Brevet FR2975299A1 — publié le 20121123

La présente invention concerne le traitement des infections stomatologiques aiguës, chroniques ou récidivantes, telles que : - abcès dentaires, phlegmons, cellulites périmaxillaires, péricoronarites ; - gingivites, stomatites ; - parodontites ; - parotidites, sous-maxillites, etc. Le traitement le plus courant utilisé actuellement associe un nitroimidazole, à savoir le métronidazole, et un antibiotique du groupe des macrolides, à savoir la spiramycine. Une spécialité regroupant les deux principes actifs dans un même comprimé, dosé à 250 mg de métronidazole et 1 500 000 UI de spiramycine est disponible sous la marque Birodogyl®. Le traitement varie, selon la sévérité de l'infection, et le plus souvent il est de 4 comprimés par jour pendant 3-4 jours, soit au total 12 à 16 comprimés, ce qui correspond à 3000-4000 mg de métronidazole. Il serait souhaitable d'alléger ce traitement et c'est là le but que s'est fixé l'invention. Le secnidazole, ou alpha-2-diméthyl-5-nitro-1H- imidazole-1-éthanol, est indiqué dans les cas d'amibiase, de trichomonase ou de giardiase (Jane C. Gillis et al, Data Embase [online] EMB-1996113854 et MLM Gonzalez et al, Data Embase [online] EMB-2009489088). Bien que le secnidazole soit voisin, sur le plan de la structure, du métronidazole, il n'a pas été envisagé, à ce jour, de l'utiliser pour le traitement des infections stomatologiques. Or, il est apparu à la déposante que le secnidazole pouvait être de nature à alléger le traitement de telles infections, compte tenu de sa longue demi-vie dans l'organisme et elle a constaté que, non seulement une prise unique de secnidazole, présente un rapport bénéfice-risque au moins équivalent au traitement de référence actuel mais, encore, et de manière tout à fait inattendue, que l'administration concomitante de l'antibiotique du groupe macrolide peut, elle aussi, être ramenée à 1 jour au lieu de 3-4 jours. Par prise unique, on entend ici un seul jour de traitement, en une seule prise ou éventuellement en deux prises. La prise unique renfermera généralement de 1500 mg à 2500 mg, et de préférence 2000 mg de secnidazole. Compte tenu de la différence entre leur masse molaire, 270 mg de secnidazole équivalent à 250 mg de métronidazole. En se référant à cette équivalence, la gamme de 1500 mg à 2500 mg indiquée ci-dessus correspond donc, sur le plan du nitroimidazole, à une administration de secnidazole de (1500:270)=5,5 à (2500:270)=9,2 unités (à comparer avec les (3330:250)=12 à (4000:250)=16 unités dans le cas du métronidazole de l'art antérieur). L'invention porte donc sur l'utilisation du secnidazole en association avec un antibiotique du groupe des macrolides, pour l'obtention d'un médicament unitaire ou d'un couple de médicaments destiné(s) au traitement des infections stomatologiques. Cet antibiotique peut être la spiramycine comme dans l'association, tombée dans le domaine public, exploitée sous la marque Birodogyl®, et dans laquelle personne, avant la déposante, n'a eu l'idée de substituer le secnidazole au métronidazole, en dépit du fait qu'il est connu depuis longtemps que la durée de vie plasmatique du secnidazole est supérieure à celle du métronidazole. La simple parenté de structure n'était donc pas une incitation suffisante pour l'homme du métier. Associée au secnidazole, dans l'application thérapeutique et les conditions d'administration prévue (une seule prise), la spiramycine sera employée à une dose 35 de l'ordre de 3 000 000 UI. De préférence, toutefois, comme antibiotique macrolide, il sera associé au secnidazole l'azithromycine, à une dose comprise entre 750 et 1500 mg, de préférence 1000 mg. Sachant (http://www.anmv.afsaa.fr/Documentso202009/RAP P-ANTIBIO-Final.pdf que 1 mg de spiramycine base équivaut à 3200 unités internationales (UI), chaque comprimé de Birodogyl® renferme 1 500 000/3200 = 468 mg de spiramycine. La dose d'antibiotique administrée dans le cadre d'un traitement au Birodogyl® correspond donc à l'administration d'une dose d'antibiotique comprise entre 5616 mg (12 comprimés) à 7488 mg (16 comprimés), à comparer à la gamme de 750-1500 mg d'azithromycine indiquée ci-dessus, la différence de masse molaire entre les deux (843 pour la spiramycine, 748,98 pour l'azithromycine) étant trop faible pour expliquer un tel facteur 7488/1500 -5. Selon l'invention, le traitement peut donc se résumer en un jour (au lieu des 3-4 jours) où le patient recevra, par voir orale, la dose précitée de secnidazole et soit une dose unique d'environ 1000 mg d'azithromycine, soit, de préférence, deux doses d'environ 500 mg d'azithromycine. Le secnidazole et la dose unique (ou la première dose d'azithromycine) seront administrés simultanément ou en des temps rapprochés, et l'éventuelle seconde dose d'azithromycine 12 heures après la première prise. De préférence, le secnidazole est sous forme pulvérulente et conditionné en sachet. L'azithromycine peut, de son côté, être également sous forme pulvérulente et conditionnée en sachet, ou se présenter sous la forme de comprimés. En cas d'administration de l'antibiotique sous la forme d'une dose unique quotidienne, l'idéal sera que les deux principes actifs soient réunis dans une même forme pharmaceutique orale, auquel cas la poudre de secnidazole et la poudre d'arithromycine seront mélangées et conditionnées dans un même sachet, et le traitement consistera en l'ingestion du contenu de ce seul sachet. Pour la mise en oeuvre de l'invention, il peut être proposé un kit comprenant, dans un conditionnement : - une forme pharmaceutique adaptée à l'administration orale et renfermant de 1500 mg à 2500 mg, de préférence 2000 mg, de secnidazole, et de 750 mg à 1500 mg, de préférence 1000 mg, d'azithromycine et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable, ou - d'une part, une forme pharmaceutique adaptée à l'administration orale et renfermant de 1500 mg à 2500 mg, de préférence 2000 mg, de secnidazole, et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable et, d'autre part, soit un exemplaire d'une forme pharmaceutique, adaptée à l'administration orale et renfermant 1000 mg d'azithromycine et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable, soit deux exemplaires d'une forme pharmaceutique, adaptée à l'administration orale et renfermant chacune 500 mg d'azithromycine et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Il va de soi qu'un traitement s'effectuant sur un seul jour a beaucoup plus de chances d'être convenablement suivi, donc d'être actif, que le traitement actuel sur 3-4 jours. De plus, un traitement raccourci, utilisant des antibiotiques de type macrolide, crée moins de germes mutants résistants. Enfin, on peut penser qu'un traitement plus court génère moins d'effets indésirables. L'invention étend sa portée à une forme pharmaceutique adaptée à l'administration orale, en prise unique, et renfermant de 1500 mg à 2500 mg de secnidazole et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De préférence, cette forme pharmaceutique renferme 2000 mg de secnidazole. La forme pharmaceutique peut, en outre, renfermer environ 1000 mg d'azithromycine. L'association selon l'invention a été testée dans le 35 contexte suivant : Les troisièmes molaires peuvent présenter au cours de leur éruption des manifestations inflammatoires locales appelées péricoronarites. Dans les formes aiguës, des signes régionaux et généraux peuvent y être associés (fièvre, adénopathies, trismus) ainsi que des complications éventuelles de type cellulite par diffusion de l'infection dans les espaces anatomiques de voisinage. Une antibiothérapie est alors justifiée, associée ou non à un geste chirurgical et, comme indiqué plus haut, l'association spiramycine-métronidazole (Birodogyl®) est jusqu'ici principalement utilisée à cette fin. DB, dentiste, face à des patients ayant des impératifs de guérison très rapide, a prescrit, au lieu du Birodogyl®, sur suggestion de la déposante et sous le sceau de la confidentialité, 2 g de secnidazole et 1 g d'azithromycine sur une seule journée. Il a constaté, dès le 3ème jour après ce traitement, la disparition de l'oedème, de la suppuration et de la douleur, alors que, compte tenu de la demi-vie du secnidazole et de l'azithromycine, respectivement d'environ 25 heures et d'environ 20 heures, la durée d'efficacité du traitement antibiotique n'avait pas dépassé 25 heures, au lieu des 96 heures nécessaires dans le cas du Birodogyl®. Il a recommencé l'opération chez une dizaine de patients chez qui il a constaté les mêmes résultats. Cet effet est inattendu car il n'est par directement lié à la durée de demi-vies des produits entrant dans la composition de l'association. Il est bien entendu que l'invention n'est pas limitée à l'utilisation de la spiramycine et de l'azithromycine comme antibiotique, le secnidazole pouvant être associé à tout antibiotique convenable, actif contre les germes responsables des infections stomatologiques. REVENDICATIONS1. Utilisation d'un nitroimidazole en association avec un antibiotique de la famille des macrolides pour l'obtention d'un médicament unitaire ou d'un couple de médicaments destiné(s) au traitement des infections dentaires, caractérisée en ce que ledit nitroimidazole est le secnidazole. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antibiotique est choisi entre la spiramycine et 10 l'azithromycine. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le secnidazole est dosé entre 1500 et 2500 mg/jour. 4. Utilisation selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le secnidazole est dosé à environ 2000 mg/jour. 5. Utilisation selon la revendication 2 à 4, caractérisée en ce que l'azithromycine est dosée entre 750 et 1500 mg/jour. 20 6. Utilisation selon la revendication 2 à 5, caractérisée en ce que l'azithr9mycine est dosée à environ 1000 mg/jour. 7. Forme pharmaceutique adaptée à l'administration orale, pour la mise en oeuvre de l'utilisation selon l'une 25 quelconque des revendications 1 à 6, administrable en prise unique et renfermant de 1500 mg à 2500 mg, de préférence environ 2000 mg, de secnidazole et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 8. Forme pharmaceutique selon la revendication 7, 30 caractérisée en ce qu'elle renferme, en outre, d'environ 750 mg et 1500 mg, de préférence environ 1000 mg, d'azithromycine. 9. Kit pour la mise en oeuvre de l'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant, dans 35 un conditionnement, - une forme pharmaceutique adaptée à l'administration orale et renfermant de 1500 mg à 2500 mg, de préférence2000 mg, de secnidazole, et de 750 mg à 1500 mg, de préférence 1000 mg d'azithromycine, et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable, ou > d'une part, une forme pharmaceutique adaptée à l'administration orale, renfermant de 1500 mg à 2500 mg, de préférence 2000 mg, de secnidazole, et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable et, d'autre part, soit un exemplaire d'une forme pharmaceutique, adaptée à l'administration orale et renfermant 1000 mg d'azithromycine et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable, soit deux exemplaires d'une forme pharmaceutique, adaptée à l'administration orale et renfermant chacune 500 mg d'azithromycine et un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable.