par NCp7 Peptides SEQ RI R2 Rm ID N° p7 KVKFTARRGKwGRQMKK 151 0,30 0,17 0,23 p28 KKVKCFTARRGWGCRQMKK 78 0,34 0,30 0,32 p1 KVKFTARRGwGRQMKK 152 0,35 0,32 0,33 p2 KVKFTARRGWGRQMKK 153 0,42 0,42 0,42 p9 KVKFTARRGKGwGRQMKK 235 0,50 0,40 0,45 p8 KVKFTARRGKGWGRQMKK 259 0,52 0,40 0,46 p6 KVKFTARRGKWGRQMKK 237 0,47 0,59 0,53 p5 KVKFTARRGWGGRQMKK 238 0,59 0,67 0,63 Ces résultats confirment l'activité inhibitrice des peptides linéaires de la présente invention. Tableau 7 : Mesure de l'activité inhibitrice des peptides linéaires selon l'invention lié à un peptide signal sur la déstabilisation de cTAR par NCp7 Peptides SEQ RI R2 Rm ID N° p11 KVKFTARRGWGRQMKKSQPKRRKK 315 0,13 0,27 0,20 p10 KVKFTARRWGRQMKSQPKRRKK 316 0,28 0,25 0,27 15 Ces résultats montrent que l'ajout des peptides signaux et SQPKRRKK (SEQ ID N° 307) à l'extrémité C-terminale ne perturbent pas l'activité inhibitrice des peptides selon l'invention. Tableau 8 : Mesure de l'activité inhibitrice des peptides cycliques 2 0 selon l'invention sur la déstabilisation de cTAR par NCp7 et dont le cycle est rorme via un or-as espaceur Peptides SEQ Taille RI R2 Rm ID du N° cycle p14 KKCKFTARRGWCGRQMKK 32 10 0,33 0,25 0,2910 p13 KKVKFCARRGWCRQMKK 68 7 0,21 0,40 0,31 p17 KKVKFCARRGWGCRQMKK 69 8 0,26 0,39 0,32 p15 KKCKFTARRGWGCRQMKK 46 11 0,21 0,43 0,32 p29 KKVKCFTARRGWGCRQMKK 78 10 0,37 0,41 0,39 p19 KKVKFCTARRGWGCRQMKK 82 9 0,58 0,38 0,48 p18 CKKVKFTARRGWGRQMKKC 5 19 0,68 0,34 0,51 p16 KKVKFCTARRGWCRQMKK 81 8 0,69 0,62 0,66 Ces résultats montrent que des peptides cycliques dont le cycle a été formé à l'aide d'un bras espaceur permettent également d'inhiber la déstabilisation de cTAR par NCp7. Tableau 9 : Mesure de l'activité inhibitrice des peptides cycliques selon l'invention sur la déstabilisation de cTAR par NCp7 et dont le cycle est formé via un pont disulfure intramoléculaire Peptides SEQ Taille RI R2 Rm ID du N° cycle p25 CKKVKFTARRGWGRQMKKC 5 19 0,06 0,34 0,20 p22 KKCKFTARRGWGCRQMKK 46 11 0,15 0,28 0,21 p24 KKVKFCARRGWGCRQMKK 69 8 0,20 0,32 0,26 p21 KKCKFTARRGWCGRQMKK 32 10 0,29 0,42 0,35 p26 KKVKFCTARRGWGRQMKK 82 9 0,33 0,60 0,46 p23 KKVKFCTARRGWCRQMKK 81 8 0,45 0,26 0,36 p20 KKVKFCARRGWCRQMKK 68 7 0,48 0,31 0,40 10 Ces résultats montrent que des peptides cycliques dont le cycle a été formé par une cyclisation intramoléculaire permettent également d'inhiber la déstabilisation de cTAR par NCp7. Aucune corrélation entre la taille du cycle et l'activité du peptide n'a 15 été observée. En outre, l'insertion de cystéine dans les peptides selon l'invention et la cyclisation de ces peptides ne perturbent donc pas leur activité inhibitrice. Ces résultats montrent que l'ensemble des peptides, linéaire ou cyclique, selon l'invention permettent d'inhiber la déstabilisation de cTAR 2 0 par NCp7.5 Par ailleurs, les peptides dont la cyclisation a été réalisée par un pont disulfure intramoléculaire sont plus efficaces que les peptides dont la cyclisation a été réalisée via le bras espaceur. Exemple 11 : Tests cellulaires des peptides selon l'invention sur une souche de HIV-1 atténuée Cette expérience a été réalisée en laboratoire de niveau de sécurité L2. L'ADN de pNL4-3 de VIH-1, correspondant au clone moléculaire infectieux, a été fourni par l'Institut national de la santé, Etats-Unis. Lorsqu'une cellule est infectée par pNL4-3 de VIH-1, elle exprime une protéine fluorescente verte appelée GFP (« Green Fluorescent Protein » en anglais). La détection de la fluorescence émise par des cellules infectée a été réalisée à 504 nm (avec une excitation à 395 nm) à l'aide d'un microscope à épifluorescence Zeiss ou un trieur de cellules (FACS, Excalibur). Cela a permis de déterminer le niveau d'infection de ces cellules. Le plasmide pcDNA3.1 (Clonetech, USA) a été utilisé comme un vecteur d'ADN de contrôle. La lignée cellulaire humaine 293T, les cellules HeLa P4 exprimant le récepteur CD4, le gène LacZ sous le contrôle du VIH-1 LTR et les cellules HeLa utilisées dans ce protocole ont été cultivées en milieu Dulbecco essentiel minimum (DMEM), complété avec du sérum de veau foetal 10% et de 10U de pénicilline et 10 pg/ml de streptomycine Les cellules 293T ont été transfectées, en utilisant la méthode de phosphate de calcium (Mangeot PE, Duperrier K, Nègre D, Boson B, Rigal D, Cosset FL, Darlix JL., Mol Ther. 2002 ; 5:283-90). Les cellules HeLa ont été transfectées avec l'ADN en utilisant la méthode de transfection Fugene (marque déposée) (Invitrogen, USA) pour permettre la coloration par immunofluorescence. Pour analyser la production de virus, les cellules ont été lavées avec du PBS et le milieu a été changé 5h après la transfection. Un à deux jours après la transfection, les surnageants des cultures contenant des particules virales ont été récoltées et clarifiés par filtration (0,45 um, Nalgen). Les cellules ont ensuite été lavées et lysées avec du Triton-PBS 0,5%. Les virions ainsi obtenus ont été ensuite purifiés à partir des surnageants de culture filtrés à travers un coussin de 20% de sucrose dans du TNE (100mM NaCl, 10mM Tris HCL, pH 7,4 and 1 mM EDTA), obtenus après centrifugation à 35000 tours par minutes pendant 1 heure dans une centrifugeuse Beckman et un rotor SW41. Pour mesurer la production virale, un test ELISA Cap24 a été réalisé. Des aliquotes de surnageant viral (Cap24 libre + virons associés = S) de même volume et des culots de virions obtenus par ultracentrifugation (V) ont été resuspendus dans un milieu comprenant du Triton 0,5%, et déposés sur une plaque de 96 puits recouverte de 10 pg/ml d'anticorps anti-Cap24 (23A5G et 3D10G9B8, BioMérieux, France) puis bloqués avec 10% de sérum de cheval dans du PBS-0,05% Tween-20. Un anticorps secondaire anti-Cap24 biotinylé (BioMérieux, France) a été ajouté. Le test ELISA a ensuite été révélé avec de la streptavidine et de l'orthophénylènediamine (OPD)-H2O2 (Sigma). La plaque a ensuite été lue sur un lecteur de plaque ELISA à 490 et 630 nm. L'infectiosité virale a été évaluée sur des cellules HeLaP4 selon le protocole décrit dans Grigorov et al. (B Grigorov et al., Retrovirology 2007 [35]). Des cellules Hela ont été placées à raison de 8.104 cellules dans un milieu DMEM, complété avec du sérum de veau foetal 10% et de 10U de pénicilline et 10 pg/ml de streptomycine dans une atmosphère contenant 5%CO2à310,15K(37 Au bout de 24 heures, le milieu de culture a été renouvelé et le peptide p2 (SEQ ID NO. 153) complexé avec « NanoVepep » de séquence Ac-ALWRALWFRLWRLAWFRLWR-cystéamide (SEQ ID NO. 312) a été ajouté dans le milieu à des concentrations croissantes de 25 à 500 nM. L'activité antivirale a été déterminée par mesure du pourcentage d'expression de GFP par les cellules Hela. Cette expérience a également été réalisée avec le peptide p10 (SEQ ID NO. 316) complexé avec «NanoVepep » et p23 (SEQ ID NO. 81) complexé avec « NanoVepep » à des concentrations croissantes de 25 à 500 nM, ou en présence d'AZT, un nucléoside inhibiteur de la réverse transcriptase (NRTI), à des concentrations croissantes de 25 à 500 pM. Les résultats expérimentaux sont présentés dans la figure 15. Tous les peptides testés, conformes à la présente invention, ont démontré une activité antivirale remarquable, même à des concentrations de l'ordre du nanomolaire. Le peptide cyclique p23 a présenté l'activité inhibitrice la plus efficace. En particulier, à une concentration de 100 nM le peptide p23 s'est montré plus efficace que l'AZT, composé de référence, à une concentration de 25 pM. En outre une activité antivirale maximale, c'est-à- dire une inhibition de 100% de la production de GFP a été observée pour ce peptide p23 lorsqu'il est utilisé à une concentration de 500 nM. Exemple 12 : Tests cellulaires des peptides selon l'invention sur une souche virulente du HIV-1 Ces expériences ont été réalisées en laboratoire de haute sécurité biologique de type BSL3 de l'ENS Lyon, France. Dans cette expérience, on a utilisé la souche infectieuse NL4-3 sur des lymphocytes SUPT1, cibles naturelles du virus. Les lymphocytes SUPT1 ont été infectés en présence des peptides 3o p2, p10 et p23, dans les mêmes conditions et concentrations que celles présentées dans l'exemple 11. Après une nuit de culture (12 heures environ) le milieu de culture a été remplacé pour éliminer les virus résiduels et permettre la production de nouveaux virus. Les cellules ont ensuite été maintenues pendant 4 jours. L'activité antivirale a été déterminée par mesure du pourcentage d'expression de GFP par les lymphocytes SUPT1. La libération des virus a été évaluée par mesure de l'activité de la transcriptase inverse dans le milieu selon le protocole mis en place par Tanchou et al. [20] et Berthoux et al. [36]. Les résultats expérimentaux sont présentés dans la figure 16. 1 o Cette expérience a également été réalisée en utilisant « NanoVepep » (SEQ ID NO 132) sans peptide selon l'invention. Aucune inhibition de la production de GFP n'a été observée. « NanoVepep » ne possède donc aucune activité antivirale. Tous les peptides testés, conformes à la présente invention, 15 présentent une activité antivirale vis-à-vis de la souche virulente NL4-3. Ces résultats démontrent que les peptides selon l'invention permettent d'inhiber la production de VIH-1 dans les lymphocytes SUPT1 à des concentrations nanomolaires, alors que dans les mêmes conditions, des concentrations micromolaires sont requises pour le composé de 2 0 référence AZT. Les inventeurs ont constaté à travers des expérimentations que l'activité antivirale du peptide p23 est supérieure à 80 % à une concentration en peptide de 5 nM. 25 Les peptides selon la présente invention présentent donc une activité anti-VIH bien supérieure à celle de l'AZT, composé de référence pour le traitement du SIDA, et cela même à des concentrations de l'ordre de nanomolaire. Listes des références [1] http://www.aidsmeds.com/list.shtml [2] Bradac K, Dieffenbach CW. "HIV vaccine development: Lessons from past, informing the future". 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Peptide comprenant la séquence XaXbXcXdXe dans laquelle : Xa est choisi dans le groupe comprenant KKVKF (SEQ ID NO. 317), KKVKW (SEQ ID NO. 318), KKVKY (SEQ ID NO. 319), KVKW (SEQ ID NO. 320), KVKY (SEQ ID NO. 321), KVKF (SEQ ID NO. 322), KKF, KKW et KKY ; Xb est choisi dans le groupe comprenant T, R, TR, RR, ARR, TAR, TARR (SEQ ID NO. 323), TAAR (SEQ ID NO. 324), TARA (SEQ ID NO. 325), TARRA (SEQ ID NO. 326), TAARR (SEQ ID NO. 327), TARAR (SEQ ID NO. 328), TAAARR (SEQ ID NO. 329), TARAAR (SEQ ID NO. 330), TARRAA (SEQ ID NO. 331), AATARR (SEQ ID NO. 332) et AATAAR(SEQ ID NO. 333) ; Xc est choisi dans le groupe comprenant GW, GWD, W, AW et AWD ; )(cl est rien ou choisi dans le groupe comprenant GR, AR, A, R et G ; Xe est choisi dans le groupe comprenant MK, QMK, QMKK (SEQ ID NO. 334), NMK et NMKK (SEQ ID NO. 335) ; des résidus cystéines pouvant éventuellement être insérés dans ladite séquence pour sa cyclisation. 2. Peptide selon la revendication 1, ledit peptide étant choisi parmi les SEQ ID n°1 à 306 de la liste des séquences annexée. 3. Peptide selon la revendication 1, comprenant en outre, à son extrémité carboxy-terminale, un peptide signal lui permettant de traverser une membrane cellulaire. 4. Peptide selon la revendication 3, dans lequel le peptide signal est choisi parmi les séquences SQPKRRKK (SEQ ID NO. 307), SKL, KDEL (SEQ ID NO. 308), PPKKKRV (SEQ ID NO. 309),MMSFVALLLVGILFWAWEAEQLTKCEVFQ (SEQ ID NO. 310), MLSLRQSIRFFKCSSRYLL (SEQ ID NO. 311) et ALWRALWFRLWRLAWFRLWR (SEQ ID NO. 312). 5. Peptide selon la revendication 1, ledit peptide étant linéaire ou cyclique. 6. Peptide selon la revendication 5, ledit peptide étant cyclique, et dans lequel deux résidus cystéines sont présents ou ont été 1 o intégrés à une distance permettant la cyclisation du peptide, lesdits résidus cystéines étant reliés entre eux via leur groupement -SH libre ou d'un bras espaceur choisi dans le groupe comprenant un alkyl en CI à C6 et un composé choisi parmi les composés de formule : CH2- 15 CH2S NI // CH2 CH2- N O O CH2 - CH 2 (CH) CH2 O-\ - CH/ \-CH2 -CH CH2 N 20 CH2~~ CH2 - ( CH2) n (CH2)n - (CH2CH2O ) n-CH2CH2- dans lequel n est un nombre entier allant de 0 à 10, m est un nombre entier allant de 0 à 10 et X est choisi dans le groupe comprenant un atome X ( CH2 )m- etoxygène, un atome de soufre, un groupe CH2, un groupe NH et un groupe NCH3. 7. Peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour une utilisation comme médicament. 8. Peptide selon la revendication 7, pour une utilisation comme médicament anti-rétroviral. 9. Peptide selon la revendication 7, pour une utilisation comme médicament anti-VIH-1. 10. Peptide selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, le médicament comprenant en outre au moins un antirétroviral. 11. Peptide selon la revendication 10, dans laquelle l'au moins un antirétroviral est choisi dans le groupe comprenant AZT, lamivudine, émtricitabine, didanosine, stavudine, abacavir, zalcitabine, tenofovir, racivir, amdoxovir, apricitabine, elvucitabine, efavirenz, nevirapine, étravirine, delavirdine, rilpivrine, tenofovir, fosalvudine, amprenavir, tipranavir, idinavir, saquinavir, fosamprenavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, kaletra, raltegravir, elvitégravir, MK-2048, enfuvirtide, vicriviroc, TNX-355 et bevirimat. 12. Peptide selon la revendication 10 ou 11, comprenant ledit peptide et une combinaison choisie dans le groupe comprenant : zidovudine + lamivudine ; abacavir + lamivudine ; ténofovir + emtricitabine ; abacavir + lamivudine ; abacavir + lamivudine + zidovudine ; ténofovir + emtricitabine + efavirenz.30 13. Peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ledit peptide se présentant sous une forme injectable. 14. Procédé de synthèse du peptide défini dans l'une 5 quelconque des revendications 1 à 6, ledit procédé comprenant une étape de synthèse en chimie Boc et/ou en chimie Fmoc.