Brevet FR2968214A1 — publié le 20120608

La présente invention se rapporte à une association d'actifs améliorée et leur utilisation pour le traitement et/ou la prévention des signes du vieillissement de la peau et de ses annexes. Elle concerne en outre des procédés pour améliorer l'équilibre entre la prolifération et la différenciation des cellules épidermiques - ou homéostasie cutanée - et favoriser le renouvellement des kératinocytes, et donc lutter contre les signes cutanés liés à des déséquilibres comme le phénomène d'amincissement de l'épiderme dû à une diminution du nombre de kératinocytes en phase de prolifération. Les femmes - et les hommes - ont tendance actuellement à vouloir paraître jeunes le plus longtemps possible et cherchent par conséquent à estomper les marques du vieillissement de la peau, qui se traduisent notamment par des rides et des ridules, un amincissement de l'épiderme et/ou un aspect de peau molle et flétrie. A ce sujet, la publicité et la mode font état de produits destinés à garder le plus longtemps possible une peau éclatante et sans ride, marques d'une peau jeune, d'autant plus que l'aspect physique agit sur le psychisme et/ou sur le moral. La peau est constituée de deux compartiments, l'un superficiel, l'épiderme, et l'autre plus profond, le derme, qui interagissent. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes, et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures appelé « fonction barrière ». L'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques disposées sur les couches germinatives, une à trois couches dites granuleuses constituées de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline, et enfin la couche cornée (ou stratum corneum), constituée d'un ensemble de couches de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation et appelés cornéocytes. Les cornéocytes sont des cellules anucléées principalement constituées d'une matière fibreuse contenant des cytokératines, entourée d'une enveloppe cornée. Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée majoritairement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale. Ces composants sont synthétisés par les fibroblastes. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Enfin, le derme est traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. La cohésion entre l'épiderme et le derme est assurée par la jonction dermo-épidermique. Il y a en permanence dans l'épiderme production de nouveaux kératinocytes pour compenser la perte en continu de cellules épidermiques au niveau de la couche cornée. Cependant, au cours du vieillissement, on peut observer de façon physiologique une diminution du nombre de cellules en phase de prolifération, et par conséquent une diminution des couches épidermiques vivantes. L'homéostasie de la peau, et en particulier de l'épiderme, résulte d'une balance finement régulée entre les processus de prolifération et de différenciation des cellules de la peau. Ces processus de prolifération et de différenciation sont parfaitement régulés : ils participent au renouvellement et/ou à la régénération de la peau et conduisent au maintien d'une épaisseur constante de la peau, et en particulier d'une épaisseur constante de l'épiderme. Cette homéostasie de la peau participe également au maintien des propriétés mécaniques de la peau. Mais cette homéostasie de la peau peut être altérée par certains facteurs physiologiques (âge, ménopause, hormones...), ou environnementaux (stress UV, pollution, stress oxydant, stress irritant...). Les cellules prolifératives sont métaboliquement très actives et sont sensibles à ces facteurs délétères (intrinsèques ou environnementaux) avec comme conséquence au niveau de l'épiderme la réduction de leur quantité. Certains marqueurs biochimiques caractérisent cette perte de la capacité régénarative de l'épiderme comme l'activité Sab Galactosidase (Dimri GP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995) ou des marqueurs d'altération du cycle cellulaire comme p16(INK4a) (Cordisco S & al J Invest Dermatol. 2010 ). Il est donc important de préserver ce pool de cellules afin de contribuer à retarder l'apparition des signes du vieillissement. La vitalité cellulaire des kératinocytes peut être diminuée notamment dans le cadre du vieillissement ou à cause du stress oxydatif (fumée de cigarette, pollution, rayonnement solaire i.e. UV visible infrarouge), à cause de l'agression de l'épiderme par les toxines ou les métabolites de la microflore ou des levures (pellicules), ou plus généralement lors du vieillissement chronologique la capacité de renouvellement et de différentiation des kératinocytes est réduite et l'homéostasie de structures en dépendant comme la fonction barrière de l'épiderme, la pousse des cheveux sont altérées. Lorsque le potentiel régénératif de l'épiderme devient moins important : les cellules de la couche basale se divisent moins activement, conduisant notamment à un ralentissement et/ou une diminution du renouvellement épidermique. Par conséquent, le renouvellement cellulaire ne compense plus la perte des cellules éliminées en surface, conduisant à une atrophie de l'épiderme et/ou une diminution de l'épaisseur de la peau. Il en est de même pour les cellules prolifératives des annexes épidermiques : le follicule pileux, les ongles, la glande sébacée avec comme conséquence un ralentissement de la pousse des cheveux, des ongles, une peau sèche. Les altérations de l'homéostasie épidermique se traduisent également par un aspect terne et/ou brouillé du teint de la peau. L'altération de la fonction barrière se manifeste par différents signes selon la localisation : peau sèche, hyperkératose, épiderme fin, lèvre fines, rides superficielles, taches pigmentaires. Les désordres associés à une altération de la vitalité cellulaire de l'épiderme concernent donc non seulement sa structure, mais aussi son homéostasie. La résistance au stress de l'épiderme et sa capacité de régénération sont réduites. Si on compare la barrière cutanée d'une personne âgée avec celle d'un jeune adulte, les différences n'apparaissent pas à première vue : l'épaisseur de la couche cornée ainsi que la composition de ses lipides ne sont pas forcément altérées, et la fonction de barrière exprimée par la perte d'eau insensible est conservée. Les déficiences de la barrière cutanée âgée apparaissent sous stress mécanique ou lors d'exposition à des facteurs irritants : la barrière de l'épiderme âgé se dégrade plus rapidement, et sa fonction récupère moins vite. Au quotidien, la désinfection alcoolique, le contact avec du jus de citron ou autres irritants provoquent alors des picotements et brûlures, l'air sec est mal supporté, tandis que la peau jeune tolère cela sans problème. Une barrière cutanée altérée facilite également le contact d'allergènes avec le système immunitaire de l'épiderme, augmentant ainsi le risque d'une sensibilisation allergique ou d'un état pelliculaire. L'épiderme régule sa flore cutanée avec l'expression de substances antimicrobiennes naturelles comme la sphingosine, certains peptides, et de molécules d'adhésion. Lors de la sénescence des kératinocytes cette fonction est altérée.35 A l'heure actuelle on dispose de suffisamment d'éléments prouvant que les cellules sénescentes s'accumulent avec l'âge dans l'organisme. La Senescence Associated b galactosidase est un marqueur des cellules sénescentes et son accumulation a été montrée in vivo au niveau de la peau (Dimai GP et al Proc Nat Acad. SCI U S A. 1995 ;92(20):9363-7). Un autre marqueur de la sénescence est l'altération de la fonction mitochondriale. Le rôle de la mitochondrie est la production de l'énergie cellulaire. Les signes cliniques du phénomène de photo vieillissement ont été largement décrits (Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2008 (4) Fourtanier A, Moyal D, Seité S. ). Le vieillissement intrinsèque ou chronologique de la peau est décrit comme résultant d'une altération de la vitalité cellulaire à l'instar de ce qui se passe dans les autres organes. Le vieillissement intrinsèque ou chronologique se manifeste par d'autres marqueurs et signes cliniques en particulier l'altération de la fonction barrière comme décrit ci-dessus (Farage MA & al 2009;10(2):73-86) et une réduction de la pousse des cheveux. Ces désordres esthétiques font qu'il existe un besoin en cosmétique de composés agissant au niveau de la peau pour améliorer la vitalité cellulaire quand elle est altérée. 20 L'AMPK est présente dans toutes les cellules de l'organisme et elle y joue le rôle de jauge énergétique. L'AMPK (ou "5' adenosine monophosphate activated protein kinase") est une enzyme hétérotrimérique composée d'une sous-unité catalytique a possédant l'activité kinase et de 2 sous-unités régulatrices R et y. L'activité de l'AMPK dépend de la 25 variation du rapport AMP/ATP qui caractèrise le niveau énergétique de la cellule (l'ATP étant hydrolysé en AMP pour «délivrer» l'énergie nécessaire aux divers processus biochimiques de la cellule). Elle est présente sous 2 formes, phosphorylée ou non, la forme phosphorylée étant la forme active. 30 Lorsqu'elle est activée en réponse à une demande énergétique ou à un stress de la cellule, l' AMPK augmente les processus générateurs d'énergie comme la glycolyse et elle inhibe les processus, consommateurs, non essentiels permettant ainsi la survie cellulaire. La préservation du statut énergétique cellulaire est impliquée dans le maintien de la longévité des espéces et la lutte contre les signes du vieillissement. Ainsi, les 35 composés susceptibles d'augmenter l'activité de l'AMPK font à ce jour l'objet d'un grand intérêt dans le traitement des manifestations cliniques liées à l'âge. On comprend l'intérêt de transposer cette approche validée pour l'organisme entier, à la peau dans le cadre de la prévention de ses altérations liées à l'âge. L'activité AMPK correspond à la concentration cellulaire en AMPK phosphorylée. Ainsi il convient d'avoir les taux de protéine phosphorylée les plus élevés possible pour avoir cette activité élevée. Le rôle de l'AMPK dans le contrôle du métabolisme énergétique du kératinocyte est suspecté à ce jour (Prahl S & al. Biofactors. 2008;32(1-4):245-55), son implication dans la prolifération et la différentiation du kératinocyte a été établi (Saha AK & al Biochem Biophys Res Commun. 2006 Oct 20;349(2):519-24). WO 2004/05098 propose de moduler la durée de vie de toute cellule ou d'un organisme en contrôlant l'activité de l'AMPK, et de traiter des désordres liés à l'âge par administration de modulateurs de la voie métabolique de l'AMPK, sans préciser s'il s'agit d'activateur ou d'inhibiteur. Saha et al (Biochem. Biophys. Res. Commun 2006, 349:519-524) ont étudié la régulation de la croissance des kératinocytes par l'AMPK et concluent que des activateurs de l'AMPK comme l'AICAR.favorisent la différentiation des kératinocytes in vitro. De manière inattendue, il a été trouvé dans le cadre de la présente invention, que des associations d'actifs connus par ailleurs, sont capables de stimuler de façon synergique l'activité de l'AMPK en particulier, la production d'AMPK phosphorylé par les kératinocytes humains normaux. Ces associations seront donc particulièrement utiles pour lutter contre la diminution de la vitalité des cellules cutanées lors du vieillissement, et retarder l'apparition des signes qui y sont liés. Les inventeurs ont mis en évidence que l'AMPK phosphorylée prévient le phénomène de sénescence des kératinocytes humains. C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation d'une association d'au moins deux actifs choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) une base xanthique et en particulier une méthylxanthine choisie parmi la caféine ou ses dérivés, la théophylline, la théobromine, et la paraxanthine, ou un extrait de plante riche en méthylxanthines, en particulier riche en caféine, comme agent pour prévenir ou diminuer les signes du vieillissement de la peau ou des cheveux. Selon un mode de réalisation préféré, au moins une méthylxanthine est la caféine. Des associations particulièrement utiles selon l'invention comprennent au moins deux actifs choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) la caféine ou ses dérivés, ou un extrait de plante riche en caféine. Selon un mode de réalisation particulier, l'association comprend les 3 types d'actifs. D'autres modes de réalisation de l'invention comprennent l'utilisation d'une association d'au moins un extrait de lotus et d'au moins un extrait de grenade; d'autres associations donnant de bons résultats selon l'invention sont l'association d'au moins un extrait de Lotus et de caféine ou d'un extrait de plante riche en caféine, et l'association de caféine ou d'un extrait de plante riche en caféine, avec un extrait de grenade. L'utilisation selon l'invention est avantageusement une utilisation cosmétique; par cosmétique on entend destinée à améliorer l'aspect esthétique de la peau ou de ses annexes, et notamment à retarder ou diminuer des modifications physiologiques de l'apparence survenant avec l'âge, d'individus en bonne santé. Ces modifications peuvent apparaître dès 30 ou 35 ans, mais sont généralement plus marquées après 40 ans, et s'accentuent à 50 ans et plus. Les extraits peuvent être obtenus par toute méthode de préparation d'un extrait végétal connue de l'homme du métier. En particulier, l'extrait peut être obtenu par la macération de la partie du végétal dans l'eau, ou dans un solvant composé d'un mélange d'eau et d'un solvant organique par exemple eau-alcool, ou encore eau-acétone, ou encore eau-propylène glycol, ou encore eau-butylene glycol. Le rapport plante/solvant peut varier par exemple et sans limitation de 1/4 à 1/20. Avantageusement, la préparation de l'extrait débute par le broyage des parties du végétal suivi d'une macération dans le solvant d'extraction pendant plusieurs heures. L'extraction peut être réalisée sous agitation pour en améliorer la performance. L'extraction peut être réalisée à température ambiante ou en augmentant la température par exemple à 50°C ou encore à 60°C. Une fois l'extraction réalisée, la solution est filtrée. La solution ainsi obtenue peut être concentrée par tout procédé connu de l'homme de l'art. De même la solution obtenue peut être lyophilisée par toute méthode classique de lyophilisation, on obtient ainsi une poudre. Par extrait de Lotus on entend tout extrait de plante de la famille Nelumbonaceace, en particulier du genre Nelumbo. On peut utiliser notamment des extraits de Nelumbo Nucifera, ou d'autres variétés comme le Nelumbo lutea (lotus jaune d'Amérique) ou le Nelumbo pentapetala. Avantageusement, l'extrait est un extrait de Nelumbo Nucifera, ou lotus sacré. Des extraits peuvent provenir de différentes parties de la plante, et seront notamment choisis parmi les extraits de fleurs, de fruits, de graines, de racines, de feuilles ou de tiges. Des extraits convenant particulièrement à l'invention sont des extraits de feuille ou de la partie verte de la plante. L'extrait de lotus sera en particulier choisi parmi les extraits de feuille ou de tige de Nelumbo nucifera, Nelumbo lutea et/ou de Nelumbo pentapetaia. L'extraction d'une matière première à partir de Nelumbo Nucifera peut s'obtenir avec un mélange eau butylène glycol dans une proportion variant de 90/10 à 10/90 préférentiellement de 50 / 50 v/v. Un taux de matière sèche obtenu est de l'ordre 5 à 12 g/I. Avantageusement, l'extrait de Lotus est un extrait aqueux, alcoolique ou hydroalcoolique de feuille. Préférentiellement, l'extrait de lotus utile pour l'invention a une concentration en polyphénols totaux de 0,4 à 0,8 g/I. De tels extraits de feuille de Nelumbo nucifera sont commercialisés par la société Silab La caféine (ou 1,3,7-tri-méthyl xanthine) est présente dans les graines, les feuilles et les fruits de différentes plantes. Les produits naturels contenant de la caféine les plus utilisés sont le café, le thé et dans une moindre mesure le cacao . Le maté et le guaranà sont d'autres sources de caféine. D'autres méthylxanthines avec une base xanthinique sur laquelle un ou plusieurs hydrogènes en positions 1, 3 ou 7 est substitué par un groupements méthyl-.ou des extraits les contenant pourront également être utilisés selon l'invention On compte parmi celles-ci : la caféine (1,3,7-triméthylxanthine) la théophylline (1,3-diméthylxanthine), la théobromine (3,7-diméthylxanthine), la paraxanthine (1,7-diméthylxanthine) et la xanthine. L'extrait de plante riche en caféine pourra notamment être choisi parmi les extraits de café, de thé et/ou de cacao. Avantageusement, l'extrait de plante riche en caféine est un extrait de café comprenant au moins 1 % notamment de l'ordre de 3 % de caféine (en poids sec). Le grenadier (Punica granatum) est un petit arbre fruitier au feuillage caduc, originaire d'Asie, en particulier du Moyen Orient appartenant à la famille des Punicaceae. Il peut atteindre environ 5 m, mais souvent il n'atteint pas plus que 1,50 m. Les fleurs sont rouge orangées ou écarlates, simples ou doubles, selon les variétés. Les fruits sont comestibles et consommés depuis l'Antiquité. Des synonymes sont Punica spinosa, Punica florida ou Granatum puniceum. Son fruit est la grenade, de couleur rouge orangée, au péricarpe (ou écorce) dur et coriace contenant dans 6 à 12 loges membraneuses de nombreuses graines triangulaires à arille translucide et juteuse. La grenade est riche en vitamines (B, C et D) et en polyphénols sous forme de tannins. Les extraits d'écorce ont été proposés pour leurs propriétés astringentes, antibactériennes et anti-hémorragiques. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'extrait de grenade est un extrait du fruit de Punica granatum, ou de ses fractions. L'extraction à partir du fruit de grenadier incluant la graine peut aboutir, selon un procédé particulier de réalisation, à la préparation d'une huile essentielle. L'extrait sous forme de solution concentrée, de même que l'extrait sous forme de poudre, de même que l'extrait sous forme d'huile essentielle peuvent être utilisés dans un milieu approprié à l'application sur la peau ou ses annexes. L'huile des grains riche en acide Iinolénique conjugué (acide pucinique) et en acide linoléique conjugué est ainsi particulièrement adaptée à l'invention. On utilise en particulier une huile extraite de graines de grenade contenant au moins 0,0008% d'acide linoléique conjugué. Un extrait de grenade préféré est un extrait d'huile de graines de grenade, contenant de l'acide linoléique conjugué (au moins 5 % en masse de l'extrait). En effet, il a maintenant été trouvé que de tels actifs, qui pris isolément n'ont pas ou peu d'effet sur la production de AMPK par les kératinocytes sont capables, en association de stimuler l'activation de l'AMPK par les kératinocytes, et donc d'améliorer la vitalité de ces cellules. Comme expliqué plus haut, l'activation de l'AMPK en particulier l'augmentation de sa forme phosphorylée correspond à la stimulation des fonctions métaboliques des kératinocytes: ces cellules sont alors dans un état similaire à ceux de kératinocytes jeunes, et contribueront à la régulation des mécanismes physiologiques d'homéostasie cutanée. L'association a un effet synergique sur l'activité des kératinocytes. Au sens de l'invention, l'effet manifesté par l'association est qualifié de synergique dans la mesure où il s'avère supérieur à celui attendu de la simple superposition des effets respectifs de chacun de ses constituants. L'invention concerne en particulier l'utilisation cosmétique d'une association synergique d'au moins deux agents choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) la caféine ou un extrait de plante riche en caféine. Des associations particulièrement efficaces sont - l'association d'au moins un extrait de lotus et d'au moins un extrait de grenade - l'association de caféine ou d'au moins un extrait de plante en contenant, avec au moins un extrait de grenade, - l'association de caféine ou d'au moins un extrait de plante riche en caféine, d'au moins un extrait de lotus et d'au moins un extrait de grenade; les différents actifs étant tels que définis précédemment. Avantageusement, on utilise une association qui comprend au moins un extrait de Lotus, un extrait de grenade (Punica granatum) et un extrait de plante riche en caféine. 25 Les quantités des différents actifs seront adaptés par l'homme du métier en fonction de l'effet recherché, du type de matière première et de la formulation. Des associations présentant un effet de stimulation de l'AMPK amélioré, de type 30 synergique, contiendront par exemple un ratio entre les extraits de Lotus et les extraits de café compris entre 5:1 et 1:2, notamment d'environ 1. Le ratio entre les extraits de Lotus et les extraits de grenade sont de préférence compris entre 1:50 et 1:2, notamment de 1:1 à 1:2, et dans les associations selon l'invention. De même, pour la mise en oeuvre de l'invention, le ratio entre les extraits de grenade et les extraits de café et/ou la caféine sont de préférence compris entre 1:5 (en caféine) et 5:1 en particulier 1 :1. Avantageusement, les associations selon l'invention seront présentes dans une composition adaptée à une application topique sur la peau ou les phanères, contenant un milieu physiologiquement acceptable. Il s'agit en particulier de composition cosmétique ou dermatologique. Selon l'un des modes de mise en oeuvre, les associations selon l'invention seront utilisées par voie orale, et seront présentes dans une composition adaptée à une administration orale. Les concentrations de chacun des constituants de l'association pourront varier notamment de 0,0001% à 40% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment de 0,01 à 10%. Des concentrations donnant de bons résultats sont des concentrations de 0,04% à 5%. Pour chacun des constituants naturels l'extrait total sera utilisé à une de ces concentrations choisie dans cet intervalle pour sa compatibilité en terme de formulation cosmétique et sera adaptée par l'homme du métier selon le type de formulation choisi, le mode d'administration et l'effet recherché, de façon à apporter la concentration efficace de l'association aux cellules cutanées; l'activité sur l'AMPK sera notamment vérifiée in vitro tel que décrit dans les exemples avec une dilution au 1/100 de cette concentration et une concentration maximale non cytotoxique du mélange. A titre indicatif, on peut utiliser selon l'invention un extrait de Lotus comme NELUMBO NUCIFERA qui est un extrait eau/ butyléne glycol 50/50 avec une concentration d'au moins 1 jusqu'à 12 g /I en masse de matière sèche. On peut titrer en polyphénol totaux (ac gallique) de 0.4 à 0.8 g/I. Un tel extrait pourra être utilisé dans la composition selon l'invention à une concentration d'au moins 0.05% jusqu'à 10 %, préférentiellement de 1 à 4 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme exposé précédemment, comme extrait de Grenade on peut utiliser tout ou partie de la plante, et par exemple un extrait huileux de graine 100%, solubilisé dans la glycérine. Il pourra être utilisé à une concentration de 0.005 à 15 %, en particulier de 0.05 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition selon l'invention. En ce qui concerne les bases xanthiques ou méthylxanthines telles que la caféine ou tout extrait susceptible d'apporter des bases xanthines, la concentration en caféine dans la composition selon l'invention sera d'au moins 0.05 % jusqu'à 10% notamment de 0.5 % à 3% en poids par rapport au poids total de la composition. On peut prendre par exemple une solution aqueuse concentrée à 15 g/I de caféine qui renferme également des bases xanthines comme la théobromine, la 7 méthyl xanthine, la paraxanthine diluer cette solution de 15 g/I de caféine, à 0.5 à 5 % dans la composition qui sera administrée au sujet selon l'invention. De préférence, la concentration en caféine dans la composition finale appliquée au sujet sera supérieure ou égale à 0,0008% et notamment supérieure ou égale à 0,008% par rapport au poids total de la composition. De préférence, les compositions selon l'invention contiennent en outre un milieu physiologiquement acceptable. Par physiologiquement acceptable, on entend en particulier compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères, et ne provoquant pas d'effet indésirables lors de la mise en contact avec les différentes parties du corps. Pour une administration par la voie orale, la composition de l'invention peut se présenter sous toutes les formes adaptées, particulièrement sous forme d'une solution buvable, d'un sirop, d'un comprimé, d'une dragée, d'une gélule, d'une capsule ou encore d'un aliment nutritionnel ou d'un complément nutritionnel. Ladite composition peut comprendre en outre au moins un excipient approprié adapté à l'administration orale. Une composition adaptée à une administration topique peut notamment se présenter sous la forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une dispersion du type solution ou dispersion du type lotion ou sérum, d'une émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (HIE) ou inversement (E/H), ou d'une suspension ou émulsion de consistance molle, semi-solide ou solide du type crème, de gel aqueux ou anhydre, ou encore d'une microémulsion, de microcapsules, de microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Le pH d'une composition selon l'invention, lorsqu'elle comprend au moins une phase aqueuse (ex : solutions aqueuses, émulsions...), est de préférence compris entre 4 et 9, de préférence entre 4 et 7, avantageusement de 5 à 6, et en particulier un pH de 5,5. La composition selon l'invention peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, ou d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin, mais aussi de toilette et/ou de maquillage. Cette composition peut constituer un masque, une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), un lait de démaquillage, une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage. D'une manière générale, toute composition de l'invention peut être appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps) ou sur les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctivale, ...). De façon connue, une composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que des gélifiants hydrophiles ou lipophiles, des additifs hydrophiles ou lipophiles, des conservateurs, des antioxydants, des solvants, des parfums, des charges, des filtres UV (solaires), des absorbeurs d'odeurs et des matières colorantes. La teneur et la nature des ingrédients mis en oeuvre dans les compositions de l'invention sont ajustées par l'homme de l'art de sorte à ne pas affecter substantiellement l'effet de l'association considérée selon l'invention. Les compositions selon l'invention peuvent contenir des actifs cosmétiques complémentaires, et notamment au moins un autre actif choisi parmi les agents anti-âge, les dépigmentants, les filtres U.V. et les agents hydratants. Par agents anti-âge on entend notamment les agents anti-rides, les agents antioxydants, les agents dermodécontractants ou agents dermorelaxants, les agents anti-glycation, les agents stimulant la synthèse des macromolécules dermiques et/ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation et les agents stimulant la prolifération des fibroblastes ou des kératinocytes et/ou la différenciation des kératinocytes. L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique pour améliorer l'homéostasie de la peau ou de ses annexes, et notamment diminuer ou prévenir les signes du vieillissement de la peau ou des phanères, dans lequel on applique sur la peau ou ses annexes une association d'au moins deux actifs tels que définie précédemment ou une composition la contenant. Selon un mode de réalisation spécifique, on applique une association comprenant au moins un actif de chacune des 3 catégories: (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) la caféine ou un extrait de plante riche en caféine. Par peau on entend au sens de l'invention l'ensemble du revêtement corporel, et notamment la peau, les muqueuses et le cuir chevelu. Par phanères on entend l'ensemble des annexes cutanées et notamment les ongles, les cheveux et les poils. Selon une variante l'invention a pour objet un procédé cosmétique pour améliorer l'homéostasie de la peau ou de ses annexes, et notamment diminuer ou prévenir les signes du vieillissement de la peau ou des phanères d'un sujet, dans lequel ledit sujet ingère une association d'au moins deux des actifs tels que définis précédemment, et notamment au moins les 3 actifs, ou une composition les contenant. Les compositions et les procédés selon l'invention seront utiles pour prévenir ou diminuer les signes des déséquilibres de l'homéostasie cutanée et/ou à favoriser le renouvellement des kératinocytes, et en particulier pour prévenir ou diminuer les signes associés au vieillissement et diminuer l'âge apparent des sujets qui l'appliquent. Ils sont ainsi destinés à améliorer la vitalité des cellules cutanées et à lutter contre la perte d'éclat du teint. Par signes cutanés du vieillissement on entend toutes modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit chronobiologique et/ou photo-induit, comme par exemple les rides et ridules, la peau flétrie, la peau molle, la peau amincie, la peau terne et sans éclat, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, et/ou la sécheresse cutanée associée au vieillissement. Les compositions selon l'invention seront utiles pour lutter contre les rides, notamment les rides disposées radialement autour de la bouche et/ou des yeux, en particulier les rides de la patte d'oie, et/ou situées au niveau du front, en particulier la ride dite du lion, située au niveau de la glabelle, dans l'espace inter-sourcillier, et/ou disposées horizontalement sur le front.35 L'association ou le procédé selon l'invention sont en particulier destinés à diminuer ou prévenir des signes choisis parmi l'amincissement de l'épiderme, les rides superficielles, les altérations de la fonction barrière, une peau sèche la chute des cheveux une mauvaise pousse des ongles. Le procédé de traitement cosmétique de la peau, notamment d'une peau ridée, sera en particulier adapté à la peau du visage et/ou du cou; le procédé cosmétique comprend notamment l'application topique sur ladite peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable l'association d'au moins deux et de préférence d'au moins trois actifs telle que définie précédemment. L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique pour prévenir et/ou traiter les matières kératiniques sèches, les peaux sèches et/ou fragilisées, et/ou pour traiter les peaux sèches hypo-séborrhéiques, et/ou pour stimuler la sébogénèse, et/ou pour le traitement et/ou la prévention des désordres cutanés et/ou de l'unité pilosébacée liés à un défaut d'excrétion et/ou de sécrétion de sébum, et/ou pour prévenir et/ou traiter les fibres kératiniques sèches ou fragilisées, et/ou pour prévenir et/ou réduire les rides liées à un sécheresse cutanée, comprenant l'application topique d'au moins une composition ou une association telles que définies plus haut. Dans les procédés selon l'invention, l'association synergique ou la composition la contenant, seront appliquées de préférence topiquement sur la peau, les muqueuses et/ou les fibres kératiniques. L'application pourra être quotidienne ou bi-quotidienne. Dans le cas de traitement cosmétique pour retarder ou prévenir les signes du vieillissement, l'application pourra notamment être renouvelée avant, pendant et/ou après une exposition aux rayonnements U.V. Des résultats pourront être observés dès l'application du traitement cosmétique. Toutefois, le traitement cosmétique selon l'invention pourra être prolongé pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois. L'association ou la composition la contenant seront appliquées de préférence sur les zones de peau concernées par les désordres contre lesquels on veut lutter. Ces zones sont notamment la peau du visage, du cou des bras et des mains, mais aussi des régions corporelles comme les jambes, les cuisses ou l'abdomen ou toute zone à traiter.35 Dans le cas d'une prise orale des actifs ou des compositions selon l'invention, l'administration orale pourra être quotidienne ou pluriquotidienne, par exemple matin et soir. Elle pourra être poursuivie plusieurs semaines et/ou plusieurs mois, en fonction des effets recherchés. Elle pourra être associée avec des composés utilisés par voie orale en anti-age cosmétique ou en anti-chute notamment la taurine. L'invention sera illustrée plus en détail dans les exemples qui suivent. Dans ces exemples, on se référera à la figure en annexe, qui représente la quantité d'AMPK phosphorylée mesurée dans le surnageant de kératinocytes en culture en présence de différents actifs Exemple 1: Des kératinocytes épidermiques humains normaux sont ensemencés à 180000 cellules par puits et cultivés en milieu de culture SFM (fournisseur GIBCO) supplémenté en EGF 0.25 ng/ml, extrait pituitaire 25 pg/mI et gentamycine 25 pg/mI, jusqu'à confluence et incubé en étuve humide à 3T'C et 5 % de CO2. Le milieu de culture a ensuite été remplacé par du milieu d'essai (SFM (GIBCO) supplémenté en gentamycine 25 pg/mI) contenant ou non (témoin) les composés à tester, les associations ou la référence (AICAR à 50011M). Les cellules ont été ensuite incubées pendant 12 heures. Les composés testés sont les suivants: - Extrait de Lotus NELUMBO NUCIFERA eau/ butyléne glycol 50/50 pris à 0.4% et 1 % dans le milieu de culture; -Caféine anhydre poudre utilisée à 0.008% et 0.04% dans le milieu de culture. - Extrait huileux de graine de grenade, à 0.008% et 0.04% dans le milieu de culture. Le niveau d'expression de la P-AMPK a été analysé par Western blot . A la fin de l'incubation, les protéines ont été extraites quantifiées puis séparées par électrophorèse sur gel de polyacrylamide à 10% puis transférées sur membrane de nitrocellulose. Les protéines phospho-AMPK (P-AMPK) et AMPK ont été révélées à l'aide d'anticorps spécifique, eux-mêmes révélés à l'aide d'un conjugué anti-immunoglobulines peroxydase. Après lavage en PBS-Tween, l'activité peroxydase a été révélée par méthode ECL (électro-chimie luminescence). Les mesures densitométriques sur scanner de chimiluminescence (FUJI LAS 3000) sont obtenues avec un logiciel Multigauge (Fujifilm). On évalue dans ce test une augmentation de la forme phosphorylée de l'AMPK (forme active de l'enzyme), par rapport à l'effet de la référence AICAR (5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside). L'extrait de Lotus testé à 0.4% augmente le taux d'AMPK phosphorylée par rapport au témoin. A 1 % cet effet disparait. La caféine à 0,0080/0 n'a pas d'effet sur le taux d'AMPK phosphorylée. A 0.04 % elle 10 active l'AMPK plus faiblement que la référence AICAR. L'extrait de grenade testé à 0,0080/0 augmente faiblement le taux d'AMPK phosphorylée, à un taux inférieur à celui de la référence. A 0,040/0 cet effet est moindre. 15 L'association de l'extrait de lotus à 0,40/0 (sur le graphique : A) avec la caféine à 0,0080/0 (B) a conduit à une augmentation significative de la forme phosphorylée de l'AMPK. A ces doses, la caféine seule n'a pas d'effet et l'extrait de lotus n'en a pratiquement pas. L'extrait de lotus testé à 0,4% (A) en association avec l'extrait de grenade à 0,0080/0 (C) 20 a augmenté l'expression de la forme phosphorylée de l'AMPK de manière significative. La caféine à 0,008% (B) en association avec l'extrait de grenade à 0,0080/0 (C) a augmenté l'expression de la forme phosphorylée de l'AMPK à un taux comparable à celui de la référence AICAR. On peut conclure qu'avec ces associations on obtient un effet d'activation de l'AMPK alors que celui-ci reste faible quand les composés sont pris isolément même à des concentrations plus fortes. 30 Exemple 2: effet de l'activation de l'AMPK sur la sénescence Un test d'induction de la sénescence des kératinocytes où les cellules subissent un stress oxydatif n'induisant pas la mort cellulaire mais mimant uniquement les phénomènes de vieillissement oxydatif a été mis au point. 35 L'incubation des kératinocytes humains primaires normaux en présence d'hydrogène peroxyde 50-100 pM (H2O2) augmente le nombre de cellules sénescentes de 4-5 fois 2510 par rapport au contrôle non stressé (marquage SA-R-galactosidase reconnu pour caractériser la peau de personnes âgées). De plus dans ces conditions de stress oxydatif on constate que l'activité AMPK diminue. Ce phénomène de vieillissement induit par le stress oxydatif est prévenu par l'AICAR 5 (activateur de référence de l'AMPK) mis en présence des cellules à 1 mm pendant une heure avant le stress. Exemple 3: compositions pour application topique LEA IFLEB FLE C CAFFEINE ,5000 2,00 5,0000 Acide CAPRYLOYL SALICYLIC 0,3000 0,3000 0,3000 Vitamine C 0,05 0,1 2.000 TRIETHANOLAMINE QSP PH 7 QSP PH 7 QSP PH 7 Extrait de feuille de NELUMBO NUCIFERA 0,2000 1,9000 5,0000 ESTER 2,0000 5,0000 7,0000 Huile végétale 5,0000 3,0000 1,0000 Huile de graine de PUNICA GRANATUM 0,0500 1,0000 3,0000 Acide Salicylique 0,05000 0,2000 0,2000 CHARGE 0,3000 0,3000 0,3000 Parfum 0,3000 0,3000 0,3000 CARBOMER 0,5000 0,5000 0,5000 POLYACRYLAMIDE (and) C13-14 ISOPARAFFIN 1,0000 1,0000 1,0000 (and) LAURETH-7 ACRYLATES/C10-30 ALKYL ACRYLATE 0,3000 0,3000 0,3000 CROSSPOLYMER AMMONIUM POLYACRYLOYLDIMETHYL o,4000 0,4000 0,4000 TAURATE DIMETHICONE 2,0000 3,0000 6,0000 DIMETHICONE (and) DIMETHICONE/VINYL 2,0000 3,5000 5,0000 DIMETHICONE CROSSPOLYMER ALCOOL DENAT. 10,0000 20,0000 30,0000 Eau QSP QSP QSP GLYCOL 1,0000 8,0000 10,0000 Exemple 4 crème de iour anti-âge Nom INCI Concentration DISODIUM EDTA 0,1000 PUNICA GRANATUM SEED OIL 1,0000 NELUMBO NUCIFERA LEAF EXTRACT 1,0000 CAFFEINE 3,0000 TRIETHANOLAMINE qsp PH 7 CHARGES 1,0000 OCTYLDODECANOL 6,0000 CETEARYL ETHYLHEXANOATE (et) 2,0000 ISOPROPYL MYRISTATE MINERAL OIL (et) 2,0000 MICROCRYSTALLINE WAX (et) PARAFFI N PARAFFINE 0,5000 ALCOOL STEARYLIQUE 1,4000 Parfum 0,0900 AMMONIUM 1,0000 POLYACRYLOYLDIMETHYL TAURATE DIMETHICONE 7,0000 Eau QSP 100 GLYCERINE 3,0000 GLYCERYL STEARATE 2,4500 GLYCERYL STEARATE (et) PEG-100 2,0000 STEARATE POTASSIUM CETYL PHOSPHATE 0,5000 REVENDICATIONS1- Utilisation d'une association d'au moins deux actifs choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) une méthylxanthine choisie parmi la caféine, la théophylline, la théobromine, et la paraxanthine, ou un extrait de plante riche en méthylxanthines , comme agent pour prévenir ou diminuer les signes du vieillissement de la peau ou des cheveux. 2- Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins un extrait de Lotus est choisi parmi les extraits de feuille ou de tige de Nelumbo nucifera, Nelumbo lutea et/ou de Nelumbo pentapetaia. 3- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extrait de Lotus est un extrait aqueux, alcoolique ou hydroalcoolique de feuille. 4- Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'au moins une méthylxanthine est la caféine. 5- Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins un extrait de plante riche en caféine est choisi parmi les extraits de café, de thé, de cacao, de maté et/ou de guarana. 6- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extrait de plante riche en caféine est un extrait de café comprenant au moins 1% de caféine (en poids). 7- Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que au moins un extrait de grenade est un extrait du fruit de Punica granatum, ou de ses fractions. 8- Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'au moins un extrait de grenade est un extrait d'huile de graines de grenade, contenant de l'acide linoléique conjugué. 9- Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio entre les extraits de Lotus et les extraits de café sont compris entre 5:1 et 1:2, notamment d'environ 1. 10-Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio entre les extraits de Lotus et les extraits de grenade sont compris entre 1:50 et 1:1. 11-Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio entre les extraits de grenade et les extraits de café sont compris entre 1:5 et 5:1. 12-Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'association comprend au moins un extrait de Lotus, un extrait de grenade (Punica granatum) et un extrait de plante riche en caféine. 13-Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'association d'actifs est présente dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, à une concentration comprise entre 0.0001 % et 40% par rapport au poids total de la composition. 14-Procédé de traitement cosmétique pour diminuer ou prévenir les signes du vieillissement de la peau ou des phanères, caractérisé en ce qu'on applique sur la peau ou ses annexes, une association d'au moins deux actifs choisis parmi un extrait de Lotus, un extrait de grenade (Punica granatum) et un extrait de plante riche en caféine, ou une composition la contenant, telles que définies dans l'une des revendications 1 à 13. 15-Procédé de traitement cosmétique selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il est destiné à favoriser le renouvellement des kératinocytes et à diminuer ou prévenir des signes choisis parmi l'amincissement de l'épiderme, les rides superficielles, les altérations de la fonction barrière et la chute des cheveux.20