Brevet FR2966731A1 — publié le 20120504

DOMAINE DE L'INVENTION L'invention concerne une forme pharmaceutique solide marquée, et un procédé de marquage laser permettant de réaliser cette forme. Un tel marquage laser est invisible à l'oeil nu, mais peut être révélé par microscopie optique. C'est un moyen de lutte efficace contre la contrefaçon. Dans la suite, le mot « marquage » désignera à la fois le marquage en lui-même et le « procédé de marquage ». ART ANTERIEUR ET PROBLEME TECHNIQUE La lutte contre la contrefaçon est un problème majeur de l'industrie pharmaceutique. En effet, la contrefaçon est le plus grand type de fraude observé dans cette industrie. Les contrefacteurs mettent en péril la sécurité du patient, qui peut être traité par un produit ne comprenant aucun principe actif et n'ayant donc aucun effet bénéfique. Au pire, le patient peut être traité par un produit ayant des effets néfastes. Dans tous ces cas de fraudes de produits pharmaceutiques, la détection des produits suspects est essentielle. Le produit suspect peut être authentifié par exemple par analyse de la composition du produit, mais une telle analyse est lente et chère. De plus, un produit authentique peut provenir de différentes sources, ce qui complique cette détection. De nombreuses méthodes de lutte anti-contrefaçon ont été envisagées dans l'art antérieur. Ainsi, des méthodes d'impression, par exemple sur les emballages ou « blisters » (ou « emballages coques »), ou des méthodes de caractérisations telles que des codes barres, existent. Néanmoins, parmi les nombreuses solutions pour lesquelles des investigations ont été menées, il ne ressort aucun consensus de lutte anti-contrefaçon car aucune de ces solutions ne remplit tous les critères de coût, d'efficacité, et de facilité de mise en oeuvre, à la fois dans la caractérisation et dans la détection. L'utilisation de laser a été envisagée dans le cadre de cette lutte anticontrefaçon dans l'industrie pharmaceutique, en particulier pour réaliser des motifs de marquage sur les surfaces des produits ou dispositifs médicaux en verre ou en matières plastiques, le plus souvent en polymère(s). Dans ce cadre, le marquage par laser de comprimés pharmaceutiques est décrit dans le document WO 2009/051794. Celui-ci divulgue un comprimé à la surface duquel est formé un réseau. Ce réseau est destiné à être révélé ultérieurement par effet Moiré, lors de la superposition d'une couche révélatrice. Le réseau est réalisé par ablation d'une partie de la surface qui peut être effectué par laser. Les dimensions du réseau sont de l'ordre du micromètre, et en particulier la profondeur de l'ablation est entre 50 nm et 5 micromètres (pm). Dans le cadre de l'industrie pharmaceutique, il existe donc à ce jour un besoin de disposer de formes pharmaceutiques solides dont chaque unité possède un moyen discret de reconnaissance anti-contrefaçon. L'invention permet avantageusement d'apporter une solution efficace à la lutte anti-contrefaçon, et de pallier les inconvénients des procédés et dispositifs de l'art antérieur. En particulier l'invention permet de proposer une solution de lutte anticontrefaçon qui répond aux besoins de l'industrie pharmaceutique en termes de coût, d'efficacité, et de facilité de mise en oeuvre, à la fois dans la caractérisation et dans la détection. RESUME DE L'INVENTION A cet effet, un des objets de l'invention est une forme pharmaceutique solide marquée comprenant au moins un sillon continu marquant sa surface, ledit sillon étant de profondeur comprise dans une fourchette de 10 pm à 100 pm, de préférence de 20 pm à 50 pm. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le sillon présente en outre une largeur comprise dans une fourchette de 5 pm à 120 pm, de préférence de 10pmà100pm. De préférence, le sillon forme une ligne continue fermée. Le sillon est de préférence de longueur comprise dans une fourchette de 250 pm à 3 mm, de préférence de 250 pm à 500 pm. Selon une variante de l'invention, la surface de la forme pharmaceutique a une profondeur de rugosité moyenne comprise dans une fourchette de 10 pm à 40 pm, de préférence de 20 pm à 40 pm. Selon un mode de réalisation, la forme pharmaceutique comprend le plus souvent au moins deux sillons formant chacun une ligne continue fermée. Selon un autre mode de réalisation, indépendant ou non du mode de réalisation précédent, la forme pharmaceutique comprend au moins deux sillons, chaque sillon étant séparé d'un autre sillon d'une distance d'au plus 100 pm. De façon préférée, le sillon forme un motif de marquage invisible à l'oeil nu, et non perceptible au toucher. Selon une variante, le sillon s'inscrit dans un carré de côté compris dans une fourchette de 100 pm à 250 pm, de préférence de 200 pm à 250 pm. La forme pharmaceutique selon l'invention est, de préférence, choisie dans le groupe formé par les bâtons, les comprimés, les capsules, les gommes à mâcher et les granulés, de préférence choisie dans le groupe formé par les comprimés. L'invention concerne aussi un procédé de marquage d'au moins une forme pharmaceutique solide selon l'invention, ledit procédé comprenant la formation d'au moins un sillon par ablation de la surface de la forme solide au moyen d'un rayon laser, ledit procédé étant tel que l'ablation laser est effectuée avec une énergie laser comprise dans une fourchette de 0,1 mJ/mm2 à 500 mJ/mm2, de préférence dans une fourchette de 0,1 mJ/mm2 à 250 mJ/mm2. De préférence, le procédé de marquage comprend la fourniture d'une source de rayon laser, la fourniture de moyens de guidage optique du rayon laser jusqu'à la surface de la forme, la fourniture de moyens de déplacement relatif entre la forme et le rayon laser, et la réalisation d'un sillon continu en surface de la forme au moyen d'ablation laser par le rayon laser et au moyen du déplacement relatif de la surface et du rayon laser. Les moyens de guidage optique comprennent de préférence une lentille de focalisation, de focale de façon encore plus préférée choisie dans le groupe formé par 50 mm, 60 mm et 100 mm. Le plus souvent, le rayon laser est de durée d'impulsion de 100 fs à 50 ns et d'énergie par impulsion de 0,1 pJ à 100 pJ. Selon l'invention, on peut utiliser un laser infrarouge de durée d'impulsion de 100 à 1000 fs, d'énergie par impulsion de 0,1 pJ à 100 0, de préférence de 0,1 pJ à 30 pJ, et de longueur d'onde comprise dans une fourchette de 1000 à 1000000 nanomètres. Par exemple on utilise un laser de longueur d'onde de 1030 nm. Selon l'invention, on peut utiliser un laser ultraviolet de durée d'impulsion de 5 à 50 ns, d'énergie par impulsion de 1 à 100 0, de préférence 3 pJ à 100 0, et de longueur d'onde comprise dans une fourchette de 10 à 380 nanomètres. Par exemple on utilise un laser de longueur d'onde de 266 nm. Le plus souvent, les moyens de guidage laser comprennent au moins un moyen de séparation du rayon laser en plusieurs rayons secondaires de façon à former, de préférence de façon simultanée, plusieurs sillons continus à la surface de la forme pharmaceutique. L'invention concerne enfin un article de conditionnement comprenant au moins une forme pharmaceutique selon l'invention. EXPOSE DETAILLE DES MODES DE REALISATION La forme pharmaceutique est marquée (ou gravée) par le sillon (ou incision). La profondeur du sillon peut être mesurée par microscopie à force atomique, mais une telle mesure est délicate à effectuer. Ainsi, dans le cadre de l'invention, il a été jugé préférable, et plus simple, d'adopter une technique de mesure comparative. En effet, la profondeur de sillon selon l'invention est telle que le sillon ne traverse pas un pelliculage (ou enrobage) de la forme pharmaceutique. Par suite, la mesure de profondeur de sillon peut s'effectuer par marquage, selon un paramétrage donné, d'un comprimé pelliculé, à pelliculage donné, typiquement d'épaisseur 50 pm ou 100 pm. Si le pelliculage n'a pas été traversé par le marquage, la profondeur de sillon est dans une des gammes selon l'invention. Le marquage ainsi paramétré peut ensuite être utilisé sur comprimé nu ou sur comprimé pelliculé. La largeur du sillon est mesurable par microscopie électronique à balayage, la précision de mesure étant généralement de + ou - 5%. Lorsque le marquage est réalisé par ablation laser, les caractéristiques du faisceau laser et les conditions de marquage permettent à l'homme du métier, s'il l'estime nécessaire, d'établir un lien entre la largeur du sillon et la profondeur du sillon. Par « forme pharmaceutique » (ou « forme médicamenteuse » ou « forme galénique »), on entend selon l'invention toute forme sous laquelle sont mis au moins un principe actif et au moins un excipient (matière inactive) pour former un médicament. Un médicament est une substance utilisée pour prévenir et/ou traiter, généralement traiter, une maladie. Cette forme pharmaceutique correspond généralement à l'aspect physique final du médicament tel qu'il sera utilisé chez un patient. Une forme pharmaceutique est « solide » selon l'invention, si elle est limitée par des surfaces stables. Par sillon « continu », on entend selon l'invention un sillon réalisé point par point, les points étant suffisamment rapprochés pour que, en observation à l'échelle du sillon, on ait l'impression d'un sillon continu. Chaque point est généralement le résultat d'une ablation laser grâce à une impulsion de rayon laser. Cela permet avantageusement, dans le cadre de l'invention, d'obtenir la netteté du motif créé par le ou les sillons continus. Il serait possible de définir le sillon « continu » par une tolérance maximale sur les différences de profondeur du sillon : e.g. écart de profondeur de 5 à 20%, de préférence de 5 à 15%, sur toute la longueur du sillon. Avantageusement, la forme pharmaceutique de l'invention est telle que les profils de dissolution de la forme pharmaceutique non marquée et de la forme pharmaceutique marquée sont quasiment identiques. De ce fait, les profils de dissolution d'un comprimé marqués ne sont pas modifiés par rapport au profil de dissolution du comprimé non marqué du fait de l'opération de marquage. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la forme pharmaceutique selon l'invention est telle que le sillon forme un motif de marquage invisible à l'oeil nu, et non perceptible au toucher. Par « invisible à l'oeil nu » on entend selon l'invention, non perceptible à la vision humaine sans aide technique. Cette aide technique est typiquement un microscope. En général, un objet de plus grande dimension inférieure à environ 100 pm est considéré comme invisible à l'oeil nu. De ce fait, ce marquage permet de distinguer ladite forme pharmaceutique de produits contrefaisants grâce à l'utilisation d'un microscope optique, généralement sous un grossissement de 20 ou de 100. Cela permet de disposer d'une forme pharmaceutique spécialement adaptée à la lutte anti-contrefaçon. En général, le sillon s'inscrit dans un carré de côté compris dans une fourchette de 100 pm à 250 pm, de préférence de 200 pm à 250 pm. L'homme du métier est à même de réaliser le motif de marquage de façon à ce que le marquage reste invisible à l'oeil nu, et non perceptible au toucher, par exemple en tenant compte de la largeur du sillon et de la taille du carré dans lequel s'inscrit le motif. Le sillon est généralement situé sur une partie de la surface extérieure de la forme pharmaceutique, cette partie étant accessible et, en particulier, visible. La localisation, sur la surface du comprimé, de cette partie dépend généralement du conditionnement dans lequel peut être présente ladite forme. Ainsi, dans le cas le plus usuel d'un comprimé sensiblement cylindrique de faible hauteur, le sillon est de préférence présent sur une des surfaces de forme sensiblement circulaire, et non sur la tranche de ce comprimé. Il peut aussi être envisagé, de marquer la forme pharmaceutique par un motif de marquage visible à l'oeil nu, qui permet de repérer l'endroit où se trouve le sillon invisible à l'oeil nu, selon un ou des critères particuliers. Cela peut permettre au douanier d'avoir accès plus facilement au sillon, par microscopie optique, selon le ou les critères qui lui auront été fourni(s) par le fabricant de la forme pharmaceutique. Les dimensions du sillon selon l'invention impliquent que le motif de marquage réalisé par le sillon est avantageusement net et précis. En particulier, les formes pharmaceutiques de l'invention présentent généralement une qualité de marquage telle que le motif de marquage n'est pas masqué par la rugosité de la surface de ladite forme. De plus, le motif de marquage a une durée de vie particulièrement longue. Le sillon forme de préférence une ligne continue fermée. La longueur du sillon est, de façon préférée, comprise dans une fourchette de 250 pm à 3 mm, de préférence de 250 pm à 500 pm. Du fait de la possibilité de réaliser un sillon de très petite largeur, l'homme du métier peut réaliser, dans ces plages de longueur, un sillon invisible à l'oeil nu, même avec une longueur de quelques dixièmes à quelques millimètres. Le plus souvent, la surface de la forme pharmaceutique a une profondeur de rugosité moyenne comprise dans une fourchette de 10 pm à 40 pm, de préférence de 20 pm à 40 pm. Avantageusement, la forme pharmaceutique selon l'invention peut comporter un sillon continu tel qu'il est visible, dans les conditions indiquées précédemment, même quand la surface de la forme pharmaceutique est très rugueuse, i.e. de profondeur de rugosité moyenne d'environ 40 pm. La profondeur de rugosité moyenne (Rt) ou hauteur moyenne du profil de rugosité (Rz) est telle que définie dans la norme ISO 4287 :1998. Rt correspond à la moyenne arithmétique des hauteurs individuelles de profil sur la longueur d'évaluation. Rz correspond à la hauteur individuelle de profil qui est, pour une longueur de base, la différence entre le plus haut pic et le creux le plus profond. On considère selon l'invention cinq longueurs de base par longueur d'évaluation. Selon une variante de l'invention, la forme pharmaceutique comprend au moins deux sillons formant chacun une ligne continue fermée. Selon une autre variante de l'invention, indépendante ou non de la variante précédente, la forme pharmaceutique comprend au moins deux sillons, chaque sillon étant séparé d'un autre sillon d'une distance d'au plus 100 pm, par exemple comprise dans une fourchette de 10 pm à 80 pm. Une telle distance est la distance la plus courte séparant tout point d'un sillon de tout autre point d'un autre sillon. La forme pharmaceutique est généralement choisie dans le groupe formé par les bâtons, les comprimés, les capsules, les gommes à mâcher et les granulés, de préférence choisie dans le groupe formé par les comprimés. Par « comprimés » on entend selon l'invention des comprimés enrobés (ou pelliculés) ou non, effervescents ou non, gastrorésistants ou non, à libération immédiate ou prolongée (ou modifiée), à avaler ou à utiliser dans la cavité buccale, éventuellement solubles ou dispersibles, les comprimés orodispersibles ou les lyophilisats oraux. Par « capsules » on entend selon l'invention des capsules à enveloppe molle ou à enveloppe dure (gélules), à libération immédiate ou prolongée (ou modifiée), gastrorésistante ou non, ainsi que les cachets. Le motif du marquage sur la forme pharmaceutique selon l'invention est par exemple un logo anti-contrefaçon, un texte, ou toute forme que peut réaliser l'outil de marquage. L'invention concerne aussi un procédé de marquage d'au moins une forme pharmaceutique solide selon l'invention, ledit procédé comprenant la formation d'au moins un sillon par ablation de la surface de la forme solide au moyen d'un rayon laser, ledit procédé étant tel que l'ablation laser est effectuée avec une énergie laser comprise dans une fourchette de 0,1 mJ/mm2 à 500 mJ/mm2, de préférence dans une fourchette de 0,1 mJ/mm2 à 250 mJ/mm2. Le procédé de marquage selon l'invention est d'une grande précision puisqu'il permet de réaliser les formes pharmaceutiques selon l'invention, en les marquant de tout motif de type anti-contrefaçon tel qu'un logo. Ce procédé de marquage est aussi d'une grande netteté puisque les sillons de ces formes pharmaceutiques marquées sont visibles en microscopie optique, à partir d'un grossissement de 20. Un tel procédé de marquage permet avantageusement de réaliser une forme pharmaceutique marquée selon l'invention, le(s) sillon(s) étant invisible(s) à l'oeil nu et non perceptible au toucher, sans modifier les propriétés pharmacologiques de ladite forme. Selon une variante, le procédé de marquage comprend la fourniture d'une source de rayon laser, la fourniture de moyens de guidage optique du rayon laser jusqu'à la surface de la forme, la fourniture de moyens de déplacement relatif entre la forme et le rayon laser, et la réalisation d'un sillon continu en surface de la forme au moyen d'ablation laser par le rayon laser et au moyen de déplacement relatif de la surface et du rayon laser. En général, les moyens de guidage optique comprennent une lentille de focalisation, de focale de préférence choisie dans le groupe formé par 50 mm, 60 mm et 100 mm. Le plus souvent, le rayon (ou faisceau) laser est de durée d'impulsion de 100 fs à 50 ns et d'énergie par impulsion de 0,1 à 100 pJ. Dans un premier mode de réalisation, le procédé est tel que l'on utilise un laser infrarouge de durée d'impulsion de 100 à 1000 fs, d'énergie par impulsion de 0,1 à 100 pJ, de préférence de 0,1 pJ à 30 pJ, et de longueur d'onde comprise dans une fourchette de 1000 à 1000000 nanomètres. Dans un tel cas, de préférence, le laser est de longueur d'onde 1030 nm. Dans un second mode de réalisation, le procédé est tel que l'on utilise un laser ultraviolet de durée d'impulsion de 5 à 50 ns, d'énergie par impulsion de 1 à 100 pJ, de préférence 3 pJ à 100 pJ, et de longueur d'onde comprise dans une fourchette de 10 à 380 nanomètres. Dans un tel cas, de préférence, le laser est de longueur d'onde 266 nm. Selon une variante, les moyens de guidage laser comprennent au moins un moyen de séparation du rayon laser en plusieurs rayons secondaires de façon à former plusieurs sillons continus à la surface de la forme pharmaceutique solide. De préférence la formation des multiples sillons s'effectue de façon simultanée. Par « plusieurs », on entend selon l'invention au moins deux. Brève description des figures : - la Figure 1 représente schématiquement un système optique formant partie d'un dispositif de marquage laser selon l'invention, et - la Figure 2 représente schématiquement le dispositif de marquage laser selon l'invention comprenant le système optique de la figure 1. La Figure 1 représente schématiquement un système optique 9 formant partie d'un dispositif 1 de marquage laser selon l'invention. Le système optique 9 est constitué des pièces 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 8. Une source 2 de rayon laser émet un rayon laser L qui traverse le système optique 9. Ainsi, le rayon laser L traverse une lame À/2 ou lame demi-onde, 3, créant un déphasage valant 180°, c'est-à-dire un retard d'une moitié de longueur d'onde, puis un cube polariseur 4 pour modifier l'énergie par impulsion, ainsi qu'une lame À/4 ou lame quart d'onde, 5, permettant d'avoir une polarisation circulaire nécessaire à une bonne homogénéité de l'ablation sur les deux axes du balayage laser. Le rayon laser ainsi obtenu L' est guidé par deux miroirs, à savoir un miroir 6 à 45°C puis un miroir 7 à 45°C jusqu'à une pièce 8 de focalisation laser munie d'une lentille de focalisation (non représentée) permettant le ciblage et la concentration du rayon laser au point focal. La Figure 2 illustre le dispositif 1 de marquage du comprimé C de la Figure 1. Le dispositif 1 comprend le système optique 9, et permet le marquage d'un comprimé C au moyen d'un rayon laser 11, ciblé et entré, qui est focalisé sur la surface du comprimé C. Comme indiqué ci-dessus, le système optique 9 comprend la source, les éléments optiques et les éléments de focalisation du laser. Le comprimé C est présent dans une cavité 10 de forme cylindrique permettant de positionner le comprimé C dans le champ du laser. La cavité 10 appartient à un outillage en aluminium (non représenté) comportant des cavités, par exemple 14 cavités, toutes identiques de diamètre 9,5 mm et de profondeur 6 mm. Cet outillage est apte à être fermé de manière hermétique pour le transport par un capot en plastique transparent. Le mouvement relatif de la surface du comprimé et du rayon laser, est ici obtenu par des moyens de déplacement du comprimé liés à l'outillage. En général, la commande et la détection de ces déplacements sont liées à un dispositif de commande, par exemple géré par logiciel, qui analyse aussi les paramètres de la source laser. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans pour autant en limiter la portée. EXEMPLES Le dispositif 1 selon l'invention a été utilisé pour marquer différents comprimés. La vérification du motif de marquage, qui comprend deux sillons continus fermés à côté l'un de l'autre, a été réalisée par microscope optique. Dans quelques cas le motif de marquage a été caractérisé par microscopie électronique à balayage (MES). Ainsi, des photos des particules ont été prises au cours des essais, et correspondent à des grossissements x 20 et x 100 pour le microscope optique. Des essais ont été réalisés grâce au dispositif 1 de marquage selon l'invention sur différents comprimés, à savoir : - un comprimé pelliculé rose foncé : comprimé Cl, de dimension Lxlxh 15,6x8,1x4,9 mm, de Rz de 11 pm, et de dureté comprise entre 100 et 160 N; - un comprimé oblong nu, rose clair : comprimé C2, de dimension Lxlxh 15,5x8,0x4,8 mm, de Rz de 15 pm, et de dureté comprise entre 100 et 160 N; - un comprimé oblong nu blanc : comprimé C3, de dimension Lxlxh 12,4x6,4x3,6 mm, de Rz de 15 pm, et de dureté comprise entre 80 et 120 N. Les essais réalisés ont consisté à marquer les comprimés en fixant les valeurs de plusieurs paramètres qui sont : la focale de la lentille de focalisation F (qui correspond au diamètre de la lentille utilisée), l'énergie par impulsion E (liée à la puissance P et à la cadence de tir v), la vitesse de balayage (vitesse de déplacement du faisceau sur le laser), et la longueur d'onde À. Tous ces paramétrages du rayon laser peuvent être résumés en un seul paramètre qui est l'énergie par surface. Dans tous les cas, le but de ces essais de marquage était d'obtenir, pour chaque comprimé, un marquage anti-contrefaçon invisible à l'oeil nu, non perceptible au toucher et visible au microscope. Les résultats des différents essais sont synthétisés ci-après. Trois différentes sources de rayons laser ont été utilisées selon ces exemples : - laser S-Pulse HP2 (Amplitude Systèmes), nommé laser I, - laser S-Pulse (Amplitude Systèmes), nommé laser II, et - laser Vanadate Quadruplée, nommé laser III. Les caractéristiques de ces lasers sont données ci-après : - - - - - - - Laser 1 : Longueur d'onde (À) : 1030 nm Durée d'impulsion : 500 fs Energie par impulsion utilisée : 1 - 100 pJ Lentilles utilisées : f-thêta 100 mm et 60 mm Laser Il: Longueur d'onde (À) : 1030 nm Durée d'impulsion : 500 fs Energie par impulsion utilisée : 3,75 - 22,5 pJ 11 - Lentilles utilisées : 50mm Laser III : - Longueur d'onde (À) : 266 nm - Durée d'impulsion : 25 ns - Energie par impulsion utilisée : 3 - 6 pJ - Lentilles utilisées : Lentille f-thêta 50mm ; Afocal x3 EXEMPLE 1 : Comprimé pelliculé rose foncé (Cl) Exemple 1A. 10 Un premier essai de marquage d'un comprimé Cl a été réalisé avec le laser 1 et une focale de 60 mm. Le rayon laser était émis à une cadence de 100 kHz pour une énergie par impulsion de 100 nJ. La vitesse de balayage de la surface de Cl était de 2000 mm/s. L'énergie par surface était de 1 mJ/mm2. Cet essai a été réalisé sur un motif comportant deux sillons fermés séparés 15 l'un de l'autre, un sillon de type elliptique et un sillon de type grossièrement elliptique. La distance la plus courte entre ces deux sillons était d'environ 10 pm. Le motif était de taille 100 x 90 pm. Ce motif était invisible à 1'oeil nu. Par microscopie optique avec un agrandissement de 100, i1 a été possible de visualiser ce motif. 20 Le pelliculage avait une épaisseur de 50 pm. Après retrait du pelliculage après essai, par coupe du comprimé à l'aide d'un microtome qui a permis de faire tomber le pelliculage, i1 a été possible de constater par microscopie électronique à balayage l'intégrité du comprimé et de vérifier que le sillon réalisé par marquage laser n'avait pas traversé la couche de pelliculage. 25 Exemple I B. Un deuxième essai de marquage d'un comprimé Cl a été réalisé avec le laser III et une focale de 50 mm. Le rayon laser était émis à une cadence de 20 kHz pour une énergie par impulsion de 3000 nJ. La vitesse de balayage de la surface 30 de Cl était de 25 mm/s. L'énergie par surface était de 240 mJ/mm2. Un motif complet de taille 190 x 150 pm a été gravé, comme dans l'exemple 1A. Ce motif était invisible à l'oeil nu, et parfaitement visible par microscopie optique (« x 100 »).5 EXEMPLE 2 : Comprimé nu rose clair (C2) Exemple 2A. Un premier essai de marquage d'un comprimé C2 a été réalisé avec le laser 1 et une focale de 60 mm. Le rayon laser était émis à une cadence de 100 kHz pour une énergie par impulsion de 100 nJ. La vitesse de balayage de la surface de Cl était de 200 mm/s. L'énergie par surface était de 5 mJ/mm2. Un motif complet de taille 200 x 180 pm a été gravé, comme dans l'exemple 1A. Ce motif était invisible à l'oeil nu, et parfaitement visible par microscopie optique (« x 100 »). Exemple 2B. Un deuxième essai de marquage 5 d'un comprimé C2 a été réalisé avec le laser III et une focale de 50 mm. Le rayon laser était émis à une cadence de 20 kHz pour une énergie par impulsion de 3000 nJ. La vitesse de balayage de la surface de Cl était de 25 mm/s. L'énergie par surface était de 240 mJ/mm2. Un motif complet de taille 190 x 150 pm a été gravé, comme dans l'exemple 1A. Les résultats obtenus par microscopie optique (« x 100 ») montrent une taille de motif visible alors qu'elle n'est pas visible à l'oeil nu. On a tout particulièrement noté que, pour le laser III, le motif était encore plus net qu'avec le laser I. EXEMPLE 3 : Comprimé nu blanc non pelliculé (C3) Exemple 3A. Un premier essai de marquage d'un comprimé C3 a été réalisé avec le laser III et une focale de 50 mm. Le rayon laser était émis à une cadence de 20 kHz pour une énergie par impulsion de 3000 nJ. La vitesse de balayage de la surface de Cl était de 50 mm/s. L'énergie par surface était de 120 mJ/mm2. Le motif gravé complet était de taille 190 x 150 pm, comme dans l'exemple 1A. Les résultats obtenus par le microscope optique avec un grossissement de 100 ont montré un motif visible alors qu'il n'était pas visible à l'oeil nu. Exemple 3B. Un deuxième essai de marquage d'un comprimé C3 a été réalisé avec le laser Il et une focale de 60 mm. Le rayon laser était émis à une cadence de 100 kHz pour une énergie par impulsion de 100 nJ. La vitesse de balayage de la surface de Cl était de 200 mm/s. L'énergie par surface était de 2,5 mJ/mm2. Le motif gravé complet était de taille 200 x 180 pm, comme dans l'exemple 1A. Le motif, non visible à l'oeil nu, était visible en microscopie optique avec un grossissement de 100, la netteté étant meilleure dans le cas du laser III que dans le cas du laser II. Enfin, des tests de répétabilité ont été effectués en utilisant le laser I et une focale de 60 mm, à raison de 10 comprimés par essai, pour les exemples 1A, 2A (la seule différence résidant dans la vitesse de balayage de 200 mm/s dans le cas de l'essai répété) et 3A. Il a été observé une grande répétabilité. Dans tous les cas, dans un cadre industriel, le temps de marquage moyen correspond à environ 80 ms. Ce temps de marquage moyen comprend généralement le temps dû au traitement des informations par le logiciel de marquage et le temps dû au marquage en lui-même. Ceci pourrait être aisément optimisé dans le cadre de l'invention en utilisant un logiciel dédié à un motif particulier ou en multipliant le nombre de faisceaux lasers par un système optique démultipliant le faisceau initial. REVENDICATIONS1. Forme pharmaceutique solide marquée comprenant au moins un sillon continu marquant sa surface, ledit sillon étant de profondeur comprise dans une 5 fourchette de 10 pm à 100 pm, de préférence de 20 pm à 50 pm. 2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, telle que le sillon présente une largeur comprise dans une fourchette de 5 pm à 120 pm, de préférence de 10 pm à 100 pm. 3. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 2, telle que le sillon forme une ligne continue fermée. 4. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, telle que le sillon 15 est de longueur comprise dans une fourchette de 250 pm à 3 mm, de préférence de 250 pm à 500 pm. 5. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, telle que la surface de la forme pharmaceutique a une profondeur de rugosité moyenne 20 comprise dans une fourchette de 10 pm à 40 pm, de préférence de 20 pm à 40 pm. 6. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, telle qu'elle comprend au moins deux sillons formant chacun une ligne continue fermée. 7. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, telle qu'elle comprend au moins deux sillons, chaque sillon étant séparé d'un autre sillon d'une distance d'au plus 100 pm. 30 8. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, telle que le sillon forme un motif de marquage invisible à l'oeil nu, et non perceptible au toucher. 10 25 9. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, telle que le sillon s'inscrit dans un carré de côté compris dans une fourchette de 100 pm à 250 pm, de préférence de 200 pm à 250 pm. 10. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 9, telle qu'elle est choisie dans le groupe formé par les bâtons, les comprimés, les capsules, les gommes à mâcher et les granulés, de préférence choisie dans le groupe formé par les comprimés. 11 Procédé de marquage d'au moins une forme pharmaceutique solide selon l'une des revendications 1 à 10, ledit procédé comprenant la formation d'au moins un sillon par ablation de la surface de la forme solide au moyen d'un rayon laser, ledit procédé étant tel que l'ablation laser est effectuée avec une énergie laser comprise dans une fourchette de 0,1 mJ/mm2 à 500 mJ/mm2, de préférence dans une fourchette de 0,1 mJ/mm2 à 250 mJ/mm2. 12. Procédé de marquage selon la revendication 11, ledit procédé comprenant la fourniture d'une source de rayon laser, la fourniture de moyens de guidage optique du rayon laser jusqu'à la surface de la forme, la fourniture de moyens de déplacement relatif entre la forme et le rayon laser, et la réalisation d'un sillon continu en surface de la forme au moyen d'ablation laser par le rayon laser et au moyen du déplacement relatif de la surface et du rayon laser. 13. Procédé selon l'une des revendications 11 ou 12, tel que les moyens de guidage optique comprennent une lentille de focalisation, de focale de préférence choisie dans le groupe formé par 50 mm, 60 mm et 100 mm. 14. Procédé selon l'une des revendications 11 à 13, tel que le rayon laser est de durée d'impulsion de 100 fs à 50 ns et d'énergie par impulsion de 0,1 pJ à 100 pJ. 15. Procédé selon l'une des revendications 11 à 14, tel que l'on utilise un laser infrarouge de durée d'impulsion de 100 à 1000 fs, d'énergie par impulsion de0,1 pJ à 100 pJ, de préférence de 0,1 pJ à 30 pJ, et de longueur d'onde comprise dans une fourchette de 1000 à 1000000 nanomètres. 16. Procédé selon la revendication 15, tel que l'on utilise un laser de longueur d'onde de 1030 nm. 17. Procédé selon l'une des revendications 11 à 14, tel que l'on utilise un laser ultraviolet de durée d'impulsion de 5 à 50 ns, d'énergie par impulsion de 1 à 100 pJ, de préférence 3 pJ à 100 0, et de longueur d'onde comprise dans une fourchette de 10 à 380 nanomètres. 18. Procédé selon la revendication 17, tel que l'on utilise un laser de longueur d'onde de 266 nm. 19. Procédé selon l'une des revendications 11 à 18, tel que les moyens de guidage laser comprennent au moins un moyen de séparation du rayon laser en plusieurs rayons secondaires de façon à former, de préférence de façon simultanée, plusieurs sillons continus à la surface de la forme pharmaceutique. 20. Article de conditionnement comprenant au moins une forme pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 10.