Brevet FR2967159A1 — publié le 20120511

L'objet de la présente demande de brevet concerne des dérivés indolobenzazépiniques à activité anti-tumorale. En 25 ans, le nombre de cas de cancers en France a presque doublé, passant de 170.000 en 1980 à 320.000 en 2005 et représentant la deuxième cause de mortalité après les maladies cardiovasculaires. Les cancers correspondent à la multiplication anarchique de certaines cellules de l'organisme qui échappent aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de leur multiplication. En outre, ces cellules sont capables d'envahir le tissu normal avoisinant, en le détruisant, puis de migrer à distance pour former des métastases. Pour traiter les divers cancers, les moyens employés ne cessent d'évoluer. Il s'agit dans un premier temps d'éliminer la tumeur développée sur l'organe atteint, mais aussi et surtout de limiter son extension à d'autres organes sains. Pour cela, les traitements prescrits sont principalement la chirurgie, la radiothérapie, l'hormonothérapie et la chimiothérapie, utilisées seules ou le plus souvent en combinaison. Dans le domaine de la chimiothérapie, la majorité des molécules à visée anticancéreuse peuvent être classées en différentes familles en fonction de leur cible biologique. Celles-ci inclus des agents alkylants ou électrophiles (qui forment des liaisons covalentes avec l'acide nucléique, par exemple, les cisplatines et le cyclophosphamide),' les antimétabolites (qui inhibent la synthèse des acides nucléiques, par exemple, le méthotrexate et le 5-fluorouracile), les poisons de topoisomérases I et II (qui provoquent une coupure irréversible des brins d'ADN, par exemple, le camptothécine, le doxorubicine et l'épipodophyllotoxine),2 les antihormonaux (qui inhibent l'activité pro-cancéreuses de certaines hormones, par exemple, le tamoxiféne),3 les inhibiteurs des voies de signalisation cellulaire déregulées (par exemple, le Gleevec, inhibiteur de tyrosine kinase)4 ainsi que les poisons du fuseau (ou antimitotiques).5 Ces derniers ont la capacité d'interagir avec la tubuline, une protéine qui joue un rôle essentiel dans un grand nombre de mécanisme cellulaire. La polymérisation des tubulines a et 13 est à l'origine de la formation des microtubules, composants essentiels du cytosquelette et qui participent entre autres à la division cellulaire. Ses propriétés sont gérées par l'équilibre qui existe entre la polymérisation et la dépolymérisation de ces microtubules. Une dérégulation de cet équilibre peut avoir des conséquences dramatiques sur la division cellulaire. C'est pourquoi une molécule ayant une capacité de modifier cette dynamique s'avère être potentiellement intéressante dans le traitement des cancers. En effet, les composés antimitotiques sont généralement classés en deux grands groupes : les inhibiteurs de l'assemblage de la tubuline (la colchicine 1 et les vinca-alcaloïdes tels la vinblastine 2 et la vincristine 3) et les inhibiteurs du désassemblage de la tubuline (les taxanes tels que le taxol 4 et le taxotére 5, les épothilones 6).6'' Pour les premiers, une sous-classification peut être fait en fonction du site d'action des molécules sur la tubuline. Ainsi, on distingue les composés interagissant avec le site de la colchicine de ceux interagissant avec le site des vincaalcaloïdes OH OCH3 1 : Colchicine HNH H3CO2C ® e / - H3CO N H OCOCH3 R CO2CH3 2 : Vinblastine : R = CH3 3 : Vincristine : R = CHO 4 : Taxol (Paclitaxel) : R~ = Ph; R2 = Ac 5 : Taxotère (Docétaxel) : R~ = O-tBu; R2 = OH 6 : Epothilone B La colchicine et ses analogues proches ne sont pas utilisés en clinique comme agents anticancéreux en raison d'une trop forte toxicité.8 D'autres composés se liant au même site de fixation que la colchicine inclus les stégnanes (par exemple, la (-)-stéganacine 7),9 les allocochinoïdes (par exemple, le N-acétylcolchinol (NAC, 8) et sa forme phosphate le ZD 6126 (9), la combrétastatine A-4 (CA4, 10) et son analogue phosphaté CA4P (11) et la podophyllotoxine (12).1° Toutes ces molécules se sont révélées être des outils puissants en chimiothérapie. Cependant, elles possèdent des inconvénients non négligeables, notamment des effets secondaires liés à leur toxicité résultant du manque de sélectivité entre les tissus sains et les tissus cancéreux, mais aussi au niveau de la résistance de certaines tumeurs vis-à-vis de différents composés. En plus, ces produits protègent peu contre les phénomènes métastasiques iNHCOCH3 OR MeO 7 : (-)-Steganicine 8 : N-Acétylcolchinol (NAC) : R = H 9 : ZD 6126 : R = P(=O)OH2 OH H3CO H3CO OCH3 OCH3 OR : Combrétastatine A4 (CA4) : R = H 11 : CA4P : R = P(=O)OH2 H3CO OCH3 OCH3 12 : Podophyllotoxine L'ensemble de ces problèmes a incité les chercheurs à s'orienter vers d'autres stratégies, 10 l'une d'entre elles ciblant directement la vascularisation des tumeurs. Deux grands axes de recherches ont été développés : - l'approche anti-angiogénique, visant la découverte de composés pouvant empêcher en général la formation de nouveaux vaisseaux au cours de la croissance et le développement tumoral. Privées de leur approvisionnement nutritif, les cellules tumorales sont asphyxiées et, sans apport sanguin, elles meurent. - l'approche anti-vasculaire dont le but est l'obtention de produits capables de provoquer l'effondrement rapide et sélectif des vaisseaux tumoraux et une rapide diminution du flux sanguin tumoral. Contrairement aux agents anti-angiogéniques qui inhibent la naissance de nouveaux vaisseaux, les agents anti-vasculaires (AAV) ciblent les vaisseaux tumoraux déjà établis» Cette deuxième stratégie anti-vasculaire de lutte contre les cancers constitue un concept récent, destiné à asphyxier, sevrer et isoler la tumeur de manière à entraver son évolution en causant une destruction rapide et complète des vaisseaux sanguins tumoraux. Cette stratégie possède de nombreux atouts par rapport aux thérapies classiques. Ainsi, - le même vaisseau sanguin fournit en nutriments et en oxygène et permet l'évacuation des déchets du métabolisme de milliers de cellules tumorales ; endommager un de ces vaisseaux peut donc bloquer le flux sanguin essentiel au développement tumoral et conduire à l'accumulation de déchets toxiques, - les cellules endothéliales (constituant la paroi des vaisseaux sanguins) sont adjacentes au flux sanguin, assurant une bonne délivrance du principe actif, - une destruction complète des cellules endothéliales n'est pas obligatoire, un changement de morphologie ou une initiation locale de coagulation sont suffisants, - enfin, ces cibles sont des cellules diploïdes normales qui ne sont pas susceptibles d'acquérir des mutations génétiques ainsi un risque d'acquisition de résistance au traitement est plus faible. Des modifications morphologiques et fonctionnelles des cellules endothéliales traitées avec des produits anti-vasculaires sont associées au remaniement du cytosquelette : changement de la forme des cellules, formations de fibres de stress d'actine, rupture des jonctions intercellulaires et augmentation de la perméabilité pour les macromolécules. La fuite des protéines plasmatiques réduit le différentiel de la pression oncotique qui est, au moins partiellement, responsable de la réduction du calibre des vaisseaux. Par la suite, différents événements liés à la fermeture du réseau vasculaire peuvent contribuer aux effets anti-tumoraux : épaississement du sang, activation des plaquettes, coagulation.... Certaines petites molécules permettent d'exploiter les différences entre les vaisseaux normaux et tumoraux, permettant l'occlusion sélective des vaisseaux tumoraux. Ces différences avec les cellules endothéliales saines se situent notamment au niveau de la perméabilité et de la prolifération rapide anarchique. Elles produisent un effet caractéristique de nécrose profonde au centre de la tumeur, qui peut s'étendre à 95% des cellules tumorales. Parmi ces petites molécules, la colchicine fut la première interagissant avec la tubuline dont l'activité anti-vasculaire a été décrite. Comme dans le cas de nombreux agents se liant à la tubuline tels que la vincristine et la vinblastine, l'arrêt de la vascularisation tumorale est effectivement observé mais à des doses proches de leurs doses maximales tolérées (DMT).12 Une seconde génération de petites molécules antimitotiques a depuis été développée, avec le même effet anti-vasculaire mais bien en dessous de la DMT. Les deux chefs de file de ces agents sont l'ester phosphorique du N-acétylcolchinol (ZD6126), actif à 1/30 de la DMT13'14 et le phosphate disodique de la combrétastatine A-4 (CA4P), actif à 1/10 de la DMT.15 Ces deux dernières molécules sont en fait des prodrogues hydrosolubles de respectivement la combrétastatine A-4 et le N-acétylcolchinol. Sous l'action des phosphatases sanguines, ces prodrogues libèrent leur principe actif. L'activité et la sélectivité de ces deux composés sont la conséquence des différences architecturales, cellulaires et biochimiques qui existent entre vaisseaux tumoraux et vaisseaux normaux.16 Le laboratoire a récemment décrit des nouvelles indolobenzazépinones alkylées en position C5 de formule générale 13 démontrant des cytotoxicités submicromolaire (CI50) dans une variété de souches de cellules cancéreuses.17 Par exemple, le composé 5-éthyle 14 possède une CI50 de 37 nM dans les cellules cancéreuses de type KB (carcinome cervical), une valeur comparable à celle de la colchicine (20 nM) et du N-acétylcolchinol (75 nM) dans les mêmes cellules. Il a été également observé que ces 5-alkylindolobenzazépinones inhibent la polymérisation de la tubuline et que cette activité peut être corrélée à leurs effets cytotoxiques. Ainsi, le composé 14 inhibe la polymérisation de la tubuline avec une CI50 de 1,8 µM semblable à l'activité de la colchicine (CI50 = 2,2 µM). L'action du composé 14 sur le développement du glioblastome, la tumeur primitive du cerveau la plus fréquente et la plus agressive, a été évaluée en utilisant un modèle embryonnaire aviaire. En effet, la croissance des cellules du glioblastome greffées sur la membrane chorioallantoïdienne de l'embryon de poulet (CAM) reproduit les caractéristiques de la maladie humaine. Le traitement local du glioblastome pendant 4 jours avec du composé 14 (10 µM) a montré un arrêt très prononcé du développement tumoral. Ainsi, le volume de la tumeur traitée a diminué de 76% alors que le volume de la tumeur contrôle a augmenté de 20%. Par comparaison, les traitements avec la colchicine (10 µM) et le NAC (100 µM) induisent une réduction du volume tumoral de seulement 50 et 42%, respectivement. Bien que ces 5-alkylindolobenzazépinones se sont avérées très actives dans ces essais préliminaires, leur solubilité dans les milieux aqueux est très faible limitant ainsi leur utilisation in vivo comme agents antitumoraux. Un second problème est lié au fait que notre méthode de synthèse produit un mélange racémique au niveau du carbone C5, sauf dans les cas des dérivés 5-méthyle et 5-éthyle puisque les produits de départ aminobenzyle correspondant sont disponibles dans le commerce en forme optiquement pure. Ceci nous a permis de confirmer, par exemple, que le dérivé (R)-5-méthyle est beaucoup moins cytotoxique que son énantiomère (S) (340 nM contre 80 nM, respectivement). R 13 : Structure générale des 5-alkyl indolobenzazépinones14 : (S)-5-éthyl indolobenzazépinone Ces deux obstacles ont été résolus par le développement, revendiqué dans cette demande de brevet, d'une synthèse stéréocontrôlée de indolobenzazépinones substitués en C5 permettant d'obtenir uniquement l'un ou l'autre des deux isomères possibles en C5 ainsi que des analogues hydrosolubles permettant de démontrer la très grande efficacité de ces molécules à diminuer in vivo la taille de tumeurs greffées chez la souris.25 Résumé de l'invention L'objet de la présente invention concerne des dérivés indoliques hydrosolubles répondant à la formule générale (A): dans laquelle: Rl représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, phosphate, organophosphate, sulfate, organosulfate, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, une chaîne peptidique de 2 à 10 acides aminés, un groupement de formule (B) relié par la liaison *: O R6~ R7 (B) dans lequel : R6 représente indépendamment de R7 un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou un groupement alkyloxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou un 20 groupement alkyloxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, R3 représente un groupe alkyle en C1 à C4, un groupe alkényle en Cz à C4, un groupe arylalkyle en C1 à C6 substitué ou non substitué ou hétéroarylalkyle en cl à C6 substitué ou non substitué, et R3 ne peut pas représenter un groupe 25 alkyle en C1 à C4 lorsque Rl représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en cl à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, R5 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en cl à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, en toutes proportions de l'un et/ou l'autre des énantiomères, en particulier en tant que mélange racémique, en tant qu'un mélange enrichi de l'énantiomère S ou R, en tant que seulement l'énantiomère S ou seulement l'énantiomère R, ou le cas échéant un sel de ceux-ci. Un autre objet de la présente invention concerne un procédé d'obtention de sels de composé (A) décrits ci-dessus, caractérisé en ce que, le composé de formule R1 dans lequel: Rl représente un groupement hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, R3 représente un groupe alkyle en C1 à C4, un groupe alkényle en Cz à C4, un groupe arylalkyle en C1 à C6 substitué ou non substitué, R4 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, R5 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en cl à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, en toutes proportions de l'un et/ou l'autre des énantiomères, en particulier en tant que mélange racémique, en tant qu'un mélange enrichi de l'énantiomère S ou R, en tant que seulement l'énantiomère S ou seulement l'énantiomère R, est soumis à 3 étapes successives de : 1 - réaction phosphitylation ou sulfonation du groupement R1, 2 - optionnellement, hydrolyse de l'organophosphate formé en phosphate ou de l'organosulfate formé en sulfate, 3 - formation du sel. Un autre objet de la présente invention concerne un composé (A) décrit ci-dessus pour son utilisation comme médicament. Un autre objet de la présente invention concerne un composé (A) décrit ci-dessus pour son utilisation comme un agent anticancéreux. Un autre objet de la présente invention concerne un composé (A) décrit ci-dessus pour son utilisation dans le ciblage du système vasculaire tumoral. Un autre objet de la présente invention concerne une composition injectable comprenant un composé (A) décrit ci-dessus. Définitions 25 Alkyle en C 1 à L, Dans la présente invention, le terme « alkyle en C 1 à ci, » dans lequel n est un nombre entier positif, comprend les fragments hydrocarbonés saturés linéaires ou ramifiés ayant un a n atomes de carbone. Ainsi, par groupement « alkyle en C1 à C6 », on entend une 30 chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupement méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle, pentyle, etc.20 « tBu » désigne tert-butyle. Aryle Par groupement « aryle », on entend un groupement aromatique, comportant de 5 préférence de 5 à Io atomes de carbone, comprenant un ou plusieurs cycles, comme par exemple un groupement phényle, naphtalène, etc. Hétéroaryle Par groupement « hétéroaryle », on entend un groupement aromatique, comportant de 10 préférence de 4 à Io atomes de carbone, comprenant un ou plusieurs cycles et comprenant un ou plusieurs hétéroatome(s) en particulier un oxygène, un azote ou un soufre, comme par exemple un groupement furane, indole, pyridine. Arylalkyle en C1 à C6 15 Par groupement « arylalkyle en C1 à C6 », on entend au sens de la présente invention, un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle en C1 à C6. A titre d'exemple, on peut citer les groupes benzyle, phényléthyle, ou encore phénylpropyle. 20 Hétéroarylalkyle en C1 à C6 Par groupement « hétéroarylalkyle en C1 à C6 », on entend au sens de la présente invention, un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle en C1 à C6. A titre d'exemple, on peut citer l'indol-méthyle ou encore pyridin-éthyle. 25 Groupement alkyloxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié Par groupement « alkyloxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, 30 on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore tertbutoxy. 10 Groupement alkényle en Cz à C4 Par groupement « alkényle en Cz à C4 », on entend au sens de la présente invention, un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. Un groupe alkényle selon l'invention comprend, de préférence, 1 ou 2 insaturations éthyléniques. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthylènes, propylène, propyl-2-éne ou propyl-3-éne, butylène, etc. Groupement alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, Par groupement alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, il est compris dans le cadre 10 de la présente invention une amine substitué par au moins un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié. Groupement alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, Par groupement alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, il est compris dans le 15 cadre de la présente invention un ammonium substitué par au moins un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié. Peptide Le terme « peptide » doit être compris comme un polymère d'acides aminés reliés entre 20 eux par une liaison peptidique (encore appelé amide). Un peptide contient généralement entre 2 et 80 à 100 acides aminés, la limite supérieure n'étant pas clairement définie. Dans le cadre de la présente invention, les peptides contiennent entre 2 et 10 acides aminés. 25 Acides aminés naturels Le terme acide aminé naturel représente entre autres les acides aminés suivants : la glycine (Gly), l'alanine (Ala), la valine (Val), la leucine (Leu), l'isoleucine (Ile), la sérine (Ser), la thréonine (Thr), la phénylalanine (Phe), la tyrosine (Tyr), le tryptophane (Trp), la cystéine (Cys), la méthionine (Met), la proline (Pro), l'hydroxyproline (Hpr), 30 l'acide aspartique (Asp), l'asparagine (Asn), la glutamine (Gln), l'acide glutamique (Glu), l'histidine (His), l'arginine (Arg), l'ornithine, et la lysine (Lys). Les groupements fonctionnels de la chaîne latérale de chaque acide aminé peuvent être protégé par un ou des groupements protecteurs ou non. Chaîne latérale d'un acide aminé Le terme « chaîne latérale d'un acide aminé » représente le fragment porté par le carbone a d'un acide aminé. Par exemple, les chaînes latérales d'acides aminés naturels tels que la glycine, la valine, l'alanine et l'acide aspartique correspondent à l'atome d'hydrogène, aux groupes isopropyle, méthyle et CHzCOOH respectivement. Les chaînes latérales d'autres acides aminés peuvent être inclus dans la définition, tels que celles des acides aminés suivants: acide 4-amino tétrahydropyran-4-carboxylique, allylglycine, acide diamino butyrique, acide diamino propionique, aminosérine, acide aminobutyrique, amino butylglycine, phénylglycine, 4-chloro-phénylalanine, 4-nitrophénylalanine, citrulline, cyclohexylalanine, thiénylalanine, et de leurs semblables. Les chaînes latérales des acides aminés peuvent être protégées par des groupements protecteurs (P) et plus particulièrement N-protecteurs, 0-protecteurs ou S-protecteurs lorsque ces chaînes contiennent les hétéroatomes correspondants. La protection de certaines des fonctions réactives des peptides est obligatoire lors de la synthèse desdits peptides. En effet, la synthèse des peptides se fait classiquement par l'activation de la fonction acide carboxylique d'un acide aminé, ou d'une chaîne d'acides aminés, par l'utilisation d'un agent de couplage. Cet acide activé est mis en présence d'un acide aminé, ou d'une chaîne d'acides aminés, dont l'amine terminale n'est pas protégée, résultant ainsi par la formation d'une liaison amide, encore appelée liaison peptidique. Les conditions de couplage ainsi que les agents de couplage utilisés sont très bien connus de l'homme du métier. Les groupements protecteurs (P) sont également des groupements connus de l'homme du métier. Ces groupements protecteurs et leur utilisation sont décrits dans des ouvrages tels que par exemple Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 2007 4è' édition ; Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996); Paul Lloyd-Williams, Fernando Albericio, Ernest Giralt, "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", CRC Press, 1997 ou Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics", Vol E 22a, Vol E 22b, Vol E 22c, Vol E 22d., M. Goodmann Ed., Georg Thieme Verlag, 2002. Selon que les groupements protecteurs sont portés par un atome d'azote, ils seront désignés en tant que groupements N-protecteurs. Il en est de même pour les groupements S-protecteurs, 0-protecteurs, etc. Par exemple, un hydroxy peut être protégé par un groupement trityl, ou un acide carboxylique peut être protégé sous forme d'un ester tert-butylique. Dans le cas d'une synthèse sur support solide, c'est la résine qui sert de groupement protecteur à la fonction carboxylique C-terminale. La protection du groupe amino de l'acide aminé peut être effectuée par exemple par un groupe tert-butyloxycarbonyle (désigné ci-après par Boc-) ou un groupe -9-fluorénylméthyloxycarbonyle (désigné ci-après par Fmoc) représenté par la formule : 0 La protection est effectuée selon les procédés connus de l'art antérieur. Par exemple, la protection par le groupe Boc- peut être obtenue en faisant réagir l'acide aminé avec le di-tert-butylpyrocarbonate (Boc2O). Description détaillée Un objet de la présente invention concerne des dérivés indoliques hydrosolubles répondant à la formule générale (A): R1 dans laquelle: Rl représente un groupement hydroxyle, phosphate, organophosphate, sulfate, organosulfate, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, une chaîne peptidique de 2 à 10 acides aminés, un groupement de formule (B) relié par la liaison * : O R6 R7 (B) dans lequel : R6 représente indépendamment de R7 un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou un groupement alkyloxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, R5 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou un groupement alkyloxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, R3 représente un groupe alkyle en C1 à C4, un groupe alkényle en Cz à C4, un groupe arylalkyle en C1 à C6 substitué ou non substitué ou hétéroarylalkyle en C1 à C6 substitué ou non substitué, R4 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en cl à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, R5 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en cl à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, en toutes proportions de l'un et/ou l'autre des énantiomères, en particulier en tant que mélange racémique, en tant qu'un mélange enrichi de l'énantiomère S ou R, en tant que seulement l'énantiomère S ou seulement l'énantiomère R, ou le cas échéant un sel de ceux-ci. Un objet de la présente invention concerne un composé (A) tel que défini ci-dessus, 30 caractérisé en ce que Rl représente un groupement hydroxyle, phosphate, organophosphate, sulfate, organosulfate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé. Un objet de la présente invention concerne un composé (A) tel que défini ci-dessus, 5 caractérisé en ce que Rl représente un groupement hydroxyle, phosphate, organophosphate, sulfate, organosulfate. Un objet de la présente invention concerne un composé (A) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que : 10 Rl est un groupement phosphate ou organophosphate de formule (D) ou un groupement sulfate ou organosulfate de formule (E) relié par la liaison * : ,R8 dans lesquels, 15 R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en Cz à C6, un ion potassium, un ion sodium ou un ion césium ; R10 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en Cz à C6, un ion potassium ou un ion 20 sodium. Avantageusement, Rl est un groupement phosphate de formule (D) décrit ci-dessus. Plus avantageusement, Rl est un groupement phosphate de formule (D) décrit ci-dessus dans lequel R8 et/ou R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement 25 alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, tel que méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle, pentyle, préférentiellement tertio-butyle. Plus avantageusement, Rl est un groupement phosphate de formule (D) décrit ci-dessus dans lequel R8 et/ou R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène. O 1 O -O-P=O Il 1 -O-S-O-R10 O, R9 O Plus avantageusement, R1 est un groupement phosphate de formule (D) décrit ci-dessus dans lequel R8 et/ou R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un un ion sodium Avantageusement, Rl est un groupement sulfate de formule (E) décrit ci-dessus. Plus avantageusement, R1 est un groupement sulfate de formule (E) décrite ci-dessus dans lequel R10 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, tel que méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle, pentyle, préférentiellement tertio-butyle. Plus avantageusement, R1 est un groupement sulfate de formule (E) décrit ci-dessus dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène. Plus avantageusement, R1 est un groupement sulfate de formule (E) décrit ci-dessus dans lequel R10 représente un ion sodium. Un objet de la présente invention concerne un composé (A), caractérisé en ce que le carbone (5) est de configuration R uniquement, nommé « composé (A-5-R) ». Un autre objet de la présente invention concerne un composé (A), caractérisé en ce que le carbone (5) est de configuration S uniquement, nommé « composé (A-5-S) ». 20 Encore un autre objet de la présente invention concerne un mélange en toutes proportions du composé (A-5-R) avec le composé (A-5-S). Dans le cadre de la présente demande « mélange en toutes proportions du composé (A-5-R) avec le composé (A-5-S) » signifie un mélange d'énantiomères du composé (A-5- 25 R) et du composé (A-5-S), dans lequel le ratio massique entre le composé (A-5-R) et le composé (A-5-S) est égal à 1 :1, c'est-à-dire racémique. Le ratio massique entre le composé (A-5-S) et le composé (A-5-R) peut être supérieur ou égal à 55 :45, plus avantageusement supérieur ou égal à 60 :40, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 70 :30, encore plus avantageusement supérieur ou 30 égal à 80 :20, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 90 :10, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 95 :5, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 98 :2, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 99 :1, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 99.5 :0.5, encore plus avantageusement égal à 100 :0. Le ratio massique entre le composé (A-5-R) et le composé (A-5-S) peut être supérieur ou égal à 55 :45, plus avantageusement supérieur ou égal à 60 :40, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 70 :30, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 80 :20, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 90 :10, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 95 :5, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 98 :2, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 99 :1, encore plus avantageusement supérieur ou égal à 99.5 :0.5, encore plus avantageusement égal à 100 :0. Un objet de la présente invention concerne un composé (A), caractérisé en ce que : - Rl représente un groupement phosphate (D) dans lequel R8 et R9 sont des ion sodium, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ; - R4 représente un atome d'hydrogène, - R5 représente un atome d'hydrogène, le carbone (5) est de configuration R uniquement. Avantageusement le groupement R3 représente un groupement méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle, pentyle, préférentiellement tertio-butyle. Un objet de la présente invention concerne un composé (A), caractérisé en ce que : - Rl représente un groupement hydroxy, 25 - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ; - R4 représente un atome d'hydrogène, - R5 représente un atome d'hydrogène, le carbone (5) est de configuration R uniquement. 30 Avantageusement le groupement R3 représente un groupement méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle, pentyle, préférentiellement tertio-butyle. Un objet de la présente invention concerne un composé (A), caractérisé en ce que: - R2 représente un atome d'hydrogène ; et le carbone (5) est de configuration R uniquement. Un objet de la présente invention concerne un composé (A), caractérisé en ce que : - R3 représente un groupement benzyle ou phényle ; et le carbone (5) est de configuration R uniquement. Avantageusement le groupement R3 représente un groupement benzyle. Avantageusement le groupement R3 représente un groupement phényle. Un objet de la présente invention concerne un composé (A) caractérisé en ce que : - R3 représente un éthylène, ou un propyl-2-éne, et le carbone (5) est de configuration R uniquement. Avantageusement le groupement R3 représente un groupement éthylène. Avantageusement le groupement R3 représente un groupement propyl-2-éne. Un objet de la présente invention concerne un composé (A) caractérisé en ce que : - R4 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, et le carbone (5) est de configuration R uniquement. Avantageusement le groupement R4 représente un atome d'hydrogène. Avantageusement le groupement R4 représente un atome d'halogène. Avantageusement le groupement R4 représente un groupement hydroxyle. Avantageusement le groupement R4 représente un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié. Avantageusement le groupement R4 représente un groupement méthoxy. Un objet de la présente invention concerne un composé (A) caractérisé en ce que : - R5 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, et le carbone (5) est de configuration R uniquement. Avantageusement le groupement R5 représente un atome d'hydrogène. Avantageusement le groupement R5 représente un atome d'halogène. Avantageusement le groupement R5 représente un groupement hydroxyle. Avantageusement le groupement R5 représente un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié. Avantageusement le groupement R5 représente un groupement méthoxy. Un objet de la présente invention concerne un procédé, caractérisé en ce que : - l'étape 1 se fait à partir de phosphoramidite, éventuellement suivie d'une oxydation. Dans le cadre de la présente invention, un phosphoramidite est une molécule de formule (F) suivante : R11 O-R14 \ i N-P i \ R12 O-R13 (F) dans laquelle R11, R12, R13, R14 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en Cz à C6, un groupement aryl-alkyle en C1 à C4, un groupement aryl, mono ou polycyclique substitué ou non, ou cycloalkyl(en C3 à C7)aryle mono ou polycyclique substitué ou non, R11 et R12 peuvent former avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un cycle alkyle-amine en C1 à C6 substitué ou non, ou un cycle alkényl-amine en Cz à C6 substitué ou non et R13 et R14 peuvent former avec les atomes d'oxygène et de phosphore qui les porte un cycle. Sans exemplifier outre mesure, les phosphoramidites pouvant être utilisés dans le cadre 25 de la présente invention sont bien connus par le chimiste de synthèse. Par oxydation, le chimiste de synthèse comprend que l'utilisation de tout agent d'oxydation connu tel que KMnO4, 03, Oz, IBX, mCPBA, hyperacides, réactifs de Swern, l'eau oxygéné, procédé d'électro-oxydo-réduction, etc. 30 Un objet de la présente invention concerne un procédé, caractérisé en ce que : - l'étape 2 se fait en condition acide, préférablement avec du TFA. Par conditions acides, l'homme du métier comprend tout acide minéral ou organique à l'état gazeux ou liquide, pure ou en solution dans un solvant organique ou minéral. Les acides utilisables peuvent être HCI, H2SO4, H3PO4, acide carboxyliques, hyperacide, TFA, HF, HBr, et tout autre acide connu. Un objet de la présente invention concerne un procédé, caractérisé en ce que : - l'étape 3 de formation du sel se fait avec une résine échangeuse d'ions, préférablement de type DOWEX® Na. 10 Le principe des échangeurs d'ions consiste à échanger le cation central d'un complexe pour en former un autre, dont la stabilité dépend des conditions opératoires (concentration, numéro atomique de l'élément). Les résines échangeuses d'ions, comme la zéolithe, sont souvent synthétiques. Un polymère est modifié de telle façon que des groupes ioniques soient présents sur ses chaînes. Si la résine est échangeuse de cations, 15 le polymère attire les ions positifs par la présence de groupes chargés négativement. Il existe également des procédés électrolytiques d'échange d'ions mettant en oeuvre des membranes semi-perméables qui pourraient être utilisées dans le cadre de la présente invention. 20 Un objet de la présente invention concerne une composition injectable comprenant en outre un véhicule pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées de manières conventionnelles bien connues de l'homme de l'art en utilisant un ou plusieurs supports physiologiquement acceptables comprenant des excipients, adjuvants et des 25 auxiliaires tels par exemple des agent conservateurs des stabilisants des agents de mouillage ou d'émulsification. La méthode de formulation choisie dépend de la voie d'administration désirée. Dans le cas d'une administration par injection, par exemple sous-cutanée, intradermique, intramusculaire, intraoculaire, ou intra-articulaire, on utilise 30 avantageusement une solution aqueuse, notamment une solution tampon physiologiquement acceptable, telle qu'une solution de Hank, une solution de Ringer ou une solution tampon saline physiologique. Dans le cas d'une administration5 transdermique ou au niveau des muqueuses, on utilise avantageusement des agents pénétrants appropriés à la muqueuse à traverser. De tels agents pénétrants sont bien connus de l'homme du métier. Par « véhicule pharmaceutique », il est compris dans la présente invention une composition qui a pour fonction de transporter au moins un agent actif selon la présente invention à un site d'intérêt, contrôlant le taux d'accès, la libération, de l'agent actif par séquestration ou d'autres moyens, et facilitant l'administration dudit ou desdits principes actif. D'autres caractéristiques, buts et avantages de l'invention ressortiront des exemples qui suivent. En outre, la numérotation des molécules présentées est propre aux exemples et indépendante du reste de la description ci-dessus. L'invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre illustratif et qui doivent être lus en regard des figures suivantes : Légendes des figures Figure 1 : Effet d'un mélange racémique des composés 25(R) et 25(S) sur la 20 morphologie des cellules HUVEC. Figure 2 : Effet inhibiteur d'un mélange racémique des composés 25(R) et 25(S) sur la formation in vitro des tubes vasculaires sur le Matrigel. Figure 3 : Effet anti-vasculaire du composé 28(R) sur un glioblastome humain greffé sur la membrane chorioallantoïdienne de l'embryon de poulet (CAM). 25 Figure 4 : Images des coupes histologiques du glioblastome traité par le composé 28(R) démontrant les hémorragies produites par l'effet anti-vasculaire du composé étudié. Figure 5 : Inhibition de la croissance de tumeurs mammaires ETM6 greffées sous-cutanées chez la souris après 4 jours de traitement avec le composé 28(R). 30 Exemples Les exemples 1 et 2 montrent des séquences réactionnelles pour obtenir des molécules couvertes par la présente demande. L'exemple 3 concerne des caractéristiques techniques du matériel utilisé et de certaines procédures dites générales qui ont été utilisées dans le cadre de la présente invention. Les exemples 4 à 38 sont des protocoles et caractérisations de produits obtenus dans le cadre de la présente invention. Dans les exemples 4 à 38, lorsqu'il est fait référence à une procédure générale, comme la protection des indoles par exemple, il faut alors se référer à l'exemple 3. Les exemples 39 à 43 concernent des tests biologiques in vitro ou in vivo réalisés dans le cadre de la présente invention. L'exemple 44 concerne des tests de docking fait in silico. Exemple 1: schéma général de synthèse énantiosélective d'un indolobenzazépinones selon la présente invention. Schéma 1 : synthèse d'un produit de départ 17 BnO BnO 15 COOEt BnO N COOEt 1 S02Ph 17 16 COOEt Schéma 2 : synthèse d'un indolobenzazépinones selon la présente invention o Pd(OAc)2 (3 mol%) dppf (4,5 mol%) dioxane, 80 °C, 5 h 92% BnO Bn0 17 (1 équiv) 0 >r(S) NHZ (1 équiv.) Ti(OEt)4 (2 équiv.) a DCM, ta, 2 j 90%18 (2 équiv) 19 'in °MgBr, 1M dans THF (3 équiv.) DCM, -50°C, 3 h 81% N COOEt ® N COOEt SOZPh SOZPh 20(S) 21(SR) HCI 6N a McOH, ta, 3 h 86% Na/EtOH reflux, 10 h 37% anisole /TfOH/TFA HO 1/1/10 Exemple 2 : Schéma général de la synthèse d'un dérivé d'indolobenzazépinones 10 hydrosoluble ~N.P.Ok J 1) di-tert-butyldiéthylphosphoramidite (1,2 équiv.) 1H-tétrazole (2,6 équiv.) THF, ta, 2 h 2) m-CPBA (1,3 équiv.) DCM, - 40 °C à 0 °C, 1h 67% TFA NH DCM, ta, 1,5 h 88% O 26(R) DOWEX Na' McOH, 6 h 97% 15 Exemple 3 : procédures générales et caractéristiques techniques 20 Instruments - Les points de fusion (pi) ont été mesurés dans des tubes capillaires sur un dispositif Büchi B-540 et sont non-corrigés. Même si les composés n'ont pas cristallisé, les points de fusion ont néanmoins quand même été mesurés. - Les spectres infrarouges (I.R.) ont été enregistrés sur un spectromètre Perkin Elmer Spectrum BX FT-IR. - Les spectres de RMN du proton (1H) et du carbone (13C) ont été enregistrés sur des spectromètres Bruker : Avance 300 MHz (sonde QNP - C13, P31, F19 ou sonde C13 double) et Avance 500 MHz (sonde BBO - ATM ou sonde BBI - ATM). Les spectres de RMN du carbone (13C) ont été enregistrés à 125 ou 75 MHz, au moyen d'un mode découplé à large bande, les multiplicités ayant été obtenues au moyen d'une séquence JMOD ou DEPT. Les expériences de RMN ont été mises en oeuvre dans du chloroforme deutérié (CDC13), du (d-) méthanol (CD3OD) et du diméthylsulfoxyde (DMSO). Les décalages chimiques (8) sont rapportés en parties par million (ppm) par référence au CDC13 (1H : 7,26 ; 13C : 77,00), au CD3OD (1H : 3,31 ; 13C : 49,00) et au DMSO-D6 (1H : 2,50 ; 13C : 39,50). Pour les multiplicités de spectres du proton, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quartuplet, m : multiplet, br : large. Les constantes de couplage (J) sont rapportées en Hertz (Hz). Les valeurs en italiques se référent au diastéréomére/atropoisomére mineur, le cas échéant. - Les spectres de masse (MS) ont été obtenus soit avec un instrument LCT (Micromass) utilisant une ionisation par électronébulisation (ES), soit à partir d'un analyseur de temps de vol (ESI-MS) pour les spectres de masse haute résolution (HRMS). - Les analyses élémentaires (Anal.) ont été effectuées sur un analyseur Perkin Elmer CHN 2400 avec détection par catharométrie. Chromatographie - La chromatographie sur couche mince a été effectuée sur des plaques d'aluminium (Merck) revêtues de gel de silice 60 F254, et visualisée sous une lampe UVP Mineralight UVLS-28 (254 nm) avec de la ninhydrine et de l'acide phosphomolybdique dans de l'éthanol. - La chromatographie éclair a été effectuée sur du gel de silice Merck 60 (40-63 µm) sous une pression moyenne (300 mbar) ou sur CombiFlash (Serlabo Technologies). Solvants et réactifs Tous les réactifs ont été obtenus auprès de fournisseurs du commerce -comme par exemple l'acide 2-formylphény1boronique 18, sauf mention contraire. Lorsque c'était nécessaire, les solvants organiques ont été séchés et/ou distillés d'une manière habituelle avant utilisation, et stockés sur des tamis moléculaires sous argon. Les extraits organiques ont été séchés sur du (MgSO4). Procédure générale pour l'iodation d'indoles. On ajoute par portions 80,2 mmol (3,8 éq.) d'hydroxyde de potassium à une solution de 21,1 mmol (1 éq.) d'ester éthylique d'acide indole-2-carboxylique dans 12 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes et on ajoute une solution de 21,1 mmol (1 éq.) d'iode dans 12 ml de DMF. On agite ce mélange à la température ambiante pendant encore 45 minutes et on le verse dans un mélange de 8 ml de solution aqueuse à 25 % de NaHSO3, de 16 ml de solution aqueuse à 33 % de NH4OH et de 320 ml d'eau. On filtre le précipité et on le sèche sous vide, ce qui donne un solide que l'on dissout dans 60 ml d'EtOH et concentré sous vide pour obtenir le produit souhaité. Procédure typique pour la protection d'indoles. On ajoute une solution de 6,3 mmol (1 éq.) de l'iodure non protégé dans 30 ml de THF, à 0°C, à une suspension de 9,5 mmol (1,5 éq., à 60 % dans l'huile) d'hydrure de sodium dans 30 ml de THF sec, sous Ar. On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes et on ajoute 12,6 mmol (2 éq.) de chlorure de phénylsulfonyle. On porte le mélange réactionnel à température ambiante et on l'agite jusqu'au lendemain. On élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml de CHzCIz puis on le lave avec 10 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse dans 3 x 20 ml de CHzCIz. On lave les extraits organiques combinés avec 20 ml d'eau et 2 x 10 ml d'une solution aqueuse 1 M de NaHCO3, on les sèche sur du MgSO4, on les filtre et on les concentre sous vide. On purifie le solide résultant par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (heptane/CHzCIz, 2/1), ce qui donne le sulfonamide souhaité. Procédure générale pour le couplage croisé de Suzuki-Miyaura A une solution de 13,3 mmol (2 éq.) d'acide 2-formylphény1boronique dans 64 ml de dioxane dégazé sec, on ajoute 26,7 mmol (4 éq.) de CsF préalablement fondu sous vide. Dans un deuxième flacon à fond rond, on introduit, sous argon, 6,67 mmol (1 éq.) d'iodoindole-2-carboxylate d'éthyle, 0,2 mmol de Pd(OAc)z et 0,3 mmol de dppf dans 128 ml de dioxane sec. On agite ce deuxième mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'ajoute, au moyen d'une canule, à la solution contenant de l'acide boronique. On chauffe la solution à 80°C jusqu'à conversion complète du matériau de départ. Après refroidissement, on filtre le mélange résultant sur de la Celite et on le lave au CHzCIz. On élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 200 ml de CHzCIz puis on le lave avec 100 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec 3 x 100 ml de CHzCIz. On lave les extraits organiques combinés avec 100 ml d'eau, on les sèche sur du MgSO4, on les filtre et on les concentre sous vide. On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (heptane/AcOEt 95/5 à 75/25), ce qui donne les composés souhaités sous la forme d'un mélange d'atropoisoméres. Procédure générale pour la préparation de tert-butylsulfinimines. On ajoute 6,12 mmol (1,1 éq.) de l'aldéhyde à une solution de 5,56 mmol (1 éq.) de (S)-2-méthyl-2-propanesulfinamide et de 11,12 mmol (2 éq.) de Ti(OEt)4 dans 14 ml de CHzCIz. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 jours. On dilue la solution avec de l'eau, on la dilue avec de l'AcOEt et on la filtre. On extrait la phase aqueuse avec 4 x 100 ml d'AcOEt et on lave les phases organiques avec 3 x 100 ml d'eau, on les sèche sur du MgSO4, on les filtre et on les concentre sous vide. On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (heptane/AcOEt 9/1 à 8/2), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un mélange d'atropoisoméres. Procédure générale pour l'addition de réactifs de Grignard à des tert-25 butylsulfinimines. A une solution de 9,42 mmol (1 éq.) de la sulfonimine dans 45 ml de CHzCIz, on ajoute 28,3 ml (28,3 mmol, 3 éq.) d'une solution d'halogénure de magnésium à -50°C. On agite le mélange à -50°C pendant 2 heures puis on le laisse remonter à température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec 20 ml de solution saturée de NH4C1, on extrait la 30 phase aqueuse avec 3 x 100 ml d'AcOEt et on lave les phases organiques avec 2 x 100 ml d'eau, on les sèche sur du MgSO4, on les filtre et on les concentre sous vide. On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (heptane/AcOEt 9/1 à 1/1), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un mélange de 2 atropoisoméres. Procédure générale pour la deprotection de tert-butylsulfinimines On dilue 9,42 mmol (1 éq.) de tert-butylsulfmimine dans 128 ml de McOH, on ajoute 31,4 ml de HCl 6 N et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Puis on ajoute une solution de NaOH 6 M jusqu'à ce que le pH du mélange soit de 7. On extrait la phase aqueuse avec 3 x 100 ml d'AcOEt et on lave les phases organiques avec 50 ml d'eau, on les sèche sur du MgSO4, on les filtre et on les concentre sous vide. On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (CHzCIz/MeOH 10/0 à 9/1), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un mélange de 2 atropoisoméres. Procédure générale pour la préparation de lactames B. On dissout 0,32 mmol (1 éq.) de l'amine dans 2,4 ml d'éthanol absolu et on ajoute une solution de NaOEt préparée par addition de 2,6 mmol (8 éq.) de Na dans 2,4 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange réactionnel au reflux pendant 10 heures. On dilue le mélange dans du CHzCIz et on ajoute une solution à 10 % de HCl jusqu'à un pH de 1. On extrait la phase aqueuse avec 3 x 25 ml de CHzCIz. On lave les extraits organiques combinés avec 100 ml d'eau, on les sèche sur du MgSO4, on les filtre et on les concentre sous vide. On purifie le résidu obtenu par chromatographie éclair sur gel de silice (CHzCIz/MeOH, 10/0 à 90/10), ce qui donne les lactames souhaités. Exemple 418 : 5-benzyloxy-lH-3-iodoindole-2-carboxylate d'éthyle ; 16 BnO COOEt Préparé conformément à la procédure générale pour l'iodation d'indoles. On obtient le produit souhaité sous la forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 92 %. On dissout 8,0 g (27,1 mmol) de 5-benzyloxy-lH-2-carboxylate d'éthyle 15 dans 15 ml de DMF et on ajoute par portions 5,77 g (103,0 mmol) d'hydroxyde de potassium. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 20 minutes et on ajoute une solution de 6,88 g (27,1 mmol) d'iode dans 15 ml de DMF. On agite ce mélange à température ambiante pendant encore 45 minutes et on le verse dans un mélange de 10,5 ml de solution aqueuse à 25 % de NaHSO3, de 20 ml de solution aqueuse à 33 % de NH4OH et de 410 ml d'eau. On filtre le précipité résultant et on le sèche sous vide, ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 92 %. caractéristiques : p.f. 155-158°C (EtOH) Rf 0,53 (heptane/ CH2C12 1/1) I.R. (sans solvant, cm 1) v 3294, 1673, 1505, 1166 RMN-1H (500 MHz, CDC13) 8, 9,11 (s large, 1H), 7,50 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,41 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 7,34 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,45 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, J= 7,0 Hz, 3H) RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 160,8 (C), 154,7 (C), 137,0 (C), 131,9 (C), 131,4 (C), 128,6 (2CH), 128,0 (CH), 127,8 (2CH), 127,4 (C), 118,9 (CH), 113,1 (CH), 104,8 (CH), 70,7 (CH2), 65,3 (C-I), 61,4 (CH2), 14,4 (CH3) MS m/z 444 [(M+Na)+], 460 [(M+K)+] HRMS m/z [(M+K)+] calculée pour C18H16NO3IK 459,9812 trouvée 459,9824. 25 Exemple 518 : N-(benzènesulfonyl)-5-benzyloxy-lH-3-iodoindole-2-carboxylate d'éthyle ; 17 H COOEt Préparé conformément à la procédure générale pour la protection d'indoles. On obtient le produit souhaité sous la forme d'un solide jaune pâle avec un rendement 5 de 94 %. On ajoute une solution de 10,3 g (24,4 mmol) de 5-benzyloxy-lH--3-iodoindole-2-carboxylate d'éthyle 16 dans 40 ml de THF, à 0°C sous argon, à une suspension de 1,45 g (36,6 mmol, à 60 % dans l'huile) d'hydrure de sodium dans 40 ml de THF sec. On 10 agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 0°C et on ajoute lentement 3,8 ml (29,3 mmol) de chlorure de benzénesulfonyle. On porte le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'au lendemain. On élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu avec 60 ml de CHzCIz et 30 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec 3 x 60 ml de CHzCIz. On lave les extraits organiques combinés avec 30 ml d'eau et 2 x 30 ml 15 de solution aqueuse 1 M de NaHCO3, on les sèche sur du MgSO4, on les filtre et on les concentre sous vide. On purifie le solide résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (heptane/CHzCIz 2/1), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 94 %. Caractéristiques : 20 p.f. 221-222°C (hexane/Et2O) Rf 0,16 (heptane/ CHzCIz 1/1) I.R. (sans solvant, cm-1) v 1716, 1185 RMN-1H (500 MHz, CDC13) 8 7,95-7,88 (m, 3H), 7,55 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 4H), 7,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,2 Hz, J' = 2,7 25 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,52 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,47 (t, J= 7,0 Hz, 3H) RMN-13C (75 MHz, CDC13) b 161,7 (C), 156,7 (C), 137,2 (C), 136,5 (C), 134,2 (CH), 134,1 (C), 132,7 (C), 130,2 (C), 129,1 (2CH), 128,6 (2CH), 128,2 (CH), 127,7 (2CH), 10 127,3 (2CH), 117,6 (CH), 116,1 (CH), 106,3 (CH), 74,0 (C-I), 70,6 (CH2), 62,8 (CH2), 14,1 (CH3) MS m/z 584 [(M+Na) ] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C24H2ON05NaSI 584,0005 trouvée 583,9983 Anal. calculée (%) pour C24H2OIN05S : C, 51,35 ; H, 3,59 ; N, 2,50 ; trouvée C, 50,99 ; H, 3,52 ; N, 2,37 Exemple 6 : N-(benzènesulfonyl)-5-benzyloxy-3-(2-formylphényl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ; 19 Préparé conformément à la procédure générale pour couplage croisé de Suzuki-Miyaura B. 17 (6,35 g, 11,3 mmol, 1 éq.) 15 On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (heptane/AcOEt 95/5 à 75/25), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'une mousse blanc cassé avec un rendement de 92 %. Caractéristiques : Rf 0,63 (heptane/acétate d'éthyle 1/1) 20 I.R. (sans solvant, cm') v 1724, 1695, 1371, 1176 RMN-1H (500 MHz, CDC13) 8 9,63 (s, 1H), 8,06 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,63 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,34-7,26 (m, 6H), 7,13 (dd, J= 9,1 Hz, J' = 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,21 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 1,10 (t, J 25 = 7,3 Hz, 3H) RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 191,2 (CO), 161,5 (CO), 156,9 (C), 137,4 (C), 136,6 (C), 135,1 (C), 134,5 (C), 134,4 (CH), 133,9 (CH), 131,6 (C), 131,4 (CH), 131,2 (C), 130,7 (C), 129,4 (CH), 129,3 (2CH), 128,7 (2CH), 128,3 (CH), 127,8 (2CH), 127,7 5 (CH), 127,5 (2CH), 124,7 (C), 117,7 (CH), 116,8 (CH), 104,3 (CH), 70,4 (CH2), 62,6 (CH2), 13,8 (CH3) MS m/z 562 [(M+Na) ] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C31H25NO6NaS 562,1301 trouvée 562,1283 Exemple 7 N-(benzènesulfonyl)-5-benzyloxy-3-(2-((tert-butylsulfinylimino)méthyl) phényl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ; 20(S) 10 Préparé conformément à la procédure générale pour la préparation de tertbutylsulfinimines 19 (4,00 g, 7,41 mmol, 1,1 éq.). On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice 15 (heptane/AcOEt 9/1 à 8/2), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un mélange de 2 atropoisomères (1/1) et sous la forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement de 92 %. Caractéristiques : Rf 0,63 (heptane/acétate d'éthyle 1/1) 20 I.R. (sans solvant, cm-1) v 1722, 1370, 1186 RMN-1H (300 MHz, CDC13) 8 8,45 (s, 1H), 8,43 (s, IH), 8,15-8,09 (m, 1H), 8,15-8,09 (m, IH), 8,06-7,98 (m, 2H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,95 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,6 Hz, IH), 7,59-7,49 (m, 5H), 7,59-7,49 (m, 5H), 7,36-7,23 (m, 6H), 7,36-7,23 (m, 6H), 7,11-7,05 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, IH), 6,64 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, IH), 25 4,92 (s, 1H), 4,92 (s, IH), 4,88-4,86 (m, 1H), 4,88-4,86 (m, IH), 4,24-4,11 (m, 2H), 4,24-4,11 (m, 2H), 1,13 (s, 9H), 1,09 (s, 9H), 1,11-1,03 (m, 3H), 1,11-1,03 (m, 3H) Les pics de carbone étaient difficiles à identifier; par conséquent, l'attribution n'a été faite que lorsque cela était possible. RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 161,5 (CO), 161,4 (CO), 161,4 (C), 161,3 (C), 156,5 (C), 156,3 (C), 137,8 (C), 137,7 (C), 136,6 (C), 136,5 (C), 134,0 (CH), 134,0 (CH), 133,5 (C), 133,5 (C), 132,8 (C), 132,7 (C), 131,8 (CH), 131,7 (CH), 131,7 (CH), 131,6 (CH), 131,1 (CH), 131,0 (CH), 130,9 (C), 130,8 (C), 130,1 (C), 130,0 (C), 129,4 (2CH), 129,3 (2CH), 129,3 (CH), 129,2 (CH), 129,1 (CH), 129,0 (CH), 128,5 (2CH), 128,5 (2CH), 128,0 (CH), 128,0 (CH), 127,6 (2CH), 127,6 (2CH), 127,4 (2CH), 127,3 (2CH), 125,9 (C), 125,2 (C), 117,1 (CH), 116,8 (CH), 116,2 (CH), 116,0 (CH), 104,7 (CH), 104,3 (CH), 70,7 (CH2), 70,6 (CH2), 62,1 (CH2), 61,9 (CH2), 57,6 (C), 57,6 (C), 22,6 (3CH3), 22,5 (3CH3), 13,7 (CH3), 13,6 (CH3) MS m/z 665 [(M+Na) ] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C35H34N2O6NaS2 665,1756 trouvée 665,1760 Exemple 8 . N-(benzènesulfonyl)-5-benzyloxy-3-(2-((tert-butylsulfinylimino)- méthyl)phényl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ; 20(R) Préparé conformément à la procédure générale pour la préparation de tert-20 butylsulfinimines avec du (R)-2-méthyl-2-propanesulfinamide 29(R) (3,30 g, 6,12 mmol, 1,1 éq.). On purifie le produit brut par chromatographie éclair sur gel de silice (heptane/AcOEt 9/1 à 8/2), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un mélange de 2 atropoisomères (1/1) et sous la forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement de 90 25 %. Caractéristiques : Rf 0,63 (heptane/acétate d'éthyle 1/1) I.R. (sans solvant, cm') v 1722, 1370, 1186 RMN-IH (300 MHz, CDC13) 8 8,45 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,15-8,09 (m, 1H), 8,15-8,09 (m, 1H), 8,06-7,98 (m, 2H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,95 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59-7,49 (m, 5H), 7,59-7,49 (m, 5H), 7,36-7,23 (m, 6H), 7,36-7,23 (m, 6H), 7,11-7,05 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 6,64 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,88-4,86 (m, 1H), 4,88-4,86 (m, 1H), 4,24-4,11 (m, 2H), 4,24-4,11 (m, 2H), 1,13 (s, 9H), 1,09 (s, 9H), 1,11-1,03 (m, 3H), 1,11-1,03 (m, 3H) Les pics de carbone étaient difficiles à identifier ; par conséquent, l'attribution n'a été faite que lorsque cela était possible. RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 161,5 (CO), 161,4 (CO), 161,4 (C), 161,3 (C), 156,5 10 (CH), 131,1 (CH), 131,0 (CH), 130,9 (C), 130,8 (C), 130,1 (C), 130,0 (C), 129,4 (2CH), 129,3 (2CH), 129,3 (CH), 129,2 (CH), 129,1 (CH), 129,0 (CH), 128,5 (2CH), 128,5 (2CH), 128,0 (CH), 128,0 (CH), 127,6 (2CH), 127,6 (2CH), 127,4 (2CH), 127,3 (2CH), 15 125,9 (C), 125,2 (C), 117,1 (CH), 116,8 (CH), 116,2 (CH), 116,0 (CH), 104,7 (CH), 104,3 (CH), 70,7 (CH2), 70,6 (CH2), 62,1 (CH2), 61,9 (CH2), 57,6 (C), 57,6 (C), 22,6 (3CH3), 22,5 (3CH3), 13,7 (CH3), 13,6 (CH3) MS m/z 665 [(M+Na) ] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C35H34N2O6NaS2 665,1756 trouvée 665,1729 20 Exemple 9 5-(benzyloxy)-3-(2-((1R)-1-(1,1-diméthyléthylsulfinamido)-propyl)phényl) -1-(phénylsulfonyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ; 30(SR) (C), 156,3 (C), 137,8 (C), 137,7 (C), 136,6 (C), 136,5 (C), 134,0 (CH), 134,0 (CH), 133,5 (C), 133,5 (C), 132,8 (C), 132,7 (C), 131,8 (CH), 131,7 (CH), 131,7 (CH), 131,6 25 Préparé conformément à la procédure générale pour l'addition de réactifs de Grignard à des tert-butylsulfinimines 20(S) (3,9 g, 5,8 mmol, 1 éq.). On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (heptane/AcOEt 8/2 à 6/4), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un mélange de 2 atropoisoméres (1/1) et sous la forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement de 83 %. Caractéristiques : Rf atropoisomère 1 0,32 atropoisomère 2 0,20 (heptane/acétate d'éthyle 1/1) I.R. (sans solvant, cm') v 1725, 1369, 1184 RMN-IH (300 MHz, CDC13) 8 8,10-8,04 (m, 1H), 8,04-7,96 (m, 3H), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65-7,25 (m, IIH), 7,60-7,42 (m, 4H), 7,39-7,27 (m, 6H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,14 (dd, J= 9,2 Hz, J' = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,9 Hz, IH), 4,93 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 10,9 Hz, IH), 4,85 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,39-4,22 (m, 2H), 4,33-4,21 (m, 3H), 4,20-4,12 (m, 1H), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, IH), 1,78-1,54 (m, 2H), 1,78-1,54 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,19 (s, 9H), 1,17 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,39 (t, J= 7,2 Hz, 3H) Les pics de carbone étaient difficiles à identifier; par conséquent, l'attribution n'a été faite que lorsque cela était possible. RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 161,9 (CO), 161,7 (CO), 156,9 (C), 156,5 (C), 142,8 (CH), 129,1, 128,8, 128,7, 128,5 (2CH), 128,4 (2CH), 128,1 (CH), 127,9 (2CH), 127,8 (CH), 127,5 (2CH), 127,3, 127,2 (CH), 127,1 (CH), 127,0 (CH), 126,9 (CH), 117,8 (CH), 117,2 (CH), 116,9 (CH), 116,1 (CH), 104,5 (CH), 104,4 (CH), 70,5 (CH2), 70,2 (CH2), 62,2 (CH2), 62,0 (CH2), 58,0 (CH), 56,6 (CH), 55,9 (C), 55,7 (C), 30,7 (CH2), 29,4 (CH2), 22,8 (3CH3), 22,6 (3CH3), 13,8 (CH3), 13,8 (CH3), 10,5 (CH3), 9,92 (CH3) MS m/z 695 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C37H40N206NaS2 695,2226 trouvée 695,2220 (C), 142,8 (C), 137,5 (C), 137,0 (C), 136,8 (C), 136,5 (C), 134,0 (CH), 134,0 (CH), 132,3 (C), 131,4 (C), 131,0 (CH), 130,6 (C), 130,3 (C), 130, 129,6 (C), 129,4 (C), 129,230 Exemple 10 5-(benzyloxy)-3-(2-((1S)-1-(1,1-diméthyléthylsulfinamido)-propyl)phényl) -1-(phénylsulfonyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ; 30(RS) Préparé conformément à la procédure générale pour l'addition de réactifs de Guignard à des tert-butylsulfinimines 20(R) (2,0 g, 3,11 mmol, 1,1 éq.). On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (heptane/AcOEt 8/2 à 6/4), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un mélange de 2 atropoisoméres (1/1) et sous la forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement de 85 %. Caractéristiques : Rf atropoisomère 1 0,32, atropoisomère 2 0,20 (heptane/acétate d'éthyle 1/1) I.R. (sans solvant, cm') v 1725, 1369, 1184 RMN-IH (300 MHz, CDC13) 8 8,10-8,04 (m, 1H), 8,04-7,96 (m, 3H), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65-7,25 (m, IIH), 7,60-7,42 (m, 4H), 7,39-7,27 (m, 6H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,14 (dd, J= 9,2 Hz, J' = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,9 Hz, IH), 4,93 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 10,9 Hz, IH), 4,85 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,39-4,22 (m, 2H), 4,33-4,21 (m, 3H), 4,20-4,12 (m, 1H), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, IH), 1,78-1,54 (m, 2H), 1,78-1,54 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,19 (s, 9H), 1,17 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,39 (t, J= 7,2 Hz, 3H) Les pics de carbone étaient difficiles à identifier; par conséquent, l'attribution n'a été faite que lorsque cela était possible. RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 161,9 (CO), 161,7 (CO), 156,9 (C), 156,5 (C), 142,8 (C), 142,8 (C), 137,5 (C), 137,0 (C), 136,8 (C), 136,5 (C), 134,0 (CH), 134,0 (CH), 132,3 (C), 131,4 (C), 131,0 (CH), 130,6 (C), 130,3 (C), 130, 129,6 (C), 129,4 (C), 129,2 (CH), 129,1, 128,8, 128,7, 128,5 (2CH), 128,4 (2CH), 128,1 (CH), 127,9 (2CH), 127,8 (CH), 127,5 (2CH), 127,3, 127,2 (CH), 127,1 (CH), 127,0 (CH), 126,9 (CH), 117,8 (CH), 117,2 (CH), 116,9 (CH), 116,1 (CH), 104,5 (CH), 104,4 (CH), 70,5 (CH2), 70,2 (CH2), 62,2 (CH2), 62,0 (CH2), 58,0 (CH), 56,6 (CH), 55,9 (C), 55,7 (C), 30,7 (CH2), 29,4 (CH2), 22,8 (3CH3), 22,6 (3CH3), 13,8 (CH3), 13,8 (CH3), 10,5 (CH3), 9,92 (CH3) MS m/z 695 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C37H40N206NaS2 695,2226 trouvée 695,2220 Exemple 11 . 5-(benzyloxy)-3-(2-((1R)-1-(1,1-diméthyléthylsulfinamido)allyl)-10 phényl)-1-(phénylsulfonyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ; 21(SR) Préparé conformément à la procédure générale pour l'addition de réactifs de Guignard à 15 des tert-butylsulfinimines, 20(S) (0,40 g, 0,62 mmol). On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (heptane/AcOEt 8/2 à 6/4), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un mélange de 2 atropoisoméres (1/1) et sous la forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement de 81 %. 20 Caractéristiques : I.R. (sans solvant, cm') v 1724, 1448, 1370, 1187, 1020, 724 RMN-IH (300 MHz, CDC13) 8 8,00-7,80 (m, 6H), 7,56-7,33 (m, 11H), 7,31-7,16 (m, 13H), 7,12-6,98 (m, 4H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,38-6,32 (1H), 5,58-5,65 (m, 2H), 4,86-4,68 (m, 7H), 4,33-4,03 (m, 5H), 3,53-3,23 (m, 2H), 1,14 (s, 9H), 1,07-0,96 (m, 15H) 25 Les pics de carbone étaient difficiles à identifier ; par conséquent, l'attribution n'a été faite que lorsque cela possible. RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 161,6 (C), 161,4 (C), 156,8 (C), 156,2 (C), 140,8 (C)' 140,1 (C), 138,6, 137,5, 137,0, 136,9, 136,5, 134,0, 134,0, 131,6, 131,2, 131,2, 130,9, 130,6, 130,5, 130,4, 130,2, 130,0, 129,8, 129,2, 129,2, 129,1, 128,5, 128,4, 128,0, 127,9, 127,8, 127,5, 127,5, 127,5, 127,4, 127,3, 127,3, 117,7, 117,5, 117,2, 116,6, 116,3, 116,2, 105,0, 104,4, 70,4 (CH2), 70,3 (CH2), 62,0 (CH2), 61,9 (CH2), 58,9 (CH), 58,0 (CH), 56,0 (C), 55,9 (C), 22,6 (3CH3), 22,5 (3CH3), 13,8 (CH3), 13,7 (CH3) MS m/z 693 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C37H38N206NaS2 693,2096 trouvée 693,2064 Exemple 12 : 3-(2-((R)-1-aminopropyl)phényl)-5-(benzyloxy)-1-(phényl-sulfonyl) -1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ; 31(R) Préparé conformément à la procédure générale pour la déprotection de tertbutylsulfinimines 30(SR) (3,2 g, 4,75 mmol, 1 éq.) On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (CHzCIz/MeOH 10/0 à 9/1), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un mélange d'atropoisoméres et sous la forme d'une huile jaune avec un rendement quantitatif. Caractéristiques : Atropoisomère majeur Rf 0,23 (CHzCIz/MeOH 97/3) I.R. (sans solvant, cm1) v 1723, 1606, 1447, 1370, 1187, 1175, 727 RMN-IH (500 MHz, CDC13) 8 8,05 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,59 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,38-7,26 (m, 6H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,25 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,54 (t, J= 6,7 Hz, 1H), 1,61-1,44 (m, 2H), 1,25 (s large, 2H), 1,14 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,68 (t, J= 7,3 Hz, 3H) RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 161,8 (CO), 156,5 (C), 145,7 (C), 137,4 (C), 136,6 (C), 134,0 (CH), 131,4 (C), 130,7 (C), 130,5 (CH), 130,1 (C), 129,3 (C), 129,2 (CH), 129,0 (2CH), 128,6 (2CH), 128,0 (CH), 127,4 (2CH), 127,3 (2CH), 126,6 (CH), 125,7 (CH), 116,9 (CH), 116,5 (CH), 104,1 (CH), 70,4 (CH), 62,0 (CH2), 53,5 (CH2), 32,0 (CH2), 13,8 (CH3),10,7 (CH3) MS m/z 569[(M+H)+] HRMS m/z [(M+H)+] calculée pour C33H33N205S 569,2110 trouvée 569,2119 10 Exemple 13 : 3-(2-((S)-1-aminopropyl)phényl)-5-(benzyloxy)-1-(phényl-sulfonyl) -1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ; 31(S) 15 Préparé conformément à la procédure générale pour la déprotection de tertbutylsulfinimines 30 (RS) (0,70 g, 1,04 mmol, 1 éq.). On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (CHzCIz/MeOH 10/0 à 9/1), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un 20 mélange de 2 atropoisoméres et sous la forme d'une huile jaune avec un rendement quantitatif. Caractéristiques : Atropoisomère majeur Rf 0,23 (CHzCIz/MeOH 97/3) 25 I.R. (sans solvant, cm1) v 1723, 1606, 1447, 1370, 1187, 1175, 727 RMN-IH (500 MHz, CDC13) 8 8,05 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,59 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,38-7,26 (m, 6H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,25 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,54 (t, J= 6,7 Hz, 1H), 1,61-1,44 (m, 2H), 1,25 (s large, 2H), 1,14 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,68 (t, J= 7,3 Hz, 3H) RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 161,8 (CO), 156,5 (C), 145,7 (C), 137,4 (C), 136,6 (C), 134,0 (CH), 131,4 (C), 130,7 (C), 130,5 (CH), 130,1 (C),129,3 (C), 129,2 (CH), 129,0 (2CH), 128,6 (2CH), 128,0 (CH), 127,4 (2CH), 127,3 (2CH), 126,6 (CH), 125,7 (CH), 116,9 (CH), 116,5 (CH), 104,1 (CH), 70,4 (CH), 62,0 (CH2), 53,5 (CH2), 32,0 (CH2), 13,8 (CH3),10,7 (CH3) MS m/z 569[(M+H)+] HRMS m/z [(M+H)+] calculée pour C33H33N205S 569,2110 trouvée 569,2111 Exemple 14 : 3-(2-((R)-1-aminoallyl)phényl)-5-(benzyloxy)-1-(phénylsulfonyl) -1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ; 22(R) Préparé conformément à la procédure générale pour la déprotection de tertbutylsulfinimines, 21 (SR) (0,30 g, 0,45 mmol). On purifie le produit brut résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (CHzCIz/MeOH 10/0 à 9/1), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un mélange de 2 atropoisoméres et sous la forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement de 86 %. Caractéristiques : Rf 0,23 (CHzCIz/MeOH 97/3) I.R. (sans solvant, cm1) v 1722, 1606, 1447, 1369, 1174, 1138, 723, 684 RMN-IH (300 MHz, CDC13) 8 8,11-7,96 (m, 3H), 7,64-7,22 (m, 11H), 7,20-7,06 (m, 2H), 6,71-6,54 (m, 1H), 6,02-5,77 (m, 1H), 5,09-4,77 (m, 4H), 4,38-4,16 (m, 3H), 1,63 (s large, 2H), 1,20-1,06 (m, 3H) Les pics de carbone étaient difficiles à identifier; par conséquent, l'attribution n'a été faite que lorsque cela était possible. RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 161,9 (C), 161,6 (C), 156,6 (C), 156,5 (C), 144,6 (C), 144,1 (C), 141,5 (CH), 140,1 (CH), 137,3 (C), 137,2 (C), 136,6 (C), 136,5 (C), 134,1 (CH), 134,0 (CH), 131,9 (C), 131,5 (C), 131,1 (C), 131,0 (C), 130,5 (CH), 130,2 (C), 130,0 (CH), 129,8 (C), 129,5 (CH), 129,3 (CH), 129,3, 129,0, 128,6, 128,5, 128,5, 128,5, 128,1, 128,0, 127,5, 127,4, 127,3, 127,1 (CH), 127,0 (CH), 126,9 (CH), 126,6 (CH), 117,3 (CH), 117,1 (CH), 116,7 (CH), 116,6 (CH), 113,9 (CH2), 112,9 (CH2), 104,5 (CH), 104,1 (CH), 70,5 (2CH2), 62,2 (CH2), 61,9 (CH2), 54,5 (CH), 54,1 (CH), 13,8 (CH3), 13,7 (CH3) MS m/z 589 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C33H30N2O5S 589,1773 trouvée 589,1786, Exemple 15 : (R)-5-Ethyl-l1-benzyloxy-5,8-dihydroindolo[2,3-d][2]benzazépin-7(6H)-one ; 32(R) Préparée conformément à la procédure générale pour la préparation de lactames B 31(R) (2,70 g, 4,75 mmol, 1 éq.). On purifie le résidu obtenu par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (CH2C12/MeOH 10/0 à 9/1), ce qui donne les lactames souhaités avec un rendement de 25 90 %. Exemple 16 : (S)-5-éthyl-11-benzyloxy-5,8-dihydroindolo [2,3-d] [2]benzazépin-7(6H)-one ; 32(S) Préparée conformément à la procédure générale pour la préparation de lactames B 31(S) (0,42 g, 0,74 mmol, 1 éq.). On purifie le résidu obtenu par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (CH2C12/MeOH 10/0 à 9/1), ce qui donne les lactames souhaités sous la forme d'un 10 solide orange pâle avec un rendement de 89 %. Caractéristiques : p.f. 131°C Rf 0,39 (CHzCIz/ McOH 97/3) I.R. (sans solvant, cm') v 3159, 1618, 1501 15 RMN-IH (500 MHz, CDC13) 8 10,51 (s large, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (s large, 1H), 7,49-7,29 (m, 9H), 7,05 (dd, J= 8,9 Hz, J' = 2,3 Hz, 1H), 6,73 (s large, 1H), 5,13 (d, J= 11,6 Hz, système AB, 1H), 5,10 (d, J= 11,6 Hz, système AB, 1H), 4,09 (s large, 1H), 2,39-2,05 (m, 2H), 1,22-1,03 (m, 3H) RMN-13C (75 MHz, CDC13) 8 165,0 (CO), 154,3 (C), 138,5 (C), 137,6 (CH), 134,1 20 (C), 132,8 (CH), 129,5 (C), 128,7 (2CH), 128,1 (C), 128,0 (CH), 128,0 (C), 127,8 (2CH), 127,0 (CH), 125,5 (CH), 124,1 (C), 118,9 (C), 117,0 (CH), 113,9 (CH), 104,5 (CH), 71,1 (CH2), 55,1 (CH), 24,3 (CH2), 11,8 (CH3) MS m/z 405 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C25H22N2O6Na 405,1579 trouvée 405,1586 25 [a]) _ - 45,9 (acétone, c = 0,76) Anal. calculée (%) pour C25H22N2O2,0,4H2O : C, 77,06 ; H, 5,90 ; N, 7,19 ; trouvée C, 77,15 ; H, 5,80 ; N, 7,07, Exemple 17 : (R)-5-Vinyl-11-benzyloxy-5,8-dihydroindolo[2,3-d][2]benza-zépin-7(6H)-one ; 23(R) Préparé conformément à la procédure générale pour la préparation de lactames B, 22(R) (0,20 g, 0,35 mmol). On purifie le résidu obtenu par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice (CH2C12/MeOH 10/0 à 9/1), ce qui donne les lactames souhaités sous la forme d'une 10 mousse blanc cassé avec un rendement de 37 %. Caractéristiques : Rf 0,55 (CHzCIz/MeOH 9/1) I.R. (sans solvant, cm 1) v 3250, 1619, 1468, 1447, 1261, 1158, 728 RMN-IH (500 MHz, McOD) 8 7,84 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,27 (m, 10H), 7,13-7,06 15 (m, 1H), 6,70-5,64 (m, 1H), 5,60-5,31 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,98-4,70 (m, 2H) RMN-13C (75 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 162,7 (CO), 153,7 (C), 139,1 (C), 137,8 (C), 136,4 (CH), 132,7 (C), 132,3 (C), 130,9 (C), 128,2 (CH), 127,8 (CH), 127,5 (3CH), 127,4 (2CH), 127,3 (CH), 126,2 (CH), 124,9 (C), 116,5 (CH2), 115,8 (CH), 115,7 (C), 113,5 (CH), 104,7 (CH), 70,7 (CH2), 57,3 (CH) 20 MS m/z 381 [(M+H)+] HRMS m/z [(M+H)+] calculée pour C25H21N202 381,1603 trouvée 381,1611 [a]) = -2,0 (acétone, c = 0,51) 25 Exemple 18 . (R)-5-éthyl-1 1-hydroxy-5,8-dihydroindolo[2,3-d][2]benzazépin-7(6H)-one ; 25(R) A une solution de 180 mg (0,47 mmol, 1,0 éq.) d'indolobenzazépinone 32(R) dans 4 ml d'AcOEt, on ajoute 12 mg de Pd/C à 10 %. On agite vigoureusement le mélange sous une pression atmosphérique de Hz et on le surveille par TLC. On élimine le catalyseur par filtration sur de la Celite avec de l'AcOEt. Puis on évapore le solvant et on purifie le solide résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (CHzCIz/MeOH, 95/5), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un solide rose pâle avec un rendement de 100 %. Caractéristiques : p.f.179°C Rf 0,30 (CHzCIz/ McOH 97/3) I.R. (sans solvant, cm 1) v 3188, 1611, 1478 RMN-IH (500 MHz, McOD) 8 7,95 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,52-7,21 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,01-3,90 (m, 1H), 1,83-1,49 (m, 2H), 1,23-1,01 (m, 3H) RMN-13C (75 MHz, McOD) 8 166,1 (CO), 153,3 (C), 140,2 (C), 135,3 (C), 133,6 (C), 128,9 (CH), 128,6 (C), 127,9 (CH), 127,0 (CH), 125,0 (CH), 123,6 (C), 116,8 (C), 117,0 (CH), 114,4 (CH), 105,7 (CH), 56,3 (CH), 24,9 (CH2), 12,1 (CH3) MS m/z 315 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C18H16N202Na 315,1109 trouvée 315,1107 25 [a]) = +49,3 (acétone, c = 0,15) HPLC, IC chirale, 4,6*250, 5 µm, heptane/EtOH : 75/25, 0,7 ml/min, t(R) = 12,74 min, t(S) = 10,39 min, pureté 95 %, ee = 99%. Exemple 19 : (S)-5-éthyl-ll-hydroxy-5,8-dihydroindolo[2,3-d][2]benzazépin-7(6H)-one ; 25(S) A une solution de 405 mg (1,06 mmol, 1,0 éq.) d'indolobenzazépinone 32(S) dans 8 ml d'AcOEt, on ajoute 27 mg de Pd/C à 10 %. On agite vigoureusement le mélange sous une pression atmosphérique de Hz et on surveille la réaction par TLC. On élimine le catalyseur par filtration sur de la Celite avec de l'AcOEt. Puis on évapore le solvant et on purifie le solide résultant par chromatographie éclair sur gel de silice (CHzCIz/MeOH, 95/5), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un solide rose pâle avec un rendement de 100 %. Caractéristiques : p.f. 179°C Rf 0,30 (CHzCIz/ McOH 97/3) I.R. (sans solvant, cm 1) v 3182, 1629, 1479 RMN-IH (500 MHz, McOD) 8 7,95 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,52-7,21 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,01-3,90 (m, 1H), 1,83-1,49 (m, 2H), 1,23-1,01 (m, 3H) RMN-13C (75 MHz, McOD) 8 166,1 (CO), 153,3 (C), 140,2 (C), 135,3 (C), 133,6 (C), 128,9 (CH), 128,6 (C), 127,9 (CH), 127,0 (CH), 125,0 (CH), 123,6 (C), 116,8 (C), 117,0 (CH), 114,4 (CH), 105,7 (CH), 56,3 (CH), 24,9 (CH2), 12,1 (CH3) MS m/z 315 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C18H16N202Na 315,1109 trouvée 315,1115 [a]) = -49,7 (acétone, c = 0,26) HPLC, IC chirale, 4,6*250, 5 µm, heptane/EtOH : 75/25, 0,8 ml/min, t(S) = 8,82 min, t(R) = 10,80 min, pureté 99 %, ee = 99%. Exemple 20 : ((5R)-5-éthyl-7-oxo-5,6,7,8-tétrahydrobenzo-[5,6]azépino[3,4-b] indol-11-y1) phosphate de di-tert-butyle ; 26(R) On dissout 0,30 g (1,03 mmol) de 25(R) dans 2,7 ml de THF anhydre et on agite, sous argon, à la température ambiante conjointement avec 0,34 ml (1,23 mmol) de diéthylphosphoramidite de di-tert-butyle et 0,187 g (2,67 mmol) de 1H-tétrazole. Au bout de 2 heures, on refroidit la solution à -40°C, et on ajoute une solution de 0,33 g (1,33 mmol) d'acide 3-chloroperoxybenzoïque dans 3,7 ml de CHzCIz de façon que la température reste inférieure à -20°C. On réchauffe la solution à 0-4°C et on ajoute 15 ml d'une solution saturée de Na2CO3, et on extrait la phase aqueuse avec 3 x 20 ml de CHzCIz. On lave les extraits organiques combinés avec 15 ml d'une solution saturée de Na2CO3, on les sèche sur du MgSO4, on les filtre et on les concentre sous vide. On purifie l'huile résultante par chromatographie éclair sur gel de silice (CHzCIz/MeOH, 98/2), ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'une mousse blanc-rose avec un rendement de 67 %. Caractéristiques : Rf 0,50 (CHzCIz/ McOH 94/6) I.R. (sans solvant, cm1) v 3189, 2977, 1632, 1529, 1502, 1462, 1252, 1148, 1039, 974, 915, 762 RMN-IH (300 MHz, DMSO-D6) 8 12,11 (s large, 1H), 8,72-8,15 (m, 1H), 7,92-7,72 (m, 2H), 7,60-7,27 (m, 4H), 7,22-7,06 (m, 1H), 4,29-3,79 (m, 1H), 2,29-1,96 (m, 2H), 25 1,46 (s, 18H), 1,17-0,94 (m, 3H) RMN-13C (125 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 162,6 (CO), 146,3 (C), 139,5 (C), 133,6 (C), 132,7 (C), 131,4 (C), 127,4-127,3 (CH), 126,4 (CH), 124,6 (C), 118,3 (CH), 118,1 (CH), 115,8 (C), 113,2-113,1 (CH), 111,0 (CH), 110,7 (CH), 110,5 (2C), 56,3 (CH), 31,3-29,6 (6CH3) 24,0 (CH2), 11,4 (CH3) R1VIN-31P (500MHz, DMSO) 8 -14,5 MS m/z 507 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C26H33N205NaP 507,2025 trouvée 507,2035 5 [a]) = +34,9 (DMSO-D6, c = 0,53). Exemple 21 : Dihydrogénophosphate de (5R)-5-éthyl-7-oxo-5,6,7,8-tétrahydrobenzo[5,6] azépino[3,4-b]indol-ll-yle ; 27(R) 10 On dissout 0,28 g (0,58 mmol) de 26(R) dans 7,9 ml de CH2C12 et on ajoute lentement 1 ml (13 mmol) de TFA tout en refroidissant et en agitant dans un bain de glace/eau. On laisse la température remonter à la température ambiante et on poursuit l'agitation 15 pendant 1,5 heure supplémentaire. On élimine le solvant et le TFA sous vide et on triture le produit avec de l'Et2O, on le filtre et on le lave bien à l'Et2O, ce qui donne le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 88 %. Caractéristiques : p.f. 267-269°C 20 I.R. (sans solvant, cm 1) v 3330, 2312, 1537, 1296, 1251, 962 RMN-1H (500 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 11,61 (s large, 1H), 8,03-7,87 (m, 2H), 7,81 (s large, 1H), 7,55-7,38 (m, 3H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 4,09-3,96 (m, 1H), 2,05-1,80 (m, 2H), 1,04-0,88 (m, 3H) RMN-13C (125 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 162,6 (CO), 146,4 (C), 139,4 (C), 133,5 (C), 25 132,7 (C), 131,3 (C), 127,4 (CH), 126,4 (CH), 124,6 (C), 118,3 (CH), 115,9 (C), 113,1 (CH), 111,0 (CH), 56,4 (CH), 24,0 (CH2), 11,3 (CH3) R1VIN-31P (500MHz, DMSO) 8 -5,3 MS m/z 371 [(M-H)-] HRMS m/z [(M-H)-] calculée pour C18H16N205P 371,0797 trouvée 371,0779, [a]) = +38,3 (DMSO-D6, c = 0,55) Anal. calculée (%) pour C18H17N205P.0,9H20 : C, 55,65 ; H, 4,88 ; N, 7,21 ; trouvée C, 55,83 ; H, 4,60 ; N, 7,20, Exemple 22 : 5R)-5-éthyl-7-oxo-5,6,7,8-tétrahydrobenzo[5,6]azépino[3,4-b]indol-11-y1 phosphate de disodium ; 28(R) On dissout 0,13 g (0,35 mmol) de 27(R) dans 2 ml de McOH et 20 ml (13 mmol) de H2O. On ajoute du DOWEX Na+ et on agite la suspension pendant 3 heures et on la filtre. On élimine le solvant sous vide et on obtient le produit souhaité sous la forme d'un solide marron orangé avec un rendement de 97 %. 15 Caractéristiques : p.f. 202°C I.R. (sans solvant, cm-1) v 3325, 1620, 1529, 1503, 1462, 1194, 1150, 1077, 914, 760 RMN-1H (500 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 11,29 (s large, 1H), 8,00-7,74 (m, 3H), 7,51-20 7,14 (m, 5H), 4,06-3,95 (m, 1H), 2,02-1,84 (m, 2H), 1,04-0,88 (m, 3H) RMN-13C (125 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 162,8 (CO), 152,0 (C), 139,2 (C), 131,4 (C), 130,6 (C), 129,6 (C), 127,4 (CH), 126,0 (CH), 115,4 (CH), 115,1 (C), 113,2 (CH), 112,1 (C), 104,3 (CH), 56,5 (CH), 24,0 (CH2), 11,3 (CH3) RMN-31P (500 MHz, DMSO) 8 -3,5 25 MS m/z 371 [(M+H-2Na)-] HRMS m/z [(M+H-2Na)-] calculée pour C18H16N205P 371,0797 trouvée 371,0815 [a]) = +26,2 (DMSO-D6, c = 0,59) 10 Exemple 23 : éthvl-3-iodoindole-2-carboxvlate18 ; 33 COOH De l'acide sulfurique (3.3 mL, 62 mmol, 2 eq) est ajouté à une solution d'acide indole-2-carboxylique (5.0g, 31.0 mmol) dans l'éthanol absolu (100 mL). On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit. Après refroidissement à température ambiante, le solvant est retiré, le résidu dissous dans CH2C12 (70 mL) et la phase organique résultante, lavée avec une solution aqueuse de 1 M de NaHCO3 (3X40 mL) et de l'eau (2X40 mL), puis séché (MgSO4), filtré et concentré pour donner l'ester d'éthyle (33) sous la forme d'un solide avec un rendement de 98 %. L'ester d'éthyle (33) (3.59g, 19.0 mmol) est alors dissout dans 11 mL de DMF et de l'hydroxyde de potassium (4.05 g, 72.4 mmol) est ajouté par portions. La mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes et une solution d'iode (4.84 g, 19.0 mmol) dans du DMF (11 mL) est ajoutée. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 45 minutes de plus et est versé dans une solution aqueuse constituée de 25 % de NaHS03 (8 mL), de 33 % d'une solution aqueuse de NH40H (16 mL) et d'eau (320 mL). La précipité résultant est filtré et séché sous vide pour donner le produit désiré sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 87 %. Caractéristiques : P.f. 137°C Rf 0.83 (heptane/ acétate d'éthyle 1/1) I.R. (sans solvant, cm') v 3291, 1681, 742 iH NMR (500 MHz, CDC13) 8, 9.21 (s large, 1H), 7.57 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 4.55 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J= 7.1 Hz, 3H) 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 161.1 (C), 136.2 (C), 131.5 (C), 127.2 (C), 126.7 (CH), 123.6 (CH), 121.7 (CH), 112.0 (CH), 66.1 (C), 61.5 (CH2), 14.4 (CH3) MS m/z 338 [(M+Na)+] 5 Anal. Calculée (%) pour C11H10INO2 : C, 41.93; H, 3.30; N, 4.45; trouvée C, 41.95; H, 3.21; N, 4.21. Exemple 24 : N-(benzènesulfonvl)-1H-3iodoindole-2-carboxylate d'éthyle 18 ; 34 COOEt Préparé selon la procédure générale de protection des indoles. Le produit désiré est obtenu comme un solide jaune avec un rendement de 85 %. 10 Une solution de 3-iodoindole-2-carboxylate d'éthyle (2.79 g, 14.8 mmol) dans du THF (70 mL) est ajoutée à 0°C sous argon à une suspension d'hydrure de sodium (0.89 g, 22.3 mmol, 60 % dans l'huile, 1.5 eq) dans du THF sec (70 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à 0°C et du chlorure de benzènesulfonyle (6.0 15 mL, 29.8 mmol, 2 eq) est ajouté lentement. La mélange réactionnel est chauffé à température ambiante pendant une nuit. Le solvant est retiré sous vide et le résidu est dissout avec CHzCIz (100 mL) et lavé avec de l'eau (20 mL). La phase aqueuse est extraite avec CHzCIz (3X20 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec de l'eau (40 mL) et une solution aqueuse de 1 M de NaHCO3 (2X20 mL), puis séchées 20 (MgSO4), filtrées et concentrées sous vide. Le solide résultant est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (heptane/CHzCIz 2/1 en volume) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 85 %. Caractéristiques : 25 P.f. 137°C (hexane/Et2O) Rf 0.36 (heptane/CHzCIz 4/6) I.R. (sans solvant, cm-1) v 3092, 1723, 1169, 724 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.00 (m, 3H), 7.65-7.30 (m, 6H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J= 7.1 Hz, 3H)5 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 161.7 (C), 137.3 (C), 135.5 (C), 134.2 (CH), 133.4 (C), 131.4 (C), 129.1 (2CH), 127.4 (CH), 127.3 (2CH), 124.8 (CH), 123.1 (CH), 114.7 (CH), 63.5 (C), 62.8 (CH2), 14.0 (CH3) MS m/z 477.9 [(M+Na)+]. Exemple 25 : 3-(2-formylphényl)-1-(phénylsulfonyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle; 35 N COOEt S02Ph 10 Préparé conformément à la procédure générale par couplage croisé de Suzuki-Miyaura B, 17 (3.5 g, 7.25 mmol). Le brut résultant a été purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt 95/5 à 75/25) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'une 15 mousse de couleur blanc cassée avec un rendement de 81 %. Caractéristiques : Rf 0.41 (heptane/ acétate d'éthyle 6/4) I.R. (sans solvant, cm 1) v 1723, 1693, 1370, 1176 20 1H NMR (500 MHz, CDC13) 8, 9.74 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.61 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 4.20 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.06 (t, J= 7.0 Hz, 3H) 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 190.7 (CO), 161.4 (CO), 137.4 (C), 136.2 (C), 135.0 (C), 134.4 (CH), 134.1 (C), 133.8 (CH), 131.4 (CH), 130.3 (C), 129.8 (C), 129.2 (2CH), 25 127.6 (CH), 127.5 (CH), 127.4 (2CH), 125.0 (CH), 124.2 (C), 121.1 (CH), 115.4 (CH), 62.3 (CH2), 13.7 (CH3) MS m/z 456[(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C24H19N05NaS 456.0882 trouvée 456.0876 Exemple 26 : 3-(2-((tert-butylsulfinylimino)méthyl)phényl)-1-(phénylsulfonyl) -1H-indole-2-carboxylate d'éthyl; 36(S) Préparé conformément à la procédure générale de préparation des tert butylsulfinimines, 35 (2.3 g, 5.31 mmol, 1.1 eq) Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt/CHzC12 50/95/5) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'un mélange de 2 atropoisomeres (1.1) sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 90%. Caractéristiques : Rf 0.38 heptane/AcOEt/CHzC12 50/95/5) I.R. (sans solvant, cm') v 1724, 1370, 1186 iH NMR (300 MHz, CDC13) 8, 8.47 (s, 1H), 8.46 (s, IH), 8.17-8.02 (m, 4H), 8.17-8.02 (m, 4H), 7.62-7.52 (m, 5H), 7.62-7.52 (m, 5H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 2H), 4.28-4.12 (m, 2H), 4.28-4.12 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.08 (s, 9H), 1.17-1.04 (m, 3H), 1.17-1.04 (m, 3H) Les pics de carbone ont été difficiles à identifier, par conséquent, l'attribution a été faite seulement lorsque cela était possible 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 161.5 (CO), 161.4 (CO), 161.4 (C), 161.3 (C), 137.9 (C), 137.9 (C), 136.2 (C), 136.0 (C), 134.1 (CH), 134.0 (CH), 133.5 (2C), 132.8 (C), 132.7 (C), 131.8 (CH), 131.6 (4CH), 130.1 (C), 129.8 (C), 129.4 (5CH), 129.2 (CH), 129.0 (3CH), 127.4 (4CH), 127.1 (CH), 127.0 (CH), 125.7 (C), 125.0 (C), 124.5 (CH), 124.3 (CH), 121.3 (CH), 121.2 (CH), 115.0 (CH), 114.9 (CH), 62.1 (CH2), 61.9 (CH2), 57.7 (C), 57.6 (C), 22.7 (3CH3), 22.4 (3CH3), 13.7 (2CH3) MS m/z 559 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C28H28N2O5NaS2 559.1337 trouvée 559.1342 Exemple 27 : 3-(2-((1R)-(1,1-diméthyléthylsulfinamido)(phényl)méthyl)phényl)-1-5 (phénylsulfonyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle; 37(SR) Préparé conformément à la procédure générale d'addition de réactifs de Grignard à des 10 tert-butylsulfinimines 36(S) (0.25 g, 0.47 mmol) Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (heptane / AcOEt 8 / 2-6 / 4) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'un mélange de 2 atropoisomeres (1/2) sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement de 73%. 15 Caractéristiques : Rf 0.20 (heptane/ acétate d'éthyle 6/4) I.R. (sans solvant, cm') v 1724, 1479, 1368, 1187 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.19-8.01 (m, 6H), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.69-7.55 (m, 4H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.43-7.04 (m, 8H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.81-6.65 (m, 4H), 6.35-20 6.02 (m, 4H), 5.58-5.54 (m, 2H), 4.47-3.70 (m, 4H), 3.61-3.35 (m, 2H), 1.29-1.25 (2s, 18H), 1.13-0.74 (2t, J= 7.0 Hz, 6H) Les pics de carbone ont été difficiles à identifier, par conséquent, l'attribution a été faite seulement lorsque cela était possible 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 161.5 (CO), 160.9 (CO), 141.5, 141.3, 140.6, 138.4, 25 127.1, 126.9 (CH), 126.5 (CH), 124.9 (CH), 124.0 (CH), 122.0 (CH), 121.3 (CH), 115.0 137.2, 136.3, 134.1, 133.9, 131.8, 130.8, 130.6, 130.6, 130.5, 129.5, 129.3, 129.0, 128.8, 128.8, 128.6, 128.5, 128.2, 128.2, 128.1, 127.7, 127.6, 127.5, 127.4, 127.3,5 (CH), 115.0 (CH), 62.0 (CH2), 61.4 (CH2), 59.5 (CH), 59.0 (CH), 56.2 (C), 56.0 (C), 22.8 (6CH3), 13.8 (CH3), 13.3 (CH3) MS m/z 637 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C34H34N205NaSz 637.1807 trouvée 637.1799. Exemple 28 : 3-(2-((1R)-1-(1,1-diméthyléthylsulfinamido)-2-phényléthyl)phényl)-1- (phénylsulfonyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle; 38(SR) 10 Préparé conformément à la procédure générale d'addition de réactifs de Grignard à des tert-butylsulfinimines 36(S) (0.3 g, 0.56 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (heptane / AcOEt 8/2 6/4) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'un mélange de 2 15 atropoisomeres (1/1.3) sous forme d'une mousse blanche avec 73% de rendement Caractéristiques : Rf atropoisomere 1 0.17, atropoisomere 2 0.50 (heptane/ acétate d'éthyle 6/4) I.R. (sans solvant, cm1) v 3273, 1729, 1446, 1365, 1186, 1043, 744 20 iH NMR (300 MHz, CDC13) 8, 8.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.23-7.17 (m, 4H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.88 (t, J 25 = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 5.17 (s large, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.43-4.15 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.63 (d,J=5.8Hz,1H),3.37(dd,J=13.IHz,J'=5.2Hz,1H),3.07(dd,J=13.4Hz,J'= 3.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.4 Hz, J' = 10.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.1 Hz, J' = 10.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 0.75 (s, 9H) Les pics de carbone ont été difficiles à identifier, par conséquent, l'attribution a été faite seulement lorsque cela était possible. 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 162.0 (C), 161.9 (C), 142.1 (C), 141.6 (C), 137.8 (C), 137.8 (C), 137.0 (C), 136.9 (C), 136.3 (C), 136.1 (C), 134.1 (CH), 134.0 (CH), 131.1 (C), 130.8 (CH), 130.4 (C), 130.1 (C), 129.7, 129.6, 129.5, 129.4, 129.4, 129.2, 129.1, 129.1, 129.0, 128.5, 128.2, 128.0, 127.8, 127.5, 127.4, 127.2 (CH), 127.1 (CH), 127.0 (CH), 126.9 (C), 126.7 (CH), 126.0 (CH), 124.8 (CH), 124.4 (CH), 122.5 (CH), 122.0 (CH), 115.6 (CH), 115.0 (CH), 62.4 (CH2), 62.2 (CH2), 59.0 (CH), 56.5 (C), 56.4 (CH), 55.8 (C), 43.9 (CH2), 41.1 (CH2), 22.9 (3CH3), 22.1 (3CH3), 13.8 (2CH3) MS m/z 651 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C35H36N205NaS2 651.1963 trouvée 651.1955 Exemple 29 3-(2-((1R)-1-(1,1-diméthyléthylsulfinamido)allyl)phényl)-1- (phénylsulfonyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle; 39 (SR) Préparé conformément à la procédure générale d'addition de réactifs de Grignard à des tert-butylsulfinimines 36(S) (0.25 g, 0.47 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt 8/2 to 6/4) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'un mélange de 2 atropoisomeres (1/1.4) sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement de 82%. Caractéristiques : Rf 0.20 (heptane/ acétate d'éthyle 6/4) I.R. (sans solvant, cm1) v 1724, 1447, 1370, 1307, 1258, 1180, 748 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.17-8.00 (m, 6H), 7.65-6.95 (m, 20H), 6.01-5.79 (m, 2H), 5.08-4.75 (m, 5H), 4.46-4.15 (m, 5H), 3.61-3.34 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 24H) Les pics de carbone ont été difficiles à identifier, par conséquent, l'attribution a été faite seulement lorsque cela était possible. 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 161.7 (CO), 161.5 (CO), 140.8 (C), 140.2 (C), 138.8, 138.5, 137.7, 137.2, 136.5, 136.2, 134.1, 134.0, 131.1, 130.6, 130.5, 130.3, 130.0, 129.5, 129.2, 129.1, 129.0, 127.7, 127.5, 127.4, 127.3, 127.0, 126.9, 124.8, 124.2, 122.0, 121.9, 117.5, 116.2, 115.4, 115.1, 62.0 (CH2), 61.9 (CH2), 58.9 (CH), 58.2 (CH), 56 (C), 55.9 (C), 22.6 (6CH3), 13.8 (CH3), 13.7 (CH3) MS m/z 587 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C3oH32N2O5NaS2 587.1650 trouvée 587.1645 Exemple 30 : 3-(2-((1R)-1-(1,1-diméthyléthylsulfinamido)pent-4-ènyl)phényl)-1- (phénylsulfonyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle; 40(SR) 55 Préparé conformément à la procédure générale d'addition de réactifs de Grignard à des tert-butylsulfinimines 36(S) (0.23 g, 0.43 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt 8/2 to 6/4) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'un mélange de 2 atropoisomeres (1/1.3) sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 92%. Caractéristiques : Rf 0.20 (heptane/ acétate d'éthyl 6/4) I.R. (sans solvant, cm1) v 1724, 1446, 1370, 1307, 1257, 1180, 1142, 748 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.18-7.99 (m, 6H), 7.69-7.41 (m, 12H), 7.35-7.17 (m, 6H), 7.13-7.03 (m, 2H), 5.64-5.17 (m, 2H), 4.95-4.57 (m, 4H), 4.38-4.18 (m, 6H), 3.96 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 1.95-1.50 (m, 8H), 1.25 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 1.13 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J= 7.0 Hz, 3H) Les pics de carbone ont été difficiles à identifier, par conséquent, l'attribution a été faite 10 seulement lorsque cela était possible. 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 161.9 (C), 161.7 (C), 143.0 (C), 142.1 (C), 137.8, 137.4, 137.2, 137.1, 136.6, 135.9, 134.1, 134.0, 131.1, 130.9, 130.2, 129.7, 129.4, 129.3, 129.2, 129.1, 129.1, 128.9, 128.8, 127.9, 127.4, 127.3, 127.2, 127.1, 127.0, 126.9, 126.8, 126.4, 124.8, 124.6, 121.9, 121.3, 115.6, 115.4, 115.0, 114.8, 62.2 (CH2), 62.0 15 (CH2), 56.4 (C), 55.9 (2CH), 55.7 (C), 37.4 (CH2), 36.1 (CH2), 30.1 (CH2), 29.5 (CH2), 22.8 (3CH2), 22.7 (3CH2), 13.8 (2CH3) MS m/z 615 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C32H36N205NaS2 615.1963 trouvée 615.1949 20 Exemple 31 . 3-(2-((R)-amino(phényl)méthyl)phényl)-1-(phénylsulfonyl) -1H-indole-2-carboxylate d'éthyle; 41 (R) 25 Préparé conformément à la procédure générale de déprotection des tert butylsulfinimines, 37(SR) (0.20 g, 0.33 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH 10/0 to 9/1) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'un mélange de 2 atropoisomeres (1/2) avec un rendement de 92%. Caractéristiques : Rf 0.25 (CHzCIz/MeOH 97/3) I.R. (sans solvant, cm') v 1720, 1146, 1370, 1258, 1180, 746 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.22-8.15 (m, 2H), 8.09-8.01 (m, 4H), 7.59-7.26 (m, 16H), 7.25-6.92 (m, 14H), 5.03-4.96 (2s, 2H), 4.39-4.08 (m, 4H), 1.90 (s large, 4H), 1.17-1.02 (2t, J = 7.0 Hz, 6H) Les pics de carbone ont été difficiles à identifier, par conséquent, l'attribution a été faite seulement lorsque cela était possible. 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 162.0 (C), 161.6 (C),146.0 (C), 145.5 (C), 144.8 (C), 144.4 (C), 137.6 (C), 137.5 (C), 136.5 (C), 136.4 (C), 134.1 (CH), 133.9 (CH), 130.8, 130.5, 130.0, 129.6, 129.5, 129.3, 129.0, 129.0, 128.9, 128.5, 128.1, 128.0, 127.4, 127.3, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 126.6, 126.5, 124.8 (CH), 124.6 (CH), 121.5 (CH), 121.1 (CH), 115.7 (CH), 115.4 (CH), 62.3 (CH2), 61.9 (CH2), 55.9 (CH), 55.6 (CH), 13.8 (CH3), 13.6 (CH3) MS m/z 511 [(M+H)+] HRMS m/z [(M+H)+] calculée pour C30H27N2O4S 511.1692 trouvée 511.1700. Exemple 32 . 3-(2-((R)-1-amino-2-phényléthyl)phényl)-1-(phénylsulfonyl) -1H-indole-2-carboxylate d'éthyle; 42 (R) Préparé conformément à la procédure générale de déprotection des tert butylsulfinimines, 38(SR) (0.18 g, 0.29 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH 10/0 to 9/1) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'un mélange de 2 atropoisomeres (1/1.3) avec 97% de rendement. Caractéristiques : Rf 0.20 (CHzCIz/MeOH 97/3) I.R. (sans solvant, cm 1) v 1734; 1448, 1371, 1259, 1187, 748 1H NMR (300 MHz, CDC13) b8.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 5H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.37-7.24 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, IH), 7.27-7.13 (m, 6H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.95-6.88(m,2H),6.91(t,J=7.5Hz,2H),6.59(d,J=7.7Hz,1H),6.48(d,J=7.0 Hz, 2H), 4.30-4.16 (m, 2H), 4.26 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.03 (dd, J= 10.0 Hz, J' = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.27 (brs, 2H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 13.2 Hz, J' = 2.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.2 Hz, J' = 10.0 Hz, 1H), 1.60 (brs, 2H),1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H) Les pics de carbone ont été difficiles à identifier, par conséquent, l'attribution a été faite seulement lorsque cela était possible. 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 162.2 (C), 162.0 (C), 145.2 (C), 143.9 (C), 139.2 (C), 138.2 (C), 138.0 (C), 137.2 (C), 136.5 (C), 136.0 (C), 134.1 (CH), 134.0 (CH), 130.8 (C), 130.7 (CH), 129.8, 129.7, 129.4, 129.3, 129.2, 129.1, 129.0, 129.0, 129.0, 128.7, 128.7, 128.4, 128.2, 127.4, 127.3, 127.1, 127.0, 127.0, 127.0 (CH), 126.8 (CH), 126.5 (CH), 126.3 (C), 126.1 (CH), 125.9 (CH), 124.8 (CH), 124.5 (CH), 121.6 (CH), 121.0 (CH), 115.3 (CH), 115.1 (CH), 62.4 (CH2), 62.1 (CH2), 54.0 (CH), 53.7 (CH), 45.4 (CH2), 43.8 (CH2), 13.7 (2CH3) MS m/z 525 [(M+H)+] HRMS m/z [(M+H)+] calculée pour C31H29N2O4S 525.1848 trouvée 525.1837. Exemple 33 . 3-(2-((R)-1-aminoallyl)phényl)-1-(phénylsulfonyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle; 43 (R)30 Préparé conformément à la procédure générale de déprotection des tert butylsulfinimines, 39(SR) (0.20 g, 0.35 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH 10/0 to 9/1) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'un mélange de 2 atropoisomeres (1/1.4) avec un rendement de 85%. Caractéristiques : Rf 0.60 (CHzCIz/MeOH 9/1) I.R. (sans solvant, cm1) v 1722, 1445, 1370, 1307, 1258, 1180, 748 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.19-7.90 (m, 6H), 7.61-7.32 (m, 12H), 7.28-6.97 (m, 8H), 5.99-5.71 (m, 2H), 5.09-4.67 (m, 4H), 4.35-4.08 (m, 6H), 1.54 (s large, 4H), 1.02-0.98 (2t, J= 7.0 Hz, 6H) Les pics de carbone ont été difficiles à identifier, par conséquent, l'attribution a été faite seulement lorsque cela était possible. 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 161.9 (C), 161.7 (C), 144.6 (C), 144.2 (C), 141.5 (CH), 140.9 (CH), 137.6 (C), 137.5 (C), 136.3 (C), 136.3 (C), 134.1 (CH), 134.0 (CH), 130.7, 130.5, 130.4, 130.0, 129.4, 129.3, 129.2, 127.9, 127.7, 127.4, 127.1, 127.0, 127.0, 126.9, 126.6, 124.7 (CH), 124.6 (CH), 121.5 (CH), 121.0 (CH), 115.4 (CH), 115.4 (CH), 113.9 (CH2), 112.9 (CH2), 62.2 (CH2), 61.9 (CH2), 54.4 (CH), 54.1 (CH), 13.8 (CH3), 13.7 (CH3) MS m/z 461 [(M+H)+] HRMS m/z [(M+H)+] calculée pour C26H25N2O4S 461.1535 trouvée 461.1548 Exemple 34 : 3-(2-((R)-1-aminopent-4-ènyl)phényl)-1-(phénylsulfonyl) -1H-indole-2-carboxylate d'éthyle; 44(R) Préparé conformément à la procédure générale de déprotection des tert butylsulfinimines, 40(SR) (0.20 g, 0.34 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH 10/0 to 9/1) permettant d'obtenir le produit désiré sous forme d'un mélange de 2 atropoisomeres (1/1.3) sous forme d'une mousse blanche avec un rendement 87%. Caractéristiques : Rf 0.55 (CHzCIz/MeOH 9/1) I.R. (sans solvant, cm1) v 1720, 1446, 1370, 1307, 1256, 1186, 1140, 748 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.20-7.95 (m, 6H), 7.69-7.40 (m, 12H), 7.32-7.05 (m, 8H), 5.69-5.31 (m, 2H), 4.93-4.60 (m, 4H), 4.37-4.12 (m, 4H), 3.77-3.61 (m, 2H), 2.44 (s large, 4H), 1.93-1.45 (m, 8H), 1.14-1.11 (2t, J= 7.2 Hz, 6H) Les pics de carbone ont été difficiles à identifier, par conséquent, l'attribution a été faite seulement lorsque cela était possible 13C NMR (75 MHz, CDC13) 8 162.0 (C), 161.8 (C), 145.7 (C), 145.3 (C), 138.1, 137.8, 137.8, 137.3, 136.6, 136.0, 134.0, 134.0, 130.9, 130.7, 130.1, 130.0, 129.6, 129.5, 129.3, 129.2, 129.0, 128.7, 128.5, 127.4, 127.4, 127.4, 127.3, 127.2, 126.9, 126.7, 126.7, 125.9, 125.7, 124.7, 124.6, 121.5, 121.0, 115.6, 115.2, 114.4, 114.3, ,62.3 (CH2), 62.0 (CH2), 51.8 (2CH), 38.4 (CH2), 36.7 (CH2), 30.6 (CH2), 30.4 (CH2), 13.8 (CH3), 13.7 (CH3) MS m/z 488 [(M+H)+] HRMS m/z [(M+H)+] calculée pour C28H29N2O4S 489.1848 trouvée 489.1859 Exemple 35 : (R)-5-Phényl-5,8-dihydroindolo[2,3-d][2]benza-zépin-7(6H)-one; 45 (R) Préparé conformément à la procédure générale de préparation des Lactames B, 41(R) (0.10 g, 0.20 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice 10 (CHzCIz/MeOH 10/0 to 9/1) pour donner le lactame désiré sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 63%. Caractéristiques : Rf 0.55 (CHzCIz/MeOH 9/1) 15 I.R. (sans solvant, cm 1) v 3235, 1634, 1534, 1502, 1469, 1413, 1332, 1275, 740, 721 iH NMR (500 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 11.50 (s large, 1H), 8.53 (s large, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.19-7.01 (m, 6H), 5.60-5.53 (m, 1H) 13C NMR (125 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 163.3 (CO), 140.5 (C), 139.2 (C), 136.6 (C), 20 132.8 (C), 130.2 (C), 129.2 (CH), 128.2 (CH), 128.0 (CH), 127.8 (2CH), 126.7 (CH), 126.4 (CH), 126.3 (2CH), 124.5 (C), 124.0 (CH), 120.9 (CH), 120.4 (CH), 116.2 (C), 112.6 (CH), 58.8 (CH) MS m/z 325 [(M+H)+] HRMS m/z [(M+H)+] calculée pour C22H17N20 325.1341 trouvée 325.1331 25 [ab) = +62.6 (acetone, c = 0,32). Anal. Calculée (%) pour C22H16N20.0.45 H20 : C, 79.47; H, 5.12; N, 8.43; trouvée C, 79.74; H, 5.49;N, 8.12 Exemple 36 : (R)-5-Benzyl-5,8-dihydroindolo[2,3-d][2]benza-zépin-7(6H)-one 46(R) Préparé conformément à la procédure générale de préparation des Lactames B, 42(R) (0.12 g, 0.23 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (CHzCIz/MeOH 10/0 to 9/1) pour donner le lactame désiré sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 72%. Caractéristiques : Rf 0.65 (CHzCIz/MeOH 9/1) I.R. (sans solvant, cm1) v 3235, 1630, 1524, 1495, 1464, 1404, 1331, 743 iH NMR (500 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 11.66 (s large, 1H), 8.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (s large, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.28-7.05 (m, 6H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.06-2.85 (m, 2H) 13C NMR (125 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 162.5 (CO), 139.3 (C), 138.6 (C), 136.9 (C), 132.8 (C), 130.4 (C), 129.1 (2CH), 128.1 (2CH), 127.9 (CH), 127.6 (CH), 126.3 (2CH), 126.1 (CH), 124.6 (C), 124.2 (CH), 120.9 (CH), 120.6 (CH), 116.0 (C), 112.7 (CH), 55.5 (CH), 37.0 (CH2) MS m/z 361 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour Cz3H18N20Na 361.1317 trouvée 361.1331 [a]n -8.8 (acetone, c 0.53). Anal. calculée (%) pour C23H18N20.0.4 H20 : C, 79.93; H, 5.48; N, 8.11; trouvée C, 25 80.04; H, 5.56;N, 7.71. Exemple 37 : (R)-5-Vinyl-5,8-dihydroindolo[2,3-d] [2]benza-zépin-7(6H)-one ; 47(R) Préparé conformément à la procédure générale de préparation des Lactames B, 43(R) (0.10 g, 0.22 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (CHzCIz/MeOH 10/0 to 9/1) pour donner le lactame désiré sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 42%. Caractéristiques : Rf 0.55 (CHzCIz/MeOH 9/1) I.R. (sans solvant, cm 1) v 3200, 1626, 1525, 1496, 1464, 1410, 1332, 1298, 740 iH NMR (300 MHz, McOD) 8 8.15-7.97 (m, 2H), 7.64-7.30 (m, 5H), 7.27-7.16 (m, 1H), 6.82-5.65 (m, 1H), 5.65-5.19 (m, 1H), 5.48-5.15 (m, 2H) 13C NMR (125 MHz, McOD) 8 165.9 (CO), 140.4 (C), 138.6 (C), 137.0 (CH), 134.1 (C), 130.3 (C), 129.7 (CH), 129.1 (CH), 128.6 (C), 128.0 (CH), 126.3 (CH), 126.0 (CH), 122.4 (CH), 121.9 (CH), 119.7 (C), 117.5 (CH2), 113.6 (CH), 59.4 (CH) MS m/z 297 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C18H14N20Na 297.1004 trouvée 297.0997 [ab) = -19.0 (acetone, c = 0.23) Exemple 38 : (R)-5-(3-butènyl)-5,8-dihydroindolo[2,3-d][2]benza-zépin-7(6H)-one ; 48(R)25 Préparé conformément à la procédure générale de préparation des Lactames B, 44(R) (0.13 g, 0.27 mmol). Le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (CHzCIz/MeOH 10/0 to 9/1) pour donner le lactame désiré sous forme d'une mousse 5 blanche avec un rendement de 72%. Caractéristiques : Rf 0.40 (CHzCIz/MeOH 95/5) I.R. (sans solvant, cm1) v 3235, 1625, 1521, 1495, 1463, 1403, 1331, 741 10 iH NMR (500 MHz, DMSO-D6-90°C) 8 11.63 (s large, 1H), 8.02 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 1H), 5.86-5.73 (m, 1H), 5.03-4.88 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H), 2.29-1.85 (m, 4H) 13C NMR (125MHz, DMSO-D6-90°C) 8 162.7 (CO), 139.4 (C), 137.7 (CH), 136.8 15 (C), 132.8 (C), 130.4 (C), 127.8 (CH), 127.5 (CH), 126.4 (CH), 124.6 (C), 124.1 (2CH), 120.9 (CH), 120.5 (CH), 116.0 (C), 115.0 (CH2), 112.8 (CH), 54.0 (CH), 30.4 (CH2), 30.2 (CH2) MS m/z 325 [(M+Na)+] HRMS m/z [(M+Na)+] calculée pour C20H18N20Na 325.1317 trouvée 325.1324 20 [ab) = +51.2 (acetone, c = 0.41) Anal. calculée (%) pour C20H18N20.0.4 H20 : C, 77.60; H, 6.12; N, 9.05; trouvée C, 77.71; H, 6.22;N, 8.78 Exemple 39: Activités cytotoxiques 25 Les nouveaux composés synthétisés ont d'abord été testés pour leur cytotoxicité envers des cellules HCT 116 (cancer du colon humain) et les résultats ont été comparés à ceux obtenus avec le composé 14, la colchicine et le NAC. OMe OH MeO MeO MeO MeO 1 : Colchicine 8 : NAC Tableau 1 : CI50 des cytotoxicités des composés dans les cellules HCT116 et HUVEC Numéros Ra Rb Rc Rd Config Cl 50 des Cl 50 des composés du C5 cytotoxicités cytotoxicités (nM)' (nM), cellules HCT HUVEC 116 1 - - - -Et - 40 8 - - - -Et - 100 14 -H -H -H -Et S 42 25(R) -OH -H -H -Et R 7 14 25(S) -OH -H -H - Et S 18 29 33 -OH -Me -H - Et R 170 34 -OH -H -OMe - Et R 220 35 -OH -O-CH2-O- - Et R 4000 27(R) -O-PO3H2 -H -H -Et R 18 7 28(R) -O-PO3Na2 -H -H - Et R 24 17 45(R) -H -H -H -Ph R NAD 47(R) -H -H -H -Ethyléne R 15 46(R) -H -H -H -Bn R 70 48(R) -H -H _H -Pr R 65 ~p~l-3 1 seulement 25% d'inhibition à 10 mg/mL D'après ces résultats, nous pouvons constater que : 1) Bien qu'un groupement phényle en C5 donne un produit complètement inactif 10 (45(R)), son remplacement par un groupement benzyle fourni un produit très cytotoxique (46(R), CI50 = 70 nM) 2) Le dérivé 5-vinyle (47(R» est plus de 4 fois plus actif (CI50 = 15 nM) que le dérivé benzyle (46(R» tandis que la prolongation de la chaîne vinyle en chaîne 1-butényle (48(R» donne un produit aussi actif (65 nM) que le dérivé benzyle 46(R). Ces deux 15 résultats suggèrent une grande possibilité de modulation de l'activité cytotoxique de cette famille de molécules en modifiant la nature du substituant en C5.5 3) Les dérivés hydroxylés 25(R) et 25(S) s'avèrent être les plus cytotoxiques de la série avec des CI50 de respectivement 7 nM et 18 nM (comparé à 40 nM pour le dérivé 14 sans OH). Par contre, tout le bénéfice de ce groupement OH est perdue si des substituants sont également introduits sur le deuxième cycle phényle (33, 34, 35 dont les CI50 sont respectivement de 170 nM, 220 nM et 4000 nM). 4) Le dérivé phosphate 27(R) et son sel disodique hydrosoluble 28(R) sont tous les deux quasiment aussi cytotoxiques (CI50 de respectivement 18 nM et 24 nM) que le composé hydroxy 25(R). Ceci conforte l'hypothèse que les composés 27(R) et 28(R) sont transformés par des phosphatases présents dans le milieu cellulaire pour donner 25(R). 5) Les composés les plus actifs (25(R) et 25(S), 27(R) et28(R)) ont également été testés sur des cellules endothéliales humaines de cordon ombilical (HUVEC). Les résultats obtenus indiquent que toutes les molécules testées manifestent une cytotoxicité équivalente (respectivement, 14 nM, 29 nM, 7 nM et 17 nM) à celle visualisée sur les cellules malignes. Le plus actif de ces composés sous forme de mélange racémique de 25(R) et 25(S), a également été testé sur d'autres lignées cellulaires cancéreuses dont le mélanome de la peau, le cancer du poumon à petites cellules et le cancer du sein (Tableau 1). Ce composé possède une activité cytotoxique au moins équivalente (50-70 nM) voir très supérieure (cf., 9 nM dans les cellules B16F10) à celles des produits de référence (la colchicine et le NAC). Tableau 2 : Activités antiprolifératives du mélange racémique de 25(R) et 25(S) sur différentes lignées de cellules cancéreuses après 72h de traitement (IC50, nM) Composé B16F10 A549 MDA-MB435 MDA-MBnl 25(R) 25(S) (racémique) 9 50 50 70 Colchicine (1) 29 45 40 70 NAC (8) 72 250 140 700 Lignées cellulaires : B16F10 = mélanome de la peau 30 A549 = cancer du poumon non à petites cellules MDA-MB435, MDA-MB231= cancer du sein Exemple 40: Inhibition de la polymérisation de la tubuline Nous avons déjà démontré que le composé 14, possédant une chaîne alkylée de type éthyle en C5, est un excellent inhibiteur de la polymérisation de la tubuline in vitro (CI50 = 1,9 1.11\4)17 et plus actif que la colchicine (2,2 gM) ou le NAC (1,9 gM)) (Tableau 3). Comme pour la cytotoxicité, les composés possédant une chaîne insaturée en C5 (47(R),48(R)) sont également de très bons inhibiteurs (respectivement 4,1 et 2,2 gM) tandis que la présence d'un groupement très encombrant comme le benzyle en C5 (22c) ne diminue pas cette activité (2,4 gM). Par contre, le dérivé 5-phényle 22a est dix fois moins actif sur la tubuline (23 gM) et ce résultat peut être corrélé avec le manque de cytotoxicité présenté par ce même composé tout comme le composé 29d. Parmi les dérivés phénoliques (25(R), 25(S), 33, 34, 35), les dérivés 25(R) et 25(S) sont les plus actifs (respectivement 3,2 et 1,8 gM). Il est intéressant de noter que le dérivé phosphate disodique de 25(R), c'est-à-dire, le composé 28(R), inhibe faiblement la polymérisation de la tubuline (13 gM) bien qu'il soit très cytotoxique (24 nM). Ce résultat est attendu dans la mesure où la préparation de tubuline utilisée dans les tests ne contient pas de phosphatases pouvant régénérer le produit actif 25(R), contrairement à la présence de ces enzymes dans les cellules utilisées dans cette étude. Tableau 3 : Inhibition de la polymérisation de la tubuline par les composés du Tableau 1 Composé CI50(µM) 1 (Colchicine) 2,2 8 (NAC) 3 14 1,9 25(R) 3,2 25(S) 1,8 33 7,4 34 4,1 35 NAl 27(R) - 28(R) 13 45(R) 23 47(R) 4.1 46(R) 2.4 8(R) 1 2.2 1 i seulement 25% d'inhibition à 10 mg/mL Exemple 41: Etude des effets d'un mélange racémique de 25(R) et 25(S) sur modèles vasculaires L'effet du mélange racémique de 25(R) et 25(S) a été d'abord évalué sur la morphologie des cellules endothéliales (HUVEC ; Ecellules endothéliales humaines de cordon ombilical). Les HUVEC ont été incubées pendant 40 minutes avec le mélange racémique de 25(R) et 25(S) aux concentrations allant de 10.5 à 10-9 M et les résultats obtenus ont été comparés avec ceux de la colchicine et du ZD 6126 testés aux mêmes concentrations. Les observations microscopiques des cellules colorées ont permis de mettre en évidence des modifications de la morphologie des cellules traitées avec le de mélange racémique de 25(R) et 25(S), tout comme avec la colchicine et le ZD 6126. Ces changements de morphologie visualisés à partir d'une concentration de 0,1 gM, ont été plus prononcés lorsque la concentration est supérieure à 1 gM (voir Figure 1). Une autre étude in vitro a été effectuée sur le Matrigel (une préparation de membrane basale contenant des facteurs de croissance et permettant l'organisation des cellules endothéliales en tubes vasculaires) afin de déterminer la capacité du mélange racémique de 25(R) et 25(S) de perturber des structures vasculaires déjà formées. Le mélange racémique de 25(R) et 25(S) a été ajouté à une concentration de 0,1 gM dans le Matrigel portant des capillaires bien formés pendant 18 heures. Après 3 heures de traitement, une destruction importante du réseau vasculaire sur le Matrigel est observée (voir Figure 2). Cet effet est encore plus important après 6 heures de traitement. L'ensemble de ces résultats suggèrent que le mélange racémique de 25(R) et 25(S) possède une forte activité anti-vasculaire. Bien que prometteur, le manque de solubilité du composé 25(R) dans les milieux aqueux a rendu l'étude de ses activités biologiques difficile et a par conséquent freiné l'évaluation in vivo de cette molécule. En effet, les premières tentatives à étudier l'activité antitumorale de 25(R) chez la souris n'ont pas été concluantes. C'est pourquoi nous avons développé une forme hydrosoluble de cette molécule, le phosphate 28(R) 68 sous forme de son sel disodique, dont les activités anti-vasculaires et anti-tumorales sont décrites ci-dessous. Exemple 42: Etude des effets du composé 28(R) hydrosoluble in ovo Le modèle expérimentale in ovo basé sur la greffe de tumeur humaine sur la membrane chorioallantoïdienne de l'embryon de poulet (CAM), qui constitue un tissu richement vascularisé, permet en quelques jours seulement d'évaluer la progression tumorale et le niveau de vascularisation de la tumeur. Par simple application sur la tumeur, la capacité de nouvelles molécules à visée thérapeutique à moduler la croissance de la tumeur via leurs effets sur l'angiogenése et la vascularisation tumorale peut être ainsi facilement mesurée. Ainsi, l'activité anti-vasculaire du sel disodique du dérivé phosphate du composé25(R), c'est-à-dire, le composé28(R), a été étudiée sur la croissance d'une tumeur solide (glioblastome humain) greffée sur la membrane chorioallantoïdienne de l'embryon du poulet. Cinq jours après la greffe, lorsque la tumeur s'est développée et devient vascularisée, le composé 28(R) a été déposé à différentes concentrations (2x10-4 M, 2x1 0-s M, 2x10-6 M) dans un volume de 40 µL à la surface de la tumeur formée. Des images des tumeurs ont été prises au jour 0 (avant le traitement) puis toutes les 24 heures suivant l'addition du composé28(R). Ce test a été effectué sur 20 oeufs porteurs de tumeurs dans exactement les mêmes conditions. On observe qu'un seul traitement avec le composé 28(R) à la concentration de 2x10-4 M induit une hémorragie massive au niveau de la tumeur greffée ce qui indique une activité anti-vasculaire importante de ce composé (voir Figure 3). Des images de coupes histologiques réalisées à partir du glioblastome témoin et traité par 28(R) ont ensuite été analysées (voir Figure 4). Ces photos confirment qu'un seul traitement avec le produit 28(R) à la concentration de 2x10-4 M induit une hémorragie massive au niveau de la tumeur. Exemple 43: Etude des effets antitumoraux du composé 28(R) in vivo chez des souris greffées. Au vue des excellents résultats obtenus avec le composé 28(R) dans des modèles antivasculaires, l'activité anti-tumoral de ce composé a été testée in vivo sur des souris femelles porteuses de tumeurs mammaires ETM6 greffées sous-cutanées. Dix jours après la greffe, les souris porteuses de tumeurs homogènes d'une taille d'environ 200 mm3 ont été sélectionnées et reparties en deux groups : les contrôles et les traitées. Le composé 28(R) en solution dans du sérum physiologique a été administrée par voie intra-péritonéale à la dose de 50 mg/kg une fois par jour pendant quatre jours consécutifs du jour 10 au jour 13 de la croissance tumorale. Le groupe de souris témoin a reçu des injections seulement de sérum physiologique selon le même protocole expérimental. Les animaux ont été sacrifiés trois semaines après la greffe lorsque les tumeurs avaient atteint un volume de 1500 mm3 et les tumeurs ont été prélevées et pesées. Les résultats de deux expériences montrent que l'administration du composé 28(R) induit systématiquement une diminution de 50% de la masse tumorale par rapport aux contrôles. Ces résultats prouvent que le composé 28(R) possède une activité antitumorale importante (voir Figure 5). Conclusion : Les (R)- et (S)-5-alkyle 5,8-dihydroindolo[2,3-d][2]benzazépin-7(6H)-ones sont connues pour leurs activités cytotoxiques et antimitotiques, inhibant la polymérisation de la tubuline en microtubules. Cette activité est largement influencée par la configuration R ou S du substituant alkyle en C-5. Nous décrivons donc ici une nouvelle synthèse stéréocontrôlée de ces molécules permettant d'obtenir un seul des deux énantiomères. Nous montrons également que le remplacement du groupement alkyle en C-5 par un motif insaturé (vinyle, butényle, benzyle...) fournit des molécules aussi (voire plus) actives aux niveaux cytotoxique et antimitotique. Le manque de solubilité de ces composés dans les milieux aqueux limite leur utilisation in vivo pour les traitements anti-tumoraux. En effet, les premières tentatives dans ce sens n'ont pas été concluantes. Nous montrons donc ici que l'introduction d'une fonction OH en position C-11 du noyau 5-alkyle 5,8-dihydroindolo[2,3- d][2]benzazépin-7(6H)-one a comme effet de 1) fournir des produits aussi cytotoxiques que les analogues sans fonction OH, 2) qui peuvent inhiber la polymérisation de la tubuline encore plus fortement que les molécules témoins, la colchicine et le ZD 6126 et 3) démontrent des propriétés anti-vasculaires très prononcées. De façon significative, la fonction OH peut être utilisée pour former des sels hydrosolubles, par exemple le phosphate 28(R) en forme de sel disodique permettant l'évaluation des effets anti- tumorales de ces molécules in vivo. Ainsi, il a été démontré que le traitement in vivo de souris porteuses de tumeurs mammaires ETM6 greffées sous-cutanées pendant 4 jours à une dose journalière de 50 mg/kg induit une réduction de 50% de la masse tumorale vraisemblablement via l'effet fortement anti-vasculaire de cette molécule Exemple 44: Résultats de test faits in silico Des études de modélisation in silico, à l'aide du logiciel GOLD (Verdonk et al., Proteins, 2003, 52, 609-623) ont été réalisées afin d'identifier le mode de fixation des composés de type (R)- et (S)-14 avec le site colchicine à partir de la structure de rayons X de la tubuline (code PDB 1 SAO) en complexe avec la colchicine. Ces études démontrent que les substituants alkyles en C5 des composés 14 occupent la même poche que le cycle C de la colchicine et les interactions hydrophobes favorables avec cette poche pourraient expliquer la meilleure activité biologique de ces composés par rapport aux dérivés non-substitués en C5. Ce modèle de docking montre également que des interactions stériques importantes avec la poche résultent de l'incorporation de substituants en positions 2 et/ou 3 du cycle benzénique du composé 14 expliquant ainsi la faible activité de telles molécules (par exemple, les composés 33, 34, 35). Par contre, ce modèle indique également que l'incorporation de substituants en positions Cl et/ou C4 de ce même cycle benzénique ne devrait pas présenter d'interaction stériques défavorables avec la tubuline et pourrait même offrir des points d'attache supplémentaires favorables à la fixation de la molécule sur la tubuline. Références 1) Rajski, S. R. ; Williams, R. M. Chem. Rev. 1998, 98, 2723-2795. 2) Bailly, C. ; Colson P. et al. Mol. Pharmacol. 1998, 53, 77-87. 3) Thyss, A. ; Pivot, X. dans Traitements médicaux des cancers, Masson, 1998, 96-113. 4) Becker, J. Nature Biotechnology, 2004, 22, 15-18. 5) Jordan, M. A. ; Wilson, L. Nature Rev. Cancer, 2004, 4, 253-266. 6) Arnal, I. ; Sassoon, I. ; Tournebize, R. ; Med. Sci. (Paris), 2002, 18, 1227-1235. 7) Hadfield, J. A. ; Ducki, S. ; Hirst, N. ; McGowan, A. T. Prog. Cell Cycle Res. 2003, 5, 309-325. 8) Baudoin, O. ; Guéritte, F. in « Studies in Natural Product Chemistry, Vol. 29, Bioactive Natural Products (Part J) », Ed : Atta-ur-Rahman (Elsevier), 2003. 9) Wang, R. W.-J. ; Rebhun, L. I. ; Kupchan, S. M. Cancer Res. 1977, 37, 3071-3079. 10) Imbert, T. F. Biochimie, 1998, 80, 207-222. 11) Tozer, G. M. ; Kanthou, C. ; Baguley, B. C. Nat. Rev. Cancer 2005, 5, 423-435. 12) Chaplin, D. J. ; Dougherty, G. J. Br. J. Cancer, 1999, 80 (suppl. 1), 57-64. 13) Davis, P. D. ; Dougherty, G. J. et al., Cancer Res. 2002, 62, 7247-7253. 14) Blakey, D. C. ; Ashton, S. E. ; Westwood, F. R. ; Walker, M. ; Ryan, A. J. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002, 54, 1497-1502. 15) Dark, G. G. ; Hill, S. A. et al. Cancer Res. 1997, 57, 1829-1834. 16) Denekamp, J. Cancer Metastasis Rev. 1990, 9, 267-282. 17) L. Keller, S. Beaumont, J.-M. Liu, S. Thoret, J. S. Bignon, J. Wdzieczak-Bakala, P. Dauban, R. H. Dodd J. Med. Chem. 2008, 51, 3414-3421. 18) Sakamoto T., Nagano T., Kondo Y., Yamanaka H., Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 2248-2252. REVENDICATIONS1. Dérivés indoliques hydrosolubles répondant à la formule générale (A): R1 dans laquelle: RI représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, phosphate, organophosphate, sulfate, organosulfate, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en CI à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, une chaîne peptidique de 2 à 10 acides aminés, un groupement de formule (B) relié par la liaison *: O -R6 R7 (B) dans lequel : R6 représente indépendamment de R7 un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou un groupement alkyloxy en Cl à C6 linéaire ou ramifié, R7 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou un groupement alkyloxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, R3 représente un groupe alkyle en Cl à C4, un groupe alkényle en C2 à C4, un groupe arylalkyle en C1 à c, substitué ou non substitué ou hétéroarylalkyle en ci à C6 substitué ou non substitué, ou R3 représente un groupement phényle et le carbone (5) est de configuration R, et R3 ne peut pas représenter un groupe 25 alkyle en C1 à C4 lorsque R1 représente un atome d'hydrogène,R4 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en Cl à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, R5 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en C1 à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en ci à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, en toutes proportions de l'un et/ou l'autre des énantiomères, en particulier en tant que mélange racémique, en tant qu'un mélange enrichi de l'énantiomère S ou R, entant que seulement l'énantiomère S ou seulement l'énantiomère R, ou le cas échéant un sel de ceux-ci. 2. Composé (A) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : R1 est un groupement phosphate ou organophosphate de formule (D) ou un groupement sulfate ou organosulfate de formule (E) relié par la liaison * O,R8 * 1 O -O-P=O * I O-S-O-R10 O, R9 Ô (D) (E) dans lesquels, R8 et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6, un ion potassium, un ion sodium ou un ion césium ; R10 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en CI à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6, un ion potassium ou un ion sodium. 3. Composé (A) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le carbone (5) est de configuration R uniquement. 4. Composé (A) selon la revendication 3, caractérisé en ce que : - Rl représente un groupement phosphate (D) dans lequel R8 et R9 sont des ions sodium, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un groupement alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié ; - R4 représente un atome d'hydrogène, - R5 représente un atome d'hydrogène, le carbone (5) est de configuration R uniquement. 5. Composé (A) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - RI représente un groupement hydroxy, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un groupement alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié ; - R4 représente un atome d'hydrogène, - R5 représente un atome d'hydrogène, le carbone (5) est de configuration R uniquement. 6. Composé (A) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - R3 représente un groupement benzyle ou phényle ; et le carbone (5) est de configuration R uniquement. 7. Composé (A) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : - R3 représente un éthylène, ou un propyl-2-ène, et le carbone (5) est de configuration R uniquement. 8. Procédé d'obtention de sels de composé (A) selon la revendication 1, caractérisé en ce que, le composé de formule25R1 dans lequel: R1 représente un groupement hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, R3 représente un groupe alkyle en C1 à C4, un groupe alkényle en C2 à C4, un groupe arylalkyle en CI à C6 substitué ou non substitué, R4 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en CI à c, linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en CI à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en ci à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, R5 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, acide carboxylique, carboxylate, amine, ammonium, alkyle amine en CI à C6 linéaire ou ramifié, alkyle ammonium en CI à C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en CI à C6 linéaire ou ramifié, un acide aminé, en toutes proportions de l'un et/ou l'autre des énantiomères, en particulier en tant que mélange racémique, en tant qu'un mélange enrichi de l'énantiomère S ou R, en tant que seulement l'énantiomère S ou seulement l'énantiomère R, est soumis à 3 étapes successives de : 1 - réaction phosphitylation ou sulfonation du groupement R1, 2 - optionnellement, hydrolyse de l'organophosphate formé en phosphate ou de l'organosulfate formé en sulfate, 3 - formation du sel. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que : - l'étape 1 se fait à partir de phosphoramidite, éventuellement suivie d'une oxydation. ,- 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que : - l'étape 2 se fait en condition acide, préférablement avec du TFA. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que : - l'étape 3 de formation du sel se fait avec une résine échangeuse d'ion, préférablement de type DOWEX® Na. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation comme médicament. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation comme agent anticancéreux. 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation dans le ciblage du système vasculaire tumoral. 15. Composition injectable comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 16. Composition injectable selon la revendication 15 comprenant en outre un véhicule pharmaceutique.20