Brevet FR2971712A1 — publié le 20120824

La présente invention concerne une préparation pharmaceutique stable de kétoprofène pour administration par voie intraveineuse (IV). Actuellement, le kétoprofène pour administration IV est présenté sous forme d'un lyophilisat pour perfusion en flacon, à dissoudre avant administration dans un volume de solution isotonique de glucose ou de chlorure de sodium, pour pouvoir ensuite être administré par voie IV en perfusion. Or, une telle présentation implique un procédé de fabrication (lyophilisation) qui est relativement complexe et coûteux, ainsi qu'une opération de reconstitution au moment de l'usage qui est délicate et nécessite une attention particulière. En effet, il s'est avéré qu'en pratique cette technique de reconstitution pouvait présenter des risques d'erreurs de dosage et d'asepsie lors de la procédure de reconstitution extemporanée. Ainsi, pour éviter toute erreur de manipulation et fournir au médecin ou à l'infirmière une préparation de kétoprofène qui soit utilisable sans nécessiter les manipulations précitées, nous avons cherché à obtenir une solution de kétoprofène pour injection IV prête à l'emploi répondant aux critères suivants : - solution demeurant stable d'un point de vue physico-chimique et bactériologique jusqu'à péremption du produit fini, - utilisation d'un procédé de fabrication plus simple et moins coûteux que le procédé de lyophilisation, - utilisation d'un procédé de fabrication permettant une stérilisation par autoclave à FO > 15, - maintien des propriétés physico-chimique et thérapeutique de la molécule et du produit fini. Ceci constitue le but de la présente invention. Les présents inventeurs ont démontré que ces objectifs pouvaient être atteints, en mettant au point comme forme galénique pour administration par voie IV une solution aqueuse de kétoprofène, dont la concentration en principe actif et le pH se situent dans des plages de valeurs respectives bien déterminées. En conséquence, l'objet de la présente invention consiste en une préparation pharmaceutique stable de kétoprofène pour administration par voie IV constituée par une solution de kétoprofène dans l'eau à la concentration comprise entre 1 et 100 mg/ml, avec un pH compris entre 5,5 et 7,5, et exempte de précipité après conservation jusqu'à péremption. Cette préparation ne doit pas contenir plus de 0,4% d'impuretés totales à péremption. La durée "pharmaceutiquement acceptable" pendant laquelle la préparation selon l'invention doit rester stable doit correspondre aux standards généralement admis dans le domaine, c'est-à-dire pendant environ 3 ans à température ambiante. La fabrication de la préparation selon l'invention peut être effectuée de préférence par dissolution du kétoprofène dans de l'eau pour préparations injectables (EPPI), sous agitation contrôlée, suivie par une filtration "clarifiante" et/ou stérilisante à 0,22 µm, un conditionnement dans un récipient fermé hermétiquement et une stérilisation à la chaleur par autoclavage à 121 °C pendant 20 minutes (FO > 15). Le récipient fermé hermétiquement peut être, par exemple, une ampoule ou un flacon, une poche souple pour perfusion ou encore un élément constitutif d'un dispositif de perfusion muni d'une micropompe d'injection. Les ampoules et flacons sont de préférence en verre et/ou polypropylène et les poches souples sont de préférence en poly(chlorure de vinyle) ou en une matière plastique exempte de poly(chlorure de vinyle), par exemple en polypropylène. La concentration en kétoprofène dans la solution aqueuse est comprise entre 1 et 100 mg/ml, de préférence entre 1 et 50 mg/ml. Plus particulièrement, la concentration en kétoprofène est de l'ordre de 25 à 100 mg/ml pour les conditionnements en ampoule, plus particulièrement de l'ordre de 25 mg/ml, et de l'ordre de 1 mg/ml pour les conditionnements en flacon ou poche souple. La solution aqueuse de kétoprofène présente un pH de 5,5 à 7,5. Le pH de la solution est ajusté à cette valeur à l'aide d'un acide, d'une base et/ou d'un tampon. Comme acide, on utilisera de préférence l'acide chlorhydrique ou un acide carboxylique, tel que l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide acétique, l'acide succinique et/ou un de leurs sels, plus particulièrement on utilisera l'acide citrique monohydraté ou l'acide chlorhydrique. La base préférée est l'hydroxyde de sodium. Des exemples préférés de tampon comprennent les tampons biocompatibles, tels que les acides aminés, par exemple la glycine, les phosphates et les citrates. Le tampon peut être utilisé seul mais il peut également être utilisé avec un acide et/ou une base. De préférence la solution aqueuse de kétoprofène présente un pH compris entre 30 6,5 et 7,5, plus particulièrement le pH est égal à environ 7,0. La solution aqueuse de kétoprofène peut également contenir d'autres excipients, par exemple un agent isotonique tout particulièrement dans le cas des solutions présentées en flacon ou poche. De préférence l'agent isotonique utilisé est le chlorure de sodium, par exemple à la concentration de 0,9%, ou le glucose, par exemple 35 à la concentration de 5%. L'invention sera maintenant illustrée en référence aux exemples ci-après qui décrivent plus en détail la préparation injectable selon l'invention, sa fabrication, sa composition et sa stabilité dans le temps. Exemple de préparation 1 : Solution aqueuse de kétoprofène en ampoule Dans une cuve en verre ou en acier inoxydable, on introduit environ 80% de la quantité d'eau PPI désirée, puis on ajoute sous agitation la quantité de kétoprofène nécessaire pour obtenir une concentration par exemple de 25 mg/ml. Après dissolution du kétoprofène, on ajuste si nécessaire le pH entre 5,5 et 7,5 avec un acide et/ou une base. Un tampon peut éventuellement être ajouté. La solution est ensuite ajustée au volume final et homogénéisée. La solution est ensuite filtrée et conditionnée en ampoule en verre ou en matière plastique, telle que du polypropylène (PP). Par la suite, ces ampoules sont stérilisées à la chaleur à 121°C, FO >15. Exemple de préparation 2 : Solution aqueuse de kétoprofène en flacon ou poche souple Dans une cuve en verre ou en acier inoxydable, on introduit environ 80% de la quantité d'eau ppi désirée, puis on ajoute sous agitation la quantité de kétoprofène nécessaire pour obtenir une concentration par exemple de 1 mg/ml. Après dissolution du kétoprofène, on ajuste si nécessaire le pH entre 5,5 et 7,5 avec un acide et/ou une base. On ajoute un agent isotonique, tel que le chlorure de sodium ou le glucose. Un tampon peut éventuellement être aussi ajouté. La solution est ensuite ajustée au volume final et homogénéisée. La solution est ensuite filtrée et conditionnée en flacon (verre ou matière plastique) ou en poche souple de 100 ml. Par la suite, ces contenants sont stérilisés à la chaleur à 121°C, FO >15. Exemple de formulation 1 : Solution aqueuse de kétoprofène en ampoule en verre ou en matière plastique On a préparé une solution aqueuse à 25 mg de kétoprofène par ml contenant les 25 ingrédients mentionnés dans le tableau ci-dessous. Ingrédient Fonction Quantité Kétoprofène Principe actif 100,0 mg Glycine Tampon 160,0 mg Acide citrique monohydraté q.s. Acidifiant pH 5,5 à 7,5 NaOH q.s. Alcalinisant pH 5,5 à 7,5 Eau PPI q.s. Solvant 4 ml Exemple de formulation 2 : Solution aqueuse de kétoprofène en ampoule en verre ou en matière plastique 30 On a préparé une solution aqueuse à 25 mg de kétoprofène par ml contenant les ingrédients mentionnés dans le tableau ci-dessous. Ingrédient Fonction Quantité Kétoprofène Principe actif 100,0 mg HCl q.s. Acidifiant pH 5,5 à 7,5 NaOH q.s. Alcalinisant pH 5,5 à 7,5 Eau PPI q.s. Solvant 4 ml Exemple de formulation 3 : Solution aqueuse de kétoprofène en flacon ou en poche On a préparé une solution aqueuse à 1 mg de kétoprofène par ml contenant les 5 ingrédients mentionnés dans le tableau ci-dessous. Ingrédient Fonction Quantité Kétoprofène Principe actif 100,0 mg Glycine Tampon 160,0 mg Chlorure de sodium Isotonique 900,0 mg Acide citrique monohydraté q.s. Acidifiant pH 5,5 à 7,5 NaOH q.s. Alcalinisant pH 5,5 à 7,5 Eau PPI q.s. Solvant 100 ml Exemple de formulation 4 : Solution aqueuse de kétoprofène en flacon ou en poche On a préparé une solution aqueuse à 1 mg de kétoprofène par ml contenant les 10 ingrédients mentionnés dans le tableau ci-dessous. Ingrédient Fonction Quantité Kétoprofène Principe actif 100,0 mg Chlorure de sodium Isotonique 900,0 mg HCl q.s. Acidifiant pH 5,5 à 7,5 NaOH q.s. Alcalinisant pH 5,5 à 7,5 Eau PPI q.s. Solvant 100 ml Etudes de stabilité 1 - Stabilité à 25°C d'une solution de kétoprofène IV en ampoule en verre de 4 ml 15 Les études de stabilité ont été effectuées sur une période de 6 mois. Trois lots de produits finis ont été analysés et suivis sur cette période. Les résultats obtenus sur un lot sont présentés dans les tableaux ci-après. Produit fini : Kétoprofène 100 mg/4 ml Na de lot : Lot No. O1 Température de stockage : 25°C Tests Spécifications TO T 3 mois T 6 mois Limpidité, Couleur Limpide, J7 Conforme Conforme Conforme pH 5,50 - 7,50 7,02 6,99 7,00 Comptage particulaire (nb/amp.) 6000 31 11 23 - D > 10 µm 25 µm Dosage : 95,0 - 105,0 100,5 100,8 101,1 Kétoprofène (% théorie) Impuretés : - Impuretés connues (% m/m) 0,2 ND ND ND - Impuretés inconnues (% a/a) 0,1 ND ND ND - Total impuretés (% a/a) 0,4 ND ND ND Stérilité Stérile Stérile - Stérile ND : non détecté 2 - Stabilité à 25°C d'une solution de kétoprofène IV en poche de 100 ml Les études de stabilité ont été effectuées sur une période de 1 mois. Les essais ont été réalisés sur des solutions de kétoprofène conditionnées dans des poches en Io poly(chlorure de vinyle) (PVC) ou en polypropylène (PP) ; ces solutions contenaient comme agent isotonique soit du chlorure de sodium, soit du glucose. Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux ci-après. Produit fini : Kétoprofène 100 mg/100 ml N° de lot : Lot No. Ol 15 Température de stockage : 25°C 5 Solution kétoprofène avec NaCl 0,9% Tests Spécifications Poche en PP Poche en PVC TO T 1 mois TO T 1 mois Limpidité, couleur Limpide, 10 µm 6000 31 45 49 - 0225 µm En conclusion, les exemples montrent qu'une solution aqueuse de kétoprofène, conditionnée en ampoule à la concentration de 25 mg/ml ou en poche PVC ou PP à la concentration de 1 mg/ml, est stable dans le temps à une température de stockage de 25 ou 40°C. En effet, dans le cas d'un conditionnement en ampoule en verre à la concentration de 25 mg/ml, après 6 mois de stockage à 25°C ou 40°C, tous les résultats obtenus sont conformes aux spécifications. Aucune différence significative n'a été observée en termes d'aspect, de pH, de particules, de dosage, de taux d'impuretés et de stérilité. De même, dans le cas d'un conditionnement en poche en PVC ou PP à la concentration de 1 mg/ml, après 1 mois de stockage à 25°C, tous les résultats obtenus sont conformes aux spécifications. Quel que soit l'agent isotonique utilisé, chlorure de sodium ou glucose, aucune différence significative n'a été observée en termes d'aspect, de pH, de dosage et de taux d'impuretés. REVENDICATIONS1- Préparation pharmaceutique stable de kétoprofène pour administration par voie intraveineuse caractérisée par le fait qu'elle est constituée par une solution de kétoprofène dans l'eau à une concentration comprise entre 1 et 100 mg /ml, dont le pH est compris entre 5,5 et 7,5, la solution restant limpide, incolore et exempte de précipité après conservation pendant une durée pharmaceutiquement acceptable. 2 - Préparation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le pH de la solution de kétoprofène est ajusté à l'aide d'un acide, tel que l'acide citrique, l'acide chlorhydrique, l'acide lactique, l'acide acétique ou l'acide succinique, et/ou un de ses sels. 3 - Préparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que le pH 15 de la solution de kétoprofène est ajusté à l'aide d'hydroxyde de sodium. 4 - Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le pH de la solution de kétoprofène est ajusté à l'aide d'un tampon, tel que la glycine, un phosphate ou un citrate. 5 - Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la concentration en kétoprofène de la solution est comprise entre 1 et 100 mg/ml. 25 6 - Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la solution de kétoprofène est une solution aqueuse prête à l'emploi, conditionnée dans un flacon, une poche ou une ampoule. 7 - Préparation selon la revendication 6, caractérisée par le fait que le flacon ou 30 l'ampoule est en verre ou en polypropylène. 8 - Préparation selon la revendication 6, caractérisée par le fait que la poche est en poly(chlorure de vinyle) ou en polypropylène. 35 9 - Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la solution de kétoprofène, une fois conditionnée est stérilisée à la chaleur à 121°C, FO>15. 20