Brevet FR2975600A1 — publié le 20121130

L'invention se rapporte au traitement de patients présentant une tumeur cérébrale ou une méningite tumorale, par utilisation d'un agent agoniste du 5 récepteur TRL9 en combinaison avec un produit anti-angiogénique. Au cours des dernières années, les essais cliniques dans le domaine de l'immunothérapie anticancéreuse se sont multipliés. Bien que les approches utilisées se soient parfois révélées efficaces en terme d'induction d'une réponse 10 immune chez les patients, la proportion de patients développant une réponse clinique objective est quant à elle demeurée très faible. Ainsi, une approche d'immunothérapie de patients présentant un glioblastome récurrent par injection locale d'oligodéoxynucléotides présentant au moins un di-nucléotide CpG (Cytosine-phosphorothioate-Guanine) (CpG-ODN) 15 (Carpentier et al., Neuro Oncol. 2010 Apr;12(4):401-8) a été testée. Cette étude n'a pas permis d'atteindre le bénéfice attendu en termes de survie des patients, bien que certains patients aient présenté une survie à long terme. Les CpG-ODN sont des courtes molécules d'ADN simple brin de synthèse 20 contenant une cytosine «C» suivie d'une guanine "G". Le «p» se réfère à la colonne vertébrale phosphodiester de l'ADN, mais la plupart des CpG ont un squelette phosphorothioate. Lorsque ces motifs CpG ne sont pas méthylés, ils ont un effet immunostimulant (Weiner et al., 1997, Proc. Natl Acad Sci USA 94 (20): 10833-7). 25 Ces CpG-ODN sont aussi décrits dans la littérature comme des oligonucléotides immunostimulants. Les CpG-ODN sont des agonistes du récepteur TLR9 (Toll-like Receptor 9, aussi connu en tant que CD289, OMIM: 605474 ; MGI: 1932389 ; HomoloGene: 68126) qui est exprimé par les cellules dendritiques et les lymphocytes B 30 (Rothenfusser et al., 2002 Human immunology 63 (12): 1111-9). L'activation des récepteurs TRL9 des cellules dendritiques par les CpGODN mène à l'activation de ces cellules et à la production de cytokines telles que l'interleukine (IL) 12 ou les interférons (IFN) de type I (tels que l'IFN-a ou l'IFN-8). L'administration de CpG-ODN dans ou à proximité d'une tumeur permet 35 d'induire le rejet tumoral dans de multiples modèles animaux (Carpentier et al., Clinical Cancer Research, 2000 6: 2469-73 ; Carpentier et al., Front Biosci. 2003 8: E115-27). Chez l'homme, plusieurs essais cliniques ont été réalisés dans les glioblastomes avec cette molécule, laquelle a montré une bonne tolérance, mais une efficacité encore insuffisante (Carpentier et al., Neuro-oncology, 2006 8: 60- 2006 ; Carpentier et al., 2010 op. cit.). Le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) est un agent proangiogénique qui joue un rôle clé dans la croissance tumorale. Un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF, le Bevacizumab, commercialisé par la société Roche sous le nom d'Avastin, a déjà obtenu l'AMM dans plusieurs indications de cancer, tels que le cancer du colon, le cancer du poumon et le glioblastome en récidive. Un essai de phase III utilisant cet anticorps dans l'indication contre les glioblastomes de novo, en association avec le traitement standard de cette pathologie (radiothérapie et témozolomide) est actuellement en cours. Il n'a pas d'indication reconnue dans les méningites tumorales. Les méningites tumorales résultent de l'envahissement des espaces intraventriculaires et méningés (espaces sous-arachnoïdiens) par des cellules tumorales (provenant d'une tumeur cérébrale ou correspondant à une métastase méningée d'un cancer systémique s'accompagnant ou non de localisations cérébrales). Le diagnostic repose sur une ponction lombaire, et l'utilisation de l'IRM qui peut mettre en évidence des nodules tumoraux ou des prises de contraste anormales, notamment au niveau médullaire. Le pronostic des méningites néoplasiques secondaires aux tumeurs solides est catastrophique. La majorité des patients présentent une médiane de survie spontanée de 4 mois environ (comprise entre 3 et 7 mois) mais ce chiffre varie selon le type de cancer primitif (cancers du sein : 7 mois, cancers bronchiques à petites cellules : 4 mois, mélanome : 3,6 mois, gliomes malins : 3 mois) Aucune thérapeutique n'est efficace (à l'exception du méthotrexate et du Depocyte (Cytarabine) dans les cancers hématologiques). Ainsi, il n'existe pas à ce jour de traitement pour la plupart des méningites tumorales, qui pourraient permettre de soulager les patients et/ou augmenter leur survie (Recht et Phuphanich Expert Rev Neurother 2004 Jul; 4(4 Suppl): SI 1-7 ; Glantz et al, Clin Cancer Res. 1999 Nov; 5(11):3394-402 ; Siegal J Neurooncol 1998 Jun-Jul;38(2-3): 15-17 ; Chamberlain. Neurosurgery. 2003, 52:324-29). Les résultats rapportés dans la présente demande montrent que l'utilisation d'un agent agoniste du TRL-9 et d'un agent anti-angiogénique permet d'améliorer la survie de patients présentant des méningites tumorales, et qu'il permet de contrôler l'évolution d'une tumeur dans un modèle animal pertinent. Damiano et al (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104(30), 12468-12473) décrivent l'utilisation combinée d'un CpG-ODN et du bevacizumab dans un modèle animal (souris nude) sur une xénogreffe d'une tumeur du colon. Toutefois, les CpG-ODN sont injectés de manière intrapéritonéale, ce qui ne correspond pas à une utilisation clinique appropriée. De plus, les ODN phosphorothioates ne passent pas la barrière hématro-encaphalique (Agrawal, 1991), ce qui ne permet pas d'extrapoler ces résultats aux tumeurs situées en intracérébral. Enfin, l'expression de TLR9 est restreinte chez l'homme principalement aux lymphocytes B et aux cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC), alors que l'expression est plus large chez la souris incluant la lignée myéloïde (macrophages, monocytes, cellules dendritiques myéloïdes) (Carpentier, 2003). Ainsi les résultats obtenus chez la souris ne peuvent pas être généralisés de façon systématique chez l'homme. Il existe d'ailleurs de nombreux exemples de modèles animaux efficaces combinant des CpG-ODN avec d'autres molécules (par exemple Damiano et al., (Clin Cancer Res 2006;12:577-583) qui décrit l'utilisation combinée de CpG-ODN avec le cetuximab ou le géfitinib dans des modèles de xénogreffes de cancers du colon sur souris nude) ou la combinaison de bevacizumab avec d'autres molécules , dont les résultats n'ont pas pu être confirmés chez l'homme. Un autre exemple, parmi d'autres, est celui de la combinaison [agoniste TLR9 + chimiothérapie par dacarbazine (DTIC)], prometteuse dans un modèle de mélanome chez l'animal (Najar et Dutz, 2008) mais sans efficacité dans un essai randomisé chez l'homme ( Weber et al, 2009) La demande WO 2004/103301 mentionne également que l'on pourrait utiliser des CpG-ODN avec le bevacizumab, mais ne fournit pas d'exemple de combinaison avec cet anticorps. De plus, aucun des résultats rapportés l'a été chez l'homme. Ainsi les résultats de l'art antérieur obtenus chez l'animal ne peuvent pas être généralisés ni chez l'homme, ni dans le cas des tumeurs intracérébrales. La présente demande rapporte, pour la première fois et de façon surprenante, l'efficacité de la combinaison CpG-ODN + anti-VEGF a la fois chez l'homme, dans le cadre d'un essai clinique, et dans un modèle animal L'invention se rapporte ainsi à un produit contenant au moins un agent agoniste du récepteur TRL9 (Toll-like Receptor 9) en combinaison avec un agent anti-angiogénique pour son utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement d'un patient atteint d'une tumeur. Cette tumeur est de préférence une méningite tumorale ou une tumeur intracérébrale. Ce patient est du genre humain. Dans un mode de réalisation particulier ledit agent agoniste du récepteur TRL9 est un oligonucléotide, et notamment un CpG-ODN, oligodéoxynucléotide cytosine-phosphorothioate-guanine contenant des cytosines et guanines nonméthylées. Ainsi que vu plus haut, les propriétés immunostimulantes des acides nucléiques, et des CpG-ODN en particulier sont généralement en rapport avec des motifs 5'-CG non méthylés, motifs sous-représentés dans l'ADN des vertébrés (Krieg AM et al. Nature 1995; 374: 546-549) Diverses demandes de brevets ou brevets décrivent de tells oligonucléotides : on peut ainsi citer US 20040006034, US 20030212029, US 6,653,292, US 6,239,116, US 6,207,646, US 6,194,388, US 6,429,199, US 6,406,705, US 6,218,371, US 6,214,806, US 6,218,371, 6,727,230, WO 01/51500, WO 03/035695, EP 1162982. Ainsi, les oligodésoxynucléotides synthétiques (ODN) contenant de tels motifs (CpG-ODN) gardent des propriétés immunostimulantes marquées, particulièrement les ODN phosphorothioates qui sont résistants aux nucléases. Les CpG-ODN sont internalisées par les cellules par endocytose et se lient au TLR9 dans les endosomes. Chez l'homme, les TLR9 sont de façon prédominante sélectivement par les lymphocytes B et les cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC). L'activation des lymphocytes B par les CpG-ODN résulte en une sécrétion de cytokines comme l'IL-6 ou l'IL-10, une prolifération cellulaire, une inhibition de l'apoptose induite par divers agents et une sécrétion d'immunoglobulines (Klinman, Nat Rev Immunol 2004 ; 4: 249-59 ; Krieg, Curr Oncol Rep 2004 ; 6: 88-95 ; Carpentier et al, Front Biosci 2003 ; 8: El 15-27). L'activation des cellules dendritiques plasmocytoïdes humaines entraîne 35 leur maturation, la sécrétion de nombreuses cytokines comme le TNFa, l'interféron alpha ou gamma, l'IL-6 ou l'IL-12 et l'expression de molécules de co-stimulation (CD40, CD80, CD86) et de CCR7, un récepteur contrôlant la migration vers les zones T ganglionnaires. La sécrétion d'IL-12 et d'IFN gamma oriente la réponse immunitaire vers le profil Th1, et peut même transformer une réponse Th2 en Th1. L'activité biologique d'un oligonucléotide dépend de nombreuses variables, encore imparfaitement connues, comme par exemple les modifications chimiques du squelette, la séquence des nucléotides entourant le motif CpG ou le nombre de motifs CpG. Quelques oligonucléotides immunostimulants sans motifs CpG ont ainsi été décrits (US 20040006032). La modification chimique du squelette naturellement constitué dans l'ADN par les liaisons phophodiesters (sensibles aux nucléases), joue un rôle important à la fois en améliorant la stabilité de l'ODN mais aussi en modifiant ses propriétés immunostimulantes. Plusieurs types d'oligonucléotides stabilisés ont ainsi été créés (lyer (1999) Curr Opinion Mol Therap 1 ; 344-358). Les CpG-ODN les plus fréquemment utilisés sont les oligodésoxynucléotides phosphorothioates, ou des oligodésoxynucléotides mixtes phosphorothioates /phosphodiesters (par exemple extrémités phosphorothioates/centre phosphodiester ; ou des ODN phosphorothioates, à l'exception des liaisons cytosine-guanosine qui sont phosphodiesters). Les oligodésoxynucléotides synthétisés peuvent également être purifiés en fonction de leur stéréoisomérie pour modifier ou améliorer leur activité biologique. L'activité immunostimulante d'oligonucléotides synthétiques très modifiés, en raison de la présence de bases purines ou pyrimidines non naturelles (US 20030181406 ; US 20020137714 ; US 6,562,798 ; US 20030186912), de molécules chimériques ADN/ARN ou d'ODN-linker-ODN (US 20040052763 ; US 20030225016 ; US 20030199466 ; US 20030175731 ; Wagner. Curr Opin Immunol. 2008 Aug;20(4):396-400 ; Struthers et al., Oeil Immunol. 2010 Mar 10) ou l'adjonction de ligands non oligonucléotidiques a également été rapportée (revue par Uhlmann et Vollmer, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2003, 6, 204-217). Plusieurs familles de CpG-ODN ont déjà été caractérisées. La plus classique, dénommée " type B " (ou " K "), se caractérise par une forte activation des lymphocytes B et des cellules dendritiques. Les ODN de " type A " (ou " D ") se caractérisent par une forte activation des NK et une sécrétion d'interféron alpha par les pDC. Les ODN de type C combinent les propriétés des 2 types précédents Des revues à ce sujet ont été publiées (Klinman, Nat Rev Immunol 2004; 4: 249-59 ; Krieg Curr Oncol Rep 2004; 6: 88-95). On a décrit récemment une nouvelle classe de CpG-ODNs, appelée classe P (Samulowitz et al., Oligonucleotides. 2010 Apr;20(2):93-101). Ces oligonucléotides contiennent deux séquences palindromiques et peuvent ainsi former des unités multimériques. L'efficacité de ces molécules de classe P (notamment pour ce qui est de la capacité à induire l'expression d'interférons de type I) est supérieure à celle des CpG-ODN de type C. Dans un mode de réalisation particulière, on utilise un CpG-ODN de séquence SEQ ID N° 1, 5'-TAAACGTTATAACGTTATGACGTCAT-3' dans lequel le squelette est phosphorothioate. L'angiogenèse est un processus décrivant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation) à partir de vaisseaux préexistants. Ce processus est contrôlé par différents activateurs et inhibiteurs produits par les cellules saines et tumorales. Les activateurs sont notamment des molécules pro-angiogéniques (VEGF, FGF (Fibroblast Growth Factor), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor)), les inhibiteurs des molécules anti-angiogéniques (angiostatine, thrombospondine). Par agent anti-angiogénique, on entend tout agent endogène ou exogène susceptible d'inhiber l'angiogenèse. On peut notamment citer tout inhibiteur du VEGF, du FGF ou du PDGF. Un certain nombre d'agents inhibiteurs de l'angiogenèse sont connus. A titre d'illustration, on peut citer une revue sur ces produits (Samant et Shevde Oncotarget. 2011 Mar;2(3):122-34 : Recent Advances in Anti-Angiogenic Therapy of Cancer). Cet agent anti-angiogénique est préférentiellement un inhibiteur du VEGF, c'est-à-dire un agent limitant ou inhibant l'action du VEGF endogène. L'agent inghibiteur du VEGF peut être un anticorps (tel que le bevacizumab, anticorps monoclonal) ou une petite molécule organique (telle que le sorafenib ou le sunitinib qui inhibent les récepteurs du VEGF mais également d'autres récepteurs). On peut également citer d'autres types d'agents, tels que l'aflibercept, protéine de fusion en développement chez Sanofi Aventis, qui «piège » le VEGF ou la prolactine. L'inhibiteur du VEGF est préférentiellement un anticorps monoclonal. Dans un mode de réalisation préféré, ladite tumeur est une tumeur cérébrale primitive bénigne ou maligne, comme un méningiome, une tumeur gliale (gliome), un médulloblastome, ou une tumeur de la région pinéale. Dans ce mode de réalisation particulier, la tumeur est notamment un gliome anaplasique, comme un astrocytome anaplasique, un oligodendrogliome anaplasique, un gliome mixte anaplasique, ou un glioblastome. Dans un autre mode der réalisation, ladite tumeur est une extension cérébrale métastastique d'un cancer extra cérébral, tel qu'un cancer du poumon, un cancer du sein, un cancer digestif, un mélanome ou un cancer gynécologique. Dans un autre mode de réalisation préféré, ladite tumeur est une méningite tumorale consécutive à une tumeur cérébrale primitive, ou une métastase méningée d'un cancer extra cérébral. En particulier, ladite méningite tumorale est consécutive à une tumeur primitive cérébrale bénigne ou maligne, choisie parmi un méningiome, une tumeur gliale (gliome), un médulloblastome, une tumeur de la région pinéale, un astrocytome anaplasique, un oligodendrogliome anaplasique, un gliome mixte anaplasique, et un glioblastome. Ladite méningite tumorale peut également être consécutive à une métastase méningée d'un cancer du poumon, d'un cancer du sein, d'un cancer digestif (notamment d'un cancer du colon ou de l'estomac), d'un mélanome ou d'un cancer gynécologique. Dans un autre mode de réalisation, ladite tumeur est un cancer du poumon (notamment un cancer à petites cellules), un cancer du sein, un cancer digestif (notamment un cancer du colon ou de l'estomac), un mélanome ou un cancer gynécologique Dans un mode de réalisation particulier, les agents composant l'association sont administrés au patient après la réalisation du traitement antitumoral, en particulier lorsque le traitement antitumoral est une exérèse chirurgicale, ou une radiothérapie, l'administration de substances anti-cancéreuses comme une chimiothérapie, une immunothérapie ou toute autre forme de traitement (ultrasons, champs électromagnétiques), ou une combinaison de ces traitements. Il est également possible de procéder à l'administration de la combinaison d'agents selon l'invention de façon concomitante à l'administration d'autres agents antitumoraux, ou avant une autre traitement antitumoral, tel que mentionné ci-dessus. L'invention se rapporte également à une méthode de traitement d'un patient atteint d'une tumeur (telle que défini plus haut) comprenant l'étape d'administration d'un agent agoniste du récepteur TRL9 en combinaison avec un agent antiangiogénique audit patient. L'administration de ces composés n'est pas nécessairement concomitante. Dans un mode de réalisation préféré, on administre l'agent agoniste du récepteur TRL9 à une fréquence comprise entre une fois par semaine et une fois tous les deux mois, de préférence entre une fois par semaine et une fois par mois, de façon plus préférée, une fois toutes les deux semaines. On utilise une dose comprise entre 0,5 à 40 mg, de préférence comprise entre 10 et 20 mg d'oligonucléotide. Cet agent est administré de préférence par voie intrathécale pour les tumeurs cérébrales et les méningites tumorales et/ou voie sous-cutanée. Pour d'autres types de tumeurs, cet agent est préférentiellement administré de façon locale (notamment directement dans la tumeur pour les tumeurs solides, ou à proximité de la tumeur), afin d'induire l'immunostimulation dans le voisinage de la tumeur. L'agent anti-angiogénique est administré suivant les recommandations de chaque molécule. Ainsi, le bevacizumab est administré à une fréquence comprise entre une fois par semaine et une fois tous les deux mois, de préférence 1 fois toutes les deux semaines. La dose d'utilisation est déterminée par le praticien, et est généralement inférieure à 15 mg/kg, plus particulièrement de 10mg/kg. Dans un mode de réalisation préféré, l'agent anti-angiogénique est administré par voie intraveineuse. Description des Figures Figure 1 : Effet d'une vaccination anti-VEGF combinée avec une immunothérapie locale sur la croissance tumorale dans un modèle de gliome syngénique sous- cutané chez le Rat. Cercles blancs : contrôle ; carrés blancs : immunisation anti-VEGF ; cercles noirs : CpG-ODN ; carrés noirs : immunisation anti-VEGF + CpGODN. Figure 2 : Effet d'une vaccination anti-VEGF combinée avec une immunothérapie locale sur la survie des animaux dans un modèle de gliome syngénique sous- cutané chez le Rat. (les animaux sont sacrifiés lorsque les tumeurs atteignent 9 30mm de diamètre). Cercles blancs : contrôle ; carrés blancs : immunisation anti-VEGF ; cercles noirs : CpG-ODN ; carrés noirs : immunisation anti-VEGF + CpGODN. Figure 3 : évolution des IRM cérébrales chez un patient au fur et à mesure du 5 traitement. Le traitement administré entre chaque IRM (composé utilisé et nombre d'injections) est précisé. Exemples Dans l'ensemble des exemples, les CpG-ODN utilisés présentent la séquence 10 SEQ ID N° 1, sur un squelette phosphorothioate. Exemple 1 Des rats ont été immunisés contre le VEGF-A au moyen d'une protéine VEGF recombinante et d'un adjuvant immunitaire (polyarginine). 15 Les Figures 1 et 2 montrent que, dans un modèle de gliome syngénique (RG2- Rat Fischer), cette vaccination anti-VEGF agit en synergie avec un traitement par immunothérapie locale (injections péri-tumorales de CpG-ODN) pour inhiber la croissance tumorale et augmenter la survie des animaux. Le traitement (vaccination et/ou immunothérapie locale) a été administré 7 jours après 20 l'implantation de la tumeur RG2 et répété 14 jours plus tard (n = 12 animaux par groupe). Protocole Animaux: rats femelles Fisher de 5 semaines A jours -5 ou -7, inoculation sous-cutanée de 100,000 cellules de Gliome de Rat 25 (RG2) (flanc gauche). A jours 0 et 14, injection sous-cutanée distante du vaccine anti-VEGF (hVEGF-A+ adjuvant) et injection péritumorale de CpG-ODN. injection sous-cutanée injection sous-cutanée Période (flanc droit) (flanc gauche) Groupe - - J O, J 14 #1 Groupe - CpG-ODN J 0, J 14 #2 Groupe VEGF humain + adjuvant - J 0, J 14 #3 Groupe VEGF humain + adjuvant CpG-ODN J 0, J 14 #4 On a mesuré la croissance tumorale (2 fois par semaine) et observé la survie des animaux (euthanasie lorsque le diamètre tumoral excède 30 mm) Exemple 2 Quatre patients présentaient un gliome de haut grade avec une extension méningée. Le protocole de traitement des patients était le suivant : - Injection de 0,3 mg/kg de CpG-ODN en sous-cutané à J0, J7, J14, J21 et J28 (plafonnée à 25mg par injection, pour les patients > 83kg) - Administration de CpG-ODN (7mg) par voie intrathécale (dans le liquide céphalorachidien) à trois reprises, à deux semaines d'intervalle entre chaque injection (JO, J14 et J28). (Chez 2 patients, ces injections intrathécales ont été poursuivies toutes les 2 à 4 semaines, pendant plusieurs mois). (D'autres injections intrathécales de quantités supérieures de CpG-ODN (14mg, ou 17mg), toujours en trois étapes à deux semaines d'intervalle entre chaque injection sont actuellement testées, chez d'autres patients dans le cadre d'un essai clinique.) - Perfusions d'Avastin en intraveineux de 5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, débutées suivant les cas avant, pendant ou après le début des CpGODN. Parmi ces 4 patients, 2 ont présenté une évolution remarquable : alors que la médiane de survie chez de tels patients est de l'ordre de 3 mois, ils ont présenté une amélioration clinique et radiologique, et sont étaient presque asymptomatiques, 6 et 7 mois respectivement après le début du traitement combiné. Ces patients avaient reçu différentes séries de trois injections de CpG selon le protocole indiqué ci-dessus (7 mg de CpG par injection). Cet effet ne peut être attribué aux CpG seuls, les 2 patients ayant seulement présenté une légère progression sous CpG, avant le début du traitement combiné avec le bevacizumab. Le bevacizumab pourrait en théorie être a l'origine d'une telle stabilisation, mais un des patients a présenté une progression sous entretien par bevacizumab seul, puis une réponse à la reprise des CpG en intrathécal (Figure 2). Ainsi, chez ce patient au moins, la combinaison des CpG et de l'Avastin semble être à l'origine de cette efficacité.35 Références Carpentier et al. (2000). Successful treatment of intracranial gliomas in rats with oligodeosynucleotides containing CpG motifs. Clinical Cancer Research, 6: 2469-73 Carpentier et al. (2003). CpG-oligonucleotides for cancer immunotherapy: review of the literature and potential applications in malignant glioma. Front Biosci. 8: E115-27 Carpentier et al. (2006). Phase I trial of a CpG oligodeoxynucleotide for patients with recurrent glioblastoma. Neuro-oncology, 8: 60-6. Carpentier et al., Neuro Oncol. 2010 Apr;12(4):401-8) Chamberlain. Neurosurgery. 2003, 52:324-29 Damiano et al Clin Cancer Res 2006;12:577-583. Novel TolI-Like Receptor 9 Agonist Induces Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibition and Synergistic Antitumor Activity with EGFR Inhibitors Damiano et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104(30), 12468-12473 Glantz. A randomized controlled trial comparing intrathecal sustained-release cytarabine (DepoCyt) to intrathecal methotrexate in patients with neoplastic meningitis from solid tumors. Clin Cancer Res. 1999 Nov; 5(11):3394-402. lyer et al. Nucleotide analogs as novel anti-hepatitis B virus agents. Curr Opin Pharmacol. 2005 Oct;5(5):520-8. Review Klinman. Immunotherapeutic uses of CpG oligodeoxynucleotides. Nat Rev Immunol. 2004 Apr;4(4):249-58. Review. No abstract available. Krieg et al. CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B-cell activation, Nature. 1995 Apr 6;374(6522):546-9. Krieg. Antitumor applications of stimulating toll-Iike receptor 9 with CpG oligodeoxynucleotides. Curr Oncol Rep. 2004 Mar;6(2):88-95. Recht et Phuphanich : Treatment of neoplastic meningitis: what is the standard of care? Expert Rev Neurother 2004 Jul; 4(4 Suppl): SI 1-7. Rothenfusser et al., 2002 Human immunology 63 (12): 1111-9. Samulowitz et al., Oligonucleotides. 2010 Apr;20(2):93-101 A novel class of immune-stimulatory CpG oligodeoxynucleotides unifies high potency in type I interferon induction with preferred structural properties. Siegal : Leptomeningeal metastases: rationale for systemic chémotherapy or what is the role of intra'CSF-chemotherapy? J Neurooncol 1998 Jun-Jul;38(2-3): 15 1 - 35 7. 12 Struthers et al. Synthesis and immunological activities of novel agonists of toll-like receptor 9. Oeil Immunol. 2010 Mar 10. Uhlmann et Vollmer, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2003, 6, 204-217). Recent advances in the development of immunostimulatory oligonucleotides. Wagner. The sweetness of the DNA backbone drives Toll-like receptor 9.Curr Opin Immunol. 2008 Aug;20(4):396-400 Weiner et al., 1997, Proc. Natl Acad Sci USA 94 (20): 10833-7). REVENDICATIONS1. Produit contenant au moins un agent agoniste du récepteur TRL9 (Toll-like Receptor 9) en combinaison avec un agent anti-angiogénique pour son utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement d'un patient atteint d'une tumeur cérébrale ou d'une méningite tumorale. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit agent agoniste du récepteur TRL9 est un oligonucléotide. 3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit oligonucléotide est un oligodéoxynucléotide cytosine-phosphorothioate-guanine contenant des cytosines et guanines non-méthylées. 4. Produit selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que ledit oligonucléotide présente un squelette phosphorothioate. 5. Produit selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que ledit 20 oligonucléotide est la séquence SEQ ID N° 1. 6. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit agent antiangiogénique est un inhibiteur du VEGF (VascularEndothelial Growth Factor). 25 7. Produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit agent inhibiteur du VEGF est un anticorps. 8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit anticorps est le bevacizumab. 30 9. Produit selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite tumeur est un gliome ou un glioblastome. 10. Produit selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite 35 tumeur est une extension cérébrale métastastique d'un cancer extra cérébral,tel qu'un cancer du poumon, un cancer du sein, un cancer digestif, un mélanome ou un cancer gynécologique. 11. Produit selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que ladite tumeur est une méningite tumorale consécutive à une tumeur cérébrale primitive, ou une métastase méningée d'un cancer extra cérébral. 12. Produit selon la revendication 11, caractérisé en ce que ladite méningite tumorale est consécutive à une tumeur primitive cérébrale bénigne ou 10 maligne, choisie parmi un méningiome, une tumeur gliale (gliome), un médulloblastome, une tumeur de la région pinéale, un astrocytome anaplasique, un oligodendrogliome anaplasique, un gliome mixte anaplasique, et un glioblastome. 15 13. Produit selon la revendication 11, caractérisé en ce que ladite méningite tumorale est consécutive à une métastase méningée d'un cancer du poumon, d'un cancer du sein, d'un cancer digestif, d'un mélanome ou d'un cancer gynécologique. 20 14. Produit selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'agent agoniste du récepteur TRL9 se présente sous une forme adaptée à une administration par voie intrathécale et/ou voie sous-cutanée. 15. Produit selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'agent 25 anti-angiogénique se présente sous une forme adaptée à une administration par voie intraveineuse.