Brevet FR2964322A1 — publié le 20120309

La présente invention a pour objet l'utilisation d'Hibiscus en tant qu'antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires (récepteurs alpha-2A) seul ou en association avec au moins un autre alpha-2-bloqueur dans la préparation d'une composition amincissante destinée à une application topique ou dans la préparation d'une composition permettant le massage du corps masculin ainsi que de telles compositions. On sait que le gonflement du tissu conjonctif sous-cutané appelé cellulite donne à la peau un aspect "capitonné". La cellulite est 10 constituée par l'accumulation locale de graisse et d'eau emprisonnées dans une gangue à compartiments plus ou moins étanches. L'application topique d'un agent anti-cellulitique est susceptible d'enrayer l'accumulation locale de graisse par une action lipolytique et ainsi d'améliorer l'aspect esthétique de la peau. 15 Parmi les méthodes de stimulation de la lipolyse, la plus connue et la plus utilisée est celle qui consiste à inhiber la phosphodiestérase afin d'empêcher ou du moins limiter la vitesse de dégradation de l'AMP cyclique. En effet, la phosphodiestérase détruit l'ARP cyclique en le transformant en 5'AMP de telle sorte qu'il ne peut 20 jouer le rôle d'activateur des lipases responsables de la lipolyse. L'inhibition de l'action de la phosphodiestérase augmente ainsi le taux d'AMP cyclique au niveau des adipocytes ce qui stimule l'activité lipolytique. Parmi les différents inhibiteurs de phosphodiestérase et de 25 lipases qui ont été préconisés comme amaigrissant, on peut en particulier mentionner les bases xanthiques et plus particulièrement la caféine. Toutefois, dans certain cas la lipolyse des adipocytes ne peut pas être stimulé car ces cellules chargées de mettre la graisse en réserve sont en plus contrôlées par des récepteurs alpha-2 adrénergiques 30 appelé alpha-2A bloquant fortement la lipolyse même lorsque celle-ci est directement stimulée comme avec des bases xanthiques. Le blocage de ces récepteurs alpha-2A à la surface des adipocytes par des produits dits alpha-2-bloqueurs est un moyen efficace de résoudre le problème inhérent au blocage de ces réserves de graisses localisées résistant à tout autres 35 traitements cosmétiques et même aux régimes ou au sport. Les récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires (alpha-2A) sont normalement stimulés, ce qui est appelé effet agoniste, par les produits naturels du corps (les catécholamines dont l'épinéphrine) afin d'augmenter la teneur lipidique de ces cellules par exemple en période de 40 diète ou de stress. En bloquant cette action, ce qui est appelé effet antagoniste, les alpha-2-bloqueurs empêchent ainsi l'accumulation de 2 2964322 graisses dans les tissus adipeux et favorisent en même temps la libération des graisses. Les alpha-2-bloqueurs connus (par exemple la yohimbine) ont jusqu'à présent été utilisés par voie orale dans différents buts dont celui de traiter l'obésité. D'autre part, GREENWAY et coll. (Clinical Therapeutics, 1987, vol 9 n° 6 p.663 à 669) ont montré que des crèmes à base de yohimbine, appliquées sur des femmes par ailleurs soumises à de fortes restrictions caloriques et à de l'exercice physique, avaient un effet lipolytique indirect. Mais la yohimbine, qui est classé comme médicament, et les alpha-2-bloqueurs de ce type pénètrent mal (GREENWAY et coll. sont obligés d'utiliser des enveloppements chauds) et plus rédhibitoire, ils ont des effets secondaires qui prohibent leur utilisation en cosmétique. L'Hibiscus est utilisé en cosmétique pour ses propriétés hydratantes mais aussi anti-rides et raffermissantes (voir à ce sujet le brevet français n° 0805969). Il est également décrit comme agissant sur les voies PI3-K et MAPA de l'adipocyte qui ne sont pas en relation avec la lipolyse mais avec la résistance à l'insuline et ne suggère pas son utilisation cosmétique en tant qu'actif amincissant.(Kim, Jin-Kyung et al., Hibiscus sabdariffa L. water extract inhibits the adipocyte through PI3-K and MAPA pathway; Journal of Ethnopharmacology 114, 2, 260-267, 2007) C'est justement en étudiant les propriétés antirides et raffermissant de cette plante que la demanderesse a découvert de manière tout à fait inattendue que l'Hibiscus avaient une puissante action alpha-2-bloquante, antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires (alpha-2A) permettant à lui seul d'avoir un effet amincissant lors d'application topique. Il a été également découvert de manière fortuite que lorsque l'Hibiscus 30 était appliqué en massage chez l'homme stressé sa libido s'en trouvait améliorée. En effet, l'efficacité importante de l'Hibiscus capable à 3% de bloquer de plus de 85% la fixation d'agoniste sur les récepteurs alpha-2A permet son utilisation seul pour lutter contre les surcharges 35 graisseuses localisées accessibles à la cosmétique mais aussi en association avec d'autres alpha-2 bloqueurs et/ou d'autres agents lipolytiques agissant sur les lipases adipocytaires comme les bases xanthiques. Parmi les produits ayant cette action alpha-2-bloquante, on 40 peut citer notamment le Ginkgo biloba, Chrysantellum indienne et Chrysantellum americanum, le lierre, le Poivre de Guinée et l'escine. L'Hibiscus n'a jamais été décrit comme ayant une activité lipolytique en lui-même. Le lierre a été utilisé en association avec des extraits de reine des prés, de Centella asiatica et de laminaire (brevet français n° 2.571.616), en association avec une hormone (brevet français na 2.571.616) ou en association avec de l'extrait d'arnica et de l'extrait de noix de cola (brevet français n° 2.499.405) ou avec une base purique et du fragon (brevet français n° 2.554.344) ou bien en association avec une substance à action rubéfiante (brevet français n° 2.573.306). L'escine est habituellement utilisée comme composé vasoactif dans des compositions amincissantes, en particulier en association avec 10 des mucopolysaccharides dont il renforce et accélère l'activité amincissante sans pour autant agir directement sur l'adipocyte, tout en protégeant les vaisseaux sanguins (brevet français na 2.463.617, brevet belge n° 888.136, brevet français n° 2,400.902 et brevet français na 2.356.427). 15 Le Gingko biloba et les Chrysantellum indicum et americanum sont décrits comme antagonistes des récepteurs alpha-2 sans qu'il soit précisé s'il s'agit bien du type alpha-2A. présent sur les adipocytaires des zones présentant des surcharges pondérales (voir par exemple le brevet FR 9014864) 20 L'invention a donc pour objet l'utilisation de l'Hibiscus en tant qu'antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires, seul ou en association avec au moins un autre alpha-2-bloqueur dans la préparation d'une composition amincissante destinée à une application topique. Elle a également pour objet l'utilisation de l'Hibiscus seul ou 25 en association avec un ou plusieurs autres alpha-2 bloqueurs dans la préparation d'une composition permettant le massage du corps masculin. Par emploi de l'expression Hibiscus on entend les extraits de la plante du même nom et de préférence l'Hibiscus sabdariffa. Selon l'invention, on utilise de préférence les extraits obtenus par 30 zéodratation après suivant la description donnée dans l'exemple 1. Par emploi de l'expression "escine" on entend les saponines triterpéniques du Marron d'Inde ainsi que ses sels notamment le sel de s Par emploi de l'expression "lierre" on doit entendre les 35 extraits de Hedera helix L. (ou lierre grimpant) contenant des saponines. Ces extraits peuvent être préparés par tout procédé permettant d'éliminer les constituants tels que protéines, lipides, glucides, mucilages et tanins. L'association selon l'invention permet par ailleurs de se 40 protéger contre l'effet négatif du stress sur les surcharges pondérales locales. Ceci résulte du fait que le stress provoque une décharge d'épinéphrine (une catécholamine naturelle) ayant des effets engraissants. Il s'agit en particulier du niveau fémoral du corps de la femme, c'est-à-dire la "culotte de cheval" (P. MAURIEGE et coll. European Journal of Clinical Investigation (1987) vol 17, p.156 à 165). Grâce à l'association selon l'invention, les substances libérées par le corps humain lors d'un stress et qui, sans elle, vont fortement inhiber la lipolyse au niveau de la zone fémorale, vont avoir l'effet inverse, c'est-à-dire vider les adipocytes de leur réserve graisseuse. Par ailleurs, dans ces zones, l'association selon l'invention a plus d'effet amaigrissant que le régime hypocalorique le plus drastique car les récepteurs alpha-2A ont pour but d'éviter dans ces conditions de 10 régime, les mobilisations des graisses adipeuses. L'association d'un régime de ce type avec une application topique de l'association d'alpha-2-bloqueurs selon l'invention est tout de même recommandée et synergique, car le régime seul ne fait pas diminuer la culotte de cheval. Une crème contenant des actifs 15 lipolytiques non alpha-2-bloqueurs n'a que très peu d'effet dans cette zone. Par contre, une crème contenant des actifs lipolytiques dont des alpha-2-bloqueurs a des effets. Néanmoins ces effets sont nettement renforcés quand on associe le régime et l'application topique d'une composition à base d'alpha-2-bloqueurs car les acides gras libérés par la 20 composition sont utilisés en tant que source d'énergie pour le corps. La même relation synergique existe entre le sport et l'application topique d'une crème à base d'alpha-2-bloqueurs. Il en va de même pour l'homme chez qui le stress réduit la libido. Un massage avec une composition cosmétique contenant un alpha-25 2 bloqueur telle que décrite dans la présente invention permet de réduire l'effet du stress et d'améliorer la libido masculine. La composition cosmétique selon l'invention peut être réalisée sous différentes formes, en particulier sous la forme d'une émulsion huile dans eau (HIE) ou eau dans huile (E/H), d'émulsion multiple (H/E/H, 30 E/H/E), de microémulsion, d'émulsion à phase gémellaires, d'émulsion PIT, de nano-émulsion, de pseudo-émulsion (dispersion stable de deux phases non miscibles au moyen de gélifiant), de gel aqueux, de gel gras, de gel hydro-alcoolique, de phase grasse, de suspension, de savon liquide ou solide, de solution moussante ou non, de gel ou d'émulsion lyophilisée et/ou d'une des formes précédentes contenant des microcapsules, des nanocapsules, des liposomes, des éthosomes. Des poudres compactes ou non de type maquillage pourront également être réalisées. La composition cosmétique selon l'invention peut se présenter sous forme de crèmes, de liquides, de pâtes, de lotions, d'émulsions, 40 lotions, d'huiles, de gels, de solides, de poudres, de masques, de stick, de sprays, d'aérosol. La composition cosmétique selon l'invention peut se présenter, 2964322 afin d'améliorer l'état de la peau de manière plus globale, sous forme de formule utilisable par voie orale comme par exemple gélules, comprimés, sirops et même cocktails. Les compositions cosmétiques amincissantes selon l'invention peuvent être également administrées par ionophorèse. On va maintenant donner à titre d'illustration deux procédés de réalisation d'extrait d'Hibiscus Exemple 1 La plante Hibiscus sabdariffa est cultivée sans engrais ni pesticide dans des parcelles spécialement dédiées à cette culture depuis plusieurs années et ce jusqu'au stade de maturation des fruits pendant lequel la partie correspondant au calice devient charnue et peut être récoltée puis séchée de préférence pendant ou après la période de fructification. Les fruits sont également récoltés et seront semés pour assurer la récolte suivante. Il existe plusieurs variétés d'Hibiscus sabdariffa caractérisées par la couleur des fibres de la plante et du calice. La variété d'Hibiscus sabdariffa à calices incolores sera préférée afin d'éviter une coloration rendant les compositions plus difficile à formuler et à utiliser. Ces calices et épicalices secs sont ensuite soit broyés afin d'obtenir une fine poudre soit extrait directement par un solvant. Le solvant, eau pure, différentes solutions aqueuses, alcool ou mélange de deux de ces solvants comme par exemple un mélange 60% alcool et 40% eau sans que cet exemple soit limitatif, peut ensuite être ajouté directement aux calices séchés ou à la poudre résultant de leur broyage. Après agitation le liquide est séparé, par centrifugation ou simple filtration. Ce liquide peut être utilisé tel quel ou bien lyophilisé ou atomisé ou encore déshydraté par tout moyen respectant sa composition comme la zéodratation utilisant la zéolite comme agent déshydratant. La poudre ainsi obtenu par chacun des procédés sera dénommée extrait natif de calices d'Hibiscus et pourra être resolubilisée dans un solvant facilitant son incorporation dans une formulation à destination topique comme par exemple et sans que cela soit limitatif à de la glycérine. Exemple 2 Description du test d'efficacité qui a révélé le fort pouvoir antagoniste sur les récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires des extraits produits selon l'exemple 1. Il s'agît d'un test de mesure de l'effet antagoniste d'un extrait sur récepteurs adrénergiques alpha-2A humain selon le modèle décrit dans J. Pharmacol. Exp. Ther., 31: 739-748 en 2006 par BAVADEKAR S.A., et al. yohimbiue analogs as selective human alpha2c-adrenergigue receptor ligands". L'évaluation de l'activité antagoniste des récepteurs alpha-2A humain 6 2964322 exprimés dans des cellules CHO de l'Hibiscus est réalisée par mesure de son effet modulateur de l'impédance induite par un agoniste en utilisant la méthode de détection CellKey(CDS). Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 96 puits à la densité de 60000 cellules/puits dans un tampon HBSS (Invitrogen) + 20 mM HEPES (Invitrogen) avec 0.1 % BSA suivit d'une période de repos de 60 minutes à 28°C avant le début de l'expérience. Les plaques sont placées dans les étuves et les mesures sont faites à une température de 28°C. Le tampon HBSS (niveau basal et 10 contrôle positif), la référence contenant un antagoniste de référence (détermination d'IC50) ou les composés à tester sont pré-incubés pendant 15 minutes avant l'addition de HBSS (niveau basal) ou de l'épinéphrine à 10 nM (EC80) servant d'agoniste de référence. Les mesures d'impédance sont réalisées toutes les 10 minutes. 15 L'antagoniste de référence standard est le RX 821002, qui est évalué chaque expérience à plusieurs concentrations pour obtenir une courbe dose-réponse permettant le calcul de l'IC50. Un extrait réalisé avec 100% d'eau (ES-HI) a été évalué en duplicate. Le contrôle donne une réponse de l'agoniste de 100% et par comparaison 20 plus la réponse de l'agoniste sera faible en présence de l'extrait testé plus celui-ci présentera des effets antagonistes. Pour l'extrait ES-HI testé à 3%, nous obtenons 19% et 8 % en duplicate soit une moyenne de 13,5% ce qui veut dire que l'épinéphine utilisée comme agoniste de référence ne produit plus que 13,5% de son effet 25 lorsque l'extrait alcoolique d'Hibiscus bloque les récepteurs alpha-2A soit une inhibition spécifique moyenne de 86,5% Ces résultats montrent l'efficacité importante et spécifiquement antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires de l'Hibiscus. 10,0 g 18,0 g 5,0 g 4,0 ( g j g 6,0 2,0 g Alcool cétylique 1,2 g Acide stearique 2,5g Triéthanolamine 0,1 g 40 Caféine 1,0 g Extrait aqueux d'Hibiscus 3,0 g Propylène glycol 5,0 g 30 Exemple 3 : émulsion H/E amincissante Huile de Silicone Volatile Perhydrosqualène Huile de vaseline Lanoline liquide 35 Arlacel 165 Tween 60 Escine 0,5 g Hydroxyde de sodium 0,008g Eau déminéralisée qsp 100,0 g Exemple 4 On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère restrictif plusieurs autres exemples de compositions selon l'invention. Selon un premier mode de réalisation de l'invention la composition est composé de : Acrylate CIO-30_ 0,50 g IO Ethoxydigly 5,00 g Alcool ____ 2,00 g Butylène glycol 0,24 g Carbomère 0,126 g EDTA 0,005 g 15 Huile de Macadamia 0,5 g Lécithine hydrogénée 0,09 g Cyclométhicone 0,20 g TEA99% 0,62 g Extrait hydroalcoolique d'Hibiscus sadariffa 0,5 g 20 Caféine 1,00 g Eau déminéralisée qsp 100,00 g Selon un second mode de réalisation, la composition cosmétique amincissante peut être composée de : 25 - Carboxypolyméthylène ou polymère carboxilique 0 , 40 g - Diéthanolamine cétyl phosphate " 1,50 g - Octyl dodécanol__ 5,50 g - Alcool cétylique 1,00 g - Huile minérale 2,00 g 30 - Acide stéarique _1,00 g - Alcool stérylique éthoxylé(20E).» 0 , 30 g - Alcool céto-stéarylique 1,80 g - Huile de macadmmia 0,50 g - Triéthanolamine 0,60 g 35 Cyclométhicone _12,00 g - Diméthicone copolyol » 3,00 g Phényltriméticone_ 2,00 g - Extrait d'Hibiscus sibdariffa à calice incolore 3 , 00 g - Sépigel -_1,00 g 40 - Butylène glycol" 6,00 g - Mica et oxyde de titane_ 1,00 g - Eau déminéralisée qsp___ .... . 100,00 g Quatre autres exemples de réalisation sont également exposés ci-après : 1.) Emulsion H/E amincissante: - Paraffine liquid 6,0 g - Lanoline liquide 3,0 g - Arlacel 165 (commercialisé par Atlas) 6,0 g - Tween 60 (commercialisé par Atlas) 2,0 g - Alcool cétylique 1,2 g 10 - Acide stéarique 2,5 g - Rétinyl 0,5 g - Huile de silicone volatile g - Triéthanolamine 0,1 g - Extrait aqueux d' Hibiscus 2,5 g 15 - Extrait aqueux de Lierre 0,5 g - Eau déminéralisée qsp g 2.) Crème amincissante aux liposomes : - Alcool cétylique 4,0 g B-sitostérol 4,0 g 20 - Dicétyl phosphate 0,5 g - Carbopol 981 (commercialisé par g - Triéthanolamine g - Phospholipide 0,05g - Extrait de Ginkgo biloba 0,1 g 25 - Extrait de Poivre de Guinée 1,5 g - Extrait aqueux d'Hibiscus g - Eau déminéralisée qsp 100,00g 3.) Emulsion amincissante E/H : - Protégin (commercialisée par Goldschmidt) 19 g 30 - Glycérine 3 g - Huile de vaseline 8 g - Sulfate de Mg - 0,5 g - Extrait hydroalcoolique d'Hibiscus_ 3 g - Théophylline 0,02 g 35 - Extrait de Chrysanthellum indic= 2 g - Eau déminéralisée qsp 100 g 4.) Emulsion gel H/E pour massage d'homme stressé - Carbopol 981 (commercialisé par Goodrich) 0,6 g - Alcool éthylique 15 g 40 - Huile de silicone volatile 3 g - Huile de purcellin 7 g - Extrait de Ginkgo Biloba 0,5 g - Parfum 0,4 g 9 2964322 - Nicotinate de tocophérol 0,1 g - Triéthanolamine 0,2 g - Extrait d'Hibiscus 1 g - Caféine naturelle 1,5 g - Eau déminéralisée qsp 100 g 10 15 20 25 35 40 10 REVENDICATIONS1. Utilisation d'Hibiscus, en tant qu'antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques adipocytaires, seul ou en association avec au moins un autre alpha-2-bloqueur dans la préparation d'une composition amincissante destinée à une application topique. 2. Utilisation d'Hibiscus, en tant qu'antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques, seul ou en association avec au moins un autre 10 alpha-2-bloqueux dans la préparation d'une composition cosmétique permettant le massage du corps masculin. 3. Utilisation d'Hibiscus selon les revendications 1 et 2, caractérisée par le fait qu'il s'agit d'Hibiscus sabdariffa. 4. Utilisation d'Hibiscus selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'il s'agit d'Hibiscus sabdariffa de la variété à calices incolores. 20 5. Utilisation d'Hibiscus selon les revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'il peut être associé à du Ginkgo biloba, du Chrysantellum indicum, du Chrysantellum americanum, du lierre, de l'escine et/ou du Poivre de Guinée. 25 6. Utilisation d'Hibiscus selon les revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'il peut être associé à des agents actifs lipolytiques agissant sur les lipases adipocytaires comme les bases xanthiques et la caféine. 30 7. Utilisation d'Hibiscus selon les revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les compositions cosmétiques le contenant sont associées à une diète et/ou à du sport. 8. Composition cosmétique selon les revendications 1 à 7 35 caractérisée en ce que la composition est sous la forme d'une émulsion huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H), d'émulsion multiple (H/E/H, E/H/E), de microémulsion, d'émulsion à phase gémellaires, d'émulsion PIT, de nano-émulsion, de pseudo-émulsion (dispersion stable de deux phases non miscibles au moyen de gélifiant), de gel 40 aqueux, de gel gras, de gel hydro-alcoolique, de phase grasse, de suspension, de savon liquide ou solide, de solution moussante ou non, 15 11 2964322 de gel ou d'émulsion lyophilisée et/ou d'une des formes précédentes contenant des microcapsules , des nano-capsules, des liposomes, des éthosomes et pouvant se présenter sans que cela soit limitatif en crèmes, liquides, pâtes, lotions, émulsions, huiles, gels, sirops, solides, poudres, masques, stick, comprimés, sprays, aérosol, gélules, comprimés, sirop et cocktails. 9. Procédé de traitement cosmétique de la peau du corps destiné à réduire les surcharges localisées de graisse ou à permettre le 10 massage de l'homme stressé caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition contenant comme principe actif au moins d' Hibiscus ainsi que définie selon l'une des revendications 1 à 8.