Brevet FR2967894A1 — publié le 20120601

i La présente invention concerne des dispositifs de conditionnement, de conservation et de préparation extemporanée d'un ou plusieurs principe(s) actif(s), notamment sous très faibles dosages et en particulier de principes actifs fragiles, labiles ou instables, en vue plus particulièrement de leur s administration locale ou systémique, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou par voie per-muqueuse buccale. Le document WO 2009/138644 décrit un dispositif permettant de réaliser un mélange entre un (ou plusieurs) principe(s) actif(s), conservé(s) en conditions hermétiques et stériles dans l'espace intérieur d'une tête io mobile dudit dispositif, tête mobile munie d'un moyen de rupture, destiné à rompre une membrane étanche obturant un compartiment réservoir étanche sous-jacent, contenant un liquide solvant du/des principes actifs en référence, solvant lui aussi stérile. L'effraction de la membrane par le moyen de rupture de la tête mobile permet la dissolution extemporanée instantanée is du/des principe(s) actif(s) déposés dans ladite tête mobile, lors de la rencontre entre principe(s) actif(s) et liquide de dissolution. Ce dispositif permet, sans aucune extériorisation des contenus et en atmosphère toujours étanche et stérile, de réaliser la mise en contact entre principe(s) actif(s) et solvant(s), afin d'obtenir la dissolution instantanée du/des principe(s) actif(s). 20 Plus particulièrement, ce dispositif permet la dissolution extemporanée en conditions stériles, de très faibles dosages de principe(s) actif(s), typiquement de moins de 1 mg à quelques dizaines de milligrammes seulement, dosages infimes que la main de l'homme ne saurait manipuler sans générer déperdition ou altération ou encore contamination(s) de leurs 25 éléments secs ou liquides. Le document WO 2009/016309 décrit de manière similaire un moyen de mise en dissolution de principe(s) actif(s) administrable(s) par voie per-muqueuse buccale, sous forme de solution hydro-alcoolique à haut degré d'Éthanol, contenue dans un réservoir étanche, scellé par une membrane 30 perforable. Cette dissolution est obtenue après mélange extemporané interne audit dispositif, entre principe(s) actif(s) et solvant. Le dispositif permet aussi l'administration thérapeutique de la solution de faible volume (typiquement inférieur à 5 ml), par son dépôt précis au contact d'une zone muqueuse buccale, au moyen d'une canule formant la partie supérieure dudit dispositif. Or, dans ces dispositifs, le principe actif est simplement déposé lors s du conditionnement dans des enceintes constitutives de chacun des deux dispositifs, en l'occurrence dans les documents WO 2009/138644 et WO 2009/016309, les parois de la tête mobile et aussi le plancher constitué par la membrane perforable, laquelle peut soutenir le(s)dit(s) principe(s) actif(s), tout en obturant de manière étanche le réservoir de solvant. Cependant, il io apparaît qu'un certain nombre de conditions d'optimisation de la protection du/des principe(s) actif(s) ne se trouvent pas réalisées de manière totalement satisfaisante dans chacun de ces deux dispositifs, puisque ces principes actifs demeurent placés en contact intime avec les matériaux constitutifs de ces mêmes enceintes et supports, lesquels ne remplissent généralement pas is les meilleures conditions et qualités actuellement exigibles des matériaux de conservation pour des principes actifs pharmaceutiques. En fait, même déposé par exemple sous forme de lyoc au contact d'une membrane obturante inerte, il peut se produire une perte de qualité du/des principe(s) actif(s), ce par le simple contact entre principe actif et air ambiant et/ou 20 principe actif et paroi polymérique interne du contenant. Ainsi les meilleures conditions de stabilité du/des principe(s) actif(s) ne sont pas garanties, puisqu'il peut y avoir contact entre principes actifs s'ils sont localement rassemblés à deux ou plus et aussi, au cours du temps, migration de certains composants, en particulier polymériques, depuis les parois du contenant vers 25 le(s) principe(s) actif(s) pharmaceutiques, très souvent labiles qui s'y trouvent déposés. À cet effet, les Autorités Sanitaires exigent toujours que soient réalisées de longues études de contrôle portant sur les possibles échanges, dégradations et pollutions, par migrations de résidus depuis les parois du contenant vers le(s) principe(s) actif(s). 30 La présente invention a pour objet de surmonter les inconvénients susmentionnés et d'améliorer les dispositifs existants, et notamment ceux des documents WO 2009/138644 et WO 2009/016309, en simplifiant leur industrialisation, tout en leur apportant des compétences supplémentaires, en particulier l'exploitation facilitée de préparations complexes à composants et/ou solvants multiples. La présente invention a notamment pour but d'améliorer en les s simplifiant les modalités et les coûts de la fabrication industrielle de ces dispositifs, afin de mieux garantir la protection, la conservation et la qualité intrinsèque à long terme - pour au moins trois ans de délai de péremption - du/des principe(s) actif(s) considéré(s) introduits dans ces mêmes dispositifs, principes actifs souvent extrêmement fragile(s) et très coûteux (parfois io plusieurs milliers d'euros par dose). La présente invention a aussi pour objet de proposer une solution technique simple qui va, sans complexifier ni renchérir les fabrications des dispositifs considérés, permettre de prévenir tout risque de contaminations et/ou dégradations chimiques du(des) principe(s) actif(s) dans le temps, par is exemple dans le cadre d'une possible interaction contenu/contenant, et ainsi prévenir les exigences d'études et contrôles issus de la Réglementation. La présente invention propose en particulier, de confier à la membrane séparatrice, située entre compartiment sec et compartiment liquidien, une double compétence: tout en demeurant une membrane 20 d'étanchéité intercompartimentale perforable, elle présente désormais une capacité de contenant de principe(s) actif(s), unique ou multiples, assemblés ou séparés en son sein. La présente invention a donc pour objet un dispositif de conditionnement, de conservation et de préparation extemporanée d'au 25 moins un principe actif, comprenant un réservoir, comportant au moins un compartiment destiné à contenir au moins un volume de liquide, ledit réservoir comportant un col définissant une ouverture de distribution du réservoir, une tête mobile par rapport audit réservoir entre une première position de conservation dans laquelle ladite tête est en position distale par 30 rapport au corps et une seconde position de préparation dans laquelle ladite tête est en position proximale par rapport au corps, des moyens de fermeture étanche du col dudit réservoir, et des moyens de rupture desdits moyens de fermeture étanche, lesdits moyens de fermeture étanche étant formés par un blister étanche contenant au moins un principe actif, ledit blister étant fixé sur le col dudit réservoir pour le fermer de manière étanche, de telle sorte qu'après ouverture dudit blister par lesdits moyens de rupture, ledit au moins s un principe actif entre en contact avec le liquide et se dissout dans celui-ci. Avantageusement, ledit blister comporte plusieurs compartiments séparés par des cloisons longitudinales et/ou transversales, chaque compartiment contenant un principe actif. Avantageusement, au moins un principe actif est sous forme solide. io Avantageusement, au moins un principe actif est sous forme de poudre, de lyoc, de lyophilisat, de comprimé ou de gel. En variante, au moins un principe actif est sous forme liquide. Avantageusement, ledit blister comporte une paroi extérieure tournée vers l'extérieur du réservoir et une paroi intérieure tournée vers l'intérieur du is réservoir. Avantageusement, ledit blister comporte une bride périphérique radialement externe fixée sur un bord radial dudit réservoir. Avantageusement, ladite fixation est réalisée par des procédés de scellage à chaud ou de polymérisation par hautes fréquences ou de 20 sertissage étanche par contrainte mécanique avec joints souples sous bague formée ou rétractile ou sertie. Avantageusement, ledit blister est préalablement fabriqué, rempli avec ledit au moins un principe actif et scellé, avant d'être fixé de manière étanche sur ledit réservoir. 25 Avantageusement, un joint d'étanchéité est interposé entre la tête et le réservoir pour garantir l'étanchéité après ouverture du blister par les moyens de rupture. Avantageusement, ledit liquide contenu dans le réservoir est un solvant ou une solution hydro-alcoolique. 30 Avantageusement, le volume dudit liquide contenu dans le réservoir est inférieur à 5 ml. Avantageusement, ledit réservoir comporte une ouverture de remplissage opposée audit col du réservoir, ladite ouverture de remplissage étant, après remplissage dudit réservoir avec ledit liquide, scellée de manière étanche par un bouchon, avantageusement solidaire d'une palette de préhension. Selon un premier mode de réalisation avantageux, ladite tête comporte un filtre et une membrane de prélèvement, un composant interne, de préférence en forme de cylindre creux, étant inséré dans ladite tête pour définir ladite chambre de prélèvement dans le volume délimité dans ledit io composant interne entre ledit filtre et ladite membrane de prélèvement. Avantageusement, les dimensions dudit composant interne sont modulables, pour définir des chambres de prélèvement de formes et volumes variables. Selon un second mode de réalisation avantageux, ladite tête mobile 15 comporte une canule dont l'orifice de distribution est obturé par un bouchon d'extrémité contenant un principe actif solide ou liquide, maintenu dans ledit bouchon d'extrémité par une membrane de séparation, ledit principe actif étant libéré dans ladite canule par rupture de ladite membrane de séparation, avantageusement par un vissage complet dudit bouchon d'extrémité sur ledit 20 orifice de distribution de ladite canule. Ces caractéristiques et avantages, et d'autres, de la présente invention, apparaîtront plus clairement à partir de la description détaillée suivante, faite en référence aux dessins joints, donnés à titre d'exemples non limitatifs, et sur lesquels, 25 - la figure 1 est une vue en perspective du dispositif selon un premier mode de réalisation avantageux de l'invention, - la figure 2 est une vue schématique en coupe du dispositif de la figure 1, avant utilisation, - les figures 3 et 4 représentent des vues schématiques de deux 30 variantes de l'invention, - les figures 5 à 7 représentent des vues schématiques de dessus de trois autres variantes de l'invention, et - la figure 8 est une vue schématique en coupe d'un second mode de réalisation avantageux de l'invention. Afin de rendre les dessins explicites, la proportion des échelles n'est pas nécessairement respectée. s En référence aux figures 1 et 2, il va être décrit un mode de réalisation avantageux de l'invention basé sur le dispositif du document WO 2009/138644. Il est entendu que la présente invention s'applique aussi à d'autres types de dispositifs, et notamment du type décrit dans le document WO 2009/016309, qui sera plus précisément décrit en référence à la figure 8. io Dans l'exemple des figures 1 et 2, on a représenté un dispositif 10 comprenant un réservoir 12 qui peut être en toute matière évitant l'évaporation à travers la paroi et apte à prévenir l'action de la lumière ou de l'air sur le contenu. De préférence, le matériau constitutif du réservoir 12 ne relargue pas de substances constitutives indésirables au contact du solvant is qu'il contient, en particulier un solvant aqueux. Ce réservoir comporte un col définissant une ouverture de distribution à travers laquelle le contenu dudit réservoir pourra être distribué. Un tel réservoir est avantageusement en matière plastique monobloc épais ou en verre, de préférence opacifié, de qualité pharmaceutique, avec 20 une haute résistance mécanique, de section quelconque, par exemple carrée, ovale, rectangulaire, triangulaire ou ronde. Ce dispositif 10 comprend une tête 14, solidarisée de façon mobile au moins en translation par rapport au réservoir 12. Cette tête 14 est mobile entre une première position de conservation 25 dans laquelle ladite tête 14 est en position distale par rapport au réservoir 12 et une seconde position de préparation dans laquelle ladite tête 14 est en position proximale par rapport au réservoir 12. Le réservoir 12 comprend au moins un compartiment destiné à contenir un très faible volume d'au moins un solvant pharmaceutique 22, tel 30 que du sérum physiologique. Préférentiellement le volume de solvant dans un compartiment est un volume inférieur à 5ml, très préférentiellement inférieur à 1 mi. Le col du réservoir 12 est obturé de manière étanche. Selon un aspect de l'invention, cette obturation étanche du col de réservoir est réalisée par une membrane en forme de blister disposant d'un volume interne d'accueil de substance(s), ci-après appelé blister 100, comprenant au moins un s compartiment destiné à contenir une dose d'au moins un principe actif sous forme solide, par exemple sous forme de lyophilisat, poudre, comprimé ou gel polymérique spécifique ou même sous forme liquide. De façon préférée, le principe actif est sous forme pulvérulente ou lyophilisée. La dose de principe actif dans un tel blister est préférentiellement une io dose inférieure à 50 mg, préférentiellement inférieure à 10 mg, voire inférieure à 5 mg. Le dispositif selon l'invention est adapté à des dosages variables selon le type de principes actifs considérés, leurs voies spécifiques d'administration et le nombre de composants et de compartiments différents is du dispositif. Il est particulièrement adapté à l'administration de très faibles dosages de principes actifs, mais peut être utilisé pour des dosages plus importants. Par principe actif on entend une substance ou une association de substances capable(s) de produire une activité pharmacologique démontrée 20 sur des ensembles de tissus ou de récepteurs, extra ou intracellulaires, afin de réduire, prévenir ou corriger une affection aiguë ou chronique ou épidémique ou une dégénérescence particulière. Le blister 100 comporte une bride périphérique radialement externe 110 adaptée à être fixée de manière étanche sur le bord du col du réservoir 25 12. Si le remplissage du réservoir 12 se fait par ledit col, la fixation du blister 100 se fera après remplissage. En variante, si le remplissage du réservoir 12 se fait par un autre passage de remplissage, par exemple par une ouverture de remplissage prévue dans le réservoir, placée dans une section quelconque dudit réservoir, par exemple sa partie basale, le remplissage 30 peut se faire avantageusement après une fixation préalable du blister 100 sur le col du réservoir. La fixation dudit blister 100 pour obturation du col du réservoir 12 peut, par exemple, être réalisée par des procédés de scellage à chaud, ou de polymérisation par hautes fréquences, ou tous autres procédés usuels dans ces applications, ou encore par l'utilisation d'autres modalités compatibles et adaptées, comme le scellage par contrainte mécanique (bague formée ou rétractile ou sertie). Les figures 3 et 4 illustrent deux s variantes de fixation du blister 100 sur le réservoir 12, avec la cavité du blister orientée respectivement vers l'intérieur (figure 3) ou vers l'extérieur (figure 4) du réservoir 12, après fixation. La figure 2 reprend la variante de la figure 3, mais il est entendu que ce n'est qu'un exemple de réalisation non limitatif. Ce blister 100 comporte une paroi extérieure 101 et une paroi io intérieure 102. La paroi extérieure 101 est donc tournée vers l'extérieur du réservoir 12 et la paroi intérieure 102 est tournée vers l'intérieur du réservoir 12. Ces deux parois extérieure et intérieure 101, 102 sont de préférence parallèles l'une à l'autre, et sensiblement perpendiculaire à l'axe central longitudinal du réservoir 12. is La structure du blister pourra varier selon que l'on souhaite par exemple avoir un seul compartiment 105, comme représenté sur la figure 5, ou plusieurs compartiments 105a, b, c, d, e, adaptés par exemple à contenir chacun des produits différents. La figure 3 montre un blister avec deux compartiments 105a et 105b séparés par une cloison longitudinale 120, 20 c'est-à-dire une cloison qui s'étend dans le sens de la largeur parallèlement aux parois supérieure et inférieure 101 et 102 du blister 100. La figure 4 comporte trois compartiments 105a, 105b et 105c séparés par deux cloisons longitudinales 120 et 130. La figure 6 décrit quatre compartiments 105a, 105b, 105c et 105d séparés par trois cloisons transversales 120', 130' et 25 140', c'est-à-dire des cloisons qui s'étendent dans le sens de la hauteur perpendiculairement aux parois supérieure et inférieure 101 et 102 du blister 100. La figure 7 décrit une structure complexe avec une cloison 120" en forme d'étoile vue de dessus, qui définit cinq compartiments, quatre compartiments 105a, 105b, 105c et 105d à l'extérieur de la cloison 120", et 30 un compartiment 105e à l'intérieur de cette cloison 120". Bien entendu, un nombre quelconque de compartiments, et des cloisons de formes quelconques souhaitables sont envisageables, et les exemples représentés ne sont donc pas limitatifs. Avec le blister de l'invention, plusieurs principes actifs peuvent ainsi se trouver rassemblés sans difficulté en cet espace à la fois obturateur et s contenant étanche perforable, pour autoriser la pratique des dissolutions internes extemporanées. Avec ce blister obturateur perforable situé à l'intérieur du dispositif pour préparation extemporanée, lesdits principes actifs se trouvent concentrés au meilleur endroit de contact pour leur dissolution et en même io temps, protégés de toutes dégradations ou altérations, qu'elles soient issues des parois des dispositifs ou réciproques entre deux constituants, puisqu'ils demeurent conservés strictement séparés les uns des autres dans ledit blister, éventuellement compartimenté ou encore stratifié. De cette manière, compte tenu de la compétence d'étanchéité liée à la qualité de ce blister is obturateur, une barrière efficace sépare en continu le(s) principe(s) actif(s) de toute possible contamination chimique relevant de la rémanence des structures chimiques constitutives des matériaux de ces dispositifs et ce, jusqu'à leur mise en dissolution. Les dépôts de principe(s) actif(s) peuvent ainsi être réalisés au sein 20 dudit blister, sous toutes formes connues (poudre, lyoc, granule, grain, gel semi-solide, etc...), dont les moins pulvérulentes peuvent apparaître les plus adaptées. Les poudres très faiblement dosées peuvent cependant être très précisément déposées sans déperditions dans ces mêmes blisters, par des 25 systèmes robotisés conçus à cet effet. Il est à remarquer que ledit blister pourrait même comporter dans ses espaces internes disponibles, un compartiment de liquide. Dans le cas d'un blister obturateur disposant de compartiments sec et liquide, le conditionnement/remplissage du blister peut se dérouler en deux étapes 30 successives, d'abord celui du compartiment sec (poudre, Iyoc...) scellé dans une première opération, puis le compartiment liquide, rempli et scellé au cours d'une deuxième étape. 2967894 io Dans le mode de réalisation des figures 1 et 2, la tête 14 comprend dans sa partie supérieure au moins une chambre de prélèvement 32 munie d'un filtre ou membrane filtrante 40, ce qui permet d'éviter toute contamination particulaire du principe actif dissous lors du prélèvement, en s assurant une filtration mécanique de la solution avant ce prélèvement. Si nécessaire, le dispositif peut aussi comprendre plusieurs chambres de prélèvement. La chambre de prélèvement 32 a de préférence une taille adaptée. Sa longueur est avantageusement supérieure ou égale à celle d'une aiguille de io prélèvement, soit typiquement entre environ 8 et 40 mm, de telle manière qu'en bout de course une aiguille ne puisse jamais endommager le filtre 40 et aussi que l'extrémité de l'aiguille de prélèvement introduite, demeure plus constamment située au sein même du liquide à prélever. Le filtre 40 présente préférentiellement un maillage compris entre 5 et is 75 microns. Le dispositif 10 des figures 1 et 2 comprend également des moyens de rupture 18 du blister 100 pour que le principe actif sous forme solide entre en contact avec le solvant 22 et se dissolve dans celui-ci. Selon un mode de réalisation préféré, les moyens de rupture 18 sont 20 des moyens de découpe des parois 101 et 102 du blister 100, par exemple des moyens de perforation. Le réservoir 12 et la tête 14 sont équipés de moyens de déplacement 30, 34 permettant un déplacement en translation de ladite tête 14 de la position distale à la position proximale. Dans le mode de réalisation préféré, 25 les moyens de déplacement en translation comprennent un ensemble pas de vis 30, de préférence parcouru en totalité sur un quart de rotation seulement, et porté par le réservoir 12, plus particulièrement par le col de ce réservoir, et un filetage 34 de profil conjugué du pas de vis du contenant porté par la tête 14 de façon à coopérer par vissage. 30 Le contenant est aussi muni de moyens de verrouillage de sécurité de façon à interdire tout déplacement involontaire, en translation, de la tête 14 par rapport au réservoir 12. Les moyens de verrouillage comprennent ii avantageusement une bague 36 amovible, interposée entre la tête 14 en position distale et le réservoir 12. Cette bague 36 peut avoir un profil en C ou être une bande circulaire continue déchirable, qui vient se monter élastiquement sur le pas de vis 30 porté par le réservoir 12, interdisant le s mouvement en translation de la tête 14 par rapport à ce réservoir 12. Selon un autre aspect, la tête 14 est munie d'une membrane de prélèvement 38 souple et étanche, protectrice et perforable pour permettre le prélèvement. Cette membrane de prélèvement 38 est destinée à être perforée pour un prélèvement du contenu du dispositif 10 par seringue et io aiguille stériles. Préférentiellement cette membrane de prélèvement 38, qui peut être en gomme latex médical stérile ou en polymère, est fixée sur la tête et protégée par un capuchon de protection 42 maintenu, par exemple via une fixation par vissage 45, sur la tête 14. Ce capuchon 42, peut comporter une ouverture axiale centrale fermée par une languette de sécurité amovible 44, is protectrice de la stérilité de ladite membrane de prélèvement 38. Lorsque le praticien souhaite administrer la composition médicamenteuse, il lui suffit de retirer la bague 36 par simple traction puis de visser la tête 14. Il se produit alors un déplacement en translation de ladite tête qui amène les moyens de rupture 18 à ouvrir les parois 101 et 102 du 20 blister qui assurait la fermeture étanche du réservoir 12 et la séparation entre le solvant 22 et le principe actif, permettant au principe actif de se dissoudre dans le solvant. Pour une meilleure dissolution, il est préférable d'agiter la solution pendant quelques secondes. Le retrait de la languette de sécurité 44 permet d'accéder à la membrane de prélèvement 38 à travers l'ouverture 25 centrale axiale du capuchon 42. En variante, le capuchon 42 peut aussi être amovible de la tête 14, par exemple dévissable. L'utilisateur n'a plus qu'à perforer la membrane de prélèvement 38 à l'aide d'une mini seringue et d'une aiguille stériles pour prélever le contenu du dispositif. Le dispositif étant tenu de manière verticale, la membrane de prélèvement 38 vers le bas, 30 l'utilisateur peut alors injecter à travers la membrane 38, un volume d'air de préférence au moins supérieur au double du volume de solution médicamenteuse qu'il souhaite prélever, afin de créer une pression d'air positive interne dans la partie supérieure du dispositif lors de l'extraction du liquide et ainsi, faciliter le passage de la solution thérapeutique à travers le filtre 40. Il récupère par aspiration dans la seringue de prélèvement le volume désiré de la solution contenue dans le dispositif 10 et dépose ce volume à s l'endroit escompté, par exemple dans la chambre antérieure de I'ceil dans le cas de la prévention des infections post-phacocystectomie. L'aiguille stérile portée par une seringue adéquate permet l'administration immédiate de la solution reconstituée, quelle que soit la voie d'administration, intra-ophtalmique, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, intra-articulaire, intra-cavitaire. Ainsi, le principe actif est dissous dans le solvant juste avant son administration, ce qui prévient toute dégradation prématurée. Une dose requise de principe actif est administrée de façon précise et contrôlée. 15 Ainsi que cela vient d'être décrit, les dimensions du dispositif ont été maximisées pour permettre de mieux faire apparaître les détails de constitution mais il faut prendre en compte le fait qu'il peut s'agir d'un contenant de 0,01 ml à 5 ml, dispositif extrêmement petit et difficile à manipuler. 20 Une palette de préhension 46, disposée avantageusement en partie inférieure du réservoir 12, peut aussi être prévue. Cette palette de préhension 46 permet une bonne saisie en pince bidigitale, malgré la petitesse du contenant afin de permettre à l'utilisateur de manoeuvrer la tête 14 en rotation. Cette palette 46 peut aussi former une extension d'un 25 bouchon de fermeture étanche d'une ouverture de remplissage qui serait prévue dans la base du réservoir 12. La palette 46 apporte aussi un avantage de manipulation après rotation de la tête par rapport au réservoir et après retrait de la languette de sécurité 44, à savoir celui d'autoriser un prélèvement aisé du contenu à l'aide d'un dispositif adapté à cette 30 manipulation. De plus, la tête 14 peut comporter sur sa surface extérieure périphérique des moyens de préhension facilitée 50, comme des ailettes d'appui. Les avantages liés à l'utilisation d'un blister obturateur sont nombreux: s - lors de la perforation dudit blister, les principes actifs sont dissous extemporanément et simultanément à la rencontre avec la solution liquide délivrée par cette rupture; ils se trouvent de ce fait idéalement assemblés pour leur meilleure dissolution en un seul temps, puisque mis au contact du liquide exprimé lors de la rupture à ce même point de l'ensemble blister, 10 - le blister, lorsque compartimenté, présente l'avantage de pouvoir contenir plusieurs principes actifs qui ne seraient jamais compatibles entre eux dans le temps s'ils devaient demeurer en contiguïté et surtout, de les protéger de manière parfaitement étanche et séparée, - l'invention répond de la manière la plus appropriée aux 15 recommandations des Autorités de Santé, soucieuses de prévenir des échanges prolongés et migrations par contact entre principe(s) actif(s) et les parois du contenant; en effet, grâce à l'invention, la solution thérapeutique étant mise en forme au seul instant de son usage médical, elle ne sera pas en contact plus de quelques secondes avec les matériaux pariétaux du 20 contenant avant d'en être extraite, pour administration, soit un délai dépourvu de conséquences vraiment mesurables, - sur le plan pharmaceutique, le blister garantit une protection optimale du/des principe(s) actif(s) considérés, puisqu'à travers l'usage très répandu depuis des décennies de ces structures composites, par exemple de type 25 métalloplastique, se trouve employé un moyen extrêmement répandu dans les industries pharmaceutiques et leurs sous-traitants, moyen longuement évalué comme parfaitement adapté à la plupart des principes actifs pharmaceutiques et à leurs particularités spécifiques, pour leur meilleure conservation dans le temps, ce sous des formulations diversifiées, 30 - l'invention simplifie considérablement le procédé de fabrication industrielle, puisqu'elle permet de réaliser une double opération par le même moyen, à savoir obturer le réservoir de solvant et en même temps, rassembler et protéger le(s) principe(s) actif(s) dans les meilleures conditions de stabilité requises sur plusieurs années, tout en les plaçant dans les meilleures dispositions possibles pour leur mise en solution, à savoir au contact proximal du liquide solvant, s - l'invention permet aussi, de manière extrêmement avantageuse et économique par rapport aux techniques antérieures, de mettre en oeuvre des programmes de fabrication distincts dans le temps, à savoir le conditionnement du blister obturateur étanche contenant le/les principe(s) actif(s), le remplissage du réservoir de solvant, et l'obturation du réservoir par 10 ce même blister, sans aucune contrainte de simultanéité pour des opérations également exigeantes, toujours réalisées en atmosphère et conditions stériles. L'invention simplifie donc considérablement le conditionnement du/des principe(s) actif(s) concernés, surtout s'il s'agit de très faibles dosages et 15 garantit leur qualité pharmaceutique maintenue dans le temps. La fabrication et le remplissage de ces blisters de très faibles dimensions, comportant un ou plusieurs compartiments séparés ou une ou plusieurs strates de remplissage superposées, chacun(e) recélant de faibles dosages de principes actifs, peuvent être réalisés par des machines 20 automatiques conventionnelles de remplissage/scellage pour conditionnements pharmaceutiques de microdosages, par exemple du type « Xcelodose » proposé par Capsugel, filiale de la société Pfizer Inc. ou encore, les appareils de microdosage avec délivrance unitaire du type Quantos Dosing de la société Mettler Toledo. 25 Selon un autre aspect, le dispositif des figures 1 et 2, adapté à la préparation extemporanée de solutions stériles injectables, comporte un composant interne 200 qui peut être placé au contact des parois de la chambre de prélèvement 32, laquelle se trouvera de ce fait modifiée en dimensions, et particulièrement en section, en hauteur et en volume. Ce 30 composant interne 200, de préférence réalisé sous la forme d'un cylindre creux, est introduit dans ladite chambre de prélèvement 32 pour fournir plusieurs fonctions : 1 °/ maintenir le filtre ou membrane filtrante 40 de la tête mobile 14, par exemple en coinçant ledit filtre entre le bord inférieur du cylindre (dans la position de la figure 2) et un épaulement interne approprié de la tête mobile 14, 2°/ maintenir la membrane protectrice 38 de la tête mobile 14, par exemple en coinçant ladite membrane entre le bord supérieur du cylindre (dans la position de la figure 2) et le capuchon de protection 42 ; ceci permet aussi de mieux assurer, du fait de la contrainte exercée, l'étanchéité de la tête au niveau de cette membrane protectrice 38, 3°/ simplifier l'assemblage du filtre 40 et de la membrane protectrice 38, 4°/ possibilité d'utiliser le volume interne dudit cylindre comme contenant d'un principe actif supplémentaire, qui y serait déposé sous quelque forme appropriée ; on comprend ici que le corps dudit cylindre 200 peut être constitué d'un matériau parfaitement inerte et par là-même, dépourvu de toute rémanence chimique, par exemple verre ou métal, de sorte que le principe actif qui s'y trouverait déposé au contact n'en ressentira pas d'altérations, 5°/ créer une chambre de prélèvement 32 de volume et de hauteur modulables, volume défini par la cavité interne disponible dudit cylindre, avec une capacité déterminée spécifiquement pour chaque application à un/des principe(s) actif(s) particulier(s) ; avec ce cylindre modulable, l'invention permet d'obtenir une colonne liquidienne interne à ladite chambre de prélèvement, de telle façon que se trouvant établie sur une hauteur adaptée, ladite colonne liquidienne demeure toujours suffisamment étroite en largeur ou en section pour que l'extrémité de l'aiguille aspirante qui a été introduite à travers la membrane stérile perforable 38, reste en présence d'une quantité suffisante de liquide à aspirer, de sorte que lors d'un prélèvement conventionnel en position verticale, l'aiguille de prélèvement va demeurer plus constamment au contact de la solution qu'elle prélève sans aspirer de l'air. Il est à noter que l'utilisation de ce cylindre se combine avantageusement à l'utilisation du blister décrit précédemment, mais que le cylindre pourrait aussi être mis en oeuvre de manière indépendante dudit blister. En particulier, un tel cylindre peut s'utiliser très avantageusement s dans un dispositif tel que décrit dans le document WO 2009/138644. Il est à noter que l'utilisation du blister 100 a été exposée ci-dessus en référence aux figures 1 et 2 pour un dispositif du type de celui décrit dans le document WO 2009/138644. Bien entendu, ce blister pourrait aussi être utilisé sur d'autres types de dispositifs, par exemple du type décrit dans le io document WO 2009/016309, comme illustré schématiquement sur la figure 8. Dans ce second mode de réalisation, il est décrit un dispositif pour l'administration per-muqueuse buccale de principes actifs mis en solution hydro-alcoolique. Les éléments constitutifs similaires comportent la même référence numérique. Le dispositif 10 comporte un réservoir 12, typiquement is en plastique ou en verre, contenant un faible volume d'une solution hydroalcoolique 23. Le réservoir est obturé de manière étanche par une structure de blister 100 contenant un ou plusieurs principe(s) actif(s). La structure et la fonction du blister 100 peuvent être identiques ou similaires à celles décrites précédemment en référence au premier mode de réalisation, et représentées 20 sur les figures 3 à 7. Ce blister rend un service exclusif en permettant le mélange extemporané de principes actifs labiles avec une solution hydroalcoolique afin de permettre une administration thérapeutique systémique instantanée, par cette voie per-muqueuse buccale. Le col du réservoir 12 peut comporter un pas de vis 30 sur lequel peut se visser un filetage 34 dans 25 une tête mobile 14. Une bande de sécurité 36 est avantageusement prévue pour empêcher tout déplacement non souhaité de la tête 14 par rapport au réservoir 12. Cette tête mobile 14 comporte une canule 141 définissant un tube avec prise d'air 142. L'orifice de distribution de la canule 141 peut être obturé par un bouchon d'extrémité 143. Ce bouchon d'extrémité 143 peut 30 aussi contenir un principe actif, qu'il soit sous forme solide ou liquide, retenu dans ledit bouchon d'extrémité par une membrane séparatrice appropriée. Ce principe actif est susceptible de se trouver libéré dans l'espace libre de la canule 141 par rupture de ladite membrane de séparation, ce qui peut être réalisé par exemple par un vissage complet dudit bouchon d'extrémité 143 sur l'orifice de distribution de la canule 141. Dans l'exemple de la figure 8, le remplissage liquidien du réservoir 12 est réalisé non par le col du réservoir s fermé par le blister 100, mais par une ouverture de remplissage 121 prévue à la base dudit réservoir, et donc opposée audit col. Dans ce cas particulier, ledit réservoir est clos par un bouchon étanche 400, qui peut être solidaire de la palette de préhension 46, bouchon étanche qui fait avantageusement l'objet d'un scellage définitif après ce même remplissage. On comprend io aussitôt que cette mise en oeuvre procure un avantage technique déterminant, à savoir celui de permettre l'assemblage complet du dispositif et la pose du blister d'obturation du réservoir dans des conditions facilitées de propreté et sécheresse. Le réservoir peut ainsi être rempli en toute dernière phase, de manière automatisée, dès que nécessaire, alors que l'ensemble is du dispositif est déjà prêt. Les modalités et l'organisation des séquences de fabrication et d'assemblage deviennent ainsi extrêmement souples, le réservoir pouvant être rempli dès que nécessaire sur des produits déjà complets, réduisant la contrainte des délais de fabrication. Selon encore un autre aspect avantageux, tant pour le premier mode 20 de réalisation des figures 1 et 2 pour solutions injectables que pour le second mode de réalisation de la figure 8 pour administration per-muqueuse buccale de principe(s) actif(s) mis en solution hydro-alcoolique, un joint d'étanchéité 300 peut être disposé à l'intérieur de la partie de la tête 14 qui reçoit le filetage 34, pour garantir l'étanchéité du dispositif après perforation, lorsque 25 le vissage de la tête 14 vient en butée sur le bord supérieur du col du réservoir 12. La compression de ce joint 300 entre les deux sections de la tête 14 et du réservoir 12 garantit la réalisation d'une étanchéité complète et suffisante compte tenu du court délai d'utilisation du produit lorsqu'il a été constitué. 30 De préférence, dans un dispositif du premier mode de réalisation des figures 1 et 2, à savoir un dispositif du type décrit dans le document WO 2009/138644 pour solutions injectables, le dispositif contiendra de préférence une quantité de principe actif et un volume liquidien de dissolution légèrement supérieurs aux dosages thérapeutiques utiles, ceci afin de ne pas risquer un défaut de produit, qu'il soit lié à une perte par confinement résiduel interne au dispositif ou à une erreur de manipulation lors du s prélèvement. Diverses modifications sont possibles pour un homme du métier sans sortir du cadre de la présente invention tel que défini par les revendications annexées. En particulier, les diverses caractéristiques et fonctionnalités du dispositif décrites dans les différents modes de réalisation et variantes Io peuvent être combinées entre elles d'une quelconque façon appropriée. 25 REVENDICATIONS1.- Dispositif (10) de conditionnement, de conservation et de préparation extemporanée d'au moins un principe actif, comprenant : - un réservoir (12), comportant au moins un compartiment destiné à contenir au moins un volume de liquide, ledit réservoir (12) comportant un col définissant une ouverture de distribution du réservoir (12), - une tête (14) mobile par rapport audit réservoir entre une première position de conservation dans laquelle ladite tête (14) est en position distale par rapport au corps (12) et une seconde position de préparation dans laquelle ladite tête (14) est en position proximale par rapport au corps (12), - des moyens de fermeture étanche (100) du col dudit réservoir (12), et - des moyens de rupture (18) desdits moyens de fermeture étanche (100), caractérisé en ce que lesdits moyens de fermeture étanche (100) sont formés par un blister étanche contenant au moins un principe actif, ledit blister étant fixé sur le col dudit réservoir (12) pour le fermer de manière étanche, de telle sorte qu'après ouverture dudit blister (100) par lesdits moyens de rupture (18), ledit au moins un principe actif entre en contact avec le liquide et se dissout dans celui-ci. 2.- Dispositif selon la revendication 1, dans lequel ledit blister (100) comporte plusieurs compartiments (105a, 105b, 105c, ...) séparés par des cloisons longitudinales et/ou transversales (120 ; 120' ; 120" ; 130 ; 130' ; 140', ...), chaque compartiment contenant un principe actif. 3.- Dispositif selon la revendication 1 ou 2, dans lequel ledit au moins un principe actif est sous forme solide. 19 4.- Dispositif selon la revendication 3, dans lequel au moins un principe actif est sous forme de poudre, de lyoc, de lyophilisat, de comprimé ou de gel. s 5.- Dispositif selon la revendication 1 ou 2, dans lequel au moins un principe actif est sous forme liquide. 6.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit blister (100) comporte une paroi extérieure (101) tournée io vers l'extérieur du réservoir (12) et une paroi intérieure (102) tournée vers l'intérieur du réservoir (12). 7.- Dispositif selon la revendication 6, dans lequel ledit blister (100) comporte une bride périphérique radialement externe (110) fixée sur un bord is radial dudit réservoir (12). 8.- Dispositif selon la revendication 7, dans lequel ladite fixation est réalisée par des procédés de scellage à chaud ou de polymérisation par hautes fréquences ou de sertissage étanche par contrainte mécanique avec 20 joints souples sous bague formée ou rétractile ou sertie. 9.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit blister (100) est préalablement fabriqué, rempli avec ledit au moins un principe actif et scellé, avant d'être fixé de manière étanche sur 25 ledit réservoir (12). 10.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel un joint d'étanchéité (300) est interposé entre la tête (14) et le réservoir (12) pour garantir l'étanchéité après ouverture du blister (100) par 30 les moyens de rupture (18). 11.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit liquide contenu dans le réservoir (12) est un solvant (22) ou une solution hydro-alcoolique (23). 12.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le volume dudit liquide contenu dans le réservoir (12) est inférieur à 5 ml. 13.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit réservoir (12) comporte une ouverture de remplissage (121) opposée audit col du réservoir, ladite ouverture de remplissage (121) étant, après remplissage dudit réservoir avec ledit liquide, scellée de manière étanche par un bouchon (400), avantageusement solidaire d'une palette de préhension (46). 14.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite tête (14) comporte un filtre (40) et une membrane de prélèvement (38), un composant interne (200), de préférence en forme de cylindre creux, étant inséré dans ladite tête (14) pour définir ladite chambre de prélèvement (32) dans le volume délimité dans ledit composant interne (200) entre ledit filtre (40) et ladite membrane de prélèvement (38). 15.- Dispositif selon la revendication 14, dans lequel les dimensions dudit composant interne (200) sont modulables, pour définir des chambres 25 de prélèvement de formes et volumes variables. 16.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel ladite tête mobile (14) comporte une canule (141) dont l'orifice de distribution est obturé par un bouchon d'extrémité (143) contenant un 30 principe actif solide ou liquide, maintenu dans ledit bouchon d'extrémité (143) par une membrane de séparation, ledit principe actif étant libéré dans ladite canule (141) par rupture de ladite membrane de séparation,avantageusement par un vissage complet dudit bouchon d'extrémité (143) sur ledit orifice de distribution de ladite canule (141).