Brevet FR2961697A1 — publié le 20111230

COMPOSITION POUR LA REDUCTION DU STRESS OXYDATIF DANS LE CAS D'UNE HYPOFERTILITE MASCULINE ET UTLISATION DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne une composition pour la réduction du stress oxydatif dans le cas d'une hypofertilité masculine, ainsi que l'utilisation d'une telle composition. ART ANTERIEUR 10 Le stress oxydatif survient lorsque la production de dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) surpasse les moyens de défense naturels en antioxydants du corps humain (« Oxidative Stress and Male Infertility - a Clinical Perspective », Kelton Tremellen, Human Reproduction 15 Update, Vol. 14, No 3, pp. 243-258, 2008). Ce stress est observé chez la moitié environ des hommes infertiles. L'infertilité est alors due aux dommages causés par les ROS à la membrane des spermatozoïdes, qui altèrent notamment leur mobilité ainsi que leur capacité à 20 fusionner avec des ovocytes. L'infertilité est en outre due aux dommages causés par les ROS à l'ADN des spermatozoïdes. La production de ROS surpasse les moyens de défense 25 naturels en antioxydants du corps humain notamment à cause de facteurs environnementaux. Il s'agit par exemple de la pollution, d'un régime alimentaire mal adapté, ou d'une hygiène de vie inadéquate (tabagisme, consommation d'alcool). 30 On sait que l'apport de coenzyme Q10 exogène a un effet sur la mobilité des spermatozoïdes, in vivo (« Coenzyme Q10 and Male Infertility », Balercia G. et al., J. Endocrinol Invest, Juillet 2009). On sait en outre que l'apport de vitamine E a le même effet (« A Double-Blind Randomized Placebo Cross-Over Controlled Trial Using the Antioxydant Vitamine E to Treat Reactive Oxygen Species Associated Male Infertility », Kessopoulou E et al., Fertil. Steril., 64(4):825-31). Néanmoins, les quantités de coenzyme Q10 (200 mg) et de vitamine E (600 mg) divulguées dans les documents précités, testés séparément pour leur effet sur l'infertilité masculine, sont importantes, bien supérieures aux quantités autorisées par les réglementation en vigueur. RESUME DE L'INVENTION Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser une composition, qui puisse contenir une pluralité d'actifs agissant en synergie sur la fertilité masculine. La solution proposée de l'invention à ce problème technique a pour premier objet une composition administrable par voie orale, comprenant à la fois, en tant que principe actif, une association de coenzyme Q10, de vitamine E et de vitamine B6, pour la réduction du stress oxydatif dans le cas d'une hypofertilité masculine. Elle a pour second objet une utilisation d'une telle composition pour la réduction du stress oxydatif dans le cas d'une hypofertilité masculine. Grâce à une action en synergie des différents actifs de la composition selon l'invention, les doses d'actifs indiquées sont réduites, notamment la dose de vitamine E. La présence de vitamine B6 potentialise la synthèse endogène de coenzyme Q10. La présence de fortes quantités de coenzyme Q10, de nature endogène et exogène, permet une régénération de la vitamine E. Même si la quantité journalière de vitamine E apportée est réduite, l'effet est maximisé par la présence de vitamine B6 et de coenzyme Q10. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES L'invention sera mieux comprise à la lecture de la 15 description non limitative qui suit, rédigée au regard des dessins annexés, dans lesquels : - la figure 1 illustre certaines étapes de préparation de la composition selon l'invention. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La composition selon l'invention comprend, à la fois, en tant que principe actif, une association de coenzyme Q10, 25 de vitamine E et de vitamine B6. Le coenzyme Q10 a une structure chimique similaire à celle de la vitamine K. Il présente des propriétés antioxydantes. De ce fait, il protège l'organisme des 30 dommages causés par le stress oxydatif. Ce coenzyme active la production d'énergie sur le plan cellulaire. Tous les processus physiologiques qui exigent une dépense énergétique ont besoin de ce coenzyme. Le coenzyme Q10 est d'ailleurs présent dans tout l'organisme, notamment 20 dans le coeur, dans les muqueuses des gencives et de l'estomac, dans les tissus de tous les organes qui jouent un rôle dans le système immunitaire, dans le foie, les reins et la prostate. Le coenzyme Q10 endogène a un effet sur le nombre de spermatozoïdes et sur leur mobilité. Il constitue l'antioxydant le plus important dans le plasma séminal. Le coenzyme Q10 exogène a un effet sur la mobilité des spermatozoïdes grâce à son intervention dans les cycles énergétiques mis en oeuvre dans les mitochondries. Pour la fabrication du coenzyme Q10, on fait fermenter des betteraves et de la canne à sucre à l'aide de souches spécifiques de levures. Le milieu créé par ces levures est particulièrement riche en Coenzyme Q10. Au terme du processus, on chauffe le tout afin de désactiver les levures, on fait sécher le milieu de culture et on le réduit en poudre, laquelle sert à la confection d'extraits. La vitamine E ou tocophérol est une vitamine liposoluble. Elle est reconnue comme étant présentant des propriétés antioxydantes. Elle freinerait donc le vieillissement cutané et assurerait la stabilité des structures cellulaires. En particulier, elle diminue l'impact des radicaux libres au niveau de la membrane plasmique des spermatozoïdes, et au niveau du plasma séminal. En effet, la vitamine E inhibe la propagation de la peroxydation des lipides dans les membranes biologiques. Elle est présente en grande quantité dans les huiles végétales. On ne dénombre pas moins de 8 formes de vitamine E soit 4 tocophérols et 4 tocotriénols, dont la plus active est lia-tocophérol. La vitamine B6, ou pyridoxine, est une vitamine hydrosoluble assurant une bonne communication entre les neurones. Elle existe sous trois formes : pyridoxine, pyridoxal et pyridoxamine. Elle est le précurseur du pyridoxal phosphate (PALP), coenzyme essentiel au métabolisme des acides aminés. La vitamine B6 participe à la transformation du tryptophane en vitamine B3, et au métabolisme des lipides et des acides aminés (décarboxylation et transamination). La composition selon l'invention comprend de 0,7 à 2,8 mg de vitamine B6 pour 6,0 à 24,0 mg de vitamine E et 15,0 à 10 60,0 mg de coenzyme Q10. Plus particulièrement, elle comprend environ 1,4 mg de vitamine B6 pour 12 mg de vitamine E et 30 mg de coenzyme Q10. Ces rapports préférentiels ont été identifiés comme étant adéquat pour l'invention. 15 La composition selon l'invention est administrable par voie orale. Elle se présente sous une forme galénique quelconque normalement utilisée pour une application orale et notamment sous la forme de gélule, comprimé, 20 capsule molle, sachet, tube, flacon, chewing-gum, bille, ampoule, boisson, poudre. Elle se présente préférentiellement sous forme de capsules molles. De telles capsules molles comprennent de la gélatine, un colorant et du glycérol. La gélatine est par exemple de 25 la gélatine de poisson. Le colorant est par exemple un oxyde de fer. Dans un mode de réalisation particulier selon l'invention, la composition comprend entre 215 et 860 mg de gélatine de poisson pour 100 à 400 mg de glycérol et 6,0 à 28,0 mg d'oxyde de fer. Par exemple, la 30 composition comprend 433 mg de gélatine de poisson pour 199 mg de glycérol et 13,6 mg d'oxyde de fer. La composition selon l'invention comprend en outre de l'huile de poisson titrée en acide docosahéxanoïque (DHA) 35 et/ou de la cire d'abeille. Dans des modes de réalisation particuliers selon l'invention , la composition comprend entre 852,5 et 3 410 mg d'huile de poisson titrée en DHA, notamment comprenant de 400 à 1 600 mg de DHA, pour 63,5 à 254 mg de cire d'abeille (excipient). Dans un exemple, l'invention comprend environ 1705 mg d'huile de poisson titrée en DHA, notamment comprenant 801 mg de DHA, pour 127 mg de cire d'abeille. La composition selon l'invention est dosée pour une 10 administration journalière correspondant à 0,7 à 2,8 mg/jour de vitamine B6 pour 6,0 à 24,0 mg/jour de vitamine E et 15,0 à 60,0 mg/jour de coenzyme Q10. Avantageusement, la dose journalière est de : 30 mg de Coenzyme Q10, 12 mg de vitamine E et de 1,4 mg de 15 vitamine B6. De telles doses satisfont aux contraintes réglementaires. Les 12 mg de vitamine E sont apportés par 18 mg d'alpha tocophérol et les 1,4 mg de vitamine B6 sont apportés par 1,9 mg de pyridoxine HC1. 20 En ce qui concerne les excipients et les composants des capsules selon l'invention, les doses sont les suivantes : huile de poisson titrée en DHA (antioxydant tocophérols) 801 mg/jour de DHA, cire d'abeille (excipient) : 127 mg/jour, gélatine de poisson de la 25 capsule : 433 mg/jour, glycérol de la capsule : 199 mg/jour, oxyde de fer et glycérine de la capsule : 13,6 mg/jour. Ainsi, dans le cas où la composition est formulée en 30 capsules molles dosées comme ci-dessus, la posologie indiquée est de trois capsules par jour, en une fois, le soir. On notera que, pour la fabrication de la composition 35 selon l'invention, ainsi que cela est représenté à la figure 1, les matières premières sont tout d'abord réceptionnées, notamment les matières constitutives du contenu de la formulation en capsules de la composition et les matières constitutives de la tunique. Les matières premières réceptionnées sont bien entendu analysées, puis une préparation est effectuée, c'est-à-dire le mélange des composants pour la fabrication de la tunique et du contenu actif des capsules dans les rapports de masse requis. Enfin, le mélange et la gélatine sont mis en cuve. L'ensemble des étapes précitées est réalisé à température ambiante. L'encapsulation subséquente est de même réalisée à température contrôlée à 20 °C et sous une RH de 25 %. Puis un séchage des capsules de la composition est réalisé à 28°C. Une inspection desdites capsules est réalisée à température contrôlée à 20 °C, et celles-ci sont mises en caisse et analysées, avant envoi. En définitive, la composition selon l'invention est utilisée pour la réduction du stress oxydatif dans le cas d'une hypofertilité masculine. L'action synergique du coenzyme Q10 et des vitamines E et B6 résulte de ce qui suit. La synthèse du noyau quinone du coenzyme Q10 à partir de la tyrosine est dépendante de la vitamine B6. La présence de la vitamine B6 permet de maximiser la synthèse endogène du coenzyme Q10. Grâce à cette production endogène, la dose de coenzyme Q10 exogène administrée peut être réduite. En outre, la vitamine E agit en tant que puissant antioxydant diminuant l'impact des radicaux libres au niveau de la membrane plasmique et le plasma séminal, tandis que le coenzyme Q10 agit à deux niveaux, antioxydant prévenant la peroxydation de la membrane plasmique du spermatozoïde et « pourvoyeur d'énergie » en participant à la synthèse de l'ATP via le cycle de Krebs. La supplémentation en Coenzyme Q10, potentialise l'action antioxydante en augmentant la concentration plasmatique des tocophérols (vitamine E). Ce mécanisme passe par le pouvoir « régénérateur » du Coenzyme Ql0 sur la vitamine E. En effet, le coenzyme Q10 régénère la vitamine E à partir du radical tocophéryl, après que celle-ci ait rempli ses fonctions antioxydantes. Coenzyme Q10, vitamine E et vitamine B6 agissent donc 10 tous trois en synergie dans la composition selon l'invention. REVENDICATIONS1. Composition administrable par voie orale, comprenant à la fois, en tant que principe actif, une association de coenzyme Q10, de vitamine E et de vitamine B6, pour la réduction de stress oxydatif dans le cas d'une hypofertilité masculine. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,7 à 2,8 mg de vitamine B6 pour 6,0 à 24,0 mg de vitamine E et 15,0 à 10 60,0 mg de coenzyme Q10. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 1,4 mg de vitamine B6 pour 12 mg de vitamine E et 30 mg de coenzyme 15 Q10. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une capsule molle comprenant de la gélatine et 20 un colorant. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que la gélatine est de la gélatine de poisson, le colorant est un oxyde de fer, et caractérisée 25 en ce qu'elle comprend en outre du glycérol. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 215 et 860 mg de gélatine de poisson pour 100 à 400 mg de glycérol et 30 6,0 à 28,0 mg d'oxyde de fer. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend enoutre, de l'huile de poisson titrée en DHA et/ou de la cire d'abeille. 8. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 850 et 3 400 mg d'huile de poisson riche en acide docosahexaénoïque pour 60 à 250 mg de cire d'abeille. 9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est dosée pour une administration journalière correspondant à 0,7 à 2,8 mg/jour de vitamine B6 pour 6,0 à 24,0 mg/jour de vitamine E et 15,0 à 60,0 mg/jour de coenzyme Q10.