Brevet FR2966151A1 — publié le 20120420

DERIVES DE 6-(ALKYL- OU CYCLOALKYL-TRIAZOLOPYRIDAZINE- SULFANYL) BENZOTHIAZOLES: PREPARATION, APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET UTILISATION COMME INHIBITEURS DE MET La presente invention concerne de nouveaux derives de 6-(alkyl- ou cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole. La presente invention concerne plus particulierement de nouveaux derives de 6- (alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles, presentant une activite anticancereuse, via la modulation de I'activite de proteines, en particulier des kinases. A ce jour, la plupart des composes commerciaux utilises en chimiotherapie sont des cytotoxiques qui posent des problemes importants d'effets secondaires et de tolerance par les patients. Ces effets pourraient titre limites dans la mesure ou les medicaments utilises agissent selectivement sur les cellules cancereuses, a ('exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indesirables d'une chimiotherapie peut donc consister en ('utilisation de medicaments agissant sur des voies metaboliques ou des elements constitutifs de ces voies, exprimes majoritairement dans les cellules cancereuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimes dans les cellules saines. Les proteines kinases sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de residus specifiques de proteines tels que des residus tyrosine, serine ou threonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des proteines : ainsi, les proteines kinases jouent un role important dans la regulation d'une grande variete de processus cellulaires, incluant notamment le metabolisme, la proliferation cellulaire, ('adhesion et la motilite cellulaire, la differentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines proteines kinases jouant un role central dans !'initiation, le developpement et l'achevement des evenements du cycle cellulaire. Parmi les differentes fonctions cellulaires dans lesquelles !'activite d'une proteine kinase est impliquee, certains processus representent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment I'angiogenese et le controle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la proliferation cellulaire, dans lesquels les proteines kinases peuvent jouer un role essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molecules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliferations cellulaires non desirees telles que celles observees dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prevention, la regulation ou le traitement de maladies neurodegeneratives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore I'apoptose neuronale. La presente invention a pour objet de nouveaux derives dotes d'effets inhibiteurs vis-a-vis de proteines kinases. Les produits selon la presente invention peuvent ainsi notamment titre utilises pour la prevention ou le traitement de maladies pouvant titre modulees par !'inhibition de proteines kinases. Les produits selon la presente invention presentent notamment une activite anticancereuse, via la modulation de ('activite de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de ('activite est recherchee, MET ainsi que des mutants de la proteine MET sont preferes. La presente invention concerne egalement ('utilisation desdits derives pour la preparation d'un medicament destine au traitement de I'homme. Ainsi, un des objets de la presente invention est de proposer des compositions ayant une activite anticancereuse, en agissant en particulier vis-a-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de ('activite est recherchee, MET est preferee. Dans la partie pharmacologique ci-apres, it est montre dans des tests biochimiques et sur des lignees cellulaires, que les produits de la presente demande inhibent ainsi notamment ('activite d'autophosphorylation de MET et la proliferation des cellules dont la croissance depend de MET ou de ses formes mutantes. MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un recepteur a activite tyrosine kinase exprime en particulier par les cellules epitheliales et endotheliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est decrit comme le ligand specifique de MET. Le HGF est secrete par les cellules mesenchymales et active le recepteur MET qui s'homodimerise. Par voie de consequence, le recepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235. La stimulation de MET par le HGF induit la proliferation, le scattering (ou dispersion), la motilite cellulaire, la resistance a I'apoptose, !'invasion et I'angiogenese. MET de meme que le HGF, sont retrouves surexprimes dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variete de cancers. MET est aussi retrouve amplifie dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gene MET ont aussi ete decrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent ('activation constitutive du recepteur et une deregulation de ses fonctions. La presente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la proteine kinase MET et de ses mutants, pouvant titre utilises pour un traitement antiproliferatif et anti-metastatique notamment en oncologie. La presente invention concerne egalement de nouveaux inhibiteurs de la proteine kinase MET et de ses mutants, pouvant titre utilises pour un traitement antiangiogenique, notamment en oncologie. La presente invention a pour objet les produits de formule (I) : dans laquelle R1 represente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; eventuellement substitues comme indique ci-apres ; H / N \ W Rb represente un atome d'hydrogene ou bien atome de fluor W represente un atome d'hydrogene; un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitues par un radical alcoxy, heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; ou le radical COR dans lequel R represente : - un radical cycloalkyle, heterocycloalkyle ou alkyle (CH3), tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxy et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, heterocycloalkyle, heteroaryle, phenyle et NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; - un radical alcoxy eventuellement substitue par alkyle, heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres; ou un radical -O-heterocycloalkyle, eventuellement substitue comme indique ciapres; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical cycloalkyle, heterocycloalkyle ou alkyle, tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux heterocycloalkyle, heteroaryle, phenyle et NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; - avec R3 et R4, identiques ou differents, sont choisis parmi I'atome d'hydrogene et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle, tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk, N(Alk)2 et heterocycloalkyle heteroaryle et phenyle, ces derniers eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres; ou bien R3 et R4 forment avec I'atome d'azote auquel ils sont lies un radical cyclique renfermant de 3 a 10 chaTnons (4,5,6) et eventuellement un ou plusieurs autres heteroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NH, avec I'eventuel S pouvant titre eventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris les eventuels NH qu'il contient etant eventuellement substitue comme indique ci-apres; tous les radicaux definis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, -0-heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec I'atome d'azote auquel ils sont lies, etant eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -0-C0-R5, -0O0H, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, alkyl-heterocycloalkyle, CO-heterocycloalkyle, phenyle, CH2-phenyle, CO-phenyle, heteroaryle et S-heteroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, phenyle et heteroaryle sont eux-memes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux definis ci-dessus cycloalkyle, heterocycloalkyle, -0- heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle etant de plus eventuellement substitues par un radical Si(alk)3; tous les radicaux definis ci-dessus cycloalkyle et heterocycloalkyle pouvant titre eventuellement substitues sur run des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spiroheterocycloalkyle ou eventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou heterocycloalkyle fusionne; R5 et R5', identiques ou differents, representent un radical alkyle ou cycloalkyle,eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, les radicaux alk ou alkyle representant un radical alkyle renfermant de 1 a 10 atomes de carbone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 a 7 atomes de carbone ; lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). La presente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) : H / N \ W 6 dans laquelle R1 represente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; eventuellement substitues comme indique ci-apres ; Rb represente un atome d'hydrogene ou bien atome de fluor W represente un atome d'hydrogene; un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitues par un radical alcoxy, heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; ou le radical COR dans lequel R represente - un radical cycloalkyle, heterocycloalkyle ou alkyle, tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxy et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, heterocycloalkyle, heteroaryle, phenyle et NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; - un radical alcoxy eventuellement substitue par alkyle, heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres; ou un radical -O-heterocycloalkyle, eventuellement substitue comme indique ciapres; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical cycloalkyle, heterocycloalkyle ou alkyle, tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux heterocycloalkyle, heteroaryle, phenyle et NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; - avec R3 et R4, identiques ou differents, sont choisis parmi I'atome d'hydrogene et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle, tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk, N(Alk)2 et heterocycloalkyle heteroaryle et phenyle, ces derniers eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres; ou bien R3 et R4 forment avec I'atome d'azote auquel ils sont lies un radical cyclique renfermant de 3 a 10 chafnons et eventuellement un ou plusieurs autres heteroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NH, avec I'eventuel S pouvant titre eventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris les eventuels NH qu'il contient etant eventuellement substitues comme indique ci-apres; tous les radicaux definis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, -0-heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec I'atome d'azote auquel ils sont lies, etant eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -0O0H, COOR5, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, alkyl-heterocycloalkyle, CO-heterocycloalkyle, phenyle, CH2-phenyle, CO-phenyle, heteroaryle et S-heteroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, phenyle et heteroaryle sont eux-memes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux definis ci-dessus cycloalkyle, heterocycloalkyle, -0-heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle etant de plus eventuellement substitues par un radical Si(alk)3; tous les radicaux definis ci-dessus cycloalkyle et heterocycloalkyle pouvant titre eventuellement substitues sur run des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spiroheterocycloalkyle ou eventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou heterocycloalkyle fusionne; R5 et R5', identiques ou differents, representent un radical alkyle ou cycloalkyle,eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, les radicaux alk ou alkyle representant un radical alkyle renfermant de 1 a 10 atomes de carbone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 a 7 atomes de carbone ; lesdits produits de formule (I) etant tels que un ou plusieurs atomes d'hydrogene peut ou peuvent titre respectivement remplace(s) par un ou plusieurs atomes de deuterium, lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). La presente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que definis cidessus qui ne comportent pas d'atome de deuterium. La presente invention a donc egalement pour objet les produits de formule (I) tels que definis ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogene sont respectivement remplace(s) par un ou plusieurs atomes de deuterium. Plus particulierement, la presente invention a egalement pour objet les produits de formule (I) tels que definis ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogene du radical W tel que defini ci-dessus, sont respectivement remplace(s) par un ou plusieurs atomes de deuterium . La presente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que definis ci- dessus ou ci-apres dans laquelle R1 represente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; eventuellement substitues comme indique ci-apres ; Rb represente un atome d'hydrogene ou bien atome de fluor W represente un atome d'hydrogene; un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitues par un radical alcoxy, heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres; ou le radical COR dans lequel R represente - un radical cycloalkyle ou alkyle, eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxy, et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, heterocycloalkyle, heteroaryle, phenyle et NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; un radical alcoxy eventuellement substitue par heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; ou un radical -O-heterocycloalkyle ; eventuellement substitue comme indique ciapres; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical cycloalkyle, heterocycloalkyle ou alkyle, tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy et les radicaux heterocycloalkyle, heteroaryle, phenyle et NR3R4, tous eventuellement substitues comme indique ci-apres ; avec R3 et R4, identiques ou differents, sont choisis par I'atome d'hydrogene et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle et phenyle, tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk, N(Alk)2, et heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle, ces derniers eux-memes eventuellement substitues comme indique ciapres; ou bien R3 et R4 forment avec I'atome d'azote auquel ils sont lies un radical cyclique renfermant de 3 a 10 chainons et eventuellement un ou plusieurs autres heteroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NH, avec I'eventuel S pouvant titre eventuellement sous forme SO ou SO2, ce radical y compris les eventuels NH qu'il contient etant eventuellement substitue comme indique ci-apres; tous les radicaux definis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, -0-heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec I'atome d'azote auquel ils sont lies, etant eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, CH2-heterocycloalkyle, phenyle, CH2-phenyle, CO-phenyle, heteroaryle et S-heteroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, phenyle et heteroaryle sont eux-memes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; R5 represente un radical alkyle ou cycloalkyle; lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). La presente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que definis ci-dessus ou ci-apres dans laquelle Rb represente un atome d'hydrogene ou bien atome de fluor R1 a rune quelconque des valeurs definies ci-dessus et W represente un atome d'hydrogene ; un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitues par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4 eventuellement substitues comme indique ci-apres ; ou le radical COR dans lequel R represente : - un radical cycloalkyle ou alkyle eventuellement substitues par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; - un radical alcoxy eventuellement substitue par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; ou un radical 0-heterocycloalkyle ; eventuellement substitue comme indique ciapres ; - ou le radical NHR2 , dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle eventuellement substitue par un radical heterocycloalkyle, ou NR3R4 ; eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; avec R3 et R4, identiques ou differents, sont choisis parmi I'atome d'hydrogene et les radicaux alkyle et heterocycloalkyle, eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux alcoxy, heterocycloalkyle, NH2, NHAIk et N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec I'atome d'azote auquel ils sont lies un radical cyclique renfermant de 3 a 7 chainons et eventuellement un ou plusieurs autres heteroatomes choisi(s) parmi 0 et NH, ce radical y compris I'eventuel NH qu'il contient etant eventuellement substitue comme indique ci-apres ; tous les radicaux definis ci-dessus heterocycloalkyle et -O-heterocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec I'atome d'azote auquel ils sont lies, etant eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, CH2-heterocycloalkyle, phenyle, CH2-phenyle et heteroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, heterocycloalkyle, phenyle et heteroaryle sont eux-memes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : - le terme radical alkyle (ou Alk) designe les radicaux, lineaires et le cas echeant ramifies, methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et egalement heptyle, octyle, nonyle et decyle ainsi que leurs isomeres de position lineaires ou ramifies : on prefere les radicaux alkyles renfermant de 1 a 6 atomes de carbone et plus particulierement les radicaux alkyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy designe les radicaux lineaires et le cas echeant ramifies, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy Iineaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomeres de position lineaires ou ramifies : on prefere les radicaux alkoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone de la liste cidessus ; - le terme atome d'halogene designe les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de preference I'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle designe un radical carbocyclique sature renfermant 3 a 10 atomes de carbone et designe ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle cyclohexyle et cycloheptyle; - le terme radical heterocycloalkyle designe ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 a 10 chainons interrompu par un ou plusieurs heteroatomes, identiques ou differents, choisis parmi les atomes d'oxygene, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azetidyle, piperazinyle, piperidyle, homopiperazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tetrahydrofuranyle, tetrahydrothienyle, tetrahydropyrannyle, tetrahydrothiopyrannyle, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxetannyle ou thietannyle tous ces radicaux etant eventuellement substitues ; on peut noter que ces radicaux heterocycloalkyles peuvent comporter un pont forme a partir de deux chainons pour former par exemple un radical oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane ou encore azaspiro[3.3]heptane ou d'autres cycles azabicyclo-alcanes ou azaspiro-alcanes. - les termes aryle et heteroaryle designent des radicaux insatures ou partiellement insatures, respectivement carbocycliques et heterocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chainons, pouvant eventuellement contenir un chainon -C(O), les radicaux heterocycliques contenant un ou plusieurs heteroatomes identiques ou differents choisis parmi 0, N, ou S avec N, le cas echeant, eventuellement substitue ; - le terme radical aryle designe ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 a 12 chainons tels que par exemple les radicaux phenyle, naphtyle, biphenyle, indenyle, fluorenyle et anthracenyle, plus particulierement les radicaux phenyle et naphtyle et encore plus particulierement le radical phenyle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chainon -C(O) est par exemple le radical tetralone ; - le terme radical heteroaryle designe ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 a 12 chainons : des radicaux heteroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thienyle tel que 2-thienyle et 3-thienyle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tetrazolyle libre ou salifie, tous ces radicaux etant eventuellement substitues parmi lesquels plus particulierement les radicaux thienyle tel que 2-thienyle et 3-thienyle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux etant eventuellement substitues ; des radicaux heteroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothienyle tel que 3-benzothienyle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tetralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, ethylenedioxyphenyle, thianthrenyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thienopyrazolyle, tetrahydroindazolyle, tetrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tetrahydropyrrolopyrazolyle, oxotetrahydropyrrolopyrazolyle, tetrahydropyranopyrazolyle, tetrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino- pyrazolyle, tous ces radicaux etant eventuellement substitues ; Comme exemples de radicaux heteroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulierement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, eventuellement substitues par un ou plusieurs substituants identiques ou differents comme indique ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent titre salifies ou esterifies par les groupements divers connus de I'homme du metier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composes de salification, des bases minerales telles que, par exemple, un equivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnesium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la methylamine, la propylamine, la trimethylamine, la diethylamine, la triethylamine, la N,N-dimethylethanolamine, le tris (hydroxymethyl) amino methane, I'ethanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, I'arginine, I'histidine, la N-methylglucamine, - parmi les composes d'esterification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, methoxycarbonyle, ethoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant titre substitues par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chloromethyle, hydroxypropyle, methoxymethyle, propionyloxymethyle, methylthiomethyle, dimethylaminoethyle, benzyle ou phenethyle. Les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent titre, par exemple, les sels formes avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acetique, trifluoroacetique, formique, benzoique, maleique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple I'acide methanesulfonique, I'acide ethanesulfonique, I'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple I'acide methanedisulfonique, I'acide alpha, beta-ethanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que I'acide benzenesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques. On peut rappeler que la stereoisomerie peut titre definie dans son sens large comme ('isomerie de composes ayant memes formules developpees, mais dont les differents groupes sont disposes differemment dans I'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitues dont le substituant peut titre en position axiale ou equatoriale, et les differentes conformations rotationnelles possibles des derives de ('ethane. Cependant, it existe un autre type de stereoisomerie, du aux arrangements spatiaux differents de substituants fixes, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que lion appelle souvent isomerie geometrique ou isomerie cis-trans. Le terme stereoisomeres est utilise dans la presente demande dans son sens le plus large et concerne donc ('ensemble des composes indiques ci-dessus. La presente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que definis ci-dessus ou ci-apres dans laquelle R1 represente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ; dans lesquels alkyle renferme de 1 a 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme 25 de 3 a 6 atomes de carbone ; Rb represente un atome d'hydrogene ou bien atome de fluor W represente un atome d'hydrogene ; un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitues par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R represente : 30 - un radical cycloalkyle ou alkyle eventuellement substitues par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; - un radical 0-heterocycloalkyle eventuellement substitue comme indique ciapres ; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle eventuellement substitue par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; avec R3 et R4, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec I'atome d'azote auquel ils sont lies un radical cyclique renfermant eventuellement un ou plusieurs autres heteroatomes choisi(s) parmi 0 et NH, ce radical y compris I'eventuel NH qu'il contient etant eventuellement substitue ; tous les radicaux definis ci-dessus heterocycloalkyle et -O-heterocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec I'atome d'azote auquel ils sont lies, etant eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, alkyl-heterocycloalkyle, CO-heterocycloalkyle, et phenyle, ces derniers etant eux-memes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, alkyle, cycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). La presente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que definis ci- dessus ou ci-apres dans laquelle : Rb represente un atome d'hydrogene ou bien atome de fluor R1 represente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ; dans lesquels alkyle renferme de 1 a 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme de 3 a 6 atomes de carbone ; W represente un atome d'hydrogene ; un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitues par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R represente : - un radical cycloalkyle ou alkyle eventuellement substitues par un radical NR3R4, lui-meme eventuellement substitue comme indique ci-apres ; - un radical 0-heterocycloalkyle eventuellement substitue comme indique ciapres ; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle eventuellement substitue par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; avec R3 et R4, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec I'atome d'azote auquel ils sont lies un radical cyclique renfermant eventuellement un ou plusieurs autres heteroatomes choisi(s) parmi 0 et NH, ce radical y compris I'eventuel NH qu'il contient etant eventuellement substitue ; tous les radicaux definis ci-dessus heterocycloalkyle et -O-heterocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec I'atome d'azote auquel ils sont lies, etant eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle et phenyle, ces derniers etant euxmemes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). Les radicaux heterocycloalkyle tels que definis ci-dessus representent notamment les radicaux azepanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, piperidyle, et piperazinyle eux- memes eventuellement substitues, tels que definis ci-dessus ou ci-apres. Lorsque NR3R4 forme un cycle comme defini ci-dessus, un tel cycle amine peut titre choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, azepinyle, morpholinyle ou piperazinyle, ces radicaux etant eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-dessus. ou ci-apres. Le cycle NR3R4 peut plus particulierement titre choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle, piperidyle et piperazinyle, eventuellement substitues sur un ou plusieurs atomes de carbone ou d'azote le cas echeant, par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux cycloalkyle, heterocycloalkyle et alkyle, ces derniers etant eux-memes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. Notamment dans les produits de formule (I), les radicaux cycloalkyle peuvent representer un radical cyclohexyle ou cyclopropyle. La presente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que definis ci-dessus dans lesquels Rb represente un atome de fluor. La presente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que definis ci-dessus dans lesquels Rb represente un atome d'hydrogene. La presente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que definis cidessus ou ci-dessous repondant aux formules suivantes : - 1-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree - 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide - 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropiperidin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]acetamide - N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)acetamide - N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzoth iazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acetamide - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- yl}carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-methylpiperidin-4-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yle - (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3- benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle - (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle - 6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-N-[2-(4,4- difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-methyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide - N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree - N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol - 2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[ (2H8)morpholin-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[ (2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2- 1 0 yl}-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)acetamide - 2-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4] triazolo[4,3-b]pyridazin-3-y0sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - 2-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide 15 - 2-(4-cyclopropyl-3,5-d imethylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[ (1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2- 20 yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzoth iazol-2-yl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)piperid in-1 -yl]acetamide 25 - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- [4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- (2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2- 30 yl}-2-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- {4-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]piperidin-1-yl}acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- [4-(morpholin-4-ylmethyl)piperidin-1-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-oxopiperid in-1 -yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2- 1 0 yl}-2-(3-methoxyazetid in-1 -yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(pyrrolid in-1 -yl)piperid in-1 -yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamide 15 - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- (pyrrolidin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-hydroxypyrrolid in-1 -yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzoth iazol-2- 20 yl}-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)acetamide - 2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-d iazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - 2-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]-N-{6-[(6- 25 cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-y0sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- [1-(2,2-d ifluoroethyl)piperid in-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2- 30 yl}-2-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]acetamide - 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-y0sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-y0sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). La presente invention a encore pour objet tout procede de preparation des produits de formule (I) tels que definis ci-dessus. Les produits selon ('invention peuvent titre prepares a partir de methodes conventionnelles de chimie organique. Les schemas 1, 2, 3 et 4 ci-dessous sont illustratifs des methodes utilisees pour la preparation des produits de formule (I). A ce titre, it ne saurait constituer une limitation de la portee de ('invention, en ce qui concerne les methodes de preparation des composes revendiques. Les produits de formule (I) tels que definis ci-dessus selon la presente invention peuvent ainsi notamment titre prepares selon les procedes decrits dans les schemas 1, 2, 3 et 4 ci-dessous. La presente invention a ainsi egalement pour objet le procede de preparation de produits de formule (I) selon le schema 1 tel que defini ci-apres. La presente invention a ainsi egalement pour objet le procede de preparation de produits de formule (I) selon le schema 2 tel que defini ci-apres. La presente invention a ainsi egalement pour objet le procede de preparation de produits de formule (I) selon le schema 3 tel que defini ci-apres. La presente invention a ainsi egalement pour objet le procede de preparation de produits de formule (I) selon le schema 4 tel que defini ci-apres. Schema 1 : Voies de synthese generales des composes de formule generale (I) et (la) Voie 1 fonctionnalisation W=GP ou COcPr fonctionnalisation (B) Dans le schema 1 ci-dessus, les substituants R1 et W ont les significations indiquees ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant Z dans les composes de formule (D), represente un radical hydrogeno, cyano, sulfur tel que dans ce cas le compose (D) represente un disulfure symetrique. Les composes de formule generale (I) peuvent titre obtenus soit : - Voie 1, par introduction des chaines W sur le thiocyanate de 2-amino- 1,3-benzothiazol-6-yle (C) (compose commercial lorsque Rb=H et Rb=F decrit dans le brevet W010007318) suivi de la reaction avec le compose (B) selon les methodes usuelles connues de I'homme du metier et notamment comme decrit dans le brevet WO09056692 ou selon les methodes decrites ci-apres dans les schemas 2, 3 et 4. - Voie 2, par reaction du compose (B) avec le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) suivi de ('introduction des chaines W selon les methodes usuelles connues de I'homme du metier et notamment comme decrit dans le brevet WO09056692 ou selon les methodes decrites ci-apres dans les schemas 2, 3 et 4. Dans le cas ou W est un groupement protecteur tel le carbamate de tertbutyle ou bien un groupement tel le carboxamide de cyclopropyle, les derives 2- amino de formule generale (Ia) peuvent titre obtenus egalement par deprotection de derive (I), par exemple en milieu acide chlorhydrique. (B) Les composes (B) peuvent titre soit commerciaux soit obtenus par reaction de couplage, selon les methodes usuelles de I'homme du metier, telles que par exemple, le couplage de la 3,6-dichlorotriazolopyridazine avec un bromo zincique de formule ZnBrR1 avec R1 tel que defini ci-dessus, dans les conditions decrites, par exemple, dans le brevet WO05009957 en presence de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, dans un solvant tel le tetrahydrofurane a une temperature voisine de 70°C. Schema 2 : Voies de synthese des composes de formule generale (Ia), (lb) Ci NC N \ 0 N-R1 R3 2 RCOOH (O) (D3) S N r (F) Dans le schema 2 ci-dessus, les substituants R, R1, R3, R4 et Rb ont les significations indiquees ci-dessus pour les produits de formule (I). Les benzothiazoles carboxamides de formule generale (lb) peuvent titre prepares a partir de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 decrites ci-apres. NCB Les composes de formule generale (D1) et (G) peuvent titre obtenus a partir du thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) ou a partir de composes de formule (Ia), par exemple, par reaction avec du chlorure de chloracetyle (E) dans un solvant tel le dioxane a une temperature voisine de 60°C. (D2) R3 (D3) N Les composes (D2) et (D3) tels que R3 et R4 differents de H ainsi que les carboxamides de formule (lb) peuvent titre obtenus a partir de composes 10 chloroacetyle de formule (D1) ou de formule (G), par exemple soit avec : - le chlorhydrate de ('amine (F) dans un solvant tel la 4-methylmorpholine a une temperature voisine de 20°C ou en presence de diisopropylethylamine dans un melange 50/50 de dichloromethane et de dioxane ou dans un solvant tel le DMSO a une temperature 15 voisine de 20°C. ('amine (F), elle meme utilisee comme solvant ou dans un solvant tel le DMSO a une temperature voisine de 20°C. Les amines de formule (F) sont soit commerciales soit obtenues par les methodes connues de I'homme de ('art. Par exemple, la cyclopropanation des 20 amines a ete effectuee suivant la methode decrite par ML. Gillaspy, B.A. Lefker et coil, TL 1995, 36, 41, 7399 en presence de [(1- ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silane et d'acide acetique glacial suivi d'addition de cyanoborohydrure de sodium. Plus particulierement, les benzothiazoles de formule generale (Ia) et (lb) peuvent titre prepares a partir des composes de formule (D2) ou (D3) ou a partir de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle de formule (C) et un compose de formule (B), en presence par exemple de de DL-dithiothreitol et de dihydrogenophosphate de potassium, dans un solvant tel ('ethanol et a une temperature voisine de 80°C. Les benzothiazoles carboxamides de formule generale (If) peuvent titre prepares a partir de ('amine de formule generale (Ia), par exemple, par reaction d'un acide de formule (0) en presence de chlorhydrate de N-[3-(dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimide, dans un solvant tel la pyridine a une temperature voisine de 20°C. Les acides de formule (0) sont soit commerciaux soit obtenus par les methodes connues de I'homme de ('art. Par exemple, la cyclopropanation des acides comportant une fonction amine a ete effectuee suivant la methode decrite par ML. Gillaspy, B.A. Lefker et coil, TL 1995, 36, 41, 7399 en presence de [(1-ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silane et d'acide acetique glacial suivi d'addition de cyanoborohydrure de sodium. Schema 3 : Voies de svnthese des carbamates de formule generale (Id) NC O vole 1 vole 2 R5OH (H) O R5 (N) (D4) NC Dans le schema 3 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquees ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant R5, dans les composes de formules (Id) et (D5) etant tel que OR5 represente un radical alcoxy eventuellement substitue par alkyle, heterocycloalkyle ou NR3R4 eux-memes eventuellement substitues ou par un radical 0-heterocycloalkyle eventuellement substitue comme indique dans les produits de formule generale (I). Dans le schema 3 ci-dessus, les carbamates benzothiazole de formule generale (Id) peuvent titre prepares a partir de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 decrites ci-apres. NC Les carbamates de formule (D4) et (Ic) peuvent titre prepares a partir de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) ou bien a partir de composes de formule (Ia), par exemple, selon la methode decrite dans le brevet WO09056692 par reaction avec le chlorocarbonate de phenyle de formule (N) dans un solvant tel le tetrahydrofurane, en presence d'une base telle I'hydrogenocarbonate de sodium, a une temperature voisine de 20°C. NC~S Les carbamates de formule generale (D5) et (Id) peuvent titre obtenus par reaction du carbamate de phenyle de formule (D4) ou du compose de formule (Ic) avec I'alcool de formule generale (H) avec R5 tel que defini ci-dessus, par exemple dans un solvant tel le tetrahydrofurane a une temperature voisine de 70°C. Plus particulierement, les carbamates benzothiazole de formule generale (Id) peuvent titre prepares, a partir du compose de formule (D5) et un compose de formule (B), en presence par exemple de de DL-dithiothreitol et de dihydrogenophosphate de potassium, dans un solvant tel ('ethanol et a une temperature voisine de 80°C Schema 4 : Voie de synthese des composes amino de formule generale (le) vole 1 NC Rb NC (C) (K) NC (D6) H N R6 (B) (L) Dans le schema 4 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquees ci-dessus pour les produits de formule (I). Le substituant R6, dans les composes de formules (le), represente un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitue comme indique dans les produits de formule generale (I). Les composes 2-amino-benzothiazole de formule generale (le) peuvent titre prepares a partir de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (C) par les voies 1 ou 2 decrites ci-apres. Les composes de formule (K) et (M) sont obtenus a partir de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle de formule (C) ou a partir du compose de formule (Ia) selon par exemple la methode decrite dans le brevet WO09056692, par traitement avec un nitrite d'alkyle et du bromure cuivreux dans un solvant tel I' acetonitrile, a une temperature comprise entre 0°C et-20°C. (D6) Les composes de formule generale (D6) et (le) peuvent titre obtenus, a partir de 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yle de formule (K) ou de formule (M) et d'une amine de formule generale (L) avec R6 tel que defini ci-dessus, par exemple dans un solvant tel le tetrahydrofurane a une temperature voisine de 140°C pendant environ 5 minutes sous microondes. Plus particulierement, les composes 2-amino-benzothiazole de formule generale (le) peuvent titre prepares a partir des composes de formule (D6) et un compose de formule (B), en presence par exemple de de DL-dithiothreitol et de dihydrogenophosphate de potassium, dans un solvant tel ('ethanol et a une temperature voisine de 80°C. Les composes de formule (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) sont des produits de formule generale D tels que definis au schema 1 dans lesquels W 20 represente les valeurs indiquees ci-dessus. Les composes de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le) sont des produits de formule generale (I) tels que definis au schema 1 dans lesquels W represente les valeurs indiquees ci-dessus. La presente invention a encore pour objet a titre de produits industriels 25 nouveaux, les intermediaires de synthese de formules (C), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que definis ci-dessus dans lesquels R1, Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les definitions indiquees ci-dessus et rappeles ciapres : 0 R5 (D6) NC Rb (K) Comme indique ci-dessus, parmi les produits de departs, certains sont connus et peuvent titre obtenus commercialement, ces memes produits ou d'autres produits de depart peuvent titre obtenus selon les methodes usuelles connues de I'homme du metier, par exemple a partir d'autres produits commerciaux. II est entendu pour I'homme du metier que, pour la mise en oeuvre des procedes selon I'invention decrits precedemment, it peut titre necessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'eviter des reactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions reactives peut titre citee : - les groupements hydroxyle peuvent titre proteges par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, trimethylsilyle, tert-butyldimethylsilyle, methoxymethyle, tetrahydropyrannyle, benzyle ou acetyle, - les groupements amino peuvent titre proteges par exemple par les radicaux acetyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent titre protegees par exemple sous forme d'esters formes avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de differents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de I'homme du metier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995. On peut noter que I'on peut soumettre, si desire et si necessaire, des produits intermediaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procedes indiques ci-dessus, pour obtenir d'autres intermediaires ou d'autres produits de formule (I), a une ou plusieurs reactions de transformations connues de I'homme du metier telles que par exemple : a) une reaction d'esterification de fonction acide, b) une reaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une reaction de reduction de la fonction carboxy libre ou esterifie en fonction alcool, d) une reaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une reaction d'elimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions reactives protegees, f) une reaction de salification par un acide mineral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une reaction de dedoublement des formes racemiques en produits dedoubles, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres. Les reactions a) a g) peuvent titre realisees dans les conditions usuelles connues de I'homme du metier telles que, par exemple, celles indiquees ciapres. a) Les produits decrits ci-dessus peuvent, si desire, faire I'objet, sur les eventuelles fonctions carboxy, de reactions d'esterification qui peuvent titre realisees selon les methodes usuelles connues de I'homme du metier. b) Les eventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits decrits ci-dessus peuvent titre, si desire, realisees dans les conditions usuelles connues de I'homme du metier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du methanol ou encore par de I'acide chlorhydrique ou sulfurique. La reaction de saponification peut titre realisee selon les methodes usuelles connues de I'homme du metier, telles que par exemple dans un solvant tel que le methanol ou ('ethanol, le dioxane ou le dimethoxyethane, en presence de soude ou de potasse. c) Les eventuelles fonctions carboxy libre ou esterifie des produits decrits cidessus peuvent titre, si desire, reduites en fonction alcool par les methodes connues de I'homme de metier : les eventuelles fonctions carboxy esterifie peuvent titre, si desire, reduites en fonction alcool par les methodes connues de I'homme du metier et notamment par de I'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tetrahydrofuranne ou encore le dioxane ou ('ether ethylique. Les eventuelles fonctions carboxy libre des produits decrits ci-dessus peuvent titre, si desire, reduites en fonction alcool notamment par de I'hydrure de bore. d) Les eventuelles fonctions alcoxy telles que notamment methoxy des produits decrits ci-dessus peuvent titre, si desire, transformees en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de I'homme du metier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de methylene, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de I'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de I'eau ou de I'acide trifluoro acetique au reflux. e) L'elimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiques ci-dessus peut titre effectuee dans les conditions usuelles connues de I'homme de metier notamment par une hydrolyse acide effectuee avec un acide tel que I'acide chlorhydrique, benzene sulfonique ou para-toluene sulfonique, formique ou trifluoroacetique ou encore par une hydrogenation catalytique. Le groupement phtalimido peut titre elimine par ('hydrazine. f) Les produits decrits ci-dessus peuvent, si desire, faire ('objet de reactions de salification par exemple par un acide mineral ou organique ou par une base minerale ou organique selon les methodes usuelles connues de I'homme du metier : une telle reaction de salification peut titre realisee par exemple en presence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou methane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple ('ethanol ou le methanol . g) Les eventuelles formes optiquement actives des produits decrits ci-dessus peuvent titre preparees par dedoublement des racemiques selon les methodes usuelles connues de I'homme du metier. Les produits de formule (I) tels que definis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides presentent d'interessantes proprietes pharmacologiques notamment en raison de leurs proprietes inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indique ci-dessus. Les produits de la presente invention sont notamment utiles pour la therapie de tumeurs. Les produits de I'invention peuvent egalement ainsi augmenter les effets therapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilises. Ces proprietes justifient leur application en therapeutique et ('invention a particulierement pour objet a titre de medicaments, les produits de formule (I) telle que definie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulierement pour objet, a titre de medicaments, les produits repondant aux formules suivantes : - 1-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree - 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide : - 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yI)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropiperidin-1-yl)acetamide N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]acetamide N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]acetamide - N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)acetamide - N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzoth iazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acetamide - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- 1 0 benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-methylpiperidin-4-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-(2-fl uoroethyl)piperidin-4-yle 15 - (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3- benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle - (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle - 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4,4- 20 difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-methyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide - N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide 25 - N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide - 1 -(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree - N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- 30 benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzoth iazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzoth iazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzoth iazol-2-yl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- 1 0 benzothiazol-2-yl}-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)acetamide - 2-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4] triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2- 15 yl}acetamide - 2-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - 2-(4-cyclopropyl-3,5-di methyl piperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-20 yl}acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzoth iazol-2-yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)acetamide 25 - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzoth iazol-2-yl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzoth iazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)piperid in-1 -yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- 30 benzothiazol-2-yl}-2-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzoth iazol-2-yl}-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl] piperidin-1-yl}acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)piperidin-1-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzoth iazol-2-yl}-2-(4-oxopiperid in-1 -yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-methoxyazetidin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(pyrrolidin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzothiazol-2-yl}-2-(3-hydroxypyrrolid in-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)acetamide - 2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-d iazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-30 yl}acetamide - 2-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1, 2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzothiazol-2-yl}-2-[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]acetamide - 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant a titre de principe actif I'un au moins des produits de formule (I) tels que definis ci-dessus ou un set pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas echeant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'etend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant a titre de principe actif run au moins des medicaments tels que definis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la presente invention peuvent egalement, le cas echeant, renfermer des principes actifs d'autres medicaments antimitotiques tels que notamment ceux a base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de I'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent titre administrees par voie buccale, par voie parenterale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent titre solides ou liquides et se presenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine comme, par exemple, les comprimes simples ou drageifies, les pilules, les tablettes, les gelules, les gouttes, les granules, les preparations injectables, les pommades, les cremes ou les gels ; elles sont preparees selon les methodes usuelles. Le principe actif peut y titre incorpore a des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, I'amidon, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilise, le sujet traite et ('affection en cause, peut titre, par exemple, de 0,05 a 5 g par jour chez I'adulte, ou de preference de 0,1 a 2 g par jour. La presente invention a egalement pour objet ('utilisation des produits de formule (I) tels que definis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la preparation d'un medicament destine a ('inhibition de I'activite d'une proteine kinase. La presente invention a egalement pour objet ('utilisation de produits de formule (I) tels que definis ci-dessus pour la preparation d'un medicament destine au traitement ou a la prevention d'une maladie caracterisee par le dereglement de I'activite d'une proteine kinase. Un tel medicament peut notamment titre destine au traitement ou a la prevention d'une maladie chez un mammifere. La presente invention a egalement pour objet ('utilisation definie ci-dessus dans laquelle la proteine kinase est une proteine tyrosine kinase. La presente invention a egalement pour objet ('utilisation definie ci-dessus dans laquelle la proteine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes. La presente invention a egalement pour objet ('utilisation definie ci-dessus dans laquelle la proteine kinase est dans une culture cellulaire. La presente invention a egalement pour objet ('utilisation definie ci-dessus dans laquelle la proteine kinase est dans un mammifere. La presente invention a notamment pour objet ('utilisation d'un produit de formule (I) tel que defini ci-dessus pour la preparation d'un medicament destine a la prevention ou au traitement de maladies liees a une proliferation non controlee. La presente invention a particulierement pour objet ('utilisation d'un produit de formule (I) tel que defini ci-dessus pour la preparation d'un medicament destine au traitement ou a la prevention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la proliferation de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la proliferation de cellules `mesangial', desordres metaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du systeme nerveux, retinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoide, diabete, degenerescence musculaire, infection bacterienne, en particulier par Listeria monocytogenes et cancers. La presente invention a ainsi tout particulierement pour objet ('utilisation d'un produit de formule (I) tel que defini ci-dessus pour la preparation d'un medicament destine au traitement ou a la prevention de maladies en oncologie et notamment destine au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'interesse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers resistant a des agents cytotoxiques Les produits de la presente invention cites peuvent notamment titre utilises pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de metastases en particulier dans les cancers gastriques, hepatiques, renaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroide, de la vessie, du sein, dans les melanomes, dans les tumeurs hematopoietiques lymphoides ou myeloides, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du systeme lymphatique, cancers des os et du pancreas. La presente invention a aussi pour objet ('utilisation des produits de formule (I) telle que definie ci-dessus pour la preparation de medicaments destines a la chimiotherapie de cancers. De tels medicaments destines a la chimiotherapie de cancers peuvent titre utilises seuls ou en en association. Les produits de la presente demande peuvent notamment titre administres seuls ou en association avec de la chimiotherapie ou de la radiotherapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents therapeutiques. De tels agents therapeutiques peuvent titre des agents anti-tumoraux couramment utilises. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyethylamino)-6-benzylamino-9-methylpurine appelee olomucine. La presente invention a encore pour objet a titre de produits industriels nouveaux, les intermediaires de synthese de formules (C), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que definis dans les schemas de synthese ci-dessus et rappeles ci-apres : N (K) dans lesquels R1, Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les definitions indiquees cidessus pour les produits de formule (I). Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent I'invention sans 5 toutefois la limiter. Partie experimentale Le four a microondes utilise est un appareil Biotage, Initiator TM 2.0, 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H a 400 MHz ont ete effectues sur spectrometre BRUKER 10 AVANCE DRX-400 avec les deplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant dimethylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) reference a 2,5 ppm a la temperature de 303K. Les spectres de masse (SM) ont ete obtenus soit par la methode A, soit par la methode B, soit par la methode C : Conditions analytiques utilisees en LCMS Methode A Les spectres ont ete obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : electrospray en mode positif et/ou negatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : - Colonne : ACQUITY BEH C18 - 1,7 pm - 2,1 x 50 mm - Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) - Temperature de colonne : 50 °C - Debit : 1 ml/min *Gradient (2 min) : de 5 a 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min: 100%deB; 1,85 min: 100% de B; 1,95:5%deB Methode B Les spectres ont ete obtenus sur un appareil Waters ZQ Ionisation : electrospray en mode positif et/ou negatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : - Colonne : XBridge C18- 2,5 pm - 3 x 50 mm - Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) - Temperature de colonne : 70 °C - Debit : 0,9 ml/min - Gradient (7 min) : de 5 a 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B Methode C Les spectres ont ete obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : electrospray en mode positif et/ou negatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : - Colonne : ACQUITY UPLC BEH C18 - 1,7 pm - 2,1 x 30 mm - Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) - Temperature de colonne : 45 °C - Debit : 0,6 ml/min - Gradient (2 min) : Temps (mn) %A %B 95 5 1 50 50 1.30 0 100 1.45 0 100 1.75 95 5 2 95 5 EXEMPLE 1 : 1-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree 10 a) La 1-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzoth iazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree peut titre preparee de la maniere suivante : Dans un tricol de 10cm3, 0,217g de 1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzoth iazol-2-yl)uree et 0,125g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3- 15 b]pyridazine sont dissous dans 3,5 cm3 de n-butanol. La solution obtenue est degazee environ 15 minutes sous barbotage d'argon. Une solution de 0,157g de phosphate de potassium dans 1,1 cm3 d'eau est ajoutee et le melange est porte au reflux sous argon pendant environ 20 heures. Apres retour a une temperature voisine de 20°C, !'insoluble forme est filtre. Les 20 eaux-meres sont diluees par 50cm3 d'acetate d'ethyle, lavees par 50cm3 d'eau. La phase aqueuse est reextraite par 2 fois 50cm3 d'acetate d'ethyle . Les phases organiques reunies sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees a sec sous pression reduite. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,061g de 1-{6-[(6- 25 cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 244-246°C (Banc-Kofler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,88 a 0,98 (m, 2 H) ; 1,06 a 1,13 (m, 2 30 H) ; 2,17 a 2,26 (m, 1 H) ; 2,37 a 2,46 (m, 6 H) ; 3,25 a 3,35 (m partiellement masque, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 6,77 (m large, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=1,7 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,05 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 10,89 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A 455 Temps de retention Tr (min) = 0,59 ; [M+H]+ : m/z 497 ; [M-H]- : m/z 495 b) La 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut titre preparee de la maniere suivante : A une solution de 0,7g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm3 de tetrahydrofurane sous barbottage d'argon, on ajoute 11,11cm3 d'une solution 0,5M de bromo(cyclopropyl)zinc dans le tetrahydrofurane . Apres environ 15 minutes, 0,095g de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium sont ajoutes et le melange est porte au reflux pendant 2 heures. Apres concentration du melange reactionnel et flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,345g d'une meringue. Celle-ci est dissoute dans 5cm3 de dimethoxyethane, 1cm3 de soude 1 N est ajoute et la solution est portee a une temperature voisine de 90°C pendant environ 30 minutes. Apres retour a une temperature voisine de 20°C, la solution est versee sur 100cm3 d'eau et extraite par 3 fois 50cm3 d'acetate d'ethyle. Les phases organiques reunies sont lavees par trois fois 50cm3 d'eau, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees a sec sous pression reduite. On obtient 0,299g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'un solide jaune clair dont les caracteristiques sont les suivantes : RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,01 a 1,22 (m, 4 H) ; 2,17 a 2,36 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,57 ; [M+H]+ : m/z 195 La 1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)uree est preparee comme decrit dans le brevet WO 2009056692. EXEMPLE 2 : 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzothiazol-2-amine La 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine peut titre preparee de la maniere suivante : Une suspension de 0,451g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle, de 0,424g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 53cm3 46 dethanol, de 0,012g de dihydrogenophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau est degaze a ('argon pendant environ 1 heure. Le melange est additionne de 1,22g de 1,4-dithio-DL-threitol et porte au reflux pendant environ 20 heures. Apres retour a une temperature voisine de 20°C, le melange est verse sur 100cm3 dune solution saturee d'hydrogenocarbonate de sodium, extrait par trois fois 100cm3 de dichloromethane. Les phases organiques rassemblees sont lavees par trois fois 100cm3 d'eau et 100cm3 d'une solution saturee en chlorure de sodium, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees sous pression reduite. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,134g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 218-225°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, den ppm, DMSO-d6) : 0,97 (m, 2 H) ; 1,11 (m, 2 H) ; 2,23 (m, 1 H) ; 7,25 a 7,30 (m, 2 H) ; 7,35 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (s large, 2 H) ; 7,86 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,7 Hz, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,63 ; [M+H]+ : m/z 341 ; [M-H]- : m/z 339 EXEMPLE 3: N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide peut titre prepare de la maniere suivante : A une suspension de 0,238g de N,N'-(disulfanediyldi-l,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2-(morpholin-4-yl) acetamide] et de 0,150g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm3 dethanol, sous barbotage d'argon, est ajoutee une solution de 0,004g de dihydrogenophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau. Le melange est degaze pendant environ 30 minutes sous argon, additionne de 0,432g de 1,4-dithio-DL-threitol et porte au reflux pendant environ 20 heures. Apres retour a une temperature voisine de 20°C, le melange est verse sur 50cm3 d'eau, le pH est ajuste a environ 9 par addition d'une solution saturee d'hydrogenocarbonate de sodium, extrait par trois fois 50cm3 d'acetate d'ethyle. Les phases organiques rassemblees sont lavees par trois fois 50cm3 d'eau et 50cm3 d'une solution saturee en chlorure de sodium, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees sous pression reduite. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (96/4 en volumes)], on obtient 0,142g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 255°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,88 a 0,96 (m, 2 H) ; 1,02 a 1,12 (m, 2 H) ; 2,18 a 2,27 (m, 1 H) ; 2,53 (m partiellement masque, 4 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 3,56 a 3,63 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,18 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,66 ; [M+H]+ : m/z 468 ; [M+2H]2+ : m/z 234,5 (pic de base) [M-H]- : m/z 466 b) Le N,W-(disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2-(morpholin-4- yl)acetamide] peut titre prepare de la maniere suivante : Une suspension de 1g de thiocyanate de 2-[(chloroacetyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle dans 10cm3 de morpholine est agitee a une temperature voisine de 20°C pendant environ 20 heures. La solution obtenue est concentree a sec sous pression reduite. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,634g de N,M- (disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2-(morpholin-4-yl) acetamide] sous forme d'une meringue beige clair dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM since= 0,19 [eluant : dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 2,54 (m partiellement masque, 8 H) ; 3,55 a 3,66 (m, 8 H) ; 3,74 (s, 4 H) ; 7,57 (dd, J=1,7 et 8,6 Hz, 2 H) ; 7,72 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 8,19 (d, J=1,7 Hz, 2 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,74 ; [M+H]+ : m/z 617 ; [M+2H]2+ : m/z 309 (pic de base) [M-H]- : m/z 615 c) Le thiocyanate de 2-[(chloroacetyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle peut titre prepare de la maniere suivante : Une suspension de 2g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 25cm3 de dioxane ,est portee a une temperature voisine de 60°C. A la solution obtenue, une solution de 1cm3 de chlorure de chloracetyle dilue dans 5cm3 de dioxane est ajoutee goutte a goutte. Le melange est agite 4,5 heures aux environ de 60°C puis additionne de 0,1cm3 de chlorure de chloracetyle et agite 4 heures supplementaires a la meme temperature. Apres retour au voisinage de 20°C, le precipite forme est essore, lave une fois par 20cm3 de dioxane puis trois fois par 10cm3 d'ether ethylique et seche a fair. On obtient 2,77g de thiocyanate de 2-[(chloroacetyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 196-198°C (Banc-Kofler) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 284 ; [M-H]- : m/z 282 EXEMPLE 4: 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}acetamide a) Le 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide peut titre obtenu de la maniere suivante : Une suspension de 0,288g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, de 0,150g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 10cm3 d'ethanol et de 0,004g de dihydrogenophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau est degazee a ('argon pendant 30 minutes puis est additionnee de 0,432g de 1,4-dithio-DL-threitol. La suspension est portee a reflux environ 18 heures. Apres retour a une temperature voisine de 20°C, le melange est verse sur 50cm3 d'eau et le pH est ajuste a environ de 9 par addition d'une solution saturee d'hydrogenocarbonate de sodium, extrait par trois fois 50cm3 de dichloromethane. Les phases organiques reunies sont lavees par trois fois 50cm3 d'eau, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees a sec sous pression reduite. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,078g de 2-(4- cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 205-210°C (Banc-Kofler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,22 a 0,30 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 0,87 a 0,95 (m, 2 H) ; 1,03 a 1,13 (m, 2 H) ; 1,61 (m, 1 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,46 a 2,59 (m partiellement masque, 8 H) ; 3,31 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,00 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode B Temps de retention Tr (min) = 2,92 ; [M+H]+ : m/z 507 ; [M+2H]2+ : m/z 254 (pic de base) [M-H]- : m/z 505 b) Le thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}-1,3-benzothiazol- 6-yle peut titre prepare de la maniere suivante : A une suspension de 0,1 g de thiocyanate de 2-[(chloroacetyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle dans 2cm3 de 4-methylmorpholine sont additionnes 0,084g de 1-cyclopropylpiperazine dichlorhydrate et la suspension est agitee pendant 18 heures. Apres concentration a sec sous pression reduite et flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,081g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM since= 0,14 [eluant : dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,24 a 0,30 (m, 2 H) ; 0,36 a 0,44 (m, 2 H) ; 1,61 (m, 1 H) ; 2,48 a 2,62 (m partiellement masque, 8 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,23 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,62 ; [M+H]+ : m/z 374 ; [M-H]- : m/z 372 EXEMPLE 5: N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-fluoropiperidin-1-yl)acetamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzoth iazol-2-yl}-2-(4-fluoropiperidin-1-yl)acetamide peut titre prepare cornme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,246g de thiocyanate de 2-{[(4-fluoropiperidin-1-yl)acetyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, de 0,137g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogenophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,432g de 1,4-dithio-DL-threitol dans 8cm3 dethanol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,076g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4- fluoropiperidin-1-yl)acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 207-227°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 a 0,95 (m, 2 H) ; 1,03 a 1,12 (m, 2 H) ; 1,40 a 1,61 (m, 2 H) ; 1,66 a 1,90 (m, 2 H) ; 2,16 a 2,26 (m, 1 H) ; 2,42 a 2,63 (m partiellement masque, 3 H) ; 2,79 a 2,95 (m, 1 H) ; 3,40 (m, 2 H) ; 4,55 a 4,79 (m, 1 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,11 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,63 ; [M+H]+ : m/z 484 ; [M+2H]2+ : m/z 242,5 (pic de base) [M-H]- : m/z 482 b) Le thiocyanate de 2-{[(4-fluoropiperidin-1-yl)acetyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut titre prepare de la maniere suivante : A une suspension de 0,3g de thiocyanate de 2-[(chloroacetyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle dans 5cm3 de N-ethyldiisopropylamine sont ajoutes 0,163g de 4-fluoropiperidine chlorhydrate. Le melange est agite a une temperature voisine de 20°C pendant environ 18 heures. Le melange reactionnel est additionne de 5cm3 de dichloromethane et 5cm3 de dioxane et ('agitation est poursuivie pendant 2 jours. 51 Apres concentration a sec sous pression reduite et flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,246g de thiocyanate de 2-{[(4-fluoropiperidin-1-yl)acetyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide beige dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,78 [eluant : dichloromethane/methanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,42 a 1,63 (m, 2 H) ; 1,67 a 1,90 (m, 2 H) ; 2,43 a2,65 (m partiellement masque, 3 H) ; 2,83 a 2,95 (m, 1 H) ; 3,44 (m, 2 H) 4,57 a 4,79 (m, 1 H) ; 7,70 (dd,J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,86 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,27 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,54 ; [M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349 303733v EXEMPLE 6: N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]acetamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,3g de thiocyanate de 2-({[4-(morpholin- 4-yl)piperidin-1-yl]acetyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,140g de 3-chloro-6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 9cm3 dethanol et de 0,006g de dihydrogenophosphate de potassium dans 4cm3 d'eau et de 0,403g de 1,4-dithio-DL-threitol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,081g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4- (morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 142-144°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,93 (m, 2 H) ; 1,08 (m, 2 H) ; 1,37 a 1,51 (m, 2 H) ; 1,73 (m, 2 H) ; 2,04 a 2,26 (m, 4 H) ; 2,45 (m, 4 H) ; 2,91 (m, 2 H) 3,29 (s masque, 2 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J=1,8 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (s large, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 10,25 a 13,58 (m tres etale, 1 H) Spectre de masse : methode 305611v Temps de retention Tr (min) = 0,56; [M+H]+ : m/z 551 ; [M-H]- : m/z 549 b) Le thiocyanate de 2-({[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]acetyl}amino)-1,3- benzothiazol-6-yle peut titre prepare de la maniere suivante : Une solution de 1g de thiocyanate de 2-[(chloroacetyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,902g de 4-(piperidin-4-yl)morpholine de 10cm3 de N-ethyldiisopropylamine dans 20cm3 de dichloromethane et 20cm3 de dioxane est agitee a une temperature voisine de 20°C pendant 2 jours. Apres concentration a sec du melange reactionnel, le residu est purifie par flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,887g de thiocyanate de 2-({[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]acetyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,33 [eluant : dichloromethane/methanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,46 (m, 2 H) ; 1,74 (m, 2 H) ; 2,11 (tt, J=3,5 et 11,1 Hz, 1 H) ; 2,20 (m, 2 H) ; 2,44 (m, 4 H) ; 2,92 (m, 2 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,12 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,45 ; [M+H]+ : m/z 418 ; [M-H]- : m/z 416 EXEMPLE 7: N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]acetamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,2g thiocyanate de 2-({[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]acetyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,096g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 9cm3 dethanol et de 0,003g de dihydrogenophosphate de potassium dans 4cm3 d'eau et de 0,274g de 1,4-dithio- DL-threitol. . Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,085g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : 53 Point de fusion : 136°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1,06 a 1,12 (m, 5 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 2,43 a 2,57 (m partiellement masque, 10 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 3,37 a 3,48 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,11 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode B Temps de retention Tr (min) = 2,94 ; [M+H]+ : m/z 539 ; [M+2H]2+ : m/z 270 (pic de base) [M-H]- : m/z 537 b) Le thiocyanate de 2-({[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]acetyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle peut titre prepare comme dans I'exemple 6-b mais a partir de 1g de thiocyanate de 2-[(chloroacetyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,918g de 1-(2- ethoxyethyl)piperazine de 10cm3 de N-ethyldiisopropylamine dans 20cm3 de dichloromethane et 20cm3 de dioxane. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,448g de thiocyanate de 2-({[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]acetyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide jaune dont les caracteristiques sont les suivantes : RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,08 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2,37 a 2,58 (m partiellement masque, 10 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,37 a 3,51 (m, 4 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,21 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,62 ; [M+H]+ : m/z 406 ; [M-H]- : m/z 404 EXEMPLE 8: N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl) acetamide a) Le N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,298g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, 0,2g de 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogenophosphate de potassium dans 2,5cm3 d'eau et de 0,447g de 1,4-dithio- DL-threitol dans 10cm3 dethanol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,122g de N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 140-144°C (Kofler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,26 (m, 2 H) ; 0,34 a 0,43 (m, 2 H) ; 0,71 a 0,88 (m, 2 H) ; 0,95 a 1,12 (m, 3 H) ; 1,38 a 1,52 (m, 5 H) ; 1,56 a 1,65 (m, 2 H) ; 2,45 a 2,58 (m partiellement masque, 8 H) ; 2,65 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 3,25 a 3,35 (m partiellement masque, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,66 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,09 (d, J=1,5 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,11 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 563 ; [M-H]- : m/z 561 b) Le 3-chloro-6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut titre prepare comme dans I'exemple 1-b mais a partir de 1,5g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, 23,8cm3 d'une solution 0,5M dans le tetrahydrofurane de bromo(cyclohexylmethyl)zinc, de 0,203g de bis(tri-tert-butylphosphine)palladium dans 30cm3 de tetrahydrofurane. On obtient ainsi 0,686g de 3-chloro-6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'huile dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM since= 0,48 [eluant : dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)] 25 Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,98 ; [M+H]+ : m/z 251 EXEMPLE 9: N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- 30 yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acetamide Le N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 3-a mais a partir de 0,238g de N,N'-(disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2- diyl)bis[2-(morpholin-4-yl)acetamide], de 0,193g de 3-chloro-6- (cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, d'une solution de 0,004g de dihydrogenophosphate de potassium dans 2,4cm3 d'eau, et de 0,432g de 1,4-dithio-DL-threitol dans 10cm3 dethanol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,051g de N-(6- {[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 200-202°C (Banc-Kofler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,72 a 0,87 (m, 2 H) ; 0,96 a 1,12 (m, 3 H) ; 1,39 a 1,53 (m, 5 H) ; 1,59 (m, 1 H) ; 2,52 (m partiellement masque, 4 H) ; 2,65 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 3,32 (s, 2 H) ; 3,54 a 3,64 (m, 4 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,18 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode B Temps de retention Tr (min) = 3,63 ; [M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXEMPLE 10: {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle, de 0,097g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogenophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1,4-dithio-DL-threitol dans 6cm3 dethanol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,149g de {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 175-192°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,86 a 0,96 (m, 2 H) ; 1,05 a 1,12 (m, 2 H) ; 1,77 a1,88 (m, 1 H) ; 2,16 a 2,36 (m, 3 H) ; 2,29 (s, 3 H) ; 2,62 a 2,80 (m, 3 H) ; 5,17 a 5,29 (m, 1 H) ; 7,29 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,46 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,11 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,01 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,59 ; [M+H]+ : m/z 468 ; [M-H]- : m/z 466 b) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle peut titre prepare de la maniere suivante : Une solution de 2g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phenyle dans 20cm3 de tetrahydrofurane et 1,24g de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-ol est portee au reflux pendant environ 1 heure. Apres retour a une temperature voisine de 20°C, concentration a sec sous pression reduite et flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 1g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,39 [eluant : dichloromethane/methanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,72 a 1,90 (m, 1 H) ; 2,17 a 2,37 (m, 2 H) ; 2,26 (s,3 H) ; 2,58 a 2,78 (m, 3 H) ; 5,20 (m, 1 H) ; 7,63 (dd, J=1,5 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,31(s large, 1 H) ; 12,34 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,54 [M+H]+ : m/z 335 ; [M-H]- : m/z 333 Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phenyle est prepare comme decrit dans le brevet WO 2009056692. EXEMPLE 11 : {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle peut titre obtenu comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle, de 0,097g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogenophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1,4-dithio-DL-threitol dans 6cm3 dethanol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,070g de {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 155-159,8°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 a 0,96 (m, 2 H) ; 1,05 a 1,12 (m, 2 H); 1,72al,88(m, 1 H) ; 2,16 a 2,30 (m, 3 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,56 a 2,76 (m, 3 H) ; 5,15 a 5,23 (m, 1 H) ; 7,29 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,13 (m etale, 1 H) Spectre de masse methode A Temps de retention Tr (min) = 0,61 ; [M+H]+ : m/z 468 ; pic de base : m/z 367 [M-H]- : m/z 466 b) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle peut titre prepare comme dans I'exemple 10-b mais a partir de 2g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phenyle dans 20cm3 de tetrahydrofurane et 1,24g de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-ol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 1,2g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM since= 0,40 [eluant : dichloromethane/methanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,76 a 1,89 (m, 1 H) ; 2,19 a 2,34 (m, 2 H) ; 2,27 (s,3 H) ; 2,61 a 2,81 (m, 3 H) ; 5,12 a 5,30 (m, 1 H) ; 7,66 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,17 (m etale, 1 H) Spectre de masse methode A Temps de retention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 335 ; [M-H]- : m/z 333 EXEMPLE 12: {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-methylpiperidin-4-yle a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-methylpiperidin-4-yle peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,418g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-methylpiperidin-4-yle, de 0,195g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine, de 0,006g de dihydrogenophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,518g de 1,4-dithio-DL-threitol dans 12cm3 dethanol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,077g de {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-methylpiperidin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 51,5-51,6°C (Such)) Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,87 a 0,97 (m, 2 H) ; 1,04 a 1,14 (m, 2 H) ; 1,54 a 1,71 (m, 2 H) ; 1,82 a 1,95 (m, 2 H) ; 2,08 a 2,15 (m, 2 H) ; 2,17 (s, 3 H) ; 2,20 a 2,27 (m, 1 H) ; 2,62 (m, 2H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,42 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,57 (m large, 1 H) ; 8,06 (s large, 1H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,07 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode B Temps de retention Tr (min) = 2,92 ; [M+H]+ : m/z 482 ; [M-H]- : m/z 480 b) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-methylpiperidin-4-yle peut titre prepare comme dans I'exemple 10-b mais a partir de 0,5g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phenyle dans 5cm3 de tetrahydrofurane et 0,351g de 1-methylpiperidin-4-ol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,422g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-methylpiperidin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM since= 0,24 [eluant : dichloromethane/methanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,60 a 1,74 (m, 2 H) ; 1,94 (m, 2 H) ; 2,17 (m, 2 H) ;2,19 (s, 3 H) ; 2,60 a 2,72 (m, 2 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 7,65 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1H) ; 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,11 (m etale, 1 H) Spectre de masse methode A Temps de retention Tr (min) = 0,62 ; [M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347 EXEMPLE 13: {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yle a) Le {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol- 2-yl}carbamate de 1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yle peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,250g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yle, de 0,128g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogenophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,370g de 1,4-dithio-DL-threitol dans 8cm3 dethanol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,037g de {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 146-156°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 a 0,97 (m, 2 H) ; 1,06 a 1,12 (m, 2 H) ; 1,57 a 1,69 (m, 2 H) ; 1,87 a 1,97 (m, 2 H) ; 2,18 a 2,24 (m, 1 H) ; 2,25 a 2,34 (m, 2 H) ; 2,63 (td, J=4,9 et 28,6 Hz, 2 H) ; 2,72 a 2,83 (m, 2 H) ; 4,52 (td, J=4,9 et 47,7 Hz, 2 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,60 (m large, 1 H) ; 8,07 (s large, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,10 (m etale, 1H ) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,64 ; [M+H]+ : m/z 514 ; [M-H]- : m/z 512 b) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yle peut titre prepare comme dans I'exemple 10-b mais a partir de 0,5g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phenyle dans 10cm3 de tetrahydrofurane et 0,449g de 1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-ol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,198g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM since= 0,44 [eluant : dichloromethane/methanol (90/10 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,59 a 1,72 (m, 2 H) ; 1,93 (m, 2 H) ; 2,24 a 2,38 (m,2 H) ; 2,63 (td, J=4,9 et 28.6 Hz, 2 H) ; 2,72 a 2,85 (m, 2 H) ; 4,53 (td, J=4,9 et 47,9 Hz, 2 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 7,66 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 12,22 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,59 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379 EXEMPLE 14: (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle Le (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle, de 0,125g de 3-chloro- 6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogenophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1,4-dithio-DL-threitol dans 6cm3 dethanol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,024g de (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 101-175°C (Buch'i) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,78 a 0,92 (m, 2 H) ; 0,99 a 1,13 (m, 3 H) ; 1,43 a1,58 (m, 5 H) ; 1,63 (m, 1 H) ; 1,79 (m, 1 H) ; 2,17 a 2,29 (m, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,58 a 2,73 (m, 5 H) ;5,17 (m, 1 H) ; 7,33 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,42 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,58 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ;8,04 (s large, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,03 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,81 ; [M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXEMPLE 15: (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle Le (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,20g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle, de 0,125g de 3-chloro- 6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,003g de dihydrogenophosphate de potassium dans 3cm3 d'eau et de 0,280g de 1,4-dithio-DL-threitol dans 6cm3 dethanol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,097g de (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2- yl)carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 180-187°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,76 a 0,91 (m, 2 H) ; 0,99 a 1,14 (m, 3 H) ; 1,39 a1,55 (m, 5 H) ; 1,61 (m, 1 H) ; 1,79 (m, 1 H) ; 2,17 a 2,31 (m, 2 H) ; 2,25 (s, 3 H) ; 2,56 a 2,77 (m, 5 H) ;5,19 (m, 1 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,61 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,06 (d,J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,06 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode B Temps de retention Tr (min) = 3,41 ; [M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 EXEMPLE 16: 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4, 4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-1,3-benzothiazol-2-amine a) Le 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4,4- difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-1,3-benzothiazol-2-amine peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,297g de thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropiperidin- 1-yl)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, de 0,136g de 3-chloro-6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine, de 0,004g de dihydrogenophosphate de potassium dans 6cm3 d'eau et de 0,392g de 1,4-dithio-DL-threitol dans 8cm3 dethanol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,165g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4, 4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune pale dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 55°C (Kofler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 a 0,99 (m, 2 H) ; 1,06 a 1,14 (m, 2 H) ; 1,86 a 2,03 (m, 4 H) ; 2,16 a 2,30 (m, 1 H) ; 2,53 a 2,63 (m, 6 H) ; 3,48 (q, J=6,2 Hz, 2 H) ; 7,28 (d, J=9,5 Hz, 1H) ; 7,30 a 7,38 (m, 2 H) ; 7,87 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 8,11 (t large, J=6,2 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,5 Hz, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,64 ; [M+H]+ : m/z 488 ; [M-H]- : m/z 486 b) Le thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut titre prepare de la maniere suivante : A une solution de 0,5g de thiocyanate de 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yle dans 5 cm3 de tetrahydrofurane, sont ajoutes 0,363g de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethanamine. Le melange est porte a une temperature voisine de 140°C pendant environ 5 minutes sous microondes. Apres concentration a sec sous pression reduite et flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,297g de thiocyanate de 2-{[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une huile orange dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM since= 0,40 [eluant : dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)] RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 1,88 a 2,01 (m, 4 H) ; 2,57 (m, 4 H) ; 2,61 (t, J=6,3Hz, 2 H) ; 3,51 (m, 2 H) ; 7,45 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (t large, J=5,5 Hz, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353 Le thiocyanate de 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yle est preparee comme decrit dans le brevet WO 2009056692. EXEMPLE 17 : 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazi n-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide Le 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,110g de thiocyanate de 2-{[(4-cyclopropylpiperazin- 1-yl)acetyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, de 0,050g de 3-chloro-6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 5cm3 dethanol et de 0,002g de dihydrogenophosphate de potassium dans 1,2cm3 d'eau et de 0,165g de 1,4-dithio-DL-threitol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,072g de 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 156-166°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, den ppm, DMSO-d6) : 0,27 (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 1,59 (m, 1 H) ; 2,45 a 2,59 (m partiellement masque, 11 H) ; 3,22 (s, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,50 (m tres etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479 Le 3-chloro-6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine est commercial. EXEMPLE 18 : N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide Le N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,500g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,306g de 3-chloro-6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 22cm3 dethanol et de 0,010g de dihydrogenophosphate de potassium dans 5,6cm3 d'eau et de 1,008g de 1,4-dithio-DL-threitol. On obtient 0,144g de N-{6-[(6- methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 260°C (Kofler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,93 (m, 4 H) ; 1,96 (m, 1 H) ; 2,55 (s, 3 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,49 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,31 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,61 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode B Temps de retention Tr (min) = 3,44 ; [M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 382 Le thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle est prepare comme decrit dans le brevet WO 2009056692. EXEMPLE 19 : N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide Le N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 3-a mais a partir de de 0,180g de N,N'-(disulfanediyldi-1,3-benzothiazole-6,2-diyl)bis[2-(morpholin-4-yl) acetamide] et de 0,098g de 3-chloro-6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 8cm3 dethanol, de 0,003g de dihydrogenophosphate de potassium dans 1,8cm3 d'eau et de 0,327g de 1,4-dithio-DL-threitol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on obtient 0,104g de N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 242-243°C (Banc-Kofler) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 2,53 (m, 4 H) ; 2,55 (s, 3 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (dd, J=1,7 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,17 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,52 ; [M+H]+ : m/z 442 ; [M-H]- : m/z 440 EXEMPLE 20: 1-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree Le 1-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree peut titre prepare comme dans I'exemple 1-a mais a partir de 0,217g de 1-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)uree et 0,160g de 3-chloro-6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 3 cm3 de n-butanol et de 0,157g de phosphate de potassium dans 1,1 cm3 d'eau. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,074g de 1-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 212-214°C (Banc-Kofler) RMN 1H (400MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,75 a 0,90 (m, 2 H) ; 1,01 a 1,13 (m, 3 H) ; 1,41 a 1,57 (m, 5 H) ; 1,63 (m, 1 H) ; 2,37 a 2,44 (m, 6 H) ; 2,67 (m, 2 H) ; 3,26 (m partiellement masque, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 6,76 (m large, 1 H) ; 7,33 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,53 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 10,87 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 553 ; pic de base : m/z 397 [M-H]- : m/z 551 EXEMPLE 21: N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut titre prepare comme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,146g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,110g de 3-chloro-6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 6cm3 dethanol et de 0,0025g de dihydrogenophosphate de potassium dans 1,4cm3 d'eau et de 0,245g de 1,4-dithio-DL-threitol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,077g de N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 254-258°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,82 (m, 2 H) ; 0,94 (m, 4 H) ; 0,99 a 1,11 (m, 3 H) ; 1,39 a 1,55 (m, 5 H) ; 1,60 (m, 1 H) ; 1,98 (m, 1 H) ; 2,66 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 7,34 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,67 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 465 ; [M-H]- : m/z 463 EXEMPLE 22: N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut titre prepare cornme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,50g de thiocyanate de 2- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,353g de 3-chloro-6- (cyclopropylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 16cm3 dethanol et de 0,010g de dihydrogenophosphate de potassium dans 2,3cm3 d'eau et de 1,01g de 1,4-dithio-DL-threitol. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,177g de N-(6-{[6-(cyclopropylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 307-320°C (Such)) RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,86 a 0,98 (m, 6 H) ; 1,08 (m, 2 H) ; 1,99 (m, 1 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 7,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,1 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,12 (d,J=2,1 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,68 (s large, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,87 ; [M+H]+ : m/z 409 ; [M-H]- : m/z 407 EXEMPLE 23 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acetamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acetamide peut titre prepare de la maniere suivante : A une suspension de 0,150g de 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide dans 5cm3 de dichloromethane sont ajoutes 0,0625cm3 de N-ethyldiisopropylamine et 0,038g de (2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)morpholine. Le melange est agite a une temperature voisine de 67 20°C pendant 1h. Apres ajout de 0,055g de (2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)morpholine et agitation pendant environ 18 heures, le melange est additionne de 0,100g de (2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)morpholine, de 0,125cm3 de N-ethyldiisopropylamine et dilue par 5 cm3 de dimethylsulfoxide. La solution obtenue est agitee une heure puis versee sur 100cm3 d'eau, extraite par trois fois 100cm3 de dichloromethane. Les phases organiques rassemblees sont lavees par 50cm3 d'eau, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees sous pression reduite. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,098g de N-{6-[(6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2H8)morpholin-4-yl]acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 247-247 ,5°C (Such)) Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,91 (m, 2 H) ; 1,09 (m, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 12,16 (s large, 1 H) Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,59 ; [M+H]+ : m/z 476 ; [M-H]- : m/z 474 b) Le 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 3-c mais a partir de 0,375g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- benzothiazol-2-amine, de 0,114cm3 de chlorure de chloracetyle dans 15cm3 de dioxane. On obtient 0,471 g de 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide sous forme d'un solide jaune dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM since= 0,38 [eluant : dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)] 30 Spectre de masse : methode C Temps de retention Tr (min) = 1,17 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 c) La 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine peut titre preparee comme indique pour I'exemple 2 ou de la maniere suivante : Une suspension de 0,585g de N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide dans 25cm3 d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique est portee a une temperature voisine de 70°C pendant environ 6 heures puis est additionnee de 2cm3 d'une solution aqueuse 12N d'acide chlorhydrique et agitee pendant environ 8 heures a la meme temperature. Apres refroidissement a une temperature voisine de 5°C, le pH est ajuste vers 9-10 par addition de soude a 30%. Le solide est essore, lave a I'eau jusqu'a neutralite, seche a fair. On obtient 0,375g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,07 [eluant : dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : Methode A Temps de retention Tr (min) = 0,64 ; [M+H]+ : m/z 341 ; [M-H]- : m/z 339 EXEMPLE 24 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]- 5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide a) Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide peut titre prepare de la maniere suivante : A une solution de 0,150g de 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide dans 5cm3 de dimethylsulfoxide sont ajoutes 0,223cm3 de morpholine. Le melange est agite a une temperature voisine de 20°C pendant 1h puis versee sur 100cm3 d'eau, extraite par trois fois 100cm3 de dichloromethane. Les phases organiques rassemblees sont lavees par 3 fois 100cm3 d'eau, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees sous pression reduite. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,217g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 254°C (Kofler) Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,89 (m, 2 H) ; 1,07 (m, 2 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; 2,53 (m, 4 H) ; 3,35 (s, 2 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 8,16 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,33 (m etale, 1 H) Spectre de masse : Methode A Temps de retention Tr (min) = 0,67 ; [M+H]+ : m/z 486 ; [M-H]- : m/z 484 b) Le 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI) sulfanyl]-5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 3-c mais a partir de 0,320g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine, de 0,093cm3 de chlorure de chloracetyle dans 5cm3 de dioxane. On obtient 0,372g de 2-chloro-N-{6-[(6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-, 3-benzothiazol-2-yl}acetamide sous forme d'un solide jaune dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,29 [eluant : dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ : m/z 435 ; [M-H]- : m/z 433 c) Le 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-amine est prepare comme dans I'exemple 23-c mais a partir de 0,4g de N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide dans 16cm3 d'une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique. On obtient 0,33g de 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,15[eluant : dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357 d) Le N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -5-fluoro-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut titre prepare cornme dans I'exemple 4-a mais a partir de 0,50g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yle de 0,365g de 3-chloro-6- (cyclopropylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 15cm3 dethanol et de 0,010g de dihydrogenophosphate de potassium dans 2cm3 d'eau et de 0,954g de 1,4-dithio-DL-threitol. On obtient 0,400g de N-(6-{[6-(cyclopropylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune dont les caracteristiques sont les suivantes : Rf CCM silice= 0,26 [eluant : dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)] Spectre de masse : methode C Temps de retention Tr (min) = 1,24 ; [M+H]+ : m/z 427 ; [M-H]- : m/z 425 Le thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yle peut titre prepare comme decrit dans le brevet WO09056692. EXEMPLE 25 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)acetamide Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 24 mais a partir de 0,2g de 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide et de 0,120g de 1-ethylpiperazine dans 6cm3 de dimethylsulfoxide. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (90/10 en volumes)], on obtient 0,138g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 186°C (Kofler) Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1,09 (m, 2H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,27 a 2,58 (m partiellement masque, 10H) ; 2,30 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz,1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz,1 H) ; 12,06 (m etale, 1 H) Spectre de masse : methode A: Temps de retention Tr (min) = 0,60 ; [M+H]+ : m/z 495 ; [M-H]- : m/z 493 EXEMPLE 26 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]acetamide Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 24 mais a partir de 0,3g de 2-chloro-N-{6-[(6- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}acetamide et de 0,182g de (2R,6S)-2,6-dimethylmorpholine dans 6cm3 de dimethylsulfoxide. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,083g de N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2- [(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]acetamide sous forme d'un solide blanc dont les caracteristiques sont les suivantes : Point de fusion : 218-221°C (Such)) Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (m, 2 H) ; 1,04 (d, J=6,4 Hz, 6 H) ; 1,09 (m, 2 H) ; 1,89 (t,J=11,9 Hz, 2 H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,77 (d large, J=11,9 Hz, 2 H) ; 3,35 a 3,45 (m masque, 2 H) ; 3,62 (m, 2 H) ; 7,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,2 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,06 (m tres etale, 1 H) Masse : methode A Temps de retention Tr (min) = 0,67 ; [M+H]+ : m/z 496 ; [M-H]- : m/z 494 EXEMPLE 27 : N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)acetamide Le N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol- 2-yl}-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)acetamide peut titre prepare comme dans I'exemple 24 mais a partir de 0,3g de 2-chloro-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl) sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide et de 0,227g de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane dans 6cm3 de dimethylsulfoxide. Apres flash chromatographie sur colonne de silice [eluant: dichloromethane/methanol (95/5 en volumes)], on 72 Tampon de lyse : 10mM Tris, HCI pH7.4, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0,1% SDS, 0,5% deoxycholate auquel on ajoute extemporanement pour 10m1 de tampon un comprime d'anti-proteases et un comprime d'anti-phosphatases (Roche). Les 100p1 de lysats sont transferes dans une plaque en polypropylene fond en V et I'ELISA est realise de suite ou la plaque est congelee a -80°C. b) ELISA PhosphoMET BioSource/ Invitroqen Kit KHO0281 Dans chaque puits de la plaque du kit sont ajoutes 80p1 de tampon de dilution du kit + 20pL de lysat cellulaire ou 20p1 de tampon de lyse pour les blancs. Les plaques sont incubees pendant 2h sous agitation douce a temperature ambiante. Les puits sont rinces 4 fois avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Les plaques sont ensuite incubees avec 100p1 d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1h a temperature ambiante. Les puits sont a nouveau rinces 4 fois avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Les plaques sont ensuite incubees avec 100 pl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes a temperature ambiante (sauf pour les puits chromogen seul). Apres 4 nouveaux rincages des puits avec 400p1 de tampon de lavage du kit, 100pL de chromogen sont ajoutes et les plaques incubees 30minutes dans le noir a temperature ambiante. La reaction est arretee avec 100p1 de solution stop. La lecture est effectuee a 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader. Les resultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie experimentale sont tels que IC50 inferieure a 500nM et notamment a 100nM. C) Test C : Mesure de la proliferation cellulaire par pulse de 14C-thymidine Les cellules MKN45 sont ensemencees dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180p1 pendant 4 heures a 37°C et 5% CO2, a raison de 10000 cellules par puits dans du melange RPMI + 10% serum de veau foetal + 1% de L-Glutamine. Apres 30 ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutes sous 10p1 en solution 20 fois 2966151 100 concentree selon la methode de dilution citee pour I'ELISA. Les produits sont testes a 10 concentrations en duplicate de 1000nM a 0,03nM avec un pas de 3.3 et 3 alternativement. Apres 72h de traitement, 10pI de 14C-thymidine a 10pCi/ml sont ajoutes pour obtenir 5 0,lpCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesuree sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) apres 24 heures de pulse et 96h de traitement. Toutes les etapes de I'essai sont automatisees sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. Les resultats obtenus par ce test C pour les produits de formule (I) en exemples 10 dans la partie experimentale sont tels que IC50 inferieure a 500nM et notamment a 100nM. Les resultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie experimentale cidessus sont donnes dans le tableau de resultats pharmacologiques ci-apres, comme 15 suit : pour le test A, le signe + correspond a inferieur a 500nM et le signe ++ correspond a inferieur a 100nM. pour le test B le signe + correspond a inferieur a 500nM et le signe ++ correspond a inferieur a 100nM. 20 pour le test C le signe + correspond a inferieur a 500nM et le signe ++ correspond a inferieur a 100nM. Tableau de resultats pharmacologiques : num~ro ex test A test B test C 1 ++ ++ ++ 2 ++ ++ ++ 3 ++ ++ ++ 4 ++ ++ ++ 5 ++ ++ ++ 6 ++ ++ ++ 2966151 101 7 ++ ++ ++ 8 ++ + + 9 + + ++ 10 ++ ++ ++ 11 ++ ++ ++ 12 ++ ++ ++ 13 ++ ++ ++ 14 + ++ + 15 + + + 16 ++ ++ ++ 17 + + 18 ++ ++ ++ 19 ++ + + 20 ++ ++ ++ 21 + ++ ++ 22 ++ ++ ++ 23 ++ ++ ++ 24 ++ ++ ++ 25 ++ ++ ++ 26 ++ ++ ++ 27 ++ ++ ++ 28 ++ ++ ++ 29 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 31 ++ ++ ++ 32 ++ ++ ++ 33 ++ ++ ++ 34 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 36 ++ ++ ++ 37 ++ ++ ++ 38 ++ ++ ++ 39 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 2966151 102 41 ++ ++ ++ 42 ++ ++ ++ 43 ++ ++ ++ 44 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 46 ++ ++ ++ 47 ++ ++ ++ 48 ++ ++ ++ 49 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 51 ++ ++ ++ 52 ++ ++ 53 ++ ++ ++ 54 ++ ++ ++ REVENDICATIONS1- Produits de formule (I) dans laquelle R1 represente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; eventuellement substitues comme indique ci-apres ; Rb represente un atome d'hydrogene ou bien atome de fluor W represente un atome d'hydrogene; un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitues par un radical alcoxy, heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; ou le radical COR dans lequel R represente - un radical cycloalkyle, heterocycloalkyle ou alkyle (CH3), tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxy et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, heterocycloalkyle, heteroaryle, phenyle et NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; - un radical alcoxy eventuellement substitue par alkyle, heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres; ou un radical -O-heterocycloalkyle, eventuellement substitue comme indique ci- apres; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical cycloalkyle, heterocycloalkyle ou alkyle, tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy, et les radicaux heterocycloalkyle, heteroaryle, phenyle et NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; H / N \ W4 - avec R3 et R4, identiques ou differents, sont choisis parmi I'atome d'hydrogene et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle, tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk, N(Alk)2 et heterocycloalkyle heteroaryle et phenyle, ces derniers eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres; ou bien R3 et R4 forment avec I'atome d'azote auquel ils sont lies un radical cyclique renfermant de 3 a 10 chainons (4,5,6) et eventuellement un ou plusieurs autres heteroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NH, avec I'eventuel S pouvant titre eventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris les eventuels NH qu'il contient etant eventuellement substitue comme indique ci-apres; tous les radicaux definis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, -0-heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec I'atome d'azote auquel ils sont lies, etant eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -0O0H, COORS, - CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-RS et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, alkyl-heterocycloalkyle, CO-heterocycloalkyle, phenyle, CH2-phenyle, CO-phenyle, heteroaryle et S-heteroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, phenyle et heteroaryle sont eux-memes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, cycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux definis ci-dessus cycloalkyle, heterocycloalkyle, -0-heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle etant de plus eventuellement substitues par un radical Si(alk)3; tous les radicaux definis ci-dessus cycloalkyle et heterocycloalkyle pouvant titre eventuellement substitues sur run des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spiroheterocycloalkyle ou eventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou heterocycloalkyle fusionne; 2966151 105 R5 et R5', identiques ou differents, representent un radical alkyle ou cycloalkyle,eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, 5 les radicaux alk ou alkyle representant un radical alkyle renfermant de 1 a 10 atomes de carbone ; les radicaux cycloalkyle renfermant au plus de 3 a 7 atomes de carbone ; lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec 10 les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). 2- Produits de formule (I) tels que definis a la revendication 1 dans laquelle R1 represente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; eventuellement substitues comme indique ci-apres ; 15 Rb represente un atome d'hydrogene ou bien atome de fluor W represente un atome d'hydrogene; un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitues par un radical alcoxy, heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; ou le radical COR dans lequel R represente 20 - un radical cycloalkyle ou alkyle, eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxy, et alcoxy et les radicaux cycloalkyle, heterocycloalkyle, heteroaryle, phenyle et NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; - un radical alcoxy eventuellement substitue par heterocycloalkyle ou NR3R4, 25 eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; ou un radical -O-heterocycloalkyle eventuellement substitue comme indique ciapres; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical cycloalkyle, heterocycloalkyle ou alkyle, tous eventuellement 30 substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy et les radicaux heterocycloalkyle,6 heteroaryle, phenyle et NR3R4, tous eventuellement substitues comme indique ci-apres ; avec R3 et R4, identiques ou differents, sont choisis par I'atome d'hydrogene et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle et phenyle, tous eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk, N(Alk)2, et heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle, ces derniers eux-memes eventuellement substitues comme indique ciapres; ou bien R3 et R4 forment avec I'atome d'azote auquel ils sont lies un radical cyclique renfermant de 3 a 10 chainons et eventuellement un ou plusieurs autres heteroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NH, avec I'eventuel S pouvant titre eventuellement sous forme SO ou SO2, ce radical y compris les eventuels NH qu'il contient etant eventuellement substitue comme indique ci-apres; tous les radicaux definis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, -0-heterocycloalkyle, heteroaryle et phenyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec I'atome d'azote auquel ils sont lies, etant eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, CH2-heterocycloalkyle, phenyle, CH2-phenyle, CO-phenyle, heteroaryle et S-heteroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, phenyle et heteroaryle sont eux-memes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; R5 represente un radical alkyle ou cycloalkyle; lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). 3- Produits de formule (I) tels que definis a rune quelconque des autres revendications dans laquelle R1 a les valeurs definies a rune quelconque des autres revendications, Rb represente un atome d'hydrogene ou bien atome de fluor et W represente un atome d'hydrogene ; un radical alkyle, cycloalkyle ou7 heterocycloalkyle eventuellement substitues par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4 eventuellement substitues comme indique ci-apres ; ou le radical COR dans lequel R represente : - un radical cycloalkyle ou alkyle eventuellement substitues par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; - un radical alcoxy eventuellement substitue par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; ou un radical 0-heterocycloalkyle ; eventuellement substitue comme indique ci- apres ; - ou le radical NHR2 , dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle eventuellement substitue par un radical heterocycloalkyle, ou NR3R4 ; eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; avec R3 et R4, identiques ou differents, sont choisis parmi I'atome d'hydrogene et les radicaux alkyle et heterocycloalkyle, eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les radicaux alcoxy, heterocycloalkyle, NH2, NHAIk et N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec I'atome d'azote auquel ils sont lies un radical cyclique renfermant de 3 a 7 chainons et eventuellement un ou plusieurs autres heteroatomes choisi(s) parmi 0 et NH, ce radical y compris I'eventuel NH qu'il contient etant eventuellement substitue comme indique ci-apres ; tous les radicaux definis ci-dessus heterocycloalkyle et -O-heterocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec I'atome d'azote auquel ils sont lies, etant eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, CH2-heterocycloalkyle, phenyle, CH2-phenyle et heteroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, heterocycloalkyle, phenyle et heteroaryle sont eux-memes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;8 lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). 4- Produits de formule (I) tels que definis a rune quelconque des autres revendications dans laquelle : R1 represente un radical alkyle, cycloalkyle ou un radical cycloalkylalkyle ; dans lesquels alkyle renferme de 1 a 2 atomes de carbone et cycloalkyle renferme de 3 a 6 atomes de carbone ; Rb represente un atome d'hydrogene ou bien atome de fluor W represente un atome d'hydrogene ; un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitues par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R represente : - un radical cycloalkyle ou alkyle eventuellement substitues par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; - un radical 0-heterocycloalkyle eventuellement substitue comme indique ciapres ; - ou le radical NHR2 dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle eventuellement substitue par un radical heterocycloalkyle ou NR3R4, eux-memes eventuellement substitues comme indique ci-apres ; avec R3 et R4, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec I'atome d'azote auquel ils sont lies un radical cyclique renfermant eventuellement un ou plusieurs autres heteroatomes choisi(s) parmi 0 et NH, ce radical y compris I'eventuel NH qu'il contient etant eventuellement substitue ; tous les radicaux definis ci-dessus heterocycloalkyle et -O-heterocycloalkyle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R3 et R4 avec I'atome d'azote auquel ils sont lies, etant eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, alkyl-heterocycloalkyle,9 CO-heterocycloalkyle, et phenyle, ces derniers etant eux-memes eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux hydroxyle, alkyle, cycloalkyle et alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) etant sous toutes les formes isomeres possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). 5- Produits de formule (I) tels que definis a rune quelconque des autres revendications, repondant aux formules suivantes : - 1-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]uree - 6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2- amine - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- (morpholin-4-yl)acetamide - 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yI)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide: - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- (4-fluoropiperidin-1-yl)acetamide N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- [4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]acetamide N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su Ifanyl]-1,3-benzothiazol-2- yl}-2-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]acetamide - N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)acetamide - N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acetamide - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle0 - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-methylpiperidin-4-yle - {6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}carbamate de 1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yle - (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3- benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3R)-1-methylpyrrolidin-3-yle - (6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzoth iazol-2-yl)carbamate de (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yle - 6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-N-[2-(4,4- 1 0 difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-methyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide - N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide 15 - N-{6-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]u ree - N-(6-{[6-(cyclohexylmethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl} -1,3- 20 benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopropyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[ (2H8)morpholin-4-yl]acetamide 25 - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-5-fluoro-1,3- benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2- 30 yl}-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)acetamide - 2-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4] triazolo[4,3-b]pyridazin-3-y0sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide1 - 2-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - 2-(4-cyclopropyl-3,5-d imethylpiperazin-1-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[ (1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su Ifanyl]-5-fluoro-1,3- 1 0 benzothiazol-2-yl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(propan-2-yloxy)piperid in-1 -yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- [4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]acetamide 15 - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- (2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2- 20 yl}-2-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]piperidin-1-yl}acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[ (3S)-3-methylmorpholin-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- [4-(morpholin-4-ylmethyl)piperidin-1-yl]acetamide 25 - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl] -5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(4-oxopiperid in-1 -yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2- 30 yl}-2-(3-methoxyazetid in-1 -yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)su lfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(pyrrolid in-1 -yl)piperid in-1 -yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1, 3-benzothiazol-2-yl}-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]acetamide 2966151 112 - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- (pyrrolidin-1-yl)acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acetamide 5 - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl)acetamide - 2-[(1 S,4S)-5-cyclopropyl-2,5-d iazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI) sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - 2-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]-N-{6-[(6-cyclopropyl[1, 2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl} acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- [1-(2,2-d ifluoroethyl)piperid in-4-yl]acetamide - N-{6-[(6-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2- [1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]acetamide - 2-(4-cyclopropylmorpholin-2-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide - 2-(4-cyclopropylmorpholin-3-yl)-N-{6-[(6-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3- yI)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acetamide ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques desdits produits de formule (I). 6- Procede de preparation des produits de formule (I) tels que definis a rune quelconque des autres revendications , du schema I ci-apres : Schema 1 :3 Voie 1 fonctionnalisation W=GP ou COcPr NC fonctionnalisation (B) dans lequel schema 1 ci-dessus, les substituants R1 et W ont les significations indiquees a rune quelconque des revendications 1 a 4 pour les produits de formule (I) et le substituant Z dans les composes de formule (D), represente un radical hydrogeno, cyano, sulfur tel que le compose (D) represente un disulfure symetrique. 7- Procede de preparation des produits de formule (I) tels que definis a rune quelconque des revendications 1 a 5 , du schema 2 ci-apres : Schema 2 :4 ci NC (B) RCOOH (E) (O) N (F) dans lequel schema 2, les substituants R1, R3, R4 et Rb ont les significations indiquees a rune quelconque des revendications 1 a 4 pour les produits de formule 5 (I) 8- Procede de preparation des produits de formule (I) tels que definis a rune quelconque des autres revendications , du schema 4 ci-apres : 10 Schema 45 vole 1 NC Rb NC (C) (K) NC (D6) H N R6 (B) (L) dans lequel schema 4 ci-dessus, les substituants R1 et Rb ont les significations indiquees a rune quelconque des revendications 1 a 4 pour les produits de formule (I) et le substituant R6, dans les composes de formules (le), represente un radical alkyle, cycloalkyle ou heterocycloalkyle eventuellement substitues comme indique dans les produits de formule generale (I). 9- A titre de medicaments, les produits de formule (I) telle que definie a rune quelconque des revendications 1 a 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 10- A titre de medicaments, les produits de formule (I) telle que definie a la revendication 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minerales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 2966151 116 11-- Compositions pharmaceutiques contenant a titre de principe actif !'un au moins des produits de formule (I) tel que defini a rune quelconque des revendications 1 a 5 , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 5 12- Utilisation des produits de formule (I) tel que defini a rune quelconque des revendications 1 a 5, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la preparation d'un medicament destine a !'inhibition de I'activite de la proteine kinase MET et ses formes mutantes 13- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que defini a rune quelconque des 10 revendications 1 a 5, pour la preparation d'un medicament destine au traitement ou a la prevention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la proliferation de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la proliferation de cellules `mesangial', desordres metaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du systeme nerveux, retinopathie, psoriasis, arthrite rhumatolde, diabete, 15 degenerescence musculaire, infection bacterienne, en particulier par Listeria monocytogenes et cancers. 14- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que defini a rune quelconque des revendications 1 a 5 pour la preparation d'un medicament destine au traitement de cancers. 15- Utilisation selon la revendication 14 destinee au traitement de tumeurs solides ou liquides. 16- Utilisation selon la revendication 14 ou 15 destinee au traitement de cancers resistant a des agents cytotoxiques. 17- Utilisation selon rune ou plusieurs des revendications 14 a 16 destinee au traitement de tumeurs primaires et/ou de metastases en particulier dans les cancers gastriques, hepatiques, renaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyrolde, de la vessie, du sein, dans le melanome, dans les tumeurs hematopoietiques lympholdes ou myeloides, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du systeme lymphatique, cancers des os et du pancreas. 18- Utilisation des produits de formule (I) telle que definie aux revendications 1 a 5, pour la preparation de medicaments destines a la chimiotherapie de cancers. 2966151 117 19- Utilisation des produits de formule (I) telle que definie aux revendications 1 a 5, pour la preparation de medicaments destines a la chimiotherapie de cancers seul ou en en association. 20- Produits de formule (I) tels que definis a rune quelconque des revendications 1 5 a 5 comme inhibiteurs de kinases. 21- Produits de formule (I) tels que definis a rune quelconque des revendications 1 a 5 comme inhibiteurs de MET. 22- A titre de produits industriels nouveaux, les intermediaires de synthese de formules (C), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6), (G), (K) et (M) tels que definis aux 10 revendications 6 a 8 et rappeles ci-apres : Rb 'N // \ 0 CI Rb (C) Rb - 'N // \ 0 N-R4 (D2) 3 R 0 R5 NC (D6) Rb (K) dans lesquels R1, Rb, R3, R4, R5 et R6 ont les definitions indiquees pour les produits de formule (I) a rune quelconque des revendications 1 a 4. REPUBLIQUE FRANQAISE 2966151 i ' ^ INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIETE INDUSTRIELLE RAPPORT DE RECHERCHE PRELIMINAIRE etabli sur la base des dernieres revendications deposees avant le commencement de la recherche N° d'enregistrement national FA 742488 FR 1058393 2 DOCUMENTS CONSIDERES COMME PERTINENTS Revendication(s) Classementattribue concernee(s) a !'Invention par I'INPI Categorie Citation du document avec indication, en cas de besoin, des parties pertinentes A WO 2010/089509 Al (SANOFI AUENTIS [FR]; 1-22 C07D487/04 A NEMECEK CONCEPTION [FR]; UGOLINI ANTONIO 1-22 C07D237/20 A [FR]) 12 aout 2010 (2010-08-12) 1-22 C07D249/12 A * Exemplesrevendication 1 * 1-22 C07D277/82 --- A61K31/5025 WO 2009/056692 A2 (SANOFI AUENTIS [FR]; A61P35/00 ALBERT EVA [FR]; BACQUE ERIC [FR]; NEMECEK CONCEP) 7 mai 2009 (2009-05-07) * Exemples * WO 2010/007316 A2 (SANOFI AUENTIS [FR]; BACQUE ERIC [FR]; DAMOUR DOMINIQUE [FR]; NEMECEK) 21 janvier 2010 (2010-01-21) * revendication 1 * WO 2010/007317 Al (SANOFI AUENTIS [FR]; DAMOUR DOMINIQUE [FR]; NEMECEK CONCEPTION [FR]; N) 21 janvier 2010 (2010-01-21) * revendication 1 * DOMAINES TECHNIQUES RECHERCHES (IPC) C07D Date d'achevement de la recherche Examinateur 1 avril 2011 Baston, Eckhard CATEGORIE DES DOCUMENTS CITES T : theorie ou principe a la base de !'invention E : document de brevet beneficiant dune date anterieure X : particulierement pertinent a !ui seul a !a date de depot et qui n'a ete publie qu'a cette date Y : particulierement pertinent en combinaison avec un de depot ou qu'a une date posterieure. autre document de !a m@me categorie D : cite dans !a demande A : arriere-plan technologique L : cite pour d'autres raisons non-ecrite O : divulgation intercalaire & : membre de !a m@me famille, document correspondant P : documentANNEXE AU RAPPORT DE RECHERCHE PRELIMINAIRE RELATIF A LA DEMANDE DE BREVET FRANCAIS NO. FR 1058393 FA 742488 La presente annexe indique les membres de la famille de brevets relatifs aux documents brevets cites dans le rapport de recherche preliminaire vise ci-dessus. 1-04-2011 Les dits membres sont contenus au fichier informatique de ('Office europeen des brevets a la date du() Les renseignements fournis sont donnas a titre indicatif et n'engagent pas la responsabilite de ('Office europeen des brevets, ni de ('Administration frangaise Pour tout renseignement concernant cette annexe : voir Journal Officiel de ('Office europeen des brevets, No.12/82 Document brevet cite au rapport de recherche Date de publication Membre(s) de la famille de brevet(s) Date de publication WO 2010089509 Al 12-08-2010 FR 2941952 Al 13-08-2010 UY 32422 A 30-09-2010 - ---------------------------------------------------------------------- WO 2009056692 A2 07-05-2009 AR 068055 Al 04-11-2009 AU 2008320791 Al 07-05-2009 CA 2695628 Al 07-05-2009 CN 101801973 A 11-08-2010 CO 6251270 A2 21-02-2011 CR 11252 A 21-06-2010 EA 201070235 Al 30-08-2010 EC SP109944 A 31-03-2010 EP 2178881 A2 28-04-2010 JP 2010535747 T 25-11-2010 KR 20100065319 A 16-06-2010 PA 8792501 Al 23-04-2009 PE 09002009 Al 06-08-2009 US 2010298315 Al 25-11-2010 UY 31277 Al 31-03-2009 - ---------------------------------------------------------------------- WO 2010007316 A2 21-01-2010 AR 072819 Al 22-09-2010 AU 2009272516 Al 21-01-2010 CA 2730959 Al 21-01-2010 UY 31996 A 26-02-2010 - ---------------------------------------------------------------------- WO 2010007317 Al 21-01-2010 AR 072518 Al 01-09-2010 AU 2009272517 Al 21-01-2010 CA 2730749 Al 21-01-2010 UY 31997 A 26-02-2010 - ----------------------------------------------------------------------