Brevet FR2963237A1 — publié le 20120203

La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique comprenant de la noradrénaline pour le traitement préventif de l'hypotension artérielle peropératoire, ainsi que des schémas d'administration particuliers de cette composition. Les variations peropératoires et postopératoires de la pression artérielle sont considérées comme dangereuses chez les patients âgés ou considérés comme étant « à risques ». Ainsi, chez des patients âgés, hypertendus sous traitement ou encore porteurs d'un rétrécissement aortique ou insuffisants rénaux hémodialysés, le maintien de la pression artérielle durant l'anesthésie est une priorité thérapeutique. Toute diminution de la pression systolique de 50% même brève, ou de 33% pendant plus de 10 minutes, augmente sensiblement le taux de mortalité d'origine cardiaque pendant la période péri opératoire (Goldman L & Caldera D, Risks of general anaesthesia and elective operation in the hypertensive patients, Anesthesiology, 1979). Plus récemment, une étude portant sur 17.067 patients de chirurgie non cardiaque a montré que le risque de mortalité à un an était statistiquement lié à une hypotension artérielle peropératoire, proportionnel à la durée de l'hypotension artérielle (Saager L. et al, Vasopressors May Reduce Mortality Associated with a "Triple Low" of Low Blood Pressure, BIS, and MAC, ASA, 2009). Chez ces patients, la prévention et la correction rapide de l'hypotension artérielle permettant de maintenir une pression artérielle proche de la pression artérielle initiale, c'est-à-dire avant l'anesthésie, est donc essentielle à la diminution du risque vital et à l'amélioration des suites opératoires. Plusieurs méthodes sont utilisées à l'heure actuelle pour tenter de traiter l'hypotension artérielle au cours des anesthésies. L'utilisation de l'éphédrine et l'expansion volémique sont ainsi communément utilisées pour le traitement peropératoire de l'hypotension artérielle. L'éphédrine, systématiquement préparée et disponible dans le plateau des produits anesthésiques, est généralement le premier vasopresseur utilisé face à une hypotension artérielle. L'éphédrine injectée sous forme de bolus intraveineux de 3 à 6 mg a une efficacité rapide. Cependant, son action ne peut s'inscrire dans la durée. En effet, l'éphédrine permettant la libération de noradrénaline à partir des terminaisons sympathiques périphériques, une tachyphylaxie peut s'installer rapidement une fois les terminaisons nerveuses déplétées en noradrénaline. L'expansion volémique, également désignée par remplissage vasculaire fait partie de l'arsenal thérapeutique utilisé quotidiennement par les anesthésistes. La pratique clinique recommande la perfusion en 10 à 15 minutes de 50 à 200 ml d'un colloïde ou de 200 à 500 ml de cristalloïde afin de compenser la vasoplégie induite par l'anesthésie. Mais l'effet hémodynamique n'est ni immédiat, ni rapidement réversible : l'inflation hydrosodée qui en résulte est responsable de poussée hypertensive en phase de réveil anesthésique et de retards à la reprise du transit dans les suites de chirurgie abdominale. A la date de la présente invention, il n'existe pas de traitement satisfaisant permettant de prévenir les phénomènes d'hypotension artérielle peropératoire, permettant ainsi le maintien de la tension artérielle du patient au niveau à laquelle elle se trouvait avant l'anesthésie ou à un niveau très proche (moins de 20% de baisse) de celui-ci. Il existe donc un besoin avéré pour un tel traitement. Cependant, la mise au point d'un 15 tel traitement s'est avérée très difficile, celui-ci devant : - agir immédiatement sur la tension du patient afin d'agir dès le début de l'anesthésie, - permettre l'obtention d'un effet durable pour se prolonger durant toute l'anesthésie, - être parfaitement maitrisable en cas de surdosage afin d'éviter toute hypertension importante qui pourrait provoquer des lésions irréversibles, 20 - et enfin, avoir un effet rapidement réversible dès son arrêt. La noradrénaline, ou norépinéphrine, est un composé organique neuromédiateur qui joue le rôle d'hormone adrénergique et de neurotransmetteur. C'est une catécholamine comme la dopamine ou l'adrénaline. Elle est principalement libérée par les fibres 25 nerveuses du système nerveux orthosympathique (ou sympathique) et agit comme neurotransmetteur au niveau des organes effecteurs. Elle joue un rôle dans l'attention, les émotions, le sommeil, le rêve et l'apprentissage. Elle est également le précurseur métabolique de l'adrénaline. 30 La noradrénaline est commercialisée par différents laboratoires pharmaceutiques sous la forme d'une solution à diluer pour perfusion contenant 2 mg/ml de noradrénaline. En perfusion intraveineuse, la noradrénaline est utilisée en réanimation dans le traitement d'urgence du collapsus cardio-vasculaire et pour la restauration et maintien 35 de la pression artérielle. En irrigation locale gastrique, la noradrénaline est utile dans le traitement des hémorragies digestives, en complément des traitements habituels. Selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP), il est recommandé d'administrer initialement des doses de 0,1 à 0,3 µg/kg/min de noradrénaline au patient. Des posologies atteignant 3 à 5 µg/kg/min sont également recommandées dans le traitement du choc septique ou du choc hémorragique. De plus, la Société Française d'Anesthésie Réanimation (SFAR) déconseille l'utilisation de la noradrénaline dans le cadre de l'anesthésié, estimant que l'adrénaline est l'agent vasoactif de premier choix dans les états de choc sévères survenant lors d'une anesthésie général, la noradrénaline entrainant une vasoconstriction intense intéressant l'ensemble du système artériel et veineux, cet effet étant dose-dépendant. Ainsi, une dose excessive de noradrénaline entraine une élévation des résistances vasculaires et parallèlement une altération de la fonction ventriculaire avec diminution du débit cardiaque (SFAR, Huet O. & Duranteau J. « Place des agents vasoactifs en chirurgie non cardiaque », Conférence d'actualisation, 1999, p.161-173). I1 a pourtant été découvert, de façon totalement inattendue, que la composition pharmaceutique à base de noradrénaline selon la présente permettait de prévenir l'hypotension artérielle peropératoire avec une action immédiate, durable, maitrisable et rapidement réversible. Ainsi, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant 25 de 0,1 µg/ml à 100 µg/ml de noradrénaline pour une administration par voie intraveineuse. La composition selon l'invention permet le maintien de la tension artérielle peropératoire chez le patient traité à un niveau équivalent à celui mesuré avant 30 l'anesthésie. L'effet de la composition selon l'invention est immédiat, durable sans tachyphylaxie, réversible rapidement dès l'arrêt de l'injection, et maitrisable en cas de surdosage par l'injection d'inhibiteur calcique de type nicardipine tel que le LOXEN® en bolus à la dose de 1 mg. La composition selon l'invention permet ainsi de compléter, renforcer et améliorer 35 1« Dans le cadre de la présente invention : - on entend par « hypotension artérielle peropératoire » tout phénomène de baisse de la tension artérielle pouvant intervenir durant une phase d'anesthésie, en particulier une anesthésie générale ou une péridurale, en comparaison de la tension artérielle du patient avant l'anesthésie; - on entend par « sel pharmaceutiquement acceptable » d'un principe actif tout sel d'addition dudit principe actif avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique ou aqueux tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré, et qui soit acceptable d'un point de vue pharmaceutique ; - on entend par « dérivé pharmaceutiquement acceptable » d'un principe actif tout «prodrogue » ou « métabolite » dudit principe actif, ainsi que leur sel pharmaceutiquement acceptable ; - on entend par «prodrogue» d'un principe actif tout composé dont la biotransformation dans l'organisme aboutit audit principe actif ; - on entend par « métabolite » d'un principe actif tout produit intermédiaire résultant de la transformation dudit principe actif dans l'organisme lors d'un processus métabolique ; - la noradrénaline (ou norépinéphrine) désigne le 4-[(1R)-2-amino-lhydroxyethyl]benzene-1,2-diol, de structure chimique HO HO NH2 OH ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables, parmi lesquels le tartrate de noradrénaline, le bitartrate de noradrénaline et le chlorhydrate de noradrénaline ; - l'éphédrine désigne le (1RS,2SR)-2-(méthylamino)-1-phénylpropan-l-ol, de structure chimique ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables, parmi lesquels le chlorhydrate d'éphédrine ; - on entend par « administration continue » l'administration d'une composition pharmaceutique selon un schéma d'administration thérapeutique déterminé de façon illimitée et non séquencée ou espacée dans le temps, c'est-à-dire sans interruption de traitement ; - on entend par « administration en bolus » l'administration par voie intraveineuse, 5 éventuellement de façon répétée, d'une dose unique d'une composition pharmaceutique. Préférentiellement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, comprenant de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml de noradrénaline, de 10 préférence encore de 1 µg/ml à 10 µg/ml de noradrénaline. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour prévenir l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être formulée sous toute forme galénique nécessaire à son administration par voie intraveineuse telle que par exemple une solution à diluer pour perfusion. 20 Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourront donc comprendre, en plus du principe actif, tout adjuvant de formulation pharmaceutiquement acceptable, connu de l'homme du métier et qui est nécessaire à la préparation de la composition pharmaceutique sous la forme souhaitée. A titre d'exemple, on peut notamment citer le métabisulfite de sodium , l'acide chlorhydrique , 25 l'hydroxyde de sodium ou des gaz inertants tels que l'azote ou l'argon ) La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée à tout patient sous anesthésie. De préférence, la composition pharmaceutique selon la présente invention est administrée aux patients chez qui l'hypotension artérielle 30 peropératoire sera la plus prononcée et la plus délétère tels que les patients âgés, hypertendus ou coronariens. La composition pharmaceutique selon l'invention permet donc de prévenir l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain. La composition 35 pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée au patient selon différents schémas d'administration. Cependant, il a été découvert un schéma 15 d'administration de la composition selon la présente invention particulièrement efficace pour prévenir l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration continue à l'être humain de 0,005 µg/kg/min à 0,5 µg/kg/min de noradrénaline. Ce schéma d'administration permet une administration efficace, précise et progressive de la noradrénaline, permettant de prévenir l'hypotension artérielle sans risque d'induction d'une hypertension artérielle délétère. Préférentiellement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que décrite précédemment pour une administration continue à l'être humain de 0,01 µg/kg/min à 0,1 µg/kg/min, de préférence encore de 0,03 µg/kg/min à 0,08 ug/kg/min de noradrénaline. 15 La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée à tout moment de l'anesthésie. Préférentiellement, on commence à administrer la composition selon l'invention au début de l'anesthésie et on réajuste au fur et à mesure de l'intervention jusqu'au moment du réveil où la tension du patient s'élève parallèlement 20 au réveil anesthésique, permettant le sevrage de la noradrénaline en maintenant un niveau de tension optimal. La composition selon la présente invention peut être administrée au patient par tout moyen efficace connu de l'homme du métier. On pourra notamment utiliser une 25 perfusion isolée afin d'éviter l'administration accidentelle d'un bolus. Pour ce faire, on pourra utiliser une voie proximale d'un cathéter veineux central à plusieurs voies, ou une veine périphérique différente séparée de la voie veineuse périphérique utilisée pour l'anesthésie, ou encore sur un robinet à trois voies situé directement sur le cathéter veineux périphérique à l'extrémité de la tubulure de perfusion. 30 Bien que l'administration continue de la composition selon la présente invention suffise généralement à maintenir la pression artérielle du patient au niveau auquel elle se trouvait avant l'anesthésie, il peut s'avérer nécessaire de procéder ponctuellement à des corrections immédiates d'une hypotension artérielle chez le patient. La composition 35 pharmaceutique selon la présente invention, administrée selon un schéma d'administration déterminé, permet également de procéder à de telles corrections.10 Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour traiter l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain. La composition pharmaceutique selon l'invention ainsi administrée au patient sous anesthésie permet la correction immédiate d'une hypotension artérielle. L'effet sur la pression artérielle est immédiat, bref, réversible, sans tachyphylaxie. Le délai d'action est de 30 secondes, la durée d'action est de deux minutes. La composition pharmaceutique selon l'invention permet donc également de corriger immédiatement toute hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée au patient selon différents schémas d'administration. Cependant, il a été découvert un schéma d'administration de la composition selon la présente invention particulièrement efficace pour procéder à ces corrections. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration en bolus à l'être humain de 0,005 µg/kg à 0,5 µg/kg de noradrénaline. Préférentiellement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique 20 telle que définie précédemment pour une administration en bolus à l'être humain de 0,01 µg/kg à 0,05 µg/kg, de noradrénaline. La composition selon la présente invention peut être administrée au patient par tout moyen efficace connu de l'homme du métier. On pourra notamment utiliser une voie 25 proximale d'un cathéter veineux central à plusieurs voies, ou une veine périphérique différente séparée de la voie veineuse périphérique utilisée pour l'anesthésie, ou encore sur un robinet à trois voies situé directement sur le cathéter veineux périphérique à l'extrémité de la tubulure de perfusion. Une seringue pré-remplie de noradrénaline pourra également être utilisée. 30 La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant de 0,1 µg/ml à 100 µg/ml, de préférence de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml, de préférence encore de 1 µg/ml à 10 µg/ml de noradrénaline pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir l'hypotension artérielle peropératoire 35 chez l'être humain, ledit médicament étant administré audit être humain par voie intraveineuse. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant de 0,1 µg/ml à 100 µg/ml, de préférence de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml, de préférence encore de 1 µg/ml à 10 µg/ml de noradrénaline pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain, ledit médicament étant administré de façon continue par voie intraveineuse de sorte que de 0,005 µg/kg/min à 0,5 µg/kg/min, de préférence de 0,01 µg/kg/min à o, l µg/kg/min, de préférence encore de 0,03 µg/kg/min à 0,08 µg/kg/min de noradrénaline sont administrés audit être humain. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant de 0,1 µg/ml à 100 µg/ml, de préférence de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml, de préférence encore de 1 µg/ml à 10 µg/ml de noradrénaline pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain, ledit médicament étant administré audit être humain par voie intraveineuse. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant de 0,1 µg/ml à 100 µg/ml, de préférence de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml, de préférence encore de 1 µg/ml à 10 µg/ml de noradrénaline pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain, ledit médicament étant administré en bolus par voie intraveineuse de sorte que de 0,005 µg/kg à 0,5 µg/kg, de préférence de 0,01 µg/kg à 0,05 µg/kg de noradrénaline sont administrés audit être humain. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement préventif de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain par l'administration par voie intraveineuse d'une composition pharmaceutique comprenant de 0,1 µg/ml à 100 µg/ml, de préférence de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml, de préférence encore de 1 µg/ml à 10 µg/ml de noradrénaline audit être humain. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement préventif de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain par l'administration continue par voie intraveineuse d'une composition pharmaceutique comprenant de 0,1 µg/ml à 100 µg/ml, de préférence de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml, de préférence encore de 1 µg/ml à 10 µg/m1 de noradrénaline audit être humain, ladite composition étant administrée de sorte que de 0,005 µg/kg/min à 0,5 µg/kg/min, de préférence de 0,01 µg/kg/min à 0,1 µg/kg/min, de préférence encore de 0,03 µg/kg/min à 0,08 µg/kg/min de noradrénaline sont administrés audit être humain. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement curatif de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain par l'administration par voie intraveineuse d'une composition pharmaceutique comprenant de 0,1 µg/ml à 100 µg/ml, de préférence de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml, de préférence encore de 1 µg/ml à 10 µg/ml de noradrénaline audit être humain. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement curatif de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain par l'administration en bolus par voie intraveineuse d'une composition pharmaceutique comprenant de 0,1 µg/ml à 100 µg/ml, de préférence de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml, de préférence encore de 1 µg/ml à 10 µg/ml de noradrénaline audit être humain, ladite composition étant administrée de sorte que de 0,005 µg/kg à 0,5 µg/kg de préférence de 0,01 µg/kg à 0,05 µg/kg de noradrénaline sont administrés audit être humain. Enfin, bien que la composition selon la présente invention puisse être administrée seule, une administration conjointe, séparée ou séquencée avec de l'éphédrine peut également être envisagée. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant : - une composition pharmaceutique comprenant de 0,1 µg/ml à 100 µg/ml, de préférence de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml, de préférence encore de 1 µg/ml à 10 µg/ml de noradrénaline pour une administration par voie intraveineuse ; et - une composition pharmaceutique comprenant de 1 à 10 mg/ml, de préférence de 1 à 5 mg/ml d'éphédrine; comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration 30 simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Le produit pharmaceutique selon la présente invention peut-être utilisé dans le cadre de la prévention ou du traitement de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain. 35 La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants. Exemple 1 - Utilisation de la noradrénaline dans le cadre d'anesthésies générales en chirurgie non cardiaque de l'adulte 1. Étude L'étude a porté sur 981 patients ayant bénéficié d'une optimisation hémodynamique peropératoire avec utilisation de noradrénaline pour le maintien de la pression artérielle sous anesthésie générale en chirurgie non cardiaque de l'adulte, 10 2. Protocole expérimental 2-1. Surveillance hémodynamique La surveillance hémodynamique est pratiquée de manière non invasive avec des prises 15 de pression artérielle en automatique toutes les 2 minutes lors de l'induction anesthésique, puis toutes les 5 minutes en période de stabilité hémodynamique. 2-2. Conduite thérapeutique 20 La noradrénaline est utilisée selon le protocole suivant. Administration de la noradrénaline en perfusion continue avec la solution titrée à 10 µg/ml . 25 Cette solution est injectée : - d'une part en perfusion continue, en pousse seringue automatique, dont la vitesse sera modulée en fonction du poids du patient, de son âge, de son « état tensionnel » initial (notion d'hypertension artérielle traitée ou non traitée), de la présence ou non d'une anesthésie péridurale associée à l'anesthésie générale. 30 - d'autre part en perfusion isolée pour éviter de provoquer un bolus de NA lors de l'injection d'un autre médicament dans la tubulure de perfusion. Cette perfusion isolée est branchée soit sur un cathéter veineux supplémentaire indépendant de l'abord veineux utilisé pour l'anesthésie, soit sur un cathéter multi-lumière d'une voie veineuse centrale, soit sur un robinet à trois voies situé entre le 35 cathéter veineux périphérique et l'extrémité de la tubulure de perfusion.5 11 Les posologies préconisées sont de 0.02 à 0.07 µg/kg/min de noradrénaline. La posologie adaptée est celle qui permet d'obtenir une pression artérielle proche dans une limite de 20% de la pression artérielle préopératoire du patient. L'inefficacité de la noradrénaline à ces posologies doit faire rechercher une autre étiologie à l'hypotension : un retard de compensation des pertes hydro-électrolytiques peropératoires, une compression cave, un choc septique, un choc anaphylactique. 10 Le sevrage de la noradrénaline se fait en phase de réveil anesthésique en diminuant progressivement les posologies d'administration de la noradrénaline en fonction du retour à la tension artérielle préopératoire. L'administration de la noradrénaline sous forme de bolus intraveineux de 2 à 3 µg est 15 possible selon le protocole suivant : injection intraveineuse directe à partir d'une seringue de 10 ml contenant une solution à 1 µg/ml de noradrénaline. L'injection intraveineuse directe se fait par bolus intraveineux de 2 à 3 ml (comme on utilise communément l'éphédrine). L'effet est rapide (trente secondes) mais bref (2 minutes). Les réinjections toutes les 2 minutes permettent d'atteindre rapidement le niveau de 20 tension artérielle désiré parallèlement à l'administration en perfusion continue de noradrénaline. 3. Paramètres de l'étude 25 3-1. Les patients L'étude porte sur 981 patients âgés de 17 à 102 ans (âge moyen 61 ans), de poids moyen 71 kg (extrêmes de 43 à 120 kg), d'une tension artérielle préopératoire moyenne de 137 mmHg (de 110 à 180 mmHg). Classification ASA (American Society of Anesthesiologists) : 34 % des patients sont classés ASA I (c'est-à-dire «patient normal »), 56 % sont classés ASA II (c'est-à-dire «patient avec anomalie systémique modérée »), et 10% sont classés ASA III (c'est-à-dire « patient avec anomalie systémique sévère »). 30 35 Age : tous les âges à partir de 17 ans jusqu'à 104 ans ; l'âge moyen est de 61 ans. 28,8% ont plus de 70 ans, dont 8,3% ont plus de 80 ans. Antécédents des patients : - 32,8 % des patients sont tabagiques (de 15 à 50 paquets année) - 37,1 % sont hypertendus traités - 8,7 % sont coronariens traités - 9,0 % sont diabétiques traités - 2 % sont des insuffisants rénaux hémodialysés. 3-2. Les interventions chirurgicales La nature des interventions est variée : - 21,3% sont des interventions de chirurgie orthopédique hémorragique ; - 14,5% sont des interventions de chirurgie orthopédique non hémorragiques ; - 16,1% sont des interventions de laparotomies en chirurgie digestive, urologique ou rachidienne par voie antérieure ; - 15 ,3% sont des interventions de chirurgies ORL ; - 5,3% sont des interventions coelioscopiques ; - 4,1% sont des interventions de chirurgie vasculaire ou thoracique ; et - 3,1% sont des interventions de chirurgie plastique. 3-3. Les anesthésies Le type d'anesthésie est varié : - 70,99 % sont des anesthésies générales isolées ; - 16,79 % sont des anesthésies générales associées à une anesthésie péridurale ; - 9,92 % sont des anesthésies générales associées à une anesthésie locorégionale par bloc périphérique. 3-4. L'administration de noradrénaline L'administration en perfusion continue de noradrénaline en solution à 10 µg/ml de noradrénaline se fait dés le début de l'induction anesthésique. Les posologies utilisées sont comprises entre 0.02 et 0.07 µg/kg/min :35 - 64.9% des injections sont à une posologie comprise entre 0.02 et 0.05 µg/kg/min; - 16.2% ont une posologie inférieure à 0.02 log/kg/min chez les patients obèses ; - 7,6% ont une posologie supérieure à 0.05 µg/kg/min chez les patients très âgés, ou insuffisants rénaux hémodialysés. La durée d'administration moyenne de la perfusion continue de noradrénaline est de 113 min (extrêmes de 20 à 400 min), de l'induction anesthésique au sevrage en salle de réveil. 10 Le sevrage de la perfusion continue de la solution de noradrénaline à 10 µg/ml se fait en phase de réveil anesthésique en diminuant progressivement les posologies d'administration de la noradrénaline en fonction du retour à la tension artérielle préopératoire. 15 Dans tous les cas, le sevrage s'est fait sans incident et rapidement dès la phase de réveil. Dans 2% des cas ou le sevrage n'a pu se faire qu'après remplissage vasculaire, traduisant un retard de remplissage vasculaire. 3-5. Recherche des effets indésirables Sur le plan clinique : une surveillance non invasive de la tension artérielle est pratiquée toutes les 2 minutes en période d'induction anesthésique, puis toutes les 5 minutes en 25 période de stabilité hémodynamique. La qualité de l'hémostase peropératoire a été notée systématiquement, Tant que la pression artérielle ne dépasse pas la pression artérielle initiale du patient, il n'est pas noté de saignement excessif en per opératoire. Les éléments suivants sont systématiquement recherchés et notés dans les 24 premières 30 heures postopératoires : agitation au réveil, nausées et ou vomissements postopératoires (NVPO). Sur le plan biologique : le dosage de la troponine a été réalisé à J1 chez 31.2% des patients jugés à risques : 98,4% sont à zéro, 1 patient a un dosage de troponine à 0.04 et 35 un patient à 0.05 mg/ml. 20 Le dosage de l'urée et de la créatinine à JO et J1 réalisé chez 27.5% des patients jugés à plus haut risque. Il n'y a pas de modification de la fonction rénale sur les résultats obtenus. Sur le plan radiologique : un doppler veineux des membres inférieurs est réalisé chez les patients à risques à J4 (18,5 % des patients) : trois cas de thromboses veineuses superficielles ont été relevés. 4. Résultats expérimentaux 4-1. En fonction du patient Chez les patients âgés le risque est vital : le maintien de la pression artérielle est une priorité thérapeutique. La noradrénaline en anesthésie a d'abord été utilisée chez ces 15 patients dans un objectif de sécurité : une diminution de la pression artérielle systolique de 50%, même brève, ou de 33% pendant plus de 10 minutes augmente la mortalité d'origine cardiaque pendant la période périopératoire. Une étude portant sur 17.067 patients de chirurgie non cardiaque a montré que le risque de mortalité à un an était statistiquement lié à une hypotension artérielle peropératoire, proportionnel à la durée 20 de l'hypotension artérielle (Saager L. et al, Vasopressors May Reduce Mortality Associated with a "Triple Low" of Low Blood Pressure, BIS, and MAC, ASA, 2009). 8,3% des patients de l'étude ont plus de 80 ans, le pronostic vital a été préservé et les suites opératoires ont été simples sur le plan neurologique, cardiaque et respiratoire. 25 D'après cette étude, les posologies de noradrénaline utilisées chez le patient très âgé pour le maintien d'une pression artérielle proche de la pression artérielle initiale sont supérieures aux posologies utilisées chez les patients moins âgés. Chez les patients hypertendus traités : la notion de prévention et de correction de 30 l'hypotension est encore plus importante. D'après cette étude, les posologies de noradrénaline utilisées pour le maintien d'une pression artérielle proche de la pression artérielle initiale sont supérieures aux posologies utilisées chez les patients non hypertendus. 35 Chez le patient porteur d'un rétrécissement aortique : un cas d'une patiente âgée atteinte d'un rétrécissement aortique serré et d'une fracture du col du fémur,10 l'utilisation de noradrénaline a permis de maitriser la tension artérielle per opératoire au cours de l'anesthésie générale sans incident cardiaque. Chez les patients insuffisants rénaux hémodialysés : ils cumulent les facteurs de risque cardiovasculaire et pour ces patients, le remplissage volémique est à éviter, l'injection de noradrénaline a permis de maitriser la pression artérielle, mais avec des posologies d'administration plus élevées : 0.05 à 0.08 µg/kg/min. Chez les patients jeunes sans antécédents: les modifications tensionnelles peropératoires sont considérées comme bien tolérées, pourtant de faibles doses de noradrénaline 0,02 µg/kg/h suffisent à optimiser la pression artérielle et à procurer une meilleure qualité de réveil : meilleure lucidité et quasi disparition des nausées et vomissements post opératoires. 4-2. En fonction de l'intervention Interventions par coelioscopie : l'injection de noradrénaline, débutée lors de l'induction anesthésique, a été diminuée puis interrompue au fur et à mesure que la pression artérielle augmentait lors de la mise en place de l'insufflation coelioscopiques, sauf dans un cas où les doses de noradrénaline ont été diminuées mais maintenues à faible posologie (0.025 µg/kg/mn) pendant la coelioscopie. Cas de chirurgie hémorragique : dans cette étude l'injection de noradrénaline à ces posologies et le maintien d'une pression artérielle proche de la pression artérielle initiale n'augmentent pas le saignement per opératoire dans la mesure où le niveau d'anesthésie et d'analgésie sont suffisamment élevés. Ainsi le fait même de pouvoir maintenir un niveau d'anesthésie et d'analgésie suffisamment élevé sans risque d'hypotension semble être une garantie de moindre saignement peropératoire. En cas de pertes sanguines brutales, l'utilisation de perfusion de noradrénaline permet de conserver une pression de perfusion en attente de réaliser une expansion volémique adaptée aux pertes sanguines. Cas de chirurgie par laparotomie : l'association anesthésie générale et anesthésie péridurale majore le risque d'hypotension artérielle per opératoire. L'injection de noradrénaline à ces posologies a permis de maitriser la pression artérielle de façon prolongée (jusqu'à 400 min) sans tachyphylaxie et sans excès de remplissage vasculaire : de nombreuses études s'accordent pour prôner la réduction des apports volémiques périopératoires ce qui semble diminuer le délai de reprise du transit, raccourcir la durée d'hospitalisation et diminuer les complications cardiaques et infectieuses. La possibilité de prévenir l'hypotension artérielle peropératoire permet d'améliorer le niveau d'anesthésie sans risque de créer une hypotension artérielle, permettant ainsi d'éviter les sous-dosages en anesthésie responsables des hypertensions artérielles peropératoires. 10 4-3. Les effets indésirables Hypertension artérielle (HTA) : l'accès hypertensif ne doit pas survenir aux posologies recommandées. Il est plus lié à une insuffisance de niveau d'anesthésie et d'analgésie. 15 Face à un accès hypertensif, les mesures prises ont été respectivement : - renforcer l'anesthésie et l'analgésie, - diminuer la vitesse d'administration de la noradrénaline (durée d'action brève), - et, si nécessaire en dernier recours, utiliser des médicaments vasodilatateurs de type inhibiteurs calciques : NICARDIPINE (LOXEN®) à la dose de lmg en bolus (2 cas). 20 Bradycardie : l'utilisation d'un vasoconstricteur provoque une activation du système baroréflexe se traduisant par une bradycardie. Cette bradycardie est accentuée chez les patient traités par des bétabloquants et chez les patients analgésiés par un morphinique de type REMIFENTANIL (ULTIVA®). 25 Face à une bradycardie excessive, les mesures prises ont été respectivement : - diminuer la vitesse d'administration de la noradrénaline, - injecter de l'éphédrine (bolus de 3 à 6 mg), puis de l'atropine (bolus de 0.01 mg/kg). Dans les 8 cas de bradycardie constatés dans notre étude, l'injection d'atropine a corrigé immédiatement la bradycardie sans entrainer de tachycardie excessive. 30 La fonction rénale : c'est un risque théorique de la noradrénaline aux posologies habituellement utilisées en réanimation. Au contraire, dans le cadre de l'étude aux posologies proposées en anesthésie, chez tous les patients à risque rénal potentiel, les mesures de l'urée et de la créatinine à JO et J1 ont montré dans tous les cas une 35 diminution de leur valeur en postopératoire à J1 (28 cas). Il a été noté une tendance à la polyurie peropératoire, ce qui traduit un bon fonctionnement de la fonction rénale.5 Aucun autre effet indésirable n'a été mis en évidence lors de l'étude. En particulier, l'absence de morbidité est un gage de sécurité. 4-6. Les avantages Maintien de pression artérielle : le maintien de la pression artérielle est le but recherché dans cette étude de l'utilisation de la noradrénaline, c'est un gage de sécurité chez le patient âgé, hypertendu, coronarien. L'effet de la noradrénaline sur la pression artérielle est immédiat, bref mais sans tachyphylaxie, durable en injection continue, réversible rapidement. Alternative au remplissage vasculaire : le remplissage vasculaire doit savoir rester modéré afin d'éviter toute surcharge préjudiciable. L'absence de morbidité suite à l'utilisation de la noradrénaline dans le cadre de cette étude en fait une bonne alternative au remplissage vasculaire. Nausée vomissements post opératoires (NVPO) : aucun des patients chez qui la pression artérielle a été maitrisée avec l'injection de noradrénaline n'a été victime de vomissements. Les quelques nausées (1,2%) ont été maitrisées par du ZOPPREN; Certains patients aux antécédents de NVPO (18%) ont eu le plaisir de constater qu'ils n'avaient pas eu cette fois de NVPO. Lucidité au réveil anesthésique et absence d'agitation : ont été notés chez tous les patients, indépendamment de la durée d'intervention et de l'âge du patient. 4-7. Conclusion La composition de noradrénaline selon l'invention permet ainsi de compléter, renforcer et améliorer 1« REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant de 0,1 µg/m1 à 100 1[1g/m1 de 5 noradrénaline pour une administration par voie intraveineuse. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant de 0,5 µg/ml à 50 µg/ml de noradrénaline. 10 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, comprenant de 1 µg/ml à 10 µg/ml de noradrénaline. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour prévenir l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour une administration continue à l'être humain de 0,005 µg/kg/min à 0,5 µg/kg/min de noradrénaline. 20 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, pour une administration continue à l'être humain de 0,01 µg/kg/min à 0,1 µg/kg/min de noradrénaline. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, pour une administration continue à l'être humain de 0,03 µg/kg/min à 0,08 µg/kg/min de noradrénaline. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour traiter l'hypotension artérielle. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, pour une administration 30 en bolus à l'être humain de 0,005 µg/kg à 0,5 µg/kg de noradrénaline. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, pour une administration en bolus à l'être humain de 0,01 µg/kg à 0,05 µg/kg de noradrénaline. 15 25 35 11. Produit pharmaceutique contenant : - une composition pharmaceutique telle que définie dans l'une des revendications 1 à 3 ; et - une composition pharmaceutique comprenant de 1 à 10 mg/ml d'éphédrine; 5 comme produit de combinaison pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 12. Produit pharmaceutique selon la revendication 11 pour son utilisation dans le cadre de la prévention ou du traitement de l'hypotension artérielle peropératoire chez 10 l'être humain.