Brevet FR2976359A1 — publié le 20121214

Dispositif modulable de mesure des émotions chez le ronqeur La présente invention concerne un dispositif de mesure des émotions chez les animaux de petite taille, de préférence les rongeurs. Le dispositif de l'invention permet d'appréhender la réactivité émotionnelle des animaux lorsqu'ils sont placés face à des situations plus ou moins aversives, selon la configuration du dispositif choisie et le protocole utilisé. L'étude des comportements liés à l'administration de molécules psychotropes représente un intérêt capital et crucial pour le développement de io nouvelles molécules psychoactives par les entreprises pharmaceutiques. Pour l'évaluation préclinique de molécules potentiellement anxiolytiques, des tests basés sur le principe d'approche-évitement ont été développés. Ce concept a initialement été édicté par Montgomery dans les années 50 avant d'être développé par Lister en 1990. Il stipule que le comportement d'un animal 15 confronté à un nouvel environnement résulte d'un conflit entre sa motivation pour aller explorer cet environnement et son aversion face à ce dernier. Ce résultat est bien entendu conditionné par le niveau du caractère aversif dudit environnement. Aussi, l'analyse du comportement de l'animal se base sur ses tendances naturelles et antagonistes à explorer un milieu qui lui est 20 inconnu et son aversion vis-à-vis des zones ouvertes sur l'extérieur et surélevées. Pour la mise en oeuvre d'une telle étude, Handley et Mithani ont élaboré le test du labyrinthe en croix surélevé. Ce test fait aujourd'hui figure de référence notamment dans les études pharmacologiques qui ont pour but de tester les 25 effets de multiples drogues à visées thérapeutiques, telles que les agents anxiolytiques ou inversement les agents anxiogéniques. Toutefois, au cours de leurs nombreuses et fastidieuses investigations sur l'anxiété chez la souris, basées sur l'utilisation du labyrinthe en croix surélevé, les inventeurs ont relevé un certain nombre d'imperfections techniques qui 30 rendent l'interprétation des variables récoltées parfois inexactes. En effet, les animaux sont placés directement dans un environnement qui leur est totalement étranger et dont les caractéristiques contrastent grandement avec celles de leur 2 cage d'élevage. Cette procédure biaise de manière indéniable les données empiriques recueillies lors de la phase d'expérimentation stricto sensu, notamment lorsque l'on désire évaluer les effets d'une drogue. En effet, le test du labyrinthe en croix surélevé ne tient pas compte du stress occasionné par le changement de milieu et de situation vécu par l'animal, ou encore par la simple manipulation expérimentale juste avant le recueil des variables comportementales. En outre, ce test ne permet pas l'étude du comportement de l'animal face à un environnement peu familier mais également peu anxiogène, et ne permet pas de mesurer stricto sensu sa motivation io exploratoire. Enfin, il ne permet pas à l'animal de se réfugier dans une zone qui lui est familière. Par conséquent, la situation est anxiogène, et ce de manière inhérente, ce qui fausse nécessairement l'interprétation des résultats obtenus par le test du labyrinthe en croix surélevé. Les dispositifs actuellement disponibles soulèvent ainsi des questions 15 essentielles quant à leur pertinence. D'une part, les résultats obtenus manquent de reproductibilité. D'autre part, l'interprétation de certains comportements reste ambiguë et hasardeuse. De tels défauts sont inacceptables et peuvent s'avérer particulièrement dangereux pour l'évaluation préclinique de molécules psychotropes. Plus précisément, l'interprétation du temps passé au centre du 20 labyrinthe en croix surélevé est sujette à controverse. Certains auteurs considèrent que ce temps reflète le processus de prise de décision inhérent au conflit d'approche-évitement (Rodgers and Johnson 1995), tandis que pour d'autres, la nature du centre et le degré d'aversion qu'il suscite sont équivoques et la signification du temps qu'y passent les animaux est incertaine. 25 Il existe donc un besoin pour un dispositif susceptible de pouvoir être utilisé pour l'étude du comportement des animaux de petite taille, plus particulièrement dans le cadre d'évaluation préclinique de molécules potentiellement psychotropes, et qui permette l'obtention de résultats fiables et non biaisés, afin d'interpréter le comportement desdits animaux. 30 Les inventeurs ont mis au point un nouveau dispositif qui résout les problèmes techniques rencontrés par l'art antérieur, notamment les problèmes 3 d'interprétation rencontrés dans le test du labyrinthe en croix surélevé liés à l'existence d'un centre. Le dispositif développé par les inventeurs permet d'identifier très clairement les temps passés en zone aversives et non-aversives. Il permet en outre de tenir compte des stress occasionnés par le changement de milieu de l'animal soumis à une étude préclinique d'une molécule psychotrope, et diminue ainsi les conditions opératoires anxiogènes susceptibles de fausser l'interprétation du comportement dudit animal. Aussi, la présente invention répond aux limitations du test du labyrinthe en io croix surélevé, et permet de mesurer chez les rongeurs soit la motivation pour aller explorer un nouveau milieu, soit les comportements associés à l'anxiété, et ceci en utilisant un seul dispositif. Le dispositif selon l'invention, qui permet l'évaluation préclinique de 15 molécules potentiellement psychotropes chez le petit animal, comprend au moins une boite d'habitation comprenant : 1/ un fond (1) substantiellement plat dont au moins une partie du bord forme un arc de cercle (2); et 2/ des parois verticales (3) qui s'étendent depuis le bord et qui 20 présentent un angle (a) par rapport à la verticale compris entre environ 5° et environ 45°, préférentiellement entre environ 10° et environ 40°, préférentiellement entre environ 15° et environ 35°, préférentiellement entre environ 15° et environ 30°, préférentiellement entre environ 15° et environ 25°, et plus préférentiellement un degré d'environ 20°, 25 ladite boite ayant une hauteur au moins égale à la taille dudit petit animal en station redressée. La boite d'habitation selon l'invention est notamment illustrée par la Figure 2. Définitions 30 Par "labyrinthe en croix surélevé", on entend le test basé sur la dualité "approche-évitement" exploitée par Montgomery puis par Handley et Mithani 4 (1984). Ce test consiste en une croix formée par deux allées (bras), ouvertes sur l'extérieur, placées en vis-à-vis, et deux bras fermés (avec des montants), également placés en vis-à-vis. L'intersection des bras ouverts et des bras fermés forme une zone de surface réduite, appelée zone centrale. L'ensemble est situé à 50 cm du sol. Ce dispositif a été validé grâce à des substances pharmacologiques chez le rat par Pellow (1985), puis son utilisation s'est élargie à la mesure des comportements associés à l'anxiété chez les souris (Lister, 1987). Lors d'une étude menée avec le labyrinthe en croix surélevé, les animaux io sont placés directement dans un environnement qui leur est totalement étranger et dont les caractéristiques contrastent grandement avec celles de leur cage d'élevage (taille, composition ...). Cette manipulation occasionne un stress chez l'animal mesurable par les taux circulants d'hormone de stress. Ainsi cette procédure peut biaiser les données recueillies lors de la phase d'expérimentation 15 stricto sensu, notamment lorsque l'on désire évaluer les effets d'une drogue, car: - elle ne permet pas de tenir compte des stress occasionnés par le changement de milieu et de situation vécu par l'animal et par la simple manipulation expérimentale juste avant le recueil des données 20 comportementales ; - elle ne permet pas d'étudier le comportement de l'animal face à un environnement peu familier mais également peu anxiogène et ainsi de tenir compte de sa motivation exploratoire ; et - elle ne permet pas à l'animal de se réfugier dans une zone 25 qui lui est familière puisqu'il est placé au sein d'un milieu qui lui est totalement inconnu et qui peut être considéré comme anxiogène dans son ensemble (Weiss et al, 1998). En outre, la signification de la fréquentation de la zone centrale par l'animal ne fait pas l'objet d'un réel consensus au sein des chercheurs et 30 l'interprétation est toujours risquée et controversée (Cruz et al, 1994 ; Rodgers et al, 1992 ; File, 2001). Par "dispositif de l'invention" ou "labyrinthe linéaire", on entend la boite d'habitation de l'invention couplée à : - une boite d'exploration, ou - une allée ouverte. 5 Par "configuration fermée", on entend le dispositif de l'invention comprenant la boite d'habitation de l'invention couplée à une boite d'exploration. Par "configuration ouverte", on entend le dispositif de l'invention comprenant la boite d'habitation de l'invention couplée à une allée ouverte. Par "zone inconnue ou aversive", on entend la boite d'exploration io lorsque l'invention est mise en oeuvre dans sa configuration fermée, et l'allée ouverte lorsque l'invention est mise en oeuvre dans sa configuration ouverte. Dans la configuration fermée, la boite d'exploration constitue un environnement nouveau mais perçu comme peu aversif en raison de ses caractéristiques similaires à celles de la boite d'habitation. 15 Par "bras fermé", on entend une quelconque des boites d'habitation ou d'exploration du dispositif de l'invention dans sa configuration fermée ou ouverte. Dans tous les cas, le bras fermé constitue la zone la moins zone aversive du dispositif. Par "bras ouvert", on entend l'allée ouverte du dispositif de l'invention 20 dans sa configuration ouverte. Le bras ouvert constitue une zone aversive. Dans le cadre de la présente invention, et quand il n'est pas spécifié autrement, par "test" on entend le test visant à recueillir des variables susceptibles d'être interprétées pour la détermination du comportement d'un animal mis au contact du dispositif selon l'invention. Préférentiellement, l'animal 25 sujet dudit test est préalablement soumis à l'administration d'une substance potentiellement psychotrope. Par "évaluation préclinique de molécules potentiellement psychotropes", on entend le test visant à recueillir des variables susceptibles d'être interprétées pour la détermination du comportement d'un animal soumis à 30 l'administration d'une substance potentiellement psychotrope et mis au contact du dispositif selon l'invention. 6 Par "molécule potentiellement psychotrope" ou "molécule potentiellement psychoactive", on entend toute substance susceptible d'agir principalement sur l'état du système nerveux central en y modifiant certains processus biochimiques et physiologiques cérébraux. Le dispositif est particulièrement adapté à l'étude des drogues d'intérêt thérapeutique modifiant la réactivité émotionnelle des souris. Par exemple, le dispositif est adapté pour étudier l'intérêt de drogues susceptibles de déclencher un état anxieux et/ou dépressif. Une liste non limitative de telles drogues comprend les benzodiazépines, io les inhibiteurs de Monoamines Oxydase (IMAO) ainsi que les molécules impliquées dans les états de stress, comme les neuropeptides et les hormones. En outre, en raison de sa configuration et des possibilités offertes, le dispositif se positionne très bien dans l'étude des molécules psychotropes, dont les effets sont multiples, notamment sur l'humeur, et encore mal déterminés 15 telles que le cannabis, l'alcool, la nicotine, la caféine, le LSD et les nouveaux neuropeptides. Le dispositif est également très adapté à la détermination des effets de manipulations génétiques, chez les rongeurs en particulier, sur leurs comportements exploratoires et anxieux. Enfin, le dispositif selon l'invention est adapté pour l'étude des effets 20 secondaires d'un médicament, notamment au niveau cérébral. Par "animal de petite taille", on entend un animal classiquement utilisé pour l'évaluation préclinique de molécules psychotropes. Typiquement, il s'agit d'animaux de la famille des rongeurs, de préférence choisi parmi le rat, la souris, le hamster et le cobaye. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, 25 ledit petit animal est un animal porteur de mutations génétiques. Typiquement, ces mutations consistent en l'inactivation d'un ou plusieurs gènes, préférentiellement des gènes dont l'inactivation est susceptible d'influer sur le comportement. Aussi, de tels animaux présentent une prédisposition génétique à réagir de manière différente des animaux sauvages. 30 Ces animaux sont très avantageux pour l'étude de l'influence sur le comportement de substances endogènes, c'est à dire naturellement présente 7 chez le petit animal non modifié. Préférentiellement, ces substances sont susceptibles d'influer sur le comportement. Aussi, dans ce mode de réalisation particulier, le petit animal est modifié de telle sorte que le gène codant pour ladite substance endogène a été inactivé. Par "substance endogène", on entend une substance intrinsèquement présente chez le petit animal dont on cherche à évaluer le comportement. Préférentiellement, dans le contexte de la présente invention, la substance endogène est susceptible d'agir sur l'état du système nerveux en modifiant par exemple certains processus biochimiques, et a ainsi une influence sur le io comportement. Typiquement, ces substances peuvent être des neurotransmetteurs, des hormones, des molécules de l'immunité, ou des molécules vasoactives. Par "conflit de type approche-évitement" ou "conflit de type approchement-évitement", on entend le conflit entre la motivation d'un animal 15 confronté à un nouvel environnement à explorer cet environnement et son aversion face à ce dernier. Ce conflit peut être traduit en variables comportementales, comme les « postures étirées » entre le bras fermé familier et la zone non familière (ouverte ou fermée) ainsi que les « tentatives d'entrées » dans les zones non familières, dont le résultat est conditionné par le niveau du 20 caractère aversif dudit environnement. Une liste non limitative de variables comportementales d'intérêt est définie comme suit: - pour l'activité horizontale : temps passé et nombre d'entrées dans les différentes parties du dispositif, temps et vitesse de déplacement; 25 - pour l'activité verticale : redressements et prise d'information sur la profondeur, c'est-à-dire le comportement de l'animal qui se penche la tête tournée vers le sol, autotoilettage. Par "variable comportementale", on entend un comportement observé chez l'animal et déterminé a priori, notamment lorsque ledit animal est soumis à 30 un stimulus ou lorsqu'il est placé dans un environnement particulier. L'attribution du sens de cette variable dépend des variations qualitative et/ou quantitative de l'ensemble des items comportementaux interdépendants. Par exemple, le 8 nombre de redressements de l'animal dépend de son temps de déplacement. L'interprétation des variables comportementales fait partie des connaissances générales de l'homme du métier. Par "anxiogénique" ou "anxiogène", on entend la tendance d'un stimulus ou d'un environnement particulier à déclencher une réaction d'anxiété ou la manifestation symptomatique de l'anxiété chez un animal soumis audit stimulus ou mis dans ledit environnement particulier. Par "néophilie", on entend la tendance d'un animal à explorer un milieu inconnu. Cette tendance peut être observée et mesurée comme variable io comportementale lorsque l'animal explore l'allée ouverte ou la boite d'exploration du dispositif selon l'invention. La possibilité d'observer le comportement des animaux dans la boîte d'habitation permet d'appréhender la réactivité de l'animal à la nouveauté et d'analyser sa capacité d'habituation. Par "agoraphobie", on entend l'aversion d'un animal vis-à-vis des zones 15 ouvertes sur l'extérieur et surélevées. Cette aversion est observée et mesurée comme une variable comportementale lorsque l'animal explore l'allée ouverte du dispositif de l'invention dans sa configuration ouverte. Par "période d'adaptation", on entend le séjour d'un animal dans la boite d'habitation préalablement à la mise en oeuvre du test de l'invention. Cette 20 période d'adaptation peut diminuer le caractère anxiogénique de l'environnement dans lequel se trouve l'animal. Elle réduit en outre le stress occasionné par la manipulation. Cette période d'adaptation peut, en outre, être intégrée au protocole de recherche, notamment lorsque l'on recherche à évaluer la réactivité de l'animal à un milieu nouveau. 25 La boite d'habitation L'invention concerne l'utilisation d'une boite d'habitation pour l'évaluation préclinique de molécules potentiellement psychotropes chez le petit animal, caractérisée en ce que ladite boite d'habitation comprend : 30 1/ un fond (1) substantiellement plat dont au moins une partie du bord forme un arc de cercle (2); 9 2/ des parois verticales (3) qui s'étendent depuis le bord et qui présentent un angle (a) par rapport à la verticale compris entre environ 5° et environ 45°, préférentiellement entre environ 10° et environ 40°, préférentiellement entre environ 15° et environ 35°, préférentiellement entre environ 15° et environ 30°, préférentiellement entre environ 15° et environ 25°, et plus préférentiellement un degré d'environ 20°, ladite boite ayant une hauteur au moins égale à la taille dudit petit animal en station redressée. Typiquement, si ledit petit animal chez lequel on évalue lesdites io molécules psychotropes est une souris, ladite boite a au moins une hauteur de 8 cm, préférentiellement 10 cm, préférentiellement 12 cm. Si ledit petit animal est un rat, ladite boite a au moins une hauteur de 15 cm, préférentiellement 17 cm, préférentiellement 20 cm. Les parois verticales (3) s'étendent depuis le bord et sont inclinées de 15 façon à limiter les zones d'ombre et les angles, ce qui s'avère très pertinent lorsque l'invention est mise en oeuvre à l'aide d'un système de "suivi vidéo" situé au dessus du dispositif. La présence de parois verticales (3) s'étendant depuis le bord et inclinées permet en outre d'automatiser l'enregistrement des redressements des animaux 20 le long des parois, grâce à un système de "suivi vidéo" des déplacements de l'animal. Il est essentiel de noter que si les parois verticales (3) n'étaient pas inclinées, l'enregistrement des redressements n'aurait pas été possible, puisque le système de "suivi vidéo" n'aurait pas pu différencier la position d'un animal sur 25 le fond de la boite d'habitation, de la position dudit animal redressé le long de la paroi de ladite boite. Aussi, en fonction de la localisation détectée par le système de "suivi vidéo", il est possible de déterminer si l'animal est en station redressée. Aussi, le dispositif de l'invention permet une observation tridimensionnelle du comportement de l'animal. 30 L'inclinaison des parois verticales (3) permet également de faciliter la préhension des animaux à la fin de la phase expérimentale. 10 Enfin, l'inclinaison des parois verticales (3) permet d'étudier plus finement les animaux présentant des troubles moteurs, puisque le dispositif de l'invention facilite l'exploration verticale chez ces animaux. Typiquement, la boite d'habitation selon l'invention est adaptée pour l'évaluation du comportement d'animaux porteurs de mutations et d'animaux transgéniques, notamment des souris dites knock-out ou KO. Aussi, l'invention permet de déterminer l'influence d'une inactivation d'un ou de plusieurs gènes sur le comportement d'un animal, auquel on administre des substances potentiellement psychotropes ou encore des substances endogènes. Dans cet io aspect particulier de l'invention, la boite d'habitation permet de déterminer l'influence desdites substances endogènes, et d'attribuer un rôle à ces substances. Dans un mode de réalisation particulier, ladite boite d'habitation comprend en outre une porte (5). 15 Préférentiellement, ladite boite d'habitation comprend deux glissières (6) permettant la fixation et le glissement de ladite porte. Encore plus préférentiellement, ces deux glissières (6) s'étendent depuis les parois verticales (3), et sont inclinées d'un angle identique à l'angle (a) entre les parois verticales (3) de ladite boite d'habitation et la verticale. 20 Préférentiellement, ces deux glissières (6) sont inclinées d'un degré d'environ 20°. Cette organisation des glissières permet d'éviter la présence d'arêtes dans la boite d'habitation. Par "arête", on entend un angle non arrondi. La présence de de telles arêtes est en effet à proscrire, car les animaux ont tendance à s'y réfugier pour ne pas entrer dans la zone inconnue ou aversive, par exemple la 25 boite d'exploration ou l'allée ouverte, en fonction de la configuration du dispositif selon l'invention. Aussi, le fait que les glissières soient inclinées d'un degré identique à l'angle (a) entre les parois verticales (3) de la boite d'habitation et la verticale permet d'exposer directement l'animal à la zone inconnue ou aversive, selon le protocole. 30 Préférentiellement, cette porte (5) est transparente ou opaque. Plus préférentiellement, ladite porte est transparente. De manière encore plus préférée, ladite porte est en plexiglas. La présence d'une telle porte transparente peut être appropriée pour la mise en oeuvre d'un test dans lequel l'animal est mis en confrontation avec un prédateur. Par exemple, si l'animal présent dans la boite d'habitation est une souris, il peut être en confrontation avec un animal tel qu'un rat, un chat ou un petit objet, à l'extérieur de la boite d'habitation. Ce test permet de mesurer et de déterminer les manifestations comportementales associées à l'anxiété et à la peur de l'animal à l'intérieur de la boite d'habitation. Ce test permet en outre l'étude des capacités d'apprentissage dudit animal et sa réactivité face à un élément extérieur nouveau. L'étude du rapport de l'animal à la nouveauté permet d'évaluer les processus cognitifs de l'animal io ainsi que ses capacités d'apprentissage et sa mémoire spatiale. Préférentiellement, ladite porte comporte une poignée. Typiquement, cette poignée est en aluminium. Préférentiellement, ladite boite d'habitation comprend en outre un trou percé permettant l'arrimage d'un biberon, notamment au sein d'une paroi 15 verticale (3). La présence du biberon permet de manipuler les animaux sans les soumettre à un stress de restriction hydrique. Préférentiellement, la boite d'habitation est en résine. Préférentiellement, la boite d'habitation est exempte de toute aspérité. Par "aspérité" on entend une irrégularité de surface. Aussi, de préférence, la boite 20 est entièrement lisse. Cette caractéristique peut s'avérer cruciale pour la bonne conduite d'un test de comportement, compte tenu de la tendance naturelle des rongeurs à ronger les aspérités, ce qui pourrait biaiser les résultats obtenus. La boite d'habitation développée par les inventeurs répond aux problèmes d'interprétation rencontrés par les dispositifs de mesure des émotions chez les 25 rongeurs de l'art antérieur, notamment, les problèmes rencontrés lors de la mise en oeuvre d'une étude basée sur l'utilisation du labyrinthe en croix surélevé. La boite d'habitation de l'invention est modulable selon l'objectif de l'étude envisagée, et peut donc être combinée avec d'autres éléments. Ainsi, la boite d'habitation selon l'invention est pertinente pour la mise en 30 oeuvre d'un large éventail de protocoles destinés à récolter des variables différentes pour l'étude de plusieurs types de comportements chez l'animal, tel 12 que notamment la mémoire, l'apprentissage, la peur, l'anxiété et la réactivité à la nouveauté. Ces variables permettent l'évaluation préclinique de molécules potentiellement psychotropes. Ces variables trouvent également une utilité certaine dans l'évaluation de molécules déjà admises comme étant psychotropes, et pour lesquelles le mécanisme d'action physiologique ou biochimique est recherché. Enfin, le dispositif de l'invention peut également permettre de déterminer de nouvelles applications à des molécules psychotropes. Aussi, l'invention io permet de repositionner une molécule psychotrope pour de nouvelles indications, on parle alors de "drug repositioning" ou "drug repurposing". Configuration fermée Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la boite d'habitation 15 est couplée à une boite d'exploration de taille et de géométrie sensiblement identiques à ladite boite d'habitation. On parle dans ce cas de configuration fermée. Préférentiellement, la boite d'habitation selon l'invention est équipée d'un moyen permettant ce couplage. Typiquement, ce moyen peut être un système 20 permettant aux deux boites de s'emboiter, sans toutefois laisser apparaître toute forme d'aspérité, c'est-à-dire en maintenant des bords rigoureusement plans. Cette configuration est parfaitement adaptée pour l'étude des comportements exploratoires et de la réactivité à la nouveauté sans que ces derniers soient parasités ou biaisés par des variables liées plus spécifiquement 25 aux comportements de type anxieux, provoqués par des caractéristiques physiques très aversives telles que la hauteur, le vide ou encore l'absence de contacts avec les bords du dispositif. Cette configuration permet de déterminer l'influence de molécules potentiellement psychotropes sur le comportement du petit animal. Il permet 30 également de déterminer l'influence de substances endogènes sur le comportement de l'animal, préférentiellement l'animal génétiquement modifié de telle sorte que le gène codant pour ladite substance endogène soit inactivé. Cette configuration permet aux animaux soumis au test de visiter un espace homogène peu aversif qui encourage les comportements exploratoires. La boite d'exploration est de taille et de géométrie sensiblement identiques à la taille de la boite d'habitation, ce qui permet d'entreprendre des tests fiables de comparaison du comportement d'animaux. Par "boite d'exploration de taille et de géométrie sensiblement identiques à la boite d'habitation", on entend une boite présentant la même taille en longueur, en largeur et en hauteur que la boite d'habitation et possédant le même volume et la même configuration spatiale. Ces boites doivent être de io taille et de géométrie "sensiblement" identiques, ce qui signifie que l'animal soumis au test ne doit pas être susceptible de percevoir des différences de taille et de géométrie entre la boite d'habitation et la boite d'exploration. Préférentiellement, la boite d'exploration est constituée des mêmes matières et des mêmes couleurs que la boite d'habitation. 15 Préférentiellement, la boite d'exploration est exempte de toute aspérité. Lorsque le dispositif de l'invention est mis en oeuvre dans sa configuration fermée, l'animal est préalablement mis au contact de la boite d'habitation pendant une période de d'adaptation. La boite d'habitation est alors perçue comme un milieu non-anxiogénique par l'animal soumis au test, tandis que la 20 boite d'exploration est perçue comme le véritable terrain d'exploration de l'animal. Une période d'adaptation peut donc s'avérer nécessaire pour diminuer le caractère anxiogénique. En outre, elle permet de réduire le stress occasionné par la manipulation puisque les animaux peuvent séjourner le temps voulu dans la boîte lorsque la porte est fermée, sans souffrir d'un manque de place et/ou 25 d'un stress dû à la restriction hydrique ou alimentaire. Cette dernière caractéristique est importante si l'on considère qu'une molécule psychoactive est fréquemment injectée par voie intra-péritonéale et est efficace seulement après quelques minutes (20 à 30 minutes suivant les molécules considérées). Le comportement de l'animal pendant cette période d'adaptation peut également 30 être étudié si cela s'avère approprié dans le cadre du test à mettre en oeuvre. Lorsque le test nécessite l'analyse de l'exploration de l'animal dans la boite, le fait que les deux boites soient identiques s'avère judicieux pour la 14 réduction du caractère anxiogénique. Ces éléments sont cruciaux pour la mise en oeuvre d'un test de mesure du comportement de l'animal puisque l'environnement dans lequel il se trouve influe nécessairement sur son comportement. Aussi, si les boites d'habitation et d'exploration ne sont pas identiques, les variables mesurées lors d'un test peuvent être biaisées. Grâce à cette configuration fermée, l'animal n'est pas placé dans un environnement totalement étranger et anxiogène. Il dispose donc d'un choix et la résultante de ce choix traduit bien la résolution du conflit de type approchement-évitement. io De manière préférée, la boite d'habitation est maintenue au dessus du sol, préférentiellement à l'aide d'un socle sur lequel sont maintenues ensemble la boite d'habitation et la boite d'exploration à l'aide d'un système d'aimants. Préférentiellement, ledit socle est fixé en son centre à un pied, lui-même maintenu au sol par un disque. 15 Préférentiellement, ledit pied est un trépied en aluminium. Typiquement, le pied cylindrique présente un diamètre de 4cm et une hauteur de 50 cm. Typiquement, ledit disque est un disque, ce qui permet d'assurer la stabilité du système. 20 Configuration ouverte Dans un autre mode de réalisation de l'invention, ladite boite d'habitation est couplée à une allée ouverte sur l'extérieur (4) présentant un rebord (7), préférentiellement incurvé. On parle alors de configuration ouverte. 25 Cette configuration est parfaitement adaptée pour l'étude du conflit de type approchement-évitement ou anxiété-exploration. Cette configuration correspond à l'étude des comportements de nature anxieuse. Grâce à cette configuration, il est possible de mesurer les anxiétés de trait et d'état chez les rongeurs (avec ou sans la possibilité de refuge dans un milieu d'habituation). 30 Elle permet d'appréhender la prise de risque chez l'animal sous l'influence de molécules psychoactives. Cette configuration est particulièrement adaptée pour l'étude de drogues anxiolytiques de type benzodiazépines. 15 Dans cette configuration, le dispositif de l'invention présente une partie aversive, l'allée ouverte, destinée à susciter des conduites d'évitement chez les animaux testés. Typiquement, les animaux sont déposés dans la boite d'habitation et sont ainsi mis directement en contact avec un environnement aversif. Des comportements d'évitement passif, caractérisés par le fait que l'animal évite naturellement la zone sans que cela soit dû à un apprentissage lié à un renforcement négatif de type choc électrique, sont alors observables et permettent d'appréhender le conflit d'approchement-évitement généré chez les animaux face à un milieu représentant un danger potentiel. io Préférentiellement, ladite allée est de taille sensiblement identique au fond de ladite boite d'exploration. Ainsi, l'animal soumis au test n'est pas perturbé par la dimension des deux bras: le bras fermé, c'est-à-dire la boite d'habitation, et le bras ouvert, c'est-à-dire l'allée ouverte. Cette configuration rend possible les comparaisons concernant les temps passés dans les différentes parties du 15 dispositif de l'invention. L'allée ouverte ne présente pas de parois verticales. Elle peut être amovible et fixée à un socle par exemple à l'aide d'un système d'aimants. Le rebord de l'allée ouverte (7) peut être incurvé, c'est-à-dire courbé. Cette précaution a pour but de limiter les chutes éventuelles des animaux. Ce 20 rebord (7) peut en outre modifier le comportement de l'animal pour susciter l'exploration. Préférentiellement, ce rebord est en matière plastique souple et peut être amovible. Dans le contexte de l'invention, il est très avantageux que l'allée ouverte 25 soit amovible, puisqu'il permet ainsi de moduler la configuration des boites d'habitation et/ou d'exploration en fonction des objectifs du test mis en oeuvre. Préférentiellement, l'allée ouverte est en en résine. Plus préférentiellement, la boite d'exploration est maintenue au dessus du sol, préférentiellement à l'aide d'un pied sur lequel sont maintenues ladite boite 30 d'exploration et ladite allée ouverte. Pour l'analyse du conflit approchementévitement, il convient que le dispositif de l'invention soit surélevé. 16 Etude des variables comportementales à l'aide du dispositif de l'invention L'utilisation du dispositif de l'invention, dans sa configuration ouverte ou sa configuration fermée, permet de relever des variables nécessaires à l'interprétation des résultats. En effet, ces variables permettent de noter le comportement de l'animal soumis à un test donné, et peuvent déterminer, par exemple, l'influence de l'administration d'une substance potentiellement psychotrope audit animal préalablement à la mise en oeuvre du test. De manière très avantageuse, le dispositif de l'invention permet de standardiser les variables et permet ainsi une excellente reproductibilité des expériences portant sur le io comportement des animaux. La présente invention a donc également pour objet un procédé d'évaluation préclinique de molécules potentiellement psychotropes chez le petit animal, caractérisé en ce qu'il comprend : a) l'administration d'au moins une molécule potentiellement psychotrope 15 audit petit animal, b) le placement dudit petit animal obtenu en a) dans une boite d'habitation qui comprend au moins : 1/ un fond (1) substantiellement plat dont au moins une partie du bord forme un arc de cercle (2); 20 2/ des parois verticales (3) qui s'étendent depuis le bord et qui présentent un angle (a) par rapport à la verticale compris entre environ 5° et environ 45°, préférentiellement entre environ 10° et environ 40°, préférentiellement entre environ 15° et environ 35°, préférentiellement entre environ 15° et environ 30°, préférentiellement entre environ 15° et 25 environ 25°, et plus préférentiellement un degré d'environ 20°, ladite boite ayant une hauteur au moins égale à la taille dudit petit animal en station redressée, puis c) l'étude de variables recueillies chez ledit petit animal et choisies parmi les indices d'activités locomotrice et exploratoire, les indices spatio-temporels 30 d'anxiété et les comportements d'évaluation du risque. 17 Préférentiellement, l'évaluation préclinique de molécules potentiellement psychotropes consiste en l'étude de variables recueillies chez ledit animal et choisies parmi les indices d'activité locomotrice et exploratoire, les indices spatio-temporels d'anxiété et les comportements d'évaluation du risque. Les indices d'activité locomotrice / exploratoire sont choisies parmi : - le nombre total de segments traversés; et - le nombre total de redressements effectués. Dans le cadre de la mise en oeuvre du dispositif de l'invention dans sa configuration ouverte, on peut mesurer les indices spatio-temporels d'anxiété qui io sont choisis parmi: - la latence d'entrée dans l'allée ouverte; - le nombre d'entrées réalisées dans l'allée ouverte; et - le temps passé dans l'allée ouverte dans sa globalité d'une part et dans son segment distal d'autre part, c'est à dire la zone la plus 15 terminale de l'allée; - la distance totale parcourue ; et - la vitesse de déplacement. Le dispositif de l'invention peut ainsi permettre l'étude chronologique du comportement de l'animal. 20 Dans le cadre de la mise en oeuvre du dispositif de l'invention dans sa configuration ouverte, on peut mesurer les comportements d'évaluation du risque qui sont choisis parmi: - le nombre de postures étirées protégées adoptées, qui correspondent à des postures étirées effectuées par l'animal; et 25 - le nombre de bascules protégées effectuées en configuration ouverte, qui correspondent à des comportements anxieux de retranchement de l'animal. Dans un mode de réalisation particulier, ladite boite d'habitation est 30 couplée à un matériel de visionnage, ledit matériel de visionnage étant préférentiellement couplé à un logiciel du suivi de la motricité dudit animal sur ledit fond de la boite d'exploration (1) et du suivi du redressement dudit animal le 18 long desdites parois verticales (3). Le suivi de la motricité dudit animal et de son redressement est très avantageux puisqu'il permet une analyse tridimensionnelle du comportement de l'animal. Dans ce mode de réalisation particulier de l'invention, ladite boite d'habitation peut être couplée à une boite d'exploration ou une allée ouverte. Le matériel de visionnage permet alors le suivi de la motricité de l'animal dans le dispositif dans son ensemble. Préférentiellement, un tel logiciel est dédié à l'automatisation de la mesure des variables récoltées par le test de l'invention. Typiquement, ce logiciel peut io etre le logiciel anymaze® (commercialisé par la société Stoelting), les logiciels Ethovision® and the Observer® (commercialisés par Noldus). L'utilisation de logiciels dédiés à l'automatisation de la mesure permet d'affiner le relevé des données, en complément de celui du manipulateur, et de gagner en rentabilité en réduisant le temps nécessaire pour relever tous les 15 comportements. La prise de données est grandement simplifiée dans cette invention puisque elle peut être entièrement automatisée à l'aide d'une caméra reliée à un ordinateur utilisant un logiciel adapté. En outre, elle minimise les zones d'exploration et les items comportementaux à relever par rapport aux dispositifs de l'art antérieur, notamment le labyrinthe en croix surélevé. Plus 20 spécifiquement, la zone centrale, sujette à nombreuses controverses, ayant été supprimée, l'analyse du comportement de l'animal à l'aide du dispositif de l'invention est plus pertinente. Léqende des fiqures Figure 1 : Le labyrinthe en croix surélevé. Figure 2 : Le dispositif selon l'invention (1): fond de la boite d'habitation; (2): arc de cercle du fond de ladite boite d'habitation; (3): parois verticales de la boite d'habitation s'étendant depuis le bord et présentant un angle (a) par rapport à la verticale d'environ 200; io (4): allée ouverte; (5) porte de la boite d'habitation; (6) glissières de la boite d'habitation; (7) rebord de l'allée ouverte. 19 REVENDICATIONS1. Utilisation d'une boite d'habitation pour l'évaluation préclinique de molécules potentiellement psychotropes chez le petit animal, caractérisée en ce que ladite boite d'habitation comprend : - un fond (1) substantiellement plat dont au moins une partie du bord forme un arc de cercle (2); - des parois verticales (3) qui s'étendent depuis le bord et qui présentent un angle (a) par rapport à la verticale compris entre environ 5° io et environ 45°, préférentiellement entre environ 10° et environ 40°, préférentiellement entre environ 15° et environ 35°, préférentiellement entre environ 15° et environ 30°, préférentiellement entre environ 15° et environ 25°, et plus préférentiellement un degré d'environ 20°, ladite boite ayant une hauteur au moins égale à la taille dudit petit animal en 15 station redressée. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite boite d'habitation comprend en outre une porte. 20 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite boite d'habitation comprend en outre un trou percé permettant l'arrimage d'un biberon. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 25 caractérisée en ce que la boite d'habitation est en résine. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la boite d'habitation est exempte de toute aspérité. 30 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la boite d'habitation comprend deux glissières (6) permettant la fixation et le glissement de ladite porte, ces deux glissières s'étendant depuis les parois verticales (3), et sont inclinées d'un angle identique à l'angle (a) entre les parois verticales (3) de ladite boite d'habitation et la verticale. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite boite d'habitation est couplée à une boite d'exploration de taille et de géométrie sensiblement identiques à ladite boite d'habitation. 8. Utilisation selon la revendication 7 caractérisée en ce que la boite io d'habitation est maintenue au dessus du sol, préférentiellement à l'aide d'un pied sur lequel sont maintenues les deux boites à l'aide d'un système d'aimants. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite boite d'habitation est couplée à une allée ouverte 15 (4) sur l'extérieur présentant un rebord (7) incurvé. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite allée est de taille sensiblement identique à celle du fond de ladite boite d'exploration. 20 11. Utilisation selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que la boite d'habitation est maintenue au dessus du sol, préférentiellement à l'aide d'un pied sur lequel sont maintenues ladite boite d'habitation et ladite allée. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, 25 caractérisée en ce que ladite boite d'habitation est couplée à un matériel de visionnage, ledit matériel de visionnage étant préférentiellement couplé à un logiciel du suivi de la motricité dudit animal sur ledit fond de la boite d'exploration (1) et de suivi du redressement des animaux le long desdites parois verticales (3). 30 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications caractérisée en ce que l'évaluation préclinique de molécules potentiellement psychotropes consiste en l'étude de variables recueillies chez ledit petit animal et choisies parmi les indices d'activités locomotrice et exploratoire, les indices spatio-temporels d'anxiété et les comportements d'évaluation du risque. 14. Procédé d'évaluation préclinique de molécules potentiellement psychotropes chez le petit animal, caractérisé en ce qu'il comprend : - le placement dudit petit animal dans une boite d'habitation qui comprend au moins : - un fond (1) substantiellement plat dont au moins une partie du bord forme un arc de cercle (2); io - des parois verticales (3) qui s'étendent depuis le bord et qui présentent un angle (a) par rapport à la verticale compris entre environ 5° et environ 45°, préférentiellement entre environ 10° et environ 40°, préférentiellement entre environ 15° et environ 35°, préférentiellement entre environ 15° et environ 30°, préférentiellement entre environ 15° et 15 environ 25°, et plus préférentiellement un degré d'environ 20°, ladite boite ayant une hauteur au moins égale à la taille dudit petit animal en station redressée, puis - l'étude de variables recueillies chez ledit petit animal et choisies parmi les indices d'activités locomotrice et exploratoire, les indices spatio-temporels 20 d'anxiété et les comportements d'évaluation du risque.