Brevet FR2962438A1 — publié le 20120113

La présente invention se rapporte à des dérivés d'indolizine inhibiteurs des FGFs (Fibroblast Growth Factors), à leur procédé de préparation et à leur application en thérapeutique. Les FGFs sont une famille de polypeptides synthétisés par un grand nombre de cellules lors du développement embryonnaire et par des cellules des tissus adultes dans diverses conditions pathologiques. Des dérivés d'indolizine, antagonistes de la liaison des FGFs à leurs récepteurs, sont décrits dans les demandes de brevets internationales WO 03/084956 et WO 2005/028476, tandis que des dérivés d'imidazo[1,5-a]pyridine antagonistes des FGFs sont décrits dans la demande de brevet internationale WO 2006/097625. On a maintenant identifié de nouveaux dérivés d'indolizine, antagonistes de la liaison des FGFs à leurs récepteurs. Ainsi, la présente invention a pour objet des composés, dérivés d'indolizine, répondant à la formule (I) : R1 (I) dans laquelle : - R, représente . un atome d'hydrogène ou d'halogène, . un groupe alkyle éventuellement substitué par -COOR5, . un groupe alkényle éventuellement substitué par -COOR5, . un groupe -COOR5, -CONR5R6, . un groupe -NR5COR6, -NR5-SO2R6, . un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-N R,R8, ou . un groupe aryle, en particulier phényle, ou hétéroaryle, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : les atomes d'halogène, les groupes alkyles, les groupes cycloalkyles, -COOR5, - CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -OR5, -O-Alk-COOR5, , -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-S02R7, -CONR5-Alk-NR5R6, - CONR5-Alk-NR7R8, -Alk-NR5R6, -NR5R6, -NC(0)N(CH3)2, -CO-Alk, -CO(OAlk)nOH, COOAlk-NR5R6, COO-Alk-NR7R8 et les groupes hétéroaryles à 5 chaînons, ledits groupes hétéroaryles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, -CF3, -CN, -COOR5, -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CONR,R8, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-S02R, et -NR5R6, -Alk-NR5R6, ou par un groupe hydroxyle ou par un atome d'oxygène, - n est un entier allant de 1 à 3 ; - R2 représente : . un atome d'hydrogène, . un groupe alkyle, . un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, - R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à l'une des formules (A), (B) ou (C) ci-dessous : N Rb, (B) (C) dans lesquelles les traits ondulés représentent le noyau phényle auquel R3 et R4 sont rattachés et : . Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle, - Alk-CF3, -Alk-COOR5, -Alk'-000R5 , -Alk-CONR5R6, -Alk'-CONR5R6, -Alk-CONR7R8, -Alk- NR5R6, -AIkCONR5-OR6, -Alk-NR,R8, -Alk-cycloalkyle, -AIk-O-R5, -AIk-S-R5, -Alk-CN, - ORS, -OAIkCOOR5, -NR5R6, -NRSCOOR6, -AIk-aryle, -AIk-O-aryle, -AIk-O-hétéroaryle, - Alk-hétéroaryle ou hétéroaryle, où le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alkyles, cycloalkyles, -CF3, -0CF3, -O-R5 ou -S-R5, . Ra, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique, ou un groupe -Alk-OR5 ou -Alk-NR5R6, -AIk-NR,R8, Ra. étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, . Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou -Alk-COOR5, . Rb, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, phényle ou -Alk-COOR5, Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -CN, -COOR5, - CO-NR5R6, -CONR,R8 -CO-NR5-Alk-NR5R6, -CONR5-AIk-OR6, -CONR5SO2R5, ou -Alkaryle, -Alk-hétéroaryle, où le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alkyles, cycloalkyles, -CF3, -0CF3, - 0-alkyle ou -S-alkyle, Rc, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Rc,, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, halogenoalkyle, cycloalkle, -Alk-NR5R6, -Alk-NR,R8, -Alk-ORS, -Alk-SRS, - R5 et R6, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes halogénoalkyles ou des groupes alkyles, des groupes cycloalkyles, un groupe Ms (mésyle), - R, et R8, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles ou phényles, ou bien R, et R8 forment ensemble un cycle saturé de 3 à 8 chaînons pouvant éventuellement contenir un hétéroatome, - Alk représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée, et - Alk' représente une chaîne alkylène linéaire, ramifiée, cyclique ou partiellement cyclique, ces composés étant éventuellement sous la forme de l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou d'acides ou être salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - alkyle : un groupe aliphatique hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; - cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant de 3 à 8 chaînons, comprenant entre 3 et 6 atomes de carbone et comprenant éventuellement 1 ou plusieurs hétéroatomes, par exemple 1 ou 2 hétéroatomes, tels que l'azote et/ou l'oxygène, ledit groupe cycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alkyles. A titre d'exemples on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle ; - groupe alkyle partiellement cyclique : on entend un groupe alkyle dont seulement une partie forme un cycle ; - alkylène : un groupe alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; 4 - halogène : un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, de préférence un atome de chlore ou de fluor ; - halogénoalkyle : chaîne alkyle dans laquelle tout ou partie des atomes d'hydrogène sont remplacés par des atomes d'halogène, tels que des atomes de fluor ; - alkényle : un groupe alkyle comprenant une insaturation éthylénique ; et - aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 atomes de carbone, par exemple un groupe phényle ; - hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 3 et 10 atomes dont 1 ou plusieurs hétéroatomes, par exemple entre 1 et 4 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. Ce groupe comprenant un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2 cycles. Les hétérocycles peuvent comprendre plusieurs cycles condensés. Les hétéroaryles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyles ou un atome d'oxygène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes thiényle, pyridinyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle et triazolyle ; - hétéroaryle à 5 chaînons : un groupe hétéroaryle constitué d'un cycle à 5 chaînons comprenant 1 à 4 hétéroatomes (tels que des atomes d'oxygène et/ou d'azote), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles ou un groupe hydroxyle ou par un atome d'oxygène. On peut citer par exemple les groupes oxadiazolyle et tétrazolyle. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés dans lesquels R, représente un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -O-AIk-0O0R5 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles ou -COOR5, dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Alk représente une chaîne alkylène comprenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou un groupe hétéroaryle, de préférence pyridinyle. Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que R, représente un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -O-AIk-0O0R5 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles ou -COOR5, dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Alk représente une chaîne alkylène comprenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou un groupe hétéroaryle, de préférence pyridinyle. Avantageusement, R, représente un groupe -OR5, -O-AIk-OR5, -O-Alk-COOR5 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe -COOR5, dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Alk représente une chaîne alkylène comprenant 2 atomes de carbone. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer un autre sous-groupe de composés dans lesquels R2 représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle. Avantageusement, R2 représente un groupe méthyle ou phényle. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer un autre sous-groupe de composés dans lesquels R3 et R4forment ensemble, avec les atomes de 15 carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à l'une des formules (A), (B) ou (C) définies ci-dessus et dans lesquelles : . Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou halogénoalkyle, -OR5, -AIk-OR5, -AIk'-COOR5, -NR5R6, -AIk-NR,R3, -Alk-CN, -NR5-COOR6, -Alk'-CONR5R6, -AIk-CO-NR5-OR6, -O-AIk-0O0R5 , un groupe hétéroaryle, -Alk-hétéroaryle, ou 20 -Alk-aryle dans lesquels le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué par un groupe alkyle ou un atome d'halogène, . Ra, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou -AIk-OR5, . Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou -AIk-COOR5, . Rb, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle ou 25 -AIk-COOR5, . Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -0O0R5 , CN, -CONR5R6, -CO-NR,R3, Alk-hétéroaryle ou hétéroaryle, Rc, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Rc,, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkényle, 30 . lesdits groupes alkyles ou alkényles précédemment cités comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, . R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles ou halogénoalkyles, ledits groupes alkyles et halogénoalkyles comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,10 . R, et R8 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons, . Alk représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 4 5 atomes de carbone, et . Alk' représente une chaîne alkylène linéaire, ramifiée, cyclique ou partiellement cyclique, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les composés de formule (I), on peut encore citer les composés du 10 sous-goupe défini ci-dessus dans lesquels R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à l'une des formules (A) ou (C). Un autre sous groupe correspond aux composés de la formule (I) dans 15 lesquels R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés un hétérocycle azoté de formule (C) dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -0O0R5 , CN, -CONR5R6, -CO-NR,R8, alk-hétéroaryle ou hétéroaryle, Rc, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, 20 Rc,, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkényle, lesdits groupes alkyles ou alkényles précédemment cités comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, . R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles ou halogénoalkyles, ledits groupes alkyles et halogénoalkyles comprenant de 1 à 4 atomes 25 de carbone, . R, et R8 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons, . Alk représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 4 30 atomes de carbone, et . Alk' représente une chaîne alkylène linéaire, ramifiée, cyclique ou partiellement cyclique, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les composé objets de l'invention, on peut citer les composés suivants : 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1,2-diméthyl-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxamide acide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylique 2-{6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3- yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}-N, N'-diméthylacétamide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-3-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione Acide {6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl} acétique méthyl {6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-3(2H)-yl} acétate 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2- méthylquinazolin-4(3H)-one 1-{6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}-N,N-diméthylcyclopropanecarboxamide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1,2-diméthyl-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxamide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-3-méthylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, paranitrophényle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des méthodes pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés ci-après. Le schéma 1 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) 8 5 dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) telle que définie précédemment, R, représente un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, O-Alk-NR5R6, -O-alk-NR,R3, et R2 représente un groupe tel que défini précédemment. Schéma 1 (Méthode 1) : Ph Ra (VIII) 10 On condense le composé de formule Il (obtenu selon une réaction de Tschitschibabin décrite dans WO03084956), dans laquelle R, et R2 sont tels que définis pour le composé de formule I, avec le composé de formule III afin d'obtenir le composé de formule IV. On soumet le composé de formule IV à une réaction d'hydrolyse basique afin d'obtenir le composé de formule V. L'esterification du composé de formule V conduit 15 au composé de formule VI. Par action de triphosgène, on forme l'isocyanate correspondant au composé de formule VI, que l'on condense avec une amine de formule RaNH2 afin d'obtenir l'urée de formule VII. On soumet le composé de formule VII à une réaction de cyclisation en milieu basique afin d'obtenir le composé de formule VIII. On soumet le composé VIII à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un 20 dérivé halogéné Ra'X afin d'obtenir le composé de formule I dans laquelle R2 est tel que défini précédemment. Le schéma 2 présente une voie d'obtention des composés de formule (I)5 dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) telle que définie précédemment, R, est tel que défini précédemment, exceptés un groupe -OR5, - O-Alk-OR5, -COOR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, O-Alk-N R5R6, -O-Alk-NR7RB, et R2 représente un groupe tel que défini précédemment. Schéma 2 (Méthode 2) : (XV) (XVI) (I) Ph (X) Br Br Br 10 On condense le composé de formule IX (obtenu selon une réaction de Tschitschibabin décrite dans WO03084956), dans laquelle R2 est tel que défini pour le composé de formule I, avec le composé de formule III afin d'obtenir le composé de formule X. On soumet le composé de formule X à une réaction d'hydrolyse basique afin d'obtenir le composé de formule XI. L'esterification du composé de formule XI conduit au composé 15 de formule XII. Par action de N-Bromosuccinimide, on forme le composé de formule XIII. Par action de triphosgène, on forme l'isocyanate correspondant au composé de formule XIII, que l'on condense avec une amine de formule RaNH2 afin d'obtenir l'urée de formule XIV. On soumet le composé de formule XIV à une réaction de cyclisation en milieu basique afin d'obtenir le composé de formule XV. On soumet le composé de formule XV, 20 en présence d'un catalyseur palladié, d'un ligand et d'une base, -à une réaction avec des dérivés phénylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, -ou bien à une réaction de cyanation avec du cyanure de zinc suivie d'une hydrolyse acide, afin d'obtenir le composé de formule XVI. On soumet le composé XVI à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Ra'X afin d'obtenir le composé de formule I dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et R, est tel que défini précedemment, excepté un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -O-Alk- COOR5, -O-Alk-OR5, O-Alk-NR5R6, -O-alk-NR,R3. Le schéma 3 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (B) telle que définie précédemment et dans lesquels R, est tel que défini précédemment excepté un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, -OR5, -NR5R6, ou -COOR5, et R2 est tel que défini précédemment. Schéma 3 (Méthode 3) : (Rb.CO)ZO RbNH2 b (V) (xvip (1) On soumet le composé de formule V dans laquelle R, est tel que défini précédemment excepté un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles ou -COOR5, à une réaction de condensation avec un anhydride d'acide afin d'obtenir le composé de formule XVII dans laquelle R, et R2 sont tels que définis précedemment. On soumet le composé XVII à une réaction de substitution afin d'obtenir le composé de formule I dans laquelle R, et R2 sont tels que définis précédemment. Le schéma 4 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (B) telle que définie précédemment et dans lesquels R, représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, -OR5, -NR5R6, ou -COOR5, et R2 représente un groupe tel que défini précédemment. 12 Schéma 4 (Méthode 4) : Br Br (RbCO)2O Br (X111) (XVIII) (XIX) Br RbNH2 (I) On soumet le composé de formule XIII à une réaction de saponification en milieu basique afin d'obtenir le composé XVIII. On soumet le composé XVIII à une réaction de condensation avec un anhydride d'acide afin d'obtenir le composé de formule XIX. On soumet le composé XIX à une réaction de substitution afin d'obtenir le composé de formule XX. On soumet le composé de formule XX, en présence d'un catalyseur palladié, d'un ligand et d'une base, à une réaction avec des dérivés phénylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, afin d'obtenir le composé de formule I dans laquelle R, et R2 sont tels que définis précédemment. Le schéma 5 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (C) telle que définie précédemment, et dans lesquels R, représente un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, O-Alk-NR5R6, -O-alk-NR,R3 et R2 est tel que défini précédemment. 13 Schéma 5 (Méthode 5) : (V) (XXI) (XXI I) PouR. O y---Rc" R` (XXVIII) P ou Re.. (XXIII) On soumet le composé V à une réaction de condensation afin d'obtenir le composé XXI. Le composé XXI est soumis à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Rc..X ou d'un groupement protecteur afin d'obtenir le composé XXII. On soumet le composé XXII à une réaction de condensation avec un dérivé malonique afin d'obtenir le composé XXIII dans lequel Rc' et Rc sont définis tel que précédemment. On soumet le composé XXIII à une réaction de déprotection afin d'obtenir les composés de formule I dans laquelle R, et R2 sont tels que définis précédemment. Le schéma 6 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (C) telle que définie précédemment, et dans lesquels R, représente un groupe aryle ou hétéroaryle, où le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, -OR5, -NR5R6, ou -COOR5, et Rc, représente préférentiellement un alkyl et Rc" et R2 sont tels que définis précédemment. 14 Schéma 6 (Méthode 6) : Br Br Br (XVIII) (XXIV) (XXV) P ou Rc.. 0 Rc" R. (XXVIII) Br H ou Rc.. (XXV I ) (XXVII) (I) On soumet le composé XVIII à une réaction de condensation afin d'obtenir le composé XXIV. Le composé XXIV est soumis à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Rc..X ou d'un groupement protecteur afin d'obtenir le composé XXV. On soumet le composé XXV à une réaction de condensation avec un dérivé malonique afin d'obtenir le composé XXVI dans lequel Rc' et Rc sont définis tel que précédemment. On soumet le composé XXVI en présence d'un catalyseur palladié, d'un ligand et d'une base, à une réaction avec des dérivés phénylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, afin d'obtenir le composé de formule XXVII. On soumet le composé XXVII à une réaction de déprotection afin d'obtenir les composés de formule I dans laquelle R, et R2 sont tels que définis précédemment. Le schéma 7 présente une voie d'obtention des composés de formule (I) dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (C) avec Rc, representant un hydrogène et Rc, Rc,, tels que définis précedemment, et dans lesquels R, représente un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, O-Alk-NR5R6, -O-alk- NR,R3et R2 est tel que défini précédemment. 15 Schéma 7 (Méthode 7) : o,N_ ~COCI NO2 Ri (XXVIII) (XXIX) (XXX) (I) On condense le composé de formule Il, dans laquelle R, et R2 sont tels que définis précédemment, avec le chlorure de l'acide 4-nitro benzoïque afin d'obtenir le composé XXVIII. Le composé XXVIII est soumis à une réduction en présence de fer et d'acide acétique afin d'obtenir le composé XXIX. On soumet le composé XXIX à une réaction de condensation afin d'obtenir le composé XXX. On soumet le composé XXX à une réaction d'alkylation en présence d'un halogénure Rc,X et d'une base afin d'obtenir le composé de formule I dans laquelle R, et R2 sont tels que définis précédemment. Dans les schémas qui précèdent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (I) à (XXX) définies ci-avant. Ces composés sont utiles comme 20 intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés 25 dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les réactifs et intermédiaires, lorsque leur préparation n'est pas explicitée, sont connus dans la littérature ou commerciaux. Certains intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule I peuvent également servir en tant que produits finaux de formule (I), ainsi qu'il apparaîtra dans les exemples donnés ci-après. De façon similaire, certains composés de formule (I) de l'invention peuvent servir en tant qu'intermédiaires utiles pour la préparation d'autres composés de formule (I) selon l'invention. A titre d'exemple, les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés suivants : 2-{6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}-N,N'-diméthylacétamide, 2-{6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}-N,N'-diméthylacétamide, 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-3-[(3-méthyl-1,2, 4-oxadiazol-5-yl)méthyl]quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione, l'acide 3-{3-(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl}-2- méthylindolizin-1-yl}benzoïque, acide {6-[(1-méthoxy-2-phénylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin- 3(2H)-yl}acétique, Ethyl ({6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin- 3(2H)-yl}oxy)acétate, 3-amino-6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3y1)carbonyl]quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione, 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthylquinazolin-4(3H) -one, l'acide 3-{2-méthyl-3-[(2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl] indolizin-1- yl}benzoïque, 6-{[1(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylindolizin-3-yl]carbonyl} -3-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione, l'acide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylique, l'acide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthyl-4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylique. Abréviations : - DMF : N,N diméthylformamide - THF : tétrahydrofurane - DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène - HBTU : O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate 5 - DIEA : Diisopropyléthylamine - DME : Ethylène glycol diméthyl éther Les analyses RMN ont été réalisées sur des appareils BRUKER Avance 250MHz, 300MHz et 400MHz. 10 Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil BUCHI type B-450. Les analyses en spectrometrie de masse ont été réalisées sur un appareil Waters Alliance 2695 (UV : PDA996, MS : LCZ), Alliance 2695 (UV : PDA 996, MS : ZQ (simple Quad) ZQ1), Alliance 2695 (UV : PDA 996, MS : ZQ (simple Quad) ZQ2), Waters UPLC Acquity (UV : Acquity PDA, MS : SQD (simple Quad) SQW), Agilent MSD, Waters 15 ZQ, waters SQD. Exemple 1 : (composé n° 35) 2-{6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}-N, N'-diméthylacétamide 20 Méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate A 8g (23.1 mmoles) du sel de sodium de l'acide méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoïque (décrit dans WO03084956) dans 130m1 de DMF, sont ajoutés 1.51 ml (24.26 mmoles) d'iodure de méthyle sous atmosphère inerte à température ambiante. Après agitation 1 heure, de l'eau est ajoutée. Le précipité formé 25 est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 7.17g d'un solide jaune. MH+ : 339 Méthyl 2-({[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl]carbamoyl}amino)-5-[(1-méthoxy-2-30 méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate A 1.3g (3.84 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate dans 50m1 de dioxane sont ajoutés 0.798g (2.69 mmoles) de triphosgène dilué dans 10m1 de dioxane sous atmosphère inerte à température ambiante. Après agitation 1 heure, 1.25g (7.68 mmoles) de N, N diméthyl glycinamide acétate et 2.68m1 (19.21 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis hydrolysé à l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 1.8g d'un solide jaune. Point de fusion : 228 °C MH+=467 2-{6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}-N,N'-diméthylacétamide A 1.8g (3.86 mmoles) de méthyl 2-({[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl]carbamoyl}amino)-5-[ (1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate dans 25m1 de THF sont ajoutés 0.69m1 (4.63 mmoles) de DBU à température ambiante sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Le THF est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide jaune obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). La mousse orange obtenue est reprise dans un minimum de méthanol. Après ajout d'eau le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 1.14g d'une poudre jaune. Point de fusion : 290 °C MH+=435 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 1.82 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.95 (t, J=6.85Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.43, 1H), 7.66 (d, J=8.87Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.47Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.02Hz, 1H), 9.53 (d, J=7.26Hz, 1H), 11.83 (s, 1H) Exemple 2 : (composé n° 68) 2-{6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}-N,N'-diméthylacétamide A 0.150g (0.35 mmole) de 2-{6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}-N,N'-diméthylacétamide dans 5ml de DMF sont ajoutés sous atmophère inerte à température ambiante 0.04m1 (0.69 mmole) d'iodure de méthyle et 0.225g (0.69 mmole) de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est agité 2,5 heures à température ambiante puis hydrolysé à l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). Le solide obtenu est repris dans un minimum de méthanol. Après ajout d'eau le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.135g d'un solide jaune. Point de fusion : 276 °C MH+ : 449 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 1.82 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.97 (t, J=7.05Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.75Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.75Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.67H, 1H), 8.19 (d, J=2.19Hz, 1H), 9.75 (d, J=7.13Hz, 1H) Exemple 3 : (composé n° 36) 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-3-[(3-méthyl-1,2, 4-oxadiazol-5-yl)méthyl]quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione 20 Méthyl {6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate A 2g (5.91 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxyindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate dans 65m1 de dioxane, sont ajoutés sous atmosphère inerte à température ambiantel.22g (4.14 mmoles) de triphosgène dilué dans 15m1 de dioxane. 25 Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis 1.48g (11.82 mmoles) de méthyl glycinate et 4.12m1 (29.55 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 18 heures puis 1.08g (5.91 mmoles) de DBU sont ajoutés. Après agitation 24 heures, le milieu est hydrolysé à l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate 30 de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). Le solide obtenu est recristallisé à chaud dans du méthanol. On obtient 1.5g d'un solide jaune. Point de fusion : 253 °C15 MH+=422 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-3-[(3-méthyl-1,2, 4-oxadiazol-5-yl)méthyl]quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione A 0.1g (0.25 mmole) de méthyl {6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate dans 5ml de DMF, sont ajoutés sous atmosphère inerte à température ambiante 0.14g (0.37 mmoles) de HBTU, 0.21m1 (1.23 mmoles) de DIEA puis 0.18g (1.23 mmoles) de (1E)-N'-hydroxyéthanimidamide. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 °C 24 heures. Après hydrolyse à l'eau, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide jaune obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane méthanol (95/5). On obtient 0.046g d'un solide jaune. Point de fusion : 176 °C MH+ : 446 1H-RMN (D6-DMSO, 500 MHz) : 1.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (t, J=7.04Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.48Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.81 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.32Hz, 1H), 8.11 (d, J=1.92Hz, 1H), 9.54 (d, J=7.43Hz, 1H), 12.01 (s, 1H) Exemple 4 : (composé n° 14) Sel de sodium de l'acide 3-{3-(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl} -2-méthylindolizin-1-yl}benzoïque Méthyl 2-amino-5-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate A 0.812g (2.6 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[(2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate dans 17m1 de dichlorométhane sont ajoutés sous atmosphère inerte à température ambiante 0.492g (2.73 mmoles) de N-bromosuccinimide. Le milieu réactionnel est agité 2 heures puis hydrolysé à l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée avec une solution aqueuse 20 saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 0.9g d'un solide jaune. MH+ : 387, 389 Méthyl 2-amino-5-({1-[3-(méthoxycarbonyl)phényl]-2-méthylindolizin-3-yI}carbonyl) benzoate A 0.410g (1.06 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3- yl)carbonyl]benzoate dans 8ml d'un mélange DME/H2O (5/1) sont ajoutés sous atmosphère d'argon à température ambiante 0.229g (1.27 mmoles) d'acide [3-(méthoxycarbonyl)phenyl] boronique, 0.492g (2.12 mmoles) de phosphate de potassium dihydraté, 0.024g (0.02 mmole) de tétrakis de triphényl phosphine palladium. Le milieu réactionnel est chauffé 18 heures à 90 °C. Le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant au dichlorométhane. On obtient 309mg d'un solide jaune. Point de fusion : 232 °C MH+ : 443 Méthyl5-({1-[3-(méthoxycarbonyl)phényl]-2-méthylindolizin-3-yl} carbonyl)-2-[(propylcarbamoyl)amino]benzoate A 308mg (0.68 mmoles) de méthyl 2-amino-5-({1-[3-(méthoxycarbonyl)phényl]-2- méthylindolizin-3-yl}carbonyl)benzoate dans 5.6m1 de dioxane, sont ajoutés sous atmosphère inerte à température ambiante 0.143mg (0.47 mmole) de triphosgène dilué dans 2m1 de dioxane. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à température ambiante puis sont ajoutés 0.28m1 (2.03 mmoles) de triéthylamine, 0.11 ml (1.35 mmoles) de n- propylamine dilué dans 4m1 de dioxane. Après agitation 2 heures, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 215mg d'un solide jaune. Point de fusion : 143 °C MH+ : 496 Sel de sodium de l'acide 3-{3-[(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl]-2-méthylindolizin-1-yl}benzoïque A 0.203mg (0.39 mmole) de méthyl5-({1-[3-(méthoxycarbonyl)phényl]-2-méthylindolizin-3-yl}carbonyl) -2-[(propylcarbamoyl)amino]benzoate dans 4ml de méthanol, sont ajoutés 0.96m1 (0.96 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 7 heures. Le milieu réactionnel est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. A 0.158g (0.33 mmole) du solide obtenu sont ajoutés à température ambiante 0.31 ml (0.31 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Le milieu réactionnel est agité une heure puis du diisopropyléther est ajouté. Le précipité obtenu est filtré, rincé au diisopropyléther puis séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 155mg d'un solide jaune. Point de fusion : 361 °C MH+ : 504 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 0.88 (t, J=7.97Hz, 3H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 2H), 6.94 (t, J=6.78Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.58Hz, 1H), 7.39 (t, J=758Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.92-7.95 (m, 1H), 8.17 (d, J=2Hz, 1H), 9.33 (d, J=7.58hz, 1H) Exemple 5 : (composé n° 24) Sel de sodium de l'acide {6-[(1-méthoxy-2-phénylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétique 6-[(1-méthoxy-2-phénylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-phényl-4H-3, 1-benzoxazine-4-one A 4.22g (14.78 mmoles) du chlorure de l'acide 4-oxo-2-phényl-4H-3,1-benzoxazine-6-carboxylique (décrit dans WO06097625) dans 100mI de dichloroéthane 2230 sont ajoutés, sous atmosphère inerte à température ambiante 2.25m1 (16.12 mmoles) de triéthylamine et 3g (13.44 mmoles) de 1-méthoxy-2-phénylindolizine (selon méthode décrite dans WO03084956) dilué dans 20m1 de dichloroéthane. Après agitation une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré, rincé au dichloroéthane. Le filtrat est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est filtré sur un paté de silice en éluant au dichlorométhane. On obtient 4.4g d'un solide jaune. MH+ : 473 Acide méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxyindolizin-3-yl)carbonyl]benzoïque A 4.4g (9.31 mmoles) de 6-[(1-méthoxy-2-phénylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-phényl-4H-3, 1-benzoxazine-4-one dans 50m1 de N-méthylpyrrolidone sont ajoutés 1.56g (27.94 mmoles) d'hydroxyde de potassium dissous dans 4ml d'eau à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 °C 24 heures. Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol (95/5). On obtient 3.05g d'un solide vert. Point de fusion : 106 °C. MH+ : 387 Méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxy-2-phénylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate A 3.03g (7.84 mmoles) de l'acide méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxyindolizin-3-yl)carbonyl]benzoïque dans 50m1 de DMF, sont ajoutés 0.54m1 (8.63 mmoles) d'iodure de méthyle et 2.8g (8.63 mmoles) de carbonate de césium sous atmosphère inerte à température ambiante. Après agitation 3 heures à température ambiante, de l'eau est ajoutée. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 1.98g d'un solide jaune. MH+ : 401 Ethyl{6-[(1-méthoxy-2-phénylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yI}acétate A 0.4g (1 mmole) de méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxyindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate dans 50m1 de dioxane sont ajoutés 0.208g (0.7 mmole) de triphosgène dilué dans 15m1 de dioxane sous atmosphère inerte à température ambiante. Après agitation 1 heure, 0.279g (2 mmoles) de d'éthyl glycinate et 0.70m1 (5 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Après agitation 2 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. Après une nuit à température ambiante, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane méthanol (95/5). On obtient 0.362g d'un solide jaune. Point de fusion : 221 °C MH+=498 Sel de sodium de l'acide {6-[(1-méthoxy-2-phénylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétique A 0.312mg (0.63 mmole) d'éthyl{6-[(1-méthoxy-2-phénylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}acétate dans 10m1 de méthanol, sont ajoutés 0.75m1 (0.75 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 7 heures. Le milieu réactionnel est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. A 0.250g (0.53 mmole) du solide obtenu sont ajoutés à température ambiante 0.52m1 0.52 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Le milieu réactionnel est agité une heure puis du diisopropyléther est ajouté. Le précipité obtenu est filtré, rincé au diisopropyléther puis séché sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit. On obtient 0.237g d'un solide jaune. Point de fusion : 337 °C MH+ : 470 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 3.64 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.00-7.1 (m, 6H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.37Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.07Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.92Hz, 1H), 9.55 (d, J=7.15Hz, 1H), 11.27 (s, 1H) Exemple 6 : (composé n° 34) Ethyl ({6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1,4- dihydroquinazol in-3(2H)-yl}oxy)acétate Méthyl 5-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-{[(prop-2-en-1-yloxy) carbamoyl]amino}benzoate A 0.4g (1.18 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate dans 10m1 de dioxane sont ajoutés 0.251g (0.83 mmoles) de triphosgène dilué dans 3ml de dioxane sous atmosphère inerte à température ambiante. Après agitation 2.5 heures, 0.267g (2.36 mmoles) de O-prop-2-èn-1-ylhydroxylamine et 0.82m1 (5.91 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité une heure puis hydrolysé à l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, une solution aqueuse saturé de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient 0.581g d'un solide jaune. MH+ : 438 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-3-(prop-2-en-1- yloxy)quinazoline-2,4(l H,3H)-dione A 0.370mg (0.85 mmole) de méthyl 5-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-{[(prop-2-en-1-yloxy) carbamoyl]amino}benzoate dans 5ml de méthanol, sont ajoutés 1.27m1 (1.27 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 1 heure. Le milieu réactionnel est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 0.293g d'un solide jaune. Point de fusion : 258 °C MH+ : 406 3-hydroxy-6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione A 0.276g (0.65 mmole) de 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-3-(prop-2-en-1-yloxy) quinazoline-2,4(1H,3H)-dione dans 7ml de dichlorométhane sont ajoutés sous atmosphère inerte à 0 °C 0.15m1 (1.18 mmoles) de phényl silane et 0.030g (0.03 mmole) tétrakis de triphénylphosphine palladium. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à température ambiante puis filtré. Le précipité est rincé au dichlorométhane. Le solide est repris dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Après ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau, séché sous pression réduite une nuit à 50 °C. On obtient 0.208mg d'un solide jaune. Point de fusion : 300 °C MH+ : 366 Ethyl({6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1,4-15 dihydroquinazolin-3(2H)-yl}oxy)acétate A 0.36g (0.99 mmole) de 3-hydroxy-6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione dans 12.5m1 d'éthanol sont ajoutés 0.11 ml (0.99 mmole ) de bromoacétate d'éthyle puis 0.14m1 (0.99 mmole) de triéthylamine à température ambiante sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est agité 18 heures 20 puis 0.14m1 (0.99 mmole) de triéthylamine et 0.11 ml (0.99 mmole) de bromoécétate d'éthyle sont ajoutés. Après 18 heures d'agittaion à température ambiante le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol. On obtient 217mg d'une poudre jaune. 25 MH+=452 Point de fusion = 230 °C 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 1.05-1.25 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.16-4.22 (q, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.97-6.97 (t, 1H), 7.20-7.24 (t, 1H), 7.28-7.30 (d, 1H), 7.65-7.67 (d, 1H), 7.88-7.91 (d, 1H), 8.08 (s, 30 1H), 9.52-9.54 (d, 1H), 11.9 (s, 1H) Exemple 7 : (composé n° 51) 3-amino-6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3y1)carbonyl]quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione A 0.2g (0.6 mmole) de méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3- yl)carbonyl]benzoate dans 10m1 de dioxane sont ajoutés 0.123g (0.41 mmole) de triphosgène sous atmosphère inerte à température ambiante. Après agitation 10 minutes, 58p1 (1.2 mmoles) d'hydrate d'hydrazine et 0.4m1 (3 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 3 heures puis hydrolysé à l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol (95/5). On obtient 16mg d'un solide jaune. Point de fusion : 220 °C MH+=365 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 1.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.95 (t, J=6.95Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.69Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.69Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.69Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.09Hz, 1H), 9.52 (d, J=6.95Hz, 1H), 1.90 (s, 1H) Exemple 8 : (composé n° 15) 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthylquinazolin-4(3H) -one 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthyl-4H-3, 1-benzoxazin-4-one 0.100g (0.31 mmole) de l'acide méthyl 2-amino-5-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3- yl)carbonyl]benzoïque (exemple 150 décrit dans WO03084956) dans 1 ml d'anhydride acétique sont chauffés 3 heures à reflux. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. On obtient 0.107g d'un solide jaune. Point de fusion : 218 °C 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthylquinazolin-4(3H) -one 0.100g (0.29 mmole) de 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthyl-4H-3, 1-benzoxazin-4-one dans 2ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20 % sont chauffés 2 heures à 50 °C puis hydrolysé avec 3ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % et porté à 50 °C 2 heures. Le milieu réactionnel est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à pH=9. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 40 °C une nuit. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10). On obtient 67mg d'un solide jaune. Point de fusion : 290 °C MH+ : 348 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 1.75 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.98 (t, J=7.07Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.19Hz, 1H), 8.20(d, J=2.23Hz, 1H), 9.61 (d, J=7.07Hz, 1H), 5 12.39 (s, 1 H) Exemple 9 : (composé n° 43) Sel de sodium de l'acide 3-{2-méthyl-3-[(2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl] indolizin-1-yl}benzoïque 10 Acide 2-amino-5-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoïque A 1.91g (4.69 mmoles) de méthyl 2-amino-5-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate dans 30m1 de méthanol sont ajoutés 4.92m1 (4.92 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé 10 heures au reflux puis hydrolysé avec une solution aqueuse 15 d'acide chlorhydrique IN. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenue est rincé par du diisopropyléther et du dichlorométhane, séché sous pression réduite une nuit à 50 °C. On obtient 1.55g d'un solide jaune. 20 MH+ : 374 Point de fusion : 230 °C 6-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthylquinazolin-4(3H) -one 0.450g (1.15 mmoles) de l'acide 2-amino-5-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3- 25 yl)carbonyl]benzoïque dans 3.79m1 d'anhydride acétique sont chauffés 1.5 heures à reflux sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. 0.457g (1.15mmoles) du solide obtenu dans 8ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque 0.5N dans du dioxane sont chauffés 1 heure à 50 °C. Après ajout de diisopropyléther, le précipité formé est filtré, rincé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. 30 On obtient 182mg d'un solide jaune. MH+ : 348 Méthyl 3-{2-méthyl-3-[(2-métyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazol in-6-yl)carbonyl]indolizin-1-yl}benzoate 28 A 0.256g (0.65 mmole) de 6-[(1-bromo-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthylquinazolin-4(3H)-one dans 9ml DMF sont ajoutés sous atmosphère d'argon à température ambiante 0.139g (0.78 mmole) d'acide [3-(méthoxycarbonyl)phenyl] boronique, 0.321g (1.29 mmoles) de phosphate de potassium dihydraté dissous dans 0.81m1 d'eau, 0.0149g (0.01 mmole) de tétrakis de triphényl phosphine palladium.Le milieu réactionnel est chauffé 15 minutes à 150 °C sous micro-ondes. Après dilution à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol (95/2). On obtient 172mg d'un solide jaune. Point de fusion : 232 °C MH+ : 452 Sel de sodium de l'acide 3-{2-méthyl-3-[(2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl] indolizin-1-yl}benzoïque A 0.171g (0.38 mmole) de méthyl 3-{2-méthyl-3-[(2-métyl-4-oxo-3,4- dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl]indolizin-1-yl}benzoate dans 4ml de méthanol sont ajoutés 0.45m1 (0.45 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé 10 heures au reflux puis hydrolysé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est rincé à l'eau puis séché sous pression réduite une nuit à 50 °C. A 0.056g du solide obtenu dans 4ml de méthanol sont ajoutés 0.12m1 (0.12 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité une heure puis du diisopropyléther est ajouté. Le précipité obtenu est filtré, rincé au diisopropyléther puis séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 58mg d'un solide jaune. Point de fusion : 344 °C MH+ : 438 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 1.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 7.04 (t, J=6.70Hz, 1H), 7.25-7.44 (m, 3H), 7.55 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.71 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.70Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.04Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.59 (d, J=6.70Hz, 1H), 12.53 (s, 1H) Exemple 10 : (composé n° 48) 6-{[1(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylindolizin-3-yl]carbonyl} -3-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione Méthyl 2-amino-5-[(1-hydroxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]benzoate A 0.8g (1.93 mmoles) de méthyl 2-amino-5-{[1-(benzyloxy)-2-méthylindolizin-3-yl]carbonyl}benzoate dans 30m1 de DMF sont ajoutés à température ambiante sous atmosphère inerte 0.365mg (5.79 mmoles) de formiate d'ammonium et 0.102g (0.1 mmole) de palladium sur charbon (10 %). Le milieu réactionnel est agité 3 heures à température ambiante puis filtré. Le palladium est rincé à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile verte. MH+ : 325 Méthyl 2-amino-5-{[1-(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylindolizin-3- yl]carbonyl}benzoate A 0.313g ( 0.97 mmole) de méthyl 2-amino-5-{[1 hydroxy-2-méthylindolizin-3-yl]carbonyl}benzoate dans 10m1 de DMF sont ajoutés 0.161g (1.16 mmoles) de 1-bromo-2-methoxyéthane, 0.359mg (1.16 mmoles) de carbonate de césium sous atmophère inerte à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, hydrolysé à l'eau puis acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. La solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec une mélange dichlorométhane métanol (95/5). On obtient 150mg d'une huile jaune. MH+ : 383 Méthyl 5-{[1-(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylindolizin-3-yl]carbonyl}-2- [(propylcarbamoyl)amino]benzoate A 0.2g (0.52 mmoles) de méthyl 2-amino-5-{[1-(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylindolizin-3-yl]carbonyl}benzoate dans 5ml de dioxane sont ajoutés sous atmosphère inerte à température ambiante 0.108g (0.37 mmole) de triphosgène dilué dans 1 ml de dioxane. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis sont ajoutés 0.22m1 (1.57 mmoles) de triéthylamine, 0.09m1 (1.05 mmoles) de npropylamine. Après agitation 18 heures, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 170mg d'un solide jaune. Point de fusion : 125 °C MH+ : 468 6-{[1(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylindolizin-3-yl]carbonyl} -3-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione A 0.17g (0.36 mmole) de méthyl 5-{[1-(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylindolizin-3-yl]carbonyl}-2-[ (propylcarbamoyl)amino]benzoate dans 5ml de méthanol sont ajoutés à température ambiante 0.44m1 (0.44 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 7 heures. Le milieu réactionnel est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 79mg d'un solide jaune. Point de fusion : 215 °C MH+ : 436 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 0.89 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 6.95 (t, J=7.17Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.44Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.86Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.44Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.11 Hz, 1H), 9.51 (d, J=7.17Hz, 1H), 1.7 (s, 1H) Exemple 11 : (composé n° 62) Sel de sodium de l'acide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylique (1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)(4-nitrophényl)méthanone A 1.7g (10.77 mmoles) de 1-méthoxy-2-méthylindolizine dans 15m1 de dichloroéthane sont ajoutés 1.8m1 (12.92 mmoles) de triéthylamine à température ambiante sous atmosphère inerte puis goutte à goutte 2.2g (11.85 mmoles) du chlorure de l'acide 4-nitrobenzoïque. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante, hydrolysé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé par de l'éther diéthylique. On obtient 3g d'un solide orange. MH+ :311 Point de fusion :151 °C (4-aminophényl)(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl) méthanone A 2.97g (9.57 mmoles) de (1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)(4-nitrophényl)méthanone dans 120m1 d'un mélange 2/1 d'eau et d'éthanol sont ajoutés 1.93g (34.46 mmoles) de fer et 8.21 ml (143.57 mmoles) d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 °C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de clorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlométhane, méthanol (90/10). On obtient 2.58g d'un solide jaune. MH+ :281 Ethyl 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylate A 0.4g (1.43mmoles) de (4-aminophényl)(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl) méthanone dans 6ml de toluène sont ajoutés 0.36m1 de diéthyl éthoxyméthylène malonate, sous atmosphère inerte à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé à 110 °C pendant 1h45 puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 8.2m1 de diphényl ether puis chauffé à 230 °C pendant 1h20. Après ajout de diisopropyléther et de pentane à température ambiante, le précipité formé est filtré, rincé au pentane. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane méthanol (90/10). On obtient 142mg de'une poudre jaune. MH+ :405 Point de fusion : 271 °C Ethyl 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylate A 10g (23.24 mmoles) d'éthyl 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylate dans 100m1 de DMF sont ajoutés à température ambiante, sous atmosphère inerte 3.8g (27.89 mmoles) de carbonate de potassium et 1.74m1 (27.89 mmoles) d'iodure de méthyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 °C pendant 1h30. Le milieu réactionnel est filtré sur talc, dilué au dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée au sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlométhane, méthanol (90/10). On obtient 9.1g d'un solide jaune. Point de fusion : 258 °C MH+ : 419 Sel de sodium de l'acide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydroquinol ine-3-carboxylique A 0.348g (0.83 mmoles) de éthyl 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylate dans 4ml d'un mélange t-butanol, eau (1/1) sont ajoutés à température ambiante 0.34m1 (0.34 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 2 heures. Le milieu réactionnel est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol (95/5). A 0.231g du solide obtenu dans 4ml de méthanol sont ajoutés 0.56m1 (0.56 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Le milieu réactionnel est agité une heure puis du diéthyléther est ajouté. Le précipité obtenu est filtré, rincé au diéthyléther puis séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 265mg d'un solide jaune Point de fusion : 258 °C MH+ : 391 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 1.75 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.96 (t, J=6.43Hz, 1H), 7.22 (t, J=6.89, 1H), 7.66 (d, J=8.72Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.27Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.27Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.69 (s, 5 1H), 9.57 (d, J=7.35Hz, 1H) Exemple 12 : (composé n° 73) Sel de sodium de l'acide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylique 10 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-prop-2-èn-1-yl-2H-3, 1-benzoxazine-2,4(1 H)-dione A 1g (2.85 mmoles) de 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2H-3,1-benzoxazine-2,4(1H) -dione dans 15m1 de DMF sont ajoutés 0.5m1 (5.71 mmoles) de 15 bromure d'allyle et 0.19g (4.28 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % sous atmosphère inerte à température ambinate. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Après ajout de glace au résidu, le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 0.773g d'un solide jaune. 20 MH+ : 391 Ethyl 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl] -2-méthyl-4-oxo-1-prop-2-èn-1-yl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate A 0.66g (1.52 mmoles) de 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-prop-2- 25 èn-1-yl-2H-3,1-benzoxazine-2,4(1H)-dione dans 30m1 de DMF sont ajoutés 0.49m1 (3.80 mmoles) d'acétoacétate d'éthyle dilué dans 20m1 de DMF anhydre sous atmosphère inerte à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante une nuit puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée 30 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol (95/5). On obteint 0.441g d'un solide jaune. Point de fusion : 101°C MH+ : 459 34 Ethyl 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthyl-4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylate A 0.307 (0.67moles) d'éthyl 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2- méthyl-4-oxo-1-prop-2-èn-1-yl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate dans 12m1 d'un mélange DMFt-butanol, eau (1/1) sont ajoutés à température ambiante 6.7mg (0.02 mmole) de dichloro(2,6,10-dodecatriène)-1,12-diyl ruthénium (IV) sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est chauffé 30 minutes à 120 °C sous micro-ondes puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le précipité obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane, méthanol (95/5). On obtient 94mg d'un solide jaune. Point de fusion : 257 °C MH+ : 419 Sel de sodium de l'acide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydroquinol ine-3-carboxylique A 0.066g (0.16 mmoles) d'éthyl 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2- méthyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate dans 4ml d'éthanol sont ajoutés à température ambiante 0.32m1 (0.32 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 2 heures. Le milieu réactionnel est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice en éluant avec 25 un mélange dichlorométhane, méthanol (95/5). A 0.019g du solide obtenu dans 2ml de méthanol sont ajoutés 0.04m1 (0.04 mmole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Le milieu réactionnel est agité une heure puis du diéthyléther est ajouté. Le précipité obtenu est filtré, rincé au diéthyléther puis séché sous pression réduite à 50 °C une nuit. On obtient 16mg d'un solide jaune. 30 MH+ : 391 1H-RMN (D6-DMSO, 400 MHz) : 1.79 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.91 (t, J=6.28Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.70Hz, 1H), 7.61-7.77 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 9.50 (d, J=6.56Hz, 1H) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau : - Me et Et représentent respectivement des groupes méthyle et éthyle ; - le trait ondulé représente la liaison rattachée au reste de la molécule ; - PF représente le point de fusion du composé, exprimé en degrés Celsius ; - M+H+ représente la masse du composé, obtenue par LC-MS (Liquid Chromatography - Mass Spectroscopy). Tableau (I) R3 N° R, R2 ® R Sel PF (°C) M+H+ 1 -OMe Me O / 292 392 0 N 2 -OMe Me O 343 350 H N N H 3 -OMe Me O / 285 334 H N 4 -OMe Me O 298 364 N N H -OMe Me O 277 392 ® o N H 6 -OMe Me Nom/ HCI 268 461 ® ~O 7 -OMe Me O/N~ / 260 421 N ® o N H 8 -OMe Me O N-~ HCI 255 447 Nom/ ® /o N H 9 -OMe Me O 317 378 N H 10 -OMe Me p F, ,F / 345 432 F N H 11 -OMe Me p ~O Na 351 408 O H 13 -OMe Me p "O / 313 407 N , NH2 O H 14 o O / Na 361 482 -CMe N ® ~o N H 15 -OMe Me O 287 348 H N N 16 -OMe Me O / 291 402 H N F F F 17 -OMe Me p/OH 294 394 N N H 18 -OMe Me O ~OH 292 408 N H o 19 -OMe Me N o\\ o~ / 211 420 20 -OMe Me O ~O / 254 422 O N H 21 -OMe Me O Na 333 422 O ~p- H 22 phény) me p O-/ / 246 482 e N O \Ô H 23 -OMe Me O / 147 406 24 -OMe phény O /~O Na 337 470 le N \Ô 25 -OMe phényle p O-/ / 220 498 N \Ô O H 26 -OMe Me ® NO / 213 422 H 27 -OMe Me N / 266 408 H p O-/ 28 -OMe Me N \Ô / 230 436 O H 29 -OMe Me O / 191 420 N 30 -OMe Me N O / 149 466 N~O 31 -OMe Me O ~0 176 436 N N 32 -OMe Me p ~O Na 344 406 33 -OMe phlenY O / 250 484 H 34 -OMe Me O 230 452 O O 0 1 /o N H 35 -OMe Me \ 290 435 p N- /O H 36 -OMe Me O ~O, / 176 446 N \ IN N H 37 -OMe Me O / 145 389 N/-N H 38 -OMe Me ~ Na 339 432 N ` IN N-N N H 39 -OMe Me H / 297 437 O ~N-pue p H 40 -OMe phény H 353 483 le p N H 41 -OMe phlény p N 313 497 ® ~o N H 42 -OMe phény H / 274 499 le O N_Oi N \Ô H 43 Me O Na 344 438 N 44 -OMe phlény O Na 304 484 H 42 -OMe - OMe - OMe -O-(CH2)2-OCH3 - OMe - OMe - OMe phény le phény le 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Me Me Me Me Me Me - OMe Me - OMe 2962438 228 508 267 446 Na 310 392 215 436 Na 418 Na 321 496 220 365 Na 283 422 266 423 54 Me -OMe 55 Me - OMe 56 Me - OMe - OMe phény le 57 - OMe phény le 58 59 Me - OMe - OMe phény le 60 61 Me - OMe 43 2962438 268 449 226 479 262 419 236 525 249 484 249 436 512 101 459 o O O 62 -OMe Me \ Na 258 391 63 -OMe Me o / 150 450 N H 64 -OMe phlény N p / 265 511 ® /o N H 65 -OMe phény N- / 225 511 le N \Ô /o N H (chiral) 66 -OMe phlény o NHEt / 307 511 O N H 67 -OMe phlény O NEt2 / 324 539 O H 68 -OMe Me \ / 276 449 p N. N \Ô /o N \ 69 -OMe Me p ~NEt2 / 290 461 o ® p N H 70 -OMe Me O 433 O \ N o o 71 -OMe Me 257 419 72 -OMe Me Na 254 405 73 -OMe Me \ Na / 391 74 -OMe Me NMe2 268 432 ® N 75 -OMe Me O 258 418 O NHMe ® N 76 -OMe Me O 313 404 O NH2 77 -OMe Me O / 91 461 O O ® N O O O 78 -OMe Me ® N Na 267 433 79 ~N Me N F HCI 264 519 ® ~O 80 o Me O Na 246 590 N ® F ® N~o 81 ~IÎ Me O Na 267 562 N F ® N 82 OMe Me O 271 405 O 83 OMe Me O Na 270 377 O OH 84 OMe Me O 333 85 OMe Me CN / 325 358 CONH2 86 OMe Me N / 224 432 Pr 87 OMe Me N N`EN Na 336 401 o 1 N 88 OMe Me O CONMe2 298 418 89 OMe Me O / 294 404 O NHMe 90 OMe Me N / 207 444 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteurs des FGFs. Exemple 13 : Angiogenèse in vitro de cellules HUVEC induite par le FGF-2 Afin de démontrer la capacité des antagonistes aux FGF-Rs de la présente invention à inhiber l'angiogenèse induite au FGF, des expériences d'angiogenèse in vitro ont été réalisées avec des cellules endothéliales humaines de type HUVEC stimulées par du FGF-2 ou b-FGF. Pour ce faire, des matrices composées de matrigel (growth factor reduced matrigel, Becton Dickinson 356230) et de collagène (rat tail collagen type I, becton dickinson 354236) sont déposées à raison de 160p1 dans chaque puits de chamberslide (Biocoat Cellware collagen, Type 1, 8-well culturesides : Becton dickinson 354630), ou 60p1 par puits de plaques 96 puits (Biocoat collagen) cellware, Becton Dickinson 354407). La matrice est préparée en mélangeant 1/3 de matrigel, 1 mg/m1 final de collagène, NaOH (0.1N)(0.026x le volume de collagène en p1), PBS lx, le volume est ensuite ajusté par de l'eau. Les gels sont maintenus pendant 1 heure à 37 °C pour permettre leur polymérisation. Ensuite, les cellules endothéliales veineuses humaines (HUVEC réf : C-12200 - Promocell) ont été ensemencées à 15.103 ou 6.103 cellules/puits dans 400 ou 120 pl (pour les plaques 8 ou 96 puits respectivement) de milieu EBM (Clonetics C3121) + 2 % FBS + hEGF 10pg/ml. Elles sont stimulées avec 1 ou 3 ng/ml de FGF-2 (R&D system, 133-FB-025 ; Invitrogen, PHG0026) pendant 24h à 37 °C en présence de 5 % de CO2. Après 24 heures, la longueur du réseau de microtubules formés est mesurée à l'aide d'un système d'analyse d'images assisté par ordinateur (Imagenia Biocom, Courtaboeuf, France) et la longueur totale des pseudotubules dans chaque puits est déterminée. La moyenne de la longueur totale du réseau de microcapillaire est calculée en pm pour chaque condition correspondant à la moyenne sur 6 réplicats. La stimulation par du FGF2 permet l'induction de la formation de nouveaux tubules. Un antagoniste aux FGF-Rs est considéré comme actif dans ce test à partir du moment où il est capable d'inhiber partiellement cette angiogenèse à une dose inférieure ou égale à 300nM Exemple de criblage d'antagonistes aux FGF-Rs. Dans cette expérience, les molécules sont évaluées à 3 et 30 nM sur une induction de l'angiogenèse de cellules humaines HUVEC par du FGF-2. Les antagonistes composés N°87, 88, 89 et 90 sont déclarés actifs car présentant une activité inhibitrice de la formation des pseudotubules supérieure ou égale à 20 % à une dose inférieure ou égale à 300nM. Tableau 1 : Angiogenèse in vitro de cellules HUVEC stimulées par du FGF-2 et effet des antagonistes aux FGF-Rs (inhibition de l'angionèse en pourcentage du contrôle). Pourcentage d'inhibition de l'angiogenèse (%) Composés N° 3nM 30nM 87 41 33 88 39 33 89 39 46 90 26 46 Exemple 14 : Prolifération in vitro de cellules HUVEC induite par le FGF-2 Afin de démontrer la capacité des antagonistes aux FGF-Rs de la présente invention à inhiber la prolifération cellulaire induite au FGF, des expériences de prolifération in vitro ont été réalisées avec des cellules endothéliales humaines de type HUVEC stimulées par du FGF-2 ou b-FGF. Pour ce faire, des cellules endothéliales veineuses humaines HUVEC (promocell, C-12200) sont ensemencées à raison de 5000 cellules par puits de plaque 96 puits (Biocoat collagenl cellware, Becton Dickinson 354650) dans 100p1 de milieu de déprivation RPMI1640 (Invitrogen, 31872-025) supplémenté par 0.5 ou 1 % SVF, 2mM glutamine, 2mM pyruvate de sodium lx (Invitrogen, 11360-039) et NEAA lx (Invitrogen, 11140-035) pendant une nuit à à 37 °C en présence de 5 % de CO2. Le lendemain matin, le milieu est aspiré et remplacé par 50p1 de milieu de déprivation contenant les antagonistes à une concentration 2x auxquels s'ajoutent 50p1 de FGF-2 (R&D system, 133-FB-025 ; Invitrogen, PHG0026) à 0.2ng/ml (soit 2x). Après 48 ou 72h, 100p1 de Oeil Titer-GLOTM Luminescent Oeil Viability Assay (Promega, G7571) sont ajoutés pendant 10 min afin de mesurer à l'aide d'un luminomètre la quantité d'ATP présent dans les cellules et en relation avec le nombre de cellules par puits correspondant à la prolifération cellulaire. Les antagonistes de la présente invention sont considérés actifs à partir du moment où ils sont capables d'inhiber la prolifération de cellules HUVEC induite au FGF- 2 à une dose inférieure ou égale à 300nM. Exemple de prolifération cellulaire de cellules HUVEC induite par du FGF-2 et inhibée par des antagonistes aux FGF-Rs. Les composés N°66 et N°69 inhibent la prolifération cellulaire induite au FGF-2 car, en leur présence, une réduction de la prolifération supérieure ou égale à 20 % est observée pour des doses inférieures ou égales à 300nM. Tableau 2 : Prolifération cellulaire de cellules HUVEC stimulées par du FGF-2 et effet des antagonistes aux FGF-Rs (inhibition de la prolifération en pourcentage du contrôle) Pourcentage d'inhibition de la prolifération (%) Composés N° 30nM 300nM 69 26 49 66 17 45 Plus généralement, tous les composés selon l'invention sont actifs à la dose de 300nM en angiogenèse in vitro de cellules HUVEC induites par le FGF-2 ou en prolifération in vitro de cellules HUVEC induites par le FGF-2. Exemple 15 : Modèle d'angiogenèse inflammatoire chez la souris L'angiogenèse est requise pour le développement des maladies inflammatoires chroniques comme l'arthrite rhumatoïde. La formation des nouveaux vaisseaux permet non seulement la perfusion des tissus pathologiques mais également le transport de cytokines responsables de l'établissement de la chronicité de la maladie. Le modèle décrit par Colville-Nash et al en 1995 permet d'étudier des agents pharmacologiques susceptibles de moduler l'apparition de l'angiogenèse dans un contexte inflammatoire. Le modèle est développé sur des souris femelles OF1 (Charles River laboratories) d'environ 25g et par groupe de 12. Les animaux sont anesthésiés avec du pentobarbital sodique (60 mg/kg ; Sanofi Nutrition Santé animale)) par voie intrapéritonéale. Une poche d'air est créée sur le dos de la souris par injection de 3 ml d'air en sous-cutanée. Après le réveil, les animaux reçoivent un traitement en général par gavage et reçoivent une injection de 0.5 ml d'adjuvant de Freund (Sigma) avec 0.1 % d'huile de croton (Sigma) dans la poche. Sept jours après, les souris sont à nouveau anesthésiées et placées sur une plaque chauffante à 40 °C. Un ml de rouge carmin (Aldrich chemicals, 5 % dans 10 % de gélatine) est injecté à la veine de la queue. Les animaux sont ensuite mis à 4 °C pendant 2-3 heures. Les peaux sont ensuite prélevées et mises à sécher pendant 24 h dans une étuve à 56 °C. Les tissus secs sont pesés et mis dans 1.8 ml de solution de digestion (dithiothreitol 2 mM, Na2HPO4 20mM, EDTA 1 mM, papaïne 12 U/ml) pendant 24 h. Le colorant est alors dissous dans 0.2 ml de NaOH 5M. Les peaux sont centrifugées à 2000rpm pendant 10 mn à température ambiante. Les surnageants sont filtrés sur membranes d'acétate de cellulose 0.2 pm. Les filtrats sont lus dans un spectrophotomètre à 492 nm contre une gamme étalon de rouge carmin. Deux paramètres sont étudiés : le poids sec du granulome et la quantité de colorant après digestion des tissus. Les résultats sont exprimés en valeurs moyennes (± sem). Les différences entre les groupes sont testées avec une ANOVA suivie d'un test de Dunnet dont le groupe de référence est le groupe "témoin solvant". Les antagonistes aux FGF-Rs sont évalués entre 1 et 50 mg/kg en utilisant de la methylcellulose / tween (0,6 % v/v) comme véhicule ou tout autre véhicule permettant la solubilisation du principe actif. Les molécules sont quotidiennement administrées oralement (une ou deux fois par jour) par gavage. Les antagonistes de la présente invention sont considérés comme actifs à partir du moment où ils permettent une réduction significative du paramètre angiogénique soit la réduction de la quantité de colorant rouge carmin dans les peaux des animaux traités. Exemple d'évaluation d'antagonistes aux FGF-Rs dans le modèle d'angiogenèse inflammatoire hez la souris. Les composés N°76 et N°35 (exemple 1) à 10 ou 30mg/kg, après une semaine de traitement quotidien, réduisent de façon significative les deux paramètres mesurés : le poids du granulome (poids sec de la peau) correspondant à la part inflammation du modèle et le contenu en colorant correspondant à l'angiogenèse. Tableau 3: Effet des antagonistes au FGF-Rs dans un modèle d'angiogenèse inflammatoire sur le poids sec des peaux ou sur leur contenu en colorant rouge carmin. Modèle d'angiogenèse inflammatoire Inhibition en % du Inhibition en % paramètre du paramètre inflammatoire (masse angiogénique du granulome) (contenu en colorant) Composé N° 76 ; 10mg/kg 19 23 Composé N° 62 (exemple 11) ; 10mg/kg 38 43 Composé N° 35 (exemple 1) ; 30mg/kg 36 36 Composé N° 1 ; 30mg/kg 24 44 Composé N° 11 ; 10mg/kg 23 14 Composé N° 20 ; 30mg/kg 28 25 Composé N° 15 (exemple 8) ; 30mg/kg 21 21 Composé N° 69 ; 30mg/kg 35 11 Composé N° 76 ; 10mg/kg 19 23 Exemple 16: Modèle de carcinome mammaire orthotopique 4T1 chez la souris Afin d'évaluer l'effet des antagonistes FGF-Rs dans un modèle tumoral murin, des cellules de carcinome mammaire de souris 4T1 sont injectées dans la glande mammaire. Les cellules prolifèrent jusqu'à formation d'une tumeur après infiltration des cellules du micro-environnement tumoral. Les cellules 4T1 sont cultivées en milieu RPMI1640, 10 % SVF, 1 0/0 glutamine supplémenté par lmg/ml de généticine. Le jour de l'injection chez la souris, la concentration cellulaire des 4T1 est ajustées à 2.106 cellules/ml dans du PBS afin d'injecter 1.105 cellules dans 50p1. Des souris (Balb/c, femelles, Charles. River, 8+/-2 semaines environ) sont anesthésiées par injection intrapéritonéale d'un mélange 5 % Rompum (xylazine), 10 0/0 Imalgène (kétamine) et 85 % NaCl à raison de 10ml/kg. La zone d'injection (mamelon en haut et à droite) est désinfectée avec de l'hexomédine. Après avoir vortexé les cellules, 50p1 sont prélevées dans une seringue et injectées dans le mamelon avec une aiguille 26G. Le jour d'injection correspond au J1. Chaque groupe de souris est au nombre de 15 (10 souris seront consacrées aux dosages ELISA et 5 souris à l'histologie. Les antagonistes aux FGF-Rs sont évalués entre 1 et 50 mg/kg dans de la methylcellulose / tween (0,6 % v/v) ou tout autre véhicule permettant la solubilisation du principe actif. Les molécules sont quotidiennement administrées oralement (une ou deux fois par jour) par gavage et ce de J5 à J21, veille du prélèvement. A partir de J5, les tumeurs sont mesurées dès que possible, tous les deux jours, voire tous les jours en fin d'expérimentation à l'aide d'un caliper (pied à coulisse). Elle se fait de la manière suivante: la plus grande longueur (L) et la perpendiculaire par rapport au centre (I) sont mesurées en mm. Le volume en mm3 est alors défini grâce à la formule mathématique qui détermine le volume d'une ellipsoïde: (12 * L)*0.52. Le jour du prélèvement, en général J22, les souris sont sacrifiées par excès de pentobarbital sodique après avoir mesuré le volume des tumeurs. Les tumeurs sont ensuite dégagées, photographiées et pesées. Les poumons sont également prélevés et les métastases sont comptées après coloration de boin. Les antagonistes de la présente invention sont considérés comme actifs à partir du moment où ils permettent une réduction significative du volume de la tumeur et/ou du nombre de métastases pulmonaires. Exemple de carcinome mammaire 4T1 chez la souris. Les composés considérés comme actifs dans le modèle d'angiogénèse inflammatoire sont évalués dans le modèle de carcinome mammaire 4T1 chez la souris entre 1 et 50 mg/kg et ont montré une réduction du volume tumoral jusqu'à 37 % et une diminution du nombre de métastases pulmonaires jusqu'à 38 %. Il apparaît donc que les composés de la formule (I) selon la présente invention, par leur effet antagoniste du FGF, réduisent in vitro et in vivo l'angiogénèse, la croissance tumorale et la metastasisation. De manière générale, les FGFs et leurs recepteur sont impliqués de façon importante par l'intermédiaire de sécrétions autocrines, paracrines ou juxtacrines dans les phénomènes de dérégulation de la stimulation de la croissance des cellules cancéreuses. De plus, les FGFs et leurs récepteurs affectent l'angiogénèse tumorale qui joue un rôle prépondérant à la fois sur la croissance de la tumeur mais aussi sur les phénomènes de métastasisation.35 L'angiogénèse est un processus de génération de nouveaux vaisseaux capillaires à partir de vaisseaux préexistants ou par mobilisation et différentiation de cellules de la moelle osseuse. Ainsi, à la fois une prolifération incontrôlée des cellules endothéliales et une mobilisation d'angioblastes à partir de la moelle osseuse sont observées dans les processus de néo-vascularisation des tumeurs. Il a été montré in vitro et in vivo que plusieurs facteurs de croissance stimulent la prolifération endothéliale, et notamment le FGF-1 ou a-FGF et le FGF-2 ou b-FGF. Ces deux facteurs induisent la prolifération, la migration et la production de protéases par les cellules endothéliales en culture et la néo-vascularisation in vivo. Les a-FGF et b-FGF interagissent avec les cellules endothéliales par l'intermédiaire de deux classes de récepteurs, les récepteurs de haute affinité à activité tyrosine kinase (FGF-Rs) et les récepteurs de basse affinité de type héparane sulfate protéoglycane (HSPGs) situés à la surface des cellules et dans les matrices extracellulaires. Alors que le rôle paracrine de ces deux facteurs sur les cellules endothéliales est largement décrit, ces FGFs pourraient également intervenir sur ces cellules à travers un processus autocrine. Ainsi, les FGFs et leurs récepteurs représentent des cibles très pertinentes pour les thérapies visant à inhiber les processus d'angiogénèse (Keshet E, Ben-Sasson SA.,. J. Clin. Invest, (1999), vol. 501, pp104-1497 ; Presta M, Rusnati M, Dell'Era P, Tanghetti E, Urbinati C, Giuliani R et al, New York: Plenum Publishers, (2000), pp7-34, Billottet C, Janji B, Thiery J.P., Jouanneau J, Oncogene, (2002) vol. 21, pp8128-8139). Par ailleurs, des études systématiques visant à déterminer l'expression due aux FGFs et de leurs récepteurs (FGF-Rs) sur différents types de cellules tumorales mettent en évidence qu'une réponse cellulaire à ces deux facteurs est fonctionnelle dans une grande majorité de lignées tumorales humaines étudiées. Ces résultats supportent l'hypothèse qu'un antagoniste des récepteurs aux FGFs pourrait également inhiber la prolifération des cellules tumorales (Chandler LA, Sosnowski BA, Greenlees L, Aukerman SL, Baird A, Pierce GF., Int.J.Cancer, (1999), vol. 58, pp81-451). Les FGFs jouent un rôle important dans la croissance et le maintien des cellules de la prostate. Il a été montré à la fois dans des modèles animaux et chez l'homme qu'une altération de la réponse cellulaire à ces facteurs joue un rôle primordial dans la progression du cancer de la prostate. En effet dans ces pathologies on enregistre à la fois une augmentation de la production des a-FGF, b-FGF, FGF-6, FGF-8 etc... par les fibroblastes, les cellules stromales, les cellules basales résiduelles, les cellules endothéliales présentes au niveau de la tumeur et une augmentation de l'expression des récepteurs aux FGFs et des ligands par les cellules tumorales. Ainsi une stimulation paracrine des cellules cancéreuses de la prostate s'opère, et ce processus serait un composant majeur de cette pathologie. Un composé possédant une activité antagoniste des récepteurs aux FGFs tels que les composés de la présente invention peut représenter une thérapie de choix dans ces pathologies (Girl D, Ropiquet F., CIin.CancerRes., (1999), vol. 71, pp5-1063 ; Doll JA, Reiher FK, Crawford SE, Pins MR, Campbell SC, Bouck NP., Prostate, (2001), vol. 305, pp 49-293) (Sahadevan et al., 2007) (Kwabi-Addo et al., 2004). Plusieurs travaux montrent la présence de FGFs et de leurs récepteurs FGF- Rs à la fois dans les lignées tumorales humaines du sein (notamment MCF7) et dans des biopsies de tumeurs. Ces facteurs seraient responsables dans cette pathologie de l'apparition de phénotype très agressif et induisant une forte métastasisation. Ainsi un composé possédant une activité antagoniste des récepteurs FGF-Rs, comme les composés de la formule I, peut représenter une thérapie de choix dans ces pathologies (Vercoutter-Edouart A-S, Czeszak X, Crépin M, Lemoine J, Boilly B, Le Bourhis X et al., Exp.Cell Res., (2001), vol. 262, pp59-68) (Schwertfeger, 2009). Les mélanomes cancéreux sont des tumeurs qui induisent avec une fréquence importante des métastases et qui sont très résistantes aux différents traitements de chimiothérapie. Les processus d'angiogénèse jouent un rôle prépondérant dans la progression d'un mélanome cancéreux. De plus, il a été montré que la probabilité d'apparition de métastases augmente très fortement avec l'augmentation de la vascularisation de la tumeur primaire. Les cellules de mélanomes produisent et sécrètent différents facteurs angiogéniques dont le a-FGF et le b-FGF. Par ailleurs, il a été montré qu'une inhibition de l'effet cellulaire de ces deux facteurs par le récepteur FGF-R1 soluble bloque in vitro la prolifération et la survie des cellules tumorales de mélanome et bloque in vivo la progression tumorale. Ainsi un composé possédant une activité antagoniste des récepteurs aux FGFs comme les composés de la présente invention peut représenter une thérapie de choix dans ces pathologies (Rofstad EK, Halsor EF., Cancer Res., (2000) ; Yayon A, Ma Y-S, Safran M, Klagsbrun M, Halaban R., Oncogene, (1997), vol. 14, pp 2999-3009). Les cellules de gliome produisent in vitro et in vivo du a-FGF et du b-FGF et possèdent à leur surface, différents récepteurs aux FGFs. Cela suggère donc que ces deux facteurs par un effet autocrine et paracrine jouent un rôle pivotai dans la progression de ce type de tumeur. De plus, comme la plupart des tumeurs solides, la progression des gliomes et leur capacité à induire des métastases, est très dépendante des processus angiogéniques dans la tumeur primaire. Il a également été montré que des antisens du récepteur FGF-R1 bloquent la prolifération d'astrocytomes humains. De plus, des dérivés des naphthalenesulfonates sont décrits pour inhiber les effets cellulaires des a-FGF et b-FGF in vitro et l'angiogénèse induite par ces facteurs de croissance in vivo. Une injection intracérébrale de ces composés induit une augmentation très significative de l'apoptose et une diminution importante de l'angiogénèse se traduisant par une régression considérable de gliomes chez le rat. Ainsi un composé possédant une activité antagoniste des a-FGF et / ou b-FGF et / ou des récepteurs aux FGFs, comme les composés de la présente invention, peut représenter une thérapie de choix dans ces pathologies (Yamada SM, Yamaguchi F, Brown R, Berger MS, Morrison RS, Glia , (1999), vol. 76, pp28-66 ; Auguste P, Gürsel DB, Lemière S, Reimers D, Cuevas P, Carceller F et al., Cancer Res., (2001), vol. 26, pp 61-1717) (Loilome et al., 2008). Une angiogenèse active est également décrite pour les hépatocarcinomes ou carcinome hépatocellulaire (HCC). In vivo, la progression tumorale des HCC nécessite un apport important en oxygène et nutriment. Les hépatocarcinomes sont des tumeurs typiquement angiogénique, parce qu'une altération drastique est observée au niveau de la vascularisation artérielle, et que celle ci conduit à l'acquisition d'un potentiel invasif et métastatique (Tanaka et al., 2006). Les FGFs participent activement au développement de l'angiogenèse tumorale au sein des HCC et sont fréquemment associés au processus inflammatoire. Ils sont également surexprimés dans le cadre d'hépatites chroniques et de cirrhoses du foie (Uematsu et al., 2005) et le niveau sérique de FGF a été corrélé avec la progression clinico-pathologique des HCC. De plus, le récepteur FGF-R4 ainsi que le FGF-R1 ont été décrits comme participant activement à la tumorigenèse des HCC (Huang et al., 2006) ( Nicholes et al., 2002). Les antagonistes de la présente invention peuvent donc être un traitement de choix des carcinomes hépatocellulaires ou hépatocarcinomes. Dans les cancers du poumon de type NSCLC (Non-Small Oeil Lung Cancer), des travaux récents montrent que les b-FGF, FGF-9, FGF-R1 and FGF-R2 sont régulièrement co-exprimés dans les lignées de cancer NSCLC et spécialement dans celles résistantes au traitement anti-EGFR comme le gefitinib. Ces expressions sont en relation avec la capacité de prolifération par une signalisation cellulaire autocrine et de croissance indépendante d'un ancrage des tumeurs de type NSCLC et principalement celle insensible au traitement par le gefitinib (Marek et al., 2008). De plus, le b-FGF a été suggéré comme jouant un role important dans la survie des cellules NSCLC lors de traitement par chimiothérapie en induisant la surexpression des protéines antiapoptotiques BCL-2, BCL-X, XIAP or BIRC3 (PArdo et al., 2002, 2003 et 2006). Ainsi, un antagoniste des récepteurs aux FGFs comme ceux de la présente invention, peuvent représenter une thérapie de choix des cancers du poumon de type NSCLC, seuls, en association avec des inhibiteurs du récepteur à l'EGF ou des chimiothérapies. Dans environs 10 % des cancers gastriques, une amplification génique de FGF-R2 est observée. Cette amplification est associée à un prognostic vital faible pour les cancers de type diffus. La prolifération des cellules tumorales peut être indépendante du ligand ou dépendante de l'activation paracrine par du FGF-7 (Turner et al., 2010). Les antagonistes de la présente invention peuvent donc être un traitement de choix des cancers gastriques. Plus récemment le rôle potentiel d'agents pro angiogéniques dans les leucémies et lymphomes a été documenté. En effet de manière générale il a été rapporté que des clones cellulaires dans ces pathologies peuvent être soit détruits naturellement par le système immunitaire soit basculer dans un phénotype angiogénique qui favorise leur survie puis leur prolifération. Ce changement de phénotype est induit par une sur expression de facteurs angiogéniques notamment par les macrophages et / ou une mobilisation de ces facteurs à partir de la matrice extracellulaire (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), vol. 207, pp106-190). Parmi les facteurs angiogéniques, le b-FGF a été détecté dans de nombreuses lignées cellulaires tumorales lymphoblastiques et hématopoiétiques. Les récepteurs aux FGFs sont également présents sur la majorité de ces lignées suggérant un possible effet cellulaire autocrine des a-FGF et b-FGF induisant la prolifération de ces cellules. Par ailleurs il a été rapporté que l'angiogénèse de la moelle osseuse par des effets paracrines était corrélée à la progression de certaines de ces pathologies. De manière plus particulière il a été montré dans les cellules CLL (chronic lymphocytic leukemia) que le b-FGF induit une augmentation de l'expression de protéine anti apoptotique (Bcl2) conduisant à une augmentation de la survie de ces cellules et participe donc de manière importante à leur cancérisation. De plus, les taux de b-FGF mesurés dans ces cellules sont très bien corrélés avec le stade d'avancement clinique de la maladie et la résistance à la chimiothérapie appliquée dans cette pathologie (fludarabine). Ainsi, un composé possédant une activité antagoniste des récepteurs FGFs, comme les composés de la présente invention, peut représenter une thérapie de choix soit seul soit en association avec la fludarabine ou d'autres produits actifs dans cette pathologie (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), vol. 207, pp106-190 ; Gabrilove JL, Oncologist, (2001), vol. 6, pp4-7). De plus, il a été montré dans de nombreux travaux récents que les FGFs et FGF-Rs participent activement à la résistance des cellules tumorales et/ou endothéliales aux traitements par chimiothérapies, radiothérapies ou encore aux traitements anti-VEGF. Ces résistances mettent en oeuvre différents méchanismes cellulaires comme la protection contre l'apoptose par une régulation positive de la protéine Bd-xi par FGF-R4 dans le cas de résistance de cancer mammaire à la doxorubicine (Roidl et al., 2009) ou par la production de FGF-2 dans le cadre d'une résistance au cisplatine de tumeurs de la vessie (Miyake et al., 1998), par l'activation de la voie Pi3K/AKT par le couple FGF2/FGF-R1 dans le cas de résistance à la cytarabine de cellules de leucémie myéloïdes aigues (Karajannis et al., 2006), par la stimulation de la voie RAS/MAP-K, P13-K et mTOR par le FGF-1 pour certaines tumeurs mammaires résistantes aux traitements anti-estrogen (Manuvakhova et al., 2006). Le couple FGFs/FGF-Rs est également impliqué dans la résistance aux traitements anti-VEGF dans le cadre de carcinomes pancréatiques (Casanovas et al., 2005) ou de glioblastomes (Batchelor et al., 2007) ou encore dans les phénomènes de résistances aux radiothérapies (Gu et al., 2004 ; Moyal et al., 2009). Ainsi, les composés de la présente invention pourraient être associés aux thérapies existantes pour limiter l'apparition de phénomènes de résistance. De plus, l'invasion tumorale, une des marques de la malignité, consiste en la translocation de cellules tumorales du foyer néoplastique initial vers les tissus hôtes environnants, permettant à la tumeur de pénétrer à l'intérieur de l'endothélium vasculaire afin de circuler et de former des foyers métastatiques distants de la tumeur primaire. De plus en plus d'articles récents suggèrent que des changements dans l'architecture tissulaire à la périphérie de la tumeur seraient à l'origine du processus de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). L'EMT est un processus cellulaire par lequel les cellules épithéliales modulent leur phénotype et acquièrent des propriétés de cellules mésenchymateuses par la disruption de l'adhésion intercellulaire et l'augmentation de la motilité cellulaire jouant ainsi un rôle crucial dans la progression tumorale en conférant un phénotype invasif et métastatique à des carcinomes. Les facteurs de croissance comme les FGFs participent à ce processus cellulaire de part leur activité stimulatrice de la migration et de l'invasion cellulaire mais également, pour les récepteurs aux FGFs, par leur capacité à interagir avec les cadherines, facilitant ainsi la migration des cellules tumorales (Cowin et al., 2005). Les antagonistes aux FGF-Rs décrits ici, peuvent être utilisés pour prévenir ces phases métastatiques d'un grand nombre de cancer. Il existe une corrélation entre le processus d'angiogénèse de la moelle osseuse et les "extramedullar disease" dans les CML (chronic myelomonocytic leukemia). Différentes études démontrent que l'inhibition de l'angiogénèse, en particulier par un composé possédant une activité antagoniste des récepteurs aux FGFs, pourrait représenter une thérapeutique de choix dans cette pathologie. La prolifération et la migration de cellules musculaires lisses vasculaires contribuent à l'hypertrophie intimale des artères et joue ainsi un rôle prépondérant dans l'athérosclérose et dans la resténose après angioplastie et endoarterectomie. Des études in vivo montrent, après lésion de la carotide par "balloon injury", une production locale de a-FGF et de b-FGF. Dans ce même modèle un anticorps neutralisant anti FGF2 inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et diminue ainsi l'hypertrophie intimale. Une protéine chimérique FGF2 liée à une molécule telle que la saporine inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires in vitro et l'hypertrophie intimale in vivo (Epstein CE, Siegall CB, Biro S, Fu YM, FitzGerald D., Circulation, (1991), vol. 87, pp84-778 ; Waltenberger J., Circulation, (1997), pp96-4083). Ainsi, les antagonistes des récepteurs FGFs, tels que les composés de la présente invention représentent une thérapie de choix, soit seul, soit en association avec des composés antagonistes d'autres facteurs de croissance impliqués dans ces pathologies comme le PDGF, dans le traitement des pathologies liées à la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires telles que l'athérosclérose, la resténose post-angioplastie ou suite à la pose de prothèses endovasculaires (stents) ou lors de pontages aorto-coronariens. L'hypertrophie cardiaque intervient en réponse à un stress de la paroi ventriculaire induit par une surcharge en terme de pression ou de volume. Cette surcharge peut être la conséquence de nombreux états physio pathologiques comme l'hypertension, l'AC (aortic coarctation), l'infarctus du myocarde, et différents troubles vasculaires. Les conséquences de cette pathologie sont des changements morphologiques, moléculaires et fonctionnels comme l'hypertrophie des myocytes cardiaques, l'accumulation de protéines matricielles et la ré-expression de gènes foetaux. Le b-FGF est impliqué dans cette pathologie. En effet l'addition de b-FGF à des cultures de cardiomyocytes de rat nouveau-né modifie le profil des gènes correspondants aux protéines contractiles conduisant à un profil de gènes de type foetaux. De manière complémentaire des myocytes de rat adulte montrent une réponse hypertrophique sous l'effet du b-FGF, cette réponse etant bloquée par des anticorps neutralisants anti b-FGF. Des expériences réalisées in vivo sur des souris transgéniques "knock-out" pour le b- FGF, montrent que le b-FGF est le facteur stimulant majeur de l'hypertrophie des myocytes cardiaques dans cette pathologie (Schultz JeJ, Witt SA, Nieman ML, Reiser PJ, Engle SJ, Zhou M et al., J.Clin. Invest., (1999), vol. 19, pp104-709). Ainsi un composé, comme les composés de la présente invention, possédant une activité antagoniste des récepteurs aux FGFs représente une thérapie de choix dans le traitement de l'insuffisance cardiaque et toute autre pathologie associée à une dégénérescence du tissu cardiaque. Ce traitement pourrait être réalisé seul ou en association avec les traitements courants (beta-bloquants, diurétiques, antagonistes d'angiotensine, antiarrythmiques, anti-calciques, anti-thrombotiques etc...). Les troubles vasculaires dus au diabète se caractérisent par une altération de la réactivité vasculaire et du flux sanguin, une hyperperméabilité, une réponse proliférative exacerbée et une augmentation des dépôts de protéines matricielles. De manière plus précise le a-FGF et le b-FGF sont présents dans les membranes pré rétiniennes de patients ayant des rétinopathies diabétiques, dans les membranes des capillaires sous jacents et dans l'humeur vitrée de malades souffrants de rétinopathies prolifératives. Un récepteur du FGF soluble capable de lier à la fois le a-FGF et le b-FGF est développé dans les troubles vasculaires liés au diabète (Tilton RG, Dixon RAF, Brock TA., Exp. Opin. Invest. Drugs, (1997), vol. 84, pp6-1671). Ainsi un composé comme les composés de formule I possédant une activité antagoniste des récepteurs aux FGFs représente une thérapie de choix soit seul soit en association avec des composés antagonistes d'autres facteurs de croissance impliqués dans ces pathologies comme le VEGF. La fibrose est la formation anormale de tissus cicatriciels faisant suite à une lésion tissulaire et conduit à une altération chronique et progressive des organes touchés pouvant aboutir à une dysfonction grave de l'organe touché. Elle peut avoir lieue dans tous les tissus mais est principalement prévalente au niveau d'organes exposés à des aggressions chimiques ou biologiques comme les poumons, la peau, les reins, le tube digestif, le foie ... Les FGFs participent à ce processus cellulaire en favorisant la production et l'accumulation de matrices extracellulaires par les fibroblastes, leur prolifération et infiltration au niveau de nombreux organes comme les reins ou les poumons (Khalil et al., 2005) (Strutz et al., 2003). Des antagonsites de l'activité de ces FGFs comme les molécules de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association dans le traitement de la fibrose. L'arthrite rhumatoïde (RA) est une maladie chronique avec une étiologie inconnue. Alors qu'elle affecte de nombreux organes, la forme la plus sévère de RA est une inflammation synoviale des articulations progressive aboutissant à la destruction. L'angiogénèse semble affecter de manière importante la progression de cette pathologie. Ainsi le a-FGF et le b-FGF ont été détectés dans le tissu synovial et dans le fluide articulaire de patients atteints de RA, indiquant que ce facteur de croissance intervient dans l'initiation et / ou la progression de cette pathologie. Dans des modèles de AIA (adjuvant-induced model of arthritis) chez le rat, il a été montré que la sur-expression de b-FGF augmente la sévérité de la maladie alors qu'un anticorps neutralisant anti b-FGF bloque la progression de la RA (Malemud, 2007) (Yamashita A, Yonemitsu Y, Okano S, Nakagawa K, Nakashima Y, Irisa T et al., J.Immunol., (2002), vol. 57, pp 168-450 ; Manabe N, Oda H, Nakamura K, Kuga Y, Uchida S, Kawaguchi H, Rheumatol, (1999), vol. 20, pp38-714). Ainsi les composés selon l'invention représentent une thérapie de choix dans cette pathologie. Des articles scientifiques récents documentent l'implication du b-FGF dans la douleur neuropathique. En effet, une augmentation de la production de b-FGF astroglial est observée dans les astrocytes à la suite d'une lésion de la moêlle épinière (Madiai et al., 2003). Ce b-FGF contribue à la douleur neuropathique de contact ou allodynie. Le traitement à l'aide d'un anticorps neutralisant anti-FGF2 réduit cet allodynie mécanique (Madiai et al., 2005). Les antagonistes de la présente invention sont des traitements de choix de la douleur en inhibant l'effet du FGF-2 sur ces récepteurs. Il a été également décrit que les taux de facteurs de croissance ayant une activité pro angiogénique tels les FGF-1 et -2 étaient fortement augmentés dans le liquide synovial de patients atteint d'ostéoarthrite. Dans ce type de pathologie on enregistre une modification importante de la balance entre les facteurs pro et anti angiogènes induisant la formation de nouveaux vaisseaux. Et par voie de conséquence la vascularisation de structures non vascularisée tels que les cartilages articulaires ou les disques inter vertébraux. Ainsi, l'angiogenèse représente un facteur clef dans la formation osseuse (ostéophytes) contribuant ainsi à la progression de la maladie. De manière complémentaire, l'innervation des nouveaux vaisseaux peut également contribuer aux douleurs chroniques associées à cette pathologie (Walsh DA., Curr Opin Rheumatol. 2004 Sep;16(5):609-15) Ainsi les composés selon l'invention représentent une thérapie de choix dans cette pathologie Les IBD (inflammatory bowel disease) comprennent deux formes de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : les UC (ulcerative colitis) et la maladie de Crohn's (CD). Les IBD sont caractérisées par une dysfonction immunitaire se traduisant par une production inappropriée de cytokines inflammatoires induisant l'établissement d'un système micro-vasculaire local. Cette angiogénèse d'origine inflammatoire a pour conséquence une ischémie intestinale induite par vasoconstriction. Des taux circulants et locaux de b-FGF importants ont été mesurés chez des patients atteints de ces pathologies (Kanazawa S, Tsunoda T, Onuma E, Majima T, Kagiyama M, Kkuchi K., American Journal of Gastroenterology, (2001), vol. 28, pp 96-822 ; Thorn M, Raab Y, Larsson A, Gerdin B, Hallgren R., Scandinavian Journal of Gastroenterology, (2000), vol. 12, pp35-408). Les composés de l'invention présentant une activité anti angiogénique importante dans un modèle d'angiogénèse inflammatoire représentent une thérapie de choix dans ces pathologies. Une autre maladie ayant une composante inflammatoire importante et pour laquelle une forte implication des FGFs et FGF-Rs est décrite est l'hyperplasie bégnine de la prostate (BPH). La BPH est une maladie liée au vieillissement qui se caractérise par une hyperplasie des tissus glandulaires et du stroma autour de l'urètre jusqu'à son obstruction. Au niveau cellulaire, cette pathologie fait intervenir une hyperplasie des cellules basales, une augmentation de la masse stromale, un dépôt de matrice amplifié ou encore une réduction de l'élasticité des tissus (Untergasser et al., 2005). Les FGFs participent au développement de cette maladie en stimulant la prolifération des cellules stromales et épithéliales prostatiques et notamment le FGF-7 ou KGF mais aussi le FGF-2, ou le FGF-17 (Wang 2008 , Boget 2001, Giri 2001). De plus, les FGFs favorisent l'étape de transdifférenciation en modifiant les interaction cellules épithéliales / cellules stromales, et ce, en association avec le TGF-13 (Untergasser 2005). Enfin, certains récepteurs comme le FGF-R1 sont surexprimés au niveau de la BPH favorisant l'induction de la pathologie et potentialisant les effets paracrines du FGF-2. (Boget 2001). Un antagoniste de l'effet de ces FGFs est donc un traitement de choix de l'hyperplasie bégnine de la prostate. Le psoriasis est une maladie chronique de la peau provoquée par une hyperprolifération des kératinocytes de l'épiderme alors que l'acanthome à cellules claires (ACC) est un néoplasme bénin de l'épiderme faisaint également intervenir une prolifération anormale des kératinocytes. Ces deux maladies de peau ont des caractéristiques histologiques proches malgré des causes sousjacentes différentes: un épaississement de l'épiderme, des infiltrations inflammatoires de lymphocytes et de neutrophiles, la dilatation et la tortuosité des capillaires papillaires. Dans les deux cas, le KGF ou FGF-7 joue un rôle prépondérant dans le développement de la pathologie (Kovacs et al., 2006) (Finch rt al., 1997). L'utilisation des antagonistes de la présente invention peut permettre de ralentir le développement de telles maladies de la peau. Les récepteurs FGF-R1, -R2 et -R3 sont impliqués dans les processus de chronogénèse et osteogénèse. Des mutations conduisant à l'expression de FGF-Rs toujours activés ont été reliées à un grand nombre de maladies génétiques humaines se traduisant par des malformations du squelette comme les syndromes de Pfeiffer, Crouzon, Apert, Jackson-Weiss et Bear-Stevenson cutis gyrata. Certaines de ces mutations affectant plus particulièrement le récepteur FGF-R3 conduisent notamment à des achondroplasies (ACH), des hypochondroplasies (HCH) et des TD (Thanatophoric dysplasia); ACH étant la forme la plus courante de nanisme. D'un point de vue biochimique l'activation soutenue de ces récepteurs s'effectue par une dimérisation du récepteur en absence de ligand (Chen L., Adar R. , Yang X. Monsonego E.O., LI C., Hauschka P.V, Yagon A. and Deng C.X., (1999), The Journ. Of Clin. Invest., vol. 104, n° 11, pp 1517-1525). Ainsi les composés de l'invention présentant une activité antagoniste des FGFs ou des récepteurs aux FGF et inhibant la signalisation intracellulaire dépendante des FGF-Rs représentent une thérapie de choix dans ces pathologies. Par ailleurs on connaît que le tissu adipeux est un des rares tissus qui chez l'adulte peut se développer ou régresser. Ce tissu est très vascularisé et un réseau très dense de micro vaisseaux entoure chaque adipocyte. Ces observations ont conduit à tester l'effet d'agent anti angiogéniques sur le développement du tissu adipeux chez l'adulte. Ainsi il apparaît que dans des modèles pharmacologiques chez la souris ob/ob, l'inhibition de l'angiogenèse se traduit par une perte significative de poids des souris (Rupnick MA et al, (2002), PNAS, vol. 99, n°16, pp 10730-10735). De plus, les FGFs apparaissent comme des régulateurs clé de l'adipogenèse chez l'Homme (Hutley et al., 2004). Ainsi un composé antagoniste des récepteurs aux FGFs possédant une activité anti angiogénique puissante peuvent représenter une thérapie de choix dans les pathologies liées à l'obésité. Grâce à leur faible toxicité et leurs propriétés pharmacologiques et biologiques, les composés de la présente invention trouvent leur utilisation dans le traitement et la prévention de tout carcinome ayant un degré de vascularisation important tels que les carcinomes du poumon, sein, prostate, oesophage, pancréas, foie, colon, rein ou induisant des métastases tels que les carcinomes du colon, sein, foie, estomac, les mélanomes ou étant sensibles au a-FGF ou au b-FGF de manière autocrine ou encore dans des pathologies de type gliome lymphomes et leucémies ou enfin dans tout phénomène de résistance aux thérapies. Ces composés représentent une thérapie de choix soit seul soit en association avec une chimiothérapie, une radiothérapie ou tout autre traitement adaptés. Les composés selon l'invention trouvent également leur utilisation dans le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires comme l'athérosclérose, la resténose post angioplastie dans le traitement des maladies liés aux complications apparaissant suite à la pose de prothèses endovasculaires et/ou de pontages aorto-coronariens ou d'autres greffes vasculaires et l'hypertrophie cardiaque ou de complications vasculaires du diabète comme les rétinopathies diabétiques. Les composés selon l'invention trouvent également leur utilisation dans le traitement et la prévention de maladies inflammatoires chroniques comme l'arthrite rhumatoïde les IBD ou l'hyperplasie bénigne de la prostate. Enfin les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention des achondroplasies (ACH), des hypochondroplasies (HCH) et des TD (Thanatophoric dysplasia), comme également dans le traitement de l'obésité. Les produits selon l'invention trouvent également leur utilisation dans le traitement et la prévention de la dégénérescence maculaire, notamment la dégénérescence maculaire liée à l'âge (ou DMLA). Un caractère majeur de la perte de la vision chez l'adulte est la néo-vascularisation et les hémorragies consécutives qui causent des désordres fonctionnels importants au niveau de l'oeil et qui se traduisent par une cécité précoce. Récemment, l'étude des mécanismes impliqués dans les phénomènes de néo-vascularisation oculaire a permis de mettre en évidence l'implication de facteur pro-angiogéniques dans ces pathologies. En mettant en oeuvre un modèle de néoangiogenèse choroidienne induite par laser il a été possible de confirmer que les produits selon l'invention permettent également de moduler la néo- vascularisation de la choroïde. Par ailleurs, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention des thrombopénies dues notamment à une chimiothérapie anticancéreuse. Il a été en effet démontré que les produits de l'invention peuvent améliorer les taux des plaquettes circulantes lors d'une chimiothérapie. Enfin, les produits selon l'invention trouve une utilisation dans le traitement et la prévention des maladies de peau comme le psoriasis ou l'acanthome à cellules claires, dans la lutte contre la progression de la fibrose hépatique, rénale ou pulmonaire, mais également dans le traitement de la douleur neuropathique. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 10 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement 15 acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. 20 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques 25 classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées précédemment. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les 30 granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. 35 Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont administrées de préférence par voie orale. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, en tant que médicament. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, pour son utilisation dans le traitement et la prévention des maladies nécessitant une modulation des FGFs. 20 La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, pour son utilisation dans le traitement et la prévention des cancers, notamment des carcinomes ayant un degré de vascularisation important tels que les carcinomes de poumon, sein, prostate, pancréas, colon, rein et oesophage, des cancers induisant des métastases tels que le cancer du colon, du foie et le cancer 25 de l'estomac, des mélanomes, des gliomes, des lymphomes, et des leucémies. Un composé de formule (I) selon la présente invention peut être administré seul ou en association avec un ou plusieurs composé(s) possédant une activité antiangiogène ou avec un ou plusieurs composé(s) cytotoxique(s) (chimiothérapie), ou 30 encore en association avec un traitement par des radiations. Ainsi, la présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, en association avec un ou plusieurs principe(s) actif(s) anticancéreux et/ou avec une radiothérapie. 35 La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, dans le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires telles que l'athérosclérose, la resténose post angioplastie, des A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon 5 l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 10 15 maladies liés aux complications apparaissant suite à la pose de prothèses endovasculaires et/ou de pontages aorto-coronariens ou d'autres greffes vasculaires de l'hypertrophie cardiaque, ou des complications vasculaires du diabète comme les rétinopathies diabétiques. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, dans le traitement ou la prévention de maladies inflammatoires chroniques comme l'arthrite rhumatoïde ou les IBD. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, dans le traitement ou la prévention de l'ostéoarthrite, des achondroplasies (ACH), des hypochondroplasies (HCH) et des TD (Thanatophoric Dysplasia). 15 La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut dans le traitement ou la prévention de l'obésité. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini plus haut, dans le traitement ou la prévention de la 20 dégénérescence maculaire, tel que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Les compositions selon l'invention, pour une administration orale, contiennent des doses recommandées de 0,01 à 700 mg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du 25 cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse du patient, ainsi que selon le degré de progression de la maladie. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également 30 une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou hydrates ou solvats. 10 35 REVENDICATIONS1. Composé de formule (1) dans laquelle : RI représente 10 . un atome d'hydrogène ou d'halogène, . un groupe alkyle éventuellement substitué par -COOR5, . un groupe alkényle éventuellement substitué par -COOR5, . un groupe -COOR5, -CONR5R6, . un groupe -NR5COR6i -NR5-S02R6, 15 . un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5i -O-Alk-NR5R6, -O-Alk-NR7R6, ou . un groupe aryle, en particulier phényle, ou hétéroaryle, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis 20 parmi : les atomes d'halogène, [es groupes alkyles, les groupes cycloalkyles, -COOR5, -CF3, -OCF3, -CN, -C(NH2)NOH, -OR5, -O-Alk-COOR5, O-AIkNR5R6,-OAIkNR7R8 -Alk-OR5, -Alk-COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-OR5, -CO-NR5-S02R7, -CONR5-Alk-NR5R6, -CONR5-Alk-NR7R6, -Alk-NR5R6, -NR5R6r -NC(0)N(CH3)2, -CO-Alk, -CO(OAIk)'OH, -COOAIkNR5R6, -COOAIk-NR7R6i et les groupes hétéroaryles à 5 chaînons, ledits groupes 25 hétéroaryles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles, -CF31 -CN, -COOR5, -Alk-OR5, -Alk-COORS, -CONR5R6, -CONR7R5, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-S02R7 et --NR5R6, -Alk-NR5R6, ou par un groupe hydroxyle ou par un atome d'oxygène, -- n est un entier allant de 1 à 3 ; 30 - R2 représente . un atome d'hydrogène, (1)5 un groupe alkyle, . un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, - R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à l'une des formules (A), (B) ou (C) ci-dessous : 0 Rb N Rb' (A) (B) (C) 10 dans lesquelles les traits ondulés représentent le noyau phényle auquel R3 et R4 sont rattachés et : Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle, -Alk-CF3, -Alk-COOR5, -AIk'-000R5 , -Alk-CONR5R6, -Alk'-CONR5R6, -Alk-CONR7R8, -Alk- 15 NR5R6, -AIkCONR5-OR6, -AIk-NR,R8; -AIk-cycloalkyle, -Alk-O-R5, -Alk-S-R5, -Alk-CN, -OR5, -OAIkCOOR5, -NR5R6, -NR5COOR6, -Alk-aryle, -AIk-O-aryle, -AIk-O-hétéroaryle, -Alk-hétéroaryle ou hétéroaryle, où le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alkyles, cycloalkyles, -CF3, -OCF3, -O-R5 ou -S-R5, 20 . Ra, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique, ou un groupe -AIk-OR5 ou -Alk-NR5R8, -AIk-NR,R8, R'a étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, . Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou -Alk-COOR5, . Rb, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle, 25 cycloalkyle,'phényle ou -Alk-COOR5, . Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -CN, -COOR5, -CO-NR5R6, -CONR7R8 -CO-NR5-AIk-NR5R6, -CONR5-AIk-OR5, _CONR5S02R5, ou -Alkaryle, -Alk-hétéroaryle, où le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs. atomes d'halogène et/ou groupes alkyles, cycloalkyles, -CF3, -OCF3,-0-alkyle ou -S-alkyle, . Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, . Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aikényle, halogenoalkyle, cycloalkle, -Alk-NR5R6, -Alk-NR7R8, -Alk-OR5, -Alk-SR5, - R5 et R6, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes halogénoalkyles ou des groupes alkyles, des groupes cycloalkyles, un groupe Ms, - R7 et R8, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles ou phényles, ou bien R7 et R8 forment ensemble un cycle saturé de 3 à 8 chaînons pouvant éventuellement contenir un hétéroatome, 15 - Alk représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée, et - Alk' représente une chaîne alkylène linéaire, ramifiée, cyclique ou partiellement cyclique, éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 20 2. Composé selon la revendication 1 dans lesquels RI représente un groupe -OR5, -O-Alk-OR5i -COOR5, -O-Alk-COOR5 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles ou -COOR5, dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et 25 Alk représente une chaîne alkylène comprenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou un groupe hétéroaryle, de préférence pyridinyle. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2 dans lesquels R, représente un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -O-Alk-COOR5 ou un groupe phényle éventuellement substitué 30 par un ou plusieurs groupes alkyles ou -COOR5, dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Alk représente une chaîne alkylène comprenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou un groupe hétéroaryle, de préférence pyridinyle. 4. Composés de formule (I) selon les revendications 1 à 3, dans lesquels R2 35 représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe 10phényle. . 5. Composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lesquels R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auquel ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à l'une des formules (A), (B) ou (C) définies ci-dessus et dans lesquelles : . Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou halogénoalkyle, -ORS, -Alk-OR5i. -Alk'-COOR5, -NR5R6i -Alk-NR7RB, -Alk-CN, -NR5-COOR6, -Alk'-CONR5R6i -Alk-CO-NR5-OR6, -O-Alk-COOR5 , un groupe hétéroaryle, -Alk-hétéroaryle, ou -Alk-aryle dans lesquels le groupe aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué par un groupe alkyle ou un atome d'halogène. . Rai représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou -Alk-OR5, . Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou -Alk-COOR5, . Rb, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogénoalkyle ou -Alk-COOR5, Rc représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, -COOR5 , CN, -CONR5R6, -CO-NR,R8, un hétéroaryle, ou un Alk-hétéroaryle, . Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, . Re- représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou aikényle, . lesdits groupes alkyles ou alkényles précédemment cités comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, . RB et R6 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles ou halogénoalkyles, ledits groupes alkyles et halogénoalkyles comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, . . R, et R6 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons, . Alk représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et . Alk' représente une chaîne alkylène linéaire, ramifiée, cyclique ou partiellement cyclique, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 5, dans lesquels R3 et R4 . forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auxquels ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à l'une des formules (A) ou (C), 71 les radicaux Ra, Ra', Rc, Rc', Rc" étant tels que définis à la revendication 1. 7. Composé de formule (I) selon la revendication 5 dans lesquels R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone du noyau phényle auxquels ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à 6 chaînons répondant à la formule (C), Rc, Rc', Rc" étant tels que définis à la revendication 1. 8. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, choisis parmi les composés suivants 2-{6-[{1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}-N,N'-diméthylacétarnide, 2-{6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-1-méthyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl}-N,N'-diméthylacétamide, 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-3-[(3-méthyl-1,2,4-oxad iazol-5- yl)méthyl]quinazoline-2,4(1H,3H)-dione, l'acide 3-{3-(2,4-dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl}-2- méthylindolizin-1-yl}benzoïque, acide {6-[(1-méthoxy-2-phénylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin- 3(2H)-yl}acétique, Ethyl ({6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydroquinazolin- 3{2H)-yl}oxy)acétate, 3-amino-6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3y1)carbonyl]quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione, 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthylquinazolin-4(3H) -one, l'acide 3-{2-méthyl-3-[(2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)carbonyl] indolizin-1- yl}benzoïque, 6-{[1(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylindolizin-3-yl]carbonyl} -3-propylquinazoline-2,4(1 H,3H)-dione, l'acide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonylj-1-méthyl-4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylique, l'acide 6-[(1-méthoxy-2-méthylindolizin-3-yl)carbonyl]-2-méthyl-4-oxo-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylique. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lesquels R3 et_ R4 forment ensemble, avec les 35 atomes de carbone du noyau phényle auxquels ils sont rattachés, un hétérocycle azoté à6 chaînons répondant à la formule (A), RI représente un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, O-Alk-NR5R6, -O-alk-NR7R8, et R2 étant tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que : on condense le composé de formule (II) : (U) avec le composé de formule (III) : o R1 (IV) - on soumet le composé de formule (IV) à une réaction d'hydrolyse basique afin d'obtenir le composé de formule (V): R1 (V) - on effectue une esterification du composé de formule (V) et on obtient le composé de formule (V() : R1 (VI) - on soumet le composé de formule (VI) à l'action de triphosgène pour former l'isocyanate correspondant au composé de formule (VI), puis on condense cet isocyanate clos N Ph (III) afin d'obtenir le composé de formule (IV) : Phavec une amine de formule RaNH2, Ra étant tel que défini en revendication 1, afin d'obtenir l'urée de formule (Vll) : R1 (VII) R, - on soumet le composé de formule (VII) à une réaction de cyclisation en milieu basique, afin d'obtenir le composé de formule (VIII) : (Vlli) - on soumet le composé de formule (VIII) à une réaction d'alkylation en présence d'une base, d'un dérivé halogéné Ra'X, Ra' étant tel que défini en revendication 1 et X étant un halogène. 10 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (A) et dans lesquels R, est tel que défini à la revendication 1 sous réserve que R, ne représente pas l'Un des groupes suivants : -OR5, -O-AIk-OR5, 15 -COOR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, O-AIk-NR5R6, -0-alk-NR7R6, R2 étant tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que : - on condense le composé de formule (IX) : N Rz (IX) avec le composé de formule (III) : o 20afin d'obtenir le composé de formule (X) : (X) - ou soumet le composé de formule (X) à une réaction d'hydrolyse basique afin d'obtenir le composé de formule (XI) : OH (Xi) - on effectue une esterification du composé de formule (XI) et on obtient le composé de formule (XII) : (xii) - on fait réagir le composé de formule (X11) avec de N-bromosuccinimide et on 10 obtient le composé de formule (XIII) : B OMe N H2 - on soumet le composé de formule (XÎII) à l'action de triphosgène et on obtient l'isocyanate correspondant au composé de formule (XIII) que l'on condense avec une amine de formule RaNH2r Ra étant tel que défini en revendication 1, afin d'obtenir 15 l'urée de formule (XIV) : Br Ph- on soumet le composé de formule (XIV) à une réaction de cyclisation en milieu basique afin d'obtenir le composé de formulé (XV) : Br (xv) - on soumet le composé de formule (XV) à en présence d'un catalyseur palladié, d'un 5 ligand et d'une base : .à une réaction avec des dérivés phenylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, .ou bien à une réaction de cyanation avec du cyanure de zinc suivie d'une hydrolyse acide, 10 afin d'obtenir le composé de formule (XVI) : R, (xv ) - on soumet le composé de formule (XVI) à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Ra'X, Ra' étant tel que défini en revendication 1 et X étant un halogène. 15 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (C), dans lesquels RI représente un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -O-Alk-COOR5, -O-Alk-OR5, 0-Alk-NR5R6, -0-alk-NR7R3 et R5, R6 et R2 20 étant définis à la en revendication 1, caractérisé en ce que : on condense le composé de formule (II) : Ra (II) avec le composé de formule (III) :.. croc N" Ph (III) afin d'obtenir le composé de formule (IV)' Ph (IV) - on soumet le composé de formule (IV) à une réaction d'hydrolyse basique afin 5 d'obtenir le composé de formule : Ri (V) on soumet le composé (V) à une réaction de condensation afin d'obtenir le composé (XXI) : (XXI) 10 - on soumet le composé (XXi) à une réaction d'alkylation en présence d'une base et d'un dérivé halogéné Rc"X, Rc" étant tel que défini à la revendication 1 et X étant un halogène, ou d'un groupement protecteur et on obtient le composé de formule (XXII) : Ri (XXII) - on soumet le composé (XXII) à une réaction de condensation avec un dérivé 15 malonique afin d'obtenir le composé de formule (XXIII) :N PouR, (XXIII) dans lequel Rc' et Rc sont définis en revendication 1, - on soumet le composé de formule ()(XIII) à une réaction de déprotection. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (C), R, représente un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, -OR5, NR5R6, ou -COOR5, Rc' représente de préférence un alkyle, Rc" R5, Re et R2 étant définis à la revendication 1, caractérisé en ce que : - on condense le composé de formule (IX) : i N R2 (IX) . avec le composé de formule (III) : o clac afin d'obtenir le composé de formule (X) : (X) - ou soumet le composé de formule (X) à une réaction d'hydrolyse basique afin d'obtenir le composé de formule (XI) : Ph(xi) - on effectue une esterification du composé de formule (XI) et on obtient le composé de formule (XII) : (XII) - on fait réagir le composé de formule (XII) avec le N-bromosuccinimide et on obtient le composé de formule (X111) : o OMe NH2 - ou soumet le composé de formule (X111) à une réaction de saponification en milieu basique afin d'obtenir le composé XVIII : Br (XVIII) - on soumet le composé (XVIII) à une réaction de condensation afin d'obtenir le composé (XXIV) : B (xxIV) - on soumet le composé de formule (XXIV) à une réaction d'alkylation en présence 15 d'une base et d'un dérivé hallogéné Rc"X, RC" étant tel que défini en revendication 1 et X étant un halogène, ou d'un groupe protecteur afin d'obtenir le composé de formule(XXV) : P ou R,; (XXV) - on soumet le composé de formule (XXV) à une réaction de condensation avec un dérivé malonique afin d'obtenir le composé de formule (XXVI) : Br N P ou Rc., ()mI) dans laquelle Rc' et Rc sont tels que définis en revendication 1, - on soumet le composé de formule (XXVI) en présence d'un catalyseur paliadié, d'un ligand et d'une base, à une réaction avec des dérivés phenylboroniques ou hétéroarylboroniques ou phénylboronates d'ester ou hétéroarylboronates d'ester selon un couplage de Suzuki, afin d'obtenir le composé de formule (XXVII) : P ou Ra,. (XXVII) - on soumet le composé de formule (XXVII) à une réaction de déprotection. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lesquels R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle azoté de formule (C), avec Rc' représente un hydrogène, Rc et Rc" étant tels que définis à la revendication 1, R, représente un groupe -OR5, -O-Alk-OR5, -COOR5, -OAlk-COOR5, -O-Alk-OR5, O-Alk-NR5R6i O-alk-NR7R5 étant tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que : - on condense le composé de formule (Il) : 80(II) avec le chlorure de l'acide 4-nitro benzoïque et on obtient le composé de formule (XXVIII) : 81 NO2 (XXVIII) - on soumet le composé de formule (XXVIII) à une réaction en présence de fer et d'acide acétique et on obtient le composé de formule (XXIX) : R1 NH2 (XXIX) - on soumet le composé de formule (XXIX) à une réduction de condensation"et on obtient le composé de formule (XXX) : R1 (XXX) - on soumet le composé de formule (XXX) à une réaction d'alkylation en présence d'un hallogénure Rc"X, Rc" étant tel que défini à la revendication 1 et X étant un halogène et en présence d'une base. 14. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, éventuellement en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés. 15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans le traitement et la prévention des cancers, notamment des carcinomes ayant un degré de vascularisation important tels que les carcinomes de poumon, sein, prostate, pancréas, colon, rein et oesophage, des cancers induisant des métastases tels que le cancer du colon, du foie et le cancer de l'estomac, des mélanomes, des gliomes, des lymphomes, des leucémies, ainsi que des thrombopénies. 16. Composé selon la revendication 15, pour son utilisation en association avec un ou plusieurs principe(s) actif(s) anticancéreux et/ou avec une radiothérapie et/ou 10 avec tout traitement anti=VEGF. 17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans le traitement et la prévention des maladies cardiovasculaires telles que l'athérosclérose, la resténose post angioplastie, des maladies liés aux complications 15 apparaissant suite à la pose de prothèses endovasculaires et/ou de pontages aortocoronariens ou d'autres greffes vasculaires, de l'hypertrophie cardiaque, des complications vasculaires du diabète comme les rétinopathies diabétiques, des fibroses hépatique, rénales et pulmonaires, de la douleur neuropathiqüe, des maladies inflammatoires chroniques comme l'arthrite rhumatoïde ou les IBD, de l'hyperplasie de la 20 prostate, du psoriasis, de l'acanthome à cellules claires, de l'ostéoarthrite, des achondroplasies (ACH), des hypochondroplasies (HCH), des TD (Thanatophoric Dysplasia), de l'obésité, de la dégénérescence maculaire, telle que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). 25