Brevet FR2966827A1 — publié le 20120504

COMPOSE PEPTIDIQUE UTILE POUR L'INHIBITION DE LA FORMATION DE PLAQUES AMYLOÏDES La présente invention concerne un nouveau composé peptidique utile, notamment, pour se lier aux peptides amyloïdes 13 et inhiber sa polymérisation sous forme de plaques amyloïdes. La présente invention concerne également une utilisation à titre de médicament ou pour la préparation ou la détermination d'un médicament en vue du traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative, notamment des personnes âgées, se caractérisant par un long et irréversible déclin des capacités mentales, notamment sur une période de 5 à 15 ans en début de maladie, et, dans les stades ultérieurs de la maladie, une perte des fonctions psychomotrices. La maladie d'Alzheimer est l'une des plus fréquentes causes de démence parmi les personnes âgées de plus de 55 ans, quelque soit le genre ou le niveau de vie [1]. Pour certains patients, on peut lier la maladie à des disfonctionnements héréditaires mais, pour la majorité des patients, la maladie intervient de façon sporadique, sans aucune raison identifiable [2]- A ce jour, il n'existe pas méthode thérapeutique pour traiter les formes sporadiques ou héréditaires de la maladie. Il est maintenant bien connu que la maladie d'Alzheimer n'est pas une conséquence inévitable du processus de vieillissement mais est induite par un phénomène anormal d'agrégation de peptides amyloïdes-13 (ci-après "A[3") [3, 4]. A[3 est un peptide de 39 à 43 acides aminés (SwissProt ID P05067) qui se forme après clivage séquentiel d'une protéine précurseur de l'amyloïde (ci-après désignée "APP"). Le peptide A[3 est un composé que l'on retrouve communément dans les fluides biologiques, tel que le sang ou le liquide cérébrospinal, dans lesquels il est présent à des concentrations faibles de 0,5 à 5 nM et ce de manière identique chez des individus sains ou des patients atteints de la maladie d'Alzheimer [5, 6]. En revanche, la progression de la maladie d'Alzheimer se caractérise par une accumulation ou dépôt extracellulaire dans le cerveau du patient de plaques dites amyloïdes. Ces plaques résultent de la conformation du monomère de peptide A[3 sous forme de dimères puis d'oligomères solubles de plus grandes tailles, puis leur agrégation sous forme d'agrégats de feuillets 13 fibrillaires insolubles, qui donnent lieu finalement à des plaques amyloïdes [7]. Toutefois, le mécanisme moléculaire exact du phénomène de formation des plaques amyloïdes et du déclenchement de la maladie d'Alzheimer reste en partie non élucidé à ce jour. Certaines études imputent un potentiel amyloïdogénique intrinsèquement élevé aux fragments des acides aminés 17-42 de l'extrémité COOH du peptide A[3 [9]. D'autres études n'excluent pas que les fragments des acides aminés 1-16 du peptide A[3 de la région de l'extrémité NH2 du peptide A[3 soient impliqués dans la pathogénèse de la maladie d'Alzheimer [10]. A ce jour, l'ensemble des données disponibles permet de considérer que la région N-terminal 1-16 de peptide A[3 est certainement la région impliquée de façon la plus déterminante et décisive dans le phénomène de formation des plaques amyloïdes pour les raisons suivantes. Tout d'abord, cette région comporte trois mutations chez le rat, distinguant le peptide A[3 du rat de celui des autres mammifères, alors même que le rat ne connaît pas la maladie d'Alzheimer. La région N-terminal 1-16 était identifiée comme le domaine de liaison du zinc (Zn) et cuivre (Cu) du peptide A[3 [11-14]. Or, les plaques amyloïdes sont précisément caractérisées par des concentrations élevées anormales de métaux divalents et, en particulier, de zinc [15]. Plusieurs études et expériences, in vitro aussi bien que in vivo, montrent que des concentrations élevées de zinc induisent la précipitation du peptide A[3, conduisant à la formation de plaques amyloïdes. De même, il a été démontré que des plaques amyloïdes se formaient de façon plus importante dans l'environnement de neurones présentant des concentrations de zinc élevées [16-20]. C'est pourquoi, il est considéré maintenant que le blocage de l'interaction du peptide A[3 avec le zinc doit conduire à une diminution de l'agrégation sous forme de plaques amyloïdes du peptide A[3 et prévenir ainsi les pathologies qui y sont associées. Ainsi, dans US 6 001 852, on propose, à titre de médicament pour traiter la maladie d'Alzheimer, le CLIOQUINOL qui est un agent chélatant le zinc. Toutefois, l'utilisation d'agent chélateur du zinc demande un ciblage spécifique dans la région du domaine de liaison au zinc du peptide A[3 pour éviter l'interférence avec les homéostases normales du zinc dans l'organisme. D'autres études [21-30] suggèrent que les récepteurs de l'acétylcholine nicotinique jouent un rôle comme cible principale de la neurotoxicité en liaison avec les défaillances du système cholinergique et cognitive induites par la formation de plaques amyloïdes. C'est pourquoi, dans US 7 018 797, on a proposé une méthode de traitement des maladies neurodégénératives par inhibition de la liaison des peptides d'amyloïdes 13 au récepteur d'acétylcholine nicotinique a-7. Dans US 7 018 797, on propose plus particulièrement, comme composés susceptibles d'inhiber la liaison du peptide à A[3 avec ledit récepteur de l'acétylcholine nicotinique a-7, des composés dérivés du naphtalène, en particulier le 5,8-dihydroxy-trans-2-di(N-propylamino)-3-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydronaphtalène. D'autres études ont montré une interaction de la région des acides aminés 13-16 du peptide A[3 (HHQK, SEQ. ID. n°27) avec des cellules microgliales du cerveau par liaison avec l'heparan sulfate, qui est une molécule de liaison desdites cellules rentrant dans la catégorie des glycosaminoglycannes. La liaison du peptide A[3 sur les molécules glycosaminoglycannes de surface des cellules microgliales induit la formation des oligomères de peptides A[3. La molécule Tramiprosate mime les glycosaminoglycannes et inhibe le processus d'oligomérisation des peptides A[3 [31-36]. Dans US 7 314 724, on propose d'utiliser, comme médicament contre la maladie d'Alzheimer, les formes solubles des laminines et ses fragments (>10 kDa), qui sont capable de se lier avec A[3 et de le garder en état monomère. Le mécanisme plus précis d'interaction entre les peptides A[3 et les récepteurs d'acétylcholine nicotinique, ainsi que les laminines, n'a pas été élucidé. Le but de la présente invention est de fournir un nouveau composé apte à servir à la détermination ou fabrication d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies liées à des désordres neurodégénératifs et/ou à la formation de plaques amyloïdes par polymérisation ou agrégation de peptides amyloïdes 13. Plus particulièrement, un but de la présente invention est de fournir un nouveau composé apte à inhiber l'interaction du peptide amyloïde 13 avec des ions Zn(II). On sait, en effet, que la formation de plaques amyloïdes par agrégation ou polymérisation des peptides amyloïdes 13 est induite par la formation de complexes du zinc avec le peptide amyloïde [3, le zinc agissant en quelque sorte comme cofacteur de cette agrégation ou polymérisation. Plus particulièrement, le but de la présente invention est de fournir un nouveau composé apte à inhiber la formation de plaques amyloïdes 13 et permettre le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer ou autre maladie dégénérative liée à la formation de plaques amyloïdes. Pour ce faire, la présente invention fournit un composé peptidique de formule générale suivante (I) ou (II): Ra -R1-R2-R3-R4-Rb (I) ou Ra -R4-R3-R2-R1-Rb (II) Dans lesquelles, - R1 est un reste d'acide aminé H, R ou K; - R2 est un reste d'acide aminé A; - R3 est un reste d'acide amine E ou D; - R4 est un reste d'acide amine E ou D - Ra représente la fonction amine primaire N-terminale de l'acide aminé R1 ou R4, libre ou substituée par un groupement protecteur de préférence un groupement acétyle (Ac), - Rb représente la fonction hydroxyle du groupement carboxyle C- terminale de l'acide aminé R1 ou R4, libre ou substituée par un groupement protecteur, de préférence un groupement NH2, NHR ou NRR avec R représentant une chaine alkyle de Cl à C4. Les inventeurs ont déterminé ces tétrapeptides en définissant les différents acides aminés en fonction d'une liaison du tétrapeptide avec le site EVHH (SEQ. ID. n°28) de la région 11-14, en définissant des acides aminés R1, R3 et R4 ioniquement de signe contraire, c'est-à-dire aptes à former des liaisons ioniques fortes avec les acides aminés E à la position 11 pour R1 et, respectivement, H aux positions 13 et 14 pour R3 et, respectivement, R4, c'est-à-dire 3 des sites potentiellement impliqués dans la liaison des ions Zn(II) avec l'amyloïde [3, et un acide amine hydrophobe A apte à former un effet hydrophobe le plus fort avec V. Les tétrapeptides ainsi définis forment des interactions non covalentes, parallèles (formule I) et antiparallèles (formule II), avec la cible EVHH de la région 11-14 de l'amyloïde R. Prenant en compte le fait que trois des quatre acides aminés de la région cible EVHH cible présentent des groupements fortement chargés, on a privilégié des acides aminés présentant une complémentarité ioniques pour ces trois acides aminés, tandis que le choix de l'acide aminé R2 a été sélectionné en fonction de considération de complémentarité stérique entre les chaînes latérales de l'alanine et la valine, stabilisant encore davantage, par contact hydrophobe entre V et A, les liaisons ioniques avec E et H. Les inventeurs ont démontré expérimentalement que des tétrapeptides, tels que définis ci-dessus, se liant à 3 chélateurs des ions Zn (II), à savoir les acides aminés aux positions 11, 13 et 14, représentaient, par comparaison avec d'autres cibles pertinentes de différentes tailles comprenant 1 à 4 chélateurs de Zn(II) choisis parmi les positions 6, 11, 13 et 14, notamment des régions 9-11, 10-12, 11-13, 12-14, 13-15, 14-16, 11-16, 5-14 et 9-14, et d'autres critères de définition, notamment en terme de taille du peptide, représentaient un compromis optimal de possibilité d'utilisation du dit composé in vivo pour l'inhibition de la liaison des ions Zn(II) avec le peptide amyloïde [3, (A[3) et l'inhibition de l'oligomérisation du peptide amyloïde [3, par liaison du tétrapeptide avec le domaine de liaison aux ions Zn(II) du peptide amyloïde 13 (A[3). Il apparaît que la force de l'interaction peut être compromise par une liaison au niveau de la position 6. Inversement, une cible ne couvrant que 2 sites aux positions 6 et 11 ou 13 et 14 est insuffisante pour inhiber la liaison des ions Zn(II). Un autre avantage des tétrapeptides selon l'invention est qu'ils sont fortement électriquement chargés ce qui favorise la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique. Les composés peptidiques selon l'invention comprennent donc, notamment, les séquences R1-R2-R3-R4 et R4-R3-R2-R1 des formules I et II explicités dans le tableau 1, ci-après, et reprises dans les séquences SEQ. ID. n°1 à 24 du listage de séquences annexé à la description. Tableau 1 : SEQ. ID. n°1 = HADD SEQ. ID. n°2 = DDAH SEQ. ID. n°3 = KADD SEQ. ID. n°4 = DDAK SEQ. ID. n°5 = RADD SEQ. ID. n°6 = DDAR SEQ. ID. n°7 = HAED SEQ. ID. n°8 = DEAH SEQ. ID. n°9 = KAED SEQ. ID. n°10 = DEAK SEQ. ID. n°11 = RAED SEQ. ID. n°12 = DEAR SEQ. ID. n°13 = HADE SEQ. ID. n°14 = EDAH SEQ. ID. n°15 = KADE SEQ. ID. n°16 = EDAK SEQ. ID. n°17 = RADE SEQ. ID. n°18 = EDAR SEQ. ID. n°19 = HAEE SEQ. ID. n°20 = EEAH SEQ. ID. n°21 = KAEE SEQ. ID. n°22 = EEAK SEQ. ID. n°23 = RAEE SEQ. ID. n°24 = EEAR De façon connue et de préférence, les acides aminés R1, R2, R3, R4 seront configurés sous forme de leurs isomères naturel L et a. L'affinité de ces tétrapeptides avec un ligand correspondant au fragment de la région 1-16 du peptide amyloïde [3 a été testée par le biais du calcul de la constante de dissociation Kd aux exemples 1 et 2. Leurs constantes de dissociation sont inférieures à celles d'autres peptides tétrapeptides, tripeptides, hexapeptides ou décapeptides testés ne rentrant pas dans cette définition d'un facteur 104. Les acides aminés R1, R2, R3 et R4, pourront des analogues de configuration D ou R. On rappelle que : - les acides aminés hydrophobes à groupement apolaire sont la l'alanine (A), la valine (V), la leucine (L), l'isoleucine (I), la méthionine (M), la phénylalanine (F), la proline (P), et le tryptophane (W), - les acides aminés hydrophiles à groupement polaire sont la glycine (G), la sérine (S), la thréonine (T), la cystéine (C), la tyrosine (Y), l'asparagine (N) et la glutamine (Q), - les acides aminés à groupement chargé négativement à pH neutre (acide) sont l'acide aspartique (D) et l'acide glutamique (E), et - les acides aminés à groupe chargés positivement à pH neutre (basique) sont la lysine (K), l'arginine (R) et l'histidine (H). Les acides a aminés naturels sont tous chirals, donc optiquement actifs, à l'exception de la glycine, et sont tous de configuration L selon la configuration de FISHER, ou S selon la notation de CAHN-INGOLDPROLOG. Trois grands types d'interaction interviennent dans les liaisons entre peptides ou les structures secondaires des peptides de type hélice a ou feuillet plissé R résultant de la formation de ponts hydrogènes entre les groupements CO et NH du squelette peptidique, à savoir : - l'effet hydrophobe : les acides aminés, dont les radicaux sont hydrophobes, ont plus d'affinité entre eux qu'avec des molécules d'eau entourant la protéine. Inversement, les acides aminés hydrophiles ont tendance à se disposer de façon à être en contact avec l'eau, - les liaisons ioniques : les radicaux, qui sont chargés positivement, forment des liaisons ioniques avec ceux qui sont chargés négativement, et - les liaisons hydrogènes qui ont des interactions moins fortes que celles résultant des liaisons ioniques et par effet hydrophobe. De préférence, le composé peptidique selon l'invention sera choisi parmi les composés de formule (I) ou (II) dans lesquelles R1-R2-R3-R4 ou, respectivement, R4-R3-R2-R1 représentent HAEE, EDAK, EDAR, EEAH, EEAK, EEAR, HADD, HADE, KADD, KAEE, RADD, RADE ou RAEE. Ces peptides correspondent aux séquences SEQ. ID. n°19, 16, 18, 20, 22, 24, 1, 13, 3, 21, 5, 17 et 23. Les tétrapeptides ci-dessus présentaient une constante de dissociation de leur interaction avec le fragment de la région 1-16 de l'amyloïde [3, telle que calculée aux exemples 1 et 2, de (10-5 à 2,2)x10_$ M. Ces composés ont été choisis en fonction du fait que l'on retrouve leur séquence dans un récepteur de l'acétylcholine nicotinique et/ou d'une chaine de laminine de cellules microgliales dont il est suggéré dans la littérature que leur liaison à l'amyloïde 13 induit la formation de plaques. Cette présence des motifs ci-dessous (cf. tableau 2), y compris HAEE, dans des récepteurs de l'acétylcholine nicotinique et de laminine n'avait pas été renseignée dans la littérature. Plus particulièrement, les tétrapeptides en cause se retrouvent aux positions des récepteurs du tableau 2 ci-après. Tableau 2 : Peptide sequence SEQ. ID. n° Protein Seq. Position 1 HAEE 19 a4-nAChR 35-38 2 EDAK 16 laminin M-chain (a2) 1965-1968 3 EDAR 18 laminin A5-chain (a 5) 1118-1121 4 EEAH 20 laminin A-chain (ai) 2538-2541 EEAK 22 a2-nAChR 27-30 6 22 laminin B1-chain (131) 1576-1579 7 22 laminin B2-chain (y1) 1255-1258 8 22 laminin G2-chain (72) 869-872 9 EEAR 24 laminin B3-chain (133) 967-970 HADD 1 laminin B1-chain (131) 872-875 11 HADE 13 laminin B2-chain (132) 882-885 12 KADD 3 laminin M-chain (a2) 2463-2466 13 KAEE 21 b-nAChR 386-389 14 21 laminin M-chain (a2) 349-352 RADD 5 laminin A-chain (ai) 175-178 16 5 laminin A5-chain (a5) 3582-3585 17 RADE 17 laminin B1-chain (131) 1471-1474 18 RAEE 23 E-nAChR 380-383 De préférence encore, le composé peptidique est choisi parmi les composés dans lesquels : - R1 est un résidu d'acide aminé H, R ou K; 5 - R2 est un résidu d'acide aminé A; - R3 est un résidu d'acide amine E; - R4 est un reste d'acide amine E. Ce choix de composé étant dicté par la liaison ionique avec l'acide aminé H de la cible en positions 13 et 14 très forte avec E, et présente 10 dans les séquences naturelles des récepteurs d'acétylcholine nicotinique 10 et des laminines. En outre, la distance entre les acides aminés interagissant est plus homogène avec H. De préférence encore, dans le composé peptidique selon l'invention - R1 est un résidu d'acide aminé H, - R2 est un résidu d'acide aminé A; - R3 est un résidu d'acide amine E, - R4 est un reste d'acide amine E. La liaison ionique avec l'acide aminé E de la cible en position 11 est plus forte avec H qu'avec R ou K. Le composé peptidique le plus préféré répond à la formule Ac-HAEE-NH2. Ce composé peptique apparaît comme étant le plus performant en termes d'inhibition de la liaison des ions Zn(II) au peptide amyloïde 13 et inhibition de la polymérisation ou agrégation du peptide amyloïde 13 sous forme de plaque, en présence de concentrations physiologiques d'ions Zn(II), notamment de 100 à 400 pM par liaison au dit peptide amyloïde P. La constante de dissociation Kd d'interaction de ce peptide avec le ligand correspondant à un fragment de la région 1-16 de l'amyloïde [3, à l'exemple 1, était de 2,2x10_$ M. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé peptidique selon l'invention, pour réduire ou empêcher la liaison des ions Zn(II) au peptide amyloïde 13 par liaison dudit composé peptidique au dit peptide amyloïde 13. Plus particulièrement encore, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé peptidique selon l'invention, pour réduire ou empêcher la polymérisation et/ou l'agrégation du peptide amyloïde [3, en présence d'ions Zn(II), plus particulièrement à des concentrations physiologiques d'ions Zn(II) notamment de 100 à 400 pM, par liaison dudit composé peptidique au dit peptide amyloïde 13. La présente invention fournit donc l'utilisation d'un composé peptidique selon l'invention, pour le traitement d'une maladie liée à la formation de plaques amyloïdes. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé peptidique selon l'invention à titre de médicament, notamment pour le traitement d'une maladie neurodégénérative et, de préférence, pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. La présente invention a également pour objet une composition utile dans une utilisation selon l'invention, dont la substance active comprend au moins un reste R1-R2-R3-R4 ou R4-R3-R2-R1 d'un composé peptidique selon l'invention. La substance active peut être un multimère constitué de plusieurs monomères de séquence R1-R2-R3-R4 ou R4-R3-R2-R1 lié par un lien apte à se dégrader dans l'organisme et ainsi libérer le tétrapeptide de façon prolongée dans le temps le monomère actif. De façon connue, un composé peptidique selon l'invention pourra être formulé sous forme de dérivés ester ou de sels physiologiquement acceptables. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'invention ou une substance active comprenant au moins un reste R1-R2-R3-R4 ou R4-R3-R2-R1 d'un composé peptidique selon l'invention, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, de préférence par voie parentérale, transcutanée ou transmuqueuse. Plus particulièrement, la composition pharmaceutique selon l'invention sera formulée pour être injectable, notamment par voie intravasculaire, intramusculaire, sous-cutanée, intrarachidienne ou cérébrospinale. D'autres modes d'administration par voie orale, buccale, nasale, rectale ou topique sont envisageables sous réserve de formuler le composé peptidique selon l'invention sous forme apte de résister à la dégradation avant d'atteindre les cellules cibles du cerveau. De préférence encore, ladite composition se présentera sous forme lyophilisée. Les exemples suivants décrivent et démontrent l'efficacité des composés peptidiques selon l'invention, donnés uniquement à titre d'illustration et ne devant pas être interprétés comme une limitation de la présente invention. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaitront à la lumière des exemples ci-après. la figure 1 représente des courbes cinétiques de liaison du peptide Ac-HAEE-NHZ avec le ligand correspondant à la région 1-16 de l'amyloïde R à différentes concentrations, à savoir courbe A=2 pM, courbe B=5 pM, courbe C=10 pM, courbe D=15 pM, courbe E=20 pM, courbe F=25 pM et courbe G=0 pM. La variation de l'unité de réponse du spectromètre en ordonnées (RU = Unité de réponse) dans le temps permet de calculer la constante de dissociation Kd de la liaison du tétrapeptide avec le fragment de la région 1-16 du peptide amyloïde [3, tel que rapporté à l'exemple 1. Exemple 1 : liaison du tétrapeptide Ac-HAEE-NHZ (SEQ. ID. n°19) à un fragment peptidique immobilisé correspondant à la région 1-16 du peptide amyloïde [3 On a réalisé une analyse par spectroscopie de résonnance des plasmons de surface (SPR) de la liaison du tétrapeptide Ac-HAEE-NH2 à un fragment peptidique immobilisé correspondant à la région 1-16 du peptide amyloïde 13. Cette analyse permet de calculer la constante de dissociation Kd de l'interaction du peptide avec le ligand immobilisé, étant entendu que la valeur de Kd est d'autant plus faible que l'interaction avec le ligand et donc la stabilité du complexe d'interaction formé sont élevées. On considère, dans ces méthodes, que l'on se trouve en présence d'une interaction spécifique significative si Kd est inférieur ou égal à 10-4 M. En revanche, si Kd est supérieur ou égal à 10-3 M, on considère qu'il n'y a pas de liaison ou d'interaction significative. La résonnance des plasmons de surface est un phénomène physique, principalement connu pour son utilisation comme méthode de mesure de la liaison d'un ligand sur un récepteur adsorbé à la surface d'une couche métallique. Un système de détection SPR mesure la variation de l'indice de réfraction au voisinage de l'interface quand le ligand se fixe au récepteur. Les principes de spectroscopie par résonnance de plasmons de surface sont décrits dans Nagata, K., and Handa, H. (eds), Speinger- Verlag, Tokyo, 2000. Plus précisément, dans un système de spectroscopie SPR, par exemple mettant en oeuvre un biocapteur de la société BIACORE, après immobilisation du ligand à la surface d'un capteur de type puce, en l'espèce ici le fragment d'amyloïde [3, le réactif analyte est injecté sur ladite surface à débit constant à travers des systèmes de canaux micro fluidiques. Une lumière polarisée émise par une source de lumière est réfléchie sur la surface couverte d'or de la puce, puis détectée par un lecteur à diode. Selon la liaison du ligand et de la molécule analyte, l'intensité de la lumière réfléchie est différente. La variation de la réponse du spectromètre (RU= Unité de réponse) permet de calculer la constante de dissociation de l'interaction. Les puces du biocapteur provenaient de chez GE Healthcare (USA). Les expériences de spectroscopie SPR ont été réalisées avec l'appareil BIACORE 3000. Les réactifs pour l'immobilisation du fragment peptidique d'amyloïde (EDC, NHS, PDEA et cystéine) ont été achetés chez GE Healthcare (USA). Le tampon utilisé pour immobiliser le ligand peptide par formation de liaisons thiol était du sodium acétate 10 mM à pH 4,5. Le tampon de régénération était un tampon HBS contenant du milieu HEPES 10 mM et de l'EDTA 3mM, 0,005% de surfactant P20 et du NaCl 150 mM à pH 7,4. le tampon d'immobilisation était un tampon HBS à pH 7,4 et un tampon HEPES à pH 6,8, 50 mM, avec 100 pM d'ions Zn(II) (II) pour le tétrapeptide réactif Ac-HAEE-NHZ. Tous les tampons ont été filtrés avant utilisation. Le fragment peptidique du ligand était Ac-DAEFRHDSGYEVHHQKGGGGC-NHZ, correspondant à la séquence SEQ. ID. n°26. Ce peptide de 21 acides aminés contient les 16 acides aminés de l'extrémité N-terminal du domaine de liaison de l'amyloïde B, à savoir DAEFRHDSGYEVHHQK (SEQ. ID. n°25), suivis de 4 acides aminés Glycine et d'une extrémité C-Terminal cystéine. La cystéine est nécessaire pour immobiliser le ligand sur la surface de la puce par une liaison thiol selon le protocole du fabricant. 4 acides aminés Glycine constituent donc un tétrapeptide de liaison ("linker") entre la puce et le ligand. En outre, le ligand ainsi immobilisé présente assez de flexibilité par rapport à la surface, de façon à mimer valablement les conditions d'interaction entre le réactif tétrapeptide et le ligand. Ce ligand a été fixé sur une puce CM5 du biocapteur, en suivant la procédure standard par liaison thiol dans les conditions décrite dans le manuel du capteur fourni par le fabricant GE Healthcare (USA). Le débit mis en oeuvre dans toutes les étapes était de 5 pl/min. La matrice de dextran carboxyméthyl a été activée par injection d'un mélange 1:1 de 1-éthyl-3(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide (EDC) et de N-hydroxysuccinimide (NHS), à savoir 30 pl de EDC à 400 mM et NHS à 100 mM, suivie d'une injection de PDEA (2-(2-pyridinyldithio)éthaneamine) à 80 mM en solution dans du borate de sodium à pH 8,5 à 0,1 M. Le ligand peptide en solution dans un tampon acétate de sodium à raison de 0,05 mg/ml a ensuite été injecté. Les groupes thiol n'ayant pas réagi à la surface des puces CM5, ont été éliminés avec une solution de cystéine à 50 mM dans un tampon acétate de sodium 0,1 M à pH 4, pour fournir une surface qui donnait une variation d'unité de réponse (RU) d'environ 700 unités arbitraires avec un échantillon de liquide contrôle. Le liquide contrôle était mis à réagir avec la surface de la puce selon le même protocole. Le réactif Ac-HAEE-NHZ a été préparé par dilution selon 7 concentrations, à savoir 0, 2, 5, 10, 15, 20 et 25 pM, et injecté en mode multicanaux (20 pl QUICKINJECT, 5 pl/min). La surface de la puce a été exposée pendant 300 secondes à la solution tampon de réactif pour suivre sa fixation. La surface de la puce a ensuite été régénérée par injection d'un tampon de régénération (20 pl). Les données de la piste de contrôle ont été soustraites des données brutes de la piste correspondant aux peptides réactifs immobilisés. Ensuite, la constante de dissociation Kd a été calculée de manière connue à partir des courbes établies pour la réponse à l'équilibre (Req) en fonction de la concentration (M) dans le programme d'évaluation BIA 4.1. 7 échantillons de réactif aux différentes concentrations ont donc été injectés dans des canaux avec le ligand immobilisé sur les surfaces de la puce. Les courbes cinétiques de liaison Ac-HAEE-NHZ aux peptides immobilisés, après soustraction des réponses du témoin de contrôle, sont rapportées sur la figure 1. Les courbes de la figure 1 ont permis de calculer la constante de dissociation Kd des interactions, qui a été évaluée à 2,2x10_$ M. En présence de concentrations physiologiques d'ions Zn(II) (100-400 pM), la constante de dissociation était pratiquement inchangée. Toutefois, des concentrations élevées d'ions Zn(II) (10 mM) supprimaient les interactions du ligand avec le réactif. Si l'on prend en compte que les liaisons d'ions Zn(II) aux peptides A[3 se caractérisent par des valeurs micro molaires (pM) de Kd, on peut estimer que le réactif Ac-HAEE-NHZ rentre en compétition avec les ions Zn(II) pour la liaison sur le peptide A[3. Cependant, l'affinité du réactif avec le peptide A[3 est beaucoup plus élevée que celle des ions Zn(II), de sorte que le peptide Ac-HAEE-NHZ empêche la liaison des ions Zn(II) aux concentrations physiologiques avec le peptide A[3. Plus précisément, l'affinité du réactif Ac-HAEE-NHZ avec l'amyloïde A[3 est supérieure à celle des ions Zn(II). Les expériences ont démontré qu'en présence de concentrations physiologiques d'ions Zn(II) à des niveaux micro molaires (inférieurs à 500 pM), la liaison de HAEE au domaine 1-16 de l'amyloïde 13 n'est pratiquement pas altérée en présence ou en l'absence d'ions Zn(II). En revanche, des concentrations plus élevées d'ions Zn(II), de l'ordre du milli molaire (mM), suppriment les interactions entre HAEE et le domaine 1-16 de A[3. Ces données indiquent que HAEE possède une affinité supérieure pour le domaine cible que les ions Zn(II), et est capable de bloquer l'interaction entre les ions Zn(II) et A[3 lorsque les ions Zn(II) sont à des concentrations physiologiques. Exemple 2 : Exemple comparatif Les expériences de liaison à un ligand peptide cible correspondant à la région 1-16 de l'amyloïde 13 ont été réalisées conformément au protocole décrit à l'exemple 1 avec d'autres peptides décrites ci-après. 1- Tous les 23 autres tétrapeptides listés dans le tableau 1 ci-dessus, correspondant aux séquences SEQ. ID. n°1 à 18 et 20 à 24 avec les mêmes groupes protecteurs Ra = Ac et Rb = NHZ, ont été testés et leurs constantes de dissociation Kd étaient de 10-5 à 10-6 M. Ces constantes de dissociation étaient pratiquement inchangées en présence de concentrations physiologiques de zinc de 100 à 400 pM. Les tétrapeptides selon l'invention, présentant la constante de dissociation la plus faible (excepté HAEE), étaient : EDKA, EDAR, EEAH, EEAK, EEAR, HADD, HADE, KADD, KAEE, RADD, RADE ou RAEE. Ces valeurs correspondent à des liaisons fortes avec le ligand cible de la région 1-16 du peptide amyloïde 13. 2- D'autres exemples comparatifs avec 10 différents tétrapeptides, analogues à des tétrapeptides du tableau 1 mais dans lesquels un aminoacide a été remplacé par l'alanine (A), à savoir lesdits tétrapeptides suivants : AAEE, HAEA, HAAE, AADD, HAAD, HADA, AADE, RADA, RAAE, KAAE, correspondant aux séquences SEQ. ID. n°29 à 38, respectivement, présentaient une constante de dissociation nettement supérieure, à savoir Kd de 10-3 à 10-4 M, correspondant à une interaction non spécifique ou non significative avec le ligand cible. SEQ. ID. n°29 est tirée de SEQ. ID. n°23, dans lequel on a remplacé le premier acide aminé R par A. SEQ. ID. n°30 est tirée de SEQ. ID. n°19, dans lequel on a remplacé le dernier acide aminé E par A. SEQ. ID. n°31 est tirée de SEQ. ID. n°19, dans lequel on a remplacé le troisième acide aminé E par A. SEQ. ID. n°32 est tirée de SEQ. ID. n°5, dans lequel on a remplacé le premier acide aminé R par A. SEQ. ID. n°33 est tirée de SEQ. ID. n°7, dans lequel on a remplacé le troisième acide aminé E par A. SEQ. ID. n°34 est tirée de SEQ. ID. n°1, dans lequel on a remplacé le dernier acide aminé D par A. SEQ. ID. n°35 est tirée de SEQ. ID. n°13, dans lequel on a remplacé le premier acide aminé H par A. SEQ. ID. n°36 est tirée de SEQ. ID. n°5, dans lequel on a remplacé le dernier acide aminé D par A. SEQ. ID. n°37 est tirée de SEQ. ID. n°23, dans lequel on a remplacé le troisième acide aminé E par A. SEQ. ID. n°38 est tirée de SEQ. ID. n°21, dans lequel on a remplacé le troisième acide aminé E par A. 3- On a testé 10 différents tripeptides correspondant au tétrapeptide SEQ. ID. n°19 (HAEE), dans lequel on a retiré 1, 2 ou 3 acides aminés selon les séquences SEQ. ID. n°59 à 68 suivantes : AEE, HAE, SHA, GHA, EEQ, AHA, IAH, FSH, ESD, ISH. On notera que le tripeptide AEE correspond à un tripeptide complémentaire de la région 12-14 selon les critères de complémentarité explicités précédemment. Ces tripeptides étaient complémentaires des régions du peptide A[3 9-11, 10-12, 11-13, 12-14, 13-15 et 14-16. Ces 10 différents tripeptides présentaient également une constante de dissociation Kd de 10-3 à 10-4 M, reflétant une absence d'interaction significative ou spécifique avec la cible. 4- En outre, 10 différents hexapeptides, incluant le tétrapeptide SEQ. ID. n°19 (HAEE) préféré selon l'invention, additionné de 2 acides aminés à son extrémité N terminal ou à son extrémité C terminal, ont été testés, à savoir les hexapeptides suivants : HAEESD, HAEEAD, HAEESE, HAEEGE, HAEEQE, LAHAEE, IAHAEE, FSHAEE, LGHAEE, ISHAEE. Ces hexapeptides étaient complémentaires des régions du peptide A[3 11-16 et 9-14. Ces 10 hexapeptides, repris dans le listage de séquences dans les séquences SEQ. ID. n°39 à 48, présentaient également une constante de dissociation relativement élevée Kd de 10-3 à 10-4 M, reflétant une absence d'interaction significative ou spécifique avec le ligand de la région 1-16 de l'amyloïde 13. Ces 10 hexapeptides correspondaient tous à des séquences dont les 2 acides aminés supplémentaires étaient susceptibles d'interagir avec les acides aminés 15-16 (QK) de l'amyloïde 13 pour les extensions N terminal et avec les acides aminés GY des régions 9-10 (GY) de l'amyloïde [3, conformément aux interactions ioniques ou hydrophobes explicitées précédemment. 5- Enfin, on a testé 10 décapeptides repris dans le listage de séquences, dans les séquences SEQ. ID. n°49 à 58 suivantes : HSLAHAEESD, KNIAHAEEAD, RNFSHAEESE, KQLGHAEEGE, RQISHAEEQE, DDHSLAHAEE, EEKNIAHAEE, EERNFSHAEE, DEKQLGHAEE, DERQISHAEE, qui présentaient une constante de dissociation Kd de 10-3 à 10-4 M, reflétant une absence d'interaction significative ou spécifique avec la cible. Ces décapeptides reprenaient le tétrapeptide préféré selon l'invention, SEQ. ID. n°19 (HAEE), avec 2 acides aminés supplémentaires à l'extrémité N terminal et 4 acides aminés supplémentaires à l'extrémité C terminal pour SEQ. ID. n°49 à 53, et 6 acides aminés supplémentaires pour les décapeptides SEQ. ID. n°54 à 58. Les décapeptides SEQ. ID. n° 49 à 58 comprenaient tous des acides aminés supplémentaires définis comme étant susceptibles d'interagir avec les acides aminés de la région 7-10 et 15-16 de l'amyloïde 13 pour SEQ. ID. n°49 à 53, et de la région 5 à 10 de l'amyloïde 13 pour SEQ. ID. n°54 à 58, lesquels ciblaient la région 5-14 du peptide A[3. * * * Tous les peptides testés ci-dessus en 1- à 5- comportaient un groupe protecteur de la fonction amine N terminal, Ra=Ac et un groupe protecteur de la fonction hydroxyle du groupement carboxyl C terminal, Rb=NH2. Exemple 3 : Inhibition de la formation de plaques amyloïdes 13 par polymérisation ou agrégation Le phénomène d'agrégation des peptides A[3 sous forme de plaques amyloïdes peut être démontré in vitro en utilisant le kit "SYNTHALOID SCREENING PLATE®" de la société QUALITY CONTROLLED BIOCHEMICALS Inc. USA, impliquant la mise en oeuvre de plaques recouvertes de centres de cristallisation du peptide A[3 et de peptides A[3 marqués avec un marquage fluorescent aux fins de détection des agrégats (37, 38). On a utilisé le peptide 13 complet 1-40 marqué par un marquage fluorescent dans un tampon contenant du milieu hepes 50 mM, pH 7,4, 0,1% BSA et 10% FCS, ce tampon contenant intrinsèquement des concentrations physiologiques d'ions Zn(II), et des inhibiteurs de protéases. Lesdites plaques étaient sous forme de plaques comportant 96 puits, dans lesquels on a versé 100 pl de peptides A[3 (1-40) marqués à la concentration de 100 nM. On a laissé incuber pendant 3 heures à température ambiante dans les puits. Dans certains puits, on a introduit, en outre, le tétrapeptide ACHAEE-NH2 selon l'invention, à différentes concentrations selon les puits (0, 5, 10, 20, 40, 80, 100 et 150 nm), pour vérifier l'effet des tétrapeptides selon l'invention sur le phénomène d'agrégation des peptides A[3. Pour ce faire, à la fin de l'incubation, les protéines non liées dans les puits ont été éliminées par 3 lavages, en utilisant la solution tampon ci-dessus. La quantité de protéines liées sous forme d'agrégats, fixés au puits, était mesurée par mesure de l'intensité de fluorescence. Le tétrapeptide HAEE selon l'invention inhibe effectivement l'agrégation du peptide A[3 avec une concentration inhibitrice IC50 de 20 nM. On rappelle que la concentration IC50 représente la concentration permettant d'empêcher l'agrégation de 50% des peptides A[3 introduits dans le puits. Selon le test décrit dans le manuel d'utilisation du kit de plaques "SYNTHALOID SCREENING PLATE®", il est considéré qu'un composé inhibe la liaison sur support solide d'une protéine si sa concentration IC50 est inférieure à 100 pM. Des études dans le temps ont montré qu'une incubation prolongée d'au moins 1 heure des agrégats amyloïdes avec le tétrapeptide HAEE aux concentrations de 20, 40, 80, 100 et 150 nm provoquait, en outre, une désagrégation irréversible des agrégats amyloïdes. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Cummings, J.L. (2004). Alzheimer's disease. N Engl J Med 351, 56-67. [2] Selkoe, D.J. (2001). Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy. Physiol Rev 81, 741-66. [3] Glenner, G.G. and Wong, C.W. (1984). Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun 122, 1131-5. [4] Masters, C.L., Simms, G., Weinman, N.A., Multhaup, G., McDonald, B.L. and Beyreuther, K. (1985). Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 82, 4245-9. [5] Mayeux, R. et al. (1999). Plasma amyloid beta-peptide 1-42 and incipient Alzheimer's disease. Ann Neurol 46, 412-6. [6] Seubert, P. et al. (1992). 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Composé peptidique de formule générale suivante (I) ou (II): Ra -R1-R2-R3-R4-Rb (I) ou Ra -R4-R3-R2-R1-Rb (II) Dans lesquelles, - R1 est un reste d'acide aminé H, R ou K; - R2 est un reste d'acide aminé A; - R3 est un reste d'acide amine E ou D; - R4 est un reste d'acide amine E ou D - Ra représente la fonction amine primaire N-terminale de l'acide aminé R1 ou R4, libre ou substituée par un groupement protecteur de préférence un groupement acétyle (Ac), - Rb représente la fonction hydroxyle du groupement carboxyle C-terminale de l'acide aminé R1 ou R4, libre ou substituée par un groupement protecteur, de préférence un groupement NH2, NHR ou NRR avec R représentant une chaine alkyle de Cl à C4. 2. Composé peptique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formule (I) ou (II) dans lesquelles R1-R2-R3-R4 ou R4--R3-R2-R1 représentent : HAEE, EDAK, EDAR, EEAH, EEAK, EEAR, HADD, HADE, KADD, KAEE, RADD, RADE ou RAEE. 3. Composé peptique selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : - R1 est un résidu d'acide aminé H, R ou K; - R2 est un résidu d'acide aminé A;- R3 est un résidu d'acide amine E; - R4 est un reste d'acide amine E. 4. Composé peptique selon la revendication 3, caractérisé en ce que : - R1 est un résidu d'acide aminé H; - R2 est un résidu d'acide aminé A; - R3 est un résidu d'acide amine E; - R4 est un reste d'acide amine E. 5. Composé peptique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ac-HAEE-NHZ. Composé peptidique selon l'une des revendications 1 à 5, pour une utilisation pour réduire ou empêcher la liaison des ions Zn(II) au peptide amyloïde 13, par liaison dudit composé au dit peptide amyloïde O. 7. Composé peptidique selon l'une des revendications 1 à 5, pour une utilisation pour réduire ou empêcher la polymérisation et/ou agrégation du peptide amyloïde R en présence d'ions Zn(II), par liaison dudit composé au dit peptide amyloïde 13. 8. Composé peptidique selon l'une des revendications 1 à 5, pour une utilisation à titre de médicament. 9. Composé peptidique pour une utilisation selon la revendication 8, pour le traitement d'une maladie dans laquelle on constate la formation de plaques amyloïdes. 10. Composé peptidique pour une utilisation selon la revendication 8 ou 9, à titre de médicament pour le traitement d'une maladie neurodégénérative.11. Composé peptidique pour une utilisation selon la revendication 10, à titre de médicament pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. 12. Composition comprenant une substance active comprenant 5 au moins un reste R1-R2-R3-R4 ou R4-R3-R2-R1 d'un composé peptidique selon l'une des revendications 1 à 5. 13. Composition pharmaceutique comprenant une composition selon la revendication 12, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable de préférence pour une administration parentérale, 10 transcutanée ou transmuqueuse. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que ledit véhicule est approprié pour une administration intravasculaire, intramusculaire, sous-cutanée intrarachidienne ou cérébrospinale.