Brevet FR2962550A1 — publié le 20120113

METHODE POUR LUTTER CONTRE LA SOUMISSION CHIMIQUE, UTILISATION D'AGENT COLORANT POUR LUTTER CONTRE LA SOUMISSION CHIMIQUE ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE PERMETTANT LA MISE EN OEUVRE DE LA METHODE L'invention a pour objet une méthode pour lutter contre la soumission chimique. Depuis un certain nombre d'années les délinquants utilisent les propriétés hypnotiques de certaines molécules pour droguer quelqu'un à son insu. Les malfaiteurs n'hésitent pas à introduire subrepticement dans la boisson de leur victime une forme pharmaceutique pour altérer le comportement de celle-ci, voire la rendre totalement amnésique. Une fois la victime démunie de toute conscience, le malfaiteur peut profiter d'elle : vol, viol, extorsion de fonds. Par ailleurs, l'ingestion d'une telle forme pharmaceutique sans respect des doses prescrites peut engendrer de sérieuses conséquences, notamment si elle est absorbée avec une quantité d'alcool. La forme pharmaceutique peut également produire des interactions délétères avec d'autres médicaments que la victime aurait pris au préalable. Il est connu de l'état de la technique un somnifère, le Rohypnol, largement utilisé à des fins illicites en raison de sa facilité de dissolution et de ses caractéristiques imperceptibles. La formulation de ce médicament a été révisée pour aboutir à un comprimé vert à l'extérieur et bleu à l'intérieur, pelliculé donc lent à fondre, dégageant une couleur bleu. Cependant, la coloration bleue n'est visible qu'après un quart d'heure d'immersion dans le liquide ; la victime n'est donc pas en mesure de détecter le somnifère introduit subrepticement si elle boit immédiatement sa boisson. Il est également connu de l'état de la technique le document WO 2005/059541 qui porte sur un kit pour détecter les drogues introduites furtivement dans les boissons. Toutefois, ce système ne protège que les personnes munies de ce kit. Il est donc impératif et urgent de trouver une méthode permettant de détecter immédiatement le détournement illicite de médicaments en cas de soumission chimique sans avoir recours à un dispositif ou à un kit de détection. Un objectif essentiel de la présente invention est donc une telle méthode mettant en oeuvre une forme pharmaceutique comprenant au moins un composé permettant la détection immédiate de ladite forme pharmaceutique introduite illicitement dans une boisson. L'invention porte également sur cette forme pharmaceutique. Le but de la présente invention est d'offrir une nouvelle méthode pour lutter contre la soumission chimique. Ce but est atteint grâce à une méthode pour lutter contre la soumission chimique comprenant : - la mise en solution dans une boisson d'une forme pharmaceutique solide comportant un principe actif et au moins 0,05 mg, de préférence de 0,2 à 5 mg, plus préférentiellement encore de 0,3 à 2 mg d'au moins un agent colorant hydrosoluble acceptable par voie orale choisi dans le groupe comprenant l'indigocarmine, l'érythrosine, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF, - la détection de la forme pharmaceutique par la modification immédiate de la couleur de la boisson. L'invention porte sur l'utilisation dans une forme pharmaceutique solide, d'au moins 0,05 mg, de préférence de 0,2 à 5 mg, plus préférentiellement encore de 0,3 à 2mg d'au moins un agent colorant hydrosoluble choisi parmi l'indigocarmine, l'érythrosine, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF.pour lutter contre la soumission chimique. L'invention porte également sur une forme pharmaceutique solide non pelliculée pour lutter contre la soumission chimique comprenant un principe actif et au moins 0,05 mg, de préférence de 0,2 à 5 mg, plus préférentiellement encore de 0,3 à 2 mg d'au moins un agent colorant hydrosoluble choisi parmi l'indigocarmine, l'érythrosine, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF, et des excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans la présente invention, par "forme pharmaceutique solide non pelliculée", on entend toute forme solide qui ne comprend pas d'enrobage sur sa surface la plus externe destinée à être en contact avec le milieu dans lequel elle est dissoute ou avec les muqueuses. Ainsi, dans le cas d'un comprimé, celui-ci ne comportera pas de pelliculage externe. Pour autant, la substance active pourra être présente au sein de ce comprimé dans ou sous la forme de granules enrobés. Par « soumission chimique » on entend l'administration à des fins criminelles ou délictuelles d'une substance psychoactive à l'insu de la victime. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La description détaillée des différents éléments constituants l'invention s'applique de façon indifférente à tous les objets de l'invention : procédé, utilisation, composition. La forme pharmaceutique solide selon l'invention comprend un principe actif et au moins un agent colorant hydrosoluble, qui permet la détection immédiate de ladite forme pharmaceutique introduite illicitement dans une boisson. L'agent colorant intégré dans une forme pharmaceutique permet de colorer la boisson dans laquelle la forme pharmaceutique est introduite. Cet agent est particulièrement intéressant car il permet de colorer tous les types de boisson, qu'elles soient limpides ou opaques à l'exception des boissons très foncées comme le café ou le coca. Les agents colorants hydrosolubles Selon un premier aspect de l'invention, les agents colorants hydrosolubles pouvant être mis en oeuvre dans l'invention sont des colorants solubles dans tout liquide comprenant au moins en partie de l'eau et qui sont de qualité alimentaire. De tels agents colorants peuvent être choisis dans le groupe suivant l'indigocarmine ou E 132, l'érythrosine ou E 127, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF. L'agent colorant est présent en une quantité suffisante pour permettre une coloration assez intense pour être perçue à l'oeil nu et qui puisse apparaître dès les premières secondes après l'introduction de la forme pharmaceutique dans ladite boisson. Ainsi, l'agent colorant est présent à raison d'au moins 0,05 mg, de préférence de 0,2 à 5 mg, plus préférentiellement encore de 0,3 à 2 mg dans la forme pharmaceutique. Lorsque l'agent colorant est de l'indigocarmine, une couleur bleu se dégage immédiatement de la forme pharmaceutique, colorant par exemple la boisson en bleu s'il s'agit d'une boisson incolore comme l'eau ou la limonade, ou en vert s'il s'agit d'une boisson jaune comme le jus d'orange. L'érythrosine, autre agent colorant, colore les boissons en rouge. Dans la présente invention, on entend par "immédiate" une apparition ou modification de la couleur qui se produit en moins de 30 secondes, de préférence en moins de 15 secondes. Selon différents modes particuliers de l'invention et outre les agents colorants qui sont décrits plus haut et qui permettent de colorer une boisson piégée, la détection de la substance active dans la boisson peut en plus se faire par la présence dans la forme pharmaceutique solide d'au moins un composé choisi dans le groupe comprenant : - des agents opacifiants, et/ou - des agents fluorescents, et/ou - des particules flottantes, et/ou - des particules perceptibles en bouche, et/ou - des microgranules effervescents. Dans le cadre de l'invention, lesdits composés peuvent être intégrés à la forme pharmaceutique solide individuellement ou en combinaison. On pourra par exemple réaliser une forme pharmaceutique contenant un agent colorant associé à des particules flottantes, ou bien proposer une forme pharmaceutique solide comprenant un agent colorant et un mélange des composés décrits ci-dessus. Avantageusement, la forme pharmaceutique solide comprend au moins un agent colorant avec des particules flottantes et/ou des particules perceptibles en bouche et/ou des microgranules effervescents. Les agents opacifiants Les agents opacifiants sont des composés minéraux qui permettent de troubler les boissons. Il peut s'agir de silicates tels que le silicate de magnésium, le silicate d'aluminium (notamment le kaolin), le silicate de magnésium et d'aluminium, le silicate de calcium, le dioxyde de titane et leurs mélanges. Ces composés sont généralement présents en une quantité de 15 mg à 100mg, de préférence de 20mg à 60mg, plus préférentiellement encore de 25 à 40 mg. En dessous de 15 mg, l'opacité pourrait s'avérer plus difficilement détectable à l'oeil nu. Des valeurs supérieures à 100 mg pourraient conduire à des formes pharmaceutiques trop volumineuses pour être facile à prendre. Les agents opacifiants vont permettre de troubler les boissons dans lesquelles la forme pharmaceutique est introduite. Ainsi, non seulement la boisson changera de couleur mais deviendra trouble ce qui attirera davantage l'attention de la personne à qui cette boisson est destinée et facilitera ainsi la détection d'une substance active non désirée. Ces agents sont particulièrement intéressants pour troubler les boissons transparentes et claires comme l'eau, le vin blanc, le jus de pomme, les spiritueux tels que la vodka, le rhum blanc.... L'aspect opaque de la boisson apparait dès les premières secondes après l'introduction de la forme pharmaceutique dans ladite boisson, concomitamment avec la modification de la couleur. Les agents fluorescents La forme pharmaceutique solide peut également comprendre un agent fluorescent en une quantité d'au moins 1 mg. Cet agent peut être la fluorescéine et ses dérivés, le vert d'indocyanine. Cet agent est visible dans tous types de boisson en présence de rayonnements ultra-violets et dans l'obscurité. Il permet de révéler la forme pharmaceutique le contenant en émettant une lumière fluorescente qui se dégage de la boisson piégée. Cet agent est particulièrement utile pour avertir la victime lorsqu'elle se trouve dans un espace sombre où il est facile d'introduire furtivement un corps étranger dans une boisson. Avantageusement, la boisson piégée devenue fluorescente parait plus lumineuse qu'une boisson piégée contenant une forme pharmaceutique avec agent colorant mais dépourvue d'agent fluorescent permettant ainsi d'alerter immédiatement la victime. Les particules flottantes et les particules perceptibles en bouche La forme pharmaceutique solide peut comprendre des particules flottantes et/ou des particules perceptibles en bouche. Ces particules sont des grains insolubles ou rendus insolubles par enrobage d'une matière lipidique ; ou des microgranules comprenant un support neutre insoluble, ou rendu insoluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique par enrobage avec un polymère insoluble. Microgranules On entend par microgranules rendus insolubles dans l'eau ou dans une solution alcoolique, un support neutre constitué ou bien par des matériaux insolubles dans l'eau ou bien par des matériaux solubles dans l'eau ou dans une solution alcoolique recouverts d'au moins une couche de matériaux insolubles dans l'eau ou dans une solution alcoolique et dont la fonction est de limiter, voire d'empêcher la pénétration de ces dits milieux vers le coeur du support. De façon avantageuse, le support neutre insoluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique comprend au moins un excipient de nature hydrophobe choisi parmi : la cellulose, les dérivés de la cellulose (cellulose microcristalline), les dérivés des phosphates (phosphates de calcium), la silice et les dérivés des silicates (silicate de magnésium, silicate d'aluminium et leurs mélanges). Dans le cadre de la présente invention, un support neutre soluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique peut également être utilisé. Le support neutre soluble peut comprendre au moins un excipient choisi parmi : l'amidon, le saccharose, les polyols tels que le mannitol ou le lactose et leurs mélanges. Il est impératif que ce support neutre soluble soit rendu insoluble dans l'eau ou l'alcool en le recouvrant d'une couche d'enrobage comprenant : - au moins un polymère hydrophobe et éventuellement une charge inerte et/ou un agent plastifiant et/ou un agent tensio-actif, Dans le cadre de la présente invention, le support neutre insoluble peut également être recouvert par au moins une couche d'enrobage telle que décrite ci-dessus, dans la mesure où celle-ci n'augmente pas de façon rédhibitoire la densité des particules. Le taux d'enrobage représente le rapport de la quantité de masse sèche constituant la couche d'enrobage sur la masse totale du microgranule avant enrobage (en masse sèche). Le taux d'enrobage est compris entre 0,1% à 50% m/m, de préférence, de 2% à 30% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5% à 40% m/m. Le taux d'enrobage est tel que les particules obtenues ont une densité inférieure à celle de la boisson dans laquelle elles vont être introduites, de préférence une densité inférieure à 1, de telle sorte qu'elles restent à la surface de la boisson dans laquelle elles vont être introduites. De telles particules sont appelées particules flottantes. Le polymère hydrophobe utilisé pour assurer le caractère insoluble des microgranules est sélectionné dans le groupe des produits suivants : les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, les dérivés de (co)polymères (méth)acryliques, les dérivés des polyvinylacétates et leurs mélanges. Plus préférentiellement, le ou les polymère(s) hydrophobe(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe de produits suivants : l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères ammonio-méthacrylates type A et type B vendus sous le nom commercial Eudragit®, notamment l'Eudragit® RS 30D, l'Eudragit NE 30D, l'Eudragit® RL 30D, l'Eudragit® RS PO et l'Eudragit® RL PO de la famille des poly(éthyl acrylate, méthyl méthacrylate, triméthylamonioéthyl méthacrylate), les polyvinylacétates et leurs mélanges. La quantité de polymère hydrophobe est comprise entre 50% à 100, de préférence de 70% à 100, de la masse sèche de la couche d'enrobage. Une charge inerte peut être présente dans la couche d'enrobage à raison de 0 à 50% m/m, de préférence de 0 à 20% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5 à 20% de la masse sèche du polymère hydrophobe d'enrobage. La charge inerte uniformément répartie dans l'enrobage est choisie dans le groupe comprenant notamment le talc, la silice colloïdale anhydre, le stéarate de magnésium, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges. Lorsque l'enrobage est réalisé par voie aqueuse, un agent plastifiant peut être ajouté à la dispersion d'enrobage à raison de 0% à 50% m/m, de préférence, de 2% masse sèche de polymère hydrophobe acétylés, glycéryl-mono-stéarate, glycéryl-triacétate, 25 glycéryl-tributyrate, les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant . acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, 30 tributylcitrate, triéthylcitrate, les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates, les azélates, les à 25% m/m, d'enrobage. L'agent plastifiant est groupe de produits suivants de préférence dans le triglycérides à chaînes en sélectionné notamment dans le . le glycérol et ses esters, sous-groupe suivant les moyennes, les glycérides benzoates, le chlorobutanol, les polyéthylène glycols, les huiles végétales, les fumarates, de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), et leurs mélanges. Plus préférentiellement, l'agent plastifiant est sélectionné dans le groupe de produits suivants les monoglycérides acétylés notamment le Myvacet® 9-45, le triéthylcitrate (TEC), le dibutylsébacate, la triacétine et leurs mélanges. L'agent tensioactif est optionnellement présent dans l'enrobage à raison de 0 à 30% m/m, de préférence de 0 à 20% m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5 à 15% de la masse sèche de plastifiant. L'agent tensioactif est de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les polysorbates, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. Grain Les grains sont constitués par un excipient de nature quelconque enrobé par enrobage d'une matière lipidique. La matière lipidique selon l'invention est sélectionnée notamment dans le groupe de produits suivants glycéryl palmitostéarate, les cires, les polyoxylglycérides. La quantité de matière lipidique est choisie de telle sorte que la densité des particules résultantes soit inférieure à celle de la boisson dans laquelle elles vont être introduites, de préférence une densité inférieure à 1, de telle sorte qu'ils restent à la surface de la boisson dans laquelle elles vont être introduites. Les particules flottantes présentent un diamètre total (support neutre optionnellement enrobé si besoin, grain optionnellement enrobé si besoin) compris entre 200 et 500 pm afin de ne pas être perceptibles en bouche et assurer un certain confort pour le patient. En revanche, les particules perceptibles en bouche présentent quant à elles un diamètre total supérieur à 500.pm de façon à être perçues par les lèvres et surtout par les papilles. De façon tout à fait avantageuse, lesdites particules perceptibles en bouche sont flottantes. La quantité des particules flottantes et/ou perceptibles en bouche contenues dans la forme pharmaceutique est d'au moins 40 mg. De façon préférée, les particules flottantes et/ou les particules perceptibles en bouche peuvent être colorées à l'aide d'au moins un agent colorant suivant : l'indigocarmine, l'érythrosine, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF et/ou peuvent être rendus fluorescents à l'aide d'un agent fluorescent choisi dans le groupe comprenant la fluorescéine et ses dérivés, le vert d'indocyanine. Avantageusement, le principe actif pourra également être coloré avec au moins un colorant tel que décrit ci-dessus afin d'empêcher le tri possible entre le principe actif et les particules flottantes et/ou perceptibles en bouche. Avantageusement encore, les particules flottantes et 10 perceptibles en bouche s'adaptent à tous types de boisson. Dès l'introduction de la forme pharmaceutique dans la boisson, les particules flottantes remontent immédiatement à la surface de la boisson et sont visibles 15 à l'oeil nu. Ces particules restent à la surface du liquide pendant au moins 5 minutes et de façon préférée pendant au moins 4 heures, plus préférentiellement pendant au moins 12 heures. Les particules perceptibles en bouche, peuvent 20 également être des particules flottantes. Elles sont quant à elles, détectées immédiatement par la victime lors de la prise de la première gorgée de la boisson piégée. Les microgranules effervescents 25 La forme pharmaceutique solide peut également comprendre des microgranules effervescents. Les microgranules effervescents comprennent un excipient basique qui créera une effervescence lorsqu'il sera en présence d'une boisson acide de type soda ou bière. 30 Selon un premier aspect, les microgranules comprennent un support neutre enrobé par des particules d'un agent alcalin choisi dans le groupe comprenant le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, ou leurs mélanges. Lorsque la forme pharmaceutique contenant les microgranules effervescents est introduite dans une boisson pétillante, les particules d'agent(s) alcalin(s) au contact de l'acide présent créent une effervescence visible à l'oeil nu. L'enrobage est suffisamment perméable pour permettre la libération des particules d'agent effervescent sur une période d'au moins trente minutes à une heure. L'enrobage est constitué d'un polymère insoluble de la famille des dérivés de la cellulose, des dérivés vinyliques ou des dérivés acryliques. Il peut comprendre un plastifiant et/ou un agent tensioactif. Il peut être perméabilisé par ajout d'un agent porogène soluble comme par exemple des dérivés solubles de la cellulose, la povidone, un agent désintégrant. De façon préférée, les microgranules effervescents peuvent être colorés à l'aide d'au moins un agent colorant choisi parmi l'indigocarmine, l'érythrosine, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF et/ou peuvent être rendus fluorescents à l'aide d'un agent fluorescent choisi dans le groupe comprenant la fluorescéine et ses dérivés, le vert d'indocyanine. Ainsi, une effervescence apparaitra à la surface de la boisson après introduction de la forme pharmaceutique contenant lesdits microgranules. Le principe actif L'invention est adaptée pour tout principe actif qui modifie l'état de conscience du patient. Plus particulièrement, le principe actif est choisi dans le groupe comprenant : les benzodiazépines et les benzolike, les opioïdes et les anti-douleurs. Les benzodiazépines et les benzo-like sont une classe de médicaments psychotropes, de préférence choisi parmi l'Alprazolam, le Bromazépam, le Chlordiazépoxide, le Clobazam, le Clonazépam, le Clotiazépam, le Clorazépate, le Diazépam, l'Estazolam, le Flunitrazépam, le Lorazépam, le Lormétazépam, le Midazolam, le Nitrazépam, le Nordazépam, l'Oxazépam, le Prazépam, le Témazépam, le Tétrazépam, le Triazolam, la clozapine, l'olanzapine, la pirenzépine, le zolpidem, lezopiclone, le zaléplon, le méprobamate, l'étifoxine. Les opioïdes sont de préférence choisi parmi l'Alfentanil, l'Aniléridine, le Butorphanol, le carfentanil, la Codéine, la Diamorphine (héroine), le Dextropropoxyphène, les Enképhalines, les Endorphines, le Fentanyl, l'Hydrocodone, l'Hydromorphone, la Méthadone, la Morphine, la Nalbuphine, l'Oxycodone, l'Oxymorphone, la Pentazocine, la Péthidine (mépéridine), le Propoxyphène, le Rémifentanil, la Sufentanil, le Tramadol et la Buprénorphine. Selon un mode de réalisation particulier, le principe actif pourra également être coloré à l'aide d'au moins un agent colorant. L'agent colorant peut être l'un de ceux décrits précédemment et/ou pourra être rendu fluorescent par ajout d'un agent fluorescent tel que décrit précédemment. Selon un autre mode de réalisation, le principe actif pourra être monté sur les particules flottantes et/ou sur 30 les particules perceptibles en bouche. Boisson Dans la présente demande, on utilisera le terme boisson pour désigner les boissons froides et les boissons chaudes, par exemple l'eau ; l'eau pétillante ; le vin (rouge, blanc, rosé) ; la bière (brune, blonde) ; les liqueurs ; les spiritueux tels que la vodka, le rhum, l'eau-de-vie, la téquila, le whisky ; les cocktails ; les jus de fruits tels que le jus d'orange, le jus de raisin ; les sodas tel que le coca, la limonade ; le café ; le thé, la tisane. Ces boissons sont données à titre indicatif mais aucunement à titre limitatif. Le procédé de préparation En fonction de sa nature, le principe actif peut être sous forme de microcristaux, de microgranules ou mis en 15 suspension et monté sur un neutre. Lorsqu'il est monté sur un neutre ou sur supports inertes, le principe actif se trouve sous forme de solution ou suspension dans un solvant aqueux ou organique. Un agent liant, un diluant, un agent 20 antistatique peuvent également être ajoutés. Le support inerte peut être constitué par tout excipient inerte chimiquement et pharmaceutiquement, existant sous forme particulaire, cristallin ou amorphe. On cite à titre d'exemple des dérivés de sucres tels que 25 le lactose, le saccharose, l'amidon hydrolysé (maltodextrines) ou encore des celluloses. Des mélanges tels que le saccharose et l'amidon ou à base de cellulose sont également utilisé pour la préparation de supports inertes sphériques. 30 Le principe actif peut également être mis sous forme de microgranules par un procédé en lui-même connu tel que, par exemple, l'extrusion-sphéronisation, le montage de principe actif en en turbine perforée, en lit fluidisé et autres. Les différents procédés de fabrication des microgranules par granulation par voie sèche ou par voie humide, présentés dans « Remington's pharmaceutical Sciences, 16ème Ed, 1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA,» peuvent être mis en oeuvre dans la présente invention Le principe actif peut être enrobé par un polymère choisi en fonction de du type de libération souhaitée : immédiate, contrôlée, retardée, ou en fonction de ses propriétés de masquage de goût. Le principe actif est ensuite combiné avec au moins un colorant, éventuellement avec un autre composé permettant de lutter contre la soumission chimique, et avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'adapte à toute forme pharmaceutique. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention porte sur une composition pharmaceutique solide non pelliculée pour lutter contre la soumission chimique comprenant un principe actif et au moins 0,05 mg, de préférence de 0,2 à 5 mg, plus préférentiellement encore de 0,3 à 2mg d'au moins un agent colorant hydrosoluble choisi parmi l'indigocarmine, l'érythrosine, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF permettant la modification immédiate de la couleur d'une boisson dans laquelle est introduite ladite composition pharmaceutique solide non pelliculée. Une telle forme pharmaceutique peut notamment être une forme orale choisie parmi les comprimés non enrobés tels que les comprimés classiques, les comprimés à sucer, les comprimés sublinguaux, les comprimés effervescents, les comprimés dispersibles, les comprimés orodispersibles ; une poudre pour sachets ou capsules. L'invention est plus particulièrement utile pour des compositions pharmaceutiques à libération immédiate, car le malfaiteur souhaitera que l'effet de perte de vigilance soit le plus rapide possible. Elle pourrait cependant être adaptée à des formes à libération contrôlée. L'homme du métier sait adapter la formulation en fonction de la forme pharmaceutique et de la libération souhaitées. Les excipients pharmaceutiquement acceptables mis en oeuvre dans les compostions pharmaceutiques solides non pelliculées selon l'invention sont des excipients classiquement utilisés. On peut citer à titre d'exemples: - les liants : par exemple les dérivés de la cellulose tels que l'HPMC, en particulier les grades Pharmacoat® 603 et Pharmacoat® 606, ou l'hydroxypropylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose, la cellulose microcristalline, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone, en particulier le grade PVP K 30, les dérivés du polyéthylene glycol, en particulier le polyéthylene glycol dont le poids moléculaire est compris entre 600 et 7000, tels que le PEG4000 et le PEG6000 notamment, et leurs mélanges, des dérivés vinyliques tels que le polyvinylalcool; - les diluants : par exemple les diluants solubles tels que le lactose, le mannitol, les dérivés de la cellulose telle que la cellulose microcristalline; - les conservateurs : par exemple les parabens, les anti-oxydants tel que l'acide ascorbique; - les solubilisants : par exemple les poloxamers, les cyclodextrines; - les délitants : par exemple la crospovidone, la croscarmellose sodique; - les édulcorants : comme l'aspartam, l'acesulfam potassique; - les lubrifiants : le stéarate de magnésium, le 10 stéarylfumarate de sodium, l'huile de coton; - les arômes : tels que l'arôme menthe, citron, cerise noire, etc; - les tensioactifs : les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl 15 sulfate et le docusate de sodium, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène- polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin 20 polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les polysorbates, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, 25 l'alcool cétylique et leurs mélanges. Dans le cadre de la présente invention, on entend par comprimé orodispersible un « comprimé multiparticulaire se désagrégeant dans la bouche au contact de la salive en moins de 40 secondes». Selon un mode de réalisation 30 particulier, l'invention porte sur un tel comprimé qui est à base d'un mélange d'excipients et de particules de principe actif enrobé présentant des caractéristiques intrinsèques de compression. La proportion de mélange d'excipients par rapport aux particules de principe actif enrobé est de 0,4 à 6, de préférence de 1 à 4 parties en poids. Le mélange d'excipients comprend : -un agent de désagrégation ou délitant, un agent soluble diluant à propriétés liantes, un lubrifiant, éventuellement, un agent perméabilisant, des édulcorants, des arômes, - un agent colorant permettant de lutter contre la soumission chimique, et éventuellement au moins un des composés permettant de lutter contre la soumission chimique choisi parmi les agents opacifiants, des les agents fluorescents, les particules flottantes, les particules perceptibles en bouche, et/ou les microgranules effervescents. La proportion d'agent de désagrégation et d'agent soluble par rapport à la masse du comprimé étant de 1 à 15%, de préférence de 2 à 7% en poids pour le premier et de 30 à 90%, de préférence de 40 à 70% en poids pour le second. L'agent soluble diluant à propriétés liantes est constitué par un polyol de moins de 13 atomes de carbone se présentant soit sous la forme du produit directement compressible dont le diamètre moyen des particules est compris entre 100 et 500 micromètres, soit sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur à 100 micromètres, ce polyol étant de préférence choisi dans le groupe comprenant le mannitol, le xylitol, le sorbitol et le maltitol, le sorbitol ne pouvant être utilisé seul. L'agent de désagrégation est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone et leur mélange. Grâce au choix et à la proportion de cet agent de désagrégation, le comprimé conserve une dureté acceptable pour des conditions de manipulation normales des comprimés lorsqu'ils sont conservés en conditionnement étanche jusqu'à des températures d'au moins 30° C. Le lubrifiant préférentiellement utilisé dans ce mélange d'excipients est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, l'acide stéarique, le polyoxyéthylèneglycol micronisé (Macrogol 6000 micronisé), et leurs mélanges Il peut être utilisé dans une proportion de 0,05 à 2% par rapport à la masse totale du comprimé. Comme agent perméabilisant on utilise un composé choisi dans le groupe comprenant notamment des silices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, telles que la silice précipitée plus connue sous le nom de marque Syloid, les maltodextrines, les 1-cyclodextrines et leurs mélanges. L'agent perméabilisant permet la création d'un réseau hydrophile qui facilite la pénétration de la salive et contribue ainsi à une meilleure désagrégation du comprimé. Les différents composés et procédés de fabrication des comprimés orodispersibles décrits dans FR2785538, WO0027357, FR2679451, WO 93/01805, FR2766089, WO 00/51568, FR2790387, WO 03/039520, FR2831820 peuvent être mis en oeuvre dans la présente invention. L'invention va être décrite de façon plus détaillée ci-après, notamment à l'aide des exemples qui sont donnés à titre d'illustration seulement. EXEMPLES Exemple 1 On prépare des comprimés orodispersibles de zolpidem présentant la composition suivante: Les comprimés orodispersibles sont préparés de la façon suivante. On prépare dans un premier temps les grains de zolpidem qui présentent la composition centésimale suivante : constituants mg/unité Grains Zolpidem 32,8 41,05 Cellulose 10,0 12,50 microcristalline Mannitol 43, 7 54,57 Crospovidone 10,0 12,50 Colorant E132 0,4 0,50 Aspartam 1,0 1,25 Arôme 0,1 0,13 Silice 1,0 1,25 Mg stéarate 1,0 1,25 Total 100,0 125, 0 NPTAB 190 (180-220pm) 56 Zolpidem tartrate 13 Hypromellose 603 7 HC11N 2 Aquacoat ECD30 13 Hypromellose 603 6 Triéthyl citrate 3 On dissout le zolpidem tartrate dans de l'eau à l'aide d'HCl, puis on prépare une dispersion par ajout d'hypromellose 603. Dans un lit fluidisé GPCG1 (Glatt), on introduit des sphères de sucre NPTAB 190 et la dispersion préparée ci-dessus. On introduit ensuite une dispersion aqueuse d'aquacoat ECD30, triéthyl citrate et hypromellose 603 pour obtenir un enrobage de masquage de goût. Les grains de zolpidem sont ensuite mélangés aux excipients de compression. Le mélange pulvérulent est ensuite comprimé sur comprimeuse rotative (SVIAC PR12) dotée de poinçons ronds, convexe, à une force de compression de 5kN On obtient des comprimés de 250mg de diamètre 8.5mm qui présentent les caractéristiques suivantes: Dureté 24N Désagrégation (mesurée selon monographie 2.9.1 de la 20 pharmacopée européenne 6.1): 15 sec Friabilité (mesurée selon monographie 2.9.7 de la pharmacopée européenne 6.1): 0,03%. Les comprimés sont agréables en bouche. Un comprimé est introduit dans un récipient transparent contenant 250mL d'eau. Une coloration bleu intense apparait dès que le comprimé est désagrégé. Un second comprimé est introduit dans un récipient transparent contenant 250mL de jus d'orange. La couleur orange du jus se transforme immédiatement en une couleur intense verdâtre. Exemple 2 Les grains de zolpidem sont préparés comme dans l'exemple 1 ci-dessus, puis sont mélangés avec les excipients mentionnés dans le tableau ci-dessus. Le mélange pulvérulent est alors comprimé. Un comprimé est alors dissous dans un verre de jus d'orange sans pulpe. Aussitôt, une coloration verdâtre et un trouble apparaissent de façon visible à l'ceil nu. Mg/unité Grains 32,8 82,0 Zolpidem Cellulose 10,0 25,0 microcristalline Lactose 32,7 81,75 Calcium 20,0 50,0 silicate Povidone 3,0 7,5 Silice 0,9 2,25 Total 100,0 250, 0 Colorant E132 0,1 0,25 Mg stéarate 0,5 1,25 Exemple 3 On prépare deux types de comprimés orodispersibles présentant la formule suivante: Ces comprimés sont préparés comme dans l'exemple 1, en utilisant les constituants du tableau ci-dessus. Pour la première série de comprimés (Cl) les particules flottantes sont préparées de la manière suivante: Des neutres NPTAB 190 (180-220pm) sont enrobés avec une dispersion aqueuse d'éthylcellulose, triacétine et talc. Le facteur d'enrobage est de 40% de masse sèche et le ratio talc/polymère est de 1 :2. Pour la seconde série de comprimés (C2) les particules flottantes sont des particules de phosphate de calcium phosphate dibasique dihydrate enrobées par constituants mg/unité Grains Zolpidem 32,8 82,1 Cellulose 9,6 23,90 microcristalline Mannitol 30,0 75,00 Crospovidone 5,0 12,50 Particules 20,0 50,00 flottantes Arôme 0,1 0,25 Silice 1,0 2,50 Mg stéarate 0,5 1,25 Total 100,0 250, 0 Colorant E132 1,0 2,50 glycéryl palmitostéarate. Le rapport glycéryl palmitostéarate / phosphate de calcium est 2 :1. Les comprimés des deux séries se désintègrent en moins de 30s, et présentent une sensation agréable en 5 bouche. Un comprimé de chaque type est introduit dans un verre d'eau. La désintégration se fait immédiatement et l'eau se colore en bleu intense et la présence de particules à la surface est détectable à l'ceil nu. Ces 10 particules flottantes sont visibles à la surface pendant plus de 3 heures. REVENDICATIONS1. Méthode pour lutter contre la soumission 5 chimique comprenant : - la mise en solution dans une boisson d'une forme pharmaceutique comportant un principe actif et au moins 0,05 mg, de préférence de 0,2 à 5 mg, plus préférentiellement encore de 0,3 à 2mg d'au moins un 10 agent colorant hydrosoluble choisi parmi l'indigocarmine, l'érythrosine, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF, la détection de la forme pharmaceutique 15 caractérisée par la modification immédiate de la couleur de la boisson. 2. Méthode pour lutter contre la soumission chimique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe comprenant : les 20 benzodiazépines et les benzo-like, les opioïdes et les anti-douleurs. 3. Méthode pour lutter contre la soumission chimique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique contient en outre un agent 25 opacifiant choisi dans le groupe comprenant les silicates tels que le silicate de magnésium, d'aluminium, de calcium, de magnésium et d'aluminium, le dioxyde de titane, et leurs mélanges. 4. Méthode pour lutter contre la soumission chimique 30 selon la revendication 3, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique comprend au moins 15 mg, de préférence de 20 à 60 mg, plus préférentiellement encore de 25 à 40 mg d'agent opacifiant. 5. Méthode pour lutter contre la soumission chimique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique contient un agent fluorescent choisi dans le groupe comprenant la fluorescéine ou ses dérivés, le vert d'indocyanine, et leurs mélanges. 6. Méthode pour lutter contre la soumission chimique selon la revendication 5, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique contient au moins 1 mg de fluorescéine. 7. Méthode pour lutter contre la soumission chimique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique contient des particules flottantes et/ou des particules perceptibles en bouche. 8. Méthode pour lutter contre la soumission chimique selon la revendication 7, caractérisée en ce que les particules flottantes et/ou les particules perceptibles en bouche sont des grains insolubles ou rendus insolubles par enrobage d'une matière lipidique ; ou des microgranules comprenant un support neutre insoluble, ou rendu insoluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique par enrobage avec un polymère insoluble. 9. Méthode pour lutter contre la soumission chimique selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisée en ce que les particules présentent un diamètre compris entre 200 et 500 }gym et/ou un diamètre supérieur à 500.pm. 10. Méthode pour lutter contre la soumission chimique selon les revendications 7 à 9, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique comprend au moins 40 mg de particules flottantes et/ou perceptibles en bouche. 11. Méthode pour lutter contre la soumission chimique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique contient des microgranules effervescents. 12. Utilisation dans une forme pharmaceutique, d'au moins 0,05 mg, de préférence de 0,2 à 5 mg, plus préférentiellement encore de 0,3 à 2mg d'au moins un agent colorant hydrosoluble choisi parmi l'indigocarmine, l'érythrosine, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF, pour lutter contre la soumission chimique. 13. Forme pharmaceutique solide non pelliculée pour lutter contre la soumission chimique comprenant un principe actif, au moins 0,05 mg, de préférence de 0,2 à 5 mg, plus préférentiellement encore de 0,3 à 2mg d'au moins un agent colorant hydrosoluble choisi parmi l'indigocarmine, l'érythrosine, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14. Forme pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé à sucer, de comprimé sublingual, de comprimé effervescent, de comprimé dispersible, de comprimé orodispersible ; de poudre pour sachets ou capsules. 15. Forme pharmaceutique selon la revendication 14, qui est un comprimé orodispersible comprenant au moins un principe actif enrobé, au moins un colorant choisi parmi l'indigocarmine, l'érythrosine, le brillant bleu FCF, l'alphazurine FG, le fast green FCF, la quinzarine green SS, l'orange II, la tartrazine, Sunset yellow FCF, et un mélange d'excipients comprenant: un agent de désagrégation : un agent soluble diluant à propriétés liantes, un lubrifiant, éventuellement, un agent perméabilisant, des édulcorants, des arômes, et éventuellement au moins un des composés permettant de lutter contre la soumission chimique choisi dans le groupe comprenant les agents opacifiants, les agents fluorescents, les particules flottantes, les particules perceptibles en bouche, les microgranules effervescents, et leurs mélanges.