Brevet FR2974088A1 — publié le 20121019

La présente invention concerne des dérivés de type pyrazolopyridine, ainsi que leur utilisation thérapeutique, notamment dans le traitement du cancer, et leur procédé de synthèse. Les protéines kinases sont des enzymes qui jouent un rôle clé dans la transduction du signal cellulaire, et sont impliquées dans des processus physiologiques tels que par exemple la prolifération cellulaire, la mitose, la différentiation, l'invasion et la mobilité cellulaire, ou encore l'apoptose. Ces enzymes sont considérées comme jouant un rôle important lors les différents stades du développement tumoral, et constituent donc des cibles pharmaceutiques importantes pour le traitement des cancers. Les récepteurs tyrosine kinases (RTK) forment une classe particulière de protéines kinases parmi lesquels on peut citer entre autres : ALK, EGFR, HER2, PDGFR, KIT, VEGFR, IGFR, FGFR, TRK, AXL, MER, MET, RON et RET. Dans cette sous-famille, ALK est considéré comme une cible particulièrement pertinente car susceptible de donner lieu à une translocation chromosomique activatrice, génératrice d'une tumorigénèse. Plusieurs cas de translocations chromosomiques impliquant ALK, liées à des pathologies cancéreuses ont déjà fait l'objet d'une documentation. A titre d'exemple, la protéine de fusion NPM-ALK est associée aux Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules (LAGC) pour lesquels un traitement optimal reste à développer. De même, la protéine de fusion EML4-ALK est associée au développement tumoral d'une sous-population de patients atteints de cancer du poumon non-à-petites-cellules. Des formes mutées de ALK ont également été observées dans le neuroblastome. Les composés de la présente invention possèdent ainsi la propriété d'inhiber ou de moduler l'activité enzymatique de protéines kinases, par exemple ALK, et par conséquent peuvent être utilisés comme médicament, par exemple dans le traitement de diverses maladies, notamment des maladies prolifératives, comme le cancer, l'inflammation ou les affections du système nerveux central. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de 5 formule générale (I) suivante : (I) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un tautomère de celuiçi, un stéréoisomère ou mélange de stéréoisomères en toutes proportions de celui-çi, tel 10 qu'un mélange d'énantiomères, notamment un mélange racémique, pour laquelle : ---- représente une liaison double ou simple, XI représente une liaison simple, O, S ou NR6 lorsque ---- représente une liaison simple entre Xi et X2, ou 15 XI représente N lorsque ---- représente une liaison double entre Xi et X2, X2 représente C=O, C=S ou CH2 lorsque ---- représente une liaison simple entre X1 et X2, ou X2 représente un groupe CH, C(OR7), C(NR8R9) ou C(SR10) lorsque représente une liaison double entre Xi et X2, 20 RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C2-C6)alcènyle, (C2-C6)alcynyle, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, COR15, CO2R16, OCO2R17, CONR18R19, NR2000R21, NR22SO2R23, SO2R24, SOR25, aralkyle, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle ou hétérocycle, 25 les chaînes (C2-C6)alcènyles, (C2-C6)alcynyles ainsi que les cycles aromatiques ou non dudit groupe (en particulier les cycles aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle et le noyau aryle du motif aralkyle) étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, OOO2R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37SO2R38, SO2NR39R40, S02R41 , SOR42, (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, hétérocycle et (C1-C6)-alkyle, ou RI et R2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle choisi parmi aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, OOO2R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37SO2R38, SO2NR39R40, SO2R41, SOR42, (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, -C(0)O-(C1-C6)-alkyle, hétérocycle et (C1-C6)-alkyle, et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NR46R47, -CONR46R47, -NO2, - NR48-aryle, -NR48-aralkyle, -NR48-hétéroaryle, -NR48-carbocycle, -NR48-hétérocycle, -NR48CO-aryle, -NR48CO-(C1-C6)alkyle, -NR48CO-aralkyle, -NR48CO- hétéroaryle, -NR48CO-carbocycle, -NR48CO-hétérocycle, -NR48SO2-(C1-C6)alkyle,, - NR48SO2-aryle, -NR48SO2-aralkyle, -NR48SO2-hétéroaryle, -NR48SO2-carbocycle, - NR48SO2-hétérocycle, -OR49, -CO2R49, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, aralkyle, ou (C1-C6)alkyle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles aromatiques ou non dudit groupe (en particulier les cycles aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle et le noyau aryle du motif aralkyle) étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, OOO2R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37SO2R38, SO2NR39R40, SO2R41, SOR42, (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, hétérocycle et (C1-C6)-alkyle, et R4 représente un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle, carbocycle, ou hétérocycle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR50, SR51, NR52R53, COR54, CO2R55, OCO2R56, CONR57R58, NR59COR60, NR61SO2R62, SO2NR63R64, SO2R65, SOR66, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)halogénoalkyle, (Ci-C6)halogénoalcoxy, OCOR67, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CO-(Ci-C6)alkyle ou CO2-((Ci-C6)alkyle), avec : ^ R6 représentant un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe aralkyle ou (C1- Cio)alkyle, les chaînes (Ci-Cio)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogène ; OR68 ; NR69R70 ; hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR68, NR69R70 et (Ci-C6)alkyle, ^ R7 et R10 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-Clo)alkyle, les groupes (C1-Clo)alkyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogène ; OR68 ; NR69R70 ; et hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes parmi OR68, NR69R70 ou (Cl- C6)alkyle, ^ R8 et R9 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, ou R8 et R9 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétéroaryle ou hétérocycle éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, ^ RIA à R42 et R50 à R66 représentant chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)-alkyle, aryle, aralkyle, ^ R43, R46 à R49 et R68 représentant chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)-alkyle, ^ R44, R45, R69, R70, R72 et R73 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, ou R44 et R45 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétérocycle éventuellement substitué, ou R69 et R70 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétérocycle éventuellement substitué, ou R72 et R73 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétérocycle éventuellement substitué, et R67 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe NR72R73, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué et (C2-C6)alcènyle éventuellement substitué. Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par « sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable » d'un composé, des sels et des solvates qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels et solvates comprennent : (1) Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d' éthanol. (2) Les sels d'addition d'acide formés avec des acides organiques, ou des acides inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. (3) Les sels formés par déprotonnation de la molécule parent. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés de bases inorganiques comme la soude, la potasse ou l'hydroxyde de calcium et les sels dérivés de bases organiques comme la lysine ou 1' arginine. Par « stéréoisomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère géométrique ou un isomère optique. Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur une double liaison qui peut avoir alors une configuration Z ou E. Les isomères optiques résultent notamment de la position différente dans l'espace des substituants sur un atome de carbone comprenant 4 substituants différents. Cet atome de carbone constitue alors un centre chiral ou asymétrique. Les isomères optiques comprennent les diastéréoisomères et les énantiomères. Les isomères optiques qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont des énantiomères. Les isomères optiques qui ne sont pas des images superposables l'un de l'autre dans un miroir sont des diastéréoisomères. Par « tautomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère de constitution du composé obtenu par prototropie, c'est-à-dire par migration d'un atome d'hydrogène et changement de localisation d'une double liaison. Les différents tautomères d'un composé sont généralement interconvertibles et présents en équilibre en solution, dans des proportions qui peuvent varier selon le solvant utilisé, la température ou encore le pH. Par « atome d'halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Par groupement « (Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Par groupement « (C2-C6)alcényle » ou « alcène », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant 2 à 6, de préférence 2 à 4, atomes de carbone et comportant au moins une double liaison. A titre d'exemple, on peut citer le groupe vinyle. Par groupement « (C2-C6)alcynyle » ou « alcyne », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant 2 à 6, de préférence 2 à 4, atomes de carbone et comportant au moins une triple liaison. A titre d'exemple, on peut citer le groupe -C°CH. Par groupement « (Ci-C6)alcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore tert-butoxy. Par « (Ci-C6)halogénoalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, pour lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome d'halogène te que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe CF3. Par « (Ci-C6)halogénoalcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)halogénoalkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 6 à 14 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Par « aralkyle », on entend, au sens de la présente invention une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone, substituée sur un de ces atomes de carbone par un groupement aryle tel que défini ci-dessus, et de préférence phényle. Avantageusement, il s'agit du groupe benzyle ou phénéthyle. Par le terme « groupe aryloxy », on entend, au sens de la présente invention, tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il peut s'agir en particulier d'un groupement phényloxy. Par «hétéroaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aromatique cyclique comprenant 5 à 7 atomes inclus dans le cycle ou un groupe aromatique bicyclique comprenant 9 à 11 atomes inclus dans les deux cycles, notamment fusionnés, dont un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les autres atomes inclus dans le ou les cycles étant des atomes de carbone. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle ou encore indyle. Par « carbocycle », on entend, au sens de la présente invention, soit un monocycle hydrocarboné stable contenant de 4 à 8 atomes inclus dans le cycle, soit un bicycle hydrocarboné stable contenant de 8 à 12 atomes dans les deux cycles, notamment fusionnés, pouvant être soit saturés, soit insaturés, mais non aromatiques. Il peut s'agir notamment du groupe cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle ou encore cycloheptyle. Par «hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, soit un monocycle stable contenant de 4 à 7 atomes inclus dans le cycle, soit un bicycle stable contenant de 8 à 12 atomes inclus dans les deux cycles, les deux cycles étant notamment fusionnés ou liés ensemble par l'intermédiaire d'une liaison simple, pouvant être soit saturés, soit insaturés, 1 à 4 des atomes inclus dans le ou les cycles étant un hétéroatome choisi indépendamment parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène, les autres atomes cycliques étant des atomes de carbone. A titre d'exemple on peut citer un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pipéridine, morpholine, pyrazine, piperazine, tetrahydropyrane, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, benzofurane, benzothiophène, indoline, indolizine, benzothiazole, benzothiényle, benzopyranne, benzoxazole, benzo[1,3]dioxole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane, chromène, dihydrobenzofurane, dihydrobenzothiényle, dihydroisoxazole, isoquinoline, dihydrobenzo[1,4]dioxine, imidazo[1,2-a]pyridine, furo[2,3-c] pyridine, 2,3 -dihydro- 1H-indene, [1,3]dioxolo [4,5- c] pyridine, pyrrolo [1,2-c] pyrimidine, pyrrolo [1,2-a] pyrimidine, tetrahydronaphtalène, benzo [b] [ 1,4] oxazine. Par « éventuellement substitué », on entend, au sens de la présente invention, que ledit groupe est par exemple éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, 0002R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37S02R38, S02NR39R40, S02R41, SOR42, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, et hétérocycle. Par «hétérocycle éventuellement substitué », on entendra plus particulièrement que l'hétérocycle tel que défini ci-dessus est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi NR28R29, CO2R31, et (Ci-C6)alkyle. En particulier, XI représentera une liaison simple, O ou NR6 lorsque représente une liaison simple entre X1 et X2, ou représentera N lorsque représente une liaison double entre XI et X2, avec R6 tel que défini ci-dessus. En particulier, R6 représentera un atome d'hydrogène ; un groupe OH ; ou un groupe (C1-C1o)alkyle éventuellement substitué par un groupe NR69R70. X2 représentera plus particulièrement C=0 lorsque ---- représente une liaison simple entre XI et X2, ou représentera un groupe CH ou C(0R7), lorsque ---- représente une liaison double entre Xi et X2, avec R7 tel que défini ci-dessus et en particulier avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle. Xr=--.X2 pourra représenter en particulier un groupe -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR6-C(=O)-, -N=CH- ou -N=C(0R7)-avec R6 et R7 tels que définis précédemment, et en particulier avec R6 représentant un atome d'hydrogène ; un groupe OH ; ou un groupe (Ci-Cio)alkyle éventuellement substitué par un groupe NR69R70 ; et R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, RI et R2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle choisi parmi un aryle, un hétéroaryle, un carbocyle et un hétérocycle, et notamment un aryle ou un hétéroaryle, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, 0R26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, 0002X32, CONR33R34, NR35COR36, NR37S02R38, S02NR39R40, S02R41, SOR42, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle, et en particulier choisis parmi un atome d'halogène, un groupe 0R26, SR27, NR28R29, (Ci-C6)alkyle, et hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, -C(0)0-(Ci-C6)-alkyle, hétérocycle et (Ci-C6)-alkyle. Avantageusement, RI et R2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle aryle (tel que phényle) ou hétéroaryle (tel que furane), ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe 0R26, SR27, NR28R29, (Ci-C6)alkyle et hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, -C(0)0-(Ci-C6)- alkyle, hétérocycle et (C1-C6)-alkyle. En particulier, R1 et R2 formeront ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle furane éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, tel que méthyle ; ou un cycle phényle éventuellement substitué par l'un des groupes suivants : --N \N \N \ O -?-O \ N \NH \ p\N O --N/\ / O et Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe (C2-C6)alcènyle, (C2-C6)alcynyle, aralkyle, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle ou hétérocycle, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe aryle ou hétéroaryle, notamment un atome d'hydrogène ou un groupe aryle tel que phényle, les chaînes (C2-C6)alcènyles, (C2-C6)alcynyles ainsi que les cycles aromatiques ou non de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, 0002832, CONR33R34, NR35COR36, NR37S02R38, S02NR39R40, S02R41, SOR42, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle ; et en particulier choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OR26, SR27, NR28R29, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle ; et notamment choisis parmi OR26, (Ci-C6)alkyle, hétérocycle ou encore non substitués, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, hétérocycle et (CIC6)-alkyle. Notamment, RI et R2 pourront représenter chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe aryle tel que phényle, le cycle aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR26, (Ci-C6)alkyle, et hétérocycle ; et notamment choisis parmi les hétérocycles, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi NR44R45 et (C1-C6)-alkyle. En particulier, RI et R2 pourront être choisis, indépendamment l'un de l'autre, aprmi l'atome d'hydrogène et un groupe phényle éventuellement substitué par un hétérocycle tel qu'une pipérazine. R3 pourra représenter avantageusement un atome d'hydrogène, un groupe aralkyle, (Ci-C6)alkyle, -NR46R47, -NR48CO-aryle, -NR48CO-(Ci-C6)alkyle, -NR48CO-aralkyle, -NR48CO-hétéroaryle, -NR48S02-(C1-C6)alkyle, -NR48S02-aryle, -NR48S02-aralkyle, -NR48S02-hétéroaryle, aryle, hétéroaryle, ou hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que cycles aromatiques ou non dudit groupe (en particulier les cycles aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle et le noyau aryle du motif aralkyle) étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe NO2, NR28R29, CO2R31, 0002R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37S02R38, S02NR39R40, S02R41, SOR42, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, hétérocycle et (C1-C6)-alkyle. Selon un premier mode de réalisation particulier de l'invention, R3 pourra représenter un groupe aralkyle, (C1-C6)alkyle, -NR46R47, -NR48CO-aryle, -NR48CO-(C1- C6)alkyle, -NR48CO-aralkyle, -NR48CO-hétéroaryle, -NR48S02-(C1-C6)alkyle, - NR48S02-aryle, -NR48S02-aralkyle, ou -NR48S02-hétéroaryle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que cycles aromatiques ou non dudit groupe (en particulier les cycles aryle, hétéroaryle et le noyau aryle du motif aralkyle) étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, hétérocycle et (CIC6)-alkyle. En particulier, R3 pourra représenter un groupe (C1-C6)alkyle, -NR46R47, - NR48CO-aryle, -NR48CO-(Ci-C6)alkyle, -NR48CO-aralkyle, ou -NR48CO-hétéroaryle, les cycles aromatiques ou non dudit groupe (en particulier les cycles aryle, hétéroaryle, et le noyau aryle du motif aralkyle) étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement 10 substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, hétérocycle et (CIC6)-alkyle, et en particulier (C1-C6)-alkyle. R3 pourra représenter en particulier un groupe CH3, NH2, -NH-C(0)-CH3 ou O R3 pourra représenter en particulier un groupe CH3 ou NH2. 15 Selon un second mode de réalisation particulier de l'invention, R3 pourra représenter un groupe aryle, hétéroaryle, ou hétérocycle, en particulier aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un 20 atome d'halogène, un groupe NO2, NR28R29, CO2R31, 0002R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37S02R38, S02NR39R40, S02R41, SOR42, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, hétérocycle et (CI-25 C6)-alkyle. R3 pourra représenter en particulier un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, hétérocycle et (Ci-C6)-alkyle, et en particulier (Ci-C6)-alkyle. R3 pourra représenter notamment un groupe thiophène, furane ou R4 peut représenter plus particulièrement un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, avantageusement aryle, hétéroaryle ou aralkyle, notamment aryle (tel que phényle) ou aralkyle (tel que benzyle), ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OR50, CO2R55, 00O2R56, (Ci-C6)alkyle, (CIC6)halogénoalkyle, OCOR67 ; en particulier choisis parmi F, CF3, OCH3, OCH2CH3, COOH, OC(0)CH3, OC(0)C(CH3)3, OC(0)OCH2CH3 ou OC(0)CH2CH2C(0)OCH2CH3. R5 pourra représenter en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe -C(0)-CH3, -C(0)O-CH2CH3 ou -C(0)O-C(CH3)3. R5 peut représenter plus particulièrement un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés selon 20 l'invention seront des composés de formule générale (I) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable pour laquelle : - --- entre les atomes de carbone portant les groupes RI et R2 représente une liaison double, - --- entre XI et X2 représente une liaison double ou simple, 25 XI représente une liaison simple, O, ou NR6 lorsque représente une liaison simple entre XI et X2, ou XI représente N lorsque ---- représente une liaison simple ou double, de préférence double, entre XI et X2, X2 représente C=0 lorsque ---- représente une liaison simple entre Xi et X2, ou 30 X2 représente groupe CH ou C(OR7), lorsque ---- représente une liaison double entre XI et X2, RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe aryle tel que phényle éventuellement substitué par une pipérazine, ou RI et R2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle choisi parmi un aryle, tel que phényle, et un hétéroaryle, tel qu'un furane, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR26, (Ci-C6)alkyle, ou hétérocycle, les chaînes (Ci-C6)alkyles ainsi que les cycles (notamment hétérocycle) de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi NR44R45, -C(0)O-(Ci-C6)-alkyle, hétérocycle et (Ci-C6)-alkyle, R3 représente un groupe (Ci-C6)alkyle, NR46R47, NR48CO-aryle, NR48CO-(CIC6)alkyle, aryle, ou hétéroaryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un hétérocycle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi NR44R45 et (Ci-C6)-alkyle, et R4 représente un groupe aryle tel que phényle, ou aralkyle tel que benzyle, les cycles aromatiques dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OR50, CO2R55, 0002R56, (Ci C6)alkyle, (Ci-C6)halogénoalkyle, OCOR67, R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe CO-(Ci-C6)alkyle ou CO2-((CIC6)alkyle). Les composés de l'invention pourront être choisis notamment parmi les composés cités dans le tableau I suivant : 01 O 11102 HN \ o N N / N HO N N HO ÔNH25 03 HN~ 04 HN CNR N H Ô\s F O ~ /N HO O \ \ F I H ® N N ® N N/ F H H N 05 HN ® 06 N ~ N \ \N N N HO ® N N HO H \N~~N O 07 p \ \ 08 p \ \ I I N N/N N N N H H HO \O O /\N/\/\ 09 O \ \ 10 / /N N HO N HO ® N H H 11 HO O HN N N NH2 12 HO N~~N H H/N ® I \ O N ® N N H 13 HO O HN I O H 14 H2N~N o I \ \ / N HO N H N \ N / N H HN~ H \/ ~N N N ~ 15 16 \ O I \ O HN N / / N H ~N HO HO N N H 17 O HN C~ N N 18 HO HN I\ ~N /\O O I\ H O NH2 H ® N N N 19 HN CNR N ~N 20 HO O C) N N O I ® H I N H \ \ N N NH N\~ C~ HN N 21 22 NH2 HN N N N H O I \ / N/ ® N H HO 23 HN I \ 0 24 HN \ NH2 o N HN~ 0 N \ N N N N H HO HO ~~NH HN 25 HN NH2 26 o \ O \N N/N HO I N rO O ® N H N H 27 HN 28 O I \ O \ N N N/N N N HO H HO H HO O 29 HN 30 HN /N\ \N~ H HO O I \ /N HO O / \N N N ® N / H F H 31 F O HN I C~ \ 32 HO HN I N NH2 ® H N O C) N F N H/ N / \ \ N N N H 33 F N I H \ 34 F HN N N O N \ N F / / N N H H 35 HO O HN / N N 36 F HN I H NH2 N H p N \N \ H N F H HN NH2 /N\ \N/ 37 /\N NH2 38 N O I \ \ N H / N / ® N N HO F H HO HN NH2 /\N \ NH2 O O \ N I 39 /N 40 F N N H HO N N ® H F 41 HN CNR 42 HOC \ NH2 H O N \/N N / /N H HO CF3 N HO H 43 /\N \ N NH2 44 \ N N 2 N N N HO HO \N NH2 H N C 7 N 45 F o - \ 46 / N N N H F HO o I ~ ~ CF3 / N N H 47 HO ® NI CN~ / /N 48 /\O~O O HN CNR \N CF3 N H ® N O \ O~~ N N H oyol N N C~ 49 O HN 50 HN O O N N Ol N N ~O / O O N HN ® O HN 51 O HN \ NH2 52 HO 0 \ \N \N ® N N / H N N~ 53 HO O HN \ ~N 54 HO ~N \ \ U N H O I N/ NH2 \ N N H 55 F F N NH2 56 HO HN N N ~N N/ / H H 57 HO O 5NH \ N / / N La présente invention a également pour objet un composé selon l'invention de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement d'un cancer, de l'inflammation, de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et en particulier du cancer. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement du cancer, de l'inflammation, de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et en particulier du cancer. La présente invention concerne également une méthode de traitement du cancer, de l'inflammation, de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et en particulier du cancer, comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. La présente invention a également pour objet un composé selon l'invention de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant qu'inhibiteur de kinase, en particulier de la kinase ALK. La présente invention a également pour objet un composé selon l'invention de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament inhibiteur de kinase, en particulier de la kinase ALK, plus particulièrement destiné au traitement d'une maladie associée à une ou ou plusieurs kinases, en particulier associée à la kinase ALK. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées notamment pour une administration orale ou par injection, lesdites compositions étant destinées aux mammifères, y compris l'homme. L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (ii) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux, en tant que produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement d'un cancer. La présente invention a enfin pour objet plusieurs procédés de préparation des composés de formule (I). La plupart des procédés décrits ci-dessous concerne des procédés de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R5 = H. Toutefois, les composés pour lesquels R5 H peuvent être obtenus à partir des composés pour lesquels R5 = H par des techniques bien connues de l'homme du métier, par substitution nucléophile. Un premier procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel X2 = C=0 et R5 = H comprend les étapes successives suivantes : (al) réaction d'un composé de formule (II) suivante : R~ (II) pour laquelle RI, R2, R4 et Xi sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (III) suivante, NH2 H pour laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, pour donner un composé de formule (I) pour lequel X2 = C=0 et R5 = H, (b1) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape (al) précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et (cl) séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape (al) ou (bl) précédente du milieu réactionnel. Etape (al) : Cette étape correspond à une réaction cyclisante et oxydante entre les composés (II) et (III) permettant de former le cycle pyridine du motif pyrazolopyridine des composés de formule (I). Cette réaction peut être effectuée en présence d'acétate d'ammonium, avec ou sans solvant, le solvant pouvant être un acide faible tel que l'acide acétique. La réaction peut être réalisée à une température comprise entre 20 et 200°C. Les produits de départ de formule (II) et (III) sont commerciaux ou accessibles par des méthodes de synthèse bien connues de l'homme du métier (voir notamment la partie expérimentale et Tetrahedron asymetry 2009, 20, 1881 ; J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1589 ; Monatsch. Chem. 1995, 126, 1341). Cette réaction permet de préparer en particulier des composés de formule (I) pour lesquels X = O ou NR6. Etape (b l) : Cette étape peut être réalisée par des méthodes de salification bien connues de l'homme du métier, par ajout d'un acide ou d'une base pharmaceutiquement acceptable telle que défini ci-dessus. Il s'agira plus particulièrement d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable tel que HC1, HBr ou l'acide formique. Etape (cl) : Le composé de formule (I) obtenu pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration. Le composé pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC). Un deuxième procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel Xr=-X2 = -NH-C(0)- ou -O-C(0)- et R5 = H comprend les étapes successives suivantes : (a2) réaction d'hydrolyse de la fonction CN en acide (-COOH) ou en amide (-CONH2) d'un composé d'une des deux formules (IV) ou (IV bis) suivantes : (IV bis) N / N H (IV) pour laquelle A2 représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène (tel que F ou Cl) ou un groupe tosylate (OTs) ou mésylate (OMs), A2' représente un atome d'oxygène ou de soufre et RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci- dessus, suivie d'une cyclisation intramoléculaire pour donner un composé de formule (I) our lequel X1--- X2 = -NH-C(0)- ou -O-C(0)- et R5 = H, (b2) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape (a2) précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et (c2) séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape (a2) ou (b2) précédente du milieu réactionnel. Etape (a2) : Par « groupe partant », on entend, au sens de la présente invention, un groupement chimique qui peut être facilement déplacé par un nucléophile lors d'une réaction de substitution nucléophile, le nucléophile étant plus particulièrement une fonction acide ou amide. Un tel groupe partant peut être plus particulièrement un atome d'halogène tel qu'un atome de fluor ou de chlore, un mésylate (CH3-S(O2)O-), un triflate (CF3-S(0)2O-) ou encore un tosylate (p-Me-C6H4-S(0)2O-). La réaction d'hydrolyse sera réalisée en présence d'un acide fort tel que H2SO4 pour hydrolyser la fonction CN en acide (-COOH) et donc pour préparer des composés de formules (I) avec XI = O. Pour hydrolyser la fonction CN en amide (-CONH2) et donc préparer des composés de formules (I) avec X1 = NH, la réaction d'hydrolyse sera effectuée en présence d'une base forte telle que de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, notamment en présence d'un solvant polaire à haut point d'ébullition tel que l'éthylèneglycol ou le diméthylsulfoxyde. L'étape de cyclisation sera effectuée en présence d'une base forte telle que de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, notamment en présence d'un solvant polaire à haut point d'ébullition tel que l'éthylèneglycol ou le diméthylsulfoxyde. Ainsi, lorsque Xi = NH, l'étape (a2) comprenant une réaction d'hydrolyse et de cyclisation pour former le cycle accolé au noyau pyrazolopyridine des composés de formule (I) pourra être réalisée de manière « one-pot », c'est-à-dire sans isoler d'intermédiaire de synthèse, toute l'étape étant réalisée dans un même réacteur. En effet, l'étape de cyclisation se fait spontanément dans les conditions de la réaction, une fois la fonction CN hydrolysée. Des étapes supplémentaires de protection / déprotection peuvent être réalisées si nécessaire pour protéger des groupements fonctionnels sensibles dans les conditions de la réaction et/ou favoriser la réaction d'hydrolyse, les groupes protégés étant déprotégés une fois la réaction effectuée. Les composés de formule (IV) et (IV bis) peuvent être préparés par des méthodes bien connues de l'homme du métier. Ils peuvent être synthétisés notamment par une réaction multicomposant (voir notamment la partie expérimentale) entre une cétone de formule (V), un aldéhyde de formule (VI) et une amine de formule (VII) suivantes : H (VII), CN R4 (V), R2 (VI), et O NH2 pour donner un composé de formule (VIII) suivante : R~ N H H (VIII) avec A2, RI, R2, R3 et R4 tels que définis ci-dessus, suivie d'une étape d'oxydation, notamment en présence d'oxyde de manganèse, pour obtenir le composé de formule (IV) souhaité. Etape (b2) : voir étape (bl) précédente. Etape (c2) : voir étape (cl) précédente. Un troisième procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel Xr=-X2 = -NR6-C(0)- et R5 = H comprend les étapes successives suivantes : (a3) réaction de réduction de la fonction NO2 d'un composé de formule (IX) suivante : N R ' N 4 H (IX) pour laquelle A3 représente un groupement (Ci-C6)alcoxy et RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, suivie d'une cyclisation intramoléculaire pour donner un composé de formule (I) pour lequel Xr = -- X2 = -NR6-C(0)- et R5 = H avec R6 = H ou OH,15 (b3) éventuellement substitution de la fonction amide formée à l'étape (a3) précédente pour donner un composé de formule (I) pour lequel X-=--2 = - NR6-C(0)- et R5 = H avec R6 H et R6 OH, (c3) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et (d3) séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente du milieu réactionnel. Etape (a3) : Cette étape peut être réalisée en présence d'un agent réducteur tel que le fer ou à base d'étain (par ex. SnC12) ou de zinc, notamment en présence d'un solvant tel que l'acide acétique. Une fois la fonctionnalité NO2 réduite la cyclisation intramoléculaire se fait spontanément dans les conditions de la réaction pour donner le composé de formule (I) souhaité. Le fer utilisé comme agent réducteur permet d'obtenir des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus avec R6 = H tandis que les agents réducteurs à base d'étain tels que SnC12 permettent d'obtenir des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus avec R6 = OH. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre 20 et 200°C. En alternative, la fonction NO2 peut être hydrogénée en fonction NH2 en présence d'un catalyseur sous atmosphère d'hydrogène, pour être ensuite cyclisée de manière intramoléculaire sur la fonction ester -COA3 dans des conditions de catalyse acide pour donner le composé de formule (I) souhaité. Des étapes supplémentaires de protection / déprotection peuvent être réalisées si nécessaire pour protéger des groupements fonctionnels sensibles dans les conditions de la réaction et les déprotéger une fois la réaction effectuée. Les composés de formule (IX) peuvent être préparés par adaptations des méthodes décrites par ailleurs (voir partie expérimentale notamment). Etape (b3) : Cette étape de substitution de l'atome d'azote d'une fonction amide peut être réalisée par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme notamment en présence d'un composé de formule R6A4 où A4 représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou encore un tosylate ou un mésylate, et en présence d'une base telle que NaH à partir du composé de formule (I) pour lequel R6 = H. Etape (c3) : voir étape (bl) précédente. Etape (d3) : voir étape (cl) précédente. Un quatrième procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel R3 = -NR46R47, -NR48-aryle, -NR48-aralkyle, -NR48-hétéroaryle, - NR48-carbocycle, -NR48-hétérocycle, -NR48CO-aryle, -NR48CO-(Ci-C6)alkyle, - NR48CO-aralkyle, -NR48CO-hétéroaryle, -NR48CO-carbocycle, -NR48CO-hétérocycle, - NR48SO2-(Ci-C6)alkyle,, -NR48SO2-aryle, -NR48SO2-aralkyle, -NR48SO2-hétéroaryle, - NR48S02-carbocycle, ou -NR48SO2-hétérocycle, comprend les étapes successives suivantes : (a4) réaction d'un composé de formule (X) suivante : R~ CN S,A5 (X) pour laquelle A5 représente un groupe (Ci-C6)alkyle et RI, R2, R4, XI et X2 sont tels que définis ci-dessus, avec une hydrazine de formule R5NH-NH2, R5 étant tel que défini ci-dessus, et en particulier avec de l'hydrazine (NH2)2, pour donner un composé de formule (I) pour lequel R3 = NH2, (b4) éventuellement substitution de la fonction NH2 du composé de formule (I) obtenu à l'étape (a4) précédente pour donner un composé de formule (I) pour lequel R3 = NR46R47 avec R46 et/ou R47 ne représentant pas un atome d'hydrogène, -NR48-aryle, -NR48-aralkyle, -NR48-hétéroaryle, -NR48-carbocycle, -NR48-hétérocycle, -NR48CO-aryle, -NR48CO-(Ci-C6)alkyle, - NR48CO-aralkyle, -NR48CO-hétéroaryle, -NR48CO-carbocycle, -NR48CO-hétérocycle, -NR48SO2-(Ci-C6)alkyle,, -NR48SO2-aryle, -NR48SO2-aralkyle, - NR48S02-hétéroaryle, -NR48SO2-carbocycle, ou -NR48SO2-hétérocycle. (c4) éventuellement salification pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente, et (d4) séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente du milieu réactionnel. Etape (a4) : Cette étape peut être réalisée dans des solvants polaires de type alcool, du diméthysulfoxyde ou du diméthylacétamide pouvant être ajouté pour améliorer la solubilisation des divers intermédiaires et/ou augmenter le point d'ébullition du mélange de solvants. Cette étape peut être réalisée en présence d'hydrazine à une température comprise entre 0 et 200°C, notamment à la température d'ébullition du solvant ou du mélange de solvants. Des étapes supplémentaires de protection / déprotection peuvent être réalisées si 15 nécessaire pour protéger des groupements fonctionnels sensibles dans les conditions de la réaction et les déprotéger une fois la réaction effectuée. Les composés de formule (X) peuvent être préparés par des méthodes décrites par ailleurs (voir partie expérimentale notamment). Etape (b4) : 20 Cette étape de substitution de la fonction NH2 (radical R3) peut être réalisée par des techniques bien connues de l'homme du métier. En vue d'obtenir un groupe R3 = NR46R47, cette étape peut être réalisée notamment en présence d'un composé de formule R46A6 et/ou R47A7 où A6 et A7 représentent, indépendemment l'un de l'autre, un groupe partant comme un atome 25 d'halogène ou encore un tosylate ou un mésylate, et en présence d'une base telle que NaH. En outre, lorsque R3 représente un groupe NHCO-aryle, NHCO-(C1-C6)alkyle, NHCO-aralkyle, NHCO-hétéroaryle, NHCO-carbocycle ou NHCO-hétérocycle, il peut être envisagé d'effectuer un couplage entre la fonction NH2 (radical R3) et un acide 30 carboxylique approprié. Les conditions pour effectuer un tel couplage sont bien connues de l'homme du métier. Une substitution supplémentaire avec notamment un composé de formule R48A48 où A48 représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou encore un tosylate ou un mésylate, et en présence d'une base telle que NaH, permet d'obtenir des groupements R3 représentant -NR48-aryle, -NR48-aralkyle, -NR48-hétéroaryle, -NR48-carbocycle, -NR48-hétérocycle, -NR48CO-aryle, -NR48CO-(C1-C6)alkyle, -NR48CO-aralkyle, -NR48CO-hétéroaryle, -NR48CO-carbocycle, ou - NR48CO-hétérocycle, avec R48 H. Les composés pour lesquels R3 = -NR48SO2-(Ci-C6)alkyle,, -NR48SO2-aryle, - NR48SO2-aralkyle, -NR48SO2-hétéroaryle, -NR48SO2-carbocycle, ou -NR48S02-hétérocycle pourront être obtenus d'une manière similaire avec un acide sulfonique à la place de l'acide carboxylique. Etape (c4) : voir étape (bl) précédente. Etape (d4) : voir étape (cl) précédente. Un cinquième procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel R5 = H, Xr=-X2 représente un groupe -C(=O)- et ---- représente une liaison double entre les atomes de carbone portant les radicaux RI et R2 comprend les étapes successives suivantes : (a5) cyclisation intramoléculaire dans des conditions acides d'un composé de formule (XI) suivante : pour laquelle A8 représente un groupe (Ci-C6)alcoxy et RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, pour donner un composé de formule (I) pour lequel R5 = H, X-=--2 représente un groupe -C(=O)- et ---- représente une liaison double entre les atomes de carbone portant les radicaux RI et R2, (b5) éventuellement salification pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente, et (c5) séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente du milieu réactionnel. Etape (a5) : Cette étape peut être réalisée en présence d'acides de Bronsted (comme l'acide polyphosphorique) ou d'acides de Lewis (comme BBr3). La réaction peut être réalisée à une température comprise entre 0 et 200°C, notamment à la température d'ébullition du solvant. Cette réaction pourra être réalisée plus particulièrement sur des composés de 10 formule (XI) pour lesquels RI et R2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle aryle ou hétéroaryle, notamment aryle, éventuellement substitué comme indiqué précédemment (dans la définition de RI et R2). Des étapes supplémentaires de protection / déprotection peuvent être réalisées si nécessaire pour protéger des groupements fonctionnels sensibles dans les conditions de 15 la réaction et les déprotéger une fois la réaction effectuée. Les composés de formule (XI) peuvent être préparés par des méthodes bien connues de l'homme du métier (voir partie expérimentale notamment). Etape (b5) : voir étape (bl) précédente. Etape (c5) : voir étape (cl) précédente. 20 Il est à noter que les composés (I) pour lesquels XI = S peuvent être obtenus à partir des composés (I) pour lesquels XI = O, par réaction avec le réactif de Lawesson's (Tetrahedron 1991, 47, 10119). Les composés (I) pour lesquels Xr=-X2 = -NH-C(0)- peuvent donner accès à 25 des composés (I) pour lesquels Xr=-X2 = -NR6-C(0)- ou -N=C(OR7)- (avec R6 et R7 # H) par une réaction de substitution en présence d'un réactif de formule R6A9 ou R7A9 avec A9 représentant un atome d'halogène, et en présence d'une base forte telle que NaH. Les composés (I) pour lesquels Xr=-X2 = -NH-C(0)- peuvent donner accès à 30 des composés (I) pour lesquels Xr=-X2 = -N=C(R)- avec R = ORS, NR8R9 ou SRI° : par chloration de la fonction amide, notamment en présence de POC13, pour donner des composés (I) pour lesquels Xr=-X2 = -N=C(Cl)-, puis par substitution nucléophile de l'atome de chlore avec un réactif de formule RA10 avec Aio représentant notamment un atome d'halogène, éventuellement en présence d'une base. Les composés (I) pour lesquels X1--- X2 = -NH-C(0)- peuvent également donner accès à des composés (I) pour lesquels Xr=-X2 = -N=CH- par réduction de la fonction amide en amine en présence d'un réducteur tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium, éventuellement en présence de AIC13 ou d'hydrure de bore, suivie d'une étape d' aromatisation en présence d'un oxydant tel que le nitrate d'ammonium cérique (CAN), le 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) ou encore l'oxygène de l'air, ou bien par chauffage dans des conditions acides. La présente invention sera mieux comprise à la lumière des exemples qui suivent qui servent uniquement à illuster l'invention et non à la limiter. EXEMPLES : 1. Synthèse des composés de l'invention Selon les substituants, les composés polycycliques de l'invention peuvent être obtenus par différentes voies chimiques qui se distinguent dans le cas général par l'emplacement et la nature du dernier cycle formé. Ainsi quatre voies de synthèse principales ont été étudiées pour lesquelles le dernier cycle formé est respectivement : Voie A- Un cycle A pyridone ou pyranone Voie B- Un cycle B pyridine Voie C- Un cycle C pyrazole Voie D- Un cycle A cyclopentadiénone Les voies de synthèse indiquées ci-dessous concernent des composés selon l'invention avec R5 = H, les composés ainsi obtenus pouvant donner accès facilement aux composés avec R5 H par substitution nucléophile. R~ Voie de synthèse A Les composés de l'invention I peuvent être obtenus selon le schéma suivant ; l'étape clé étant une réaction de cyclisation intramoléculaire d'un composé 4-(2-fluorophényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile III correctement substitué via la formation d'un carboxamide intermédiaire IV. OMe OMe Etape 3 Etape 4 Etape 2 OMe L'étape 1 correspond à une étape de protection du pyrazole des composés II par un groupement para-méthoxybenzyle en présence d'une base comme le carbonate de potasssium. La réaction s'effectue dans des solvants plutôt de type polaire (acétone, diméthylformamide, etc.) notamment à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant. L'étape 2 correspond à une hydrolyse partielle du groupement nitrile du composé III en présence d'une base forte (de type hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc.) dans un solvant polaire à haut point d'ébullition (éthylèneglycol, diméthylsulfoxyde) en présence d'eau à des températures comprises entre 20°C et la température d'ébullition des solvants. L'étape 3 correspond à une cyclisation intramoléculaire de type substitution nucléophile du composé IV entre un carboxamide et un phényl substitué en position adéquate par un groupement partant (de type fluor, tosyle, etc.) en présence d'une base forte (de type hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc.) dans un solvant polaire à haut point d'ébullition (éthylèneglycol, diméthylsulfoxyde). L'étape 4 correspond à une déprotection du groupement para-méthoxybenzyle du composé V dans des acides forts (acide trifluoroacétique, acide bromhydrique dissous dans l'acide acétique, acide sulfurique) à des températures comprises entre 20°C et la température d'ébullition du solvant. Voie de synthèse B Alternativement, les produits de l'invention I peuvent être obtenus selon le schéma suivant, l'étape clé étant une réaction de cyclisation entre un intermédiaire de type 3-cétopyranone ou 3-cétopyridone VI et un aminopyrazole VII. O 10 VI VII X1 = O, NR6 I L'étape 5 correspond à une condensation cyclisante et oxydante entre l'intermédiaire de formule VI (accessible par des méthodes bien connues) avec l'aminopyrazole VII. La réaction s'effectue en présence d'acétate d'ammonium, dans des acides faibles, de type acide acétique, ou sans solvant à des températures comprises 15 entre 20°C et 200°C ou encore à la température d'ébullition du solvant. Voie de synthèse C Alternativement, les produits de l'invention I peuvent être obtenus selon le schéma suivant, les étapes clés étant une cyclisation intramoléculaire du composé VIII 20 entre un ester et une amine suivi d'une condensation cyclisante avec l'hydrazine sur l'intermédiaire IX. étape 5 étape 6 étape 7 IX L'étape 6 correspond à une réduction du groupe nitro du dérivé VIII suivi d'une 25 cyclisation intramoléculaire en présence de réducteur tel que le fer, le zinc ou l'étain, dans un solvant de type acide acétique, à des températures comprises entre 20°C et la température d'ébullition des solvants. Alternativement, cette étape peut être faite séquentiellement par une première étape d'hydrogénation catalytique suivie d'une deuxième étape de cyclisation en condition de catalyse acide. L'étape 7 correspond à une substitution nucléophile de l'hydrazine sur le composé IX suivie par une cyclisation intramoléculaire. La réaction a lieu dans des solvants polaires (de type alcools en particulier) à des températures comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant. Un co-solvant de type diméthylsulfoxyde ou diméthylacétamide peut-être additionné de façon à améliorer les conditions réactionnelles. Alternativement, l'inversion des étapes 6 et 7 est possible. Voie de synthèse D Alternativement les produits de l'invention X peuvent être obtenus selon le schéma suivant par une réaction de cyclisation intramoléculaire à partir du composé XI. XI X L'étape 8 correspond à une cyclisation intramoléculaire avec formation d'un cycle cyclopentadienone. La réaction a lieu dans des solvants de tout type en présence d'acides de Bronsted ou de Lewis à des températures comprises entre 0°C et la 20 température d'ébullition du milieu réactionnel. A) Synthèse des intermédiaires réactionnels A-1 Synthèse de (3-cétonitriles et de (3-cétoesters Les composés à méthylène activé de départ de formule (A) sont des produits 25 bien connus et peuvent être préparés par divers procédés décrits dans la littérature. Procédure Ala : Synthèse type des (3-cétonitriles Ainsi, les dérivés de type cyanométhyle utilisés comme produits de départ pour la préparation des pyrazolopyridine peuvent être préparés par la méthode décrite dans la littérature (Synthesis 2008, 7, 1094 ; J. Med. Chem. 2003, 46, 794 ; Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5023 dont l'enseignement est incorporé par référence dans la présente demande), par réaction d'un d'ester et d'acétonitrile en présence d'un dérivé organométallique de type alkyllithium ou alkylpotassium, dans un solvant organique comme le tétrahydrofurane, à basse température. 3-(4-ethoxyphenyl)-3-oxopropanenitrile A une solution de 4,4 g (108,6 mmol) d'acétonitrile dans 50 mL de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés goutte à goutte à -78°C sous argon 27,1 mL (67,8 mmol) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 30 min à -78°C, puis une solution de 5,2 g (27,15 mmol) de 4-éthoxybenzoate d'éthyle dilué dans 30 mL de tétrahydrofurane est ajoutée à -78°C goutte à goutte au mélange réactionnel. Celui-ci est agité pendant 2 h à -78°C, puis une solution d'acide chlorhydrique 1M est ajoutée, et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le solide est trituré dans 15 mL de méthanol pour donner 4,4g (80 %) de 4-éthoxyphényl-3-oxopropanenitrile sous forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 212,18 RMN 1H : bH pm 400 MHz, CDC13 : 7,91 (2H, d, CH.), 7,08 (2H, d, CH.), 4,68 (2H, s, CH2), 4,17 (2H, q, CH2), 1,35 (3H, t, CH3). Les composés ci-dessous sont obtenus selon la procédure Ala CF3 CN CN CN CF3 CN CN CN Procédure Alb : Synhtèse type des (3-cétoesters + KO2CCO2Et MgCl2, NEt3 CO2Et THF R -) CIAO CO2Et ethyl 3-oxo-3-(2,3,6-trifluorophenyl)propanoate A une solution de 8,75 g (51,4 mmol) de 3-éthoxy-3-oxopropanoate de potassium en suspension dans 70 mL d'acétonitrile anhydre est ajouté à 0°C sous argon 7,16 mL (51,4 mmol) de triéthylamine et 6,12 g (64,25 mmol) de chlorure de magnésium (II). Le mélange réactionnel est agité 5 heures à température ambiante. Une solution de 5 g (25,7 mmol) de chlorure de 2,3,6-trifluorobenzoyle et de 3,94 mL (28,3 mmol) de triéthylamine est additionnée à 0°C. Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante puis une solution d'acide chlorhydrique 1M est ajoutée jusqu'à solubilisation complète. Le produit est extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 92/8) pour conduire à 5,6 g (88%) de 3-(2,3,6-trifluoro)-3-oxopropanoate d'éthyle (sous deux formes mésomériques) sous forme d'un solide jaune. RMN 1H (de la forme majoritaire) : bH pm 400 MHz, CDC13 : 7,23-7,34 (1H, m, 20 CH°m), 6,86-6,98 (1H, m, CH°m), 4,19 (2H, q, CH2), 3,91 (2H, s, CH2), 1,24 (3H, t, CH3). A-2 Synthèse type des aldéhydes Les aldéhydes de départ de formule (B) sont des produits bien connus qui peuvent être préparés par divers procédés de la littérature. Les aldéhydes originaux ainsi que leurs procédés d'obtention sont décrits ci-après. Procédure Aga : 10 A 0,5 g (2,05 mmol) de 4-(3-hydroxypropyl)pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle, 0,3 g (2,46 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde et 1 g (3,07 mmol) de triphényl phosphine supporté (3 mmol/g de résine) dilué dans 14,5 mL de tétrahydrofurane anhydre est ajouté goutte à goutte à 0°C sous argon 0,61 mL (3,07 mmol) de diazène- 15 1,2-dicarboxylate de diisopropyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 20 heures, le solide est filtré puis rincé au dichlorométhane. Le filtrat est concentré et dilué dans une solution d'hydroxyde de sodium (1M), le produit est extrait plusieurs fois avec l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel 20 de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 4/6 à 100% acétate d'éthyle) pour conduire à 0,58 g de 4-(3-(4-formylphénoxy) propyl)pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle sous forme d'une huile incolore. LCMS (IE, m/z): (M+1) 348,9 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 9,87 (1H, s, CHO), 7,86 (2H, d, CH.), 7,12 25 (2H, d, CH.), 4,13 (2H, t, CH2), 3,28-3,31 (4H, m, 2CH2), 2,44 (2H, t, CH2), 2,31-2,34 (4H, m, 2CH2), 1,91 (2H, q, CH2), 1,40 (9H, s, 3CH3). tert-butyl 4-(3-(4-formylphenoxy)propyl)piperazine-1-carboxylate5 Procédure A2b : F~ ) + RaRbNH Rte- O K2CO3 DMF tert-buty 14-(3-fl uoro-4-formylphenyl)piperazine-1-carboxylate Boc A 7 g (49,3 mmol) de 2,4-difluorobenzaldéhyde dilué dans 60 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés respectivement 9,17 g (49,3 mmol) de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle puis 6,81 g (49,3 mmol) de carbonate de potassium. La solution est portée à 60°C pendant 8 heures puis de l'eau est ajoutée et le produit est extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cylohexane / acétate d'éthyle 7/3) pour conduire à 7,4 g (48%) de 4-(3-fluoro-4-formylphényl)pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle sous forme d'un solide blanc. LCMS (IE, m/z): (M+1) 309,3 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO: 9,93 (1H, s, CHO), 7,57-7,68 (1H, m, CH.), 6,72-6,91 (2H, m, CH.), 3,40-3,49 (8H, m, 4CH2), 1,42 (9H, s, 3CH3). Les composés ci-dessous sont obtenus selon la procédure A2b BocHN~N F BocHN ^~N F Boc'NJ NO2 ^ ~N F /NJ Procédure A2c -( -I_ NO2 + RaRbNH CHO R N-(1_ Rb CHO F NO2 K2CO3 DMF tert-butyl 4-(3-formyl-4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate Boc NO2 CHO A 5 g (29,6 mmol) de 5-fluoro-2-nitrobenzaldéhyde sont ajoutés respectivement 15 mL de diméthylsulfoxyde, 4,2 g (30,4 mmol) de carbonate de potassium et 5,66 g (30,4 mmol) de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle. La solution est portée à 90°C sous agitation pendant 8h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée. Le précipité jaune formé est filtré, rincé à l'eau, puis séché pour conduire à 8,6 g (88%) de 4-(3-formyl-4-nitrophényl)pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 336,36 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO :10,33 (1H, s, CHO), 8,10 (1H, d, CH.), 7,19 15 (1H, dd, CH.), 7,04 (1H, dd, CH.), 3,48-3,54 (8H, m, 4CH2), 1,42 (9H, s, 3CH3). A-3 Synthèse d'aminopyrazoles Les amino-pyrazoles de formule (C) sont des produits bien connus qui peuvent être préparés par divers procédés décrits dans la littérature. Ci-dessous, figurent les 20 amino-pyrazoles et leurs procédés d'obtention utilisés dans la présente invention. Procédure A3a : H2N N' tert-butyl 4-(4-(5-amino-1 H-pyrazol-3-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate H A une solution de 1,6 g (4,86 mmol) de 4-(4-(2-cyanoacétyl) phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dissous dans 30 mL d'éthanol est additionné 2,36 mL (29 mmol) d'hydrate d'hydrazine. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 12 heures puis concentré au tiers. Le solide est alors trituré puis filtré et séché pour conduire à 1,35 g (80%) de 4-(4-(5-amino-1H-pyrazol-3-yl)phényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide beige. LCMS (IE, m/z): (M+1) 344,2 RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 7,49 (2H, d, CH om), 6,95 (2H, d, CH om), 4,64 (2H, m, NH2), 3,40-3,55 (4H, m, 2CH2), 3,04-3,22 (4H, m, 2CH2), 1,42 (9H, s, 3CH3). Procédure A3b : 02N HN-N tert-butyl 5-nitro-1 H-pyrazol-3-ylcarbamate NH A 10 g (63,66 mmol) d'acide 5-nitro-lH-pyrazole-3-carboxylique sont ajoutés respectivement 39 mL de tert-butanol, 27,44 mL (127,3 mmol) de phosphorazidate de diphényle et 17,7mL (127,32 mmol) de triéthylamine. La solution est portée à reflux pendant 8 heures puis une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium est additionnée jusqu'à un pH de 8 et le produit est extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu obtenu est trituré dans du méthanol pour conduire à 4,38 g (30,1 %) de 5-nitro-1H-pyrazol-3-ylcarbamate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) pour conduire à 1.49 g (10,3 %) supplémentaires de produit désiré. LCMS (IE, m/z): (M-1) 227,2 RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 13,47 (1H, sl, NH), 10,35 (1H, sl, NH), 6,46 (1H, s, CH.om), 1,49 (9H, s, 3CH3). A 5,88 g (25,77mmol) de 5-nitro-1H-pyrazol-3-ylcarbamate de tert-butyle dilué dans 145 mL de méthanol est ajouté sous atmosphère inerte 600 mg de palladium sur charbon (10%) puis le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures. La solution est filtrée sur célite et rincée à l'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré pour conduire à 4,93 g (96%) de 5-amino-1H-pyrazol-3-ylcarbamate de tert-butyle sous forme d'un solide gris. LCMS (IE, m/z): (M+1) 199,2 RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 10,70 (1H, sl, NH), 9,12 (1H, sl, NH), 5,32 (1H, s, CHom), 4,82 (2H, sl, NH2), 1,42 (9H, s, 3CH3). B) Synthèse des systèmes polycycliques par la voie A B-1 Synthèse des précurseurs H2N tert-butyl 5-amino-1 H-pyrazol-3-ylcarbamate A une solution de 2,5 g (14,27 mmol) de 3-(4-méthoxyphényl)-3-oxopropanenitrile dans 60 mL d'acétonitrile sont ajoutés respectivement 1,5 mL (14,27 mmol) de 2-fluorobenzaldéhyde et 1,66 g (5,18 mmol) de 3-méthyl-lH-pyrazol-5-amine. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures. La solution est laissée revenir à température ambiante puis le solide est filtré et rincé plusieurs fois à l'acétonitrile pour conduire à 4,5 g (87%) de 4-(2-fluorophényl)-6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-4,7-dihydro-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide blanc. LCMS (IE, m/z): (M+1) 361,3 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 11,92 (1H, sl, NH), 9,83 (1H, sl, NH), 7,49 (2H, d, CHazom), 7,25-7,33 (2H, m, CHazom), 7,14-7,23 (2H, m, CHazom), 7,02 (2H, d, CHazom), 5,20 (1H, s, CH), 3,80 (3H, s, CH3), 1,81 (3H, s, CH3). 15 MeO A 4,5 g (12,49 mmol) de 4-(2-fluorophényl)-6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-4,7-dihydro-1H-pyrazolo[3, 4-b]pyridine-5-carbonitrile en solution dans 60 mL de dichlorométhane et 15 mL de méthanol sont ajoutés 5,43 g (62.4 mmol) d'oxyde de 20 manganèse. Le mélange réactionnel est passé au bain à ultrasons pendant 5 minutes puis agité à température ambiante pendant 20 heures avant d'être filtré sur dicalite. Le filtrat est évaporé pour conduire à 4,1 g (92%) de 4-(2-fluorophényl)-6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 358,8 N 4-(2-fluorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-4,7-dihydro-1 H - pyrazolo[3,4-b]pyrid i ne-5-carbon itrile MeO N 4-(2-fluorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 14,02 (1H, sl, NH), 7,87 (2H, d, CH.), 7,64-7,74 (2H, m, CHom), 7,40-7,56 (2H, m, CHom), 7,13 (2H, d, CHom), 3,86 (3H, s, CH3), 2,01 (3H, s, CH3). Le produit ci-dessous a été obtenu par la procédure Bl (Z)-4-(2-chloro-2-phenylvinyl)-6-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile RMN 1H : 6H pm 400 MHz, CDC13 : 7,85 (2H, d, CH om), 7,83-7,85 (2H, m, CH om), 7,51-7,55 (3H, m, CHazom), 7,40 (1H, s, CH), 7,11 (2H, d, CHazom), 3,94 (3H, s, CH3), 10 2,68 (3H, s, CH3). B-2 Cyclisation B-2a Cas général MeO tert-butyl 4-(4-(5-cyano-1-(4-methoxybenzyl)-6-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-3-fluorophenyl )piperazine-1-carboxylate o A 8,73 g (16,09 mmol) du 4-(4-(5-cyano-6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-4-yl-3-fluorophényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dilué dans 80 mL de diméthylformamide anhydre sont ajoutés 10,48 g (32,2 mmol) de carbonate de césium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes puis sont additionnés 2,63 mL (19,31 mmol) de chlorure de 4-méthoxybenzyle. Le mélange réactionnel est porté à 50°C pendant 4 heures. Après un retour à température ambiante, de l'eau est ajoutée jusqu'à apparition d'un précipité stable. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis le précipité formé est filtré, séché sous vide et trituré dans du méthanol (40 mL). Le solide est filtré et séché pour donner 9,88 g (93 %) d'un mélange comprenant le 4-(4-(5-cyano-1 - (4-méthoxybenzyle) -6- (4-méthoxyphényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-4- yl-3-fluorophényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle et son régioisomère 4-(4-(5-cyano-2-(4-méthoxybenzyle)-6-(4-méthoxyphényl) -3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-yl-3-fluorophényl) pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. Le mélange d'isomères est utilisé sans purification préalable LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 663,4 RMN 1H du produit majoritaire : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 7,91 (2H, d, CH.), 7,43-7,51 (1H, m, CHaz.°m), 7,29 (2H, d, CHaz.°m), 7,15 (2H, d, CHaz.°m), 6,93-7,04 (2H, m, CH.), 6,89 (2H, d, CH.), 5,57 (2H, s, CH2), 3,86 (3H, s, CH3), 3,70 (3H, s, CH3), 3,43-3,52 (4H, m, 2CH2), 3,30-3,38 (4H, m, 2CH2), 2,09 (3H, s, CH3), 1,43 (9H, s, 3CH3). 3-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-9-(pi perazi n-1-yl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2, 7]naphthyridin-6(7H)-one A 4,8 g (7,25 mmol) du mélange des deux régioisomères 4-(4-(5-cyano-l-(4-méthoxybenzyle)-6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-1 H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl-3-fluorophényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle et 4-(4-(5-cyano-2-(4- méthoxybenzyle)-6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-4-yl-3- fluorophényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle dissous dans 75 mL d'éthylèneglycol et 50 mL de diméthylsulfoxyde est ajoutée 22 mL (66 mmol) d'une solution aqueuse 3M d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est porté à 200°C pendant 24 heures, refroidi à 150°C puis versé délicatement sur de la glace pilée. Le précipité obtenu est filtré pour conduire à 6,1 g (75%) du mélange des deux régioisomères 3-(4-méthoxybenzyl) -5 -(4-métho xyphényl)- 1 -méthyl- 9- (p ipérazin- 1 - yl)-3H-benzo [f]pyrazolo [3,4- c] [2,7]naphtyridin- 6(7H) -one et 2-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 9- (pipérazin- 1 - yl) -3H-benz o [f]pyrazolo [3,4- c] [2,7]naphtyridin-6(7H)-one. Une trituration dans un mélange méthanol/acétonitrile permet après filtration, de conduire à 4.5 g (55%) de 3-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-méthoxyphényl) - 1 -méthyl- 9- (pipérazin- 1 -yl) -3H-benz o [ f]pyrazolo [3,4-c] [2,7]naphtyridin-6(7H)-one sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 561,4 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 11,21 (1H, sl, NH), 8,14 (1H, d, CHom), 7,50 (2H, d, CH.om), 7,27 (2H, d, CH.om), 6,91-6,97 (3H, m, CH.om), 6,88 (2H, d, CH.om), 6,72-6,76 (1H, m, CH.om), 5,55 (2H, s, CH2), 3,82 (3H, s, CH3), 3,70 (3H, s, CH3), 3,20-3,28 (4H, m, 2CH2), 2,80-2,90 (4H, m, 2CH2), 2,73 (3H, s, CH3). B-2b Cas particuliers Au cours de cette étape, des réactions secondaires peuvent avoir lieu. Ainsi la réaction suivante a été observée : A 4 g (5,98 mmol) du mélange des deux régioisomères 4-(4-(5-cyano-6-(3,5-difluorophényl)- 1- (4-méthoxybenzyle)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]p yridin-4-yl- 3-fluorophényl)pipérazine- 1 -c arb oxyl ate de tert-butyle et 4- (4- (5 -cyano-6- (3,5-difluorophényl) -2- (4-méthoxybenzyle)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-4-yl-3- 10 fluorophényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle dissous dans 80 mL de diméthylsulfoxyde est ajouté 12 mL (60 mmol) d'une solution aqueuse 5M d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est porté à 190°C pendant 5 heures, refroidi à température ambiante puis versé sur de la glace pilée. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques non homogènes sont concentrées et séchées 15 sous vide puis le résidu est trituré plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré pour conduire à 1,6 g (42%) du mélange des deux régioisomères 5-(3-fluoro-5-hydroxyphényl)-3-(4-méthoxybenzyl)-1-méthyl-9- (pipérazin-1-yl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphtyridin-6(7H)-one et 5-(3-fluoro-5-hydroxyphényl)-2- 5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-1-methyl-9- (piperazin-1-yl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6(7H)-one5 (4-méthoxybenzyl)-1-méthyl-9-(pipérazin- l-yl)-3H-benzo [f]pyrazolo [3,4-c] [2,7] naphtyridin-6(7H)-one sous forme d'un solide marron. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 565,3 RMN 1H du produit majoritaire: bH pm 400 MHz, DMSO : 11,25 (1H, sl, NH), 9,88 (1H, sl, OH), 8,17 (1H, d, CHaz.°m), 7,25 (2H, d, CHaz.°m), 6,94-7,02 (1H, m, CHazom), 6,87 (2H, d, CH°m), 6,65-6.77 (3H, m, CH°m), 6,53-6.61 (1H, m, CH°m), 5,55 (2H, s, CH2), 3,70 (3H, s, CH3), 3,20-3,30 (4H, m, 2CH2), 2,81-2,90 (4H, m, 2CH2), 2,74 (3H, s, CH3). B-2c Formation d'un cycle pyranone Une solution de 6 g (15 mmol) de Z-4-(2-chloro-2-phénylvinyl)-6-(4- méthoxyphényl)-3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile dissous dans 70 mL de d'acide sulfurique à 70% est porté à 100°C pendant 36 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis versé sur de la glace pilée. Le précipité obtenu est filtré puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle/cyclohexane 1/1 à dichlorométhane / méthanol 1/1) pour conduire à 562 mg (10%) de 5-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-8-phénylpyrano[4,3-d]pyrazolo[3,4-b]pyridin-6 (3H)-one sous forme d'un solide jaune. 5-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-8-phenylpyrano[4,3-d]pyrazolo[3,4-b]pyridin-6 (3H)-one HO RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 13.69 (1H, sl, NH), 9,66 (1H, sl, OH), 8,07-8,10 (2H, m, CHom), 7,60-7,65 (4H, m, CHom), 7,43 (2H, d, CHom), 6,83 (2H, d, CHom), 2,86 (3H, s, CH3). B-2d Formation d'un cycle pyridone A 12 g (30 mmol) de Z-4-(2-chloro-2-phénylvinyl)-6-(4-méthoxyphényl)-3- méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile dissous dans 100 mL de diméthylsulfoxyde et 36 mL d'eau sont additionnés 36 g (350 mmol) de 3-(diméthylamino)propan-1-ol et 12 g (21,4 mmol) d'hydroxyde de potassium. Le mélange réactionnel est porté à 120°C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis versé sur de la glace pilée. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées. Le résidu est purifié sommairement par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est ensuite dissous dans 100 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace avant addition lente de 36 mL (376,5 mmol) de tribromure de bore. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis additionné lentement sur de la glace pilée. Le solide est filtré, rincé avec de l'eau, séché puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/ acétate d'éthyle 5/5) pour 6-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-(2-oxo-2-phenylethyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile HO conduire à 6 g (54%) de 6-(4-hydroxyphényl)-3-méthyl-4-(2-oxo-2-phényléthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide jaune. 5-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-8-phenyl-3H-pyrazolo[3,4-c][2, 7]naphthyrid in-6(7H)-one HO A 4 g (10,87 mmol) de 6-(4-hydroxyphényl)-3-méthyl-4-(2-oxo-2-phényléthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-5-carbonitrile dissous dans 20 mL d'acide acétique est additionné 2 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace pilée. Le solide est filtré puis purifié par colonne HPLC préparative en phase inverse pour conduire à 30 mg (0,75%) de 5-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-8-phényl-3H-pyrazolo[3,4-c][2,7] naphthyridin-6(7H)-one sous forme d'un solide jaune. iH-RMN : 6Hpm 400 MHz, CDC13 : 13.43 (1H, sl, NH), 11,65 (1H, sl, NH), 9,51 (1H, sl, OH), 7,88-7,94 (2H, m, CHom), 7,49-7,65 (3H, m, CHom), 7,30-7,40 (2H, m, CHazom), 7,12-7,18 (1H, s, CHazom), 6,72-6,80 (2H, m, CHazom), 2,78 (3H, s, CH3). C) Voie B Synthèse des systèmes polycycliques par formation du cycle pyridine B C-1 Synthèse des précurseurs C-la Synthèse des précurseurs de type céto-pyridone non alkylé Etape I : O ~ DCM/Et3N R2 N N-O~ R( N O H H HCI R2 v \~ OH R1 N O H SOCl2 DCM/DCE Reflux 20 N-methoxy-N-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide A 12,5 g (90 mmol) d'acide 2-hydroxynicotinique en suspension dans un mélange de 80 mL de dichlorométhane et de 20 mL de 1,2-dichloroéthane sont ajoutés respectivement 20 mL (270 mmol) de chlorure de thionyle et 1 mL de diméthylformamide. La suspension est agitée au reflux pendant 2 heures 30 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, le précipité formé est filtré pour donner (11,98 g) de chlorure de 2-hydroxynicotinique. Le solide est remis en suspension dans 150 mL de dichlorométhane, puis sont ajoutés successivement 7,42 g (76 mmol) d'hydrochlorure de N,O-diméthylhydroxylamine et 21,37 mL (152 mmol) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante, le solvant est évaporé, puis le solide est repris dans un minimum d'acétate d'éthyle (70 ml). Le solide est filtré (sel de triéthylamine) et le filtrat est concentré pour donner après purification sur chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 10/1) 10,5 g (64 %) de N-méthoxy-N-méthyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide sous forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 183,15 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 11,89 (1H, sl, NH), 7,44-7,49 (2H, m, CH om), 6,21 (1H, dd, CHom), 3,58 (3H, s, CH3), 3,16 (3H, s, CH3). Etape 2 : 3-(4-methoxybenzoyl)pyridin-OMe 2(1H)-one A une solution de 4,5 g (24,7 mmol) de N-méthoxy-N-méthyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide dans 100 mL de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés goutte à goutte à 0°C sous argon 99 mL (49,4 mmol) d'une solution 0,5M dans l'hexane de bromure de 4-(méthoxyphényl)magnésium. Le mélange réactionnel est agité 30 min à 0°C, puis 1 heure 30 minutes à température ambiante. Une solution d'acide chlorhydrique 1M est ajoutée, et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le solide est trituré dans un minimum de méthanol pour donner 2,8 g (50 %) de 4-éthoxyphényl-3-oxopropanenitrile sous forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 230.15 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 12,04 (1H, sl, NH), 7,75 (2H, d, CH.), 7,03 (2H, d, CH.), 7,61-7,65 (2H, m, CH.), 6,32 (1H, dd, CH.), 3,84 (3H, s, CH3). C-lb Synthèse des précurseurs de type 3-céto-pyridone alkylé 15 3-(3,5-difluorobenzoyl)-1-ethylpyridin-2(1 H)-one F A 0,44 g (1,87 mmol) de 3-(3,5-difluorobenzoyl)pyridin-2(1H)-one dissous dans 15 mL de diméthylformamide anhydre à 0°C, sont ajoutés 187 mg (4,68 mmol) d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile. A ce mélange est additionné 379 mg 20 (2,43 mmol) de iodoéthane. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 10 minutes puis pendant 1 heure à température ambiante. Une solution HC1 1N est ajoutée puis le produit est extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice 25 (éluant dichlorométhane/méthanol: 10/1) pour donner 221 mg (50 %) de 3-(3,5-difluorobenzoyl)- 1-éthylpyridin-2(1H)-one sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 264,21 RMN 1H : (YH pm : 400 MHz, DMSO : 7,95 (1H, dd, CHazom), 7,59 (1H, dd, CHazom), 7,32 (2H, dl, CHom), 7,00 (1H,ddd, CHom), 6,36 (1H,dd, CHom), 4,06 (2H,q, CH2), 1,40 (3H, t, CH3). C-lc Synthèse des précurseurs de type -3-benzoyl-pyranone A une solution de 2 g (16,38 mmol) 2-hydroxybenzaldéhyde dans 15 mL d'éthanol sont ajoutés 3,64 g (16,38 mmol) de 3-(4-méthoxyphényl)-3-oxopropanoate d'éthyle et 1,39 g de pipéridine (16,38 mmol). Le mélange réactionnel est agité 8 heures à reflux. La solution est refroidie, puis le solide blanc formé est filtré et rincé avec un minimum d'éthanol pour donner 4,02 g (88%) de 3-(4-méthoxybenzoyl)-2H-chromèn-2-one. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 281,17 iH-RMN : 6H pm 400 MHz, DMSO: 8,36 (1H, s, CH om), 7,95 (2H, d, CH om), 7,84 (1H, d, CHazom), 7,73 (1H, dd, CHazom), 7,50 (1H, d, CHazom), 7,43 (1H, dd, CHazom), 7,07 (2H, d, CH.om), 3,87 (3H, s, CH3). C-2 Cyclisation Procédure C2a : cas des composés non alkylés OMe 3-(4-methoxybenzoyl)-2H-chromen-2-one 5-(3,5-difluorophenyl)-1-methyl-3H-pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6(7H) -one Un mélange de 1,09 g (5,47 mmol) de (2-hydroxypyridin-3-yl)(phényl)méthanone, 531 mg (5,47 mmol) de 3-amino-5-méthyl-pyrazole et 8,44 mg (109 mmol) d'acétate d'ammonium est porté à 200°C sans solvant pendant 12 h. La solution est placée à température ambiante, puis le solide est dissous dans un mélange eau/acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont mélangées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu solide est repris dans un minimum de méthanol puis filtré pour donner 0,3 g (17,5 %) de 5-(3,5-difluorophényl)-1-méthyl-3H-pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6(7H) -one sous forme d'une poudre jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 313,11 RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 13,46 (1H, sl, NH), 11,01 (1H, dl, NH), 7,40 (1H, ddd, CHom), 7,31 (1H, ddd, CHom), 7,11-7,13 (2H, m, CHom), 6,58 (1H, dd, CHom), 1,83 (3H, s, CH3). Procédure C2b : cas des composés alkylés 1 -amino-5-(3,5-difluorophenyl)-7-ethyl-3H-pyrazolo[3,4-c][2,7] naphthyridin-6(7H)-one Dans un ballon sont additionnés 91 mg (0,346 mmol) de 3-(3,5-difluorobenzoyl)-1-éthylpyridin-2(1H)-one avec 69 mg (0,346 mmol) de 3-amino-lH-pyrazol-5-ylcarbamate de tert-butyle et 533 mg (6,91mmol) d'acétate d'ammonium. Le mélange est porté à 200°C à sec (c'est-à-dire sans solvant) pendant 15 minutes. La solution est placée à température ambiante, puis le solide est dissous dans un mélange eau/acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont mélangées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane /méthanol 10/1) pour donner 32 mg (27 %) de 1- amino- 5- (3 ,5-difluorophényl) -7-éthyl-3H-p yraz olo [3,4-c] [2,7]naphthyridin-6 (7H)- one. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 342,22 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 12,40 (1H, sl, NH), 7,70 (1H, d, CH.), 7,35 (1H, ddd, CH.), 7,11-7,14 (2H, m, CH.), 6,58 (1H, d, CH.), 4,33 (2H, sl, NH2), 3,79 (2H, q, CH2), 1,51 (3H, t, CH3). Procédure C2c : cas des pyranones tricycliques Un mélange de 2,1 g (7,49 mmol) de 3-(4-méthoxybenzoyl)-2H-chromèn-2-one à 728 mg (7,49 mmol) de 3-amino-5-méthyl-pyrazole dans 15 mL d'acide acétique est chauffé à 110°C pendant 10 minutes. 2,3 g (30 mmol) d'acétate d'ammonium sont ensuite additionnés puis le mélange est porté à 150°C pendant 3 h. La solution est placée à température ambiante, 30 mL d'éther éthylique et 5 mL de méthanol sont MeO 5-(4-methoxyphenyl)-1-methylchromeno[4,3-d]pyrazolo[3,4-b]pyridin-6(3H) -one ajoutés. Le solide blanc formé est filtré, rincé à l'éther diéthylique pour donner 810 mg de 5- (4-méthoxyphényl)- 1 -méthylchromèno [4,3-d]pyrazolo [3 ,4-b]p yridin- 6 (3H)-one. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 342,22 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 14,00 (1H, sl, NH), 8,42 (1H, d, CH om), 7,68 5 (1H, ddd, CH.om), 7,60 (2H, dd, CH.om), 7,52 (1H, d, CH.om), 7,50 (1H, d, CH.om), 6,98 (2H, d, CHom), 3,84 (3H, s, CH3), 2,83 (3H, t, CH3). D) Voie C : Synthèse des systèmes polycycliques par formation du cycle pyrazole C 10 D-1 Synthèse des précurseurs D-la Voie générale tert-butyl 4-(4-(3-amino-2-cyano-3-thioxoprop-1-enyl)-3-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylate 02N 15 A 5 g (15 mmol) de 4-(4-formyl-3-nitrophényl)pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle sont ajoutés respectivement 1,5 g (15 mmol) de 2-cyanoéthanethioamide, 60 ml d'éthanol et une goutte de pipéridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité obtenu est filtré pour conduire à 5,2 g (83%) 20 de 4-(4-(3-amino-2-cyano-3-thioxoprop-1-ényl)-3-nitrophényl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 418,48 RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 10,10 (1H, sl, NH), 9,45 (1H, sl, NH), 8,25 (1H, s, CH°m), 7,95 (1H, d, CHar°m,), 7,60 (1H, d, CHar°m,), 6,35 (1H, dd, CHar°m,), 3,50 (8H, m, 4CH2), 1,42 (9H, s, 3CH3). MeO Boc i CNJ Ntert-butyl 4-(4-(3-cya no-5-(et hoxyca rbo ny I)-6-(4-meth oxy p he ny I)-2-(methylthio)-1,4-dihydropyridin-4-yl)-3-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylate A 1 g (2,5 mmol) du 4-(4-(3-amino-2-cyano-3-thioxoprop-l-ényl)-3-nitrophényl) pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle sont additionnés respectivement 0,55 g (2,5 mmol) de 3-(4-méthoxyphényl)-3-oxopropanoate d'éthyle, 10 mL d'éthanol et 0,3 mL (3 mmol) de pipéridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5h puis additionné de 0,31 mL (5 mmol) d'iodure de méthyle. Après 12 h d'agitation, 3 mL d'acide acétique est ajouté et le milieu réactionnel est porté à 50°C pendant 24 heures. Après retour à la température ambiante, les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/7) pour donner 1,3 g (83 %) de 4-(4-(3-cyano-5- (éthoxycarbonyl)-6-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthio)-1, 4-dihydropyridine-4-yl)-3-nitrophényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une poudre jaune clair. LCMS (IE, m/z): (M+1) 636,24 RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 9,80 (1H, s, NH), 7,34 (1H, s, CH.), 7,32 (1H, d , CH.), 7,30 (1H, d, CH.), 7,22 (2H, d, CH.), 6,96 (2H, d, CH.), 5,04 (1H, s, CH), 3,55 (3H, s, CH3), 3,52-3,54 (2H, m, CH2), 3,40-3,50 (4H, m, 2CH2), 3,20-3,30 (4H, m, 2CH2), 2,60 (3H, s, CH3), 1,42 (9H, s, 3CH3), 0,75 (3H, t, CH3). tert-butyl 4-(4-(3-cya no-5-(ethoxyca rbonyl)-6-(4-methoxyphe nyl)-2-(methylthio)pyridin-4-yl)-3-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate A 0,13 g (0,20 mmol) de 4-(4-(3-cyano-5-(éthoxycarbonyl)-6-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthio)-1, 4-dihydropyridine-4-yl)-3-nitrophényl)pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle en solution dans 3,25 mL de dichlorométhane est ajouté 89 mg (1 mmol) d'oxyde de manganèse. Le mélange réactionnel est passé 30 minutes au bain à ultrason puis agité à température ambiante pendant 60 heures. Il est alors filtré sur dicalite et rincé au dichlorométhane pour conduire à 110 mg (85%) de 4-(4-(3-cyano-5-(éthoxycarbonyl)-6-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthio) pyridin-4-yl)-3- nitrophényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 634,71 RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 7,70 (1H, s, CH om), 7,65 (2H, d, CH om), 7,37-7,43 (2H, m, CH.om), 7,06 (2H, d, CH.om), 3,85 (3H, s, CH3), 3,75-3,85 (2H, m, CH2), 3,30-3,45 (8H, m, 4CH2), 2,73 (3H, s, CH3), 1,43 (9H, s, 3CH3), 0,75 (3H, t, CH3). D-lb Voie alternative MeO ethyl 5-cyano-2-(4-methoxyphenyl)-4-(2-nitrophenyl)-6-thioxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate MeO A 2,33 g (10 mmol) du 2-cyano-3-(2-nitrophényl)prop-2-ènethioamide sont additionnés respectivement 2,22 g (10 mmol) de 3-(4-méthoxyphényl)-3-oxopropanoate d'éthyle, 50 mL d'éthanol, 5 mL de pyridine et 0,5 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 5 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé et le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée. De l'acide acétique est additionné jusqu'à obtention d'un pH acide (2 à 3). Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, à l'éther diéthylique, et séché sous vide pour conduire à 4,35 g (92%) de 5-cyano-2-(4-méthoxyphényl)-4-(2-nitrophényl)-6-thioxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 436,45. RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 12,0 (1H, s, NH), 8,40 (1H, d, CH om), 7,86 (1H, dd, CH.om), 7,82 (1H, dd, CH.om), 7,64 (1H, d, CH.om), 7,45 (2H, d, CH.om), 6,96 (2H, 15 d, CH.om), 3,55 (3H, s, CH3), 3,52 (2H, m, CH2), 0,75 (3H, t, CH3). ethyl 5-cyano-2-(4-methoxyphenyl)-6-(methylthio)-4-(2-nitrophenyl)nicotinate MeO A 0,4 mL de méthanol est ajouté par petites portions 69 mg (3 mmol) de sodium à température ambiante. Après disparition du sodium, 870 mg (2 mmol) de 5-cyano-2- 20 (4-méthoxyphényl)-4-(2-nitrophényl)-6-thioxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate d'éthyle est ajouté. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 minutes, puis est ajouté 0,18 mL (3 mmol) d'iodure de méthyle et l'agitation est poursuivie pendant 3 heures. Le solvant est concentré et le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, puis à l'éther diéthylique et séché sous vide pour conduire à 0,53 g (59%) de 5-cyano-2-(4- méthoxyphényl)-6-(méthylthio)-4-(2-nitrophényl) nicotinate d'éthyle sous forme d'une poudre jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 450,48 RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 8,37 (1H, dd, CH.), 7,97 (1H, dd, CH.), 7,85 5 (1H, dd, CH.), 7,64 (1H, d, CH.), 7,60 (2H, d, CH.), 7,10 (2H, d, CH.), 3,55 (3H, s, CH3), 3,52 (2H, m, CH2), 2,55 (3H, s, CH3), 0,75 (3H, t, CH3). D-2 Voie C : Formation séquentielle des cycles A puis C D-2a Utilisation de Fer comme élément réducteur 10 MeO tert-butyl 4-(1-cyano-4-(4-methoxyphenyl)-2-(methylth io)-5-oxo-5, 6-d i hyd ro benzo [c] [2 , 7] na p hthyri d i n-8-yl) pi pe raz i n e-1-carboxylate A une solution de 1 g (1,7 mmol) de 4-(4-(3-cyano-5-(éthoxycarbonyl)-6-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthio) pyridin-4-yl)-3-nitrophényl)pipérazine-l-carboxylate de 15 tert-butyle dissous dans 8,82 mL d'acide acétique est ajouté 0,48 g (8,6 mmol) de fer. Le milieu réactionnel est porté à 90°C pendant 4 heures. Le précipité obtenu est filtré sur dicalite puis rincé avec un mélange dichloroéthane/méthanol 98/2. Le filtrat est concentré pour conduire à 0,63 g (66%) de 4-(1-cyano-4-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthio)-5-oxo-5,6-dihydrobenzo[c] [2,7 ] naphthyridin- 8- yl)pipérazine- 1 - 20 carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 558,66 RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 11,41 (1H, sl, NH), 8,81 (1H, d, CH.), 7,59 (2H, d, CH°m), 7,06 (1H, s, CH°m), 6,95 (2H, d, CH°m), 6,69 (1H, d, CH°m), 3,83 (3H, s, CH3), 3,26-3,34 (8H, m, 4CH2), 2,50 (3H, s, CH3), 1,43 (9H, s, 3CH3). D-2b Utilisation de chlorure d'étain comme élément réducteur 10 A 4 g (8,9 mmol) de 5-cyano-2-(4-méthoxyphényl)-4-(2-nitrophényl)-6-thioxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate d'éthyle dissous dans 160 mL d'éthanol sont ajoutés 12,05 g (53,4 mmol) de dihydrate de chlorure d'étain et 14 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le milieu réactionnel est porté à 65°C pendant 4 heures. Le précipité obtenu 15 est filtré, rincé à l'isopropanol puis séché pour conduire à 2,78 g (80%) de 6-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthio)-5-oxo-5,6-dihydrobenzo[c][2, 7] naphthyridine -1-carbonitrile sous forme d'un solide jaune. RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 11,48 (1H, sl, NH), 9,13 (1H, d, CH.), 7,80-7,86 (2H, m, CH°m), 7,67 (2H, d, CH°m), 7,45-7,50 (1H, m, CH°m), 7,01 (2H, d, 20 CH.), 3,85 (3H, s, CH3), 2.72 (3H, s, CH3). 6-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-2-(methylthio)-5-oxo-5,6-dihydrobenzo[c][2, 7]naphthyridine-1-carbonitrile MeO D-2c Formation du cycle C MeO tert-butyl 4-(1-amino-5-(4-methoxyphenyl)-6-oxo-6, 7-dihydro-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-9-yl) piperazine-1-carboxylate A une solution de 0,4 g (0,7 mmol) de 4-(1-cyano-4-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthio)-5-oxo-5,6-dihydrobenzo[c] [2,7]naphthyridin-8-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dissous dans 6,8 mL de butan-1-ol et 2,7 mL de diméthylsulfoxide est ajouté 3,4 mL (72 mmol) d'hydrazine hydrate. Le milieu réactionnel est porté à 150°C pendant 12 heures. Le précipité obtenu est filtré sur dicalite puis rincé avec du dichlorométhane. Le filtrat est évaporé puis le résidu est trituré dans l'eau pour conduire après filtration à 0,26 g (67%) de 4-(1-amino-5-(4-méthoxyphényl)-6-oxo-6,7-dihydro-3H-benzo [f]pyrazolo [3,4-c] [2,7] -naphthyridin- 9- yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 542,6 RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 12,73 (1H, sl, NH), 11,14 (1H, sl, NH), 8,90 (1H, d, CH.), 7,40 (2H, d, CH.), 7,01 (1H, s, CH.), 6,91 (2H, d, CH.), 6,73 (1H, d, CH.), 5,22 (2H, sl, NH2), 3,80 (3H, m, CH3), 3,33-3,49 (8H, m, 4CH2), 1,43 (9H, s, 3CH3). 1 -ami no-7-hyd roxy-5-(4-methoxyphenyl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6(7H) -one MeO A une solution de 3 g (7,7 mmol) de 6-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthio)-5-oxo-5,6-dihydrobenzo[c][2, 7]-naphthyridine-1-carbonitrile dissous dans 80 mL de butan-1-ol et 32 mL de diméthylsulfoxide est ajouté 37,4 mL (770 mmol) d'hydrate d'hydrazine. Le milieu réactionnel est porté à 150°C pendant 3 heures puis est laissé reposer à température ambiante pendant une nuit. Le précipité obtenu est filtré puis rincé avec du méthanol pour donner 1,14 g (39%) de 1-amino-7-hydroxy-5-(4-méthoxyphényl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c] [2,7]naphthyridin-6(7H)-one sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 374,2 RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 9,15-9,22 (1H, m, CH.), 7,70-7,85 (2H, m, CH.), 7,33-7,51 (3H, m, CH.), 6,94 (2H, d, CH.), 5,36 (2H, sl, NH2), 3,82 (3H, m, CH3). D-3 Voie C : Synthèse séquentielle des cycles C et A ethyl 3-amino-6-(4-methoxyphenyl)-4-(2-nitrophenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate MeO20 A une solution de 0,21 g (0,46 mmol) de 5-cyano-2-(4-méthoxyphényl)-4-(2-nitrophényl)-6-thioxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxylate d'éthyle dissous dans 2 mL d'éthanol est ajouté 0,5 mL d'hydrazine. Le milieu réactionnel est porté à 90°C pendant 5 heures. Le précipité obtenu est filtré puis recristallisé dans un mélange méthanol/éther diéthylique pour conduire à 0,20 g (74%) de 3-amino-6-(4-méthoxyphényl)-4-(2-nitrophényl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 434,42 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 12,73 (1H, sl, NH), 8,30 (1H, d, CHaz.°m), 7,54- 7,58 (2H, m, CH°m), 7,45-7,52 (3H, m, CH°m), 6,91 (2H, d, CH°m), 4,22 (2H, sl, NH2), 3,80 (3H, s, CH3), 3,45-3,65 (2H, m, CH2), 0,8 (3H, t, CH3). A une solution de 87 mg (0,2 mmol) de 3-amino-6-(4-méthoxyphényl)-4-(2-nitrophényl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle dissous dans 2 mL d'acide acétique est ajouté 55 mg (1 mmol) de fer. Le milieu réactionnel est porté à 90°C pendant 5 heures, le précipité obtenu est filtré sur dicalite puis rincé avec un mélange dichloroéthane /méthanol 98/2. Le filtrat est concentré pour conduire à 45 mg (56%) de N-(5-(4-méthoxyphényl)-6-oxo-6,7-dihydro-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7] naphthyridin-1-yl)acétamide sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 400,4 N-(5-(4-methoxyphenyl)-6-oxo-6, 7-d i hyd ro-3H- H benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-1-yl)acetamide MeO RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 14,0 (1H, sl, NH), 11,6 (1H, sl, NH), 10,6 (1H, sl, NH), 8,45 (1H, d, CH°m), 7,20-7,59 (5H, m, CH°m), 6,95 (2H, d, CH°m), 3,83 (3H, s, CH3), 2,10 (3H, s, CH3). E) Voie E : Synthèse des systèmes polycycliques par formation d'un cycle A cyclopentadienone E-1 Synthèse des précurseurs Dans un tube scellé sont additionnés 250 mg (1,02 mmol) de 3-oxo-3-(2,3,6-trifluorophényl)propanoate d'éthyle, 295 mg (1,02 mmol) de 4-(4-formylphényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle, 168 mg (1,02 mmol) de 3- 15 (thiophén-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine et 196 mg (2,54 mmol) d'acétate d'ammonium. Le mélange est porté sans solvant à 120°C pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le solide est dissous dans un mélange eau/acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le 20 résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate H H ethyl4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)phenyl)-3-(thiophen-2-yl) -6-(2,3,6-trifluorophenyl)-4,7-dihyd ro-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate10 d'éthyle 6/4) pour conduire à 300 mg (44%) de 4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-1 -yl)phényl) -3 - (thiophén-2- yl) -6- (2,3 ,6-trifluorophényl) -4,7-dihydro- 1H-pyrazolo [3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre jaune clair. RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 12,68 (1H, sl, NH), 9,95 (1H, d, NH), 7,46-7,67 (2H, m, CHazom), 7,27-7,35 (1H, m, CHazom), 7,06-7,20 (4H, m, CHazom), 6,78 (2H, dd, CH om), 5,26 (1H, d, CH), 3,66-3,84 (2H, m, CH2), 3,35-3,44 (4H, m, 2CH2), 2,96-3,08 (4H, m, 2CH2), 1,40 (9H, s, 3CH3), 0,85 (3H, t, CH3). >-0yO CNR N ethyl 4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl) pi perazi n-1-yl) phenyl)-3-(thiophen-2-yl)-6-(2,3,6-trifluorophenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate A 300 mg (0,45 mmol) de 4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-l-yl)phényl)-3-(thiophén-2-yl)-6- (2,3,6-trifluorophényl)-4,7-dihydro-1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 mL de dichlorométhane sont ajoutés 254 mg (2,93 mmol) d'oxyde de manganèse. Le mélange réactionnel est passé 5 minutes au bain à ultrason puis agité à température ambiante pendant 20 heures. Il est alors filtré sur silice (éluant cylohexane/acétate d'éthyle 65/35) pour conduire à 254 mg (85%) de 4-(4- (4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-1-yl)phényl)-3-(thiophén-2-yl)-6-(2,3, 6-trifluorophényl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 664,1 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 14,36 (1H, sl, NH), 7,63-7,76 (1H, m, CH.), 7,41-7,48 (1H, m, CHom), 7,27-7,37 (1H, m, CHom), 7,10 (2H, d, CHom), 6,89 (2H, d, CH om), 5,90-5,99 (1H, m, CH om), 3,79 (2H, q, CH2), 3,41-3,52 (4H, m, 2CH2), 3,10-3,22 (4H, m, 2CH2), 1,43 (9H, s, 3CH3,), 0,72 (3H, t, CH3). Le composé ci-dessous est obtenu selon la procédure El MeO E-2 Synthèse des systèmes polycycliques 5 Procédure Ela : 8-(piperazin-1-yl)-1-(thiophen-2-yl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)indeno[1, 2-d]pyrazolo[3,4-b]pyridin-6(3H)-one8-(piperazin-1-yl)-1-(thiophen-2-yl) -5-(2,3,6-trifluorophenyl)indeno[1,2-d]pyrazolo[3,4-b]pyridin-6(3H)-one A une solution de 2 g (3 mmol) de 4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-1-10 yl)phényl)-3-(thiophén-2-yl)-6-(2,3,6-trifluorophényl)-4, 7-dihydro-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle dans le xylène (20 mL) est ajouté 10 g d'acide polyphosphorique. Le mélange réactionnel est porté à 160°C pendant 36 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de la glace pilée. Une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium est ajoutée jusqu'à neutralisation puis 15 le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 88/12) pour conduire à 50 mg (3%) de 8-(pipérazin-l-yl)-1-(thiophèn-2-yl)-5-(2,3,6-trifluorophényl)indéno[1, 2-d]pyrazolo[3,4-b]pyridin-6(3H)-one sous forme d'un solide rosé. LCMS (ESI, m/z): (M+1) 518,3 RMN 1H : bH pm 500 MHz, DMSO : 7,88-7,93 (1H, m, CH.), 7,67-7,79 (1H, m, CH°m), 7,44-7,50 (1H, m, CH°m), 7,27-7,39 (2H, m, CH°m), 7,09-7,15 (1H, m, CH°m), 6,76-6,84 (1H, m, CH°m), 6,33-6,41 (1H, m, CH°m), 3,26-3,35 (4H, m, 2CH2), 2,79-2,91 (4H, m, 2CH2). Procédure E2b : A une solution de 142 mg (0,36 mmol) de 6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-4-(5- méthylfuran-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle dans le dichlorométhane (10 mL) à -78°C est ajouté 175 µL (1,81 mmol) de tribromure de bore. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à -78°C, puis 1 heure à température ambiante et 17 heures à 50°C. A -78°C, 10 mL de méthanol sont ensuite additionnés, le mélange est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradiant d'élution MeOH dans le dichlorométhane 0 HO 10 à 20%) puis par HPLC semi-préparative pour conduire à 1,7 mg de produit cyclisé sous forme de solide orange. LCMS (ESI, m/z): (M+1) 332,2 RMN 1H : 6H pm 500 MHz, DMSO : 7,52 (2H, d, CH om), 6,80 (2H, d, CH om), 6,41 5 (1H, s, CH.om), 2,61 (3H, s, CH3), 2,43 (3H, s, CH3). F) Modifications périphériques de la structure F-1 Protections intermédiaires OYO CNR N tert-butyl 4-(3-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-6-oxo-6, 7-dihydro-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-9-yl) piperazine-1-carboxylate A 3,5 g (6,24 mmol) de 3-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-9- (pipérazin-l-yl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c] [2,7]naphtyridin- 6(7H) -one dissous dans 15 60 mL de dichlorométhane et 20 mL de diméthylformamide sont ajoutés respectivement 1,63 g (7,49 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et 2,6 mL (18,73 mmol) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Les solvants sont évaporés, de l'eau est ajoutée puis le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution d'acide chlorhydrique 1N, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est trituré dans un mélange méthanol/éther diéthylique pour conduire après filtration à 2,3 g (55%) de 4-(3-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-6-oxo-6,7-dihydro-3H- benzo[f]pyrazolo[3,4-c] [2,7 ] naphtyridin-9- yl)pipérazine- 1 -c arb oxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 661,4 RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 11,27 (1H, sl, NH), 8,17 (1H, d, CH om), 7,51 (2H, d, CH.om), 7,28 (2H, d, CH.om), 6,92-7,01 (3H, m, CH.om), 6,88 (2H, d, CH.om), 6,72-6,78 (1H, m, CHom), 5,56 (2H, s, CH2), 3,82 (3H, s, CH3), 3,70 (3H, s, CH3), 3,44-3,55 (4H, m, 2CH2), 3,30-3,40 (4H, m, 2CH2), 2,73 (3H, s, CH3), 1,43 (9H, s, 3CH3). F-2 Alkylation du cycle pyridone A F-2a Cas général20 tert-butyl 4-(7-(3-(dimethylam i no)propyl)-3-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-6-oxo-6, 7-dihydro-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-9-yl) piperazine-1-carboxylate A 1,6 g (2,42 mmol) du mélange 4-(3-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl- 6- oxo- 6,7-dihydro-3H-b enzo [f]pyrazolo [3,4- c] [2,7]naphtyridin-9- yl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle et 4-(2-(4-méthoxybenzyl)-5-(4- méthoxyphényl) - 1 -méthyl- 6-oxo-6,7-dihydro- 3H-benzo [ f]pyrazolo [3,4-c][2,7]naphtyridin-9-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dissous dans 50 mL de diméthylformamide anhydre sont ajoutés 580 mg (14,53 mmol) d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile. Le milieu réactionnel est porté à 60°C pendant 30 minutes avant addition d'une solution de 957 mg (6,05 mmol) d'hydrochlorure de 3-chloro-N,N-diméthylpropan-1-amine dans 5 mL de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 4 heures supplémentaires. Après retour à température ambiante, de l'eau est ajoutée puis le produit est extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 9/1) pour donner 1,06 g (58 %) du mélange 4-(7-(3-(diméthylamino)propyl-3-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-méthoxyphényl) -1-méthyl-6-oxo-6,7-dihydro-3H-benzo [ f] pyrazolo [3,4- c][2,7]naphtyridin-9-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle et 4- (7- (3- (diméthylamino)prop yl-2- (4-méthoxybenz yl)- 5- (4-méthoxyphényl)- 1 -méthyl-6- oxo-6,7-dihydro -3H-b enz o [ f]pyrazolo [3,4-c] [2,7] naphtyridin-9-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 746,5 RMN 1H du produit majoritaire: 6H pm 400 MHz, DMSO : 8,18 (1H, d, CH.), 7,50 (2H, d, CH°m), 7,28 (2H, d, CH°m), 7,00-7,07 (1H, m, CH°m), 6,85-6,97 (5H, m, CH°m), 5,56 (2H, s, CH2), 4,17-4,25 (2H, m, CH2), 3,82 (3H, s, CH3), 3,70 (3H, s, CH3), 3,49-3,57 (4H, m, 2CH2), 3,39-3,47 (4H, m, 2CH2), 2,70 (3H, s, CH3), 2,23-2,36 (2H, m, CH2), 2,14 (6H, s, 2CH3), 1,66-1,78 (2H, m, CH2), 1,43 (9H, s, 3CH3). oYo CNR oYo CNR tert-butyl 4-(5-(4-(benzyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-7-ethyl-3-(4-methoxybenzyl) -1-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7] naphthyridin-9-yl)piperazi ne-1-carboxylate tert-butyl 4-(5-(4-(benzyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-6-ethoxy-3- (4-methoxybenzyl)-1-methyl-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7] naphthyridin-9-yl)piperazine-1-carboxylate A 2,63 g (3,27 mmol) du mélange 4-(5-(4-benzyloxy)-3- (trifluorométhyl)phényl)- 3- (4-méthoxybenzyl)- 1 -méthyl-6- oxo- 6,7 -dihydro-3H- benzo [f]pyrazolo [3,4-c] [2,7 ]naphtyridin-9- yl)pipérazine- 1 -c arb oxylate de tert-butyle et 4-(2-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-6-oxo-6, 7-dihydro-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphtyridin-9-yl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dissous dans 60 mL de diméthylformamide anhydre sont ajoutés 392 mg (9,81 mmol) d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile. Le milieu réactionnel est porté à 60°C pendant 30 minutes avant addition d'une solution de 445 µL (5,56 mmol) d'iodure d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 3 heures supplémentaires. Après retour à température ambiante, de l'eau est ajoutée puis le produit est extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyl : 65/45) pour donner 1,1 g (40 %) de 4-(5-(4-benzyloxy)-3- (trifluorométhyl)phényl)-7-éthyl-3- (4-méthoxybenzyl)- 1 -méthyl- 6-ox o-6,7-dihydro-3H-benz o [f]pyrazolo [3,4-c] [2,7]naphtyridin-9- yl)pipérazine- 1 -c arb oxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune et 427 mg (16%) de 4-(5-(4-benzyloxy)-3-(trifluorométhyl)phényl)- 6- éthoxy-3- (4 -méthoxyb enzyl)- 1 -méthyl-3H- benzo [f]p yraz olo [3,4-c] [2,7]naphtyridin-9- yl)pipérazine- 1 -c arb oxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. 4- (5- (4-benzyloxy) - 3-(trifluorométhyl)phényl) -7 -éthyl- 3-(4-méthoxybenzyl) - 1 -méthyl-6- oxo- 6,7-dihydro-3H-benzo [ f] pyrazolo [3,4-c] [2,7] naphtyridin-9-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 833,6 RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 8,21 (1H, d, CH om), 7,75-7,84 (2H, m, CH om), 7,33-7,65 (6H, m, CH.om), 7,29 (2H, d, CH.om), 7,08 (1H, dd, CH.om), 6,85-6,91 (3H, m, CH.om), 5,58 (2H, s, CH2), 5,37 (2H, s, CH2), 4,20-4,30 (2H, m, CH2), 3,71 (3H, s, CH3), 3,44-3,56 (8H, m, 4CH2), 2,73 (3H, s, CH3), 1,45 (9H, s, 3CH3), 1,21 (3H, t, CH3). 4-(5-(4-benzyloxy)-3-(trifluorométhyl)phényl)-6-éthoxy-3-(4-méthoxybenzyl) -1-méthyl-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphtyridin-9-yl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 833,6 RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 8,51 (1H, d, CH om), 7,81 (1H, dd, CH om), 7,72-7,76 (1H, m, CHom), 7,25-7,63 (9H, m, CHom), 7,10-7,14 (1H, m, CHom), 6,88 (2H, d, CH.om), 5,61 (2H, s, CH2), 5,42 (2H, s, CH2), 4,19 (2H, q, CH2), 3,70 (3H, s, CH3), 3,48-3,55 (4H, m, 2CH2), 3,39-3,45 (4H, m, 2CH2), 2,85 (3H, s, CH3), 1,45 (9H, s, 3CH3), 0,79 (3H, t, CH3).25 Boc N C Ntert-butyl 4-(1-cyano-6-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-(methylthio)-5-oxo-5, 6-dihydrobenzo[c][2, 7]naphthyridin-8-yl)piperazine-1-carboxylate A 0,52 g (1,93 mmol) de 4-(1-cyano-4-(4-méthoxyphényl)-2-(méthylthio)-5-oxo-5,6-dihydrobenzo[c][2, 7]naphthyridin-8-yl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle dissous dans 14 mL de tétrahydrofurane et 17 mL de diméthylformamide anhydre sont ajoutés 75 mg (1,86 mmol) d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile. Le milieu réactionnel est porté à 60°C durant 45 minutes avant addition d'une solution de 127 IaL (1,86 mmol) d'iodoéthane à chaud. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 25 minutes supplémentaires. Après retour à température ambiante, de l'eau est ajoutée puis le produit est extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohéxane/acétate d'éthyle : 7/3) pour donner 130 mg (24%) du 4-(1-cyano-5-éthoxy-4-(4-méthoxyphenyl)-2-(méthylthio)benzo[c][2,7] naphthyridin-8-yl)piperazine- 1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune et 360 mg (56%) du 4-(1- cyano-6-éthyl-4-(4-méthoxyphenyl)-2-(méthylthio)-5-oxo-5,6-dihydrobenzo [c][2,7] naphthyridin-8-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 586,72 RMN 1H du produit majoritaire : 6H pm 400 MHz, DMSO : 8,86 (1H, d, CH.), 7,56 (2H, d, CH°m), 7,05 (1H, d, CH°m), 6,97 (2H, d, CH°m), 6,79 (1H, d, CH°m), 4,24 (2H, q, CH2), 3,83 (3H, s, CH3), 3,45-3,49 (8H, m, 4CH2), 2,65 (3H, s, CH3), 1,43 (9H, s, 3CH3), 1,17 (3H, t, CH3). F-2b Cas particulier 5-(3-ethoxy-5-fluorophenyl)-7-ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-1-methyl-9- (piperazin-1-yI)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6(7H)-one A 1,8 g (2,7 mmol) de 5-(5-fluoro-3-hydroxyphényl)-3-(4-méthoxybenzyl)-1- méthyl-9-(pipérazin-1-yl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6 (7H)-one dissous dans 40 mL de diméthylformamide anhydre sont ajoutés 756 mg (18,85 mmol) d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile. Le milieu réactionnel est porté à 60°C pendant 30 minutes avant addition d'une solution de 515 µL (5,4 mmol) d'iodure d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 4 heures supplémentaires. Après retour à la température ambiante, de l'eau est ajoutée puis le produit est extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol : 98/2) pour donner 1,2 g (61 %) de 5- (3-éthoxy-5-fluorophényl)-7-éthyl-3- (4-méthoxyb enzyl) - 1 -méthyl-9- (pipérazin- 1 -yl) - 3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6(7H)-one sous forme d'un solide marron. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 721,5 RMN 1H du produit majoritaire: 6Hpm 400 MHz, DMSO : 8,20 (1H, d, CH.), 7,22-7,34 (3H, m, CH°m), 7,02-7,09 (1H, m, CH°m), 6,79-6,95 (5H, m, CH°m), 5,55 (2H, s, CH2), 4,15-4,18 (2H, m, CH2), 4,01-4,12 (2H, m, CH2), 3,70 (3H, s, CH3), 3,49-3,57 (4H, m, 2CH2), 3,43-3,47 (4H, m, 2CH2), 2,71 (3H, s, CH3), 1,43 (9H, s, 3CH3), 1,18 (3H, t, CH3). F-3 Réduction du cycle pyridone A 3-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-6,7-dihydro-3H-benzo[f] pyrazolo[3,4-c][2, 7]naphthyridine A 160 mg (4,2 mmol) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dissous dans 10 mL de tétrahydrofurane anhydre est additionnée une solution de 280 mg (2,1 mmol) de trichlorure d'aluminium dans 10 mL de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante 30 minutes puis est additionnée une solution de 1 g (2,1 mmol) de 3- (4-méthoxybenzyl) -5- (4-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphtyridin-6(7H)-one dissous dans 15 mL de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est porté à 60°C pendant 4 heures avant retour à température ambiante. La réaction est hydrolysée par addition lente d'une solution tétrahydrofurane/eau 9/1 puis d'eau. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est trituré dans de l'acétonitrile puis le solide est filtré. Le filtrat est évaporé puis de nouveau trituré dans 1'acétonitrile. Une filtration de cette dernière trituration conduit à 350 mg (36%) de 3-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-6,7-dihydro-3H-benzo[f] pyrazolo[3,4-c][2,7]naphtyridine sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 463,2 RMN 1H : 6H pm 400 MHz, DMSO : 7,79 (1H, d, CH.), 7,57 (2H, d, CH.), 7,21- 7,27 (3H, m, CH.), 7,09 (2H, d, CH.), 6,83-6,93 (4H, m, CH.), 6,07 (1H, sl, NH), 5,53 (2H, s, CH2), 4,20 (2H, s, CH2), 3,85 (3H, s, CH3), 3,70 (3H, s, CH3), 2,55 (3H, s, CH3). F-4 Estérification du phénol N N H 4-(1-methyl-6-oxo-9-(piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-3H-benzo[f]pyrazolo[3, 4-c][2,7]naphthyridin-5-yl)phenyl acetate A une suspension de 602 mg (1,18 mmol) de bromhydrate de 5-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-9-(pipérazin-1-yl)-3H-benzo [ f ]pyrazolo [3,4- c][2,7]naphthyridin-6(7H)-one dans 120 mL de THF à 0°C est additionné en plusieurs fois 132 pL (1,84 mmol, 145 mg) de chlorure d'acétyle. Le mélange est ensuite agité 48 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative en phase inverse pour fournir 51 mg (8%) d'acétate de 4-(1-méthyl-6-oxo-9- (pipérazin-1-yl)-6,7-dihydro-3H-benzo [ f ] pyrazolo [3,4-c][2,7]naphthyridin-5-yl)phényl sous forme de solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 469,26 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 13,63 (1H, sl, NH), 11,26 (1H, s, NH), 8,43 (2H, sl, NH.HCO2H), 8,20 (1H, d, CH°m), 7,34 (2H, d, CH°m), 7,02 (1H, dd, CH°m), 6,73-6,77 (1H, m, CH.), 6,75 (2H, d, CH.), 3,60-3,70 (4H, m, 2CH2), 3,35-3,45 (4H, m, 2CH2), 2,76 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3). G) Techniques de déprotection Gl- Déprotection du pyrrole et du phénol lorsque celui-ci est protégé par un méthoxy G-la Cas Général H N N 15 HO Une solution de 4,5 g (8,03 mmol) de 3-(4-méthoxybenzyl)-5-(4-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 9- (pipérazin- 1 -yl) -3H-benz o [ f ]pyrazolo [3,4-c][2,7]naphtyridin-6(7H)-one dissous dans 70 mL d'acide trifluoroacétique est portée à 20 70°C pendant 4 heures puis refroidie à température ambiante avant addition d'éther isopropylique (150 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant HBr N Bromhydrate de 5-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-9-(piperazin-1-yI)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c] [2,7]naphthyridin-6(7H)-one 30 minutes puis le précipité obtenu est filtré pour conduire au trifluoroacétate de 5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-9-(pipérazin-1-yl)-3H-benzo [f]pyrazolo [3,4-c][2,7]naphtyridin-6(7H)-one. Le solide est dissous dans 180 mL de dichloroéthane anhydre. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C avant addition lente de 43,3 mL (43,3 mmol) d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 7 heures puis de nouveau refroidi à 0°C. Du méthanol (environ 200 mL) est additionné puis le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures. Le solide obtenu est filtré puis trituré à chaud plusieurs fois dans du méthanol. Une dernière filtration permet de conduire à 2,6 g (47 %) de bromhydrate de 5-(4- hydroxyphényl)- 1 -méthyl-9- (pipérazin- 1 - yl) - 3H-b enzo [f]pyrazolo [3,4-c][2,7]naphtyridin-6(7H)-one sous forme d'un solide orangé. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 427,18 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 11,32 (1H, sl, NH), 8,83 (2H, sl, NH.HBr), 8,22 (1H, d, CH°m), 7,36 (2H, d, CH°m), 7,00-7,11 (1H, m, CH°m), 6,70-6,86 (3H, m, 15 CH.), 3,51-3,61 (4H, m, 2CH2), 3,23-3,37 (4H, m, 2CH2), 2,77 (3H, s, CH3). G-lb Cas particuliers Au cours de cette étape de déprotection, des réactions secondaires peuvent avoir lieu, Ainsi sont obtenus les produits suivants : 20 HO H N HCI CN CO2H2-hydroxy-5-(1-methyl-6-oxo-9-(piperazin-1-yl)-6,7-dihydro-3H-benzo[f] pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-5-yl)benzoic acid hydrochloride Une solution de 3 g (4,77 mmol) de 5-(4-méthoxy-3-(trifluorométhyl)phényl)-3-(4-méthoxybenzyl)- 1 -méthyl- 9- (pipérazin- 1 - yl) - 3H-benzo [f]pyrazolo [3,4- c][2,7]naphtyridin-6(7H)-one dissous dans 25 mL d'acide trifluoroacétique est portée à 70°C pendant4 heures puis refroidie à température ambiante avant addition d'éther isopropylique (50 mL). Le milieu réactionnel est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis le précipité obtenu est filtré pour conduire au trifluoroacétate de 5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-9-(pipérazin-1-yl)-3H-benzo [ f]pyrazolo [3,4- c][2,7]naphtyridin-6(7H)-one. Le solide est dissous dans 40 mL de dichloroéthane anhydre. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C avant addition lente de 30,3 mL (30,3 mmol) d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 20 heures avec addition régulière à froid d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane (30,3 mL, 30,3 mmol supplémentaires en tout) jusqu'à arrêt de l'évolution de la réaction. Du méthanol (environ 100 mL) est additionné puis le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures. Les solvants sont concentrés. Une solution aqueuse saturée en NaHCO3 est additionnée et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est évaporée puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol/cyclohexane/ammoniaque 60/14/24/2 à méthanol pur) pour conduire à 150 mg (12,5 %) de chlorhydrate d'acide 2-hydroxy-5-(1-méthyl-6-oxo-9-(pipérazin-1-yl)-6,7-dihydro-3H-benzo[f] pyrazolo [3,4- c] [2,7]naphtyridin-5-yl)benzoïque sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 471,19 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 11,30-11,50 (2H, m, NH et OH), 9,27 (2H, sl, NH.HCl), 8,25 (1H, d, CH°m), 7,99 (1H, s, CH°m), 7,66 (1H, d, CH°m), 7,03-7,10 (1H, m, CH°m), 6,94 (1H, d, CH°m), 6,80-6,85 (1H, m, CH°m), 3,52-3,62 (4H, m, 2CH2), 3,21-3,32 (4H, m, 2CH2), 2,78 (3H, s, CH3). Une solution de 350 mg (0,75 mmol) de 3-(4-méthoxybenzyl)-5-(4- 10 méthoxyphényl)-1-méthyl-6,7-dihydro-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7] naphtyridine dissous dans 15 mL d'acide trifluoroacétique est portée à 70°C pendant 4 heures puis refroidie à température ambiante. Les solvants sont évaporés et de l'eau est additionnée. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle ; les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est trituré dans de l'acétonitrile. Le 15 solide est filtré puis dissous dans 20 mL de dichloroéthane anhydre. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C avant addition lente de 7 mL (7 mmol) d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 7 heures puis de nouveau refroidi à 0°C. Du méthanol est additionné jusqu'à homogénéisation complète du milieu réactionnel. Les solvants sont évaporés puis le 20 résidu est purifié plusieurs fois par chromatographie sur gel de silice (éluant 4-(1-methyl-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2, 7]naphthyridin-5-yl)phenol HO CN N HCI DCM/MeOH 95/5) pour conduire à 32 mg (15 %) de 4-(1-méthyl-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-5-yl)phénol sous forme d'un solide marron. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 327,14 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 9,42 (1H, s, CH.), 9,11 (1H, d, CH.), 8,39 5 (1H, d, CH.), 8,15 (1H, dd, CH.), 8,03 (1H, dd, CH.), 7,70 (2H, d, CH.), 7,05 (2H, d, CH°m), 3,02 (3H, s, CH3). G-2 Déprotection du pyrrole et du phénol lorsque celui-ci est protégé par un groupement benzylique N ~N N ® H 5-(4-hydroxy-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-methyl-9-(piperazin- HO 1-yl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6(7H)-one CF3 Une solution de 1,8 g (2,55 mmol) de 5-(4-(benzyloxy)-3-(trifluorométhyl)phényl)-3-(4-méthoxybenzyl) -1-méthyl-9-(pipérazin-1-yl)-3H- 15 benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin -6(7H)-one dissous dans 25 mL d'acide trifluoroacétique est portée à 70°C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, 50 mL d'éther diisopropylique est additionné jusqu'à apparition d'un précipité stable ; celui-ci est filtré puis repris dans de l'eau. L'acidité est neutralisée par addition de soude 1M. Le solide est de nouveau filtré puis trituré plusieurs fois dans du 10 méthanol à chaud pour donner après une dernière filtration 950 mg de 5-(4-hydroxy-3-(trifluorométhyl)phényl)-1-méthyl-9-(pipérazin-1-yl) -3H-benzo[f] pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6(7H)-one. Le produit est alors repris dans 20 mL de dioxane anhydre ; une solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxane (932 IaL, 3,73 mmol) est additionnée et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le précipité est filtré, rincé au dioxane et trituré dans du méthanol pour conduire à 475 mg (36%) d'hydrochlorure de 5-(4-hydroxy-3-(trifluorométhyl)phényl)-1-méthyl-9-(pipérazin-1-yl) -3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c] [2,7]naphthyridin- 6 (7H) -one sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 495,23 RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 11,42 (1H, sl, NH), 10,78 (1H, sl, OH), 9,37 (2H, sl, NH.HC1), 8,25 (1H, d, CHaz.°m), 7,55-7,71 (2H, m, CHaz.°m), 7,02-7,12 (2H, m, CH.), 6,83 (1H, s, CH.), 3,50-3,60 (4H, m, 2CH2), 3,16-3,32 (4H, m, 2CH2), 2,79 (3H, s, CH3). Une solution de 427 mg (0,513 mmol) de 4-(5-(4-benzyloxy)-3-(trifluorométhyl)phényl)- 6- éthoxy-3- (4 -méthoxyb enzyl)- 1 -méthyl-3H-benz o [ fJ pyrazolo [3,4- c] [2,7]naphtyridin-9- yl)pip érazine- 1 -c arb oxylate de tert-butyle dis sous dans 5 mL d'acide trifluoroacétique est portée à 70°C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, 30 mL d'éther diisopropylique est additionné jusqu'à apparition d'un précipité stable ; celui-ci est filtré puis repris dans de l'eau. L'acidité est neutralisée par addition de soude 1M. Le solide est de nouveau filtré puis purifié par HO 4-(6-ethoxy- 1 -methyl-9-(pi perazi n-1 -yl)-3H-benzo[f] CF3 pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenol chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 85/10/5) pour conduire à 129 mg (48%) de 4-(6-éthoxy-l-méthyl-9-(pipérazin-l-yl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7] naphtyridin-5-yl)-2-(trifluorométhyl)phénol sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 523,35 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 13,80 (1H, sl, NH), 8,52 (1H, d, CHaz.°m), 7,55-7,63 (2H, m, CH°m), 7,31 (1H, dd, CH°m), 7,06-7,12 (2H, m, CH°m), 4,23 (2H, q, CH2), 3,20-3,40 (4H, m, 2CH2), 2,88-2,93 (4H, m, 2CH2), 2,88 (3H, s, CH3), 0,88 (3H, t, CH3). G-3 Déprotection du phénol lorsque celui-ci est protégé par un méthoxy G-3a Cas général : Utilisation de tribromure de bore H HBr N N Une solution de 350 mg (0,64 mmol) de 4-(1-amino-5-(4-méthoxyphényl)-6- oxo-6,7-dihydro-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c] [2,7]naphthyridin-9-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle est dissous dans 15 mL de dichloroéthane anhydre. Le milieu réactionnel est refroidi à -78°C avant addition lente de 0,30 mL (3,23 mmol) de tribromure de bore. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 4 heures. Du méthanol (environ 10 mL) est additionné à 0°C puis le milieu réactionnel est agité à 40°C pendant de 1 heure. Le solide formé est filtré à chaud puis rincé à l'éther N 1-amino-5-(4-hydroxyphenyl)-9-(piperazin-1-yl)-3H- H benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6(7H)-one hydrobromide HO diéthylique. La recristallisation du solide dans l'isopropanol permet d'obtenir 0,26 g (80%) de bromhydrate de 1-amino-5-(4-hydroxyphényl)-9-(pipérazin-l-yl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c] [2,7]naphthyridin-6(7H)-one sous forme d'un solide orange clair. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 509,45 RMN 1H : bH pm 400 MHz, DMSO : 11,30 (1H, sl, NH), 8,84-8,88 (1H, m, CH.), 7.32 (2H, d, CHom), 7,04-7,10 (1H, m, CHom), 6.74-6,80 (3H, m, CHom), 3,50-3,60 (4H, m, 2CH2), 3,24-3,35 (4H, m, CH2). G-3b Cas particulier : Utilisation d'acide iodhydrique Une solution de 2,27 g (6,08 mmol) de 1-amino-7-hydroxy-5-(4- méthoxyphényl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6(7H)-one dissous dans 68 mL d'acide iodhydrique à 57% dans l'eau est portée à reflux pendant 7 heures. Après retour à température ambiante, le solide est filtré et rincé abondemmant à l'eau. Il est ensuite repris dans l'eau, de la soude 1N est ajouté pour ajuster le pH à 7. Le solide est de nouveau filtré, trituré dans du méthanol puis séché pour conduire à 985 mg (47%) de bromhydrate de 1-amino-5-(4-hydroxyphényl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4- c][2,7]naphthyridin-6(7H)-one sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 344,29 1-amino-5-(4-hydroxyphenyl)-3H-benzo[f]pyrazolo[3,4-c][2,7]naphthyridin-6 (7H)-one HO RMN 1H : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 12,89 (1H, sl, NH), 11,45 (1H, sl, NH), 9,52 (1H, sl, OH), 9,07 (1H, d, CHom), 7,57-7,63 (1H, m, CHom), 7,25-7,40 (4H, m, CHom), 6,75 (2H, d, CHom), 5,30 (2H, sl, NH2). II. Mesure de l'inhibition de la kinase ALK Une plaque ViewPlate (Packard) est incubée avec le substrat GST-PLCyl (forme recombinante purifiée) à 0,lmg/ml dans du tampon phosphate (PBS pH 7,4) (100µ1/puit) durant une heure sous agitation. La plaque est ensuite saturée par une solution de blocage comprenant 5% de sérum albumine bovine (BSA) (SIGMA) dans du tampon PBS pH 7,4. Après avoir ajouté l'inhibiteur à la concentration finale désirée (gamme habituelle comprise entre 30µM et 10nM), la réaction est effectuée en ajoutant la kinase ALK à 180ng/ml dans du tampon de réaction Tris 13mM pH 7,5 (SIGMA MgCi2 6,5mM (MERCK) ; DiThioThreitol (DTT) 0,65mM (ACROS) ; Sodium f3-glycérophosphate 39mM (TCI) ; Orthovanadate de Sodium 0,65mM (SIGMA) ; et 250µM d'ATP (SIGMA). L'incubation est menée durant 30 minutes à 30°C sous agitation. Après trois lavages sous agitation en tampon PBS/Tween-20 0,1% (SIGMA), un anticorps anti-phosphotyrosine, couplé à la HRP (UBI) dilué au 1/1000ème dans du tampon PBS/BSA 5mg/ml, est incubé durant une heure avec agitation. Après trois nouveaux lavages en PBS/Tween-20 0.1%, les puits sont incubés deux minutes avec 100µ1 de mélange SuperSignal ELISA (PIERCE). Le signal est lu en mode luminescent à l'aide d'un luminomètre (MOLECULAR 25 DEVICES SpectraMax M5e).Les résultats d'IC50 enzymatique sur la kinase Alk sont indiqués dans le tableau qui suit, avec : A signifiant IC50 Boc tert-Butoxycarbonyle DCE 1,1-Dichloroéthane DCM Dichlorométhane DMF Diméthylformamide DMSO Diméthylsulfoxyde ESI Ionisation par électrospray HPLC Chromatographie liquide haute performance IE Ionisation par électrospray LCMS Chromatographie liquide couplée à un spectrometer de masse PPA Acide polyphosphorique RMN Résonance magnétique nucléaire ta Température ambiante TFA Acide trifluoroacétique THF Tétrahydrofurane REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) suivante : R1 L N N/ R5 (I) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un tautomère de celuiçi, un stéréoisomère ou mélange de stéréoisomères en toutes proportions de celui-çi, tel qu'un mélange d'énantiomères, notamment un mélange racémique, pour laquelle : - - - - représente une liaison double ou simple, XI représente une liaison simple, O, S ou NR6 lorsque - - - - représente une liaison simple entre XI et X2, ou XI représente N lorsque - - - - représente une liaison double entre X1 et X2, X2 représente C=O, C=S ou CH2 lorsque - - - - représente une liaison simple entre X1 et X2, ou X2 représente un groupe CH, C(OR7), C(NR8R9) ou C(SR10) lorsque représente une liaison double entre XI et X2, RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C2-C6)alcènyle, (C2-C6)alcynyle, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, COR15, CO2R16, 0002817, CONR18R19, NR2000R21, NR22S02R23, S02R24, SOR25, aralkyle, (Cl-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle ou hétérocycle, les chaînes (C2-C6)alcènyles, (C2-C6)alcynyles ainsi que les cycles aromatiques ou non dudit groupe (en particulier les cycles aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle et le noyau aryle du motif aralkyle) étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, OCO2R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37SO2R38, SO2NR39R40, SO2R41, SOR42, (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, hétérocycle et (C1-C6)-alkyle, ou RI et R2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle choisi parmi aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, 0002R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37S02R38, SO2NR39R40, SO2R41, SOR42, (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, -C(0)O-(C1-C6)-alkyle, hétérocycle et (Cl-C6)-alkyle, et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NR46R47, -CONR46R47, -NO2, - NR48-aryle, -NR48-aralkyle, -NR48-hétéroaryle, -NR48-carbocycle, -NR48-hétérocycle, -NR48CO-aryle, -NR48CO-(C1-C6)alkyle, -NR48CO-aralkyle, -NR48CO-hétéroaryle, -NR48CO-carbocycle, -NR48CO-hétérocycle, -NR48SO2-(C1-C6)alkyle,, -NR48SO2-aryle, -NR48SO2-aralkyle, -NR48SO2-hétéroaryle, -NR48SO2-carbocycle, -NR48SO2-hétérocycle, -OR49, -CO2R49, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, aralkyle, ou (C1-C6)alkyle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles aromatiques ou non dudit groupe (en particulier les cycles aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle et le noyau aryle du motif aralkyle) étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, O0O2R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37SO2R38, SO2NR39R40, SO2R41, SOR42, (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, hétérocycle et (C1-C6)-alkyle, et R4 représente un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle, carbocycle, ou hétérocycle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR50, SR51, NR52R53, COR54, CO2R55, OCO2R56, CONR57R58, NR59C0R60, NR61S02R62, SO2NR63R64, SO2R65, SOR66, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)halogénoalcoxy, OCOR67, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CO-(C1-C6)alkyle ou CO2-((C1-C6)alkyle), avec : ^ R6 représentant un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe aralkyle ou (C1-Clo)alkyle, les chaînes (C1-Clo)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogène ; OR68 ; NR69R70 ; hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR68, NR69R70 et (C1-C6)alkyle, ^ R7 et R10 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-Clo)alkyle, les groupes (C1-Clo)alkyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogène ; OR68 ; NR69R70 ; et hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes parmi OR68, NR69R70 ou (C1-C6)alkyle, ^ R8 et R9 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, ou R8 et R9 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétéroaryle ou hétérocycle éventuellement substitué par un groupe (Cl-C6)alkyle, ^ R11 à R42 et R50 à R66 représentant chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)-alkyle, aryle, aralkyle, ^ R43, R46 à R49 et R68 représentant chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C6)-alkyle, ^ R44, R45, R69, R70, R72 et R73 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, ou R44 et R45 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétérocycle éventuellement substitué, ou R69 et R70 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétérocycle éventuellement substitué, ou R72 et R73 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe hétérocycle éventuellement substitué, et R67 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe NR72R73, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué et (C2-C6)alcènyle éventuellement substitué. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Xr = -- X2 représente un groupe -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR6-C(=O)-, -N=CH- ou -N=C(OR7)-, avec R6 et R7 tels 10 que définis à la revendication 1. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que RI et R2 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle choisi parmi un aryle, un hétéroaryle, un carbocyle et un hétérocycle, et notamment un aryle 15 ou un hétéroaryle, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, OCO2R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37SO2R38, SO2NR39R40, SO2R41, SOR42, (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle ; et en particulier choisis parmi 20 un atome d'halogène, un groupe OR26, SR27, NR28R29, (Cl-C6)alkyle, et hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR44R45, -C(0)O-(C1-C6)-alkyle, hétérocycle et (C1-C6)-alkyle. 25 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe (C2-C6)alcènyle, (C2-C6)alcynyle, araikyle, (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle ou hétérocycle, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe aryle ou hétéroaryle, notamment un atome d'hydrogène ou 30 un groupe aryle tel que phényle, les chaînes (C2-C6)alcènyles, (C2-C6)alcynyles ainsi que les cycles aromatiques ou non de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CN, NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30, CO2R31, OOO2R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37SO2R38, SO2NR39R40, SO2R41, SOR42, (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle ; et en particulier choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OR26, SR27, NR28R29, (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle ; et notamment choisis parmi OR26, (C1-C6)alkyle, hétérocycle ou encore non substitués, les chaînes (Cl-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43, NR41R45, hétérocycle et (C1-C6)-alkyle. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe aralkyle, (C1-C6)alkyle, -NR46R47, - NR48CO-aryle, -NR48CO-(C1-C6)alkyle, -NR48CO-aralkyle, -NR48CO-hétéroaryle, - NR48S02-(C1-C6)alkyle, -NR48SO2-aryle, -NR48SO2-aralkyle, -NR48SO2-hétéroaryle, aryle, hétéroaryle, ou hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que cycles aromatiques ou non dudit groupe (en particulier les cycles aryle, hétéroaryle, carbocycle et hétérocycle et le noyau aryle du motif aralkyle) étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe NO2, NR28R29, CO2R31, OOO2R32, CONR33R34, NR35COR36, NR37SO2R38, SO2NR39R40, SO2R41, SOR42, (Cl-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, les chaînes (C1-C6)alkyles ainsi que les cycles de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OR43i NR44R45, hétérocycle et (C1-C6)-alkyle. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R4 représente un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle, carbocycle, hétérocycle, avantageusement aryle, hétéroaryle ou aralkyle, notamment aryle (tel que phényle) ou aralkyle (tel que benzyle), ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OR50, CO2R55, OOO2R56, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, OCOR67 ; en particulier choisis parmi F, CF3, OCH3, OCH2CH3,COOH, OC(0)CH3, OC(0)C(CH3)3, OC(0)OCH2CH3 ou OC(0)CH2CH2C(0)OCH2CH3. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que 5 R5 représente un atome d'hydrogène. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : 01 O 10102 HN I N N o HO ® N H HO ® N H 03 F CHN~ I \ s 04 HO o HN C N NN F `N N ~N ® / H ® F N N N 05 HO HN N \ H 06 HO N N H o ~N ® N~ ~N N H07 HO ~- IN \ NN 08 O IN \ NN H H 09 HO 0 O \ H 10 rlN HO® N H N ® N NH2 H /N\ ' N \N/ 11 ® 12 HN N^~~N O I \ O N N ® N N N N H HO HO H O X HZN~N~\ 13 14 o I \ N N N HN H O I N HO HO / / N N H15 HN N 16 HN C / ~ H \ N O I \ O / I /N / N N / H HO HO H C~ NH2 N N 17 O HN I \ NN 18' HN N O N H N H HO 19 HN N C~ 20 N N O \ N ~ \ N / HO I N H N Ni21 HO HN C Y ~N 22 HN I \ NH O I N N O N NH2 ® ) H \ N N ® / ~ N N H 23 HO HN N O 24 HO O HN I \ NH2 HN~ N ~N N N N H 25 HN ~~NH 26 p HN \ N J N NH2 O I \N O ® N N / N H N H HO27 HN 28 HO O O ( NN HO O I \ N HO N H N N H 29 HO HN I ~ N 30 HO O HN I C, N O N / ® H N H F N H N \ N 31 F HN F I C/ \ 32 HO HN CD N NH2 O H N O I N \N N H N / N H N0 33 O N C/ \ 34 F HN I \ / H N O N N N N F Ni N H H ® F HN H N N 35 HO Ô N N N 36 F HN ~ NH2 H O N \ N H F H /N\ \N/ HN NH2 37 /\N NH2 38 \ N / O \ N H ® I N HO F N N HO HN NH2 /\N \ NH2 O \ O ~ \ I N 39 ~N 40 F N N HO N N ® H F1 41 HN CN) H 42 HOC N NH2 N N ® O ( \ NN / / N H N H HO HO CF3 43 /\N \ N NH2 44 /\N \ N iN ~ /N H N HO HO 45 F \N ( N NH2 46 HO o C H ~ O N ® I N /N F N H CF3 N N ~ H N 47 NI \ CJ 48 HN CNR N IN ® N /N O ( \ N N HO O N N CF3 0 2974088 102 49 O O HN I C~ N N 50' O p HN I p~p~ O N N \, ~O H / O C~ ~y~, ~[ N N -N. N N N 51 ~O HN I\ NH2 52 HO HN ® SN O H \ \ p N N N N HN N H \N H N~ HN «NH NJ 53 ~N 54 'N \ NH2 HO SN O I \ N H N H HO 2974088 103 N I i 55 /\N NH2 56. HN I 'N N N F N H HO N H 57 HO O I \ N N N H 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation en tant que médicament. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation en tant que médicament destiné au traitement du cancer, de l'inflammation, de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et en particulier du cancer. 11. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une 10 quelconque des revendications 1 à 8, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un agent 15 anticancéreux. 2974088 104 13. Composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, (ii) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux, en tant que produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée 5 dans le temps. 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer, de l'inflammation, de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et en particulier du cancer. 15. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour lequel X2 = C=0 et R5 = H comprenant les étapes successives suivantes : (al) réaction d'un composé de formule (II) suivante : (II) pour laquelle Ri, R2, R4 et Xi sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (III) suivante, R3 NN/ -NH2 H (III) pour laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, pour donner un composé de formule (I) pour lequel X2 = C=0 et R5 = H, (b1) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape (al) précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et (cl) séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape (al) ou (bl) précédente du milieu réactionnel. 2974088 105 16. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour lequel Xr = -- X2 = -NH-C(0)- ou -O-C(0)- et R5 = H comprenant les étapes successives suivantes : (a2) réaction d'hydrolyse de la fonction CN en acide (-COOH) ou en amide (- 5 CONH2) d'un composé d'une des deux formules (IV) ou (IV bis) suivantes : (IV bis) pour laquelle A2 représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène (tel que F ou Cl) ou un groupe tosylate (OTs) ou mésylate (OMs), A2' représente un atome d'oxygène ou de soufre et R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci- 10 dessus, suivie d'une cyclisation intramoléculaire pour donner un composé de formule (I) our lequel Xr = -- X2 = -NH-C(0)- ou -O-C(0)- et R5 = H, (b2) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape (a2) précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et 15 (c2) séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape (a2) ou (b2) précédente du milieu réactionnel. 17. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour lequel X.r = -- X2 = -NR6-C(0)- et R5 = H comprenant les étapes successives suivantes : 20 (a3) réaction de réduction de la fonction NO2 d'un composé de formule (IX) suivante : 2974088 106 pour laquelle A3 représente un groupement (Ci-C6)alcoxy et R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, suivie d'une cyclisation intramoléculaire pour donner un composé de formule (I) pour lequel Xr = -- X2 = -NR6-C(0)- et R5 = H avec R6 = H ou OH, 5 (b3) éventuellement substitution de la fonction amide formée à l'étape (a3) précédente pour donner un composé de formule (I) pour lequel Xr = -- X2 = - NR6-C(0)- et R5 = H avec R6 H et R6 OH, (c3) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et 10 (d3) séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente du milieu réactionnel. 18. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour lequel R3 = -NR46R47, -NR48-aryle, -NR48-aralkyle, -NR48- 15 hétéroaryle, -NR48-carbocycle, -NR48-hétérocycle, -NR48CO-aryle, -NR48CO-(C1-C6)alkyle, -NR48CO-aralkyle, -NR48CO-hétéroaryle, -NR48CO-carbocycle, -NR48CO-hétérocycle, -NR48SO2-(C1-C6)alkyle,, -NR48SO2-aryle, -NR48SO2-aralkyle, -NR48S02-hétéroaryle, -NR48SO2-carbocycle, ou -NR48SO2-hétérocycle, comprend les étapes successives suivantes : 20 (a4) réaction d'un composé de formule (X) suivante : R1 pour laquelle A5 représente un groupe (C1-C6)alkyle et R1, R2, R4, X1 et X2 sont tels que définis ci-dessus, avec une hydrazine de formule R5NH-NH2, R5 étant tel que défini à la 25 revendication 1, et en particulier avec de l'hydrazine (NH2)2, pour donner un composé de formule (I) pour lequel R3 = NH2, (b4) éventuellement substitution de la fonction NH2 du composé de formule (I) obtenu à l'étape (a4) précédente pour donner un composé de formule (I) pour 2974088 107 lequel R3 = NR46R47 avec R46 et/ou R47 ne représentant pas un atome d'hydrogène, -NR48-aryle, -NR48-aralkyle, -NR48-hétéroaryle, -NR48-carbocycle, -NR48-hétérocycle, -NR48CO-aryle, -NR48CO-(Ci-C6)alkyle, - NR48CO-aralkyle, -NR48CO-hétéroaryle, -NR48CO-carbocycle, -NR48CO- 5 hétérocycle, -NR48SO2-(C1-C6)alkyle,, -NR48SO2-aryle, -NR48SO2-aralkyle, - NR48SO2-hétéroaryle, -NR48SO2-carbocycle, ou -NR48SO2-hétérocycle, (c4) éventuellement salification pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente, et (d4) séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente du milieu 10 réactionnel. 19. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour lequel R5 = H, Xr = -'X2 représente un groupe -C(=O)- et - - - - représente une liaison double entre les atomes de carbone portant les radicaux R1 15 et R2 comprenant les étapes successives suivantes : (a5) cyclisation intramoléculaire dans des conditions acides d'un composé de formule (XI) suivante : N / N H H (XI) pour laquelle A8 représente un groupe (C1-C6)alcoxy et R1, R2, R3 et R4 sont tels 20 que définis ci-dessus, pour donner un composé de formule (I) pour lequel R5 = H, XI- -- X2 représente un groupe -C(=O)- et - --- représente une liaison double entre les atomes de carbone portant les radicaux R1 et R2, (a5) éventuellement salification pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable 25 du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente, et (b5) séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente du milieu réactionnel.