Brevet FR2970964A1 — publié le 20120803

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'azacoumarines présentant une activité inhibitrice des pompes à efflux bactériennes (activité IPE), en particulier de la pompe NorA, responsables d'une résistance aux antibiotiques de type MDR (« Multidrug Resistance »). Ces dernières années, de nouvelles souches bactériennes présentant des phénotypes variés de résistance à différents agents antibiotiques se sont développées. En raison de l'emergence de ces résistances, un grand nombre de ces molécules anti-infectieuses se trouvent à présent inefficaces. Ces phénomènes de résistance peuvent affecter tous les antibiotiques (quelque soit leur classe et leur structure chimique), ainsi que l'ensemble de leur champ d'application, posant, de ce fait, de graves problèmes de santé publique. Les conséquences de ces résistances sont en effet majeures, que ce soit d'un point de vue médical, social ou économique (impasses thérapeutiques, augmentation de la morbidité et de la mortalité, durées d'hospitalisation plus longues, utilisation de molécules onéreuses et/ou aux effets indésirables néfastes...) Certaines de ces résistances, identifiées chez plusieurs bactéries à Gram positif et à Gram négatif notamment celles impliquées dans des infections dites nosocomiales (acquises à l'hôpital), sont liées à des systèmes d'efflux des antibiotiques. Ces efflux ont pour conséquence la diminution des concentrations intracellulaires des agents antimicrobiens et donc de leur efficacité (Efflux-mediated resistance to fluoroquinolones in gram-positive bacteria and the mycobacteria: Keith Poole; Antimicro6ial Agents and Chemotherapy 2000, 44(10), 2595-2599). Les antibiotiques concernés par ce type de résistance appartiennent, par exemple, aux classes des fluoroquinolones, des tétracyclines ou des macrolides. Il convient de noter que ce type de résistance se manifeste aussi vis-à-vis de certains agents antiparasitaires et anti-tumoraux. Les pompes à efflux bactériennes sont des transporteurs protéiques transmembranaires actifs fonctionnant grâce à l'énergie générée par le gradient électrochimique de la membrane cytoplasmique (Microbiologie& Reviews, 1996, 575-608) ou par l'hydrolyse de l'ATP. Pour plus de détails, on pourra se référer à : Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51, 9-11, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000, 44(9), 2233-2241, Molecular Microbiology 2000, 36(3), 772-773 et Current opinion in drug discovery & development 2001, 4(2), 237-45. La fonction de ces systèmes est identique malgré leur diversité structurale et leur source d'énergie : ils s'opposent à l'accumulation intracellulaire de leurs substrats tels que les métaux lourds, les sels biliaires, et dans le cas présent, les antibiotiques. Comme évoqués précédemment, ces systèmes ont un impact négatif en antibiothérapie car ils peuvent (i) diminuer partiellement l'activité propre de l'antibiotique, (ii) potentialiser l'effet d'autres mécanismes de résistance préexistants (inactivation enzymatique de l'antibiotique ou modification de sa cible, altération de la perméabilité membranaire bactérienne...), (iii) favoriser l'émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques classiques à la suite de mutations génétiques (par exemple les gyrases des fluoroquinolones), (iv) d'une manière générale, faciliter l'adaptation et la persistance des bactéries in vivo. L'utilisation d'inhibiteurs des pompes à efflux bactériennes constitue l'une des solutions envisageables pour lutter contre les résistances bactériennes liées à l'ef lux des antibiotiques (Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44(2), 261-268, Antimicrobial agents and chemotherapy 2001, 45(1), 105-16, Antimicrobial agents and chemotherapy 1999, 43, 2404-2408 et Antimicrobial agents and chemotherapy 2003, 47 (2), 719-726)). Les micro-organismes concernés par ces inhibiteurs sont les bactéries résistantes aux antibiotiques via un mécanisme d'efflux, en particulier les staphylocoques tels que Staphylococcus aureus, les streptocoques tels que Streptococcus pneumoniae, les entérocoques tels qu'Enterococcus faecalis ou E. faecium, ou d'autres espèces bactériennes dont Bad/lus subtilis, Escherichia colt, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, etc.. Diverses pompes peuvent être ciblées, dont la pompe NorA, responsable de l'expulsion des fluoroquinolones hydrophiles (norfloxacine et ou ciprofloxacine). Les inhibiteurs des pompes à efflux et en particulier de la pompe NorA, pourraient ainsi occuper en thérapeutique une place importante en étant utilisés notamment en association avec différents agents antimicrobiens comme des antibiotiques ou des antiseptiques. Ces inhibiteurs pourraient donner un regain d'activité à des antibiotiques devenus inefficaces sur les bactéries multi-résistantes en augmentant leur concentration intracellulaire. Ils pourraient également sécuriser l'utilisation de certains autres antibiotiques en réduisant considérablement l'émergence de résistances, notamment par l'apparition de mutations dans leurs cibles. Il convient de noter que les inhibiteurs de type compétitif devraient être actifs sur un grand nombre d'espèces de micro-organismes, étant donné la spécificité relative des pompes pour le substrat et les homologies entre les différents transporteurs. Certains inhibiteurs de pompe à efflux sont décrits dans la littérature. On peut citer par exemple les dérivés de quinolones décrits dans les documents US 6346391, US 6271416, US 2007/078176 et US 2003/149074, ou encore les dérivés comportant un groupe thiophène ou benzothiophène tels que décrits dans la demande WO 2006018544. Dans ce contexte, les inventeurs ont identifiés de nouveaux inhibiteurs de pompes à efflux, en particulier de la pompe NorA. Les inventeurs ont démontré que ces composés, de structure de type azacoumarine étaient capables de restaurer l'activité d'une classe d'antibiotiques usuels de la famille des fluoroquinolones vis-à-vis de souches bactériennes résistantes. Ces inhibiteurs, utilisés dans des compositions notamment pharmaceutiques, amélioreraient l'action d'un antibiotique dont l'efficacité a été diminuée, en raison de son expulsion par la pompe NorA. Ces inhibiteurs peuvent également être utilisés dans des tests diagnostiques destinés à l'identification de souches exprimant le phénotype de résistance. A partir d'un échantillon biologique prélevé sur un patient infecté, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de l'antibiotique utilisé dans le traitement (de préférence une fluoroquinolone dont la ciprofloxacine) pourraient être déterminées en présence ou non de l'un de ces inhibiteurs. Les résultats obtenus devraient fournir des renseignements sur l'existence et la nature d'un mécanisme de résistance à prendre en compte dans le traitement. Plus précisément, la présente invention a pour objet des composés de formule (I) : (I) dans laquelle : Rl et R2i identiques ou différents représentent, chacun 10 indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C12)alkyle non substitué ou substitué, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C6)alkyle non substitué ou substitué, ou un groupe benzyle non substitué ou substitué, 15 - R4 représente un groupe (C1-C12)alkyle non substitué ou substitué, aryle ou hétéroaryle, lesdits groupes aryle et hétéroaryle pouvant être non substitués ou substitués, et R5 représente un groupe (Cl-C12)alkyle non substitué ou substitué, Ou bien R4 et R5 sont liés entre eux par une chaine hydrocarbonée 20 saturée à 3 ou 4 atomes de carbone, éventuellement sous forme hydratée ou sous la forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux. Selon des modes de réalisation particuliers, les composés de formule (I) selon l'Invention présentent, une ou plusieurs, voire toutes les 25 caractéristiques ci-dessous : - R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle ou benzyle,5 R1 et R2, identiques ou différents représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R5 représente un groupe méthyle, - R4 représente un groupe benzyle, phényle, naphtyle, thiophényle et indolyle, lesdits groupes, pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs subbtituants choisis parmi les atomes de chlore, brome, iode et fluor, les groupes (Ci-C6)alkyle et (CI-C6)alcoxy. Selon des modes de réalisation préférés conduisant à des composés présentant un effet antibiotique propre, les composés de formule (I) selon l'invention présentent, une ou plusieurs, voire toutes les caractéristiques ci-dessous : - R3 réprésente un atome d'hydrogène, - R4 représente un groupe phényle non substitué, un groupe hétéroaryle (et notamment thiophényle ou indolyle) non substitué ou un groupe phényle porteur de un, deux, trois ou quatre substituants choisis parmi les atomes de chlore, brome, iode et fluor, les groupes (Ci-C6)alkyle et (C1-C6)alcoxy, les substituants chlore ou méthoxy étant préférés, - R5 représente un groupe méthyle, - RI représente un atome d'hydrogène, - Rz représente un groupe (C1-C6) alkyle, et notamment méthyle. Selon d'autres modes de réalisation préférés, conduisant à des composés présentant une activité inhibitrice de pompe efflux NorA particulièrement importante, les composés de formule (I) selon l'invention présentent, une ou plusieurs, voire toutes les caractéristiques ci-dessous : - R3 représente un groupe d'hydrogène, ou un groupe (C1-C6) alkyle et notamment méthyle, - R4 représente un groupe aryle, aryl(C1-C6)alkyle, et notamment benzyle, ou un groupe hétéroaryle, - R5 représente un groupe (C1-C6) alkyle, et notamment méthyle, 30 - R1 représente un groupe méthyle, - R2 représente un groupe (C1-C6) alkyle, et notamment méthyle. A titre d'exemples de composés selon (invention, on peut citer : -3-(3-chlorophényl)-5,7-diméthoxy-4-méthylquinolin-2(1H)-one, composé I.1, - 5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-méthylquinolin-2(iH)-one, composé I.2, - 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3-(1-méthyl-iH-indol-3-yl)quinolin-2(1H)-one, 5 composé 1.3, - 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3-(thiophén-2-yl)quinolin-2(iH)-one, composé I.4, - 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé 1.5, - 3-(1H-indol-3-yl)-5,7-diméthoxy-4-méthylquinolin-2(1H)-one, composé 1.6, 5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-(thiophén-2-yl)quinolin-2(1 H)-one, 10 composé I.7, - 5-hydroxy-7-méthoxy-1,4-diméthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé 1.8, - 5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-(naphthalen-2-yl)quinolin- 2(iH)-one, composé I.9, 15 - 5,7-diméthoxy-1,4-diméthyl-3-phény1quinolin-2(1H)-one, composé I.10, - 5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé I.11, - 7-hydroxy-5-méthoxy-4-méthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé I.12, - 5,7-dihydroxy-4-méthyl-3-phény1quinolin-2(iH)-one, composé 1.13, - 3-benzyl-5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthylquinolin-2(iH)-one, composé 1.14, 20 - 2,3-dihydro-9-hydroxy-7-méthoxy-lH-cyclopenta[c] quinolin-4(5H)-one, composé 1.15, - - 1-benzyl-5,7-dimethoxy-4-methyl-3-phenylquinolin-2(1H)-one, composé 1.16. La description ci-après permet de mieux comprendre l'invention. En 25 préliminaire, un certain nombre de définitions est rappelé. Par alkyle, on entend, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié. Par groupe (Ci-C6)alkyle, on entend un groupe alkyle qui comporte de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe alkyle, on pourra citer les groupes méthyle, éthyle, n- 30 propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, nhexyle. Par groupe aryle, on entend un carbocycle mono-, bi- ou polycyclique, comportant de préférence de 6 â 12 atomes de carbone, comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un groupe phényle, cinnamyle ou naphtyle. Le phényle est le groupe aryle particulièrement préféré. Par groupe hétéroaryle, on entend un carbocycle mono-, bi- ou polycyclique, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, et comprenant au moins un hétéroatome et groupe aromatique. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes thiophényle, indolyle, pyridyle, benzophéranyle, benzothiophenyle. Par groupe substitué, on entend un tel groupe mono ou poly-substitué, par deux ou plus de substituants identiques ou différents choisis parmi : un atome de fluor, chlore, brome ou iode, un groupe hydroxy, (C1-C12)alkyle, (C1-C12)acényle, (C1-C12)alcoxy, (C5-C12)cycloalkyle, benzyloxy, aryle, sulfhydryle, carboxy, ou un groupe amine -NRaRb avec Ra et Rb identiques ou différents qui représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C12)alkyle ou bien Ra et Rb sont liés entre eux pour former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, une pipéridine, une pyrrolidine, une pipérazine, une N-(CI-C12)alkylpipérazine ou une morpholine. Le groupe benzyle est un exemple de groupe alkyle substitué. Le terme alcényle correspond à un groupe alkyle tel que ci-dessus défini comprenant une double liaison. Les groupes vinyle, allyle, isopropényle, 1-,2- ou 3-butényle, pentényle, hexényle sont des exemples de tels groupes alcényles. Le terme alcoxy désigne un groupe 0-alkyle. Le terme cycloalkyle, désigne un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, des groupes cycloalkyle pontés tels que les groupes adamantyle, bicyclo[3.2.1]optanyle. Le terme hétérocycloalkyle désigne un cycloalkyle tel que ci-dessus défini, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, sélectionnés parmi les atomes d'azote, oxygène et soufre. Sulfhydryle désigne -SH et carboxyle -0O0H. Le terme « traitement » désigne toute mesure thérapeutique prophylactique ou suppressive d'une maladie ou désordre conduisant â un effet clinique souhaitable ou â tout effet bénéfique, incluant notamment la suppression ou la diminution de un ou plusieurs symptômes, la régression, le ralentissement ou la cessation de la progression du désordre qui y est associé. Par « quantité thérapeutiquement efficace », on désigne toute quantité d'une composition qui améliore un ou plusieurs des paramètres caractéristiques de l'affection traitée. Les composés utilisés dans le cadre de l'invention sont préparés selon des techniques classiques. Par exemple, les composés de formule (I) peuvent être obtenus selon le SCHÉMA 1 ci-dessous, dans lequel R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment pour (I), R'1 et R'z représentent respectivement RI et R2 tels que définis précédemment pour (I) ou un groupe précurseur de ces derniers, X représente un atome d'halogène et notamment de chlore et R' représente un groupe alkyle et notamment un groupe éthyle. SCHEMA 1 R' 2O NH2 R OR'1 0 (III) a) voie chlorure d'acide - b) voie acide OR'~ O (II) tBuOK tBuOH si R'i=H H R'20 O (I' ) avec R3=H + R3 -X NaH/DMF OR' (v) R4 avec R3 différent de H R3 R'20 N OR'l R5 Les composés de formule (Y) dans lesquels R3=H peuvent notamment être obtenus à partir d'un composé de formule (II), sous l'action d'un mélange tBuOK/tBuOH. Le composé de formule (II) peut, quant à lui, être obtenu à partir du composé de formule (III) commercial ou obtenu selon des synthèses chimiques simples, soit par action d'un chlorure d'acide R4-CH2-C(0)-CI, en présence de triéthylamine, soit par action d'un acide R4-CH2-C(0)-OH, en présence de triéthylamine et d'un acide tel que l'acide bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonique (BOP-CI). Alternativement, lorsque R'1=H, les composés de formule (I') dans lesquels R3=H peuvent être préparés à partir des phénols (IV), par couplage avec un composé (V) à chaud dans un solvant tel que le chlorobenzène. Ensuite, les composés de formule (Il dans lesquels R3 est différent de H peuvent être préparés à partir du composé de formule (Il correspondant dans lequel R3=H, par alkylation de la fonction amine par action d'un halogénure, et notamment un chlorure d'alkyle X-R3, en présence d'un hydrure tel que NaH dans le DMF. Les composés de formule (I') ainsi préparés peuvent correspondre à un composé de formule (I), si les groupes R'1 et R'2 sont respectivement R1 et R2. II est également possible d'obtenir le groupe R1 ou R2 souhaité, à partir d'un groupe précurseur R'1 ou R'2 après une ou plusieurs transformations. Par exemple, un groupe R1=H pourra être obtenu par réduction d'un groupe R1=Me, par action de BBr3 dans le dichlorométhane. Les molécules de formule (I) sont donc d'accès chimique simple, et 10 peuvent être obtenues à un faible coût de préparation. Les sels des composés selon l'invention sont préparés selon des techniques bien connues de l'Homme de l'art. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides ou des bases, minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une 15 cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer : l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement 20 acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate, le mésylate, le bésylate, I isotionate. En tant que base appropriée, on peut citer : la lysine, l'arginine, la méglumine, la bénéthamine, la benzathine et celles qui forment des sels 25 physiologiquement acceptables, tels que des sels de sodium, de potassium, de calcium. Comme composé sous forme hydratée, on peut citer, à titre d'exemple, les semihydrates, monohydrates et polyhydrates. Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux 30 dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques. Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans la molécule des composés de formule (I) et dans les intermédiaires réactionnels peuvent être protégés, soit sous forme permanente soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'Homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 2006 et dans Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Les inventeurs ont démontré l'effet potentialisateur des composés selon l'invention par des fluoroquinolones, et en particulier des fluoroquinolones hydrophiles telles que la norfloxacine ou la ciprofloxacine, sur des bactéries à Gram positif appartenant aux genres staphylocoque ou entérocoque. Ces effets portent notamment des souches résistantes, telles que des souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM) ou aux glycopeptides (GISA pour Glycopeptides Intermediate S. aureus). En général, les composés selon l'invention présentent une activité améliorant d'un facteur 2 à 12$ l'activité de l'antibiotique classique. Le mécanisme d'action de cet effet potentialisateur passe par une activité inhibitrice des pompes à efflux bactériennes et, en particulier, de NorA. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour potentialiser l'effet, c'est-à-dire augmenter l'effet, d'agents antimicrobiens et en particulier d'antibiotiques devenus inactifs sur des souches résistantes via un mécanisme d'efflux. Par potentialisation, on entend qu'en associant un composé de formule (I) et un agent antimicrobien, on obtient un effet antimicrobien supérieur à celui obtenu avec l'un ou l'autre des composés et même synergique, c'est à dire supérieur à la somme des effets obtenus séparément. Les composés de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour restaurer l'action d'antibiotiques traditionnels, dans les cas où les pompes à efflux sont responsables d'une résistance significative à ces antibiotiques. Comme exemple de résistance aux antibiotiques, on peut citer la résistance aux quinolones de Staphylococcus aureus et de Streptococcus pneumoniae, ainsi que les diverses résistances de Pseudomonas aeruginosa (ASMNews, (1997), 63, 605-610). On peut également se référer au Merck Index, 11th Ed., Budavari ed., 1989, Merck & Co., Inc., Rahway, N. J., pp. THER-9 à THER-11 et THER-13, qui décrit un certain nombre d'agents antibiotiques dont l'effet pourrait être potentialisé grâce aux composés de formule (I). Au vu de ces résultats, les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques ou phytosanitaires, destinées à restaurer l'efficacité d'agents antibiotiques ayant été affectée par un mécanisme d'expulsion par NorA. Ces compositions peuvent contenir, en plus de l'inhibiteur, un antibiotique, notamment, de la famille des fluoroquinolones, et un excipient usuel permettant l'ingestion et le transport des principes actifs. De plus, aucun signe de toxicité cellulaire n'a été observé avec les composés selon l invention aux doses pharmacologiquement actives. Leur toxicité est donc compatible avec leur utilisation comme médicaments. D'une façon générale, les composés selon l'invention pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament à activité anti-microbienne ou, de préférence, pour la préparation d'un médicament destiné à améliorer l'action d'agents antimicrobiens dont l'efficacité est affectée par des mécanismes de pompes à efflux, en particulier NorA. Dans ce dernier cas, l'administration des composés de formule (I) s'accompagne donc de l'administration de l'agent antimicrobien dont on souhaite améliorer l'activité. Le composé de formule (I) peut être formulé en association avec ledit agent antimicrobien ou faire l'objet d'une formulation séparée. II pourra également être utilisé pour la réalisation de tests diagnostiques comme un antibiogramme permettant de mettre en évidence, pour la souche concernée, un mécanisme de résistance par efflux. La présente invention a donc également pour objet les composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement compatibles, ou éventuellement solvats ou hydrates, en tant que médicaments. Ces compositions administrables aux plantes et aux animaux (y compris l'humain) contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, d'un solvat ou d'un hydrate acceptable de celui-ci, et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale ou intraoculaire, les principes actifs de formule (I) ci dessus, ou leurs sels, solvats et hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux humains pour la prophylaxie ou le traitement de maladies infectieuses liées à des bactéries résistantes ou non. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineuses et les formes d'administration rectales. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, lotions ou collyres. Afin d'obtenir l'effet, la dose de principe actif varie, de préférence, entre 1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Le composé (I) et l'agent antimicrobien dont l'effet est à potentialiser sont avantageusement administrés dans un rapport de 4 à 1. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on 30 mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober. les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. Une préparation sous forme de sirop, d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion, ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé (I) et l'autre un agent anti-microbien tel que précédemment défini. Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles indiquées précédemment pour les composés et compositions sont applicables mutatis mutandis aux médicaments et utilisations mettant en oeuvre ces composés. La présente invention a également pour objet l'utilisation des inhibiteurs tels que définis ci-dessus dans des méthodes de diagnostics et notamment leur utilisation pour mettre en évidence in vitro, la présence dans un 5 2970964 .15 échantillon biologique de bactéries résistantes à un antibiotique ainsi que leur degré de résistance. Les synthèses et descriptions des tests biologiques ci-après, en référence aux figures annexées, illustrent l'invention sans toutefois la limiter. A. EXEMPLES Les composés suivants présentés dans le TABLEAU 1 ont été synthétisés. TABLEAU 1 Composé Structure Nom IUPAC 1.1 Meo N o 3-(3-chlorophény!)-5,7-diméthoxy- ® 4-méthylquinolin-2(iH)-one OMe me et L2 Mao ® N o 5,7-diméthoxy-3-(4- oMe Me méthoxyphényl)-4-méthylquinolin- OMe 2(1H)-one 1.3 MeO N o 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3-(1- i méthyl-iH-indol-3-yl)quinolin- oMe Me N 2(iH)-one \ I.4 Meo N o 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3- s (thiophén-2-yl)quinolin-2(1H)-one OMe Me I.5 Meo N o 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3- phénylquinolin-2(1H)-one OMe me I.6 Mao N o 3-(1H-indol-3-yl)-5,7-diméthoxy-4- méthylquinolin-2(iH)-one OMe Me i NH I.7 Meo N o 5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3- oH S (thiophén-2-yl)quinolin-2(1H)-one I-$ Meo N o 5-hydroxy-7-méthoxy-1,4-diméthyl- OH 3-phénylquinolin-2(1H)-one I.9 Meo 5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3- OH N O (naphthalen-2-yl)quinolin- . 2(1H)-one 2970964 I6 I.10 Meo N o 5,7-diméthoxy-1,4-diméthyl-3- ® phénylquinolin-2(1H)-one Meo I.11 Meo N o 5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3- OH phénylquinolin-2(1H)-one 1.12 HO Ô i O 7-hydroxy-5-méthoxy-4-méthyl-3- OMe phénylquinolin-2(1H)-one N I.13 Ho N o 5,7-dihydroxy-4-méthyl-3- ® phénylquinolin-2(1H)-one OH 1.14 Meo N o 3-benzyl-5-hydroxy-7-méthoxy-4- ® méthylquinolin-2(1H)-one OH 1.15 Meo OH O 2,3-dihydro-9-hydroxy-7-méthoxy- H 1H-cyclopenta[c] quinolin-4(5H)-one I.16 Meo ® N O 1-benryl-5,7-dimethoxy-4-methyl-3- ~ phenylquinolin-2(1H)-one OMe Méthode A : OMe 0 Ar-CH2-CO-CIIEt3N (voie A) Ar-CH2-COOHIEt3N BOP-CI (voie B) OMe O 2 MeO 1 t-BuOK t-BuOK Me0 OMe Les composés listés dans le TABLEAU 2 suivant ont été synthétisés selon la méthode A. TABLEAU 2 Composé Ar = R4 I.1 ® Cl I.2 ® OMe I.3 N Me I.4 ` ~S I.5` I.6 N H 18 Méthode B NaHIDMF R3-X e. R3 Les composés listés dans le TABLEAU 3 suivant ont été préparés selon la 5 méthode B. TABLEAU 3 1.10 MeO N O MeO L16 MeO ~ N d OMe Méthode C : R3 MeO N O Me0 R3 OH OMe OH 5a 5b 5c BBr3 HO + HO + 10 Les composés listés dans le TABLEAU 4 suivant ont été préparés selon la méthode C. 15 TABLEAU 4 1.7 MeO N O OH S 1.9 MeO N 0 OH I.12 HO Ô N o OMe 1.13 Ho N o OH 1.8 Me0 N O OH el Méthode D: o o 19 Me0 NH2 PhSH NMP, K2CO3, 4h 195 °C H2 RS~~OEt Me0 8 R 4 OMe 6 OH 7 Me0 OH R5 Les composés listés dans le TABLEAU 5 suivant ont été préparés selon la méthode D.10 TABLEAU 5 1.11 Me0 OH N O 1.14 Meo N a OH s 1.15 Me0 OH N O Méthode A Première étape : Voie A : Le dérivé d'aniline 1 (commercial ou préparé selon Feka et al. Heterocycles, 2002, 57, 123-128) est dissout dans le tétrahydrofurane (5 mL/mmol) a 0°C et sous argon. La triéthylamine (1,2 éq) est ajoutée suivie par l'addition en goutte â goutte du chlorure d'arylacétique (1,2 éq.) en solution dans le tétrahydrofurane (9 mL/mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 h â température ambiante puis hydrolysé par l'ajout d'H2O. La solution est extraite avec l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution de NaHCO3 (5% dans l'eau) et une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée. Une purification sur colonne de gel de silice éluée par CH202/MeOH (99,5:0,5 ; v:v) conduit au produit pur 2. Voie B: Le dérivé d'aniline 2 est dissout dans le DMF (8 mL/mmol) sous une atmosphère d'argon puis traité successivement par de la Et3N (2 éq..), du BOP-CI (2.éq) et de l'acide 2-arylacétique (2 éq.). La réaction est agitée â température ambiante pendant 48H puis arrêtée par l'ajout de NaHCO3 (5% dans H20). Le DMF est évaporé sous vide et le résidu est 20 extrait par l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de NaCl, puis séché sur MgSO4 puis concentré. Une purification sur colonne de gel de silice éluée par CH2Cl2 conduit au produit attendu 2. Deuxième étape : Le dérivée 2 (1,52 g, 4.39 mmol) est dissout dans le t-BuOH (5 mL/mmol). t-BuOK (5 éq.) est ajouté et la solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures. Le t-BuOH est ensuite évaporée sous vide et une solution saturée de NH4CI est ajoutée. La solution est extraite par l'acétate d'éthyle (AcOEt), lavée à l'eau, puis par une solution saturée de NaCl et enfin séchée sur MgSO4. La phase organique est concentrée et le produit est cristallisé dans le McOH puis les cristaux sont lavés par CH2Cl2 pour fournir le produit pur 3. Méthode B A une solution du dérivé 3 dans le THF (8 mL/mmol) et sous atmosphère d'argon est ajouté le NaH (4 éq.) et la solution est agitée à température ambiante pendant 30 min. L'iodure de méthyle (1,5 éq) est ajouté en goutte à goutte et la solution est laissée sous agitation pendant 24 h. La réaction est arrêtée par l'ajout d'H20 puis extraite par l'acétate d'éthyle. La Phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée. Une purification par chromatographie sur gel de silice éluée par CH2C12 fournit le produit attendu 4. Méthode C Une solution du dérivée 4 dans le CH2Cl2 (20 mL/mmol) est traitée par du BBr3 (1 éq.) à 0 °C sous une atmosphère d'argon. Après 30 min. d'agitation à 0°C, de l'eau est ajoutée et la solution est filtrée pour fournir un précipité marron. Le produit solide est lavé par le CH2Cl2. Une purification sur gel de silice en éluée par le CH2C12 fournit le composé attendu 5. Méthode D Le 3-amino-5-méthoxy-phénol 7 (préparé selon Chakraborti, A. K.; Sharma, L.; Nayak, M. K. J. Org. Chem. 2002, 67, 6406-6414.) est placé dans un ballon, avec le dérivé d'acétoacétate d'éthyle 8 (2 â 1,1 équiv) mis en solution dans du chlorobenzène. Le mélange réactionnel est placé dans un réacteur micro-ondes. La réaction se déroule à 160 °C et 130 W pendant un temps compris entre 5 et 30 min. Remarque : La même réaction peut s'effectuer par chauffage thermique. Le milieu réactionnel est placé directement à 165 °C dans un bain graphite. Le mélange réactionnel est laissé â reflux sous argon entre 2 et 72 h. Le produit de la réaction précipite dans le chlorobenzène â température ambiante, il est filtré puis lavé avec du dichlorométhane. Caractéristiques physicochimiques des composés synthétisés selon les méthodes A, B, C et D 3-(3-Chlorophényl)-5,7-diméthoxy-4-méthylquinolin-2(1H)-one, composé I.1 Rendement = 95%. RMN 1H (DMSO; 400 MHz) 511.63 (s, 1H, NH); 7.36 (m, 2H, Ph-CI); 7.20 (s, 20 1H, Ph-Cl); 7.10 (m, 1H, Ph-CI); 6.44 (s, 1H, H6 or H8); 6.31 (s, 1H, H6 or H8); 3.79 (s, 3H, OCH3); 3,77 (s, 3H, OCH3); 2.29 (s, 3H, CH3). RMN 13C (DMSO; 100 MHz) 8 : 161.87; 161.24; 160.11; 145.46; 141.83; 139.90; 133.13; 130.95; 130.36; 130.00; 128.25; 127.44; 105.55; 94.48; 91.51; 56.49; 55.91; 22.09. 25 MS (ESI+) m/z [M+H]+ 330, [M+Na]+ 352. 5,7-Diméthoxy-3-(4-rnéthoxyphényl)-4-méthylquinolin-2(1H)-one, composé I.2 30 Rendement = 80%. RMN 1H (CDCI3; 400 MHz) S 12.12 (s, 1H, NH); 7.24 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-OCH3) ; 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-OCH3); 6.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H6 or H8) ; 6.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H6 or H8); 3.85 (s, 3H, OCH3); 3.83 (s, 3H, OCH3); 3.78 (s, 3H, OCH3); 2.46 (s, 3H, CH3). RMN 13C (CDC13i 100 MHz) 5 163.48 (Cq); 161.43 (Cq); 159.62 (Cq); 158.65 (Cq); 146.86 (Cq); 140.90 (Cq); 131.88 (Ph-OMe C2' and C6'); 129.15 (Cq); 128.56 (Cq); 113.53 (Ph-OMe C3' and CS'); 106.83 (Cq); 94.66 (C8); 91.04 (C6); 55.51 (OMe); 55.46 (OMe); 55.30 (OMe); 21.88 (Me). MS (ESI+) m/z [M+H]+ 326, [M+Na]+ 348. 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3-(1-méthyl-lH-indol-3-yl)quinolin-10 2(1H)-one, composé I.3 Rendement = 99%. RMN 1H (DMSO; 400 MHz) 5 11.51 (s, 1H, NH); 7.42 (m, 1H, indol); 7.28 (s, 1H, indol); 7.12 (m, 2H, indol); 6.97 (m, 1H, indol); 6.45 (s, 1H, H8); 6.31 (s, 1H, H6); 3.80 (m, 6H, 2 OCH3 or OCH3 and CH3-indol) ; 3,77 (s, 3H, OCH3 or 15 CH3-indol); 2.37 (s, 3H, CH3). RMN 13C (DMSO; 100 MHz) S 161.33; 160.76; 159.13; 144.77; 140.80; 136.17; 130.43; 127.67; 121.94; 120.75; 119.54; 118.84; 109.71; 108.82; 105.44; 93.63; 90.80; 55.79; 55.24; 32.44; 22.04. MS (ESI+) m/z [M+H]+ 349, [M+Na]+ 371. 20 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3-(thiophen-2-yl)quinolin-2(1H)-one, composé I.4 Rendement = 63%. RMN 1H (CDCbi 400 MHz) b 12.57 (s, 1H, NH); 7.42 (m, 1H, thiophène); 25 7.11 (m, 1H, thiophène); 7.02 (m, 1H, thiophène); 6.48 (s, 1H, H8); 6.23 (s, 1H, H6); 3.84 (s, 6H, 2 OCH3); 2.62 (s, 3H, CH3). RMN 13C (CDCI3i 100 MHz) b 163.18; 162.14; 159.81; 149.78; 141.17; 137.36; 128.95; 126.51; 126.35; 121.52; 104.10; 95.13; 91.27; 55.68 (2C); 22.42. 30 MS (ESI+) m/z [M+H]+ 302 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé I.5 Rendement = 98 %. RMN 1H (DMSO; 400 MHz) 5 7.37-7.29 (m, 2H, Ph), 7.29-7.26 (m, 1H, Ph); 7.14-7.12 (m, 2H, Ph); 6.44 (s, 1H, H8); 6.30 (s, 1H, H6); 3.78 (s, 3H, OCH3); 3.76 (s, 3H, OCH3); 2.28 (s, 3H, CH3). RMN 13C (DMSO; 100 MHz) 5 161.64; 161.51; 160.01, 144.87; 141.71; 137.69; 131.14; 129.71; 128.46; 127.37; 105.65; 94.37; 91.46; 56.44; 55.87; 22.08. MS (ESI+) m/z [M+H]+ 296, [M+Na]+ 318. 3-(1H-indol-3-yl)-5,7-diméthoxy-4-méthylquinolin-2(1H)-one, composé 1.6 Rendement = 45%. RMN 1H (DMSO; 400 MHz) 5 11.52 (s, 1H, NH); 11.19 (s, 1H, NH); 7.41 (m, 1H, indol); 7.30 (s, 1H, indol); 7.14 (m, 1H, indol); 7.08 (m, 1H, indol); 6.97 (m, 1H, indol); 6.49 (s, 1H, Ha); 6.34 (s, 1H, H6); 3.84 (s, 3H, OCH3); 3,81 (s, 3H, OCH3); 2.41 (s, 3H, CH3). MS (ESI+) m/z [M+H]+ 335, [M+Na]+ 357. 5-Hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-(thiophen-2-yl)quinolin-2(1H)-one, composé 1.7 Rendement = 72 %. RMN 1H (DMSO; 400 MHz) 5 11.54 (s, 1H, NH); 10.37 (s, 1H, OH); 7.58 (m, 1H, thiophène); 7.08 (m, 1H, thiophène); 6.96 (m, 1H, thiophène); 6.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H6 or H8); 6.22 (d, 1H, 1= 2.4 Hz, H6 or HB); 3.74 (s, 3H, OCH3); 2.49 (s, 3H, CH3). RMN 13C (DMSO; 100 MHz) 5 : 161.39; 160.90; 158.14; 147.84; 141.37; 137.39; 128.79; 126.72; 126.55; 120.92; 104.74; 96.74; 90.20; 55.29; 48.79; 21.90. MS (ESI+) m/z [M+H]+ 288, [M+Na]+ 310 5-hydroxy-7-méthoxy-1,4-diméthyl-3-phény1quinolin-2(1H)-one, composé 1.8 Rendement = 40 %. RMN 1H (DMSO; 400 MHz) 8 7.39-7.37 (m, 2H, Ph); 7.31 (m, 1H, Ph); 7.15 (m, 2H, Ph); 6.43 (s, 1H, HB or H6); 6.35 (s, 1H, H6 or Ha); 3.83 (s, 3H, OCH3); 3.56 (s, 3H, CH3); 2.34 (s, 3H, CH3). MS (ESI+) m/z [M+H]+ 296, [M+Na]+ 318. 5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-(naphthalen-2-yl)quinolin-2(iH)-one, composé I.9 Rendement = 61 %. RMN 1H (DMSO; 400 MHz) 8 7.92 (m, 3H, biphényl); 7.72 (s, 1H, biphényl); 7.52 (m, 2H, biphényl); 7.32 (m, 1H, biphényl) 6.37 (d, 1H, J = 2.8 Hz, H$); 6.24 (d, 1H, ] = 2.8 Hz, H6); 3.75 (s, 3H, OCH3); 2.40 (s, 3H, CH3). MS (ESI+) m/z [M+H]+ 332, [M+Na]+ 354. 5,7-Diméthoxy-1,4-diméthyl-3-phényiquinolin-2(1H)-one, composé I.10 Rendement = 570/o RMN 1H (DMSO; 400 MHz) 5 Q.41-7.37 (m, 2H) ; 7.33-7.31 (m, 1H) ; 7.15 (m, 2H); 6.56 (d, J = 2 Hz, 1H, H8); 6.48 (d, J = 2H, 1H, H6); 3.91 (s, 3H, OCH3); 3.85 (s, OCH3); 3.34 (s, 3H, NCH3), 2.29 (s, 3H, C-CH3). RMN 13C (DMSO; 100 MHz) 5 : 161.3; 160.42; 159.86; 142.92; 141.89; 25 137.84; 130.41 (2C); 128.38; 127.93 (2C); 126.78; 105.64; 93.75; 91.50; 55.96; 55.51; 30.34; 21.79. MS (ESI+) m/z [M+H]+ 310, [M+Na]+ 332; [M+Na]+; [2M+Na]+ 641. 5-Hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, 30 composé 1.11 Rendement = 89 %. RMN 1H (DMSO; 400 MHz) S 7.39-7.37 (m, 2H, Ph); 7.30 (m, 1H, Ph); 7.16 (m, 2H, Ph); 6.34 (s, 1H, H8); 6.22 (s, 1H, H6); 3.74 (s, 3H, OCH3); 2.36 (s, 3H, CH3). RMN 13C (DMSO; 100 MHz) S : 161.03; 160.71; 157.82; 144.83; 141.26; 5 137.15; 130.57; 128.26; 127.81; 126.66; 104.39; 96.33; 90.00; 55.00; 21.22. MS (ESI+) m/z [M+H]+ 282. 7-Hydroxy-5-méthoxy-4-méthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, 10 composé 1.12 Rendement = 4 %. RMN 1H (DMSO; 400 MHz) S 7.40-7.36 (m, 2H, Ph); 7.31 (m, 1H, Ph); 7.15 (m, 2H, Ph); 6.35 (s, 1H, H8); 6.20 (s, 1H, H6); 3.79 (s, 3H, OCH3); 2.30 (s, 3H, CH3). 15 RMN 13C (DMSO; 100 MHz) S : 161.00; 159.52; 144.35; 141.15; 137.27; 130.59; 128.18; 127.81; 126.64; 104.04; 94.41; 93.15; 55.59; 21.45. MS (ESI+) m/z [M+H]+ 282. 5,7-Dihydroxy-4-méthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé I.13 20 Rendement = 86 %. RMN 1H (DMSO; 400 MHz): 511,34 (s, 1H, NH); 10.05 (s, 1H, OH); 9.82 (s, 1H, OH); 7.38-7.30 (m, 3H, Ph); 7.15 (m, 2H, Ph); 7.15 (m, 2H, Ph); 6.20 (s, 1H, H8); 6.12 (s, 1H, H6); 3.34 (s, 3H, OCH3); 2.33 (s, 3H, CH3). MS (ESI+) m/z [M+H]+ 268, [M+Na]+ 290. 25 3-Benzyl-5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthylquinolin-2(1H)-one, composé I.14 Rendement = 88% (cristaux blancs). P.F. > 278°C, décomposition. 30 Rf = 0,29 (DCM/MeOH 97:3). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 62,53 (s, 3H, Me) ; 3,72 (s, 3H, OMe) ; 3,96 (s, 2H, 2 x H 1l ; 6,2 (d, J= 2,45 Hz, 1H, H6) ; 6,34 (d, J = 2,45 Hz, 1H, H8) ; 7,12-7,23 (m, 5H, Ph) ; 10,23 (s, 1H, OH) ; 11,45 (s, 1H, NH). RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6): a 19,5 (CMe) ; 31,1 (C1l ; 55,0 (COMe) ; 90,0 (C6) ; 96,4 (C8) ; 104,5 (C4a) ; 125,3 (C3) ; 125,5 (C51 ; 127,9 (C4',C61 ; 128,2 (C3', C71 140,7 (C21 ; 140, 8 (C8a) ; 145,3 (C4) ; 157,4 (C5) ; 161,3 (C7) ; 161,9 (C2). Masse (ESI+): m/z (%) 296 [M+H]+ (100), 318 [M+Na]+ (50), 613 [2xM+Na]+ (30). 10 2,3-Dihydro-9-hydroxy-7-méthoxy-iH-cyclopenta[c]quinolin-4(5H)-one, composé I.15 Rendement = 74% (poudre marron). P.F. 189-190°C 15 Rf = 0,2 (DCM/MeOH 97:3). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 61,96 (q, 1= 7,6 Hz, 2H, 2xH2» ; 2,6 (t, J = 7,6 Hz, 2H, 2xH1r) ; 3,27 (t, J = 7,6 Hz, 2H, 2xH3I ; 3,71 (s, 3H, OMe) ; 6,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H, H6) ; 6,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H, H8) ; 10,13 (s, 1H, OH) ; 11,27 (s, 1H, NH). 20 RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6): 522,6 (C2I ; 29,1 (Cr) ; 35,7 (C31 ; 55,0 (COMe) ; 89,9 (C6) ; 95,6 (C8) ; 103,2 (C4a) ; 128,0 (C3) ; 142,0 (C8a) ; 150,6 (C4) ; 156,1 (C5) ; 160,6 (C7) ; 160,7 (C2). Masse (ESI+): m/z (%) 232 [M+H]+ (100), 254 [M+Na]+ (50), 485 [2xM+Na]+ (60). 25 1-Benzyl-5,7-dimethoxy-4-methyl-3-phenylquinolin-2(1H)-one, composé 1.16 Rendement = 67% RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.45- 7.20 (m, 10H) ; 6.61 (d, J = 2 Hz, 1H, 30 H8); 6.50 (d, J = 2H, 1H, H6); 4.32 (s, 2H); 3.89 (s, 3H, OCH3); 3.82 (s, OCH3); 2.31 (s, 3H, C-CH3). Masse (ESI+) m/z [M+H]+ 385 B. TESTS BIOLOGIOUES B.I Evaluation de l'effet « potentialisateur » de l'association 5 des composés selon l'invention sur l'activité de la ciprofloxacine et de leur activité antibiotique propre - Composés Tous les composés selon l'invention sont solubilisés dans du 10 Diméthylsufoxyde (DMSO). Pour chaque composé, la plus forte concentration utilisable au cours des expérimentations est déterminée en tenant compte de la toxicité du solvant (concentration finale en DMSO au contact des bactéries inférieure à 3 %) ainsi que de la capacité du composé â se solubiliser dans du milieu Mueller Hinton II (MH II). En effet, certains composés précipitent 15 lors des dilutions des solutions â base de DMSO dans du milieu MH II. - Antibiotique L'antibiotique utilisé est une fluoroquinolone : la ciprofloxacine. Sa solubilisation est effectuée dans de l'eau osmosée stérile ou du MH Il acidifié 20 avec une solution d'HCI. Vingt pL de HCI 12 N (ou 5 pL de HCI 35 %) sont nécessaires pour solubiliser 10 mg de ciprofloxacine dans 1 mL de H20 osmosée stérile. -Souches bactériennes 25 La souche permettant le criblage des composés est une souche de Staphylococcus aureus issue de « l'Amer/cm Type Culture Collection » ou ATCC appelée S. aureusATCC 29213. -Evaluation de l'effet potentialisateur de l'association de chaque 30 composé selon /'invention sur /'activité de la ciprofloxacine 28 Cet effet potentialisateur est évalué en comparant la CMI de la ciprofloxacine seule à celle de la ciprofloxacine associée à un composé selon l'invention selon la méthode des CMI. Celle-ci a été réalisée selon le protocole décrit par le Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CASFM) et par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). La détermination des CMI est réalisée en micro plaque 96 puits à fonds ronds, en milieu liquide MH II. Une gamme de dilution de ciprofloxacine est réalisée dans du milieu MH II. Dans chaque puits d'une première colonne, sont mélangés 100 pL d'une suspension bactérienne à 106 CFU/mL, 50 pL d'une gamme de dilution de ciprofloxacine et 50 pL de MH II. Dans chaque puits d'une deuxième colonne, sont mélangés 100 pL d'une suspension bactérienne à 106 UFC (Unité Formant Colonie)/mL, 50 pL d'une gamme de concentration de ciprofloxacine et 50 pL d'une solution d'un composé selon l Invention à la concentration la plus élevée possible. Après 18-24 h d incubation à 37°C, la plus petite concentration en antibiotique pour laquelle aucun développement bactérien n'est observé (CMI) est relevée dans les 2 colonnes avec et sans molécule de synthèse. Un composé selon l'invention présente un effet potentialisateur sur l'activité de la ciprofloxacine par rapport à l'effet de la ciprofloxacine seule si la CMI de celle-ci est abaissée d'un facteur de dilution ? 4 en présence de ce composé. -Evaluation de l'activité antibiotique des composés selon l'invention seuls L'activité antibiotique d'une molécule est évaluée par la technique des CMI. La détermination de la CMI d'une molécule est réalisée en micro plaque 96 puits, en milieu liquide MH II selon le protocole du CASFM et du CLSI. Une gamme de dilution de la molécule est réalisée au préalable dans du milieu MH II. Dans chaque puits sont mélangés 100 pL d'une suspension bactérienne de S. aureus ATCC 29213 (106 UFC/mL), 50 pL de la gamme de dilution du composé testé et 50 pL de MH II. Après 18-24 h d'incubation à 37°C, les molécules ayant montré une inhibition du développement bactérien sont répertoriées comme ayant une activité antibiotique. La plus petite concentration en composé pour laquelle aucun développement bactérien n'est observé représente la CMI (concentration la plus faible inhibant la croissance des bactéries), - Résultats Les 16 composés selon l'invention testés potentialisent l'activité de la ciprofloxacine (â des degrés différents). Parmi les 16 composés, 4 composés (les composés I.11, I.12, 1.13 et I.7) présentent également une activité antibiotique seule. Les composés I.11, I.13 et I.7 montrent une activité antibiotique pour des concentrations respectivement de 62,5-125 NM, 155 pM et 62,5-125 pM. Le composé I.12 n'est pas présent en quantité suffisante pour continuer les analyses. B.11 Description du spectre d'activité du composé 1.12 - Antibiotique et composé L12 L'antibiotique utilisé est la ciprofloxacine avec la même dilution qu'au paragraphe B.1. Le composé I.12 est également utilisé dans les mêmes conditions que dans le paragraphe B.1. - Souches bactériennes Cinquante-six souches appartenant â 19 genres ont été utilisées (TABLEAU 6). TABLEAU 6 Résistances Souches - ATCC 29 213 - ATCC 25 923 SARM ST07 1012 Staphylococcus aureus SARM HT06 0164 SARM HT02 0634 SARM HT03 0336 SARM HT04 0473 Résistances Souches SARM HT05 0109 SARM ST071170 SARM HT03 0870 SARM HT02 0290 SARM HT06 0163 VISA V1 VISA V3 VISA V4 VISA V5 VISA V7 ATCC 14 990 epidermidis - (CIP 81551) VRE VanA 1 VRE VanA 2 VRE VanA 3 VRE VanB 4 VRE VanB 5 faecium VRE VanB 6 - 6509081205 Enterococcus VRE VanA 8196211 VRE VanB 8445271 - ATCC 29212 VRE VanA 7 VRE VanA 8 faecalis VRE VanA 9 VRE VanB 10 VRE VanB 11 Résistances Souches VRE VanB 12 ATCC 49619 pneumoniae - (CIP 104485) Streptococcus agalactiae (Strepto - (10.03.08) B) pyogenes (Strepto 8370 A) (15.01.09) Listeria monocytogenes - 4243118 cereus - 17.1240 Bacillus subtilis - ATCC 6683 Corynebacterium amycolatum - 103452T Acinetobacter baumannii - Souche 1 aeruginosa - 15 442 Pseudomonas fluorescens - 0025577401 Burkholderia cepacia - 734 Stenotrophomonas maltophilia - ATCC 17666 Escherichia col! - ATCC 25922 pneumoniae - 26.2362 Klebsiella oxytoca - ATCC 700324 Salmonella enterica - HH 0436412 Citrobacter freundii - 26.7009 en terobacteriaceae aerogenes - - Enterobacter sakazakii - ATCC 51329 40437322 Serratia marscecens - (14.01.09) Proteus mirabilis - 26.5354 Yersinia enterocolitica - 08484255 Neuf de ces souches sont des souches ATCC et 47 sont d'origines cliniques et proviennent du Centre de Biologie Est de Bron. Dix-huit souches de staphylocoque sont testées : 1 souche de S. epidermidis, 2 souches de S. aureus, 10 SARM (S. Aureus Résistants â la Méticiline) et 5 VISA (S. Aureus de sensibilité intermédiaire à la Vancomycine). Seize souches d'entérocoques sont également testées soit 9 E. faecium et 7 E, faecalis. Ces 2 dernières espèces regroupent 2 souches sensibles à la vancomycine (1 par espèce), et 14 souches résistantes (VRE, respectivement 8 E. faecium et 6 E. faecalis). Les autres genres sont répertoriés dans le TABLEAU 6 ci-dessus. - Evaluation de l'effet potentialisateur de l'association du composé L12 sur l'activité de la ciprofloxacine Cet effet potentialisateur est évalué comme précédemment. Cependant, la croissance en milieu liquide de certains micro-organismes (Streptococcus pneumoniae, S. agalactiae, S. pyogenes, Corynebacterium amycolatum et Listeria monocytogenes) nécessite du sang de cheval défibriné lysé dans 50 % d'eau osmosée stérile par une succession de 7 congélations (- 20°C) / décongélations (température ambiante). Le sang à 50 % est ensuite centrifugé à température ambiante à 12000 rpm pendant 20 min. Le surnageant est introduit dans du MH II stérile sans additif à hauteur de 5 % en volume. -Evaluation de l'activité antibiotique du composé L12 L'activité antibiotique du composé I.12 est évaluée par la technique des (CMI) selon le protocole décrit précédemment, en tenant compte des exigences en sang de certaines souches. - Résultats Parmi les 56 souches bactériennes testées, 28 se sont révélées plus sensibles à la ciprofloxacine lorsque le composé I.12 lui est associé. Ces souches sont des bactéries à Gram positif de type Staphylocoque et Entérocoque y compris des souches résistantes (voire multirésistantes) : -2/2 S. aureus sensibles aux antibiotiques classiques, 10/10 S. aureus résistants à la méthicilline (SARM) et 5/5 S. aureus de sensibilité diminuée à la vancomycine (VISA) ; -1/1 S. epidermidis -5/7 E. faecalis (4 sont des VRE c'est-à-dire des souches résistantes à la vancomycine) et 5/9 E, faecium (les 5 étant des VRE) Le TABLEAU 7 présente la répartition des souches de staphylocoques et d'entérocoques sensibles à l'association de la ciprofloxacine et du composé 5 1.12 TABLEAU 7 Staphylococcus Enterococcus aureus (n=17) epidermidis faecalis (n=7) faecium (n=9) (n=1) résistances SASM SARM VISA Souche VSE VRE VSE VRE sensible Nombre de souches 2 10 5 1 1 6 1 8 testées Nombre de 2 10 5 1 1 4 0 5 souches sensibles pourcentage 100% 100% 100% 100% 100% 67 % 0 62,5°k SASM : S. aureus sensible à la méticilline, SASM ; S. aureus sensible à la méticilline ; VISA : S. aureus de sensibilité intermédiaire à la 10 vancomycine ; VSE : entérocoque sensible à la vancomycine, VRE : entérocoque résistant à la vancomycine Pour chaque souche, les CMIs de la ciprofloxacine sont divisées par un facteur ? 16 en présence du composé I.12 à l'exception d'une souche dont 15 l'activité est ? 4. Deux souches d'E. faecium VRE non répertoriées dans les 28 précédemment citées sont faiblement sensibles à l'action de l'association du composé 1.12 à la ciprofloxacine (facteur ? 2). Les souches sensibles à l'action du composé I.12 seul sont les mêmes souches (effet antibiotique propre du composé 1.12). 20 B-III- Recherche du mode d'action du composé 1.12 - Antibiotiques Les antibiotiques utilisés sont I'érythromycine, la ciprofloaxacine, la vancomycine la tétracycline et l'oxacilline. La ciprofloxacine est préparée comme décrit précédemment. L'érythromycine conservation à 4°C) est reprise dans de l'éthanol à 96 %à une concentration de 10 mg /mL. La solution est ensuite diluée 10 fois puis 31,3 fois dans du bouillon MHII afin d'obtenir une solution mère de 32 pg/mL (8 pg/mL en cupule). La vancomycine est reprise à une concentration de 10 mg /mL d'eau osmosée stérile. La solution est ensuite diluée 10 fois puis 15,6 fois dans du bouillon MHII afin d'obtenir une solution mère de 64 pg/mL (16 pg/mL en cupule). La tétracycline est reprise dans de l'eau osmosée stérile à une concentration de 10 mg/ de tétracycline. La solution est ensuite diluée 10 fois puis 31,3 fois dans du bouillon MHII afin d'obtenir une solution mère de 32 pg/mL (8 pg/mL en cupule). L'oxacilline est reprise dans de I"eau osmosée stérile à la concentration de 10 mg/mL. La solution est ensuite diluée 10 fois puis 62,5 fois dans du bouillon MH Il de manière à obtenir une solution mère de 16 pg/mL (4 pg/mL en cupule). - Souches bactériennes Les souches de S. aureus utilisées sont : - la souche de référence ATCC 29213 ; - deux souches ST07 1012 et V4 identifiées comme respectivement résistantes à la méticiline (SARM) et à la vancomycine 30 (VISA) ; - des souches modifiées génétiquement et les souches dont elles sont dérivées : S. aureus 1199b (surexprimant la pompe à efflux NorA) et sa souche « mère » 1199 ; S. aureus K 1712 (ne présentant aucune pompe à efflux NorA au niveau de sa membrane bactérienne) et sa souche « mère » 8325-4. - Evaluation de l'activité antibactérienne de l'association du composé L12 â différents antibiotiques sur la souche S. aureus ATCC 29213 (méthode des échiquiers) La sensibilité de S. aureus ATCC 29213 à l'association des molécules antibiotiques ciprofloxacine et au composé I.12 et l'effet de chacune des deux molécules sur l'activité de l'autre sont déterminées par la méthode de l'échiquier. Cette méthode est réalisée en plaque 96 puits à fond ronds (12 colonnes par 8 lignes). Différentes concentrations de ciprofloxacine et de composé I.12 sont obtenues par dilution de leurs solutions mères dans du bouillon MH II. Cinquante microlitres de la gamme de dilution du composé I.12 sont déposés dans chaque puits des colonnes 1 à 10, chaque ligne correspondant à une dilution de ce composé. Cinquante microlitres de la gamme de dilution de la ciprofloxacine sont déposés dans les puits de colonnes 2 à 10, chaque colonne correspondant à une dilution. Cette même gamme de dilution de la ciprofloxacine est également réalisée dans la colonne 11. Cinquante microlitres de bouillon MH II sont déposés dans les puits des colonnes 1 et 11. Enfin, 100 pL de suspension bactérienne à 106 UFC (Unité Formant Colonie) /mL sont introduits dans chaque puits des colonnes 1 à 10 (concentration finale en bactéries : 5.105 UFC/mL). La lecture de la plaque est faite visuellement. Les 200 pL de réactifs introduits dans chaque puits sont soit troubles (croissance bactérienne) soit translucides (absence de croissance bactérienne). La concentration inhibitrice fractionnelle (FIC) est calculée en additionnant la FIC du composé I.12 (FICI,12) et la FIC de la ciprofloxacine (FICdpro) selon les formules suivantes : -FICI.iz = CMI du composé I.12 en association avec la ciprofloxacine/CMI du composé I.12 seul - FICcIpro = CMI du composé I.12 en association avec la ciprofloxacine/CMI de la ciprofloxacine seule - FIC = FIC1.12 + FICcipm L'interprétation des résultats est la suivante : une FIC 0,5 correspond à une synergie entre les deux molécules, une FIC >4 correspond à un antagonisme des deux molécules et une FIC comprise entre 0,5 et 4 correspond à une absence d'interaction entre les deux molécules. - Evaluation de l'activité antibactérienne de l'association 10 L12 / ciprofloxacine sur la souche S. aureus ATCC 29213 (méthode des cinétiques de croissance ou K Lime kill curve ») Les cinétiques de croissance sont réalisées en plaques 6 puits. Chaque puits contient 5 mL de bouillon MH II ensemencé avec des bactéries en phase exponentielle de croissance (concentrations finales à 106UFC/mL). Les 15 différentes conditions de croissances bactériennes testées sont : - Puits 1 : 0,5 mg/mi de ciprofloxacine + 31 pM de I.12. - Puits 2 : 0,125 mg/ml de ciprofloxacine + 31 pM de I.12. Puits 3 : 0,5 mg/mi de ciprofloxacine. Puits 4 : 0,125 mg/ml de ciprofloxacine. 20 Puits 5 : 31 pM de I.12. - Puits 6 : Aucune molécule. Les cultures sont incubées à 37°C sous agitation 400 rpm. Des prélèvements sont effectués, chaque heure les 6 premières heures, et à 22 heures. Les bactéries vivantes sont dénombrées par culture sur boite après 25 dilutions des cultures. Un effet synergique ou antagoniste des deux molécules est définis par une diminution 2 1og10 UFC/ml et une augmentation 2 logla UFC/ml entre les puits contenant l'association des deux molécules et ceux contenant la plus active des molécules. - Résultats - Evaluation de l'activité antibactérienne de l'association du composé L12 à différents antibiotiques sur la souche S. aureus 5 ATCC 29213 (méthode des échiquiers) La méthode des échiquiers met en évidence : Une association synergique (FIC S 0,5) antibactérienne dl.12 et de la ciprofloxacine surs. aureus ATCC 29213 ou des souches résistantes de type SARM (souche ST07 1012) et VISA (souche 10 V4). Une absence d'interaction (FIC > 0,5 mais Cet effet synergique n'est présent que pour des antibiotiques de type fluoroquinolone, en particulier des fluoroquinolones hydrophiles telles que la nofloxacine, la ciprofloxacine, etc.. Cette activité est excellente pour 1a souche 11996 (surexprimant NorA), mais est pratiquement nulle pour la souche K 1712 (dépourvue de pompe NorA). Ceci oriente vers une action inhibitrice des pompes â efflux bactériennes, notamment de NorA. B-IV. Tests complémentaires démontrant l'activité inhibitrice des composés selon l'invention vis-à-vis de NorA - Composés Les molécules dont l'effet IRE a été évalué sont : I.1 ]BV-1-35 (24 pmol/L), I.6 (16 pmol/L) et I.14 (31 pmol/L). - Antibiotiques Les antibiotiques avec lesquels ces molécules ont été associées sont: la ciprofloxacine et la norfloxacine; la tétracycline ; l'oxacilline; l'érythromycine et la vancomycine. Souches bactériennes Les souches bactériennes testées sont S. aureus 25 ATCC 29213 ; S. aureus 1199b surexprimant NorA ainsi que S. aureus 1199 la souche dont elle est dérivée ; 5. aureus K1712 n'exprimant pas NorA ainsi que S. aureus 8325.4 (la souche dont elle est dérivée), Evaluation de l'effet potentialisateur de l'association de chaque composé selon l'invention ci-dessus sur l'activité de la ciprotloxacine La méthodologie utilisée repose sur la technique des CMI décrite précédemment. Seules les associations de molécules dont les activités vérifient la condition « CMI antibiotique I CMI antibiotique+composé selon invention ? 4 » ont été retenues comme mettant en évidence une activité inhibitrice de la 10 pompe â efflux NorA. Les résultats ont été les suivants : Le composé I.6 permet une amélioration des CMI de facteurs 4, 8 voire 16 lorsqu'il est en présence de la norfloxacine et de la 15 ciprofloxacine. Cette activité est particulièrement notable lorsque le composé associé â l'une des deux fluoroquinolones est évaluée avec la souche 1199b surexprimant NorA. Cette activité est cependant nulle lorsque les associations sont évaluées sur la souche K1712. Enfin, cette activité est peu efficace quand la molécule est couplée aux 20 antibiotiques non fluoroquinolones. Les résultats sont identiques pour le composé I.14. Une faible activité qui n'existe pas pour le composé 1.6 est cependant relevée sur la souche 1199b lorsque la molécule IPE est en présence de la tétracycline et de l'érythromycine. 25 - Des effets du composé I.1 semblent exister mais de façon mineure. Ces composés selon l'invention montrent préférentiellement une activité en association avec les fluoroquinolones. De plus, parmi toutes les souches, S. aureus 1199b est la souche la plus sensible â l'activité de l'association, 30 contrairement à la souche K1712 pour laquelle l'association n'a pas favorisé l'activité de l'antibiotique classique. L'ensemble de ces résultats est en faveur d'une activité potentialisatrice de I.6 et I.14 lorsque ces composés sont en association avec des fluoroquinolones, molécules relarguées hors de la bactérie par NorA. De plus, la souche surexprimant NorA (1199b) est très sensible â cette association alors que celle ne l'exprimant plus (K1712) est au contraire très peu sensible. La cible des composés selon l'invention apparait bien être NorA. REVENDICATIONS1 - Composés de formule (I) : (I) dans laquelle : RI et R2, identiques ou différents représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C12)alkyle non substitué ou substitué, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C6)alkyle non substitué ou substitué, ou un groupe benzyle non substitué ou substitué, R4 représente un groupe (C1-C12)alkyle non substitué ou substitué, aryle ou hétéroaryle, lesdits groupes aryle et hétéroaryle pouvant être non substitués ou substitués, et R5 représente un groupe (Cl- C12)alkyle non substitué ou substitué, Ou bien R4 et R5 sont liés entre eux par une chaine hydrocarbonée saturée â 3 ou 4 atomes de carbone, éventuellement sous forme hydratée ou sous la forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux. 2 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou benzyle. 3 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que RI et R2r identiques ou différents représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle. 4 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R5 représente un groupe méthyle. 5 - Composés selon l'une des revendications précédentes caractérisés en ce que R4 représente un groupe benzyle, phényle, naphtyle, thiophényle et 42indolyle, lesdits groupes, pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs susbtituants choisis parmi les atomes de chlore, brome, iode et fluor, les groupes (C1-C6)alkyle et (C1-C6)alcoxy. 6 - Composés selon l'une des revendications précédentes choisis parmi : -3-(3-chlorophényl)-5,7-diméthoxy-4-méthylquinolin-2(1H)-one, composé I.1, - 5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-méthylquinolin-2(1H)-one, composé I.2, - 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3-(1-méthyl-lH-indol-3-yl)quinolin-2(1H)-one, composé I.3, - 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3-(thiophén-2-yl)quinolin-2(1H)-one, composé 1.4, - 5,7-diméthoxy-4-méthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé I.5, - 3-(1H-indol-3-yl)-5,7-diméthmw-4-méthylquinolin-2(1H)-one, composé I.6, 5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-(thiophén-2-yl)quinolin-2(1H)-one, composé I.7, - 5-hydroxy-7-méthoxy-1,4-diméthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé I.8, - 5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-(naphthalen-2-yl)quinolin- 2(1H)-one, composé I.9, - 5,7-diméthoxy-1,4-diméthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé I.10, - 5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé I.11, - 7-hydroxy-5-méthoxy-4-méthyl-3-phénylquinolin-2(1H)-one, composé I.12, - 5,7-dihydroxy-4-méthyl-3-phény1quinolin-2(iH)-one, composé I.13, - 3-benzyl-5-hydroxy-7-méthoxy-4-méthylquinolin-2(1H)-one, composé 1.14, - 2,3-dihydro-9-hydroxy-7-méthoxy-iH-cyclopenta[c] quinolin-4(5H)-one, composé I.15, - 1-Benzyl-5,7-dimethoxy-4-methyl-3-phenylquinolin-2(1H)-one, composé 1.16, éventuellement sous forme hydratée ou sous la forme d'un sel acceptable pour une administration aux animaux ou végétaux. 7 - Composés selon l'une des revendications précédentes en tant que médicament. 8 - Composés selon l'une des revendications précédentes pour son utilisation en tant que potentialisateur de l'effet d'un agent antimicrobien. 9 - Composés selon la revendication 8 pour son utilisation en tant que potentialisateûr de l'effet d'un agent antimicrobien tel qu'un antibiotique ou un antiseptique, auquel des bactéries sont résistantes par expulsion par pompe efflux, et en particulier pompe NorA. - Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce que les bactéries sont des bactéries de type cocci à Gram positif avantageusement choisies parmi : Enterococcus tels que Enterococcus faecalis et Enterococcus 10 faecium ; Staphylococcus tels que Staphylococcus aureus et Staphylococcus epidermis. 11- Composés selon l'une des revendications 9 ou 10 pour potentialiser l'effet d'un agent antimicrobien qui est un antibiotique. 12 - Composés pharmaceutiques selon la revendication 11 caractérisés en ce que l'agent antibiotique est choisi parmi : les tétracyclines, les macrolides, les ansamycines, les p-lactames et, de préférence, les fluoroquinolones choisies parmi l'enofloxacine, l'ofloxacine, la lévofloxacine, la moxifloxacine et, préférentiellement, la ciprofloxacine et la norfloxacine. 13 - Composés selon l'une des revendications 1 à 7 pour son utilisation en tant qu'agent antimicrobien. 14 - Compositions pharmaceutiques contenant un composé selon l'une des revendications précédentes, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptables. 15 - Compositions selon la revendication 14 caractérisées en ce qu'elle 25 contient, en outre, un agent antimicrobien dont l'effet est à potentialiser par le composé selon l'une des revendications 1 à 7. 16 - Utilisation d'un composé, tel que défini à l'une des revendications 1 à 7, pour mettre en évidence, in vitro, la présence de bactéries résistantes à un antibiotique donné dans un échantillon biologique. 30 17 - Utilisation d'un composé, tel que défini à l'une des revendications 1 à 7, pour mettre en évidence, in vitro, le degré de résistance à un antibiotique de bactéries présentes dans un échantillon biologique.