Brevet FR2965261A1 — publié le 20120330

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un sel d'acide 0-acétylsalicylique et d'un acide aminé basique et la composition obtenue par ce procédé. L'action analgésique de l'acide 0-acétylsalicylique (Aspirine ®) est bien connue. Ce composé a des applications multiples dans le domaine de la santé, non seulement comme analgésique mais également comme antipyrétique et anti-rhumatisme, sans que cette liste soit limitative. L'une des difficultés constatées pour l'utilisation de l'acide 0-acétylsalicylique est sa faible solubilité dans l'eau. Il a néanmoins été proposé (JP-A-55127345) de remédier à cet inconvénient en utilisant un sel de l'acide 0- acétylsalicylique avec un acide aminé basique, notamment la L-lysine, la D,L-lysine ou l'arginine. Ces sels ont une bonne solubilité dans l'eau, ce qui permet d"envisager des applications parentérales de l'acide 0-acétylsalicylique. Pour obtenir un tel sel hydrosoluble ayant une bonne stabilité, on a déjà proposé dans le brevet européen 1 365 737 un procédé de préparation, mais ce procédé présente un certain nombre d'inconvénients : il est en effet d'une exécution lente en raison des précautions qu'il faut prendre pour réduire la désacétylation de l'acide 0-acétylsalicylique lorsqu'on le fait réagir avec l'acide aminé qui lui confère la solubilité recherchée ; par ailleurs, dans ce procédé, lorsque la réaction produisant le sel désiré est accomplie, on fait précipiter ledit sel dans des conditions de faible agitation, ce qui entrain un temps de précipitation important ; enfin, on est amené à laver le précipité obtenu avec un solvant organique avant de le sécher, de façon à éliminer le plus d'eau possible, ce qui améliore la stabilité du produit obtenu et cette étape lavage/séchage augmente encore le temps nécessaire pour la production du sel. Il en résulte que le prix de revient de la composition pulvérulente obtenue est élevé et qu'il est donc souhaitable de réduire le temps de fabrication pour améliorer la productivité et faire baisser le prix de revient de la composition pulvérulente obtenue, ce qui est le but de l'invention. Dans le procédé selon l'invention, on réalise la réaction de l'acide aminé sur l'acide 0-acétylsalicylique avec un léger défaut de l'acide aminé basique par rapport à la stoechiométrie de sorte que le milieu est légèrement acide ; on sait qu'un tel pH favorise l'apparition de salicylates mais l'on adopte des conditions réactionnelles telles que la réaction s'effectue très rapidement : on préconise l'utilisation de solutions relativement concentrées des réactifs à une température relativement basse, car, de la sorte, la salification s'effectue rapidement alors que l'apparition des salicylates est extrêmement limitée ; cette utilisation de solutions à fortes concentrations permet de réduire considérablement le temps de réaction. Le milieu réactionnel est transféré en fin de réaction dans un cristalliseur où on lui additionne de l'acétone, le milieu de précipitation dans le cristalliseur étant maintenu sous une agitation énergique pour réduire autant que possible le temps nécessaire à la cristallisation. Au contraire, dans le procédé du brevet européen 1 365 737, l'agitation dans le cristalliseur est très faible pour obtenir le type de cristallisation qui est recherché et, en conséquence, le temps de cristallisation est très long. Enfin, dans le procédé antérieurement décrit, le séchage s'effectue obligatoirement après un lavage avec un solvant organique de façon à évacuer tous les liquides et réactifs en excès du milieu de précipitation, après quoi, le produit est séché sous pression réduite. Selon l'invention, on a constaté qu'un tel lavage avant séchage n'était pas toujours nécessaire. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention peut s'effectuer sans difficulté sur une installation fonctionnant en continu, la sortie du cristalliseur étant amenée sur un filtre. Dans une première variante, ce filtre peut être un filtre-bande comportant, sous la toile du filtre, un caisson à pression réduite qui accélère la séparation des liquides par rapport aux grains de poudre obtenus, la partie finale du filtre-bande étant soumise à un flux d'air pulsé. Dans une autre variante de l'installation mettant en oeuvre le procédé selon l'invention, la sortie du cristalliseur est amenée sur un filtre-sécheur rotatif sous pression. La présente invention a, en conséquence, pour objet un procédé de préparation d'un sel d'acide 0-acétylsalicylique d'un acide aminé basique dans lequel : - on réunit dans un réacteur, d'une part, une solution aqueuse d'un acide aminé basique et, d'autre part, une solution d'acide 0-acétylsalicylique dans un solvant organique miscible à l'eau, à une température inférieure à 30°C sous pression normale - on laisse la réaction se produire pendant un temps suffisant pour obtenir le 20 sel désiré ; - dans un cristalliseur, on ajoute au milieu réactionnel ainsi constitué, à une température inférieure à 40°C et sous une pression normale, de l'acétone pour faire précipiter le sel désiré ; - on isole du milieu liquide le produit obtenu et on le sèche à une 25 température inférieure à 50°C ; caractérisé en ce que l'acide aminé est introduit dans le réacteur en une quantité telle qu'il soit présent dans le milieu réactionnel en léger défaut par rapport à la stoechiométrie, la concentration pondérale des solutions des deux réactifs étant inférieure à la saturation mais supérieure à 5% en poids pour l'acide 0-acétylsalicylique et à 20% en poids pour l'acide aminé, la réaction s'effectuant en suspension, à une température choisie entre -15°C et +10°C en fonction du solvant utilisé et sous agitation, et que le sel, suite à l'addition d'acétone dans le cristalliseur, précipite sous une agitation énergique, ledit sel étant séché après qu'il ait été isolé de son milieu de précipitation. Le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre en choisissant comme acide aminé basique la lysine, Yarginine ou l'ornithine ; on préfère que la mise eu oeuvre ait lieu avec la lysine quelque soit sa forme, racémique ou non, monohydrate ou non. Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on prévoit avantageusement que le rapport molaire (acide 0-acétylsalicylique/acide aminé basique) des réactifs introduits dans le réacteur soit compris entre 1:0,97 et 1:0,70 (bornes incluses). Avantageusement, l'agitation dans le cristalliseur est effectuée avec une dépense d'énergie comprise entre 0,5 et 2W par litre de milieu. On préfère que le procédé soit mené en continu ; on peut prévoir que le temps de réaction dans le réacteur soit inférieur à 1 heure ; on peut prévoir également que la température dans le cristalliseur soit choisie entre -15°C et 0°C (bornes incluses) ; le temps entre l'entrée du milieu de réaction dans le cristalliseur et l'isolement du sel précipité par rapport à la phase liquide du milieu de précipitation est avantageusement inférieur à 1 heure. Dans une première variante du procédé selon l'invention, le solvant organique utilisé pour la mise en solution de l'acide 0-acétylsalicylique est l'éthanol et la réaction dudit acide avec l'acide aminé basique est effectuée à une température comprise entre -10°C et -15°C (bornes incluses). Dans une deuxième variante, le solvant organique utilisé pour la mise en solution de l'acide 0-acétylsalicylique est l'acétone et la réaction dudit acide avec l'acide aminé basique est effectuée à une température comprise entre -5°C et +5°C (bornes incluses). On a constaté que la mise en oeuvre du procédé selon l'invention permettait d'obtenir un produit dont le taux en salicylates s était inférieur à 0,2%, ce produit présentant une très bonne stabilité. Dans un premier mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, le séchage du sel précipité dans le cristalliseur est effectué sur un filtre-sécheur à bande, dont une face est soumise à une pression réduite, la partie du filtre qui reçoit le produit assurant sa séparation primaire par ro rapport au milieu de précipitation et la partie suivante assurant un séchage par air pulsé à une température inférieure à 50°C pendant un temps compris entre 0,1 et 2 h. Dans un second mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, le séchage du sel précipité dans le cristalliseur est effectué en envoyant la suspension produite dans le cristalliseur dans un filtre-sécheur 15 rotatif sous pression d'air, l'élément de filtration étant porté par un organe rotatif, qui est entrainé autour de l'axe du stator du filtre-sécheur, le liquide filtré à partir de la suspension sortant selon l'axe du stator après avoir traversé l'élément de filtration, l'alimentation en suspension s'effectuant sur un premier secteur du stator, le séchage par soufflage d'air du solide 20 arrêté par l'élément de filtration étant effectué dans un second secteur du stator atteint par l'organe rotatif après le premier secteur dans le sens de la rotation du rotor, le solide retenu à la surface de l'élément de filtration étant raclé dans un troisième secteur du stator, postérieur au second dans le sens de rotation du rotor et étant évacué en continu hors du filtre-sécheur. 25 La présente invention a également pour objet une composition pulvérulente obtenue par le procédé ci-dessus défini, dans laquelle plus de 90% des grains de la composition ont un diamètre moyen compris entre 5 et 150µm. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va décrire maintenant schématiquement une installation permettant l'exécution en continu du procédé selon l'invention, qu'il s'agisse du premier mode de mise en oeuvre comportant un filtre-sécheur à bande (figure 1) ou du deuxième mode de mise en oeuvre comportant un filtre-sécheur rotatif sous pression (figure 2). En se référant à la figure 1, on voit que l'on a désigné par 1, 2 et 3 les réservoirs dans lesquels sont stockées les matières premières mises en oeuvre, à savoir, respectivement, en 1, une solution d'acide 0- acétylsalicylique dans un solvant organique, en 2, une solution aqueuse de D,L-lysine et en 3, de l'acétone. Le réservoir 1 contient une solution d'acide 0-acétylsalicylique dans l'éthanol ou l'acétone. Les pompes la, 2a, 3a prélèvent dans les réservoirs 1, 2, 3 respectivement, les flux liquides qui sont nécessaires à la mise en oeuvre en continu du procédé selon l'invention. L'installation comprend un réacteur 4 équipé d'un agitateur 5 entrainé par un moteur 5a avec une consommation d'énergie de 0,5 W par litre de milieu. Le réacteur 4 a un volume interne de 15 L et comporte une chemise de refroidissement 4a, qui permet de maintenir le liquide à l'intérieur du réacteur 4 à une température de -15°C grâce à une circulation de liquide réfrigérant. Le réacteur 4 est alimenté en continu par les pompes 1a et 2a qui envoient les flux liquides correspondants au fond du réacteur 4. La sortie du réacteur 4 s'effectue par débordement dans la canalisation de sortie 7 qui alimente un cristalliseur 8 ayant un volume interne de 60 L. Dans le cristalliseur 8 se trouve un agitateur 9 entrainé par un moteur 9a. Le cristalliseur 8 est alimenté par la pompe 3a grâce à une canalisation 10 ; il est équipé d'une chemise de refroidissement qui permet de maintenir le milieu intérieur à une température choisie dans l'intervalle (-15°C, 0°C) (bornes incluses). Le cristalliseur 8 a une sortie par débordement, qui s'effectue grâce à une canalisation 11 ; cette sortie est envoyée sur un filtre sécheur à bande 12, dont la partie inférieure comporte un caisson 12a sous pression réduite et dont la partie supérieure est alimentée, au travers d'un 5 injecteur 12b, par un débit de 15 m3/h, d'un air à 25°C. La bande roulante 12d du filtre sécheur 12 a une largeur de 0,575 m et une longueur active de 2,8 m. Le caisson 12a est relié par une canalisation 13 à une cuve 14, qui récupère les solvants mis en oeuvre dans le procédé. Dans une première variante de ce premier mode de mise en oeuvre du 10 procédé selon l'invention, l'acide 0-acétylsalicylique est dissout dans l'éthanol pour former une solution à 8 % en poids (densité 0,83) et la solution aqueuse de D,L-lysine est à 27% en poids (densité 1,07). Le débit de la pompe la est de 0,46 1/min , le débit de la pompe 2a est de 0,083 1/min ; le volume du réacteur 4 est de 15 1. Le temps de contact des deux 15 réactifs dans le réacteur 4 est estimé à 30±3 min. L'énergie d'agitation fournie par le moteur 5a est de 0,5 W/litre de milieu. Le réacteur 4 se vide par débordement en continu dans le cristalliseur 8 par la canalisation 7 à un débit de 0,55 1/min ; l'acétone provenant du réservoir 3 est délivrée par la canalisation 10 à un débit de 0,561/min. L'énergie fournie par le moteur 9a 20 pour assurer l'agitation dans le cristalliseur 8 est de 0,5 W par litre de milieu. Le temps de séjour du milieu de précipitation dans le cristalliseur 8 est estimé à 55±5min ; la température dans le cristalliseur 8 est maintenue à -15°C. Le filtre-sécheur 12 est alimenté par débordement à partir du cristalliseur 8. La pression dans le caisson 12a est comprise entre 10 et 100 25 mbars. Le débit d'air envoyé par l'injecteur 12b est de 15 m3/h, l'air ayant une température de 25°C. La vitesse de la bande filtrante 12d est de 2,5 m/h. Le produit 15 obtenu est une poudre blanche, dont 90% des grains s ont un diamètre moyen compris entre 5 et 150 microns : la production est de 3,3 kg/h. Dans une deuxième variante du premier mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on utilise le même type d'appareillage que celui précédemment décrit pour la première variante dudit premier mode de mise en oeuvre avec des volumes de réacteur inférieurs. L'installation comprend un réacteur 4 équipé d'un agitateur 5a entrainé par un moteur 5a avec une consommation d'énergie de 0,7 W par litre de milieu. Le réacteur 4 a un volume interne de 1,5 1 et comporte une chemise de refroidissement 4_4, qui permet de maintenir le liquide à l'intérieur du réacteur 4 à une température que l'on fixe entre -5°C et +5°C grâce à une circulation de liquide réfrigérant. Le réacteur 4 est alimenté en continu par les pompes 1 a et 24, qui envoient les flux liquides correspondants au fond du réacteur 4. La sortie du réacteur 4 s'effectue par débordement dans la canalisation de sortie 7 qui alimente un cristalliseur 8 ayant un volume interne de 6 1. Le solvant de l'acide 0-acétylsalicylique est l'acétone et la concentration de la solution est de 17,7% en poids (densité 0,86). La concentration de la solution aqueuse de lysine est de 33% en poids (densité 1,09). Le débit de la pompe 1 a est de 0,2241/min ; le débit de la pompe 2a est de 0,0681/min. Ceci correspond à un rapport molaire (acide 0-acétylsalicylique/acide aminé basique) de 1:0,89. Le temps de séjour du milieu de salification dans le réacteur 4 est estimé à 4,5±0,5 min. L'alimentation en acétone du cristalliseur 8 est fournie par la pompe 3a à raison de 0,3 1/min ; l'énergie d'agitation est de 0,7W par litre de milieu ; la température dans le cristalliseur est maintenue à -15°C ; le temps de contact pour la précipitation est estimé à 9,5±0,5 min. Le fonctionnement du filtre sécheur est le même que pour la première variante. La poudre 15 obtenue a plus de 90% de ses grains, qui ont un diamètre moyen compris entre 5 et 150 microns : la production est de 3,2 kg/heure quand la température dans le réacteur 4 est de 0°C et elle est fonction croissante de cette température dans l'intervalle de température (-5°C, +5°C). On a analysé le produit obtenu et on a constaté qu'il contenait 0,06 % en poids de salicylates. s Dans l'une ou l'autre des deux variantes du premier mode de mise en oeuvre ci-dessus décrit, on peut utiliser, pour réaliser le deuxième mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, un autre matériel de filtration/séchage que celui précédemment décrit, de façon à réduire encore le temps de fabrication. Pour ce faire, on utilise un filtre-sécheur rotatif io sous pression. La figure 2 représente un tel filtre-sécheur désigné par 16 dans son ensemble et utilisé en aval du cristalliseur 8. Les organes qui ont, dans la figure 2, la même fonction que des organes équivalents de la figure 1 ont été désignés sur la figure 2 par les mêmes chiffres de référence que sur la figure 1. 15 Le cristalliseur 8 est muni d'un agitateur 9 entrainé par un moteur 9a ; il alimente la canalisation 11, qui, par la pompe 22, envoie sous pression dans le filtre-sécheur 16 la suspension obtenue dans le cristalliseur 8. Le filtre-sécheur 16 a la forme d'un stator cylindrique plat associé à un rotor, dont l'axe est solidaire d'un organe rotatif 20 ; dans la réalisation 20 décrite et représentée sur la figure 2, l'organe rotatif 20 est un sabot, qui porte l'élément de filtration 20b et qui, dans sa rotation (0,15 à 1,5 tours/min dans le sens de la flèche F), vient, dans un premier secteur, en vis-à-vis de l'injection de suspension obtenue grâce à la pompe 22. La fraction liquide de la suspension est évacuée par l'axe de rotation du sabot 25 20 vers une canalisation 20a. Dans sa rotation, le sabot 20 passe éventuellement devant une tête de lavage 21 alimentée en acétone par le réservoir 17 ; l'excès d'acétone est récupéré par une canalisation 23a, qui alimente un récipient de recueil 23. L'exécution d'un tel lavage éventuel n'entraine aucune augmentation du temps total de fabrication ; en effet après être passé au cours de sa rotation devant la tête de lavage 21, le sabot 20 vient dans un deuxième secteur en vis-à-vis d'une cloche de soufflage d'air 120b alimentée par la canalisation 120 en air sec à 25°C ; puis le sabot 20 poursuit sa rotation, vers un troisième secteur, où il est gratté extérieurement par un racleur 18, et revient progressivement au droit du secteur de l'injection de la suspension. La poudre sèche raclée est envoyée vers un récipient 150, qui collecte ainsi le produit obtenu par le procédé. L'acétone filtrée par le sabot 20 et transportée par la canalisation 20a est envoyée vers des cuves de récupération 140. L'appareil fonctionne sous pression pour que le filtrage s'effectue rapidement et l'air comprimé introduit dans l'appareil est détendu par le détendeur 19 et libéré à l'extérieur par la canalisation 19a. Un tel filtre rotatif est notamment vendu par la société allemande dite « KMPT AG. » et permet d'obtenir les mêmes performances de production, que celles atteintes avec un filtre-bande (12) et détaillées dans les deux modes de mise en oeuvre précédemment décrits. L'organe rotatif d'un filtre de ce type pourrait aussi être un tambour perforé portant l'élément de filtration.20 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un sel d'acide 0-acétylsalicylique d'un acide aminé basique, dans lequel s -on réunit dans un réacteur (4), d'une part, une solution aqueuse d'un acide aminé basique et, d'autre part, une solution d'acide 0-acétylsalicylique dans un solvant organique miscible à l'eau, à une température inférieure à 30°C sous pression normale ; - on laisse la réaction se produire pendant un temps suffisant pour 10 obtenir le sel désiré ; - dans un cristalliseur (8), on ajoute au milieu réactionnel ainsi constitué, à une température inférieure à 40°C et sous une pression normale, de l'acétone pour faire précipiter le sel désiré ; - on isole le produit du milieu liquide obtenu et on le sèche à une 15 température inférieure à 50°C ; - caractérisé en ce que l'acide aminé est introduit dans le réacteur en une quantité telle qu'il soit présent dans le milieu réactionnel en léger défaut par rapport à la stoechiométrie, la concentration pondérale des solutions des deux réactifs étant inférieure à la saturation mais supérieure à 20 5% en poids pour l'acide 0-acétylsalicylique et à 20% en poids pour l'acide aminé, la réaction s'effectuant en suspension à une température choisie entre -15°C et +10°C en fonction du solvant utilisé et sous agitation, et que le sel, suite à l'addition d'acétone dans le cristalliseur, précipite sous une agitation énergique, ledit sel étant séché après qu'il ait 25 été isolé de son milieu de précipitation. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide aminé basique est la lysine ou l' arginine ou l' omithine. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide aminé basique est la lysine quelque soit sa forme, racémique ou non, monohydrate ou non. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce 5 que le rapport molaire (acide 0-acétylsalicylique/acide aminé basique) des réactifs introduits dans le réacteur (4) est compris entre 1:0,97 et 1:0,70 (bornes incluses). 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agitation dans le cristalliseur (8) est effectuée avec une dépense 10 d'énergie comprise entre 0,5 et 2W par litre de milieu. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le procédé est mené en continu. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le temps de réaction dans le réacteur (4) est inférieur à 1 heure. 15 8. Procédé. selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la température dans le cristalliseur (8) est choisie entre -15°C et 0°C (bornes incluses). 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le temps entre l'entrée du milieu de réaction dans le cristalliseur (8) et 20 l'isolement du sel précipité par rapport à la phase liquide du milieu de précipitation, est inférieur à 1 heure. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé pour la mise en solution de l'acide 0-acétylsalicylique est l' éthanol et la réaction dudit acide avec l'acide aminé 25 basique est effectuée à une température comprise entre -10°C et -15 °C (bornes incluses). 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé pour la mise en solution de l'acide 0-acétylsalicylique est l'acétone et la réaction dudit acide avec l'acide aminé basique est effectuée à une température comprise entre -5°C et +5°C (bornes incluses). 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le séchage du sel précipité dans le cristalliseur (8) est effectué sur un filtre-sécheur à bande (12), dont une face est soumise à une pression réduite, la partie du filtre qui reçoit le produit assurant sa séparation primaire par rapport au milieu de précipitation et la partie suivante assurant un séchage par air chaud pulsé à une température inférieure à 50°C pendant un temps compris entre 0,1 et 2 h. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le séchage du sel précipité dans le cristalliseur (8) est effectué en envoyant la suspension produite dans le cristalliseur (8), dans un filtre-sécheur rotatif (16) sous pression d'air, l'élément de filtration (20b) étant porté par un organe rotatif (20), qui est entrainé autour de l'axe du stator du filtre-sécheur (16), le liquide filtré à partir de la suspension sortant selon l'axe du stator après avoir traversé l'élément de filtration (20b), l'alimentation en suspension s'effectuant sur un premier secteur du stator, le séchage par soufflage d'air du solide arrêté par l'élément de filtration (20b) étant effectué dans un second secteur du stator atteint par l'organe rotatif (20) après le premier secteur dans le sens de la rotation du rotor, le solide retenu à la surface de l'élément de filtration (20b) étant raclé dans un troisième secteur du stator postérieur au second dans le sens de rotation du rotor et étant évacué en continu hors du stator du filtre-sécheur (16). 14. Composition pulvérulente obtenue par le procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que plus de 90% des grains de la composition ont un diamètre moyen compris entre 5 et 150 microns, ladite composition comprenant moins de 0,2 % en poids de salicylates.