Brevet FR2975911A1 — publié le 20121207

BISACODYL ET ANALOGUES COMME MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DU CANCER DESCRIPTION Domaine technique La présente invention concerne le domaine de la prévention et du traitement de maladies impliquant une prolifération cellulaire anormale 10 Elle concerne plus précisément le bisacodyl et ses analogues comme médicaments destinés au traitement du cancer. Elle se rapporte également à des compositions pharmaceutiques comprenant le bisacodyl ou 15 un de ses analogues comme médicaments destinés au traitement du cancer. Ces compositions pharmaceutiques peuvent notamment être destinées à prévenir ou à traiter des maladies impliquant une prolifération cellulaire anormale, notamment le cancer. 20 La présente invention trouve notamment des applications dans les traitements du cancer impliquant les cellules souches cancéreuses, en particulier quiescentes. Dans la description ci-dessous, les références 25 entre crochets [ ] renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. Etat de la technique Le cancer est l'une des causes de mortalité les 30 plus importantes et par conséquent l'un des problèmes de santé publique les plus graves dans le monde5 d'aujourd'hui. En France, le cancer est responsable d'environ 30% des décès. Aujourd'hui, un tiers des nouveaux cas de cancers présentent une résistance à de multiples drogues (encore appelée « Multiple Drug Resistant » ou MDR) ou chimiorésistant. Cette résistance est un problème dramatique d'un point de vue thérapeutique mais également d'un point de vue psychologique pour les patients. Les tumeurs malignes sont des tissus hétérogènes constitués de cellules plus ou moins différenciées et de cellules souches cancéreuses (CSC), dotées de propriétés d'autorenouvellement et de différenciation et considérées comme étant les cellules responsables du développement tumoral. Les CSC sont particulièrement résistantes aux chimio- et aux radiothérapies et de ce fait semblent impliquées dans la récurrence de la tumeur après traitement par la radiothérapie ou les chimiothérapies classiques. Ainsi, il est apparent que l'élaboration de traitements efficaces passe par le ciblage non seulement des cellules constituant la masse de la tumeur, mais aussi des CSC. Ces CSC peuvent osciller entre un état prolifératif et un état quiescent, l'équilibre entre les deux états dépendant du type de cancer et de son environnement. Ces cellules souches cancéreuses ont été identifiées dans plusieurs types de tumeurs notamment dans des glioblastomes comme décrit dans les documents : Patru, C., Romao, L., Varlet, P., Coulombel, L., Raponi, E., Cadusseau, J., Renault- Mihara, F., Thirant, C., Leonard, N., Berhneim, A., Mihalescu-Maingot, M., Haiech, J., Bieche, 1., Moura-Neto, V., Daumas Duport, C., Junier, M.P., and Chneiweiss, H. « CD133, CD15/SSEA-1, CO34 or sicle populations do not resume tumor-initiating properties of long-term cultured cancer stem cells from human malignant glio-neuronal tumors. » BMC Cancer 10, 66 [1] et Singh, S.K., Clarke, I.D., Terasaki, M., Bonn, V.E., Hawkins, C., Squire, J., and Dirks, P.B. (2003). Identification of a cancer stem oeil in human brain tumors. Cancer Res 63, 5821-5828 [2], Thirant C, Bessette B, Varlet P, Puget S, Cadusseau J, Dos Reis Tavares S, Studler JM, Silvestre DC, Susini A, Villa C, Miquel C, Bogeas A, Surena AL, Dias-Morais A, Léonard N, Pflumio F, Bièche I, Boussin FD, Sainte-Rose C, Grill J, Daumas-Duport C, Chneiweiss H, Junier MP. Clinical relevance of tumor cells with stem-like properties in pediatric brain tumors. PLoS One. 2011 Jan 28;6(1):e16375 [3]; Galan-Moya EM, Le Guelte A, Lima-Fernandes E, Thirant C, Dwyer J, Bidere N, Couraud P0, Scott M, Junier MP, Chneiweiss H, Gavard J. Brain endothelial cells maintain glioblastoma stem-like cell expansion through the mTOR pathway. EMBO Report 2011, in press [4]; Silvestre DC, Pineda Marti JR, Hoffschir F, Studler JM, Mouthon MA, Pflumio F, Junier MP, Chneiweiss H, Boussin FD. Alternative Lengthening of Telomeres in Human Glioma Stem Cells. Stem Cells. 2011 Jan 14 [5]; des mélanomes comme décrit dans le document: Schatton, T., Murphy, G.F., Frank, N.Y., Yamaura, K., Waaga-Gasser, A.M., Gasser, M., Zhan, Q., Jordan, S., Duncan, L.M., Weishaupt, C., Fuhlbrigge, R.C., Kupper, T.S., Sayegh, M.H., and Frank, M.H. (2008). « Identification of cells initiating human melanomas ». Nature 451,345-349 [6], des tumeurs du système hémato-lymphoïde comme décrit dans les documents : Reya, T., Morrison, S.J., Clarke, M.F., and Weissman, I.L. (2001) « Stem cells, cancer, and cancer stem cells. » Nature 414,105-111 [7] et Rosen, J.M., and Jordan, C.T. (2009 « The increasing complexity of the cancer stem cell paradigm » Science 324, 1670-1673 [8], des tumeurs mammaires [8]. Grâce à leurs propriétés d'autorenouvellement et de différenciation, ces cellules souches cancéreuses initient et guident la formation et la croissance des tumeurs [7] [8]. La résistance à la radiothérapie et à la chimiothérapie des cellules souches cancéreuses a été démontrée. Il a en effet été rapporté que ces cellules sont le plus souvent résistantes aux thérapies actuelles [8] et notamment au Temozolomide (TMZ) dans le cas de glioblastomes [1]. Le TMZ ne permet pas d'éradiquer les tumeurs puisqu'une réapparition ou une aggravation des tumeurs, peut être observée après l'arrêt du traitement, en moyenne 2,9 mois pour un glioblastome multiforme et 5,4 mois pour un astrocytome anaplasique comme décrit dans le document : European Medicines Agency (2009) « Rapport européen public d'évaluation (EPAR) Temodal » - résumé EPAR à l'intention du public [9]. Par ailleurs, la prise de temozolomide est associée à plusieurs effets indésirables, les plus fréquemment observés étant : nausées, vomissements, constipation, anorexie, alopécie, maux de tête, fatigue, convulsions, éruptions cutanées, neutropénie, lymphonie, thrombocytopénie. C'est le cas de la plupart des agents anti-cancéreux utilisés à l'heure actuelle. Certains composés utilisés dans le traitement des cancers, par exemple la vinblastine, peuvent également induire un développement des cellules tumorales chimiorésistantes. De plus, la majorité des traitements anticancéreux ciblent des cellules en prolifération active alors que l'une des propriétés majeures des CSC est leur capacité de dormance (ou quiescence)prolongée. Il subsiste donc un besoin pour le développement de composés présentant des propriétés améliorées pour traiter les cancers. En particulier, il existe un réel besoin de développer de nouveaux composés anti-cancéreux moins toxiques et présentant un minimum d'effets secondaires, ciblant spécifiquement un type de population cellulaire permettant d'attaquer le cancer à sa souche et d'éliminer l'ensemble des cellules cancéreuses. En particulier, il existe un besoin de développer des composés anticancéreux capables d'affecter la viabilité des cellules souches cancéreuses quiescentes. Exposé de l'invention De manière surprenante, les inventeurs ont découvert que le bisacodyl et ses analogues présentent justement cette propriété, nouvelle et majeure, d'affecter la viabilité des cellules souches cancéreuses quiescentes, et permettent donc de résoudre en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus. 1/ Composés La présente invention a précisément pour but de répondre à ce besoin en fournissant un composé de formule I suivante : (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : - R1 et R2 représentent indépendamment -H ; -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NRaRb où Ra et Rb représentent indépendamment H ou un groupe Cl-6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et où Ra et Rb peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; -OR ; -C(0)-NH-R ; -O-C (0) -R ; -NH-C (0) -R ; -NH-SO2-R ; -OSiR°3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Rc un groupe C1_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, OSO3 ; -OPO3` ; -OSO3H ; -OPO3H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6alkyle, C2_6alcène, C2_6alcyne ou Cl_ 6haloalkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué ; et où au moins l'un des radicaux R1 et R2 est différent de H ; - W représente C (-R3) , N ou N+(-R4) dans lequel R3 représente H ; -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NRaRb où Ra et Rb représentent indépendamment H ou un groupe C1-6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et où Ra et Rb peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; -OR où R représente un groupe Cl_ 6alkyle, C2_6alcène, Cz alcyne ou C1_6haloalkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué; ou -C(0)ORd où Rd représente H ou un groupe C1_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; et R4 représente un groupe C1_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; pour utilisation comme médicament destiné au traitement du cancer. Le groupe W peut se trouver en position ortho, meta, ou para par rapport au point de liaison du cycle aromatique au reste de la molécule. Par exemple, le groupe W peut être en position ortho, et le composé peut avoir la formule IA suivante .25 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle les groupes W, R1 et R` sont tels que définis ci-dessus. Le groupe W peut représenter N, et le 5 composé peut avoir la formule IB suivante : _\ (IB) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle les groupes R1 et R' sont 10 tels que définis ci-dessus. L'atome d'azote peut être en position ortho, et le composé peut avoir la formule le suivante . (Ic) 15 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle les groupes RI et R` sont tels que définis ci-dessus. Le groupe W peut représenter C(-R3), et le composé peut avoir la formule ID suivante : (ID) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle les groupes RI, R' et R3 sont 20 tels que définis ci-dessus. Le groupe R3 peut être en position ortho, et le composé peut avoir la formule IE suivante . (IE) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle les groupes RI, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. Le groupe W peut représenter N(-R4), et le 10 composé peut avoir la formule IF suivante : (IF) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle les groupes R', R2 et R4 sont 15 tels que définis ci-dessus. Le groupe N+(-R4) peut être en position ortho, et le composé peut avoir la formule IG suivante . R (IG) 20 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle les groupes R', R2 et R4 sont tels que définis ci-dessus. Par exemple, le radical R4 peut représenter un méthyle, un éthyle ou un propyle. Avantageusement, R4 peut representer le radical méthyle. Avantageusement, dans chacune des formules I, IA IG et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, R1 et R` peuvent représenter indépendamment -H ; -OH ; F ; Cl ; Br; I ; -NRaRb où Ra et Rb représentent indépendamment H ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sechexyle et où Ra et Rb peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidinyle ou piperidinyle; -OR ; -C(0)-NH-R ; -0- C(0)-R ; -NH-C(0)-R ; -NH-S02-R ; -OSiRc3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Rc un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -OSO3-; -OPO3' ; -OSO3H ; -OPO3H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tertbutyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle ; et où au moins l'un des radicaux R1 et R2 est différent de H. Avantageusement, dans chacune des formules I, IA à I0 et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, R1 ou R' peuvent représenter indépendamment -H ; -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NH(Ra) où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, n- propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert- butyle, n-pentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sec-hexyle; -OR ; -C (0) -NH-R ; -O-C (0) -R ; -NH-C (0) -R ; -NH-SO7-R ; -OSiRc3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Rc un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -OS03 ; -OP032; -OSO3H ; -OP03H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tert-butyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle ; et où au moins l'un des radicaux RI et R2 est différent de H. Avantageusement, dans chacune des formules I, IA IG et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, au moins l'un des radicaux RI ou R2 peut représenter -H ; -OH ; -NH(Ra) où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, npentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sec-hexyle; -OR ; -0-C(0)-R ; -NH-C(0)-R ; -NH-SO2-R ; -OSiRc3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de R° un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -OSO3-; -OPO3`- ; -OSO3H ; -OPO3H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tertbutyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle ; et où au moins l'un des radicaux RI et Rz est différent de H. Avantageusement, dans chacune des formules I, IA IG et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, Ri* ou R2 peuvent représenter indépendamment -H ; -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NH3 ; -NH (Rd) où Ra représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sec-hexyle; -OCH3 ; -O-CH2- C=CH, -O-CH2-CH2-CH3, -C (CH3) -CHz-CH3-CH3; -O-C (0) -CH3; -O- C (0) -CF3; ou -O-Si (CH3) 2-C (CH3) 3 ; et où au moins l'un des radicaux RI et R2 est différent de H. Avantageusement, dans chacune des formules I, IA IG et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, RI ou R2 peuvent représenter indépendamment -H ; -OH ; -NH (Ra) ; -OCH3 ; -O-CHz-C=CH, -O-CH2-CH2-CH3, -C (CH3) -CH7-CH3-CH3; -O-C (0) -CH3; -O-C (0) -CF3; ou -O-Si (CH3) 2-C (CH3) 3 ; où Ra représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, ou iso-propyle; et où au moins l'un des radicaux RI et R' est différent de H. Dans un mode de réalisation, dans chacune des formules I, IA à I' et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, R1 et R2 sont différents de -H, et peuvent représenter indépendamment : (i) -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NRaRb où Ra et Rb représentent indépendamment H ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sec- hexyle, et où Ra et Rb peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidinyle ou piperidinyle; -OR ; -C(0)-NH-R ; -O- C (0) -R ; -NH-C (0) -R ; -NH-SO7-R ; -OSiR°3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Rc un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -OSO 3 ; -OPO ; -OSO3H ; -OP03H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tertbutyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle ; (ii) -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NH (Ra) où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sec- hexyle; -OR ; -C(0)-NH-R ; -O-C(0)-R ; -NH-C(0)-R ; - NH-SO--R ; -OSiRa3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Rc un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -OSO3 ; -OPO32- ; -OSO3H ; -OPO3H7 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tert-butyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle ; (iii) -OH ; -NH(Ra) où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n- pentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sec-hexyle; -OR ; -0- C (0) -R ; -NH-C (0) -R ; -NH-SO2-R ; -OSiRc3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Rc un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -OSO3-; -OPO3` ; -OSO3H ; -OPOH2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tert- butyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle ; (iv) -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NH2 ; -NH (Ra) où Ra représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sec-hexyle; -OCH3 ; -O-CH2- C=CH, -O-CH2-CH2-CH3, -C (CH3) -CH2-CH3-CH3; -O-C (0) -CH3; -O-C (0) -CF3; ou -O-Si (CH3) 2-C (CH3) 3 ; ou (v) -OH ; -NH (Ra) ; -OCH3 ; -O-CHz-C=CH, -O-CH2- CH2-CH3, -C (CH3) -CHz-CH3-CH3; -O-C (0) -CH3; -O-C (0) -CF3; ou -O-Si (CH3) z-C (CH3) 3 ; où Ra représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, ou iso-propyle. Avantageusement, dans chacune des formules I et IA et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, W peut représenter C(-R3)dans lequel R3 représente H ; - OH ; F ; Cl ; Br; I; -NRaRb où Ra et Rb représentent indépendamment H ou un groupe méthyle, éthyle, n- propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert- butyle, n-pentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sec-hexyle et où Ra et Rb peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidinyle ou piperidinyle; -OR où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tertbutyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle; ou -C(0)ORd où Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle ou tert-butyle. Avantageusement, dans chacune des formules I et IA et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, W peut représenter C(-R3)dans lequel R3 représente H ; OH ; F ; Cl ; Br; I; -NH2 ; -OCH3 ; -C(0)OH ou C(0)OCH3. Avantageusement, dans chacune des formules I et IA et chacun des modes de réalisation s'y 5 rapportant, W peut représenter CH. Avantageusement, les composés peuvent répondre à la formule IH suivante. 10 (IH) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle RH1 et RH` représentent indépendamment -H ; -R ; -C(0)-R ; -SiRc3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres 15 occurrences de Rc un groupe C1_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique; -SO3 ; -PO32; -SO3H ; -P03H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6alkyle, C2_6alcène, C2_6alcyne ou C1_6haloalkyle 20 linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué. Avantageusement, dans les composés de formule IH et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, RH1 et RH2 peuvent représenter indépendamment -H ; -R ; 25 -C(0)-R ; -SiRc3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Re un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -SO3 ; -P03` ; -SO3H ; -P03H2 ; où OR H2 chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tert-butyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle. Avantageusement, dans les composés de formule IH et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, R11 et RH2 peuvent représenter indépendamment -H ; -R ; -C(0)-R ; -SiRC3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Rc un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -SO3- ; -PO32~ ; -SO3H ; -PO3H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tert-butyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle. Avantageusement, dans les composés de formule IH et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, RH1 et RH2 peuvent représenter indépendamment -H ; -CH3 ; -CH2-C=CH, -CH2-CH2-CH3, -C (0) -CH3; -C (0) -CF3; ou - Si (CH3) 2-C (CH3) 3. Avantageusement, dans les composés de formule IH et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, au moins l'un des radicaux RH1 ou RH2 peut représenter - H ; -CH3 ; -CH2-CECH, -CH2-CH2-CH3, -C (0) -CH3; -C (0) -CF3; ou -Si(CH3)2-C(CH3)3. Avantageusement, les composés peuvent répondre à la formule IJ suivante. ( IJ) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Rn peut représenter -H ; R ; -C(0)-R ; -SiRc3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Rc un groupe C1_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique; -S03; -P032- ; -SO3H ; -P03H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6alkyle, CL_6alcène, C 6alcyne ou C1_6haloalkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué. Avantageusement, dans les composés de formule IJ et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, dans laquelle RJ1 peut représenter -H ; -R ; -C(0)-R ; SiR`3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Rc un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -S03; -P032- ; -SO3H ; -P03H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tertbutyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle. Avantageusement, dans les composés de formule IJ et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, dans laquelle RJ1 peut représenter -H ; -R ; -C(0)-R ; - SiR°3 où chaque occurrence de RJ représente ORJ1 indépendamment des autres occurrences de Rc un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -SO3 ; -PO32 ; -SO3H ; -PO3H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tert-butyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle. Avantageusement, dans les composés de formule IJ et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, dans laquelle RJ' peut représenter -H ; -CH3 ; -CH2-C=CH, -CH2-CH2-CH3, -C ( O ) -CH3; -C (0) -CF3; ou -Si (CH3) 2-C(CH3)3. Avantageusement, les composés peuvent répondre 15 à la formule IK suivante. RKiHN N H RK2 (IK) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Rlu et RK2 représentent 20 indépendamment -H ou un groupe C1_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique. Avantageusement, dans les composés de formule IK et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, RK1 et RK' peuvent représenter indépendamment H ou un 25 groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n- butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle, sec- pentyle, n-hexyle ou sec-hexyle. 5 Avantageusement, dans les composés de formule IK et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, RK1 et RY' peuvent représenter indépendamment H ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle. Avantageusement, les composés peuvent répondre à la formule IL suivante. (IL)NHRLi 10 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle RL1 représente -H ou un groupe C1_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique. Avantageusement, dans les composés de formule IL et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, 15 RU peut représenter -H ou un groupe méthyle, éthyle, n- propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert- butyle, n-pentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sec-hexyle. Avantageusement, dans les composés de formule IL et chacun des modes de réalisation s'y rapportant, 20 RL1 peut représenter -H ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle. Avantageusement, le composé selon l'invention peut répondre à l'une des formules suivantes : HO ® ® NaO OAc, OH, AcO HO HO 350 AcO AcO OH, OMe , OSO3 Na+ AcO OH, ou OH, HO HO ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. DEFINITIONS Les composés décrits dans la présente peuvent être substitués par des substituants ou fonctions chimiques, qui peuvent être aussi nombreux et variés que la valence chimique du composé le permet. En général, le terme « substitué », précédé ou non du terme « éventuellement », et les substituants décrits dans les formules de la présente, désignent le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure donnée avec le radical d'un substituant spécifié. Lorsque plus d'une position dans une structure donnée peut être substituée avec plus d'un substituant sélectionné parmi un groupe spécifié, les substituants peuvent être les mêmes ou différents à chaque position. Le terme « substitué » couvre tous les substituants des composés organiques possibles et envisageables par l'homme du métier. Selon un aspect, les substituants envisagés incluent tout substituant carbone ou hétéroatome de composés organiques, qu'ils soient cycliques ou non, linéaires ou ramifiés, hétérocycliques ou carbocycliques, aromatiques ou non. Pour ce qui concerne la présente invention, les hétéroatomes, tels que l'atome d'azote, peuvent porter des atomes d'hydrogène et/ou tout substituant permissible de composés organiques décrits dans la présente, qui satisfont la valence chimique desdits hétéroatomes. De plus, l'invention telle que décrite dans la présente ne doit en aucun cas être interprétée comme étant limitée par les substituants permissibles des composés organiques. Les combinaisons de substituants et de groupes chimiques envisagés dans la présente invention sont de préférence ceux qui résultent en la formation de composés stables et utilisables pour le traitement et la prévention de maladies, troubles et affections, tels que ceux décrits dans la présente. Les substituants incluent, de manière non limitative, alkyle; alcène, alcyne, cycloalkyle, cycloalcène, cycloalcyne, hétéroalkyle; haloalkyle; aryle; hétéroaryle ; alkylhétéroaryle hétéroaryloxy ; hétérocycle ; alkylaryle alkoxy ; aryloxy ; hétéroalkoxy hétéroalkylthio ; arylthio hétéroalkylthio ; hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; - NO2 ; -CN ; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHC12 ; -CH2OH ; -CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction -GRG1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2- , -C (=0) O-, -C (=0) NRG2-, -OC (=0) -, -NRG2C (=0) -, OC (=0) 0-, -OC (=0) NRG2-, -NR62C (=0) 0-, -NR`2C (=0) NRG2_, C (=S) -, -C (=S) S-, -SC (=S) -, -SC (=S) S-, -C (=NRG2) -, - C (=NRG2) 0-, -C (=NRG2) NRG3-, -OC (=NRG2) -, -NRGZC (=NRG3) -, - NRG2SO2-, -NRG2SO2NRG3-, -NRGZC (=S) -, -SC (=S) NRG2-, NRGZC (=S) S-, -NRG2C (=S) NRG2-, -SC (=NRG2) -, -C (=S) NRG2-, _ OC (=S) NRG2-, -NRGZC (=S) 0-, -SC (=0) NRG2-, -NRGZC (=0) S-, - C(=O)S-, -SC(=0)-, -SC(=0)S-, -C(=S)O-, -OC(=S)-, OC (=S) O- ou -SO2NRG2-, où chaque occurrence de RG1, et RG3 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, hétérocycle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocylique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NRRG1 et R`'2 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué. D'autres exemples de substituants généralement acceptables pour la mise en oeuvre de l'invention pourront apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, donnés à titre illustratif. Le terme « stable » désigne de préférence des composés qui sont suffisamment stables pour permettre leur préparation, et dont l'intégrité est maintenue pendant une durée suffisante pour permettre leur détection, et de préférence pendant une durée suffisante pour être utilisables pour les objectifs détaillés dans la présente. Par « halo » ou « halogène », on désigne un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les radicaux alkyle peuvent comprendre de 1 à 18 atomes de carbones, notamment de 1 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 1 à 6 atomes de carbone. Les radicaux alcényle peuvent comprendre de 2 à 18 atomes de carbones, notamment de 2 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 2 à 6 atomes de carbone. Ils peuvent en outre comprendre une ou plusieurs double liaison(s). Les radicaux alcynyle peuvent comprendre de 2 à 18 atomes de carbones, notamment de 2 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 2 à 6 atomes de carbone. Ils peuvent en outre comprendre une ou plusieurs triple liaison(s). Sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle peuvent être linéaires, ramifiés ou cycliques. Le terme « hétéroalkyle » désigne un radical alkyle dans lequel au moins un atome de carbone dans la chaîne principale a été remplacé par un hétéroatome. Ainsi, un hétéroalkyle désigne un radical alkyle comprenant, dans sa chaîne principale, au moins un hétéroatome sélectionné parmi les atomes d'azote, soufre, phosphore, silicium, oxygène ou sélénium à la place d'un atome de carbone. Ainsi, un radical Cl_ 6hétéroalkyle désigne un radical comprenant 1 à 6 atomes de carbone et au moins un hétéroatome sélectionné parmi les atomes d'azote, soufre, phosphore, silicium, oxygène ou sélénium. Le terme « aryle » désigne un système hydrocarbure mono-, bi- ou tricyclique comprenant un, deux ou trois cycles satisfaisant la règle d'aromaticité de Hückel. Par exemple, un radical aryle peut être un groupe phényle, naphthyle, tétrahydronaphthyle, indanyle, indényle et radicaux similaires. Les radicaux aryles peuvent comprendre de 6 à 14 atomes de carbone et notamment de 6 à 10 atomes de carbone. Le terme « hétéroaryle » désigne un système hétérocyclique insaturé comprenant au moins un cycle aromatique, et de 5 à 14 chaînons, parmi lesquels au moins un chaînon du système cyclique est séléctionné parmi S, 0 et N ; zéro, un ou deux chaînons du système cyclique sont des hétéroatomes additionnels sélectionnés indépendamment les uns des autres parmi S, 0 et N; le reste des chaînons du système cyclique étant des atomes de carbone ; le radical hétéroaryle étant lié au reste de la molécule via l'un quelconque des chaînons du système cyclique (qu'il s'agisse d'un atome de carbone ou d'un hétéroatome). Par exemple, un radical hétéroaryle peut être un radical pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isooxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiophenyle, furanyle, quinolinyle, isoquinolinyle, et radicaux similaires. Les radicaux arylalkyles et alkylaryles peuvent comprendre de 7 à 25 atomes de carbones, notamment de 7 à 20 atomes de carbone et en particulier de 7 à 15 atomes de carbone. Tout particulièrement le radical alkylaryle peut représenter un benzyle. Les radicaux hétéroarylalkyles et alkylhétéroaryles peuvent comprendre de 7 à 25 atomes de carbones, notamment de 7 à 20 atomes de carbone et en particulier de 7 à 15 atomes de carbone. Le terme « hétérocycle » désigne un système cyclique mono- ou polycyclique saturé ou insaturé et non-aromatique comprenant de 5 à 20 chaînons, et comprenant éventuellement un ou plusieurs cycles à 5 ou 6 chaînons ayant entre 1 et 3 hétéroatomes sélectionnés indépendamment les uns des autres parmi S, 0, N, P, Se et Si dans lesquels (i) chaque cycle à 5 chaînons a de O à 2 double liaisons, et chaque cycle à 6 chaînons a de 0 à 2 double liaisons, (ii) les atomes de soufre et/ou d'azote sont éventuellement oxydés, et (iii) les atomes d'azote sont éventuellement sous forme de sel quaternaires. Par exemple, un radical hétérocyclique peut être un groupe pyrrolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, piperidinyle, piperazinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, morpholinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, ou tetrahydrofuryle. Un hétérocycle comprend dans son système cyclique outre des atomes de carbone au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'oxygène, l'azote, le soufre, le phosphore, le sélénium et le silicium. Le terme « amine » ou « amino » désigne un radical répondant à la formule -N(R)2 dans laquelle chaque occurrence de R est indépendamment l'une de l'autre un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, hétéroalkyle, alcène, alcyne, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, éventuellement substitué ; ou dans laquelle les groupes R forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ou hétéroaryle éventuellement substitué. La fonction amine peut éventuellement être sous la forme d'un sel d'amine quaternaire. Le terme « isolé », lorsqu'il est utilisé pour caractériser les composés de l'invention, désigne des composés qui sont (i) séparés d'au moins un composé avec lequel ils sont associés dans la nature, et/ou (ii) produits, préparés ou fabriqués par les soins de l'homme. Dans la présente, le terme «traiter» ou « traitement » signifie généralement que les composés ou compositions de l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou les animaux dans une application thérapeutique ou prophylactique avec au moins une tentative de diagnostic de la maladie. Par exemple, les composés ou compositions de l'invention peuvent retarder, ralentir, inhiber, favoriser ou induire un ou plusieurs processus biologiques cibles impliqués ou associés à la maladie à traiter. Par exemple, les composés ou compositions de l'invention peuvent retarder ou ralentir la progression de la maladie, ou la prévenir. Dans la présente, le terme «prévention» ou « prévenir » signifie que les composés ou compositions de la présente invention sont utiles lorsqu'ils sont administrés à un patient qui n'a pas été diagnostiqué comme ayant éventuellement la maladie au moment de l'administration, mais qui est susceptible de développer la maladie ou présente un risque accru de développer la maladie. Par exemple, les composés ou compositions de l'invention peuvent ralentir le développement de symptômes de la maladie, retarder l'apparition de la maladie, ou empêcher l'individu de développer la maladie. Le terme «prévention» ou « prévenir » comprend également l'administration des composés ou compositions de l'invention aux sujets pouvant être prédisposés à la maladie, sur la base d'antécédents familiaux, des anomalies génétiques ou chromosomiques, et / ou en raison de la présence d'un ou plusieurs marqueurs biologiques de la maladie. Dans la présente, on entend par « cellules souches cancéreuses » des cellules cancéreuses présentant certaines propriétés de cellules souches du tissu d'origine, mais également un profil moléculaire mésenchymateux. Typiquement, les cellules souches cancéreuses sont capables de former une tumeur après greffe dans l'organe correspondant (quelques cellules suffisent (une seule idéalement, moins de 100 en pratique)). Par exemple, une greffe de cellules souches cancéreuses de glioblastome dans le cerveau de souris immunodéficientes a conduit à un modèle où une population minoritaire, aux propriétés stables et distinctes des autres cellules tumorales (désignées dans la littérature « cellules initiatrices de tumeurs » ou TIC) est à l'origine de la tumeur et de sa résistance aux traitements. Le concept de TICs présentes en petite quantité et situées au sommet de la hiérarchie des cellules composant la tumeur a été proposé à l'origine pour des leucémies. Les TICs ont maintenant été isolées de plusieurs types de tumeurs solides dont les gliomes, qui constituent la majorité des tumeurs primitives du système nerveux central. Par exemple, le lecteur pourra se reporter aux publications suivantes rapportant l'isolation/identification de cellules souches cancéreuses de diverses tumeurs . Al-Hajj, M., Wicha, M.S., Benito-Hernandez, A., Morrison, S.J., and Clarke, M.F. (2003). Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 3983-3988 [12]. Bonnet, D., and Dick, J.E. (1997). Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 3, 730-737 [13]. Chan, K.S., Espinosa, I., Chao, M., Wong, D., Ailles, L., Diehn, M., Gill, H., Presti, J., Jr., Chang, H.Y., van de Rijn, M., Shortliffe, L., and Weissman, I.L. (2009). 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Schatton, T., Murphy, G.F., Frank, N.Y., Yamaura, K., Waaga-Gasser, A.M., Gasser, M., Zhan, Q., Jordan, S., 30 Duncan, L.M., Weishaupt, C., Fuhlbrigge, R.C., Kupper, T.S., Sayegh, M.H., and Frank, M.H. (2008). Identification of cells initiating human melanomas. Nature 451, 345-349 [30]. Singh, S.K., Hawkins, C., Clarke, I.D., Squire, J.A., Bayani, J., Hide, T., Henkelman, R.M., Cusimano, M.D., and Dirks, P.B. (2004). Identification of human brain tumour initiating cells. Nature 432, 396-401 [31]. 10 Szotek, P.P., Pieretti-Vanmarcke, R., Masiakos, P.T., Dinulescu, D.M., Connolly, D., Foster, R., Dombkowski, D., Preffer, F., Maclaughlin, D.T., and Donahoe, P.K. (2006). Ovarian cancer side population defines cells 15 with stem cell-like characteristics and Mullerian Inhibiting Substance responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A 103, 11154-11159 [32]. 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Dans la présente, le terme « cellules quiescentes » se réfère à des cellules en phase GO/G1 du cycle cellulaire dont le processus biologique de division cellulaire est momentanément stoppé. Les cellules quiescentes sont par définition hors du cycle cellulaire et leurs besoins métaboliques sont diminués. Par exemple, il peut s'agir de cellules cancéreuses quiescentes. Les composés décrits dans la présente peuvent comporter un ou plusieurs centres asymétriques, et peuvent donc exister sous différentes formes isomères, par exemple, stéréoisomères et / ou de diastéréoisomères. Par exemple, les composés de formule I peuvent exister sous la forme : 1Ô 0 z R ou Ri R R1 dans laquelle W, RI et R- sont tels que définis ci-dessus. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être sous la forme d'un énantiomère, diastéréoisomère ou isomère géométrique, ou peuvent-être sous la forme d'un mélange de stéréoisomères, par exemple un mélange racémique. Les composés décrits dans la présente peuvent être des composés énantiopurs. Les composés décrits dans la présente peuvent se présenter sous forme de mélanges de stéréoisomères ou diastéréoisomères. Revue synthétique L'homme du métier a à sa disposition une littérature bien établie de la chimie du bisacodyl dont il peut tirer parti, en combinaison avec les informations contenues dans la présente, pour tirer un enseignement sur les stratégies de synthèse, notamment les groupements protecteurs, et d'autres matériaux et méthodes utiles pour la synthèse des composés décrits dans la présente. Les différentes références citées dans la présente fournissent des informations générales utiles pour la préparation des composés selon l'invention ou des intermédiaires pertinents. Par exemple, un enseignement peut être trouvé dans Pala et al., (1968) Tetrahedron, 24(2), pp. 619-624 [11]. Une stratégie de synthèse appliquée pour la préparation des composés de condensation selon l'invention est exemplifiée par les méthodes A, B, C et D décrites ci-dessous. 35 Méthode A. TFA J Méthode B. Mg Mg + + O Méthode C. NaH 2R-X OH RIO HO OR2 NaH 1R-X OH RIO Méthode D. Base OR1 NaH 1R-X OH Base NaH Par exemple, il peut s'agir de radicaux promédicaments qui peuvent être attachés à un groupe -NH2. Les exemples suivants de tels radicaux promédicaments peuvent être cités: Pour la synthèse de ces groupes promédicaments, voir Borchardt, R.T. et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 1356-1362. R' = tout acide aminé naturel ou non naturel o NH2 Pour la synthèse de ces groupes promédicaments, voir Zhou X-X. et al., WO 99/51613. ` 'R1O R2 NH2 R` = alkyle en C1-C,, cycloalkyle, oxyalkyle, aminoalkyle, etc. R` = tout acide aminé naturel ou non naturel Pour la synthèse de ces groupes promédicaments, voir Ezra, A. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 3641-3652. R', R` = tout acide aminé naturel ou non naturel Les groupes esters, phosphates, et sulfates sont également des radicaux promédicaments. Ainsi, les composés de formule I dans les quels R1 ou R2 représente -O-C(0)-R, -OSO3 ; -OPO32 ; -OSO3H ; -OP03H2 , où R peut représenter un groupe C1_6alkyle, peuvent servir de base à un composé selon l'invention sous forme de promédicament. NH2 La présente invention englobe toute forme de promédicaments des composés décrits dans la présente. Les exemples de radicaux promédicaments décrits ci-dessus sont donnés à titre illustratif et non limitatif. 2/ Compositions pharmaceutiques Selon un autre de ses aspects, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis précédemment. Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet un composé selon l'invention ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant que composition pharmaceutique destinée au traitement du cancer, quels que soient sa nature et son degré d'anaplasie. On entend par « sels pharmaceutiquement acceptables » au sens de la présente invention, des sels appropriés à une utilisation pharmaceutique. Il peut s'agir de sels qui sont, dans le cadre de l'appréciation médicale, adaptés à une utilisation impliquant un contact avec les tissus (humains ou animaux) sans susciter de toxicité, irritation ou réponse allergique notable, et présentent un ratio avantage / risque raisonnable. Par exemple, «sel pharmaceutiquement acceptable » peut être tout sel non-toxique ou un sel d'un ester d'un composé de la présente invention qui, lorsqu'il est administré à un sujet, est capable de fournir, directement ou indirectement, un composé selon la présente invention ou un métabolite actif ou un résidu de celui-ci. Dans la présente, on entend par « métabolite actif ou un un métabolite ou un résidu de également une activité anti- tumorale. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont bien connus, et peuvent être obtenus par des techniques bien connues de l'Homme du Métier. A titre d'exemple, on peut citer S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 qui décrit en détail des sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés décrits dans la présente comprennent ceux dérivés d'acides organiques et de bases inorganiques adaptées. sels d'addition d'acide acceptables et non-toxiques incluent résidu de celui-ci » celui-ci qui présente Des exemples pharmaceutiquement de des sels d'un groupe inorganiques tels que amino formés avec des acides l'acide chlorhydrique, l'acide 25 30 bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique et d'acide perchlorique ou avec des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide succinique ou l'acide malonique ou en utilisant d'autres méthodes utilisées dans l'art, comme l'échange d'ions. D'autres sels pharmaceutiquement acceptables comprennent l'adipate, l'alginate, l'ascorbate, l'aspartate, le benzènesulfonate, le benzoate, le bisulfate, le borate, le butyrate, le camphorate, le camphorsulfonate, le citrate, le cyclopentanepropionate, le digluconate, le 5 10 15 20 30 dodécylsulfate, l'éthanesulfonate, le formate, le fumarate, le glucoheptonate, le glycérophosphate, le gluconate, l'hémisulfate, l'heptanoate , l'hexanoate, l'iodhydrate, le 2-hydroxy-éthanesulfonate, le lactobionate, le lactate, le laurate, le lauryl sulfate, le malate, le maléate, le malonate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalène, le nicotinate, le nitrate, l'oléate, l'oxalate, le palmitate, le palmoate, le pectinate, le persulfate, le 3 phenylpropionate, le phosphate, le picrate, le pivalate, le propionate, le stéarate, le succinate, le sulfate, le tartrate, le thiocyanate, le ptoluènesulfonate, l'undécanoate, les sels de valérate, etc. Les sels pharmaceutiquement acceptables dérivés de bases appropriées comprennent les sels de métal alcalin, d'alcalino-terreux, et les sels d'ammonium. Sont englobés également les sels quaternaires de tout groupe basique contenant un atome d'azote présent dans les composés décrits dans la présente. Des produits solubles ou dispersibles dans l'eau ou l'huile peuvent être obtenus par une telle quaternisation des groupes basiques contenant un atome d'azote. A titre d'exemple de sels de métal alcalin ou alcalino-terreux peut citer le sodium, lithium, potassium, calcium, magnésium, etc. En outre, les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent, le cas échéant, les cations non toxiques d'ammonium, d'ammonium quaternaire, et d'amine formés avec des contre-ions tels qu'un halogénure, un hydroxyde, un carboxylate, un sulfate, un phosphate, un nitrate, un groupe alkylsulfonate ou arylsulfonate. Selon un mode de réalisation particulier, le composé selon l'invention ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables peut être présent dans la composition pharmaceutique en une quantité allant de 1 à 400 mg par unité de prise, et en particulier de 10 à 40 mg. Avantageusement, la composition pharmaceutique peut comprendre une quantité d'au moins un composé ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables allant de 1 à 100 mg, en particulier de 10 à 40 mg. La composition pharmaceutique peut comprendre en outre un support pharmaceutiquement acceptable. On entend par « support pharmaceutiquement acceptable » au sens de la présente invention, une 15 matière qui est appropriée à une utilisation dans un produit pharmaceutique. Ainsi, les compositions pharmaceutiquement acceptables de la présente invention peuvent comprendre en outre un support, adjuvant, ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, qui, tel qu'on l'entend dans la présente, comprend tout solvant, diluant, ou autre véhicule liquide, agent de dispersion ou de suspension, agent tensioactif, agent isotonique, épaississant ou émulsifiant, conservateurs, liant solide, lubrifiant et autres, qui convient à la forme posologique particulière souhaitée. Remington's Pharmaceutical Sciences, vingtième édition, EW Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 2000) décrit différents supports 20 25 5 10 20 25 30 utilisés dans la formulation des compositions pharmaceutiquement acceptables et des techniques connues pour la préparation de celles-ci. Tout véhicule pharmaceutique conventionnel peut être utilisé dans le cadre de la présente invention, sauf si celui-ci est incompatible avec les composés de l'invention, par exemple s'il produit un effet biologique indésirable ou bien s'il interagit d'une manière délétère avec un autre composant de la composition pharmaceutique. Quelques exemples de matériaux qui peuvent servir en tant que véhicule pharmaceutiquement acceptable comprennent, mais ne sont pas limités à, des échangeurs d'ions, l'alumine, le stéarate d'aluminium, la lécithine, les protéines sériques tels que l'albumine sérique humaine, les substances tampons tels que les phosphates, la glycine, l'acide sorbique ou le sorbate de potassium, les mélanges de glycérides partiels d'acides gras saturés végétales, l'eau, les sels ou électrolytes, comme le sulfate de protamine, le phosphate disodique, le phosphate d'hydrogène, de potassium, le chlorure de sodium, les sels de zinc, la silice colloïdale, le trisilicate de magnésium, la polyvinylpyrrolidone, les polyacrylates, les cires, les polymères de l'éthylène-polyoxypropylène, la graisse de laine (« wool fat » en anglais), les sucres comme le lactose, le glucose et le saccharose; les amidons tels que l'amidon de maïs et la fécule de pomme de terre, la cellulose et ses dérivés tels que la carboxyméthylcellulose de sodium, l'éthylcellulose et l'acétate de cellulose; la gomme adragante en poudre, le malt; la gélatine ; le talc; les excipients tels que le beurre de cacao et les cires pour suppositoire; les huiles comme l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de carthame, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de maïs et l'huile de soja; les glycols comme le propylène glycol ou le polyéthylène glycol, les esters tels que l'oléate d'éthyle et le laurate d'éthyle; l'agar; les agents tampons tels que l'hydroxyde de magnésium et l'hydroxyde d'aluminium, l'acide alginique, l'eau apyrogène; une solution saline isotonique, la solution de Ringer, l'alcool éthylique, et des solutions de tampon de phosphate, ainsi que d'autres lubrifiants non-toxiques compatibles, tels que le lauryl sulfate de sodium et le stéarate de magnésium, ainsi que des colorants, des agents de démoulage, des agents d'enrobage, les édulcorants, des arômes et des parfums, des conservateurs et des antioxydants. La composition pharmaceutique peut comprendre une teneur en support pharmaceutiquement acceptable allant de 5 à 99 % en poids, notamment de 10 à 90 en poids, 20 et en particulier de 20 à 75 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes, notamment sous une forme choisie dans le groupe comprenant les 25 comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres, les granulés, les émulsions, les microsphères et les solutions injectables et les nanoparticules lipidiques solides. Ces différentes formes peuvent être obtenues par 30 des techniques bien connues de l'Homme du Métier. 10 15 Tout particulièrement les formulations appropriées à une administration par voie parentérale, les véhicules pharmaceutiquement acceptables appropriés à cette voie d'administration et les techniques de formulation et d'administration correspondantes peuvent être réalisées selon des méthodes bien connues de l'Homme du Métier, en particulier celles décrites dans le manuel Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20ème édition, 2000). Les formes posologiques liquides pour administration orale comprennent, mais ne sont pas limitées à des émulsions, des microémulsions, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs. En plus des composés actifs, les formes galéniques liquides peuvent contenir des diluants inertes couramment utilisés dans l'art comme, par exemple, l'eau ou d'autres solvants, des agents de solubilisation et des émulsifiants comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylène glycol, le 1,3- butylène, le diméthylformamide, les huiles (en particulier, de graines de coton, d'arachide, de maïs, de germe, d'olive, de ricin, et de sésame), le glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, les polyéthylène glycols et les acides gras de sorbitan, et leurs mélanges. Outre les diluants inertes, les compositions orales peuvent également comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants, émulsifiants et de suspension, des agents édulcorants, des arômes et des parfums. Les préparations injectables, par exemple, les suspensions stériles injectables aqueuses ou oléagineuses peuvent être formulées selon les méthodes connues dans le domaine, en utilisant des agents dispersants ou mouillants et des agents de suspension. La préparation stérile injectable peut également être une solution, suspension ou émulsion injectable stérile, dans un diluant ou solvant non toxique et acceptable pour administration par voie parentérale, par exemple, comme une solution dans le l,3-butanediol. Parmi les véhicules et les solvants acceptables qui peuvent être utilisés on peut citer l'eau, la solution de Ringer, et une solution isotonique de chlorure de sodium. En outre, les huiles fixes stériles sont classiquement utilisées comme solvant ou milieu de suspension. À cette fin, toute huile fixe douce peut être utilisée y compris les mono-et diglycérides synthétiques. En outre, les acides gras comme l'acide oléique peuvent être utilisés dans la préparation de produits injectables. Les formulations injectables peuvent être stérilisées, par exemple, par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, ou par incorporation d'agents stérilisants sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes ou dispersées dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable avant utilisation. Afin de prolonger l'effet d'un composé selon la présente invention, il peut être souhaitable de ralentir l'absorption du composé à compter de l'injection sous-cutanée ou intramusculaire. Ceci peut être accompli par l'utilisation d'une suspension liquide de matériau cristallin ou amorphe faiblement soluble dans l'eau. Le taux d'absorption du composé dépend alors de sa vitesse de dissolution qui, à son tour, peut dépendre de la taille des cristaux et de la forme cristalline. Par ailleurs, l'absorption prolongée d'un composé administré par voie parentérale peut être réalisée par dissolution ou suspension du composé dans un véhicule huileux. Des formes injectables peuvent être réalisées en formant des matrices microencapsulées du composé dans les polymères biodégradables, tels que le polylactide-polyglycolide. Selon le rapport du composé au polymère, et la nature du polymère particulier employé, le taux de libération du composé peut être contrôlé. Des exemples d'autres polymères biodégradables comprennent les poly (ortho-esters) et poly (anhydrides). Des formes injectables peuvent également être réalisées en piégeant le composé dans des liposomes ou des microémulsions, qui sont compatibles avec les tissus vivants. Les formes posologiques solides pour administration orale comprennent les capsules, comprimés, pilules, poudres et granulés. Dans ces formes posologiques solides, le composé actif peut être mélangé avec au moins un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable inerte tel que le citrate de sodium ou le phosphate dicalcique et / ou a) des charges (« fillers » en anglais) ou succédanés (« extenders » en anglais) tels que les amidons, le lactose, le saccharose, le glucose, le mannitol et l'acide silicique, b) des liants tels que, par exemple, la carboxyméthylcellulose, les alginates, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, le saccharose, et la gomme arabique, c) des humectants (« humectants » en anglais) comme la glycérine, d) des agents de désagrégation tels que l'agar - agar, du carbonate de calcium, de l'amidon de pomme de terre ou de tapioca , l'acide alginique, certains silicates, et de carbonate de sodium, e) des agents retardateurs de solution tels que la paraffine, f) des accélérateurs d'absorption tels que les composés d'ammonium quaternaire, g) des agents mouillants, tels que, par exemple, l'alcool cétylique et le monostéarate de glycérol, h) des absorbants tels que le kaolin et l'argile bentonite, et i) des lubrifiants comme le talc, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, les polyéthylène glycols solides, le lauryl sulfate de sodium, et leurs mélanges. Dans le cas de capsules, comprimés, ou pilules, la forme posologique peut également comprendre des agents tampons. Des compositions solides similaires peuvent également être utilisées comme charges dans des capsules de gélatine molles ou dures en utilisant des excipients comme le lactose ainsi que des polyéthylèneglycols de masse moléculaire élevée, etc. Les formes posologiques solides des comprimés, dragées, gélules, pilules, et granules peuvent être préparés avec des revêtements ou des coquilles tels que les enrobages entériques et autres revêtements bien connus dans le domaine de la galénique. Les compositions peuvent éventuellement contenir des agents opacifiants et peuvent également être formulées de sorte qu'elles libèrent le(s) principe(s) actif (s) uniquement, ou préférentiellement, dans une certaine partie du tractus intestinal, éventuellement, d'une manière prolongée. Des exemples de compositions d'enrobage qui peuvent être utilisés comprennent les substances polymériques et des cires. Les formes posologiques pour l'administration topique ou transdermique d'un composé selon la présente invention comprennent des pommades, pâtes, crèmes, lotions, gels, poudres, solutions, aérosols, produits à inhaler ou des patches. Le principe actif peut être mélangé dans des conditions stériles avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable et tout conservateur ou tampon qui peuvent être nécessaires. En outre, l'utilisation de dispositifs transdermiques, qui ont l'avantage de permettre la libération contrôlée d'un composé à l'organisme fait partie du cadre de la présente invention. Ces formes galéniques peuvent être réalisées par dissolution ou distribution du composé dans un milieu approprié. Des agents améliorant l'absorption peuvent également être utilisés pour augmenter le flux du composé à travers la peau. Le taux peut être contrôlé soit en utilisant une membrane permettant de contrôler le taux d'absorption ou par dispersion du composé dans une matrice polymère ou un gel. Selon un autre aspect, les composés ou compositions pharmaceutiquement acceptables de la présente invention peuvent être utilisés dans des thérapies combinées (« combination therapy » en anglais), c'est-à-dire que les composés ou compositions pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés en même temps, avant, ou après, un ou plusieurs autres agents thérapeutiques souhaités ou actes médicaux. La combinaison particulière de thérapies (agents thérapeutiques ou procédures médicales) à employer dans un schéma thérapeutique d'association pourra prendre en compte la compatibilité de la thérapie et / ou de la procédure médicale souhaitée, et l'effet thérapeutique à atteindre. Les thérapies combinées peuvent viser un effet pour la même maladie (par exemple, un composé selon l'invention peut être administré en association avec un autre agent utilisé pour traiter le cancer), ou elles peuvent viser des effets différents (par exemple, le contrôle des effets secondaires). Par exemple, d'autres thérapies, agents chimiothérapeutiques ou agents anti-prolifératifs peuvent être combinés ou associés avec les composés de la présente invention pour traiter des maladies prolifératives et le cancer. Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre un principe actif anti-cancéreux différent du composé tel que défini dans la présente. Par exemple, la molécule anticancéreuse différente peut être une molécule traitant les cellules souches cancéreuses prolifératives ou les cellules cancéreuses différenciées. Des exemples de thérapies ou d'agents anticancéreux qui peuvent être utilisés en combinaison ou en association avec des composés ou compositions selon la présente invention comprennent la chirurgie, la radiothérapie (par exemple, les rayons gamma, la radiothérapie aux neutrons, la radiothérapie par faisceau d'électrons, la protonthérapie, la curiethérapie et les isotopes radioactifs systémiques, pour n'en nommer que quelques-unes), l'endocrinologie, les modificateurs de la réponse biologique (interférons, interleukines et facteur de nécrose tumorale (TNF) pour n'en nommer que quelques-uns), l'hyperthermie et de la cryothérapie, les agents visant à atténuer les effets secondaires (par exemple, les antiémétiques) et d'autres médicaments chimiothérapeutiques, y compris, mais sans s'y limiter, des agents alkylants (la méchloréthamine, le chlorambucil, le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide), les antimétabolites (méthotrexate), les antagonistes des purines et antagonistes pyrimidine (6- mercaptopurine, 5-fluorouracile, cytarabine, gemcitabine) , poisons du fuseau (« spindle poisons » en anglais) (vinblastine, vincristine, vinorelbine, paclitaxel), les podophyllotoxines (étoposide, l'irinotécan, topotécan), les antibiotiques (doxorubicine, bléomycine, mitomycine), les nitrosourées (carmustine, lomustine), les ions inorganiques (cisplatine, carboplatine), les enzymes (asparaginase) et les hormones (Tamoxifen, leuprolide, Flutamide et mégestrol), le Gleevec TM, adriamycine, dexaméthasone et le cyclophosphamide. Pour une discussion plus complète des dernières thérapies contre le cancer voir, Le Merck Manual, dix-septième Ed. 1999. Voir aussi le site internet du National Cancer Institute (CNI) (www.nci.nih.gov) et de la Food and Drug Administration (FDA) pour obtenir une liste des médicaments approuvés par la FDA en oncologie (www.fda.gov / cder / cancer / druglistframe - Voir l'annexe). 10 15 20 25 50 Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent anticancéreux choisi dans le groupe comprenant : - Des inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques tels que o Les antimétabolites : analogues des purines (6-mercaptopurine, fludarbine, cladribine, pentostatine), analogues des pyrimidines (cytanabine, 5-fluorouracile, gemcitabine), analogues de l'acide folique (méthotrexate, raltitrexed) ; o Les inhibiteurs de la ribonucléotide réductase (hydroxycarbamide) ; o Les inhibiteurs d'ADN topoisomérase I (irinotécan, topotécan) ; o Les inhibiteurs d'ADN topoisomérase II (étoposide) ; - des substances réagissant avec l'ADN tels que o Les substances intercalantes comme les anthracyclines (daunorubicine, doxorubicine, épirubicine, ibarubicine, pirarubicine), ou les anthracénédiones (mitoxantrone) ; o Les agents électrophiles comme les alkylants bifonctionnels (chlorméthine, cyclophosphamide, ifasfamide, melphalan, chlorambucil, busulfan), les nitro-urées (carmustine, fotémustine, streptozocine), la mytomycine C, les dérivés du platine (carboplatine, cisplatine, oxaliplatine), les apparentés (procarbazine, dacarbazine) ; o Les agents scindants comme la bléomycine ; - des substances interagissant avec les protéines comme la tubuline (alcaloïdes de la pervenche (vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine), les taxanes (paclitaxel, docétaxel) ou l'asparagine (L asparagine) ; - des inhibiteurs de l'angiogenèse tels que l'angiostatine, l'endostatine, la genistéine, la staurosporine et le thalidomide ; - des agents antiprolifératifs tels que la N- acétyl-D-sphingosine, l'aloé-émodine, l'apigenine, le chlorure de berberine, l'émodine, l'hydroxycholesterol et la rapamycine ; - des agents inhibiteurs de la synthèse de l'ADN tels que l'amethopterine, la cytosine R-D- arabinofuranoside, la 5-fluoro-5-désoxyuridine, le ganciclovir, l'hydroxyurée, la mercaptopurine et la thioguanine ; - des inhibiteurs d'enzymes tels que la DL-aminoglutethimide, l'apicidine, le 2',4',3,4- tetrahydroxychalcone, le camptothecine, le degueline, le depudecine, la doxycycline, l'etoposide, le formestane, la fostriecine, l'hispidine, l'indomethacine, la mevinoline, l'oxamflatine, la 52 roscovitine, la trichostatine et la tyrphostine AG. Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent anticancéreux choisi dans le groupe comprenant : les agents électrophiles (alkylants, nitroso-urées, l'hydroxyurée, les dérivés du platine), les agents intercalants, agents scindants, les antimétabolites, les inhibiteurs enzymatiques (inhibiteurs de topoisomérases, de la ribonucléotides réductases, de tyrosine kinases, farnésyl transférases), inhibiteurs du récepteur des intégrines, les anticorps monoclonaux, les agents agissant sur le fuseau mitotique, les inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC) les inhibiteurs de la signalisation Akt, de la signalisation Notch, de la signalisation Sonic Hedgehog. Il peut s'agir par exemple du temozolomide, de la carmustine, du cisplatine, du carboplatine, du topotecan, de la camptothécine, de l'étoposide, du cediranib, de l'erlotinib, du gefinitib, du glivec, de l'hydréa, de la cilengitidine, du cetuximab, du bevacizumab, du taxol, de la vincristine. Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs agents anticancéreux peuvent être associés au composé selon l'invention. Par exemple, il peut s'agir d'une molécule anticancéreuse traitant les cellules souches cancéreuses prolifératives ou les cellules cancéreuses différenciées. On entend par « agent anticancéreux » (aussi appelé « agent anti-tumoral » ou « agent antinéoplasique au sens de la présente invention, un composé cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules transformées et qui permet de traiter, prévenir et/ou diminuer la gravité d'un cancer. La composition pharmaceutique peut comprendre le composé selon l'invention et l'agent anticancéreux dans un rapport molaire allant de 10/1 à 1/10. D'autres exemples d'agents avec lesquels les composés selon la présente invention peut également être combinés comprennent, sans s'y limiter, tout agent thérapeutique utilisé pour pallier ou traiter les effets secondaires des traitements anticancéreux (chimioprotection). Il peut s'agir par exemple d'agents thérapeutiques agissant sur : - les toxicités hématologiques o réduction de la durée de la neutropénie et la diminution des complications infectieuses (facteurs de croissance Granocyte®, Neupogen®, cytoprotecteur (amifostine) ; o correction et prévention des anémies (Erythropoïétine recombinante) ; - les toxicités gastrointestinales comme les 20 nausées, vomissements, stimulation du centre de vomissement, anticipation (antiémétiques), la mucite, la stomatite, les troubles du transit (diarrhées, constipation) ; - les toxicités rénales comme la précipitation 25 tubulaire et la nécrose tubulaire ; - les toxicités vésicales comme la cystite hémorragique ; hématopoïetique, Leucomax®), - les toxicités dermatologiques comme l'alopécie, la fragilité des ongles, l'hyperpigmentation ; - les neurotoxicités comme les troubles de la sensibilité, l'hyporéflexie, la constipation, l'ototoxicité, les épileptogènes, la sécrétion d'hormone antidiurétique, les atteintes cérébelleuses ; - les réactions allergiques comme le choc anaphylactique ; - l'extravasation (agents vésicants) ; - les toxicités chroniques comme : o la myélotoxicité (leucémies secondaires) ; o les toxicités cardiaques (insuffisance cardiaque) ; o les toxicités hépatiques (cytolyse) (amifostine) ; o les neurotoxicités (atrophie corticale) ; o les toxicités pulmonaires (fibroses pulmonaires) ; o les toxicités affectant la fertilité et les fonctions gonadiques (oligo-azoospermine, aménorrhée) Il peut s'agir en outre d'agents thérapeutiques utilisés en hormonothérapie, comme l'hormonothérapie du cancer de la prostate telle que l'administration d'oestrogènes (diéthylstilbestrol, fosfestrol) ou d'antiandrogènes (flutamide, nilitamide, bicalutamide, acétate de cyprotérone) ; l'hormonothérapie du cancer du sein telle que l'administration de progestatifs, l'administration d'analogues de la Gn-RH, l'inhibition de la biosynthèse de stéroïdes surrénaliens (formestane, aminoglutéthimide, anastrozole, létrozole) ou l'administration d'antioestrogènes (tamoxifène) ; ou l'hormonothérapie des tumeurs endocrines digestives comme l'administration d'analogues de la somastatine (octréotide, lanréotide). D'autres exemples d'agents avec lesquels les composés selon la présente invention peuvent également être combinés comprennent, sans s'y limiter: des traitements pour la maladie d'Alzheimer, comme Aricept® et Excelon®; des traitements pour la maladie de Parkinson comme le L-DOPA/carbidopa, entacapone, ropinrole, pramipexole, bromocriptine, pergolide, trihexephendyl, et l'amantadine ; des agents pour le traitement de la sclérose en plaques (« MS » ou « multiple sclerosis » en anglais), tels que l'interféron bêta (par exemple, Avonex® et Rebif), Copaxone®, et la mitoxantrone ; des traitements pour l'asthme tels que albutérol et Singulair®; des agents pour traiter la schizophrénie tels que ZyprexaO, RisperdalO, Seroquel®, et l'halopéridol ; des agents anti-inflammatoires tels que les corticostéroïdes, l'anti-TNF, l'IL-1 RA, l'azathioprine, le cyclophosphamide, et la sulfasalazine; des agents immunomodulateurs et immunosuppresseurs comme la cyclosporine, le tacrolimus, la rapamycine, le 56 mycophénolate, les interférons, les corticoïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, et la sulfasalazine; des facteurs neurotrophiques tels que les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, les inhibiteurs de la MAO (monoamine oxidase), les interférons, les anticonvulsivants, les inhibiteurs du canal ionique, le riluzole, et les agents anti-parkinsoniens; des agents pour le traitement des maladies cardio-vasculaires tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (« ACE inhibitors » en anglais), les diurétiques, les nitrates, les inhibiteurs calciques et les statines ; des agents pour le traitement des maladies du foie comme les corticostéroïdes, la cholestyramine, les interférons et les agents anti-viraux ; des agents pour le traitement de troubles sanguins tels que les corticostéroïdes, les agents anti-leucémiques, et les facteurs de croissance ; et des agents pour le traitement des troubles du système immunitaire comme les gamma- globulines. La quantité d'agent thérapeutique additionnel (utilisé en combinaison ou en association) dans les compositions selon la présente invention n'excédera pas le dosage qui serait normalement administré dans une composition comprenant cet agent thérapeutique comme le seul agent actif. Avantageusement, la quantité d'agent thérapeutique additionnel dans les compositions de la présente pourra être comprise entre environ 50% à 100% de la quantité normalement présente dans une composition comprenant cet agent comme le seul agent actif thérapeutique. Les composés ou compositions pharmaceutiquement acceptables selon la présente invention peuvent également être utilisés dans des compositions pour le revêtement des dispositifs médicaux implantables, tels que les prothèses, valves artificielles, greffes vasculaires, les stents et les cathéters. Ainsi, selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition de revêtement d'un dispositif implantable comprenant un composé de la présente invention tel que décrit dans la présente et un support adapté pour le revêtement dudit dispositif implantable. Selon encore un autre aspect, la présente invention concerne un dispositif implantable revêtu d'une composition comprenant un composé de la présente invention tel que décrit dans la présente et un support adapté pour le revêtement dudit dispositif implantable. Les stents vasculaires, par exemple, peuvent être utilisés pour traiter la resténose (re-rétrécissement de la paroi des vaisseaux sanguins après une blessure). Cependant, les patients utilisant des stents ou d'autres dispositifs implantables risquent la formation de caillots ou l'activation plaquettaire. Ces effets indésirables peuvent être évités ou atténués en utilisant un dispositif préalablement revêtu d'une composition pharmaceutiquement acceptable comprenant un composé selon la présente invention. Des revêtements appropriés et la préparation générale de dispositifs implantables revêtus sont décrits par exemple dans les brevets US 6.099.562; 5.886.026; et 5.304.121. Les revêtements sont généralement des matériaux polymères biocompatibles tel qu'un polymère hydrogel, le 58 polyméthyldisiloxane, la polycaprolactone, le polyéthylène glycol, l'acide polylactique, l'acétate de vinyle et d'éthylène, et leurs mélanges. Les revêtements peuvent éventuellement être couverts en outre par une couche de finition convenable de fluorosilicone, de polysaccharides, de polyéthylène glycol, de phospholipides ou d'une combinaison de ceux-ci pour conférer à la composition des caractéristiques de libération contrôlée. 3/ Utilisations Selon un autre aspect de l'invention, les composés et compositions décrits dans la présente peuvent être utilisés comme médicaments destinés au traitement du cancer, quels que soient sa nature et son degré d'anaplasie. Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que défini ci-dessus pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des cancers, quels que soient leur nature et leur degré d'anaplasie. Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que défini ci-25 dessus pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de cancers, quels que soient leur nature et leur degré d'anaplasie. Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet un composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement 30 acceptables tels que définis ci-dessus pour son utilisation dans le traitement de cancers, quels que soient leur nature et leur degré d'anaplasie. Par exemple, il peut s'agir des mélanomes, des carcinomes, des sarcomes, des fibrosarcomes, des leucémies, des lymphomes, des neuroblastomes, des médulloblastomes, des glioblastomes, des astrocytomes, des angioblastomes, des méningiomes, des rétinoblastomes, des prolactinomes, des macrobulimia, des leiomyosarcomes, des mesothéliomes, des choriocarcinomes, des phéochromocytomes, des myelomes, des polycythémies, des angiosarcomes, des chondrosarcomes extra-squelettiques, des hémangiosarcomes, des ostéosarcomes, des chondrosarcomes, et généralement des mélanomes, des carcinomes, des sarcomes, des fibrosarcomes et des leucémies. Selon un autre aspect, la présente invention concerne une méthode pour le traitement, la prévention ou la diminution de la gravité d'un cancer, ladite méthode comprenant l'administration à un sujet concerné d'une quantité efficace d'un composé ou composition pharmaceutiquement acceptable selon l'invention. Dans la présente, on entend par "quantité efficace" d'un composé ou composition pharmaceutiquement acceptable la quantité efficace pour traiter, prévenir ou diminuer la gravité d'un cancer. Les composés et compositions, selon la méthode de la présente invention, peuvent être administrés en utilisant tout dosage et toute voie d'administration efficace pour traiter, prévenir ou diminuer la gravité du cancer. Le dosage exact requis varie d'un sujet à un 60 autre, selon l'espèce (humain ou animal), l'âge et l'état général du sujet, la sévérité de la maladie, le composé particulier, son mode d'administration, etc. Les composés de l'invention sont de préférence formulés sous forme de dose unitaire pour la facilité d'administration et l'uniformité de la dose. Dans la présente, l'expression "dose unitaire" fait référence à une unité physiquement distincte du composé adaptée pour le sujet à traiter. Il sera entendu, toutefois, que les décisions relatives à la prise quotidienne totale des composés ou des compositions selon la présente invention relèvent du médecin traitant. Le dosage efficace pour un sujet particulier dépendra de divers facteurs, y compris le cancer traité et la sévérité de la maladie; l'activité du composé spécifique utilisé, la composition spécifique utilisée, l'âge, le poids corporel, l'état de santé général, le sexe et le régime alimentaire du sujet, la durée d'administration, la voie d'administration, le taux d'excrétion du composé spécifique employé, la durée du traitement, les médicaments utilisés en combinaison ou en association avec le composé spécifique utilisé, et d'autres facteurs similaires bien connus dans le domaine médical. Dans la présente, le terme «sujet» désigne un animal, de préférence un mammifère, de préférence un être humain. Les composés ou compositions pharmaceutiquement acceptables selon la présente invention peuvent être administrés à des humains et autres animaux par voie orale, rectale, parentérale, intracisternale, vaginale, intrapéritonéale, topique (comme par des poudres, des onguents ou des gouttes), buccale, sous forme de pulvérisation par voie orale ou nasale , ou similaires, en fonction de la gravité et du type de cancer traité. Par exemple, les composés ou compositions pharmaceutiquement acceptables selon l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à des doses de 0,01 mg / kg à environ 50 mg / kg et de préférence de 1 mg / kg à environ 25 mg / kg de poids corporel du sujet par jour, une ou plusieurs fois par jour, pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. À titre d'exemples de cancers susceptibles d'être traités selon l'invention, on peut citer le cancer du pancréas, les cancers de l'oro-pharynx, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du colon et rectal, le cancer du cerveau, notamment les gliomes, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du larynx, le cancer de la thyroïde, le cancer du poumon, le cancer des os, les myélomes multiples, les mésothéliomes et les mélanomes, le cancer de la peau, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le cancer des testicules, les lymphomes non-Hodgkiniens, la leucémie, la maladie de Hodgkin, le cancer de la langue, le cancer du duodénum, le cancer des bronches, le cancer du pancréas et les cancers des tissus mous, ainsi que les localisations secondaires métastatiques des cancers cités précédemment tels que dans le poumon, le foie ou le sein. 62 Selon un autre mode de réalisation particulier de _'invention, le composé est administré en association ou en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique, notamment au moins un agent anticancéreux différent du composé selon l'invention. Le lecteur pourra se référer sur ce point à la description des thérapies combinées figurant au point 2/ « Compositions pharmaceutiques » ci-dessus. Toutes les variantes décrites au point 2/ ne sont pas reproduites ici, mais il est entendu que chacune des variantes précitées est applicable mutadis mutandis au présent mode de réalisation. Ainsi, selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention peut être administré en association ou en combinaison avec au moins un autre agent anticancéreux choisi dans le groupe comprenant : les agents électrophiles (alkylants, nitroso-urées, l'hydroxyurée, les dérivés du platine), les agents intercalants, les agents scindants, les antimétabolites, les inhibiteurs enzymatiques (inhibiteurs de topoisomérases, de la ribonucléotide réductase, de tyrosine kinases, de farnésyl transférases), inhibiteurs du récepteur des intégrines, les anticorps monoclonaux, les agents agissant sur le fuseau mitotique, les inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC) les inhibiteurs de la signalisation Akt, de la signalisation Notch, de la signalisation Sonic Hedgehog. Il peut s'agir par exemple du temozolomide, de la carmustine, du cisplatine, du carboplatine, du topotecan, de la camptothécine, de l'étoposide, du cediranib, de l'erlotinib, du gefinitib, du glivec, de l'hydréa, de la cilengitidine, du cetuximab, du bevacizumab, du taxol, de la vincristine. Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs agents anticancéreux peuvent être associés au composé selon l'invention. On entend par « associé » ou « en association », le fait que le composé selon l'invention et l'agent anticancéreux peuvent être administrés simultanément, séparément ou de manière étalée dans le temps. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées par différentes voies. À titre d'exemples de voies d'administration, on peut citer la voie orale, rectale, cutanée, pulmonaire, nasale, sublinguale, la voie parentérale notamment intradermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intra-rachidienne, intra-articulaire, intra-pleurale, intra-péritonéale, oculaire, inhalation, transdermique, épidurale, intra bronchiale, intra bursale, intracamérale, intracardiaque, intracérébrale, intracaverneuse, intracérébroventriculaire, intracisternale, intra gastrique, intralésionale, intra lymphatique, intraosseuse, intra spinale, intrathécale, intratrachéale, intraduodenale, intra tympanique, intrarethale, intra-utérine, intra vaginale, intravésicale, intravitréale, sublabiale, rectale, subconjonctivale, rétrobulbaire, intra tumoral en particulier subconjonctivale ou rétrobulbaire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées en une ou plusieurs fois ou en libération continue. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée en une ou plusieurs prises par jour, en particulier en 1 à 3 prises par jour. Avantageusement, le composé peut être administré en une quantité allant de 0,1 à 6 mg par jour et par kg. Il n'existe actuellement aucun traitement permettant d'éradiquer les cellules souches cancéreuses. Ainsi, selon un aspect, l'invention présente pour la première fois une utilisation du Bisacodyl et de ses analogues dans le traitement des cancers, éventuellement en association/combinaison avec les agents thérapeutiques et/ou protocoles thérapeutiques existants, en particulier des cancers présentant des cellules souches cancéreuses tels que les glioblastomes et les mélanomes humains. L'utilisation des composés selon la présente invention constitue donc un traitement anti-cancer ayant un impact important dans le domaine médical puisqu'il permet d'empêcher les récidives de cancers après traitement. Les résultats présentés dans la présente, notamment dans les Exemples, valident en effet très clairement la preuve du concept (« proof of concept »), à savoir que le Bisacodyl et ses analogues sont des candidats très prometteurs dans le traitement de tumeurs présentant des CSC capables d'entrer en quiescence, notamment les glioblastomes. Comme ils ciblent les CSC, les composés selon l'invention devraient permettre aussi d'empêcher les récidives de cancers après traitement, ce qui 65 constitue une avancée majeure dans le domaine du traitement des cancers. Kits (« Kits of parts » en anglais) Selon un autre aspect, la présente invention concerne un kit pour la mise en oeuvre et l'exécution efficace des méthodes de traitement selon la présente invention. En général, l'emballage pharmaceutique ou kit peut comprendre un ou plusieurs récipients remplis d'un ou plusieurs des ingrédients des compositions pharmaceutiques de l'invention. Ces trousses sont particulièrement adaptées pour la fourniture de formes orales solides comme les comprimés ou capsules. Un tel kit peut comprendre avantageusement un certain nombre de doses unitaires, et peut également inclure une carte ayant les dosages présentés dans l'ordre de leur utilisation prévue. Un aide-mémoire peut également être fourni avec le kit, par exemple sous forme de chiffres, de lettres, ou d'autres marques ou avec un calendrier, désignant les jours dans le régime de traitement auxquels les doses peuvent être administrées. Alternativement, des doses placebo ou de suppléments alimentaires de calcium peuvent être incluses, soit sous une forme similaire ou différente de la présentation posologie des compositions pharmaceutiques selon l'invention, afin de former un kit dans lequel une dose est prise quotidiennement. Une notice explicative, sous la forme prescrite par une agence gouvernementale réglementant la fabrication, l'utilisation ou la vente de produits pharmaceutiques, peut être éventuellement incluse dans ce kit, laquelle notice reflète l'autorisation accordée par l'agence gouvernementale. D'autres caractéristiques et avantages apparaîtront encore à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, donnés à titre illustratif et non limitatif, en référence aux figures annexées. Brève description des figures La figure 1 est une représentation schématique de la plaque 96 puits pour le test ATP Glo où . ® représente le contrôle positif avec 5x10-5 M de 15 Terfenadine (avec 1% de DMSO) représente le contrôle négatif avec 1% de DMSO 0 représente les autres puits contenant une molécule à tester à une concentration donnée (avec 1% de DMSO) La figure 2 est un graphique montrant 20 l'effet du bisacodyl (à 50pM) sur des cellules souches cancéreuses TGO1, quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un patient, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de bisacodyl (K(%)). Pour le criblage I, l'essai a été 25 réalisé sur un échantillon. Le criblage II montre le résultat obtenu sur une expérience réalisée indépendamment (n=2). La figure 3a est un graphique montrant l'effet du composé 1 (Bisacodyl) sur la survie de 30 cellules souches cancéreuses TGO1 (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un 67 patient 1 en fonction de la concentration en composé 1 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 1. La figure 3b est un graphique montrant l'effet du composé 1 (Bisacodyl) sur la survie de cellules souches cancéreuses OBI (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un patient 2 en fonction de la concentration en composé 1 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 1. La figure 3c est un graphique montrant l'effet du composé 1 (Bisacodyl) sur la survie de cellules souches cancéreuses TG16 (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un patient 3 en fonction de la concentration en composé 1 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 1. La figure 3d est un graphique montrant l'effet du composé 1 (Bisacodyl) sur la survie de cellules U-87 MG (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 1 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 1. La figure 3e est un graphique montrant l'effet du composé 1 (Bisacodyl) sur la survie de cellules souches neurales foetales f-NSC (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 1 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 1. La figure 3f est un graphique montrant l'effet du composé 1 (Bisacodyl) sur la survie de cellules HA d'astrocytes humains (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 1 en pM, exprimé en par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 1. - La figure 3g est un graphique montrant l'effet du composé 1 (Bisacodyl) sur la survie de cellules HEK293 (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 1 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 1. La figure 4a est un graphique montrant l'effet du composé 2 (DDPM) sur la survie de cellules souches cancéreuses TG01 (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un patient 1 en fonction de la concentration en composé 2 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 2. - La figure 4b est un graphique montrant l'effet du composé 2 (DDPM) sur la survie de cellules souches cancéreuses OBI (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un patient 2 en fonction de la concentration en composé 2 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 2. - La figure 4c est un graphique montrant l'effet du composé 2 (DDPM) sur la survie de cellules U-87 MG (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 2 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 2. La figure 4d est un graphique montrant l'effet du composé 2 (DDPM) sur la survie de cellules souches neurales foetales f-NSC (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 2 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 2. La figure 4e est un graphique montrant l'effet du composé 2 (DDPM) sur la survie de cellules HA d'astrocytes humains (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 2 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 2. La figure 5a est un graphique montrant l'effet du composé 3 sur la survie de cellules souches cancéreuses TGO1 (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un patient 1 en fonction de la concentration en composé 3 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 3. - La figure 5b est un graphique montrant l'effet du composé 3 sur la survie de cellules souches neurales foetales f-NSC (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 3 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 3. La figure 6 est un graphique montrant l'effet du composé 4 sur la survie de cellules souches cancéreuses TGO1 (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un patient 1 en fonction de la concentration en composé 4 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 4. - La figure 7a est un graphique montrant l'effet du composé 5 sur la survie de cellules souches cancéreuses TGO1 (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un patient 1 en fonction de la concentration en composé 5 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 5. La figure 7b est un graphique montrant l'effet du composé 5 sur la survie de cellules souches neurales foetales f-NSC (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 5 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 5. La figure 8a est un graphique montrant l'effet du composé 6 sur la survie de cellules souches cancéreuses TGO1 (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un patient 1 en fonction de la concentration en composé 6 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 6. - La figure 8b est un graphique montrant l'effet du composé 6 sur la survie de cellules souches neurales foetales f-NSC (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 6 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 6. La figure 9a est un graphique montrant l'effet du composé 7 sur la survie de cellules souches cancéreuses TGO1 (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un patient 1 en fonction de la concentration en composé 7 en pM, exprimé en par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 7. - La figure 9b est un graphique montrant l'effet du composé 7 sur la survie de cellules souches neurales foetales f-NSC (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 7 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 7. La figure l0a est un graphique montrant l'effet du composé 9 sur la survie de cellules souches cancéreuses TGO1 (SC (%)), quiescentes (Q) et proliférantes (P) isolées d'un glioblastome d'un patient 1 en fonction de la concentration en composé 9 en pM, exprimé en par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 9. La figure 10b est un graphique montrant l'effet du composé 9 sur la survie de cellules souches neurales foetales f-NSC (SC (%)), en fonction de la concentration en composé 9 en pM, exprimé en % par rapport à des cellules dans les mêmes conditions mais en l'absence de composé 9. EXEMPLES Les composés selon la présente invention et leur préparation peuvent être compris à l'aide des exemples qui suivent, illustrant certaines des méthodes par lesquelles ces composés peuvent être préparés ou utilisés. On notera, toutefois, que ces exemples ne limitent pas l'invention. Dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées. 7-AAD = 7-amino actinomycin D AcOEt = acétate d'éthyle BSA = albumine sérique bovine (« bovine serum albumin » en anglais) CaC1z = chlorure de calcium CaO = oxyde de calcium CCM = chromatographie préparatoire sur couche mince CH2C12 = dichlorométhane DMEM = milieu de culture « Dulbecco's mod. Eagle - Medium » DMAP = 4-diméthylaminopyridine DMF = diméthylformamide DMSO = diméthylsulfoxide éq = équivalent EdU = 5-éthynyl-2'désoxyuridine Et2O = éther diéthylique EtOH = éthanol KOH = hydroxyde de potassium HC1 = acide chlorhydrique LiOH = hydroxyde de lithium mL = millilitre Na = sodium NaH = hydrure de sodium Na2CO3 = carbonate de sodium NaHCO3 = bicarbonate de sodium P2O5 = diphosphore penta-oxyde PBS = tampon phosphate salin (« phosphate buffer saline » en anglais) THF = tétrahydrofurane TMS = tétraméthylsilane Tous les composés chimiques utilisés proviennent de chez Aldrich, Fluka ou Acros et sont de qualité standard. Les solvants sont distillés avant utilisation. Informations Générales Les réactions ont été effectuées sous agitation magnétique et sous atmosphère d'argon dans de la verrerie séchée sous flamme, sauf indication contraire. 10 Le CH2C12 a été séché sur CaC12 et distillé sur P205. Le tétrahydrofurane (THF) (Aldrich, 34865) a été pré-séché sur KOH et distillé sur Na/benzophénone. Le diméthylformamide (DMF) (Aldrich, 270547) a 15 été mis sous agitation avec du KOH (Aldrich, P1767) et distillé sur CaO (Aldrich, 208159) et stocké sur du tamis moléculaire (Aldrich, 208590, 4 Angstrom, billes 4-8 mesh). Les chromatographies préparatoires sur couche 20 mince (CCM) ont été effectuées sur des plaques de gel de silice (Merck, 60E-254). Les flash-chromatographies ont été menées sur colonne (Merck, 60E-254) de 40 à 63 µm de SiO2 Les analyses 1H-RMN et 19F-RMN (Brucker 25 UltraShield Plus) ont été effectuées à température ambiante (23 °C) à 300 MHz en utilisant les résidus du solvant deutéré pour calibration comme standard interne Les déplacements chimiques ont été enregistrés en parties par million (8, ppm) dans du CDCI3r CD3OD, ou 30 (CD3) 2C0. Les multiplicités sont données à l'aide de la constante d'intégration et de couplage (J) en Hertz (Hz) avec s = singulet, brs = singulet large, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, o octuplet et m = multiplet. Synthèse des composés A. Méthodes générales de synthèse des composés selon l'invention Méthode A: réactions catalysées de l'acide triflique Méthode A. \\ J + TFA + o 3 mL d'acide triflique (TFA) ont été ajoutés à 1 mmol de pyridinecarboxaldéhyde (W=N, X=H) et 1,0 mL de 15 composé aryle (Ph-R' et Ph-R`). Après que l'aldéhyde de départ a été consommé, le mélange a été versé sur de la glace. La solution a été neutralisée avec une solution aqueuse de NaOH (15% M), et les produits ont été extraits avec 20 du CHC13. La phase organique a été ensuite lavée avec de l'eau, de la saumure, puis séchée sur du coton. Une concentration sous vide a été effecuée pour obtenir les produits bruts, qui ont ensuite été purifiés par 75 recristallisation ou par une chromatographie sur colonne. Méthode B : réactions d'organomagnésiens (Grignard) Méthode B. o X Composés symétriques Sous agitation, du bromure d'aryle (Y=Br) dans de l'Et2O (1 M) a été ajouté à une suspension de magnésium métallique dans le même solvant. Après la fin de l'addition, une solution du pyridinecarboxyester (X=OEt, W=N) dans de l'Et20 (1 éq ; 0,2 M) a été ajoutée goutte à goutte dans le mélange réactionnel. Composés dissymétriques Sous agitation, du bromure d'aryle-R' dans de l'Et7O (0,2 M) a été ajouté à une suspension de magnésium métallique dans le même solvant. Après la fin de l'addition, une solution du pyridinecarboxyester (X=OEt, W=N) dans de l'Et_O (0,5 éq ; 0,1 M) a été ajoutée goutte à goutte dans le mélange réactionnel. Le mélange ainsi obtenu a été ajouté lentement à une suspension de bromure d'aryle-R` et de magnésium 25 métallique dans de l'Et2O (0,5 éq ; 0,1 M). Le magnésium n'ayant pas réagi a été traité (« quenched » en anglais) par de l'eau, à une température de 0°C. Les extraits organiques ont ensuite été lavés avec de l'eau et séchés sur du coton. Une concentration sous vide a été réalisée pour obtenir les produits bruts, qui ont ensuite été purifiés par recristallisation ou par une chromatographie sur colonne. Méthode C: Réactions d'O-alkylation sélectives Méthode C. W w NaH 1R-X NaH 2 R-X OH RIO OR2 Le dérivé triarylméthane, préparé selon la méthode A ou B, a été dissous dans du DMF (0,2 M). Du NaH (1 éq) a ensuite été ajouté à 0°C et la suspension résultante a été agitée pendant 5 min. Du bromure d'alkyle-R' (1 éq) a été ajouté et le mélange encore agité à température ambiante (22°C) jusqu'à ce que le bromure d'alkyle ait été totalement consommé. Après refroidissement à 0°C, du NaH (1 éq) a été ajouté et la suspension résultante a été agitée à température ambiante pendant 10 min avant que du bromure d'alkyle-R2 (1 éq) ne soit ajouté. La solution résultante a été agitée jusqu'à l'épuisement du dérivé triarylméthane de départ. Ensuite, 35 mL d'une solution aqueuse de 15% de NH4C1 ont été ajoutés, suivis par 60 mL de CH2C12. La phase organique a été lavée avec 10 mL d'une solution aqueuse de 10% de LiCl, de l'eau (30 mL) et 77 séchée sur du coton. Le produit concentré brut a été purifié par chromatographie sur colonne. Méthode D: Déprotection étape par étape et réactions d'O-alkylation Méthode D. Base _ NaH 1R-X OH OR1 1 Base NaH ® Z R-X RIO Z OR2 HO OR1 Les esters symétriques résultent de l'acétylation du bisphénol préparé à partir de la méthode A ou B. En règle générale, l'acétylation a été réalisée à température ambiante (22°C) par réaction du bisphénol (0,2 M) et d'anhydride acétique dans du CH2C12 (0,5 M) en présence de DMAP (4-diméthylaminopyridine, 20% mol) en quantité catalytique. L'hydrolyse sélective est obtenue en utilisant du LiOH (1 éq ; 0,2 M) comme base dans un mélange eau/1,2-diéthoxyéthane (20/5). Pour les réactions d'O-alkylation, voir méthode C. 20 Exemple 1 : Exemples spécifiques de synthèse des composés selon l'invention Exemple la : Le bisacodyl CAS : 603-50-9 (aussi désigné Composé 1 (ou GSC-001) dans la présente) peut être acheté chez Sigma (réf : B1390). Il a été synthétisé à partir du bisphénol correspondant (exemple lb) préparé selon la méthode A ou B. Ce composé satisfait les critères de pureté du dit produit commercial et d'activité efficace et sélective sur les cellules souches cancéreuses. Ô Ac0 OAc Composé 1 (Bisacodyl) (GSC-001) 361,39 g/mol Exemple lb : 4,4'-(Pyridin-2-ylméthylène)diphénol ou DDPM (Composé 2 (GSC-002)) Le 4,4'-dihydroxy-diphényl-(2-pyridyl)-méthane (DDPM, CAS 603-41-8) (aussi désigné composé 2 (ou GSC- 002)) a été soit obtenu chez Sigma (réf : S517631-1EA) ou synthétisé selon la méthode A ou B ou préparé à partir du composé 1 (GSC-001) comme décrit ci-dessous. Les quatre molécules donnent les mêmes résultats. 10 g de (pyridin-2-ylméthylène)bis(4,1- phénylène)diacétate (27,67 mmol ; 1 éq) ont été traités par l'addition de 110 mL d'une solution de KOH contenant 10% d'EtOH. Le mélange a été agité pendant une nuit à température ambiante (22°C). Le solvant a été évaporé sous vide pour donner un solide qui a été re-dissous dans 100 mL d'AcOEt. La phase organique a été acidifiée avec HC1 (1 mol/l) jusqu'à atteindre une valeur de pH entre 1 et 2, puis alcalinisée avec une solution saturée de Na2CO3 jusqu'à atteindre une valeur de pH entre 8 et 9, et lavée 3 fois avec 10 mL de saumure (solution saturée en NaCl), et encore 3 fois avec 15 mL d'eau. La phase organique a ensuite été séchée sur du coton pour donner un solide blanc qui a été lavé avec du CH2C12 froid (50 mL ) ou/et purifié par flash-chromatographie (CH2C12/EtOAc : 60/40) pour donner 7,65 g de composé 2 (GSC-002) sous forme d'un solide cristallin blanc. Composé 2 (GSC-002) 277,32 g/mol Caractéristiques du composé 2 (GSC-002) Tous les résultats d'analyses correspondent à ceux d'une source commerciale. Exemple ic (méthode D) . 4-((4-Hydroxyphényl)(pyridin-2-yl)méthyl)phényl acétate (Composé 3 (GSC-006)) HO OH 1 g de (pyridin-2-ylméthylène)bis(4,1-phénylène)diacétate (2,76 mmol ; 1 éq) a été dissous dans 30 mL de 1,2-diméthoxyethane et traité par l'addition d'une solution de 86 mg de LiOH (3,59 mmol ; 1,3 éq) dans 15 mL d'eau. Le mélange a été agité pendant une heure à température ambiante (22°C). Les solvants ont été évaporés sous vide pour donner un solide qui a été re-dissous dans 35 mL d'AcOEt. La phase organique a été lavée une fois avec 15 mL de saumure, et 3 fois avec 20 mL d'eau puis séchée sur du coton. Une purification finale a été effectuée par flash-chromatographie (CH2C12/EtOAc: 100/0 à 80/20) pour donner, avec un rendement de 46%, 405 mg de composé racémique 3 (GSC-006) sous forme d'un solide cristallin blanc. Composé 3 (GSC-006) 319,35 g/mol Caractéristiques du composé 3 (GSC-006) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 2,29 (s, 3H), 5,31 (s, 1H), 6,51 (d, 2H, J = 8,4), 6,81 (d, 2H, J = 8,4), 7,01 (d, 2H, J = 8,1), 7,07 (d, 1H, J = 7,8), 7,16 (d, 2H, J = 8,4), 7,21 (d, 1H, J = 6,6), 7,66 (t, 1H, J = 7,7), 7,80 (brs, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 4,8) . Exemple ld : 2-(bis(4-Hydroxyphényl)méthyl)-l-méthylpyridi.n-l-ium (Composé 4 (GSC-010)) 100 mg de 4,4'-(pyridin-2-ylméthylène)diphénol (360,6 pmol ; 1 éq) ont été dissous dans 5 mL d'acétone. 1 mL de CH3I a été ajouté à la solution et le mélange a été laissé reposer durant 2 heures à température ambiante (22°C). Le solvant a ensuite été évaporé sous vide pour donner une huile orange. L'huile a été lavée avec 10 mL de pentane et 20 mL d'Et20 pour donner, avec un rendement de 83%, 150 mg de composé 4 (GSC-010) sous forme d'un sel cristallisé orange pâle. HO Ô Ô OH Composé 4 (GSC-010) 15 503,33 g/mol Caractéristiques du composé 4 (GSC-010) 1H-RMN (300 MHz, CD30D) (s, 1H) 6 4,26 (s, 3H), 6, 04, 6,80-6,84 (m, 2H), 6,82 (d, 2H, J = 8,7), 6,92-6,97 (m, 2H), 6,95 (d, 2H, J = 8,4), 7,55 (dd, 1H, J = 8,25, 20 1,4), 7,93 (td, 1H, J = 7, 7, 1,5), 8,44 (td, 1H, J = 9, 1, 1,3), 8,88 (d, 1H, J = 5,7) . Exemple le : (Pyridin-2-ylméthylène)bis(4,1-phénylène)bis(2,2,2-25 trifluoroacétate) (Composé 5 (GSC-012)) 50 mg de 4,4'-(pyridin-2-ylméthylène)diphénol (180,3 pmol ; 1 éq) ont été dissous dans 9 mL de CHTC12 et traités par l'addition d'une solution de 45 mg de DMAP (368,3 pmol ; 1,9 éq) et de 50 pl d'anhydride trifluoroacétique (360,6 pmol ; 1,9 éq). Le mélange a été agité pendant une heure à 5 température ambiante (22°C). L'évaporation sous vide du mélange réactionnel a donné une huile orange qui a été re-dissoute dans 25 mL de CH2C12 La phase organique a été lavée 3 fois avec 25 10 mL d'eau et séchée sur du coton, pour donner, avec un rendement quantitatif supérieur à 99%, 84 mg de composé fluoré 5 (GSC-012). F Composé 5 (GSC-012) 15 469,33 g/mol Caractéristiques du composé 5 (GSC-012) 1H-NMR (300 MHz, acétone-d6) 8 5,85 (s, 1H), 6,79 (d, 4H, J= 8,7), 7,05 (d, 4H, J= 8,1), 7,49 (d, 1H, J= 8,1), 7,61 (td, 1H, J= 6, 3, 0,6), 8,15 (td, 1H, J= 7, 7, 20 1,3), 8,72 (d, 1H, J= 4,2). 19F-NMR (300 MHz, acetone-d6) ô - 74,8 (s, 6F). Exemple 1f (méthode C) . 4-((4-Méthoxyphényl)(pyridin-2-yl)méthyl)phénol 25 (Composé 6 (GSC-018)) 100 mg de 4,4'-(pyridin-2-ylméthylène)diphénol (360,6 pmol ; 1 éq) ont été dissous dans 25 mL de DMF. NaH (60% dans huile minérale ; 16 mg ; 400,1 pmol ; 1 éq) a été ajouté par petites fractions au milieu réactionnel à 0°C. Après agitation pendant 7 minutes à 0°C, 22,5 p1 de CH3I (360,6 }mol ; 1 éq) ont été ajoutés. La solution violette résultante a encore été agitée pendant 3 heures à température ambiante (22°C) avant d'être traitée (« quenched » en anglais) par 15 mL d'eau. 30 mL de CH2C17 ont été ajoutés à la solution. La phase organique a été lavée avec 20 mL d'une solution saturée de NaHCO3, ainsi qu'avec une solution aqueuse composée d'l g de LiCl dans 20 mL d'eau, et finalement 3 fois avec 20 mL d'eau, et enfin séchée sur du coton. Le produit concentré final obtenu à été purifié par flash-chromatographie (CH2C12/AcOEt: 100/0 à 85/15) pour donner, avec un rendement de 76%, 80 mg du composé racémique 6 (GSC-018) sous forme d'une huile orange. HO SO Composé 6 (GSC-018) 291,34 g/mol Caractéristiques du composé 6 (GSC-018) 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 3,79 (s, 3H), 5,61 (s, 1H), 6,58 (dd, 2H, J= 8, 4, 2,3), 6,81-6,90 (m, 5H), 7,04- 7, 11 (m, 3H), 7,17 (dd, 1H, J= 5, 1, 0,9), 7,64 (td, 1H, J= 7,7, 1,7), 8,59 (dd, 1H, J= 4,8, 0,9). Exemple 1g (méthode C ou D): 4-((4-Méthoxyphényl)(pyridin-2-yl)méthyl)phényl acétate (Composé 7 (GSC-019)) Voie A. 75 mg de 4-((4-hydroxyphényl)(pyridin-2- yl)méthyl)phényl acétate (235,6 pmol ; 1 éq) ont été dissous dans 5 mL de DMF. NaH (60o dans huile minérale ; 10,1 mg ; 251,9 pmol ; 1,1 éq) a été ajouté par petites fractions au milieu réactionnel à 0°C. Après 5 minutes d'agitation à cette température, le mélange vert a été laissé au repos pendant 15 minutes à température ambiante (22°C), puis 20 pl de CH3I (325 pmol ; 1,4 éq) ont été ajoutés goutte à goutte. La solution bleue résultante a été traitée 20 (« quenched » en anglais) par 6 mL d'une solution aqueuse saturée de NH4C1. La solution jaune a été extraite avec 20 mL de CH2C12. La phase organique a été lavée 2 fois avec une 25 solution aqueuse composée d'l g de LiCl dans 20 mL d'eau et 3 fois avec 25 mL d'eau, et enfin séchée sur du coton. Le produit concentré final obtenu à été purifié par flash-chromatographie (CH2C12/AcOEt: 100/0 à 90/10) pour donner, avec un rendement de 68%, 53 mg du composé chiral 7 (GSC-019) sous forme d'une huile orange pâle. Voie B. 20 mg du composé 6 (GSC-018) (68,65 pmol ; 1 éq) ont été dissous dans 3 mL de CH2C12 et traités par l'addition de 16 mg de DMAP (131 pmol ; 1,9 éq) et 12 pl d'anhydride acétique (131 pmol ; 1,9 éq). Le mélange a été agité pendant 2 heures à température ambiante (22°C). mL de CH2C12 ont été ajoutés. La phase organique a été lavée 2 fois avec 10 mL d'eau et séchée sur du coton pour donner, avec un rendement de 99%, 22mg de composé 7 (GSC-019). Ô 15 O O Composé 7 (GSC-019) 333,38 g/mol Caractéristiques du composé 7 (GSC-019) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 2,28 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,63 (s, 1H), 6,84 (d, 2H, J= 8,4), 7,02 (d, 2H, J= 8,4), 7,1 (d, 2H, J= 8,4), 7,17 (d, 2H, J= 7,8), 7,18 (d, 2H, J= 7,8), 7,61 (t, 1H, J= 7,7), 8,60 (dd, 1H, J= 5, 0, 1,3). Exemple 1h (méthode D) . 4-((4-(Allyloxy)phényl)(pyridin-2-yl)méthyl)phényl acétate (Composé 8 (GSC-027)) 100 mg de 4-((4-hydroxyphényl)(pyridin-2-yl)méthyl)phényl acétate (314,1 pmol ; 1 éq) ont été dissous dans 5 mL de DMF. NaH (60o dans huile minérale ; 13,8 mg ; 345,5 pmol ; 1,1 éq) a été ajouté par petites fractions au milieu réactionnel à 0°C. Le mélange obtenu a été laissé au repos pendant 15 minutes à température ambiante (22°C) avant que 60 pl de bromure d'allyle (693,3 pmol ; 2,2 éq) soient ajoutés. La solution a été agitée une nouvelle fois pendant 30 minutes et traitée (« quenched » en anglais) par 10 mL d'eau. 25 mL de CH2C12 ont été ajoutés. La phase organique a été lavée 2 fois avec une solution aqueuse composée d'l g de LiCl dans 25 mL d'eau et 3 fois avec 25 mL d'eau, et enfin séchée sur du coton. Le produit concentré final obtenu a été purifié par flash-chromatographie (CH2C12/AcOEt: 100/0 à 96/4) pour donner, avec un rendement de 63%, 70 mg du composé racémique 8 (GSC-027) sous forme d'une huile orange. Composé 8 (GSC-027) 359,42 g/mol Caractéristiques du composé 8 (GSC-027) 87 1H-NMR (300 MHz, CDC13) â 2,88 (s, 3H), 4,52 (d, 2H, J= 5,1), 5,28 (dd, 1H, J= 10,7, 1,1), 5,41 (dd, 1H, 17,2, 1,1), 5,63 (s, 1H), 5,98-6,12 (o, 1H), 6,86 (d, 2H, J= 8,7), 7,02 (d, 2H, J= 8,4), 7,06-7,14 (m, 4H), 7,17 (d, 2H, J= 8,4), 7,61 (td, 1H, J= 7, 7, 1,4), 8,60 (dd, 1H, J= 4, 5, 0,8) . Exemple li (méthode C) . 4-((4-(Prop-2-yn-1-yloxy)phényl)(pyridin-2-10 yl)méthyl)phénol (Composé 9 (GSC-028)) 100 mg de 4,4'-(pyridin-2-ylméthylène)diphénol (360,6 pmol ; 1 éq) ont été dissous dans 10 mL de DMF. NaH (60% dans huile minérale ; ll mg ; 274,8 pmol ; 1,2 éq) a été ajouté par petites fractions au 15 milieu réactionnel à 0°C. Le mélange obtenu a été laissé sous agitation pendant plus de 15 minutes jusqu'à que la solution atteigne la température ambiante (22°C). Par la suite, une solution de 80% de bromure de 20 propargyle (39 pL ; 360,6 pmol ; 1 éq) dans du toluène a été ajoutée via une seringue et le contenu a été agité pendant 2 heures à température ambiante de 22°C. Le mélange réactionnel ainsi obtenu a été refroidi à 0°C et traité (« quenched » en anglais) par 25 10 mL d'eau. 25 mL d'EtOAc ont été ajoutés. La phase organique a été lavée 4 fois avec une solution aqueuse composée d'l g de LiCl dans 20 mL d'eau et 4 fois avec 25 mL d'eau, et enfin séchée sur 30 du coton. Le produit concentré final obtenu a été purifié par flash-chromatographie (CH2C12/AcOEt: 100/0 à 97/3) pour donner, avec un rendement de 49%, 56 mg du composé racémique 9 (GSC-028) sous forme d'un solide blanc. HO Ô Ô Composé 9 (GSC-028) 315,37 g/mol Caractéristiques du composé 9 (GSC-028) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 2,51 (t, 1H, J= 2,0), 4,66 (d, 2H, J= 2,4), 5,62 (s, 1H), 6,50 (d, 2H, J= 8,1), 6,80 (d, 2H, J= 8,4), 6,91 (d, 2H, J= 8,4), 7,06 (d, 1H, J= 8,0), 7,09 (d, 2H, J= 8,7), 7,19 (t, 1H, J= 6,0), 7,66 (td, 1H, J= 7, 6, 0,9) , 8,03 (brs, 1H), 8,59 (dd, 1H, J= 4, 8, 0,6). Exemple lj (méthode C) . 4- ((4- (pentan-2-yloxy) phényl) (pyridin-2-yl)méthyl)phénol (Composé 10 (GSC-029)) 100 mg de 4,4'-(pyridin-2-ylmèthylène)diphénol 20 (100 mg ; 360,6 pmol ; 1 éq) ont été dissous dans 10 mL de DMF. NaH (60% dans huile minérale ; 11 mg ; 274,8 gmol ; 1,2 éq) a été ajouté par petites fractions au milieu réactionnel à 0°C. 25 Le mélange obtenu a été laissé sous agitation jusqu'à ce que la solution atteigne la température ambiante (22°C) . 89 Par la suite, une solution de 50 pl 2-bromopentane (405,2 mol ; 1,1 éq) a été ajoutée via une seringue et le contenu a été agité toute la nuit à température ambiante (22°C). Le mélange réactionnel ainsi obtenu a été refroidi à 0°C et traité (« quenched » en anglais) par 6 mL d'eau. 20 mL de CH2C12 ont été ajoutés. La phase organique a été lavée 2 fois avec une solution aqueuse composée d'l g de LiCl dans 20 mL d'eau et 6 fois avec 25 mL d'eau, et enfin séchée sur du coton. Le produit concentré final obtenu à été purifié par flash-chromatographie (CH2C12/AcOEt: 100/0 à 97/3) pour donner, avec un rendement de 59%, 102 mg du composé racémique 10 (GSC-029) sous forme d'un solide blanc. Composé 10 (GSC-029) 347,45 g/mol Caractéristiques du composé 10 (GSC-029) 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,93 (t, 3H, J= 6,9), 1,28 (d, 3H, J= 6,0), 1,32-1,59 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 4,29-4,35 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,55 (dd, 2H, J= 8,4, 0,6), 6,81 (d, 2H, J= 8,7), 6,85 (d, 2H, J= 8,4), 7,03 HO (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J 7,8), 7,17 (t, 2H, J= 6,0), 7,64 (t, 1H, J= 7,5), 8,59 (dd, 1H, J= 4, 1, 0,8). Exemple 1k: 4-((4-tert-butyldiméthylsylil)(pyridin-2-yl)méthyl)phényl acétate (Composé 11 (GSC-007)) 100 mg (313,1 µmol ; 1 éq) de composé 3 (GSC-006) ont été dissous dans 3 mL de CH2C12, et traités par addition de 38,8 mg d'imidazole (570 µmol ; 1,8 éq). 133 mg de TBDMSC1 (882,4 µmol ; 2,8 éq) ont ensuite été ajoutés, et le mélange résultant a été agité pendant 4 heures à température ambiante (22°C). 20 mL de CH2C17 ont été ajoutés. La phase organique a été lavée avec de l'eau (3 x 10 mL ), séchée sur du coton, et concentrée sous vide. Après purification par chromatographie flash (CH2C12/EtOAc: 100/0 à 80/20) , on obtient le composé racémique 11 (GSC-007) sous la forme d'un solide blanc (117 mg, 86 M. AcO Composé 11 (GSC-007) 433,61 g/mol Caractéristiques du composé 11 (GSC-007) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 0.19 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 25 2.29 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.77 (d, 2H, J=8.7), 7.01 (d, 4H, J= 8.7), 7.08 (d, 1H, J=8.1), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.16 (d, 2H, j=8.7), 7.61 (td, 1H, J=7.6, J=1.7), 8.60 (d, 1H, J=4.8). Exemple 11: 4-(phényl(pyridin-2-yl)méthyl)phénol (Composé 12) Le composé 12 peut être préparé selon la Méthode B susmentionnée (Grignard): Composé 12 261,32 g/mol Exemple lm: 2-benzhydrylpyridine (Composé 13) Le composé 13 a été préparé selon la Méthode A susmentionnée (réactions catalysées de l'acide triflique): Composé 13 245,32 g/mol Exemple ln: 2-(bis(4-chlorophényl)méthyl)pyridine (Composé 14) Le composé 14 a été préparé selon la Méthode A 25 susmentionnée (réactions catalysées de l'acide triflique): OH. Composé 14 314,21 g/mol Exemple lo: 4,4'-(pyridin-2-ylméthylène)bis(4,1-phénylène) disulfate de sodium ou « Picosulfate de sodium » (Composé 15) Ce composé est un produit commercial et peut être acheté, par exemple, auprès de la société Jai Radhe Sales, Ahmedabad, Inde, sous le nom de « sodium picosulfate BP/USP » (référence : GAA/20B 8059/21B 8049). Na+ 03S0 Composé 15 0503- Na+ Exemple 1p : Protocole pour déterminer la stabilité des composé testés dans le milieu de culture Préparation d'une solution stock à 10 mM Une masse m a été pesée à l'aide d'une balance 25 analytique et un volume V de DMSO a été ajouté. 93 Incubation (n=2) La solution du composé à 10 mM a été diluée au 1/10 5 toujours dans du DMSO. Cette dernière solution a été diluée au 1/100 dans du milieu afin d'obtenir une concentration finale de 10 pM et 1% de DMSO. Après homogénéisation (2 min), 150 pl ont été prélevés 10 et ont été mélangés à 150 pl d'acetonitrile pour précipiter les protéines présentes dans le milieu, ce qui correspond à une dilution au 1/2. Le mélange a été vortexé 1 min puis centrifugé 10 min à 15000 g. 15 Le surnageant a été à nouveau dilué au 1/2 avec 1 volume d'eau milliQ puis injecté en HLPC. Le même traitement a été effectué aux temps 2h, 4h, 6h et 24h. Une solution de référence à 10 pM a été réalisée dans 20 eau/acétonitrile 1/1 v/v. Analyse HPLC Les solutions ont été analysées en HPLC à l'aide d'une 25 chaine Gilson munie d'un détecteur à barrette de diodes et d'un injecteur automatique avec une boucle d'injection de 20 pl. La colonne utilisée était une kinetex 2,6p C18 100A 50x4,6 mm. 30 Les chromatogrammes ont été enregistrés lors de l'injection de 20 pl de solution. L'élution est réalisée en mode gradient Débit = 2 mL /min A : eau 0,1% TFA B : CH3CN 0 - 0,2 min 95% A 5% B 2,7 - 3,2 min 5% A 95% B 3, 4- 6,1 min 95% A 5% B Exemple 2 : Effet des composés selon l'invention sur des cellules TGO1 Culture des cellules TGO1 Les cellules TGO1 ont été obtenues et caractérisées comme indiqué dans C. Patru, L. Romao, P. Varlet, L. Coulombel, E. Raponi, J. Cadusseau, F. Renault-Mihara, C. Thirant, N. Leonard, A. Berhneim, M. Mihalescu-Maingot, J. Haiech, I. Bieche, V. Moura-Neto, C. Daumas-Duport, M.P. Junier, H. Chneiweiss, CD133, CD15/SSEA-1, CD34 or side populations do not resume tumor-initiating properties of long-term cultured cancer stem cells from human malignant glio-neuronal tumors, BMC Cancer (2010) 10:66. et Silvestre DC, Pineda Marti JR, Hoffschir F, Studler JM, Mouthon MA, Pflumio F, Junier MP, Chneiweiss H, Boussin FD. Alternative Lengthening of Telomeres in Human Glioma Stem Cells. Stem Cells. 2011 Jan 14. Epub ahead of print. Les cellules TGO1 en prolifération correspondent à des cellules pour lesquelles le milieu est renouvelé régulièrement, 2 fois par semaine. La mise en quiescence des cellules TGO1 a été réalisée en conservant les cellules en culture sans changement du milieu pendant 16 jours. L'état de quiescence a été vérifié par la non incorporation de nucléotides dans l'ADN des cellules (voir exemple 9). 1. Préparation du milieu de culture NS34 des cellules TGO1 Solution DMEM/F12 (1 :1) 5X : g de DMEM en poudre (Invitogen #31600091) et 10 g de F12 en poudre (Invitogen #21700018) ont été 10 ajoutés à 400 mL d'eau ultra pure et la solution a été filtrée après dissolution des composés dans un Stéricup- de 500 mL . Solution de glucose à 15% : 15 g de glucose (Invitogen #15023021) ont été dissous totalement dans un petit volume d'eau ultra pure (environ 50 à 60 mL ) au besoin avec un agitateur magnétique. De l'eau ultra pure a été ajoutée pour compléter à 100 mL . La solution a été finalement filtrée avec une seringue de 20 mL munie d'un filtre 0,22 gm. NS34 (pour 400 mL de milieu) . La composition du milieu comprend : 80 mL de DMEM/F12 (1:1) 5x, 16 mL de solution de glucose à 15 4 mL de GlutaMAX-I (Invitogen #35050038), 2 mL tampon Hepes 1M (Invitogen #15630056), 6 mL de Bicarbonate de Sodium 7,5% (Invitogen #25080060), 400 pl de pénicilline/streptomycine ((Invitogen #15140148)), 4 mL de N2 (Invitogen #17502048), 4 mL de G5 (Invitogen #17503012), 4 mL de B27 (Invitogen #17504044). De l'eau ultra pure a été ajoutée pour compléter à 400 mL et la solution a été filtrée dans un Stéricup de 500 mL . 2. Procédure de division des cellules : Cette procédure a été réalisé 2 fois par semaine. L'ensemble de la culture a été collectée au moyen d'une pipette de 10 mL dans un tube Falcon de 50 mL , puis centrifugé pendant 10 minutes à 800 tpm (« rpm » en anglais). Le surnageant a été récupéré dans un autre tube Falcon de 50 mL , ce surnageant constitue le milieu conditionné des TGO1. Une dissociation mécanique a été effectuée. 1 mL du milieu conditionné a été remis dans le tube contenant le culot cellulaire. Le culot des cellules a été dissocié mécaniquement en effectuant 100 allers-retours avec une micropipette P1000 préalablement réglée sur 400 pl. Pour permettre le comptage, les cellules ont été diluées environ 4 fois dans du milieu conditionné. 20 pl de milieu avec les cellules ont été prélevés avant sédimentation des cellules. 4 pl de bleu de Trypan ont été ajoutés et 20 pl de ce mélange ont été déposés dans une cellule de comptage Quick-Read Precision Cell Slide (Globe scientific inc.). Le nombre de cellules contenues dans les 18 cercles a été compté, et le nombre de cellules par mL a été déterminé par la formule suivante : Nombre de cellules/mL = (N/18)x103/0,011 où N correspond au nombre de cellules comptées. Après les calculs effectués, les cellules ont été mises à une concentration de 2,5x106 cellules/mL en y ajoutant du milieu conditionné. Dans une flasque, 90% de milieu NS34 fraichement préparé a été mis et 10% de milieu conditionné contenant les cellules à 2,5x.106 cellules/mL a été ajouté. Enfin la flasque a été incubée à 37°C avec 5% de CO2 sous atmosphère humide (à 95% assuré par un bac rempli d'eau distillée). 3. Préparation des cellules en vue du test de réponse aux composés selon l'invention Les cellules en prolifération ont été dissociées et remises dans du milieu frais la veille, en suivant le protocole ci-dessus. Les cellules (proliférantes et quiescentes) ont été centrifugées séparément pendant 10 minutes à 800 tpm. Le surnageant des cellules proliférantes et quiescentes a été éliminé en totalité. Les cellules proliférantes ont été remises dans 1 mL de milieu NS34 frais, dissociées mécaniquement par 100 allers-retours d'une micropipette P1000 préalablement réglée sur 400 pl et comptées avec du bleu de Trypan, après dilution dans du milieu NS34 frais afin d'obtenir une suspension finale de 6x105 cellules/mL . Les cellules quiescentes ont été remises dans 1 mL de milieu conditionné, dissociées mécaniquement par 100 allers-retours d'une micropipette P1000 préalablement réglée sur 400 pl et comptées avec du bleu de Trypan, après dilution dans du milieu conditionné afin d'obtenir une suspension finale de 8.105 cellules/mL . 7 mL de suspension cellulaire ont été préparés pour chaque composé à tester. 4. Protocole de test de dose/réponse des composés 50 pl de solution contenant des cellules ont été déposés par puits dans une plaque 96 puits (Greiner #655090). Les composés à tester sous forme de poudre ont été pesés dans des microtubes de 1,5 mL sur une balance de précision à raison de 1 à 3 mg. La valeur exacte a été notée et le composé a été dissout dans 100% de DMSO (Sigma #154938) à une concentration finale de 10mM. Les composés à tester, en solution de 100% de DMSO ont été dilués dans du milieu de culture. En absence de DMSO (milieu 0% DMSO) ou en présence de 2% de DMSO (milieu 2% DMSO) à des concentrations de 200 pM, 100 }1M, 80 pM, 60 pM, 40 pM, 20 pM, 10 pM et 2 pM. Pour toutes ces dilutions la concentration finale en DMSO était de 2% (voir tableau 1 ci-dessous ; les volumes présentés permettent de faire des courbes dose/réponse, en triplicata, pour 1 composé sur une plaque de 96 puits - Figure 1) Tableau 1 Concentrat Volume de Volume de Concentration après ion à composé milieu préparer mise en contact avec les cellules 200 pM ; 10,8 pl 529,2 pl de 100 }2M ; 1% DMSO 2% DMSO de 10 mM milieu 0% DMSO 100 pM ; 110 pl de 110 pl de 50 pM ; 1% DMSO 2 % DMSO 200 pM milieu 2 % DMSO 80 pM ; 2% 80 pl de 120 pl de 40 pM ; 1% DMSO DMSO 1200pM milieu 2% DMSO 60 pM ; 2% 60 pl de 140 pl de 30 pM ; 1% DMSO DMSO 200 pM milieu 2% DMSO 40 pM ; 2% 40 pl de 160 pl de 20 pM ; 1% DMSO DMSO 200 pM milieu 2% DMSO 20 pM ; 2% 22 pl de 198 pl de 10 pM ; 1% DMSO DMSO 200 pM milieu 2% DMSO 10 pM ; 2% 20 pl de 180 pl de DMSO 5 pM ; 1% DMSO DMSO 100 pM milieu 2% 2 pM ; 2% 20 pl de 180 pl de DMSO 1 pM ; 1% DMSO DMSO 20 pM milieu 2% Le contrôle positif et témoin négatif ont été préparés respectivement avec une solution de Terfenadine à 100 pM ; 2% DMSO dans le milieu de culture et avec une solution 2% DMSO dans le milieu de culture. 50 pL de solution de composé ont été ajoutés aux concentrations qui ont été définies ci-dessus aux 50 pL de cellules dans la plaque (Figure 1) (Concentration finale des composés en contact avec les cellules : 100 pM, 50 pM, 40 pM, 30 pM, 20 pM, 10 pM, 5 pM, 1 pM (dans 1% de DMSO final). Concentration finale du contrôle positif : 50pM dans 1% de DMSO final. Concentration finale du témoin négatif : 1% DMSO final). Les cellules ont été incubées pendant 23 à 24 heures à 37°C dans un incubateur en présence de 5% de CO_ (sous atmosphère humide à 95% assurée par un bac rempli d'eau distillée). 0 Le test de viabilité cellulaire a été effectué à l'aide du kit Cell Titer Glo (Promega #G7571). Après décongélation du réactif Cell Titer Glo (1 flacon Tampon + 1 flacon Substrat par plaque) à l'abri de la lumière, le contenu du flacon Tampon (« Buffer » en anglais) a été transféré dans le flacon Substrat. 100 pl de réactif Cell Titer Glo ont été déposés sur les cellules traitées avec les composés. Les plaques ont été recouvertes d'aluminium et agitées pendant 2 minutes. Après 10 minutes de stabilisation de la luminescence, le signal luminescent a été mesuré avec un lecteur Victor 3. Les résultats qui ont été donnés pour chaque puits en coups par seconde (cps) ont été ramenés à un pourcentage de survie cellulaire par rapport au contrôle 1% de DMSO qui a été fixé à 1000. L'EC50 a été déterminé comme étant la concentration qui donne 50% de la réponse. 5. Résultats du test de dose/réponse des composés Voir discussion aux Exemples 10 et 11. Exemple 3 : Effet des composés selon l'invention sur 25 des cellules OBI 1. Culture des cellules OBI Voir Exemple 2.1 à 2.3 2. Protocole de test de dose/réponse des composés Voir Exemple 2.4 30 3. Résultats du test de dose/réponse des composés Voir discussion aux Exemples 10 et 11. (Figures 3b et 4b) Exemple 4 : Effet des composés selon l'invention sur des cellules TG16 1. Culture des cellules TG16 Voir Exemple 2.1 à 2.3 2. Protocole de test de dose/réponse des composés Voir Exemple 2.4 3. Résultats du test de dose/réponse des composés 10 Voir discussion aux Exemples 10 et 11. (Figure 3c) Exemple 5 : Effet des composés selon l'invention sur des cellules neurales foetales humaines : cellules f-NSC 15 Culture des cellules f-NSC 1. Préparation du milieu de culture complet des cellules f-NSC (pour 10 mL ) Le milieu de culture est composé de 9 mL de NeuroCult® NSC Basal Medium (Moule) (Stem Oeil 20 Technologies #05700), de 1 mL de NeuroCult® NSC Proliferation Supplement (Stem Cell Technologies #05701), d'l pl de Recombinant Human FGF-Basic (Peprotech France #AF-100-18B) à une concentration de 100 pg/mL et de 20 pl de Recombinant Human EGF 25 (Peprotech France #AF-100-15) à une concentration de 10 pg/mL 2. Procédure de division des cellules Cette procédure a été réalisée tous les 11 jours lorsque les cellules sont sous forme de 30 neurosphères de taille moyenne (100 cellules environ par sphère) . 101 2 L'ensemble de la culture a été collecté au moyen d'une pipette de 10 mL dans un tube Falcon de 50 mL , puis centrifugé pendant 10 minutes à 800 tpm. Le surnageant a été récupéré dans un autre tube Falcon de 50 mL , ce surnageant constitue le milieu conditionné des NSC. Une dissociation mécanique ou avec le kit : NeuroCult® Chemical Dissociation (Stem cell Technologies #05707) a été réalisée sur le culot de cellules : Pour une dissociation mécanique, 1 mL du milieu conditionné a été remis dans le tube contenant le culot cellulaire. Le culot des cellules a été dissocié mécaniquement en effectuant 50 à 100 allers-retours avec une micropipette P1000 préalablement réglée sur 400 pl. Pour une dissociation chimique avec le kit NeuroCultu Chemical Dissociation, 1 mL de solution A (Stem cell Technologies #05707A) a été ajouté au culot. Les cellules ont été re-suspendues en aspirant-refoulant 8 fois, puis 250 pl de solution B (Stem cell Technologies #05707B) ont été ajoutés. Un décompte de 8 minutes a été effectué, aux minutes 3 et 7 la suspension cellulaire a été mélangée en aspirant- refoulant 8 fois. A la fin des 8 minutes 80 pl de solution C (Stem cell Technologies #05707C) ont été ajoutés, et la suspension a été une nouvelle fois mélangée 8 fois. Enfin 700 pl de milieu de culture complet ont été ajoutés pour un volume final de 2 mL . Pour permettre le comptage, les cellules ont été diluées par un facteur 3 dans du milieu conditionné. 20 p1 de milieu avec les cellules ont été 3 prélevés avant sédimentation des cellules. 4 pl de bleu de Trypan ont été ajoutés et 20pl de ce mélange ont été déposés dans une cellule de comptage Quick-Read Precision Cell Slide (Globe scientific inc.). Le nombre de cellules contenues dans les 18 cercles a été compté, et le nombre de cellules par mL a été déterminé par la formule suivante : Nombre de cellules/mL = (N/18)x103/0,011 où N correspond au nombre de cellules comptées. Les calculs effectués, les cellules ont été mises à une concentration de 2,5 à 3x106 cellules/mL dans le tube Falcon en y ajoutant du milieu conditionné. Dans une flasque T75 NUNC, 90% de milieu fraîchement préparé a été mis et 10% de milieu conditionné contenant les cellules à 2,5 à 3x106 cellules/mL ont été ajoutés. Enfin la flasque a été incubée à 37 °C avec 5% de CG2 sous atmosphère humide à 95% assurée par un bac rempli d'eau distillée. 3. Préparation des cellules en vue du test de réponse aux composés Les cellules ont été passées 1 semaine avant l'expérience, le jour même, les cellules ont été centrifugées pendant 10 minutes à 800 tpm. Le surnageant a été éliminé et les cellules ont été reprises dans du milieu de culture complet. Les cellules ont été dissociées suivant la méthode chimique (voir ci-dessus) et passée au tamis afin d'obtenir une suspension cellulaire homogène. 4 Les cellules ont été comptées et diluées pour obtenir une suspension finale de 20x106 cellules/mL . 7 mL de suspension cellulaire à 20x106 cellules/mL ont été préparés pour chaque composé à tester. 4. Protocole de test de dose/réponse du composé Voir Exemple 2.4 5. Résultats du test de dose/réponse du composé L'effet du Bisacodyl (composé 1) a été testé sur des cellules souches neurales isolées de cerveau foetal humain (cellules f-NSC) (Figure 3e). Il a été constaté que le Bisacodyl (composé 1) est pratiquement sans effet sur les cellules souches neurales foetales avec plus 90% survie cellulaire , pour des concentrations en composé allant jusqu'à 100pM. Voir aussi discussion aux Exemples 10 et 11, et les figures 4d, 5b, 7b, 8b, 9b et 10b. Exemple 6 : Effet des composés selon l'invention sur des cellules d'astrocytes humains (HA) Culture des cellules d'astrocytes humains (HA) 1. Préparation des flasque de culture d'astrocytes humains 10 mL d'eau milliQ filtrée stérilement ont été introduits dans une flasque de culture Falcon T75, auxquels ont été ajoutés 15 pl de solution stock de poly-L-lysine à 10 mg/mL (Poly-L-Lysine référence PLL Innoprot). 5 La flasque a été laissée dans l'incubateur toute la nuit à 37°C. 2. Décongélation des astrocytes humains Du milieu de culture a été préparé avec le kit Milieu de culture Astrocyte Medium de ScienCell (#1801) selon les instructions du fabriquant. Le milieu de culture comprend 500 mL de milieu basal, 10 mL de sérum de veau foetal (ScienCell, #0010), 5 mL de supplément de croissance pour astrocytes (ScienCell, #1852) et 5 mL de solution peniciline/streptomycine (ScienCell, #0503). Dans la flasque préalablement préparée, la poly-L-lysine a été enlevée et la flasque a été rincée 2 fois avec de l'eau milliQ filtrée stérilement. 20 mL milieu ont été ajoutés. La fiole de cellules d'astrocytes humains a été décongelée dans un bain-marie à 37°C. Les amas et le culot cellulaires ont été re-suspendus doucement et le contenu de la fiole a été transféré dans la flasque précédemment préparée. Les cellules ont été réparties dans toute la flaque. Les cellules ont été incubées dans un incubateur à 37°C ; 5% CO2; atmosphère humide à 95% assurée par un bac rempli d'eau distillée. Le jour suivant, le milieu a été changé pour enlever le DMSO et les cellules mortes de la flasque. Le milieu a été changé tous les deux jours jusqu'à ce que la culture soit à 50% de confluence, et tous les jours jusqu'à ce qu'elle soit à 8o% de confluence. 6 Le premier passage a été effectué à 90% de confluence. 3. Passage des cellules d'astrocytes humains Les solutions de trypsine-EDTA (Invitrogen, #25200-056), du milieu de culture et de Phosphate Buffered Saline (PBS) de composition suivante : 8 g/1 de Nacl, 0,2 g/1 de KC1, 0,2 g/1 de KH^PO4 et 1,15 g/1 de NA2HPO4r 7 H2O, ont été préchauffés à température ambiante (25°C). Le milieu des flasques a été enlevé et les flasques ont été rincées avec du PBS. Les cellules ont été incubées avec 1 à 2 mL de trypsine jusqu'à ce que 80% des cellules soient rondes. 10 mL de milieu de culture ont été ajoutés pour inhiber la trypsine. Les cellules ont été transférées dans un tube Falcon de 50 mL , rincées une fois avec 10 mL de milieu. Les cellules collectées ont été centrifugées à 1000 tpm pendant 5 minutes, le milieu a été jeté et le culot cellulaire a été re-suspendu dans 10 mL de milieu de culture. Les flasques ont été ensemencées avec 4x106 cellules et incubées à 37°C, 5% CC2. Le milieu a été changé tous les deux jours jusqu'à ce que la culture soit à 5o% de confluence, et tous les jours jusqu'à ce qu'elle soit à 80% de confluence. 4. Procédure de comptage des cellules 7 Pour permettre le comptage, 20 pl de milieu avec les cellules ont été prélevés avant sédimentation des cellules. 4 pl de bleu de Trypan ont été ajoutés et 20 pl de ce mélange ont été déposés dans une cellule de comptage Quick-Read Precision Cell Slide (Globe scientific inc.). Le nombre de cellules contenues dans les 18 cercles a été compté, et le nombre de cellules par mL a été déterminé par la formule suivante : Nombre de cellules/mL = (N/18)x10/0,011 où N correspond au nombre de cellules comptées. 5. Préparation des cellules en vue du test de réponse aux composés chimiques Les cellules ont été passées 2 ou 3 jours avant l'expérience. Le jour même, les cellules sont détachées à la trypsine selon le protocole ci-dessus, puis centrifugées pendant 10 minutes à 800 tpm. Le surnageant a été éliminé et les cellules ont été remises en suspension dans du milieu de culture puis comptées et enfin diluées pour avoir une suspension finale de 106 cellules/mL 7 mL de suspension cellulaire à 106 cellules/mL ont été préparés pour chaque composé à tester. 6. Protocole de test de dose/réponse aux composés Voir Exemple 2.4 7. Résultats du test de dose/réponse aux composés Il a été constaté que le Bisacodyl (composé 1) 30 diminue modérément la survie des astrocytes humains 2975911 108 (HA) en culture primaire avec 60ô de survie pour des concentrations supérieures à 10 pM (Figure 3f). Voir aussi discussion aux Exemples 10 et 11 et figure 4e. 5 Exemple 7 : Effet des composés selon l'invention sur des cellules commerciales U-87 MG de glioblastomes Culture des cellules U-87 MG 1. Préparation du milieu de culture des cellules U-87 10 MG Le milieu de culture a été prepare a partir d'une bouteille de 500 mL de milieu Eagle's Minimum Essential Medium (EMEM) (ATCC, #30-2003), à laquelle 50 mL de sérum de veau foetal (FBS) (Invitrogen, #10270- 15 106) et 5 mL de pénicilline/streptomycine (Invitrogen, # 15070-063 ou Merck-Polylabo, #60703) ont été ajoutés. Le milieu complet a été conservé à 4°C. 2. Procédure de division des cellules 20 Cette procédure a été effectuée 1 à 2 fois par semaine pour une flasque T75 (Falcon). Le milieu de culture a été éliminé à l'aide d'une pipette de 10 mL et le tapis cellulaire a été rincé avec 5 mL de Phosphate Buffered Saline (PBS) de 25 composition suivante : 8 g/1 de Nacl, 0,2 g/1 de KC1, 0,2 g/1 de KH2PO4 et 1,15 g/1 de Na2HPO4i 7 H2O. 10 mL de PBS ont été ajoutés délicatement, la flaque a été agitée brièvement et doucement puis le PBS a été éliminé à l'aide d'une pipette de 5 mL . 1 mL de Trypsine-EDTA a été ajouté sur les cellules et incubé quelques minutes à température 9 ambiante (25°C), le temps que les cellules se détachent de la flasque. Afin d'éviter que les cellules ne s'agrègent entre elles, la flasque ne doit pas être secouée. 9 mL de milieu de culture ont été ajoutés dans la flasque et la solution a été homogénéisée par des aspirations-refoulements délicats dans une pipette de 10 mL . Des aliquots de 3 mL de cette suspension ont été ajoutés dans de nouvelles flasques contenant 7 mL de milieu de culture de façon à avoir 10 mL de volume final par flasque. Les cellules ont été incubées à 37°C avec 5% de CO, sous atmosphère humide à 95% assurée par un bac rempli d'eau distillée. 3. Préparation des cellules en vue du test de réponse aux composés Les cellules ont été passées 2 ou 3 jours avant l'expérience. Le jour même, les cellules sont détachées à la trypsine selon le protocole ci-dessus, puis centrifugées pendant 10 minutes à 800 tpm. Le surnageant a été éliminé et les cellules ont été remises en suspension dans du milieu de culture puis comptées et enfin diluées pour avoir une suspension finale de 106 cellules/mL . 7 mL de suspension cellulaire à 106 cellules/mL ont été préparés pour chaque composé à tester. 4. Protocole de test de dose/réponse aux composés Voir Exemple 2.4 0 5. Résultats du test de dose/réponse aux composés Il a été constaté que les cellules U-87 MG de la lignée cellulaire de glioblastome humain, correspondant à des cellules cancéreuses en prolifération ne sont que très peu affectées par le Bisacodyl (composé 1) avec 90% de survie pour des concentrations entre 10 et 100 uM (figure 3d). Voir aussi discussion aux Exemples 10 et 11, et figure 4c. Exemple 8 : Effet des composés selon l'invention sur des cellules HEK 293 Culture des cellules HEK 293 1. Préparation du milieu de culture des cellules HEK 293 A une bouteille de 500 mL de milieu Minimum Essential Medium (MEM) (Invitrogen #32561-037) ont été ajoutés : 50 mL de solution de sérum de veau foetal (FBS) (Invitrogen #10270-106) et 5 mL de solution Pénicilline/Streptomycine (Invitrogen #15070-063). 2. Procédure de division des cellules : Cette procédure a été effectuée 1 à 2 fois par semaine pour une flasque T75 (Falcon), le temps de génération des cellules HEK 293 est de 3 à 4 jours. Le milieu de culture a été éliminé à l'aide d'une pipette de 10 mL et le tapis cellulaire a été rincé avec 5 mL de Phosphate Buffered Saline (PBS) de 1 composition suivante : 8 g/1 de NaCl, 0,2 g/1 de KC1, 0,2 g/1 de KH2PO4 et 1,15 g/1 de NA2HPO4, 7 H_O. 10 mL de PBS ont été ajoutés délicatement, la flaque a été agitée brièvement et doucement puis le PBS 5 a été éliminé à l'aide d'une pipette de 5 mL . 1 mL de Trypsine-EDTA a été ajouté sur les cellules et incubé quelques minutes à température ambiante de 25°C, le temps que les cellules se détachent de la flasque. Afin d'éviter que les cellules 10 ne s'agrègent entre elles, la flasque ne doit pas être secouée. 9 mL de milieu de culture ont été ajoutés dans la flasque et la solution à été homogénéisée par des aspirations-refoulements délicats dans une pipette de 15 10 mL . Des aliquots de 3 mL de cette suspension ont été ajoutés dans de nouvelles flasques contenant 7 mL de milieu de culture de façon à avoir 10 mL de volume final par flasque. 20 Les cellules ont été incubées à 37°C avec 5% de CO2 sous atmosphère humide à 95% assurée par un bac rempli d'eau distillée. 3. Préparation des cellules en vue du test de réponse 25 aux composés Les cellules ont été passées 2 ou 3 jours avant l'expérience. Le jour même, les cellules sont détachées à la trypsine selon le protocole ci-dessus, puis centrifugées pendant 10 minutes à 800 tpm. 2 Le surnageant a été éliminé et les cellules ont été remises en suspension dans du milieu de culture puis comptées et enfin diluées pour avoir une suspension finale de 106 cellules/mL . 7 mL de suspension cellulaire à 106 cellules/mL ont été préparés pour chaque composé à tester. 4. Protocole de test de dose/réponse aux composés Voir Exemple 2.4 5. Résultats du test de dose/réponse aux composés L'effet du Bisacodyl (composé 1) a été testé sur des lignées de cellules de rein embryonnaires humaines en culture (cellules HEK293) (Figure 3g). 15 A une concentration de lOgM, le Bisacodyl (composé 1) n'a pas d'effet sur les cellules HEK293 (100% de survie) et son effet est peu marqué à des concentrations plus élevées (80% de survie à 100 uM). Voir aussi discussion aux Exemples 10 et ll. 20 Exemple 9 Test de prolifération cellulaire par incorporation de 5-éthynyl-2'désoxyuridine (EdU). Préparation des cellules pour l'incubation avec 25 l'EdU Pour chaque condition (quiescence et prolifération), 2 prélèvements entre 3 et 5 mL de suspension cellulaire ont été réalisés et mis dans deux flasques T25.10 3 10 pM d'EdU ont été ajoutés dans une des deux flasques ; l'autre flasque étant la flasque contrôle sans EdU. Il a donc été obtenu : une T25 Cellules Proliférantes + 10 pM EdU - une T25 Cellules Proliférantes une T25 Cellules Quiescentes + 10 pM EdU - une T25 Cellules Quiescentes Les flasques ont été incubées pendant 24 heures à 37°C avec 5% de C07r sous atmosphère humide à 95% assurée par un bac rempli d'eau distillée. Marquage des cellules : Les cellules ayant été incubées avec l'EdU ont été récupérées dans 2 tubes de 14 mL . Les cellules ont été centrifugées à 1500 tpm pendant 5 min et le surnageant a été éliminé. Les cellules ont été lavées une fois avec 5 mL d'une solution PBS contenant 1% de BSA en les dissociant d'abord dans 1 mL . Les cellules ont été centrifugées à 1500 tpm pendant 5 min et le surnageant a été éliminé. Les cellules ont été fixées avec 50 pL de fixateur (composant D du kit Click-iT EdU Flow Cytometry Alexa Fluor® 488 Azide Invitrogen), le culot a été dissocié et l'homogénéité de la suspension cellulaire a été vérifiée. La suspension cellulaire a été incubée pendant 15 min à température ambiante de 25°C à l'obscurité. Les cellules ont été lavées une fois avec 3 mL de solution PBS contenant 1% de BSA. 4 Les cellules ont été centrifugées à 1500 tpm pendant 5 min et le surnageant a été éliminé. 100 pL de solution de perméabilisation (composant E du kit Click-iT EdU Flow Cytometry Alexa Fluor® 488 Azide Invitrogen) ont été ajoutés et la suspension a été mélangée de sorte à obtenir une suspension homogène. 500 pL de cocktail de réaction préparé extemporanément ont été ajoutés avec pour 1 réaction: Tableau 2 réactif Volumes (pL) lx Click-Mn tampon de 438 Réaction (composant G) CuSO4 (composant H) 10 Colorant fluorescent 2,5 Azide (composant B) Additif de tampon de 50 réaction (composant I) Volume total 500 La suspension a été incubée pendant 30 min à température ambiante de 25°C à l'obscurité. Les cellules ont été lavées une fois avec 3 mL 15 de solution de lavage et perméabilisation (composant E du kit Click-iT EdU Flow Cytometry Alexa Fluor® 488 Azide Invitrogen). Les cellules ont été centrifugées à 1500 tpm pendant 5 min et le surnageant a été éliminé. 20 500 pL de solution de lavage et de perméabilisation (composant E du kit Click-iT EdU Flow Cytometry Alexa Fluor® 488 Azide Invitrogen) ont été ajoutés. 5 Les cellules ont été mises en plaques 96 puits adaptées pour le cytomètre capillaire Guava : 200 pL par puits en duplicata. Dans chaque puits 2 pL de 7-AAD ont été ajoutés (présent dans le kit Click-iT EdU Flow Cytometry Alexa Fluor® 488 Azide Invitrogen) en changeant de cône à chaque fois. Viabilité des cellules : En parallèle de l'incubation de 30 min des cellules ayant incorporées l'EdU, la viabilité des cellules a été testée par incorporation de 7-AAD. Les cellules proliférantes et quiescentes non marquées à l'EdU ont été récupérées dans deux tubes de 14 mL . Les cellules ont été centrifugées à 1500 tpm pendant 5 min et le surnageant a été éliminé. Les cellules ont été lavées une fois avec 5 mL d'une solution PBS contenant 1% de BSA en les dissociant d'abord dans 1 mL . Les cellules ont été centrifugées à 1500 tpm pendant 5 min et le surnageant a été éliminé. Les cellules ont été reprises dans 500 pL d'une solution PBS contenant 1% de BSA. Les cellules ont été mises en plaques 96 puits 25 adaptées pour le cytomètre capillaire Guava : 200pL par puits en duplicata. 2 pL de 7-AAD (présent dans le kit ) ont été ajoutés dans chaque puits en changeant de cône à chaque fois. 30 Lecture des cellules au Cytomètre Capillaire Guava : 6 Le logiciel CytoSoft et le programme Express Pro ont été utilisés - Excitation : 448nm - Emission à 530/30nm pour Alexa Fluor 488 - Emission à 660/20nm pour CellCycle 488-red (7-AAD) Exemple 10 : Effet du Bisacodyl et du 4,4'-dihydroxy- diphényl-(2-pyridyl)-méthane (DDPM) (ou composé 2 (GSC- 002)) sur les différents types cellulaires cité ci- dessus à l'exception de TG16. Bisacodyl : composé 1 Le Bisacodyl, ou 4,4'-diacétoxydiphényl)(2- pyridyl)méthane ou Acetic acid 4-[(4-acetoxy-phenyl)-pyridin-2-yl-methyl]-phenyl ester (DAMP), répond à la formule suivante . 30 Ce composé est utilisé en thérapeutique pour ses 35 propriétés laxatives par voie orale ou par voie rectale. La molécule ne présente pas de toxicité avérée. 7 Le Bisacodyl (composé 1) présente deux groupements phénol estérifiés. Des données de la littérature indiquent que le Bisacodyl (composé 1) serait un promédicament, le composé actif étant le 4,4'-dihydroxy-diphényl-(2-pyridyl)-méthane ou DDPM. La stabilité du Bisacodyl (composé 1) dans le milieu de culture à été testé (exemple Ibis). Il a été montré que le Bisacodyl (composé 1) (Composé 1 (GSC-001)) était décomposé en un métabolite avec un temps de demi-vie de 2 heures dans le milieu des cellules en prolifération et de 4 heures dans le milieu des cellules quiescentes. La figure 3a montre l'effet du Bisacodyl sur des 15 cellules souches cancéreuses isolées d'un patient (cellules TG01). Les cellules sont cultivées dans du milieu DMEM : F12 (1:1) en présence de suppléments N2, G5 et B27 20 d'Invitogen. Les cellules en prolifération correspondent à des cellules pour lesquelles le milieu est renouvelé régulièrement. La mise en quiescence des cellules TGO1 est réalisée en conservant les cellules en culture sans changement du milieu pendant 16 jours. 25 L'état de quiescence est vérifié par la non incorporation de nucléotides dans l'ADN des cellules. Le Bisacodyl (composé 1) est actif uniquement sur les cellules TGO1 en quiescence (et non sur les 30 cellules TG01 en prolifération continue), c'est-à-dire des cellules qui ne rentrent pas dans le cycle cellulaire en phase S, mais qui restent bloquées dans 8 une phase appelée GO/Gl et qui sont toujours vivantes (figures 2 et 3a). La valeur de la concentration en Bisacodyl (composé 1) conduisant à 50~ d'effet (EC50) est de lpM. Les effets du Bisacodyl sur les cellules souches TGO1 ont été retrouvés sur des cellules souches cancéreuses isolées de glioblastomes de deux autres patients (cellules TG16 et OBI). 10 L'effet du Bisacodyl a été également testé sur des cellules souches neurales isolées de cerveau foetal humain (cellules f-NSC) et sur des lignées de cellules de rein embryonnaires humaines en culture (cellules 15 HEK293). Le Bisacodyl ne présente aucune toxicité pour ces deux types cellulaires. Le traitement standard actuel pour le glioblastome est 20 le TEMODAL (témozolomide ou TMZ) qui est un agent alkylant de l'ADN. Son utilisation permet d'augmenter la survie des patients d'environ 2 mois. Le TMZ a une action antiproliférative mais ne permet pas d'éliminer l'ensemble des cellules cancéreuses. Les cellules 25 souches cancéreuses sont résistantes au traitement. Le Bisacodyl est la première molécule qui agit sur les cellules souches cancéreuses quiescentes. Ainsi, il a été démontré dans la présente invention que le Bisacodyl diminue de façon très marquée la survie 30 des CSC isolées et se trouvant dans un état quiescent, notamment des CSC isolées de glioblastomes.5 9 Composé 2 Le composé dihydrolysé du Bisacodyl (4,4'-dihydroxy-diphényl-(2-pyridyl)-méthane (DDPM)) existe dans le commerce et il a également été synthétisé dans le cadre de la présente étude (voir exemple 1 composé 2 (GSC-002)). Ce composé (origine commerciale et resynthétisé) a été testé sur la survie des cellules souches cancéreuses TGO1 et OBI en prolifération et en quiescence, sur la survie des cellules U-87 MG, sur la survie de cellules souches neurales foetales et sur la survie d'astrocytes humains dans les mêmes conditions que celles utilisées pour le Bisacodyl (composé 1) et en utilisant le même test ATP-Glo (Exemples 2.4). Le composé 2 (GSC-002) présente un effet comparable au Bisacodyl (composé 1) sur les 5 types cellulaires testés (Figures 4a, b, c, d et e). Son effet sur les cellules souches cancéreuses en prolifération semble un peu plus marqué que celui du Bisacodyl (composé 1). Exemple 11 : Effets d'analogues du DDPM/composé 2 (GSC-002) sur les cellules souches cancéreuses TGO1 et les cellules souches neurales foetales humaines f-NSC. Divers analogues ont été synthétisés afin d'évaluer la relation structure-activité voir Exemple 1. Il s'agit des composés suivants: 4-((4-Hydroxyphényl)(pyridin-2-yl)méthyl)phényl acétate (Composé 3 (GSC-006)) 0 - 2-(bis(4-Hydroxyphényl)méthyl)-1-méthylpyridin-lium (Composé 4 (GSC-010) - (Pyridin-2-ylméthylene)bis(4,1-phénylene) bis(2,2,2-trifluoroacétate) (Composé 5 (GSC-012)) - 4-((4-Méthoxyphényl)(pyridin-2-yl)méthyl)phénol (Composé 6 (GSC-018)) - 4-((4-Méthoxyphényl)(pyridin-2-yl)méthyl)phényl acétate (Composé 7 (GSC-019)) - 4-((4-(Prop-2-yn-l-yloxy)phényl)(pyridin-2- yl)méthyl)phénol (Composé 9 (GSC-028)) Les composés 3 (GSC-06), 4 (GSC-010), 5 (GSC-012), 6 (GSC-018), 7 (GSC-019) ont montré un effet similaire à celui décrit pour le Bisacodyl (composé 1) et le composé dihydrolysé (DDPM/composé 2 (GSC-002)). Ces molécules n'ont pas montré ou ont montré très peu d'effet sur la survie des cellules souches neurales foetales (fNSC) (Figures 5a,b, 6, 7a,b, 8a,b et 9a,b). Il a été noté que le composé 9 (GSC-028) est actif sur les cellules en quiescence, mais également sur les cellules en prolifération. En effet le composé 9 (GSC-028) a diminué de manière importante la survie des cellules en prolifération à des concentrations supérieures à 40pM. Il a en outre été remarqué que le composé diminue également de manière importante la survie des cellules NSC à partir de 40 qM, bien que l'effet soit moins coopératif que celui observé pour les cellules TGO1 en prolifération (Figures 10a et b). CONCLUSION 1 L'ensemble de ces résultats démontre que le Bisacodyl et ses analogues possédant le même pharmacophore sont des candidats extrêmement prometteurs pour le traitement de tumeurs présentant des CSC capables d'entrer en quiescence, notamment les glioblastomes. 2 Listes des références [1] Patru, C., Romao, L., Varlet, P., Coulombel, L., Raponi, E., Cadusseau, J., Renault-Mihara, F., Thirant, C., Leonard, N., Berhneim, A., Mihalescu-Maingot, M., Haiech, J., Bieche, 1., Moura-Neto, V., Daumas Duport, C., Junier, M.P., and Chneiweiss, H. (2010) CD133, CD15/SSEA-1, CO34 or side populations do not resume tumor- initiating properties of long-term cultured cancer stem cells from human malignant glioneuronal tumors. BMC Cancer 10, 66. [2] Singh, S.K., Clarke, I.D., Terasaki, M., Bonn, V.E., Hawkins, C., Squire, J., and Dirks, P.B. (2003). Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res 63, 5821-5828. 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Composé de formule (I) suivante : (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans 10 laquelle : - R1 et R2 représentent indépendamment -H ; -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NRaRb où Ra et Rb représentent indépendamment H ou un groupe C1-6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et où Ra et Rb peuvent former 15 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; -OR ; -C(0)-NH-R ; -O-C(0) -R ; -NH-C (0) -R ; -NH-SO2-R ; -OSiRc3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de Rc un 20 groupe C1_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique; OSO3- ; -OPO32- ; -OSO3H ; -OPO3H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe C,_6alkyle, C2_6alcène, CV_6alcyne ou Cl_ 25 ,haloalkyle linéaire, ramifié ou cyclique; et où au moins l'un des radicaux R1 et R2 est différent de H ;51 - W représente C(-R3), N ou N' (-R4) dans lequel R3 représente H ; -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NRaRb où Ra et Rb représentent indépendamment H ou un groupe C,-,alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et où Ra et Rb peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; -OR où R représente un groupe C1_ ,alkyle, C2alcène, C2_6alcyne ou C1_,haloalkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué; ou -C(0)ORd où Rd représente H ou un groupe C1_,alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; et R4 représente un groupe C7__,alkyle linéaire, ramifié ou cyclique; pour utilisation comme médicament destiné au traitement du cancer. 2. Composé selon la revendication 1, ledit composé répondant à l'une des formules suivantes : ou RI (Ic) (IE) dans laquelle : R' ou R2 représentent indépendamment -H ; -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NRaRb où Ra et Rb représentent indépendamment H ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-2 butyle, n-pentyle, sec-pentyle, n-hexyle ou sec-hexyle et où Ra et R" peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidinyle ou piperidinyle; -OR ; -C(0)-NH-R ; -O- C(0)-R ; -NH-C (0) -R ; -NH-SO2-R ; -OSiRC3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres occurrences de R` un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle ou tert-butyle; -OSO3-; -OPO32-; -OSO3H ; -OPO,H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, tert- butyle, halométhyle, haloéthyle, éthylényle, allyle, ou propynyle ; et où au moins l'un des radicaux R1 et R- est différent de H ; et R3 représente H ; -OH ; F ; Cl ; Br; I; -NH2 ; - OCH3 ; -C(0)OH ou -C (0) OCH3. 3. Composé selon la revendication 1, ledit composé répondant à la des formule suivante : (IH) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle RH1 et RH2 représentent indépendamment -H ; -R ; -C(0)-R ; -SiRC3 où chaque occurrence de Rc représente indépendamment des autres ORH23 occurrences de Rc un groupe C1_6alkyle linéaire, ramifié ou cyclique; -S03 ; -P032 ; -SO3H ; -P03H2 ; où chaque occurrence de R représente indépendamment des autres occurrences de R un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6alkyle, C2_6alcène, C2_6alcyne ou C1_6haloalkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué. 4. Composé selon la revendication 3, dans lequel RH1 et RH2 représentent indépendamment -H ; -CH3 ; -CH2-CECH, -CH2-CH2-CH3, -C (0) -CH3; -C (0) -CF3; ou Si (CH3) 2-C (CH3) 3. 5. Composé selon la revendication 1, ledit composé répondant à l'une des formules suivantes : HO OH, AcO OAc, OH , AcO AcO4 OH , ou AcO OH, HO HO HO Na+ 03S0 O S03- Na+ ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour utilisation comme médicament destiné au traitement de cellules souches cancéreuses et de cellules initiatrices de tumeur. 7. Composé selon la revendication 6 où les cellules souches cancéreuses et les cellules inductrices de tumeur sont quiescentes. 8. Composé selon la revendication 6 ou 7 pour utilisation comme médicament destiné au traitement de5 cellules souches cancéreuses et de cellules initiatrices de tumeur présentes dans le groupe de tumeurs comprenant les glioblastomes, les mélanomes, les tumeurs mammaires, les tumeurs du colon, de la prostate, du rein, du pancréas, du poumon, des os. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, associé à une molécule anticancéreuse différente de celui-ci pour utilisation comme médicament destiné au traitement du cancer. 10. Composé selon la revendication 9, où la molécule anticancéreuse différente est une molécule traitant les cellules souches cancéreuses prolifératives ou les cellules cancéreuses différenciées. 11. Composé selon la revendication 10, où la molécule anticancéreuse est choisie dans le groupe comprenant les agents électrophiles (alkylants, nitroso-urées, l'hydroxyurée, les dérivés du platine), les agents intercalants, agents scindants, les antimétabolites, les inhibiteurs enzymatiques (inhibiteurs de topoisomérases, de la ribonucléotide réductase, de tyrosine kinases, de farnésyl transférases), inhibiteurs du récepteur des intégrines, les anticorps monoclonaux, les agents agissant sur le fuseau mitotique, les inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC) les inhibiteurs de la signalisation Akt, de la signalisation Notch, de la signalisation Sonic Hedgehog.6 12. Composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, ladite composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 et un support pharmaceutiquement acceptable. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, comprenant en outre une molécule anti-cancéreuse différente du composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, où la molécule anticancéreuse est une molécule traitant les cellules souches cancéreuses prolifératives ou les cellules cancéreuses différenciées. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, où la molécule anticancéreuse est choisie dans le groupe comprenant les agents électrophiles (alkylants, nitroso-urées, l'hydroxyurée, les dérivés du platine), les agents intercalants, les agents scindants, les antimétabolites, les inhibiteurs enzymatiques (inhibiteurs de topoisomérases, de la ribonucléotide réductase, de tyrosine kinases, de farnésyl transférases), inhibiteurs du récepteur des intégrines, les anticorps monoclonaux, les agents agissant sur le fuseau mitotique, les inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC) les inhibiteurs de la signalisation Akt, de la signalisation Notch, de la signalisation Sonic Hedgehog.