Brevet FR2970178A1 — publié le 20120713

PROMÉDICAMENTS POUR UNE DÉLIVRANCE SPÉCIFIQUE AU NIVEAU DU FOIE ET UNE MEILLEURE TOLÉRANCE. L'invention concerne de nouveaux promédicaments, leur préparation et lettr utilisation. Les promédicaments selon l'invention peuvent être utilisés pour délivrer des agents thérapeutiques au niveau du foie avec une spécificité tissulaire élevée, notamment des statines. Un promédicament ou prodrogue est une substance pharmacologique, ou médicament qui est administré sous une forme inactive. Une fois administré, le promédicament est métabolisé in vivo en un métabolite actif. On utilise généralement un promédicament pour optimiser l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion. Il est généralement conçu pour améliorer la biodisponibilité orale, voire pour augmenter la sélectivité du produit pour la cible visée. Les agents thérapeutiques d'intérêt dans le cadre de cette invention peuvent être tout agent dont le site d'action est le foie, par exemple les médicaments anti-cancéreux, antiparasitaires, hypolipémiants, anti-diabétiques, ou bien des agents thérapeutiques utilisés dans les maladies métaboliques. Par site d'action au niveau du foie selon l'invention, on entend que la molécule 20 thérapeutique présente son activité au niveau du foie. Parmi les agents anti-cancéreux utilisés pour traiter le cancer du foie, on peut citer par exemple les dérivés du 5-fluoro-uracil (5-FU), Mitomycins, Sorafenib. Parmi les agents hypoglycémiants oraux agissants au niveau du foie, on peut citer par exemple les dérivés biguanides (metformine, Glucophage ®) ou les agents inhibiteurs de l'alpha- 25 glucosidase. Parmi les agents hypolipémiants agissant au niveau du foie, on peut citer par exemple les fibrates ou les statures. Dans la présente invention, les statines sont plus particulièrement décrites en tant qu'agent thérapeutique. Ceci ne doit pas pour autant réduire l'étendue des promédicaments 30 décrits dans la présente invention. Les statines forment une classe d'hypolipidémiants utilisés comme médicaments pour baisser la cholestérolémie des personnes à risque cardiovasculaire. Les statines exercent leurs effets hypolipémiants à travers l'inhibition, au niveau du foie, de l'enzyme clé de la synthèse du cholestérol, la 3-hydroxy-3-methy1glutaryl-coenzyme A reductase (HMG CoA reductase). Cet 35 effet est dose-dépendant. Les statines connues sont notamment la fluvastatine (acide (6E)-7-[3-(4-fluorophényl)-1-(propan-2-yl)-1H-indol-2-yl]-3, 5-dihydroxyhept-6-énoïque), la pravastatine ou acide (3R,5R)-3,5=dihydroxy-7-((1R,2S,6S,8R,8aR)-6-hydroxy-2-méthyl-8-{[(2S) -2-méthylbutanoyl] oxy}-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalén-l-yl) heptanoïque, l'ator-vastatine ou acide (3R,5R)-7-[2-(4- fluorophényl)-3-phényl-4-(phényl carbamoyl)-5-(propan-2-yl)- 1H-pyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoïque, la rosuvastatine ou acide 7-{4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl}-3, 5-dihydroxyhept-6-enoïque, la cérivastatine ou acide 7-(4-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-2,6-bis(1-methylethyl) -3-pyridinyl)-3,5-dihydroxy-(S-(R*,S*-(E))) 6-heptanoïque, et la pitivastatine ou acide (3R,5S,6E)-7-[2- cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoïque. Il est reconnu que les statines sont efficaces sur la diminution du taux de cholestérol dans le sang et sur la diminution du risque de survenue ou de récidive de maladies résultants du rétrécissement ou de l'occlusion d'artères. Les statines sont rapidement absorbées au niveau intestinal, puis pénètrent dans le foie par diffusion passive ou grâce à des transporteurs hépatiques. Elles y exercent leur effet hypolipidémiant puis sont ensuite rapidement métabolisées et excrétées via la bile. Pour cette raison, la biodisponibilité des statines est réduite, elle est dose dépendante jusqu'à un certain niveau et aux fortes doses, lorsqu'il y a saturation du métabolisme hépatique, les taux circulants de statines peuvent augmenter considérablement entrainant de nombreux effets indésirables. Bien que le bénéfice / risque des statines soit très favorable notamment aux doses faibles et intermédiaires, de plus en plus de cas d'intolérance sont reportés en pratique clinique chez les patients traités aux plus fortes doses. Parmi ces effets indésirables, il existe notamment des effets musculaires et hépatiques. Les principaux effets indésirables observés affectent le système musculo-squelettique et sont la myalgie, les crampes, la réduction de la force musculaire ou fatigue, l'augmentation des créatines phospho kinases (CPK). Ces effets pouvant dans les cas les plus sévères entrainer des rhabdomyolyses. Ces risques sont augmentés chez les patients vulnérables tels que les sujets âgés, les sujets insuffisants rénaux, les sujets présentant une modification génétique des transporteurs hépatiques ou les sujets avec traitements concomitants interférant avec le métabolisme hépatique des statines, par exemple les fibrates, le Verapamil®, et chez qui l'exposition systémique est augmentée. Pour ce qui concerne les effets hépatiques, les études de pharmacovigilances des statines ont montré des élévations significatives (3 x ULN) des transaminases hépatiques rapportées avec une incidence de 1% aux faibles doses et 2-3% aux fortes doses (American Journal Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):77C-81 C. An assessment of statin safety by hepatologists. David E. Cohen et al.). Ces élévations sont dose dépendantes et communes à toutes les statines. La majorité des augmentations surviennent dans les 3 premiers mois de traitement et requièrent un monitoring. De ce fait, il existe un besoin de développer de nouveaux médicaments ou promédicaments, notamment de statine, capables d'éliminer ou au moins réduire les effets secondaires observés au cours des traitements, tout en préservant une activité spécifique liée à l'agent thérapeutique, une activité efficace voire améliorée. Le document WO 2009!054682 décrit des promédicaments de 1'atorvastatine sensés résoudre certains problèmes liés à l'administration de i'atorvastatine. Les composés décrits sont différents de ceux divulgués dans la présente invention. Les inventeurs ont découvert de nouveaux promédicaments d'agents thérapeutiques qui de manière surprenante permettent d'avoir une bonne activité thérapeutique au niveau du foie tout en diminuant les effets secondaires. Ils ont plus particulièrement découverts de nouveaux promédicaments de statine qui de manière surprenante inhibent efficacement la synthèse du cholestérol au niveau hépatique tout en diminuant la toxicité musculaire et hépatique. Ainsi, l'objet de l'invention est un promédicament selon la formule générale (1) dans laquelle : X représente un agent thérapeutique dont le site d'action est le foie, R représente un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe hydroxyle, atome 25 d'halogène, et hydrocarbure cyclique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un sel ou stéréoisomère de celui-ci pharmaceutiquement acceptable. Par agent thérapeutique dont le site d'action est le foie on entend par exemple les médicaments anti-cancéreux, anti-parasitaires, hypolipémiants, anti-diabétiques, ou bien des 30 agents thérapeutiques utilisés dans les maladies métaboliques. Par statine on entend toute statine connue ou nouvellement mise au point ultérieurement, qui peut réagir avec un acide gras tel que défini ci-après, pour former un promédicament selon l'invention: La réaction chimique entre l'agent thérapeutique dont le site d'action est le foie et le radical R s'effectue de manière à ce qu'une fois hydrolysé au niveau du foie, le pro-médicament libère un agent thérapeutique actif. 35 Lorsque la réaction chimique est réalisée entre une statine et un radical R, elle s'effectue par estérification sur la fonction acide commune à toute les statines. Les statines sont notamment celles citées ci-dessus et elles inhibent de manière spécifique la HMG-CoA réductase. Par acide gras, on entend tout acide carboxylique à chaine aliphatique non cyclique. Ils comprennent de 3 à 12 atomes de carbones et sont soit saturés, c'est à dire que tous les atomes de carbone sont saturés en hydrogène (sans double liaison), soit insaturés, c'est à dire qu'ils comportent une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone, ils peuvent être conjugués (double liaison séparée par une simple liaison) ou non conjugués (double liaison séparée par 2 simples liaisons). Les acides gras peuvent être linéaires, c'est à dire à chaine droite, ou bien ramifiés, c'est à dire comprenant un ou plusieurs radicaux carbonés courts, notamment des radicaux méthyle et éthyle. Par hydrocarbure cyclique, on entend les hydrocarbures dont la chaine carbonée est cyclique. Ils comprennent les cycloalcanes, les cycloalcènes et les cycloalcynes. On peut citer notamment le cyclopropane, le cyclobutène et le cyclohexane. Les promédicaments selon l'invention permettent d'obtenir une meilleure efficacité pharmaceutique des agents thérapeutiques hydrolysés et/ou une meilleure tolérance de ces derniers. Dans un mode de réalisation préférentiel selon l'invention, l'agent thérapeutique X est choisi parmi les médicaments anti-cancéreux, anti-parasitaires, hypolipémiants, anti-diabétiques, 20 ou bien des agents thérapeutiques utilisés dans les maladies métaboliques. Dans un mode de réalisation plus préférentiel selon l'invention, l'agent thérapeutique est une statine choisie parmi la fluvastatine, la pravastatine, l'atorvastatine, la rosuvastatine, la cérivastatine et la pitivastatine. Les promédicaments de statine inhibent de façon préférentielle la synthèse du cholestérol 25 au niveau hépatique (meilleure efficacité) tout en éliminant ou du moins réduisant-les effets indésirables (meilleure tolérance). Ils permettent également de diminuer voire d'éliminer la toxicité hépatique. Ces promédicaments permettent de ce fait d'apporter un avantage considérable en terme de santé publique notamment pour les patients vulnérables et traités à fortes doses de statines. 30 Ainsi, les promédicaments de statine selon l'invention permettent d'augmenter la dose à administrer jusqu'à doubler celle-ci par rapport aux fortes doses utilisées à l'heure actuelle. Par exemple, on sait que la rosuvastatine est administrée à 40 mg à forte dose. Les promédicaments selon l'invention peuvent ainsi être administrés à une forte dose pouvant aller environ jusqu'à 80 mg équivalent de rosuvastatme et ce avec une meilleure tolérance pour le sujet traité. Un aure 35 exemple est l'atorvastatine administrée à 80 mg à forte dose. Les promédicaments selon l'invention peuvent ainsi être administrés à une forte dose pouvant aller environ jusqu'à 160 mg équivalent d'atorvastatine (soit par exemple 184 mg de ProATV comme décrit dans 1' exemple 4 ci-après), et ce avec une meilleure tolérance pour le sujet traité. Le promédicament de statine selon l'invention présente un radical R représentant de préférence un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, de préférence un acide gras saturé linéaire ou ramifié comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. Dans un autre mode préférentiel selon l'invention, le promédicament de statine est : l'ester butanoïque, pentanoïque, hexanoïque ou heptanoïque de la fluvastatine, la 10 pravastatine, l'atorvastatine, la rosuvastatine, la cérivastatine et 1a pitivastatine, l'ester pentaénoïque en C3 et C4 de la fluvastatine, la pravastatine, l'atorvastatine, la rosuvastatine, la cérivastatine et la pitivastatine. Dans un mode très préférentiel selon l'invention, le promédicament de statine est l'ester pentaénoïque en C3 et C4 de l'atorvastatine et l'ester butanoïque de l'atorvaeatine. 15 Un autre objet selon l'invention est une composition pharmaceutique contenant au moins un promédicament selon l'invention, associé à un véhicule approprié. La composition pharmaceutique selon l'invention est préférentiellement appropriée pour être administrée par voie orale. Lorsqu'on administre le promédicament selon l'invention à l'homme par voie orale, il peut se présenter sous forme d'une formulation solide, telle que, poudre, granules, comprimés, 20 ou capsules, par exemple, ou sous forme d'une formulation liquide préférentiellement contenue dans une capsule, ou d'un sirop. Lorsqu'il est sous forme d'un comprimé (pélliculé ou non), on peut utiliser n'importe quel véhicule pharmaceutique approprié à la formulation de telles compositions solides, par exemple la cellulose microcristalline, le lactose monohydrate, le crosscarmellose, le polysorbate 80, l'hydroxypropyl cellulose, le stéarate de magnésium, 25 l'amidon, le lactose, le glucose, le riz, la farine et la craie, et des agents de pelliculage. Le composé peut également être sous forme d'une gélule à ingérer, constituée par exemple de gélatine, contenant le composé en solution, suspension ou émulsion, ou sous forme d'un sirop, d'une solution, d'une émulsion ou d'une suspension. Les véhicules pharmaceutiques appropriés sont par exemple les agents dispersants, désintégrants, stabilisants, anti-oxydants (parmi lesquels 30 les oméga-3 tels que l'acide éicosapentaénoïque (EPA) ou l'acide docosahexaénoïque (DHA) ou les oméga-6), adsorbants, les agents visant à améliorer l'absorption intestinale, les agents solubilisants, les SEDDS « self Emulsifying Drug Delivery System », auxquels on peut ajouter, pour les sirops, des agents aromatisants ou colorants. On envisage également des formulations à libération prolongée, par exemple des comprimés contenant un enrobage entérosoluble. Tous les ingrédients et formes orales mises en oeuvre auront pour but d'améliorer la bioefficacité des promédicaments selon l'invention. Un autre objet selon l'invention est l'utilisation d'un promédicament selon l'invention, ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention, dans la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de diverses maladies pour lesquelles le site d'action du médicament est situé au niveau du foie. 10 Un mode de réalisation préférentiel selon l'invention est l'utilisation d'un promédicament ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention dans la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de diverses maladies qui sont dues à un taux de cholestérol excessif dans le sang, notamment le risque de survenue ou de récidive de l'infarctus du myocarde, de l'angine de poitrine, de l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs et de 15 l'accident vasculaire cérébral. Ce mode de réalisation s'applique plus particulièrement aux promédicaments ou compositions pharmaceutiques de statines. Ainsi, un autre mode de réalisation préférentiel selon l'invention est l'utilisation d'un promédicament ou d'une composition pharmaceutique dans la préparation d'un médicament pour traiter l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale chronique , les cancers du côlon et du 20 poumon, la réduction des fréquences des fractures lors de l'ostéoporose, la réduction de la progression du diabète, des thromboses veineuses profondes ou phlébites, la démence, la maladie d'Alhzeimer, la sclérose en plaque et les infections. Le procédé de préparation du promédicament selon l'invention s'effectue généralement 25 en une étape, par réaction chimique d'un agent thérapeutique X avec un radical R. Cette réaction chimique permet de bloquer la liaison qui sera par la suite hydrolysée au niveau du foie. Par exemple, le procédé de préparation du promédicament de statine selon l'invention s'effectue par estérification entre une molécule de statine et un dérivé hydroxylé d'acide gras. Le promédicament obtenu pourra être une forme amorphe ou une forme cristalline avec plusieurs 30 polymorphes, et sera préférentiellement la forme cristalline la plus stable d'un point de vue thermodynamique. Il pourra ensuite être utilisé sous sa forme acide ou de sel. La réaction est présentée ci-dessous X-000H + R-OH -> X-000R. 35 Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Préparation d'un comprimé oral à 92 mg de Pro-ATV (équivalent à 80 mg 5 d'atorvastatine) comprenant l'ester butanoïque de l'atorvastatine sous sa forme cristalline la plus stable (ci-après nommé ProATV). Pro-ATV 92 mg Cellulose microcristalline 126.5 mg. Lactose monohydrate 35 mg 10 Crosscarmellose 10 mg Polysorbate 80 1.5 mg Hydroxypropyl Cellulose 2.0 mg Stéarate de Magnésium 3.0 mg Comprimé de 270 mg pelliculé (hypromellose, dioxide de titane, talc, macrogol 6000, alcohool 15 isopropyl, et dichloromethane). Exemple 2 : Préparation d'une suspension orale comprenant l'ester pentaénoïque de l'atorvastatine avec une double liaison en C3et Cl, 20 La formulation est préparée extemporanément. Il s'agit d'une suspension à 5 mg/ml de ce composé dans du méthylcellulose à 0.5%. Exemple 3 : Etude comparative de la capture hépatique de la fluvastatine et de l'atorvastatine versus leurs pro-médicaments respectifs. 25 Etude réalisée sur préparation d'hépatocytes humains et sur cellules HepG2. La réaction de capture a été initialisée par ajout des produits radiomarqués à la suspension de cellule. Après 2 minutes d'incubation, la réaction est arrêtée, et les échantillons préparés pour déterminer la quantité de produits capturé dans le foie par mesure de scintillation liquide. Dans les deux cas, les taux de radioactivité ont montré une plus grande capture hépatique avec les pro-médicaments 30 comparés aux agents de référence. Exemple 4 : Administration orale à l'homme du promédicament ester butanoïque de l'atorvastatine. Cette étude mono-centrique, randomisée, ouverte, sur 2 périodes et 2 séquences, en cross-over, permet d'évaluer la tolérance, le profile pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) de cette entité ProATV à la dose de 92 mg comparée à l'atorvastatine (ATV, Tahor®) à la dose équimolaire de 80 mg. 12 volontaires sains mâles, avec un taux de LDL-Cholestérol (LDL-C) compris entre 130 et 180 mg/dL et âgés de 18 à 55 ans ont sélectionnés pour la présente étude selon les critères suivants : Les volontaires sains mâles sélectionnés et les sujets éligibles ont été randomisés dans les 10 14 jours suivant la visite de sélection. Les sujets ont été randomisés dans : Séquence 1: période 1: ProATV (92 mg) - période 2: ATV (80 mg) - Séquence 2: période 1: ATV (80 mg) - période 2: ProATV (92 mg) La ProATV et l'ATV ont été administrés de J1 à J14 pour la période 1 et de J21 à J35 15 pour la période 2. Les sujets ont été admis au centre clinique la veille de la première administration (JO pour 1a période 1 et J20 pour la période 2). Ils y sont restés 48 h après la première administration de chaque période et ont quitté le site à J3 pour la période 1 et à J 23 pour la période 2. Une période de lavage de 7 jours sous placebo a été observée entre les 2 périodes. 20 Les objectifs de l'étude sont : Primaires : Evaluer la tolérance générale de ProATV administrée par voies orale pendant 14 jours à des sujets males volontaires avec un LDL-C élevé. 25 Secondaires : Evaluer le profile PK de l'atorvastatine et de ses principaux métabolites après 2 semaines de traitement de proATV ou d'atorvastatine. Evaluer les effets PD de la proATV par la mesure de biomarqueurs tels que : cholesterol total, LDL-C, Apo B. 30 Evaluer la biodisponibilité relative de l'atorvastatine après administration de ProATV ou de l'atorvastatine à doses équimolaires. Les produits administrés sont : La ProATV (92 mg): sous forme d'un comprimé de ProATV à 92 mg correspondant à celui 35 décrit dans l'exemple 1 ci-dessus. Placebo : 1 comprimé oral d'aspect identique au produit testé. Les produits sont administrés à jeun avec un verre d'eau (environ 150 ml). Ni nourriture ni eau ne sont ensuite administrés pendant une période d'au moins 2 heures suivant l'administration des produits. Les critères d'évaluation sont : Pour la tolérance: les effets indésirables (EIs)/Effets indésirables sérieux " (EISs), l'examen physique, les signes vitaux (Pression artérielle, Fréquence cardiaque) , le poids et indice de masse corporelle, l'électrocardiogramme (ECG), l'hématologie (Hb, Ht, NFS, plaquettes), la 10 biochimie (sodium, potassium, chlorure, bicarbonate, calcium, albumine, AST, ALT, phosphatase alkaline, bilirubine totale, CPK, creatinine, glucose, urée). Pour la PK de l' ATV et de ses metabolites (2-OH, 4-OH, et lactone) : la concentration (Cmax, CSS,., Css,.,n), le temps pour atteindre le pic (t.) de concentration, l'aire sous la courbe (ASC) et la clairance totale (CL/F) et la demi-vie (Tin). 15 Ces paramètres ont été évalués à J14 et J35. Pour la PD : les taux de cholesterol total, LDL-C, Apo B, et HDL-C. Ces paramètres ont été mesurés à J1, J14, J21 et J35. Détermination ¢u nombre de sujets : 20 Le nombre de sujets de 6 par séquence a été évalué en vue d'obtenir une première information regardant la tolérance, la PK et la PD de la proATV comparée à l'ATV. La procédure : Les échantillons pour l'analyse de la PK: 25 Pré-dose à J14 et J35 et à 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48 et 72 heures. Les échantillons (10 mL) sont prélevés dans des tubes réfrigérés et héparines avec inhibiteurs d'estérases. Le plasma est obtenu par centrifugation (10 min à 1800 g et à 4°C) dans les 30 minutes après le prélèvement. Les échantillons plasmatiques sont divisés en 2 aliquots de l m1L et 4 aliquots de 0.5 mL 30 et congelés immédiatement à -80°C. Les échantillons pour l'analyse de la PD : A J1 et à J21 (avant la lère dose), J14 et à J35 à la fm de chaque période. La procédure est représentée dans la figure 1. 35 Les Résultats de l'étude sont les suivants: Disposition, Démographie, Caractéristiques : Tous les sujets randomisés ont reçu et terminé leur traitement conformément au protocole.Tous ont un LDL-C élevé au départ. Tolérance Aucun sujet n'a interrompu l'étude. Aucun problème de tolérance n'est observé. Aucun paramètre biologique ou clinique n'est rapporté comme effet indésirable cliniquement significatif. Pharmacocinétique : Après l'administration des 2 produits, le taux d'absorption a été rapide (plus rapide pour la proATV comparé à l'ATV). Le métabolite le plus important est, par ordre décroissant : 2-OH-ATV > ATV > 4-OH ATV. La biodisponibilité relative de l'ATV et de ses métabolites après administration répétée de ProATV 92 mg, à des sujets sains hyper-cholesterolémiques, est de 50% comparée au produit de référence, ATV 80 mg (dose équimolaire). La demi-vie de L'ATV est comprise entre 10 et 15 h pour les 2 produits administrés. Pharmacodynamie : La baisse moyenne des taux de LDL-C, du cholestérol total et de l'ApoB après une dose répétée de 14 jours est similaire pour la ProATV et le produit de référence, l'ATV : -60%, - 50% et -50%, respectivement. Une augmentation de 10% du taux de HDL-C est également observée avec les deux produits. PK/PD Les données de PK/PD montrent que les effets des 2 produits sur les taux de LDL-C et de cholestérol total sont identiques en dépit d'une exposition plasmatique 50% plus basse pour la ProATV (Aire sous la courbe de l'atorvastatine et. de ses métabolites) par comparaison à l' atorvastatine. Aucune corrélation entre les niveaux plasmatiques d'atorvastatine ou de ses hydroxymétabolites et la baisse du cholestérol total ou du LDL-C n'est retrouvée. Conclusions: L'administration répétée pendant deux semaines de ProATV 92 mg à jeun, s'avère bien tolérée. La ProATV montre une efficacité similaire sur le profile lipidique (LDL-C et le Cholestérol total) comparé à l'atorvastatine, associé à une diminution de 50% de l'exposition systémique. Cette diminution de l'exposition est communément associée à une diminution des effets indésirables tels que : myalgies, élévation des CPK, rhabdomyolyses. La ProATV présente par conséquent un intérêt substantiel pour les 10% de patients qui traités à hautes doses de statines présentent des effets indésirables musculaires ainsi que pour des populations à risques telles que les sujets âgés, sujets sous traitement concomitants interférents avec l'exposition systémique des statines ou pour certains sujets présentant un phénotype associé à une réduction de l'activité des transporteurs hépatiques conduisant à une augmentation de l'exposition plasmatique au produit et à ses métabolites. De même les effets observés sur les enzymes hépatiques sont mains marqués avec la proATV comparés à l'ATV à dose équimolaire. Les effets délétères hépatiques sont en général dose dépendant et la meilleure tolérance observée pour la proATV constitue un avantage substantiel chez les patients nécessitant une thérapie à forte dose.15 REVENDICATIONS1. Promédicament selon la formule générale (I) X - R (I) dans laquelle : X représente un agent thérapeutique dont le site d'action est le foie et X est choisi parmi les médicaments anti-cancéreux, anti-parasitaires, hypolipémiants, anti-diabétiques, ou bien des agents thérapeutiques utilisés dans les maladies métaboliques, R représente un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement hydroxyle, atome d'halogène, et hydrocarbure cyclique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, 20 ou un sel ou stéréoisomère de celui-ci pharmaceutiquement acceptable. 2. Promédicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent thérapeutique est une statine choisie parmi la fluvastatine, la pravastatine, l'atorvastatine, la rosuvastatine, la cérivastatine et la pitivastatine. 3. Promédicament de statine selon la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un acide gras saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, de préférence un acide gras saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. 30 4. Promédicament de statine selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est l'ester butanoïque, pentanoïque, hexanoïque ou heptanoïque de la fluvastatine, la pravastatine, l'atorvastatine, la rosuvastatine, la cérivastatine et la pitivastatine. 25 . Promédicament de statine selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est l'ester pentaénoïque en C3 et C4 de la fluvastatine, la pravastatine, l'atorvastatine, la rosuvastatine, la cérivastatine et la pitivastatine. 6. Promédicament de statine selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est l'ester pentaénoïque en C3 et C4 de l'atorvastatine. 7. Promédicament de statine selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est l'ester butanoïque de l'atorvastatine. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un promédicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, associé à un véhicule approprié. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est 15 appropriée pour l'administration orale. 10. Utilisation d'un promédicament selon les revendications 1 à 7 ou d'une composition pharmaceutique selon les revendications 8 et 9 dans la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de diverses maladies pour lesquelles le site d'action du médicament 20 est situé au niveau du foie. 11. Utilisation d'un promédicament ou d'une composition pharmaceutique selon la revendication 9 dans la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de diverses maladies qui sont dues à un taux de cholestérol excessif dans le sang, notamment le 25 risque de survenue ou de récidive de l'infarctus du myocarde, de l'angine de poitrine, de l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs et de l'accident vasculaire cérébral. 12. Utilisation d'un promédicament ou d'une composition pharmaceutique selon la revendication 11 dans la préparation d'un médicament pour traiter l'insuffisance cardiaque 30 l'insuffisance rénale chronique , les cancers du côlon et du poumon, la réduction des fréquences des fractures lors de l'ostéoporose, la réduction de la progression du diabète, des thromboses veineuses profondes ou phlébites, la démence, la maladie d'Alhzeimer, la sclérose en plaque et les infections.10