Brevet FR2969999A1 — publié le 20120706

CONJUGUÉ, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SES UTILISATIONS DESCRIPTION DOMAINE TECHNIQUE La présente invention concerne le domaine de la biotechnologie et notamment le domaine du ciblage moléculaire d'évènements biologiques. Plus particulièrement, la présente invention propose un conjugué comprenant à la fois un coeur hydrophile, deux entités de ciblage et une entité fonctionnelle. La présente invention concerne également un procédé de préparation et les différentes utilisations 15 d'un tel conjugué. ÉTAT DE LA TECHNIQUE ANTÉRIEURE L'effet coopératif ou l'effet de multivalence joue un rôle central dans les évènements de 20 reconnaissance du vivant. En effet, plutôt que d'améliorer directement la force de chaque interaction, la nature a tendance à augmenter l'effet multivalence pour accroître l'affinité de liaison entre le complexe Ligand/Récepteur. 25 L'effet de multivalence repose sur la création d'interactions multiples et non-covalentes entre un système présentant des ligands multiples et une cible possédant des sites de reconnaissance multiples. Ce type de phénomène se trouve dans un grand nombre de 30 « procédés biologiques » comme la réponse immunitaire, l'adhérence cellulaire, la transduction du signal, certains systèmes enzymatiques, etc... L'effet coopératif est le fait d'abaisser la thermodynamique du système Ligand/Récepteur pour augmenter l'affinité de liaison de ce couple en soumettant un Récepteur à une reconnaissance multiple du même Ligand. Cela revient à obtenir un bénéfice en Enthalpie et une augmentation de l'Entropie du système. Afin d'obtenir ces effets de « multivalence » ou de « coopérativité », il est nécessaire d'avoir des constructions de type « squelette » pour supporter ces ligands ou éléments de reconnaissance. Ces squelettes peuvent se classer en 2 catégories : (i) les squelettes à faible valence tels que les calixarènes, les porphyrines et dérivés, les squelettes aromatiques plats, peptides cycliques de type RAFT_ et (ii) les squelettes à forte valence tels que les dendrimères et dérivés, les polymères, les polyrotaxanes et dérivés, les nanoparticules... [1, 2]. Ces squelettes sont donc une des clés de voute pour obtenir des systèmes multivalents ou coopératifs. Cependant, ils possèdent des inconvénients parmi lesquels on peut citer une synthèse longue, compliquée et coûteuse, une solubilité pauvre en milieu physiologique, une toxicité induite, par exemple, par les cycles aromatiques et les noyaux benzonitriques que peuvent présenter ces squelettes. De plus, certains ne présentent pas la possibilité d'être, par la suite, modifiés par une sonde notamment fluorescente, radioactive, paramagnétique..., ou bien couplés soit à un système de type « drug delivery », soit à un nano-objet comme un nanotube de carbone, un nanotube de silicium ou à une nanoparticule. Il faut également noter que certains de ces squelettes ne présentent aucune symétrie en leur sein ce qui donne lieu à des molécules asymétriques et donc à des différences de réactivité de leurs sites fonctionnalisables. Il en résulte donc des synthèses et des purifications longues et difficiles conduisant à des rendements très faibles. Les inventeurs se sont fixés pour but de concevoir et préparer un squelette moléculaire adapté pour une application dans le cadre du ciblage moléculaire d'évènements biologiques. EXPOSÉ DE L'INVENTION Pour arriver au but fixé et contourner les inconvénients des squelettes de l'état de la technique, les inventeurs ont, tout d'abord, conçu une molécule présentant trois sites de fonctionnalisation (dont 2 identiques et de même réactivité) avec un coeur hydrophile et présentant une symétrie axiale (Schéma 1). Schéma l Cette molécule présente une fonction amine apicale (site 1) et deux fonctions acides carboxyliques (sites 2 et 3), la fonction apicale étant orthogonale aux deux fonctions carboxyliques. Le site apical de cette molécule diacide offre la possibilité de fonctionnaliser le système avec une sonde pour l'imagerie, un système de « drug delivery » ou un nana- objet. Les deux sites restant donnent la possibilité d'un greffage symétrique des molécules de reconnaissance. De plus, la synthèse de cette molécule se déroule en deux étapes avec des rendements élevés. Afin de montrer l'intérêt d'une telle molécule utilisée comme squelette, les inventeurs l'ont comparée à des systèmes approchant comme certains acides aminés tels que la lysine (2 fonctions amines, 1 fonction acide carboxylique), l'acide aspartique (2 fonctions acides carboxyliques, 1 fonction amine) et l'acide glutamique (2 fonctions acides carboxyliques, 1 fonction amine) (Schéma 2). NH2 Il faut, tout d'abord, noter que ces molécules ne présentent pas de symétrie par rapport à leurs deux fonctions identiques (soit acide carboxylique pour l'acide glutamique et l'acide aspartique, soit amine pour la lysine). Par conséquent, elles n'auront pas la même réactivité. Schéma 2 : De gauche à droite : Acide Aspartique, Acide Glutamique et Lysine. Les inventeurs ont essayé de coupler directement des peptides sur ces fonctions identiques (soit acide carboxylique pour l'acide glutamique et l'acide aspartique, soit amine pour la lysine) en une seule étape afin d'obtenir directement un squelette comportant 2 peptides et une fonction orthogonale pouvant être, par la suite, fonctionnalisée. Cependant, les inventeurs n'ont jamais obtenu le système désiré ou bien dans des rendements extrêmement faibles et à la suite de purifications longues et compliquées. Ces dérivés comme d'autres ne permettent donc pas d'obtenir, de façon rapide, peu coûteuse et relativement pure, un système multimérique (ici dimérique) en une seule étape. Au contraire, les inventeurs ont pu fonctionnaliser la molécule du Schéma 1 sur sa partie diacide avec des peptides ou autres molécules organiques en une seule étape et avec de très bons rendements (cf. partie expérimentale ci-après). Ce phénomène peut s'expliquer par l'axe de symétrie qui existe dans la molécule diacide conférant aux deux fonctions acides la même réactivité. Un autre avantage directement lié à la structure de la molécule du Schéma 1 réside dans le fait que les fonctions acides ne sont pas encombrées comme, par exemple, dans le cas de l'acide glutamique ou de la lysine. De plus, afin de conférer un degré de liberté plus important aux molécules possédant une activité biologique, les inventeurs ont synthétisé des dérivés de la molécule diacide incorporant des bras espaceurs terminant par diverses fonctions comme des azides, des amines ou bien des acides carboxyliques. Ces bras espaceurs étant du même type pour chacun des dérivés, la symétrie initiale de la molécule diacide est respectée. Ceci permet donc, comme pour la molécule diacide, de les fonctionnaliser, en une seule étape et avec des rendements élevés, avec des molécules d'intérêt. Ceci permet aussi de varier les groupements fonctionnels en bout des bras espaceurs et de ne pas se contenter des fonctions acides carboxyliques de la molécule du Schéma 1. La présente invention concerne donc un conjugué de formule (I) suivante : A-R1-N (H) -N (CH2-C (=0) -R2-B) 2 (I) dans laquelle A représente une entité fonctionnelle ; B représente une entité de ciblage ;et R1 et R2, identiques ou différents, représentent, chacun une liaison ou un groupement de liaison comprenant de 1 à 40 atomes de carbone et notamment de 1 à 30 atomes de carbone. Avantageusement, R1 (ou R2) est un groupe (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un groupe (hétéro)vinylène éventuellement substitué. Dans le cadre de la présente invention, on entend, par « groupe alkylène », un groupe hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, notamment de 1 à 20 atomes de carbone et, en particulier, de 1 à 10 atomes de carbone. Dans le cadre de la présente invention, on entend, par « groupe hétéroalkylène », un groupe hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant au moins un hétéroatome et de 1 à 30 atomes de carbone, notamment de 1 à 20 atomes de carbone et, en particulier, de 1 à 10 atomes de carbone, le ou les hétéroatomes pouvant être N, 0, P, Si ou S et notamment N, 0, ou S. Les hétéroatomes peuvent en particulier interrompre une chaîne alkylène, démarrer une chaîne alkylène et/ou terminer une chaîne alkylène. De même, le (ou les) hétéroatome(s) peu(ven)t former avec au moins un atome de la chaîne alkylène, un triazole. Il est clair qu'un tel cycle triazole peut interrompre une chaîne alkylène, démarrer une chaîne alkylène et/ou terminer une chaîne alkylène. Dans le cadre de la présente invention, on entend, par groupe « vinylène », un groupe hydrocarboné insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant au moins une insaturation éthylénique et de 1 à 30 atomes de carbone, notamment de 1 à 20 atomes de carbone et, en particulier, de 1 à 10 atomes de carbone. Dans le cadre de la présente invention, on entend, par « groupe hétérovinylène », un groupe hydrocarboné insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant au moins une insaturation éthylénique et de 1 à 30 atomes de carbone, notamment de 1 à 20 atomes de carbone et, en particulier, de 1 à 10 atomes de carbone, le ou les hétéroatomes pouvant être N, 0, P, Si ou S et notamment N, 0, ou S. Dans le cadre de la présente invention, on entend, par « groupe (hétéro)alkylène substitué » ou « groupe (hétéro)vinylène substitué », un groupe (hétéro)alkylène ou un groupe (hétéro)vinylène tel que précédemment défini, mono- ou polysubstitué par un groupement choisi parmi un halogène ; une amine ; une diamine ; un carboxyle ; un carboxylate ; un aldéhyde ; un ester ; un éther ; un hydroxyle ; un halogène ; un (hétéro)alkyle éventuellement substitué et notamment tel qu'un méthyle, un éthyle, un propyle ou un hydroxypropyle ; une amine ; un amide ; un sulfonyle ; un sulfoxyde ; un sulfonate ; un acyle ; un vinyle ; un hydroxyle ; un époxy ; un phosphonate ; un acide sulfonique ; un isocyanate ; un thiol ; un glycidoxy et un acryloxy. A titre d'exemples avantageux de groupes R1 et R2, on peut citer les groupes suivants : - 0-R3- ou -R3-0- avec R3 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué tel que précédemment défini ; - 0-R4-0- avec R4 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué tel que précédemment défini ; - 0-R5-N (R6) - ou -N (R6) -R5-0- avec R5 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué tel que précédemment défini et R6 représentant un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un propyle ; - N (R7) -R8- ou -R8-N (R7) - avec R8 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué tel que précédemment défini et R7 représentant un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un propyle ; - N (R9) -R10-N (Ru) - avec R10 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué tel que précédemment défini et R9 et Rn, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un propyle - S-R12- ou -R12-S- avec R12 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué tel que précédemment défini ; - S-R13-S- avec R13 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué tel que précédemment défini ; -O-R14-S- ou -S-R14-O- avec R14 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué tel que précédemment défini ; - S-R15-N (R16) - ou -N (R16) -R15-S- avec R15 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué tel que précédemment défini et R16 représentant un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un propyle ; - C (0) -R17- ou -Rn-C(0)- avec R17 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué tel que précédemment défini. A titre d'exemples particuliers de groupes R1 5 et R2, on peut citer les groupes tels que précédemment définis dans lesquels R3, R4, R5, R8, R1o, R12, R13, R14, R15 ou R17 sont un hétéroalkylène éventuellement substitué ou un hétérovinylène éventuellement substitué interrompu par au moins un groupement choisi parmi -S- 10 maléimido- ; maléimido-S- ; -S-S- ; -S-C(=O)- ; -C(=0)-S- ; -N (H) -C (=0) - ; -C(=0)-N(H)- ; -O-C(=O)- ; -C(=0)-0- ; -N-C(=O)-O- ; -O-C(=O)-N- et un triazole. A titre d'exemples plus particuliers de groupes 15 R1 et R2, on peut citer les groupes tels que précédemment définis dans lesquels R3r R4, R5, R8, R1o, R12, R13, R14, R15 ou R17 répondent à l'une des formules suivantes . - R18- (N (H) -C (=0) ) m-R19- (C2H4O) n-R20- (N (H) -C (=0) ) p-R21-20 -R18- (C (=0) -N (H) ) m-R19- (C2H4O) n-R20- (N (H) -C (=0) ) p-R21- - R18- (N (H) -C (=0) ) m-R19- (C2H4O) n-R20- (C (=0) -N (H) ) p-R21- - R18- (C (=0) -N (H) ),-R19- (C2H4O) n-R20- (C (=0) -N (H)) p-R21- dans lesquelles R18, R19, R20 et R21 représentent une liaison ou 25 un (hétéro)alkylène éventuellement substitué tel que précédemment défini ; m représente 0 ou 1 n représente 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 10, notamment entre 1 et 5 et, en 30 particulier, 1, 2, 3 ou 4 ; et p représente 0 ou 1. Avantageusement, Ria, Ri9, R20 et Rn représentent une liaison ; un alkylène tel que précédemment défini et avantageusement un alkylène présentant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone ou un (hétéro)alkylène éventuellement substitué et présentant un triazole. A titre d'exemples encore plus particuliers de groupes R1 et R2, on peut citer les groupes suivants : - N (H) -C2H4- (0C2H4) 2-N (H) C (=0) -CH2- ; - N (H) -C2H4- (0C2H4) 3-N (H) C (=0) -CH2- ; - N (H) -C2H4- (0C2H4) 4-N (H) C (=0) -CH2- ; - N (H) -C2H4- (0C2H4) 2-N (H) C (=0) -C2H4- ; - N (H) -C2H4- (0C2H4) 3-N (H) C (=0) -C2H4- ; - N (H) -C2H4- (0C2H4) 4-N (H) C (=0) -C2H4- ; - N (H) -C2H4- (0C2H4) 2-triazole-N (H) C (=0) -CH2- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 3-triazole-N (H) C (=0) -CH2- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 4-triazole-N (H) C (=0) -CH2- ; - N (H) -C2H4- (0C2H4) 2-triazole-N (H) C (=0) -C2H4- ; - N (H) -C2H4- (0C2H4) 3-triazole-N (H) C (=0) -C2H4- ; - N (H) -C2H4- (0C2H4) 4-triazole-N (H) C (=0) -C2H4-. 20 De plus, en ce qui concerne les groupes R1 et R2 d'un même conjugué selon la présente invention, on peut envisager les cas de figures suivants : - le groupe R1 et les groupes R2 représentent 25 tous une liaison ; - le groupe R1 représente une liaison et les groupes R2 représentent un même groupement de liaison comprenant de 1 à 40 atomes de carbone tel que précédemment défini ; 30 le groupe R1 représente un groupement de liaison comprenant de 1 à 40 atomes de carbone tel que 15 précédemment défini et les groupes R2 représentent une liaison. - le groupe R1 représente un ter groupement de liaison comprenant de 1 à 40 atomes de carbone tel que précédemment défini et les groupes R2 représentent un même 2nd groupement de liaison comprenant de 1 à 40 atomes de carbone tel que précédemment défini, les 1er et 2nd groupements de liaison pouvant être identiques ou différents. Par « entité fonctionnelle », on entend, dans le cadre de la présente invention, un groupement qui confère au conjugué une fonction notamment dans la détection, le diagnostic et/ou le traitement préventif, prophylactique ou thérapeutique. Avantageusement, l'entité fonctionnelle est choisie parmi un groupement facilement détectable, un groupement cytotoxique, un agent thérapeutique ou un nano-objet. Par « groupement facilement détectable », on entend, dans le cadre de la présente invention, un groupement qui peut être détecté par mise en oeuvre d'une technique de détection appropriée avantageusement non invasive telle que la microscopie, la scintigraphie, la spectrométrie de résonance paramagnétique, la spectrométrie de fluorescence, la spectrométrie infrarouge, la tomographie d'émission de positrons (TEP), la tomographie d'émission monophotonique (TEMP ou SPECT en anglais) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Un conjugué selon l'invention comprenant un tel groupement facilement détectable est particulièrement adapté au domaine de l'imagerie et du diagnostic. Il permet notamment d'identifier et localiser des sites au niveau desquels la structure moléculaire reconnue par les entités de ciblage est présente, produite ou surexprimée. Dans une lere forme de mise en oeuvre du groupement facilement détectable, ce dernier peut être une enzyme ou une molécule capable de générer un signal détectable et éventuellement quantifiable dans des conditions particulières comme lors de la mise en présence d'un substrat adapté. A titre d'exemples illustratifs et non limitatifs, on peut citer la biotine, la digoxygénine, la 5-bromodéoxyuridine, une phosphatase alcaline, une peroxydase, une glucose amylase et une lysozyme. Dans une 2eme forme de mise en oeuvre du groupement facilement détectable, ce dernier peut être un marqueur fluorescent, chimiofluorescent ou bioluminescent tel que la cyanine et ses dérivés, la fluorescéine et ses dérivés, la rhodamine et ses dérivés, la GFP (pour « Green Fluorescent Protein ») et ses dérivés, la coumarine et ses dérivés et l'umbelliférone ; le luminol ; la luciférase et la luciférine. Dans une 3eme forme de mise en oeuvre du groupement facilement détectable, ce dernier peut être un marqueur ou isotope radioactif ou un groupement organique contenant au moins un marqueur ou isotope radioactif. Un tel marqueur ou isotope radioactif est notamment l'iode-123, l'iode-125, l'iode-126, l'iode- 133, l'iode-131, l'iode-124, l'indium-111, l'indium-113m, le brome-77, le brome-76, le gallium-67, le gallium-68, le ruthénium-95, le ruthénium-97, le technétium-99m, le fluor-19, le fluor-18, le carbone- 13, l'azote-15, l'oxygène-17, l'oxygène-15, l'oxygène-14, le scandium-47, le tellurium-122m, le thulium-165, l'yttrium-199, le cuivre-64, le cuivre-62, le carbone-11, l'azote-13, le gadolidium-68 et le rubidium-82. Il convient de remarquer que certains atomes radioactifs utilisés comme groupements facilement détectables peuvent aussi constituer des groupements cytotoxiques du fait de la quantité de radioactivité qu'ils peuvent délivrer. Dans une 4eme forme de mise en oeuvre du groupement facilement détectable, ce dernier peut être un marqueur paramagnétique ou ferromagnétique tel que du 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine N-oxyde (TEMPO) ou un complexe capable de chélater des ions paramagnétiques ou ferromagnétiques comme Gd3+, Cul+, Fei-P, Fe2+ et Mn2+ Dans une 5eme forme de mise en oeuvre du groupement facilement détectable, ce dernier peut être une particule d'or ou un composé dense tel qu'une nanoparticule et notamment, à titre d'exemple, une nanoparticule d'oxyde ferrique. Par « groupement cytotoxique », on entend un groupement directement ou indirectement toxique pour le site de liaison et notamment les cellules ciblées par l'entité de ciblage du conjugué selon la présente invention. Par « directement cytotoxique », on entend un groupement qui est en lui-même cytotoxique. Par « indirectement cytotoxique », on entend un groupement qui, bien que non cytotoxique en lui-même, peut induire une cytotoxicité, par exemple par son action sur une autre molécule ou par une action supplémentaire sur lui. Dans une lere forme de mise en oeuvre du groupement cytotoxique, ce dernier est un agent chimiothérapeutique cytotoxique. L'homme du métier connaît différents agents chimiothérapeutiques cytotoxiques utilisables dans le cadre de la présente invention. L'activité de ces agents peut être augmentée sous irradiation. A titre d'exemples illustratifs et non limitatifs, on peut citer les agents alkylants comme la méchloréthamine ou le chlorambucile ; la méthotrexate ; la 5-fluoro-uracile ; la vinblastine ; la gemcitabine ; la fludarabine ; la nicotinamide ; la doxorubicine ; la mitomycine ; la L-asparaginase ; le cisplatine ; le taxol et ses analogues/dérivés. Dans une 2eme forme de mise en oeuvre du groupement cytotoxique, ce dernier est un groupement (poly)peptidique cytotoxique tel que la ricine, l'abrine, l'exotoxine de Pseudomonas, le INFOE et l'interleukine 2. Dans une 3eme forme de mise en oeuvre du groupement cytotoxique, ce dernier est un agent chimiothérapeutique indirectement cytotoxique. Un tel agent également appelé « pro-drogue » n'est pas ou peu cytotoxique en tant que tel mais est apte à donner, notamment suite à une réaction enzymatique ou à une irradiation, une substance cytotoxique (ou drogue) notamment telle que définie dans la lere forme de mise en oeuvre. A titre d'exemples illustratifs et non limitatifs, on peut citer la méthotrexate-alanine ; la mitomycine phosphate, la 5-fluorocytosine ; la photofrine et la capécitabine. Dans une 4ème forme de mise en oeuvre du groupement cytotoxique, ce dernier est un groupement (poly)peptidique indirectement cytotoxique. Par groupement poly(peptidique) indirectement cytotoxique, on entend un polypeptide qui présente une activité enzymatique et peut convertir une pro-drogue relativement non toxique notamment telle que définie dans la 3ème forme de mise en oeuvre en une substance cytotoxique notamment telle que définie dans la 1ère forme de mise en oeuvre. Parmi de tels groupements (poly)peptidiques indirectement cytotoxiques, on peut citer une peptidase telle qu'une carboxypeptidase, une aminopeptidase ou une endopeptidase ; une phosphatase ; une sulfatase ; une amidase ; une kinase ; une glycosidase ; une désaminase ; une réductase ; et une oxydase. Dans une 5ème forme de mise en oeuvre du groupement cytotoxique, ce dernier est une molécule d'acide nucléique qui est directement ou indirectement cytotoxique telle qu'un oligonucléotide anti-sens. Par « agent thérapeutique », on entend, dans le cadre de la présente invention, un agent ou principe biologiquement actif capable d'induire un effet thérapeutique, préventif ou prophylactique notamment là où le site de liaison reconnu par les entités de ciblage est présent, produit ou surexprimé et, de fait, au sujet humain ou animal qui a reçu le conjugué selon l'invention. Il convient de remarquer que les groupements cytotoxiques précédemment listés font également partie des agents thérapeutiques. L'agent thérapeutique susceptible d'être mis en oeuvre au niveau du conjugué selon l'invention peut être sélectionné parmi les principes actifs classiquement utilisés en pharmacothérapie et notamment dans les familles pharmacothérapeutiques suivantes : allergologie, anesthésie/ réanimation, cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastro-entéro-hépathologie, gynécologie et obstétrique, immunologie et médicaments de la transplantation, infectiologie et parasitologie, métabolisme, diabète et nutrition, neurologie/ psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino-laryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie/ néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques/ anti-pyrétiques et antispasmodiques, anti- inflammatoires, les produits de diagnostic, les hémostatiques et les produits de traitement du sang et dérivés. Notamment, l'agent thérapeutique peut être sélectionné dans le groupe constitué par les anti- inflammatoires et notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les anti-épileptiques, les antiparkinsoniens, les antimyasthéniques, les antispastiques, les antiépileptiques, les neuroleptiques, les antidépresseurs, les psychotropes, les anticholinestérasiques, les antagonistes des récepteurs NMDA, les anti-acides, les antisécrétoires gastriques, les antagonistes de la dopamine, les antispasmodiques, les antimigraineux, les cholérétiques, les hépatotropes, les laxatifs, les dérivés de la vitamine A, les antiviraux, les anticancéreux, les antalgiques, les anti-ulcériques, les antipsoriasiques, les antibiotiques, les inhibiteurs des cyclooxygénases (inhibiteurs COX), les cytokines et les hormones telles que les hormones sexuelles (par exemple, les anti-oestrogènes, les oestrogènes, les progestatifs, les androgènes et les anti-androgènes). Par « nano-objet », on entend, dans le cadre de la présente invention, un objet de forme quelconque et ayant au moins une dimension spatiale de taille nanométrique. Généralement, au moins une dimension spatiale de ce nano-objet est comprise entre 5 et 5000 nm et notamment entre 10 et 2000 nm. Il peut notamment s'agir d'une nanoparticule, d'un nanocristal, d'un nanofil, d'une nanofibre, d'un nanotube, d'une nano-étoile ou d'une nanocolonne. A titre d'exemples particuliers de nano-objets utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut citer un nanotube de carbone, un nanotube d'oxyde de silicium, une nanoparticule polymérique, une nanoparticule de fer, une nanoparticule d'oxyde de silicium, une nanoparticule paramagnétique ou superparamagnétique comme une nanoparticule d'oxyde ferrique ou les SPION (pour « SuperParamagnetic Iron Oxide Nanoparticles »), un liposome contenant des ions paramagnétiques ou des nanoparticules paramagnétiques ou superparamagnétiques, un quantum dot (QDOT), une vésicule lipidique, une vésicule terpénoïque, un assemblage supramoléculaire organique et/ou inorganique, une vésicule polymérique, une nano-étoile d'or. Par « entité de ciblage », on entend dans le cadre de la présente invention une entité apte à cibler le conjugué selon l'invention au niveau d'un site de liaison. Le ciblage mis en oeuvre implique une reconnaissance moléculaire entre l'entité de ciblage et le site de liaison. Le site de liaison peut être un organisme animal ou végétal ou peut se situer ou être produit dans un organisme animal ou végétal comme une cellule, un type cellulaire, un tissu, ou un virus. Il peut être présent sur une protéine comme une enzyme, un récepteur membranaire, un anticorps ou bien il peut être présent sur un polynucléotide En variante, le site de liaison peut se situer ex vivo et notamment dans un fluide biologique préalablement extrait ou obtenu à partir d'un organisme animal ou végétal. En variante encore, le site de liaison peut avoir été greffé sur un support solide tel qu'un support de biopuce. Avantageusement, l'entité de ciblage mise en oeuvre dans le cadre de la présente invention est choisie parmi une protéine ; un polypeptide ; un peptide ; un stéroïde ; une cytokine ; un neurotransmetteur ; un antigène ; un anticorps ; un fragment d'anticorps tel qu'un fragment Fab, F(ab')2, Fv, scFv et diabody ; un récepteur membranaire ou nucléaire ; un agoniste d'un récepteur ; un antagoniste d'un récepteur ; une petite molécule ; un sucre ou un polysaccharide ; un glycanne ; une leptine ; un polynucléotide ; une enzyme ; un substrat enzymatique ; et un facteur de croissance. Par « polynucléotide », on entend, dans le cadre de la présente invention un acide nucléique, une séquence nucléique, une séquence d'acide nucléique, un oligonucléotide, une séquence polynucléotidique, une séquence nucléotidique, un ADN simple-brin, un ADN double-brin, un ARN ou un aptamère. Un polynucléotide dans le cadre de la présente invention peut comprendre des nucléotides naturels et des nucléotides non naturels. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un conjugué tel que précédemment défini. Dans une lere forme de mise en oeuvre d'un tel procédé, ce dernier comprend les étapes consistant à : a1) éventuellement protéger la fonction amine primaire du composé de formule (II) suivante : H2N-N (H) -N (CH2-C (=0) OH) 2 (II) ; b1) remplacer les groupements -OH du composé de formule (II) éventuellement protégé par des groupements -R2-B avec R2 et B tels que précédemment définis de façon à obtenir un composé de formule (III) suivante : H2N-N (H) -N (CH2-C (=0) -R2-B) 2 (III) dont la fonction amine primaire est éventuellement protégée ; c1) éventuellement déprotéger la fonction amine primaire du composé de formule (III) éventuellement protégé ; et d1) remplacer un des deux hydrogènes de l'amine primaire du composé de formule (III) par un groupement -R1-A avec R1 et A tels que précédemment définis de façon à obtenir le composé de formule (I) tel que précédemment défini. Dans une 2nae forme de mise en oeuvre d'un tel procédé, ce dernier comprend les étapes consistant à : a2) éventuellement protéger les fonctions carboxyles du composé de formule (II) suivante : H2N-N (H) -N (CH2-C (=0) OH) 2 (II) b2) remplacer un des hydrogènes de l'amine primaire du composé de formule (II) par un groupement -R1-A avec RI et A tels que précédemment définis de façon à obtenir le composé de formule (IV) suivante : A-RI-HN-N (H) -N (CH2-C (=0) 0H) 2 (IV) dont les fonctions carboxyles sont éventuellement protégées ; c2) éventuellement déprotéger les fonctions carboxyles du composé de formule (IV) éventuellement protégé ; et d2) remplacer les groupements -0H du composé de formule (IV) par un groupement -R2-B avec R2 et B tels que précédemment définis de façon à obtenir le composé de formule (I) tel que précédemment défini. La protection de la fonction amine lors de 30 l'étape (a1) du procédé selon la présente invention peut consister en la transformation du groupement amino en un groupement acétamido ou amido. En variante, cette protection peut consister à protéger cette fonction par un groupement BOC (pour « tertioButylOCarbonyle »), un groupement FMOC (pour « 9FluorenylMéthOxycarbonyle ») ou un groupement CBZ (pour « BenZyloxyCarbonyle »). De même, la protection des fonctions carboxyles lors de l'étape (a2) du procédé selon la présente invention peut consister à les transformer, par réaction avec un alcool, en fonctions esters et notamment en ester d'azidométhoxybenzyle. Plusieurs variantes sont envisageables en ce qui concerne les étapes (b1) , (d1) , (b2) et (d2) des procédés selon l'invention. Une lere variante de l'étape (b1) consiste à préparer préalablement un précurseur du groupement -R2-B puis à le faire réagir avec le composé de formule (II) éventuellement protégé de façon à obtenir le composé de formule (III) dont la fonction amine primaire est éventuellement protégée. Une 2nde variante de l'étape (b1) consiste à (i) préparer un précurseur du groupement -R2 ; (ii) le faire réagir avec le composé de formule (II) éventuellement protégé de façon à obtenir un composé de formule (V) suivante : H2N-N (H) -N (CH2-C (=0) -R2') 2 (V) dont la fonction amine primaire est éventuellement protégée avec R2' représentant un précurseur du groupement -R2- ; (iii) faire réagir le composé de formule (V) éventuellement protégé avec un précurseur du groupement -B de façon à obtenir le composé de formule (III) dont la fonction amine primaire est éventuellement protégée. Une 3ème variante de l'étape (b1) consiste à (i') préparer un précurseur d'un groupement -G1 ; (ii') le faire réagir avec le composé de formule (II) éventuellement protégé de façon à obtenir un composé de formule (VI) suivante : H2N-N (H) -N (CH2-C (=0) -G1) 2 (VIII) dont la fonction amine primaire est éventuellement protégée ; (iii') préparer un précurseur d'un groupement -G2 ; (iv') le faire réagir avec un précurseur du groupement -B de façon à obtenir un précurseur du groupement -G2-B ; (v') faire réagir le composé de formule (VI) dont la fonction amine primaire est éventuellement protégée avec le précurseur du groupement -G2-B de façon à obtenir le composé de formule (III) dont la fonction amine primaire est éventuellement protégée. Le groupement -R2- correspond dans ce cas de figure au groupement -G1-G2-. Ces 3 variantes s'appliquent mutatis mutandis aux étapes (d1) , (b2) et (d2) des procédés selon l'invention. Les réactions mises en oeuvre lors des étapes (b1) , (d1) , (b2) et (d2) et des différentes variantes envisagées pour ces étapes et notamment lors des étapes (ii), (iii), (ii'), (iv') et (v') impliquent la présence sur les deux composés réagissant ensemble de deux fonctions chimiques, identiques ou distinctes, et capables de former une liaison covalente. Ces fonctions chimiques sont avantageusement choisies dans le groupe constitué par une fonction carboxyle (susceptible de réagir avec une fonction amine, une fonction alcool ou une fonction thiol), une fonction hydroxyle ou une fonction alcool (susceptible de réagir avec une fonction carboxyle ou isocyanate), une fonction amine (susceptible de réagir avec une fonction ester ou avec une fonction carboxyle), une fonction ester (susceptible de réagir avec une fonction amine), une fonction cétone (susceptible de réagir avec deux fonctions alcool, acetalysation), une fonction époxy (susceptible de réagir avec une fonction amine), une fonction isocyanate (susceptible de réagir avec une fonction hydroxyle), une fonction maléimide (susceptible de réagir avec une fonction thiol, une fonction amine ou un diène), un diène (susceptible de réagir avec une fonction maléimide) et une fonction thiol (susceptible de réagir avec une fonction maléimide, une fonction carboxyle ou une autre fonction thiol), une fonction azide (susceptible de réagir avec une fonction alcyne), une fonction arylazide (susceptible de réagir par photochimie avec des fonctions hydrogénées), une fonction aryldiazonium... En fonction des composés mis en oeuvre, des fonctions chimiques présentes sur ces derniers, l'homme du métier connaît les modes opératoires et conditions expérimentales à utiliser lors des étapes des procédés de l'invention, notamment lors des étapes (b1), (d1), (b2) et (d2) et des différentes variantes envisagées pour ces étapes et, en particulier, lors des étapes (ii), (iii), (ii'), (iv') et (v'). Ces étapes peuvent mettre en oeuvre des techniques classiques de synthèse chimique et/ou des techniques dites de « click chemistry ». Avantageusement, les réactions lors des étapes (b1) , (d1) , (b2) et (d2) et des différentes variantes envisagées pour ces étapes et, notamment, lors des étapes (ii), (iii), (ii'), (iv') et (v') sont une estérification, une thioestérification ou une amidation. La présente invention concerne un conjugué selon la présente invention ou susceptible d'être préparé par un procédé selon la présente invention pour utilisation comme médicament ou en diagnostic. L'application en médecine concerne notamment le cas où l'entité fonctionnelle est un groupement directement ou indirectement cytotoxique ou un agent thérapeutique tel que précédemment défini. L'application en diagnostic concerne avantageusement le cas où l'entité fonctionnelle est un agent facilement détectable. Que l'application soit en médecine ou en diagnostic, l'homme du métier saura déterminer les entités de ciblage à utiliser en fonction de la cible biologique impliquée. La présente invention concerne également un kit de diagnostic comprenant au moins un conjugué selon la présente invention ou susceptible d'être préparé par un procédé selon la présente invention. Ainsi, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un conjugué selon la présente invention ou susceptible d'être préparé par un procédé selon la présente invention et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par « véhicule pharmaceutiquement acceptable », 30 on entend selon la présente invention, toute substance qui est ajoutée au conjugué selon la présente invention pour favoriser son transport, éviter sa dégradation substantielle dans ladite composition, augmenter sa demi-vie et/ou préserver ses propriétés thérapeutiques ou prophylactiques. Avantageusement, un tel véhicule pharmaceutiquement acceptable est stérile et apyrogène. Il est choisi en fonction du type d'application de la composition pharmaceutique de l'invention et notamment en fonction de son mode d'administration. Ainsi, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée par au moins un conjugué selon la présente invention sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être employées par voie systémique ; par voie parentérale, par exemple intraveineuse, intraartérielle, intrapéritonéale, intrathécale, intraventriculaire, intrasternale, intracrânienne, intramusculaire ou sous-cutanée ; par voie topique ; par voie orale ; par voie rectale ; par voie intranasale ou par inhalation. A titre de compositions solides pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres, etc... où le conjugué selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes classiquement utilisés, et éventuellement à d'autres substances telles que, par exemple, un lubrifiant, un colorant, un enrobage etc.... A titre de compositions liquides pour administration orale ou oculaire, on peut utiliser des suspensions, des solutions, des émulsions, des sirops pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes classiquement utilisés, et éventuellement d'autres substances comme des produits mouillants, édulcorants, épaississants, etc.... Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être des solutions aqueuses ou non, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, des huiles végétales ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, etc.... Les compositions pour l'administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou oculaires ou aérosol. Le niveau de dose quotidien de conjugué selon la présente invention est habituellement de 1 à 1 000 mg par adulte (c'est-à-dire d'environ 0,015 à 15 mg/kg), administrés en doses uniques ou fractionnées. Ces doses ne sont données qu'à titre illustratif. Le médecin, dans tous les cas, saura déterminer la dose réelle la plus adaptée à un patient individuel donné et cette dernière variera, d'une part, selon le groupement directement ou indirectement cytotoxique ou l'agent thérapeutique du conjugué et, d'autre part, selon l'âge, le poids et la réponse du patient. La présente invention concerne un conjugué selon la présente invention ou susceptible d'être préparé par un procédé selon la présente invention ou une composition pharmaceutique selon la présente invention pour traiter et/ou prévenir un trouble ou une pathologie lié(e) à une des familles pharmacothérapeutiques précédemment listées ou impliquant un traitement curatif, préventif ou prophylactique par un des agents thérapeutiques précédemment listés. En d'autres termes, la présente invention concerne l'utilisation d'un conjugué selon la présente invention ou susceptible d'être préparé par un procédé selon la présente invention ou d'une composition pharmaceutique selon la présente invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement, à la prévention et/ou à la prophylaxie d'un trouble ou d'une pathologie tels que précédemment définis. En d'autres termes encore, la présente invention concerne un procédé pour traiter et/ou prévenir un trouble ou une pathologie chez un patient souffrant ou susceptible de souffrir d'un tel trouble ou d'une telle pathologie. Ce procédé consiste à administrer audit patient une quantité efficace d'un conjugué selon la présente invention ou susceptible d'être préparé par un procédé selon la présente invention ou d'une composition pharmaceutique selon la présente invention. La présente invention concerne enfin l'utilisation d'un composé de formule (II) suivante : H2N-N (H) -N (CH2-C (=0) OH) 2 (II) pour préparer un composé multimérique notamment tel que le conjugué selon l'invention, utile pour le ciblage de molécules d'intérêt en thérapie et/ou en diagnostic. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront encore à la lecture des exemples ci-après donnés à titre illustratif et non limitatif. EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS Composé N°1 : OyO NH OH OH C9H16N2O6 MM : 248,11 g/mole Dans un ballon de 100 ml contenant 30 ml de 20 toluène, 1 g (7,57 mmol) de carbazate terbutyle a été ajouté. Après solubilisation de ce premier produit, 3,47 g (22,7 mmol) de méthyle bromoacétate et 2,08 g (15,13 mmol) de carbonate de potassium ont été additionnés au mélange réactionnel. 25 Le mélange ainsi obtenu a été porté à 90°C pendant 48 h. Par la suite, le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le produit de la réaction 10 15 n'étant pas pur, une purification par chromatographie sur gel de silice Flash a été réalisée avec comme éluant un mélange Dichlorométhane/Acétate d'éthyle (DCM/ACoEt ; 90/10 ; vol/vol). Pour effectuer la saponification du produit, une solution NaOH à 1 N a été utilisée en présence dudit produit dans un mélange de solvant acétonitrile/eau (60 ml/30 ml), la réaction a été maintenue sous agitation à température ambiante pendant 12 h. Ensuite l'acétonitrile a été évaporé sous pression réduite et un lavage avec de l'éther a été réalisé dans la foulée. La phase aqueuse récupérée est par la suite lyophilisée. Le produit enfin récupéré se présentant sous forme de sel de sodium, une acidification de ce dernier a été réalisée avec une solution 30 ml de HC1 à o, l N. La réaction a été maintenue pendant 2 h sous agitation et à température ambiante, ensuite une extraction avec 50 ml d'acétate d'éthyle a été réalisée 3 fois. Enfin un lavage avec 50 ml d'eau de la phase organique récupérée a été effectué. Après évaporation du solvant organique sous pression réduite, 1,49 g de produit pur a été récupéré, soit un rendement réactionnel de 80%. Le procédé de synthèse du composé 1 à partir de l'hydrazine-acide carboxylique 1.1 ester et de bromo- acétate peut être schématisé comme suit (schéma 3) . + H lllf NHZ 31 K2CO3, Toluène 48h, 80°c O NaOH 1N, H2O/CH3CN 12h, T.A HC1 2N, 2h, T.A H O 7O` ' ~OH lllf N O HI- OH O Schéma 3 RMN 1H (MeOD) S ppm : 10,23 (s, 2H, (CH2-COOH) 2) ; 8,5 (s, NH-N) ; 3,35 (s, 4H, (CH2) 2COOH) ; 1,3 (s, 9H, (CH3) -Boc) RMN 13C (CDC13) S ppm : 173,01 (2C, (CH2-COOH) 2) ; 156,29 (0-C=O-NH) ; 72,67 (O-C- (CH3) 3) ; 61,63 ( (N-CH2-COOH) 2) ; 27,3 (3C, (CH3) 3) SM (ESI) : m/z calculé [M+Na]+: 261,11 g/mole; m. trouvé: 261,19 g/mole. Composé N°2 : H2N~~ Off, N3 C8H18N403 MM : 218,26 g/mole La synthèse du composé 2 également nommé « bras espaceur TEG » a été décrite par Gonçalves. M et al. [3]. Six étapes sont nécessaires pour l'obtention du produit final à partir du tétraéthylèneglycol. Le produit final a été purifié sur gel de silice flash avec un mélange d'éluant Dichlorométhane/Méthanol (DCM/MeOH ; 85/15 ; vol/vol) et 5 g du produit final ont été récupérés avec un rendement total de 62%. RMN 1H (CDC13) b ppm : 3,69-3,56 (m, 10H; (5C, (OCH2) 5) ; 3,51 (t, 2H; OCH2CH2N3) ; 3,35 (t, 2H2OCH2CH2NH2) ; 3,19 (t, 2H; CH2N3) ; 2,87 (bs, 2H, CH2NH2). RMN 13C (CDC13) b ppm : 73,39 (OCH2CH2NH2) ; 71,94-71,51 ( (OCH2) 5) ; 51,99 (CH2N3) ; 42,59 (CH2NH2). SM (ESI) : m/z calculé [M+H]+ : 219,11 g/mole; m. trouvé : 219,14 g/mole. La synthèse de ce bras espaceur bifonctionnel avec NH2 d'un côté et N3 de l'autre (composé 2) peut être schématisée comme suit (schéma 4) . TsC1, TEA 95% HO OH HO NaN3 81% 9 N "N" N N" MsC1, TEA 90% HO PhtK 74% NH2NH2 91% 9 O"N H2N Schéma 420 C25H48N1o010 MM : 648,36 g/mole Dans 20 ml de DCM, 500 mg (2,01 mmol) du composé 1 ont été solubilisés pendant 15 min. A cette solution, 1,08 g (8,06 mmol) de N-hydroxybenzotriazole (HOBt) et 923 mg du composé 2 (4,23 mmol) ont été ajoutés. Enfin, 1,86 ml (12,06 mmol) de diisopropylocarbodiimide (DIC) et 0,59 ml (4,23 mmol) de triéthylamine ont été additionnés au mélange réactionnel. La réaction est maintenue sous agitation à température ambiante et sous atmosphère de N2 pendant 12 h. A la fin de la réaction, 80 ml de DCM sont ajoutés et un lavage avec 30 ml d'eau est répété 3 fois. Ensuite un lavage de la phase organique récupérée est réalisé deux fois avec 30 ml d'une solution de HC1 à 0,5 N. Enfin un dernier lavage à l'eau est réalisé deux fois avec 30 ml à chaque fois. Composé N°3 . O O~NH La phase organique récupérée à la fin des lavages est séchée avec du MgSO4 et le solvant évaporé sous pression réduite. Une purification du produit final a été réalisée sur gel de silice flash avec un mélange d'éluant DCM/MeOH 95/05. Le produit pur est récupéré sous forme d'huile jaunâtre dont la masse a été de 1,11 g (1,71 mmol), ce qui fait un rendement réactionnel de 85%. RMN 1H (CDC13) b ppm : 7,59 (bs, 2H, (CH2NHO) 2) ; 7,08 (bs, 1H, NNHO) ; 3,67 (s, 20H, ( (OCH2) 5) 2) ; 3,56 (s, 8H, (OCH2CH2N3) 2, (NCH2O) 2) ; 3,48 (s, 4H, (OCH2NH) 2) ; 3,40 (s, 4H, (CH2N3) 2) ; 1,43 (s, 9H, (CH3) 3) . RMN 13C (CDC13) S ppm : 170,9 (CH2-C=O-NH) ; 157,01 (0-C=O-NH) ; 70,79-71,29 (6C, ((-CH2-0-CH2)3)2) ; 71,97 (O-C- (CH3) 3) ; 62,48 (2C, (N-CH2-C=O)2) ; 51,99 (2C, (O-CH2-CH2-N3) 2) ; 40,29 (2C, (NH-CH2-CH2-0) 2) ; 29,53 (3C, (CH3) 3) . SM (ESI) : m/z calculé [M+H]+: 649,36 g/mole ; 20 m. obtenue : 649,12 g/mole. La synthèse du composé 3 peut être schématisée comme suit (schéma 5) . NH O N O N N OH DIC, HOBt, DCM U \ 12h, TA OH + HAN ~~Obio O~~NO 25 Schéma 5 Composé N°4 : NH ONH H O1,O H l C61H89N12NaO15S3 MM : 1348,56 g/mole 500 mg (0,77 mmole) du composé 3 sont solubilisés dans 10 ml de mélange DCM/TFA (7/3 v/v), la réaction de déprotection est maintenue pendant 2 h à température ambiante. Par la suite, une neutralisation du pH de la solution est réalisée par l'addition de NaHCO3 en poudre. Une fois la neutralité atteinte, le produit obtenu est extrait dans du DCM. Enfin la phase organique est séchée via MgSO4 et le solvant est alors évaporé sous pression réduite. 409 mg de produit sont alors récupérés sous forme de poudre, ce qui donne un rendement réactionnel de 97%. 35 o N3 N3 300 mg (0,55 mmole) du produit fraichement obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 10 ml de DMF. A ce mélange, sont additionnés 147 mg (1,1 mmoles) de HOBt, puis 495 mg (0,6 mmole) de cyanine CyTE777 (développée au sein du CBO) sont ajoutés. Enfin, 300 pl (2,2 mmoles) de diisopropylocarbodiimide et 83 pl (0,6 mmole) de triéthylamine sont ajoutés au mélange réactionnel. La réaction est maintenue sous agitation pendant 5 h à température ambiante et sous atmosphère de N2, à l'abri de la lumière car le chromophore peut se détériorer. A la fin de la réaction, le solvant est évaporé sous pression réduite, le produit est ensuite solubilisé dans 50 ml de DCM et un lavage à l'eau (20 ml) est réalisé 3 fois. Le produit est récupéré sous forme de solide mou verdâtre (644 mg, rdt : 87%). RMN 1H (CD30D) b ppm : 8,89 (d, 3H) ; 7,53 (d, 4H) ; 7,43 (t, 4H) ; 6,32 (m, 4H) ; 4,19 (t, 4H) ; 3,35-3,28 (m, 36H) ; 3,14-3,06 (m, 2H) ; 2,97 (t, 4H) ; 2,91 (t, 4H) ; 2,68 (t, 2H) ; 2,00-1,92 (m, 10H) ; 1,76 (s, 12H). MALDI-TOF m/e (M+H+) trouvée : 1349,14 g/mole ; calculée : 1349,56 g/mole.25 Composé N°5 : NH2 C61H93N$NaO15S3 MM : 1296,58 g/mole 300 mg (0,22 mmoles) du composé 4 sont solubilisés dans 10 ml de DMF distillé, ensuite 63 mg (0,24 mmole) de PPh3 sont ajoutés et le mélange réactionnel est placé sous atmosphère de N2. La solution est agitée pendant 12 h à température ambiante et toujours sous atmosphère de N2. Le solvant est ensuite évaporé jusqu'à 10% de son volume initial. Un mélange 1 :1 d'éther de pétrole et d'éther est ajouté et l'ensemble a été mis à 0°C, la solution est alors filtrée pour éliminer la triphénylphosphine oxydée. Le filtrat obtenu est alors évaporé et le produit est NH2 37 purifié sur gel de silice avec un mélange d'éluant DCM/MeOH (7/3 v/v). 239,6 mg (0,18 mmoles)du composé 5 ont été récupérés, ce qui donne un rendement final de la réaction de 84%. NMR 1H (CD30D) 8 ppm : 8,89 (d, 3H) ; 7,53 (d, 4H) ; 7,43 (t, 4H) ; 6,32 (m, 4H) ; 4,19 (t, 4H) ; 3,35-3,28 (m, 32H) ; 3,20 (t, 4H) ; 3,14-3,06 (m, 2H) ; 2,97 (t, 4H) ; 2,91 (t, 4H) ; 2,81 (bs, 4H) ; 2,68 (t, 2H) ; 2,00-1,92 (m, 10H) ; 1,76 (s, 12H). MALDI-TOF m/e (M+H+) trouvée : 1297,32 g/mol ; calculée : 1297,58 g/mol. Composé N°6 . SO3 Na S NH O C248H279N64NaO59S5 MM : 5257,28 g/mol Le peptide CBO-P11 est un mime du VEGF (pour « Vascular Endothelial Growth Factor »). Il cible le récepteur du VEGF sur des cellules endothéliales (Demande de brevet FR 2814744 [4]). Dans 5 ml de DCM, ont été solubilisés 50 mg (1,38.10-2 mmole) de peptide CBO-P11 protégé (SEQ ID NO: 1) . A ce mélange, 3,75 mg (0,025 mmoles) de HOBt sont additionnés. Ensuite, 9 mg (0,69.10-2 mmole) du composé 5 sont ajoutés. Enfin 8,7 pl (0,05 mmole) de DIC et 2,5 pl (0,01 mmole) de triéthylamine sont additionnés au mélange précédent. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante et sous atmosphère de N2 pendant 14 h. A la fin de la réaction, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par HPLC en utilisant un mélange d'éluant eau/acétonitrile. A la fin de la purification, le produit pur est récupéré sous forme d'un solide de couleur verte. Les peptides greffés sont ensuite déprotégés avec un mélange de 0,75 g de phénol dans 0,25 ml de TIS, 0,5 ml de H2O, 0,5 ml de thianisol et 10 ml de TFA. Le produit purifié précédemment est solubilisé dans 5 ml de solution de déprotection. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante. Le solvant est évaporé jusqu'à 20 % de son volume initial et le produit est précipité dans de l'éther froid. Le composé 6 est filtré et séché sous pression réduite. Ainsi, sont obtenus 12,3 mg de ce produit (Rdt 34%).30 40 MALDI-TOF m/e (M+H+) trouvée : 5258,62 g/mole calculée : 5258,19 g/mole Analyses UV et fluorescence : Àmax = 780 nm AFluo max = 760 nm Composé N°7 : C252H281N70NaO59S5 10 MM : 5391,32 g/mole Dans un ballon tricol, 17,53 mg (0,013 mmole) du composé 4 on été solubilisés dans 50 ml d'un mélange eau/tert-butanol (1/1), puis 29,1 mg (0,014 mole, 1,1 équi) de peptide (P11 propargylé) a été additionné, suivi du sulfate de cuivre (0,5 mM) et de l'ascorbate de sodium (1 mM). Le mélange réactionnel a été agité sous atmosphère d'azote et à 40°C pendant 72 heures. Ensuite le tert-butanol a été évaporé sous pression réduite et la solution aqueuse restante a été lyophilisée. Le solide obtenu a enfin été purifié par HPLC préparative. 4,90 mg du composé 7 sont obtenus sous forme de solide vert (Rdt 61%). MALDI-TOF m/e (M+H+) trouvée : 5392,06 g/mol ; calculée : 5392,92 g/mole Analyses UV et fluorescence : Àmax = 780 nm ; AFluo max = 760 nm20 RÉFÉRENCES [1] Richard Morphy and Zoran Rankovic. "Perspective Designed Multiple Ligands. An Emerging Drug Discovery Paradigm." J. Med. Chem., 2005, 48(21), pp 6523-6543. [2] Vera Martos, Pilar Castreno, Juliân Valero and Javier de Mendoza. "Binding to protein surfaces by supramolecular multivalent scaffolds." Current Opinion in Chemical Biology, 2008, 12(6), pp 698-706. [3] Gonçalves M. et al., « Design, synthesis and evaluation of original carriers for targeting vascular endothelial growth factor receptor interactions. » Pharmaceutical Research, 2005, 22(8), pp 1411-1421. [4] Demande de brevet FR 2814744 « Cyclopeptides, leur procédé de préparation et leur utilisation comme inhibiteur ou activateur de l'angiogenèse » au nom du CEA publiée le 5 mai 2002.25 REVENDICATIONS1) Conjugué de formule (I) suivante : A-R1-N (H) -N (CH2-C (=0) -R2-B) 2 (I) dans laquelle A représente une entité fonctionnelle ; B représente une entité de ciblage ;et R1 et R2, identiques ou différents, représentent, chacun une liaison ou un groupement de liaison comprenant de 1 à 40 atomes de carbone et notamment de 1 à 30 atomes de carbone. 2) Conjugué selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et/ou R2 est un groupe (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un groupe (hétéro)vinylène éventuellement substitué. 3) Conjugué selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 et/ou R2 est un groupe choisi parmi : - 0-R3- ou -R3-0- avec R3 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué ; - 0-R4-0- avec R4 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué ; - 0-R5-N (R6) - ou -N (R6) -R5-0- avec R5 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué et R6 représentant un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un propyle ;- N (R7) -R8- ou -R8-N (R7) - avec R8 représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué et R7 représentant un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un propyle ; - N (R9) -Rio-N (Rn) - avec Rio représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué et R9 et Rnr identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un propyle - S-R12- ou -Rie-S- avec Rie représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué ; - S-R13-S- avec Ria représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué ; - O-R14-S- ou -S-Rio-O- avec Rio représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué ; -S-R15-N (R16) - ou -N (Ri6) -Ris-S- avec Ris représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué et R16 représentant un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un propyle ; -C (0) -R17- ou -Rn-C(0)- avec Riz représentant une liaison, un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ou un (hétéro)vinylène éventuellement substitué. 4) Conjugué selon la revendication 3, caractérisé en ce que : 10 15 20 25 30, R4, R5, R8, Rio, R12, RI3, RI4, Ris ou Ris répondent à l'une des formules suivantes : - R18- (N (H) -C (=0)) m-R19- (C2H40) n-R20- (N (H) -C (=0)) p-R21- - R18- (C (=0) -N (H)) m-R19- (C2H40) n-R20- (N (H) -C (=0)) p-R21- -R18- (N (H) -C (=0)) m-R19- (C2H40) n-R20- (C (=0) -N (H)) p-R21- - R18- (C (=0) -N (H)) m-R19- (C2H40) n-R20- (C (=0) -N (H)) p-R21- dans lesquelles R18r R19, R20 et R21 représentent une liaison ou un (hétéro)alkylène éventuellement substitué ; m représente 0 ou 1 ; n représente 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 10, notamment entre 1 et 5 et, en particulier, 1, 2, 3 ou 4 ; et p représente 0 ou 1. 5) Conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 et/ou R2 est un groupe choisi parmi : - N (H) -C2H4- (0C2H4) 2-N (H) C (=0) -CH2- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 3-N (H) C (=0) -CH2- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 4-N (H) C (=0) -CH2- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 2-N (H) C (=0) -C2H4- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 3-N (H) C (=0) -C2H4- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 4-N (H) C (=0) -C2H4- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 2-triazole-N (H) C (=0) -CH2- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 3-triazole-N (H) C (=0) -CH2- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 4-triazole-N (H) C (=0) -CH2- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 2-triazole-N (H) C (=0) -C2H4- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 3-triazole-N (H) C (=0) -C2H4- - N (H) -C2H4- (0C2H4) 4-triazole-N (H) C (=0) -C2H4- 6) Conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite entité fonctionnelle est choisie parmi un groupement facilement détectable, un groupement cytotoxique, un agent thérapeutique ou un nano-objet. 7) Conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite entité de ciblage est choisie parmi une protéine ; un polypeptide ; un peptide ; un stéroïde ; une cytokine ; un neurotransmetteur ; un antigène ; un anticorps ; un fragment d'anticorps tel qu'un fragment Fab, F(ab')2, Fv, scFv et diabody ; un récepteur membranaire ou nucléaire ; un agoniste d'un récepteur ; un antagoniste d'un récepteur ; une petite molécule ; un sucre ou un polysaccharide ; un glycanne ; une leptine ; un polynucléotide ; une enzyme ; un substrat enzymatique ; et un facteur de croissance. 8) Procédé de préparation d'un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes consistant à . a1) éventuellement protéger la fonction amine primaire du composé de formule (II) suivante : H2N-N (H) -N (CH2-C (=0) OH) 2 (II) ; b1) remplacer les groupements -OH du composé de formule (II) éventuellement protégé par des groupements -R2-B avec R2 et B tels que définis à la revendication 1, de façon à obtenir un composé de formule (III) suivante :H2N-N (H) -N (CH2-C (=0) -R2-B) 2 (III) dont la fonction amine primaire est éventuellement protégée ; c1) éventuellement déprotéger la fonction amine primaire du composé de formule (III) éventuellement protégé ; et d1) remplacer un des deux hydrogènes de l'amine primaire du composé de formule (III) par un groupement -R1-A avec R1 et A tels que définis à la revendication 1, de façon à obtenir le composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1. 9) Procédé de préparation d'un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes consistant à . a2) éventuellement protéger les fonctions carboxyles du composé de formule (II) suivante : H2N-N (H) -N (CH2-C (=0) OH) 2 (II) b2) remplacer un des hydrogènes de l'amine primaire du composé de formule (II) par un groupement -R1-A avec RI et A tels que définis à la revendication 1, de façon à obtenir le composé de formule (IV) suivante : A-RI-HN-N (H) -N (CH2-C (=0) 0H) 2 (IV) dont les fonctions carboxyles sont éventuellement protégées ; c2) éventuellement déprotéger les fonctions carboxyles du composé de formule (IV) éventuellement protégé ; et d2) remplacer les groupements -0H du composé de formule (IV) par un groupement -R2-B avec R2 et B tels que définis à la revendication 1, de façon à obtenir lecomposé de formule (I) tel que défini à la revendication 1. 10) Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou susceptible d'être préparé par un procédé selon la revendication 8 ou 9 pour utilisation comme médicament ou en diagnostic. 11) Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou susceptible d'être préparé par un procédé selon la revendication 8 ou 9 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12) Kit de diagnostic comprenant au moins un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou susceptible d'être préparé par un procédé selon la revendication 8 ou 9. 13) Utilisation d'un composé de formule (II) suivante : H2N-N (H) -N (CH2-C (=0) OH) 2 (II) pour préparer un composé multimérique utile 25 pour le ciblage de molécules d'intérêt en thérapie et/ou en diagnostic.