Brevet FR2967352A1 — publié le 20120518

COMPRIME EFFERVESCENT POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE DE PRINCIPES ACTIFS La présente invention concerne un comprimé effervescent pour l'administration de principes actifs par voie orale. L'absorption de médicaments sous forme solide est souvent difficile, en particulier chez les enfants et les personnes âgées. Elle l'est également chez l'adulte lorsque de grosses quantités de principes actifs comme du paracétamol 1000mg ou des antibiotiques sont utilisés. Pour répondre à cette problématique, de nombreuses formes galéniques ont été développées sous forme liquide ou sous forme à dissoudre dans l'eau comme des sachets de poudre ou encore des comprimés effervescents. Les comprimés effervescents sont particulièrement intéressants sur le plan technique et sont appréciés des consommateurs. En effet, cette forme pharmaceutique permet d'obtenir après dissolution du comprimé une solution carbonatée acidulée facilement aromatisable et permettant le plus souvent un bon masquage de goût des principes actifs mis en oeuvre. Les comprimés effervescents, en plus des principes actifs, comprennent un couple effervescent et divers excipients classiquement utilisés pour la fabrication de comprimé et l'aromatisation/édulcoration des produits pharmaceutiques. Le couple effervescent est constitué par un ingrédient carbonate basique, par exemple du carbonate ou du bicarbonate de sodium, et un ingrédient acide, par exemple de l'acide citrique, qui, en contact avec de l'eau, libère du dioxyde de carbone par réaction acide/base, et entraîne la dissolution du comprimé. Toutefois, ces formes effervescentes largement répandues à travers le monde contiennent une grande quantité de couple effervescent afin d'obtenir une dissolution correcte et la plus rapide possible des comprimés. Or, cette grande quantité de couple effervescent oblige le patient à absorber beaucoup de sel de sodium, ce qui est particulièrement délétère et est à l'origine de risque réelle d'hypertension artérielle pouvant être désastreuse pour la santé cardiovasculaire. A titre d'exemple, les quantités de sodium pour un comprimé de Doliprane® 500mg effervescent est de 408mg, ce qui, avec une posologie de 3 comprimés par jour représente une quantité de sodium excédentaire aux quantités recommandées apportées par la nutrition alimentaire. Aussi, malgré le grand intérêt que représentent les formes pharmaceutiques effervescentes, la trop grande quantité de sodium absorbée pose un problème majeur quant à son utilisation. Ceci est encore plus vrai chez les personnes âgées chez lesquelles le risque cardiovasculaire est le plus élevé, alors que les formes effervescentes seraient les plus utiles pour faciliter la prise de médicaments. Par ailleurs, la vitesse de délitement du comprimé est très fortement dépendante de la température de l'eau : plus l'eau est fraîche, plus la dissolution est lente, ce qui est contraignant, en particulier lorsque l'on désire prendre un comprimé pour soulager rapidement une douleur. En outre, les comprimés effervescents classiques lors de leur délitement présentent un comportement avec des mouvements aléatoires et anarchiques durant leur dissolution. Ces mouvements non contrôlés ralentissent le temps de délitement. En effet, sous l'effet des bulles, le comprimé oscille sur lui-même et finit par monter et flotter en surface, la face supérieure n'étant plus en contact intime avec l'eau de dissolution du comprimé, la dissolution se ralentit et le comprimé se dissout alors difficilement. Le temps de délitement est encore augmenté et des morceaux non délités peuvent subsister en surface ou retomber au fond du verre, ce qui est très désagréable pour l'utilisateur. Il subsiste donc un besoin pour une forme pharmaceutique effervescente palliant les inconvénients des comprimés de l'art antérieur. A cet effet, la présente invention propose une forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale, se présentant sous forme d'un comprimé effervescent à diluer dans l'eau, constitué par au moins une zone Z1 et au moins une zone Z2 distinctes : - chaque zone Z1 comprenant au moins un principe actif à usage thérapeutique ou à usage alimentaire ou de complément alimentaire, et un ou plusieurs excipient(s), et - chaque zone Z2 comprenant au moins un couple effervescent constitué par une molécule basique et une molécule acide, et un ou plusieurs excipient(s), chaque zone Z2 constituant au moins une partie de la surface extérieure dudit comprimé. La molécule basique est un carbonate ou un bicarbonate. Avantageusement, un tel comprimé ne comprend qu'une faible quantité de couple 20 effervescent en comparaison aux comprimés de l'art antérieur. La configuration particulière du comprimé permet d'obtenir sa dissolution de façon non anarchique et rapide. En outre, La flottaison est réduite voire supprimée. En effet, cette configuration qui sépare le principe actif du couple effervescent 25 au lieu de les mélanger de façon homogène, permet de diriger le flux de gaz carbonique dans certaines directions afin d'éviter une effervescence non orientée. L'avantage de cette séparation et de cette orientation du dégagement effervescent permet aux comprimés en cours de dissolution de se déplacer dans le liquide de dissolution et dans certaines configurations de se mettre en rotation ou encore d'éviter au comprimé de remonter à la surface. La mise en mouvement orienté du comprimé préférentiellement par une rotation, permet de réduire la couche de diffusion et ainsi d'accélérer la dissolution des actifs. Par ailleurs, le comprimé selon l'invention est moins sensible à la température, la force de l'effervescence, qui donne un mouvement particulier lors de la dissolution, étant mieux utilisée. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description qui va suivre de l'invention, description donnée à titre d'exemple uniquement, en 1 o regard des dessins annexés sur lesquels : - la figure 1A est une vue de face d'un comprimé comprenant une seule couche, - la figure 1B est une vue en perspective du comprimé de la figure 1A, - la figure 2A est une vue de face d'un comprimé comprenant deux couches, 15 - la figure 2B est une vue en perspective du comprimé de la figure 2A, - la figure 3A est une vue de face d'un comprimé comprenant trois couches, - la figure 3B est une vue en perspective du comprimé de la figure 3A, - les figures 4A, 4B, 4C, 4D représentent des vues de dessus de 4 variantes d'un premier mode de réalisation de l'invention, 20 - les figures 5A, 5B, 5C, 5D représentent des vues de dessus de 4 variantes d'un deuxième mode de réalisation de l'invention, - les figures 6A, 6B, 6C, 6D représentent des vues de dessus de 4 variantes d'un troisième mode de réalisation de l'invention, et - la figure 7 représente une vue de dessus d'un quatrième mode de 25 réalisation de l'invention. L'invention vise donc une forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale, se présentant sous forme d'un comprimé 10 effervescent à diluer dans l'eau, constitué par au moins une zone Z1 et au moins une zone Z2 distinctes : - chaque zone Z1 comprenant au moins un principe actif à usage thérapeutique ou à usage alimentaire ou à usage de complément alimentaire, et un ou plusieurs excipient(s) nécessaire(s) à la formulation du comprimé, et - chaque zone Z2 comprenant au moins un couple effervescent constitué par une molécule basique et une molécule acide, et un ou plusieurs excipient(s) nécessaire à la formulation du comprimé, chaque zone Z2 constituant au moins une partie de la surface extérieure 12 dudit comprimé 10. Le comprimé 10 comporte une surface 12 constituée de deux faces 14 supérieure et inférieure, et d'un chant 16. Le comprimé peut comprendre une ou plusieurs couches, dont au moins une couche, la couche Cl, est constituée par au moins une zone Z1 et une zone Z2. Sur les figures 1 et 2, on a représenté un premier mode de réalisation d'un comprimé selon l'invention, comportant une seule couche Cl. Cette couche est constituée d'au moins une zone Z1 et d'au moins une zone Z2 distincte. La ou les zones Z2 peuvent constituer au moins une partie de la surface extérieure 12 au niveau des faces 14, et/ou au niveau du chant 18 de la couche Cl. Le comprimé selon l'invention peut également comprendre plusieurs couches. Sur les figures 2A et 2B, est notamment représenté un comprimé 10 comprenant deux couches, une couche Cl et une couche C2. La couche Cl est constituée par au moins une zone Z1 et au moins une zone Z2. La couche C2 est de constitution identique à celle de la zone Z1, à savoir un mélange comprenant au moins un principe actif à usage thérapeutique ou à usage de complément alimentaire, et un ou plusieurs excipient(s). La ou les zones Z2 peuvent constituer au moins une partie de la surface extérieure 12 au niveau d'une seule des deux faces 14, et/ou au niveau du chant 18 de la couche Cl. Le comprimé 10 peut également comprendre un film 22 sur sa face 14 5 correspondant à une face de la couche Cl. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le comprimé 10 comprend 3 couches, comme représenté sur les figures 3A et 3B. Le comprimé 10 comprend : - une couche supérieure C2, - une couche inférieure C3, et 10 - une couche Cl disposée entre les couches C2 et C3. La couche Cl est constituée par au moins une zone Z1 et au moins une zone Z2, et les couches C2 et C3 sont de constitution identique à celle de la couche Z1, à savoir un mélange comprenant au moins un principe actif à usage thérapeutique ou à usage de complément alimentaire, et un ou plusieurs excipient(s). 15 Les figures 4 à 7 représentent plusieurs exemples non limitatifs de dispositions possibles des zones Z1 et Z2 dans la couche Cl. La zone Z2 peut notamment être disposée en hélices avec des faces 20 débouchant sur le chant 18 de la couche Cl (figure 4A). La zone Z2 peut également être disposée en croix avec des faces 20 débouchant sur le chant 18 20 de la couche Cl (figure 5A), ou encore en hélices incurvées avec des faces 20 débouchant sur le chant 18 de la couche Cl (figure 6A). Préférentiellement, les faces 20 débouchant sur le chant 18 de la couche Cl ont une géométrie différente de celle de la surface extérieure 12 du comprimé. Selon un mode réalisation particulièrement adapté représenté à titre d'exemple 25 sur les figures 4B, 5B et 6B, les faces 20 des zones Z2 sont en pan incliné. Elles peuvent également être de forme conique (figures 4D, 5D, 6D). Selon une variante, les faces 20 des zones Z2 sont saillantes à la surface extérieure 12 du comprimé, comme représenté sur les figures 4C, 5C et 6C. Selon un autre mode de réalisation, la couche Cl peut comporter plusieurs zones Z2 circulaires, disposées le long d'un cercle de diamètre inférieur à celui du comprimé 10 (figure 7). Les faces 20 des zones Z2 ne débouchent pas sur le chant 18 de la couche Cl, mais débouchent sur les faces supérieures et/ou inférieures de ladite couche. Cette disposition est compatible avec un comprimé dans lequel au moins une face de la couche Cl n'est pas recouverte par une autre couche. Pour toutes les configurations envisageables : - la zone Z1 est constituée d'au moins un principe actif et d'un ou plusieurs excipients adaptés, - la zone Z2 est constituée par un couple effervescent. Le ou les principes actifs présents dans la zone Z1 peuvent être choisis parmi tous les principes actifs administrables sous forme de comprimés effervescents. A titre d'exemple, il peut s'agir de principes actifs sous forme de sel ou sous forme de base, tels que par exemple du paracétamol, de l'aspirine, de la codéine, de l'ibuprofène, du kétoprofène, du tramadol, du citrate de bétoine, des vitamines hydrosolubles dont la vitamine C, de l'aspartate d'arginine, etc. Le ou les excipients sont des excipients adaptés pour une fabrication par compression, compatibles avec les principes actifs utilisés. Il peut s'agir par exemple de composants solubles dans l'eau notamment de sorbitol, saccharose, lactose, mannitol, lactose ou dextrose. Il peut s'agir également de composants techniques comme des lubrifiants solubles, notamment du sodium benzoate ou du polyéthylène glycol. Le ou les excipients peuvent encore être des composants aromatisant comme de l'aspartam, des extraits de stevia ou du saccharinate de sodium ou des arômes. La zone Z2 est constituée par un couple acide/base. L'acide peut être notamment l'acide citrique ou le citrate, et la base le bicarbonate de sodium ou l'hydrogènocarbonate de sodium. Préférentiellement il s'agit d'un couple acide citrique/bicarbonate de sodium. De façon préférée, le ratio acide/base est compris entre 0,5 et 1,5. Dans la forme galénique selon l'invention, le ratio couple effervescent / principe(s) actif(s) est préférentiellement compris entre 1 et 3, très préférentiellement entre 1,5 et 2,5. Avantageusement, la forme galénique selon l'invention présente une faible quantité de couple effervescent, et donc une faible quantité de sel. La configuration particulière du comprimé permet un dégagement localisé et orienté de gaz carbonique, qui provoque une rotation du comprimé et permet une 1 o dissolution rapide. En entrant en rotation, la couche de diffusion à la surface du comprimé est fortement réduite en comparaison de celle des comprimés qui restent immobiles. Avantageusement, l'invention permet également de réduire substantiellement la taille du comprimé. A titre d'exemple la masse d'un comprimé effervescent 15 classique contenant 500mg de principe actif est généralement comprise entre 2,5 et 3,5g, et la masse d'un comprimé selon l'invention pour 500mg de principe actif est comprise entre 1 et 2g. Selon une variante de l'invention, le comprimé comprend sur sa surface extérieure 12 des protubérances 24. Ces protubérances saillantes permettent 20 de réduire la friction des comprimés avec le fond du verre et donc de faciliter la mise en rotation du comprimé afin de faciliter la réduction de la couche de diffusion et donc d'améliorer encore la vitesse de dissolution du comprimé. Les formes galéniques selon l'invention sont fabriquées par compression. On réalise la compression d'un mélange homogène de poudre avec des presses à 25 comprimé couramment utilisées dans l'industrie et en particulier dans l'industrie pharmaceutique. Lorsque le comprimé comprend trois couches Cl, C2 et C3, chaque couche est déposée l'une sur l'autre dans le dispositif, puis elles sont comprimées, de telle sorte que la ou les zones Z1 de la couche Cl se confondent avec les couches C2 et C3 de même constitution. L'invention est à présent illustrée par un exemple de comprimé classique de l'art antérieur et en comparaison un exemple de comprimé selon l'invention. L'exemple 1 ci-après correspond à un exemple de composition de comprimé effervescent de 500 mg de paracétamol de l'art antérieur pour un poids total de 3 300mg : Composant Quantité par Fonction comprimé de 3300 mg Paracétamol 500 mg Principe actif Hydrogénocarbonate de sodium 850 mg Agent effervescent Carbonate de sodium 300 mg Agent effervescent Povidone 5 mg Liant Acide citrique anhydre 1000 mg Agent effervescent Docusate de sodium 0,50 Solubilisant Sorbitol 450,5 Diluant Aspartam 14 mg Edulcorant Macrogol 6000 20 mg Lubrifiant/solubilisant Arôme 40 mg Aromatisant Benzoate de sodium 120 mg Lubrifiant L'exemple 2 ci-après correspond à un exemple de composition de comprimé effervescent de 500 mg de paracétamol selon l'invention, pour un poids total de 1600mg. Composant Quantité par cps Fonction de 1600 mg Couche Z1 500 mg Principe actif mg Liant 100,5 mg Diluant 0,50 Solubilisant 14 mg Edulcorant 100 mg Lubrifiant 40 mg Lubrifiant/solubilisant 280 mg Agent effervescent 80 mg Agent effervescent 400 mg Agent effervescent 60 mg Diluant 20 mg Aromatisant Paracétamol povidone Sorbitol Docusate de sodium Aspartam Benzoate de sodium Macrogol 6000 Couche Z2 Hydrogénocarbonate de sodium Carbonate de sodium Acide citrique anhydre Sorbitol Arôme 5 La fabrication du comprimé du tableau 2, peut se faire comme suit. Un comprimé de composition Z2 est fabriqué par mélange des constituants et compression. Une poudre Z1 est fabriquée par mélange des constituants. Le comprimé Z2 est introduit dans un lit de poudre Z1 constituant la couche inférieure. L'ensemble est recouvert d'une seconde couche Z1, puis comprimé pour obtenir le produit final. Il s'agit d'un procédé de fabrication avec noyau interne, connu de l'industrie pharmaceutique et parfaitement maîtrisé industriellement. Le comprimé obtenu est tel que représenté sur les figures 3a et 3b. Le tableau ci-dessous permet de comparer les comprimés du tableau 1 et du tableau 2, pour une même quantité de principe actif administrée : Art Antérieur Invention (tableau 1) (tableau 2) Ratio couple effervescent/principe actif 4,3 1,68 Masse du comprimé 3,3g 1,6g Vitesse de dissolution 240 secondes 150 secondes La dissolution des comprimés est réalisée dans les conditions réelles d'utilisation 10 à savoir un volume d'eau représentatif d'un verre soit 150 ml +/- 25ml avec une eau à température ambiante (+20°C +/- 5°C). On constate que le comprimé selon l'invention permet avantageusement d'améliorer considérablement la vitesse de dissolution du comprimé, tout en diminuant fortement la quantité de couple effervescent utilisé.5 REVENDICATIONS1. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale, se présentant sous forme d'un comprimé (10) effervescent à diluer dans l'eau, constitué par au moins une zone Z1 et au moins une zone Z2 distinctes : - chaque zone Z1 comprenant au moins un principe actif à usage thérapeutique ou à usage alimentaire ou de complément alimentaire, et un ou plusieurs excipient(s), et - chaque zone Z2 comprenant au moins un couple effervescent constitué par une molécule basique et une molécule acide, et un ou plusieurs excipient(s), chaque zone Z2 constituant au moins une partie de la surface extérieure (12) dudit comprimé (10). 2. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le comprimé (10) comporte une seule couche Cl constituée par les zones Z1 et Z2. 3. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le comprimé (10) comporte deux couches: - une couche Cl constituée par les zones Z1 et Z2, et - une couche C2 de constitution identique à celle de la zone Z1. 4. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le comprimé (10) comporte trois couches: - une couche C2 supérieure et une couche C3 inférieure, de constitution identique à celle de la zone Z1, et- une couche Cl située entre la couche C2 supérieure et la couche C3 inférieure, constituée par les zones Z1 et Z2. 5. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que dans la couche Cl constituée par les zones Z1 et Z2, la zone Z2 est disposée en hélices avec des faces (20) débouchant sur le chant (18) de ladite couche. 6. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale selon l'une des revendications 2 à 3, caractérisée en ce que dans la couche Cl constituée par les zones Z1 et Z2, la zone Z2 est disposée en croix avec des faces (20) débouchant sur le chant (18) de ladite couche. 7. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que dans la couche Cl constituée par les zones Z1 et Z2, la zone B est disposée en hélices incurvées avec des faces (20) débouchant sur le chant (18) de ladite couche. 8. Forme galénique selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que les faces (20) débouchant sur le chant (18) de la couche Cl constituée par les zones Z1 et Z2, ont une géométrie différente de celle de la surface extérieure (12) du comprimé. 9. Forme galénique selon l'une des revendications 4 à 7, caractérisée en ce 20 que les faces (20) débouchant sur le chant (18) de la couche Cl constituée par les zones Z1 et Z2, sont en pan incliné. 10. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la couche Cl constituée par les zones Z1 et Z2 comprend plusieurs zones Z2 circulaires, 25 disposées le long d'un cercle de diamètre inférieur à celui du comprimé (10). 11. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que la surface extérieure (12) du comprimé comprend des protubérances (24). 12. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que la molécule basique du couple effervescent est un carbonate ou un bicarbonate. 13. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voie orale selon l'une revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la molécule basique du couple effervescent est le bicarbonate de sodium ou l'hydrogènocarbonate de sodium, et la molécule acide est le citrate ou l'acide citrique. 14. Forme galénique pour l'administration de principes actifs par voir orale selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le ratio couple 1 o effervescent / principe actif est compris entre 1 et 3.