Brevet FR2965810A1 — publié le 20120413

ANTICORPS ANTAGONISTE DU SOUS-TYPE B DES RÉCEPTEURS AUX ENDOTHÉLINES ET SES UTILISATIONS DESCRIPTION 5 DOMAINE TECHNIQUE La présente invention appartient au domaine technique des anticorps, de leur utilisation thérapeutique et diagnostique ainsi que de leur utilisation comme outil de recherche. 10 Plus particulièrement, la présente invention propose un anticorps, avantageusement monoclonal, spécifique de la conformation native et fonctionnelle du sous-type B des récepteurs aux endothélines et notamment des récepteurs humains aux endothélines, 15 ledit anticorps étant capable de bloquer les propriétés pharmacologiques de tels récepteurs. La présente invention concerne également l'utilisation de cet anticorps à des fins thérapeutiques et diagnostiques ainsi qu'à des fins de 20 recherche. ÉTAT DE LA TECHNIQUE ANTÉRIEURE Les récepteurs des différentes endothélines (désignées ET1, ET2 et ET3 chez l'homme) appartiennent 25 à la famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires également désignés RCPG pour « Récepteurs Couplés aux Protéines G ». Les récepteurs aux endothélines présentent, chez l'homme, deux principaux sous-types que sont le sous-type A (ETA-R) 30 et le sous-type B (ETB-R). 2 L'axe endothéline et ses récepteurs est impliqué dans plusieurs fonctions et dysfonctionnements physiopathologiques. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer l'hypertension artérielle, l'athérosclérose, les maladies coronariennes, les dysfonctionnements rénaux, les maladies cérébrovasculaires, la maladie de Crohn, la fibrose pulmonaire, l'asthme, etc... (Voir la revue de R. Shah, 2007, « Endothelins in health and disease », Eur. J. Int. Med., vol. 18, pages 272-282). De plus, les récepteurs aux endothélines se sont également avérés être associés au développement de nombreux cancers, en favorisant la prolifération, la survie et la dissémination des cellules cancéreuses ainsi que l'angiogenèse (Bagnato & Rosano, 2008, « The endothelin axis in cancer », Int. J. of Biochem. & Cell Biology, vol. 40, pages 1443-1451). Concernant le sous-type B des récepteurs aux endothélines, ce dernier présente une modification de son niveau d'expression en particulier dans les mélanomes, le cancer du colon, dans le Sarcome de Kaposi, dans les glioblastomes (tumeurs du cerveau), et dans des cas de cancer de la vessie. Il est également établi que le sous-type B des récepteurs aux endothélines est impliqué dans le défaut de reconnaissance de certaines cellules cancéreuses, en particulier les cellules de cancers de l'ovaire par le système immunitaire, en induisant une forte réduction de l'infiltration lymphocytaire (Buckanovich et al., 2008, « Endothelin B receptor médiates the endothélial barrier to T oeil homing to tumors and disables immune 3 therapy », Nature Medecine, vol. 14, pages 28-36). Ainsi, bloquer les propriétés physiologiques et/ou pharmacologiques des récepteurs aux endothélines et, plus particulièrement, du sous-type B des récepteurs aux endothélines apparaît donc particulièrement pertinent en biologie clinique humaine (Kandalaft et al., 2009, « Endothelin B receptor, a new target in cancer immune therapy », Clin. Cancer Res., vol. 15, pages 4521-4528). Différentes stratégies existent pour bloquer des récepteurs notamment à des fins thérapeutiques telles que l'utilisation d'antagonistes peptidiques ou non et l'utilisation d'anticorps monoclonaux antagonistes de ces récepteurs. Toutefois, dans l'arsenal d'immunothérapie passive des cancers utilisant des anticorps monoclonaux (15 anticorps ont été approuvés à ce jour), aucun ne cible les RCPG. En effet, la difficulté pour obtenir des anticorps monoclonaux spécifiques des RCPG est une conséquence des problèmes liés à l'obtention de ces mêmes récepteurs, sous une forme native et fonctionnelle, en dehors de leur contexte membranaire. L'article de Kondoh et al., 1990, intitulé « Isolation of anti-endothelin receptor monoclonal antibodies for use in receptor characterization » dans BBRC, vol. 172, pages 503-510 décrit les propriétés de liaison de 4 anticorps monoclonaux (A2, G9, E7 et G10) vis-à-vis de complexes solubilisés de récepteurs aux endothélines présents à la surface de membranes 4 pulmonaires de rats. Les anticorps G9 et G10 sont des immunoglobulines de type G et d'isotype 2a (IgG2a), alors que les anticorps A2 et E7 sont des immunoglobulines IgG1. Si ces quatre anticorps sont bien spécifiques de récepteurs solubilisés aux endothélines, l'article de Kondoh et al. ne fournit aucune information quant à la spécificité fine de ces anticorps (ETA-R et/ou ETB-R), quant à la reconnaissance des récepteurs d'origine humaine, ni quant à une éventuelle propriété antagoniste. La demande de brevet JP 2008280266 au nom de Seikisui Chemical Co Ltd et publiée le 20 novembre 2008 concerne un anticorps monoclonal appelé ha21. II s'agit d'une immunoglobuline de souris d'isotype IgG2a/kappa, qui est exclusivement spécifique du sous-type A humain des récepteurs aux endothélines, et qui ne reconnaît pas les récepteurs murins ou de rat. L'analyse de la séquence d'ETA-R, réalisée via des peptides chevauchants, a permis d'identifier une région de la seconde boucle extracytoplasmique d'ETA-R comme faisant partie de l'épitope reconnu par hA21. Enfin, ces auteurs ont montré que l'anticorps hA21 était capable de bloquer la libération intracellulaire de calcium, avec toutefois une efficacité 10 fois inférieure à celle obtenue avec l'antagoniste peptidique d'ETA-R qu'est « BQ-123 », (cyclopeptide de 5 acides aminés, de formule D-tryptamine-D-acide aspartique-L-proline-D- valine-L-leucine ; CAS : 136553-81-6). La demande de brevet US 2010/003240 déposée au 30 nom de l'Université de New York et publiée le 7 janvier 2010 concerne des protocoles thérapeutiques et des mélanges pharmaceutiques dans le cadre du traitement et de la prévention des cancers et notamment des mélanomes. A cet effet et plus spécifiquement, l'utilisation d'antagonistes d'ETB-R est revendiquée. 5 Les exemples décrits quant à ces antagonistes concernent uniquement des formes modifiées de l'endothéline-1, mais par extension, l'usage d'anticorps antagonistes d'ETB-R est revendiqué sans qu'aucun exemple particulier de tels anticorps ne soit décrit ou fourni. Enfin, l'article de Yamaguchi et al., 2004, intitulé « Characterization and application of monoclonal antibodies against human endothelin B receptor expressed in insect cells » dans Biotechnology Letters, vol. 26, pages 293-299 concerne la caractérisation des propriétés de liaison de 5 anticorps monoclonaux de souris obtenus après immunisation protéique avec de l'ETB-R humain recombinant produit dans des cellules d'insectes. Quatre d'entre eux présentent une affinité similaire (de l'ordre du nanomolaire) pour ETB-R, alors que le cinquième est 10 fois moins affin. L'analyse épitopique de 3 d'entre eux (N-6, N-3 et N-1) a révélé qu'ils reconnaissent le domaine N-terminal d'ETB-R et plus particulièrement la séquence correspondant aux acides aminés 27-35 du ETB-R pour N-6 ; la séquence correspondant aux acides aminés 27-41 du ETB-R pour N-3 et la séquence correspondant aux acides aminés 71-85 pour N-1. Enfin, ces 5 anticorps sont capables de reconnaître des cellules COS surexprimant ETB-R. Il convient de remarquer qu'aucune expérience présentant 6 l'étude de la spécificité vis-à-vis d'ETA-R n'est fournie dans cette publication, seule preuve que les anticorps monoclonaux décrits sont bien des anticorps spécifiques d'ETB-R. Ces anticorps reconnaissent également de l'ETB-R exprimé en surface de cellules eucaryotes supérieures. Cependant, rien n'est décrit concernant leur capacité à empêcher la fixation des ligands naturels (les endothélines), ni à bloquer la libération de calcium intracellulaire. Il ne s'agit donc pas, en l'état, d'anticorps antagonistes d'ETB-R. Les inventeurs se sont donc fixés pour but l'obtention d'anticorps aptes à reconnaître spécifiquement le sous-type B du récepteur aux endothélines, présentant des propriétés antagonistes efficaces les rendant utiles aussi bien dans le domaine thérapeutique que diagnostique. EXPOSÉ DE L'INVENTION La présente invention permet de résoudre les problèmes techniques tels que précédemment définis et d'atteindre le but que se sont fixés les inventeurs. En effet, les travaux des inventeurs ont permis de développer une stratégie d'immunisation et de sélection particulière. Cette stratégie consiste, tout d'abord, à procéder à plusieurs immunisations géniques par injection dans le muscle tibial de souris d'ADN plasmidique contenant l'ADN codant ETB-R. Ces injections sont systématiquement suivies d'une électroporation in vivo. Après 3 immunisations géniques, un premier rappel d'immunisation par 7 injection de cellules d'eucaryotes supérieurs, surexprimant ETB-R sous sa forme fonctionnelle a été réalisé. La fonctionnalité de l'ETB-R exprimé à la surface des cellules utilisées pour le rappel d'immunisation a été vérifiée par différentes expériences de liaison d'endothéline-1 marquée radio-activement ou par fluorescence. Cette stratégie couplée à une procédure de criblage des hybridomes en ELISA- oeil puis par cytométrie de flux priviligie l'obtention d'anticorps monoclonaux spécifiques d'ETB-R dans sa conformation native. Cette approche présente, en outre, l'avantage de ne pas avoir besoin du récepteur d'intérêt extrait et purifié, ce qui constitue toujours aujourd'hui un défi difficile à relever. Par cette stratégie, les inventeurs ont pu sélectionner un anticorps monoclonal antagoniste des propriétés pharmacologiques du sous-type B des récepteurs aux endothélines et notamment du sous-type B humain, nommé ci-après Rendomab-B1. Concernant le caractère antagoniste de cet anticorps, il convient de souligner que, en comparaison avec le seul antagoniste peptidique spécifique d'ETB-R (BQ-788) disponible à ce jour, l'anticorps objet de la présente invention est un antagoniste 10 fois plus efficace (voir paragraphe III ci-après). De plus, l'intérêt, par rapport au BQ-788 par exemple, est également lié au fait que l'anticorps selon la présente invention est susceptible, via son domaine Fc, de recruter différents effecteurs cellulaires comme les lymphocytes T cytotoxiques, et 8 donc d'induire la lyse des cellules ciblées (ADCC), ou moléculaire comme le complément. Le marquage de l'anticorps avec un radionucléide tel que l'yttrium-90 est également envisageable, ainsi que son utilisation en imagerie sous une forme recombinante plus petite comme un fragment tel que défini ci-après. La présente invention concerne un anticorps antagoniste du sous-type B des récepteurs aux endothélines , un fragment ou dérivé de celui.ci. Avant d'entrer plus en détail dans la description de l'invention, nous rappelons ou proposons les définitions suivantes. Les termes « anticorps » et « immunoglobuline » 15 sont équivalents et peuvent être utilisés de façon interchangeable dans la présente invention. Un anticorps est une glycoprotéine comprenant au moins deux chaînes lourdes (H) et au moins deux chaînes légères (L) reliées entre elles par un ou 20 plusieurs ponts disulfure. Chaque chaîne lourde comprend une région (ou domaine) variable (VH) et une région constante comprenant 3 domaines, habituellement désignés CHI, CH2 et CH3. Chaque chaîne légère comprend une région (ou domaine) variable (VL) et une région 25 constante comprenant un seul domaine, habituellement désigné CL. Les régions variables des chaînes lourdes et des chaînes légères impliquées dans la reconnaissance de l'antigène peuvent encore être subdivisées en 3 régions hypervariables, également 30 appelées « régions déterminant la complémentarité » (CDR), encadrées par 4 régions plus conservées, 9 également appelées régions charpentes (FR). L'organisation de chaque région variable de chaîne lourde (ou de chaîne légère) est, de l'extrémité N-terminale à l'extrémité C-terminale, comme suit : FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 et FR4. Dans le cadre de la présente invention, la définition des CDR et FR qui a été utilisée est celle de l'IMGT (the international ImMunoGeneTics database http://imgt.cines.fr:8104). Les calculs des pourcentages d'identité des séquences CDR mentionnés et revendiqués ci-après sont donc à prendre en compte sur la base de cette annotation. De plus, le terme « anticorps » inclut, dans le cadre de la présente invention, non seulement des molécules d'anticorps complètes mais aussi des fragments et des dérivés de celui-ci. Par « fragment d'anticorps », on entend, dans le cadre de la présente invention, aussi bien un fragment monovalent qui présente un seul site de liaison à l'antigène qu'un fragment divalent qui présente deux sites de combinaison à l'antigène. Parmi ces fragments, on peut citer les fragments Fab, F(ab')2r Fv, et d'autres fragments qui conservent le site de liaison à l'antigène (scFv et diabody). Un fragment Fab est un fragment monovalent constitué de la chaîne légère en entier et d'une partie de la chaîne lourde (Fd) comprenant les domaines VH et CHI tels que précédemment définis. Un fragment F(ab')2 est un fragment divalent correspondant à l'association de deux fragments Fab reliés par les ponts disulfure présents au niveau de la région charnière des immunoglobulines (« Hinge ») située entre les domaines constants CHI et 10 CH2. Un fragment Fv est un fragment monovalent uniquement constitué des régions variables VL et VH des chaînes légère et lourde d'un anticorps. Un fragment scFv est un fragment polypeptidique monovalent, uniquement obtenu par génie génétique, correspondant aux domaines variables reliés par un lien peptidique. Un diabody est une molécule d'anticorps recombinante et divalente constituée de deux molécules de scFv tête-bêche en raison d'un lien peptidique trop court pour permettre la formation d'un scFv. Les fragments selon l'invention couvrent également les fragments tels que précédemment cités dont la demi-vie a été augmentée par modification chimique notamment par incorporation dans un liposome ou par introduction d'un poly(alkylene) glycol tel qu'un poly(ethylène) glycol (PEG), cette technique étant appelée « PEGylation » et donnant des fragments tels que Fab-PEG, F(ab')2-PEG ou Fv-PEG. Par voie recombinante, il est également possible de générer des fragments seuls ou fusionnés de l'anticorps selon la présente invention, présentant des propriétés de pénétrabilité des tumeurs solides et de pharmacocinétique plus efficaces et mieux contrôlées. Les fragments d'anticorps utiles dans le cadre de la présente invention peuvent être naturels ou recombinants. Par « dérivé d'anticorps », on entend, dans le cadre de la présente invention, des fragments d'anticorps obtenus par génie génétique comme des molécules Fv à chaîne unique (scFv) et des anticorps simple domaine (dAb). Le terme inclut aussi des molécules du type anticorps qui peuvent être produites 11 en utilisant des techniques d'exposition sur phage (pour « phage display ») ou d'autres techniques de sélection aléatoires pour des molécules qui se lient au sous-type B des récepteurs aux endothélines ou à des régions spécifiques de ce sous-type. Ainsi, les « fragments d'anticorps » et « dérivés d'anticorps » couvrent toutes les molécules qui contiennent une structure, avantageusement peptidique, qui fait partie du site de reconnaissance (c'est-à-dire la partie de l'anticorps qui se lie à ou se combine à l'épitope ou à l'antigène) d'un anticorps selon la présente invention. De plus, les fragments et dérivés d'anticorps selon la présente invention présentent une activité antagoniste vis-à-vis du sous- type B des récepteurs aux endothélines. Par « antagoniste », on entend, dans le cadre de la présente invention, un anticorps antagoniste des propriétés pharmacologiques du sous-type B des récepteurs aux endothélines (ETB-R). Plus particulièrement, un tel anticorps est capable de diminuer, d'inhiber ou de bloquer une (ou plusieurs) activité(s) biologique(s) du ETB-R. Un anticorps, fragment ou dérivé de celui-ci, antagoniste peut agir : en réduisant, altérant ou en bloquant complètement, et ce de manière directe ou indirecte les interactions entre un ETB-R et une endothéline telle que ET1, ET2 ou ET3 ; en interférant de manière directe ou indirecte avec l'activation du ETB-R normalement médiée par la liaison d'une endothéline telle que ET1, ET2 ou ET3 ; 12 en interférant de manière directe ou indirecte avec la transduction du signal normalement médiée par la liaison d'une endothéline telle que ET1, ET2 ou ET3 sur ETB-R ; - en perturbant ou en bloquant l'acquisition par ETB-R d'une conformation ou d'une organisation homodimérique et/ou oligomérique nécessaire à l'expression de ses propriétés pharmacologiques, un tel potentiel antagoniste étant, dans ce cas, indépendant de la liaison des effecteurs naturels que sont les endothélines ET-1, ET-2 et ET-3 ; et/ou en induisant l'internalisation d'ETB-R (« down-regulation »), internalisation qui se traduit par une forte baisse, voire une disparition d'ETB-R de 15 la surface des cellules ciblées, un tel effet, entraînant l'arrêt des effets induits par la fixation des endothélines sur ETB-R, notamment les effets responsables de la prolifération des cellules cancéreuses. Plus particulièrement, les anticorps selon la présente invention couvrent les anticorps qui se lient à un ETB-R, liaisons qui perturbent directement ou indirectement la formation du complexe ETBR/endothéline telle que ET1, ET2 ou ET3. Parmi les activités biologiques des ETB-R que l'anticorps peut diminuer, inhiber ou bloquer, on peut citer la prolifération, la survie et/ou la dissémination des cellules notamment cancéreuses ; la libération du monoxyde d'azote (NO) ; l'angiogenèse ; 30 la libération de la prostacycline, du VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) ou de MMP 20 25 13 (métallo-protéinases) ; la prévention de l'apoptose ; la vasodilatation et/ou la vasoconstriction. L'anticorps de la présente invention est également susceptible de lever, au moins partiellement, le défaut d'infiltration lymphocytaire par le système immunitaire au niveau des cellules cancéreuses. La présente invention concerne un anticorps antagoniste du sous-type B des récepteurs aux endothélines présentant au moins une région variable de chaîne lourde comprenant un CDR3 présentant au moins 80% d'identité avec la séquence en acides aminés suivante : ARNYDGYFDFW (SEQ ID N0: 2). Dans le cadre de la présente invention, les séquences en acides aminés sont données conformément au code international à 1 lettre. Avantageusement, l'anticorps selon la présente invention présente au moins une région variable de chaîne lourde dont le CDR1, le CDR2 et le CDR3 présentent respectivement au moins 80% d'identité avec les séquences en acides aminés suivantes : - GFSLTTYA (SEQ ID N0: 4) ; - IWTGGDT (SEQ ID N0: 6) ; - ARNYDGYFDFW (SEQ ID N0: 2). Le CDR1 de la région variable de chaîne lourde de l'anticorps selon l'invention présente au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence en acides aminés suivante : GFSLTTYA (SEQ ID N0: 4). 14 Le CDR2 de la région variable de chaîne lourde de l'anticorps selon l'invention présente au moins 80% d'identité et peut présenter au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence en acides aminés suivante : IWTGGDT (SEQ ID N0: 6). Le CDR3 de la région variable de chaîne lourde de l'anticorps selon l'invention présente au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence en acides aminés suivante : ARNYDGYFDFW (SEQ ID N0: 2). En particulier, l'anticorps selon l'invention présente au moins une région variable de chaîne lourde comprenant un CDR1, un CDR2 et un CDR3 présentant respectivement les séquences en acides aminés suivantes . - GFSLTTYA (SEQ ID N0: 4) ; - IWTGGDT (SEQ ID N0: 6) ; - ARNYDGYFDFW (SEQ ID N0: 2). Plus particulièrement, l'anticorps selon l'invention comprend une région variable de chaîne lourde dont la séquence en acides aminés présentant au moins 80% d'identité avec la séquence suivante : QVQLKESGPGLVAPSQSLSLTCTVTGFSLTTYAIVWVRQPPGKGLEW LGVIWTGGDTNYNSDLRSRLRIDKDNSRNQVFLKMSSLQTDDTARYYCARNYDGY FDFWGQGTTLTVSS (SEQ ID N0: 8). Ainsi, l'anticorps selon l'invention comprend une région variable de chaîne lourde dont la séquence 15 en acides aminés présente au moins 80% d'identité et peut présenter au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence en acides aminés SEQ ID N0: 8. Plus particulièrement encore, l'anticorps selon l'invention comprend une région variable de chaîne lourde dont la séquence en acides aminés correspond à la séquence en acides aminés SEQ ID N0: 8. De plus, l'anticorps selon la présente invention présente au moins une région variable de chaîne légère dont le CDR1, le CDR2 et le CDR3 présentent respectivement au moins 80% d'identité avec les séquences en acides aminés suivantes : - QNLLYSGNQKTY (SEQ ID N0: 10) ; - WAS (SEQ ID N0: 12;) ; - QQYFIYPRT (SEQ ID N0: 14). Avantageusement, le CDR1 de la région variable de chaîne légère de l'anticorps selon l'invention présente au moins 80% d'identité et peut présenter au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence en acides aminés suivante : QNLLYSGNQKTY (SEQ ID N0: 10). Le CDR2 de la région variable de chaîne légère de l'anticorps selon l'invention présente au moins 80% d'identité et peut présenter au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence en acides aminés suivante : WAS (SEQ ID N0: 12). 16 Enfin, le CDR3 de la région variable de chaîne légère de l'anticorps selon l'invention présente au moins 80% d'identité et peut présenter au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence en acides aminés suivante : QQYFIYPRT (SEQ ID N0: 14). En particulier, l'anticorps selon l'invention présente au moins une région variable de chaîne légère dont le CDR1, le CDR2 et le CDR3 présentent respectivement les séquences en acides aminés suivantes . - QNLLYSGNQKTY (SEQ ID N0: 10) ; - WAS (SEQ ID N0: 12) ; - QQYFIYPRT (SEQ ID N0: 14). Plus particulièrement, l'anticorps selon l'invention comprend une région variable de chaîne légère dont la séquence en acides aminés présentant au moins 80% d'identité avec la séquence en acides aminés suivante : DIVMSQSPSSLIVSVGQKVTMNCKSSQNLLYSGNQKTYLAWYQQKPG QSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAIYYCQQYFIYPR TFGGGTKLEIKR (SEQ ID N0: 16). Ainsi, l'anticorps selon l'invention comprend une région variable de chaîne légère dont la séquence en acides aminés présente au moins 80% d'identité et peut présenter au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence en acides aminés SEQ ID N0: 16. 17 Plus particulièrement encore, l'anticorps selon l'invention comprend une région variable de chaîne légère dont la séquence en acides aminés correspond à la séquence en acides aminés SEQ ID N0: 16. Avantageusement, l'anticorps selon l'invention présente une région variable de chaîne légère et une région variable de chaîne lourde telles que précédemment définies. La chaîne légère de l'anticorps selon l'invention est typiquement une chaîne légère kappa. La chaîne lourde de l'anticorps selon l'invention est notamment une chaîne lourde gamma 2b En particulier, l'anticorps selon la présente 15 invention est une immunoglobuline de type G. Plus particulièrement, l'anticorps selon la présente invention est une immunoglobuline de type IgG2b/kappa. 20 Les travaux des inventeurs ont permis de montrer que l'anticorps antagoniste du sous-type B des récepteurs aux endothélines, objet de la présente invention se lie sélectivement à trois segments extracellulaires du ETB-R, segments respectivement 25 constitués des résidus d'acides aminés 45 à 71, des résidus d'acides aminés 80 à 94 et des résidus d'acides aminés 244 à 272 du sous-type B humain des récepteurs aux endothélines (SEQ ID N0: 17). Les séquences du sous-type B humain des 30 récepteurs aux endothélines sélectivement reconnues par l'anticorps objet de la présente invention sont : 18 - IMTPPTKTLWPKGSNASLARSLAPAEV correspondant aux résidus d'acides aminés 45 à 71 de la séquence en acides aminés du sous-type B des récepteurs aux endothélines (SEQ ID N0: 17) ; - SPPRTISPPPCQGPI correspondant aux résidus d'acides aminés 80 à 94 de la séquence en acides aminés du sous-type B des récepteurs aux endothélines (SEQ ID N0: 17) ; - TMDYKGSYLRICLLHPVQKTAFMQFYKTA correspondant aux résidus d'acides aminés 244 à 272 de la séquence en acides aminés du sous-type B des récepteurs aux endothélines (SEQ ID N0: 17). Ces séquences mentionnées ci-avant, ont été identifiées via des peptides chevauchants correspondant à l'ensemble des domaines extracellulaires du récepteur ETB-R humain. Par « anticorps qui lie sélectivement » au moins un domaine ou une région spécifié(e) du ETB-R notamment du ETB-R humain, on entend, dans le cadre de la présente invention, un anticorps qui lie le (ou les) domaine(s) spécifique(s) avec une plus grande affinité que toute autre région du ETB-R. Avantageusement, l'anticorps lie le (ou les) domaine(s) spécifié(s) du ETB-R avec une affinité au moins 2, ou au moins 5, ou au moins 10, ou au moins 50 fois supérieure à celle qu'il présente pour toute autre région du ETB-R. Cette liaison peut être déterminée par des procédés bien connus dans le domaine tels que cytométrie de flux, radio-immuno-dosage (RIA), microscopie confocale, enzymo-immuno-dosage marquage (EIA) par révélation directe ou indirecte de l'anticorps à tester (ELISA). 19 L'anticorps objet de la présente invention peut être obtenu à partir d'un animal immunisé contre le sous-type B des récepteurs aux endothélines ou contre un fragment de ce récepteur comprenant le(s) épitope(s) reconnu(s) par l'anticorps selon la présente invention. L'animal immunisé peut être un quelconque animal habituellement utilisé pour la production d'anticorps tel qu'une souris, un rat, un lapin, une chèvre, un chien, un cheval ou un camélidé tel que chameau ou lama. L'anticorps ainsi obtenu peut être purifié sur une colonne d'affinité sur laquelle le sous-type B des récepteurs aux endothélines ou une des séquences reconnues spécifiquement par l'anticorps selon l'invention a été préalablement immobilisée. Cette purification peut également impliquer une chromatographie d'affinité sur protéine A. Dans le cadre de la présente invention, l'anticorps peut être un anticorps polyclonal polyspécifique ou monospécifique, ou un anticorps monoclonal. Avantageusement, l'anticorps de la présente invention est monoclonal. Un « anticorps monoclonal » se réfère, par définition habituelle en immunologie, à un anticorps obtenu à partir d'une population d'anticorps substantiellement homogènes i.e. une population d'anticorps identiques, une quantité relativement faible de ces derniers pouvant éventuellement présenter une mutation. Un anticorps 20 monoclonal est obtenu à partir de la prolifération d'un seul clone de cellules tel qu'un hybridome. Plus particulièrement, l'anticorps selon la présente invention est l'anticorps murin monoclonal obtenu à partir de l'hybridome déposé à la CNCM le 30 septembre 2010 sous le numéro CNCM I-4370. La présente invention concerne également un tel hybridome. En variante, l'anticorps selon la présente invention peut être un anticorps chimérique i.e. un anticorps qui contient des régions variables ou des régions hypervariables de chaîne(s) lourde(s) et légère(s) dérivées d'un anticorps d'une espèce donnée en combinaison avec les régions constantes de chaîne(s) lourde(s) et légère(s) dérivées d'un anticorps d'une autre espèce hétérologue à la à la précédente. Une première variante de la présente invention correspond à un anticorps chimérisé et notamment un anticorps monoclonal chimérisé, c'est-à-dire un anticorps dont les domaines variables issus de l'anticorps murin précédemment décrits sont associés à des domaines constants d'origine humaine. Il convient de rappeler que plusieurs anticorps thérapeutiques en usage chez l'homme sont des anticorps chimérisés. Une seconde variante particulièrement intéressante peut être un anticorps humanisé et notamment un anticorps monoclonal humanisé. En effet, il est préférable d'utiliser un anticorps humanisé, si ce dernier doit être administré de manière répétée à un sujet humain. 21 Dans le cas d'un anticorps monoclonal humanisé selon la présente invention, ce dernier pourra être préparé par insertion des CDR d'un anticorps murin et notamment de l'anticorps murin issu de l'hybridome déposé le 30 septembre 2010 à la CNCM sous le numéro CNCM I-4370 au sein d'un anticorps humain, quel que soit son isotype (IgG, IgA, IgM). Les anticorps humanisés peuvent être fabriqués en utilisant les techniques et les approches décrites dans l'article de Verhoeyen et al., 1988, intitulé « Reshaping human antibodies: Grafting an antilysozyme activity », dans Science, vol. 239, pages 1534-1536 et dans le brevet US 4,816,567 au nom de Genentech et publié le 28 mars 1989. Les anticorps peuvent aussi être des anticorps humains dans le sens où ils ont la séquence d'acides aminés d'anticorps humains anti-ETB-R via des procédés de préparation connus dans le domaine qui ne nécessitent pas la vaccination d'humains. Par exemple, de tels anticorps peuvent être obtenus par immunisation génique/rappels d'immunisation cellulaires de souris transgéniques qui sont disponibles et qui contiennent par essence des gènes d'immunoglobulines humaines (voir l'article de Vaughan et al., 1998, intitulé « Human antibodies by design » dans Nature Biotechnol. vol. 16, pages 535-539). En variante, de tels anticorps peuvent être obtenus par le clonage des ADNc codant à partir de lymphocytes B humains dirigés contre ETB-R. 22 La présente invention concerne également un polynucléotide isolé choisi parmi les différents polynucléotides ci-après : i) un polynucléotide codant un anticorps tel 5 que précédemment défini ; ii) un polynucléotide complémentaire du polynucléotide tel que défini au point (i) ; iii) un polynucléotide d'au moins 18 nucléotides, capable de s'hybrider dans des conditions 10 de forte stringence aux polynucléotides tels que définis aux points (i) et (ii). Par « polynucléotide », on entend, dans le cadre de la présente invention un acide nucléique, une séquence nucléique, une séquence d'acide nucléique, un 15 oligonucléotide, une séquence polynucléotidique, une séquence nucléotidique, un ADN simple-brin, un ADN double-brin ou un ARN. Un polynucléotide selon la présente invention peut comprendre des nucléotides naturels et des nucléotides non naturels. 20 Le polynucléotide selon l'invention ne correspond pas à une séquence nucléotidique dans son état naturel i.e. dans son environnement chromosomique naturel. Au contraire, le polynucléotide selon l'invention a été isolé et éventuellement purifié, son 25 environnement a, par conséquent, été modifié. Le polynucléotide selon l'invention peut également être obtenu par recombinaison génétique ou par synthèse chimique. Les conditions de forte stringence 30 correspondent à des conditions de température et de force ionique qui permettent de maintenir une 23 hybridation entre deux séquences nucléotidiques complémentaires. L'homme du métier saura déterminer les conditions de forte stringence les mieux adaptées notamment en fonction de la taille des séquences nucléotidiques et ce, en se référant à l'enseignement de Sambrook et al. (Molecular cloning, 1989, Noland C. ed., New York : Cold Spring Harbor Laboratory Press). Le polynucleotide selon la présente invention comprend au moins une séquence nucléotide présentant au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence nucléotidique suivante : - GCC AGA AAT TAT GAT GGA TAC TTT GAC TTC TGG (SEQ ID N0: 1). En variante, le polynucleotide selon la présente invention comprend au moins une sequence nucléotidique présentant au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence complémentaire de la séquence nucléotidique suivante : - GCC AGA AAT TAT GAT GGA TAC TTT GAC TTC TGG (SEQ ID N0: 1). Dans un ter mode de réalisation, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins trois séquences nucléotidiques présentant au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 24 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec respectivement les séquences nucléotidiques suivantes : - GGC TTC TCA TTA ACC ACT TAT GCT (SEQ ID N0: 3), - ATA TGG ACT GGT GGA GAC ACA (SEQ ID N0: 5) et - GCC AGA AAT TAT GAT GGA TAC TTT GAC TTC TGG (SEQ ID N0: 1). Avantageusement, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins trois séquences nucléotidiques correspondant respectivement aux séquences nucléotidiques SEQ ID N0: 3, SEQ ID N0: 5 et SEQ ID N0: 1. Il est clair que les trois séquences ci-dessus listées (i.e. SEQ ID N0: 3, SEQ ID N0: 5 et SEQ ID N0: 1) doivent être organisées les unes par rapport aux autres de façon à ce que le polypeptide obtenu suite à la traduction du polynucléotide selon l'invention comprenne 3 séquences peptidiques présentant au moins 80% d'identité et avantageusement 100% d'identité avec les CDR1, CDR2 et CDR3 de la région variable de la chaîne lourde tels que précédemment définis. En particulier, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins une séquence nucléotidique présentant au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence nucléotidique suivante : CAG GTG CAG CTG AAG GAG TCA GGA CCT GGC CTG GTG GCG CCC TCT CAG AGC CTG TCC CTC ACG TGC ACT GTC ACT GGC TTC TCA TTA ACC ACT TAT GCT ATT GTT TGG GTT CGC CAG CCA 25 CCG GGA AAG GGT CTG GAG TGG CTT GGA GTA ATA TGG ACT GGT GGA GAC ACA AAT TAT AAT TCA GAT CTC AGA TCT AGA TTG CGC ATC GAC AAA GAC AAC TCC AGG AAT CAA GTT TTC TTA AAA ATG AGC AGT CTA CAA ACT GAT GAC ACA GCC CGG TAC TAC TGT GCC AGA AAT TAT GAT GGA TAC TTT GAC TTC TGG GGC CAG GGC ACC ACT CTC ACA GTC TCC TCA (SEQ ID N0: 7). Plus particulièrement, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins une séquence nucléotidique correspondant à la séquence nucléotidique SEQ ID N0: 7. En variante de ce ter mode de réalisation, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins trois séquences nucléotidiques présentant au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec respectivement les séquences complémentaires des séquences nucléotidiques SEQ ID N0: 3, SEQ ID N0: 5 et SEQ ID N0: 1. Avantageusement, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins trois séquences nucléotidiques correspondant respectivement aux séquences complémentaires des séquences nucléotidiques SEQ ID N0: 3, SEQ ID N0: 5 et SEQ ID N0: 1. En particulier, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins une séquence nucléotidique présentant au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité ou au moins 98% d'identité avec la séquence complémentaire de la séquence nucléotidique SEQ ID N0: 7. 26 Plus particulièrement, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins une séquence nucléotidique correspondant à la séquence complémentaire à la séquence nucléotidique SEQ ID N0: 7. Dans un tnd mode de réalisation, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins trois séquences nucléotidiques présentant au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec respectivement les séquences nucléotidiques suivantes : - CAG AAC CTT TTA TAT AGT GGC AAT CAA AAG ACC TAC (SEQ ID N0: 9), - TGG GCG TCC (SEQ ID N0: 11) et - CAA CAA TAT TTT ATC TAT CCT CGG ACG (SEQ ID N0: 13). Avantageusement, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins trois séquences nucléotidiques correspondant respectivement aux séquences nucléotidiques SEQ ID N0: 9, SEQ ID N0: 11 et SEQ ID N0: 13. Il est clair que les trois séquences ci-dessus listées (i.e. SEQ ID N0: 9, SEQ ID N0: 11 et SEQ ID N0: 13) doivent être organisées les unes par rapport aux autres de façon à ce que le polypeptide obtenu suite à la traduction du polynucléotide selon l'invention comprenne 3 séquences peptidiques présentant au moins 80% d'identité et avantageusement 100% d'identité avec 27 les CDR1, CDR2 et CDR3 de la région variable de la chaîne légère tels que précédemment définis. En particulier, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins une séquence nucléotidique présentant au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence nucléotidique suivante : GAC ATT GTG ATG TCA CAG TCT CCA TCC TCC CTA ATT GTG TCA GTT GGA CAG AAG GTT ACT ATG AAC TGC AAG TCC AGT CAG AAC CTT TTA TAT AGT GGC AAT CAA AAG ACC TAC TTG GCC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGG CAG TCT CCT AAA CTG CTG ATT TAT TGG GCG TCC ACT AGG GAA TCT GGG GTC CCT GAT CGC TTC ACA GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAT TTC ACT CTC ACC ATC AGC AGT GTG AAG GCT GAA GAC CTG GCA ATT TAT TAC TGT CAA CAA TAT TTT ATC TAT CCT CGG ACG TTC GGT GGA GGC ACC AAG CTG GAA ATC AAA CGG (SEQ ID N0: 15). Plus particulièrement, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins une séquence nucléotidique correspondant à la séquence nucléotidique SEQ ID N0: 15. En variante de ce 2"U mode de réalisation, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins trois séquences nucléotidiques présentant au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec respectivement les séquences complémentaires des séquences nucléotidiques SEQ ID N0: 9, SEQ ID N0: 11 et SEQ ID N0: 13. 28 Avantageusement, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins trois séquences nucléotidiques correspondant respectivement aux séquences complémentaires des séquences nucléotidiques SEQ ID N0: 9, SEQ ID N0: 11 et SEQ ID N0: 13. En particulier, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins une séquence nucléotidique présentant au moins 80% d'identité, au moins 85% d'identité, au moins 90% d'identité, au moins 95% d'identité et/ou au moins 98% d'identité avec la séquence complémentaire de la séquence nucléotidique SEQ ID N0: 15. Plus particulièrement, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins une séquence nucléotidique correspondant à la séquence complémentaire à la séquence nucléotidique SEQ ID N0: 15. Dans un 3eme mode de réalisation, le polynucléotide selon la présente invention comprend au moins la (ou les) séquence(s) nucléotidique(s) telle(s) que définie(s) dans le ter mode de réalisation et au moins la (ou les) séquence(s) nucléotidique(s) telle(s) que définie (s) dans le 2eme mode de réalisation. Par « pourcentage d'identité » entre deux séquences d'acides aminés (ou entre deux séquences nucléotidiques), on entend, dans le cadre de la présente invention, un pourcentage de résidus d'acides aminés (ou de nucléotides) identiques entre les deux séquences comparées, ce pourcentage étant obtenu après 29 mise en oeuvre du meilleur alignement (alignement optimum) entre les deux séquences. L'homme du métier connaît différentes techniques permettant d'obtenir un tel pourcentage d'identité et impliquant des algorithmes d'homologie ou des programmes d'ordinateur tels que le programme BLAST. Le pourcentage d'identité est statistique et les différences entre les deux séquences sont réparties aléatoirement le long de ces séquences. Les différences entre les deux séquences peuvent consister en différents types de modifications des séquences : des délétions, des substitutions ou des additions de résidus d'acides aminés (ou de nucléotides). Dans un ter mode de réalisation, les modifications mises en oeuvre dans les séquences résultent en des substitutions entre acides aminés équivalents i.e. des acides aminés présentant des homologies structurales ou ne modifiant pas substantiellement l'activité biologique des anticorps correspondants. Dans un 2nd mode de réalisation, les modifications mises en oeuvre dans les séquences résultent en des substitutions par des acides aminés non équivalents i.e. des acides aminés ne présentant pas d'homologie structurale. Ces modifications sont susceptibles d'améliorer les propriétés biologiques de l'anticorps i.e. affinité et/ou spécificité améliorées, spectre de reconnaissance élargi, augmentation de la stabilité, réduction de l'immunogénicité etc_ Appliquées aux deux modes de réalisation précédemment exposés, ces modifications, insertions ou 30 délétions peuvent cibler un CDR essentiel ou non aux propriétés de l'anticorps selon l'invention. Appliquées aux deux modes de réalisation précédemment exposés, ces modifications, insertions ou délétions peuvent également cibler une région FR, sachant que de telles régions, au sein des domaines variables des anticorps, peuvent selon les anticorps également jouer un rôle dans l'expression des propriétés de l'anticorps selon l'invention. La présente invention concerne également un vecteur de clonage et/ou d'expression contenant au moins un polynucléotide selon la présente invention. Un tel vecteur est notamment utile pour transformer un organisme hôte et exprimer dans ce dernier un anticorps selon la présente invention. Le vecteur selon la présente invention comprend en outre un (ou plusieurs) élément(s) qui permet(tent) l'expression du polynucléotide selon la présente invention et/ou la sécrétion du produit résultant de la traduction du polynucléotide selon la présente invention. Parmi ces éléments, on peut citer un promoteur constitutif ou inducible, un signal d'initiation de la transcription ou un signal de terminaison de la transcription, une séquence d'initiation de la traduction ou un signal de fin de traduction. Avantageusement, le vecteur selon la présente invention comprend, liés entre eux de façon opérationnelle, un promoteur, un polynucléotide de l'invention et un élément terminateur. On entend par 31 « liés entre eux de façon opérationnelle » selon l'invention, des éléments liés entre eux de façon à ce que le fonctionnement d'un des éléments soit affecté par celui d'un autre. A titre d'exemple, un promoteur est lié de façon opérationnelle à une séquence codante lorsqu'il est capable d'affecter l'expression de cette dernière. Les éléments régulateurs de la transcription, de la traduction et de la maturation des peptides que le vecteur peut comprendre sont connus de l'homme du métier et ce dernier est capable de les choisir en fonction de l'organisme hôte dans lequel l'expression ou le clonage doivent être réalisés. Le vecteur selon la présente invention est avantageusement choisi parmi un plasmide, un cosmide, un bactériophage et un virus tel qu'un baculovirus. En particulier, le vecteur de l'invention est un vecteur à réplication autonome comportant des éléments permettant son maintien et sa réplication dans l'organisme hôte comme une origine de réplication. En outre, le vecteur peut comporter des éléments permettant sa sélection dans l'organisme hôte comme, par exemple, un gène de résistance à un antibiotique ou un gène de sélection qui assure la complémentation avec le gène respectif délété au niveau du génome de l'organisme hôte. De tels vecteurs de clonage et/ou d'expression sont bien connus de l'homme du métier et largement décrits dans la littérature. L'invention concerne également un organisme 30 hôte transformé par ou comprenant un polynucléotide 32 selon la présente invention ou un vecteur selon la présente invention. Par « organisme hôte », on entend tout organisme uni- ou pluricellulaire, inférieur ou supérieur, dans lequel un polynucléotide de l'invention est introduit pour la production d'un anticorps selon la présente invention. L'homme du métier connaît différentes méthodes pour introduire de façon efficace un polynucléotide dans un organisme hôte et ce, afin que, dans l'organisme hôte, l'anticorps codé par ledit polynucléotide soit produit. A titre d'exemple et de façon non exhaustive, cette méthode peut être une électroporation, une lipofection, une transformation biologique d'un végétal en utilisant Agrobacterium tumefasciens, un choc thermique ou un procédé chimique. Avantageusement, l'organisme hôte est un microorganisme tel qu'une levure, une bactérie ou un champignon. La transformation de tels microorganismes permet de produire l'anticorps de l'invention à échelle semi-industrielle ou industrielle. En variante, l'organisme hôte est une cellule animale telle qu'une cellule de mammifère, une cellule végétale, une cellule d'insectes, un animal a l'exception d'un humain, ou une plante. De tels organismes hôtes peuvent être utilisés pour produire un anticorps selon la présente invention. En effet, un procédé pour produire un anticorps selon la présente invention comprend les étapes consistant à . 33 a) mettre en culture un organisme hôte selon la présente invention et notamment un organisme hôte unicellulaire dans un milieu de culture et dans des conditions appropriées ; b) récupérer ledit anticorps à partir du milieu de culture dudit organisme hôte cultivé ou à partir dudit organisme hôte cultivé. L'anticorps selon la présente invention est également modifiable afin de a) générer un anticorps marqué par un isotope radioactif, par une pro-drogue, une enzyme ou une toxine, et b) modifier la spécificité et/ou l'affinité de liaison, et/ou la stabilité, et/ou l'immunogénicité dudit anticorps assurant le ciblage des cellules qui surexpriment le ETB-R, notamment des cellules cancéreuses telles que des mélanomes, des glioblastomes etc_ L'anticorps selon la présente invention est également modifiable afin de le coupler chimiquement ou génétiquement à une molécule peptidique ; une molécule protéique ; une molécule nucléique telle qu'un ADN, un ARN, un ARNi, un aptamère, un PNA ou un LNA ; une molécule lipidique ; une molécule glucidique ou une molécule chimique. La présente invention concerne donc un composé comprenant un anticorps selon la présente invention conjugué à un élément choisi dans le groupe constitué par un groupement cytotoxique, un groupement facilement détectable ou un groupement effecteur. 34 Par « groupement cytotoxique », on entend un groupement directement ou indirectement toxique pour les cellules ciblées par l'anticorps selon la présente invention. Par « directement cytotoxique », on entend un groupement qui est en lui-même cytotoxique. Par « indirectement cytotoxique », on entend un groupement qui, bien que non cytotoxique en lui-même, peut induire une cytotoxicité, par exemple par son action sur une autre molécule ou par une action supplémentaire sur lui. Dans une 1è" forme de mise en oeuvre, le groupement cytotoxique est un agent chimiothérapeutique cytotoxique. L'homme du métier connaît différents agents chimiothérapeutiques cytotoxiques utilisables dans le cadre de la présente invention. L'activité de ces agents peut être augmentée sous irradiation. A titre d'exemples illustratifs et non limitatifs, on peut citer les agents alkylants comme la méchloréthamine ou le chlorambucile ; le méthotrexate ; la 5-fluoro-uracile ; la vinblastine ; la gemcitabine ; la fludarabine ; la nicotinamide ; la doxorubicine ; la mitomycine ; la L-asparaginase ; le cisplatine ; le taxol et ses analogues/dérivés. Dans une 2è" forme de mise en oeuvre, le groupement cytotoxique est un groupement (poly)peptidique cytotoxique tel que la ricine, l'abrine, l'exotoxine de Pseudomonas, le TNFOE et l'interleukine 2. Dans une 3è" forme de mise en oeuvre, le groupement cytotoxique est un agent chimiothérapeutique indirectement cytotoxique. Un tel agent également 35 appelé pro-drogue n'est pas ou peu cytotoxique en tant que tel mais est apte à donner, notamment suite à une réaction enzymatique ou à une irradiation, une substance cytotoxique (ou drogue) notamment telle que définie dans la le" forme de mise en oeuvre. A titre d'exemples illustratifs et non limitatifs, on peut citer la méthotrexate-alanine ; la mitomycine phosphate, la 5-fluorocytosine ; la photofrine et la capécitabine. Dans une 4è" forme de mise en oeuvre, le groupement cytotoxique est un groupement (poly)peptidique indirectement cytotoxique. Par groupement poly(peptidique) indirectement cytotoxique, on entend un polypeptide qui présente une activité enzymatique et peut convertir une pro-drogue relativement non toxique notamment telle que définie dans la 3è" forme de mise en oeuvre en une substance cytotoxique notamment telle que définie dans la lè" forme de mise en oeuvre. Parmi de tels groupements (poly)peptidiques indirectement cytotoxiques, on peut citer une peptidase telle qu'une carboxypeptidase, une aminopeptidase ou une endopeptidase ; une phosphatase ; une sulfatase ; une amidase ; une kinase ; une glycosidase ; une désaminase ; une réductase ; et une oxydase. Dans une 5è" forme de mise en oeuvre, le groupement cytotoxique est une molécule d'acide nucléique qui est directement ou indirectement cytotoxique telle qu'un oligonucléotide anti-sens ou un aptamère. 36 L'homme du métier connaît différentes techniques permettant de conjuguer de tels groupements à un anticorps selon la présente invention une fois ce dernier obtenu ou produit. Ces techniques permettent un couplage covalent entre un anticorps selon l'invention et un groupement cytotoxique en mettant à profit des groupes chimiques particuliers portés par l'anticorps selon l'invention et par le groupement cytotoxique. Parmi ces groupes chimiques particuliers, on peut citer un groupe thiol, un groupe ester, un groupe amino, un groupe acide et tout élément chimique susceptible d'être mis en oeuvre dans la « click-chemistry ». En variante et notamment lorsque le groupement cytotoxique est un groupement de nature peptidique, cette conjugaison peut consister à produire le composé selon l'invention sous forme d'un composé de fusion par les techniques de recombinaison génétique, dans lesquelles un polynucléotide comprend des régions respectives codant l'anticorps selon la présente invention et le groupement cytotoxique, adjacentes l'une à l'autre, juxtaposées ou séparées par une région codant un lieur peptidique qui ne détruit pas les propriétés souhaitées du composé hybride final. Qu'elle que soit la technique utilisée pour conjuguer un anticorps selon la présente invention avec un groupement cytotoxique, la seule contrainte à respecter dans le cadre de cette conjugaison est que l'anticorps conjugué conserve sa spécificité de liaison pour ETB-R et son caractère antagoniste, propriétés associées à celles du groupement cytotoxique. 37 Par « groupement facilement détectable », on entend, dans le cadre de la présente invention, un groupement qui peut être détecté par mise en oeuvre d'une technique de détection appropriée avantageusement non invasive telle que la microscopie, la scintigraphie et l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Un composé selon l'invention comprenant un tel groupement facilement détectable est particulièrement adapté au domaine de l'imagerie et du diagnostic. Il permet notamment d'identifier et localiser des sites au niveau desquels le ETB-R est surexprimé du fait de la spécificité de liaison au ETB-R de l'anticorps présent dans ce composé. Dans une 1è" forme de mise en oeuvre, le groupement facilement détectable peut être une enzyme ou une molécule capable de générer un signal détectable et éventuellement quantifiable dans des conditions particulières comme lors de la mise en présence d'un substrat adapté. A titre d'exemples illustratifs et non limitatifs, on peut citer la biotine, la digoxygénine, la 5-bromodeoxyuridine, une phosphatase alcaline, une peroxydase, une acétylcholine estérase (AChE), une glucose amylase et une lysozyme. Dans une 2è" forme de mise en oeuvre, le groupement facilement détectable peut être un marqueur fluorescent, chimiofluorescent ou bioluminescent tels que la fluorescéine et ses dérivés, la rhodamine et ses dérivés, la GFP (pour « Green Fluorescent Protein ») et ses dérivés et l'umbelliférone ; le luminol ; la luciférase et la luciférine. 38 Dans une 3è" forme de mise en oeuvre, le groupement facilement détectable peut être un marqueur ou isotope radioactif tel que l'iode-123, l'iode-125, l'iode-126, l'iode-133, l'indium-111, l'indium-113m, le brome-77, le gallium-67, le gallium-68, le ruthénium-95, le ruthénium-97, le technetium-99m, le fluor-19, le fluor-18, le carbone-13, l'azote-15, l'oxygène-17, le scandium-47, le tellurium-122m, le thulium-165 et l'yttrium-199. Il convient de remarquer que certains atomes radioactifs utilisés comme groupements facilement détectables peuvent aussi constituer des groupements cytotoxiques du fait de la quantité de radioactivité qu'ils peuvent délivrer. Tout ce qui a été précédemment expliqué pour la conjugaison de l'anticorps selon l'invention avec les groupements cytotoxiques s'applique mutatis mutandis à la conjugaison de l'anticorps selon l'invention avec les groupements facilement détectables. La conjugaison de l'anticorps selon l'invention avec les groupements facilement détectables, peut également être réalisée en relation avec des nano-objets, et ce afin de densifier leur concentration, et donc d'améliorer le signal émis, le contraste ou la toxicité. Dans le cas où ce groupement facilement détectable est un marqueur radioactif, ce dernier peut être introduit dans la séquence peptidique de l'anticorps selon l'invention. Cette introduction peut avoir lieu lors de la synthèse de l'anticorps en utilisant un ou plusieurs acides aminés marqués. En variante, cette introduction peut avoir lieu suite à cette synthèse en fixant le marqueur radioactif sur des 39 résidus de la séquence peptidique de l'anticorps synthétisée. Par exemple, l'yttrium-90 peut être fixé via un résidu lysine. En variante encore, le marqueur radioactif peut être indirectement fixé à l'anticorps par des moyens connus. Par exemple, de l'EDTA ou un autre agent chélateur peut être fixé à l'anticorps selon l'invention et utilisé pour fixer l'indium-111. La présente invention concerne l'utilisation d'un composé comprenant un anticorps et un groupement facilement détectable comme un outil de diagnostic, de pronostic et de suivi in vivo très efficace en matière d'imagerie médicale. Le format d'anticorps est choisi de manière à générer le meilleur rapport signal sur bruit et la meilleure pharmaco-cinétique. En d'autres termes, la présente invention concerne un procédé pour détecter et quantifier in vivo ou in vitro l'expression ou la surexpression du sous-type B des récepteurs aux endothélines, consistant à : a1) mettre en contact un échantillon biologique avec un composé selon la présente invention ; b1) détecter l'éventuel complexe entre ledit composé et ledit sous-type B des récepteurs aux endothélines. Un tel procédé peut être mis en oeuvre pour détecter, diagnostiquer, prognostiquer ou suivre un état dans lequel le sous-type B des récepteurs aux endothélines est surexprimé et notamment pour détecter, diagnostiquer, prognostiquer ou suivre un état cancéreux (présence, taille et évolution des tumeurs cancéreuses). 40 Par « groupement effecteur », on entend, dans le cadre de la présente invention, un groupement capable de reconnaître spécifiquement un marqueur cancéreux, ou qui permette le recrutement a) d'une cellule effectrice du système immunitaire i.e. des cellules T cytotoxiques, ou b) du système du complément. Par « groupement capable de reconnaître spécifiquement un marqueur cancéreux », on entend, dans le cadre de la présente invention, un ligand d'un marqueur cancéreux ; un anticorps identique ou différent à un anticorps selon la présente invention ; une protéine ; un peptide ; ou une molécule nucléique telle qu'un ADN, un ARN, un ARNi, un aptamère, un PNA ou un LNA. Par « marqueur cancéreux », on envisage aussi bien un ETB-R qu'un autre marqueur membranaire. Dans une 1è" forme de mise en oeuvre, le groupement effecteur reconnaît un marqueur cancéreux, identique à ou différent de ETB-R, exprimé à la surface des cellules cancéreuses, assurant ainsi une meilleure spécificité de reconnaissance et donc un ciblage accru des cellules cancéreuses. Dans une 2nae forme de mise en oeuvre, le groupement effecteur présente une spécificité de reconnaissance pour un marqueur spécifiquement présent à la surface de cellules T cytotoxiques. Un tel recrutement assure la lyse ciblée des cellules cancéreuses reconnues par l'anticorps de la présente invention. Dans une 3iè" forme de mise en oeuvre, le 30 groupement effecteur présente une spécificité de reconnaissance pour le système du complément et, en 41 particulier, pour la protéine Cl ou sa forme tronquée C1q, qui initie la cascade des événements moléculaires qui aboutissent à la mort de la cellule ciblée. Un tel recrutement assure la lyse ciblée des cellules cancéreuses reconnues par l'anticorps de la présente invention. Dans une 4ième forme de mise en oeuvre, le groupement effecteur présente une spécificité de reconnaissance pour le système du complément et, en particulier, pour la protéine C3 ou sa forme tronquée C3b, assurerant ainsi le recrutement de cellules effectrices du système immunitaire, cellules qui induisent la mort de la cellule ciblée. Un tel recrutement assure la lyse ciblée des cellules cancéreuses reconnues par l'anticorps de la présente invention. La présente invention concerne un anticorps selon la présente invention, un polynucléotide selon la présente invention ou un composé selon la présente invention pour utilisation comme médicament. Ainsi, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, un anticorps selon la présente invention, ou un polynucléotide selon la présente invention ou un composé selon la présente invention et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par « véhicule pharmaceutiquement acceptable », on entend selon la présente invention, toute substance qui est ajoutée à un anticorps, un polynucléotide ou un composé selon la présente invention pour favoriser son 42 transport, éviter sa dégradation substantielle dans ladite composition, augmenter sa demi-vie et/ou préserver ses propriétés antagonistes. Avantageusement, un tel véhicule pharmaceutiquement acceptable est stérile et apyrogène. Il est choisi en fonction du type d'application de la composition pharmaceutique de l'invention et notamment en fonction de son mode d'administration. Ainsi, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée par au moins un anticorps, ou un polynucléotide ou un composé selon la présente invention sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être employées par voie systémique ; par voie parentérale, par exemple intraveineuse, intraartérielle, intrapéritonéale, intrathécale, intraventriculaire, intrasternale, intracrânienne, intramusculaire ou sous-cutanée ; par voie topique ; par voie orale ; par voie rectale ; par voie intranasale ou par inhalation. A titre de compositions solides pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres, etc... où l'anticorps, le polynucléotide ou le composé selon l'invention sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes classiquement utilisés, et éventuellement à d'autres substances telles que, par exemple, un lubrifiant, un colorant, un enrobage etc_ 43 A titre de compositions liquides pour administration orale ou oculaire, on peut utiliser des suspensions, des solutions, des émulsions, des sirops pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes classiquement utilisés, et éventuellement d'autres substances comme des produits mouillants, édulcorants, épaississants, etc_ Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être des solutions aqueuses ou non, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, des huiles végétales ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, etc_ Les compositions pour l'administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou oculaires ou aérosol. Le niveau de dose quotidien de l'anticorps, du polynucléotide ou du composé selon la présente invention est habituellement de 1 à 1 000 mg par adulte (c'est-à-dire d'environ 0,015 à 15 mg/kg), administrés en doses uniques ou fractionnées. Ces doses ne sont données qu'à titre illustratif. Le médecin, dans tous les cas, saura déterminer la dose réelle la plus adaptée à un patient individuel donné et cette dernière varie selon l'âge, le poids et la réponse du patient. La présente invention concerne un anticorps selon la présente invention, un polynucléotide selon la présente invention, un composé selon la présente 44 invention ou une composition pharmaceutique selon la présente invention pour traiter et/ou prévenir un trouble ou une pathologie impliquant un dysfonctionnement, direct ou en association avec une autre voie physiologique, de l'axe comprenant une endothéline et au moins un de ses récepteurs tel que, notamment, le sous-type B des récepteurs aux endothélines. Avantageusement, un tel trouble ou une telle pathologie est choisi(e) dans le groupe constitué par l'hypertension artérielle, l'athérosclérose, les maladies coronariennes, les dysfonctionnements rénaux, les maladies cérébrovasculaires, la maladie de Crohn, la fibrose pulmonaire, l'asthme, l'angiogenèse et un cancer. A titre de cancers, on peut citer un mélanome, un cancer du colon, un Sarcome de Kaposi, un glioblastome, un cancer des ovaires et un cancer de la vessie. En d'autres termes, la présente invention concerne l'utilisation d'un anticorps selon la présente invention, d'un polynucléotide selon la présente invention, d'un composé selon la présente invention ou d'une composition pharmaceutique selon la présente invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement, à la prévention et/ou à la prophylaxie d'un trouble ou d'une pathologie tels que précédemment définis. En d'autres termes encore, la présente invention concerne un procédé pour traiter et/ou prévenir un trouble ou une pathologie impliquant un dysfonctionnement, direct ou en association avec une 45 autre voie physiologique, de l'axe comprenant une endothéline et au moins un de ses récepteurs tel que, notamment, le sous-type B des récepteurs aux endothélines chez un patient souffrant ou susceptible de souffrir d'un tel trouble ou d'une telle pathologie. Ce procédé consiste à administrer audit patient une quantité efficace d'un anticorps selon la présente invention, d'un polynucléotide selon la présente invention, d'un composé selon la présente invention ou d'une composition pharmaceutique selon la présente invention. Enfin, la présente invention concerne l'utilisation d'un anticorps selon la présente invention ou d'un composé selon la présente invention comme un outil de recherche particulièrement adapté à l'étude des voies de signalisation associées à l'axe endothéline/récepteurs aux endothélines, ainsi que pour progresser dans la compréhension des caractéristiques structurales et fonctionnelles de cette famille de récepteurs. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront encore à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif et non limitatif, en référence aux figures annexées. BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS La Figure 1 présente les études par cytométrie de flux (Guava), de la fixation sur des cellules CHO 46 surexprimant ETB-R (losanges) des 9 prélèvements sanguins et contenant les anticorps polyclonaux, réalisés au cours du processus d'immunisation génique. Les prélèvements sont notés BO à B8, et correspondent aux temps D0, D28, D42, D52, D59, D76, D83, D104 et D112 jours. Les réponses des souris témoins, immunisées avec du vecteur plasmidique vide (ne contenant pas l'ADN d'ETB-R) sont indiquées sous la forme de points. La Figure 2 présente l'isotypage de l'anticorps monoclonal Rendomab-B1 par technique ELISA. La Figure 3 présente les courbes de liaison du Rendomab-B1 sur deux sources différentes de cellules CHO surexprimant ETB-R : des CHO obtenues au laboratoire (gros triangles) et des cellules commerciales (points) fournies par la société Lonza. Dans les deux cas, une affinité de l'ordre du nanomolaire a été mesurée. Aucune liaison du Rendomab-B1 sur des cellules surexprimant le sous-type A des récepteurs aux endothélines (ETA-R) n'est observée (petits triangles). La Figure 4 présente le marquage de cellules CHO-ETB-R par le Rendomab-B1 (Figure 4A) et l'absence de marquage par le Rendomab-B1 de cellules CHO n'exprimant pas le sous-type B du récepteur aux endothélines (Figure 4B). La Figure 5 présente les expériences de compétition pour la fixation du Rendomab-B1 sur des cellules CHO-ETB-R en présence de concentrations croissantes d'endothéline 1, 2, 3 et de sarafotoxine-c. Un peptide non pertinent de 21 acides aminés a été 47 testé comme témoin négatif. Les valeurs d'IC50 des différents peptides compétiteurs sont indiquées. La Figure 6 présente des images obtenues en microscopie confocale sur des cellules CHO-ETB-R en présence de 2 nM de Rendomab-B1 marqué (Figure 6A) et en présence de 2 nM de Rendomab-B1 marqué et de 20 nM d'endothéline 1 (Figure 6B). La Figure 7 présente les courbes de compétition du Rendomab-B1 (cercles pleins) et d'un anticorps non pertinent (carrés pleins) à inhiber la liaison d'ET-1 fluorescente sur des cellules CHO-ETB-R. La Figure 8 présente les courbes d'activation permettant de mesurer l'EC50 sur ETB-R du Rendomab-B1 (Figure 8A) et du BQ-788 (Figure 8B) respectivement pour une gamme de Rendomab-B1 de 2 nM à 500 nM final sur des cellules CHO-ETB-R et pour une gamme de BQ-788 de 0,8 nM à 500 nM final sur des cellules CHO-ETB-R. Les courbes d'inactivation d'ETB-R après ajout de Rendomab-B1, de BQ-788, d'ET1 ou d'un anticorps irrelevant de même isotype, sont également présentées. La Figure 9 présente les séquences nucléiques et déduites en acides aminés des domaines variables de la chaîne légère (VL) (Figure 9A) et de la chaîne lourde (VH) (Figure 9B) de l'anticorps murin IgG2b/kappa Rendomab-B1 spécifique pour le récepteur B des endothélines. Les boucles hypervariables (CDR) sont soulignées dans les séquences déduites en acides aminés. Les pièces germinales des différents segments du VL et du VH sont indiquées sous chaque séquence (Annotation IMGT). 48 La Figure 10 présente la cartographie de l'épitope reconnu par le Rendomab-B1, via des dodecapeptides chevauchants de 1 acide aminé et correspondant à l'ensemble des régions exposées à la surface du récepteur ETB-R. Les tâches foncées indiquent les peptides les mieux reconnus par le Rendomab-B1. Les peptides sont disposés séquentiellement de gauche à droite en partant de l'extrémité N-terminale du récepteur. Des contrôles positifs et négatifs sont présents en bas à gauche de la membrane de nitrocellulose. La Figure 11 présente l'effet de l'ajout de différentes molécules seules ou en combinaison sur la croissance de cellules endothéliales humaines de la veine ombilicale (Huvec). La Figure 12 présente l'effet de l'ajout du Rendomab-B1 à une concentration de 10 mg/Kg sur le développement de tumeurs de mélanome humain implantées chez deux souris nudes xénogreffées (étoiles et triangles pleins), le contrôle négatif « véhicule » étant réalisé en absence de traitement (gros points ronds). EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS I. Matériels et méthodes. I.1. Immunisation. La stratégie d'immunisation mise en oeuvre a consisté à combiner des injections d'ADN avec des rappels protéiques sous la forme d'injection de cellules surexprimant ETB R. Trois injections, dans le muscle tibial de souris, de 50 pg d'ADN plasmidique 49 pcDNA3/ETB-R, ont été réalisées avec une périodicité de 14 jours (Figure 1 : D0, D14 et D28). Chaque injection d'ADN a été suivie d'une électrostimulation selon les caractéristiques suivantes 8 impulsions de 20 ms chacune, 80 Volts, 1 Hz. 4 souris C57BL6 ont été immunisées avec du vecteur vide (témoin), et 10 avec le vecteur recombinant. Trois rappels d'immunisation aux jours 49, 70 et 101 (Figure 1 : D49, D70 et D101, respectivement) ont ensuite été effectués, par injection par voie intrapéritonéale de 2.106 cellules COS surexprimant transitoirement ETB-R, ou de cellules témoins qui n'expriment pas le récepteur. Neuf prélèvements sanguins notés BO à B8 sur la Figure 1 ont été effectués aux temps 0, 28, 42, 52, 59, 76, 83, 104 et 112 jours (Figure 1 : D0, D28, D42, D52, D59, D76, D83, D104 et D112, respectivement), afin d'étudier la nature de la réponse anticorps polyclonale. La Figure 1 illustre l'intensité de cette réponse. Les deux meilleures souris répondeuses ont été sacrifiées afin de procéder à la fusion cellulaire des cellules lymphoïdes de leurs rates avec le myélome murin NS-1. I.2. Criblage des hybridomes. Les hybridomes obtenus ont, tout d'abord, été criblés par ELISA sur des cellules CHO exprimant de manière stable ETB-R, avec pour contrôle négatif des cellules CHO exprimant le récepteur non pertinent NK1. Les hybridomes retenus ont ensuite été criblés en cytométrie de flux (appareil Guava, Millipore). Un 30 50 seul hybridome nommé « Rendomab-B1 » a finalement été retenu à l'issue de ces deux cribles. L'anticorps sécrété a ensuite été produit à partir de tumeurs liquides (ascites) induites chez la souris par injection par voie intrapéritonéale de l'hybridome sélectionné. II. Caractérisation biochimique. Après purification du Rendomab-B1, il a été procédé à la caractérisation de ses propriétés biochimiques. L'isotypage des chaînes lourde et légère du Rendomab-B1 a été réalisé à l'aide du kit « Rapid ELISA Mouse mAb lsotyping » de chez Pierce. Le résultat est présenté à la Figure 2. Il s'agit d'une immunoglobuline de type G, d' isotype 2b pour la chaîne lourde et kappa pour la chaîne légère. Le Rendomab-B1 est donc une immunoglobuline de type IgG2b/kappa. La spécificité de liaison du Rendomab-B1 a été établie par cytométrie de flux et par microscopie confocale, par marquage direct du Rendomab-B1, ou indirect à l'aide d'un anticorps secondaire anti-souris fluorescent. L'affinité (1 nM) et la spécificité exclusive du Rendomab-B1 pour le sous-type B humain de récepteur aux endothélines sont illustrées à la Figure 3. La capacité du Rendomab-B1 à reconnaître l'ETBR lorsqu'il est surexprimé à la surface de cellules CHO est illustrée par microscopie confocale à la Figure 4. 51 L'inhibition spécifique de la liaison du Rendomab-Bl à ETB-R en surface de cellules CHO, par les trois endothélines humaines (ET1, ET2 et ET3) ainsi que par un analogue, la sarafotoxine c, sont illustrées aux Figures 5 et 6. Les expériences de liaison par compétition ont été réalisées vis-à-vis de cellules CHO-ETB-R, en présence d'endothéline-1 marquée radio-activement à l'iode 125, ou fluorescente (ET-1fam). Les résultats obtenus présentés à la Figure 7 montrent la capacité du Rendomab-B1 à inhiber la liaison d'ET-1fam, avec pour contrôle un anticorps témoin non pertinent de même isotype. III. Propriétés pharmacologiques antagonistes. L'étude des propriétés antagonistes du Rendomab-B1 a été réalisée sur une Station Flex 2 (Molecular Device) à l'aide d'un kit flux calcique de type Fluo4. Le potentiel antagoniste du peptide BQ-788 (sel sodique de N-[(cis-2,6-diméthyl-1-piperidinyl)carbonyl] -4-méthyl-L-leucyl-1-(méthoxycarbonyl)-D-tryptophyl-D-norleucine ; CAS : 156161-89-6), spécifique d'ETB-R, a été réalisé en parallèle. Le flux calcique maximal a été établi en présence d'ET-1 seule ou associée à un anticorps témoin non pertinent de même isotype que le Rendomab-B1. Le potentiel antagoniste des propriétés pharmacologiques d'ETB-R (capacité à bloquer la 30 libération de calcium intracellulaire normalement induite par l'endothéline-1) par le Rendomab-B1 ou par 20 25 52 BQ-788, un inhibiteur peptidique classique d'ETB-R est présenté respectivement à la Figure 8A et à la Figure 8B. En conclusion, le Rendomab-B1 est un meilleur antagoniste d'ETB-R que le BQ-788. IV. Clonage moléculaire. Le clonage des précurseurs nucléiques codant la chaîne lourde et la chaîne légère du Rendomab-B1, a été réalisée à l'aide des kits: « Gene-Elute/ARN totaux » (Sigma) et « RACE-PCR » (Invitrogen). Les séquences nucléiques et déduites en acides aminés des domaines variables de la chaîne légère (VL) et de la chaîne lourde (VH) du Rendomab-B1 sont présentées à la Figure 9. V. Cartographie épitopique. La cartographie de l'épitope reconnu par le Rendomab-B1 à la surface d'ETB-R a été réalisée par la technique « Pep-scan » en collaboration et selon les protocoles développés au sein de I'UMR 3145 « SysDiag » CNRS/BioRad située à Montpellier (Dr. Claude Granier). Pour ce faire, 144 peptides de 12 acides aminés décalés d'un acide aminé chacun ont été utilisés. Ces peptides correspondent à l'ensemble des séquences d'ETB-R exposées du côté extra-cytoplasmique de la membrane. Le résultat de l'analyse épitopique du Rendomab-B1 est représenté à la Figure 10. Les trois peptides identifiés dans cette 30 analyse comme étant les mieux reconnus par le Rendomab-B1 sont les peptides de séquence : 53 - IMTPPTKTLWPKGSNASLARSLAPAEV correspondant aux résidus d'acides aminés 45 à 71 de la séquence en acides aminés du sous-type B des récepteurs aux endothélines (SEQ ID N0: 1) ; - SPPRTISPPPCQGPI correspondant aux résidus d'acides aminés 80 à 94 de la séquence en acides aminés du sous-type B des récepteurs aux endothélines (SEQ ID N0: 1) ; - TMDYKGSYLRICLLHPVQKTAFMQFYKTA correspondant aux résidus d'acides aminés 244 à 272 de la séquence en acides aminés du sous-type B des récepteurs aux endothélines (SEQ ID N0: 1). VI. Potentiel anti-prolifératif in vitro. Le potentiel du Rendomab-B1 à ralentir la prolifération de cellules exprimant naturellement au moins de l'ETB-R a été testé sur des cellules HUVEC, qui sont des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine. Après avoir établi l'effet prolifératif de l'ET1 sur la multiplication cellulaire des HUVEC, une gamme du Rendomab-B1, d'un anticorps témoin ou de BQ-788, a été ajoutée dans le milieu de culture. L'effet de cet ajout a été suivi et mesuré. Les résultats obtenus sont présentés à la Figure 11. On observe 50% d'inhibition de croissance en présence du Rendomab-B1 par rapport à l'action prolifératrice de l'endothéline-1 (ET1). L'ajout simultané du Rendomab-B1 et d'Et1 ne modifie pas 30 l'effet dû au Rendomab-B1 seul. Les deux contrôles négatifs, mettant en jeu un anticorps non pertinent 20 25 54 (Ctrl IgG2b) seul ou en association à ET1, confirment bien l'effet anti-prolifératif induit par le Rendomab-B1. Enfin, l'ajout d'un autre inhibiteur peptidique d'ETB-R (BQ-788) seul ou avec ET1 n'induit aucun effet sur la croissance des cellules Huvec. VII. Potentiel anti-prolifératif in vivo. Le potentiel du Rendomab-B1 à ralentir la prolifération de cellules cancéreuses de mélanome humain, et exprimant naturellement au moins de l'ETB-R, a été testé sur des tumeurs implantées chez des souris nudes. Le Rendomab-B1 est injecté par voie intrapéritonéale tous les 3 jours à une concentration de 10 mg/kg de souris, soit 0,2 mg d'anticorps par souris. Les résultats obtenus sont présentés à la Figure 12. On observe un très net ralentissement du développement et ce, dès le sixième jour de traitement, volumique des tumeurs chez les souris traitées par le Rendomab-B1, par rapport à l'absence de traitement. Ce résultat établit le potentiel et l'intérêt thérapeutique de l'anticorps objet de la présente demande, en particulier dans le cas de mélanomes, cancers contre lesquels aucun traitement spécifique n'existe à ce jour. REVENDICATIONS1) Anticorps antagoniste du sous-type B des récepteurs aux endothélines, ledit anticorps présentant au moins une région variable de chaîne lourde comprenant un CDR3 présentant au moins au moins 80% d'identité avec la séquence en acides aminés suivante : ARNYDGYFDFW (SEQ ID N0: 2), un fragment ou un dérivé de celui-ci. 2) Anticorps selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit anticorps présente au moins une région variable de chaîne lourde dont le CDR1, le CDR2 et le CDR3 présentent respectivement au moins 80% d'identité avec les séquences en acides aminés suivantes . - GFSLTTYA (SEQ ID N0: 4) ; - IWTGGDT (SEQ ID N0: 6) ; - ARNYDGYFDFW (SEQ ID N0: 2). 3) Anticorps selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit anticorps comprend une région variable de chaîne lourde dont la séquence en acides aminés présentant au moins 80% d'identité avec la séquence suivante : QVQLKESGPGLVAPSQSLSLTCTVTGFSLTTYAIVWVRQPPGKGLEW LGVIWTGGDTNYNSDLRSRLRIDKDNSRNQVFLKMSSLQTDDTARYYCARNYDGY FDFWGQGTTLTVSS (SEQ ID N0: 8). 4) Anticorps selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit 56 anticorps comprend une région variable de chaîne lourde dont la séquence en acides aminés correspond à la séquence en acides aminés SEQ ID N0: 8. 5) Anticorps selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit anticorps présente au moins une région variable de chaîne légère dont le CDR1, le CDR2 et le CDR3 présentent respectivement au moins 80% d'identité avec les séquences en acides aminés suivantes : - QNLLYSGNQKTY (SEQ ID N0: 10) ; - WAS (SEQ ID N0: 12;) ; - QQYFIYPRT (SEQ ID N0: 14). 6) Anticorps selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit anticorps comprend une région variable de chaîne légère dont la séquence en acides aminés présentant au moins 80% d'identité avec la séquence en acides aminés suivante : DIVMSQSPSSLIVSVGQKVTMNCKSSQNLLYSGNQKTYLAWYQQKPG QSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAIYYCQQYFIYPR TFGGGTKLEIKR (SEQ ID N0: 16). 7) Anticorps selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit anticorps comprend une région variable de chaîne légère dont la séquence en acides aminés correspond à la séquence en acides aminés SEQ ID N0: 16.30 57 8) Anticorps selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit anticorps est une immunoglobuline de type IgG2b/kappa. 9) Anticorps selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit anticorps est monoclonal. 10) Anticorps selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit anticorps est l'anticorps murin monoclonal obtenu à partir de l'hybridome déposé à la CNCM le 30 septembre 2010 sous le numéro CNCM I-4370. 11) Anticorps selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit anticorps est un anticorps chimérisé. 12) Anticorps selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit anticorps est un anticorps humanisé. 13) Hybridome déposé à la CNCM le 30 septembre 2010 sous le numéro CNCM I-4370. 14) Polynucléotide isolé choisi parmi les différents polynucléotides ci-après : i) un polynucléotide codant un anticorps tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 ; 58 ii) un polynucléotide complémentaire du polynucléotide tel que défini au point (i) ; iii) un polynucléotide d'au moins 18 nucléotides, capable de s'hybrider dans des conditions de forte stringence aux polynucléotides tels ques définis aux points (i) et (ii). 15) Vecteur de clonage et/ou d'expression contenant au moins un polynucléotide selon la revendication 14. 16) Organisme hôte transformé par ou comprenant un polynucléotide selon la revendication 14 ou un vecteur selon la revendication 15. 17) Composé comprenant un anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 conjugué avec un élément choisi dans le groupe constitué par un groupement cytotoxique, un groupement facilement détectable, ou un groupement effecteur. 18) Anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, polynucléotide selon la revendication 14 ou composé selon la revendication 17 pour utilisation comme médicament. 19) Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, un anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, un polynucléotide selon la revendication 14 ou un composé selon la 59 revendication 17 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 20) Anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, polynucléotide selon la revendication 14, composé selon la revendication 17 ou composition pharmaceutique selon la revendication 19, pour traiter et/ou prévenir un trouble ou une pathologie impliquant un dysfonctionnement, direct ou en association avec une autre voie physiologique, de l'axe comprenant une endothéline et au moins un de ses récepteurs tel que, notamment, le sous-type B des récepteurs aux endothélines. 21) Anticorps, polynucléotide, composé ou composition pharmaceutique selon la revendication 20, caractérisé en ce que ledit trouble ou ladite pathologie est choisi(e) dans le groupe constitué par l'hypertension artérielle, l'athérosclérose, les maladies coronariennes, les dysfonctionnements rénaux, les maladies cérébrovasculaires, la maladie de Crohn, la fibrose pulmonaire, l'asthme, l'angiogenèse et un cancer.