Brevet FR2969612A1 — publié le 20120629

NOUVEAUX DERIVES DE 2,3-DIHYDRO-1 H-IMIDAZO{1,2-a}PYRIMIDIN-5-ONE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques (2,3-dihydro-1H-imidazo{1,2-a} pyrimidin-5-one, dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés. La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie Vps34/PIK3C3. Vps34/PIK3C3 est un acteur clé de l'autophagie. Vps34/PIK3C3 est aussi impliquée dans les phénomènes d'endocytose et de phagocytose (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Oeil Biol 2010). L'inhibition et la régulation de la voie Vps34/PIK3C3 constitue notamment un nouveau mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides. Rôle de la voie Vps34/PIK3C3 La voie de signalisation Vps34/PIK3C3 est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme l'autophagie, l'endocytose et la phagocytose (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Oeil Biol 2010). Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car les phénomènes d'autophagie, endocytose et phagocytose sont altérés dans les tumeurs humaines. La lipide kinase P13K de classe III (Vps34/PIK3C3) forme un hétérodimère avec la protéine Vps15. Vps15 est une protéine myristoylée, permettant ainsi au complexe Vps34/Vps15 d'être ancré dans les membranes. Cet hétérodimère est retrouvé dans différents complexes multiprotéiques, soulignant ainsi ses différentes fonctions biologiques(B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Oeil Biol 2010). Vps34/PIK3C3 phosphoryle le phosphatidylinositol (PI) sur la position 3 de I'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3 phosphate (P13P). Le P13P est un messager secondaire. Les lipides phosphatases myotubularines (MTM) déphosphorylent le P13P sur la position 3. Parmi les 16 MTM décrites, les protéines MTMR3 ,6, 7, 14 (JUMPY) seraient impliquées dans l'inhibition de la formation des autophagosomes et donc de l'autophagie (I. Vergne FEBS Lett 2010). Rôle de Vps34/PIK3C3 dans l'autophagie Le P13P formé par Vps34/PIK3C3 est un messager secondaire clé dans la formation des autophagosomes via le recrutement de protéines telles que WIPI, DFCP1 et Alfy (S. Tooze et coll, Nat Oeil Biol 2010). Les autophagosomes formés vont ensuite fusionner avec des lysosomes permettant de dégrader des constituants du cytoplasme (organelles, protéines de longues vies...) (Z Yang et coll Nat Oeil Biol 2010). L'autophagie est un mécanisme de survie cellulaire permettant à la cellule de survivre en situation de stress, comme par exemple face à un stress métabolique. Dans le cas du cancer, l'autophagie est impliquée dans la résistance des cellules tumorales face aux stress environnementaux tels que : l'hypoxie, les stress oxydatifs, la carence en nutriments, mais aussi face aux stress thérapeutiques : traitements par des agents anticancéreux, radiations ionisantes. De plus, cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées telles que les inhibiteurs d'EGFR, HER2 ou Bcr-Abl par exemple (QW. Fan et coll, Since signaling 2010, A. Gupta et coll PNAS 2010, X Li et coll Cancer Res 2010, A Vazquez-Martin et coll PLos One 2009, Z. Wu et coll Genes Cancer 2010). Rôle de Vps34/PIK3C3 dans l'endocytose Au niveau des endosomes, le P13P permet le recrutement de molécules telles que EEA1, HRS et ESCRT, conduisant ainsi à la fusion des vésicules endocytiques. La protéine Vps34/PIK3C3 a été décrite comme étant impliquée dans le traffic endosomal de certains récepteurs transmembranaires tels que les récepteurs tyrosine kinase (récepteur à 1'EGF, au PDGF), le récepteur à la transferrine, par exemple (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Oeil Biol 2010). Role de Vps34/PIKC3 dans la phagocytose Le P13P est également généré au niveau des membranes des phagosomes. Le rôle de la protéine Vps34/PIKC3 ne semble pas être impliqué dans l'initiation des membranes des phagosomes, mais dans la maturation des phagosomes. Enfin, le P13P formé par la protéine Vps34/P13KC3 serait impliqué dans l'activation de la NADPH oxidase au niveau du phagosome (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol CeII Biol 2010). Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art. L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX- 221 et TGX-155 inhibiteurs de P13K(3 utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. Les applications WO2006/109081, WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le 4 traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNA- PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions La présente invention a pour objet les produits de formule (1): dans laquelle : R1 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocycloalkyle, renfermant de 1 à 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués 15 par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux R7, -S(0)x-R7 avec x représentant l'entier 0,1 ou 2, -SO2NR5R7, -ON, -ORS, -NR5R6, -NR5-COR7, -NR5-CO2-R7, -NR5-S02-R7, -NHCONR5R6, -COR7, -CO2R5 et -CONR5R6 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical 20 cycloalkyle ; R3 représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et des radicaux -OR5 et, - NR5R6 ; O R6 R5 R3 N R2 R1 (1) R2 et R3 pouvant éventuellement former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et - NR5 ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux oxo, R5, -OR5 et -NR5R6 ; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un atome d'halogène ou un radical -CN ; avec R5 et R6 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle et R7, identique ou différent de R5 et R6, représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, les radicaux ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle que peuvent représenter R5, R6 et R7 étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, -OR8 et -NR8R9 avec R8 et R9 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Le radical cyclique que peuvent éventuellement former R2 et R3 d'une part et R5 et R6 d'autre part avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, tel que défini ci-dessus, peut ainsi représenter un radical carbocyclique (spirocycloalkyle) tel que le radical spirocyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, ou encore représenter un radical hétérocyclique tel que par exemple le radical oxétane, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme défini ci-dessus. 6 La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle: R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocycloalkyle, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, 0-cycloalkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et - S(0)x-alkyle avec x représentant l'entier 0,1 ou 2; ces derniers radicaux alkyle, alcoxy et -S(0)x-alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; R2 et R3 d'une part, et R5 et R6 d'autre part, pouvant éventuellement former, respectivement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un atome d'oxygène, ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; étant entendu que R2, R3, R5 et R6 sont tels que R2 et R3 ou bien R5 et R6 représentent deux atomes d'hydrogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un atome d'halogène ; 7 lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans lesquels R5 et R6 représentent deux atomes d'hydrogène et R2 et R3 sont choisis parmi les valeurs définies ci-dessus ou bien forment un radical cyclique avec l'atome de carbone auquel ils sont liés comme indiqué ci-dessus. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2 et R3 représentent deux atomes d'hydrogène et R5 et R6 sont choisis parmi les valeurs définies ci-dessus ou bien forment un radical cyclique avec l'atome de carbone auquel ils sont liés comme indiqué ci-dessus. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle: R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle, le radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, cycloalkyle et -S(0)2-alkyle; ces derniers radicaux alkyle, alcoxy et -S(0)2-alkyl, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 et R3 peuvent éventuellement former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 5 chaînons; 8 R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un atome d'halogène ; R5 et R6 représentent deux atomes d'hydrogène, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Dans les produits de formule (1) : - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkényle désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 2 à 10 atomes de carbone choisis parmi les radicaux alkyles définis ci-dessus renfermant une ou plusieurs doubles liaisons tels que allyle, but-3-ènyle, pent-4-ènyl, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux allyle et but-3-ènyle ; - le terme radical alkynyle désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 2 à 10 atomes de carbone choisis parmi les radicaux alkyles définis ci-dessus renfermant une ou plusieurs triples liaisons tels que propargyle, but-3-ynyle, pent-4-ynyl ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux propargyle et but-3-ynyle; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10atomes de carbone, t méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi 9 que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkylthio ou -S(0)xalkyle désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, dans lesquels le reste alkyle a la définition indiquée ci-dessus pour le radical alkyle ; -S(0)xalkyle représente ainsi notamment -S(0)x méthyle, -S(0)x éthyle, -S(0)x propyle, - S(0)xisopropyle, -S(0)x butyle linéaire, secondaire ou tertiaire, -S(0)x pentyle ou -S(0)x hexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux -S(0)xalkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; - dans le radical -O-cycloalkyle, dans lequel le reste cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ; - le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle, Les composés de formule (1) peuvent comporter un ou plusieurs centres asymétriques. Ils peuvent donc exister sous formes d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention ; Les composés de formule (1) peuvent comporter une ou plusieures stéréochimie de type E/Z sur des doubles liaisons ou cis/trans sur des cycles non aromatiques. Ces différents stéréoisomères ainsi que leur mélange font partie de l'invention ; Les composés de formule (1) peuvent exister sous forme de sel, de tels sels font partie de l'invention ; ces sels peuvent être préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables (P.Stahl, C. Wermuth ; Handbook of pharmaceutical salts ; Wiley Ed.), mais d'autres sels obtenus par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (1) font partie de l'invention. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : 2969612 Il (2S)-1-(2-Ethylbutyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl) -2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one (2S)-1-Cyclopropyl-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one 5 (2S)-1-Cyclopentyl-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one (S)-1-(2-Isopropoxy-éthyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl) -2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one (S)-1-(2-Hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- 10 (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one (S)-1-(2-Méthoxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one 1-(2-Isopropoxyéthyl)-2,2-diméthyl-7-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one 15 1'-(2-Méthoxyéthyl)-7'-morpholin-4-ylspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1, 2-a]pyrimidin]-5'-one 1'-(2-Isopropoxyéthyl)-7'-morpholin-4-ylspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1, 2-a]pyrimidin]-5'-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou 20 avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus. Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. 25 La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits formule (1) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma général 1. Préparation de composés de formule (1) Le schéma général 1 ci-dessous est illustratif des méthodes utilisées 30 pour la préparation des produits de formule (1). A ce titre, elles ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon le procédé décrit dans 5 le schéma général 1. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (1) selon le schéma général 1 tel que défini ci-après. Schéma Général 1 : R6 R5 NH2 R3 A H2N. R2 NH2 O BrCN HBr i P, q = 0,1,2 R2 ' HR6 R3 R5 D E B R1X G ou AIkyIS(0)nCH=CH2 H Electrophile x = 1,2 ou Morpholine R1X G ou AIkyIS(0)nCH=CH2 H x = 1,2 ou O L\-Y I z Electrophile Morpholine 10 dans lequel les substituants R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (1). Dans le Schéma Général 1 : 15 Les diamines R sont soit commerciales, soit préparées, en version achirale, chirale ou racémique, selon les méthodes connues de l'homme du métier telles que notamment selon le procédé décrit par Brigaud, T. et coll. dans J. Org. Chem. 2006, 71(18), 7075-7078, lorsque R2 = CF3 et R3 = Me ou par analogie avec cette même référence pour les autres valeurs de R2 et R3 telles que définies ci-dessus. Alternativement, les diamines A peuvent être obtenus selon les méthodes connues de l'homme du métier telles que notamment par réaction de type Strecker entre une cétone et une amine en présence de cyanure de trimethysilyle suivit d'une réduction du groupement nitrile en amine comme reporté par exemple par Larock, Richard, C. et coll . dans Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations chez VCH. Les guanidines B sont soit commerciales soit préparées par exemple par réaction d'une diamine A et du bromure de cyanogène dans un solvant tel l'eau ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant, selon les conditions décrites par exemple par Gallet, T. et coll. (EP1340761 2003). Les composés D peuvent être obtenus notamment par condensation d'une guanidine B avec un malonate de dialkyle (de préférence de diéthyle) C, en présence d'une base telle que le méthylate de sodium, à une température comprise entre 0°C et 150°C, comme décrit par exemple par Badawey E.-S.A.M. et coll. (Eur J Med Chem, 1998, 33(5), 349-361. Les composés E peuvent être obtenus notamment à partir d'un composé D par traitement avec un agent de chloration tel que l'oxychlorure de phosphore, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 150°C, ou en présence d'un solvent tel que le dichloroéthane, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Yamashita, A. et coll. (Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803) Les composés F peuvent être obtenus notamment à partir d'un composé E par réaction avec la morpholine, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 150°C, ou en présence d'un solvant tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant, en présence ou non d'une base telle que du carbonate de sodium par exemple, comme décrit par exemple par Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280. ). Les composés (1) peuvent être obtenus notamment par réaction entre un composé F et un électrophyle. Les composés (1) peuvent être obtenus notamment par exemple par une réaction d'alkylation par addition d'un composé G (R1-X avec R1 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique ou hétérocyclique tel que défini ci-dessus et X = CI, Br, I, OMs, OTs ou OTf dans le cas d'une alkylation) sur un mélange d'un composé F et d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de césium en excès, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, la N,N-diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, tel que décrit par exemple par Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706) dans le cas de la réaction d'alkylation. Alternativement, les composés (1) peuvent être obtenus par exemple par réaction d'addition de type Michaël d'un composé F sur un composé H (alkylS(0)nCH=CH2 tel que défini ci-dessus avec n = 1, 2), en présence d'une base telle que du phosphate de potassium ou du carbonate de cesium par exemple, dans un solvant tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, en suivant par analogie la procédure telle que décrit par Wallace, Eli M. et coll. (US2004/1 1 671 0 Al) et Wallace, Eli M. et coll. (US2003/232869 Al) et Ishikawa, T. et coll. (US2009/233937 Al) par exemple. Alternativement, les composés (1) peuvent être obtenus par exemple par une réaction d'alkylation par addition d'un composé 1 (époxyéthylène disubstitué en position 1 par des substituants Y,Z représentant un hydrogène ou un radical alkyle linéaire tel que défini ci-dessus, un méthyle de préférence) sur un mélange d'un composé F et d'une base telle le carbonate de césium ou de potassium en excès, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, la N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, tel que décrit par exemple par Maekawa, T. et coll. (US2010/197683, WO2010/87515) par exemple. Alternativement, les composés (1) peuvent être obtenus par exemple à partir d'un composé J par réaction avec la morpholine, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 120°C, ou en présence d'un solvant, tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant, comme décrit par exemple par Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280. les composés J peuvent être obtenus notamment par une réaction d'alkylation par addition d'un composé G (R1-X avec R1 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique ou hétérocyclique tel que défini ci-dessus et X = CI, Br, I, OMs, OTs ou OTf dans le cas d'une alkylation) sur un mélange d'un composé E et d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de césium en excès, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, la N,N-diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, tel que décrit par exemple par Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706) dans le cas de la réaction d'alkylation. Alternativement, les composés J peuvent être obtenus notamment par réaction d'addition de type Michaël d'un composé E sur un composé H (alkylS(0)nCH=CH2 tel que défini ci-dessus avec n = 1, 2), en présence d'une base telle que du phosphate de potassium ou du carbonate de cesium par exemple, dans un solvant tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, en suivant par analogie la procédure telle que décrit par Wallace, Eli M. et coll. (US2004/1 1 671 0 Al) et Wallace, Eli M. et coll. (US2003/232869 Al) et Ishikawa, T. et coll. (US2009/233937 Al) par exemple. Alternativement, les composés J peuvent être obtenus par exemple par une réaction d'alkylation par addition d'un composé J (époxyéthylène disubstitué en position 1 par des substituants Y,Z représentant un hydrogène ou un radical alkyle linéaire tel que défini ci-dessus, un méthyle de préférence) sur un mélange d'un composé F et d'une base telle le carbonate de césium ou de potassium en excès, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, la N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, par analogie à la procédure telle que décrite par Maekawa, T. et coll. (US2010/197683, WO2010/87515) par exemple. Dans les cas où R2 est différent de R3 et si la synthèse n'est pas stéréosélective, les énantiomères ou les éventuels diastéréoisomères des intermédiaires de synthèse ou des composés (1) peuvent être séparés par chromatographie sur support chiral. Les exemples suivants de produits de formule (1) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Parmi les produits de départs de formule A, B, C, G, H ou 1 certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier comme décrit par exemple par Larock, Richard, C. et coll. dans Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations chez VCH, par exemple à partir de produits commerciaux. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions comme décrit par exemple par Greene, Theodora W. et coll . dans Protective Groups in Organic Synthesis chez Wiley-Intersience. On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (1) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (1), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier comme décrit par exemple par Larock, Richard, C. et co11 . dans Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations chez VCH. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour les thérapies anti-tumorales. Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques des radiothérapies couramment utilisées. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - (2S)-1-(2-Ethylbutyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)- 2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one - (2S)-1-Cyclopropyl-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one - (2S)-1-Cyclopentyl-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one - (S)-1-(2-Isopropoxy-éthyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl) -2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one - (S)-1-(2-Hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one -(S)-1-(2-Méthoxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one - 1-(2-Isopropoxyéthyl)-2,2-diméthyl-7-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one - 1'-(2-Méthoxyéthyl)-7'-morpholin-4-ylspiro[cyclopentane-1,21- imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one - 1'-(2-Isopropoxyéthyl)-7'-morpholin-4-ylspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1, 2-a]pyrimidin]-5'-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou une prodrogue de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (1) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine ou d'une lipide kinase. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. La présente invention a pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. La présente invention a donc pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers, seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. On peut notamment attendre un bénéfice thérapeutique en administrant les produits de la présente demande en combinaisons avec des thérapies ciblées variées. Ces thérapies ciblées sont notamment les suivantes : i) les thérapies ciblées inhibant les kinases ou pseudo-kinases comme EGFR, HER2, HER3, P13K, AKT, mTOR, Bcr-Abl, Kit, PDGFR, Src (QW. Fan et coll, Since signaling 2010, A. Gupta et coll PNAS 2010, X Li et coll Cancer Res 2010, A Vazquez-Martin et coll PLos One 2009, Z. Wu et coll Genes Cancer 2010) ii) les thérapies ciblées inhibant le récepteur à l'oestrogène, le protéasome, la protéine HDAC (JS Samaddar et coll Mol Cancer Ther 2008, B ; Hoang et coll Mol Cancer Ther 2009, JS Carew et coll Blood 2007). Un effet thérapeutique peut également être attendu en combinant les produits de la présente demande avec des agents de 21 chimiothérapie tels que la camptothécine, le 5-FU par exemple ; ou bien en combinaison avec la radiothérapie (J Li et coll Eur J of Cancer 2010, A. Appel et coll Cancer Res 2008). La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies Iysosomales telles que la glycogénose de type II (ou maladie de Pompe), la maladie de Danon, par exemple (N. Raben et coll, Autophagy 2010, B Levine et coll. Oeil 2008, N. Mizushima et coll Nature 2008). De tels médicaments destinés au traitement des maladies Iysosomales peuvent être utilisés seuls ou en en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de myopathies myotubuliares liées à l'X, les maladies de Charcot-Marie-Tooth ; où des mutations des protéines de la famille des myotubularines ont été décrites (1. Vergne et coll, FEBS Lett , 2010). La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus dans laquelle lesdits produits de formule (1) sont seuls ou en association. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol, la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine, le sorafenib, l'imatinib, l'erlotinib, le gefitinib et le Lapatinib. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. dans les hamartomes. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus , pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour le traitement de au traitement de maladies lysosomales telles que la glycogénose de type II (ou maladie de Pompe) ou la maladie de Danon. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour le traitement de myopathies myotubuliares liées à l'X, les maladies de Charcot-Marie-Tooth. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules D, E, F et J tels que 5 définis ci-dessus et rappelés ci-après : 6R5 O R6 R5 R6 R5 R6 R5 R4R3 R4N~R3 R4N~R3 R41\N~ R3 HO^NN \R2 N R2 rN^N~N R2 et N~~N ~R2 H H H J O F J R1 dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées ci-dessus pour les produits de formule (1). 10 Les exemples suivants qui sont des produits de formule (1) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. 15 Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, InitiatorTM Eight , 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE 250 ou BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) 20 dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K. Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B, Méthode A : 25 Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : E D ACQUITY BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 0/0 acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7min) :de5à100%deBen5,3min;5,5min:100%deB;6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Les pouvoirs rotatoires (PR) ont été mesurés sur un polarimètre modèle 341 de chez Perkin Elmer. Longueur d'onde: raie a du sodium (589 nanomètres). Exemple 1: (2S)-1-(2-Ethylbutyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one Une suspension de 200 mg (0,657 mmol) de (2S)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one, 542 mg (3,285 mmol) de 3-(bromométhyl)pentane et 1,392 g (4,271 mmol) de carbonate de césium dans 5 cm3 de DMF est chauffée au micro- 25 ondes à 170°C pendant 1 h30 puis à 190°C pendant 1h. Le milieu réactionnel est dilué avec 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec 2 fois 10 cm3 d'eau distillée et 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse 320 saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (88/6/6 en volumes)]. Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 197 mg de (2S)-1-(2-éthylbutyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]o 25 à 589 nm = + 30 +/- 1,4 dans le DMSO ; C =1,90 mg/ml Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 389 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 0,81 à 0,92 (m, 6 H) ; 1,16 à 1,35 (m, 4 H) ; 1,62 (s, 3 H) ; 1,82 (m, 1 H) ; 3,12 (dd, J=8,4 et 14,4 Hz, 1 H) ; 3,32 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,91 (d large, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,11 (d, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,87 (s, 1 H). La (2S)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one peut être préparée de la manière suivante. ôJ Un mélange de 2,2 g de (2S)-7-chloro-2-méthyl-2-(trifluorométhyl)-2,3- dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one dans 60 mL de morpholine est chauffé à 120°C. Après une heure de chauffage et après contrôle par LC/MS, la réaction est terminée. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Sur le résidu obtenu, on ajoute 30 mL d'eau froide et 150 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est alors séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 2,6 g de (2S)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (méthode B), ES+/- : [M+H]+ : m/z 305 ; [M-H]- : m/z 303 ; Tr (min) = 2,53 [a]o 25 à 589 nm = -9,0 +/- 0,6 (c = 1,996710 mg / 0,5 ml DMSO) La (2S)-7-chloro-2-méthyl-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-5 a]pyrimidin-5(1 H)-one peut être préparée de la manière suivante. A une suspension de 5,6 g de (2S)-7-hydroxy-2-méthyl-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one dans 100 mL de 1,2-dichloroéthane, sont ajoutés, à température ambiante et sous 10 atmosphère d'argon, 11 mL d'oxychlorure de phosphore. Le mélange résultant est alors chauffé à 70°C. Après deux heures d'agitation et après contrôle par LC/MS, la réaction est terminée. Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 5 mL d'eau froide et 200 mL d'acétate d'éthyle. Sur le 15 mélange obtenu, on additionne de la soude 32°/O jusqu'à pH = 6. La phase organique est alors séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 6 g de la (2S)-7-chloro-2-méthyl-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252 ; Tr (min) = 0,51 [a]o 25 à 589 nm = -64,8 +/- 1,1 (c = 2,2 mg / 0,5 ml DMSO) La (2S)-7-hydroxy-2-méthyl-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1 H)-one peut être préparée de la manière suivante. Sur un mélange de 5,4 g de malonate de diéthyle dans 50 mL de méthanol, sont ajoutés 8.4 g du bromhydrate de la (2S)-4-méthyl-4-(trifluorométhyl)-imidazolidin-2-ylidène amine et 2.16 g de méthylate de HO 25 sodium. Le mélange résultant est porté au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le mélange obtenu est concentré à sec sous pression réduite. Sur le résidu obtenu, on ajoute 20 ml d'eau froide pour obtenir une suspension épaisse sur laquelle on additionne de l'acide chlorhydrique 250/0 jusqu'à pH=S. La suspension résultante est agitée dans un bain de glace pendant deux heures puis filtrée sur verre frité. L'insoluble obtenu est rincé avec de l'eau (2 fois 4 ml) puis séché pour donner 5,6 g de la (2S)-7-hydroxy- 2-méthyl-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 236 ; [M-H]- : m/z 234; Tr (min) = 0,32 [OE]D 25 à 589 nm = - 5,6 +/- 0,6 (c = 1,789 mg / 0,5 ml DMSO) Le bromhydrate de la (2S)-4-méthyl-4-(trifluorométhyl)-imidazolidin-2-ylidène amine peut être préparé de la manière suivante. , HBr Sur une solution refroidie à 5°C de 2,3 g de la (2S)-3,3,3-trifluoro-2-méthyl-propane-1,2-diamine dans 10 mL d'eau, on additionne, par petits morceaux, 1,7 g de bromure de cyanogène tout en maintenant la température entre 5 et 10°C. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est laissé à 5°C pendant 30 minutes. Le bain de glace est alors retiré et le mélange obtenu est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange résultant est alors concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris 2 fois avec 100 ml d'éthanol, puis 2 fois avec 100 ml de toluène, avec à chaque fois évaporation à sec. Le solide obtenu est trituré avec de l'éther éthylique puis filtré pour donner 4,5 g du bromhydrate de la (2S)-4-méthyl-4-(trifluorométhyl)-imidazolidin-2-ylidène amine, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 168; Tr (min) _ H2 0,14 28 [a]D 25 à 589 nm : - 5,2 +/- 0,3 (c = 4,909 mg / 0,5 ml DMSO) La (2S)-3,3,3-trifluoro-2-méthyl-propane-1,2-diamine peut être préparée de la manière suivante. Dans un ballon, on introduit 4,8 g du chlrohydrate de la (2S)-3,3,3-trifluoro-2-méthyl-propane-1,2-diamine, 2,5 mL d'eau et 100 mL d'éther éthylique. On additionne, goutte à goutte, sur le mélange résultant, 4,5 mL de soude à 320/0 jusqu'à pH=12. La phase aqueuse est ensuite décantée puis extraite par 4 fois 200 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite (300 mbar / température du bain = 25°C) pour donner 2,3 g de la (2S)-3,3,3-trifluoro-2-méthyl-propane-1,2-diamine, sous forme d'une huile jaune clair, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode B), ES+/- : [M+H]+ : m/z 143; pic de base : m/z 126; Tr (min) = 0,34 [a]D 25 à 589 nm = - 4,3 +/- 0,6 (c = 1,778 mg / 0,5 ml DMSO) Le dichlorhydrate de la (2S)-3,3,3-trifluoro-2-méthyl-propane-1,2-diamine peut être préparé de la manière suivante. Dans un autoclave, on hydrogène à 22°C, sous une pression d'hydrogène de 5 bars et pendant 18 heures, un mélange de 7 g de (2R)-2-((S)-1-aminométhyl-2,2,2-trifluoro-1-méthyl-éthylamino) -2-phényl-éthanol dans 40.5 mL de méthanol, 23.5 mL d'acide chlorhydrique 3 N et 0.94 g du Pd(OH)2/C (200/0 w/w). Le mélange obtenu est ensuite filtré et le filtrat évaporé à sec. L'huile obtenue est reprise par une solution d'acide chlorhydrique 3 N (50 mL). Le mélange obtenu est extrait avec de l'éther diéthylique (3 x 50 mL). La phase aqueuse est ensuite évaporée à sec, repris avec du méthanol puis évaporé de nouveau à sec. Le solide jaunâtre obtenu est séché sous vide pour conduire à 5,54 g (790/0) du dichlorhydrate de la (2S)-3,3,3-trifluoro-2-méthyl-propane-1,2-diamine, sous forme d'un solide blanc cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz, D20) : 1.55 (s, 3 H), 3.40 (d, J = 14.6 Hz, 5 1 H), 3.51 (d, J = 14.6 Hz, 1 H). RMN 19F (400 MHz, D20) : - 81.08 (non calibré avec C6F6) [a]D 25 à 589 nm = + 4,65 +/- 0,6 (c = 2,2 ; McOH) Le (2R)-2-((S)-1-Aminométhyl-2,2,2-trifluoro-1-méthyl-éthylamino) -2-phényl-éthanol peut être préparé de la manière suivante. 10 Dans un tricol sous argon, on additionne, par petites portions, 1.6 g d'hydrure de lithium aluminium, sur une solution refroidie à 4 °C, de 2,5 g de (2S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hydroxy-1-phényl-éthylamino) -2-méthylpropionitrile dans 250 mL d'éther éthylique anhydre. On observe un fort 15 dégagement gazeux avec élévation de la température à 8°C. A la fin de l'addition, on laisse la température remonter à l'ambiante puis on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 18h. Le mélange obtenu est refroidi à 4°C avant ajout, goutte à goutte et très lentement, de 2 ml d'eau. On observe un fort dégagement gazeux avec élévation de la température jusqu'à 20 12°C. Au mélange résultant maintenu à 4°C, on additionne, goutte à goutte et très lentement, 2 ml de potasse à 150/0 puis, toujours goutte à goutte et très lentement, 4 ml d'eau. Le précipité blanc formé est filtré et le filtrat obtenu séché sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite pour donner 2,2 g de la (2R)-2-((S)-1-aminométhyl-2,2,2-trifluoro-1-méthyl- 25 éthylamino)-2-phényl-éthanol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 263; Tr (min) = 0,43 [ab 25 à 589 nm = - 51,2 +/- 1,3 (c = 1,576 mg / 0,5 ml DMSO) Le (2S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hydroxy-1-phényl-éthylamino) -2-méthylpropionitrile peut être préparé de la manière suivante. Dans un tricol sous argon, on additionne, goutte à goutte, sur une solution refroidie à 0 °C de 5,3 g de (2R,2S)-2-méthyl-4-(R)-phényl-2-(trifluorométhyl)-oxazolidine dans 100 mL de dichlorométhane, 3,4 g de cyanure de trimethysilyle, puis, goutte à goutte, 4.9 g de trifluoro étherate de bore. Le bain froid est ensuite retiré pour laisser la température remonter à l'ambiante. Le mélange résultant est laissé sous agitation à température ambiante pendant 18 heures avant addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à pH = 8. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/AcOEt : 80/20) pour donner 3 g du (2R)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2- hydroxy-1-phényl-éthylamino)-2-méthyl-propionitrile, sous forme d'une huile incolore et 2.5 g du (2S)-3,3,3-trifluoro-2-((R)-2-hydroxy-1-phényléthylamino) -2-méthyl-propionitrile, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont : Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 259 ; [M-20 H+HCO2H]- : m/z 303; Tr (min) = 0,86 [a]D 25 à 589 nm = - 89,0 +/- 1,4 (c = 2,444 mg / 0,5 ml CHC13) [a]D 25 à 589 nm = - 77,6 +/- 1,4 (c = 1,818 mg / 0,5 ml DMSO) La (2R,2S)-2-méthyl-4-(R)-phényl-2-(trifluorométhyl)-oxazolidine peut être préparée de la manière suivante. et NC 25 F Dans un tricol surmonté d'un Dean-Stark, on additionne sur une solution de 5 g de trifluoroacétone dans 180 mL de toluène, 4,8 g de (R)-phénylglycinol puis, en une seule fois, 0,8 g d'acide para-toluène sulfonate de pyridinium. Le mélange obtenu est ensuite chauffé au reflux pendant 18 heures durant lesquelles on recueille 0,3 mL d'eau. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par filtration sur silice (éluant : dichlorométhane) pour donner 5,3 g de la (2R,2S)-2-méthyl-4-(R)-phényl-2-(trifluorométhyl)-oxazolidine, sous forme d'un liquide incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 232; Tr (min) _ 0,96 [a]D25 à 589 nm = - 23,4 +/- 0,8 (c = 1,794 mg / 0,5 ml McOH) Exemple 2: (2S)-1-Cyclopropyl-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one 3 Une suspension de 500 mg (1,643 mmol) de (2S)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one, 795 mg (6,572 mmol) de bromocyclopropane et 3,480 g (4,271 mmol) de carbonate de césium dans 10 cm3 de DMF est chauffée au micro-ondes à 160°C pendant 1 h30 puis à 190°C pendant 1h30. Le milieu réactionnel est dilué avec 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec 2 fois 10 cm3 d'eau distillée et 2 fois 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / isopropanol / acétonitrile (85/7,5/7,5 en volumes)]. Le mélange obtenu après évaporation des fractions sous pression réduite est purifié par LCMS préparative dans les conditions suivantes : Colonne C18 SunFire (Waters) - 30x100,5 pm Gradient d'acétonitrile (+0,070/0 de TFA) dans de l'eau (+0,070/0 de TFA) TO : 600/0 d'eau (+0,070/0 de TFA) et 400/0 d'acétonitrile (+0,070/0 de 5 TFA) T2 : 600/0 d'eau (+0,070/0 de TFA) et 400/0 d'acétonitrile (+0,070/0 de TFA) Tl1 : 200/0 d'eau (+0,070/0 de TFA) et 800/0 d'acétonitrile (+0,070/0 de TFA) 10 T11,5 : 50/0 d'eau (+0,070/0 de TFA) et 950/0 d'acétonitrile (+0,070/0 de TFA) T15 : 50/0 d'eau (+0,070/0 de TFA) et 950/0 d'acétonitrile (+0,070/0 de TFA) T15,5 : 950/0 d'eau (+0,070/0 de TFA) et 50/0 d'acétonitrile (+0,070/0 de 15 TFA) T19 : 950/0 d'eau (+0,070/0 de TFA) et 50/0 d'acétonitrile (+0,070/0 de TFA) Débit : 30 ml/min ESP+ : 150-1300 15min 20 Détection : UV 210 à 400 nm (diode array) Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 5 mg de (2S)-1-cyclopropyl-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one sous forme d'un solide brun dont les caractéristiques sont les suivantes : 25 Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 345 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 0,76 à 0,97 (m, 4 H) ; 1,66 (s, 3 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,62 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,79 (d large, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,09 (d, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,89 (s, 1 H). 30 Le (2S)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 3: (2S)-1-Cyclopentyl-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one Une suspension de 200 mg (0,657 mmol) de (2S)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one, 490 mg (3,285 mmol) de bromocyclopentane et 1,392 g (4,271 mmol) de carbonate de césium dans 4 cm3 de DMF est chauffée au micro-ondes à 10 180°C pendant 1h puis à 200°C pendant 1h. 783 mg (5,256 mmol) de bromocyclopentane sont ajoutés puis le mélange est chauffé au micro-ondes à 170°C pendant 4h. Le milieu réactionnel est dilué avec 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec 2 fois 10 cm3 d'eau distillée et 3 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée 15 sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (88/6/6 en volumes)]. Le produit obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / isopropanol / acétonitrile (80/10/10 en volumes)]. Après 20 évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 112 mg de (2S)-1-cyclopentyl-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]o 25 à 589 nm = -5 dans le DMSO ; C = 2,024 mg/ml 25 Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 373 35 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,45 à 1,59 (m, 2 H) ; 1,64 (s, 3 H) ; 1,66 à 1,84 (m, 4 H) ; 2,11 à 2,36 (m, 2 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,79 à 3,92 (m, 2 H) ; 4,08 (d, J=12,7 Hz, 1 H) ;4,85 (s, 1 H). Le (2S)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3- dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one peut être préparé comme décrit comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 4: (S)-1-(2-Isopropoxy-éthyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-10 (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one O F ( F F O A 0,35 g (1,150 mmol) de (S)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one, en suspension dans 17 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine 15 de 20°C, 0,386 g (1,495 mmol) de 2-isopropoxy-éthyl toluène-4-sulfonate et 0,487 g (1,495 mmol) de carbonate de césium. Après 16 heures d'agitation au reflux de l'acétonitrile, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) puis dilué dans 50 cm3 de dichlorométhane et lavé avec 3 fois 20 cm3 d'eau distillée puis 20 cm3 de solution saturée de chlorure 20 de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,29 g d'une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (96/2/2 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), 25 on obtient une huile jaune qui est triturée dans 5 cm3 de pentane pendant 30 min. Après filtration du solide, on obtient 0,169 g de (S)-1-(2-isopropoxyéthyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl) -2,3-dihydroimidazo [1,2- a]pyrimidin-5(1 H)-one sous forme d'un solide blanc fondant à 88°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]p 25 à 589 nm= + 31,6 (c = 0,390/0 g/100ml dans le DMSO) Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : [M+H]+ : m/z 391. Tr (min) = 0,85. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,06 (d, J= 6,1 Hz, 3 H) ; 1,07 (d, J= 6,1 Hz, 3 H) ; 1,63 (s, 3 H) ; 3,36 à 3,68 (m, 12 H) ; ,88 (d large, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,12 (d, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,87 (s, 1 H). Le (S)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3- dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one peut être préparé comme décrit comme décrit dans l'exemple 1. Le 2-isopropoxy-éthyl toluène-4-sulfonate peut être préparé comme 15 décrit dans le brevet US2008/21032 A1. Exemple 5: (S)-1-(2-Hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one o Li N 20 OH A 0,500g (1,643 mmol) de S)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one, en solution dans 15 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1,185 g (16,43 mmol) d' oxyde d'isobutylène et 0,535 g (16,43 mmol) de 25 carbonate de césium. Après 1 heure d'agitation à 120°C et 1 heure 30 à 130°C dans un appareil à micro-ondes, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) puis dilué dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé avec 2 fois 20 cm3 d'eau distillée et 30 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (94/3/3 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 500 mg de (S)-1-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7- (morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one sous forme d'un solide blanc fondant à 72°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]o 25 à 589 nm= + 55,5 (c = 2,380 mg / 0,5 ml DMSO) Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : [M+H]+ : m/z 377. Tr (min) _ 0,65. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,11 (s, 3 H) ; 1,16 (s, 3 H) ; 1,68 (s, 3 H) ; 3,17 (d, J=15,0 Hz, 1 H) ; 3,33 à 3,46 (m, 4 H) ; 3,54 à 3,66 (m, 5 H) ; 3,88 (d large, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,17 (d, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,82 (s, 1 H) ; 4,88 (s, 1 H). Le (S)-2-Méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 6: (S)-1-(2-Méthoxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one A 0,500 g (1,328 mmol) de (S)-1-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1 H)-one, en suspension dans 45 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 58,4 mg (1,461 mmol) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et 91 pl (1,461 mmol) de iodométhane. Après 16 heures d'agitation à 50°C, on ajoute 372 mg (9,296 mmol) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, 661 pl (10,62 mmol) de iodométhane et 2 cm3 de diméthylformamide. Après 16 heures d'agitation à 50°C on ajoute 10 cm3 d'eau distillée. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) puis dilué dans 70 cm3 de dichlorométhane et lavé avec 3 fois 30 cm3 d'eau distillée puis 30 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 317 mg d'un solide beige qui est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (98/1/1 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 240 mg de (S)-1-(2-méthoxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one, sous forme d'un solide blanc fondant entre 56 et 60°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]o 25 à 589 nm= + 55,5 (c =0,4% g/100ml dans le DMSO) Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : [M+H]+ : m/z 391. Tr (min) _ 0,84. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,12 (s, 3 H) ; 1,15 (s, 3 H) ; 1,63 (s, 3 H) ; 3,11 (s, 3 H) ; 3,24 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 3,33 à 3,49 (m, 4 H) ; 3,59 à 3,63 (m, 4 H) ; 3,67 (d, J=15,2 Hz, 1 H); 3,88 (d large, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,16 (d, J=12,7 Hz, 1 H) ; 4,87 (s, 1 H). Le (S)-1-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one peut être 30 préparé comme décrit dans l'exemple 5. OH Exemple 7: 1-(2-Isopropoxyéthyl)-2,2-diméthyl-7-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one 150 mg de 7-chloro-1-(2-isopropoxyéthyl)-2,2-diméthyl-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one dans 2 ml de morpholine sont chauffés au micro-onde à 80°C pendant 45 min. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2C12 1000/0 à CH2C12/MeOH, 92/8). 10 On obtient 0,085g (Rdt = 600/0) de 1-(2-isopropoxyéthyl)-2,2-diméthyl-7-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one sous forme d'un solide beige et dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 1.31 min, M/Z = 337 Spectre RMN 1H (250 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.07 (d, 6 H), 1.28 15 (s, 6 H), 3.27 - 3.35 (m, 1 H), 3.38 (t, 4 H), 3.47 - 3.65 (m, 10 H), 4.78 (s, 1 H). La 7-chloro-1-(2-isopropoxyéthyl)-2,2-diméthyl-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1 H)-one peut être préparé de la manière suivante. o A 0,200g de 7-chloro-2,2-diméthyl-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin- 20 5(1H)-one en suspension dans 7ml de CH3CN, on ajoute 0,65g de carbonate de césium et 0.51g de 2-isopropoxyéthyl 4-méthylbenzenesulfonate. Le mélange est chauffé à 65°C pendant 36h. On ajoute de l'eau, de l'acétate5 d'éthyle puis après décantation la phase organique est séché avec du Sulfate de magnésium puis évaporé. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2CL2/MeOH, 99/1). On obtient 0,17g (Rdt = 450/0) de 7-chloro-1-(2-isopropoxyéthyl)-2,2-diméthyl-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin- 5(1 H)-one sous forme de poudre brune. Le 2-isopropoxy-éthyl toluène-4-sulfonate peut être préparé comme décrit dans le brevet US2008/21032 A1. La 7-chloro-2,2-diméthyl-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-10 one peut être préparée de la manière suivante. 0 ci 18,5g de 7-hydroxy-2,2-diméthyl-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1 H)-one sont mis en suspension dans 200ml de dichloroéthane. On ajoute 48ml de POC13 et on chauffe à 60°C pendant 3h. Après retour à TA les 15 solvants sont évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'eau et AcOEt, on ajoute du NaOH 300/0 jusqu'à pH 12. Le produit précipite, on filtre puis on sèche. On obtient 16,9g (Rdt = 830/0) de 7-chloro-2,2-diméthyl-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one sous forme d'un solide jaune et dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 Spectre de Masse (méthode A) LC/MS : Tr : 1.92 min, M/Z = 200 La du 7-hydroxy-2,2-diméthyl-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1 H)-one peut être préparée de la manière suivante. A 250ml de méthanol sous azote, on ajoute 5.21g de sodium. Une fois 25 dissolution totale et retour à TA on ajoute 20g de bromure de 5,5-diméthyl- 4,5-dihydro-imidazol-2-amine et 31,2g de malonate d'éthyle sont ajoutés. On chauffe le milieu à reflux pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec, puis repris dans 40ml d'eau glacée. Le produit attendu est précipité par ajout de HCL 1 N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché à l'étuve à 50°C. On obtient 18,62g (Rdt = 970/0) de 7-hydroxy-2,2-diméthyl-2,3- dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1 H)-one sous forme d'un solide blanc. Le bromure de 5,5-diméthyl-4,5-dihydro-imidazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante. H2N H ,HBr 25g de 2-méthylpropane-1,2-diamine sont solubilisés dans 250ml d'eau. On refroidit à 0°C puis on ajoute par fraction 33.7g de bromure de cyanogène. On laisse le milieu réactionnel remonter à TA et on laisse sous agitation pendant 3 heures. Le milieu est concentré à sec. L'huile obtenue est reprise dans 25ml d'Ethanol, on ajoute 300ml d'éther. Le produit précipite. On filtre, puis on sèche. On obtient 55,78g (Rdt = 990/0) de 5,5-diméthyl-4,5- dihydro-imidazol-2-amine sous forme d'une poudre blanche. Exemple 8: 1'-(2-Méthoxyéthyl)-7'-morpholin-4-ylspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1, 2-a]pyrimidin]-5'-one i 0 150 mg de 7'-chloro-1'-(2-méthoxyéthyl)spiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a] pyrimidin]-5'-one dans 2 ml de morpholine sont chauffés au micro-onde à 80°C pendant 45 min. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2C12100% à CH2C12/MeOH, 92/8). On obtient 0,070g (Rdt = 520/0) de 1'-(2-méthoxyéthyl)-7'-morpholin-4-ylspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1, 2-a]pyrimidin]-5'-one sous forme d'un solide blanc et dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 1.48 min, M/Z = 335. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.48 - 1.97 (m, 8 H), 3.27 (s, 3 H), 3.32 - 3.42 (m, 6 H), 3.51 (t, 2H), 3.61 (t, 4 H), 3.69 (s, 2 H), 4.78 (s, 1 H) La 7'-chloro-1'-(2-méthoxyéthyl)spiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2- a]pyrimidin]-5'-one peut être préparée de la manière suivante. 0,200g de 7'-chlorospiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one sont mis en suspension dans 7ml de CH3CN , on ajoute 0.62g de carbonate de césium et 0,49g de 2-méthoxyéthyl 4- méthylbenzenesulfonate. Le mélange est chauffé à 65°C pendant 36h. On ajoute de l'eau, de l'acétate d'éthyle puis après décantation la phase organique est séché avec du Sulfate de magnésium puis évaporé. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2CL2/MeOH, 99/1). On obtient 0,16g (Rdt = 410/0) de 7'-chloro-1'-(2-méthoxyéthyl)spiro[cyclopentane- 1,2'-imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one sous forme de poudre brune et dont les caractéristiques sont les suivantes :. Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 2.31 min, M/Z = 284 Le 2-méthoxyéthyl 4-méthylbenzenesulfonate peut être préparé comme décrit dans « le brevet US2008/21032 A1. » La 7'-chlorospiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one peut être préparée de la manière suivante. 3,935 g de 7'-hydroxyspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-25 a]pyrimidin]-5'-one sont mis en suspension dans 60 ml de 1,2-dichloroéthane. On ajoute 8,78mL de POC13 puis le milieu est chauffé à 65°C pendant 2H. Le20 milieu est concentré à sec. Le résidu est repris dans 80 ml d'EtOAc et 10 ml H2O puis refroidir dans bain de glace. On ajoute du NaOH concentré jusqu'à pH 7. La phase aqueuse est extraite avec de l'EtOAc, puis la phase organique est séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 1,8 g (Rdt = 420/0) de 7'-chlorospiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one sous forme d'un solide marron et dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 1.97 min, M/Z = 226 La 7'-hydroxyspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one peut être préparée de la manière suivante. 2,37 g de sodium sont ajoutés de manière fractionnée à 10 ml de McOH. Après dissolution totale, on ajoute 5.68 g de 1,3-diazaspiro[4.4]non-2-en-2-amine préalablement solubilisé dans 5 ml de McOH, puis 25,38 ml de malonate d'éthyle. Le mélange est chauffé à 100°C, après 4H de chauffage le milieu est concentré à sec. L'huile obtenue est reprise dans l'éther. Le précipité est filtré puis le résidu est repris dans 10 ml H2O et acidifié avec HCI conc jusqu'à pH 3-4. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther et séché à l'étuve sous vide. On obtient 3,97 g (Rdt = 740/0) de 7'- hydroxyspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one sous forme d'un solide beige. La 1,3-diazaspiro[4.4]non-2-en-2-amine peut être préparé de la manière suivante. H2N~H 3,35 g de 1-(aminométhyl)cyclopentanamine sont solubilisés dans 20 ml d'eau, préalablement refroidit dans un bain de glace. On ajoute 3,52 g de BrCN, puis on agite le mélange pendant 3H à TA. Le solvant est évaporé. On obtient 5,67g (Rdt = 880/0) de 1,3-diazaspiro[4.4]non-2-en-2-amine sous forme d'une huile marron. La 1-(aminométhyl)cyclopentanamine peut être préparé de la manière suivante. HZN HZN 14,1 g de 1-(aminométhyl)-N-benzylcyclopentanamine sont solubilisés dans 28 ml d'acide acétique et 80 mL de méthanol. On ajoute 3.67 g de palladium sur charbon 50/0 puis le mélange est placé dans une bombe à hydrogéner sous 7 bars d'hydrogène à 30°C. Le mélange réactionel est agité à 30°C pendant 24H. Après filtration sur Célite, le milieu est concentré, puis l'huile obtenue est reprise dans 5 ml H2O et 180 ml Et2O. La phase aqueuse est basifié par ajout, goutte à goutte, de NaOH concentré. La phase aqueuse est extraite avec Et2O. Les phases orga sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. On obtient 3,57 g (Rdt = 760/0) de 1-(aminométhyl)cyclopentanamine sous forme d'une huile jaune. La 1-(aminométhyl)-N-benzylcyclopentanamine peut être préparé de la 15 manière suivante. 14,1 g de 1-(benzylamino)cyclopentanecarbonitrile sont solubilisés dans 300 ml Et2O. Le mélange est refroidit puis on ajoute par fraction 10,68 g de LiAIH4 en maintenant la T°C vers -5°C - 0°C. On met sous agitation, et 20 sous azote, à 0°C pendant 1. Après retour à TA, on ajoute goutte à goutte 11 ml H2O puis 11 ml KOH 150/0 et enfin 33 ml H2O en maintenant la T°C inferieure à 15°C. Le précipité est filtré sur Célite, puis la phase organique est séché sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés à sec. On obtient 14,23 g (Rdt = 990/0) de 1-(aminométhyl)-N-benzylcyclopentanamine 25 sous forme d'une huile jaunâtre. Le 1-(benzylamino)cyclopentanecarbonitrile peut être préparé de la manière suivante. 7 g de cyclopentanone sont solubilisés dans 10 ml de benzylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min sous argon et à TA. On ajoute goutte à goutte de 12,75 ml de TMSCN puis on met sous agitation pendant 1H. On évapore à sec. On purifie par chromatographie flash sur gel de silice (Hept/EtOAc 99:1, à Hept/EtOAc 65:35). On obtient 14,15 g (Rdt = 85%) de 1-(benzylamino)cyclopentanecarbonitrile sous forme d'une huile incolore. Exemple 9: 1'-(2-isopropoxyéthyl)-7'-morpholin-4-ylspiro[cyclopentane-1,2'- imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one o O 150 mg de 7'-chloro-1'-(2-isopropoxyéthyl)spiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a] pyrimidin]-5'-one dans 2 ml de morpholine sont chauffés au micro-onde à 80°C pendant 45 min. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2C12100% à CH2C12/MeOH, 92/8). On obtient 0,085g (Rdt = 61%) de 1'-(2-isopropoxyéthyl)-7'-morpholin-4-ylspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1, 2-a]pyrimidin]-5'-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 1.25 min, M/Z = 363. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.07 (d, 6 H), 1.51 - 1.77 (m, 6 H), 1.79 - 1.97 (m, 2 H), 3.31 (m, 1 H), 3.39 (t, 4 H), 3.48 - 3.64 (m, 8 H), 3.69 (s, 2 H), 4.77 (s, 1 H). La 7'-chloro-1'-(2-isopropoxyéthyl)spiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a] pyrimidin]-5'-one peut être préparé de la manière suivante. 0,200g de 7'-chlorospiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one sont mis en suspension dans 7ml de CH3CN , on ajoute 0,70g de carbonate de césium et 0.55g de 2-isopropoxyéthyl 4- méthylbenzenesulfonate. Le mélange est chauffé à 65°C pendant 36h. On ajoute de l'eau, de l'acétate d'éthyle puis après décantation la phase organique est séché avec du Sulfate de magnésium puis évaporé. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2CL2/MeOH, 99/1). On obtient 0,17g (Rdt = 470/0) de 7'-chloro-1'-(2- isopropoxyéthyl)spiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one sous forme de poudre brune et dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 2.59 min, M/Z = 312 Le 2-isopropoxy-éthyl toluène-4-sulfonate peut être préparé comme décrit dans le brevet US2008/21032 A1. Le 7'-chlorospiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1,2-a]pyrimidin]-5'-one peut être préparé comme décrit dans l'exemple 8. 20 Exemple 10: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 2 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g15 46 (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 2 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. Partie pharmacoloqique : Etude de la phosphorylation du phosphatidylinositol (PI) par Vps34 in vitro Cet essai est basé sur la détection de l'ADP produit lors de la 10 phosphorylation du PI par Vps34 en présence d'ATP. L'ADP est détecté par TR-FRET (Time resolved - Fluorescence Resonance Energy transfer) par utilisation du kit Transcreener commercialisé par Cisbio (HTRF® Transcreener® ADP, reference 62ADPPEB). Les molécules sont diluées avec un pas de dilution de 3 dans du 15 diméthylsulfoxyde pur (DMSO Sigma Fluka 41647), puis diluées dans une seconde étape en DMSO 100/0 dans l'eau. 2 pL de molécules sont ajoutés dans des plaques 96 puits (Corning Costar 3694) suivis de 8 pL d'un mélange PI (Sigma P5766) / Vps34 (Invitrogen PV5126) en tampon A : Hepes 50 mM, MnCl2 5 mM, CHAPS 0,1 %, TCEP 2 mM, pH 7,1. La réaction est démarrée 20 par 10 pL d'une solution d'ATP (Sigma A7699) en tampon A et dure 1 heure à température ambiante. Les concentrations pendant la réaction sont 10/0 DMSO, 10 pM ATP, 55 pg/mL PI, environ 3 nM de Vps34 et comprises entre 0,51 nM et 10 pM pour les molécules. La quantité d'enzyme est adaptée à chaque lot de manière à former environ 2 pM d'ADP pendant la réaction. En 25 parallèle une gamme d'ADP et d'ATP permettant l'étalonnage des résultats est préparée selon les indications du kit. Des témoins ne contenant pas d'enzyme (contrôle négatif) ou ne contenant pas de molécules (contrôle positif) sont également préparés en parallèle. La réaction est ensuite bloquée et révélée par le kit transcreener en utilisant 10 pL de chacun des deux 30 réactifs et en suivant les indications du kit. L'émission de fluorescence est5 détectée sur un appareil Rubystar à 620 et 665nm. Le rapport de signal est calculé en divisant le signal 665 nm par le signal 620 nm puis en multipliant par 10 000. Les rapports de signaux sont convertis en concentration d'ADP en utilisant la gamme étalon et selon les instructions du kit. Les pourcentages d'inhibition des molécules sont calculés par rapport aux contrôles positifs selon la formule (1 - rapport de signal de la molécule / rapport de signal du contrôle positif) x 100. Les C150 absolues (concentration inhibitrice donnant 50% d'inhibition) sont calculées selon un modèle logistique 4 paramètres. 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C150s. Tableau de résultats pharmacologiques Exemple VPS34 CI 50 (nM) 1 A 2 A 3 A 4 B 5 B 6 A 7 C 8 C 9 B Les résultats ci-dessus sont tels que : A 100nM15 REVENDICATIONS1) Produits de formule (1): dans laquelle : R1 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocycloalkyle, renfermant de 1 à 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux R7, -S(0)x-R7 avec x représentant l'entier 0,1 ou 2, -SO2NR5R7, -ON, -ORS, -NR5R6, -NR5-COR7, -NR5-CO2-R7, -NR5-SO2-R7, -NHCONR5R6, -COR7, -CO2R5 et -CONR5R6 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical cycloalkyle ; R3 représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et des radicaux -OR5 et, - NR5R6 ; R2 et R3 pouvant éventuellement former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et - NR5 ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux oxo, R5, -OR5 et -NR5R6 ; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un atome d'halogène ou un radical -CN ; (1) avec R5 et R6 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle et R7, identique ou différent de R5 et R6, représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, les radicaux ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle que peuvent représenter R5, R6 et R7 étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, -OR8 et -NR8R9 avec R8 et R9 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 2) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle: R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocycloalkyle, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs 20 radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, 0-cycloalkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et - S(0)x-alkyle avec x représentant l'entier 0,1 ou 2; ces derniers radicaux alkyle, alcoxy et -S(0)x-alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou 25 différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;15 R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; R2 et R3 d'une part, et R5 et R6 d'autre part, pouvant éventuellement former, respectivement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un atome d'oxygène, ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, -NH2; -NHalk et - N(alk)2 ; étant entendu que R2, R3, R5 et R6 sont tels que R2 et R3 ou bien R5 et R6 représentent deux atomes d'hydrogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un atome d'halogène ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 3) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle: R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle, le radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, cycloalkyle et -S(0)2-alkyle; ces derniers radicaux alkyle, alcoxy et -S(0)2-alkyl, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 et R3 peuvent éventuellement former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 5 chaînons; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un atome d'halogène ; R5 et R6 représentent deux atomes d'hydrogène, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 4) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes : (2S)-1-(2-Ethylbutyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one (2S)-1-Cyclopropyl-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one (2S)-1-Cyclopentyl-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one (S)-1-(2-Isopropoxy-éthyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2-(trifluorométhyl) -2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one (S)-1-(2-Hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one (S)-1-(2-Méthoxy-2-méthyl-propyl)-2-méthyl-7-(morpholin-4-yl)-2- (trifluorométhyl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one 1-(2-Isopropoxyéthyl)-2,2-diméthyl-7-(morpholin-4-yl)-2,3-dihydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one 1'-(2-Méthoxyéthyl)-7'-morpholin-4-ylspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1, 2-a]pyrimidin]-5'-one 1'-(2-Isopropoxyéthyl)-7'-morpholin-4-ylspiro[cyclopentane-1,2'-imidazo[1, 2-a]pyrimidin]-5'-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 5) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 1 tel que défini ci- après : Schéma 1 : OR OR H2N R2 R6 R3 Chloration R1X G ou AIkyIS(0)nCH=CH2 H x = 1,2 ou 0 /\ Y I OJ F z B Electrophile NH2 O R5 BrCN HBr R4 C R4 N NH2 NH P, Q = 0.1,2 R2(-- R6 Base HONJ~. R2 D R3 R5 A Electrophile MorpholineR1X G ou AIkyIS(0)nCH=CH2 H x = 1,2 ou 0 L_\.-Y 1 z R3 R2 R1 (1) dans lequel les substituants R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). 7) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à la revendication 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). 8) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 9) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour le traitement ou la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers. 10) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers. 11) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides.25 12) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 13) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. 14) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. 15) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. 16) Produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour le traitement de maladies lysosomales telles que la glycogénose de type II (ou maladie de Pompe) ou la maladie de Danon. 25 17) Produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour le traitement de myopathies myotubuliares liées à 1'X, les maladies de Charcot-Marie-Tooth. I 18) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules D, E, F et J définis ci-après : 6 R5 R4R4R4 R3 N R3 \ i \NR3 .~ X (/\NJ\H R2 NH R2 CiN N R2 E Off/ F J R1 dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3 ci-dessus. R4 R3 HO N