Brevet FR2964381A1 — publié le 20120309

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés guanidines en série cinnamique, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions aux propriétés antiglycation, notamment en cosmétologie. Le vieillissement de la peau est provoqué par trois principaux facteurs : les radicaux libres, les rayonnements UV et le processus de glycation. La glycation est une réaction de liaison entre un sucre et une protéine qui conduit à la formation de produits de glycation qui ne sont ni détruits ni évacués des cellules et dont l'accumulation provoque un vieillissement des cellules. L'aminoguanidine est un agent connu pour ses propriétés anti-glycation. Toutefois, il existe un besoin constant de fournir des agents aux propriétés anti-glycation encore meilleures. La Demanderesse a maintenant conçu de nouveaux dérivés guanidines en série cinnamique, de structure originale, leur conférant des propriétés intéressantes de lutte contre le vieillissement de la peau, à savoir des propriétés apaisantes, associées à des propriétés anti-oxydantes et anti-glycation, de telles propriétés en faisant des principes actifs de choix dans le domaine cosmétologique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale (I) . R3 R2. R4 //NH C H CH CONH NH C R NH2 (I) dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Cl- C4, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en Cl-C4, un groupe NO2 ou un groupe OH, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en C1-C4 ou un groupe OH, - R1 et R2 peuvent également former ensemble un groupe OCH2O, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C4, et - R4 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels et leurs isomères. Selon un mode de réalisation l'ensemble (R, R1, R2, R3, R4) est choisi dans le groupe constitué par (H, H, H, H, H), (H, NO2, H, H, H), (alkoxy en C1-C4, H, H, H, H) et (H, alkoxy en C1-C4 , OH, H, H). Selon un autre mode de réalisation, R1 et R2 forment ensemble un groupe OCH2O, et R, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène. La présente invention s'étend à tous les isomères des dérivés de formule (I) et aux sels de ces derniers. En particulier, la présente invention s'étend aux sels d'addition d'un acide minéral tel que HC1, HBr et H2SO4, ainsi qu'aux sels d'addition d'un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide malique D ou L, l'acide glucuronique D et l'acide hyaluronique. Les nouveaux dérivés, isomères et sels selon l'invention peuvent être préparés par un procédé qui comprend : (i) la réaction du nitrate de 3,5-diméthylpyrazole-1- carboxamidine avec un composé de formule générale (III) suivante : Rl ' CH CH CONHNH2 R dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), pour obtenir le nitrate d'un composé de formule (I), (ii) l'alcalinisation éventuelle du nitrate obtenu à l'étape (i), pour obtenir le composé de formule (I), et (iii) la salification éventuelle du composé de formule (I) obtenu à l'étape (ii) par un acide minéral ou organique approprié. Le composé de formule (III) intervenant dans l'étape (i) du procédé peut être obtenu par différentes voies. Selon un mode de réalisation, le composé de formule (III) est préparé en faisant réagir de l'hydrazine avec un composé de formule générale (II) suivante (procédé A) . R3 _5-25R4 CH CH CO2R5 R dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I) et R5 représente un groupe alkyle en C1-C4, Alternativement, le composé (III) est préparé selon les étapes suivantes (procédé B) . (iv) la réaction du 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole avec un composé de formule générale (IV) suivante : R3 R4 CH CH CO2H R (IV) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), pour obtenir un composé de formule générale (V) suivante : R2. R2.25 R3 R2 _444R4 N CH CH CON R (V) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), et (v) la réaction du composé de formule (V) obtenu à l'étape (iv) avec de l'hydrazine pour obtenir le composé de formule (III). Lorsque l'on utilise un composé de formule (IV) comportant un groupement -OH, il est préférable de protéger cette fonction en substituant ce groupement par, par exemple, un groupement -0CH3, avant d'effectuer l'étape (iv). L'invention concerne en outre les nouveaux intermédiaires de synthèse de formule générale suivante (III) . R dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I). Selon un mode de réalisation préféré, les intermédiaires de synthèse de formule (III) sont tels que l'ensemble (R, R1, R2, R3, 20 R4) est choisi dans le groupe constitué par (H, H, H, H, H), (H, NO2, H, H, H), (alkoxy en C1-C4, H, H, H, H) et (H, alkoxy en C1-C4 , OH, H, H). L'invention concerne également les intermédiaires de synthèse de formule générale suivante (V) . 4 25 R3 ~R4 N N C H CH CON R2 /-R1 R (V) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I). Selon un mode de réalisation préféré, les intermédiaires de synthèse de formule (V) sont tels que l'ensemble (R, R1, R2, R3, R4) est choisi dans le groupe constitué par (H, H, H, H, H), (H, NO2, H, H, H), (alkoxy en C1-C4, H, H, H, H) et (H, alkoxy en C1-C4 , OH, H, H). L'invention s'étend aussi à l'utilisation des dérivés de formule (I), de leurs sels et isomères pour la préparation d'une composition anti-glycation, en particulier dans une composition cosmétique. Enfin, l'invention concerne une composition cosmétique comprenant au moins un dérivé de formule (I), son isomère ou sel et un véhicule acceptable sur le plan cosmétique. La préparation d'un certain nombre de dérivés de formule (I), d'intermédiaires de synthèse de formule (III) et d'intermédiaires de synthèse de formule (V), regroupés respectivement dans les tableaux 1, 2 et 3 va maintenant être décrite plus en détails. Tableau 1 Composés de formule (I) R R1 R2 R3 R4 29 H OCH3 OH H H 30 H OCH3 OH H H 31 H OCH3 OH H H 32 H OCH3 OH H H 33 H OCH3 OH H H 34 H OCH3 OH H H 35 H OCH3 OH H H 36 H OCH3 OH H H 37 H H H H H 38 H R1+ R2 forment H H un groupe OCH2O 39 H NO2 H H H 40 OCH3 H H H H 41 H OCH3 H H H 42 H OH H H H 43 OC2H5 H H H H 44 OCH3 H H OCH3 H 45 OC2H5 H H H H 46 OCH3 H H OCH3 H 47 OC2H5 H H H H 48 OCH3 H H OCH3 H Tableau 2 Composés de formule (III) R R1 R2 R3 R4 14 H H H H H 15 H R1+ R2 forment H H un groupe OCH2O 16 H NO2 H H H 17 OCH3 H H H H 18 H OCH3 H H H 19 H OH H H H 21 H H OCH3 H H 22 OC2H5 H H H H 23 H OCH3 OCH3 H H 24 H OCH3 H OCH3 H 25 H OH OCH3 H H 26 H OCH3 OH H H 27 H OCH3 OCH3 OCH3 H 28 OCH3 OCH3 OCH3 H H Tableau 3 Composés de formule (V) R R1 R2 R3 R4 1 H H H H H 2 H R1+ R2 forment H H un groupe OCH2O 3 H NO2 H H H 4 OCH3 H H H H H 0CH3 H H H 6 H 0C0CH3 H H H 7 H 0CH3 000CH3 H H 8 H H 0CH3 H H 9 OC2H5 H H H H OCH3 H H 0CH3 H 11 H 0000CH3 OCH3 H H 12 H 0CH3 OCH3 OCH3 H 13 OCH3 OCH3 OCH3 H H On donnera ci-après un certain nombre d'exemples illustrant la synthèse des intermédiaires de synthèse et des dérivés selon l'invention ; les numéros apparaissant dans ces exemples 5 correspondent aux composés portant respectivement les mêmes numéros dans les Tableaux 1 à 3 ci-dessus. Préparation des intermédiaires de synthèse de formule (V) Exemple 1 : (E)-1-(benzotriazol-l-yl)-3-phényl-2-propèn-l-one 10 On agite à température ambiante dans 50m1 de tétrahydrofurane 1,42 g (0,01 mole) d'acide trans cinnamique (composé de formule IV) et 1,97g (0,01 mole) de 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole, puis on ajoute goutte à goutte 0,014 mole de triéthylamine. La solution est ensuite portée au reflux pendant 24 heures, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 60 ml d'eau et extrait par 70 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée sous vide. La poudre obtenue est reprise dans 50 ml d'acétonitrile et essorée. On obtient 2,24g d'une poudre blanche. Point de fusion : 157°C Exemple 2 : 1-[(2E)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)prop-2-ènoyl]-1H-1, 2,3benzotriazole On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 1,92 g (0,01 mole) d'acide 3,4-(méthylènedioxy)cinnamique (composé de formule IV), de 1,97 g (0,01 mole) de 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole et de triéthylamine. On obtient 1.80g d'une poudre jaune. Point de fusion : 198 °C Spectre IR (Kbr) : 1693 (C=0) Spectre RMN (CDC13) : 6,00 (s, 2H, CH2), 6,22 (d, J2-3 : 15,60 Hz, 1H, H2), 6,81, 6,98 (m, 2H, H5',6'), 7,48 (m, 5H, H- benzotriazole, H2'), 7,51 (d, J3-2 : 15,60 Hz, 1H, H3) Exemple 3 (E)-1-(benzotriazol-l-yl)-3-(3-nitrophényl)-2- propèn-l-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 1,93 g d'acide 3-nitro cinnamique (composé de formule IV) et de 1,97g de 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole et de 0,014 mole de triéthylamine. On obtient 2,68g d'une poudre blanche Point de fusion : 230°C Spectre IR (KBr) : 1704 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 7,65 (d, d, J : 8,1,7,5 Hz , 1H), 7,78 (dd, 2H), 8, 25, 8, 27, 8,31 (m, 6H), 8,68 (s, 1H, H2'). Exemple 4 : (E)-1-(benzotriazol-l-yl)-3-(2-méthoxyphényl)-2-25 propèn-1-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1, à partir de 1,78 g (0,01 mole) d'acide 2-méthoxycinnamique (composé de formule IV), de 1,97g (0,01 mole) de 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole et de 0,014 mole de triéthylamine. 30 On obtient 2,30g d'une poudre blanche Point de fusion : 158°C Spectre IR (KBr) : 1699 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,99, 7,02 (multiplet, 2H), 7,69, 7,75 (multiplet, 2H), 8,13, (d, J3'4': 8,75 35 Hz, 1H, H3'=, 8,21 (d, J2-3 : 15,80 Hz, 1H, H2), 8,44 (d, J: 7,79 Hz, 1H, H benzotriazole), 8,51 (d, J3-2: 15,60 Hz, 1H, H3). Exemple 5: (E) -1- (benzotriazol-l-yl) -3- (3-méthoxyphényl) -2-propèn-l-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 1,78 g (0,01 mole) d'acide 3-méthoxycinnamique (composé de formule IV), de 1,97 g (0,01 mole) de 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole et de 0,014 mole de triéthylamine. On obtient 2,15g d'une poudre blanche Point de fusion : 156°C Spectre IR (KBr) : 1710 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) : 3,90 (s, 3H, OCH3)), 7,05 (d, 1H, H benzotriazole), 7,25 (d, 1H, H benzotriazole), 7,37 (m, 2H, H5', H benzotriazole), 7,53 (d, d, J5'-6', 5-'4' : 7,90, 7,30 Hz, 1H, H5'), 8,11 (m, 2H, H2', H benzotriazole), 8,14 (d, J2-3 : 16,1 Hz, 1H, H1), 8,42 (d, J3-2 : 16,1 Hz, 1H, H3). Exemple 6 : (E)-1-(benzotriazol-l-yl)3-3(3-acétyloxyphényl)-2-propèn-l-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,05 g (0,01 mole) d'acide (2E)-3-(3-acétyloxyphényl)acrylique (composé de formule IV), de 1,97g (0,01 mole) de 1- méthylsulfonyl)benzotriazole et de 0,014 mole de triéthylamine. On obtient 2,1 g d'une poudre blanche Point de fusion : 156°C Spectre IR (KBr) : 1750, 1690 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 2,26 (s, 3H, OCOCH3), 7,10 (d, 1H, H benzotriazole), 7,23 (d, 1H, H benzotriazole), 7,30 (m, 2H, H6', H benzotriazole), 7,50 (d, d J5'-6' : 7,85 Hz, J5'-4' : 7,30 Hz, 1H, H5'), 8,02 (m, 2H, H benzotriazole), 8,10 (d, J2-3 : 15,8 Hz 1H, H2), 8,36 (d, J3-2 : 15,8 Hz, 1H, H3). Le composé de formule V de l'exemple 6 peut être préparé à partir de l'acide 3-hydroxycinnamique (également composé de formule IV), dont on a préalablement protégé la fonction hydroxy de la manière suivante. On agite dans 50 ml de pyridine pendant 24 heures 5 g (0,030 mole) d'acide 3-hydroxycinnamique ne présence de 3 ml d'anhydride acétique et de 0,16 g (0,013 mole) de diméthylaminopyridine. La solution est concentrée sous pression réduite, le résidu est repris par 150 ml d'une solution à 10% d'acide chlorhydrique et extraite par 2 fois 120 ml d'acétate d'éthyle. On obtient l'acide (2E)-3-(3-acétyloxyphényl)acrylique qui pourra être utilisé pour la préparation du composé de l'exemple 6. Exemple 7 (E) -1- (benzotriazol-l-yl) -3- (4-acétyloxy-3- méthoxyphényl)-2-propèn-l-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,36 g (0,01 mole) d'acide 4-(acétyloxy)férulique (composé de formule IV), de 1,97 g (0,01 mole) de 1- (méthylsulfonyl)benzotriazole et de 0,014 mole de triéthylamine. On obtient 3,01g d'une poudre blanche. Point de fusion : 160°C Spectre IR (KBr) : 1752, 1690 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 2,27 (s,3H, COCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 7,22 (d, J: 7,83 Hz, 1H, H benzotriazole), 7,50 (d, J6'-5' . 8,30 Hz, 1H, H6'), 7,2 (t, 1H, H benzotriazole), 7,70 (s, 1H, H2'), 7,79 (t, 1H, H benzotriazole), 8,10 (m, 2H, H2, H3), 8,27 (d, J : 7,38 Hz, 1H, H benzotriazole), 8,33 (d, J5'-6' : 7,83 Hz, 1H, H5') Le composé de formule V peut également être obtenu à partir d'un autre composé de formule IV, à savoir l'acide férulique dont on a préalablement protégé la fonction hydroxy de la manière suivante. A température ambiante, on met 50 g (0,258 mole) d'acide férulique en solution dans de la pyridine. On ajoute 1,6g (0,0131 mole) de DMAP au milieu réactionnel, puis on ajoute goutte à goutte 27 ml d'anhydre acétique. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on verse la solution dans 1 litre d'eau froide et le précipité formé est essoré, lavé 3 fois avec 500 ml d'eau, séché et recristallisé dans l'éthanol. On obtient l'acide 4-(acétyloxy)férulique, qui pourra être utilisé pour la préparation du composé de l'exemple 7. Exemple 8 (E)-1-(benzotriazol-l-yl)-3-(4-méthoxyphényl)-2- propèn-l-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 1,78 g (0,01 mole) d'acide 4-méthoxycinnamique (composé de formule IV), de 1,97 g (0,01 mole) de 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole et de 0,014 mole de triéthylamine. On obtient 2,1g d'une poudre blanche. Point de fusion : 186°C Spectre IR (KBr) : 1697 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) : 3,88 (s, 3H, OCH3), 6,62 (d, J2-3 : 16,50 Hz, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 8,02 (d, J : 6,83 Hz, 1H), 8,09 (d, J : 7,83 Hz, 1H) Exemple 9 (E)-1-(benzotriazol-l-yl)-3-(2-éthoxyphényl)-2- propèn-l-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 1,92 g (0,01 mole) d'acide 2-éthoxycinnamique (composé de formule IV), de 1,97 g (0,01 mole) de 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole et de 0,014 20 mole de triéthylamine. On obtient 2 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 150°C Spectre IR (KBr) : 1711 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) : 1,57 (t, 3H, CH3), 4,19 (q, 2H, 25 CH2), 6,97, 7,02 (multiplet, 2H), 7,41, 7,52 (multiplet, 2H), 7,67, 7,73 (multiplet, 2H), 8,13 (d, J3'-4' : 8,79 Hz, 1H, 3H'), 8,25 (d, J2-3 : 16,58 Hz, 1H, H2), 8,44 (d, J : 8,80 Hz, 1H, H benzotriazole), 8,50 (d, J3-2 : 15,60 Hz, 1H, H3). 30 Exemple 10 (E)-1-(benzotriazol-l-yl)-3-(2,5- diméthoxyphényl)-2-propèn-l-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,08 g (0,01 mole) d'acide 2,5-diméthoxycinnamique (composé de formule IV), de 1,97 g (0,01 mole) de 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole et de 35 0,014 mole de triéthylamine. On obtient 1,98 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 144°C Spectre IR (KBr) : 1700 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) : 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 6,92 (d, 1H, H benzotriazole), 7,03 (q, J6'-4' : 2,91 Hz, 1H, H6'), 7,54, 7,66 (multiplet, 2H, H benzotriazole), 8,17 (q, J2-3 : 15,60 Hz, J3'-4' : 8,79 Hz, 2H, H2, H3') , 8,24 (d, J : 7,83 Hz, 1H, H benzotriazole), 8,50 (d, J3-2 : 15,60 Hz, 1H, H3) Exemple 11 (E) -1- (benzotriazol-l-yl) -3- (3-acétyloxy-4- méthoxyphényl)-2-propèn-1-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,36 g (0,01 m o 1 e) d' a c i d e ( 2 E) -3- [ (3-acétyloxy) -4-méthoxyphényl]acrylique (composé de formule IV), de 1,97 g (0,01 mole) de 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole et de 0,014 mole de triéthylamine. On obtient 2,95 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 152°C Spectre IR (KBr) : 1754, 1693 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 2,28 (s,3H, COCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 7,24 (d, J: 8,79 Hz, 1H, H benzotriazole), 7,60, 7,79 (m, 4H, H5', H benzotriazole), 7,94 (d, J2-3 : 15,60 Hz, 1H, H2), 8,09 (d, J3-2 : 15,62 Hz, 1H, H3), 8,26 (d, J5'-6': 7,79 Hz, 1H, H5'), 8,31 (d, J6'-5' : 7,80 Hz, 1H, H6') Le composé de formule IV acide (2E)-3-[(3-acétyloxy)-4-25 méthoxyphényl]acrylique, peut être obtenu à partir d'un autre composé de formule IV, à savoir l'acide 3-hydroxy-4- méthoxycinnamique de la manière suivante. On agite dans 50 ml de pyridine pendant 24 heures, 15 g (0,077 mole) d'acide 3-hydroxy-4-méthoxycinnamique en présence de 30 8,1 ml d'anhydride acétique et de 0,48 g (0,0039 mole) de diméthylaminopyridine. La solution est concentrée sous pression réduite, le résidu est repris par 150 ml d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique et extraite par 2 fois dans 120 ml d'acétate d'éthyle. 35 Exemple 12 (E) -1- (benzotriazol-l-yl) -3- (3, 4, 5- triméthoxyphényl)-2-propèn-l-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,38 g (0,01 mole) d'acide 3,4,5-triméthoxycinnamique (composé de formule IV), de 1,97 g (0,01 mole) de 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole et de 0,014 mole de triéthylamine. On obtient 3 g d'une poudre jaune. Point de fusion : 136°C E x e m p l e 1 3 ( E )-1-(benzotriazol-l-yl)-3-(2,3,4- triméthoxyphényl)-2-propèn-l-one On utilise le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 1,97 g (0,01 mole) d'acide 2,3,4,-triméthoxycinnamique (composé de formule IV), de 1,97 g (0,01 mole) de 1- (méthylsulfonyl)benzotriazole et de 0,014 mole de triéthylamine. On obtient 3,1 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 138°C Spectre IR (KBr) : 1706 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 6,95 (d, J: 8,75 Hz, 1H, H benzotriazole), 7,15 (m, 3H, H benzotriazole), 8,02 (d, J3-2 : 16,58 Hz, 1H, H2), 8,20 (d, J3-2 : 16,6 Hz, 1H, H3), 8,32 (d, J5'-6' : 7,83 Hz, 1H, H5') Préparation des intermédiaires de synthèse de formule (III) 25 Exemple 14 : (2E)-3-phénylacrylohydrazide Procédé A On agite à 70°C pendant 1h30 5 g (0,031 mole) de cinnamate de 30 méthyle (composé de formule II) dans 50 ml d'hydrazine hydratée. Après refroidissement, la solution est concentrée sous vide, le résidu est agité pendant une heure dans 60 ml d'eau froide. Le précipité est essoré, lavé à l'acétonitrile puis à l'éther et séché. On obtient 0,30g d'une poudre blanche. 35 Point de fusion : 116 °C Spectre IR (KBr) : 3234 (NH), 1650 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO) : 3,60 (s, 2H, NH2), 6,38 (d, J2.3 : 15,7Hz, 1H, H2), 7,00 (s, 1H, NH), 7,38, 7,52 (m, 5H, H phényl), 7,71 (d, J3.2: 15,7 Hz, 1H, H3) Procédé B On agite à température ambiante dans 40 ml de tétrahydrofurane 3 g (0, 0120 mole) du dérivé (E)-1-(benzotriazol-lyl-3-phényl-2-propen-lone) (composé de formule V, obtenu dans l'exemple 1) en présence de 0,66 g (0,0132 mole) d'hydrate d'hydrazine. Après 3 heures d'agitation, la solution est concentrée sous pression réduite, le résidu est repris par 50 ml d'une solution de carbonate de potassium et extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide. On obtient 1,65g d'une poudre blanche. Point de fusion : 116°C Les spectres IR et RMN 1H sont identiques à ceux obtenus selon le procédé A. Exemple 15 : (2E)-(3,4-méthylènedioxy)acrylohydrazide On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14, à partir de 2,93 g (0,01 mole) du N-acylbenzotriazole (composé de formule V) obtenu dans l'exemple 2 et de 0,6 g (0,012 mole) d'hydrazine hydratée. On obtient 1,3g d'une poudre blanche. Point de fusion : 136°C Spectre IR (KBr) : 3264 (NH-NH2), 1656 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) : 4,19 (s, 2H, NH2), 6,00 (s, 2H, OCH2O), 6,22 (d, J2-3: 15,60 Hz, 1H, H2), 6,81 (d, J5'-6': 7,73 Hz, 1H, H5'), 7,05 (m, 2H, H2', H6'), 7,14 (s, 1H, NH), 7,61 (d, J3-2 : 15,65 Hz, 1H, H3). Exemple 16 : (2E)-3-(3-nitrophényl)acrylohydrazide On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14, à partir de 2,94 g (0,01 mole) de N-acylbenzotriazole (composé de formule V) obtenu dans l'exemple 3, et de 0,6 g (0, 012 mole) d'hydrazine hydratée. On obtient 1,80 g d'une poudre blanche Point de fusion : 196°C Spectre IR (KBr) : 3332, 3237 (NH-NH2), 1610 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 4,51 (s, 2H, NH2), 6,74 (d, J2-3: 15,58 Hz, 1H, H3), 7,71 (t, 1H, H5') , 8,10 (d, J6' -5' : 7,79 Hz, 1H, H6') , 8,20 (d, J4'-5' : 7,80 Hz, 1H, H4».8,37 (s, 1H, H2') , 9,42 (s, 1H, NH). Exemple 17 : (2E)-3-(2-méthoxyphényl)acrylohydrazide On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14, à partir de 2,79 g (0,01 mole) de N-acylbenzotriazole (composé de formule V) obtenu dans l'exemple 4, et de 0,6 g (0, 012 mole) d'hydrazine hydratée. On obtient 1,45 g d'une poudre blanche Point de fusion : 120°C Spectre IR (KBr) : 3306, 3300 (NH-NH2), 1603 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) : 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,11 (s, 2H, NH2), 6,54 (s, 2H, (d, J2-3: 15,60 Hz, 1H, H2), 6,88 (multiplet, 2H, H5'-6», 7,31 (d, d, 1H', H4') , 7,44 (d, J3'-4' : 8,79 Hz, 1H, H3') , 7,50 (s, 1H, NH), 7,95 (d, J3-2 : 15,58 Hz, 1H, H3). Exemple 18 : (2E)-3-(3-méthoxyphényl)acrylohydrazide On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14, à partir de 2,79 g (0,01 mole) de N-acylbenzotriazole (composé de formule V) obtenu dans l'exemple 5, et de 0,6 g (0, 012 mole) d'hydrazine hydratée. On obtient 1,5 g d'une poudre blanche Point de fusion : 130°C Spectre IR (KBr) : 3324, 3240 (NH-NH2), 1603 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) : 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 2H, NH2), 6,38 (s, 2H, (d, J2-3: 15,58 Hz, 1H, H2), 6,92 (d, J6'-5' : 6,79 Hz, 1H, H6') , 7,02 (d, J2'-6' : 1,91 Hz, 1H, H2') , 7,11 (d, J4'-5' : 7,79Hz, 1H, H4'), 7,14 (s, 1H, NH), 7,30 (m, 1H, H5'), 7,67 (d, J3-2 : 15,60 Hz, 1H, H3). Exemple 19 : (2E)-3-(3-hydroxyphényl)acrylohydrazide On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14, à partir de 3,07 g (0,01 mole) de N-acylbenzotriazole (composé de formule V) obtenu dans l'exemple 6, et de 0,6 g (0, 012 mole) d'hydrazine hydratée. On obtient 0,7 g d'une poudre blanche Point de fusion : 132°C Spectre IR (KBr) : 3400, 3290, 3200 (OH, NH-NH2), 1682 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 4,07 (s, 2H, NH2), 6,58 (d, J2-3: 15,56 Hz, 1H, H2), 6, 79 (d, 1H, H4'), 6,85 (s, 1H, H2'), 6, 96 (d, 1H, H6') , 7,19 (q, 1H, H5') , 7,43 (d, J3-2: 15,60 Hz, 1H, H3), 8,50 (s, 1H, NH), 9,75 (s, 1H, OH). Exemple 21 : (2E)-3-(4-méthoxyphényl)acrylohydrazide On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14 à partir de 2,79g (0,01 mole) de N-acylbenzotriazole (composé de formule V) de l'exemple 8, et de 0,6 g (0,012 mole) d'hydrazine hydratée. On obtient 1,75 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 140 °C Spectre IR (KBr) : 3311, 3279 (NH NH2), 1655 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,76 (s, 3H, 0CH3), 4,40 (s, 2H, NH2), 6,40 (d, J2-3: 15,60 Hz, 1H, H2), 6,96 (d, 2H, H2'6», 7,39(d, J3-2 : 15,58 Hz, 1H, H3), 7,49 (d, 2H, H3'5'), 9,23 (s, 1H, NH) Exemple 22 : (2E)-3-(2-éthoxyphényl)acrylohydrazide On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14 à partir de 2,93g (0,01 mole) de N-acylbenzotriazole (composé de formule V) de l'exemple 9, et de 0,6 g (0,012 mole) d'hydrazine hydratée. On obtient 1,35 g d'une huile jaune pâle. Spectre IR (KBr) : 3248, 3074 (NH NH2), 1655 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) : 1,24 (t, 3H, CH2-CH3), 4,08 (q, 2H, CH2-CH3), 4,15 (s, 2H, NH2), 6,60 (d, J2-3 : 16,58 Hz, 1H, H2), 6,90 (multiplet, 2H, H5'6'), 7,29 (dd, 1H, H4'), 7,43 (d, J3'-4' : 8,70 Hz, 1H, H3') , 7,50 (s, 1H, NH), 8,01 (d, J3-2 : 16,60 Hz, 1H, H3) Exemple 23 : (2E)-3-[3,4-diméthoxyphényl]acrylohydrazide On suit le procédé A : on agite à 70°C pendant 1h30 5 g (0,0225 mole) de 3,4-diméthoxycinnamate de méthyle (composé de formule II) dans 45 ml d'hydrazine hydratée. Après refroidissement, 10 la solution est concentrée sous vide, le résidu formé est agité pendant une heure dans 60 ml d'eau. Le précipité est essoré, lavé avec 20 ml d'acétonitrile et séché. On obtient 2,65 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 196 °C 15 Spectre IR (KBr) : 3322,3232 (NH), 1651 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,77 (s, 6H, (0CH3)2), 4,38 (s, 2H, NH2), 6,43 (d, J2-3: 15,58 Hz, 1H, H2), 6,97 (d, J5'-6' : 7,8 Hz, 1H, H5') , 7,08 (d, J6'-5' : 7,8 Hz, 1H, H6') , 7,12 (s, 1H, H2') , 7,38 (d, J3-2 : 15,60 Hz, 1H, H3), 9,20 (s, 1H, NH) 20 Exemple 24 : (2E)-3-(2,5-diméthoxyphényl)acrylohydrazide On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14 à partir de 3,09 g (0,01 mole) de N-acylbenzotriazole (composé de formule V) de l'exemple 10, et de 0,6 g (0,012 mole) 25 d'hydrazine hydratée. On obtient 1,35 g d'une poudre jaune clair. Point de fusion : 136 °C Spectre IR (KBr) : 3299, 3204 (NH NH2), 1686 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) : 3,76 (s, 3H, 0CH3), 3,81 (s, 3H, 30 OCH3) , 4,10 (s, 2H, NH2), 6,51 (d, J2-3 : 15,58 Hz, 1H, H3), 6,88 (multiplet, 2H, H4'3», 7,00 (s, 1H, H6') , 7,29 (s, 1H, NH), 7,91 (d, J3-2 : 15,58 Hz, 1H, H3) Exemple 25 : (2E)-3-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)acrylohydrazide 35 On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14 à partir de 3,37g (0,01 mole) de N-acylbenzotriazole (composé de formule V) de l'exemple 11, et de 0,6 g (0,012 mole) d'hydrazine hydratée. On obtient 1,3 g d'une poudre couleur crème. Point de fusion : 184 °C Spectre IR (KBr) : 3340, 3335 (OH, NH NH2), 1652 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,77 (s, 3H, OCH3), 4,20 (s, 2H, NH2), 6,25 (d, J2-3: 15,2 Hz, 1H, H2), 6,92 (m, 3H, H2', H5, H'6», 7,29 (d, J3-2 : 15,6 Hz, 1H, H3), 9, 21, 9,18 (m, 2H, OH, NH) Exemple 26 : (2E)-3-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)acrylohydrazide Selon le procédé A on agite à 70°C, pendant 1h30 5 g (0,024 mole) de férulate de méthyle (composé de formule II) dans 50 ml d'hydrazine hydratée. Après refroidissement, la solution est concentrée sous pression réduite, le résidu formé est agité pendant une heure dans 60 ml d'eau. Le précipité est essoré, lavé avec 20 ml d'acétonitrile et séché. On obtient une poudre blanche. Point de fusion : 158°C Spectre IR (KBr) : 3415, 3308, 3244 (NH, OH), 1659 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,15 (s, 2H, NH2), 6,13 (d, J2-3: 15,74 Hz, 1H, H2), 6,85 (d, J5'-6' : 7,99 Hz, 1H, H5') , 7,05 (d, J6' -5' : 7,99 Hz, 1H, H6') , 7,16 (s, 1H, H2') , 7,42 (d, J3-2 : 15,72 Hz, 1H, H3), 9,23 (s, 1H, NH) Le compose de l'exemple 26 peut également être préparé selon 25 le procédé A, en suivant le même mode opératoire qu'indiqué ci-dessus, mais à partir de férulate d'éthyle. On obtient une poudre rosée. Point de fusion : 158 °C Les spectres IR et RMN sont identiques à ceux obtenus pour le 30 composé de l'exemple 6 préparé selon le procédé A. Enfin, le composé de l'exemple 26 peut être obtenu selon le procédé B, en suivant le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14 à partir de 3,37g (0,01 mole) du dérivé benzotriazole (composé de formule V) de l'exemple 7, et de 0,6 g (0,012 mole) 35 d'hydrazine hydratée. Exemple 27 : (2E)-3-(3,4,5-triméthoxyphényl)acrylohydrazide On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14 à partir du N-acylbenzotriazole (composé de formule V) de l'exemple 12, et d'hydrazine hydratée. On obtient 2,10g d'une poudre jaune Point de fusion : 154 °C Exemple 28 : (2E)-3-(2,3,4-triméthoxyphényl)acrylohydrazide On utilise le même mode opératoire que le procédé B de l'exemple 14 à partir de 3,39g (0,01 mole) de N-acylbenzotriazole (composé de formule V) de l'exemple 13, et de 0,6 g (0,012 mole) d'hydrazine hydratée. On obtient 2,05 g d'une poudre blanche Point de fusion : 148 °C Spectre IR (KBr) : 3319, 3266 (NH NH2), 1650 (C=0) Spectre RMN 1H (CDC13) : 3,88 (s, 8H, OCH3), 4,09 (s, 2H, NH2), 6,43 (d, J2-3 : 15,58 Hz, 1H, H2), 6,38 (d, J6'-5': 8,79 Hz, 1H, H6'), 7,11 (s, 1H, NH), 7,22 (d, J5'-6' : 8,80 Hz, 1H, H5'), 7,83 (d, J3-2 : 15,62 Hz, 1H, H3) Préparation des dérivés guanidine de formule (I) et de leurs sels Exemple 29 N i t r a t e d' imino { 2-[ (2E)-3-(4-hydroxy-3- méthoxyphényl)prop-2-ènoyl]hydrazino}méthanaminium, (FAG Nitrate) On porte au reflux pendant 2h30 dans 45 ml d'acétonitrile 5g (0,024 mole) du dérivé hydrazide de l'exemple 26 en présence de 4,83g (0,024 mole) de nitrate de 3-5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine. Après refroidissement, la solution est concentrée sous vide et le résidu est repris dans 50 ml d'éther éthylique, agité et filtré sur fritté. On obtient 6,35 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 224 °C Spectre IR (KBr) : 3394, 3343, 3281, 3155, 3020 (NH, NH3+, OH), 1694 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,79 (s, 3H, OCH3), 6,42 (d, J2-3 : 15,62 Hz, 1H, H2), 6,82 (d, J5' -6' : 8,70 Hz, 1H, H5') , 7,06 (d, J6'- 5' : 8,70 Hz, 1H, H6'), 7,15 (s, 1H, H2'), 7,40 (s, 3H, NH3+), 7,50 (d, J3-2 : 15,60 Hz, 1H, H3), 9, 47, 9,60 (s, 2H, NH), 10,87 (s, H, OH) Exemple 30 {2[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2- ényl] hydrazino}(imino)méthaneamino (FAG) On dissout à 80°C dans 50 ml d'eau 3 g (0,00958 mole) du composé de l'exemple 29. Après refroidissement, la solution est acalinisée avec une 10 solution saturée d'hydrogéna carbonate de potassium. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 2 g d'une poudre jaune. Point de fusion : 198 °C Spectre IR (KBr) : 3543, 3395, 3390, 3244 (OH, NH), 1700 (C=0) 15 Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,77 (s, 3H, OCH3), 6,38 (d, J3-2: 15,74 Hz, 1H, H3), 6,76 (d, 1H, H5') , 6,92 (m, 3H, H6', NH), 6,91 (m, 3H, H6', NH), 7,14 (m, 6H, H2, OH, NH) Spectre RMN 1H (D2O) : 3,73 (s, 3H, OCH3), 6,38(d, 1H, H2), 6,75 (d, 1H, H5') , 6,96 (d, 1H, H6') , 7,06 (s, 1H, H2') , 7,22 (d, 20 J2-3 : 15,60 Hz, 1H, H3) Exemple 31 chlorhydrate d'imino{2-[ (2E)-3-(4-hydroxy-3- méthoxyphényl)prop-2-ènoyl]hydrazino}méthanaminium On agite à 50°C dans 25 ml d'éthanol absolu 0,5 g (0,002 mole) 25 du dérivé de l'exemple 30, puis on ajoute goutte à goutte 0,25 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis en laisse à cette température 2 heures. Après refroidissement, le précipité est essoré, lavé avec 5 ml d'acétonitrile et 5 ml d'éther éthylique et on sèche. On obtient 0,48g d'une poudre blanche. 30 Exemple 32 : bromhydrate d' imino { 2- [ (2E) -3- (4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2-ènoyl]hydrazino}méthanaminium, On suit le protocole de l'exemple 29, mais en faisant réagir 0,5 g (0,002 mole) du composé de l'exemple 30 avec 0,20 ml d'acide 35 bromhydrique en solution à 33 dans l'acide acétique On obtient 0,5 g d'une poudre couleur crème. Pont de fusion : 186°C Exemple 33 : sulfate d'amino{2-[(2E)-3-(4-hydroxy-3- méthoxyphényl)prop-2-ènoyl]hydrazino}méthanaminium On suit le protocole général de l'exemple 29, à partir de 0,5g (0,002 mole) du composé de l'exemple 30 et de 0,25 ml d'acide sulfurique. On obtient 0,58 g d'une poudre jaune clair. Point de fusion : 228°C Exemple 34 : méthane sulfonate d'imino{2-[(2E)-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)prop-2-ènoyl]hydrazino} méthanaminium On suit le protocole général de l'exemple 29, à partir de 0,5g (0,002 mole) du composé de l'exemple 30 et de 0,192 g (0,002 mole) d'acide méthane sulfonique. On obtient 0,51 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 190°C Exemple 35 : benzoate d' imino { 2- [ (2E) -3- (4-hydroxy-3- méthoxyphényl)prop-2-ènoyl]hydrazino}méthanaminium On suit le protocole général de l'exemple 29, à partir de 0,5g (0,002 mole) du composé de l'exemple 30 et de 0,244 g (0,002 mole) d'acide benzoïque. On obtient 0,60 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 204°C Exemple 36 : glucoronate d' imino { 2- [ (2E) -3- (4-hydroxy-3- méthoxyphényl)prop-2-ènoyl]hydrazino}méthanaminium On dissout 0,0776g (0,004 mole) d'acide D-glucuronique dans 13 ml d'eau sous agitation et on ajoute 25 ml d'alcool éthylique. Après 10 minutes d'agitation, on additionne 1 g (0,004 mole) du composé de l'exemple 30 et on chauffe la solution à 60°C pendant 2h30. Après refroidissement, on concentre sous pression réduite et reprend le résidu dans 20 ml d'acétonitrile. Après une heure d'agitation, le précipité obtenu est essoré, lavé avec 15 ml d'éther éthylique et séché. 21 On obtient 0,9 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 190°C Spectre IR (KBr) : 3342, 3300, 3100, 2970 (NH, OH, NH3+), 1674 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,12 (m, 2H, H acide glucuronique), 3,41 (m, 2H, H acide glucuronique), 3, 78 (s, 3H, OCH3), 4,31 (d, 1H, H acide glucuronique), 4,89 (m, 1H, OH), 6,44 (d, J2-3: 15,62 Hz, 1H, H2), 6,81 (d, J5'-6' : 7,79 Hz, 1H, H5') 7,03 (d, J6'-5' : 7,80, 1H, H6'), 7,45 (s, 1H, H2'), 7,47 (d, J3-2 : 15,62 Hz, 1H, H3), 8,04, 10,50 (m, OH, NH, NH3+) Exemple 37 nitrate d'imino {2-[(2E)-3-(phényl)prop-2- ènoyl]hydrazine}méthanaminium On suit le mode opératoire de synthèse de l'exemple 29 à partir de 1,62 g (0,01 mole) du composé de formule III de l'exemple 14 et de 2,01 g (0,01 mole) de nitrate de 3,5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine. On obtient 1,30 g d'une poudre blanche. Spectre IR (KBr) : 3437, 32825, 3176, 3065, 3026 (NH-NH, C NH NH3+), 1693 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 6,62 (d, J2-3: 15,62 Hz, 1H, H2), 7, 60, 7,44 (m, 9H, C6H5, CH3, NH), 10,00 (s, 3H, NH3+) Exemple 38 : nitrate d'imino { 2- [ (2E) -3- (1, 3-benzodioxol- 5yl)prop-2-ènoyl]hydrazine}méthanaminium On suit le mode opératoire de synthèse de l'exemple 29 à partir de 2,06 g (0,01 mole) du composé de formule III de l'exemple 15 et de 2,01 g (0,01 mole) de nitrate de 3,5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine. On obtient 2,30 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 214°C Spectre IR (KBr) : 3350, 3186, 2928, 2850 (NH-NH, C NH NH3+)11666 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 6,07 (s, 2H, OCH2O), 6,44 (d, J2-3 : 15,58 Hz, H, H2), 6,98 (d, J6'-5' : 8,7 Hz, 1H, H6'), 7,14 (d, J6'-5' : 8,70 Hz, 1H, H5'), 7,19 (s, 1H, H2'), 7,47 (m, 3H, NH3+)99, 46, 10,14 (m, 3H, NH) Exemple 39 : nitrate d'imino {2-[(2E)-3-(nitrophényl)prop-2-5 ènoyl]hydrazine}méthanaminium On suit le mode opératoire de synthèse de l'exemple 29 à partir de 2,07 g (0,01 mole) du composé de formule III de l'exemple 16 et de 2,01 g (0,01 mole) de nitrate de 3,5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine. 10 On obtient 2 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 210°C Spectre IR (KBr) : 3345, 3306, 3177, 3027 (NH-NH, C NH NH3+), 1696 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 6, 78 (d, J2-3 : 15,58 Hz, 1H, H2), 15 7,58 (m, 3H, NH3+), 7,72 (m, 2H, H5', C H3), 8,13 (d, J6'-5' : 8,7 Hz, 1H, H6'), 8,18 (d, J4'-5' : 8,85 Hz, 1H, H4'), 8,44 (s, 1H, H2'), 9,46, 10,00 (m, 2H, NH) Exemple 40 : nitrate d'imino {2-[(2E)-3-(méthoxyphényl)prop-2-20 ènoyl]hydrazine}méthanaminium On suit le mode opératoire de synthèse de l'exemple 29 à partir de 1,92 g (0,01 mole) du composé de formule III de l'exemple 17 et de 2,01 g (0,01 mole) de nitrate de 3,5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine. 25 On obtient 1,40 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 180°C Spectre IR (KBr) : 3437,3308, 3174, 3021, 2959 (NH-NH, C NH NH3+), 1690 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : : 3,86 (s, 3H, OCH3), 6, 68 (d, J2- 30 3 : 15,58 Hz, 1H, H2), 7,02 (m, J5'-4' : 7,79 Hz, J5'-6' : 6,83 Hz, 1H, H5'), 7,11 (d, J6'-5' : 7,79 Hz, 1H, H6'), 7,42 (d, J4'-3' : 8,79 Hz, J4'-5' : 7,79 Hz, 1H, H4'), 7,55 ((d, J3'-4' : 15,58 Hz, 1H, H3) 7,50 (m, 3H, NH3+), 7,78 (d, J3-2 : 15,58 Hz, 1H, H3), 10,04 (m, 2H, NH) 35 Exemple 41 : nitrate d'imino {2-[(2E)-3-(3-méthoxyphényl)-2-prop-2-ènoyl] hydrazino}méthanaminium On suit le mode opératoire de synthèse du dérivé de l'exemple 29, à partir de 1,92 g (0,01 mole) du composé de formule III de l'exemple 18 et de 2,01 g (0,01 mole) de nitrate de 3-5- diméthylpyrazole-1-carboxamidine. On obtient 1,8 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 182°C Spectre IR (KBr) : 3431, 3291, 3173, 3018 (NH NH C NH NH3+) 1693 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,77 (s, 3H, OCH3), 6,61 (d, J2-3 : 16,58 Hz, 1H, H2), 6,99 (q, J6'-5' : 5,83 Hz, J6'-2' : 2,91 Hz, 1H, H6') , 7,15 (d, J2'-6' : 2,91 Hz, 1H,H2'), 7,19 (d, J4'-5' : 7,83 Hz, 1H, H4'), 7,35 (dd, 1H, H5'), 7,56 (d, J3-2 : 18,58 Hz, 1H, H3), 7,60 (m,3H, NH3+), 10,01 (m, 3H, NH) Exemple 42 : nitrate d'imino {2-[(2E)-3-(3-hydroxyphényl)-2-prop-2-ènoyl]hydrazino}méthanaminium On suit le mode opératoire de synthèse du dérivé de l'exemple 29, à partir de 1,78 g (0,01 mole) du composé de formule III de l'exemple 19 et de 2,01 g (0,01 mole) de nitrate de 3-5- diméthylpyrazole-1-carboxamidine. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 178°C Spectre IR (KBr) : 3420, 3290, 3180, 3020 (OH, NH NH C NH NH3+) 1690 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 6,34 (d, J2-3 : 15,58 Hz, 1H, H2), 6,64 (m, 2H, H2', H4') , 6,99 (q, J6'-5' : 6,10 Hz, H2, 1H, H6'), 7,30 (d, J5'-4' : 7,80 Hz, J5'-6' : 6,15 Hz, 1H, H5'), 7,40 (m, 3H, NH3+), 7,47 (d, J3-2 : 15,58 Hz, 1H, H3), 8,40 (m, 3H, NH)99,71 (s, 1H, OH) Exemple 43 nitrate d'imino {2-[(2E)-3-(2-éthoxyphényl)-2- prop-2-ènoyl]hydrazino}méthanaminium On suit le mode opératoire de synthèse du dérivé de l'exemple 29, à partir de 2,06 g (0,01 mole) du composé de formule III de l'exemple 22 et de 2,01 g (0,01 mole) de nitrate de 3-5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine. On obtient 1,6 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 184°C Spectre IR (KBr) 3437, 3316, 3171, 2989 (NH NH C NH NH3+) 1691 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 1,39 (t, 3H, CH2CH3), 4,11 (q, 2H, CH2CH3), 6,68 (d, J2-3 : 16,54 Hz, 1H, H2), 6,99 (dd, J5'-6' : 8,79 Hz, J5'-4' : 6,79 Hz, 1H, H5'), 7,09 (d, J6'-5' : 8,79 Hz, 1H, H6') , 7,37 (d, d, J4'-5' : 6,79 Hz, J4'-3' : 8,79 Hz, 1H, H4') , 7,54 (d, J3'-4' : 8,79 Hz, 1H, H3') , 7,60 (m, 3H, NH3+), 9, 76, 10,20 (m, 3H, NH) Exemple 44 : nitrate d'imino {2-[(2E)-3-(2,5-diméthoxyphényl)- 2-prop-2-ènoyl]hydrazino}méthanaminium On suit le mode opératoire de synthèse du dérivé de l'exemple 29, à partir de 2,22 g (0,01 mole) du composé de formule III de l'exemple 24 et de 2,01 g (0,01 mole) de nitrate de 3-5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine. On obtient 2 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 208°C Spectre IR (KBr) : 3402, 3380, 3184, 2960 (NH NH C NH NH3+) 1663 (C=0) Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 6,69 (d, J2-3 : 15,58 Hz, 1H, H2), 6,99 (d,d, J4'-3' : 8,75 Hz, J4'-6' : 2,91 Hz, 1H, H4'), 7,05 (d, J3'-4' : 8,75 Hz, 1H, H3') , 7,08 (d, J6'-4' : 2,91 Hz, 1H, H6') , 7,35 (m, 3H, NH3+), 7,74 (d, J3-2 : 15,58 Hz, 1H, H3), 10,04 (m, 3H, NH) Exemple 45 {2-[(2E)-3-(2-éthoxyphényl)prop-2- ènoyl]hydrazino}(imino) méthane amino On suit le mode opératoire de synthèse de l'exemple 30, à partir du composé de formule I de l'exemple 43. On obtient une poudre jaune. Point de fusion : 208°C Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 1,39 (t, 3H, CH2CH3), 4,05 (q, 2H, CH2CH3), 6,53 (d, J2-3 : 16,58 Hz, 1H, H2), 6,79 (m, 5H, NH-NH- C NH NH3+), 6,92 (m, 2H, H Ar), 7,20 (t, 1H, H Ar), 7,42 (d, J3-2 : 16,50 Hz, 1H, H3), 7,49 (d, 1H, H Ar) Exemple 46 {2-[(2E)-3-(2,5-diméthoxyphényl)prop-2- ènoyl]hydrazino}(imino) méthane amino On suit le mode opératoire de synthèse de l'exemple 30, à partir du composé de formule I de l'exemple 44. 10 On obtient une poudre jaune blanche. Point de fusion : 172°C Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 6,60 (d, J2-3 : 15,62 Hz, 1H, H2), 6,70 (m, 5H, NH-NH-C NH NH3+), 6,80, 6,82 (m, 2H, H Ar), 7,70 (s, 1H, H6'), 7,36 (d, J3-2 15 : 15,60 Hz, 1H, H3) Exemple 47 : chlorhydrate d'imino{2-[(2E)-3-(2-éthoxyphényl)-2-prop-2-ènoyl] hydrazino}méthanaminium On suit le mode opératoire de synthèse de l'exemple 31, à 20 partir du composé de formule I de l'exemple 45. On obtient une poudre beige. Point de fusion : 212°C Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 1,38 (t, 3H, CH2CH3), 4,12 (q, 2H, CH2CH3), 6,72 (d, J2-3 : 15,62 Hz, 1H, H2), 7, 00, 7,06 (m, 2H, 25 H Ar), 7,36 (t, 1H, H Ar) 7,52 (d, 1H, H Ar), 7,60 (m, 4H, C NH NH3+), 7,78 (d, J3-2 : 15,62 Hz, 1H, H3), 9,67 (s, 1H, NH), 10,37 (s, 1H, NH) Exemple 48 chlorhydrate d'imino{2-[(2E)-3-(2,5- 30 diméthoxyphényl)prop-2-ènoyl]hydrazino}méthanaminium On suit le mode opératoire de synthèse de l'exemple 31, à partir du composé de formule I de l'exemple 46. On obtient une poudre beige. Point de fusion : 220°C 35 Spectre RMN 1H (DMSO d6) : 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 6,78 (d, J2-3 : 15,60 Hz, 1H, H2), 7,01 (m, 2H, H Ar), 10 7, 07 (s, 1H, H6') , 7, 64 (m, 4H, C NH NH3+), 7, 72 (d, J3-2 : 15, 60 Hz, 1H, H3) , 10, 05 (s, 2H, NH-NH) On va maintenant donner des exemples de compositions cosmétiques comprenant les dérivés de l'invention, chaque composition ayant été réalisée avec 1%, 2% et 5% de substance active. Composition N°1 : Crème hydrophile H/E % Constituants Catégorie (nomenclature INCI) A 2,00 ceteareth-6, tensio-actif stearyl alcohol non ionique 2,00 ceteareth-25 tensio-actif non ionique 4,00 cetearyl alcohol alcool gras 10,00 cetearyl octanoate tensio-actif non ionique 3,00 glyceryl stearate émollient, émulsionnant 5,00 petrolatum conditionneur, épaississant, protecteur B 0,20 EDTA chélatant 5,00 propylene glycol humectant, solvant q.s. preservative q.s.p.100,00 aqua C 1,00 substance (2,00 et 5,00) active : composé n°29 Chauffer les phases A et B séparément à 80°C Ajouter et mélanger la phase aqueuse B à la phase grasse A et homogénéiser parfaitement. Refroidir le mélange à 40°C et ajouter la phase C contenant la substance active sous agitation, homogénéiser, et poursuivre l'agitation jusqu'au retour à température ambiante. Composition N°2 : Crème lipophile E/H + filtre minéral anti 5 UV-A % Constituants Catégorie (nomenclature INCI) A 5,00 beeswax stabilisateur or beeswax d'émulsion, conditionneur, substitute épaississant 9,00 paraffinum émollient, liquidum protecteur 50,50 petrolatum cire minérale, conditionneur, épaississant, protecteur 0,50 aluminium tensio-actif stearate émulsionnant H/E 10,00 hydrogenated conditionneur, castor oil tensio-actif émulsionnant 5,00 CI 77891 pigment (titanium blanc opacifiant dioxide) B 0,7 magnesium vecteur, sulfate support d'actif q.s.p.100,00 aqua 1,00 substance (2,00 et 5,00) active : composé n°29 Mélanger les composants de la phase huileuse A et chauffer à 60°C. Le sulfate de magnésium est dissout dans l'eau et la phase 10 aqueuse B est chauffée à 60°C. Mélanger les 2 phases et ajouter la phase C contenant la substance active sous agitation, homogénéiser, et poursuivre l'agitation jusqu'au retour à température ambiante. Composition N°3 : Gel hydrophile % Constituants Catégorie (nomenclature INCI) A q.s.p. 100 aqua 0,2 preservative 1,00 substance (2,00 et active : composé n°29 5,00) B 24,00 aqua 0,1 preservative 0,75 carbomer gélifiant de phase aqueuse q.s.p. sodium hydroxide (N) ajusteur de pH pH=6, 5 Préparer, dans un premier temps, séparément les fractions A et B, puis réaliser, dans un deuxième temps, la mise en gel. Préparation de la fraction A : dissoudre le conservateur dans l'eau distillée à 50°C, y disperser ensuite la substance active sous agitation turbine et laisser refroidir le mélange résultant sous agitation planétaire jusqu'à température ambiante. Préparation de la fraction B : dissoudre le conservateur dans l'eau distillée à 50°C, y disperser ensuite le carbomer sous agitation turbine et laisser refroidir le mélange résultant sous agitation planétaire jusqu'à température ambiante. Pour obtenir le gel final, introduire à température ambiante et sous agitation turbine les phases B et C dans la phase A et 20 ensuite homogénéiser le mélange par agitation planétaire. 10 Composition N°4 : Lotion % Constituants Catégorie (nomenclature INCI) 0,60 PEG-40- conditionneur, tensio- hydrogenated castor oil actif émulsionnant 10,00 glycerin humectant 0,3 preservative q.s.p.100,00 aqua 1,00 substance (2,00 et 5,00) active : composé n°29 Dissoudre le conservateur dans l'eau et la glycérine à 30°C 5 sous agitation, puis ajouter la substance active sous agitation, ajouter ensuite le mélange PEG-40-hydrogenated castor oil (huile de ricin hydrogénée) sous agitation et filtrer le mélange résultant. Composition N°5 : Pommade % Constituants Catégorie (nomenclature INCI) 7,00 petrolatum cire minérale, conditionneur, épaississant, protecteur 13,00 microcristalline wax cire minérale, émollient, protecteur q.s.p. paraffinum liquidum émollient, 100,00 protecteur 1,00 substance active : composé n°29 30 Au bain-marie, faire fondre les cires minérales dans la paraffine liquide (paraffinum liquidum) ; quand les cires sont fondues, retirer du bain-marie et bien remuer le mélange jusqu'à ce qu'il commence à prendre, ensuite ajouter la substance active et 5 bien mélanger. Composition N°6 : Pommade % Constituants Catégorie (nomenclature INCI) 25,00 beeswax stabilisateur d'émulsion, conditionneur, épaississant q.s.p. mineral oil conditionneur, 100,00 émollient 1,00 substance active : composé (2,00 et n°29 5, 00) 10 Au bain-marie, faire fondre la cire blanche (beeswax) dans la paraffine liquide (paraffinum liquidum) ; quand la cire est fondue, retirer du bain-marie et bien remuer le mélange jusqu'à ce qu'il commence à prendre, ensuite ajouter la substance active et bien mélanger. 15 On a évalué les propriétés anti-âge d'un dérivé selon l'invention, en faisant une étude comparative de l'activité antiglycation de plusieurs composés. Les produits issus de la glycation ont été mis en évidence par 20 l'observation de la morphologie générale des structures dermique et épidermique des explants traités ainsi que par l'immunomarquage de la fibrilline-1 qui est une protéine servant de composant structurel aux microfibrilles. Mode opératoire : A partir d'un bras de femme de 32 ans, 21 explants (d'un diamètre d'environ 10 mm) ont été préparés et mis en survie en milieu spécifique BEM (BIO-EC's Explants Medium). Les explants ont été répartis en 7 lots de 3 explants : Lot Nb Traitement Prélèvement explants TO 3 Aucun JO T 3 Aucun J9 R 3 Aminoguanidine à 0,15 % J9 P 3 Composé n° 29 à 1% J9 T MG 3 Méthylglyoxal J9 R MG 3 Aminoguanidine à 0,15 % J9 + Méthylglyoxal P MG 3 Composé n°29 à 1~ + J9 Méthylglyoxal L'aminoguanidine est un composé anti-glycation couramment utilisé dans l'art antérieur et constitue la référence dans cette étude. Le méthylglyoxal est un agent de glycation. Mode opératoire Le méthylglyoxal a été incorporé dans le milieu de survie à J3, J5 et J7. Le composé n° 29 et la référence, l'aminoguanidine, ont été 15 appliqués en topique à raison de 2 mg par explant à JO, J3, J5 et J7. Les témoins (lots TO et T) n'ont reçu aucun traitement. A JO, les trois explants du lot TO ont été prélevés et coupés en deux. Une moitié a été fixée au formol tamponné et l'autre moitié 20 congelée à -80°C. A J9, 3 explants de chaque lot ont été prélevés et traités de la même manière. Après 24 heures de fixation dans le formol tamponné, les prélèvements ont été déshydratés et imprégnés en paraffine à l'aide d'un automate de déshydratation Leica 1020. Ils ont été mis en bloc 25 à l'aide d'une station d'enrobage Leica EG 1160. Des coupes de 5 pm ont été réalisées à l'aide d'un microtome type Minot Leica RM 2125 et collées sur des lames de verre histologiques Superfrost ®. L'observation de la morphologie générale a été effectuée sur 5 des coupes en paraffine après coloration au trichrome de Masson, variante de Goldner. La fibrilline-1 a été marquée à l'aide d'un anti-corps monoclonal anti-fibrillinel, clone 11.C1.3, de chez Neo Markers (ref MS 231), fait sur souris au 1/200ème pendant une heure à température 10 ambiante avec un système amplificateur Vectastain RTU Universal VECTOR avidine/biotine et révélé en FITC. Les noyaux ont été colorés à l'iodure de propidium. Le marquage a été quantifié par des mesures en analyse d'image avec le système Q-WIN LEICA. Résultats 15 A JO, la morphologie des explants du lot TO témoin est telle que le stratum corneum est peu épais, assez compact, assez nettement kératinisé en surface et très nettement à sa base. L'épiderme présente 4 à 5 assises cellulaires avec une très bonne morphologie. Le relief de la jonction dermo-épidermique est très 20 net. Le derme papillaire présente un collagène avec des fibres assez épaisses formant un réseau assez dense. Il est bien cellularisé. A J9, sur les explants du lot non traité T, la morphologie générale est proche de celle observée à JO. Quelque soit le produit appliqué sur les explants des 25 lots traités, la morphologie générale est peu modifiée, avec une parakératose plus ou moins présente et une spongiose plus ou moins nette en basale. Concernant la fibrilline-1, à JO, sur les explants du lot non traité TO, le marquage est net, très régulier sur des fibres 30 oxytalanes assez longues et bien ramifiées le long de la jonction dermo-épidermique. Il est très modéré sur les fibres élastiques du réseau sous-jacent dans le derme papillaire. A J9, sur les explants du lot non traité T, l'expression de la fibrilline-1 est légèrement plus forte que celle observée à 35 JO : le marquage est très net, régulier. Sur le lot R, traité à l'aminoguanidine, l'expression de la fibrilline-1 est proche de celle observée sur le lot témoin non traité T. Sur le lot traité P avec le dérivé guanidine de l'invention, l'expression de la fibrilline-1 est proche de celle observée sur le lot témoin non traité T. Après incorporation du méthylglyoxal, sur le lot T MG, l'expression de la fibrilline-1 est modérément diminuée, et assez irrégulière, par rapport à celle du lot témoin T sans méthylglyoxal. Sur le lot R MG traité avec l'aminoguanidine en présence de méthylglyoxal, l'expression de la fibrilline-1 est très nette et plus forte que celle observée sur le lot T MG témoin avec méthylglyoxal. Sur le lot P MG traité avec le dérivé guanidine de l'invention en présence de méthylglyoxal, l'expression de la fibrilline-1 est très nette et plus forte que celle observée sur le lot T MG témoin avec méthylglyoxal. De plus, les résultats d'analyse d'images sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Fibrilline-1 (% de surface sous la jonction dermo-épidermique) JO J9 sans J9 avec méthylglyoxal méthylglyoxal Moyenne Ecart Moyenne Ecart type Moyenne Ecart type type Témoin 15, 2,8 23,7 5,4 18,2 3,4 0 r 28,3 7,2 21,0 5,3 p 21,53 5,09 27,7 4,6 Dans le lot témoin T MG, l'incorporation de méthylglyoxal dans le milieu de survie induit une diminution de 23% du pourcentage de surface occupée par la fibrilline-1 sous la jonction dermo- épidermique, par rapport au lot T témoin sans méthylglyoxal. Dans le lot R MG traité à l'aminoguanidine, l'incorporation de méthylglyoxal dans le milieu de survie induit une diminution de 12% du pourcentage de surface occupée par la fibrilline-1 sous la jonction dermo-épidermique, par rapport au lot T témoin sans méthylglyoxal. Dans le lot P MG traité avec le dérivé guanidine de l'invention, l'incorporation de méthylglyoxal dans le milieu de survie induit une augmentation de 17% du pourcentage de surface occupée par la fibrilline-1 sous la jonction dermo-épidermique, par rapport au lot T témoin sans méthylglyoxal. Ainsi, le méthylglyoxal induit une diminution nette de l'expression de la fibrilline-1 dans le lot T non traité, le traitement à l'aminoguanidine permet de réduire cette diminution de 49 % tandis que le traitement avec le dérivé guanidine de l'invention inhibe totalement l'action du méthylglyoxal. REVENDICATIONS1. Dérivés guanidines en série cinnamique, de formule générale (I) suivante, dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Cl-10 C4, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en Cl-C4, un groupe NO2 ou un groupe OH, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en C1-C4 ou un groupe OH, 15 - R1 et R2 peuvent également former ensemble un groupe OCH2O, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Cl-C4, et - R4 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels et leurs isomères. 20 2. Dérivés, isomères et sels selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle l'ensemble (R, Ri, R2, R3, R4) est choisi dans le groupe constitué par (H, H, H, H, H), (H, NO2, H, H, H), (alkoxy en Cl-C4, H, H, H, H) et (H, alkoxy en Cl-C4 , OH, H, H). 3. Dérivés, isomères et sels selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle Rl et R2 forment ensemble un groupe OCH2O, et R, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène. 30 4. Sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, lequel est un sel d'addition d'un acide minéral tel que HC1, HBr et H2SO4, ou un sel d'addition d'un acide organique tel que l'acide (I) 25 37 méthanesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide malique D ou L, l'acide glucuronique D et l'acide hyaluronique. 5. Procédé de préparation des dérivés, isomères et sels selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : (i) la réaction du nitrate de 3,5-diméthylpyrazole-lcarboxamidine avec un composé de formule générale (III) suivante : dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir le nitrate d'un composé de formule (I), 15 (ii) l'alcalinisation éventuelle du nitrate obtenu à l'étape (i), pour obtenir le composé de formule (I), et (iii) la salification éventuelle du composé de formule (I) obtenu à l'étape (ii) par un acide minéral ou organique approprié. 20 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de l'hydrazine avec un composé de formule générale (II) suivante : dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 1 et R5 représente un groupe alkyle en Cl-C4, 25 38 pour obtenir le composé de formule (III). 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend : (iv) la réaction du 1-(méthylsulfonyl)benzotriazole avec un composé de formule générale (IV) suivante : (IV) dans laquelle R, Rl, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule générale (V) suivante : dans laquelle R, Rl, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 1, et (v) la réaction du composé de formule (V) obtenu à l'étape (iv) avec de l'hydrazine pour obtenir le composé de formule (III). 8. Intermédiaires de synthèse de formule générale suivante (III) : R3 (V) 20 39 dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 1. 9. Intermédiaires de synthèse selon la revendication 8, de formule (III) dans laquelle l'ensemble (R, R1, R2, R3, R4) est choisi dans le groupe constitué par (H, H, H, H, H), (H, NO2, H, H, H), (alkoxy en Cl-C4, H, H, H, H) et (H, alkoxy en Cl-C4 , OH, H, H). 10. Intermédiaires de synthèse de formule générale suivante (V) : (V) 15 dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 1. 11.Intermédiaires de synthèse selon la revendication 10, de formule (V) dans laquelle l'ensemble (R, R1, R2, R3, R4) est choisi 20 dans le groupe constitué par (H, H, H, H, H), (H, NO2, H, H, H), (alkoxy en Cl-C4, H, H, H, H) et (H, alkoxy en Cl-C4 , OH, H, H). 12. Utilisation des dérivés, sels et isomères selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'une 25 composition anti-glycation. 13. Utilisation des dérivés, sels et isomères selon la revendication 12, caractérisée en ce que ladite composition est une composition cosmétique. 3040 14. Composition cosmétique comprenant au moins un dérivé, isomère ou sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et un véhicule acceptable sur le plan cosmétique.