Brevet FR2964321A1 — publié le 20120309

La présente invention a pour objet l'utilisation de Xylopia aethiopica en tant qu'antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires(récepteurs alpha-2A)seül ou en association avec au moins un autre alpha-2-bloqueur dans la préparation d'une composition amincissante destinée à une application topique ou dans la préparation d'une composition permettant massage du corps masculin ainsi que de telles compositions. On sait que le gonflement du tissu conjonctif sous-cutané appelé cellulite donne à la peau un aspect "capitonné". La cellulite est 10 constituée par l'accumulation locale de graisse et d'eau emprisonnées dans une gangue â compartiments plus ou moins étanches. L'application topique d'un agent anti-cellulitique est susceptible d'enrayer l'accumulation locale de graisse par une action lipolytique et ainsi d'améliorer l'aspect esthétique de la peau. 15 Parmi les méthodes de stimulation de la lipolyse, la plus connue et la plus utilisée est celle qui consiste à inhiber la phosphodiestérase afin d'empêcher ou du moins limiter la vitesse de dégradation de VAMP cyclique. En effet, la phosphodiestérase détruit l'AMP cyclique en le transformant en 5'AMP de telle sorte qu'il ne peut 20 jouer le rôle d'activateur des lipases responsables de la lipolyse. L'inhibition de l'action de la phosphodiestérase augmente ainsi le taux d'AMP cyclique au niveau des adipocytes ce qui stimule l'activité lipolytique. Parmi les différents inhibiteurs de phosphodiestérase et de 25 lipases qui ont été préconisés comme amaigrissant, on peut en particulier mentionner les bases xanthiques et plus particulièrement la caféine. Toutefois, dans certain cas la lipolyse des adipocytes ne peut pas être stimulé car ces cellules chargées de mettre la graisse en réserve sont en plus contrôlées par des récepteurs alpha-2 adrénergiques 30 appelé alpha-2A bloquant fortement la lipolyse même lorsque celle-ci est directement stimulée comme avec des bases xanthiques. Le blocage de ces récepteurs alpha-2A à la surface des adipocytes par des produits dits alpha-2-bloqueurs est un moyen efficace de résoudre le problème inhérent au blocage de ces réserves de graisses localisées résistant à tout autres 35 traitements cosmétiques et même aux régimes ou au sport. Les récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires (alpha-2A) sont normalement stimulés, ce qui est appelé effet agoniste, par les produits naturels du corps (les catécholamines dont l'épinéphrine) afin d'augmenter la teneur lipidique de ces cellules par exemple en période de 40 diète ou de stress. En bloquant cette action, ce qui est appelé effet antagoniste, les alpha-2-bloqueurs empêchent ainsi l'accumulation de 2 2964321 graisses dans les tissus adipeux et favorisent en même temps la libération des graisses. Les alpha-2-bloqueurs connus (par exemple la yohimbine) ont jusqu'à présent été utilisés par voie orale dans différents buts dont celui de traiter l'obésité. D'autre part, GREENWAY et coll. (Clinical Therapeutics, 1987, vol 9 n° 6 p.663 à 669) ont montré que des crèmes à base de yohimbine, appliquées sur des femmes par ailleurs soumises à de fortes restrictions caloriques et à de l'exercice physique, avaient un effet lipolytique indirect. Mais la yohimbine, qui est classé comme 10 médicament, et les alpha-2-bloqueurs de ce type pénètrent mal (GREENWAY et coll. sont obligés d'utiliser des enveloppements chauds) et plus rédhibitoire, ils ont des effets secondaires qui prohibent leur utilisation en cosmétique. Xylopia aethiopica (Dunal), ou Poivre de Guinée, de la famille 15 des Annonaceae, est utilisé lui en alimentaire comme candi nt ou dans des boissons chaudes (café Touba. Il est également connu pour ses effets antitussifs, anti-oxydants (Acta Biologica Hungarica 61(3), pp.250-261 2010), anti-glaucome (Igwe, S. A., Afonne, J. C. and Ghasi, S. I. (2003): Ocular dynamics of systemic aqueous extractsof xylopia 20 aethiopica (African guinea pepper) seeds on visually active volunteers. J.Ethnopharmacol., 88(2-3): 139-42),anti-aggrégant plaquettaire (Diderot, N. T.et al.(2005) Prolyl endopeptidase and thrombin inhibitory diterpenoids from the bark of Xylopia aethiopica. Biosci. Biotechnol. Biochem. 69, 1763-1766) et même comme anti-cancéreux (Oluwatosin 25 Adaramoye et al., MECHANISM OF ANTIPROLIFERATIVE ACTION OF XYLOPIA AETHIOPICA (ANNONACEAE) DRIED FRUITS EXTRACT ON HUMAN CERVICAL CANCER CELLS.Journal compilation 2010 Nordic Pharmacological Society. Basic & Clinical Pharmacology Toxicology, 107 (Suppl. 1), 162-692). Il est de plus décrit comme antimicrobien et antifongique (Boakye-Yiadom, 30 K., et al. 1977, Antimicrobial properties of soue West African medicinal plants. Antifungal activity of xylopic acid and other constituants of the fruits of Xylopia aethlopica(Annonaceae). Lloydia 40, 543-545). C'est justement en étudiant les propriétés antimicrobiennes de cette plante que la demanderesse a découvert de manière tout à fait 35 inattendue que Xylopia aethiopica avaient une puissante action alpha-2-bloquante, antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires (alpha-2A) permettant à lui seul d'avoir un effet amincissant lors d'application topique. Son utilisation permet également de s'affranchir de l'utilisation de conservateur dans bons nombres de composition 40 cosmétique. 3 2964321 Il a été également découvert manière fortuite que lorsque Xylopia aethiopica était appliqué en massage chez l'homme stressé sa libido s'en trouvait améliorée. En effet, l'efficacité importante de Xylopia aethiopica capable à 3% de bloquer de plus de 90% la fixation d'agoniste sur les récepteurs alpha-2A permet son utilisation seul pour lutter contre les surcharges graisseuses localisées accessibles à la cosmétique mais aussi en association avec d'autres alpha-2 blagueurs et/ou d'autres agents lipolytiques agissant sur les lipases adipocytaires comme les bases xanthiques. Parmi les produits ayant cette action alpha-2-bloquante, on peut citer notamment le Ginkgo biloba, Chrysantellum indicum et Chrysantellum americanum, le lierre, l'Hibiscus et l'escine. Le Poivre de Guinée( Xylopia aethiopica)n'a jamais été décrit comme ayant une activité lipolytique. Le brevet JP 2001064145 le préconise parmi de nombreuses autres plantes pour traiter l'hypofonctionnement de la peau, des cheveux et de la bouche. Le brevet 0A8752 (A) voudrait divulguer ses effets antitussifs connus depuis la nuit des temps en Afrique de l'Ouest! Le brevet KR 20070092127 le préconise parmi de nombreuses autres plantes pour ses effets d'inhibition de la méthioninase en vu d'éviter certaines mauvaises odeurs. Le lierre a été utilisé en association avec des extraits de reine des prés, de Centella asiatica et de laminaire (brevet français n° 2.571.616), en association avec une hormone (brevet français n° 2.571.616) ou en association avec de l'extrait d'arnica et de l'extrait de noix de cola (brevet français n° 2.499.405) ou avec une base purique et du fragon (brevet français n° 2.554.344) ou bien en association avec une substance à action rubéfiante (brevet français n° 2.573.306). L'escine est habituellement utilisée comme composé vasoactif dans des compositions amincissantes, en particulier en association avec des mucopolysaccharides dont il renforce et accélère l'activité amincissante sans pour autant agir directement sur l'adipocyte, tout en protégeant les vaisseaux sanguins (brevet français n° 2.463.617, brevet belge n° 888.136, brevet français n° 2.400.902 et brevet français n° 2.356.427). Le Gingko biloba et les Chrysantellum indicum et americanum sont décrits comme antagonistes des récepteurs alpha-2 sans qu'il soit précisé s'il s'agit bien du type alpha-2A présent sur les adipocytaires des zones présentant des surcharges pondérales (voir par exemple le brevet FR 9014864) L'invention a donc pour objet l'utilisation de Xylopia aethiopica en tant qu'antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires, seul ou en association avec au moins un autre alpha-2- bloqueur dans la préparation d'une composition amincissante destinée à une application topique. Elle a également pour objet l'utilisation de Xylopia aethiopica seul ou en association avec un ou plusieurs autres alpha-2 bloqueurs dans la préparation d'une composition permettant le massage du corps masculin. De plus ces compositions peuvent avantageusement s'affranchir de la présence de conservateur ce d'autant plus que les zones à traiter peuvent concerner l'ensemble du corps et donc des surfaces qui peuvent être importantes. Par emploi de l'expression Xylopia aethiopica on entend les 10 extraits de la plante du même nom. Selon l'invention, on utilise de préférence les extraits obtenus par zéodratation, après torréfaction ou non, suivant la description donnée dans l'exemple 1. Par emploi de l'expression "escine" on entend les saponines triterpéniques du Marron d'Inde ainsi que ses sels notamment le sel de 15 so Par emploi de l'expression "lierre" on doit entendre les extraits de Hedera helix L. (ou lierre grimpant) contenant des saponines. Ces extraits peuvent être préparés par tout procédé permettant d'éliminer les constituants tels que protéines, lipides, glucides, mucilages et 20 tanins. L'association selon l'invention permet par ailleurs de se protéger contre l'effet négatif du stress sur les surcharges pondérales locales. Ceci résulte du fait que le stress provoque une décharge d'épinéphrine (une catécholamine naturelle) ayant des effets 25 engraissants. Il s'agit en particulier du niveau fémoral du corps de la femme, c'est-à-dire la "culotte de cheval" (P. MAURIEGE et coll. European Journal of Clinical Investigation {1987) vol 17, p.156 à 165). Grâce à l'association selon l'invention, les substances libéréespar le corps humain lors d'un stress et qui, sans elle, vont 30 fortementinhiber la lipolyse au niveau de la zone fémorale, vont avoir l'effet inverse, c'est-à-dire vider les adipocytes de leur réserve graisseuse. Par ailleurs, dans ces zones, l'association selon l'invention a plus d'effet amaigrissant que le régime hypocalorique le plus drastique car les récepteurs alpha-2A ont pour but d'éviter dans ces conditions de 35 régime, les mobilisations des graisses adipeuses. L'association d'un régime de ce type avec une application topique de l'association d'alpha-2-bloqueurs selon l'invention est tout de même recommandée et synergique, car le régime seul ne fait pas diminuer la culotte de cheval. Une crème contenant des actifs lipolytiques non alpha- 40 2-bloqueurs n'a que très peu d'effet dans cette zone. Par contre, une crème contenant des actifs lipolytiques dont des alpha-2-bloqueurs a des effets. Néanmoins ces effets sont nettement renforcés quand on associe le régime et l'application topique d'une composition à base d'alpha-2- blagueurs car les acides gras libérés par la composition sont utilisés en tant que source d'énergie pour le corps. La même relation synergique existe entre le sport et l'application topique d'une crème à base d'alpha-2-bloqueurs. II en va de même pour l'homme chez qui le stress réduit la libido. Un massage avec une composition cosmétique contenant un alpha-2 bloqueur telle que décrite dans la présente invention permet de réduire l'effet du stress et d'améliorer la libido masculine. La composition cosmétique selon l'invention peut être réalisée sous différentes formes, en particulier sous la forme d'une émulsion huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H), d'émulsion multiple (H/E/H, E/H/E), de microémulsion, d'émulsion à phase gémellaires, d'émulsion PIT, de nano-émulsion, de pseudoémulsion (dispersion stable de deux phases non miscibles au moyen de gélifiant), de gel aqueux, de gel gras, de gel hydro-alcoolique, de phase grasse, de suspension, de savon liquide ou solide, de solution moussante ou non, de gel ou d'émulsion lyophilisée et/ou d'une des formes précédentes contenant des microcapsules, des nanocapsules, des liposomes, des éthosomes. Des poudres compactes ou non de type maquillage pourront également être réalisées. La composition cosmétique selon l'invention peut se présenter sous forme de crèmes, de liquides, de pâtes, de lotions, d'émulsions, de lotions, d'huiles, de gels, de solides poudres, de masques, de stick, de sprays, d'aérosol. La composition cosmétique selon l'invention peut se présenter, afin d'améliorer l'état de la peau de manière plus globale, sous forme de formule utilisable par voie orale comme par exemple gélules, comprimés, sirops et même cocktails. Les compositions cosmétiques amincissantes selon l'invention 30 peuvent être également administrées par ionophorèse. On va maintenant donner à titre d'illustration deux procédés de réalisation d'extrait de Xylopia aethiopica Exemple 1 Le fruit seul de Xylopia aethiopica ou Poivre de Guinée, constitué 35 de nombreux carpelles disposés en capitule est d'abord séché. Il est ensuite torréfié à la manière des grains de café ou il peut être utilisé sans torréfaction. Puis il est broyé afin d'en obtenir une poudre. Le solvant, eau pure, différentes solutions aqueuses, alcool ou mélange de deux de ces solvants, peut ensuite être ajouté 40 directement. Après agitation le liquide est séparé, par centrifugation ou simple filtration. Ce liquide est ensuite lyophilisé ou atomisé ou encore déshydraté 6 2964321 par tout moyen respectant sa composition comme la zéodratation utilisant la zéolite comme agent déshydratant. La poudre ainsi obtenu par chacun des procédés sera dénommée extrait natif de Xylopia aethiopica. Cet extrait natif peut ensuite être solubilisé de nouveau dans un solvant utilisable en cosmétique comme l'eau, les mélanges eau et alcool, la glycérine ou le butylène glycol. Exemple 2 Description du test d'efficacité qui a révélé le fort pouvoir antagoniste 10 sur les récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires des extraits produits selon l'exemple 1 Il s'agit d'un test de mesure de l'effet antagoniste d'un extrait sur récepteurs adrénergiques alpha-2A humain selon le modèle décrit dans G. Pharmacol. Exp. Ther., 31: 739-748 en 2006 par BAVADEKAR S.A., et al. 15 "Tetheredyohimbine analogs as selective hum= alpha2a-adrenergique receptor ligands". L'évaluation de l'activité antagoniste des récepteurs alpha-2A humain exprimés dans des cellules CHO de Xylopia aethiopica est réalisée par mesure de son effet modulateur de l'impédance induite par un agoniste en 20 utilisant la méthode de détection CellKey (CDS). Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 96 puits à la densité de 60000 cellules/puits dans un tampon HESS (Invitrogen) + 20 mM HEPES (Invitrogen) avec 0.1 % BSA suivit d'une période de repos de 60 minutes à 28°C avant le début de l'expérience. 25 Les plaques sont placées dans les étuves les mesures sont faites à une température de 28°C. Le tampon HBSS (niveau basal et contrôle positif), la référence contenant un antagoniste de référence (détermination d'IC50 ou les composés à tester sont pré-incubés pendant 15 minutes avant l'addition de HBSS (niveau basal) ou de l'épinéphrine à IO nM (EC80) servant d'agoniste de référence. Les mesures d'impédance sont réalisées toutes les 10 minutes. goniste de référence standard est le RX 821002, qui est évalué dans chaque expérience à plusieurs concentrations pour obtenir une courbe dose-réponse permettant le calcul de l'IC50. 35 Un extrait réalisé avec 100% d'eau (PDG-eau) et un extrait réalisé avec de l'éthanol à 60% (PDG-alcool)ont été évalués en duplicate. Le contrôle donne une réponse de l'agoniste de 100% et par comparaison plus la réponse de l'agoniste sera faible en présence de l'extrait testé plus celui-ci présentera des effets antagonistes. 40 Pour l'extrait PDG-alcool testé à 3%, nous obtenons 9% et 8 % en duplicate soit une moyenne de 8,5% ce qui veut dire que l'épinéphine utilisée comme agoniste de référence ne produit plus que 8,5% de son 7 2964321 effet lorsque l'extrait alcoolique de Xylopia aethiopica bloque récepteurs alpha-2A soit une inhibition spécifique de 91,5% Pour l'extrait PDG-eau testé à 3%, nous obtenons 6% et 4 % en duplicate soit une moyenne de 5,1% ce qui veut dire que l'épinéphrine utilisée comme agoniste de référence ne produit plus que 5,1% de son effet lorsque l'extrait aqueux de Xylopia aethiopica bloque les récepteurs alpha-2A soit une inhibition spécifique de 94,9%. Ces résultats montrent d'une part l'efficacité importante et spécifiquement antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques 10 adipocytaires de Xylopia aethiopica et que cette activité n'est pas fonction du type d'extraction testé. Exemple 3 : émulsion IVE amincissante Huile de Silicone Volatile 10,0 g Perhydrosqualène 18,0 g 15 Huile de vaseline 5,0 g Lanoline liquide 4,0 g Arlacel 165.- . 6,0 g Tween 60 2,0 g Alcool cétylique 1,2 g 20 Acide stearique 2,5 g Triéthanolamine 0,1 g Caféine 1,0 g Extrait aqueux de Xylopia aethiopica 3,0 g Propylène glycol 5,0 g 25 Escine 0,5 g Hydroxyde de sodium 0,008g Eau déminéralisée 100,0 g Exemple 4 : On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère restrictif plusieurs autres exemples de compositions selon l'invention. Selon un premier mode de réalisation de l'invention la composition est composé de : Acrylate C10-30 0,50 g Ethoxydiglycol 5,00 g Alcool 2,00 g Butylène glycol 0,24 g Carbomère 0,126 g =TA 0,005 g Huile de Macademia 0,5 g Lécithine hydrogénée 0,09 g Cyclométhicone 0,20 g TEA99% 0,62 g Extrait hydroalcoolique de Xylopia aethiopica_0,5 Caféine 1,00 Eau déminéralisée qsp 100,00 Selon un second mode de réalisation, la composition cosmétique amincissante peut être composée de : Carboxypolyméthylène ou polymère carboxilique 0 , 40 g Diéthanolamine cétyl phosphate_ __1,50 g Octyl dodécanol 5,50 g 10 Alcool cétylique__ 1,00 g Huile minérale__ 2,00 g - Acide stéarique 1,00 g - Alcool stérylique éthoxylé(20E)_ 0 , 30 g Alcool céto-stéarylique____ ___1,80 g 15 Huile de macadamia ___---__.0,50 g Cyclométhicone ................................ . .......... . _____12,00 g Diméthicone copolyol ___3,00 g Phényltriméticoné__ 2,00 g 20 Extrait glycolique de Xylopia aethiopica 3 , 00 g Sepigel 1,00 g Butylène glycol _6,00 g Mica et oxyde de titane__ 1,00 g Eau déminéralisée qsp ...... . 100,00 g 25 Quatre autres exemples de réalisation sont également exposés ci- après : 1.) Emulsion H/E amincissante: - Paraffine liquid 6,0 g - Lanoline liquide 3,0 g 30 - Arlacel 165 (commercialisé par Atlas) g - Tween 60 (commercialisé par Atlas) 2,0 g - Alcool cétylique 1,2 g - Acide stéarique 2,5 g - Rétinyl palmitate 0,5 g - Huile de silicone volatile 10/0 g - Triéthanolamine 0,1 g - Extrait aqueux de Xylopia aethiopica 2,5 g - Extrait aqueux de Lierre-- 0,5 g - Eau déminéralisée qsp 100,0 g 40 2.) Crème amincissante aux liposomes : - Alcool cétylique 4,0 g - B-sitostérol 4,0 g g g g - Dicétyl phosphate 0,5 g - Carbopol 981 (commercialisé par Goodrich) 0,2 g - Triéthanolamine 0,2 g - Phospholipide 0,05g - Extrait de Ginkgo biloba 0,1 g - Extrait glycériné de calice d'Hibiscus blanc g - Extrait aqueux de Xylopia aethiopica 1,0 g - Eau déminéralisée qsp 100,00g 3.) Emulsion amincissante E/H 10 - Protégin (commercialisée par Goldàchmidt) 19 g - Glycérine 3 g Huile de vaseline g - Sulfate de Mg 0,5 g - Extrait aqueux de Xylopia aethiopica 3 g 15 - Théophylline g - Extrait de Chrysanthellum indicum g - Eau déminéralisée qsp 100 g 4.) Emulsion gel HIE pour massage d'homme stressé - Carbopol 981 (commercialisé par Goodrich) 0,6 g 20 - Alcool éthylique 15 g - Huile de silicone volatile g - Huile de purcellin 7 g - Extrait de Ginkgo Biloba 0,5 g - Parfum 0,4 g 25 - Nicotinate de tocophérol 0,1 g - Triéthanolamine g - Extrait aqueux de Xylopia aethiopica g - Caféine naturelle 1,5 g - Eau déminéralisée qsp 100 g 30 A noter qu'aucun conservateur ne s'est révélé utile dans ces formules car Xylopia aethiopica de Guinée évite les proliférations microbiennes est particulièrement utile en cas de ionophorèse au court de laquelle aucun conservateur ne devrait pouvoir pénétrer dans la peau. 40 REVENDICATIONS1. Utilisation de Xylopia aethiopica, en tant qu'antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires, seul ou en association avec au moins un autre alpha-2-bloqueur dans la préparation d'une composition amincissante destinée à une application topique. 2. Utilisation de Xylopia aethiopica, en tant qu'antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques, seul ou en association avec au moins 10 un autre alpha-2-bloqueur dans la préparation d'une composition cosmétique permettant le massage du corps masculin. 3. Utilisation de Xylopia aethiopica selon les revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que seul le fruit est utilisé. 4. Utilisation de Xylopia aethiopica selon les revendications 1 à 3, caractérisée en e le fruit est torréfié avant utilisation. 5. Utilisation de Xylopia aethiopica selon les revendications 1 à 4, 20 caractérisée en ce qu'il peut être associé à du Ginkgo biloba, du Chrysantellum indicum, du Chrysantellum americanum, de l'Hibiscus, du lierre, de l'escine. 6. Utilisation de Xylopia aethiopica selon les revendications 1 à 5, 25 caractérisée en ce qu'il peut être associé à des agents actifs lipolytiques agissant sur les lipases adipocytaires comme les bases xanthiques et la caféine. 7. Utilisation de Xylopia aethiopica selon les revendications 1 à 6, 30 caractérisée en ce que les compositions cosmétiques le contenant sont associées à une diète et/ou à du sport. 8. Composition cosmétique selon les revendications 1 à 7 caractérisée en ce que la composition est sous la forme d'une émulsion 35 huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H), d'émulsion multiple (H/E/H, E/H/E), de microémulsion, d'émulsion à phase gémellaires, d'émulsion PIT, de nano-émulsion, de pseudo-émulsion (dispersion stable de deux phases non miscibles au moyen de gélifiant), de gel aqueux, de gel gras, de gel hydro-alcoolique, de phase grasse, de 40 suspension, de savon liquide ou solide, de solution moussante ou non, de gel ou d'émulsion lyophilisée et/ou d'une des formes précédentes 15 3contenant des microcapsules , des nano-capsules, des liposomes, des éthosomes et pouvant se présenter sans que cela soit limitatif en crèmes, liquides, pâtes, lotions, émulsions, huiles, gels, sirops, solides, poudres, masques, stick, comprimés, sprays, aérosol, gélules, comprimés, sirop et cocktails. 9. Composition cosmétique selon les revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle ne contient aucun conservateur. 10 10. Procédé de traitement cosmétique de la peau du corps destiné à réduire les surcharges localisées de graisse ou à permettre le massage de l'homme stressé caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition contenant comme principe actif au moins de Xylopia aethiopica ainsi que définie selon 15 l'une des revendications 1 à 9.