Brevet FR2972112A1 — publié le 20120907

L'invention se rapporte au traitement des dermatoses inflammatoires, et en particulier du psoriasis. En pratique clinique et thérapeutique, certaines dermatoses inflammatoires telles que le psoriasis, l'eczéma, le lichen plan, les prurigos nécessitent de recourir à des applications itératives, plusieurs fois par jour, sur de longues périodes de traitement, parfois plusieurs mois de glucocorticoïdes tel que le triamcinolone, la béthaméthasone, le propionate de clobétasol. Ces traitements sont efficaces, mais l'application prolongée de corticostéroïdes peut parfois entrainer des effets indésirables tels qu'une fragilisation cutanée voire une atrophie cutanée. Dans le cas de ces affections et notamment du psoriasis, les thérapies offrent des périodes de rémission aux patients, mais la pathologie resurgit généralement après l'arrêt du traitement. L'apport d'ingrédients ou d'actif permettant de réduire les doses de dermocorticoides, tout en gardant une bonne efficacité thérapeutique représente un progrès toujours recherché. Il est en outre souhaitable de disposer d'actifs permettant d'allonger les périodes de rémission de ces affections cutanées, c'est-à-dire les périodes d'accalmies de l'affection cutanée avant la réapparition des symptômes. De manière inattendue, il a maintenant été trouvé dans le cadre de l'invention que l'utilisation d'une classe de céramides spécifique permet de diminuer ou de prévenir la réapparition des signes des dermatoses inflammatoires, et de diminuer les quantités de dermocorticoides appliqués (effet synergique) et/ou d'espacer les périodes de traitement par les corticostéroïdes en augmentant les phases de rémission entre deux traitements par dermocorticoides. C'est pourquoi la présente invention a pour objet un composé de formule I: R1-CHOH-CH(NH-COR2)(CH2OH) (I) dans laquelle R, désigne un radical alcoyl ou alcényl en C13 à C17, R2 désigne un radical hydrocarboné en C13-C19 linéaire et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations éthyléniques, notamment une ou deux insaturations éthyléniques, pour son utilisation dans le traitement des signes des dermatoses inflammatoires. Les composés sont notamment utiles pour traiter les dermatoses inflammatoires choisies parmi le psoriasis, l'eczéma, le lichen plan et les prurigos, mais aussi la dermatite atopique ou les dermatites de contact. Le composé de formule I sera en particulier utile pour traiter les signes du psoriasis. Le psoriasis est une pathologie dermatologique fréquente qui touche de 3 à 5% de la population européenne. Cliniquement, le psoriasis se définit par une hyperplasie de l'épiderme, ainsi que par une desquamation, un érythème et une inflammation cutanés. Les composés de formule I auront un effet sur au moins un des signes choisis parmi l'érythème, la desquamation et l'épaisseur des plaques de psoriasis. Selon un mode de réalisation préféré, ils auront un effet sur l'ensemble de ces 3 signes cutanés. Le composé de formule I aura aussi selon certains modes de réalisation de l'invention, un effet sur l'aire totale des plaques de psoriasis traité, qui sera diminuée. Les composés de formule I pourront être utilisés seuls ou en mélange en toute proportions. Des composés convenant particulièrement à l'invention sont choisis parmi la N-oleoyldihydroshinganine et ses dérivés. Avantageusement, on utilise selon l'invention un céramide de classe Il dont la formule 20 est 2-OLEOYLAMINO-OCTADECANE-1,3-DIOL üH L'invention concerne aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule I pour la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique destinée au traitement des 25 signes cutanés des dermatoses inflammatoires, telles que définies précédemment. Le composé de formule I sera avantageusement présent dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable. Elle concerne également un procédé pour diminuer la fréquence d'application de 30 corticostéroïdes sur la peau, dans lequel on applique de façon topique sur cette peau au moins un composé de formule I ou une composition le contenant. Pour la mise en oeuvre de l'invention, le composé de formule I sera avantageusement appliqué topiquement sur la peau d'un sujet présentant une dermatose inflammatoire, en particulier sur la zone de peau présentant les signes de dermatose, telle que le psoriasis. Le composé de formule I sera de préférence appliqué au moins une fois par jour, sur au moins une zone cutanée présentant des signes de psoriasis. L'application du composé de formule I sur la peau pourra être quotidienne, ou pluriquotidienne. Selon l'un des modes de réalisation de l'invention, le composé de formule I, ou une composition le contenant, sont appliqués au moins une fois par jour sur la peau, en alternance avec au moins un corticostéroïde. On pourra notamment appliquer le corticostéroïde avec un intervalle de temps d'au moins 2 heures avant ou après l'application du composé de formule I. L'intervalle entre l'application d'une part du corticostéroïde et d'autre part du composé de formule I variera notamment de 7 à 12h, l'un des actifs étant appliqué le matin et l'autre actif étant appliqué le soir. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les périodes entre l'application quotidienne du composé de formule I et l'application de corticostéroïde sur la zone de peau traitée sera supérieure à 2 jours, voire supérieure ou égale à 2 semaines. Le composé de formule I sera appliqué au moins une fois par jour sur la peau pendant une période supérieure à 2 jours, voire supérieure ou égale à 2 semaines, pendant laquelle ladite zone de peau ne recevra pas d'application de corticostéroïde pendant ladite période d'application du composé de formule I. Par exemple, on applique pendant 1 semaine sur la zone cutanée présentant des signes de psoriasis au moins un corticostéroïde ou une composition le contenant une fois par jour, et au moins un composé de formule I ou une composition le contenant 2 fois par jour; cette application conjointe peut être poursuivie 1 ou 2 semaines, notamment 1 semaines. Puis le composé de formule I est appliqué les 2 semaines suivantes, 1 ou 2 fois par jour, en particulier 2 fois par jour, avantageusement aucune application de corticostéroïde n'étant effectuée pendant ces 2 semaines. De préférence, au moins un composé de formule I est le 2-OLEOYLAMINO-OCTADECANE-1,3-DIOL. L'invention concerne ainsi un composé de formule I tel que défini précédemment, pour son utilisation en traitement de relais d'un traitement par des corticostéroïdes. Un autre objet de l'invention est un produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou séquencée dans le temps, caractérisé en ce qu'il comprend (i) au moins un composé de formule I tel que défini précédemment, (ii) au moins un corticostéroïde. Les compositions (i) et (ii) peuvent être conditionnées séparément à l'intérieur de deux compartiments, formés soit par deux récipients distincts, soit à l'intérieur d'un dispositif unitaire. Par « dispositif unitaire », on entend dans la présente invention un dispositif par lequel les deux compartiments sont solidaires l'un de l'autre. La présente invention comprend finalement un ensemble, en particulier cosmétique ou dermatologique, comprenant deux compositions dans deux contenants distincts ou deux parties distinctes d'un même contenant, l'une des compositions comprenant au moins un composé de formule I et l'autre composition comprenant au moins un composé choisi parmi les corticostéroïdes. Les concentrations de composés I appliqués seront adaptées par l'homme du métier en fonction de la formulation et de l'effet recherché. Des compositions convenant à la mise en oeuvre de l'invention contiennent par exemple le composé de formule I à une concentration de 0,001 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, notamment de 0,01 à 5%, voire inférieure ou égale à 2% en poids par rapport au poids total de la composition. Les concentrations seront notamment comprises entre 0,05 et 2%, et en particulier d'environ 1%. Une composition selon l'invention peut être une composition adaptée à une application cosmétique ou pharmaceutique, particulièrement dermatologique. De préférence cette composition selon l'invention est destinée à une application cosmétique. Elle est formulée dans un milieu physiologiquement acceptable. Le milieu physiologiquement acceptable est préférentiellement un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire sans odeur, couleur ou aspect désagréable, et qui ne génère pas de picotement, tiraillement ou rougeur inacceptable pour l'utilisateur. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains, comme la peau, les muqueuses, le cuir chevelu ou les cheveux. Avantageusement, les compositions sont sous une forme adaptée à une application par voie topique externe sur les matières kératiniques. Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ((E/H/E ou H/E/H par exemple), d'un gel aqueux, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère utiliser selon cette invention une composition sous la forme d'une émulsion notamment huile-dans-eau. La composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'un gel, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, de préférence de 8 à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsionnant et le co-émulsionnant peuvent être présents en une proportion allant de 0,3 à 30% en poids, et de préférence de 0,5 à 20% en poids, par rapport au poids total de la composition. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront à la lecture des exemples qui suivent. Exemple Design de l'étude Les traitements ont été attribués aux sujets, selon une liste de randomisation. L'application de corticostéroïdes a été réalisée par le patient lui-même à son domicile. Elle a eut lieu, une fois par jour, le matin. L'application du produit à l'essai a été également effectuée par le patient à son domicile tous les matins (au moins une heure après l'application de corticostéroïdes), et tous les soirs. Les jours où le patient s'est rendu au centre investigateur pour une visite, il a du ramener avec lui les produits pour que ceux-ci soient appliqués par le médecin après que les différentes évaluations aient eu lieu. Planning des applications : Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Plaque 1 Corticostéroïdes Pas d'application Pas d'application (1 X/ jour) Plaque 2 Corticostéroïdes Placebo Placebo (1 X /jour) (2 X/jour) (2 X/jour) Placebo (2 X /jour) Plaque 3 Corticostéroïdes OLEOYLAMINO- OLEOYLAMINO- (1 X/ jour) OCTADECANE-1,3- OCTADECANE-1,3- OLEOYLAMINO- DIOL DIOL OCTADECANE-1,3-DIOL (2 (2 X/ jour) (2 X/jour) X/ jour) Les corticostéroïdes utilisés lors cette étude étaient des corticostéroïdes génériques, recommandés par le dermatologue (Triamcinolone Acetonide Cream USP, 0.1%). La première semaine, les corticostéroïdes étaient appliqués en quantité suffisante pour couvrir la zone à traiter et pour former une couche uniforme sur cette zone. Les produits (Verum et placebo) étaient appliqués lors des semaines 1, 2 et 3 et ont été attribués aux sujets selon les modalités ci-dessous : Verum 2-OLEOYLAMINO- Placebo OCTADECANE-1,3-DIOL 1% Forme galénique Emulsion 1 % molécule Gel Xanthane sans molécule active active Zones traitées Membres et tronc Dose Deux fois par jour (matin et soir) en quantité suffisante pour couvrir la zone à traiter et pour former une couche uniforme sur la zone. Voie Application topique d'administration Durée 3 semaines Conditionnement 1 flacon en plastique de 30g Méthode d'assignation des patients aux différents groupes de traitements Chaque sujet a été son propre contrôle pendant le déroulement de l'étude. L'investigateur a évalué les plaques de psoriasis de chaque sujet puis en a sélectionné trois de taille et de forme identiques pour être traitées. Ces trois plaques furent désignées A, B et C. La plaque C fut traitée par corticostéroïdes la première semaine puis non- traitée pendant le reste de l'étude (semaines 2 et 3). Le produit A a été appliqué deux fois par jour sur la plaque A et le produit B deux fois par jour sur la plaque B. Lors de toutes 6 les applications, verum et le placebo, furent appliquées avec un doigtier afin de couvrir les zones à traiter d'une couche de produit uniforme. Résultats 5 Le 2-OLEOYLAMINO-OCTADECANE-1,3-DIOL 1% (verum) améliore significativement les symptômes cliniques de d'érythème, de desquamation et l'épaisseur des plaques lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement topique de corticostéroïdes. Les améliorations sont visibles dès le 7ème jour lorsque le verum est administré en parallèle 10 avec le traitement concomitant de corticostéroïdes et continuent étonnamment jusqu'au dernier jour de l'étude (jour 21). Le placebo montre des effets cliniques minimes aux jours 14 et 21. Le verum était quant à lui statistiquement significatif à tous les points d'évaluation (jours 7, 14 et 21) par rapport au démarrage de l'étude servant de « baseline ». Il était également hautement 15 significatif comparé au placebo et à la zone contrôle (zone non-traitée) (voir graphique 8). Evaluation de l'efficacité Evaluation clinique: Erythème 20 La qualité de l'amélioration a été évaluée par l'investigateur à chaque jour de visite (V2 à V5) en utilisant une échelle spécifique : La sévérité clinique a été évaluée par une échelle ordinale d'évaluation de l'érythème, de desquamation et par la mesure de l'épaisseur de la plaque par le dermatologue. De la visite V2 à la visite V5, les trois plaques ont été évaluées en fonction des signes et 25 symptômes d'irritation et de sensibilisation de la peau. L'évaluation clinique des zones à tester a eu lieu lors des jours de visites au centre investigateur. L'érythème évalué par le médecin était similaire pour l'ensemble des 3 groupes lors du démarrage de l'étude (jour 1). L'érythème a significativement diminué aux jours 14 et 21 pour le traitement au 2-OLEOYLAMINO-OCTADECANE-1,3-DIOL par rapport au traitement par le placebo et par rapport au contrôle. 30 35 Evaluation clinique: Desquamation La desquamation de la plaque évaluée par le médecin a été similaire pour les 3 groupes lors du démarrage de l'étude (jour 1). La desquamation de la peau a significativement diminué aux jours 14 et 21 pour le 5 traitement au 2-OLEOYLAMINO-OCTADECANE-1,3-DIOL par rapport au traitement par le placebo et par rapport au contrôle. Evaluation clinique : Epaisseur des plaques 10 L'épaisseur des plaques évaluée par le médecin était similaire pour les 3 groupes lors du démarrage de l'étude. L'épaisseur des plaques a significativement diminuée aux jours 14 et 21 pour le 2-OLEOYLAMINO-OCTADECANE-1,3-DIOL par comparaison avec le placebo ou avec le 15 contrôle. Amélioration Clinique des plaques de psoriasis après traitement par 2-OLEOYLAMINO-OCTADECANE-1,3-DIOL. Les plaques de psoriasis traitées par le placebo et par le 2-OLEOYLAMINO- 20 OCTADECANE-1,3-DIOL se sont améliorées après les 7 jours d'application de corticostéroïdes : on notera les diminutions de l'aire des plaques et de l'intensité érythèmal. Après l'arrêt du traitement topique de corticostéroïdes, les deux plaques ont empirées mais celle traitée par le 2-OLEOYLAMINO-OCTADECANE-1,3-DIOL a présenté un meilleur état clinique (rougeur et taille de la plaque) que l'état lors du 25 démarrage de l'étude. REVENDICATIONS1- Composé de formule I: R1-CHOH-CH(NH-COR2)(CH2OH) (I) dans laquelle R1 désigne un radical alcoyl ou alcényl en C13 à C17, R2 désigne un radical hydrocarboné en C13-C19 linéaire et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations éthyléniques, notamment une ou deux insaturations éthyléniques, pour son utilisation dans le traitement des signes des dermatoses inflammatoires. 2- Composé de formule I pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que les dermatoses inflammatoires sont choisies dans le groupe comprenant le psoriasis, l'eczéma, le lichen plan et les prurigos. 3- Composé de formule I pour son utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, pour le traitement des signes du psoriasis. 4- Composé de formule I pour son utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins un composé est choisi parmi la N-oleoyldihydroshinganine et ses dérivés. 5- Composé de formule I pour son utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisé en ce que les signes traités sont choisis parmi l'érythème, la desquamation et l'épaisseur des plaques de psoriasis. 6- Composé de formule I pour son utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est appliqué de façon topique sur la peau du sujet présentant une dermatose inflammatoire, en particulier un psoriasis. 7- Composé de formule I pour son utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit composé de formule I est présent dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, à une concentration de 0,001 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition le contenant. 8- Composé de formule I pour son utilisation selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il est présent à une concentration comprise entre 0,05 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition. 9- Composé de formule I pour son utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est appliqué quotidiennement sur la peau. 10-Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est utilisé en alternance avec au moins un corticostéroïde. 11-Composé de formule I pour son utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est appliqué au moins une fois par jour sur au moins une zone cutanée présentant des signes de psoriasis. 12-Composé de formule I pour son utilisation selon l'une au moins des revendications 9 à 11, caractérisé en ce qu'on applique au moins une fois par jour sur la zone de peau présentant des signes de psoriasis, au moins un corticostéroïde, à un intervalle de temps d'au moins 2 heures avec l'application du composé de formule I. 13-Composé de formule I pour son utilisation selon l'une au moins des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est appliqué au moins une fois par jour sur au moins une zone cutanée présentant des signes de psoriasis, pendant une période supérieure ou égale à 2 semaines, ladite zone de peau ne recevant pas de corticostéroïdes pendant ladite période d'application du composé de formule I. 14-Composé de formule I pour son utilisation selon l'une au moins des revendications 1 à 9, en traitement de relais d'un traitement par des corticostéroïdes. 15-Produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou séquencée dans le temps, caractérisé en ce qu'il comprend (i) au moins un composé de formule I tel que défini dans l'une des revendications précédentes, (ii) au moins un corticostéroïde.