Brevet FR2974729A1 — publié le 20121109

La présente invention concerne une nouvelle association entre le 4-{3-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide de formule (I) : H H m ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un inhibiteur de l'acétylcholinesterase pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des troubles cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. Le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide présente la particularité d'interagir avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. Le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans la demande de brevet W02005/089747. La demanderesse a présentement découvert que le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol -2(1H)-yl]propoxy}benzamide de formule (I), ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, utilisé en association avec un inhibiteur de l'acétylcholinesterase, possédait des propriétés intéressantes pour le traitement des troubles cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. Les maladies neurodégénératives liées au vieillissement cérébral telles que la maladie d'Alzheimer sont caractérisées par des troubles de la mémoire et des dysfonctionnements cognitifs. Les troubles cognitifs sont généralement associés à une diminution de la capacité des neurones à synthétiser et à libérer certains neurotransmetteurs. De plus, on observe une perte progressive de la plasticité synaptique et des processus neuronaux, cette perte neuronale étant accélérée dans certaines régions spécifiques du cerveau. Parmi les divers neurotransmetteurs, l'histamine et l'acétylcholine centrales jouent un rôle crucial dans le contrôle des fonctions cognitives (Witkin and Nelson, Pharmacol. & Therap., 2004, 103, 1-20) et il a été montré que leurs taux diminuaient fortement dans le cerveau des patients atteints par la maladie d'Alzheimer par rapport à ceux observés chez des personnes âgées saines (Panula et al, Neuroscience, 1998, 82(4), 993-997). Les récepteurs histaminergiques de type H3, particulièrement abondants dans le système nerveux central, sont des modulateurs principalement présynaptiques de la transmission nerveuse et sont présents dans divers circuits neuronaux en rapport avec la cognition (Blandina et al, Learn Mem., 2004, 11(1), 1-8). Ils agissent en régulant de manière négative la libération de neurotransmetteurs tels que l'histamine, l'acétylcholine, la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine. Etant donné que les neurones histaminergiques semblent être largement épargnés dans la maladie d'Alzheimer, les composés antagonistes ou agonistes inverses des récepteurs H3 pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral. A l'inverse, on observe une dégénérescence progressive des neurones cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase tels que le donépézil sont couramment utilisés dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer afin de limiter la diminution des taux d'acétylcholine dans le cerveau en bloquant l'action de l'acétylcholinestérase. Il a été montré que les inhibiteurs d'acétylcholinestérase, tout comme les antagonistes /agonistes inverses des récepteurs H3, permettaient d'améliorer les propriétés cognitives dans différents modèles animaux de mémoire épisodique et de mémoire de travail (Esbenshade et al, Br. J Pharmacol., 2008, 154(6), 1166-1181; Yuede et al, Behav. Pharmacol., 2007, 18(5-6), 347-363). L'amélioration des fonctions cognitives peut donc reposer sur deux types de stratégie, ciblant soit l'histamine, soit l'acétylcholine. De façon surprenante, la présente invention a montré que les effets des inhibiteurs de l'acétylcholinesterase sont potentialisés par ceux du 4-{3-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, la co-administration de ces composés pourrait permettre d'améliorer les performances cognitives des patients par rapport à la simple administration d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase sans toutefois augmenter les effets délétères associés au traitement (en particulier, les troubles gastrointestinaux tels que la nausée ou la diarrhée, les céphalées ou la fatigue). Autrement dit, des traitements impliquant des doses thérapeutiques d'inhibiteur de l'acétylcholinestérase inférieures à celles classiquement utilisées en mono-administration deviennent donc envisageables, avec des performances cognitives équivalentes voire supérieures et des effets délétères moindres. Io Cet effet, non prévisible, permet d'envisager l'utilisation des associations entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition, et un inhibiteur de l'acétylcholinestérase dans le traitement des troubles cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. Les troubles cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de Parkinson sont 15 particulièrement visés. Préférentiellement, le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I1)-yl]propoxy} benzamide est utilisé sous la forme d'un oxalate ou d'un chlorhydrate dans le cadre de l'invention. Parmi les inhibiteurs de l'acétylcholinesterase selon l'invention, le donépézil, la 20 rivastigmine et la galantamine sont particulièrement préférés. Le donépézil est préférentiellement utilisé sous la forme d'un chlorhydrate. Plus particulièrement, l'association du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I1)-yl]propoxy}benzamide et du donépézil est utilisée dans le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer tandis que l'association du 4-{3-[cis- 25 hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide et de la rivastigmine est préférée dans le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie de Parkinson. 2974729 -4 L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre le 4-{3-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un inhibiteur de l'acétylcholinesterase, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au 5 traitement des troubles cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un inhibiteur de l'acétylcholinesterase en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principes actifs (masse des principes actifs sur la masse totale de la composition) est comprise entre 5 et 50%. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on retiendra plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale et notamment intraveineuse, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, respiratoire et plus spécifiquement les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... Outre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I])-yl]propoxy}benzamide et le composé inhibiteur de l'acétylcholinesterase, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, les stabilisants, les conservateurs, des absorbants, des colorants, des édulcorants, les aromatisants etc... 2974729 -5- A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer : - pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, - pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de 5 calcium, le polyéthylène glycol, - pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, - pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges 1 o effervescents. Les composés de l'association peuvent être administrés de manière simultanée ou séquentielle. La voie d'administration préférée est la voie orale et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou différée des principes actifs. 15 Les compositions pharmaceutiques préférées sont les comprimés. La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,5 mg et 100 mg de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide par 24 heures, et plus préférentiellement 5 mg par jour. La dose de l'inhibiteur de 20 l'acétylcholinesterase sera égale ou inférieure à celle utilisée lorsqu'il est administré seul. Dans le cas du donépézil, la posologie est comprise entre 0,5 mg et 10 mg par jour, les doses quotidiennes préférées étant de 5 et 10 mg. Composition pharmaceutique : Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg : Chlorhydrate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide .......................................................................... ................................................................... 5g Amidon de mais 20 g Maltodextrine 7,5 g Silice colloïdale 0,2 g Glycolate d'amidon de sodium 3 g Stéarate de magnésium 1 g Lactose 65 g EXEMPLE A: Expérience dans un modèle de mémoire épisodique, le test de discrimination contextuelle en série : Les effets du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1Ii)-yl]propoxy}benzamide et du donépézil (tous deux utilisés sous la forme d'un chlorhydrate), administrés seuls ou en combinaison, ont été étudiés en utilisant un test de discrimination contextuelle en série chez la souris C57B16 d'âge moyen 14-15 mois (n=12 par groupe) (Célérier et al, Learn Mem., 2004, 11(2), 196-204). Dans ce modèle, les souris d'âge moyen présentent par rapport aux souris jeunes un dysfonctionnement spécifique de la mémoire contextuelle, sans déficit de mémoire spatiale. Les souris apprennent deux types de discriminations spatiales consécutives (Dl et D2) sur un plancher à quatre trous, dans lequel seul un des trous est appâté. Chaque discrimination est réalisée sur un plancher spécifique (blanc ou noir), qui constitue le contexte interne spécifique à chaque discrimination. 24h après l'étape d'apprentissage, les souris sont placées sur un des deux planchers contextuels et le pourcentage de réponses correctes (i.e. % d'inclinaisons de la tête dans le trou ayant été précédemment appâté pendant l'exercice d'acquisition dans le contexte correspondant) est mesuré. Les résultats montrent que ces souris d'âge moyen traitées avec le véhicule présentent un pourcentage de réponses correctes proches du niveau de la chance dans ce test sur plaques à 4 trous 25%). Après un traitement chronique de 9 jours de chlorhydrate de donépézil (0,1 mg/kg de base per os), aucune augmentation significative du pourcentage de réponses correctes n'est observée par rapport au véhicule (voir Figure 1). En revanche, le taux de réponses correctes augmente de plus de 60% par rapport au véhicule après un traitement chronique de 9 jours de chlorhydrate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I1)- yl]propoxy}benzamide aux doses de 0,3 et 1 mg/kg de base per os (composé appelé S sur la Figure 1). Enfin, l'administration de l'association du 4-{3-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I1)-yl]propoxy}benzamide (0,3 et 1 mg/kg de base per os) avec le donépézil (0,1 mg/kg de base per os) conduit à une augmentation du taux de réponses correctes supérieure à 100% par rapport au véhicule seul. Ces résultats montrent une potentialisation nette des effets du donépézil en présence de 4-{3-[cishexahydrocyclopenta[c] pyrrol-2(11I)-yl]propoxy} benzamide. De plus, on a observé une très bonne corrélation entre l'augmentation du taux de réponses correctes et la diminution du taux de réponses interférentes (visite du trou précédemment appâté dans l'autre plancher contextuel), confirmant ainsi l'effet spécifique de chaque composé et de leur association sur la mémoire contextuelle. Ainsi, l'administration de l'association du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I])-yl]propoxy}benzamide (0,3 et 1 mg/kg de base per os) avec le donépézil (0,1 mg/kg de base per os) augmente significativement la force de la mémoire contextuelle (réponses correctes - réponses interférentes) par rapport à celle observée avec les composés seuls. Cette augmentation observée pour l'association ne peut s'expliquer par une simple additivité des effets des composés administrés seuls et montre une synergie d'activité des deux composés lorsqu'ils sont co-administrés (voir Figure 2). Les résultats mettent clairement en évidence que l'administration de ces deux composés en association permet d'obtenir un effet synergique important tout à fait inattendu. Par ailleurs, les analyses pharmacocinétiques ont montré qu'il n'y avait aucune interaction de 2974729 -8 type pharmacocinétique entre les deux traitements qui pourrait justifier ou interférer avec l'effet synergique décrit ci-dessus. EXEMPLE B: Test d'observation primaire d'Irwin : 5 Les effets en terme de sécurité du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lIl)-yl]propoxy}benzamide et du donépézil (tous deux sous la forme d'un chlorhydrate), administrés seuls ou en association, ont été étudiés en utilisant le test d'observation primaire d'Irwin chez la souris C57B16 (n=4 individus par groupe). Les changements comportementaux, les symptômes physiologiques et neurotoxiques, la 10 température rectale, ainsi que le diamètre de la pupille ont été enregistrés suivant une grille d'observation standardisée, dérivée de celle d'Irwin. Il a été observé que le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I1)-yl]propoxy} benzamide (0,3 et 1 mg/kg de base per os) et le donépézil (0,1 et 0,3 mg/kg de base per os) donnés seuls ou en co-administration n'induisaient aucun changement observable dans le 15 test d'Irwin chez la souris. A plus forte dose (1 mg/kg de base per os), le donépézil administré seul diminue la réactivité au toucher et induit une légère sédation. Aucune potentialisation des effets délétères du donépézil à 1 mg/kg n'est observée lorsqu'il est coadministré avec le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I])-yl]propoxy}benzamide (0,3 et 1 mg/kg de base per os). Au contraire, quand le 4-{3-[cis- 20 hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I1)-yl]propoxy}benzamide est co-administré à la plus forte dose (1 mg/kg de base per os) avec le donépézil à 1 mg/kg p.o., aucune sédation n'est observée suggérant que le 4- {3 -[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I])-yl]propoxy}benzamide antagonise la sédation induite par le donépézil à 1 mg/kg p.o. 25 En conclusion, les résultats présentés ci-dessus mettent en évidence une synergie d'activité entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide et le donépézil en terme de performances cognitives, et ce avec un bon profil de sécurité et sans interaction pharmacocinétique.