Brevet FR2975912A1 — publié le 20121207

L'invention concerne des compositions pharmaceutiques dédiées à la libération contrôlée de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine, actif utile dans le traitement de la douleur. Plus particulièrement, elle décrit des compositions comprenant une prodrogue de la buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine et un polymère spécifique. Ces compositions permettent avantageusement de prolonger la durée d'action de la buprénorphine tout en ayant une action rapide juste après administration. La buprénorphine est un médicament utilisé comme analgésique et dans le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. Elle est un agoniste partiel et un antagoniste des récepteurs des opioïdes. Elle est aujourd'hui commercialisée sous diverses formes, en patch transdermique, en pastille sublinguale ou pour une administration injectable par voie intramusculaire ou intraveineuse. L'utilisation des patchs ou pastilles est généralement privilégiée dans le traitement de la douleur chronique. Ainsi, certains patchs ont la capacité de procurer une libération sur une semaine. Cependant, ces présentations ne s'avèrent pas adéquates pour une utilisation chez les animaux. En outre, en ce qui concerne plus particulièrement les patchs, ils ne sont pas appropriés pour procurer un effet analgésique rapide après application. Enfin, les présentations pour l'administration orale ou transdermique nécessitent des doses plus élevées pour compenser la perte de biodisponibilité. Par exemple, on note, dans le cas de l'application d'un patch transdermique, que la libération de buprénorphine atteint l'état stationnaire au bout de trois jours et que la biodisponibilité est de l'ordre de 15 % seulement. Par voie orale, la biodisponibilité n'est que de 10 %. La forme injectable, utilisée notamment par voie intramusculaire ou intraveineuse chez l'homme et chez les animaux, est généralement privilégiée dans le cadre du traitement de la douleur en chirurgie pré- ou post-opérative. A titre illustratif de ces formes injectables peut notamment être citée celle commercialisée sous le nom de marque BupreneX ou Buprecaré , qui est une solution aqueuse de buprénorphine sous sa forme sel de chlorhydrate à 0,3 mg/mL. La dose à administrer chez le chien est de 0,1 à 0,2 mg toutes les 8 heures et chez l'homme de 0,2 à 0,6 mg toutes les 8 heures. Elle est très utilisée dans le domaine vétérinaire pour le traitement de la douleur. Toutefois, pour une efficacité sur plusieurs jours, les administrations doivent être fréquentes et peuvent conduire à des effets secondaires liés aux pics de concentration trop fréquents. Une formulation pour une administration par voie parentérale, offrant à la fois un début d'action rapide et une durée d'action de plusieurs jours, serait intéressante à plusieurs titres. Elle permettrait de réduire le nombre de prises, de limiter voire s'affranchir des effets secondaires, et ainsi de mieux traiter la douleur. Les formulations à libération lente de buprénorphine actuellement proposées comprennent des polymères hydrophobes ou des émulsions huile dans eau. Ainsi, la demande de brevet US 2008/0227805 décrit des émulsions huile dans eau de buprénorphine à différents pH. Ce type de formulation permet effectivement de réguler la vitesse de libération mais la durée totale d'action demeure limitée et ne dépasse pas, par exemple, 30 heures chez le rat. Une formulation micro-particulaire de buprénorphine, à base de copolymère de lactide et de glycolide (PLGA) a également été développée puis testée chez l'homme (Sigmon et al. Addiction 2006, 101, 420-432) dans le cadre du traitement de la dépendance. Toutefois cette approche n'est également pas totalement satisfaisante. L'étude clinique révèle un profil pharmacocinétique étendu jusqu'à 5 semaines mais la concentration plasmatique maximale (Cmax) n'est atteinte qu'après 2 ou 3 jours, et la variabilité est relativement importante. Pour sa part, la demande de brevet WO 2010/009451 décrit des microparticules à base de poly-ortho ester et de buprénorphine ayant une durée d'action chez le chien de 3 à 8 jours et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est obtenue après au moins 10 heures. Une autre approche consiste à mettre en oeuvre la buprénorphine sous la forme 25 d'une prodrogue. La buprénorphine est alors générée in situ en particulier via l'hydrolyse d'une liaison hydrolysable. Cette approche a plusieurs avantages. Ainsi, Stinchcomb et al. (Pharm. Res. 1996, 13, 1519-1523) et Imoto et al. (Biol. Pharm. Bull. 1996, 263-267) décrivent des esters d' alkyle en C1 à C4 de buprénorphine et étudient leur absorption par la voie transcutanée. Il y est constaté une 30 diminution du point de fusion et une augmentation de la solubilité dans une phase huileuse. Le passage transcutané en est amélioré. Le brevet US 7,084,150 décrit des prodrogues de la buprénorphine dérivant de la fonctionnalisation de la buprénorphine avec divers groupements esters hydrophiles ou hydrophobes pour une utilisation notamment par voie transdermale. Aucun exemple d'application n'est donné. La demande de brevet US 2008/0076789 décrit des prodrogues de la buprénorphine dérivant de la fonctionnalisation de la buprénorphine avec des groupements hydrophiles permettant de faciliter le passage transdermal. La demande de brevet WO 2007/110636 décrit des dérivés succinate et adipate de la buprénorphine, intéressants au regard de leur biodisponibilité améliorée par voie orale. Quant à la demande de brevet US 2005/0075361 de Wang et al., elle décrit des compositions injectables à base de prodrogue de buprénorphine (ester mono- ou di-carboxylique) solubilisée dans une phase huileuse. Ces compositions, toutes injectées par voie intramusculaire, permettent d'obtenir des durées d'action chez le rat comprises entre 50 et 96 heures. Parallèlement et dans un souci notamment d'améliorer la biodisponibilité par voie orale ou le passage transdermal de la buprénorphine, de ralentir sa libération ou encore de prévenir son mésusage, il a été proposé de formuler des prodrogues de la buprénorphine à l'état de nano- ou microparticules. Ainsi, Wang et al. (Eur. J. Pharm Sci. 2009, 38, 138-146) décrivent des formulations dédiées à une administration par voie intraveineuse et comprenant des nanoparticules lipidiques incorporant respectivement des prodrogues de type ester en C3 à C7 de la buprénorphine. L'effet analgésique associé a été observé chez le rat jusqu'à 10 heures. Ce système a également été évalué en perméation transcutanée chez la souris (Wang et al., J. Microencapsulation 2009, 26, 734-747). Les résultats montrent une cinétique de transport très faible par rapport aux formules utilisant la buprénorphine non modifiée. En conséquence, il ressort de ce qui précède que l'utilisation d'une prodrogue hydrophobe de la buprénorphine solubilisée dans une huile ou véhiculée dans des nanoparticules lipidiques est la formulation pharmaceutique conventionnellement proposée pour obtenir une libération lente de la buprénorphine via une administration par voie intramusculaire. Toutefois, l'injection de ce type de formulations nécessite des aiguilles relativement larges, de 18 à 21 gauges pour des raisons de viscosité élevée. Or, il est bien connu que l'injection par voie intramusculaire entraîne souvent une douleur suffisamment forte et persistante pour nécessiter l'intervention de professionnels de santé. Des injections multiples en intramusculaire peuvent également induire des abcès ou fibroses (Gribaldi's Drug Delivery Systems in pharmaceutical care Desai et Lee, 2007). La présente invention vise notamment à pallier ces inconvénients. Plus précisément, les inventeurs ont constaté, contre toute attente, qu'une composition liquide de faible viscosité, comprenant une prodrogue de la buprénorphine ou de l'un de ses analogues et un polymère spécifique, permet d'obtenir une durée d'action de plusieurs jours et s'avère compatible avec une administration par voie sous-cutanée. Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique liquide aqueuse, à libération contrôlée de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine, comprenant au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de ladite buprénorphine ou d'un analogue de ladite buprénorphine et au moins un polymère possédant un squelette linéaire choisi parmi les polyglutamates, polyaspartates, poly(méth)acrylates et polysaccharides, auquel sont greffés un ou plusieurs groupements hydrophobes. Par «pharmaceutique », on entend désigner une composition destinée au traitement de l'homme ou de l'animal. Dans le cadre de la présente invention, la prodrogue de faible solubilité aqueuse de la buprénorphine ou de l'un de ses analogues possède une solubilité, mesurée à température ambiante, inférieure à 1 mg/ml dans de l'eau à pH 7. Il est à noter qu'une composition liquide aqueuse selon l'invention peut être obtenue par ajout d'un liquide aqueux, en particulier d'eau, à une composition solide, en particulier sous la forme d'une poudre, ladite composition solide comprenant au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de ladite buprénorphine ou d'un analogue de ladite buprénorphine et au moins un polymère possédant un squelette linéaire choisi parmi les polyglutamates, polyaspartates, poly(méth)acrylates et polysaccharides, auquel sont greffés un ou plusieurs groupements hydrophobes. Cette composition solide constitue un autre aspect de l'invention. Une telle composition solide peut être elle-même formée au préalable par déshydratation, par exemple par lyophilisation, d'une composition liquide aqueuse conforme à l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention comprend une méthode de 10 traitement de l'homme ou d'un animal, comprenant l'administration par voie sous cutanée d'une composition conforme à l'invention telle que définie précédemment. D'autres caractéristiques, avantages et modes d'application des compositions selon l'invention ressortiront mieux à la lecture de la description qui va suivre. Dans la suite du texte, les expressions « compris entre ... et ... », « allant de ... 15 à ... » et « variant de ... à ... » sont équivalentes et entendent signifier que les bornes sont incluses, sauf mention contraire. Sauf indication contraire, les expressions « comportant un(e) » et « comprenant un(e) » doivent être comprises comme « comportant au moins un(e) » et « comprenant au moins un(e) ». 20 Au sens de l'invention, le terme « environ » entend signifier que la valeur qui suit ce terme, est vérifiée en tenant compte des limites d'erreur expérimentale acceptables pour l'homme du métier. COMPOSITION SELON L'INVENTION 25 De préférence, une composition liquide aqueuse selon l'invention possède une viscosité, mesurée à 20 °C et à une vitesse de cisaillement de 10 s-', inférieure à 200 mPa.s, de préférence comprise entre 2 et 100 mPa.s. La viscosité peut être mesurée à 20 °C, à l'aide d'un appareillage classique, tel que par exemple un rhéomètre à contrainte imposée (Gemini, Bohlin) sur lequel a été 30 installée une géométrie de type cône-plan (4 cm de diamètre et 1° d'angle). Par ailleurs, les compositions de l'invention sont avantageusement stériles. Par « stérile », on entend qualifier un environnement apte à garantir au composé ou à la composition qui le contient l'innocuité requise pour une administration sous-cutanée. En particulier, il est essentiel que la composition formée d'un liquide aqueux, de la prodrogue peu soluble de la buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine et dudit polymère de l'invention, et devant être administrée selon une technique d'injection, soit dénuée de tout corps contaminant susceptible d'initier une réaction secondaire indésirable au niveau de l'organisme hôte. Une composition selon l'invention peut être aisément rendue stérile lors de sa préparation par filtration à travers un filtre de 0,2 µm. Prodro2ue de la buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine Selon un de ses aspects, une composition de l'invention comprend au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de la buprénorphine (Bu) ou de l'un de ses analogues. Au sens de l'invention, une prodrogue de la buprénorphine possède avantageusement la structure (I) ci-dessous : (I) dans laquelle, R est choisi parmi les groupements : o alkyles linéaires en C2 à C20, alkyles ramifiés en C3 à C20, 20 comportant éventuellement au moins une insaturation ; o alkyles cycliques en C3 à C6 ; et o phényle et phénalkyles substitués ; et X est un groupement C=O, O-C=O ou NH-C=O, formant ainsi une liaison ester, carbonate ou carbamate, respectivement. 25 De préférence, le groupement R est choisi parmi les groupements éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, iso-butyle, sec-butyle, héxyle, 2-éthylhéxyle, cyclohéxyle, heptyle, octyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, phényle et benzyle. Comme précisé ci-dessus, une composition selon l'invention peut également comprendre à titre d'actif, une prodrogue d'un analogue de la buprénorphine. Au sens de la présente invention, on entend désigner par « analogues » de la buprénorphine, les formes substituées de la buprénorphine, sous réserve que ces substitutions ne soient pas préjudiciables à son activité thérapeutique et étant entendu que le groupement phénolique de la buprénorphine demeure accessible pour former une prodrogue. Plus particulièrement, une prodrogue d'un analogue de la buprénorphine possède par analogie aux prodrogues de la buprénorphine couvertes par la formule (I) 15 présentée ci-dessus, le motif R-X-O-phényle. S'avèrent en particulier envisageables selon la présente invention, les analogues de la buprénorphine décrits dans le brevet US 5,849,915, la demande de brevet WO 2010/014229 et dans l'article de Taline et al. (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2011), 336(3), 952-961). 20 Les prodrogues d'analogues de la buprénorphine peuvent ainsi être des formes substituées de la structure (I) ci-dessus. Plus généralement, peuvent être citées les prodrogues de la buprénorphine et prodrogues d'analogues de la buprénorphine dont la formule générale chimique comprend au moins le motif structurel suivant : 25 avec R et X étant tels que définis précédemment et les liaisons en pointillés figurant les sites de substitution potentiels. Les prodrogues considérées selon l'invention peuvent être synthétisées aisément selon des modes opératoires adaptés de la littérature. Par exemple, les dérivés de type ester peuvent être obtenus selon des modes opératoires décrits dans la littérature : Stinchcomb et al. (Pharmaceutical Res. 1995, 12, 1526-1529), Que et al. (Acta. Anaes. Taiwanica. 2005, 43, 11-16), en mettant en oeuvre, par exemple, la réaction schématisée ci-dessous. R. _CI o R.. ~O~ R ou o o HOC De préférence, la prodrogue est une prodrogue de type ester de la 15 buprénorphine, et en particulier répond à la formule (I) précédente dans laquelle le groupement X est un groupement C=O. En particulier, la prodrogue de buprénorphine peut être de structure (I) précédente, dans laquelle R est choisi parmi les alkyles linéaires en C2 à C20 et les alkyles ramifiés en C3 à C20 et X est un groupement C=O. 20 Selon un mode de réalisation particulier, une composition de l'invention met en oeuvre une prodrogue de buprénorphine choisie parmi la buprénorphine 6-isobutyrate (BuC4), la buprénorphine 6-énanthate (BuC7) et la buprénorphine 6-myristate (BuC14), et notamment la buprénorphine 6-isobutyrate ou la buprénorphine 6-énanthate. 25 Selon un mode de réalisation particulier, une composition liquide aqueuse selon l'invention comprend une teneur en prodrogue(s) de buprénorphine ou en prodrogue(s) d'analogue de buprénorphine, allant de 0,5 à 10 mg/mL, de préférence de 1 à 5 mg/mL. Polymère selon l'invention Selon un autre de ses aspects, une composition de l'invention comprend, outre la prodrogue de buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine, au moins un polymère spécifique. - Squelette linéaire Le polymère considéré selon l'invention possède un squelette linéaire choisi parmi : - les poly(acide glutamique) (de type alpha ou gamma), les poly(acide aspartique) (de type alpha ou alpha/beta), - les poly(acide acrylique) ou poly(acide méthacrylique), et - les polysaccharides, tels que par exemple le dextrane ou l'un de ses dérivés tels qu'en particulier le carboxyméthyl dextrane ou l'hydroxyéthyl dextrane ou des pullulanes. Selon un mode de réalisation particulier, le squelette linéaire du polymère de l'invention est choisi parmi les poly(acide glutamique) ou les poly(acide aspartique). Il est entendu que les fonctions résiduelles carboxyliques des poly(acide glutamique), poly(acide aspartique) et poly(acide acrylique) greffés selon l'invention, peuvent se présenter sous une forme soit neutre (forme COOH), soit ionisée (anion COO), selon le pH et la composition. On parlera donc indifféremment i) de polyglutamate ou poly(acide glutamique), ii) de polyaspartate ou poly(acide aspartique) et iii) de polyacrylate ou poly(acide acrylique). - Groupements hydrophobes Le polymère de l'invention est greffé par un ou plusieurs groupements 30 hydrophobes. Les groupements hydrophobes pendants peuvent être plus particulièrement choisis parmi les alkyles linéaires ou ramifiés en C2 à C20, les acides aminés hydrophobes liés par leur atome d'azote, le cholestérol et le tocophérol. Les groupements hydrophobes qui conviennent tout particulièrement peuvent être choisis parmi les radicaux : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadécényloxy-, tocophéryl- et cholestéryl-, de préférence alphatocophéryl- ; les acides aminés hydrophobes tels que la leucine, la valine, la phénylalanine, le tryptophane ou la tyrosine ou un de leurs dérivés ; octylamino-, dodécylamino-, tétradécylamino-, hexadécylamino- et octadécylamino. Selon une variante avantageuse de l'invention, le polymère de l'invention est choisi parmi des polyaspartates ou polyglutamates comportant des greffons hydrophobes pendants. A titre de références, des polymères connus et utilisables selon l'invention sont décrits. En particulier, on pourra se référer aux documents WO 03/104303, WO 2006/079614, WO 2008/135563 et WO 2010/076519 de la demanderesse. Aussi, Akagi et al. (Biomacromolecules 2006, 7, 297-303) décrit des acides gammapolyglutamiques comportant un groupement phénylalanine ou Kang et al. (Langmuir 2001, 17, 7501-7506) décrit des acides polyaspartiques comportant des groupements hydrophobes alkyles linéaires de C12 à C18. Selon une variante de réalisation préférée, le squelette linéaire est constitué d'un homopolymère d'alpha-L-glutamate ou d'acide alpha-L-glutamique ou gamma-L-glutamique. Selon une autre variante de réalisation, le squelette linéaire est constitué d'un homopolymère d'alpha-L-aspartate ou d'acide alpha-D,L-alpha-beta aspartique. De tels polyaminoacides sont notamment décrits dans les documents WO 03/104303, WO 2006/079614 et WO 2008/135563 dont le contenu est incorporé par référence. Ces polyaminoacides peuvent également être du type de ceux décrits dans la demande de brevet WO 00/30618. Un certain nombre de polymères considérés à titre de squelette pour former les polymères greffés selon l'invention, par exemple, de type poly(acide alpha-L-glutamique), poly(acide alpha-D-glutamique), poly(alpha-D,L-glutamate) et poly(acide gamma-L- glutamique) de masses variables sont disponibles commercialement. Ils sont ensuite fonctionnalisés par réaction avec un groupement hydrophobe ayant une fonction alcool ou amine pour former le polymère de l'invention via une liaison ester ou amide. Dans la famille des polysaccharides, un polymère de type dextrane greffé par un groupement lauroyle est obtenu en faisant réagir le polymère dextrane avec le chlorure d'acide de l'acide laurique et le chlorure d'acide de la N-acétyl-méthionine dans la N-méthylpyrrolidone. Le mode opératoire pour l'obtention de dextrane greffé par le groupement lauroyle est décrit dans le brevet US 5,750,678 (exemple 1). Des polysaccharides contenant des greffons hydrophobes de C12 à CSo, en particulier un pullulane contenant le cholestérol comme greffon peut être obtenu selon le mode opératoire décrit dans US 6,566,516. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère selon l'invention présente un taux de greffage molaire en groupements hydrophobes pendants allant de 2 à 30 %. Par «taux de greffage molaire» en groupements hydrophobes, on entend désigner le rapport du nombre moyen de monomères porteurs de groupements hydrophobes pendants sur le nombre total de monomères constituant le squelette linéaire du polymère considéré. De préférence, les groupements hydrophobes pendants sont choisis parmi les alkyles linéaires ou ramifiés en C2 à C20, les acides aminés hydrophobes, le cholestérol et le tocophérol. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère selon l'invention est choisi parmi les polyglutamates de sodium et les polyaspartates de sodium présentant un taux de greffage molaire en groupements hydrophobes pendants allant de 2 à 30 %, les groupements hydrophobes pendants étant choisis parmi les alkyles linéaires ou ramifiés en C2 à C20, les acides aminés hydrophobes, le cholestérol et le tocophérol. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le polymère selon l'invention possède la structure générale suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: O~/ORC O - P dans laquelle : - Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, ou un groupe pyroglutamate. - Rb représente un groupe -NHR5 ou un acide aminé lié par l'atome d'azote et dont le carboxyle est éventuellement substitué par un radical alkylamino -NHR5 ou un alcoxy -OR6, dans lesquels : - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Ci à Cio, un groupe alkyle ramifié en C3 à Cio, ou un groupe benzyle ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Ci à Cio, un groupe alkyle ramifié en C3 à Cio, un groupe benzyle ou un groupement G ; - Rc représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique monovalent, de préférence un ion sodium ou potassium, - G représente un groupement hydrophobe choisi parmi les radicaux octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadécényloxy-, tocophéryl- et cholestéryl-, de préférence alpha-tocophéryl-; un acide aminé hydrophobe lié par l'atome d'azote tel que la leucine, la valine, la phénylalanine, le tryptophane ou la tyrosine ou un de leurs dérivés ; octylamino-, dodécylamino-, tétradécylamino-, hexadécylamino-, et octadécylamino. - s correspond au nombre moyen de monomères de glutamate non greffés, - p correspond au nombre moyen de monomères de glutamate porteurs d'un groupement hydrophobe G, Rb H N Ra - le degré de polymérisation DP = (s+ p) est inférieur ou égal à 2 000, en particulier inférieur à 700, plus particulièrement allant de 40 à 450, en particulier de 40 à 250, et notamment de 40 à 150. Au sens de l'invention, la formule générale (II) décrite ci-dessus couvre des copolymères séquencés (ou blocs), mais également des copolymères aléatoires ou des copolymères multiblocs. De préférence, l'enchaînement des monomères de ladite formule générale (II) est aléatoire. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le polymère de formule (II) possède un taux de greffage molaire xp = p/(s+p) en groupements hydrophobes allant de 2 à 30 %, en particulier de 4 à 15 %. Alternativement, les groupements hydrophobes peuvent être liés au squelette linéaire polymérique via un espaceur permettant de les relier à la chaîne de polymère. Cet espaceur est avantageusement divalent et appartient au groupe comportant notamment les unités acide aminé, les dérivés des aminoalcools, les dérivés des diamines, les dérivés diols et les dérivés des hydroxyacides. Il peut s'agir par exemple d'un espaceur alanine. A titre d'exemples, le polymère mis en oeuvre dans une composition de l'invention peut être un polyglutamate de sodium greffé par l'alpha-tocophérol, un polyacrylate de sodium greffé par l'alpha-tocophérol lié via un espaceur alanine ou encore un poly(acide aspartique) greffé par la stéarylamine. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère mis en oeuvre selon l'invention est un polyglutamate greffé par l'alpha-tocophérol, en particulier présentant un degré de polymérisation allant de 25 à 500 notamment de 40 à 150, et plus particulièrement présentant un taux de greffage molaire en alpha-tocophérol allant de 5 à 25 %. Il peut s'agir par exemple d'un polyglutamate de degré de polymérisation d'environ 100 et présentant un taux de greffage molaire de 10 % en alpha-tocophérol. De préférence, une composition liquide aqueuse de l'invention comprend le ou lesdits polymères conformes à l'invention en une teneur allant de 10 à 150 mg/mL, de préférence de 30 à 70 mg/mL. Selon une variante de composition de l'invention, elle comprend au moins : - un polymère polyglutamate de sodium de degré de polymérisation allant de 40 à 150, notamment d'environ 100 et greffé de 5 à 25 % en groupements alpha-tocophérol, de préférence environ 10 % ; et - une prodrogue de la buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine, en 10 particulier une prodrogue de la buprénorphine choisie parmi la buprénorphine-isobutyrate et la buprénorphine-énanthate. Dans le cadre de cette variante de réalisation, la ou lesdites prodrogues de la buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine et le ou lesdits polyglutamates de sodium peuvent avantageusement être présents dans une composition de l'invention dans 15 un rapport pondéral prodrogue(s)/polymère(s) allant de 0,02 à 0,2. Selon un mode de réalisation particulier, une composition conforme à l'invention peut comprendre à titre d'actif, outre la prodrogue de buprénorphine, de la buprénorphine ou un analogue de la buprénorphine non modifié(e). 20 Par « non modifié », on entend signifier notamment que la buprénorphine ou l'analogue de buprénorphine n'est pas sous la forme d'une prodrogue. De préférence, la buprénorphine non modifiée est sous une forme hydrosoluble en particulier sous la forme de son chlorhydrate (BuHC1). Une telle association est avantageuse pour procurer conjointement un effet 25 analgésique immédiat et différé. Cette association est particulièrement appréciable dans le cas d'une administration post chirurgicale, où il est souhaitable d'obtenir l'effet analgésique rapidement et de maintenir cet effet sur une durée de plusieurs jours. De préférence, le ratio de buprénorphine ou d'analogue de buprénorphine non-modifiée par rapport à la prodrogue de buprénorphine ou d'analogue de buprénorphine est 30 compris entre 0,1 et 2. Avantageusement, les polymères de l'invention sont dispersibles dans l'eau à l'état de nanoparticules ou des nanogels d'une taille inferieure à 200 nm. Les compositions selon l'invention correspondantes sont ainsi stérilisables par filtration, en particulier par filtration sur des membranes d'environ 0,2 µm. La taille moyenne des nanoparticules ou des nanogels peut être mesurée par diffusion quasi-élastique de la lumière, par des techniques connues de l'homme du métier. Les formulations de l'invention peuvent être plus particulièrement sélectionnées de telle façon à ce qu'elles se présentent sous la forme d'une dispersion de nanoparticules ou nanogels de taille moyenne inférieure à 200 nm, de préférence inférieure à l00 nm. Procédé de préparation D'une manière générale, les compositions selon l'invention sont préparées en solubilisant la prodrogue dans une solution du polymère spécifique considéré. La solubilisation des prodrogues dans la solution de polymère peut s'effectuer directement en ajoutant les quantités souhaitées et en laissant sous agitation à température ambiante. Des techniques telles que le chauffage, l'utilisation d'ultrasons ou l'utilisation d'un solvant organique peuvent également être employées pour faciliter la solubilisation. Dans le cas de l'utilisation d'un solvant organique, une dialyse permettra de l'éliminer si nécessaire. Selon une variante de réalisation, on solubilise la prodrogue de buprénorphine dans une solution aqueuse du polymère et on sépare par filtration ou centrifugation la partie insoluble. On obtient une solution aqueuse dont le pH peut être ajusté entre 5 et 8 en ajoutant de l'acide acétique, de la soude ou de l'acide chlorhydrique. Selon une autre variante de réalisation, le procédé selon l'invention peut comprendre ultérieurement une étape de déshydratation de la suspension des particules obtenues, afin de les obtenir sous forme de poudre sèche. Comme précisé ci-dessus, la présente invention concerne, selon encore un autre de ses aspects, une composition solide comprenant au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de ladite buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine et au moins un polymère à squelette linéaire choisi parmi les polyglutamates, polyaspartates, poly(méth)acrylates et polysaccharides, et auquel sont greffés un ou plusieurs groupements hydrophobes. Une telle composition solide, généralement sous la forme d'une poudre, peut être en particulier obtenue par déshydratation d'une composition liquide aqueuse telle que décrite précédemment. La composition liquide aqueuse peut être déshydratée par une méthode classique de déshydratation telle que la lyophilisation, l'atomisation ou l'évaporation, de préférence par lyophilisation. Dans cette variante de réalisation, la composition liquide aqueuse selon l'invention peut ainsi être reconstituée, préalablement à son utilisation, par simple ajout d'un liquide aqueux, en particulier d'eau, à la poudre de l'invention, et éventuellement par agitation manuelle à l'aide d'un moyen approprié. Le liquide aqueux peut être plus particulièrement formé d'eau, notamment d'eau pour injection, encore appelée eau «pour préparation injectable » (p.p.i.) ou « sterile water for injection », qui est une eau stérile et exempte de pyrogène. De manière avantageuse, les étapes de déshydratation et de reconstitution d'une solution liquide aqueuse selon l'invention n'affectent nullement les propriétés pharmacocinétiques de la composition obtenue, en particulier au regard de la libération contrôlée de la buprénorphine ou de l'analogue de buprénorphine. La composition selon l'invention peut être administrée par voie orale, pulmonaire, parentérale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intra-péritonéale, intracérébrale ou buccale. De préférence, la composition est administrée par voie parentérale, notamment par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Selon un autre mode de réalisation, la composition peut éventuellement contenir au moins un excipient connu de l'homme de l'art, en particulier choisi parmi les excipients usuellement utilisés pour ajuster le pH et l'osmolarité, pour améliorer la stabilité (antioxydant), comme agent antimicrobien ou comme lyoprotecteur. Ces excipients sont bien connus de l'homme de l'art (par exemple décrits dans l'ouvrage : Injectable Drug Development, P.K. Gupta et al. Interpharm Press, Denver, Colorado 1999). Par exemple, la formulation peut contenir des agents antimicrobiens tels que l'alcool benzylique, le phénol ou le méthacrésol à des concentrations de quelques pourcents, dont l'optimum est déterminé expérimentalement. L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration. FIGURES Figure 1 : profils de libération in vitro de la buprénorphine BuC7 sous sa forme solide (^ BuC7) et sous sa forme solubilisée dans une solution du polymère PGAT-1 (. Formule 6.1). Figure 2 : profils de concentration plasmatique moyen de la buprénorphine après injection d'une formulation selon l'invention (-ID- Formulation) et d'une formulation commerciale (-o- Buprecare ). EXEMPLES Exemple 1 Synthèse du buprénorphine 6-isobutyrate (BuC4) La synthèse du 6-isobutyrate de buprénorphine se fait par réaction du chlorure d'isobutyle (1,1 éq.) sur la buprénorphine (1,0 éq.) en présence de triéthylamine (3,0 éq.) dans le dichlorométhane (0,07 mmol buprénorphine/mL). La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (plaques de Silice F254, éluant acétate d'éthyle / heptane 2/8 (v/v), révélation acide phosphomolybdique à chaud). La réaction est terminée (conversion totale du produit de départ) au bout de 10 min environ. Le produit est isolé par lavages de la phase organique, séchage et évaporation du solvant sous vide. On obtient 1,0 g de produit synthétisé. La structure du produit est confirmée par RMN 'H/13C 1D et 2D. Exemple 2 Synthèse du buprénorphine 6-énanthate (BuC7) La synthèse du 6-énanthate de buprénorphine se fait par réaction du chlorure d'heptanoyle (1,1 éq.) sur la buprénorphine (1,0 éq.) en présence de triéthylamine (3,0 éq.) dans le dichlorométhane (0,09 mmol buprénorphine/mL). La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (plaques de Silice F254, éluant acétate d'éthyle/heptane 5/5 (v/v), révélation acide phosphomolybdique à chaud). La réaction est terminée (conversion totale du produit de départ) au bout de quelques heures. Le produit est isolé par lavages de la phase organique, séchage et évaporation du solvant sous vide. On obtient 2,6 g de produit synthétisé. La structure du produit est confirmée par RMN 'H/13C 1D et 2D. Exemple 3 Synthèse du buprénorphine 6-myristate (BuC14) La synthèse du 6-myristate de buprénorphine se fait par réaction du chlorure de myristoyle (1,1 éq.) sur la buprénorphine (1,0 éq.) en présence de triéthylamine (3,0 éq.) dans le dichlorométhane (0,04 mmol buprénorphine/mL). La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (plaques de Silice F254, éluant acétate d'éthyle / heptane 2/8 (v/v), révélation acide phosphomolybdique à chaud). La réaction est terminée (conversion totale du produit de départ) au bout de quelques heures. Le produit est isolé par lavages de la phase organique, séchage et évaporation du solvant sous vide. On obtient 1,0 g de produit synthétisé. La structure du produit est confirmée par RMN 1H/13C 1D et 2D. Exemple 4 Synthèse de polymères amphiphiles conformes à l'invention 4.1. Synthèse de polymères poly(L-glutamate) de sodium de degré de polymérisation d'environ 100 et greffés à 10 % (nommé PGAT-1 par la suite) ou 20 % (PGAT-2) molaire en alpha-tocophérol Les polymères poly(L-glutamate) de sodium de degré de polymérisation d'environ 100 et contenant 10 % (PGAT-1, masse molaire 19 KDa) ou 20 % (PGAT-2, masse molaire 23 KDa) molaire d'alpha-tocophérol (tout racémique) sont synthétisés selon le mode opératoire décrit dans WO 2003/104303. La taille des particules, mesurée par diffraction de la lumière est comprise entre 10 et 20 nm pour les deux polymères.30 4.2. Synthèse d'un polymère polyacrylate de sodium de sodium de masse molaire d'environ 34 KDa (en équivalent PMMA) et greffé à 5 % molaire en alpha-tocophérol lié via un espaceur alanine (PAAT-1) Le polymère PAAT-1 est obtenu de façon analogue en faisant réagir un dérivé alanine de tocophérol avec l'acide acrylique. Étape 1 : purification du poly(acide acrylique) commercial (Degacryl 4779L) : 75 g de solution de DEGACRYL 4779L (vendu par la société Evonik), sont dilués avec 1,425 g d'eau milliQ puis diafiltrés contre 8 volumes d'eau. La solution obtenue est ensuite lyophilisée. La masse moléculaire moyenne Mn mesurée par chromatographie d'exclusion stérique est de 33,6 kDa en équivalent PMMA (poly méthacrylate de méthyle) et l'indice de polydispersité est de 2,4. Étape 2 : Synthèse de l'ester d'alanine et de l'alpha-tocophérol (AlaVE) : À une solution de 21,1 g de N-Boc L-alanine, 40 g d'alpha-tocophérol (tout racémique) et 0,5 67 g d e diméthylaminopyridine (DMAP) dans 400 mL de dichlorométhane, on ajoute 22,08 mL de N,N'-Diisopropylcarbodiimide (DIPC). Après agitation à 20 °C pendant 22 heures, le mélange réactionnel est successivement lavé avec une solution d'HC1 0,1 N, de l'eau, une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et enfin de l'eau. La phase organique est évaporée à sec et l'huile obtenue est solubilisée dans 400 mL d'une solution 4 M d'HC1 dans le dioxane. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé à sec et cristallisé dans l'éthanol. Le chlorhydrate d'AlaVE (33,8 g d'une poudre blanche) ainsi préparé est analysé par RMN du proton dans le CDC13 et il présente un spectre conforme à sa structure chimique. Étape 3 : Greffage de l'AlaVE sur le poly(acide acrylique) purifié : 3,74 g d'AlaVE sont solubilisés dans 50 mL de DMF et 0,97 mL de triéthylamine. En parallèle, 10 g de Degacryl purifié (étape 1) sont mis en solution dans 250 mL de N,N-diméthylformamide (DMF) et 0,34 g de 4-diméthylamino-pyridine (DMAP). Cette solution est refroidie à 15 °C, et on ajoute successivement la suspension d'AlaVE/triéthylamine puis 1,93 g de N,N'-Diisopropylcarbodiimide (DIPC). Le mélange réactionnel est agité une nuit à 15 °C. Après ajout d'une solution d'HC1 35 % (1,16 mL) dilué dans 3 mL de DMF, le mélange réactionnel est neutralisé avec de la soude 1 N dans 900 mL d'eau. La solution obtenue est diafiltrée contre 8 volumes d'eau salée (0,9 % NaCl), puis 4 volumes d'eau, et concentrée jusqu'à un volume d'environ 400 mL. 100 mL d'éthanol sont ajoutés et la solution obtenue est agitée une nuit à température ambiante, puis diafiltrée contre 8 volumes d'eau et concentrée jusqu'à une concentration d'environ 45 g/L. Le pourcentage d'AlaVE greffée, déterminé par RMN du proton dans du TFA-d, est de 5,3 %. La taille moyenne des particules, mesurée par diffraction de la lumière, est de 17 nm. La masse molaire moyenne est de 37 kDa (équivalents PMMA) et l'indice de polydispersité est de 2,6. La viscosité du polymère à 30 mg/mL est de 6 mPa.s à 10 s-'. 4.3. Synthèse d'un polymère acide polyaspartique de masse molaire d'environ 9 KDa (en équivalent PMMA) et greffé à 20 % en octadécylamine. Un polymère acide polyaspartique greffé avec 20 % de stéarylamine (PAsC-1) 15 a été préparé suivant les deux étapes suivantes. Etape 1 : synthèse de polysuccinimide par polycondensation d'acide aspartique Le polysuccinimide a été synthétisé selon un protocole analogue à celui décrit 20 dans Polymer 1997, 38(18), 4733-4736 en utilisant le L-acide aspartique 50 g d'acide aspartique sont introduits dans 260 mL de mésitylène et 40 mL de sulfolane. 0,1 équivalent d'acide orthophosphorique est ajouté et le mélange ainsi obtenu est chauffé à reflux pendant 8 heures. La suspension est alors filtrée sur fritté, le solide récupéré est rincé à l'éthanol, à l'eau puis à nouveau à l'éthanol et séché sous vide à 80 °C 25 pendant 1 nuit. L'intermédiaire polysuccinimide est obtenu sous forme d'une poudre beige. Etape 2 : aminolyse avec de la stéarylamine puis hydrolyse des groupements polysuccinimides résiduels. Le protocole est analogue à celui décrit dans Langmuir 2001, 17, 7501. 30 5 g de cet intermédiaire sont introduits dans 30 mL de DMF. 0,2 équivalent (par rapport au motif monomère succinimide) de stéarylamine est ajouté. Le mélange est chauffé à 80 °C pendant une nuit. Le brut réactionnel est coulé dans une solution aqueuse de soude 1 N. La suspension laiteuse obtenue est agitée quelques heures à température ambiante, puis coulée dans un excès de méthanol. Le polymère attendu précipite. Il est isolé par filtration sur fritté, rinçage et séchage sous vide. Le produit est remis en solution dans l'eau en chauffant à 80 °C sous agitation magnétique pendant 1h, à la concentration de 10 mg/mL. La purification se fait par diafiltration contre de l'eau. Le polymère est ensuite concentré à environ 60 mg/g et obtenu sous forme de solution limpide. Le taux de greffage de 20 % est déterminé par RMN 'H dans TFA-d. Une masse molaire moyenne en poids de 8,900 Da est déterminée par chromatographie d'exclusion stérique en utilisant un étalonnage PMMA. On obtient des objets de diamètre moyen en volume de 10 nm environ (mesuré par DDL). La viscosité d'une solution de ce polymère à la concentration de 58 mg/g est de 10 mPa.s à 10 s'. Tous ces polymères sont solubles dans l'eau à pH neutre ou proche de la 15 neutralité, forment des nanogels de taille moyenne inférieure à 100 nm et sont filtrables à travers un filtre de 0,22 µm. Exemple 5 Solubilisation des prodrogues dans un tampon PBS 20 Le tableau 1 ci-dessous rassemble les solubilités des prodrogues de la buprénorphine et du chlorhydrate de buprénorphine (BuHCl), déterminées dans un tampon PBS (contenant 137 mM de NaCl (8,0 g/L), 2,7 mM de KC1 (0,2 g/L), 10 mM de Na2HPO4 (1,44 g/L) et 1,76 mM de KH2PO4 (0,24 g/L)), par ajouts de poudre dans un volume donné de solution tampon et on observe la limpidité à l'oeil. 25 TABLEAU 1 N° Formule pg Masse de prodrogue solubilisée 5.1 BuC4 7 Exemple 6 Solubilisation des prodrogues dans une suspension de polymère amphiphile Le tableau 2 ci-dessous rassemble, à titre d'exemples de solubilisation dans des solutions de polymères amphiphiles de l'invention synthétisés en exemple 4 précédent, les prototypes de formulations réalisés. TABLEAU 2 N° Prodrogue Polymère Concentration pH Masse de prodrogue en polymère solubilisée 6.1 BuC7 PGAT-1 43 mg/mL 6 2,3 mg/mL 6.2 BuC7 PGAT-1 43 mg/mL 7 3,1 mg/mL 6.3 BuC7 PGAT-2 90 mg/mL 7 1,1 mg/mL 6.4 BuC7 PAspC-1 68 mg/g 7 1,0 mg/mL 6.5 BuC4 PAspC-1 68 mg/g 7 2,4 mg/mL On constate que la solubilité des prodrogues est améliorée par la présence de 10 polymères amphiphiles. Exemple 7 Libération in vitro des prodrogues On introduit 2 mL de formulation 6.1 de l'exemple 6 dans un boudin de dialyse 15 de 1 kDa fermé aux deux extrémités. On le place ensuite dans 500 mL d'eau contenant 0,1 % d'acide acétique maintenu à 37 °C et sous agitation mécanique à 100 tours/minute. A intervalle de temps réguliers, on effectue des prélèvements de la phase aqueuse et on dose la quantité de prodrogue libérée. Pour la prodrogue seule, on mesure la vitesse de solubilisation de 4 mg de 20 poudre dans 500 mL de solution d'acide acétique 0,1 %. La Figure 1 montre que la prodrogue BuC7 seule est solubilisée au cours du temps et que pour la formulation 6.1, il n'y a pas ou très peu de libération de la prodrogue. Exemple 8 Préparation et caractérisation des formulations utilisables pour le traitement de la douleur Sans que cela soit limitatif, le tableau 3 ci-dessous décrit des formulations qui peuvent être injectées chez l'homme ou l'animal. On les prépare par solubilisation de la prodrogue dans une solution aqueuse du polymère (PGAT-1 à 45 mg/mL) et on ajuste l'osmolalité à l'aide de sucrose et le pH à l'aide d'un tampon acide acétique / acétate de sodium. La formulation obtenue est rendue stérile par filtration sur 0,2 µm. La quantité de prodrogue ou principe actif est mesurée par HPLC. Les données relatives à ces formulations sont rassemblées dans le tableau 3 ci-dessous. TABLEAU 3 N° Concentration Aspect pH Osmolalité Diamètre Viscosité (mPa.s (mg/mL) (mOsm/kg) (nm) à 10 s-i) 8.1 2,4 BuC4 Limpide 6 303 12 5 8.2 2,3 BuC7 Limpide 6 338 12 5 8.3 0,4 BuHC1 Limpide 6 331 11 4 1,8 BuC7 Toutes les formulations sont limpides et on n'observe pas de précipitation ou 15 de décantation après 3 mois à 4 °C. Elles sont facilement injectables à travers une aiguille de 27 G ou 30 G. A titre de contre-exemple, il a été préparé une formulation témoin à partir du mélange d'actifs considéré en essai 8.3 à savoir BuHC1 et BuC7 dans de l'huile de sésame, milieu propice à la solubilisation de BuC7. Il apparaît que ce même mélange d'actifs ne 20 peut pas y être solubilisé et que son injection nécessite des aiguilles de 18 à 21 G au regard de sa viscosité trop élevée. La solution aqueuse complémentée en polymère amphiphile considéré selon l'invention permet donc efficacement de s'affranchir de ce problème et en outre autorise un ajustement du rapport principe actif/prodrogue pour obtenir à la fois un profil de 25 libération rapide et prolongé de l'effet analgésique. Exemple 9 Pharmacocinétique de la buprénorphine chez le chien après injection sous-cutanée de la formulation 8.2 (exemple 8) de buprénorphine 6-énanthate dans PGAT-1 La formulation 8.2 de l'exemple 8 de buprénorphine 6-énanthate (concentration équivalente en buprénorphine base de 2 mg/mL) est injectée par voie sous-cutanée à des chiens Beagle (n=4) à la dose de 0,3 mg/kg (en équivalent buprénorphine base). Des prélèvements sanguins sont effectués juste avant le traitement et ensuite à 0,5, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96, 120 et 144 heures après l'administration. En parallèle la formulation à libération immédiate du commerce (Buprecaré) est administrée à la dose de 0,02 mg/kg à un autre groupe de chiens Beagle (n=4). Des prélèvements sanguins sont effectués avant le traitement et ensuite à 0,125, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 18 et 24 heures après l'administration. La concentration plasmatique en buprénorphine est mesurée sur ces prélèvements par LC-MS/MS (HPLC system 1100 Series de Agilent avec une colonne XTerra MS C18, 3,5 µm; 2,1 x 150 mm de Waters, et un détecteur de spectrométrie de masse API 3000 de Applied Biosystem). Le profil de concentration plasmatique moyen présenté sur la Figure 2 met en évidence la libération prolongée de la buprénorphine dans le plasma par rapport à une formulation commerciale (Buprecaré) administrée à une dose inférieure. La prolongation de la libération de la buprénorphine est estimée par les paramètres : - TmaX : médiane du temps auquel la concentration plasmatique est maximale, - CmaxiD : moyenne des concentrations maximales relatives à la dose D, - T50 %Auc : temps au bout duquel sont atteints 50 % de l'AUC calculée sur l'intervalle de mesure des concentrations. Dans cet exemple, les temps TmaX et Tso %Auc sont de 12 h et 22 h pour la formulation 8.2 contre 0,75 h et 4 h pour la formulation commerciale. Ceci montre la prolongation de la libération dans le cas d'une formulation selon l'invention. Les paramètres Cmax/D valent 18 ng/mL/(mg/kg) pour la formulation 8.2 contre 114 ng/mL/(mg/kg) pour la formulation commerciale, ce qui montre la diminution de Cmax/D associée à la prolongation de la libération de la buprénorphine. TABLEAU 4 Formulation (mg/kg) (ng/mL) T. (h) Cmax/D T50 %AUC (ng/mL/(mg/kg)) (h) Buprecare 0.02 2,3 + 1,0 0,75 (0,5-1) 114 + 48 4 + 2 Formulation 8.2 0.3 5,4 + 1,1 12 (6-18) 18+4 22 + 8 Il est démontré que la formulation de buprénorphine chlorhydrate commerciale a une pharmacocinétique rapide avec un temps de demi-vie de l'ordre de 12 heures alors que la formulation de polymère contenant la prodrogue BuC7 a une demi-vie apparente de l'ordre de 66 heures en buprénorphine libérée. Il est constaté que la concentration en buprénorphine plasmatique est supérieure à 0,3 ng/mL jusqu'à 120 heures, ce qui devrait permettre de maintenir l'effet analgésique pendant toute cette période. De plus, il est observé que la buprénorphine apparait rapidement dans le plasma avec une concentration supérieure ou égale à 0,5 ng/mL après seulement une heure. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique liquide aqueuse, à libération contrôlée de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine, comprenant au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de ladite buprénorphine ou d'un analogue de ladite buprénorphine et au moins un polymère possédant un squelette linéaire choisi parmi les polyglutamates, polyaspartates, poly(méth)acrylates et polysaccharides, auquel sont greffés un ou plusieurs groupements hydrophobes. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la formule 10 chimique de ladite prodrogue de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine comprend au moins le motif structurel suivant : R~x dans lequel, R est choisi parmi les groupements : o alkyles linéaires en C2 à C20, alkyles ramifiés en C3 à C20, 15 comportant éventuellement au moins une insaturation ; o alkyles cycliques de C3 à C6 ; et o phényle et phénalkyles substitués ; X est un groupement C=O, O-C=O ou NH-C=O ; et les liaisons en pointillés figurent les sites de substitution potentiels. 20 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la prodrogue de buprénorphine répond à la formule générale (I) suivante :(I) dans laquelle R et X sont tels que définis en revendication 2. 4. Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que R est choisi parmi les groupements éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, iso-butyle, sec-butyle, héxyle, 2-éthylhéxyle, cyclohéxyle, heptyle, octyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, phényle et benzyle. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la prodrogue est une prodrogue de type ester de ladite buprénorphine, en particulier de formule (I) telle que définie en revendication 3 dans laquelle X est un groupement C=O, et est plus particulièrement choisie parmi la buprénorphine 6-isobutyrate, la buprénorphine 6-énanthate et la buprénorphine 6-myristate. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 mg/mL à 10 mg/mL, en particulier de 1 à 5 mg/mL, de prodrogue(s) de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère est choisi parmi les polyglutamates de sodium et les polyaspartates de sodium, en particulier présentant un taux de greffage molaire en groupements hydrophobes pendants allant de 2 à 30 %, lesdits groupements hydrophobes pendants étant choisis dans le groupe comprenant les alkyles linéaires ou ramifiés en C2 à C20, les acides aminés hydrophobes, le cholestérol et le tocophérol. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polymère possède la structure générale suivante, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables :O~/ORc Ra Rb dans laquelle : - Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, ou un groupe pyroglutamate. - Rb représente un groupe -NHR5 ou un acide aminé lié par l'atome d'azote et dont le carboxyle est éventuellement substitué par un radical alkylamino -NHR5 ou un alcoxy -OR6, dans lesquels : - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Ci à Cio, un groupe alkyle ramifié en C3 à Cio, ou un groupe benzyle ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Ci à Cio, un groupe alkyle ramifié en C3 à Cio, un groupe benzyle ou un groupement G ; - Rc représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique monovalent, de préférence un ion sodium ou potassium, - G représente un groupement hydrophobe choisi parmi les radicaux octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadécényloxy-, tocophéryl- et cholestéryl-, de préférence alpha-tocophéryl-; un acide aminé hydrophobe lié par l'atome d'azote tel que la leucine, la valine, la phénylalanine, le tryptophane ou la tyrosine ou un de leurs dérivés ; octylamino-, dodécylamino-, tétradécylamino-, hexadécylamino-, et octadécylamino ; - s correspond au nombre moyen de monomères de glutamate non greffés, - p correspond au nombre moyen de monomères de glutamate porteurs d'un groupement hydrophobe G,- le degré de polymérisation DP = (s + p) est inférieur ou égal à 2 000, en particulier inférieur à 700, plus particulièrement allant de 40 à 450, en particulier de 40 à 250, et notamment de 40 à 150. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère est un polyglutamate greffé par l'alpha-tocophérol, en particulier présentant un degré de polymérisation allant de 25 à 500 notamment de 40 à 150, et plus particulièrement présentant un taux de greffage molaire en alpha-tocophérol allant de 5 à 25 %. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre de la buprénorphine ou un analogue de buprénorphine non modifié(e) sous une forme hydrosoluble, en particulier de la buprénorphine sous la forme de son chlorhydrate. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le ratio de buprénorphine ou d'analogue de buprénorphine non modifié(e) par rapport à la prodrogue de buprénorphine ou d'analogue de buprénorphine est compris entre 0,1 et 2. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une dispersion de nanoparticules ou nanogels de taille moyenne inférieure à 200 nm, de préférence inférieure à 100 nm. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle présente une viscosité, mesurée à 20 °C et à une vitesse de cisaillement de 10 s-', inférieure à 200 mPa.s, de préférence comprise entre 2 et 100 mPa.s. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par ajout d'un liquide aqueux à une composition sous la forme d'une poudre ayant été formée antérieurement par déshydratation d'une composition liquide aqueuse telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15. Composition solide sous la forme d'une poudre obtenue par déshydratation d'une composition liquide aqueuse telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.30