Brevet FR2978046A1 — publié le 20130125

FORMES POSOLOGIQUES PHARMACEUTIQUES DE BACLOFENE INTRATHECAL ET SYSTEME D'ADMINISTRATION ASSOCIE La présente invention concerne généralement une seringue ou un flacon rempli à l'avance d'un liquide à injecter. La présente invention concerne plus spécifiquement des seringues et des flacons pré-remplis, destinés à remplir et recharger des systèmes de perfusion avec des formes nouvelles et existantes de baclofène intrathécal. Le baclofène est un agent antispastique et relaxant des muscles squelettiques. Le baclofène est un analogue structural de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), neurotransmetteur inhibiteur, et il peut exercer ses effets par stimulation du sous-type de récepteurs GABAB. Baclofène est le nom générique (USAN) (USP Dictionary of USAN and International Drug Names 2003) de l'acide 4-amino-3-(p-chlorophényl)butyrique, un dérivé de l'acide y-aminobutyrique. Sa formule structurale est : 112N Le baclofène est une poudre cristalline blanc cassé, inodore ou pratiquement inodore, qui a un poids moléculaire de 213,66 g/mol. I1 est légèrement soluble dans l'eau, très légèrement soluble dans le méthanol, et insoluble dans le chloroforme. Le baclofène peut PAGES MODIFIEES être administré par voie orale, mais lorsqu'il est injecté directement dans l'espace intrathëcal d'un patient, des concentrations efficaces sont obtenues dans le liquide céphalorachidien avec des concentrations plasmatiques résultantes 100 fois moins élevées que celles observées après une administration orale. Tel qu'indiqué dans le brevet US 7 824 697, des solutions de baclofène ayant des concentrations dans la plage d'environ 3 à environ 8 mg/mL peuvent être obtenues par mélange de la quantité adaptée de baclofène avec un diluant aqueux et par chauffage la solution à une température d'au moins environ 30°C, d'au moins environ 40°C, d'au moins environ 50°C, de préférence d'au moins environ 60°C, et idéalement d'au moins environ 70°C et à une température inférieure à environ 90°C, inférieure à environ 95°C, inférieure à environ 100°C, inférieure à environ 121°C, ou idéalement inférieure à la température à laquelle le baclofène subit une dégradation thermique significative. La chaleur est appliquée alors que la solution est simultanément soumise à une agitation intense, par exemple, 1a sonification, l'agitation à grande vitesse, etc. La plage de températures d'au moins environ 60°C à moins d'environ 100°C est idéale. I1 est en outre généralement préférable, mais pas nécessaire, que 1a solution aqueuse soit chauffée à une température inférieure à son point d'ébullition pour prévenir l'évaporation significative du solvant aqueux durant la dissolution. Des températures de dissolution de 100°C ou plus qui n'entraînent pas l'évaporation du solvant aqueux peuvent être obtenues par des moyens connus des hommes du métier, par exemple par augmentation de la pression atmosphérique à laquelle la solution est soumise pendant le chauffage. Un autre moyen courant d'atteindre ce résultat est par autoclavage de la solution. Des solutions stables de baclofène peuvent être produites par acidification et titrage en retour. Des solutions de baclofène ayant des concentrations pouvant atteindre jusqu'à environ 10,0 mg/mL peuvent être préparées par dissolution de baclofène dans une solution acide, de préférence une solution ayant un pH inférieur à la pKal du baclofène. Par exemple, des valeurs de pH inférieures à environ 3,87, inférieures à environ 3,0, inférieures à environ 2,0, inférieures à environ 1,5, voire inférieures à un pH d'environ 1,0 peuvent être utilisées avantageusement. De manière surprenante, une fois que le baclofène a été dissous dans la solution acide, et avant l'administration pharmaceutique, la solution de baclofène peut être titrée en retour à un pH de 4,0 à 8,5 sans précipitation des particules de baclofène. Le titrage est réalisé par ajout d'une base à la solution acide jusqu'à ce que le pH soit ajusté à un pH dans la plage souhaitée. Un pH final de 5,0 à 7,0 est actuellement préféré pour les solutions de baclofène destinées à des utilisations pharmaceutiques telles qu'une injection intrathécale, mais des plages de pH de 4,5 à 8,0 et de 4,0 à 8,5 peuvent également être adaptées à ces utilisations. Ces plages de pH sont destinées à être des exemples de valeurs adaptées pour des utilisations telles qu'une injection intrathécale. Les plages de pH adaptées pour toute application pharmaceutique particulière seront facilement apparentes aux hommes du métier, et le pH final de la solution de baclofène peut être tout pH pharmaceutiquement acceptable adapté à une utilisation donnée. En outre, les solutions de baclofène préparées par ce procédé peuvent être stockées à un pH qui n'est pas adapté à une utilisation pharmaceutique donnée dans la mesure où la solution est titrée à un pH pharmaceutiquement acceptable avant l'administration. En variante, des solutions stables de baclofène peuvent être produites par alcalinisation et titrage en retour. En d'autres termes, des solutions ayant des concentrations de baclofène d'environ 10,0 mg/mL ou moins peuvent être préparées par dissolution de baclofène dans une solution basique, de préférence une solution ayant un pH supérieur à la pKa2 du baclofène. Par exemple, des solutions ayant un pH supérieur à environ 9,62, supérieur à environ 10,0, supérieur à environ 11,0, supérieur à environ 12,0, voire supérieur au pH d'environ 13,0 peuvent être utilisées avantageusement. Une fois que le baclofène est dissous dans la solution basique, le pH peut être titré en retour à un pH d'environ 4,0 à 8,5, ou de préférence peut être titré à un pH de 5,0 à 7,0, ou à d'autres valeurs de pH adaptées à des utilisations pharmaceutiques telles qu'une injection intrathécale, tel que ceci est abordé ci-dessus. Pour une utilisation dans d'autres applications, pharmaceutiques ou autres, ou pendant le stockage avant l'utilisation, la solution de baclofène peut être titrée à un pH inférieur ou peut être maintenue pendant une certaine durée au pH basique original. Actuellement, le baclofène intrathécal est stocké dans des ampoules. La procédure typique de remplissage des systèmes de perfusion comprend la rupture des ampoules pour les ouvrir, le retrait du médicament de l'ampoule et sa filtration à l'aide d'une seringue avec un filtre en ligne et une aiguille, le retrait de l'aiguille de la seringue et son remplacement par un cathéter qui comprend un second ensemble filtre en ligne et aiguille. L'aiguille est alors insérée à travers la peau dans le réservoir de la pompe implantée et le fluide est administré et filtré, remplissant de médicament le réservoir du système de perfusion. Il peut être nécessaire de mener à bien ce processus 1 à 4 fois pour un seul remplissage, en fonction de la taille du réservoir et de la configuration de l'ampoule choisie. Il existe de multiples problèmes avec le procédé actuel et le besoin d'améliorer la sécurité avec les médicaments intrathécaux est d'une importance cruciale. Tels qu'ils sont utilisés dans le présent document, les termes ci-dessous ont les significations indiquées. Le terme « pré-rempli » tel qu'il est utilisé dans le présent document, signifie contenant une dose prédéterminée exacte d'une composition pharmaceutique stérile. La présente invention met en oeuvre une seringue pré-remplie qui est prête pour une administration immédiate au système de perfusion. Le système d'emballage comprend une seringue avec un embout Luerlock rempli de baclofène intrathécal, un système de code couleur (étiquette) pour les différentes concentrations du produit médicamenteux et la taille de la seringue, une boîte, une étiquette, et un mode d'emploi. Etant donné que la seringue est déjà préparée, il n'est plus nécessaire d'aspirer et de filtrer le médicament dans une seringue avant de recharger le système de perfusion. L'élimination de ce procédé rend le remplissage et la recharge du système de perfusion plus sûrs et plus simples. La seringue pré-remplie est plus facile à utiliser parce qu'il n'est pas nécessaire que le praticien aspire et filtre le médicament alors qu'il administre la thérapie au patient. L'étiquette ou le plongeur de la seringue porte un code couleur en fonction de la concentration et de la taille de la seringue, réduisant ainsi le risque d'erreur par le praticien et augmentant la sécurité pour le receveur. Des formulations à concentrations plus élevées seront disponibles pour réduire le nombre d'injections avec l'aiguille à réaliser sur le receveur. La seringue pré-remplie éliminera également le risque de contamination du médicament par des particules de verre de l'ampoule, des bactéries et équivalents. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention, ainsi que la structure et le fonctionnement de différents modes de réalisation de l'invention, sont décrits en détail ci-dessous. Système d'administration de médicament est destiné à être utilisé pour réduire la spasticité chez un patient. Le système comprend une seringue pré-remplie comprenant une solution de baclofène stérile. Pour ce faire, on insert un embout de la seringue dans un dispositif intrathécal ayant un orifice d'entrée pour l'embout de ladite seringue pré-remplie, on injecte ladite solution de baclofène stérile dans ledit dispositif intrathécal, et on retire dudit embout dudit dispositif intrathécal La figure 1 est une illustration de la seringue pré-remplie selon un exemple de mode de réalisation. La figure 2 est une illustration de la seringue pré-remplie telle qu'utilisée avec un système de perfusion. Si l'on se réfère à la figure 1, la seringue pré-remplie 10 comprend un corps 14, un plongeur 11 auquel est fixé un joint 12, et un embout Luer-lock 13. Le corps 14 est en verre ou en plastique et a deux extrémités ouvertes. La seringue pré-remplie 10 peut avoir une taille de 5 millilitres, 20 millilitres, ou 40 millilitres. Une extrémité du corps 14 est fermée par un plongeur 11 qui pousse le liquide médical (non illustré) vers l'autre extrémité du corps 14 pendant l'administration. Un joint 12 est fixé au plongeur 11 pour enfermer de manière étanche le liquide médical dans le corps 14. Le joint 12 est formé par un matériau élastique caoutchouteux, tel qu'un caoutchouc naturel ou synthétique. L'extrémité de distribution du corps 14 est fermée par un embout Luer-lock 13. L'embout Luer- lock 13 s'apparie avec le système de perfusion pour distribuer le liquide médical. La seringue pré-remplie 10 est remplie d'un fluide médical, en particulier, de baclofène intrathécal. La solution comprend du baclofène USP, du chlorure de sodium, et de l'eau et a reçu l'approbation de la Food and Drug Administration. Outre les solutions salines, d'autres solutions adaptées à l'administration intrathécale peuvent également être utilisées dans la présente invention. La solution est formée de manière aseptique, est stérilisée au stade terminal, puis insérée dans des seringues stérilisées. Les concentrations de baclofène intrathécal peuvent varier entre environ 0,5 mg/mL et environ 8,0 mg/mL. Les concentrations préférées de baclofène intrathécal sont 0,5 mg/mL, 2,0 mg/mL, 3,0 mg/mL et 4,0 mg/mL. Les concentrations élevées disponibles et les grandes tailles de seringues suppriment la nécessité de multiples opérations pour remplir le réservoir de la pompe, réduisant ainsi le risque d'erreur de la part du praticien et augmentant par là même la sécurité du receveur. En outre, les seringues ont un espace de tête minimal, qui conduit à une réduction de la dégradation de la solution de baclofène par oxydation. L'étiquette ou le plongeur 11 de chaque seringue pré-remplie 10 a une couleur distincte pour l'identification des doses. Le système de code couleur aide en outre à supprimer le risque que le praticien injecte par erreur la mauvaise dose. Le produit est emballé, étiqueté, et stérilisé. La figure 2 présente la seringue pré-remplie 10 telle qu'utilisée avec le système de pompe. Des kits de recharge de pompe sont disponibles dans le commerce auprès de Medtronic® et comprennent un cathéter 23 destiné à connecter la seringue pré-remplie à la pompe 21. Le baclofène intrathécal peut être délivré de la seringue pré-remplie 10, par le cathéter 23, dans la pompe 21 sans que le baclofène ne soit aspiré et filtré. La pompe 21 pompe alors le baclofène intrathécal dans un second cathéter 22 jusqu'à un emplacement souhaité dans le corps. La seringue pré-remplie peut être utilisée avec le système Medtronic SynchroMed Infusion System®, les pompes de la division Johnson and Johnson Codman®, et les pompes InSet® technologies. Dans une variante de mode de réalisation, le baclofène peut être stocké dans un flacon. Le flacon peut être en verre ou en plastique. Il peut être fermé en haut par un bouchon serti. Des bouchons amovibles peuvent être utilisés pour l'inviolabilité et le code couleur. Le code couleur est fonction de la concentration et de la taille des seringues, réduisant ainsi le risque d'erreur par le praticien et augmentant la sécurité du receveur. Les types de bouchons qui peuvent être utilisés comprennent le caoutchouc et le plastique. La taille du flacon peut être de 20 millilitres ou de 40 millilitres. Dans le flacon de 20 millilitres, la concentration du baclofène intrathécal peut être de 0,5 mg/mL, 2,0 mg/mL, 3,0 mg/mL et 4,0 mg/mL. Dans le flacon de 40 millilitres, la concentration du baclofène peut être de 2,0 mg/mL, 3,0 mg/mL et 4,0 mg/mL. Le baclofène est inséré de manière aseptique dans le flacon et stérilisé au stade terminal ; il n'est par conséquent pas nécessaire de le filtrer avant l'utilisation. Ceci conduit à une réduction globale du temps nécessaire pour administrer la solution de baclofène par rapport aux procédés d'administration existants qui impliquent l'ouverture des ampoules par rupture et la filtration de la solution avant l'administration à un patient le nécessitant, et réduit en outre le risque d'erreur de la part du praticien augmentant ainsi la sécurité du receveur. Le procédé de traitement des flacons peut entraîner la précipitation du baclofène de la solution ou son adsorption à la surface du flacon en verre. Par conséquent, le traitement des flacons en verre avec un revêtement destiné à désactiver la réactivité de la surface de verre peut empêcher cette précipitation non souhaitée. Ce revêtement réagit typiquement avec les groupes hydroxyles du verre et forme une liaison covalente plus stable. La silanisation est un procédé de désactivation de la surface du verre, dans lequel on fait réagir la surface du verre avec des silanes. Les groupes hydroxyle du verre attaquent et déplacent les groupes alcoxy sur le silane formant ainsi une liaison -Si-0-Si- covalente, rendant la surface du verre inerte. Dans un autre mode de réalisation, le flacon décrit dans la présente invention est revêtu d'un composé qui désactive la surface du verre, les éventuelles réactions entre le baclofène et le verre étant ainsi éliminées. Des flacons pouvant être utilisés avec ce revêtement comprennent les flacons traités avec la technologie de revêtement SCHOTT Type I plus®. Dans un autre mode de réalisation, le flacon décrit dans le présent document est silanisé pour empêcher l'adsorption et la précipitation du baclofène. La présence d'oxygène peut conduire à l'oxydation du baclofène. De manière à réduire les risques d'oxydation de la solution de baclofène dans les flacons, une couverture d'azote est déposée sur les flacons avant de les boucher pour déplacer tout oxygène présent. L'oxydation de la solution de baclofène dans les seringues est minimisée par l'absence d'espace de tête dans les seringues, ce qui limite la présence de gaz, y compris d'oxygène, à l'intérieur de la seringue. Dans encore un autre mode de réalisation, la solution de baclofène est stockée sous une atmosphère d'azote dans le flacon. A partir de la description précédente, l'homme du métier pourra facilement vérifier les caractéristiques essentielles de l'invention, et sans s'éloigner de son esprit et de sa portée, pourra apporter différents changements et différentes modifications à l'invention pour l'adapter à différents usages et à différentes conditions. REVENDICATIONS1. Système d'administration de médicament comprenant une seringue pré-remplie (10), dans lequel ladite seringue (10) contient une solution stérile constituée de baclofène dans une solution de chlorure de sodium, dans lequel ladite solution est adaptée à une administration intrathécale. 2. Système d'administration de médicament selon la revendication 1, comprenant en outre un plongeur (11) qui constitue un code couleur en fonction de la concentration dudit baclofène dans ladite seringue pré-remplie (10). 3. Système d'administration de médicament selon la revendication 1, comprenant en outre une étiquette qui constitue un code couleur en fonction de la concentration dudit baclofène dans ladite seringue pré-remplie (10). 4. Système d'administration de médicament selon la revendication 1, dans lequel ladite seringue (10) comprend en outre un embout Luer-lock {13). 5. Système d'administration de médicament selon la revendication 1, dans lequel ladite solution stérile de baclofène intrathécal a une concentration en baclofène comprise entre 0,5 mg/mL et 4,0 mg/mL. 6. Système d'administration de médicament selon la revendication 1, dans lequel ladite solution stérile de baclofène intrathécal a une concentration en baclofène de 3,0 mg/mL ou plus. 7. Système d'administration de médicament selon la revendication 1, dans lequel ladite solution stérile de baclofène intrathécal a une concentration en baclofène de 4,0 mg/mL ou plus. 8. Système d'administration de médicament selon la revendication 1, dans lequel ladite seringue pré-remplie (10) contient 5 mL ou plus de ladite solution stérile de baclofène intrathécal. 9. Système d'administration de médicament selon la revendication 1, dans lequel ladite seringue pré- remplie (10) contient 20 mL ou plus de ladite solution stérile de baclofène intrathécal. 10. Système d'administration de médicament selon la revendication 1, dans lequel ladite seringue pré- remplie (10) contient 40 mL de ladite solution stérile 10 de baclofène intrathécal. 11. Flacon pré-rempli comprenant une solution stérile de baclofène intrathécal dans une solution de chlorure de sodium, dans lequel ladite solution a une concentration en baclofène de 0,5 mg/mL ou plus et est 15 adaptée â une administration intrathécale. 12. Flacon pré-rempli selon la revendication 11, dans lequel ladite solution stérile de baclofène intrathécal a une concentration en baclofène de 3,0 mg/mL ou plus. 20 13. Flacon pré-rempli selon la revendication 11, dans lequel ladite solution stérile de baclofène intrathécal a une concentration en baclofène de 4,0 mg/mL ou plus. 14. Flacon pré-rempli selon la revendication 11, 25 dans lequel ledit flacon pré-rempli contient 20 mL de ladite solution stérile de baclofène intrathécal. 15. Flacon pré-rempli selon la revendication 11, dans lequel ledit flacon pré-rempli contient 40 mL de ladite solution stérile de baclofène intrathécal. 30 16. Solution stérile constituée de baclofène dans une solution de chlorure de sodium, pour réduire la spasticité chez un patient, et pour être administrée par une méthode qui comprend :a) l'insertion d'un embout d'une seringue pré-remplie {10) comprenant ladite solution de baclofène stérile dans un dispositif intrathécal ayant un orifice d'entrée pour l'embout de ladite seringue pré-remplie (10) ; b) l'injection de ladite solution de baclofène stérile dans ledit dispositif intrathécal ; et c) le retrait dudit embout dudit dispositif intrathécal.