Brevet FR2962437A1 — publié le 20120113

La présente invention se rapporte à des dérivés d'imidazopyridine inhibiteurs des FGFs (Fibroblast Growth Factors), à leur procédé de préparation et à leur application en thérapeutique. Les FGFs sont une famille de polypeptides synthétisés par un grand nombre de cellules lors du développement embryonnaire et par des cellules des tissus adultes dans diverses conditions pathologiques. Des dérivés d'indolizine, antagonistes de la liaison des FGFs à leurs récepteurs, sont décrits dans les demandes de brevets internationales WO 03/084956 et WO 2005/028476. Des dérivés d'imidazo[1,5-a]pyridine antagonistes des FGFs sont décrits dans la demande de brevet internationale WO 2006/097625. On a maintenant identifié de nouveaux dérivés d'imidazopyridine, antagonistes de la liaison des FGFs à leurs récepteurs. Ainsi, la présente invention a pour objet des composés, dérivés d'imidazopyridine, répondant à la formule (I) : (I) dans laquelle : - R, représente . un atome d'hydrogène ou d'halogène, . un groupe alkyle éventuellement substitué par -COOR5, . un groupe alkenyle éventuellement substitué par -COOR5, . un groupe -COOR5, -CONR5R6, . un groupe -NR5COR6, -NR5-SO2R6, ou . un groupe aryle, en particulier phényle, ou hétéroaryle, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : les atomes d'halogène, les groupes alkyles, les groupes cycloalkyles, -COOR5, -CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -OR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R7, -CONR5-Alk-NR5R6, - CONR5-Alk-NR7R3, -Alk-NR5R6, -NR5R6, -NC(0)N(CH3)2, -CO-Alk, -CO(OAlk)nOH, COOAlk-NR5R6, COO-Alk-NR7R3 et les groupes hétéroaryles à 5 chaînons, ledits groupes hétéroaryles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, -CF3, -CN, -COOR5, -Alk-OR5, - Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR,R3, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-S02R6 et -NR5R6, -Alk-NR5R6, ou par un groupe hydroxyle ou par un atome d'oxygène, - n est un entier allant de 1 à 3 ; - R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à l'une des 10 formules (A), (B) ou (C) ci-dessous : O O 0 N N Ra 7 Rc NO\N~Rb, RI, RI' (A) (B) (C) dans lesquelles les traits ondulés représentent le noyau phényle auquel R2 et R3 sont rattachés et : . Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle, 15 -Alk-CF3, -Alk-COOR5, -Alk'-000R5 , -Alk-CONR5R6, -Alk'-CONR5R6, -Alk-CONR7R3, -Alk-NR5R6, -AIkCONR5-OR6, -Alk-NR7R3, -Alk-cycloalkyle, -AIk-O-R5, -Alk-S-R5, -Alk-CN, - OR5, -OAIkCOOR5, -NR5R6, -NR5-COOR6, -Alk-aryle, -AIk-O-aryle, -AIk-O-hétéroaryle, - Alk-hétéroaryle ou hétéroaryle où le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alkyles, cycloalkyles, - 20 CF3, -OCF3, -O-R5 ou -S-R5, . Ra, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique, ou un groupe -AIk-OR5 ou -Alk-NR5R6, -AIk- NR,R3, Ra. étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, . Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou -Alk-COOR5, . Rb, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogenoalkyle, cycloalkyle, phényle ou -Alk-COOR5, Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -CN, -COOR5, - CO-NR5R6, -CONR,R3 -CO-NR5-AIk-NR5R6, -CONR5-AIk-OR5, _CONR5S02R5, ou -Alkaryle, -Alk-hétéroaryle, où le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué 25 par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alkyles, cycloalkyles, -CF3, -OCF3, -0-alkyle ou -S-alkyle, Rc, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Rc,, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, 5 halogenoalkyle, cycloalkyle, -Alk-NR5R6, -Alk-NR7R8, -Alk-ORS, -Alk-SRS, - R4, situé sur la position 6, 7 ou 8 du noyau imidazopyridine, représente : . un atome d'hydrogène, . un groupe -COOR5, . un groupe -CO-NRS-Alk-NR5R6 10 . un groupe -CO-NRS-Alk-NR7R8, ou . un groupe -CO-NRS-Alk-OR6, - R5 et R6 , identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes halogénoalkyles ou des groupes alkyles, des groupes cycloalkyles, un groupe Ms (mésyle), 15 - R, et R8 , identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles ou phényles, ou bien R, et R8 forment ensemble un cycle saturé de 3 à 8 chaînons pouvant éventuellement contenir un hétéroatome, - Alk représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée, et - Alk' représente une chaîne alkylène linéaire, ramifiée, cyclique ou partiellement 20 cyclique, ces composés étant éventuellement présents sous la forme de l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone 25 asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou d'acides ou être salifiés 30 par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de 35 l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - alkyle : un groupe aliphatique hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, 10 comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; - cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant de 3 à 8 chaînons, comprenant entre 3 et 6 atomes de carbone et comprenant éventuellement 1 ou plusieurs hétéroatomes, par exemple 1 ou 2 hétéroatomes, tels que l'azote et/ou l'oxygène, ledit groupe cycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs 15 atomes d'halogène et/ou groupes alkyles. A titre d'exemples on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle ; - groupe alkyle partiellement cyclique : on entend un groupe alkyle dont seulement une partie forme un cycle ; - alkylène: un groupe alkylène divalent, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 20 6 atomes de carbone ; - halogène : un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode ; - halogénoalkyle : une chaîne alkyle dans laquelle tout ou partie des atomes d'hydrogène sont remplacés par des atomes d'halogène, tels que des atomes de fluor ; - aryle: un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 atomes de 25 carbone, par exemple un groupe phényle ; - hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 3 et 10 atomes dont 1 ou plusieurs hétéroatomes, par exemple entre 1 et 4 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène, le soufre, ce groupe comprenant un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2 cycles. Les hétérocycles peuvent comprendre plusieurs cycles condensés. Les 30 hétéroaryles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyles ou un atome d'oxygène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes thiényle, pyridinyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle et triazolyle ; et - hétéroaryle à 5 chaînons : un groupe hétéroaryle constitué d'un cycle à 5 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes (tels que des atomes d'oxygène et/ou 35 d'azote), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles ou un groupe hydroxyle ou par un atome d'oxygène. On peut citer par exemple les groupes oxadiazolyle et tétrazolyle. - les halogènes sont de préférence choisis parmi F, Cl. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés dans lesquels R, représente : . un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle non substitué ou substitué par -COOR5, . un groupe alkényle non substitué ou substitué par -COOR5, . un groupe -COOR5, . un groupe -CONR5R6, . un groupe -NR5-SO2R6, ou . un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements choisis parmi : - les atomes d'halogène; - les groupes alkyles éventuellement substitués par -0O0R5 ; - les groupes -CN (cyano), -C(NH2)NOH, -COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-O R6, -CO-NR5-SO2R6, -COAlk, -CO(OAlk)nOH, -OR6,- OCF3 , -0-Alk-COOR5, -Alk-ORS, NR5R6, -NC(0)N(CH3)2, - les hétéroaryles à 5 chaînons éventuellement substitués par un groupe alkyle et/ ou un groupe hydroxyle ou un atome d'oxygène, dans lesquels R5 et R6 , identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyles éventuellement substitués par un groupe -NR,R6 , 25 R, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant 1 ou 2 atomes de carbone ou un groupe phényle, n est un entier allant de 1 à 3 ou . un groupe hétéroaryle éventuellement condensé et /ou éventuellement substitué par un ou deux groupements choisis parmi les groupes alkyles ; les groupes ORS, -COOR5, -NR5R6, cycloalkyles, l'atome d'oxygène, dans lequel R5 et R6, identiques 30 ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles comprenant 1 ou 2 atomes de carbone. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer un autre sous-groupe de composés dans lesquels R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à 35 l'une des formules (A) ou (B) définies ci-dessus, de préférence répondant à la formule 20 (A). Les formules (A) ou (B) sont avantageusement telles que : . Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ; -AIkCONR5R6 ; halogénoalkyle ; -CH2-0O0R5 ; -Alk-hétéroaryle, -AIk-O-phényle ou -Alk-phényle, où le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyles et/ou OR5 et/ou atomes d'halogène; -Alk-cycloalkyle, . Ra, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique, ou un groupe -CH2-OR5 ou -Alk-NR5R6,, 10 . Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, . Rb, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle ou -CH2-COOR5, dans lesquels les groupes alkyles comprennent 1 à 6 atomes de carbone, R5 étant tel que défini ci-dessus. 15 Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer un autre sous-groupe de composés dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -0O0H, -CO-NH-AIk-NR,R8 ou -CO-NH-Alk-OH, dans lesquels Alk, R, et R8 sont tels que définis précédemment, ou encore un groupe alkyle, de préférence comprenant de 1 à 3 atomes 20 de carbone non substitué. Dans les composés de formule (I) selon l'invention, R4 est avantageusement situé sur la position 6 ou 7 du noyau imidazopyridine. 25 Parmi les composé objets de l'invention, on peut citer les composés suivants : acide 5-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}-2-fluorobenzoïque acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque 30 acide 3-{3-[(1-méthyl-2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin- 6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoique acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-(méthoxyméthyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 35 tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoïque acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin- 6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoïque acide 3-[3-({3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoïque acide 3-[3-({1-méthyl-3-[(5-méthylthiophèn-2-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoïque acide 3-[3-({3-[(5-méthylthiophèn-2-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1-propyl-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-y1}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-y1]benzoïque acide 3-(3-{[2,4-dioxo-1-propyl-3-(thiophèn-2-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoïque acide 3-[3-({3-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoïque Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, paranitrophényle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des méthodes pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés ci-après. Les composés de formule (IV) sont obtenus par des méthodes connues dans la littérature à partir des 2-aminométhylpyridines correspondantes convenablement substituées, selon le schéma réactionnel suivant, décrit dans J. Chem. Soc. (1955), 8 34-2836 H2 formylation NH cyclisation ». ». N-e4 ~ Lorsque R4 représente COOR5, les composés de formule (Il) sont obtenus selon le 5 schéma réactionnel décrit dans WO06097625. Le schéma 1 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) telle que définie précédemment, et dans lesquels R, et Ra, représentent des atomes d'hydrogène. 10 Schéma 1 (Méthode 1) : cloc R4 NN Rq Ph (vin) Rq Rq (I) On condense le composé de formule IV, dans laquelle R4 est tel que défini pour le composé de formule I, avec le composé de formule V afin d'obtenir le composé de 15 formule VI. On soumet le composé de formule VI à une réaction d'hydrolyse basique afin d'obtenir le composé de formule VII. L'estérification du composé de formule VII conduit au composé de formule VIII. Par action de triphosgène, on forme l'isocyanate correspondant au composé de formule VIII, que l'on condense avec une amine de formule RaNH2 afin d'obtenir l'urée de formule IX. On soumet le composé de formule IX à 20 une réaction de cyclisation en milieu basique afin d'obtenir le composé de formule I dans laquelle R4 et Ra sont tels que définis précédemment. Le schéma 2 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) telle que définie précédemment, et dans lesquels R, représente un groupe tel que défini dans la formule générale excepté un atome d'hydrogène. Schéma 2 (Méthode 2) : OMe Br (VIII) (X) NH RI Br R4 On soumet le composé de formule VIII à une réaction de bromation afin d'obtenir le composé de formule X. Par action de triphosgène, on forme l'isocyanate correspondant au composé de formule X, que l'on condense avec une amine de formule RaNH2 afin d'obtenir l'urée de formule XI. On soumet le composé de formule XI à une réaction de cyclisation en milieu basique afin d'obtenir le composé de formule XII. On soumet le composé XII à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Ra'X afin d'obtenir le composé de formule XIII. On soumet le composé de formule XIII, en présence d'un catalyseur palladié, d'un ligand et d'une base, - à une réaction avec des dérivés phénylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, -ou bien à une réaction d'imination avec la benzophénone imine suivie d'une hydrolyse acide et d'une réaction d'alkylation avec un chlorure de sulfonyle de formule R6S02C1, - ou bien à une réaction de cyanation avec du cyanure de zinc suivie d'une hydrolyse acide et d'une estérification ou d'un couplage peptidique avec une amine R5R6NH2, afin d'obtenir le composé de formule 1 dans laquelle R,, R4, Ra et Ra, sont tels que définis précedemment. Le schéma 3 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) telle que définie précédemment, et dans lesquels R, représente un groupe tel que défini dans la formule générale, excepté un atome d'hydrogène et dans lequel R4 est tel que défini précédemment Schéma 3 (Méthode 3) : Br (X) Rq On soumet le composé de formule X, en présence d'un catalyseur palladié, d'un ligand et d'une base, - à une réaction avec des dérivés phénylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, -ou bien à une réaction d'imination avec la benzophénone imine suivie d'une hydrolyse acide et d'une réaction d'alkylation avec un chlorure de sulfonyle de formule R6SO2C1, - ou bien à une réaction de cyanation avec du cyanure de zinc suivie d'une hydrolyse acide et d'une estérification ou d'un couplage peptidique avec une amine R5R6NH2, R5 et R6 étant définis plus haut, afin d'obtenir le composé de formule XIV dans laquelle R, est tel que défini précedemment. Par action de triphosgène, on forme l'isocyanate correspondant au composé de formule XIV, que l'on condense avec une amine de formule RaNH2 afin d'obtenir l'urée de formule XV. On soumet le composé de formule XV à une réaction de cyclisation en milieu basique afin d'obtenir le composé de formule XVI. On soumet le composé XVI à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Ra.X afin d'obtenir le composé de formule I. Le schéma 4 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) telle que définie précédemment, et dans lesquels R, représente un groupe tels que défini dans la formule générale, excepté un atome d'hydrogène et dans lequel R4 est tel que défini précédemment Schéma 4 (Méthode 4) : H I (XVI) H R4 On soumet le composé de formule XII, en présence d'un catalyseur palladié, d'un ligand et d'une base, - à une réaction avec des dérivés phenylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, -ou bien à une réaction d'imination avec la benzophénone imine suivie d'une hydrolyse acide et d'une réaction de sulfonylation avec un chlorure de sulfonyle de formule R6SO2C1, - ou bien à une réaction de cyanation avec du cyanure de zinc suivie d'une hydrolyse acide et d'une estérification ou d'un couplage peptidique avec une amine R5R6NH2, afin d'obtenir le composé de formule XVI dans laquelle R, est tel que défini précedemment. On soumet le composé XVI à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Ra.X afin d'obtenir le composé de formule I. Le schéma 5 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (B) telle que définie précédemment, dans lesquels R, représente un atome d'hydrogène et dans lequel R4 est tel que défini précédemment Schéma 5 (Méthode 5) : (xvil) (vin) (xxiv) N b' R4 RbNHZ (1) On soumet le composé VIII à une réaction de saponification afin d'obtenir le composé XXIV. On soumet ensuite le composé XXIV à une réaction de condensation avec un anhydre d'alkyle ou d'aryle (Rb.CO)2O afin d'obtenir le composé de formule XVII. On soumet le composé de formule XVII à une réaction de condensation avec une amine RbNH2 afin d'obtenir un composé de formule I dans laquelle Rb et Rb, sont définis tel que précédemment. Le schéma 6 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (B) telle que définie précédemment et dans lesquels R, est tel que défini précédemment excepté un hydrogène, et dans lequel R4 est tel que défini précédemment15 Schéma 6 (méthode 6) : R4 (R'b)2O (XIV) (XXV) (XVIII) RbNHZ (I) On soumet le composé XIV à une réaction de saponification afin d'obtenir le composé XXV. On soumet ensuite le composé XXV à une réaction de condensation avec un anhydre d'alkyle ou d'aryle (Rb.CO)2O afin d'obtenir le composé de formule XVIII. On soumet le composé de formule XVIII à une réaction de condensation avec une amine RbNH2 afin d'obtenir un composé de formule I dans laquelle Rb et Rb, sont définis tel que précédemment. Le schéma 7 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (C) telle que définie précédemment et dans lesquels Rc.. ainsi que R, et R4 sont tels que définis précédemment.15 Schéma 7 (méthode 7) : Br (X) (XIX) Rq Br (XX) (I) Rq Rq Rc'COCH2CORc R4 (XXII) R Rc'X R4 O N (XXI) Pou Re. On soumet le composé X à une réaction de saponification afin d'obtenir le composé XIX. On soumet le composé XIX à une réaction de condensation en présence de triphosgène, afin d'obtenir le composé XX. Le composé XX est soumis à une réaction d'alkylation en présence d'un dérivé halogéné Rc..X ou d'un groupement protecteur afin d'obtenir le composé XXI. On soumet le composé XXI à une réaction de condensation avec un dérivé malonique afin d'obtenir le composé XXII dans lequel Rc' et Rc sont définis tel que précédemment. On soumet le composé XXII en présence d'un catalyseur palladié, d'un ligand et d'une base, - à une réaction avec des dérivés phenylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, - ou bien à une réaction d'imination avec la benzophénone imine suivie d'une hydrolyse acide et d'une réaction de sulfonylation avec un chlorure de sulfonyle de formule R6S02C1, - ou bien à une réaction de cyanation avec du cyanure de zinc suivie d'une hydrolyse acide et d'une estérification ou d'un couplage peptidique avec une amine R5R6NH2, afin d'obtenir le composé de formule XXIII dans laquelle R, est tel que défini précedemment. On soumet le composé XXIII à une réaction de déprotection afin d'obtenir les composés de formule 1 dans laquelle Re est un atome d'hydrogène. Dans les schémas qui précèdent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules Il à XXIII définies ci-avant. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). 10 Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. 15 Les réactifs et intermédiaires, lorsque leur préparation n'est pas explicitée, sont connus dans la littérature ou commerciaux. Certains intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule I peuvent également servir en tant que produits finaux de formule (I), ainsi qu'il apparaîtra dans les exemples donnés ci-après. De façon similaire, certains 20 composés de formule (I) de l'invention peuvent servir en tant qu'intermédiaires utiles pour la préparation d'autres composés de formule (I) selon l'invention. A titre d'exemple, les dérivés de formule (I) sont choisis parmi les composés suivants : 6-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-ylcarbonyl)-3-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione, 25 acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl] imidazo[1,5- a]pyridin-1-yl}benzoïque, acide 3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo [1,5- a]pyridine-6-carboxylique, acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin- 30 6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoique, 3-{3[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl] imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzamide, 6-({1-[3-(5-méthyl-1,3,4 oxadiazol-2-yl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl}carbonyl-3- propylquinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione, 35 6-({1-[3-(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl} carbonyl)-3-5 propylquinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione, N-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl] imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}méthanesulfonamide, 2-morpholin-4-yl-éthyl 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoate, N-[2-(d iméthylami no)éthyl]-3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzamide, l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin- 6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoïque, 3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-6-[(1-pyridin-3-ylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl) carbonyl]quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione, Acide 3-{3-[(2-méthyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo [1,5- a]pyridin-1-yl}benzoïque, 3-{3-[(2-méthyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo [1,5-a]pyridin- 1-yl}benzamide, 6-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyl)quinazolin-4(3H)-one, N,N,1,2-tétramethyl-4-oxo-6-{[1-(pyridin-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl] carbonyl}-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide, l'acide 3-[3-({3-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoïque. Abbréviations TOTU : O-[(ethoxycarbonyl)-cyanométhylenamino]-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate NMP : N-Méthyl pyrrolidone DME : Ethylène glycol, diméthyl ether DMF : Diméthyl formamide THF : Tétrahydrofurane Binap : 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl Les analyses RMN ont été réalisées sur des appareils BRUKER Avance 250MHz, 300MHz et 400MHz. - Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil BUCHI type B-450. - Les analyses en spectrometrie de masse ont été réalisées sur un appareil Waters 35 Alliance 2695 (UV : PDA996, MS : LCZ), Alliance 2695 (UV : PDA 996, MS : ZQ (simple Quad) ZQ1), Alliance 2695 (UV : PDA 996, MS : ZQ (simple Quad) ZQ2), Waters UPLC Acquity (UV : Acquity PDA, MS : SQD (simple Quad) SQW), Agilent MSD, Waters ZQ, waters SQD. Exemple 1 : (composé n°1) 6-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-ylcarbonyl)-3-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione Méthyl 2-amino-5-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl carbonyl)benzoate A 3.5g (30 mmoles) d'imidazo[1,5-a]pyridine [décrit dans J. Chem. Soc. ; (1955), 2834-2836] dans 250m1 de 1,2 dichloroéthane on ajoute 13.4m1 (96 mmoles) de triéthylamine puis sous atmosphère d'azote à 0° C 13.7g (48 mmoles) de chlorure de 4-oxo-2-phényl-4H-3,1-benzoxazine-6-carbonyle (decrit dans WO05028476). Après 4.5 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré. Le résidu obtenu est lavé au 1,2 dichloroéthane. Après séchage une nuit à 40 °C sous pression réduite, on obtient 3g d'un solide jaune. Le résidu obtenu est mis en solution dans 100m1 de NMP. On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote à température ambiante une solution de 8.4g (0.15 mole) de KOH dans 10m1 d'eau. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 °C pendant 6 heures puis versé à température ambiante sur une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché à 40 °C sous pression réduite une nuit. Après chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/Méthanol/ 0.1 % triéthylamine, on obtient 5.5g d'un solide jaune. A 5.5g (0.02 mole) du résidu obtenu dans 100m1 de DMF, on ajoute, sous atmosphère d'azote à température ambiante 7g (0.022 mole) de carbonate de césium, puis goutte à goutte 1.34m1 (0.022 mole) d'iodure de méthyle. Après agitation 24 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché une nuit à 40 °C sous pression réduite. On obtient 5.1g d'un solide jaune. Point de fusion : 192 °C MH+ : 296 Méthyl 5-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyl)-2-[(propylcarbamoyl)amino]benzoate A une suspension de 0.5g (1.7 mmoles) de méthyl 2-amino-5-(imidazo[1,5- a]pyridine-3-yl carbonyl)benzoate dans 20m1 de dioxane anhydre, on ajoute à température ambiante sous atmosphère d'azote, 0.35g (1.2 mmoles) de triphosgène. Après 2 heures de chauffage à 100 °C, on ajoute au milieu réactionnel à température ambiante 0.28m1 (3.4 mmoles) de n-propyl amine puis 0.71 ml (5 mmoles) de triéthylamine. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute H2O. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2). On obtient 0.410g d'un solide jaune. Point de fusion : 205 °C MH+ : 381 6-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-ylcarbonyl)-3-propylquinazoline-2,4(1H,3H) -dione A une suspension de 0.436g (1.15 mmoles) de méthyl 5-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyl)-2-[(propylcarbamoyl)amino]benzoate dans 10m1 de méthanol, on ajoute à température ambiante 1.38m1 (1.38 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après chauffage à reflux pendant 2 heures, le methanol est concentré sous pression réduite. On ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché une nuit à 40 °C sous pression réduite. On obtient 0.27g d'un solide jaune. Point de fusion : 304 °C 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 0.91 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.63 (q, J=7.59Hz, 2H), 3.89 (t, J=7.17Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.86Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.86Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.74 (d, J=7.17Hz, 1H), 11.8 (s, 1H) Exemple 2 : (composé n°10) Sel de sodium de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque Méthyl 2-amino-5-[1-bromo-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl)carbonyl)] benzoate A une solution de 0.67g (2.4 mmoles) de méthyl 2-amino-5-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl carbonyl)benzoate dans 20m1 de dichlorométhane, on ajoute sous atmosphère d'azote à température ambiante 0.42g (2.4 mmoles) de N-bromosuccinimide. Après 2h30 d'agitation, on ajoute de l'eau. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, séché une nuit à 40 °C sous pression réduite. On obtient 0.77g d'un solide jaune. Point de fusion : 230 °C MH+ : 375, 377 Méthyl 2-amino-5-({1-[3-(méthoxycarbonyl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3- yI}carbonyl)benzoate A une solution de 0.43g (1.15 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[1-bromo-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl)carbonyl)] benzoate dans 10m1 de DME, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 0.248g (1.38 mmoles) de l'acide [4-(méthoxycarbonyl)phényl]boronique, 0.57g (2.30 mmoles) de carbonate potassium dans 2ml d'eau, 0.027g (0.02 mmole) de tétrakis de triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 °C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est acidifié par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est mis en solution dans 5ml de DMF. 30p1 (0.5 mmole) d'iodure de méthyle, 0.052g (0.16 mmole) de carbonate de césium sont ajoutés. Après agitation 24 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans le méthanol. Après filtration et séchage une nuit à 50 °C sous pression réduite, on obtient 0.379g d'une poudre jaune. Point de fusion : 203 °C MH+ : 430 Méthyl 5-({1-[3-(méthoxycarbonyl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3- yI}carbonyl)-2-[(propylcarbamoyl)amino]benzoate A 0.75g (0.87 mmole) de méthyl 2-amino-5-({1-[3- (méthoxycarbonyl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl}carbonyl)benzoate dans 10m1 de dioxane, sous atmosphère inerte, on ajoute 0.181g (0.61 mmole) de triphosgène. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 °C 3 heures. A température ambiante, 0.14m1 (1.75 mmoles) de propylamine et 0.37m1 (2.62 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Après agitation 2 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau. Le milieu est filtré, lavé à l'eau, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 0.27 g d'une poudre jaune. Point de fusion : 212 °C MH+ : 515 Acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque A 0.27g (0.52 mmole) de méthyl 5-({1-[3-(méthoxycarbonyl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl}carbonyl)-2-[ (propylcarbamoyl)amino]benzoate dans 8 ml de méthanol, on ajoute 1.31 ml (1.31 mmoles) d'une solution aqueuse de soude IN. Le milieu réactionnel est chauffé à 70 °C pendant 5.5 heures. Le méthanol est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau. La phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, puis extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans du méthanol puis filtré, séché à 50 °C sous pression reduite une nuit. On obtient 0.245 g d'un solide jaune. Point de fusion : 365 °C MH+ : 469 Sel de sodium de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque A 0.245g (0.52 mmole) de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl] imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 5 ml de méthanol sont ajoutés 0.51 ml (0.51 mmole) d'une solution aqueuse de soude IN. Le milieu réactionnel est agité 1,5 heure à température ambiante. Après ajout de diisopropyléther, le précipité formé est filtré, rincé au diisopropyléther, séché à 50 °C sous pression réduite une nuit. On obtient 0.242g d'une poudre jaune. Point de fusion : 383 °C MH+ : 469 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 0.90 (t, J=7.82Hz, 3H), 1.58-1.67 (m, 2H), 3.88 (t, J=7.07Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.82, 1H), 7.53 (t, J=7.82Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.94Hz, 1H), 8.44 (t, J=1.7Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.7Hz, 1H), 9.14 (d, J=1.9Hz, 1H), 9.82 (d, J=7Hz, 1H), 11.9 (bs, 1H) Exemale 3 (composé n°8) Acide 3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylique Acide 3-[(4-amino-3-carboxyphenyl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridine-6- carboxylique A 4.02g (0,014 mole) de chlorure de 4-oxo-2-phényl-4H-3,1-benzoxazine-6-carbonyle dans 60m1 de 1,2 dichloroéthane on ajoute 3.68m1 (0,026 mole) de triéthylamine puis sous atmosphère d'azote à température ambiante 1.5g (8.5 mmoles) de méthyl imidazo[1,5-a] pyridine-6-carboxylate [décrit dans WO06097625] . Après agitation 24 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré, lavé au 1,2 dichloroéthane, puis avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique puis à l'eau. Après séchage une nuit sous pression réduite à 40 °C, le produit obtenu est dissous dans 60m1 de NMP. 3.59g (6.4 mmoles) d'hydroxyde de potassium dissous dans 11 ml d'eau sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 100 °C pendant 8 heures puis versé sur une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Après filtration, le solide obtenu est rincé à l'eau puis séché une nuit à l'étuve sous pression réduite à 40 °C. On obtient 5.45g d'un solide jaune. MH+ : 326 Méthyl 3-{[4-amino-3-(méthoxycarbonyl)phényl]carbonyl}imidazo[1,5- a] pyri d i ne-6-carboxyl ate A 4.2g (1.3 mmoles) de l'acide 3-[(4-amino-3-carboxyphenyl)carbonyl]imidazo[1,5- a]pyridine-6-carboxylique dans 60m1 de DMF, on ajoute, sous atmosphère inerte, 9.4g (2.9 mmoles) de carbonate de césium puis 1.8m1 (2.9 mmoles) d'iodure de méthyle à température ambiante. Après agitation 4,5 heures à température ambiante le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché à 40 °C sous pression réduit une nuit. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant au dichlorométhane. On obtient 1.3g d'un solide jaune. MH+ : 354 Méthyl 3-({3-(méthoxycarbonyl)-4-[(propylcarbamoyl)amino]imidazo[1,5- a]pyridine-6-carboxylate. A 0.3g (0.7 mmole) de méthyl 3-{[4-amino-3-(méthoxycarbonyl)phényl]carbonyl}imidazo[1,5-a] pyridine-6-carboxylate dans 10m1 de dioxane anhydre, 0.14g (0.49 mmole) de triphosgène sont ajoutés à température ambiante sous atmosphère d'azote. Après 1h 15 de chauffage à 100 °C, 0.12m1 (1.4 mmoles) de n-propylamine et 0.29 ml (2 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés au milieu réactionnel à température ambiante. Après agitation 4 heures à température ambiante le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. Le solide obtenu est trituré dans du THF puis filtré et séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. On obtient 0.21g d'un solide jaune. Point de fusion : 266 °C MH+ : 439 Acide 3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylique A 0.21 g de méthyl 3-({3-(méthoxycarbonyl)-4-[(propylcarbamoyl)amino]imidazo[1,5-a] pyridine-6-carboxylate dans 5ml de méthanol, 1.2m1 (1.2 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxide de sodium 1 N sont ajoutés à température ambiante. Après chauffage au reflux 4 heures, le milieu réactionnel est acidifé par une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est filtré puis rincé à l'eau et séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. Le solide obtenu est recristallisé à chaud dans du méthanol puis séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. On obtient 0.118g d'un solide jaune. Point de fusion : 384 °C MH+ : 393 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.59-1.68 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.51 Hz, 1H), 9.20(d, J=2.03Hz, 1H), 11.8 (s, 1H), 13.7 (s, 1H) Exemale 4 : (composé n°49) Sel de sodium de l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoique 30 Méthyl 2-{[(4-fluorobenzyl)carbamoyl]amino}-5-({1-[3- (méthoxycarbonyl)phényl]-imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl}carbonyl)benzoate A 2.58g (6 mmoles) de méthyl 2-amino-5-({1-[3-(méthoxycarbonyl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl} carbonyl)benzoate dans 50m1 de dioxane sont ajoutés 2.14g (7.2 mmoles) de triphosgène à température ambiante sous25 atmosphère inerte. Après chauffage 7 heures au reflux, 2.25g (18 mmoles) de 4-fluorobenzyl amine et 1.82g (18 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé 3heures à reflux puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans l'eau. Après filtration, le solide est rincé au méthanol puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 3.3g d'un solide jaune. MH+ : 581 Acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin- 6y1]carbonylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque A 3.3g (5.7 mmoles) de méthyl 2-{[(4-fluorobenzyl)carbamoyl]amino}-5-({1-[3-(méthoxycarbonyl)phényl] -imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl}carbonyl)benzoate dissous dans 250m1 de méthanol sont ajoutés 2.85m1 (0.0285moles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Après chauffage à reflux 2 heures, le milieu réactionnel est acidifié avec 50m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis dilué avec 700m1 d'eau. Le précipité obtenu est filtré, séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 3.01g d'un solide jaune. MH+ : 535 Méthyl 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoate A 1.3g (2.5 mmoles) de l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6y1] carbonylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 50m1 de DMF sont ajoutés 2.44g (7.5 mmoles) de carbonate de cesium et 1.06g (7.5 mmoles) d'iodure de méthyle sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec 200m1 d'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 1.35g d'un solide jaune. MH+ : 563 Sel de sodium de l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoïque A 1.3g (2.4 mmoles) de méthyl 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoate dans 120m1 de THF sont ajoutés 24m1 (24 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1 N. Le milieu réactionnel est chauffé 5 heures à reflux puis acidifié à 5 °C avec 45m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et enfin dilué avec 200m1 d'eau. Après filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. A 0.35g (0.64 mmole) du solide jaune obtenu dans 20m1 de méthanol sont ajoutés 0.62m1 (0.62 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Après filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit On obtient 0.38g d'un solide jaune. MH+ : 549 1 H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) : 3.62 (s, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 7.11-7.18 (ps t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.35 - 7.40 (ps t, 8.9 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 3 H), 7.54 - 7.60 (ps t, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.70 - 7.74 (ps d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.89 - 7.95 (ps t, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.26 - 8.30 (ps d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.44 - 8.48 (m, 1 H), 8.96 - 9.01 (ps d, J = 8.9 Hz, 1 H), 9.22 - 9.24 (m, 1 H), 9.88 - 9.91 (ps d, J = 7.2 Hz, 1 H) Exemale 5 : (composé n°29) 3-{3[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yI)carbonyl] imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzamide A 46.8mg (0.1 mmole) de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 2ml de DMF sont ajoutés à 0 °C, sous atmosphère inerte, 10.7mg (0.2 mmole) de chlorure d'ammonium, 5.17mg (0.4 mmole) de N, N -diisopropyléthylamine et 49.2mg (0.2 mmole) de TOTU. Le milieu réactionnel est agité 12 heures à température ambiante puis versé sur 30m1 d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 0.042g d'un solide jaune. MH+ : 468 1 H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz): ô= 0.92 (t, 3 H, J = 7.7 Hz), 1.66 (tq, 2 H, J = 7.7 Hz, 7.3 Hz), 3.94 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.34-7.42 (2 m, 2 H), 7.52-7.61 (2m, 2 H), 7.69 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.96 (m, 1 H), 8.10 - 8.23 (2 m, 2 H), 8.41- 8.46 (m, 2 H), 8.80 (dd, 1 H, J = 8.9 Hz, 2.2 Hz), 9.27 (d, 1 H, 1.9 Hz), 9.88 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 11.83 (s, 1 H) Exemple 6 : (composé n°34) 6-({1-[3-(5-méthyl-1,3,4 oxadiazol-2-yl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yI} carbonyl-3-propylquinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione N'-acétyl-3-{3-[2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yI] carbonyl}-imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}-benzohydrazide A 93.7mg (0.2 mmole) de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl] imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 6ml de DMF sont ajoutés sous atmosphère inerte, à 0 °C 29.6mg (0.4 mmole) d'acétohydrazide, 98.4mg (0.3 mmole) de TOTU et 0.104m1 (0.6 mmole) de N,N-diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à 0 °C puis 6 heures à 50 °C puis concentré sous presssion réduite. Le résidu est repris dans 10m1 de méthanol. Le précipité obtenu est filtré, lavé au diéthyléther et au pentane, puis seché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 45mg d'un solide jaune. MH+ : 525 6-({1-[3-(5-méthyl-1,3,4 oxadiazol-2-yl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yI} carbonyl-3-propylquinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione 35mg (0.066mmoles) de N'-acétyl-3-{3-[2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin- 6-yl]carbonyl}-imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}-benzohydrazide dans 1 ml d'oxychlorure de phosphore sont chauffés à 100 °C pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est hydrolysé à l'eau et avec une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant au méthanol. On obtient 0.025g d'un solide jaune. MH+ : 507 1 H-RMN (D6-DMSO, 500MHz): 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (qt, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 8.04 - 8.06 (m, 1 H), 8.28 - 8.32 (m, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.71 - 8.74 (m, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.86 - 9.90 (s, 1 H), 11.85 (br s, 1H) Exemple 7 : (composé n°36) 6-({1-[3-(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl} carbonyl)-3-propylquinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydro-quinazoli-6-ylcarbonyl) imidazo[1,5-a]pyridi-1-yl]-N-[(1 E)-hydroxyéthanimidoyl]benzamide A 94mg (0.2 mmole) de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl] imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 5ml de DMF sont ajoutés 39mg (0.24 mmole) de 1,1'-carbonyldiimidazole à température ambiante sous atmosphère inerte. Après agitation 12 heures à température ambiante, 22.2mg (0.3 mmole) d'acetamidoxime sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du diéthyléther, filtré puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 0.101g d'un solide jaune. MH+ : 525 6-({1-[3-(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phényl]imidazo[1,5-a] pyridin-3-yl}carbonyl)-3-propylquinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione Une solution de 0.l g (0.19 mmole) de 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinazoli-6-ylcarbonyl)imidazo[1,5-a]pyridi-1-yl]-N-[(1 E)-hydroxyéthanimidoyl]benzamide dans 3ml de DMF est chauffée à 120 °C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du diéthyléther, filtré puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 0.083g d'un solide jaune. MH+ : 507 1 H-RMN (D6-DMSO): 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (qt, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 3.94 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.13 - 8.19 (m, 1H), 8.36 - 8.45 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.75 - 8.79 (m, 1H), 9.25. 9.28 (m, 1 H), 9.85 - 9.90 (m, 1 H), 11.85 (br s, 1 H) Exemple 8 : (composé n°13) N-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- yI)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}méthanesulfonamide Méthyl 5-[(1-bromoimidazo(1,5-a)pyridin-3-yl)carbonyl]-2-[(propylcarbamoyl) aminobenzoate A 1g (2.7 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[1-bromo-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl)carbonyl)] benzoate dans 30m1 de dioxane anhydre sont ajoutés 0.55g (0.0019moles) de triphosgène à température ambiante sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est chauffé 1,5 heures à 100 °C. 0.44m1 (5.3 mmoles) de n-propylamine et 1.12m1 (8 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés à température ambiante. Après 2h30, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans du dichlorométhane, filtré puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. MH+ : 459, 461 Point de fusion : 236 °C 6-[(1-bromoimidazo(1,5-a)pyridin-3-yl)carbonyl]-3-propylquinazoline-2,4 (1 H,3H)-dione A 1.2g (2.6 mmoles) de méthyl 5-[(1-bromoimidazo(1,5-a)pyridin-3-yl)carbonyl]-2- [(propylcarbamoyl)aminobenzoate dans 20m1 de méthanol sont ajoutés 3.14m1 (3.1 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 1 N à température ambiante. Après chauffage à reflux pendant 3 heures, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité obtenu est filtré, rincé au méthanol puis séché sous pression réduite à 40°une nuit. On obtient 1.09g d'un solide jaune. MH+ : 427, 429 Point de fusion : 322 °C 6-[(1-aminoimidaz(1,5-a)pyridin-3-yl)carbonyl]-3-propylquinazoline-2,4 (1 H,3H)-dione A 0.955g (2 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo(1,5-a)pyridin-3-yl)carbonyl]-3-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione dans 20m1 de DMSO sont ajoutés à température ambiante sous atmophère d'argon, 1.45g (4.7 mmoles) de carbonate de cesium, 1.13m1 (6.7 mmoles) de benzophénone imine, 0.278g (0.45 mmole) de binap et 0.204g (0.22 mmole) de dibenzilidèneacetone dipalladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 110 °C 18 heures. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 40m1 de THF. 4.5m1 (9 mmoles) d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés à température ambiante. Après agitation 4 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé au dichlorométhane et au méthanol, puis séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. On obtient 0.558g d'un solide rouge. MH+ : 364 N-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl] imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}méthanesulfonamide A 0.25g (0.4 mmole) de 6-[(1-aminoimidazo(1,5-a)pyridin-3-yl)carbonyl]-3-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione dans 5ml de pyridine sont ajoutés 0.1 ml (1.2 mmoles) de chlorure de mésyle à 0 °C sous atmosphère inerte. Après ajout de méthanol, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à chaud dans du méthanol, purifié sur fritté de gel de silice en éluant avec du DMF. On obtient 0.057g d'un solide orange. Point de fusion : 334 °C MH+ : 442 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 0.88 (t, J=7.37Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.87-3.90 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.92 (d, J=9Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.46Hz, 1H), 9.15 (d, J=2.18Hz, 25 1H), 9.71 (d, J=7.1 Hz, 1H), 10.2 (s, 1H), 11.8 (s, 1H) Exemale 9 : (composé n°82) Chlorhydrate du 2-morpholin-4-yl-éthyl 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoate 30 A 0.3g (0.55 mmole) de l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl) acide dans 8ml de DMF sont ajoutés 0.022g (0.61 mmole) du chlorhydrate du 4-(2-chloroéthyl) morpholine et 0.189g (1.37 mmoles) de carbonate de potassium sous atmosphère inerte. Après agitation 18h à température ambiante puis 8 heures à 50 °C, le milieu réactionnel est hydrolysé à 35 l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide jaune obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). A 0.334g du solide jaune obtenu dans 5ml de méthanol sont ajoutés 0.61 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante. On ajoute du diéthyléther, puis le milieu réactionnel est filtré. Le précipité obtenu est rincé au diéthyléther puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.298g d'un solide jaune. Point de fusion : 215 °C MH+ : 662 1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) : 3.21-3.31 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.90-4 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.37- 7.39 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.67 (d, J=9.28Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.69Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.69Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.82 (d, J=9.01 Hz, 1H), 9.27 (d, J=1.85Hz, 1H), 9.83 (d, J=7.16Hz, 1H), 10.9 (s, 1H) Exemale 10 : (composé n°117) Chlorhydrate du N-[2-(diméthylamino)éthyl]-3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl) benzamide A 0.15g (0.27 mmole) de l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl) benzoïque dans 5ml de DMF sont ajoutés 0.06m1 (0.55 mmole) de N,N-diméthyléthylènediamine, 0.134g (0.41 mmole) de TOTU, 0.14m1 (0.82 mmole) de diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 °C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide jaune obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). A 0.095g du solide jaune obtenu sont ajoutés 0.23m1 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans le diéthyléther. Après agitation 1 heure, du diéthyléther est ajouté. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.l g d'un solide jaune. Point de fusion : 247 °C MH+ : 619 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 2.50(m, 6H), 2.84 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.61(s, 1H), 3.64-6.70 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.7.11-7.17 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.19Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.51 Hz, 1H), 8.38-8.43 (m, 2H), 8.87 (d, J=8.88Hz, 1H), 8.92 (t, J=5.12Hz, 1H), 9.27 (d, J=2Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.84 (d, J=7.1 Hz, 1H) Exemple 11 : (composé n°72) Sel de sodium de l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-10 tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoïque Propyl 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-Propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoate A 0.75g (1.4 mmoles) de l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 15 tétrahydroquinazolin-6y1]carbonylimidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 30m1 de DMF sont ajoutés 1.371g (4.21 mmoles) de carbonate de cesium et 0.715g (4.21 mmoles) d'iodure de propyle sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec 100m1 d'eau puis séché sous pression réduite à 20 40 °C une nuit. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (75/1). On obtient 0.55g d'un solide jaune. MH+ : 619 25 Sel de sodium de l'acide 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoique A 0.55g (0.889 mmoles) de propyl 3-(3-{[3-(4-fluorobenzyl)-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6y1]carbonyl}imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl)benzoate dans 50m1 de THF sont ajoutés 8.9m1 (8.9 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 30 IN. Le milieu réactionnel est chauffé 6 heures à reflux puis acidifié à 5 °C avec 17m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et enfin dilué avec 100m1 d'eau. Après filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. A 0.24g (0.416 mmole) du solide jaune obtenu dans 20m1 de méthanol sont ajoutés 0.408m1 (0.408 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Après 31 filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 0.24g d'un solide jaune. MH+ : 577 1 H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) : 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 1.71 (tq,J,/J2=7.5Hz,2 H), 4.18 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 7.17 (ps t, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (3 m, 3 H), 7.59 (m, 1 H), 7.78 (ps d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.91 (2 m, 2 H), 8.28 (ps d, J = 9.8 Hz, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.99 - 9.02 (m, 1 H), 9.23 (m, 1 H), 9.90 (ps d, J = 7.5 Hz, 1 H) Exemale 12 : (composé n°113) 3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-6-[(1-pyridin-3-ylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yI) carbonyl]quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione Méthyl 5-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-2-{[(4-15 fluorobenzyl)carbamoyl]amino}benzoate A 5.57g (14.9 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[1-bromo-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl)carbonyl)] benzoate dans 160m1 dioxane, sous atmosphère inerte, sont ajoutés 3g (10.4 mmoles) de triphosgène dilué dans 40m1 de dioxane. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 1 heure. A température ambiante sont ajoutés 3.7g (0.030mole) de 4- 20 fluorobenzyl amine et 6.22m1 (0.045moles) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à température ambiante puis hydrolysé à l'eau. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau, séché sous pression réduite à 50° C une nuit. Le solide obtenu est repris au méthanol, filtré, rincé au méthanol, séché sous pression réduite pendant une nuit. 25 On obtient 12g d'un solide jaune (Rdt=95.5 %). MH+ : 525, 527 Point de fusion : 203 °C 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3-(4- 30 fluorobenzyl)quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione A 7.8g (0.0149 mole) de méthyl 5-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-2-{[(4-fluorobenzyl) carbamoyl]amino}benzoate dans 100ml de méthanol sont ajoutés 22.33m1 (22.33 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Le milieu réactionnel est chauffé 2,5 heures à reflux. Après hydrolyse à l'eau, le précipité obtenu 35 est filtré, rincé à l'eau, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. Le solide obtenu est repris dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0.1N, filtré, rincé à l'eau, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 5.4g d'un solide jaune. Point de fusion : 325 °C MH+ : 494, 496 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3-(4-fluorobenzyl) -1-méthylquinazoline-2,4(1H, 3H)-dione A 2.6g (5.17 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3-(4- fluorobenzyl)quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione dans 50m1 de DMF anhydre sont ajoutés à température ambiante sous atmosphère inerte 1.87g (5.7 mmoles) de carbonate de cesium et 0.39m1 (6.2 mmoles) d'iodure de méthyle. Le milieu réactionnel est agité 18 heures à température ambiante puis filtré. Le précipité est rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 2.54g d'un solide jaune. Point de fusion : 280 °C MH+ : 507, 509 3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-6-[(1-pyridin-3-ylimidazo[1,5-a] pyridin-3-yl)carbonyl]quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione A 0.15g (0.27 mmole) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3-(4-fluorobenzyl) -1-méthylquinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione dans 3ml de DMF sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 0.04g (0.32 mmole) d'acide 3-pyridyl boronique, 0.2g (0.81 mmole) de phosphate de potassium dihydrate dissous dans 0.29m1 d'eau, 6.2mg (0.01 mmole) de tétrakis de triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 150 °C, 20 minutes sous micro-ondes. Après filtration sur talc, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 0.12g d'un solide jaune. Point de fusion : 207 °C MH+ : 506 Chlorhydrate du 3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-6-[(1-pyridin-3-ylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl) carbonyl]quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione A 0.12g (0.23 mmole) de 3-(4-fluorobenzyl)-1-méthyl-6-[(1-pyridin-3-ylimidazo[1,5- a]pyridin-3-yl)carbonyl]quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione dans 3ml de méthanol sont ajoutés 0.35m1 (0.35 mmole) d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans le diéthyléther. Après agitation 1 heure à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré. Le précipité obtenu est rincé au diéthyléther, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 0.12g d'un solide jaune. MH+ : 506 Point de fusion : 267 °C 1H-RMN (D6-DMSO, 400MHz): 3.60 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.14 (t, J=8.34Hz, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.60 (t, J=7.05Hz, 10 1H), 7.65 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.05Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.98Hz, 1H), 8.66-8.75 (m, 2H), 8.83 (d, J=8.98Hz, 1H), 9.30(m, 2H), 9.81 (d, J=7.05Hz, 1H) Exemole 13 : (composé n°53) Acide 3-{3-[(2-méthyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydroquinazolin-6- 15 yI)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque Acide 2-amino-5-(1-bromo-imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyl)benzoïque A 3.74g (10 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[1-bromo-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-yl)carbonyl)] benzoate dans 300m1 de méthanol et 125m1 d'eau sont ajoutés à température ambiante 60m1 (60 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de soude 20 IN. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux 6 heures puis 140m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N sont ajoutés.Après concentration sous pression réduite du méthanol, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant 18 heures. On obtient 3.53g d'un solide jaune. MH+ : 360, 362 25 Acide 2-(acétylamino)-5-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3- yI)carbonyl]benzoïque 0.92g (2.56 mmoles) d'acide 2-amino-5-(1-bromo-imidazo[1,5-a]pyridin-3- ylcarbonyl)benzoïque dans 30m1 d'anhydride acétique sont chauffés 5.5 heures à reflux. 30 Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau puis filtré et séché sous pression réduite pendant une nuit à 40 °C. On obtient 1.1g d'un solide jaune. MH+ : 402, 404 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl] -2-méthyl-3-propylquinazolin-4(3H)-one A 0.9g (2.2 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-2-méthyl-4H-3, 1-benzoxazin-4-one dans 15m1 d'acide acétique glacial sont ajoutés 1.32g (22.4 mmoles) de n-propylamine à 0 °C sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est chauffé 45 minutes à 160 °C sous micro-ondes. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. Le précipité obtenu est filtré puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.67g d'un solide jaune. MH+ : 425, 427 Méthyl 3-{3-[(2-méthyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydroquinazolin-6-yI)carbonyl]imidazo [1,5-a]pyridin-1-yl}benzoate A 0.69g (1.62 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-2-méthyl- 3-propylquinazolin-4(3H)-one dans 15m1 de NMP sont ajoutés 0.35g (1.95 mmoles) d'acide 3-méthoxycarbonylphényl boronique, 0.689g (3.24 mmole) de phosphate de potassium dissous dans 3ml d'eau, 0.037g (0.032 mmole) de tétrakis de triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est chauffé 15 minutes à 150 °C sous micro-ondes puis concentré sous pression réduite. Après ajout de 100m1 d'eau, le précipité est filtré puis séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichloromethane/méthanol (50/1). MH+ : 481 Acide 3-{3-[(2-méthyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydroquinazolin-6-yI)carbonyl]imidazo [1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque A 0.735g (1.53 mmoles) de méthyl 3-{3-[(2-méthyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo [1,5-a]pyridin-1-yl}benzoate dans 30m1 de THF sont ajoutés 7.65m1 d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé 2.5 heures au reflux. Après acidification avec 10m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le residu est repris dans 20m1 d'eau. Le précipité obtenu est filtré, séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.52g d'un solide jaune. MH+ : 467 1H-RMN (D6-DMSO, 500MHz): 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.69 - 1.76 (m, 2 H), 2.71 (s, 3H), 4.07 - 4.11 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 2 H), 8.01 - 8.05 (m, 1 H), 8.28 - 8.39 (2 m, 2 H), 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 8.79 - 8.82 (m, 1 H), 9.30 - 9.34 (m, 1 H), 9.88 - 9.22 (m, 1 H), 13.23 (br s, 1H) Exemple 14: (composé n°55) 3-{3-[(2-méthyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydroquinazol in-6-yI)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}benzamide A 0.233g (0.5moles) d'acide 3-{3-[(2-méthyl-4-oxo-3-propyl-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo [1,5-a]pyridin-1-yl}benzoïque dans 30m1 de DMF sont ajoutés à température ambiante sous atmosphère inerte 0.107g (2 mmoles) de chlorure d'ammonium, 0.328g (1 mmole) de TOTU, 0.517g (4 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. 50m1 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés au résidu. Le précipité obtenu est filtré puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.230g d'un solide jaune. MH+ : 466 1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz): 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.74 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 4.10 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7,45 (m, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.96 - 8.00 (m, 1 H), 8.19 - 8.23 (m, 2 H), 8.42 - 8.48 (m, 2H), 8.82 - 8.85 (m, 1H), 9.39 - 9.41 (m, 1 H), 9.90 - 9.95 (m, 1 H) Exemple 15 : (composé n°3) 6-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyl)quinazolin-4(3H)-one A 0.2g (0.72 mmole) d'acide 2-amino-5-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyl)benzoïque (décrit dans WO06097625) dans 7ml d'éthanol est ajouté 0.36g (3.6 mmoles) de formamidine acétate. Le milieu réactionnel est chauffé sous microondes à 150 °C pendant 25 minutes. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse 1 N d'hydroxide de sodium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique hétérogène est filtrée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol (90/10). On obtient 54mg d'un solide jaune. MH+ : 291 36 Point de fusion : 289 °C 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 7.29-7.47 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.67-8.70 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.52-9.53 (m, 1H), 12.5 (s, 1H) Exemple 16: (composé n°177) N,N,1,2-tétramethyl-4-oxo-6-{[1-(pyridin-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-3- yI]carbonyl}-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-2H-3,1-benzoxazine-2,4(1 H)-10 dione A 1.05g (2.91 mmoles) d'acide 2-amino-5-(1-bromo-imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonyl)benzoïque sont ajoutés 1.30g (4.37 mmoles) de triphosgène dissous dans 10m1 de dioxane sous atmosphère inerte à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé 4 heures à reflux, puis concentré sous pression réduite. 100m1 d'eau sont 15 ajoutés au résidu. Le précipité obtenu est filtré sous pression réduite à 40 °C pendant 18 heures. On obtient 1.1g d'un solide jaune. MH+ : 386, 388 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-2H-3, 1-benzoxazine-20 2,4(1H)-dione A 1.1g (2.85 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-2H-3,1-benzoxazine-2,4(1 H)-dione dans 20m1 de DMF sont ajoutés 808mg (5.7 mmoles) d'iodure de méthyle, 164 mg (3.42 mmoles ) d'hydrure de sodium 50 %, à température ambiante sous atmosphère inerte. Après agitation 3 heures, le milieu réactionnel est 25 versé sur 2001m1 d'eau glacée. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite pendant 18 heures à 40 °C. On obtient 1.13g d'un solide jaune. MH+ : 402, 403.95 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-N, N,1,2-tétraméthyl-4-oxo-1,4-30 dihydroquinoline-3-carboxamide A 333mg (2.5 mmoles) de N,N-diméthylacétoacétamide dans 3ml de DMF sont ajoutés 1.25m1 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de soude 2N à température ambiante. Après 1 heure d'agitation, 400mg (1 mmole) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-2H-3, 1-benzoxazine-2,4(1 H)-dione dissous dans 25m1 37 de DMF sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé 6 heures à 50 °C sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol 20/1. On obtient 220mg d'une huile jaune MH+ : 467, 469 N,N,1,2-tétramethyl-4-oxo-6-{[1-(pyridin-3-yl)imidazo[1,5-a] pyridin-3-yl]carbonyl}-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide A 365mg (0.78 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-N,N,1, 2-tétraméthyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide dans 20m1 de N-méthyl pyrolidone sont ajoutés à température ambiante sous atmosphère inerte, 115mg (0.37 mmole) de l'acide 3-pyridinyl boronique, 331 mg (1.56 mmoles) de phosphate de potassium dissous dans 1 ml d'eau, 18mg (15.6 pmole) de tétrakis de triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est chauffé à 150 °C 25 minutes sous micro-ondes puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol 9/1. On obtient 0.290g d'une huile jaune. MH+ : 466 1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz): 2.44 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (2 m, 2 H), 8.07 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.44 - 8.49 (2 m, 2 H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.86 (dd, J = 9.7 Hz and 2.2 Hz, 1 H), 9.32 - 9.34 (m, 1 H), 9.55 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.93 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) Exemple 17 : (composé n°223) Sel de sodium de l'acide 3-[3-({3-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoïque Méthyl 5-[(1-bromoi midazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-2-({[2-(4-fluorophénoxy)éthyl] carbamoyl}amino)benzoate A 4.99g (13.33 mmoles) de méthyl 2-amino-5-({1-[3-30 (méthoxycarbonyl)phényl]imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl}carbonyl)benzoate dans 220m1 de dioxane sont ajoutés 4.75g (16 mmoles) de triphosgène à température ambiante sous atmosphère inerte. Après chauffage 5 heures au reflux, 6.21g (40 mmoles) de 2-(4-fluorophenoxy)-1-éthylamine et 4.05g (40 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé 3 heures à reflux puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans l'eau. Après filtration, le solide est rincé au méthanol puis séché sous pression réduite à 40 °C pendant une nuit. On obtient 6.67g d'un solide jaune. MH+ : 555 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3-[2-(4-fluorophénoxy) éthyl] quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione A 6.67g (12 mmoles) de Méthyl 5-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-2-({[2-(4-fluorophénoxy) éthyl]carbamoyl}amino)benzoate dissous dans 600m1 de méthanol sont ajoutés 60.1 ml (60.1 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Après chauffage à reflux 2 heures, le milieu réactionnel est acidifié avec 120m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis dilué avec 2000m1 d'eau. Le précipité obtenu est filtré, séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. On obtient 5.83g d'un solide jaune. MH+ : 523.2, 525.2 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3-[2-(4-fluorophénoxy) éthyl]-1-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione A 5.6g (11.08 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3-[2-(4- fluorophénoxy)éthyl] quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione dans 300m1 de DMF sont ajoutés 7.22g (22.16 mmoles) de carbonate de cesium et 5.65g (33.24 mmoles) d'iodure de propyle sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est agité 12 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec 700m1 d'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. On obtient 5.74g d'un solide jaune. MH+ : 565, 567 Méthyl 3-[3-({3-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl]-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoate A 5.7g (10.08 mmoles) de 6-[(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)carbonyl]-3-[2-(4- fluorophénoxy)éthyl]-1-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione dans 180m1 de NMP sont ajoutés 2.178g (12.1 mmoles) d'acide 3-méthoxycarbonylphényl boronique, 4.279g (20.16 mmoles) de phosphate de potassium dissous dans 30m1 d'eau, 582.4g (0.504 mmole) de tétrakis de triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est chauffé 15 minutes à 120 °C sous micro-ondes puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichloromethane/méthanol (100/1). On obtient 4.32g d'un solide jaune. MH+ : 621.3 Sel de sodium de l'acide 3-[3-({3-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]-1-propyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoïque A 4.32g (6.96 mmoles) de méthyl 3-[3-({3-[2-(4-fluorophénoxy)ethyl]-1-propyl-2,4- dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl}carbonyl)imidazo[1,5-a] pyridin-1-yl]benzoate dans 500m1 de THF sont ajoutés 69.6m1 (69.6 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Le milieu réactionnel est chauffé 3 heures à reflux puis acidifié à température ambiante avec 150m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et enfin dilué avec 700m1 d'eau. Après filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. A 4.11g (6 mmoles) du solide jaune obtenu dans 100m1 de méthanol sont ajoutés 5.88m1 (5.88 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Après filtration, le résidu obtenu est séché sous pression réduite à 40 °C. une nuit On obtient 3.46g d'un solide jaune. MH+ : 607.3 PF : 190-205 °C (decomposition) 1 H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) : 0.98 (t, J=7.7Hz, 3H), 1.71 (tq, J1=J2=7.7Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.7Hz, 2H), 4.24 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.6Hz, 2H), 6.97-7.00 (2m, 2H), 7.10-7.16 (2m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47- 7.52 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.94-7.98 (2m, 2H), 8.26-8.30 (m, 1H), 8.49-8.52 (m, 1H), 8.97-9.02 (m, 1H), 9.26-9.28 (m, 1H), 9.89-9.93(m, 1H) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de 35 quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau : - Me et Et représentent respectivement des groupes méthyle et éthyle ; - les traits ondulés signalent la liaison rattachée au reste de la molécule ; - « PF » représente le point de fusion du composé, exprimé en degrés Celsius ; - « M+H+ » représente la masse du composé, obtenue par LC-MS (Liquid 5 Chromatography - Mass Spectroscopy). Tableau (I) RZ N° R, ® R4 Sel C) M+H+ 1 H O ,/ H / 304 349 N ® ~O H 2 H O H / 341 307 N ® 'O N H 3 H O H / 289 291 H N 4 H O / 7-000H / 380 393 ® ~O N H H O 7-000H / 404 365 N N H 7 -CO-N H2 N'_° H 392 H 8 H O / 6-000H / 384 393 N H 9 H N~-O H6 HCI 234 503 H O o O ,~ 10 H H Na 383 469 11 H O ,o H Na 398 365 ® o N H 12 HO 10N/\ O / 278 436 O H 7 ® H 13 -NH-SO2Me O / H / 334 442 N/~ ® ~O N H 14 O O H Na >41 441 0 N ® > N H 15 O p / H Na >410 469 O ® N H 16 o o l~ H / 257 497 ® o~ N ® ~o N H 17 ® N O H / 361 455 ® ~o 18 ® O O H Na 345 440 N \Ô ® ~o N H 19 O ® oO H Na 340 517 O ® N 20 O o H Na 363 469 ® o N O N H 21 F O / H Na 318 487 O /moi N H 22 F p ® pO H Na 390 487 O / ® N H 23 HO H / 308 379 24 p~ o H / 318 425 H N 26 H o H / 263 377 H O N o 28 O' ® oO H / 271 483 O _ / ® N H 29 O O // H 346 468 NHZ N ® H 30 O F H / 371 523 OH O F N F ® /o 31 O O H Na 317 535 0 N F ® ~p H 32 O F H Na 316 553 ® o O N ® ® ~O F N H 33 O O H Na 325 551 ® o .a ~o ® N H 34 o H H 507 ® NNN 35 O / H 296 450 ® N H 36 O-N ~O H 2~6 507 N~ ® N H 37 H o /~-/ H 250 546 o ~0 260 - H 38 O O /~-/ H / 269 484 N-OH ® N H 39 O p F, , F H / 387 509 OH N F N H 40 O O //-/ H 184- 483 OH N 185 ® ~O N 41 O O / H / 255 498 ® N-O~ N H ® ~O N H O o N 42 NH2 =-o H / 341 516 N H 43 O A\ N~ H / 268 513 OH )=-o o 44 O F H / 340 552 NH2 N ® ® N~O F H 45 O o H / 319 534 NH 2 N F =o N H 46 H O / H 409 N ® ® 47 .N O H / 230 464 N N 48 O o H / 274 440 NH2 j_p 49 O O H Na 182 549 OH ,_p F N 50 O F H 300- 567 OH p 301 N ® ® N~O F 51 O F H / 290 566 ® NH2 O N ® N~O F O o 52 NH2 ,_o F H / 305 548 N 53 O O / H / 305 467 OH N ® N~ 54 O O // H / 265 482 NH2 N ® ~o N 55 O O / H / 238 466 NH2 \ ® N 56 O O / H 312 453 OH \/~ 57 O o H / 251 452 NH2 ~ N -N 58 O o H / 338 550 ® NH2 N o N H 59 O-N O ^ / H / 241 521 ® N ~o 60 O NQ H / 295 531 ® OH -o N 61 O O H / 255 521 \ N/~-/ ® N-1N 62 O o H / 298 530 NH2 N N~_o O 63 OH /-N / 250 511 -N)H 64 N F H / 285 548 O ® N~O F 65 O / H / 231 510 NH2 N ® N'O 66 O N~ H / 271 523 OH N~ ° 67 O N~ H / 254 522 NH2 N~-° 68 ° N CI H / 310 564 ® NH2 -o N 69 O-N F H / 319 591 I O ® N~ N ® N~O F H 70 ° N CI H Na 255 564 ® o-o N 0 O -N F 71 o -N~O H Na 284- 579 o 286 72 O o H Na 239- 577 0 N F 245 N~ ° 73 O-N F H / 258 605 N o \\ N 0' O F N 74 O o H 250- 576 NHZ N F 252 75 O o H 297- 578 NHZ N F 298 0 o 76 o \\ H 150- 481 N 153 N~ 77 o \\ H 140- 480 ® NH2 N 145 N~ 78 0 0 H / 263 563 ® o ,_o F N 79 O o H / 203- 577 ® o N F 204 0 N o o 80 NH2 \\ H / 141- 494 N 143 81 o o H Na 226- 494 \\ 230 N 82 ~~ N F H Na 215 662 o~N o .3 N~O 83 o O H / 238 620 Ô"O-\_N O .3 N 84 o o H Na 235- 493 \\ N 238 N 85 o o H Na 244- 563 N F 246 ----o 86 // N F H / 210 646 o~ N .3 N 87 o _O .3 F H / 234 593 Ô//0--_cH N 88 O_N O H / 266- 587 N N .3 F 268 O N O F O 89 ® o j\ H Na 275- 549 278 90 O F H Na 222- 606 0 O 225 N N~ ° 91 O O _ /O H 517 F o OH ® N H 92 \ O ,O H 442 OH N H 93 MeO OOH H 472 \ // ® N 94 O ci H HCI / 602 OH o 95 ® OH N H / / 497 ® ~o N H 95a O O ~N H HCI / 554 OH N ® N o 96 OH o H HCI / 575 \\ Nui =o N H 97 O Et H HCI / 575 OH O I N N~> ® ~o N H 98 OH N \ H 511 ® /o 99 O N H HCI / 583 OH N =---o N H 100 O O Ni H 521 ® OH lem- ~ ~O N H 101 O O N _ /j~ H 524 OH /o s ® N H 102 O OHO H 521 o N N H 103 OH o H 538 \\ N N H 104 O O / H HCI / 568 OH N N ® O N H 105 O O .\ NHMe H / /512 ® OH N o ® ~o N H 106 O O H / /523 ® OH N ® ~o N H 107 OH N F H HCI /550 N=o Me 108 O \\ N F H /318 562 ® NHMe N Me 109 O o H / / 548 ® NH2 N N F Me 110 o o H HCI 177 690 oZN o N \/ N Me 111 o o H HCI 187 674 o~ N N N Pr 112 N F H /224 505 N-O Me o 113 N N F H HCI 267 506 0 N-O Me 114 O o H / 106 637 °ZO N F \ N o OH 0 Me 115 CN o H 530 N F N-o Me 116 O o H HCI 214 661 H~N/ o N \ / 0 N o Me 117 O o H HCI 247 619 HAN/ N 0 N=O Me 118 OH F H Na / 598 o o N Me 119 j N F H Na / 617 OH N-o F~F F o N F N~-O 120 OH 0 H Na / 593 Me 121 NMeZ o H / 259 576 a N 0 N-0 Me 121 NMeZ o H HCI 247 606 N F N-0 0 Me 122 Me2N o H HCI 287 592 N F 0 N-o Me 123 ~N o H HCI 274 634 o J \\ N~ -F 0 N-o Me 124 OH o H / 216 521 N F 0 N-o Me 125 OH o H Na 258 561 N OMe N- Me 126 OH o H Na 240 589 N OMe N- Pr o N 127 ~O F H HCI 275 534 N N Pr 128N ~O F H HCI 273 534 N N Pr 129N ~O F H / 223 550 N N Pr 130 % O H Na 246 573 OH N N Pr 131 OH O H Na 256 591 N F N Pr 132 0 o H HCI 291 550 N` ~O F N Pr 133 OH N F H Na / 632 N 134 N o H 624 N F N F F F FF N .4 F O 135 H 605 136 OH o H Na 236 627 N CF3 _ N Pr 137 o .4 H / 112 681 ® 0~0 N - N\O F o Me ~OH 138 OH o H Na 237 599 N CF3 _ N Me 139 vN o H HCI 226 563 N 0' F N'Me Me 140 o =o F H 573 ® NN" N H 141 O N F H 587 1 0N-0 \N N Me o N F 142 OH N H Na / 667 F F F F F 143 OH o H Na / 646 N F 0' ~ 144 OH o H Na / 648 N F .4 ~ o 145 N o H 603 N F 0' ~ 146 N N H HCI 250 440 N~-O Me 147 N O / H HCI 278 468 N N~-O Pr 148\ H O O H / 294 522 ~O .4 F N Me 149 ~ O H Na 256 563 OH \\ F N N Me o 150 \ H HCI 225 516 Pr 151 o H / 257 536 \\ F N Me 152 NHZ o H / 259 549 ~N - F o N Pr 153 N-o o H / 128 532 N \ Pr 154 N\N- o H / 233 537 N- F N Pr 155 OMe N H HCI 128 564 Pr 156 N-o o H 504 N \ Me 157 NHZ o H / 278 521 o N Me 158 Me o H 471 N- F N Pr 159 ~ o H Na 221 591 OH \\ F N o N Pr o 160 \\ N F H HCI 525 548 N Pr 161 o H / 250 564 \\ F o N Pr 162 OMe N- F H HCI 230 536 Ç ~N N Me 163 NN- o H / 194 509 N- F N Me 164 H o H / 160 618 ç:) F N N O 1N Pr 165 N O H 617 O Me 166 ~N o H 482 N N Me 167 - N O H 587 N O H~o H 168 F H 506 o N N N Me F o 169 N O ~~ H 522 N N Me 170 O O H 630 OH N O 171 Me o H 443 .4 N- F N Me 172 OH o H Na / 525 -O N Me 173N F H 524 o 0' N Me 174 H O H / 261 590 ç:) .4 N _ 1N N O Pr 175N o H 498 -O N Me 176 \ N F H 524 N se' O N F Me 177 - O H 466 O Me o 178 OH H O H H Na / 604 179 / o H Na 236 591 OH N F .4 N Pr 180 / - N o H HCI 229 530 N N %o Pr 181 0 o H Na 270 563 OH 04 o N Me 182 / - N o H HCI 261 502 N N %o Me 183 \ N F H 506 o N se' o N Me 184 YH F H 524 o 04 F N Me 185 H o H / 261 590 ~J --F rv~O Me 186 N o H HCI 261 502 N N %o Me o 187 OH \\ N H Na 238 573 N Pr 188 OH o H Na 274 545 \\ N o N Me 189 O H 498 N Me 190 N F H 524 N N F Me 191 OH O H Na / 604 192 o O H Na 236 591 / N F OH = N Pr 193 \ - N o H HCI 229 530 \\ N -o N N Pr 194 YHO o H HCI 198 520 F N N Me 195 o o H Na 270 563 OH O F N N Me 196 0 H HCI 218 548 N N Pr 197 0 o H Na 233 591 OH O F N N Pr 198 OH \\ N H Na / 587 o N Pr 199 OH O H Na 257 545 N Me 200 O O , H Na 285 575 OH N F o N Pr 201 YH o , H HCI 264 560 F N Pr 202 O O , H Na 258 603 OH N F o N Pr 203 N~ N- F H 509 Me N Me 204 Y~ N H 494 o N Me o - 205 OH N H Na / 537 o N Me 206 O H 510 \\ N O N Me 207 O o . H Na / 565 OH N o N Pr 208 N O H 510 O " Pr 209 O O ~ - \ H Na / 553 OH o " Pr 210 N O H HCI 195 506 ~O F N Me 211 vN o H / 240 588 " F =----o " F F F 212 vN o s H 494 N \ -O N Me 213 % o s H Na / 537 OH N \ I N -o Me o s 214 v N H 522 N N -0 Pr 215 OH o H Na / 565 N _o Pr 216 N N/ H 536 -0 Me 217 N N/ H 564 -0 Pr 218 s .4 H / 243 511 N Me 219 OMe o H / 255 535 .4 N- F N Me 220 nBu o H 485 .4 N- F N Me 221 * O o Nl-/ H 580 -0 Pr 222 v`~ o s H 508 YN N N -0 Me 223 OH /-/ H Na / 607 ® j,° N Pr 224 OH o s, H 536 J N -0 Pr N O 225 OH H v~~ H Na / 645 226 OH o s H Na / 579 N 0-0 N Pr 227 F N .4 F H Na 313 595 O - OH N Pr 228 H O H 429 F O- .4 N Me 229 OH N .4 F H / 146 549 N Pr 230 .4 H / 227 575 - N Pr 231 N-N O H 573 N' N .4 F 0N \ Me 232 N-N O H 601 N' N .4 F 0N \ Pr 233 N O H HCI 290 556 .4 ON Me 234 N O H 578 `N .4 -O F N Pr o NHZ 235 N ~O H 591 HO N Pr 236 NHZ O H 563 N ~O HO N Me 237 COOH o F H Na 217 607 O N \ Pr 238 OtBu N F H / 182 591 N \ Me 239 OtBu N_ F H / 108 619 N \ Pr 240 N Me H 526 241 N Pr H / /554 242 0 O H / 285 550 N ~O Pr 243 N \\ N H 625 "~N O N 0 o 244 N~ ~O F H 617 O N \ Pr 245 0 o H 589 N~ ~O F O N \ Me 246 COOH N. F H Na 342 527 N \ Pr 247 N o H 566 \\ N N Pr 248 COOH N. F H Na 349 501 N \ Me 249 O N F H HCI I 592 N~ ~o N N \ Me 250 N O H HCI / 495 N F N \ Me 251 N N N F H HCI / 551 // N Me 252 N O H HCI I 520 N- F N \ Me 253 ) /% O H HCI / 495 ~O F N \ Me 254 N- F H HCI / 561 N \ Me 255 OC F3 N F H HCI / 589 ~-o N Me 256 N\ N F H HCI / 602 N \ Me 257 Me N F H HCI / 549 OMe N \ Me 258 OMe N F H HCI / 565 OMe N \ Me 259 OI O H HCI / 539 N- F N \ Me 260 OMe N- F H HCI / 553 F N \ Me 261 F O H HCI / 541 F N- F N \ Me 262 O H HCI / 571 o F N \ Me 263 / ~O F H HCI / 545 N \ Me 264 N N .4 F H HCI / 544 ~-o ON - \ Me 265 N N F H HCI / 590 N \N ON-0 .4 \ Me 266 OtBu .4 H HCI / 591 1 ON- F \ Me 267 F N .4 F H HCI / 557 CI - I ~ O N Me 268 OMe N .4 F H HCI / 567 N _ MeO N Me 269 F ~ H HCI / 541 F .4 N- F N \ Me 270 o O H HCI / 549 -o -O F ON \ Me 271 OCF3 .4 H HCI / 589 N- F ~-o N \ Me 272 Ph .4 H HCI / 638 N ON- F o \ 1 Me 273 0 ® N- .4 F H HCI / 545 ~-o N \ Me 274 1 N N- .4 F H HCI / 556 N \ Me 275 ,,N,, N- .4 F H HCI / 632 N NY ~ 1 v Me 276 N F H HCI / 509 Me i% ON- .4 \ Me 277 COOH O H HCI / 555 .4 YO F N \ Me 278 N O H HCI / 556 YO .4 F N \ Me 279 CF3 O H HCI / 573 NYO .4 F \ Me 280 NHMs N F H HCI / 598 N.4 YO \ Me 281 F N- .4 F H HCI / 567 1 COOH NY 0 Me 282 ° O H HCI / 571 F ON- .4 \ Me 283 Y N- .4 F H HCI / 522 / N ° NY o J \ Me 284 0 o H HCI / 522 " .4 0 --o F N Me 285 N O H HCI / 550 `~O .4 F 0 N ÇN N Me 286 \N~ N .4 F H HCI / 522 NO 0 -O N Me 287 COOH .4 H HCI / 563 ~-o ON- F Me 288 OMe O H HCI / 553 F .4 o F ON \ Me 289 COOH O H HCI / 563 1 .4 -O F N Me 290 ~N O H 395 \ N Me Me 291 Me H 510 N Me Me N Me 292 l Me H 538 N Mee N Pr 293 N O Me H 466 N~ Me N Me Me 294 OH O ~~ ® F H Na / 579 N N Me 295 % O S H Na / 551 OH ® N O N Me Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur des FGFs Exemple 18: Angiogenèse in vitro de cellules HUVEC induite par le 5 FGF-2 Afin de démontrer la capacité des antagonistes aux FGF-Rs de la présente invention à inhiber l'angiogenèse induite au FGF, des expériences d'angiogenèse in vitro ont été réalisées avec des cellules endothéliales humaines de type HUVEC stimulées par du FGF-2 ou b-FGF. 10 Pour ce faire, des matrices composées de matrigel (growth factor reduced matrigel, Becton Dickinson 356230) et de collagène (rat tail collagen type I, becton dickinson 354236) sont déposées à raison de 160p1 dans chaque puits de chamberslide (Biocoat Cellware collagen, Type 1, 8-well culturesides : Becton dickinson 354630), ou 60p1 par puits de plaques 96 puits (Biocoat collagen) cellware, Becton Dickinson 15 354407). La matrice est préparée en mélangeant 1/3 de matrigel, 1mg/m1 final de collagène, NaOH 0.1N (0.026x le volume de collagène en p1), PBS lx, le volume est ensuite ajusté par de l'eau. Les gels sont maintenus pendant 1 heure à 37 °C pour permettre leur polymérisation. Ensuite, les cellules endothéliales veineuses humaines (HUVEC réf : C-12200 - Promocell) ont été ensemencées à 15.103 ou 6.103 20 cellules/puits dans 400 ou 120 pl (pour les plaques 8 ou 96 puits respectivement) de milieu EBM (Clonetics C3121) + 2 % FBS + hEGF 10pg/ml. Elles sont stimulées avec 1 ou 3 ng/ml de FGF-2 (R&D system, 133-FB-025 ; Invitrogen, PH00026) pendant 24h à 37 °C en présence de 5 % de CO2. Après 24 heures, la longueur du réseau de microtubules formés est mesurée à l'aide d'un système d'analyse d'images assisté par 25 ordinateur (Imagenia Biocom, Courtaboeuf, France) et la longueur totale des pseudotubules dans chaque puits est déterminée. La moyenne de la longueur totale du réseau de microcapillaire est calculée en pm pour chaque condition correspondant à la moyenne sur 6 réplicats. La stimulation par du FGF2 permet l'induction de la formation de nouveaux tubules. Un antagoniste aux FGF-Rs est considéré comme actif dans ce test à partir du moment où il est capable d'inhiber partiellement cette angiogenèse à une dose inférieure ou égale à 300nM Exemple de criblage d'antagonistes aux FGF-Rs. Dans cette expérience, les molécules sont évaluées à 3 et 30nM sur une induction de l'angiogenèse de cellules humaines HUVEC par du FGF-2. Les composés N° 71, 72 (exemple 11) et 68 sont déclarés actifs car présentant une activité inhibitrice de la formation des pseudotubules supérieure ou égale à 20 % à une dose inférieure ou égale à 300nM. Tableau 1 : Angiogenèse in vitro de cellules HUVEC stimulées par du FGF-2 et effet des antagonistes aux FGF-Rs (inhibition de l'angiogenèse en pourcentage du contrôle). Composés n° 3nM 30nM 71 -1 41 72 36 24 68 37 52 Exemple 19 : Prolifération in vitro de cellules HUVEC induite par le FGF-2 Afin de démontrer la capacité des antagonistes aux FGF-Rs de la présente invention à inhiber la prolifération cellulaire induite au FGF, des expériences de prolifération in vitro ont été réalisées avec des cellules endothéliales humaines de type HUVEC stimulées par du FGF-2 ou b-FGF. Pour ce faire, des cellules endothéliales veineuses humaines HUVEC (promocell, C-12200) sont ensemencées à raison de 5000 cellules par puits de plaque 96 puits (Biocoat collagenl cellware, Becton Dickinson 354650) dans 100p1 de milieu de déprivation RPMI1640 (Invitrogen, 31872-025) supplémenté par 0.5 ou 1 % SVF, 2mM glutamine 2mM, pyruvate de sodium lx (Invitrogen, 11360-039) et NEAA lx (Invitrogen, 11140-035) pendant une nuit à à 37°C en présence de 5 % de CO2. Le lendemain matin, le milieu est aspiré et remplacé par 50p1 de milieu de déprivation contenant les antagonistes à une concentration 2x auxquels s'ajoutent 50p1 de FGF-2 (R&D system, 133-FB-025 ; Invitrogen, PHG0026) à 0.2ng/ml (soit 2x). Après 48 ou 72h, 100p1 de Oeil Titer-GLOTM Luminescent Oeil Viability Assay (Promega, G7571) sont ajoutés pendant 10 min afin de mesurer à l'aide d'un luminomètre la quantité d'ATP présent dans les cellules et en relation avec le nombre de cellules par puits correspondant à la prolifération cellulaire. Les antagonistes de la présente invention sont considérés actifs à partir du moment où ils sont capables d'inhiber la prolifération de cellules HUVEC induite au FGF- 2 à une dose inférieure ou égale à 300nM. Exemple de prolifération cellulaire de cellules HUVEC induite par du FGF-2 et inhibée par des antagonistes aux FGF-Rs. Les composés n° 49 (exemple 4), 71 et 72 (exemple 11) sont capables d'inhiber la prolifération cellulaire induite au FGF-2 car, en leur présence, une réduction de la prolifération supérieure ou égale à 20 % est observée pour des doses inférieures ou égales à 300nM. Tableau 2: Prolifération cellulaire de cellules HUVEC stimulées par du FGF-2 et effet des antagonistes aux FGF-Rs (inhibition de la prolifération en pourcentage du contrôle). Composés n° 30nM 300nM 49 9 29 71 35 34 72 38 55 Plus généralement, tous les composés selon l'invention sont actifs à la dose de 20 300nM en angiogenèse in vitro de cellules HUVEC induites par le FGF-2 ou en prolifération in vitro de cellules HUVEC induites par le FGF-2. Exemple 20 : Modèle d'angiogenèse inflammatoire chez la souris L'angiogenèse est requise pour le développement des maladies inflammatoires 25 chroniques comme l'arthrite rhumatoïde. La formation des nouveaux vaisseaux permet non seulement la perfusion des tissus pathologiques mais également le transport de cytokines responsables de l'établissement de la chronicité de la maladie. Le modèle décrit par Colville-Nash et al en 1995 permet d'étudier des agents pharmacologiques susceptibles de moduler l'apparition de l'angiogenèse dans un 30 contexte inflammatoire. Le modèle est développé sur des souris femelles OF1 (Charles River laboratories) d'environ 25g et par groupe de 12. Les animaux sont anesthésiés avec du pentobarbital sodique (60 mg/kg ; Sanofi Nutrition Santé animale)) par voie intrapéritonéale. Une poche d'air est créée sur le dos de la souris par injection de 3 ml d'air en sous-cutanée. Après le réveil, les animaux reçoivent un traitement en général par gavage et reçoivent une injection de 0.5 ml d'adjuvant de Freund (Sigma) avec 0.1 % d'huile de croton (Sigma) dans la poche. Sept jours après, les souris sont à nouveau anesthésiées et placées sur une plaque chauffante à 40 °C. Un ml de rouge carmin (Aldrich chemicals, 5 % dans 10 % de gélatine) est injecté à la veine de la queue. Les animaux sont ensuite mis à 4 °C pendant 2-3 heures. Les peaux sont ensuite prélevées et mises à sécher pendant 24 h dans une étuve à 56 °C. Les tissus secs sont pesés et mis dans 1.8 ml de solution de digestion (dithiothreitol 2 mM, Na2HPO4 20mM, EDTA 1 mM, papaïne 12 U/ml) pendant 24 h. Le colorant est alors dissous dans 0.2 ml de NaOH 5M. Les peaux sont centrifugées à 2000rpm pendant 10 mn à température ambiante. Les surnageants sont filtrés sur membranes d'acétate de cellulose 0.2 pm. Les filtrats sont lus dans un spectrophotomètre à 492 nm contre une gamme étalon de rouge carmin. Deux paramètres sont étudiés : le poids sec du granulome et la quantité de colorant après digestion des tissus. Les résultats sont exprimés en valeurs moyennes (± sem). Les différences entre les groupes sont testées avec une ANOVA suivie d'un test de Dunnet dont le groupe de référence est le groupe « témoin solvant ». Les antagonistes aux FGF-Rs sont évalués entre 1 et 50 mg/kg en utilisant la methylcellulose / tween (0,6 % v/v) comme véhicule ou tout autre véhicule permettant la solubilisation du principe actif. Les molécules sont quotidiennement administrées oralement (une ou deux fois par jour) par gavage. Les antagonistes de la présente invention sont considérés comme actifs à partir du moment où ils permettent une réduction significative du paramètre angiogénique soit la réduction de la quantité de colorant rouge carmin dans les peaux des animaux traités. Exemple d'évaluation d'antagonistes aux FGF-Rs dans le modèle d'angiogenèse inflammatoire chez la souris. Les composés n° 49 (exemple 4) et 72 (exemple 11) à 10mg/kg, après une semaine de traitement quotidien, réduisent de façon significative les deux paramètres mesurés : le poids du granulome (poids sec de la peau) correspondant à la part inflammation du modèle et le contenu en colorant correspondant à l'angiogenèse.35 Tableau 3: Effet des antagonistes au FGF-Rs dans un modèle d'angiogenèse inflammatoire sur le poids sec des peaux ou sur leur contenu en colorant rouge carmin. Modèle d'angiogenèse inflammatoire Inhibition en % Inhibition en % du paramètre du paramètre inflammatoire angiogénique (masse du (contenu en granulome) colorant) Composé n° 49 (exemple 4) ; 10 mg/kg 40 46 Composé n° 223 (exemple 17) ; 10 mg/kg 25 43 Composé n° 72 (exemple 11) ; 10mg/kg 38 43 Composé n° 71 ; 30mg/kg 28 40 Composé n° 149 ; 10mg/kg 14 30 Composé n° 215 ; 10mg/kg 21 39 Composé n° 10 (exemple 2) ; 30mg/kg 19 19 Exemple 21 : Modèle de carcinome mammaire orthotopique 4T1 chez la souris Afin d'évaluer l'effet des antagonistes FGF-Rs dans un modèle tumoral murin, des cellules de carcinome mammaire de souris 4T1 sont injectées dans la glande mammaire. Les cellules prolifèrent jusqu'à formation d'une tumeur après infiltration des cellules du micro-environnement tumoral. Les cellules 4T1 sont cultivées en milieu RPMI1640, 10 % SVF, 1 % glutamine supplémenté par 1 mg/ml de généticine. Le jour de l'injection chez la souris, la concentration cellulaire des 4T1 est ajustées à 2.106 cellules/ml dans du PBS afin d'injecter 1.105 cellules dans 50p1. Des souris (Balb/c, femelles, Charles. River, 8+/-2 semaines environ) sont anesthésiées par injection intrapéritonéale d'un mélange 5 % Rompum (xylazine), 10 0/0 Imalgène (kétamine) et 85 % NaCl à raison de 10ml/kg. La zone d'injection (mamelon en haut et à droite) est désinfectée avec de l'hexomédine. Après avoir vortexé les cellules, 50p1 sont prélevées dans une seringue et injectées dans le mamelon avec une aiguille 26G. Le jour d'injection correspond au J1. Chaque groupe de souris est au nombre de 15 (10 souris seront consacrées aux dosages ELISA et 5 souris à l'histologie. Les antagonistes aux FGF-Rs sont évalués entre 1 et 50 mg/kg dans de la methylcellulose / tween (0,6 % v/v) ou tout autre véhicule permettant la solubilisation du principe actif. Les molécules sont quotidiennement administrées oralement (une ou deux fois par jour) par gavage et ce de J5 à J21, veille du prélèvement. A partir de J5, les tumeurs sont mesurées dès que possible, tous les deux jours, voire tous les jours en fin d'expérimentation à l'aide d'un caliper (pied à coulisse). Elle se fait de la manière suivante: la plus grande longueur (L) et la perpendiculaire par rapport au centre (I) sont mesurées en mm. Le volume en mm3 est alors défini grâce à la formule mathématique qui détermine le volume d'une ellipsoïde: (12 * L)*0.52. Le jour du prélèvement, en général J22, les souris sont sacrifiées par excès de pentobarbital sodique après avoir mesuré le volume des tumeurs. Les tumeurs sont ensuite dégagées, photographiées et pesées. Les poumons sont également prélevés et les métastases sont comptées après coloration de boin. Les antagonistes de la présente invention sont considérés comme actifs à partir du moment où ils permettent une réduction significative du volume de la tumeur et/ou du nombre de métastases pulmonaires. Exemple de carcinome mammaire 4T1 chez la souris. Les composés considérés comme actifs dans le modèle d'angiogénèse inflammatoire sont évalués dans le modèle de carcinome mammaire 4T1 chez la souris entre 1 et 50 mg/kg et ont montré une réduction du volume tumoral jusqu'à 49 % et une diminution du nombre de métastases pulmonaires jusqu'à 33 %. Il apparaît donc que les composés de la formule (I) selon la présente invention, par leur effet antagoniste du FGF, réduisent in vitro et in vivo l'angiogénèse, la croissance tumorale et la metastasisation. De manière générale, les FGFs et leurs récepteurs sont impliqués de façon importante par l'intermédiaire de sécrétions autocrines, paracrines ou juxtacrines dans les phénomènes de dérégulation de la stimulation de la croissance des cellules cancéreuses. De plus, les FGFs et leurs récepteurs affectent l'angiogénèse tumorale qui joue un rôle prépondérant à la fois sur la croissance de la tumeur mais aussi sur les phénomènes de métastasisation. L'angiogénèse est un processus de génération de nouveaux vaisseaux capillaires à partir de vaisseaux préexistants ou par mobilisation et différentiation de cellules de la moelle osseuse. Ainsi, à la fois une prolifération incontrôlée des cellules endothéliales et une mobilisation d'angioblastes à partir de la moelle osseuse sont observées dans les processus de néo-vascularisation des tumeurs. Il a été montré in vitro et in vivo que plusieurs facteurs de croissance stimulent la prolifération endothéliale, et notamment le FGF-1 ou a-FGF et le FGF-2 ou b-FGF. Ces deux facteurs induisent la prolifération, la migration et la production de protéases par les cellules endothéliales en culture et la néo-vascularisation in vivo. Les a-FGF et b-FGF interagissent avec les cellules endothéliales par l'intermédiaire de deux classes de récepteurs, les récepteurs de haute affinité à activité tyrosine kinase (FGF-Rs) et les récepteurs de basse affinité de type héparane sulfate protéoglycane (HSPGs) situés à la surface des cellules et dans les matrices extracellulaires. Alors que le rôle paracrine de ces deux facteurs sur les cellules endothéliales est largement décrit, ces FGFs pourraient également intervenir sur ces cellules à travers un processus autocrine. Ainsi, les FGFs et leurs récepteurs représentent des cibles très pertinentes pour les thérapies visant à inhiber les processus d'angiogénèse (Keshet E, Ben-Sasson SA.,. J. Clin. Invest, (1999), vol. 501, pp104- 1497 ; Presta M, Rusnati M, Dell'Era P, Tanghetti E, Urbinati C, Giuliani R et al, New York: Plenum Publishers, (2000), pp7-34, Billottet C, Janji B, Thiery J.P., Jouanneau J, Oncogene, (2002) vol. 21, pp8128-8139). Par ailleurs, des études systématiques visant à déterminer l'expression due aux FGFs et de leurs récepteurs (FGF-Rs) sur différents types de cellules tumorales mettent en évidence qu'une réponse cellulaire à ces deux facteurs est fonctionnelle dans une grande majorité de lignées tumorales humaines étudiées. Ces résultats supportent l'hypothèse qu'un antagoniste des récepteurs aux FGFs pourrait également inhiber la prolifération des cellules tumorales (Chandler LA, Sosnowski BA, Greenlees L, Aukerman SL, Baird A, Pierce GF., Int.J.Cancer, (1999), vol. 58, pp81-451). Les FGFs jouent un rôle important dans la croissance et le maintien des cellules de la prostate. Il a été montré à la fois dans des modèles animaux et chez l'homme qu'une altération de la réponse cellulaire à ces facteurs joue un rôle primordial dans la progression du cancer de la prostate. En effet dans ces pathologies on enregistre à la fois une augmentation de la production des a-FGF, b-FGF, FGF-6, FGF-8 etc... par les fibroblastes, les cellules stromales, les cellules basales résiduelles, les cellules endothéliales présentes au niveau de la tumeur et une augmentation de l'expression des récepteurs aux FGFs et des ligands par les cellules tumorales. Ainsi une stimulation paracrine des cellules cancéreuses de la prostate s'opère, et ce processus serait un composant majeur de cette pathologie. Un composé possédant une activité antagoniste des récepteurs aux FGFs tels que les composés de la présente invention peut représenter une thérapie de choix dans ces pathologies (Girl D, Ropiquet F., CIin.Cancer Res., (1999), vol. 71, pp5-1063 ; Doll JA, Reiher FK, Crawford SE, Pins MR, Campbell SC, Bouck NP., Prostate, (2001), vol. 305, pp 49-293) (Sahadevan et al., 2007) (Kwabi-Addo et al., 2004). Plusieurs travaux montrent la présence de FGFs et de leurs récepteurs FGF-Rs à la fois dans les lignées tumorales humaines du sein (notamment MCF7) et dans des biopsies de tumeurs. Ces facteurs seraient responsables dans cette pathologie de l'apparition de phénotype très agressif et induisant une forte métastasisation. Ainsi un composé possédant une activité antagoniste des récepteurs FGF-Rs, comme les composés de la formule I, peut représenter une thérapie de choix dans ces pathologies (Vercoutter-Edouart A-S, Czeszak X, Crépin M, Lemoine J, Boilly B, Le Bourhis X et al., Exp.Cell Res., (2001), vol. 262, pp59-68) (Schwertfeger, 2009). Les mélanomes cancéreux sont des tumeurs qui induisent avec une fréquence importante des métastases et qui sont très résistantes aux différents traitements de chimiothérapie. Les processus d'angiogénèse jouent un rôle prépondérant dans la progression d'un mélanome cancéreux. De plus, il a été montré que la probabilité d'apparition de métastases augmente très fortement avec l'augmentation de la vascularisation de la tumeur primaire. Les cellules de mélanomes produisent et sécrètent différents facteurs angiogéniques dont le a-FGF et le b-FGF. Par ailleurs, il a été montré qu'une inhibition de l'effet cellulaire de ces deux facteurs par le récepteur FGF-R1 soluble bloque in vitro la prolifération et la survie des cellules tumorales de mélanome et bloque in vivo la progression tumorale. Ainsi un composé possédant une activité antagoniste des récepteurs aux FGFs comme les composés de la présente invention peut représenter une thérapie de choix dans ces pathologies (Rofstad EK, Halsor EF., Cancer Res., (2000) ; Yayon A, Ma Y-S, Safran M, Klagsbrun M, Halaban R., Oncogene, (1997), vol. 14, pp 2999-3009). Les cellules de gliome produisent in vitro et in vivo du a-FGF et du b-FGF et possèdent à leur surface, différents récepteurs aux FGFs. Cela suggère donc que ces deux facteurs par un effet autocrine et paracrine jouent un rôle pivotai dans la progression de ce type de tumeur. De plus, comme la plupart des tumeurs solides, la progression des gliomes et leur capacité à induire des métastases, est très dépendante des processus angiogéniques dans la tumeur primaire. Il a également été montré que des antisens du récepteur FGF-R1 bloquent la prolifération d'astrocytomes humains. De plus, des dérivés des naphthalenesulfonates sont décrits pour inhiber les effets cellulaires des a-FGF et b- FGF in vitro et l'angiogénèse induite par ces facteurs de croissance in vivo. Une injection intracérébrale de ces composés induit une augmentation très significative de l'apoptose et une diminution importante de l'angiogénèse se traduisant par une régression considérable de gliomes chez le rat. Ainsi un composé possédant une activité antagoniste des a-FGF et / ou b-FGF et / ou des récepteurs aux FGFs, comme les composés de la présente invention, peut représenter une thérapie de choix dans ces pathologies (Yamada SM, Yamaguchi F, Brown R, Berger MS, Morrison RS, Glia , (1999), vol. 76, pp28-66 ; Auguste P, Gürsel DB, Lemière S, Reimers D, Cuevas P, Carceller F et al., Cancer Res., (2001), vol. 26, pp 61-1717) (Loilome et al., 2008). Une angiogenèse active est également décrite pour les hépatocarcinomes ou carcinome hépatocellulaire (HCC). In vivo, la progression tumorale des HCC nécessite un apport important en oxygène et nutriment. Les hépatocarcinomes sont des tumeurs typiquement angiogénique, parce qu'une altération drastique est observée au niveau de la vascularisation artérielle, et que celle ci conduit à l'acquisition d'un potentiel invasif et métastatique (Tanaka et al., 2006). Les FGFs participent activement au développement de l'angiogenèse tumorale au sein des HCC et sont fréquemment associés au processus inflammatoire. Ils sont également surexprimés dans le cadre d'hépatites chroniques et de cirrhoses du foie (Uematsu et al., 2005) et le niveau sérique de FGF a été corrélé avec la progression clinico-pathologique des HCC. De plus, le récepteur FGF-R4 ainsi que le FGF-R1 ont été décrits comme participant activement à la tumorigenèse des HCC (Huang et al., 2006) ( Nicholes et al., 2002). Les antagonistes de la présente invention peuvent donc être un traitement de choix des carcinomes hépatocellulaires ou hépatocarcinomes. Dans les cancers du poumon de type NSCLC (Non-Small Oeil Lung Cancer), des travaux récents montrent que les b-FGF, FGF-9, FGF-R1 and FGF-R2 sont régulièrement coexprimés dans les lignées de cancer NSCLC et spécialement dans celles résistantes au traitement anti-EGFR comme le gefitinib. Ces expressions sont en relation avec la capacité de prolifération par une signalisation cellulaire autocrine et de croissance indépendante d'un ancrage des tumeurs de type NSCLC et principalement celle insensible au traitement par le gefitinib (Marek et al., 2008). De plus, le b-FGF a été suggéré comme jouant un role important dans la survie des cellules NSCLC lors de traitement par chimiothérapie en induisant la surexpression des protéines anti- apoptotiques BCL-2, BCL-X, XIAP or BIRC3 (PArdo et al., 2002, 2003 et 2006). Ainsi, un antagoniste des récepteurs aux FGFs comme ceux de la présente invention, peuvent représenter une thérapie de choix des cancers du poumon de type NSCLC, seuls, en association avec des inhibiteurs du récepteur à l'EGF ou des chimiothérapies. Dans environs 10 % des cancers gastriques, une amplification génique de FGF-R2 est observée. Cette amplification est associée à un prognostic vital faible pour les cancers de type diffus. La prolifération des cellules tumorales peut être indépendante du ligand ou dépendante de l'activation paracrine par du FGF-7 (Turner et al., 2010). Les antagonistes de la présente invention peuvent donc être un traitement de choix des cancers gastriques. Plus récemment le rôle potentiel d'agents pro angiogéniques dans les leucémies et lymphomes a été documenté. En effet de manière générale il a été rapporté que des clones cellulaires dans ces pathologies peuvent être soit détruits naturellement par le système immunitaire soit basculer dans un phénotype angiogénique qui favorise leur survie puis leur prolifération. Ce changement de phénotype est induit par une sur expression de facteurs angiogéniques notamment par les macrophages et / ou une mobilisation de ces facteurs à partir de la matrice extracellulaire (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), vol. 207, pp106-190). Parmi les facteurs angiogéniques, le b-FGF a été détecté dans de nombreuses lignées cellulaires tumorales lymphoblastiques et hématopoiétiques. Les récepteurs aux FGFs sont également présents sur la majorité de ces lignées suggérant un possible effet cellulaire autocrine des a-FGF et b-FGF induisant la prolifération de ces cellules. Par ailleurs il a été rapporté que l'angiogénèse de la moelle osseuse par des effets paracrines était corrélée à la progression de certaines de ces pathologies. De manière plus particulière il a été montré dans les cellules CLL (chronic lymphocytic leukemia) que le b-FGF induit une augmentation de l'expression de protéine anti apoptotique (Bcl2) conduisant à une augmentation de la survie de ces cellules et participe donc de manière importante à leur cancérisation. De plus, les taux de b-FGF mesurés dans ces cellules sont très bien corrélés avec le stade d'avancement clinique de la maladie et la résistance à la chimiothérapie appliquée dans cette pathologie (fludarabine). Ainsi, un composé possédant une activité antagoniste des récepteurs FGFs, comme les composés de la présente invention, peut représenter une thérapie de choix soit seul soit en association avec la fludarabine ou d'autres produits actifs dans cette pathologie (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), vol. 207, pp106-190 ; Gabrilove JL, Oncologist, (2001), vol. 6, pp4-7). De plus, il a été montré dans de nombreux travaux récents que les FGFs et FGF-Rs participent activement à la résistance des cellules tumorales et/ou endothéliales aux traitements par chimiothérapies, radiothérapies ou encore aux traitements anti-VEGF. Ces résistances mettent en oeuvre différents méchanismes cellulaires comme la protection contre l'apoptose par une régulation positive de la protéine Bd-xi par FGF-R4 dans le cas de résistance de cancer mammaire à la doxorubicine (Roidl et al., 2009) ou par la production de FGF-2 dans le cadre d'une résistance au cisplatine de tumeurs de la vessie (Miyake et al., 1998), par l'activation de la voie Pi3K/AKT par le couple FGF2/FGF-R1 dans le cas de résistance à la cytarabine de cellules de leucémie myéloïdes aigues (Karajannis et al., 2006), par la stimulation de la voie RAS/MAP-K, P13-K et mTOR par le FGF-1 pour certaines tumeurs mammaires résistantes aux traitements anti-estrogen (Manuvakhova et al., 2006). Le couple FGFs/FGF-Rs est également impliqué dans la résistance aux traitements anti-VEGF dans le cadre de carcinomes pancréatiques (Casanovas et al., 2005) ou de glioblastomes (Batchelor et al., 2007) ou encore dans les phénomènes de résistances aux radiothérapies (Gu et al., 2004 ; Moyal et al., 2009). Ainsi, les composés de la présente invention pourraient être associés aux thérapies existantes pour limiter l'apparition de phénomènes de résistance. De plus, l'invasion tumorale, une des marques de la malignité, consiste en la translocation de cellules tumorales du foyer néoplastique initial vers les tissus hôtes environnants, permettant à la tumeur de pénétrer à l'intérieur de l'endothélium vasculaire afin de circuler et de former des foyers métastatiques distants de la tumeur primaire. De plus en plus d'articles récents suggèrent que des changements dans l'architecture tissulaire à la périphérie de la tumeur seraient à l'origine du processus de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). L'EMT est un processus cellulaire par lequel les cellules épithéliales modulent leur phénotype et acquièrent des propriétés de cellules mésenchymateuses par la disruption de l'adhésion intercellulaire et l'augmentation de la motilité cellulaire jouant ainsi un rôle crucial dans la progression tumorale en conférant un phénotype invasif et métastatique à des carcinomes. Les facteurs de croissance comme les FGFs participent à ce processus cellulaire de part leur activité stimulatrice de la migration et de l'invasion cellulaire mais également, pour les récepteurs aux FGFs, par leur capacité à interagir avec les cadherines, facilitant ainsi la migration des cellules tumorales (Cowin et al., 2005). Les antagonistes aux FGF-Rs décrits ici, peuvent être utilisés pour prévenir ces phases métastatiques d'un grand nombre de cancer. Il existe une corrélation entre le processus d'angiogénèse de la moelle osseuse et les « extramedullar disease » dans les CML (chronic myelomonocytic leukemia). Différentes études démontrent que l'inhibition de l'angiogénèse, en particulier par un composé possédant une activité antagoniste des récepteurs aux FGFs, pourrait représenter une thérapeutique de choix dans cette pathologie. La prolifération et la migration de cellules musculaires lisses vasculaires contribuent à l'hypertrophie intimale des artères et joue ainsi un rôle prépondérant dans l'athérosclérose et dans la resténose après angioplastie et endoarterectomie. Des études in vivo montrent, après lésion de la carotide par « balloon injury », une production locale de a-FGF et de b-FGF. Dans ce même modèle un anticorps neutralisant anti FGF2 inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et diminue ainsi l'hypertrophie intimale. Une protéine chimérique FGF2 liée à une molécule telle que la saporine inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires in vitro et l'hypertrophie intimale in vivo (Epstein CE, Siegall CB, Biro S, Fu YM, FitzGerald D., Circulation, (1991), vol. 87, pp84-778 ; Waltenberger J., Circulation, (1997), pp96-4083). Ainsi, les antagonistes des récepteurs FGFs, tels que les composés de la présente invention représentent une thérapie de choix, soit seul, soit en association avec des composés antagonistes d'autres facteurs de croissance impliqués dans ces pathologies comme le PDGF, dans le traitement des pathologies liées à la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires telles que l'athérosclérose, la resténose post-angioplastie ou suite à la pose de prothèses endovasculaires (stents) ou lors de pontages aorto- coronariens. L'hypertrophie cardiaque intervient en réponse à un stress de la paroi ventriculaire induit par une surcharge en terme de pression ou de volume. Cette surcharge peut être la conséquence de nombreux états physio pathologiques comme l'hypertension, l'AC (aortic coarctation), l'infarctus du myocarde, et différents troubles vasculaires. Les conséquences de cette pathologie sont des changements morphologiques, moléculaires et fonctionnels comme l'hypertrophie des myocytes cardiaques, l'accumulation de protéines matricielles et la ré-expression de gènes foetaux. Le b-FGF est impliqué dans cette pathologie. En effet l'addition de b-FGF à des cultures de cardiomyocytes de rat nouveau-né modifie le profil des gènes correspondants aux protéines contractiles conduisant à un profil de gènes de type foetaux. De manière complémentaire des myocytes de rat adulte montrent une réponse hypertrophique sous l'effet du b-FGF, cette réponse etant bloquée par des anticorps neutralisants anti b-FGF. Des expériences réalisées in vivo sur des souris transgéniques « knock-out » pour le b-FGF, montrent que le b-FGF est le facteur stimulant majeur de l'hypertrophie des myocytes cardiaques dans cette pathologie (Schultz JeJ, Witt SA, Nieman ML, Reiser PJ, Engle SJ, Zhou M et al., J.Clin. Invest., (1999), vol. 19, pp104-709). Ainsi un composé, comme les composés de la présente invention, possédant une activité antagoniste des récepteurs aux FGFs représente une thérapie de choix dans le traitement de l'insuffisance cardiaque et toute autre pathologie associée à une dégénérescence du tissu cardiaque. Ce traitement pourrait être réalisé seul ou en association avec les traitements courants (beta- bloquants, diurétiques, antagonistes d'angiotensine, antiarrythmiques, anti-calciques, anti-thrombotiques etc...). Les troubles vasculaires dus au diabète se caractérisent par une altération de la réactivité vasculaire et du flux sanguin, une hyperperméabilité, une réponse proliférative exacerbée et une augmentation des dépôts de protéines matricielles. De manière plus précise le a-FGF et le b-FGF sont présents dans les membranes pré rétiniennes de patients ayant des rétinopathies diabétiques, dans les membranes des capillaires sous jacents et dans l'humeur vitrée de malades souffrants de rétinopathies prolifératives. Un récepteur du FGF soluble capable de lier à la fois le a-FGF et le b-FGF est développé dans les troubles vasculaires liés au diabète (Tilton RG, Dixon RAF, Brock TA., Exp. Opin. Invest. Drugs, (1997), vol. 84, pp6-1671). Ainsi un composé comme les composés de formule I possédant une activité antagoniste des récepteurs aux FGFs représente une thérapie de choix soit seul soit en association avec des composés antagonistes d'autres facteurs de croissance impliqués dans ces pathologies comme le VEGF. La fibrose est la formation anormale de tissus cicatriciels faisant suite à une lésion tissulaire et conduit à une altération chronique et progressive des organes touchés pouvant aboutir à une dysfonction grave de l'organe touché. Elle peut avoir lieue dans tous les tissus mais est principalement prévalente au niveau d'organes exposés à des aggressions chimiques ou biologiques comme les poumons, la peau, les reins, le tube digestif, le foie ... Les FGFs participent à ce processus cellulaire en favorisant la production et l'accumulation de matrices extracellulaires par les fibroblastes, leur prolifération et infiltration au niveau de nombreux organes comme les reins ou les poumons (Khalil et al., 2005) (Strutz et al., 2003). Des antagonsites de l'activité de ces FGFs comme les molécules de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association dans le traitement de la fibrose. L'arthrite rhumatoïde (RA) est une maladie chronique avec une étiologie inconnue. Alors qu'elle affecte de nombreux organes, la forme la plus sévère de RA est une inflammation synoviale des articulations progressive aboutissant à la destruction. L'angiogénèse semble affecter de manière importante la progression de cette pathologie. Ainsi le a-FGF et le b-FGF ont été détectés dans le tissu synovial et dans le fluide articulaire de patients atteints de RA, indiquant que ce facteur de croissance intervient dans l'initiation et / ou la progression de cette pathologie. Dans des modèles de AIA (adjuvant-induced model of arthritis) chez le rat, il a été montré que la sur-expression de b-FGF augmente la sévérité de la maladie alors qu'un anticorps neutralisant anti b-FGF bloque la progression de la RA (Malemud, 2007) (Yamashita A, Yonemitsu Y, Okano S, Nakagawa K, Nakashima Y, Irisa T et al., J.Immunol., (2002), vol. 57, pp 168-450 ; Manabe N, Oda H, Nakamura K, Kuga Y, Uchida S, Kawaguchi H, Rheumatol, (1999), vol. 20, pp38-714). Ainsi les composés selon l'invention représentent une thérapie de choix dans cette pathologie. Des articles scientifiques récents documentent l'implication du b-FGF dans la douleur neuropathique. En effet, une augmentation de la production de b-FGF astroglial est observée dans les astrocytes à la suite d'une lésion de la moêlle épinière (Madiai et al., 2003). Ce b-FGF contribue à la douleur neuropathique de contact ou allodynie. Le traitement à l'aide d'un anticorps neutralisant anti-FGF2 réduit cet allodynie mécanique (Madiai et al., 2005). Les antagonistes de la présente invention sont des traitements de choix de la douleur en inhibant l'effet du FGF-2 sur ces récepteurs. Il a été également décrit que les taux de facteurs de croissance ayant une activité pro angiogénique tels les FGF-1 et -2 étaient fortement augmentés dans le liquide synovial de patients atteint d'ostéoarthrite. Dans ce type de pathologie on enregistre une modification importante de la balance entre les facteurs pro et anti angiogènes induisant la formation de nouveaux vaisseaux. Et par voie de conséquence la vascularisation de structures non vascularisée tels que les cartilages articulaires ou les disques inter vertébraux. Ainsi, l'angiogenèse représente un facteur clef dans la formation osseuse (ostéophytes) contribuant ainsi à la progression de la maladie. De manière complémentaire, l'innervation des nouveaux vaisseaux peut également contribuer aux douleurs chroniques associées à cette pathologie (Walsh DA., Curr Opin Rheumatol. 2004 Sep;16(5):609-15) Ainsi les composés selon l'invention représentent une thérapie de choix dans cette pathologie Les IBD (inflammatory bowel disease) comprennent deux formes de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : les UC (ulcerative colitis) et la maladie de Crohn's (CD). Les IBD sont caractérisées par une dysfonction immunitaire se traduisant par une production inappropriée de cytokines inflammatoires induisant l'établissement d'un système micro-vasculaire local. Cette angiogénèse d'origine inflammatoire a pour conséquence une ischémie intestinale induite par vasoconstriction. Des taux circulants et locaux de b-FGF importants ont été mesurés chez des patients atteints de ces pathologies (Kanazawa S, Tsunoda T, Onuma E, Majima T, Kagiyama M, Kkuchi K., American Journal of Gastroenterology, (2001), vol. 28, pp 96-822 ; Thorn M, Raab Y, Larsson A, Gerdin B, Hallgren R., Scandinavian Journal of Gastroenterology, (2000), vol. 12, pp35-408). Les composés de l'invention présentant une activité anti angiogénique importante dans un modèle d'angiogénèse inflammatoire représentent une thérapie de choix dans ces pathologies. Une autre maladie ayant une composante inflammatoire importante et pour laquelle une forte implication des FGFs et FGF-Rs est décrite est l'hyperplasie bégnine de la prostate (BPH). La BPH est une maladie liée au vieillissement qui se caractérise par une hyperplasie des tissus glandulaires et du stroma autour de l'urètre jusqu'à son obstruction. Au niveau cellulaire, cette pathologie fait intervenir une hyperplasie des cellules basales, une augmentation de la masse stromale, un dépôt de matrice amplifié ou encore une réduction de l'élasticité des tissus (Untergasser et al., 2005). Les FGFs participent au développement de cette maladie en stimulant la prolifération des cellules stromales et épithéliales prostatiques et notamment le FGF-7 ou KGF mais aussi le FGF-2, ou le FGF-17 (Wang 2008 , Boget 2001, Giri 2001). De plus, les FGFs favorisent l'étape de transdifférenciation en modifiant les interaction cellules épithéliales / cellules stromales, et ce, en association avec le TGF-13 (Untergasser 2005). Enfin, certains récepteurs comme le FGF-R1 sont surexprimés au niveau de la BPH favorisant l'induction de la pathologie et potentialisant les effets paracrines du FGF-2. (Boget 2001). Un antagoniste de l'effet de ces FGFs est donc un traitement de choix de l'hyperplasie bégnine de la prostate. Le psoriasis est une maladie chronique de la peau provoquée par une hyperprolifération des kératinocytes de l'épiderme alors que l'acanthome à cellules claires (ACC) est un néoplasme bénin de l'épiderme faisaint également intervenir une prolifération anormale des kératinocytes. Ces deux maladies de peau ont des caractéristiques histologiques proches malgré des causes sous-jacentes différentes: un épaississement de l'épiderme, des infiltrations inflammatoires de lymphocytes et de neutrophiles, la dilatation et la tortuosité des capillaires papillaires. Dans les deux cas, le KGF ou FGF-7 joue un rôle prépondérant dans le développement de la pathologie (Kovacs et al., 2006) (Finch rt al., 1997). L'utilisation des antagonistes de la présente invention peut permettre de ralentir le développement de telles maladies de la peau. Les récepteurs FGF-R1, -R2 et -R3 sont impliqués dans les processus de chronogénèse et osteogénèse. Des mutations conduisant à l'expression de FGF-Rs toujours activés ont été reliées à un grand nombre de maladies génétiques humaines se traduisant par des malformations du squelette comme les syndromes de Pfeiffer, Crouzon, Apert, Jackson-Weiss et Bear-Stevenson cutis gyrata. Certaines de ces mutations affectant plus particulièrement le récepteur FGF-R3 conduisent notamment à des achondroplasies (ACH), des hypochondroplasies (HCH) et des TD (Thanatophoric dysplasia); ACH étant la forme la plus courante de nanisme. D'un point de vue biochimique l'activation soutenue de ces récepteurs s'effectue par une dimérisation du récepteur en absence de ligand (Chen L., Adar R. , Yang X. Monsonego E.O., LI C., Hauschka P.V, Yagon A. and Deng C.X., (1999), The Journ. Of Clin. Invest., vol. 104, n° 11, pp 1517-1525). Ainsi les composés de l'invention présentant une activité antagoniste des FGFs ou des récepteurs aux FGF et inhibant la signalisation intracellulaire dépendante des FGF-Rs représentent une thérapie de choix dans ces pathologies. Par ailleurs on connaît que le tissu adipeux est un des rares tissus qui chez l'adulte peut se développer ou régresser. Ce tissu est très vascularisé et un réseau très dense de micro vaisseaux entoure chaque adipocyte. Ces observations ont conduit à tester l'effet d'agent anti angiogéniques sur le développement du tissu adipeux chez l'adulte. Ainsi il apparaît que dans des modèles pharmacologiques chez la souris ob/ob, l'inhibition de l'angiogenèse se traduit par une perte significative de poids des souris (Rupnick MA et al, (2002), PNAS, vol. 99, n°16, pp 10730-10735). De plus, les FGFs apparaissent comme des régulateurs clé de l'adipogenèse chez l'Homme (Hutley et al., 2004). Ainsi un composé antagoniste des récepteurs aux FGFs possédant une activité anti angiogénique puissante peuvent représenter une thérapie de choix dans les pathologies liées à l'obésité. Grâce à leur faible toxicité et leurs propriétés pharmacologiques et biologiques, les composés de la présente invention trouvent leur utilisation dans le traitement et la prévention de tout carcinome ayant un degré de vascularisation important tels que les carcinomes du poumon, sein, prostate, oesophage, pancréas, foie, colon, rein ou induisant des métastases tels que les carcinomes du colon, sein, foie, estomac, les mélanomes ou étant sensibles au a-FGF ou au b-FGF de manière autocrine ou encore dans des pathologies de type gliome lymphomes et leucémies ou enfin dans tout phénomène de résistance aux thérapies. Ces composés représentent une thérapie de choix soit seul soit en association avec une chimiothérapie, une radiothérapie ou tout autre traitement adaptés. Les composés selon l'invention trouvent également leur utilisation dans le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires comme l'athérosclérose, la resténose post angioplastie dans le traitement des maladies liés aux complications apparaissant suite à la pose de prothèses endovasculaires et/ou de pontages aorto-coronariens ou d'autres greffes vasculaires et l'hypertrophie cardiaque ou de complications vasculaires du diabète comme les rétinopathies diabétiques. Les composés selon l'invention trouvent également leur utilisation dans le traitement et la prévention de maladies inflammatoires chroniques comme l'arthrite rhumatoïde, les IBD ou l'hyperplasie bégnine de la prostate. Enfin les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention des achondroplasies (ACH), des hypochondroplasies (HCH) et des TD (Thanatophoric dysplasia), comme également dans le traitement de l'obésité. Les produits selon l'invention trouvent également leur utilisation dans le traitement et la prévention de la dégénérescence maculaire, notamment la dégénérescence maculaire liée à l'âge (ou DMLA). Un caractère majeur de la perte de la vision chez l'adulte est la néo-vascularisation et les hémorragies consécutives qui causent des désordres fonctionnels importants au niveau de l'oeil et qui se traduisent par une cécité précoce. Récemment, l'étude des mécanismes impliqués dans les phénomènes de néovascularisation oculaire a permis de mettre en évidence l'implication de facteur proangiogéniques dans ces pathologies. En mettant en oeuvre un modèle de néoangiogenèse choroidienne induite par laser il a été possible de confirmer que les produits selon l'invention permettent également de moduler la néo-vascularisation de la choroïde. Par ailleurs, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention des thrombopénies dues notamment à une chimiothérapie anti-cancéreuse. Il a été en effet démontré que les produits de l'invention peuvent améliorer les taux des plaquettes circulantes lors d'une chimiothérapie. Enfin, les produits selon l'invention trouve une utilisation dans le traitement et la prévention des maladies de peau comme le psoriasis ou l'acanthome à cellules claires, dans la lutte contre la progression de la fibrose hépatique, rénale ou pulmonaire, mais également dans le traitement de la douleur neuropathique. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées précédemment. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont administrées de préférence par voie orale. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention 35 sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 92 Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, en tant que médicament. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, pour son utilisation dans le traitement et la prévention des maladies nécessitant une modulation des FGFs. 15 La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, pour son utilisation dans le traitement et la prévention des cancers, notamment des carcinomes ayant un degré de vascularisation important tels que les carcinomes de poumon, sein, prostate, pancréas, colon, rein et oesophage, des cancers induisant des métastases tels que le cancer du colon, du foie et le cancer de l'estomac, 20 des mélanomes, des gliomes, des lymphomes, et des leucémies. Un composé de formule (I) selon la présente invention peut être administré seul ou en association avec un ou plusieurs composé(s) possédant une activité anti-angiogène ou avec un ou plusieurs composé(s) cytotoxique(s) (chimiothérapie), ou encore en 25 association avec un traitement par des radiations. Ainsi, la présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, en association avec un ou plusieurs principe(s) actif(s) anticancéreux et/ou avec une radiothérapie. 30 La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, dans le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires telles que l'athérosclérose, la resténose post angioplastie, des maladies liés aux complications apparaissant suite à la pose de prothèses endovasculaires et/ou de pontages aorto-coronariens ou d'autres greffes vasculaires de l'hypertrophie cardiaque, 35 ou des complications vasculaires du diabète comme les rétinopathies diabétiques. 10 La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, dans le traitement ou la prévention de maladies inflammatoires chroniques comme l'arthrite rhumatoïde ou les IBD. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, dans le traitement ou la prévention de l'ostéoarthrite, des achondroplasies (ACH), des hypochondroplasies (HCH) et des TD (Thanatophoric Dysplasia). La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut dans le traitement ou la prévention de l'obésité. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, dans le traitement ou la prévention de la dégénérescence maculaire, tel que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Les compositions selon l'invention, pour une administration orale, contiennent des doses recommandées de 0,01 à 700 mg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse du patient, ainsi que selon le degré de progression de la maladie. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou hydrates ou solvats.