Brevet FR2970969A1 — publié le 20120803

OLIGOSACCHARIDES 3-0-ALKYLES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des oligosaccharides 3-0-alkylés agonistes du système FGFs/FGFRs, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. L'angiogenèse est un processus de génération de nouveaux vaisseaux capillaires. Lors de l'obstruction d'un vaisseau sanguin, l'angiogenèse, associée à l'artériogenèse (dilatation des capillaires), améliore la revascularisation de la zone obstruée. Il a été montré in vitro et in vivo que plusieurs facteurs de croissance, tels que les Vascular Endothelial Growth Factors (VEGFs) et les Fibroblast Growth Factors (FGFs), stimulent le processus de néovascularisation. Les FGFs sont une famille de 23 membres. Le FGF2 (ou FGF basique) est une protéine de 18 kDa. Le FGF2 induit au niveau des cellules endotheliales en culture leur prolifération, leur migration et la production de protéases. In vivo, le FGF2 favorise les phénomènes de néovascularisation. Le FGF2 interagit avec les cellules endothéliales par l'intermédiaire de deux classes de récepteurs, les récepteurs de haute affinité à activité tyrosine kinase (FGFRs) et les récepteurs de basse affinité de type héparane sulfate protéoglycane (HSPG). Il est connu que les récepteurs de la surface cellulaire à activité tyrosine kinase s'associent sous forme de dimère à un complexe formé de deux molécules de ligand et à une molécule d'héparane sulfate. La formation de ce complexe permet de déclencher une cascade de signaux intracellulaires aboutissant à l'activation de la prolifération et de la migration cellulaire, deux processus clé impliqués dans l'angiogenèse. Ainsi, le FGF2 et ses récepteurs représentent des cibles très pertinentes pour les thérapies visant à activer ou à inhiber les processus d'angiogenèse. Nous avons maintenant trouvé de nouveaux composés oligosaccharidiques 3-0-alkylés de synthèse capables de faciliter la formation du complexe FGF/FGFRs et de favoriser la formation de néo-vaisseaux in vitro et in vivo.30 La présente invention a pour objet de nouveaux composés oligosaccharidiques répondant à la formule (1) : (1) dans laquelle : - le trait ondulé désigne une liaison située soit au-dessous, soit au-dessus du plan du cycle pyranosique de l'unité saccharidique, - R, représente un groupe -0-alkyle, dans lequel ledit groupe alkyle comporte de 1 à 16 atomes de carbone et est éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 ou 2) groupes, identiques ou différents, choisis parmi les groupes aryles et cycloalkyles, - R2 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -0-alkyle, - R3, R6, R6, R, et R8, identiques ou différents les uns des autres, représentent soit un groupe -OSO3 , soit un groupe hydroxyle, - R4 représente soit un groupe -NH-CO-alkyle, soit un groupe -0-alkyle, - R représente un groupe -0-alkyle, et - n et m, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des nombre entiers égaux à 0 ou 1. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. Sauf indication différente dans le texte, un tel groupe alkyle comprend avantageusement entre 1 et 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, etc ; - groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle ; - groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 10 atomes de carbone, tel qu'un groupe phényle. Un tel groupe aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes tels que les atomes d'halogène et les groupes alkyles, alcoxy, thioalkyles, trifluorométhyle et phényle. Les oligosaccharides selon l'invention sont de nature synthétique, en ce sens qu'il s'agit de composés obtenus par synthèse totale à partir de synthons intermédiaires, comme cela sera décrit en détail dans ce qui suit. A ce titre ils diffèrent d'oligosaccharides obtenus par dépolymérisation ou isolement à partir de mélanges complexes de polysaccharides, de type héparines ou héparines de bas poids moléculaires. Notamment, les composés selon l'invention présentent une structure bien déterminée résultant de leur synthèse chimique et se présentent sous forme d'oligosaccharides purs, c'est-à-dire exempts d'autres espèces oligosaccharidiques. L'invention englobe les composés de formule (1) sous forme acide ou sous la forme de l'un quelconque de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans la forme acide, les fonctions -COO- et -SO3 sont respectivement sous forme -000H et -S03H. On entend par sel pharmaceutiquement acceptable des composés de l'invention, un composé dans lequel une ou plusieurs des fonctions -COO- ou/et -SO3 sont liées de façon ionique à un cation pharmaceutiquement acceptable. Les sels préférés selon l'invention sont ceux dont le cation est choisi parmi les cations des métaux alcalins, notamment le cation Na+. Les composés de la formule (1) selon l'invention comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif, par exemple le tritium ou le carbone 14C. De tels composés marqués sont utiles dans les travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, en tant que ligands dans les essais biochimiques. Les oligosaccharides selon l'invention se distinguent de ceux antérieurement connus en ce que : - les acides iduroniques sont substitués en position 3 par un groupe alcoxy, et - les unités glucosamines sont substituées en position 2 par un groupe acyle 35 (-NH-CO-alkyle) ou par un groupe alcoxy, ainsi que par un groupe alcoxy en position 3. Les composés selon l'invention sont avantageusement des octasaccharides, c'est-à-dire des composés de formule (1) dans laquelle n = 1 et m = 0 ou bien n = 0 et m = 1. Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés dans lequel R, représente un groupe -0-alkyle, où ledit groupe alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone, avantageusement de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple un groupe -0-méthyle ou -0-pentyle), et est éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes, identiques ou différents, choisis parmi les groupes aryles (tel que le phényle). Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, on peut citer un autre sous-groupe de composés dans lequel R2 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -0-alkyle, où ledit groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone. Avantageusement, les composés de formule (1) selon l'invention sont tels que R2 représente un groupe hydroxyle. Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, on peut citer un autre sous-groupe de composés dans lequel R3, R5, R6, R, et R8, identiques ou différents les uns des autres, représentent soit un groupe -OSO3 , soit un groupe hydroxyle, à la condition qu'au moins un groupe parmi R3, R5, R6, R, et R8, représente un groupe -OSO3 . Un autre sous-groupe de composés de formule (1) est tel qu'au moins l'un des groupes R3, R5, R6, R, et R8 représente un groupe -OSO3 et au moins l'un des groupes R3, R5, R6, R, et R8 représente un groupe hydroxyle. Un autre sous-groupe de composés de formule (1) est tel que R3, R5, R6, R, et R8 représentent tous des groupes -OSO3 . Un autre sous-groupes de composés de formule (1) est tel que R3, R5 et R6 représentent des groupes -OSO3 et R, et R8 représentent des groupes hydroxyles. Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, on peut citer un autre sous-groupe de composés dans lequel R4 représente un groupe -NH-CO-alkyle, où ledit groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, propyle ou isobutyle. Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, on peut citer un autre sous-groupe de composés dans lequel R4 représente un groupe -0-alkyle, où ledit groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe butyle. Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, on peut citer un autre sous-groupe de composés dans lequel R représente un groupe -0-alkyle, où ledit groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone. 10 Avantageusement, les composés de formule (1) selon l'invention sont tels que R représente un groupe méthoxy. D'autres sous-groupes d'oligosaccharides selon l'invention peuvent présenter plusieurs des caractéristiques énoncées ci-dessus pour chacun des sous-groupes définis 15 précédemment. Ainsi, un autre sous-groupe d'oligosaccharides selon l'invention peut consister en des octasaccharides de formule (1), dans laquelle : - n=0etm=1, 20 - R, représente un groupe -0-alkyle, dans lequel ledit groupe alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple un groupe -0-méthyle ou -0-pentyle), et est éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes, identiques ou différents, choisis parmi les groupes aryles (tel que le phényle), - R2 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -0-alkyle, dans lequel ledit 25 groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, - R6, R6, R, et R8, identiques ou différents les uns des autres, représentent soit un groupe OSO3 , soit un groupe hydroxyle, à la condition qu'au moins l'un des groupes R6, R6, R, et R8 représente un groupe -OSO3 , - R4 représente soit un groupe -NH-CO-alkyle, soit un groupe -0-alkyle, où ledit 30 groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, et - R représente un groupe -0-alkyle, dans lequel ledit groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone.5 De tels octasaccharides répondent à la formule (1') suivante : Un autre sous-groupe d'octasaccharides selon l'invention consiste en des composés de formule (1), dans laquelle : - n=0etm=1, - R, représente un groupe -0-méthyle, -0-pentyle ou -0-pentyl-phényle, 10 - R2 représente un groupe hydroxyle, - R5, R6, R, et R8, identiques ou différents les uns des autres, représentent soit un groupe -OSO3 , soit un groupe hydroxyle, à la condition qu'au moins l'un des groupes R5, R6, R, et R8 représente un groupe -OSO3 , - R4 représente soit un groupe -NH-CO-alkyle, soit un groupe -0-alkyle, où ledit 15 groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, et - R représente un groupe -0-alkyle, dans lequel ledit groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone. Avantageusement, un autre sous-groupe d'octasaccharides selon l'invention 20 consiste en des composés de formule (1), dans laquelle : - n=0etm=1, - R, représente un groupe -0-méthyle, -0-pentyle ou -0-pentyl-phényle, - R2 représente un groupe hydroxyle, - R5, R6, R, et R8, identiques ou différents les uns des autres, représentent soit un 25 groupe -OSO3 , soit un groupe hydroxyle, à la condition qu'au moins l'un des groupes R5, R6, R, et R8 représente un groupe -OSO3 , - R4 est choisi parmi les groupes -NH-CO-méthyle, -NH-CO-propyle, -NH-CO-isobutyle et -0-butyle, et - R représente un groupe -0-méthyle. oSo3 oSo3 oSo3 oSo3 30 Parmi les octasaccharides définis précédemment, on peut notamment citer ceux dans lesquels au moins l'un des groupes R6, R6, R, et R$ représente un groupe -OSO3 et au moins l'un des groupes R6, R6, R, et R$ représente un groupe hydroxyle. Parmi les composés de l'invention, on peut notamment citer les octasaccharides suivants : - Méthyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)- (1 ~4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1 X4)]2-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranoside (n° 1); - Pentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)- (1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1 X4)]2-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-acétamido-2- désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-(3-D-glucopyranoside (n° 2); - Pentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(14)-(2- butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1 ~4)]2- (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2- butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-(3-D-glucopyranoside (n° 3); - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D- glucopyranosyl)-(1 ~4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D- glucopyranosyl-(1 X4)]2-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-[3-D- glucopyranoside (n° 4); - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D- glucopyranosyl)-(1 ~4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D- glucopyranosyl-(1 X4)]2-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-[3-D- glucopyranoside (n° 5); - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranoside)-(1 ~4)-(3- O-méthyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2- (butanoylamino)-2-désoxy-3-0-méthyl-[3-D-glucopyranoside (n° 6); - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-[(3-méthylbutanoyl)amino]-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato- a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-[(3-méthylbutanoyl)amino]-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L- idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-[(3-méthylbutanoyl)amino]-2-désoxy-3-O- méthyl-a-D-glucopyranoside)-(1 ~4)-(3-O-méthyl-2-O-sodium sulfonato-a-L- idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-[(3-méthylbutanoyl)amino]-2-désoxy-3-O- méthyl-[3-D-glucopyranoside (n° 7); - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-O-butyl-3-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-(3-D-glucopyranoside (n° 8) ; et - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-O-butyl- 3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D- glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranoside (n° 9). Dans son principe, le procédé de préparation des composés selon l'invention utilise des synthons de base di- ou oligosaccharidiques préparés comme précédemment rapporté dans la littérature. On se référera notamment aux brevets ou demandes de brevet EP 0 300 099, EP 0 529 715, EP 0 621 282 et EP 0 649 854, ainsi qu'à la publication de C. Van Boeckel et M. Petitou parue dans Angew. Chem. /nt. Ed. Engl., 1993, 32, 1671-1690. Ces synthons sont ensuite couplés les uns aux autres de façon à fournir un équivalent entièrement protégé d'un oligosaccharide selon l'invention. Cet équivalent protégé est ensuite transformé en un composé selon l'invention. Dans les réactions de couplage évoquées ci-dessus, un di- ou oligosaccharide "donneur", activé sur son carbone anomère, réagit avec un di- ou oligosaccharide "accepteur", possédant un hydroxyle libre. Les schémas spécifiques des synthèses seront décrits dans les exemples détaillés qui suivent. La présente invention concerne donc un procédé pour la préparation des oligosaccharides de formule (1), caractérisé en ce que : - dans une première phase, un équivalent complètement protégé de 1'oligosaccharide (1) désiré est synthétisé, comportant en position 2 des unités glucosamines soit un précurseur de fonction amine (carbamate ou azide par exemple), soit un groupement alcoxy, - dans une seconde phase, les positions devant comporter des groupements sulfates sur la molécule finale sont déprotégées, puis 0-sulfatées, - dans une troisième phase, on déprotège l'ensemble du composé, et - dans une quatrième phase, si nécessaire, les groupements N-acylés sont introduits (introduction des groupements R4 de type acyles). La synthèse de l'équivalent complètement protégé de l'oligosaccharide (1) désiré est réalisée selon des réactions bien connues de l'Homme de l'art, en utilisant les méthodes pour la synthèse d'oligosaccharides (par exemple G.J. Boons, Tetrahedron (1996), 52, 1095-1121 et demandes de brevets WO 98/03554 et WO 99/36443), dans lesquelles un oligosaccharide donneur de liaison glycosidique est couplé avec un oligosaccharide accepteur de liaison glycosidique pour conduire à un autre oligosaccharide dont la taille est égale à la somme des tailles des deux espèces réactives. Cette séquence est répétée jusqu'à l'obtention du composé de formule (1), éventuellement sous forme protégée. La nature et le profil de la charge du composé final désiré déterminent la nature des entités chimiques utilisées dans les différentes étapes de la synthèse, selon les règles bien connues de l'Homme de l'art. On pourra se référer par exemple à C. Van Boeckel et M. Petitou, Angew. Chem. /nt. Ed. Engl. (1993), 32, 1671-1690 ou encore à H. Paulsen, « Advances in selective chemical syntheses of complex oligosaccharides », Angew. Chem. /nt. Ed. Engl. (1982), 21, 155-173. Les composés de l'invention peuvent naturellement être préparés en utilisant différentes stratégies connues par l'Homme de l'art de la synthèse des oligosaccharides. Le procédé décrit ci-dessus est le procédé préféré de l'invention. Toutefois, les composés de formule (1) peuvent être préparés par d'autres méthodes bien connues de la chimie des sucres, décrites par exemple dans « Monosaccharides, Their chemistry and their roles in natural products », P.M. Collins et R.J. Ferrier, J. Wiley & Sons (1995) et par G.J. Boons dans Tetrahedron (1996), 52, 1095-1121. Les groupes protecteurs utilisés dans le procédé de préparation des composés de formule (1) sont ceux qui permettent, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. On utilise, pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, les groupes protecteurs couramment utilisés dans la chimie des sucres, tels que décrits par exemple dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 3'd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). Les groupes protecteurs sont choisis par exemple parmi les groupes acétyle, azides, benzoyle, benzyle, benzyle substitué, carbamate de benzyle, isopropylidène, lévulinoyle, méthyle, tétrahydropyranyle, tert-butyldiméthylsilyle (tBDMS) et tert-butyldiphénylsilyle (tBDPS). Des groupes activateurs peuvent également être utilisés ; il s'agit de ceux classiquement utilisés en chimie des sucres, par exemple selon G.J. Boons, Tetrahedron (1996), 52, 1095-1121. Ces groupes activateurs sont choisis par exemple parmi les trichloroacétimidates et les thioglycosides. Le procédé décrit ci-dessus permet d'obtenir les composés de l'invention sous forme de sels, avantageusement sous forme de sel de sodium. Pour obtenir les acides correspondants, les composés de l'invention sous forme de sels peuvent mis en contact avec une résine échangeuse de cations sous forme acide. Les composés de l'invention sous forme d'acides peuvent être ensuite neutralisés par une base pour obtenir le sel souhaité. Pour la préparation des sels des composés de formule (1), on peut utiliser toute base minérale ou organique donnant, avec les composés de formule (1), des sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les composés de formule (II) ci-dessous, dans laquelle Alk représente un groupe alkyle et Pg et Pg' représentent des groupes protecteurs : PgO En particulier, l'invention a pour objet le composé (II) dans lequel les groupes Alk 25 représentent des groupes méthyles et Pg et Pg' représentent respectivement des groupes acétyle et benzyloxy-carbonyle (composé 17 dans les schémas de synthèse qui suivent). L'invention a également pour objet les composés de formule (III) ci-dessous, dans laquelle Alk représente un groupe alkyle, R, est tel que défini précédemment en rapport 30 avec les composés de formule (1), A représente un groupe -NH-Pg" ou -O-alkyle, et Pg, Pg' et Pg", identiques ou différents les uns des autres, représentent des groupes protecteurs : PgO En particulier, l'invention a pour objet les composés (III) dans lesquels les groupes Alk représentent des groupes méthyles, R, représente un groupe -0-pentyle ou -0-pentyl-phényle, Pg représente un groupe acétyle ou benzoyle, Pg' représente un groupe acétyle ou tert-butyldiphénylsilyle, A représente un groupe -NH-benzyloxycarbonyle ou -0-butyle. Plus particulièrement, l'invention a pour objet les composés (III) dans lesquels: - soit Alk représente un groupe méthyle, R, représente un groupe -0-pentyle, Pg et Pg' représentent des groupes acétyle et A représente un groupe -NH-benzyloxycarbonyle (composé 44 dans les schémas de synthèse qui suivent) ; - soit Alk représente un groupe méthyle, R, représente un groupe -0-pentyl- phényle, Pg et Pg' représentent des groupes acétyle et A représente un groupe -NH-benzyloxy-carbonyle (composé 55 dans les schémas de synthèse qui suivent) ; - soit Alk représente un groupe méthyle, R, représente un groupe -0-pentylphényle, Pg représente un groupe acétyle, Pg' représente un groupe tertbutyldiphénylsilyle et A représente un groupe -NH-benzyloxy-carbonyle (composé 72 dans les schémas de synthèse qui suivent) ; - soit Alk représente un groupe méthyle, R, représente un groupe -0-pentylphényle, Pg représente un groupe benzoyle, Pg' représente un groupe tertbutyldiphénylsilyle et A représente un groupe -0-butyle (composé 97 dans les schémas de synthèse qui suivent). L'invention a également pour objet les composés de formule (IV) ci-dessous, dans laquelle Alk représente un groupe alkyle, B représente un groupe azide (N3) ou -0-alkyle, Pg, Pg' et Pg", identiques ou différents les uns des autres, représentent des groupes protecteurs, et D représente un groupe activateur ou un groupe -0-acétyle :30 Pg'O En particulier, l'invention a pour objet les composés (IV) dans lesquels les groupes AIk représentent des groupes méthyles, B représente un groupe azide (N3) ou -0-butyle, Pg représente un groupe benzyle ou Iévulinyle, Pg' représente un groupe acétyle ou benzoyle, Pg" représente un groupe acétyle ou tert-butyldiphénylsilyle et D représente un groupe trichloroacétimidate (-O-C(NH)CC13) ou -0-acétyle. Plus particulièrement, l'invention a pour objet les composés (IV) dans lesquels: - soit AIk représente un groupe méthyle, B représente un groupe azide (N3), Pg représente un groupe benzyle, Pg' et Pg" représentent des groupes acétyle, et D représente un groupe -O-C(NH)CC13 (composé 28 dans les schémas de synthèse qui suivent) ; - soit AIk représente un groupe méthyle, B représente un groupe azide (N3), Pg représente un groupe Iévulinyle, Pg' et Pg" représentent des groupes acétyle, et D représente un groupe -O-C(NH)CC13 (composé 29 dans les schémas de synthèse qui suivent) ; - soit AIk représente un groupe méthyle, B représente un groupe azide (N3), Pg représente un groupe Iévulinyle, Pg' représentent un groupe acétyle, Pg" représente un groupe tert-butyldiphénylsilyle et D représente un groupe -O-C(NH)CC13 (composé 69 dans les schémas de synthèse qui suivent) ; - soit AIk représente un groupe méthyle, B représente un groupe-O-butyle, Pg représente un groupe Iévulinyle, Pg' représente un groupe benzoyle, Pg" représente un groupe acétyle, et D représente un groupe -0-acétyle (composé 91 dans les schémas de synthèse qui suivent) ; - soit AIk représente un groupe méthyle, B représente un groupe-O-butyle, Pg représente un groupe Iévulinyle, Pg' représente un groupe benzoyle, Pg" représente un groupe acétyle, et D représente un groupe -O-C(NH)CC13 (composé 93 dans les schémas de synthèse qui suivent) ; - soit AIk représente un groupe méthyle, B représente un groupe-O-butyle, Pg représente un groupe Iévulinyle, Pg' représente un groupe benzoyle, Pg" représente un 14 groupe tert-butyldiphénylsilyle, et D représente un groupe -O-C(NH)CC13 (composé 101 dans les schémas de synthèse qui suivent). De tels composés de formule (II), (III) et (IV) sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (1). Les exemples qui suivent décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas expressément décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Les abréviations suivantes sont utilisées : [a]p : pouvoir rotatoire Ac : acétyle AII : allyle Bn : benzyle BT : benzotriazole Bz : benzoyle CCM : Chromatographie sur Couche Mince DDQ : 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone EC(') : électrophorèse capillaire ESI : Electron Spray Ionisation ESI-MS(2) : ESI couplée à la spectrométrie de masse h : heure LC-MS(3) : chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse Lev : lévulinyle Me : méthyle min : minute p : para Phe : phényle Pent : pentyle Rf : Retardation factor (temps de rétention mesuré sur la CCM par rapport au front du solvant de migration) RMN : résonance magnétique nucléaire SFC : supercritical fluid chromatography SFC-MS(4) : SFC couplée à la spectrométrie de masse tert : tertio TBDMS : tert-butyldiméthylsilyle TBDPS : tert-butyldiphénylsilyle THP : tétrahydropyrane Z : benzyloxy-carbonyle (» Les électrophorèses capillaires sont effectuées à l'aide d'un appareil Beckman dans les conditions suivantes : Capillaire: PVA Coated 40cm (dét) x 50pm (id), Electrolyte: 4mM Acide 5 sulfosalicylique pH 3.51 (NaOH), Détection: 214nm en indirect, Tension: -15kV, T°=30°C, Injection: 5 sec (0.5 psi), solution 0.5mg/ml , co-injection: 5 sec. (0.5psi) DMSO. (2) Les spectres ESI-MS sont enregistrés à l'aide d'un appareil LCT (Waters) avec un analyseur TOF (Temps de Vol). Le mode d'introduction est direct par infusion, le mode d'ionisation est par electrospray en mode positif ou négatif selon les cas. (3) Les LC-MS sont effectuées sur un appareil ZQ4000 de marque Waters. La colonne utilisée est une Symetry C18 3.5pm (2.1x50 mm). L'éluant A est constitué d'H2O + TFA 0.005% pH 3.15. L'éluant B est constitué d'acétonitrile + TFA 0.005%. Le gradient varie de 0 à 90% d'éluant B en 10 (ou 30) min + 5 min à 90% d'éluant B. Le débit est de 0.4 mL/min. (4) Les SFC-MS sont effectuées à l'aide d'un appareil Mettler Toledo en utilisant une colonne Diol 60A 5pm (250x4.6mm) - T°=34°C - Gaz : CO2 - modifiant: 50%MeOH/50%CH3CN - débit : 3ml/ml - Pression: 180bars - Gradient: 5% (2min), 3% /min 35% (1 min) 95% /min 5%. Run time : 16min. Spectrométrie de masse : Electrospray positif30 Préparation des intermédiaires de synthèse : SCHEMA 1: Préparation du composé 17 OMe SEt OMe 10 11 BzO 13 OMe OH OMe HO 14 OAcAcO 15 OAc AcO AcO 16 17 Méthyl6-O-benzoyl-2-Rbenzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl- -D- plucopyranoside (11) A une solution de méthyl 2-[(benzyloxy)carbonyl]amino-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranoside (10) (5,38 g, 15,8 mmol ; décrit par Akiya, Shichiro et Osawa, Toshiaki dans Yakugaku Zasshi, 1956, 76, 1276-9) dans le dichlorométhane (240 mL) sont ajoutés, à température ambiante, de la triéthylamine (8,3 mL, 59,9 mmol) puis BzOBt (13,6 g, 56,7 mmol). Après 16 heures d'agitation à température ambiante le mélange est dilué avec du dichlorométhane (800 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 2°/U puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec. La purification du résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 3/2 v/v) donne 5,65 g du composé 11. Rf = 0,42, gel de silice, dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/1 v/v Méthyl (2-O-benzoyl-4,6-O-isopropylidène-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyl)-(1 ~4)-6-0-benzoyl-2-Rbenzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranoside (13) Un mélange d'éthyl 2-O-benzoyl-4,6-0-isopropylidène-3-0-méthyl-1-thio-a-L-idopyranoside 12 (3,61 g, 9,44 mmol ; préparé selon Jaurand, G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 897-900), du composé 11 (3,50 g, 7,86 mmol) et de tamis moléculaire 4A en poudre (1,90 g) dans le dichlorométhane (62 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant l h. Le mélange est ensuite refroidi à 0°C et sont ajoutés successivement le N-bromo succinimide (4,03 g, 22,7 mmol) et l'acide trifluorométhanesulfonique (182 pL, 2,08 mmol). Après 45 min d'agitation magnétique, de l'hydrogénocarbonate de sodium solide est ajouté puis le mélange réactionnel est filtré et dilué avec du dichlorométhane (450 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 1M puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec. La purification du résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1 v/v) donne 5,66 g du composé 13. Rf = 0,5, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 7/5 v/v Méthyl (4,6-0-isopropylidène-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyl)-(1 ~4)-2- f (benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranoside (14) A une solution du composé 13 (5,65 g, 7,38 mmol) dans un mélange méthanoldioxane (74 mL, 1/1, v/v) est ajouté du tert-butylate de potassium (829 mg, 7,38 mmol). Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2 h à température ambiante puis neutralisé avec de la résine Dowex AG50WX4, filtré puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/acétone 2/3 v/v) pour donner 3,63 g du composé 14. Rf = 0,56, gel de silice, dichlorométhane/acétone 2/1 v/v Méthyl (2-O-acétyl-4,6-0-isopropylidène-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyl)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-Rbenzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranoside (15) Le composé 14 (3,62 g, 6,51 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (26 mL), puis de la triéthylamine (2,7 mL, 19,5 mmol), de la 4-diméthylaminopyridine (80 mg, 0,65 mmol) et de l'anhydride acétique (1,8 mL, 18,2 mmol) sont ajoutés. Après 10 minutes d'agitation à 0°C, puis 2h à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane (500 mL), puis successivement lavé avec une solution aqueuse à 10% d'hydrogénosulfate de potassium, avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium puis la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 3/7 v/v) pour donner 4,19 g du composé 15. Rf = 0,48, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 5/7 v/v Méthyl (2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyl)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2- f (benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranoside (16) Le composé 15 (4,18 g, 6,52 mmol) est dissous dans l'acide acétique (65 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h. Après concentration sous vide et codistillation avec du toluène (4 x 100 mL), le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone 1/4 v/v) pour donner 3,62 g du composé 16. Rf = 0,47, gel de silice, cyclohexane/acétone 2/3 v/v Méthyl (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-f (benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranoside (17) A une solution du composé 16 (3,62 g, 6,02 mmol) dans le tétrahydrofurane (80 mL) est ajoutée une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (24 mL), puis à 0°C et sous argon, sont ajoutées successivement une solution 0,32 M de 2,2,6,6- tétraméthylpiperidine-1-oxy (376 pL, 0,12 mmol) et une solution de 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoïne (10,3 mL, 12 mmol). Après 4h30 d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré puis coévaporé avec du N,N-diméthylformamide (4 x 50 mL). Le résidu obtenu est mis en solution dans du N,N-diméthylformamide (80 mL) et sont ajoutés, à 0°C et sous argon, de l'hydrogénocarbonate de potassium (3,01 g, 30,1 mmol), puis de l'iodure de méthyle (3,7 mL, 60,2 mmol). Après complétion de la réaction (CCM), le milieu réactionnel est concentré sous vide, le brut réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (800 mL), lavé à l'eau puis avec une solution aqueuse 1M de thiosulfate de sodium, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne Sephadex® LH20 (190 x 3,2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1) suivie d'une chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone 2/3 v/v) pour donner 3,90 g du composé 17. Rf = 0,36, gel de silice, cyclohexane/acétone 1/1 v/v SCHEMA 2: Préparation du composé 2835 19 PMBO 20 HO PMBO 22 PMBO 21 OAc AcO AcO 24AcO 2526 cc', AcO AcO 28 27 (4,6-O-Isopropylidène-2-0-p-méthoxybenzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyl)-(1 ~4)-1,6-anhydro-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-13-D-glucopyranose (19) A une solution du composé 18 (2,47 g, 5,92 mmol ; W02010/029185) dans du N,N-diméthylformamide (24 mL) sont ajoutés, à 0°C et sous argon, du chlorure de pméthoxybenzyle (1,3 mL, 9,48 mmol) puis de l'hydrure de sodium à 55% (370 mg, 7,70 mmol). Après 16 h d'agitation, du méthanol est additionné, le milieu réactionnel est concentré sous vide, le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (cyclohexane/acétone 55/45 v/v) pour donner 3,18 g du composé 19. Rf = 0,42, gel de silice, cyclohexane/acétone 3/2 v/v (2-0-p-Méthoxybenzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyl)-(1 ~4)-1,6-anhydro-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-13-D-glucopyranose (20) Le composé 19 (3,17 g, 5,91 mmol) est dissous dans l'acide acétique (60 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h. Après concentration sous vide et codistillation avec du toluène (4 x 100 mL), le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone 3/7 v/v) pour donner 2,66 g du composé 20. Rf = 0,45, gel de silice, cyclohexane/acétone 1/1 v/v (6-O-tert-Butyldiméthylsilyl-2-O-p-méthoxybenzyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranos yl)-(1 ~4)-1,6-anhydro-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-(3-D-g1ucopyranose (21) Le composé 20 (2,67 g, 5,34 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (53 mL), puis de la triéthylamine (1,6 mL, 11,7 mmol), de la 4-diméthylaminopyridine (65 mg, 0,53 mmol) et du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (886 mg, 5,87 mmol) sont additionnés. Après 30 minutes d'agitation à 0°c, puis 5 h à température ambiante, la même quantité de réactifs est ajoutée. Après 16 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane (500 mL), puis successivement lavé avec une solution aqueuse à 10% d'hydrogénosulfate de potassium, avec de l'eau, puis la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone 7/3 v/v) pour donner 3,46 g du composé 21. Rf = 0,50, gel de silice, cyclohexane/acétone 2/1 v/v (4-O-Benzyl-6-O-tert-butyldi méthylsilyl-2-O-p-méthoxybenzyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyl)-(1~4)-1, 6-anhydro-2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-(3-D-glucopyranose (22) A une solution du composé 21 (3,26 g, 5,34 mmol) dans du N,N- diméthylformamide (27 mL) sont ajoutés, à 0°c et sous argon, du bromure de benzyle (1,3 mL, 26,7 mmol) puis de l'hydrure de sodium à 55% (385 mg, 8,01 mmol). Après 3 h d'agitation, du méthanol (3 mL) est additionné, le milieu réactionnel est concentré sous vide, le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous vide. Le résidu ensuite obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone 7/3 v/v) pour donner 3,67 g du composé 22. Rf = 0,54, gel de silice, cyclohexane/acétone 5/2 v/v (4-O-Benzyl-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyl)-(1 X4)-1,6-anhydro- 2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-13-D-g1ucopyranose (23) A une solution du composé 22 (3,67 g, 5,23 mmol) dans du dichlorométhane (210 mL) sont ajoutés de l'eau (10 mL) puis, à 0°c, du DDQ (1,78 g, 7,85 mmol). Après 5h30 d'agitation à 0°c, le milieu est dilué avec du dichlorométhane (700 mL) et une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium est additionnée. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 7/3 v/v) pour donner 2,87 g du composé 23. Rf = 0,45, gel de silice, toluène/acétone 2/1 v/v (2-O-Acétyl-4-O-benzyl-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-3-O-méthyl-a-L-idopyran osyl)-(1 ~4)-1,6-anhydro-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-13-D-glucopyranose (24) Le composé 23 (2,86 g, 4,92 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (20 mL), puis de la triéthylamine (1,0 mL, 7,37 mmol), de la 4-diméthylaminopyridine (60 mg, 0,50 mmol) et de l'anhydre acétique (650 pL, 6,88 mmol) sont additionnés. Après l h d'agitation à 0°c, puis 16h à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane (50 mL), puis successivement lavé avec une solution aqueuse à 10% d'hydrogénosulfate de potassium, de l'eau, puis la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 7/3 v/v) pour donner 3,46 g du composé 24. Rf = 0,6, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 2/1 v/v (Méthyl 2-0-acétyl-4-0-benzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1X4)-1, 6-anhydro-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-13-D-glucopyranose (25) A une solution du composé 24 (3,0 g, 4,83 mmol) dans de l'acétone (193 mL) est ajoutée à 0°c une solution de trioxyde de chrome (1.2 g) dans de l'acide sulfurique 3.5M (5,4 mL). Après 5h30 d'agitation à 0°c, le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane (800 mL), lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré. Le composé obtenu est engagé dans l'étape suivante sans purification. Le résidu obtenu est dissous dans du N,N-diméthylformamide (63 mL), et de l'hydrogénocarbonate de potassium (2,42 g, 24,1 mmol) ainsi que de l'iodure de méthyle (3,0 mL, 48,3 mmol) sont additionnés à 0°c. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4h, puis concentré sous vide. Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (800 mL) puis lavé avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 3/2 v/v) pour donner 2,08 g du composé 25. Rf = 0,47, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 1/1 v/v (Méthyl 2-O-acétyl-4-O-benzyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1~4)-1, 6-di-O-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-a,[3-D-glucopyranose (26) A une solution du composé 25 (585 mg, 1,09 mmol) dans l'anhydride acétique (10,3 mL) est ajouté, à 0°C, l'acide trifluoroacétique (923 pL, 12 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 4h à température en ambiante. Après concentration sous vide, le mélange est co-évaporé avec du toluène. La purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone) donne 694,5 mg du composé 26. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques : Glc I [3 5,42 ppm, Glc 1 a 6,17 ppm et IdoUAII 5,1 ppm. (Méthyl 2-0-acétyl-4-0-benzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a,[3-D-g1ucopyranose (27) A une solution du composé 26 (694 mg, 1,09 mmol) dans l'éther diéthylique (32 mL) est ajoutée sous atmosphère d'argon à 0°C de la benzylamine (4,5 mL, 41,2 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à température en ambiante puis stocké à +4°C pendant 21h. Après dilution avec de l'acétate d'éthyle, le milieu réactionnel est successivement lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (1M) puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner 578,1 mg du composé 27. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques : Glc I [3 4,56 ppm, Glc I a 5,26 ppm et IdoUAII 5,12 ppm. (Méthyl 2-0-acétyl-4-0-benzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2- azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a,[3-D-glucopyranose trichloroacétimidate (28) Du trichloroacétonitrile (476 pL, 4,74 mmol) et du carbonate de césium (469 mg, 1,44 mmol) sont ajoutés à 0°C à une solution du composé 27 (566,9 mg, 0,95 mmol) dans le dichlorométhane (19 mL) en présence de tamis moléculaire 4 A en poudre (950 mg). Après agitation pendant 16h à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur 5 Celite® puis concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner 608 mg du composé 28. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques : Glc [3 5,60 ppm, Glc a 6,30 ppm et IdoUA° 5,13 ppm. SCHEMA 3 : Préparation de l'octasaccharide 34 ACO OAc ACO CCI3 29 17 I OAc CCI3 ACO ACO 28 ACO 34 10 Méthyl (méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-O-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3- 0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranoside (30) Un mélange du composé 29 (363 mg, 0,49 mmol) (décrit dans WO2010/029185), de l'accepteur de glycosyle 17 (489 mg, 0,77 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (363 mg) dans le dichlorométhane (40 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant l h à 25°C. Le mélange réactionnel est refroidi à -25°C et une solution 1M de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (73 pL) est ajoutée au milieu réactionnel. Après 15 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration et concentration, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium, avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex® LH20, 190x 3,2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) pour donner 393 mg du composé 30. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc 1 a 4,64 ppm, IdoUAII a 5,07 ppm, Glc 1° a 4,97 ppm et IdoUAIv a 5,05 ppm. Méthyl (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-O-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-0- méthyl-a-D-glucopyranoside (31) A une solution du composé 30 (670 mg, 0,55 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 1/2 v/v (290 mL) est ajouté l'acétate d'hydrazine (253 mg, 2,75 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant l h à température ambiante. Après concentration, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 1/9 v/v) pour donner 677 mg du composé 31. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc I a 4,64 ppm, IdoUA° a 5,08 ppm, Glc 14 a 4,98 ppm et IdoUAIv a 4,98 ppm. Méthyl (méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-[(6- 0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a--idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-f(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranoside (32) Un mélange du composé 29 (442 mg, 0,59 mmol), de l'accepteur de glycosyle 31 (677 mg, 0,60 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (442 mg) dans le dichlorométhane (21 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1h à 25°C. Le 25 mélange réactionnel est refroidi à -25°C et une solution 1M de triflate de tertbutyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (90 pL) est ajoutée au milieu réactionnel. Après 15 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration et concentration, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium, avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex® LH20, 190 x 3,2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) pour donner 564 mg du composé 32. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc a 4,64 ppm, IdoUA° a 5,08 ppm, Glc 14 a 5,0 ppm, IdoUA'v a 5,08 ppm, Glc v a 4,98 ppm et IdoUAv' a 5,07 ppm. Méthyl (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-[(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a- ~-idopyranosyluronate)-(1~4)-6-O-acétyl-2-f(benzyloxy)carbonyll amino-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranoside (33) A une solution du composé 32 (564 mg, 0,33 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 1/2 v/v (66 mL) est ajouté l'acétate d'hydrazine (152 mg, 1,65 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant l h à température ambiante. Après concentration, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 1/9 v/v) pour donner 480 mg du composé 33. Rf = 0,49, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 1/9 v/v. Méthyl (méthyl 2-0-acétyl-4-0-benzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-[(6-0- acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a--idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-f(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranoside (34) Un mélange du composé 28 (332 mg, 0,447 mmol), de l'accepteur de glycosyle 33 (480 mg, 0,298 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (224 mg) dans le dichlorométhane (11 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant l h à température ambiante. Le mélange réactionnel est refroidi à -20°C et une solution 0,1 M de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (4.5 mL) est ajoutée au milieu réactionnel. Après 1 h30min, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration et concentration sous vide, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium, avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner 500 mg du composé 34. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc a 4,65 ppm, IdoUA° a 5,10 ppm, Glc 14 a 4,97 ppm, IdoUA'v a 5,10 ppm, 5 Glc v a 4,98 ppm, IdoUAv' a 5,10 ppm, Glc vii a 5,00 ppm et IdoUAvm a 5,12 ppm. SCHEMA 4 : Préparation de l'octasaccharide 38 LiO3SO Na03SO Méthyl (méthyl 4-0-benzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-r(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1~4) 3-2-f(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthy1-a-D-glucopyranoside (35) A une solution du composé 34 (500 mg, 0,228 mmol) dans un mélange dichlorométhane/méthanol 2/3 v/v (68 mL) contenant du tamis moléculaire 3Â (285 mg) est ajoutée, à 0°C, sous atmosphère d'argon une solution 1 M de méthylate de sodium dans le méthanol (684 g). Après 18h d'agitation magnétique à température ambiante, le milieu réactionnel est neutralisé avec de la résine Dowex® 50WX4 H+. Après filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner 170 mg du composé 35. Rf = 0,54, gel de silice, dichloromethane/méthanol 9/1 v/v. Méthyl (méthyl 4-0-benzyl-3-0-méthyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-[(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a- -idopyranosyluronate)-(1~4) -2-f(benzyloxy)carbony1 amino-2-désoxy-3-0- méthyl-6-0-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranoside (36) Le composé 35 (84,5 mg, 0,046 mmol) est séché par co-distillation de N,N-diméthylformamide anhydre (3 x 4 mL) puis est mis en solution dans le N,N-diméthylformamide anhydre (4 mL). Le complexe trioxyde de soufre-triéthylamine (331 mg, 1,825 mmol) est ajouté à cette solution. Le mélange est agité pendant 16h à 55°C à l'abri de la lumière puis l'excès de réactif est détruit par du méthanol (224 pL, 5,52 mmol). Le milieu réactionnel est déposé sur une colonne de gel Sephadex° LH20 (95 x 2 cm) éluée par mélange méthanol/N,N-diméthylformamide/H2O 75/20/5 v/v/v pour conduire au composé 36 (142 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc a 4,59 ppm, IdoUA° a 5,31 ppm, Glc 14 a 5,21 ppm, IdoUA'v a 5,32 ppm, Glc v a 5,20 ppm, IdoUAv' a 5,32 ppm, Glc vii a 5,17 ppm et IdoUAv"' a 5,34 ppm. Méthyl (4-0-benzyl-3-0-méthyl-2-0-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-25 (1 ~4)-[(2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-méth 1 3-0-méth I-2-0-lithium sulfonato-a-L-ido- ranos luronate de lithium - 1~4 -2- f(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-lithium sulfonato-a-D-glucopyranoside (37) A 0°C, sous argon, une solution à 0,5 M d'hydroxyde de lithium dans l'eau (4,1 mL, 30 2,075 mmol) est ajoutée au composé 36 (38 mg, 0,0152 mmol) dissous dans une solution 1:1 méthanol/tétrahydrofurane (8,3 mL). Après agitation pendant 19h à 0°C, le milieu réactionnel est déposé sur une colonne de gel Sephadex° LH20 (95 x 2 cm) éluée par mélange méthanol/N,N-diméthylformamide/eau 75/20/5 v/v/v pour conduire au composé 37 (161 mg). Rf = 0,07 gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau (6/2/2/0,6/1) / (5/5/1/3) 9/1 v/v. Méthyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-[(2-5 amino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méth I-2-0-sodium sulfonato-a-L-ido- ranos luronate de sodium - 1~4 désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranoside (38) A une solution du composé 37 (154 mg, 0,061 mmol) dans du tert-butanol/eau 1/1 v/v (12 mL) sont ajoutés du formiate d'ammonium (194 mg, 3,071 mmol) et du palladium 10 sur charbon 10% (385 mg) sous atmosphère inerte. Après 4h15min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré (filtre Millipore® LSWP 5 pm) et concentré à sec. Le résidu est déposé sur une colonne de gel Sephadex® G25-fine (95 x 2 cm) éluée par une solution aqueuse de NaCl 0,2 M. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et déposées sur une colonne de gel Sephadex®G-25-fine (95 x 2 15 cm) éluée par de l'eau. On obtient le produit 38 (85,5 mg). 'H RMN [500MHz] (D2O) 8 des protons anomériques Glc a 4,97 ppm, IdoUA° a 5,32 ppm, Glc 14 a 5,14 ppm, IdoUA'v a 5,32 ppm, Glc v a 5,14 ppm, IdoUAv' a 5,32 ppm, Glc a 5,14 ppm et IdoUAvm a 5,21 ppm. ino-2- -2-am 20 SCHEMA 5 : Préparation du disaccharide 44 OAc AcO 17OAc AcO 39 OAc AcO 40 1 OAc OC(NH)CCI3 AcO 41 OH LevO , NH Z LevO AcO 43 AcO 42 OAc OCSH9 Méthyl (méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-[(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranoside (39) A une solution du composé 17 dans le dioxane (63 mL), sont ajoutés successivement sous atmosphère inerte la 4-diméthylaminopyridine (76 mg, 0,626 mmol), le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1,2 g, 6,26 mmol) et l'acide lévulinique (643 pL, 6,26 mmol). Après 5h45min d'agitation à température ambiante, de la 4-diméthylaminopyridine (38 mg, 0,313 mmol), du chlorhydrate de 143-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (0,6 g, 3,13 mmol) et de l'acide lévulinique (322 pL, 3,13 mmol) sont rajoutés successivement. Après 16h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré et le résidu est mis en solution dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium à 10%, avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 2% puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 2,23 g du composé 39. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc 4,96 ppm et IdoUA° 5,07 ppm. (Méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 acétyl-2-[(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-a, G3-D-glucopyranose (40) A une solution du composé 39 (1,29 g, 1,79 mmol) dans une solution d'acide acétique/anhydride acétique 1/1 (27 mL) est ajouté à 0°C sous atmosphère d'argon de l'acide sulfurique à 96% (179 pL) préalablement dilué dans une solution d'acide acétique/anhydride acétique 1/1 (1,8 mL). Après 3h30min d'agitation à température ambiante, l'évolution de la réaction est arrêtée par ajout de triéthylamine (25 mL). Le milieu réactionnel est co-évaporé avec du toluène. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/acétone) pour donner 1,59 g du composé 40. 40a LC-MS m/z 736,2 [(M + Ne]. TR = 8,123 min 40[3 LC-MS m/z 736,2 [(M + Ne]. TR = 8,043 min (Méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl- 2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-a,G3-D-glucopyranose (41) A une solution du composé 40 (500 mg, 0,662 mmol) dans du tétrahydrofurane (26,5 mL) sont ajoutés successivement sous atmosphère d'argon de la benzylamine (2,7 mL, 25,1 mmol) et de l'acide acétique (38 pL, 0,662 mmol). Après 9h d'agitation magnétique, le milieu réactionnel est neutralisé avec de la résine Dowex AG 50 WX4 H+, filtré puis concentré. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétone) pour donner 335 mg du composé 41. Rf = 0,3 gel de silice, toluène/acétone 1/1 v/v (Méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl- 2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-a,G3-D-glucopyranose trichloroacétimidate (42) A température ambiante sous atmosphère d'argon du trichloroacétonitrile (528 pL, 5,27 mmol) et du carbonate de césium (233 mg, 1,69 mmol) sont ajoutés à une solution du composé 41 (752,5 mg, 1,05 mmol) dans le dichlorométhane (21 mL). Après agitation pendant 16h à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur Celite® puis concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone + 0,1% de triéthylamine) pour donner 633 mg du composé 42. 42a'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' : 6,27 ppm et IdoUA" 5,07 ppm. 42[3 1H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' : 5,95 ppm et IdoUA" 5,07 ppm. Pent-4-ène (méthyl 2-0-acétyl-4-0-lévulinoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)- (1 ~4)-6-O-acétyl-2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl- (3-D-glucopyranoside (43) Un mélange de trichloroacétimidate 42 (130,9 mg, 0,153 mmol), de 4-pentèn-1-ol (78 pL, 0,763 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (130 mg) dans le dichlorométhane (6,9 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1h45 min à température ambiante. Le mélange réactionnel est refroidi à -20°C et une solution 1M de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (30,5 pL, 0,0305 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Après 35min d'agitation à -20°C, un nouvel ajout de solution de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (15 pL, 0,015 mmol) est effectué. Après 10min d'agitation à -20°C, la réaction est neutralisée par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Le milieu réactionnel est filtré sur Celite® puis évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/acétone) pour donner 379 mg du composé 43. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc 4,63 ppm et IdoUA° 5,04 ppm. Pent-4-ène (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-f (benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-[3-D-glucopyranoside (44) A une solution du composé 43 dans un mélange toluène/éthanol 1/2 (96 mL) est ajouté l'acétate d'hydrazine (220 mg, 2,4 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 40min à température ambiante. Après concentration, le résidu est repris dans le dichlorométhane puis lavé à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration puis concentration, le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/acétone) pour donner 315 mg du composé 44 . 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc 4,66 ppm et IdoUA° 4,99 ppm SCHEMA 6 : Préparation de l'octasaccharide 49 OAc AcO ca, AcO 45 AcO OCSH9 28 AcO 48 OAc 49 AcO Pent-4-ène (méthyl 2-O-acétyl-3-0-méthyl-4-O-lévulinoyl-a-L-idopyranosyluronate)- (1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-J(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-13-D-glucopyranoside (45) Le composé 29 (427 mg, 0,57 mmol) et le composé 44 (300 mg, 0,439 mmol) sont traités selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 30 pour donner le composé 45 (340 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc': 4,68, IdoUA": 5,06, Glc"': 4,98 et IdoUA'v: 5,08. Pent-4-ène (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2- azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-R-D-glucopyranoside (46) Le composé 45 (374 mg, 0,294 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 31 pour donner le composé 46 (386 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc': 4,68, IdoUA": 5,06, Glc"': 4,99 et IdoUA'v: 5,00. Pent-4-ène (méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)- (1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0- acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L- idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-R-D-glucopyranoside (47) Le composé 29 (75,5 mg, 0,101 mmol) et le composé 46 (91 mg, 0,0776 mmol) sont traités selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 32 pour donner le composé 47 (388 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc': 4,67, IdoUA": 5,07, Glc"': 4,98, IdoUA'v: 5,10, Glcv: 5,02 et IdoUAv': 5,08. Pent-4-ène (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-13-D-glucopyranoside (48) Le composé 47 (382 mg, 0,217 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 33 pour donner le composé 48 (327 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc': 4,67 IdoUA": 5,07, Glc"': 4,98, IdoUA'v: 5,09, Glcv: 5,02, IdoUAv': 5,00 Pent-4-ène (méthyl 2-0-acétyl-4-0-benzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-O-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4) (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-O-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)- (6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-13-D-glucopyranoside (49) Le composé 28 (185,9 mg, 0,251 mmol) et le composé 48 (321 mg, 0,193 mmol) sont traités selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 34 pour donner le composé 49 (209 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc': 4,67 ppm, IdoUA": 5,07 ppm, GIc1°: 4,98 ppm, IdoUA'v: 5,09 ppm, Glcv: 5,02 ppm, IdoUAv': 5,08 ppm, Glcv": 5,00 ppm et IdoUAvlll:5,13 ppm. SCHEMA 7 : Préparation de l'octasaccharide 53 OAc NaO3S0 Pent-4-ène (méthyl 4-0-benzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2- f (benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-13-D-glucopyranoside (50) A une solution du composé 49 (50 mg, 0,0223 mmol) dans un mélange dichlorométhane/méthanol 2/3 v/v (6,7 mL) contenant du tamis moléculaire 3Â (29 mg) est ajoutée, à 0°C, sous atmosphère d'argon une solution 0,5 M de méthylate de sodium dans le méthanol (67 pL). Après 3h d'agitation magnétique à 4h45min à température ambiante, 16h à -18°C puis 2h à température ambiante, le milieu réactionnel est neutralisé avec de la résine Dowee 50WX4 H+. Après filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex® LH20, 120 x 3 cm, méthanol/N,N-diméthylformamide/eau 7/2/1) pour donner 38,7 mg du composé 50. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc': 4,69, IdoUA": 5,16, Glc"': 5,05, IdoUA'v: 5,18, Glcv: 5,06, IdoUAv': 5,18, GIcV°: 5,04 et IdoUAv"': 5,19. Pent-4-ène (méthyl 4-0-benzyl-3-0-méthyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0- triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-f(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-triéthylammonium sulfonato-(3-D- glucopyranoside (51) Le composé 50 (37,5mg, 0,0197 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 36 pour donner le composé 51 (56,1 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc': 4,39 , IdoUA°: 5,23, Glc"': 5,15, IdoUA'v: 5,30, Glcv: 5,15, IdoUAv': 5,30, GIcV°: 5,13 et IdoUAv"': 5,32 Pent-4-ène (4-0-benzyl-3-0-méthyl-2-0-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-lithium sulfonato-a-D-g1ucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl- 2-0-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-2-[(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-lithium sulfonato-R-D-glucopyranoside (52) Le composé 51 (71,3 mg, 0,0212 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 37 pour donner le composé 52 (58,7 mg). Rf = 0,29, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau (6/2/2/0,6/1) / (5/5/1/3) 1/8 v/v. Pentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-35 amino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0- méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-amino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-amino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-amino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-[3-D-glucopyranoside (53) A une solution du composé 52 (21,8 mg, 0,0085 mmol) dans un mélange tertbutanol/eau 1/1 v/v (1,7 mL) sont ajoutés du formiate d'ammonium (27 mg, 0,426 mmol) et du palladium sur charbon 10% (54,5 mg) sous atmosphère inerte. Après 3h30min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré (filtre Millipore® LSWP 5 pm) et concentré à sec. Le résidu est déposé sur une colonne de gel Sephadex® G25-fine (95 x 2 cm) éluée par une solution aqueuse de NaCl 0,2 M. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et déposées sur une colonne de gel SephadeeG-25-fine (95 x 2 cm) éluée par de l'eau. Le produit brut 53, ainsi obtenu (17,3 mg), est utilisé tel quel dans l'étape suivante. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glcl: 4,75, IdoUAII: 5,24, Glc"': 5,43, IdoUAly: 5,26, Glcva: 5,43 IdoUAvl: 5,26, Glcv": 5,43 et IdoUAv"': 5,18 SCHEMA 8 : Préparation du disaccharide 55 OAc OC(NH)CCI3 LevO 7 NH Z LevO AcO N H-Z AcO 42 54 OAc AcO 55 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-25 (1 ~4)-6-O-acétyl-2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl- (3-D-glucopyranoside (54) Le composé 42 (519,8 mg, 0,606 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 43 pour donner le composé 54 (483,1 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc': 4,61 ppm et IdoUAII: 5,03 ppm. 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-13-D-glucopyranoside (55) Le composé 54 (396,4 mg, 0,461 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 44 pour donner le composé 55 (383,4 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc': 4,69 ppm et IdoUA°: 5,0 ppm. SCHEMA 9 : Préparation de l'octasaccharide 60 OAc OAc OAc AcO 29 + OAc 28 AcO 59 OAc AcO 60 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-acétyl-3-0-méthyl-4-O-lévulinoyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-J(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-13-D-glucopyranoside (56) Le composé 29 (1,17 g, 1,22 mmol) et le composé 55 (1,50 g, 1,59 mmol) sont traités selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 30 pour donner le composé 56 (1,79 g). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glcl [3: 4,5, IdoUA°: 5,00 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0- méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl- [3-D-glucopyranoside (57) Le composé 56 (495 mg, 0,367 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 31 pour donner le composé 57 (442 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,65 , IdoUA°: 5,07 , Glc'° a: 4,99 et IdoUA'v: 5,01 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0- méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L- idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-13-D-glucopyranoside (58) Le composé 57 (433,7 mg, 0,347 mmol) et le composé 29 (338 mg, 0,45 mmol) sont traités selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 32 pour donner le composé 58 (534 mg). LC-MS m/z 1860 [(M + Na)+]. TR = 17,02 min 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0- méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl- [3-D-glucopyranoside (59) Le composé 58 (447 mg, 0,243 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 33 pour donner le composé 59 (386 mg). LC-MS m/z 1762 [(M + Na)+] TRI = 18,32 min 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-acétyl-4-0-benzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)- (1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0- méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L- 41 idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-O-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-O-acétyl-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-13-D-glucopyranoside (60) Le composé 59 (95,2 mg, 0,0547 mmol) et le composé 28 (52,7 mg, 0,071 mmol) sont traités selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 34 pour donner le composé 60 (389 mg). LC-MS m/z 1180,5 [(M + 2H +CH3CN)2+] TRI = 18,27 min SCHEMA 10 : Préparation de l'octasaccharide 64 OCaH,oOoH5 OCaH,oOoH5 OCaH,oOoH5 OSO3 OCaH,oOoH5 s LiO3SO OSO3Na 0 Na02C7 OMe O LiO3S0 HO NaO3S0 5-Phényl-pentyl (méthyl 3-0-méthyl-4-0-benzyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1X4)- (2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L- idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D- glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-f (benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-[3-D-glucopyranoside (61) A une solution du composé 60 (100 mg, 0,0431 mmol) dans un mélange dichlorométhane/méthanol 1/1 v/v (15,6 mL) contenant du tamis 3Â (54 mg) est ajoutée, à 0°C, sous atmosphère d'argon une solution 0,5 M de méthylate de sodium dans le méthanol (129 g). Après 4h50min d'agitation magnétique à 0°C, 3h50min à température ambiante et 15h à -18°C, le milieu réactionnel est neutralisé avec de la résine Dowex® 50WX4 H+. Après filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex® LH20, 120 x 3 cm, méthanol/N,N- diméthylformamide/eau 75/20/5) pour donner 88,1 mg du composé 61. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,52, IdoUA": 5,18, GIc"' a: 5,05 , IdoUA'v: 5,18, Glcv a: 5,05, IdoUAv': 5,18, Glcv" a: 5,05 et IdoUAv"': 5,14 5-Phényl-pentyl (méthyl 3-0-méthyl-4-0-benzyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0- triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-f(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-triéthylammonium sulfonato-(3-D-glucopyranoside (62) Le composé 61 (175 mg, 0,0882 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 36 pour donner le composé 62 (229 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,39, IdoUA": 5,32, Glc"' a: 5,20, IdoUA'v: 5,32, Glcv a: 5,20, IdoUAv': 5,32, Glcv" a: 5,20 et IdoUAv"': 5,32 5-Phényl-pentyl (3-0-méthyl-4-0-benzyl-2-0-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-O-méthyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl- 2-0-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0- méthyl-6-0-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-lithium sulfonato-G3-D-glucopyranoside (63) Le composé 62 (52,1 mg, 0,019 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 37 pour donner le composé 63 (44,3 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,49, IdoUA": 5,16, GIc"' a: 5,30, IdoUA'v: 5,18, Glcva: 5,31, IdoUAv': 5,18, Glcv" a: 5,29, et IdoUAv"': 5,14 5-Phényl-pentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-amino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1X4)-(2-amino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-amino-2-désoxy-3-0- méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-amino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-[3-D-glucopyranoside (64) Le composé 63 (43,1 mg, 0,0152 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 38 pour donner le composé 64 (31,6 mg). ESI-MS m/z 565,07RM - 4H)4-]. SCHEMA 11 : Préparation du disaccharide 69 OH OtBDPS OAc AcO 65AcO 66AcO 67 OtBDPS OtBDPS Me02C OC(NH)CCI3 -'~OH LevO LevO AcO AcO 69 68 (Méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-1-0-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-g1ucopyranose (66) A une solution du composé 65 (7,31 g, 11,28 mmol; WO2010/029185) dans du méthanol/tétrahydrofurane 1/1 (144 mL) est ajouté à température ambiante sous atmosphère inerte du [tert-Bu2SnCl(OH)]2 (451 mg, 1,58 mmol) préparé selon A. Orita et al., Chem. Eur. J. (2001) 7, 3321. Après 5h d'agitation magnétique à 35°C, le milieu réactionnel est concentré puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 4,33 g du composé 66. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques IdoUA": 5,18 Glc' a:6,18. (Méthyl2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1~4) -1-O-acétyl-2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-gl ucopyranose (67) A une solution du composé 66 (47,1 mg, 0,077 mmol) dans le N,N- diméthylformamide (1 mL), sont ajoutés, à température ambiante, de l'imidazole (109 mg, 1,60 mmol) et du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (22 pL, 0,08 mmol). Après 5h d'agitation magnétique à 35°C et 17h à température ambiante, l'évolution de la réaction est stoppée par ajout de méthanol, le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane puis successivement lavé avec une solution à 2% d'hydrogénosulfate de potassium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétone) pour donner 62,5 mg du composé 67. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques IdoUA": 5,25, Glc' a: 6.16. (Méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-a, [3-D-glucopyranose (68) A une solution du composé 67 (6,03 g, 7,14 mmol) dans du tétrahydrofurane (293 mL) est ajoutée sous atmosphère d'argon à température ambiante de la benzylamine (29,7 mL, 272 mmol). Après 14h d'agitation magnétique, l'évolution de la réaction est stoppée à 0°C par ajout d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétone) pour donner 3,94 g du composé 68. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,40, IdoUA": 5,18, Glc' a: 5,19 et IdoUA": 5,25. (Méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-a, [3-D-glucopyranose trichloroacétimidate (69) Le composé 68 (4,34 g, 5,41 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 28 pour donner le composé 69 (4,36 g). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 5,60, Glc' a: 6,37 et IdoUA": 5,23 SCHEMA 12 : Préparation du disaccharide 72 OAc OH OCsHI.CsH, OtBDPS AcO 71 NH-Z Me02C Me O \/ \ ~OCSHicC6H5 Me02C7OMe O MeO~ MeO NH -Z LevO LevO AcO 54 AcO 70 OtBDPS AcO 72 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)- (1 ~4)-2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-[3-D-glucopyranoside (70) Le composé 54 (1,01 g, 1,18 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 66 pour donner le composé 70 (917 mg). LC-MS m/z 840,2 [(M + Ne]. TR= 9,478 min. 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-acétyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl- (3-D-glucopyranoside (71) Le composé 70 (941 mg, 1,15 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 67 pour donner le composé 71 (1,45 g). 25 LC-MS m/z 1078,2 [(M + Ne]. TR = 11,585 min. 10 -Phényl-pentyl (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-J(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl- (3-D-plucopyranoside (72) Le composé 71 (1,45 g, 1,37 mmol) est traité selon le même mode opératoire que 5 celui décrit pour la préparation de 44 pour donner le composé 72 (1,18 g). LC-MS m/z 980,2 [(M + Na)+]. TR = 11,571 min. SCHEMA 13 : Préparation de l'octasaccharide 77 OMe O MeO LevO , HO AcO OtBDPS COI, AcO 69 1 72 OtBDPS OC,HioC,H, OtBDPS OC,HIAH, 28 AcO 76 AcO 77 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-acétyl-3-0-méthyl-4-O-lévulinoyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1X4)- (2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosy l)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-J(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-(3-D- glucopyranoside (73) Le composé 72 (1,17 g, 1,22 mmol) et le composé 69 (1,50 g, 1,59 mmol) sont traités selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 30 pour donner le composé 73 (1,79 g). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,54 IdoUA°: 5,17, GIc"' a: 4,94 et IdoUA'v: 5,23 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1X4)- (2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosy l)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2- désoxy-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-[3-D-glucopyranoside (74) Le composé 73 (1,78 g, 1,02 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 31 pour donner le composé 74 (1,66 g). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,54, IdoUA": 5,17, Glc"' a: 4,94 et IdoUA'v: 5,23 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-acétyl-3-0-méthyl-4-0-lévulinoyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-d ésoxy-3-0-méthyl-6-0-acétyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)- (2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosy l)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L- idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-tertbutyldiphénylsilyl-13-D-glucopy ranoside (75) Le composé 74 (1,65 g, 1,02 mmol) et le composé 29 (980 mg, 1,31 mmol) sont traités selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 32 pour donner le composé 75 (1,75 g). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glcl [3: 4,54, IdoUA°: 5,17, Glc1° a: 4,93, IdoUA'v: 5,30, Glcv a: 5,02 et IdoUAv': 5,09 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1X4)-(2-azido- 2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-acétyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-tert- butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-O-tertbutyldiphénylsilyl-R-D-glucopyr anoside (76) Le composé 75 (1,74 g, 0,78 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 33 pour donner le composé 76 (1,53 g). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glcl [3: 4,54, IdoUAII: 5,17, Glc1° a: 4,92, IdoUA'v: 5,30, Glcv a: 5,01 et IdoUAv': 5,01 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-acétyl-4-0-benzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)- (1 ~4)-(2-azido-2-d ésoxy-3-0-méthyl-6-0-acétyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-acétyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L- idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-a-D- glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-J(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl- (3-D-glucopyranoside (77) Le composé 76 (200,2 mg, 0,094 mmol) et le composé 28 (90,5 mg, 0,122 mmol) sont traités selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 34 pour donner le composé 77 (626,3 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,54 IdoUA°: 5,17, Glc"' a: 4,93, IdoUA'v: 5,29, Glcv a: 5,01, IdoUAv': 5,10, Glcv" a: 4,99 et IdoUAv"' 5,14 SCHEMA 14 : Préparation de l'octasaccharide 82 OtB DPS HO OtB DPS OH OSO3 sel de triéthylammonium OC,HioC,H, OCsHioCsH, OCsHioCsH, OH 82 OSO3 L103S0 NaO3S0 5-Phényl-pentyl (méthyl 4-0-benzyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1X4)-(2-azido- 2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-g1ucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0- tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L- idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-tertbutyldiphénylsilyl-R-D-glucopyr anoside (78) Le composé 77 (130 mg, 0,0479 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 35 pour donner le composé 78 (106 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,56 , IdoUA°: 5,24, GIc"' a: 5,06, IdoUA'v: 5,19, Glcv a: 5,07, IdoUAv': 5,20, Glcv" a: 5,00 et IdoUAv"': 5,11. 5-Phényl-pentyl (méthyl 4-0-benzyl-3-0-méthyl-2-0-triétylammonium sulfonato-a-L- idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-triétylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triétylammonium sulfonatoa-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-triétylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triétylammonium sulfonatoa-L-idopyranosyluronate)-(1X4)- (2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl- a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triétylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-r(benzyloxy) carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-tertbutyldiphénylsilyl-13-D-glucopy ranoside (79) Le composé 78 (205 mg, 0,0833 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 36 pour donner le composé 79 (234,1 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,31, IdoUA": 5,36, Glc"' a: 5,26, IdoUA'v: 5,39, Glcv a: 5,25, IdoUAv': 5,34, Glcv" a: 5,18 et IdoUAvlll: 5,34. 5-Phényl-pentyl (méthyl 4-0-benzyl-3-0-méthyl-2-0-ammonium sulfonato-a-L- idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-ammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-ammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-ammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-ammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)- (méthyl 3-0-méthyl-2-0-ammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2- f(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-[3-D-glucopyranoside (80) A une solution du composé 79 (230 mg, 0,0748 mmol) précédemment obtenu dans du méthanol (9.7 mL) est ajouté du fluorure d'ammonium (221 mg, 80 équivalents molaires). Après agitation magnétique à 55°C pendant 20 h, le mélange réactionnel est purifié à l'aide d'une colonne de gel Sephadex® G25-fine (800 mL) éluée par une solution aqueuse de NaCl 0,2 M. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et déposées sur une colonne de gel Sephadex®G-25-fine (800 mL) éluée par de l'eau. Les fractions contenant le produit sont alors concentrées sous vide poussé pour fournir le composé 80 (195,7 mg). 'H RMN [500MHz] (CD3OD) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,51 IdoUA°: 5,26, GIc"' a: 5,38, IdoUA'v: 5,27, Glcv a: 5,38, IdoUAv': 5,26, Glcv" a: 5,38 et IdoUAv"': 5,23 5-Phényl-pentyl (4-0-benzyl-3-0-méthyl-2-0-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-O-méthyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-(2-azido-2-désoxy-3-0- méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-lithium sulfonato-a-L- idopyranosyluronate de lithium)-(1 ~4)-2-r(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxy-3-O-méthyl-13-D-glucopyranoside (81) Le composé 80 (193 mg, 0,0743 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 37 pour donner le composé 81 (178,5 mg). 'H RMN [600MHz] (CD3OD) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,54, IdoUA°: 5,20, Glc"' a: 5,32, IdoUA'v: 5,24, Glcv a: 5,33, IdoUAv': 5,23, Glcv" a: 5,34 p et IdoUAv"': 5,18 . 5-Phényl-pentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)- (1 ~4)-(2-amino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1X4)-(2-amino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-amino-2-désoxy-3-0- méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L- idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-amino-2-désoxy-3-0-méthyl-(3-D-glucopyranoside (82) Le composé 81 (23 mg, 0,00875 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de 38 pour donner le composé 82 (16,2 mg). 'H RMN [600MHz] (CD30D) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,48, IdoUA°: 5,34, GIc"' a: 5,46, IdoUA'v: 5,31, Glcv a: 5,46, IdoUAv': 5,26, Glcv" a: 5,46 p et IdoUAv"': 5,23. SCHEMA 15 : Préparation du disaccharide 92 THPO OBu THPO OBu OH OBu 84 85 86 BzO 12 o o S Et THPO 83 BuO 88 87 89 90 OBz 91 1,6-Anhydro-2-0-butyl-4-0-tétrahydropyranyl-[3-D-glucopyranose (84) A une solution du composé 83 (2 g, 8,8 mmol, décrit dans Carbohydrate Research, 64 (1978) 339-364) dans l'éthylène glycol diméthyléther (88 mL), sont ajoutés successivement à 0°C le butan-1-ol (16,1 mL, 176 mmol) goutte à goutte puis l'hydrure de sodium à 55% (3,5 g, 88 mmol) en plusieurs fractions. A la fin de l'addition, la température est augmentée progressivement à 85°C et le mélange réactionnel est agité magnétiquement pendant 5h15min. Le mélange est ensuite dilué à 0°C avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone) pour donner 1,81 g du composé 84. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 du proton anomérique: 5,5 Glc'. 1,6-Anhydro-2-O-butyl-3-O-méthyl-4-O-tétrahydropyranyl-[3-D-glucopyranose (85) A une solution du composé 84 (2,02 g, 6,7 mmol) dans le N,N-diméthylformamide (67 mL) est ajouté à 0°C de l'hydrure de sodium à 55% (400 mg, 10 mmol). Après 20min d'agitation à température ambiante, l'iodométhane (830 pL, 13,4 mmol) est additionné goutte à goutte à 0°C. Après l h d'agitation à température ambiante, du méthanol (1,7 mL) est ajouté à 0°C et après l h d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré sous vide. Le composé obtenu est engagé dans l'étape suivante sans purification ni caractérisation. 1,6-Anhydro-2-0-butyl-3-0-méthyl-[3-D-glucopyranose (86) Le résidu précédemment obtenu est dissous dans du méthanol (37 mL) puis une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique (7,4 mL) est additionnée goutte à goutte à 0°C. Après 1 h30min d'agitation à température ambiante, une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium (7 mL) est ajoutée à 0°C puis le mélange est concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone) pour donner 1,37 g du composé 86. SFC-MS m/z 255 [(M + Ne]. TR = 8,21 min (2-O-Benzoyl-4,6-O-isopropylidène-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyl)-(1 ~4)-1,6-anhydro-2-0-butyl-3-0-méthyl-13-D-g1ucopyranose (87) Un mélange de thioglycoside 12 (2,9 g, 7,7 mmol), de l'accepteur de glycosyle 86 (1,37 g, 5,9 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (3,9 g) dans le dichlorométhane (88 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 h30min à température ambiante. Le mélange réactionnel est refroidi à -20°C et sont ajoutés successivement du N-iodosuccinimide (1,85 g, 8,26 mmol) en solution dans un mélange dioxane/dichlorométhane 1/1 (30 mL) et une solution 1M d'acide triflique dans un mélange dioxane/dichlorométhane 1/1 (1,16 mL). Après 15min d'agitation, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide puis filtré sur Celite®. Le filtrat est ensuite lavé avec une solution de thiosulfate de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (heptane/acétate d'éthyle) pour donner 2,36 g du composé 87. 55 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques: IdoUA° 5,22 et Glc': 5,38 (2-0-Benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyl)-(1 ~4)-1,6-anhydro-2-0-butyl-3-0-méthyl-13-D-g1ucopyranose (88) A une solution du composé 87 (2,36 g, 4,3 mmol) dans le 1,2-dichloroéthane (1,7 mL) est ajouté à température ambiante de l'acide acétique aqueux (70%) (8,6 mL). Après 2h d'agitation à 60°C, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est coévaporé avec du toluène puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone) pour donner 2,06 g du composé 88. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques: IdoUA° 5,21 et Glc': 5,43 (Méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 X4)-1,6-anhydro-2-0-butyl-3-0-méthyl-13-D-g1ucopyranose (89) A une solution du composé 88 (2,06 g, 4,02 mmol) dans du tétrahydrofurane (14,1 mL) et d'hydrogénocarbonate de sodium saturée (16,1 mL) sont ajoutés successivement à 0°C une solution de 2,2,6,6-tetraméthylpipéridin-1-oxy (13 mg, 0,0804 mmol) dans du tétrahydrofurane (270 pL) et une solution de 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoïne (2,3g, 8,04 mmol) dans du tétrahydrofurane (6,9 mL). Après 3h15min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est co-évaporé avec du N,N- diméthylformamide et le composé obtenu est engagé dans l'étape suivante sans purification. Le résidu obtenu est dissous dans du N,N-diméthylformamide (28 mL) puis de l'hydrogénocarbonate de potassium solide (2,0 g) et de l'iodométhane (2,5 mL) sont ajoutés à 0°C. Après 16h d'agitation magnétique à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré. Le résidu obtenu est dissous dans du dichlorométhane puis est lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium saturée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide. Une purification sommaire a été effectué (toluène/acétone). Le composé 89 a été obtenu avec une pureté suffisante pour être engagé dans l'étape suivante. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Ido: IdoUAII 5,18 et GIc':5,32 (Méthyl 2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-1,6-anhydro-2-0-butyl-3-0-méthyl-13-D-g1ucopyranose (90) A une solution du composé 89 dans le dioxane (48,2 mL), sont ajoutés successivement la 4-diméthylaminopyridine (98 mg, 0,804 mmol), le chlorhydrate de 143- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1,5 g, 8,04 mmol) et l'acide lévulinique (827 pL, 8,04 mmol). Après 16h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium à 10%, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Une purification sommaire a été effectuée (toluène/acétone). Le composé 90 a été obtenu avec une pureté suffisante pour être engagé dans l'étape suivante. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Ido : IdoUA" 5,31 et GIc' : 5,4 (Méthyl 2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 acétyl-2-O-butyl-3-O-méthyl-a, R-D-glucopyranose (91) A une solution du composé 90 dans l'anhydride acétique (38 mL) est ajouté, à 0°C, l'acide trifluoroacétique (3,5 mL, 44,2 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température en ambiante. Après concentration, le mélange est co-évaporé avec du toluène. La purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone) donne 2,4 g du composé 91. Rf = 0,48 gel de silice, toluène/acétone 4/1 v/v20 SCHEMA 16 : Préparation du disaccharide 97 MeO OAc MeO OAc OAc OBu OBu OH OBz 91OBz 92 OBz 94 OBz 93 OBz 958 95a OBz 96 OBz 97 (Méthyl 2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-ae-D-g1ucopyranose (92) A une solution du composé 91 (2,26 g, 3,05 mmol) dans du toluène (6,1 mL) sont ajoutés à 0°C de l'acide acétique (8,7 pL, 0,15 mmol) puis de la morpholine (2,7 mL, 30,5 mmol). Après 6h15min d'agitation à température ambiante, l'évolution de la réaction est arrêtée par addition à 0°C d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique (31,5 mL). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (toluène/acétone) pour donner 2,0 g du composé 92. Rf = 0,26, gel de silice, toluène/acétone 4/1 v/v (Méthyl 2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-a,[3-D-g1ucopyranose trichloroacétimidate (93) A 0°C du trichloroacétonitrile (1,4 mL, 14,3 mmol) et du carbonate de césium (1,49 g, 4,6 mmol) sont ajoutés à une solution du composé 92 (2,0 g, 2,86 mmol) dans le dichlorométhane (54 mL). Après agitation pendant 1 h30min à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur Celite® puis concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone + 0,1% de triéthylamine) pour donner 2,17 g du composé 93. Rf = 0,46 gel de silice, toluène/acétone 4/1 v/v 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-benzoyl-4-0-lévulinoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-6-0-acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-a,[3-D-g1ucopyranoside (94) Un mélange de trichloroacétimidate 93 (4,73 g, 5,6 mmol), de 5-phénylpentan-1-ol (4,7 mL, 28 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (7,3 g) dans le dichlorométhane (252 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 h30min à température ambiante. Le mélange réactionnel est refroidi à -20°C et on ajoute le triflate de tert-butyldiméthylsilyle (296 pL, 1,12 mmol) goutte à goutte. Après 45min d'agitation à -20°C, l'évolution de la réaction est stoppée par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Le milieu réactionnel est filtré sur Celite® puis le filtrat est lavé avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 2%. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 4,55 g du composé 94. 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques IdoUA" 5,19 ppm, Gicla: 4,86 ppm et GIcl[3: 4,23 ppm. 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-benzoyl-4-0-lévulinoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-[3-D-g1ucopyranoside (95R) et 5-phényl-pentyl (méthyl 2-0- benzoyl-4-0-lévulinoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1X4) -2-0-butyl-3-0-méthyla-D-glucopyranoside (95a) A une solution du composé 94 (4,35 g, 5,15 mmol) dans un mélange 1/1 méthanol/tétrahydrofurane (62 mL) est ajouté à température ambiante sous atmosphère d'argon du [tBu2SnCl(OH)]2 (220 mg, 0,773 mmol) préparé selon A. Orita et al., Chem. Eur. J. (2001) 7, 3321. Après 40h d'agitation magnétique à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 1,44 g du composé 95P, 1,02 g du composé 95a et 580 mg de mélange 95a/R. Rf (95(3)= 0,25 et (95a) 0,13, gel de silice, diisopropyl éther/acétate d'éthyle 4/1 v/v 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-(3-D-glucopyranoside (96) Au composé 95(3 (800 mg, 1,0 mmol) dissous dans du dichlorométhane sont ajoutés, sous atmosphère d'argon à 0°c, la triéthylamine (345 pL, 2,5 mmol), la 4-diméthylaminopyridine (61 mg, 0,5 mmol) et le chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (520 pL, 2,0 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 22h à température ambiante, puis du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (130 pL, 0,5 mmol) est à nouveau ajouté. Après 3 jours d'agitation à température ambiante, l'évolution de la réaction est stoppée par ajout de méthanol (122 pL, 2,75 mmol). Après 30min d'agitation magnétique, la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénosulfate de potassium à 10%, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est sommairement purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone + 0,1% de triéthylamine). Le composé 96 est obtenu avec une pureté suffisante pour être engagé dans l'étape suivante. Rf= 0,29 gel de silice, cyclohexane/acétone 3/1 v/v + 0,1% de triéthylamine. 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-(3-D-glucopyranoside (97) A une solution du composé 96 dans un mélange toluène/éthanol 1/2 (200 mL) est ajouté l'acétate d'hydrazine (460 mg, 5,0 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 2h à température ambiante. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans le dichlorométhane puis lavé à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration puis concentration, le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/ acétone + 0,1% de triéthylamine) pour donner 850 mg du composé 97. Rf = 0,28 gel de silice, cyclohexane/acétone 3/1 v/v + 0,1% de triéthylamine. SCHEMA 17 : Préparation du disaccharide 101 OBz 91 MeO OH O OMe O O LevO O~MeO OBu ()Ac OBz 98 OBz OBz 99 OBz 101 (Méthyl2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)- (1~4)-1-0-acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranose (98) A une solution du composé 91 (11,8 g, 15,94 mmol) dans un mélange méthanol/tétrahydrofurane 1/1(191 mL) est additionné du [tBu2SnCl(OH)]2 (610 mg, 2,39 mmol) préparé selon A. Orita et al., Chem. Eur. J. (2001) 7, 3321. Après 8h30min d'agitation magnétique à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone) pour conduire au composé 98 (8,26 g). Rf=0,27 gel de silice, toluène/acétone 4/1 v/v (Méthyl2-0-benzoyl-4-0-lévulinoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)- (1~4)-1-0- acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranose (99) Le composé 98 (8,26 g, 11,82 mmol) est mis en solution dans du dichlorométhane (95 mL). A 0°C et sous argon, sont additionnés successivement de la 4-diméthylaminopyridine (722 mg, 5,91 mmol), de la triéthylamine (4,1 mL, 29,55 mmol), et du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (6,1 mL, 23,6 mmol). Après 21h d'agitation à température ambiante, l'évolution de la réaction est stoppée par ajout de méthanol (1,2 mL, 26 mmol). Après l h d'agitation magnétique, la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénosulfate de potassium à 10%, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétone + 0,1% de triéthylamine) pour donner 10,13 g du composé 99. 'H RMN [500 MHz] (CD3OD) 8 des protons anomériques: IdoUA" 5,36 et Gicla 6,28 ppm. (Méthyl 2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-a,[3-D-glucopyranose (100) A une solution du composé 99 (3,1 g, 3,3 mmol) dans du toluène (6,6 mL) sont ajoutés à 0°C de l'acide acétique (9,4 pL, 0,165 mmol) puis de la morpholine (2,9 mL, 33 mmol). Après 24h d'agitation à température ambiante, la réaction est arrêtée par addition à 0°C d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique (33,6 mL). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (toluène/acétone + 0,1% de triéthylamine) pour donner 2,7 g du composé 100. Rf = 0,53 et 0,46 gel de silice, toluène/acétone 4/1 v/v + 0,1% de triéthylamine. (Méthyl 2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-a,[3-D-glucopyranose trichloroacétimidate (101) A 0°C du trichloroacétonitrile (1,5 mL, 15 mmol) et du carbonate de césium (1,6 g, 4,8 mmol) sont ajoutés à une solution du composé 100 (2,7 g, 3 mmol) dans le dichlorométhane (57 mL). Après agitation pendant 3h à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur Celite® puis concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone + 0,1% de triéthylamine) pour donner 3,18 g du composé 101. 'H RMN [500 MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques IdoUA": 5,34 ppm, Gicla: 6,48 ppm et Glc' [3: 5,66 ppm. SCHEMA 18 : Préparation de l'octasaccharide 106 OBz 101 OBz 97 OBz 93 OBz 105 OBz 93 OBz 106 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-5 (1 ~4)-(2-O-butyl-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)- (1 ~4)- (méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-13-D-glucopyranoside (102) Un mélange de l'accepteur de glycosyle 97 (850 mg, 0,9 mmol), du composé 101 (1,15 g, 1,1 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (825 mg) dans le dichlorométhane (39 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1h à température ambiante. Le mélange réactionnel est refroidi à -20°C du triflate de tert-butyldiméthylsilyle (38 pL, 0,165 mmol) est ajouté. Après 1h d'agitation à -20°C, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide, filtré sur Celite®. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 2%. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 1,09 g du composé 102. Rf = 0,33 gel de silice, cyclohexane/acétone 3/1 v/v 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)- (1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1X4) -2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tertbutyldiphénylsilyl-13-D-g1ucopyranoside (103) A une solution du composé 102 (1,09 g, 0,6 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 1/2 (120 mL) est ajouté l'acétate d'hydrazine (276 mg, 3,0 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 2h à température ambiante. Après concentration sous vide, le résidu est mis en solution dans le dichlorométhane puis lavé à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration puis concentration, le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 1,02 g du composé 103. 'H RMN [600 MHz] (CD3OD) 8 des protons anomériques 5,37 IdoUA'v, 4,83 Glc1°, 5,35 IdoUA°, 4,18 Glc' 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl- 3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1X4)- (2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tertbutyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-(3-D-glucopyranoside (104) Un mélange de l'accepteur de glycosyle 103 (1,02 g, 0,592 mmol), du composé 93 (600 mg, 0,71 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (444 mg) dans le dichlorométhane (20,7 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant l h à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à -20°C et on ajoute le triflate de tert-butyldiméthylsilyle (20,4 pL, 0,089 mmol). Après 1 h15min d'agitation à -20°C, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide, puis est filtré sur Celite®. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 2%. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 1,05 g du composé 104. Rf = 0,31 gel de silice, cyclohexane/acétone 7/3 v/v + 0,1% triéthylamine 10 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyla-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)- (1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)- 15 2-O-butyl-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-(3-D-glucopyranoside (105) A une solution du composé 104 (1,05 g, 0,44 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 1/2 (88 mL) est ajouté l'acétate d'hydrazine (201 mg, 2,18 mmol). Après agitation magnétique pendant 1 h30min et concentration, le résidu est mis en solution dans du dichlorométhane puis lavé à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration 20 puis concentration de la phase organique, le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 975 mg du composé 105. 'H RMN [600 MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques: 5,12 IdoUAv', 4,89 Glcv, 5,42 IdoUA'v, 4,83 GIc1°, 5,34 IdoUA°, 4,18 GIc' 25 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-benzoyl-4-O-lévulinoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)- (1 ~4)-(méthyl 2-0- 30 benzoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1~4) -2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tertbutyldiphénylsilyl-R-D-glucopyranoside (106) Un mélange de l'accepteur de glycosyle 105 (975 mg, 0,423 mmol), du composé 93 (535 mg, 0,634 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (317 mg) dans le toluène (15 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant l h à température ambiante. Le 35 mélange réactionnel est refroidi à -20°C et le triflate de tert-butyldiméthylsilyle (15 pL, 0,089 mmol) est ajouté. Après 35min d'agitation à -20°C, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide et filtré sur Celite®. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 2%. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 1,25 g du composé 106. Rf = 0,24 gel de silice, cyclohexane/acétone 7/3 v/v SCHEMA 19 : Préparation de l'octasaccharide 111 OBz Me0 OAc Me0 OAc OBz Me0 OH Me0 OH OH 109 Me0 110 0303 0303 sel de triéthylammonium Me0 OH OH Me0 0303 0303 sel d'ammonium 107 108 OBz Me0 Me0 Me0 OBz OBz OBz Me0 OH OH OH Me0 Me0 0303 Me0 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-O-benzoyl-3-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)- (méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl- a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-0-acétyl-2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-g1ucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-O-butyl-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)- (1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tert-butyldiphénylsilyl- 13-D-g1ucopyranoside (107) A une solution du composé 106 (1,25 g, 0,419 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 1/2 (84 mL) est ajouté l'acétate d'hydrazine (193 mg, 2,09 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h45min à température ambiante. Après concentration, le résidu est repris dans le dichlorométhane puis lavé à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration puis concentration, le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 0.99 g du composé 107. SFC-MS m/z 1463 [(M + 2H + CH3CN)2+]/2. TRI = 9,23 min 5-Phényl-pentyl (méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-4-0-tert-butyldiphénylsilyl-a-L- idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-O-acétyl-2-O-butyl-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)- (1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(6-O-acétyl-2-O-butyl-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-O-butyl-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)- (1 ~4)-(méthyl 2-0-benzoyl-3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)- 2-O-butyl-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-[3-D-glucopyranoside (108) A une solution du composé 107 (1,09 g, 0,35 mmol) dans le N,N-diméthylformamide (4,2 mL) sont ajoutés successivement, à température ambiante et sous atmosphère d'argon, de l'imidazole (1,3 g, 19,25 mmol) et du chlorure de tertbutyldiphénylsilyle (2,5 mL, 9,52 mmol). Après 22h d'agitation à 60°C, l'évolution de la réaction est stoppée par ajout de méthanol (425 pL, 10,47 mmol). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium à 10%, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétone) pour donner 860 mg du composé 108. SFC-MS m/z 1582 [(M + 2H + CH3CN)2+]/2. TRI = 8,52 min 5-Phényl-pentyl (méthyl 3-O-méthyl-4-O-tert-butyldiphénylsilyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-O-butyl-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)- (méthyl 3-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3- 0-méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-tert- butyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-a-L- idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-O-butyl-3-O-méthyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-(3-D-glucopyranoside (109) A une solution du composé 108 (350 mg, 0,112 mmol) dans du méthanol/dioxane 1/1 (728 pL) est ajouté à 0°C sous atmosphère d'argon du tert-butylate de potassium (4,1 mg, 0,034 mmol). Après 77h d'agitation à 0°C, le milieu réactionnel est neutralisé par ajout de résine Dowex AG 50 WX4 H+, filtré puis concentré. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (diisopropyl éther/acétone). Le mélange obtenu est à nouveau traité dans les conditions décrites ci-dessus (méthanol/dioxane 1/1 (460 pL), tert-butylate de potassium (2,4 mg, 0,0211 mmol), agitation à 0°C pendant 48h, puis neutralisation par ajout de résine Dowex AG 50 WX4 H+, filtration puis concentration). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (diisopropyl éther/acétone) pour donner 147 mg du composé 109. SFC-MS m/z 1332 [(M + 2H + CH3CN)2+]/2. TR = 10,58 min. 5-Phényl-pentyl (méthyl 3-0-méthyl-4-0-tert-butyldiphénylsilyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0- triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-O-butyl-3-O-méthyl-6-O-tertbutyldiphénylsilyl-a-D-glucopyranosyl)- (1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-O-butyl-3-O-méthyl-6-O-tertbutyldiphénylsilyl-R-D-glucopyranoside (110) Le composé 109 (147 mg, 0,056 mmol) est co-distillé avec du N,N-diméthylformamide anhydre (3 x 5 mL) puis est mis en solution dans le N,N-diméthylformamide anhydre (5 mL). A cette solution on ajoute le complexe trioxyde de soufre-triéthylamine (304 mg, 1,68 mmol). Le mélange est agité pendant 16h à 55°C à l'abri de la lumière puis l'excès de réactif est détruit avec du méthanol (273 pL, 4,98 mmol). Le milieu réactionnel est déposé sur une colonne de gel Sephadex° LH20 (95 x 2 cm) éluée par mélange méthanol/N,N-diméthylformamide 9/1 v/v pour conduire au composé 110 (172 mg). 'H RMN [600 MHz] (CD3OD) 8 des protons anomériques: 5,38 IdoUAv"', 5,24 GIcV° 5,34 IdoUAv', 5,29 Glcv, 5,36 IdoUA'v, 5,31 Glc1°, 5,38 IdoUA°, 4,25 Glc'35 5-Phényl-pentyl (méthyl 3-0-méthyl-2-0-ammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-O-butyl-3-O-méthyl-6-O-ammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-ammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-ammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2- 0-ammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(méthyl 3-0-méthyl-2-0-ammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-13-D-g1ucopyranoside (111) A une solution du composé 110 (44,8 mg, 0,0172 mmol) dans du méthanol (2,2 mL) est ajouté sous argon du fluorure d'ammonium (77 mg, 2,07 mmol). Après 24h d'agitation à 55°C, le milieu réactionnel est déposé sur colonne de gel Sephadex® LH2O (95 x 2 cm) éluée par du méthanol/N,N-diméthylformamide 9/1 v/v pour donner le composé 111 (38 mg). 'H RMN [600 MHz] (CD30D) 8 des protons anomériques: 5,32 IdoUAv"', 5,29 GIcV° 5,37 IdoUAv', 5,28 Glcv, 5,26 IdoUA'v, 5,33 Glc1°, 5,28 IdoUA°, 4,28 Glc' 15 Exemples de composés selon l'invention : EXEMPLE 1 : Méthyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D- 20 glucopyranosyl)-(1 ~4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1 X4)]2-(3-O-méthyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D- glucopyranoside (composé n° 1) 25 NaO,S0 Au composé 38 (15 mg, 0,0063 mmol) dissous dans une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (813 pL) sont ajoutés à 0°C sous atmosphère d'argon 30 de l'hydrogénocarbonate de sodium (84 mg, 1 mmol) puis de l'anhydride acétique (47 pL, 0,5 mmol). Après 3h d'agitation à 0°C et 14h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est déposé sur une colonne de gel Sephadex° G25-fine (95 x 2 cm) éluée par une solution aqueuse de NaCl 0,2 M. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et déposées sur une colonne de gel Sephadex°G-25-fine (95 x 2 cm) éluée par de l'eau. On obtient le composé 1 (12 mg) après concentration sous vide. 'H RMN [600 MHz] (D20) 8 des protons anomériques: 5,15 IdoUAV°', 5,10 Glcv" 5,17 IdoUAv', 5,11 Glcv, 5,16 IdoUAly, 5,11 Glclll, 5,17 IdoUAV, 4,72 Glcl ESI-MS m/z 574,06 [(M - 4H)4-] EC : TR= 4,70 min. EXEMPLE 2 : Pentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1 X4)]2-(3-O-méthyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-R-D- plucopyranoside (composé n° 2) OPent NaO3S0 Au composé 53 (8,7 mg, 0,00355 mmol) dissous dans une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (355 pL) sont ajoutés à 0°C sous atmosphère d'argon de l'hydrogénocarbonate de sodium (48 mg, 0,567 mmol) puis de l'anhydride acétique (27 pL, 0,284 mmol). Après 16h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est déposé sur une colonne de gel Sephadex° G25-fine (95 x 2 cm) éluée par une solution aqueuse de NaCl 0,2 M. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et déposées sur une colonne de gel Sephadex°G-25-fine (95 x 2 cm) éluée par de l'eau. Le résidu obtenu est retraité dans les mêmes conditions pour donner 9,2 mg du composé 2. 'H RMN [600 MHz] (D20) 8 des protons anomériques: 5,15 IdoUAV°', 5,09 Glcv" 5,15 IdoUAv', 5,09 Glcv, 5,15 IdoUA'v, 5,09 Glc1°, 5,15 IdoUA°, 4,54 Glc' ESI-MS m/z 588,06 [(M - 4H)4-] EC : TR=4,69 min. EXEMPLE 3 : Pentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-[(3-O-méthyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D- glucopyranosyl-(1 ~4)]~-(3-O-méthyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-R-D-glucopyranoside (composé n° 3) NaO,S0 Au composé 53 (8,9 mg, 0,00363 mmol) dissous dans du N,N-diméthylformamide (471 pL) et de l'eau (290 pL), sont ajoutés à 0°C sous atmosphère d'argon une solution de N,N-diisopropyléthylamine (11 pL, 0,063 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (33 pL) et du N-butyroxysuccinimide (9 mg, 0,048 mmol) preparé selon Naito et al. Journal of Antibiotics, 29; 1976, 1286, dissous dans du N,N-diméthylformamide (33 pL). Après 3.5h d'agitation magnétique à température ambiante, deux nouveaux ajouts de réactifs sont effectués (mêmes quantités) espacés de 3h30min. Après 16h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est déposé sur une colonne de gel Sephadex° G25-fine (95 x 2 cm) éluée par une solution aqueuse de NaCl 0,2 M. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et déposées sur une colonne de gel Sephadex°G-25-fine (95 x 2 cm) éluée par de l'eau. Le mélange obtenu est mis en réaction dans les mêmes conditions pour donner 10,3 mg du composé 3. 'H RMN [500MHz] (D20) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,45 ppm, IdoUA°: 5,06 ppm, GIc1° a: 4,98 ppm, IdoUA'v: 5,06 ppm, Glcv a: 4,98 ppm, IdoUAv': 5,06 ppm, 25 Glcv" a: 4,98 ppm et IdoUAv"': 5,05 ppm. ESI-MS m/z 588.06 [(M - 4H)4-] EXEMPLE 4 : 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium 30 sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a--glucopyranosyl-(1 ~4)]z-(3-O-méthyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-R-D-glucopyranoside (composé n° 4) OPent OSO,Na OSO,Na O Na02C OMe O Na02C OMe 0 Me0 OMe O O Me0~0 7 CH,(CH,)2CONH O \0 Me0 O CH3(CHZ)ZCONH NaO,S0 MeO O CH,(CHICONH HO OPentPhe NaO3S0 Le composé 64 (6,0 mg, 0,0024 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 4 (6,3 mg). 'H RMN [500MHz] (D20) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,59 ppm, IdoUA°: 5,20 ppm, GIc°1 a: 5,15 ppm, IdoUA'v: 5,20 ppm, Glcv a: 5,15 ppm, IdoUAvl: 5,21 ppm, Glcv" a: 5,15 ppm et IdoUAvlll: 5,19 ppm. ESI-MS m/z 494,25RM - 5H)5-] EXEMPLE 5 : 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0- sodium sulfonato-a-~-glucopyranosyl-(1 ~4)]z-(3-O-méthyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-G3-D-glucopyranoside (composé n° 5) NaO3S0 Le composé 64 (25,8 mg, 0,0102 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 3 pour donner le composé 5 (23,7 mg). 'H RMN [500MHz] (CDC13) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,51 ppm, IdoUA°: 5,18 ppm, Glc1° a: 5,07 ppm, IdoUA'v: 5,19 ppm, Glcv a: 5,07 ppm, IdoUAvl: 5,20 ppm, Glcv" a: 5,07 ppm et IdoUAvlll: 5,15 ppm. ESI-MS m/z 507,88RM - 5H)5-] EXEMPLE 6 : 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L- idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0- sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L- idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0- sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranoside)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-(butanoylamino)-2-désoxy-3-0-méthyl-[3-D-g1ucopyranoside (composé n° 6) OH OH OSO3Na O Na02C OMe OPentPhe OSO3Na O Na02C OMe 0 O NaO,C~ OMe O O Me0 O O M0 O CH(CHICONH e3 O~° ~~ MeO O CH3(CHZ)ZCONH NaOSO CH(CHICONH s 3 NaO3S0 NaO3S0 Le composé 82 (55,5 mg, 0,0239 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 6 (66,2 mg). 15 'H RMN [600MHz] (D20) 8 des protons anomériques Glc' [3 : 4,58 IdoUA°: 5,23, GIc"' a: 5,10, IdoUAly: 5,24, GIc v a: 5,10, IdoUAv': 5,23, Glcv" a: 5,13 et IdoUAv"': 5,20 EC : TR=3,40 min EXEMPLE 7 : 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L- 20 idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-[(3-méthylbutanoyl)aminol-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-[(3-méthylbutanoyl)amino]-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(14)-(2-[(3- 25 méthylbutanoyl)amino]-2-désoxy-3-O-méthyl-a-D-glucopyranoside)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-[(3-méthylbutanoyl)aminol-2-désoxy-3-O-méthyl-(3-D-glucopyranoside (composé n° 7) HO10 OH OH OPentPhe O / MeO Na02C~ OMe 0~ / O Me0^ \\O I (CH3)ZCHCHZCONH MeO 0 ~(CH3),CHCH,CONH OSO,Na MeO~ 0 / (CH3),CHCH,CONH OSO,Na HO (CH3),CHCH,CONH OSO3Na NaO,S0 Le composé 82 (49,8 mg, 0,0214 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 7 (34,0 mg). 'H RMN [600MHz] (D20) 8 des protons anomériques Glc' [3: 4,57, IdoUA": 5,23, GIc"' a: 5,09, IdoUA'v: 5,27, Glcv a: 5,09, IdoUAv': 5,25, Glcv" a: 5,12 et IdoUAvlll: 5,21. ESI-MS m/z 642.32 [(M - 4H)4-] EXEMPLE 8 : 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-0-butyl- 3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-[3-D-g1ucopyranoside (composé n° 8) OH 74 OPentPhe NaO,S0 A sous argon, une solution aqueuse 4,2 M d'hydroxyde de lithium (290 pL, 1,216 mmol) et une solution de péroxyde d'hydrogène à 30% (373 pL, 3,648 mmol) sont ajoutées au composé 111 (38 mg, 0,0152 mmol) dissous dans l'eau (555 pL). Après agitation pendant 2h à 17h à température ambiante et 24h à 45°C, le milieu réactionnel est déposé sur une colonne Sephadex° G-25 fine (90 x 3 cm) éluée par une solution aqueuse de chlorure de sodium 0,2 M. Les fractions contenant le produit sont concentrées et dessalées en utilisant la même colonne éluée à l'eau. Après concentration à sec, le composé 8 (33 mg) est obtenu. 'H RMN [600 MHz] (CD30D) 8 des protons anomériques: 5,17 IdoUAvm, 5,41 GIcV° 5,17 IdoUAv', 5,40 Glcv, 5,18 IdoUA'v, 5,40 Glc1°, 5,15 IdoUA°, 4,50 Glc' [a]p 14°(c 0.25, H2O) EXEMPLE 9 : 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-O-méthyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-(2-0-butyl- 3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 ~4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ~4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D- glucopyranoside (composé n° 9) OH OH Na02C OMe O Na02CM 0 OMe Me0 O O Me0 O Bu0 OPentPhe MeO~ Bu0 O - Bu0 Na03SO Na03SO Na03SO Na03SO Une séquence analogue a été effectué à partir du composé 95a pour conduire au composé 9. 'H RMN [600 MHz] (CD30D) 8 des protons anomériques : 5,17 IdoUAvm, 5,41 Glcv" 5,15 IdoUAv', 5,39 Glcv, 5,17 IdoUA'v, 5,40 Glcm, 5,15 IdoUA°, 5,09 Glc' 20 [a]p 58°(c 0.16, H2O) Modèle d'angiogenèse in vitro : activité spécifique envers le FGF2 Le modèle d'angiogenèse in vitro correspond à un réarrangement de cellules endothéliales veineuses humaines sur une matrice biologique. La matrice est réalisée en 25 distribuant, dans chaque puits d 'une plaque de 96 puits (Becton Dickinson 353872), 60 pl de Matrigel® dilué au 1/3 (Growth factor reduced Matrigel® : Becton Dickinson 356230) dans du collagène (rat Tail collagène, type 1 : Becton Dickinson 354249 ). La matrice biologique se durcit après 1 heure à 37°C. Des cellules endothéliales veineuses humaines (HUVEC réf : C-12200 - 30 Promocell) ensemencées sur la matrice biologique à 7800 cellules/puits dans 120 p1 de milieu EBM® (Endothelial Basal Medium, Lonza C3121) + 2°/U SVF (sérum de veau foetal - Lonza) + hEGF (Epidermal Growth Factor Humaine Recombinante - Lonza) 10 pg/ml. Les cellules sont stimulées avec le FGF2 (R&D Systems / 234 - FSE - 0 50) 10 ng/ml ou avec les produits de l'invention pendant 18 heures à 37°C en présence de 5% de CO2. Après 24 heures, les cellules sont observées au microscope (objectif X4) et l'analyse de la longueur des pseudo-tubules est effectuée à l'aide d'un logiciel d'image (BIOCOM-logiciel Visiolab 2000). Dans ce test d'angiogenèse in vitro, les composés de l'invention présentent en pour la plupart une activité spécifique comprise entre 10-6 M et 10-10 M. Par exemple, les composés n° 4 et 6 sont actifs à 10-10 M. Modèle d'implant en cellulose chez la souris Ce modèle est une adaptation du modèle décrit par Andrade et al. (Microvascular Research, 1997, 54, 253-61) afin de tester des produits pharmacologiques susceptibles d'activer l'apparition de l'angiogenèse. Les animaux (souris blanches BALB/c J consanguines) sont anesthésiées avec un mélange Xylazine (Rompue, 10 mg/kg) / Kétamine (Imalgène® 1000, 100 mg/kg) par voie intra-péritonéale. Le dos de l'animal est rasé et désinfecté à I'Héxomédine®. Une poche d'air est créée en sous-cutané sur le dos de la souris par injection de 5 ml d'air stérile. Une incision d'environ 2 cm, sur le haut du dos de l'animal est réalisée afin d'introduire un implant de cellulose stérile (disque de 1 cm de diamètre, 2 mm d'épaisseur, Cellspon® ref 0501) imprégné avec 50 pl de solution stérile contenant le produit à tester. L'incision est ensuite suturée et nettoyée à I'Héxomédine®. Les jours suivants la pose de l'implant, les souris peuvent recevoir dans l'implant le produit par une injection à travers la peau (50 pl/implant/jour) sous anesthésie gazeuse (Isoflurane à 5% (Aerrane®, Baxter)). Sept jours après la pose de l'éponge, les souris sont sacrifiées par une dose létale de Pentobarbital sodique (CEVA santé animale), administrée par voie intra-péritonéale. La peau est ensuite découpée, environ 1 cm autour de l'éponge en évitant la cicatrice afin de dégager la peau et l'éponge. L'éponge est ensuite découpée en plusieurs morceaux et placée dans un tube Ribolyser® contenant 1 ml de tampon de lyse (Cell Death Detection ELISA, Roche). Les tubes sont agités 4 fois consécutives, durant 20 secondes, force 4, au broyeur cellulaire (FastPrep® FP 120). Les tubes sont ensuite centrifugés 10 minutes à 2000 g à 20°C et les surnageants sont congelés à -20°C en attendant le dosage de l'hémoglobine. Le jour du dosage, les tubes sont à nouveau centrifugés après décongélation et la concentration d'hémoglobine est mesurée avec le réactif de Drabkin (Sigma, volume à volume) par lecture au spectrophotomètre à 405 nm contre une gamme étalon d'hémoglobine bovine (Sigma). La concentration d'hémoglobine dans chaque échantillon est exprimée en mg/m1 d'après la régression polynomiale réalisée à partir de la gamme. Les résultats sont exprimés en valeur moyenne (± sem) pour chaque groupe. Les différences entre les groupes sont testées avec une ANOVA suivie d'un test de Dunnett sur la racine carrée des valeurs. Dans ce test in vivo, les composés de l'invention qui ont été testés ont démontré une activité spécifique à 45 ng/site. Par exemple, les composés n° 1 et 3 sont actifs à 45 ng/site. Ainsi, les composés selon l'invention augmentent la formation de nouveaux vaisseaux in vitro et in vivo et la revascularisation post-ischémique. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement des maladies nécessitant une activation des récepteurs des FGFs et plus généralement dans des pathologies nécessitant une activation de l'angiogenèse, telles que la cicatrisation ou la revascularisation post-ischémique. Selon un autre de ses aspects, l'invention a donc pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (1) selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, dans le traitement de l'ischémie (ischémie cardiaque, ischémie des membres inférieurs), le traitement des maladies associées à un rétrécissement ou à une obstruction des artères ou des artérites, le traitement des angines de poitrine, le traitement de la thromboangéite oblitérante, le traitement de l'athérosclérose, la cicatrisation. On peut également envisager l'utilisation des composés de l'invention pour le traitement de la resténose après angioplastie ou endoartérectomie ; pour ces pathologies l'utilisation de stents imprégnés avec les composés de l'invention peut être envisagée. Les FGFs ont été montrés comme des facteurs protecteurs dans un certains nombre de pathologies telles que : l'ulcère chronique et l'ulcère réfractaire chez le patient diabétique ou non diabétique, les perforations du tympan chronique ou non, la périodontite, la régénération musculaire et la survie des myoblastes, la neuropathie périphérique, les dommages nerveux post-opératoires, les déficiences nerveuses telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie du prion et la dégénérescence neuronale chez l'alcoolique, les démences, la survie du greffon de pancréas bioartificiel chez le patient diabétique, la dégénérescence rétinienne, les kératites stromales, la rétinite pigmentaire, l'ostéoarthrite, la pré-éclampsie les lésions vasculaires et le syndrome de détresse respiratoire aiguë, la réparation des cartilages et des os post traumatique, la réparation et la protection des follicules pileux et la protection et la régulation de la croissance capillaire. Ainsi, l'invention a pour objet les composés de formule (1) définis précédemment pour leur utilisation dans le traitement des pathologies décrites ci-dessus. L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (1) définis précédemment pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des pathologies décrites ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (1) ci-dessus ou son sel peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Les formes d'administration injectables sont particulièrement avantageuses, comprenant de façon classique le composé actif mis en solution dans de l'eau pour injection, en présence de chlorure de sodium. La dose unitaire de composé actif doit être adaptée à l'effet thérapeutique recherché ; elle peut être comprise par exemple entre 0.1 et 100 mg de principe actif. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration à un patient d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS1. Composés oligosaccharidiques répondant à la formule (1) : osa, (1) dans laquelle : - le trait ondulé désigne une liaison située soit au-dessous, soit au-dessus du plan du cycle pyranosique de l'unité saccharidique, - R, représente un groupe -0-alkyle, dans lequel ledit groupe alkyle comporte de 1 à 16 atomes de carbone et est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi les groupes aryles et cycloalkyles, - R2 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -0-alkyle, - R3i R51 R6, R, et R8, identiques ou différents les uns des autres, représentent soit un groupe -OS03 , soit un groupe hydroxyle, - R4 représente soit un groupe -NH-CO-alkyle, soit un groupe -0-alkyle, - R représente un groupe -0-alkyle, et - n et m, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des nombre entiers égaux à 0 ou 1, sous forme acide ou sous la forme de l'un quelconque de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels n = 1 et m = 0 ou bien n = 0 etm=1. 3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lesquels R, représente un groupe -0-alkyle, où ledit groupe alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone et est éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes, identiques ou différents, choisis parmi les groupes aryles. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels R, représente un groupe -0-méthyle ou -0-pentyle et est éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes phényle. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels R3, R5, R6, R, et R8i identiques ou différents les uns des autres, représentent soit un groupe -OS03 , soit un groupe hydroxyle, à la condition qu'au moins un groupe parmi R3, R5, R8, R, et R8, représente un groupe -OS03 . 6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels R3, R5, R6, R, et R8 représentent tous des groupes -OS03 . 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels au moins l'un des groupes R3, R5, R8, R, et R8 représente un groupe -OS03 et au moins l'un des groupes R3, R5r R8i R, et R8 représente un groupe hydroxyle. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 7, dans lesquels R3, R5 et R8 représentent des groupes -OS03 et R, et R8 représentent des groupes hydroxyles. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels R4 représente un groupe -NH-CO-alkyle, où ledit groupe alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels R représente un groupe méthoxy. 11. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, choisis parmi les composés suivants:- Méthyl (3-0-méthyl-2-0-sodium su lfonato-a-L-id opyra nosyl uronate de sodium)-(1->4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1->4)]2-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-34)-2 acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranoside (n° 1); - Pentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ->4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-÷4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1->4)]2-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-O-sodium sulfonato-13-D-glucopyranoside (n° 2); - Pentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ->4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1-/4)]2-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-p-D-glucopyranoside (n° 3); - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D glucopyranosyl)-(1 ->4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-acétamido-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1-÷4)]2-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-i dopyran osyl uron ate de sodium)-(1 ->4)-2-acétamido-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-13-D-glucopyranoside (n° 4); - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1-34)]2-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate desodium)-(1->4)-2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-p-b- glucopyranoside (n° 5); - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-uglucopyranosyl)-(1->4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1->4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ->4)-(2-butanoylamino-2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranoside)-(1 ->4)-(3- 0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a--idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-2- (butanoylamino)-2-désoxy-3-0-méthyl-[3-D-glucopyranoside (n° 6); - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ->4)-(2-[(3-méthylbutanoyl)amino]-2-désoxy-3-0-méthyl-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 ->4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L- idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-[(3-méthylbutanoyl)amino]-2-désoxy-3-0- méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1->4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-->4)-(2-[(3-méthylbutanoyl)amino] -2-désoxy-3-0-méthyl-a-D-glucopyranoside)-(1-34)-(3-O-méthyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-/4)-2-[(3-méthylbutanoyl)amino]-2-désoxy-3-O méthyl-p-D-glucopyranoside (n° 7); - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-34)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-o-glucopyranosyl)-(1->4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-0-butyl-3-O-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-34)-(2-O-butyl-3-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)- (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-p-D-glucopyranoside (n° 8); et - 5-phénylpentyl (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-6-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)-(3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)- (3-0-méthyl-2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ->4)-2-0-butyl-3-0-méthyl-a-D-glucopyranoside (n° 9). 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14. Composé selon la revendication 11, pour son utilisation dans le traitement de l'ischémie, telle que l'ischémie cardiaque ou l'ischémie des membres inférieurs, le traitement des maladies associées à un rétrécissement ou à une obstruction des artères ou des artérites, le traitement des angines de poitrine, le traitement de la thromboangéite oblitérante, le traitement de l'athérosclérose, la cicatrisation, le traitement de la resténose après angioplastie ou endoartérectomie, le traitement de l'ulcère chronique et de l'ulcère réfractaire chez le patient diabétique ou non diabétique, les perforations du tympan chronique ou non, la périodontite, la régénération musculaire et la survie des myoblastes, la neuropathie périphérique, les dommages nerveux post-opératoires, les déficiences nerveuses telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie du prion et la dégénérescence neuronale chez l'alcoolique, les démences, la survie du greffon de pancréas bioartificiel chez le patient diabétique, la dégénérescence rétinienne, les kératites stromales, la rétinite pigmentaire, l'ostéoarthrite, la pré-éclampsie les lésions vasculaires et le syndrome de détresse respiratoire aiguë, la réparation des cartilages et des os post traumatique, la réparation et la protection des follicules pileux et la protection et la régulation de la croissance capillaire. 15. Composé de formule (II), dans laquelle Alk représente un groupe alkyle et Pg et Pg' représentent des groupes protecteurs :PgO 16. Composé selon la revendication 15, dans lequel les groupes Alk représentent des groupes méthyles et Pg et Pg' représentent respectivement des groupes acétyle et benzyl oxy-carbonyle. 17. Composés de formule (III), dans laquelle Alk représente un groupe alkyle, R, est tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, A représente un groupe -NH-Pg" ou -0-alkyle, et Pg, Pg' et Pg", identiques ou différents les uns des autres, représentent des groupes protecteurs : PgO 18. Composés selon la revendication 17, dans lesquels les groupes Alk représentent des groupes méthyles, R, représente un groupe -0-pentyle ou -0-pentylphényle, Pg représente un groupe acétyle ou benzoyle, Pg' représente un groupe acétyle ou tert-butyldiphénylsilyle, et A représente un groupe -NH-benzyloxy-carbonyle ou -0-butyle. 19. Composés de formule (IV), dans laquelle Alk représente un groupe alkyle, B représente un groupe azide ou -0-alkyle, Pg, Pg' et Pg", identiques ou différents les uns des autres, représentent des groupes protecteurs, et D représente un groupe activateur ou un groupe -0-acétyle :Pa'O 20. Composés selon la revendication 19, dans lesquels les groupes Alk représentent des groupes méthyles, B représente un groupe azide ou -O-butyle, Pg représente un groupe benzyle ou lévulinyle, Pg' représente un groupe acétyle ou benzoyle, Pg" représente un groupe acétyle ou tert-butyldiphénylsilyle et D représente un groupe trichloroacétimidate ou -O-acétyle.