Brevet FR2968213A1 — publié le 20120608

La présente invention se rapporte à une association d'actifs améliorée et son utilisation comme agent amincissant et/ou pour le traitement cosmétique et/ou la prévention des signes résultant d'un excès de synthèse de lipides ou d'une diminution de vitalité des adipocytes. Les rondeurs et/ou surcharges pondérales sont liées à la réponse à l'excès de consommation alimentaire, de certaines cellules, appelées adipocytes qui stockent sous la forme de triglycérides cet excédent de calories ingérées. Ces triglycérides sont synthétisés in vivo par les adipocytes eux-mêmes, selon des réactions de type enzymatique (lipogénèse), à partir des acides gras libres contenus dans le sang sous forme de lipoprotéines et du glucose apporté notamment par l'intermédiaire de certains aliments. La libération des acides gras à partir des lipoprotéines se fait à l'aide d'une enzyme, la lipoprotéine lipase, contenue dans les adipocytes ou via des récepteurs cellulaires aux lipoprotéines HDL, LDL ou VLDL. La transformation du glucose conduit soit à la formation de glycérol, soit à la formation d'acides gras libres par l'intermédiaire d'une enzyme spécifique, l'acétylCoA-carboxylase qui transforme le glucose en acétyl-CoA qui rentre dans la synthèse des acides gras. Or, parallèlement, les triglycérides ainsi formés, puis stockés, dans les cellules des adipocytes peuvent également se dégrader (lipolyse), toujours sous l'action d'enzymes spécifiques, les triglycérides lipases, contenues dans ces mêmes cellules, et qui sont susceptibles d'être activées par l'AMP cyclique. L'AMP cyclique est régulé par l'adényl cyclase et susceptible d'être hydrolysé en 5'AMP par la phosphodiestérase. Ce mécanisme de lipolyse conduit à la libération d'acides gras d'une part et de glycérol et/ou de mono- et/ou di-esters du glycérol d'autre part. Les acides gras ainsi relargués peuvent alors soit diffuser dans l'organisme pour y être consommés ou transformés de différentes façons, soit être re-captés par les adipocytes pour générer à nouveau des triglycérides par lipogénèse. Dans le cas d'une nourriture trop riche ou chez les personnes ne pratiquant pas d'exercice physique un déséquilibre substantiel s'installe dans l'organisme entre la lipogénèse (formation de triglycérides par réaction enzymatique entre des acides gras et le glycérol) et la lipolyse (décomposition enzymatique de triglycérides en acides gras et glycérol), c'est-à-dire plus précisément si les quantités de graisses formées par lipogénèse deviennent notablement et constamment supérieures à celles qui sont éliminées par lipolyse, il se produit alors dans les adipocytes une accumulation de triglycérides qui, si elle devient excessive, peut se traduire progressivement par une déformation de la peau provoquée par l'épaississement de l'hypoderme dans lequel se trouvent les adipocytes. La cellulite est constituée d'adipocytes dans un réseau de collagène. Situés sous la peau ils se gorgent de graisse et s'hypertrophient. Les adipocytes, gonflés, compriment les vaisseaux sanguins et lymphatiques, ce qui entraîne une mauvaise élimination des toxines et des liquides, un état d'hypoxie. Cela entraine la souffrance des adipocytes mais aussi avec elle celle de leur tissu de soutien sous cutané. A un niveau macroscopique cela se manifeste par l'apparition de la cellulite avec cet aspect bien connu et irrégulier : la "peau d'orange" qui reste même chez les individus, en particulier les femmes, ayant maigri. La surface de la peau devient irrégulière et de consistance plus ou moins flasque ou gélatineuse, donnant finalement à la silhouette un aspect général disgracieux Les adipocytes sous cutanés abdominaux sont moins sensibles que ceux d'autres parties du corps i.e. les adipocytes viscéraux, à la régulation physiologique de la lipolyse, en particulier aux effets lipolytiques de l'exercice physique qui constitue la principale régulation «naturelle» de la lipolyse (Dicker A & al. Horm Metab Res. 2009;.Van Harmelen V & al. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997). Ce phénomène est accentué avec l'âge, les adipocytes devenant moins réactifs, la réponse lipolytique aux efforts physiques diminue quand les adipocytes perdent leur vitalité. Ceci est particulièrement observé pour les adipocytes sous cutanés de la zone abdominale. (Imbeault P & al . J Clin Endocrinol Metab. 2001). On a découvert par ailleurs que quand la vitalité cellulaire des adipocytes est diminuée en particulier à cause du stress oxydatif (fumée de cigarette, rayonnement solaire i.e. UVA longs visible infrarouge), de la surcharge lipidique ou plus généralement lors du vieillissement chronologique l'homéostasie de structures cutanées en dépendant sont altérées. D'un point de vue biochimique on sait que les adipocytes secrètent de nombreux médiateurs qui peuvent avoir des effets trophiques ou au contraire délétères, pro-inflammatoires dans les tissus environnant (Andersson CX & al Diabetes Metab Res Rev.2008). Ainsi dans la cellulite on suspecte que l'hypoxie des adipocytes qui résulte de l'engorgement du tissu adipeux induit la sécrétion de cytokines comme l'IL6 (Wang B & al Pflugers Arch. 2007). Il est reconnu qu'un faible degré d'inflammation chronique accompagne la surcharge des adipocytes et ceci altère en retour leur fonctionnement avec en particulier une moindre lipolyse. L'IL6 serait un des facteurs impliqué dans ce phénomène auto-entretenu. La sécrétion de IL6 caractérise le vieillissement cellulaire de l'adipocyte (Horrillo R, & al . J Immunol. 2010 ; Zoico E, & al. Biogerontology 2010). Au niveau du tissu conjonctif, I'IL-6 est un facteur important dans l'induction de la sécrétion de métalloprotéases par les fibroblastes en particulier la MMP1 conduisant à la destruction du collagène (Martin R & al Eur J Dermatol 2008, Wisithphrom K & al . J Endod. 2006.) L'altération de la vitalité cellulaire des adipocytes sous cutanés a donc des répercussions esthétiques nombreuses. Ces désordres esthétiques font qu'il existe un besoin en cosmétique de composés agissant au niveau des adipocytes sous cutanés pour améliorer leur vitalité cellulaire quand elle est altérée. Compte tenu notamment du profond inconfort tant physique qu'esthétique, et parfois psychologique, qu'elle occasionne auprès des individus qui en sont atteints, l'adiposité constitue de nos jours un trouble de moins en moins bien supporté ou accepté. 25 Des solutions ont été proposées dans l'art antérieur pour intervenir sur le métabolisme des acides gras qui est l'une des cibles privilégiées dans le contrôle de cette surcharge lipidique adipocytaire. Celui-ci peut être modulé : 30 - soit par blocage du transport du glucose à l'intérieur de l'adipocyte qui conduit à une diminution de la captation des acides gras par l'adipocyte, - soit par inhibition de la lipoprotéine lipase, - soit par activation de la triglycéride lipase (ou lipase hormonosensible), généralement en stimulant l'AMP cyclique, généralement par activation de l'adényl cyclase, ou en 35 provoquant son accumulation par inhibition de la phosphodiestérase.20 D'autres voies biologiques ont été explorées pour agir sur le mécanisme de la lipogénèse et/ou de la lipolyse. Il a ainsi été proposé d'utiliser des antagonistes des récepteurs du neuropeptide Y (NPY), qui est un neuromédiateur intervenant dans un certain nombre de processus physiologiques et dont l'implication dans la régularisation de la lipolyse a pu être démontrée (P. Valet, J. Clin. Invest., 1990, 85, 291-295). On peut également utiliser des antagonistes des récepteurs a2 ou encore des agonistes des récepteurs R3-adrénergiques. Les compositions cosmétiques proposées jusqu'à présent en vue de traiter l'adiposité contiennent ainsi des composés dits amincissants qui agissent sur un ou plusieurs des mécanismes mentionnés précédemment. Parmi ceux-ci, on peut plus particulièrement citer les bases xanthiques (i.e. des dérivés de la xanthine), telles que la théophylline, la caféine, la théobromine et les 1-hydroxyalkylxanthines et leurs sels compatibles (voir le document FR-A-2 617 401), qui sont des inhibiteurs de phosphodiestérase, les dérivés de l'acide nicotinique tels que plus particulièrement le nicotinate d'alpha-tocophérol et le nicotinate d'hexyle (voir le document EP-A-371 844), les substances dites a2 bloqueurs capables de bloquer les récepteurs a2 à la surface des adipocytes comme par exemple le ginkgo biloba (voir le document FR-A-2 669 537 ou US 5,194,259), et les agonistes des récepteurs R3-adrénergique tels que l'alvérine et ses sels. L'AMPK est présente dans toutes les cellules de l'organisme et elle y joue le rôle de jauge énergétique. L'AMPK (ou "5' adenosine monophosphate activated protein kinase") est une enzyme hétérotrimérique composée d'une sous-unité catalytique a possédant l'activité kinase et de 2 sous-unités régulatrices R et y. L'activité de l'AMPK dépend de la variation du rapport AMP/ATP qui caractèrise le niveau énergétique de la cellule (l'ATP étant hydrolysé en AMP pour « délivrer» l'énergie nécessaire à tous les processus biochimiques de la cellule). Elle est présente sous 2 formes phophorylée ou non, la forme phosphorylée étant la forme active. Lorsqu'elle est activée en réponse à une demande énergétique ou à un stress de la cellule, l' AMPK augmente les processus générateurs d'énergie comme la glycolyse et elle inhibe les processus, consommateurs, non essentiels permettant ainsi la survie cellulaire. La préservation du statut énergétique cellulaire est impliqué dans le maintien de la longévité des espéces et la lutte contre les signes du vieillissement. Ainsi, les composés susceptibles d'augmenter l'activité de l'AMPK font à ce jour l'objet d'un grand intérêt dans le traitement des manifestations cliniques liées à l'âge. L'activité AMPK correspond à la concentration cellulaire en AMPK phsophorylée. Ainsi il convient d'avoir les taux de protéine phosphorylée les plus élevés possible pour avoir cette activité élevée. 10 En ce qui concerne plus particulièrement les désordre esthétiques résultant de l'altération de la vitalité cellulaire des adipocytes, on sait que l'AMPK est impliquée dans la lipolyse, l'oxydation des lipides (Koh HJ & al Biochem J. 2007, Gaidhu MP & al J Lipid Res. 2009) et qu'elle augmente la réactivité des adipocytes à l'exercice physique. 15 La lipolyse quand elle est stimulée fortement est un phènoméne qui peut altérer la viatlité cellulaire des adipocytes (et donc leur réactivité à long terme). Ainsi, les effets de l'activation de l'AMPK sur la lipolyses sont paradoxaux une activation forte et temporaire conduit à une réduction de la lipolyse afin de préserver la vitalité des adipocytes 20 (Ruderman N J Biol Chem. 2008), une activation prolongée conduit à une augmentation de la lipolyse (Gaidhu MP J Lipid Res. 2009). On sait aussi US20100081643, KR10681439, W02006001278 que l'activation de l'AMPK permet de réduire l'expression des enzymes impliquées dans la synthèse des lipides 25 commme l'acétyl CoA carboxylase (AOC). Ceci permet d'utiliser les activateurs d'AMPK pour réduire l'obésité. On sait aussi l'importance de l'altération des mitochondries, organites fournisseur de l'énergie cellulaire, dans le vieillissement et la mort cellulaire des adipocytes (Berneburg M & al. J Dtsch Dermatol Ges. 2010) et que l'activation de l'AMPK permet la biogenèse 30 des mitochondries. Ainsi on conçoit l'intérêt d'utiliser des activateurs de l'AMPK pour réduire la production des lipides dans les adipocytes et pour maintenir la vitalité des adipocytes sous-cutanés pour selon la zone de peau et/ou l'effet attendu prévenir la souffrance du tissu de soutient 35 des adipocytes et ainsi réduire la cellulite, augmenter la réactivité des adipocytes à l'exercice physique pour réduire de manière holistique l'adiposité excessive.5 De manière inattendue, il a été trouvé dans le cadre de la présente invention, que des associations d'actifs connus par ailleurs, sont capables de stimuler de façon synergique l'activité de l'AMPK en particulier, la production d'AMPK phosphorylé par les adipocytes humains. Ces associations seront donc particulièrement utiles pour lutter contre les surcharges pondérales, en particulier les surcharges pondérales localisées et les lipodystrophies, et prévenir ou diminuer le phénomène de cellulite. De telles associations agissent à la fois sur les mécanismes de synthèse et de dégradation de lipides dans les tissus cutanés et sous-cutanés, et en diminuant les phénomènes inflammatoires associés et l'altération du tissu conjonctif de soutien. C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation d'une association d'au moins deux actifs choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) une base xanthique choisie parmi la caféine, la théophylline, la théobromine, et la paraxanthine, ou un extrait de plante riche en base xanthique, comme agent amincissant. Ces associations permettent de lutter contre les surcharges pondérales inesthétiques, en particulier les lipodystrophies localisées, en vue d'obtenir un effet général, ou au contraire localisé, d'amincissement et/ou d'affinement du corps ou du visage. Des associations particulièrement utiles selon l'invention comprennent au moins deux actifs choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) la caféine ou ses dérivés, ou un extrait de plante riche en caféine. 25 Selon un mode de réalisation particulier, l'association comprend les 3 types d'actifs. L'utilisation selon l'invention est avantageusement une utilisation cosmétique; par cosmétique on entend destinée à améliorer l'aspect esthétique de la peau ou de ses annexes. 30 Les extraits peuvent être obtenus par toute méthode de préparation d'un extrait végétal connue de l'homme du métier. En particulier, l'extrait peut être obtenu par la macération de la partie du végétal dans l'eau, ou dans un solvant composé d'un mélange d'eau et d'un solvant organique par exemple eau-alcool, ou encore eau-acétone, ou encore eau- 35 propylène glycol, ou encore eau-butylene glycol. Le rapport plante/solvant peut varier par exemple et sans limitation de 1/4 à 1/20. Avantageusement, la préparation de l'extrait débute par le broyage des parties du végétal suivi d'une macération dans le solvant d'extraction pendant plusieurs heures. L'extraction peut être réalisée sous agitation pour en améliorer la performance. L'extraction peut être réalisée à température ambiante ou en augmentant la température par exemple à 50°C ou encore à 60°C. Une fois l'extraction réalisée, la solution est filtrée. La solution ainsi obtenue peut être concentrée par tout procédé connu de l'homme de l'art. De même la solution obtenue peut être lyophilisée par toute méthode classique de lyophilisation, on obtient ainsi une poudre. Par extrait de Lotus on entend tout extrait de plante de la famille Nelumbonaceace, en particulier du genre Nelumbo. On peut utiliser notamment des extraits de Nelumbo Nucifera, ou d'autres variétés comme le Nelumbo lutea (lotus jaune d'Amérique) ou le Nelumbo pentapetala. Avantageusement, l'extrait est un extrait de Nelumbo Nucifera, ou lotus sacré. Des extraits peuvent provenir de différentes parties de la plante, et seront notamment choisis parmi les extraits de fleurs, de fruits, de graines, de racines, de feuilles ou de tiges. Des extraits convenant particulièrement à l'invention sont des extraits de feuille ou de la partie verte de la plante. L'extrait de lotus sera en particulier choisi parmi les extraits de feuille ou de tige de Nelumbo nucifera, Nelumbo lutea et/ou de Nelumbo pentapetaia. L'extraction d'une matière première à partir de Nelumbo Nucifera peut s'obtenir avec un mélange eau butylène glycol dans une proportion variant de 90/10 à 10/90 préférentiellement de 50 / 50 v/v. Un taux de matière sèche obtenu est de l'ordre 5 à 12 g/I. Avantageusement, l'extrait de Lotus est un extrait aqueux, alcoolique ou hydroalcoolique de feuille. Préférentiellement, l'extrait de lotus utile pour l'invention a une concentration en polyphénols totaux de 0,4 à 0,8 g/I. De tels extraits de feuille de Nelumbo nucifera sont commercialisés par la société Silab La caféine (ou 1,3,7-tri-méthyl xanthine) est présente dans les graines, les feuilles et les fruits de différentes plantes. Les produits naturels contenant de la caféine les plus utilisés sont le café, le thé et dans une moindre mesure le cacao . Le maté et le guaranà sont d'autres sources de caféine. D'autres méthylxanthines avec une base xanthinique sur laquelle un ou plusieurs hydrogènes en positions 1, 3 ou 7 est substitué par un groupements méthyl-.ou des extraits les contenant pourront également être utilisés selon l'invention On compte parmi celles-ci : la caféine (1,3,7-triméthylxanthine) la théophylline (1,3-diméthylxanthine), la théobromine (3,7-diméthylxanthine), la paraxanthine (1,7-diméthylxanthine) et la xanthine. L'extrait de plante riche en caféine pourra notamment être choisi parmi les extraits de café, de thé et/ou de cacao. Avantageusement, l'extrait de plante riche en caféine est un extrait de café comprenant au moins 1%, en particulier au moins 3 % de caféine (en poids). 10 Le grenadier (Punica granatum) est un petit arbre fruitier au feuillage caduc, originaire d'Asie, en particulier du Moyen Orient appartenant à la famille des Punicaceae. Il peut atteindre environ 5 m, mais souvent il n'atteint pas plus que 1,50 m. Les fleurs sont rouge orangées ou écarlates, simples ou doubles, selon les variétés. Les fruits sont comestibles 15 et consommés depuis l'Antiquité. Des synonymes sont Punica spinosa, Punica florida ou Granatum puniceum. Son fruit est la grenade, de couleur rouge orangée, au péricarpe (ou écorce) dur et coriace contenant dans 6 à 12 loges membraneuses de nombreuses graines triangulaires à arille translucide et juteuse. La grenade est riche en vitamines (B, C et D) 20 et en polyphénols sous forme de tannins. Les extraits d'écorce ont été proposés pour leurs propriétés astringentes, antibactériennes et anti-hémorragiques. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'extrait de grenade est un extrait du fruit de Punica granatum, ou de ses fractions. 25 L'extraction à partir du fruit de grenadier incluant la graine peut aboutir, selon un procédé particulier de réalisation, à la préparation d'une huile essentielle. L'extrait sous forme de solution concentrée, de même que l'extrait sous forme de poudre, de même que l'extrait sous forme d'huile essentielle peuvent être utilisés dans un milieu approprié à l'application sur la peau ou ses annexes. 30 L'huile des grains riche en acide linolénique conjugué (acide pucinique) et en acide linoléique conjugué est ainsi particulièrement adaptée à l'invention. On utilise en particulier une huile extraite de graines de grenade contenant au moins 0.0008% d'acide linoléique conjugué. 35 Un extrait de grenade préféré est un extrait d'huile de graines de grenade, contenant de l'acide linoléique conjugué (au moins 5 % en masse de l'extrait). . En effet, il a maintenant été trouvé que de tels actifs, qui pris isolément n'ont pas ou peu d'effet sur la production de AMPK par les adipocytes sont capables, en association de stimuler l'activation de l'AMPK par les adipocytes, et donc d'améliorer la vitalité de ces cellules. L'AMPK est impliquée à deux niveaux dans: -l'effet lipolytique de l'exercice (Koh HJ & al Biochem J. 2007) -le maintien de la vitalité des adipocytes quand ils sont fortement stimulés, en réduisant la déplétion en ATP qui accompagnent la lipolyse intense (Gauthier MS, .. Ruderman NB. J Biol Chem. 2008) avec comme conséquence une moindre altération des adipocytes eux-mêmes et du tissu de soutien sous-cutané de ces adipocytes. En particulier, l'association a un effet synergique sur l'activation de l'AMPK dans les adipocytes abdominaux. Cette synergie trouve son intérêt sachant l'impact de l'activation de l'AMPK sur la lipolyse, qui peut être mis en évidence par l'augmentation de la libération des AGNE acides gras non estérifiés. L'association réduit par ailleurs la libération de médiateurs tels qu'IL-6 et MCP-1, et améliore ainsi les signes associés à la déformation du tissu de soutien. L'effet de l'association est aussi synergique sur l'oxydation des lipides, correspondant à la production d'énergie par consommation des graisses dans le tissu adipeux. Cet effet mime l'effet d'un exercice physique modéré sur la lipolyse, en particulier dans le tissu adipeux abdominal. L'association a un effet synergique sur l'activité des adipocytes. Au sens de l'invention, l'effet manifesté par l'association est qualifié de synergique dans la mesure où il s'avère supérieur à celui attendu de la simple superposition des effets respectifs de chacun de ses constituants. L'invention concerne en particulier l'utilisation cosmétique d'une association synergique d'au moins deux agents choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) la caféine ou un extrait de plante riche en caféine. 35 Avantageusement, on utilise une association qui comprend au moins un extrait de Lotus, un extrait de grenade (Punica granatum) et un extrait de plante riche en caféine.30 Les quantités des différents actifs seront adaptés par l'homme du métier en fonction de l'effet recherché, du type de matière première et de la formulation. Des associations présentant un effet de stimulation de l'AMPK amélioré, de type synergique, contiendront par exemple un ratio entre les extraits de Lotus et la base xanthique ou l'extrait en contenant, en particulier la caféine ou les extraits de café, compris entre 200 (Lotus) :1( Base xanthique) et 10:1, notamment d'environ 5 :1. Le ratio entre les extraits de grenade et les extraits de Lotus sont de préférence compris entre 1 (Grenade):200 (Lotus) et 1:10, dans les associations selon l'invention, notamment d'environ 1:5. De même, pour la mise en oeuvre de l'invention, le ratio entre les extraits de grenade et les extraits de café et/ou la caféine sont de préférence compris entre 1:5 et 5:1, notamment de 1:1 Selon l'un des modes de réalisation de l'invention, les ratios extraits de grenade/ extrait de lotus/ [caféine ou extrait riche en caféine] sont compris entre 0,5:1:10 et 0,5:1:1, notamment d'environ 1:5: 1 Avantageusement, les associations selon l'invention seront présentes dans une composition adaptée à une application topique sur la peau ou les phanères, contenant un milieu physiologiquement acceptable. Il s'agit en particulier de composition cosmétique ou dermatologique. Selon l'un des modes de mise en oeuvre, les associations selon l'invention seront utilisées par voie orale, et seront présentes dans une composition adaptée à une administration orale. Les concentrations de chacun des constituants de l'association pourront varier notamment de 0,0001% à 40% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment de 0,01 à 10%. Des concentrations donnant de bons résultats sont des concentrations de 0,04% à 5%, en particulier de 0,4 à 4%.30 De préférence, l'association d'actifs est présente dans la composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, à une concentration comprise entre 0.001% et 40% par rapport au poids total de la composition. Pour chacun des constituants naturels l'extrait total sera utilisé à une de ces concentrations choisie dans cet intervalle pour sa compatibilité en terme de formulation cosmétique et sera adaptée par l'homme du métier selon le type de formulation choisi, le mode d'administration et l'effet recherché, de façon à apporter la concentration efficace de l'association aux cellules cutanées; l'activité sur l'AMPK sera notamment vérifiée in vitro tel que décrit dans les exemples avec une dilution au 1/100 de cette concentration et une concentration maximale non cytotoxique du mélange. A titre indicatif, on peut utiliser selon l'invention un extrait de Lotus comme NELUMBO NUCIFERA qui est un extrait eau/ butyléne glycol 50/50 avec une concentration d'au moins 1 jusqu'à 12 g /I en masse de matière sèche. On peut titrer en polyphénol totaux (ac gallique) de 0.4 à 0.8 g/I. Un tel extrait pourra être utilisé dans la composition selon l'invention à une concentration d'au moins 0.05% jusqu'à 10 %, notamment de 0;1 à 5%, préférentiellement de 1 à 4 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme exposé précédemment, comme extrait de Grenade on peut utiliser tout ou partie de la plante, et par exemple un extrait huileux de graine 100%, solubilisé dans la glycérine. Il pourra être utilisé à une concentration de 0.005 à 15 %, en particulier de 0.05 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition selon l'invention. En ce qui concerne les bases xanthiques ou méthylxanthines telles que la caféine ou tout extrait susceptible d'apporter des bases xanthines, la concentration en caféine dans la composition selon l'invention sera d'au moins 0.05 % jusqu'à 10% notamment de 0.5 % à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, voire de 0.5 à 3%. On peut prendre par exemple une solution aqueuse concentrée à 15 g/I de caféine qui renferme également des bases xanthines comme la théobromine, la 7 méthyl xanthine, la paraxanthine diluer cette solution de 15 g/I de caféine, à 0.5 à 5 % dans la composition qui sera administrée au sujet selon l'invention. De préférence, la concentration en caféine dans la composition finale appliquée au sujet sera supérieure ou égale à 0,0008% et notamment supérieure ou égale à 0,008% par rapport au poids total de la composition.35 De préférence, les compositions selon l'invention contiennent en outre un milieu physiologiquement acceptable. Par physiologiquement acceptable, on entend en particulier compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères, et ne provoquant pas d'effet indésirables lors de la mise en contact avec les différentes parties du corps. Pour une administration par la voie orale, la composition de l'invention peut se présenter sous toutes les formes adaptées, particulièrement sous forme d'une solution buvable, d'un sirop, d'un comprimé, d'une dragée, d'une gélule, d'une capsule ou encore d'un aliment nutritionnel ou d'un complément nutritionnel. Ladite composition peut comprendre en outre au moins un excipient approprié adapté à l'administration orale. Une composition adaptée à une administration topique peut notamment se présenter sous la forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une dispersion du type solution ou dispersion du type lotion ou sérum, d'une émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (HIE) ou inversement (E/H), ou d'une suspension ou émulsion de consistance molle, semi-solide ou solide du type crème, de gel aqueux ou anhydre, ou encore d'une microémulsion, de microcapsules, de microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Le pH d'une composition selon l'invention, lorsqu'elle comprend au moins une phase aqueuse (ex : solutions aqueuses, émulsions...), est de préférence compris entre 4 et 9, de préférence entre 4 et 7, avantageusement de 5 à 6, et en particulier un pH de 5,5. La composition selon l'invention peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, ou d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin, mais aussi de toilette. Cette composition peut constituer un masque, une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), un lait de démaquillage, une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage. D'une manière générale, toute composition de l'invention peut être appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps). De façon connue, une composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que des gélifiants hydrophiles ou lipophiles, des additifs hydrophiles ou lipophiles, des conservateurs, des antioxydants, des solvants, des parfums, des charges, des filtres UV (solaires), des absorbeurs d'odeurs et des matières colorantes. La teneur et la nature des ingrédients mis en oeuvre dans les compositions de l'invention sont ajustées par l'homme de l'art de sorte à ne pas affecter substantiellement l'effet de l'association considérée selon l'invention. Les compositions selon l'invention peuvent contenir des actifs cosmétiques complémentaires, et notamment au moins un autre actif choisi parmi les agents desquamants, les agents raffermissants, les agents promoteurs de synthèse des constituants de la matrice extra-cellulaire ou inhibiteurs de leur dégradation, les agents hydratants, les modulateurs d'aquaporines, les agents actifs sur la microcirculation, les agents actifs sur le métabolisme énergétique des cellules. On utilise notamment - les actifs agissant sur la microcirculation (vasoprotecteurs ou vasodilatateurs), tels que les flavonoïdes, les extraits de Gingko biloba, les ruscogénines, les esculosides, l'escine extraite du marron d'Inde, les nicotinates, l'hespéridine méthyl chalcone, le ruscus ou petit houx, les huiles essentielles de lavande ou de romarin ; - les actifs raffermissants tels que les extraits de Centella asiatica et de Siegesbeckia, qui stimulent la synthèse de collagène, le silicium, l'amadorine, la vitamine C et ses dérivés et le rétinol et ses dérivés, les extraits de levure telles que Saccharomyces cerevisiae ; - les agents desquamants convenant particulièrement à l'invention seront choisis parmi les acides hydroxylés, en particulier les acides alpha ou béta hydroxylés, notamment l'acide salicylique et ses dérivés, l'acide n-octanoyl-5-salicylique, l'acide jasmonique et ses dérivés en particulier l'acide jasmonique (acide 3-hydroxy-2-pentylcyclopentane acétique), et leurs sels cosmétiquement acceptables. Des compositions adaptées à la mise en oeuvre de l'invention peuvant ainsi contenir, outre l'association synergique définie plus haut, au moins un agent choisi parmi les extraits de Ruscus, les extraits de Ginkgo biloba, les extraits de Saccharomyces cerevisiae, l'acide n-octanoyl-5-salicylique et/ou l'acide salicylique et leurs sels, et des extraits de café vert. Les quantités de ces différents actifs additionnels seront adaptés par l'homme du métier mais sont généralement d'environ 0,01 à 15% en poids, de préférence de 0,1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique destiné à prévenir ou diminuer l'augmentation du volume du tissu adipeux et/ou la formation d'amas graisseux, et/ou un procédé d'amincissement comprenant l'application sur tout ou partie du corps d'une composition contenant au moins une association telle que définie précédemment. L'application pourra s'effectuer notamment sur des zones sujettes à des lipodystrophies, telles que l'abdomen, le haut des cuisses ou des bras, ou sur certaines zones du visage telles que le bas du visage. Cette application pourra avantageusement s'effectuer après un effort physique, ou en complément d'une cure d'amincissement. Elle pourra être répétée dans le temps, plusieurs fois par jour et pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois. Le traitement pourra aussi être effectué en complément d'un traitement de l'obésité. Selon un mode de réalisation spécifique, on applique sur la peau ou ses annexes une association comprenant au moins un actif de chacune des 3 catégories: (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) la caféine ou un extrait de plante riche en caféine. Par peau on entend au sens de l'invention l'ensemble du revêtement corporel, et notamment la peau, les muqueuses et le cuir chevelu. Par phanères on entend l'ensemble des annexes cutanées et notamment les ongles, les cheveux et les poils. L'association selon l'invention peut être utilisée pour prévenir ou lutter contre la cellulite et/ou pour affiner la silhouette ou les contours du visage. Selon une variante l'invention a pour objet un procédé cosmétique pour prévenir ou diminuer l'augmentation du volume du tissu adipeux et/ou la formation d'amas graisseux, et/ou un procédé d'amincissement d'un sujet, dans lequel ledit sujet ingère une association d'au moins deux des actifs tels que définis précédemment, et notamment au moins les 3 actifs, ou une composition les contenant.35 Dans les procédés selon l'invention, l'association synergique ou la composition la contenant, seront appliquées de préférence topiquement sur la peau, les muqueuses et/ou les fibres kératiniques. L'application pourra être quotidienne ou bi-quotidienne. Des résultats pourront être observés dès l'application du traitement cosmétique. Toutefois, le traitement cosmétique selon l'invention pourra être prolongé pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois. L'association ou la composition la contenant seront appliquées de préférence sur les zones de peau concernées par les désordres contre lesquels on veut lutter. Dans le cas d'une prise orale des actifs ou des compositions selon l'invention, l'administration orale pourra être quotidienne ou pluriquotidienne, par exemple matin et soir. Elle pourra être poursuivie plusieurs semaines et/ou plusieurs mois, en fonction des effets recherchés. 15 Les procédés et les utilisations selon l'invention permettent d'améliorer la vitalité des adipocytes sous-cutanés et/ou d'améliorer leur métabolisme. La mise en oeuvre de l'invention est ainsi particulièrement adaptée pour diminuer ou prévenir les amas graisseux, les rondeurs persistantes et la cellulite notamment au niveau du ventre et de 20 la taille des individus traités. L'invention permet en outre d'améliorer la fermeté des zones de peau concernées et de lutter contre le relâchement et l'aspect capitonné. Le procédé et l'utilisation d'une association selon l'invention a en outre une action de renforcement de l'effet lipolytique bénéfique d'une activité physique modérée à long terme. 25 L'utilisation d'une association et/ou le procédé selon l'invention ont un effet amélioré sur l'inhibition de la lipogénèse, l'augmentation de la lipolyse et la diminution de la production de MMP (métalloprotéase matricielle), évitant ainsi les altérations du collagène. 30 L'invention sera illustrée plus en détail dans les exemples qui suivent. Dans ces exemples, on se référera à la figure en annexe, qui représente la quantité d'AMPK phosphorylée mesurée dans le cytosol d'adipocytes en culture en présence de différents actifs 35 Exemple 1: Dans la présente étude, on a cherché à vérifier dans des pré-adipocytes humains différenciés si un activateur de l'AMPK est capable d'interagir avec un activateur de la lipolyse au niveau des acides gras non estérifiés et de réduire d'éventuelles libération d'IL6 et de MCP-1, ainsi que ses effets la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Le test a donc été réalisé selon le schéma suivant : 1) Sur adipocytes sous cutanés abdominaux il a été testé en dose effet I'isoprotérénol sur: - la sécrétion de interleukin-6 (On sait que la stimulation adrénergique induit la sécrétiond'IL6 (Fasshauer M, & al Horm Metab Res. 2003) et monocyte chemoattractant protein-1. - la production d'espèces activées de l'oxygène qui résulte de l'oxydation des acides gras au niveau mitochondrial dans les adipocytes (Carrière A & al . J Biol Chem. 2004.) dans nos conditions expérimentales où on mime une très faible activation adrénergique. 2) A la dose active d'isoprotérénol la plus faible, les adipocytes ont été prétraités avec un activateur d'AMPK de référence positive l'AICAR (validation du modèle expérimental) pour tester si les adipocytes sont devenus plus sensibles sur certains de ces paramètres. 3) Les produits activateurs AMPK ont été testé dans ces conditions où l'effet de I'isoprotérénol est « augmenté » par une activation de I'AMPK avec I'AICAR. Les composés testés sont les suivants: - Extrait de Lotus NELUMBO NUCIFERA eau/ butyléne glycol 50/50 pris à 0.4% et 1 % dans le milieu de culture; - Caféine anhydre poudre utilisée à 0.008% et 0.04% dans le milieu de culture. - Extrait extrait huileux de graine de grenade, à 0.008% et 0.04% dans le milieu de culture. Le niveau d'expression de la P-AMPK a été analysé par Western blot : A la fin de l'incubation, les protéines ont été extraites quantifiées puis séparées par électrophorèse sur gel de polyacrylamide à 10% puis transférées sur membrane de nitrocellulose. Les protéines phospho-AMPK (P-AMPK) et AMPK ont été révélées à l'aide d'anticorps spécifique, eux-mêmes révélés à l'aide d'un conjugué anti-immunoglobulines peroxydase. Après lavage en PES-Tween, l'activité peroxydase a été révélée par méthode ECL (électro-chimie luminescence). Les mesures densitométriques sur scanner de chimiluminescence (FUJI LAS 3000) sont obtenues avec un logiciel Multigauge (Fujifilm). On évalue dans ce test une augmentation de la forme phosphorylée de l'AMPK (forme active de l'enzyme), par rapport à l'effet de la référence AICAR (5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside) : Effets sur la phosphorylation de l'AMPK P- % témoin AMPK (UA/m m2) Témoin différencié 599 100 Contrôle non différencié 279 71 AICAR 500 pm 751 114 0.008 % 520 80 Extrait de Grenade 0.04 % 551 84 Extrait de lotus + 0.04% + 614 101 Caféine 0.008 % Grenade + extrait de 0.008 % 706 121 + 0.04% lotus + 0.008 % +Caféine 0.04 % 380 102 + 0.04 % +0.008 % 15 Effets des différents traitements sur la phosphorylation de l'APMK dans des préadipocytes humains différenciés En gras, différence nette par rapport au témoin différencié. Dans les conditions expérimentales, le témoin différencié présente un taux d'AMPK 20 phosphorylée de 599 UA/mm2.10 La référence positive AICAR a permis d'augmenter ce taux à 751 UA/mm2. Ce résultat valide l'essai. L'extrait de grenade testé seul n'a pas modifié le taux d'AMPK phosphorylée dans les pré-adipocytes quelque soit la concentration testée. L'association extrait de lotus + Caféine m'a pas montré d'effet très net sur la phosphorylation de l'AMPK dans ces conditions. L'association Grenade + lotus + Caféine à la plus faible concentration (à 0.008 % + à 0.04% + à 0.008%) induit une augmentation importante du taux d'AMPK phosphorylée (706 UA/mm2). Cet effet synergique est donc équivalent à la référence AICAR avec l'association de composés chacun pris à très faible concentration. On peut conclure qu'avec ces associations on obtient un effet d'activation de l'AMPK alors que celui-ci reste faible quand les composés sont pris isolément même à des concentrations plus fortes. Exemple 2: Recherche d'effet synergique entre activateurs de l'AMPK et activateur de lipolyse sur la libération d'IL6, de MCP-1 et sur la production de ROS. Les ROS sont mesurés avec la sonde DCF ajouté dans les 30 dernières minutes de culture. L'intensité de fluorescence (ex 485 nm, em 538 nm) est proportionelle à la concentration de ROS et est quantitifiée avec un fluorimétre (Spectramax, Molecular Devices). Les quantités d'AGNE, d'IL6, de MCP1 dans les surnageants sont mesurés avec des kits de dosage (selon les indications des fournisseurs) respectivement Oxoïd46551, R&D 30 systems ref DY206, R&D systems refDY279. a) Libération basale / effet de l'isoprotérénol 35 AGNE IL6 MCP-1 ROS (mM) tém°o°in) (% témoin) tém°o°in) Témoin 0 100 100 100 0.01 pM 18 81 111 109** Isoprotérénol 60 100 151 106* 10 pm Effet de l'isoprotérénol sur la libération basale d'AGNE, d'IL6, de MCP1 et de ROS par des pré-adipocytes humains différenciés. Différence statistiquement significative par rapport au témoin L'isoprotérénol induit une augmentation de la libération d'AGNE par les pré-adipocytes en culture (augmentation dose-dépendante), mais n'a pas modifié significativement la libération d'IL-6, et de MCP1. 10 L'isoprotérénol augmente par rapport au témoin la production de ROS. Ce qui correspond à l'induction de l'oxydation des acides gras dans les mitochondries (Carrière A & al . J Biol Chem. 2004) 15 b) Effet de l'association d'actifs. IL6 MCP-1 ROS (% (% témoin) (% témoin) témoin) Témoin (Isoprotérénol) 100 100 100 AICAR 500 pm 170** 126 104 Grenade + 0.008 % 45** 44* 110** lotus + 0.04% +Caféine + 0.008 % Effet de l'isoprotérénol sur la libération d'AGNE, d'IL6, de MCP1 et de ROS par des préadipocytes humains différenciés prétraités pendant 8h par l'association Grenade + extrait 20 de lotus+Caféine ou la référence AICAR. Différence statistiquement significative par rapport au témoin5 L'AICAR a induit une augmentation de la libération d'IL6 après stimulation avec de l'isoprotérénol (+70% du témoin), mais s'est montré sans effet significatif sur MCP1 et les ROS. L'association a permis d'inhiber de manière statistiquement significative la libération d'IL6 et de MCP1 par rapport aux pré-adipocytes traités uniquement avec l'isoprotérénol. On note donc un effet apaisant intéressant. L'effet de l'isoprotérénol sur la production de ROS (et donc l'oxydation des lipides) est amplifié avec l'association. Conclusion Dans les conditions expérimentales de cette étude, on montre que l'association Grenade + lotus +Caféine présente un effet synergique sur l'activation de l'AMPK. Leur association à ces concentrations inactives est synergique avec des niveaux d'activité équivalents à la référence pharmacologique l'AICAR. Un effet synergique avec l'isoprotérénol est aussi constaté : cette activation améliore la réponse des adipocytes sous-cutanés abdominaux à une stimulation adrénergique minimale mimant l'effet de l'exercice physique modéré.20 21 Exemple 3: compositions pour application topique Les 3 compositions A, B et C suivantes sont préparées selon l'invention LEA FLEB FLE C CAFEINE 1,0000 2,4500 5,0000 Acide CAPRYLOYL SALICYLIC 0,3000 0,3000 0,3000 Extrait de VITREOSCILLA 0,5000 1, 2000 1,4000 TRIETHANOLAMINE QSP PH 7 QSP PH 7 QSP PH 7 Extrait de feuille de NELUMBO NUCIFERA0,1000 1,2000 5,0000 ESTER 2,0000 5,0000 7,0000 Huile végétale 5,0000 3,0000 1,0000 Huile de graine de PUNICA GRANATUM 0,0500 1,0000 3,0000 Acide salicylique 0,2000 0,2000 0,2000 Charge 0,3000 0,3000 0,3000 Parfum 0,3000 0,3000 0,3000 CARBOMER 0,5000 0,5000 0,5000 POLYACRYLAMIDE (et) C13-14 1,0000 1,0000 1,0000 ISOPARAFFIN (et) LAURETH-7 ACRYLATES/C10-30 ALKYL 0,3000 0,3000 0,3000 ACRYLATE CROSSPOLYMER AMMONIUM 0,4°0° 0,4000 0,4000 POLYACRYLOYLDIMETHYL TAURATE DIMETHICONE 2,0000 3,0000 6,0000 DIMETHICONE DIMETHICONENINYL 2,0000 3,5000 5,0000 DIMETHICONE CROSSPOLYMER ALCOOL DENAT. 10,0000 20,0000 30,0000 Eau QSP QSP QSP GLYCOL 1,0000 8,0000 10,0000 Les compositions seront appliquées tous les jours, 2 fois par jour, sur le ventre, les jambes les hanches et/ou la taille. REVENDICATIONS1- Utilisation d'une association d'au moins deux actifs choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) une base xanthique choisie parmi la caféine, la théophylline, la théobromine, et la paraxanthine, ou un extrait de plante riche en base xanthique, comme agent amincissant. 2- Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins un extrait de Lotus est choisi parmi les extraits de feuille ou de tige de Nelumbo nucifera, Nelumbo lutea et/ou de Nelumbo pentapetaia. 3- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extrait de Lotus est un extrait aqueux, alcoolique ou hydroalcoolique de feuille. 4- Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'au moins une base xanthique est la caféine. 5- Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins un extrait de plante riche en caféine est choisi parmi les extraits de café, de thé, de cacao, de maté et/ou de guarana. 6- Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extrait de plante riche en caféine est un extrait de café comprenant au moins 1% de caféine. 7- Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que au moins un extrait de grenade est un extrait du fruit de Punica granatum, ou de ses fractions. 8- Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'au moins un extrait de grenade est un extrait d'huile de graines de grenade, contenant de l'acide linoléique conjugué . 9- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'association a un effet synergique sur l'activation de l'AMPK dans les adipocytes et/ou les pré-adipocytes. 10-Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio entre les extraits de Lotus et la base xanthique est compris entre 200:1 et 10:1. 11-Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio entre les extraits de Lotus et les extraits de grenade sont compris entre 200:1 et 10:1. 12-Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio entre les extraits de grenade et la base xanthique sont compris entre 1:5 et 5:1. 13-Utilisation selon l'une au moins des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'association comprend au moins un extrait de Lotus, un extrait de grenade (Punica granatum) et de la caféine ou un extrait de plante riche en caféine. 14-Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'association d'actifs est présente dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, à une concentration comprise entre 0.001% et 40% par rapport au poids total de la composition. 15-Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'extrait de Lotus est de 0.0001% et 40%, l'extrait de grenade et la base xanthique ou l'extrait de plante riche en base xanthique sont chacun à une concentration comprise entre 0.0001% et 40%par rapport au poids total de la composition. 16-Procédé de traitement cosmétique pour prévenir ou diminuer l'augmentation du volume du tissu adipeux et/ou la formation d'amas graisseux caractérisé en ce qu'on applique sur la peau ou ses annexes, une association d'au moins deux actifs choisis parmi un extrait de Lotus, un extrait de grenade (Punica granatum) et un extrait de plante riche en caféine, ou une composition la contenant, telles que définies dans l'une des revendications 1 à 15.