Brevet FR2977492A1 — publié le 20130111

La présente invention concerne une nouvelle association entre le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide de formule (I) : (11 HN \ OH ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et le FOLFOX pour le traitement du cancer colo-rectal, du cancer pancréatique et du cancer 5 gastrique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX. Le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide est un inhibiteur puissant des histones-déacétylases (HDAC) décrit dans la demande de brevet W02004/092115. Il permet d'inhiber la croissance cellulaire et induit l'apoptose dans des cellules tumorales cultivées in vitro, et inhibe la croissance 10 tumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes (Buggy et al Mol. Cancer Ther 2006 5(5) 1309). Son profil pharmacologique lui confère un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement du cancer. La demanderesse a présentement découvert que le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide de formule (I) ou 15 ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, utilisé en association avec le FOLFOX, possédait des propriétés prometteuses pour le traitement du cancer colo-rectal, du cancer pancréatique et du cancer gastrique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX. Le FOLFOX est un protocole de chimiothérapie utilisé pour le traitement de divers 20 cancers. Il consiste en l'administration d'oxaliplatine, d'acide folinique et de 5-fluorouracil selon un schéma destiné à optimiser l'efficacité du traitement. Il est couramment utilisé dans le traitement du cancer du colon (De Gramont A. et al J. Clin. Oncol. 2000 18 2938). Par ailleurs, plusieurs études de phase II ou III ont montré que le FOLFOX pouvait induire un taux de réponse partiel chez les patients souffrant d'un cancer gastrique (De Vita et al Br. J. Cancer 2005 92 1644). Dans le cancer du pancréas, le FOLFOX a également fait preuve d'efficacité en tant que traitement de seconde intention suite à l'échec d'une thérapie à la gemcitabine (Cascinu S. et al Annals of Oncology 2010 21(Suppl 5) v55 ; Gebbia V. et al Annals of Oncol 2007 18(Suppl 6) vi124 ; Li J. et al J. Pancreas (Online) 2009 10(4) 361). Cependant, la recherche de nouvelles alternatives thérapeutiques en oncologie reste toujours d'actualité. En particulier, sensibiliser les patients résistants aux chimiothérapies déjà validées cliniquement constitue une stratégie thérapeutique prometteuse. De façon surprenante, il a été montré que les effets du N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable permettaient d'inverser la résistance au FOLFOX chez les patients préalablement traités par ce protocole chimiothérapeutique. Cet effet permet d'envisager l'utilisation de l'association du N-hydroxy-4-{2-[3-(NN-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide et du FOLFOX dans le traitement des cancers traités en premier lieu par le FOLFOX chez des patients pour lesquels une progression de la maladie a été observée malgré le traitement, et plus particulièrement dans le traitement du cancer colo-rectal, du cancer pancréatique et du cancer gastrique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX. Préférentiellement, le N-hydroxy-4- { 2- [3- (N, N-diméthyl aminométhyl)b enzo furan-2- ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide est utilisé sous la forme d'un chlorhydrate dans le cadre de l'invention. Dans le schéma d'administration préféré, les composés de l'association selon l'invention sont administrés sur 5 jours consécutifs, cette période étant suivie de 9 jours consécutifs 2977492 -3- sans aucune administration. Plus particulièrement, le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, tandis que le FOLFOX est administré du troisième au cinquième jour. Plus préférentiellement encore, le N-hydroxy-4-{243-(N,N- 5 diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, tandis que l'oxaliplatine et l'acide folinique sont administrés simultanément le troisième jour, infusion au bout de laquelle le 5-fluorouracil est administré de manière continue jusqu'au cinquième jour. Dans un mode de réalisation préféré, le N-hydroxy-4-{243-(NN- lo diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide est administré sous forme orale. La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature du cancer et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 20 mg et 460 mg de N-hydroxy-4- {2- [3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2- 15 ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide par jour. Quant aux composants du FOLFOX, les doses administrées sur chaque cycle de 14 jours sont : 85 mg/m2 pour l'oxaliplatine, 400 mg/m2 pour l'acide folinique, 2400 mg/m2 pour le 5-fluorouracil. 20 Etude clinique : Une étude clinique pour tester l'association du N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide avec le FOLFOX est réalisée sur 60 patients au maximum. Elle consiste en 4 cycles de 14 jours, chacun des cycles se déroulant de la manière suivante : le N-hydroxy-4-12-[3-(N,N- 25 diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, tandis que l'oxaliplatine et l'acide folinique sont administrés simultanément le troisième jour, infusion au bout de laquelle le 5-fluorouracil est administré de manière continue jusqu'au cinquième jour. Dans un premier temps, la dose journalière de N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy} benzamide est comprise entre 160 et 280 mg, à raison de deux prises p.o. espacées de 4 h. Quant aux composants du FOLFOX, les doses administrées lors de chaque cycle sont : 85 mg/m2 pour l'oxaliplatine, 400 mg/m2 pour l'acide folinique, 2400 mg/m2 pour le 5-fluorouracil. Au bout d'un cycle de traitement, la toxicité du protocole associant le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide et le FOLFOX est évaluée. Si aucune toxicité rédhibitoire n'est observée, le patient continue le traitement. A la fin du quatrième cycle, l'efficacité du traitement est appréciée via l'évaluation de la réponse tumorale (CT-scan, IRM,...). Le profil d'acceptabilité est également évalué (toxicités hématologiques et cardiaques en particulier).