Brevet FR2969610A1 — publié le 20120629

NOUVEAUX DERIVES DE (6-0X0-1,6-DIHYDRO-PYRIMIDIN-2-YL)- INDOLINAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHORYLATION D'AKT(PKB) La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-indolinamide), dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés. La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR. AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains. Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR, et en particulier par l'inhibition de kinases appartenant à cette voie comme les récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), la phosphoinositide kinase P13K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR. L'inhibition et la régulation de la voie P13K/AKT/mTOR constitue notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides. De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides. Rôle de la voie P13K/AKT/mTOR La voie de signalisation P13K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse. Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sont i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC112, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco 1 & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; Cu11y M et a1., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184). L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines. - les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-300/0 des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et a1. Cancer Biot Ther, 2004, 3:772; DA Levine et a1. Clin Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et a1. Acta Neuropathol. 2005, 109:639). - les amplifications, mutations activatrices et surexpressions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC) - l'amplification et la surexpression activatrice d'AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l'ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983 ; Cheng et a1., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et a1., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et a1., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19 :2324). La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies 5 cancéreuses humaines: o la délétion de PTEN dans 500/0 des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l'endomètre et du colon (Maxwell GL et al. Canc. Res. 1998, 58 :2500 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker 10 SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15 :356) o les mutations de TSC1/2 dans plus de 500/0 des scléroses tubéreuses o les mutations ou délétions de LK81 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancreas et qui 15 sont retouvées en particulier dans 10-380/0 des adenocarcinomes du poumon (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68 :3562) o les modification de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurrieri C et al, J. NAt1 Cancer Inst. 2004, 96 :269). De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la 20 chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et a1. Nat Rev 2002). Role d'AKT AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la 25 voie P13K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d'AKT se fait en deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et (2) par phosphorylation de la sérine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT à son tour régule un 30 grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Ce11, 2007 129 :1261). L'activation d'AKT promeut l'internalisation des nutriments, 4 ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation de la synthèse protéique à travers une cascade d'interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP. AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l'inactivation de GSK3(3 qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l'inhibition de sa phosphorylation peut induire l'apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer. Les récepteurs à activité tyrosyne kinase comme IGF1 R Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Le récepteur de type 1 pour I'insulin-Iike growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à I'IGFI mais aussi à I'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de I'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, I'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, i1 a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans I'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et I'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. PDK1 La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation P13K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d'activer d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou serum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561). Un des rôles clés de PDK1 est donc l'activation d'AKT : en 6 présence de PIP3, le second messager généré par P13K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d'activation, une modification essentielle de l'activation d'AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active. PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation P13K/AKT pour la régulation de processus clés dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 500/0 des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L'inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la proliferation et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers humains (Bayascas JR, Oeil cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3 :1810). Les phosphoinositides-3 kinases (P13Ks) La lipide kinase P13K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l'oncologie. Les P13Ks de la classe I sont réparties en classe la (P13Ka,13,8) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21-Ras et en classe Ib (P13Ky) activé par les GPCRs et par p21-Ras. Les P13Ks de la classe la sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110a, R ou 8 et une sous unité régulatrice p85 ou p55. La classe Ib (p110y) est monomérique. Les P13Ks de la classe 1 sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane. Ces P13Ks de la classe 1 phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de 1'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager secondaire clé de cette voie de signalisation. A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d'AKT par phosphorylation de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus aboutissant à la 7 transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que l'angiogénèse. Les P13Ks de classe 1 sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour P13Ka se retrouvent dans 15-350/0 des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de P13K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie P13K/AKT/mTOR (Vogt P. et a1., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486). Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art. L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX- 221 et TGX-155 inhibiteurs de P13K(3 utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. Les applications WO2006/109081, WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions 8 L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNAPK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions Des dérivés morpholino pyrimidine inhibiteurs de kinase sont également connus de l'homme de l'art. Les applications WO2009/007748, WO2009/007749, WO2009/007750 et WO2009/007751 décrivent des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR et/ou de P13K pour le traitement des cancers. Ces produits sont des pyrimidines substituées en 2, 4 et 6 et les produits de la présente invention en différent en raison de la présence du groupement carbonyle sur la pyrimidinone ainsi que par les différent substituants La présente invention a pour objet les produits de formule (1): R3 (1) dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; 20 R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou alcoxy, les radicaux alkyle étant éventuellement 9 substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (F) et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, chlore ou brome ou un radical hydroxyle ; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou isopropyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 10 Les produits de formule (1) selon la présente invention sont tels que: - soit R4 ne représente pas F, Cl ou Br lorsque R2, R3 , R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène - soit R6 ne représente pas méthyle lorsque R2, R3 , R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. Dans les produits de formule (1) : - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkylthio désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthylthio, éthylthio, propylthio , isopropylthio, butylthio linéaire, secondaire ou tertiaire, pentylthio ou hexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; Il - dans le radical -O-cycloalkyle, cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ; Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (1) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la proca'ine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (1) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les 12 acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : - 2-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-20 (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-chloro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 25 -2-[2-(4-chloro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-hydroxy-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(3R)-4-hydroxy-3-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(3S)-4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-oxo-éthyl} -6-morpholin-4-yl- 3H-pyrimidin-4-one - 2-{2-[(2S)-2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-oxo-éthyl} -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one - 2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-[2-((R)-2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one -2-[2-((S)-2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus. Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Préparation de composés de formule (1) Les produits de formule générale (1) selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les Schémas Généraux 1A-1 D ci-dessous. A ce titre, les méthodes décrites ne sauraient 16 constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des schémas ci-dessous. De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule C à (I)-d tels que définis dans les Schémas Généraux 1A-1D ci-dessous. De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule C, D, E et F tels que définis dans les Schémas Généraux 1A-1D ci-dessous. Schéma Général 1A: CIH N C) C A R3 Saponification R3 + Y R2 N C l Y = Na, Li, K O D15 dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le Schéma Général 1A : Le cétène aminal B peut être obtenu à partir de l'imino-éther A ou de son tautomère amino-acrylate commercial, par réaction avec la morpholine dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, selon le procédé décrit par Landwehr J. et coll. dans J. Med. Chem. 2006, 49, 4327-4332. L'ester C peut être obtenu par réaction du cétène aminal B avec l'imino-éther A, ou son tautomère amino-acrylate, dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Alternativement, l'ester C peut être obtenu par réaction « one-pot » entre la morpholine et un excès (par exemple 3 équivalents) d'imino-éther A (ou de son tautomère amino-acrylate), dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Le carboxylate D peut être obtenu par hydrolyse de l'ester C en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I)-a peuvent être obtenus à partir du carboxylate D par condensation d'une indoline S en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, I'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4- méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange 18 HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. Les amides (I)-a peuvent également être obtenus à partir de l'ester C par réaction d'une indoline S en présence d'un agent tel que le triméthyl aluminium ou le tertiobutylate de potassium, dans un solvant tel que le toluène, le tétrahydrofuranne ou la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 20°C et 150°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Perreux L. et Coll. Dans Tetrahedron 2003 (59) 2185-2189 et par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Schéma Général 1B : R R I NX-R pyNO~~ _ O~N~/\i0 Y N o -~ 1 II II I~ ~ N O CN D O C CN D O F X = CI, Br, 1 ou OTf Saponification S Y = Na, Li, K C7 o (I)-b dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le Schéma Général 1B : Les esters E peuvent être obtenus à partir de l'ester C par réaction avec un composé R-X (X= CI, Br, 1 ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Les carboxylates F peuvent être obtenus par hydrolyse des esters E, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I)-b peuvent être obtenus à partir des carboxylates F par condensation d'une indoline S en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, 1'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4- méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. Les amides (I)-b peuvent également être obtenus à partir des esters E par réaction d'une indoline S, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Schéma Général 1C : (Boc)20 X= CI, Br, I, OTf ou (PhS02)2N-F Ç) C H R~X X = CI, Br, 1 ou OTf R1 H N X= CI, Br, I, OTf CND J Ci (1)-d o RX X= CI, Br, I, OTf CoD K s R1X Ç) R4 dans lequel les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le Schéma Général 1C : l'ester G peut être obtenu à partir de l'ester C par réaction avec le (Boc)2O (dicarbonate de tertiobutyle), dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrile ou le dichlorométhane, en présence d'une base comme par exemple, l'hydrure de sodium, la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et 60°C, selon par exemple le procédé décrit par Hioki K. et Coll. Synthesis 2006, 12, 1931-1933 Les produits H peuvent être obtenus à partir de l'ester G par réaction avec R1-X (X = Cl, Br, 1 ou OTf et R2 et R3 sont des groupes alkyles), en 15 présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le 21 carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 100°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Le produit H où R1=F peut être obtenu par réaction du produit G avec la N-fluorobenzènesulfonimide, en présence d'une base telle que le sel de potassium de l'héxaméthyl-disilylazane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -78°C et 20°C, selon par exemple le procédé décrit par Christopher S. Burgey et Coll. Dans J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473. Les esters J où le groupe R1 est un radical alkyle peuvent être obtenus à partir de l'ester C de la même façon que les produits H, en présence d'une base telle que le butyllithium, l'hydrure de sodium, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C. Les amides (I)-c peuvent être obtenus à partir des esters H ou J par réaction d'une indoline S, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Les amides (I)-d peuvent être obtenus à partir des amides (I)-c par réaction avec un composé R-X (X= CI, Br, 1 ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noe1 D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Alternativement, les amides (I)-d peuvent être obtenus à partir des esters K par réaction d'une indoline S, en présence d'un agent tel le triméthylaluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197. Les esters K peuvent être obtenus à partir des esters J par réaction avec un composé R-X (X= Cl, Br, 1 ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779. Schéma Général ID : CI M i y-yOEt YN O Cl N McONa LiHMDS/AcOEt Me0 THF/-78°C CI L Coi dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le Schéma Général ID : Le dérivé méthoxypyrimidine M est préparé à partir du composé L par 23 réaction avec le méthylate de sodium dans un solvant tel que le THF ou le méthanol à une température comprise entre 0°C et 25°C, selon, par exemple, les conditions décrites par loannidis, S. et coll. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2010), 20(5), 1669 - 1673). Le composé N peut être obtenu par traitement du composé M en présence de l'acétate d'éthyle avec la LiHMDS (lithium bis(trimethylsilyl)amide) dans un solvant tel que le THF à une température comprise entre -78°C et 25°C, selon, par exemple, les conditions décrites par Chekmarev D.S. et coll. Tetrahedron, (2006), 62(42), 9919-9930 . Le composé O peut être obtenu à partir du composé N par réaction avec la morpholine, en l'absence de solvant, ou en présence d'un solvant à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du solvant, comme décrit par exemple par Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280). Le carboxylate P peut être obtenu par hydrolyse de l'ester O en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C L' amide Q peut être obtenu à partir du carboxylate E par condensation d'une indoline S en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris- pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558). Le composé R peut-être obtenu à partir de Q en utilisant une base telle que de l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne entre 0°C et 40°C. Les amides (I)-c peuvent être obtenus à partir du composé R par réaction avec le chlorotrimethylsilane et l'iodure de potassium ou I'iodotrimethylsilane, dans un solvant tel que I'acétonitrile à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, les conditions décrites par Shiao M.J. (J. Org. Chem. (1993), 58(17), 4742 - 4744. Parmi les produits de départs de formule L ou M certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux. Les indolines de formule générale (S), lorsqu'elles ne sont pas commerciales, peuvent être généralement obtenues à partir des indoles correspondants T1 par réduction en présence d'un agent réducteur tel qu'un hydrure (le cyanoborhydrure de sodium par exemple) au sein d'un solvant tel que l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre -5°C et 25°C, comme décrit par exemple par Kumar, Y. (Synth. Commun., 1983, 13(6), 489). R5 R4 R5 R4 s R3 Réduction R6 dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations 25 indiquées ci-dessus. Les indolines énantiomériquement enrichies peuvent être obtenues par exemple par dédoublement chimique des énantiomères à l'aide d'une copule chirale énantiomériquement pure, tel que décrit dans le Schéma Général 1E. Par exemple, le dédoublement des énantiomères de l'indoline S peut être réalisé par séparation chromatographique des deux diastéréoisomères formés par couplage de type peptidique avec l'acide o-benzyl-D-lactique en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4- (4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo trispyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 100°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima, M. et Coll. (Tetrahedron, 2001, 57, 1551). Les énantiomères (+)-S et (-)-S peuvent être respectivement obtenus à partir des composés T2 : dia A et T2 : dia B par réaction en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré, au sein d'un solvant tel qu'un alcool (l'éthanol par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. 2002, 12(1), 27). Schéma Général 1E : R4 R5 R4 R5 0 , R4 EDCl/pyridine s R3 R2 R6 T2: dia A T2 : dia B R6 R6 (+)-s dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Les produits de formule générale (T1-a) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général IF ci-dessous. Schéma Général IF : R4 R4 R3 w I R3 Pd R2 NH2 R6 R2 T3 R4 R6 T1-a T4 R6 R3 cul R2 dans lequel les substituants R2, R3, R4 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le schéma général IF : Les dérivés T4 peuvent être préparés à partir des composés T3 par couplage de type Sonogashira avec un alcyne vrai en présence d'un catalyseur à base de palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant tel que la triéthylamine à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant selon, par exemple, les conditions décrites par Kuyper, F. et coll. (J. Med. Chem., 96, 39(4), 892). Les indoles T1-a peuvent être obtenus par cyclisation des composés T4 en présence d'iodure de cuivre dans un solvant tel que le DMF à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant selon, par exemple, les conditions décrites par Kuyper, F. et coll. (J. Med. Chem., 1996, 39(4), 892). Alternativement, les dérivés de formule générale (Tl-b) peuvent être obtenus selon le schéma général 1G ci-dessous, à partir des acides indole-2-carboxyliques commerciaux correspondants T5, par réaction de décarboxylation. Cette réaction est effectuée préférentiellement à une température comprise entre 200°C et 240°C, en présence de cuivre(0) et de quinoléine selon, par exemple, les conditions décrites par Tapia, R.A. et coll. (Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3407). Schéma Général 1G : T5 Tl -b dans lequel les substituants R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus. Alternativement, les dérivés de formule générale (Tl-c) peuvent être obtenus selon le schéma général 1H ci-dessous, par analogie avec les conditions 20 décrites dans le brevet US 2004/0224973 A1. Schéma Général 1H : R4 R4 27 R4 R3 Boc,O R2 R4 T6 R3 R2 s-Bu Li R4 R4 R3 R2 R3 R2 dans lequel les substituants R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 1H : Les dérivés T7 peuvent être préparés à partir des dérivés anilines commerciales correspondantes T6, par réaction d'acylation avec le di-tertbutyl-dicarbonate, au sein d'un solvant tel que le tetrahydrofuranne à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés T8 peuvent être préparés à partir des dérivés carbamates T7, par réaction en présence d'une base telle que le sec-butyllithium, puis de N-méthoxy-N-méthyl-acétamide, au sein d'un solvant tel que le tetrahydrofuranne à une température comprise entre -50°C et -10°C. Les dérivés Tl -c peuvent être préparés à partir des dérivés T8, par réaction en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0°C et 20°C. Alternativement, les dérivés de formule générale (S1) peuvent être obtenus selon le schéma général 11 ci-dessous. Schéma Général 11 : R4 R4 T10 R4 T9 R3 R2 T12 dans lequel les substituants R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 11 : Les dérivés T10 peuvent être préparés à partir des dérivés anilines commerciales correspondantes T9, par réaction d'acétylation avec le chlorure d'acétyle, en présence d'une base telle qu'une amine (la triéthylamine de préférence), au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés T11 peuvent être préparés à partir des dérivés anilides T10, par réaction avec le 3-bromo-2-méthyl-propène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium et d'un hydrure tel que l'hydrure de sodium, au sein d'un solvant tel que le toluène à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, par analogie avec les conditions décrites par Edwards, J.P. et coll. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 745). Les dérivés T12 peuvent être préparés par réaction de cyclisation des dérivés T11, par exemple en présence d'un catalyseur tel qu'un dérivé de palladium (le diacétate de palladium de préférence), de chlorure de tetrabutylammonium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, par analogie avec les conditions décrites par Larock, R.C. et coll. (Tetrahedron Lett., 1987, 28, 5291). Les dérivés S1 peuvent être préparés à partir des dérivés T12, par réaction en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, selon les conditions connues de l'homme de l'art. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995. On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (1) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (1), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (1) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les 10 méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. 15 Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs. Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention 20 a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement 25 acceptables desdits produits de formule (1). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : -2-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-[2-(4-chloro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl] -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-chloro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-hydroxy-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(3R)-4-hydroxy-3-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(3S)-4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3- méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-oxo-éthyl} -6-morpholin-4-yl- 3H-pyrimidin-4-one - 2-{2-[(2S)-2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-oxo-éthyl} -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one - 2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-[2-((R)-2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one -2-[2-((S)-2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. dans les hamartomes. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus , pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels 5 nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E, F et certaines indolines S tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : R R I I N` ^ 'O~/ O N O_ Ra ll If R5 N O Il II Y R3 R5' N O ~. R6 Ç) N Y = Na, Li, K C~ O R2 H s C,E D, F dans lesquels R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont la définition indiquée à la revendication 1, ces produits étant sous toutes les formes isomères possibles 10 racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, Les exemples suivants qui sont des produits de formule (1) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale 15 La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 12.0. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, InitiatorTM 2.0, 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués 20 sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K, sauf lorsqu'un autre solvant est specifié (chloroforme-d ; référencé à 7,26 ppm). 41 Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B : Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C182,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) :de5à100%deBen5,3min;5,5min:100%de B; 6,3min:50/0 de B ; Temps de rétention = Tr (min). Exemple 1 : Synthèse du 2-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1- yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Etape 1 : H A une solution de 25 g de morpholine dans 400 mL d'éthanol chauffée à 95 °C sont ajoutés 168.5 mL de chlorhydrate de 3-éthoxy-3- iminopropanoate d'éthyle, puis 155 mL de N,N-diisopropyléthylamine dans 200 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 °C pendant 30 heures puis laissé revenir à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté puis lavé avec 100 mL d'éthanol, 2 fois 500 mL d'eau et enfin 500 mL d'éther éthylique. Le solide est séché sous vide pour donner 35 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 3,38 à 3,44 (m, 4 H); 3,56 (s, 2H); 3,61 (dd, J=4,0 et 5,7 Hz, 4 H); 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 11,69 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.48; [M+H]+ : m/z 268 ; [M-H]- : m/z 266 Etape 2: H + Na 1 N O N~ \O~ A une solution de 10 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 300 mL de tétrahydrofuranne, est ajouté 18.7 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l'éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif pour donner 8.7 g de [4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,08 (s, 2 H); 3,38 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6Hz, 4 H); 5,08 (s, 1 H); 13,16 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.29; [M+H]+ : m/z 240 ; [M-H]- : m/z 238 Etape 3: ci ~o~ A une solution de 564 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium dans 5 mL de N,N- diméthylformamide sont ajoutés 549 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 350 pL de pyridine. La suspension résultante est agitée à température ambiante pendant 10 minutes, puis une solution de 398 mg de 4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H indoline [qui peut être préparée selon le brevet US 4,416,884 (1983)] dans 9 mL de N,N-diméthylformamide est ajoutée rapidement. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 32 mL d'eau et 15 mL d'acétate d'éthyle, puis agité à température ambiante pendant 3 heures. Le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau, l'éther diisopropylique et l'éther diéthylique. Le solide obtenu est essoré, puis séché sous pression réduite à 40°C. On obtient ainsi 485 mg de 2-[2- (4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre cristalline blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,73 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 3,34 à 3,44 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,75 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,12 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,92 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,69 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 387 Point de fusion (Kofler) : 232°C Exemple 2 et Exemple 3 : Séparation de la (+)-2-{2-[-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la (-)-2-{2-[-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 10 Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 428 mg de 2-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one (exemple 1) sur 15 colonne Whelk 01 SS (10 pm lot mixte, 7.5/40 cm), éluant : heptane/méthanol/éthanol/triéthylamine : 75/20/5/0.1 ; débit :300 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 186 mg de (+)-2-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'une 20 poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=16,3 Hz, 1H) ; 3,33 à 3,44 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,74 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,12 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,92 (d large, J=8,1 25 Hz, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A H Cl H Cl 0 N 0 N 1 N 05 Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 387 Pouvoir rotatoire : ap = +98° +1-2 (c = 0,240/0 dans le DMSO) Puis le deuxième énantiomère, soit : 206 mg de (-)-2-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,73 (d, J=16,4 Hz, 1H) ; 3,33 à 3,44 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H); 3,74 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1H); 5,20 (s, 1 H) ; 7,12 (d, J=8,2 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,2 Hz, 1 H) ; 7,92 (d large, J=8,2 Hz, 1 H); 11,69 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 387 Pouvoir rotatoire : ap = -85° +1-2 (c = 0,180/0 dans le DMSO) Exemple 4: Synthèse du 2-[2-(4-chloro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Etape 1: A une solution de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle (préparé à l'étape 1 de l'exemple 1) dans 1.5 mL de dioxanne, 330 mg de carbonate de potassium et 150 mL d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 40 °C pendant 16 puis refroidi à température ambiante. La suspension est filtrée sur verre fritté puis rincée avec du dioxanne et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (98/01/01, 96/02/02 puis, 90/05/05 V/V/V). On obtient 200 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 3,29 (m partiellement masqué, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,92 (s, 2 H) ; 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 282 ; [M-H]- : m/z 280; Etape 2: A une solution de 1.62 g de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle, dans 20 mL de tétrahydrofurane, sont ajoutés 2.88 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l'éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif. On obtient 730 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,27 à 3,43 (m partiellement masqué, 9 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 5,23 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,31 ; [M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252; Etape 3: Cl A une solution de 30 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium dans 0,5 ml de N,N-diméthylformamide et 0,5 ml de pyridine sont ajoutés 20 mg de 4-chloro-3,3- dimethyl-2,3-dihydro-1 H-indole [qui peut être préparé selon Tet. Let. (1987) (28), 5291-5294] et 34 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 10 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour donner 12 mg de 2-[2-(4-chloro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,46 (s, 6 H) ; 3,26 à 3,45 (m partiellement masqué, 7 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 3,97 (s, 2 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 5,37 (s, 1 H) ; 7,06 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 8,06 (d, J=7,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,95 ; [M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415 Exemple 5: Synthèse du 2-[2-(4-chloro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-5 indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Cl /N~ \O~ A une solution de 187 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 3 ml de N,N-diméthylformamide et 3 ml de pyridine sont ajoutés 130 mg 10 de 4-chloro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1 H-indole [qui peut être préparé selon Tet. Let. (1987) (28), 5291-5294] et 220 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 15 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 15 successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05 : v/v) pour donner 24 mg de 2-[2-(4-chloro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2- 20 oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,48 (s, 6 H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,79 (s, 2 H) ; 3,97 (s, 2 H) ; 5,23 (s, 1 H) ; 7,07 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,07 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 11,65 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ : m/z 403 ; [M-H]- : m/z 401 Exemple 6 : Synthèse de la 2-[2-(4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 1,2 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,82 g de 2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-4-ol [Exemple de référence 1], de 1,17 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 1,1 mL de pyridine et de 25 mL de N,N-diméthylformamide. Après purification du résidu par chromatographie sur une cartouche de 90 g silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur puis avec des mélanges dichlorométhane/ méthanol 98/2 puis 95/5 v/v, à un débit de 80 mL/ min, on obtient 0,84 g de 2-[2-(4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rose très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,26 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,60 (d, J=15,4 Hz, 1 H) ; 3,16 (dd, J=8,6 et 15,4 Hz, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,69 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,89 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,53 (d, J=8,1 Hz, 1H) ; 6,99 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,45 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,44 (s, 1 H) ; 11,66 (s, 1 H) OH Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Point de fusion (Kofler) : 254°C Exemple 7: Synthèse du 2-[2-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one /N~ \O~ A une solution de 300 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- 10 dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (Obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 4) dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et 5 ml de pyridine sont ajoutés 150 mg de 4-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de reference 2] et 279 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, 15 puis 30 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique pour donner 20 260 mg de 2-[2-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,42 (s, 6 H) ; 3,30 (m partiellement masqué, 3 H) ; 3,38 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,98 (s, 2 H) ; 4,11 (s, 2 H) ;5 5,37 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,2 Hz, 1 H) ; 7,23 (dt, J=5,7 et 8,2 Hz, 1 H) ; 7,87 (d, J=8,2 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,88 ; [M+H]+ : m/z 401 ; [M-H]- : m/z 399 Exemple 8: Synthèse du 2-[2-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H OvN~1 N O /N~ \O~ A une solution de 261 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (Obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et 5 ml de pyridine sont ajoutés 150 mg de 4-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de reference 2] et 279 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 30 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans un mélange hd'acétate d'étyle et d'éther diisopropylique pour donner 194 mg de 2-[2-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,42 (s, 6 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 3,96 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,85 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,23 (dt, J=5,7 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,86 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 11,62 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,83 ; [M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385 Exemple 9 et Exemple 10: Séparation de la (+)-2-{2-[-4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la (-)-2-{2-[-4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H OH H OH 0 N0 N 1 N 0 Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 0,73 g de 2-[2-(4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one (Exemple 4) sur colonne Whelk 01 SS (1200 g, 10 pm, 8/35 cm), éluant : heptane/dichlorométhane/éthanol/méthanol : 65/25/5/5 ; débit : 200 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 337 mg de (+)-2-[2-(4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,60 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,16 (dd, J=8,3 et 16,1 Hz, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,69 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,89 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,52 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 6,99 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,44 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,51 (s, 1 H) ; 11,71 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Pouvoir rotatoire : ap = +103,6° +1-1,8 (c = 0,320/0 dans le DMSO) Puis le deuxième énantiomère, soit : 335 mg de (-)-2-[2-(4- hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,60 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,16 (dd, J=8,7 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,69 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,89 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,52 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 6,99 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,44 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,50 (s, 1 H) ; 11,71 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Pouvoir rotatoire : ap = -71,8° +1-1,4 (c = 0,330/0 dans le DMSO) Exemple 11 et exemple 12 : Synthèse de la (+)-2-{2-[-4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)- one et de la (-)-2-{2-[-4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H OH H OH O v N ~~~ N~ p U N ~~~ N O La (±)-2-{2-[4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2- oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0,70 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,44 g de 4-hydroxy-3-méthyl-indoline (Exemple de référence 3), de 0,68 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,65 mL de pyridine et de 15 mL de N,N-diméthylformamide. On obtient ainsi 0,55 g de (±)-2-{2-[4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rose vif dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 371; [M-H]- : m/z 369 Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 530 mg de (±)-2-{2-[4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sur colonne Chiralpak AS (IK001) (1200 g, 20 pm, 8/35 cm), éluant : heptane/ éthanol/ méthanol : 60/20/20 ; débit :200 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 189 mg de (+)-2-{2-[4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yI)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: N O Spectre RMN 1H (400MHz): 1,25 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,46 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,67 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,72 (dd, J=4,3 et 10,3 Hz, 1 H) ; 3,77 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,22 (t, J=10,3 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,50 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 6,97 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 9,45 (s large, 1 H) ; 11,58 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,54 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Pouvoir rotatoire : ap = +11 ° +/- 0.7 (c = 0,34 mg dans 0.5 mL de méthanol) Puis le deuxième énantiomère, soit : 183 mg de (-)-2-{2-[4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,25 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,47 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,67 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,72 (dd, J=4,2 et 10,3 Hz, 1 H) ; 3,77 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,22 (t, J=10,3 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,50 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 6,97 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 9,46 (s large, 1 H) ; 11,58 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,54 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Pouvoir rotatoire : ap = -2.6° +/- 0.5 (c = 0,38 mg dans 0.5 mL de méthanol) Exemple 13 et Exemple 14: Synthèse du (+)-2-{2-[-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et du (-)-2-{2-[-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H 1 yN O ~ yN N N CO O H A une solution de 743 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 25 ml de N,N-diméthylformamide et 25 ml de pyridine sont ajoutés 430 mg de 5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 4 étape 1) et 872 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures, puis 100 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05 : v/v) pour donner 580 mg de 2-{2-[-5-fluoro-2-méthyl-2,3- dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one. Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne Whelk 01 SS, 10 pm, (10 pm, 80x350 mm), en éluant avec un mélange de : heptane/dichlorométhane/ethanol/Methanol : 70/20/5/5 ; débit : 200 mL/min. On obtient comme premier énantiomère, 252 mg de (+)-2-{2-[-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,26 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 3,34 à 3,48 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,71 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,91 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,00 (dt, J=3,0 et 9,1 Hz, 1 H) ; 7,15 (dd, J=3,0 et 9,1 Hz, 1 H) ; 7,95 (dd, J=5,0 et 9,1 Hz, 1 H) ; 11,65 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371; Pouvoir rotatoire : ap = +60,4° (c=1,939 mg/0,5 mL CH3OH) Puis le deuxième énantiomère, 246 mg de (-)-2-{2-[-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,26 (d, J=6,5 Hz, 3 H) ; 2,69 (m, 1 H) ; 3,35 à 3,47 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,71 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,91 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,72 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,00 (td, J=3,0 et 9,1 Hz, 1 H) ; 7,15 (dd, J=3,0 et 9,1 Hz, 1 H) ; 7,95 (dd, J=5,0 et 9,1 Hz, 1 H) ; 11,66 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371; Pouvoir rotatoire : D = -57.9°+/-1.1. (c=1.833mg/0.5ML CH3OH) Exemple 15 et Exemple 16 : Synthèse du (+)-2-{2-[-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et du (-)-2-{2-[-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one CO) A une solution de 1,1 g de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium dans 25 ml de N,N-diméthylformamide et 25 ml de pyridine sont ajoutés 430 mg de 5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 4) et 872 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures, puis 100 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05: v/v) pour donner 538 mg de 2-{2-[(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne Whelk 01 SS, 10 pm, (10 pm, 80x350 mm), en éluant avec un mélange de : heptane/dichlorométhane/ethanol/Methanol : 60/20/10/10 ; débit : 240 mL/min. On obtient comme premier énantiomère, 212 mg de (+)-2-{2-[(5-fluoro- 2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,28 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=16,2 Hz, 1 H); 3,33 (s, 3 H) ; 3,36 à 3,44 (m, 5 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,02 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,27 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,00 (td, J=2,9 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (dd, J=2,9 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,94 (dd, J=5,0 et 8,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,76 ; [M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385; Pouvoir rotatoire : ap = +72,0°(c=1,704 mg/0,5 mL CH3OH) Puis le deuxième énantiomère (TR =17,61 min), 210 mg de (-)-2-{2-[(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,28 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=16,2 Hz, 1 H); 3,33 (s, 3 H) ; 3,37 à 3,44 (m, 5 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 4,02 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,27 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 4,72 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,00 (td, J=3,0 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,16 (dd, J=3,0 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,93 (dd, J=5,1 et 8,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,76 ; [M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385; Pouvoir rotatoire : ap = -59,5° (c=2,182 mg/0,5 mL CH3OH) 15 Exemple 17 et Exemple 18: Synthèse du (+)-2-{2-[-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et du du (-)-2-{2-[-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one CO) 20 A une solution de 278 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 10 ml de N,N-diméthylformamide et 10 ml de pyridine sont ajoutés 180 mg de 4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 5) et 326 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 50 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05 : v/v) pour donner 230 mg de 2-{2-[-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro- 1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one. Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne Whelk 01 SS, 10 pm, (10 pm, 75x350 mm), en éluant avec un mélange de : heptane/dichlorométhane/ethanol/Methanol : 70/20/5/5 ; débit : 220 mL/min. On obtient comme premier énantiomère, 100 mg de (+)-2-{2-[-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,82 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,36 à 3,46 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,81 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,25 (td, J=8,6 et 11,2 Hz, 1 H) ; 7,74 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 11,71 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389; Pouvoir rotatoire : ap = +81«c=2,066 mg/1 mL DMSO) Puis le deuxième énantiomère, 101 mg de (-)-2-{2-[-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,82 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 3,37 à 3,47 (m, 5 H) ; 3,57 à 3,63 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,81 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,26 (td, J=8,6 et 11,2 Hz, 1 H) ; 7,74 (dd, J=3,6 et 8,6 Hz, 1 H) ; 11,71 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389; Pouvoir rotatoire : ap = -80°(c=2,438 mg/1 mL DMSO) Exemple 19 et Exemple 20: Synthèse du (+)-2-{2-[-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et du (-)-2-{2-[-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one A une solution de 278 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 9) dans 10 ml de N,N-diméthylformamide et 10 ml de pyridine sont ajoutés 180 mg de 4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 5] 20 et 326 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis 50 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de 25 sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous15 pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05 : v/v) pour donner 230 mg de 2-{2-[-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one. Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne Whelk 01 SS, 10 pm, (10 pm, 75x350 mm), en éluant avec un mélange de : heptane/dichlorométhane/ethanol/Methanol : 70/20/5/5 ; débit : 220 mL/min. On obtient comme premier énantiomère, 100 mg de (+)-2-{2-[-4,5- difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,82 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,36 à 3,46 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,81 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,25 (td, J=8,6 et 11,2 Hz, 1 H) ; 7,74 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 11,71 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389; Pouvoir rotatoire : ap = +81 ° (c=2,066 mg/1 mL de DMSO) Puis le deuxième énantiomère, 101 mg de (-)-2-{2-[-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,82 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 3,37 à 3,47 (m, 5 H) ; 3,57 à 3,63 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,81 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,26 (td, J=8,6 et 11,2 Hz, 1 H) ; 7,74 (dd, J=3,6 et 8,6 Hz, 1 H) ; 11,71 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389; Pouvoir rotatoire : ap = -80°(c=2,438 mg/1 mL DMSO) Exemple 21: Synthèse du 2-{2-[(+)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-5 indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one A une solution de 231 mg du (4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetate de sodium (Obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 8 mL de DMF et 8 mL de pyridine sont ajoutés 150 mg de (-)-2-methyl-5,6- 10 fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 6 étape 6] et 272 mg de chlorhydrate du N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 heures. Addition de 50 mL d'acétate d'éthyle et 20 mL d'eau. Addition de l'acide 15 chlorhydrique jusqu'au PH=5-6. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol 98/02 puis 95/05 pour donner 170 mg de 2-[2-((+)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H- 20 pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,27 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=17,1 Hz, 1 H) ; 3,36 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,76 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,39 (dd, J=8,7 et 9,8 Hz, 1 H) ; 7,90 (dd, J=7,5 et 12,1 Hz, 1 H) ; 11,70 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,76 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389 Pouvoir rotatoire : ap = +62.8+1-1.3 (C= 1.771 mg/0.5mL DMSO) Exemple 22: Synthèse du 2-{2-[(-)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 21 à partir de 231 mg du (4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium (Obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) et de 160 mg de (+)-2-methyl-5,6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 6 étape 6]. 15 Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02 puis 95/05, on obtient 247 mg du 2-[2-((-)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,27 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=17,1 20 Hz, 1 H) ; 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,39 (dd, J=8,7 et 9,8 Hz, 1 H) ; 7,90 (dd, J=7,5 et 12,1 Hz, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H) 1 NH NN10 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,76 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389 Pouvoir rotatoire : ap = -49.1+1-0.9 (C=2.157mg/0.5mL DMSO) Exemple 23: Synthèse du 2-{2-[(-)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10 21 à partir de 304 mg du (1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetate de sodium (Obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 4) et de 159 mg de (+)-2-methyl-5,6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 6 étape 6]. Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 86 mg du 2-[2-((-)-5,6-difluoro-2- 15 methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-méthyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 4,03 (d, J=16,9 Hz, 1 20 H) ; 4,28 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,40 (dd, J=8,7 et 9,8 Hz, 1 H) ; 7,89 (dd, J=7,6 et 12,0 Hz, 1 H) Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ; [M+H]+ : m/z 405 ; [M-H]- : m/z 4035 66 Pouvoir rotatoire : ap = -47.6+1-0.9 (C=2.131 mg/0.5mL DMSO) Exemple 24: Synthèse du 2-{2-[(+)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 21 à partir de 315 mg du (1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetate de sodium (Obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 4) et de 164 mg de (-)-2-methyl-5,6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de 10 référence 6 étape 6]. Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02, on obtient 88 mg du 2-[2-((+)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-méthyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : 15 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,29 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 4,03 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,28 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,40 (dd, J=8,7 et 9,8 Hz, 1 H) ; 7,89 (dd, J=7,5 et 12,1 Hz, 1 H) Temps de rétention Tr (min) = 0,81; 20 [M+H]+ : m/z 405 ; [M-H]- : m/z 403 Pouvoir rotatoire : ap = +25.9+1-0.8 (C= 2.011 mg/0.5mL DMSO) Exemple 25 et Exemple 26: Synthèse du (+)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one5 et du du (-)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H H A une solution de 221 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) dans 7 ml de N,N-diméthylformamide et 7 ml de pyridine sont ajoutés 150 mg de 4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 7] et 217 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures, puis 50 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05 : v/v) pour donner 220 mg de 2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one. Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne Chiralpak T304 20pm, (20 pm, 77x350 mm), en éluant avec un mélange de : acetonitrile/isopropanol : 90/10 ; débit : 250 mL/min. On obtient comme premier énantiomère, 94 mg de (+)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,68 (m, 1 H) ; 3,27 à 3,45 (m partiellement masqué, 5 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,74 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 433 ; [M-H]- : m/z 431; Pouvoir rotatoire : ap = +93,9° (c=1,536 mg/0,5 mL DMSO) Puis le deuxième énantiomère, 95,5 mg de (-)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,30 (d, J=6,7 Hz, 3 H) ; 2,68 (m, 1 H) ; 3,25 à 3,45 (m partiellement masqué, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,74 (d, J=16,2 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=16,2 Hz, 1 H) ; 4,75 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 433 ; [M-H]- : m/z 431; Pouvoir rotatoire : ap = -98° (c=0,714 mg/0,5 mL DMSO) Exemple 27: Synthèse de la (-)-2-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one /N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0,2 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 127 mg de (+)-4-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H- indole [Exemple de référence 8 étape 6], de 0,20 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 123 pL de pyridine et de 3,5 mL de N,N-diméthylformamide. On obtient ainsi 0,15 g de (-)-2-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,29 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,75 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,19 à 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,74 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,79 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,90 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 7,79 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 11,66 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°C Pouvoir rotatoire : ap = -73,2° +1-1,4 (c = 1,834 mg dans 0,5 mL de méthanol) Exemple 28: Synthèse de la (+)-2-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one /N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0,22 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 116 mg de (-)-4-fluoro-2- methyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 8 étape 6], de 0,19 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 123 pL de pyridine et de 3,5 mL de N,N-diméthylformamide. On obtient ainsi 0,15 g de (+)-2-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,29 (d large, J=6,5 Hz, 3 H) ; 2,76 (d, J=17,1 Hz, 1 H) ; 3,20 à 3,37 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,74 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,93 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,80 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,90 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 7,79 (m étalé, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°C Pouvoir rotatoire : ap = +77,0° +1-1,2 (c = 2,55 mg dans 0,5 mL de méthanol) Exemple 29: Synthèse de la (-)-2-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one /N~ \O~ A une solution de 0,22 g de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (préparé à l'étape 2 de l'Exemple 4) dans 3 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 0,19 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 120 pL de pyridine. La suspension résultante est agitée à température ambiante pendant 15 minutes, puis 0,11 g de (+)-4-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 8 étape 6] est ajouté rapidement. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 64 heures, puis il est traité avec un mélange de 20 mL d'eau et 2 mL d'acétate d'éthyle, puis agité à température ambiante pendant 2 heures. Le précipité formé est filtré, puis rincé successivement avec 3 mL d'eau et 3x6 mL d'éther diéthylique. Le solide obtenu est essoré, puis séché sous pression réduite à 40°C. On obtient ainsi 82 mg de (-)-2-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,31 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,77 (d, J=15,4 Hz, 1 H) ; 3,15 à 3,47 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,04 (d, J=18,3 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=18,3 Hz, 1 H) ; 4,80 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,91 (t, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385 Point de fusion (Kofler) : 244°C Pouvoir rotatoire : ap = -33,0° (c = 0,64 mg dans 0,5 mL de méthanol) Exemple 30: Synthèse de la (+)-2-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one /N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à 10 l'exemple 29 à partir de 0,22 g de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (préparé à l'étape 2 de l'Exemple 4), de 0,11 g de (-)-4-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 8 étape 6], de 0,19 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un 15 mélange de 120 pL de pyridine et de 3,0 mL de N,N-diméthylformamide. On obtient ainsi 79 mg de (+)-2-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,31 (d, J=6,5 Hz, 3 H) ; 2,77 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,18 à 3,41 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 4,04 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 4,79 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,91 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 7,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 25 Spectrométrie de Masse : méthode A5 Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385 Point de fusion (Kofler) : 252°C Pouvoir rotatoire : ap = +90,0° (c = 1,044 mg dans 0,5 mL de 5 méthanol) Exemple 31 et Exemple 32: Synthèse du (+)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et du (-)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2- 10 oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one A une solution de 272 mg de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 4) dans 6,5 ml de N,N-diméthylformamide et 6,5 ml de pyridine sont ajoutés 150 15 mg de 4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 7] et 217 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures, puis 50 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution 20 d'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, et de méthanol (95/05 : v/v) pour donner 236 mg de 2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H- 25 indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one. Les énantiomères sont séparés par chromatographie chirale sur colonne Whelk 01 SS, 10 pm, (10 pm, 46x250 mm), en éluant avec un mélange de : heptane/éthanol/méthanol/TEA : 60/20/20/0,1 ; débit : 250 mL/min. On obtient le premier énantiomère, 60 mg de (+)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,68 (m, 1 H) ; 3,32 (s, 3 H) ; 3,35 à 3,41 (m, 5 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,03 (d, J=16,8 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,8 Hz, 1 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,95 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,89 ; [M+H]+ : m/z 447 ; [M-H]- : m/z 445; Pouvoir rotatoire : ap = +116,2° (c=1,984 mg/0,5 mL de DMSO) Puis le deuxième énantiomère, 61 mg de (-)-2-{2-[-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,31 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,32 (s, 3 H) ; 3,36 à 3,40 (m, 5 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,03 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,74 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,16 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,95 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,89 ; [M+H]+ : m/z 447 ; [M-H]- : m/z 445; Pouvoir rotatoire : ap = -91,2° (c=1,706 mg/0,5 mL DMSO) Exemple 33 et Exemple 34: Synthèse du (+)-2-{2-[-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et du (-)-2-{2-[-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Etape 1: O Cl Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 21 à partir de 252 mg du (1-methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 4) et de 152 mg de 4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H indoline [qui peut être préparée selon le brevet US 4,416,884 (1983)]. Après purification on obtient 122 mg de 2-[2-(4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide qui sera séparer sur colonne chirale en ses deux énantiomères. Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,73 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,36 à 3,44 (m, 8 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,04 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=8,4 Hz, 1 H) ; 7,91 (d, J=8,4 Hz, 1 H) Etape 2 : O La séparation des deux énantiomères de la 2-[2-(4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpho) in-4-yl-3H-pyrimidin-4-one (195 mg) a été réalisée par chromatographie chirale : Phase stationnaire : phase Whelk 01 SS, 5 pm ; phase mobile : heptane (600/0) / dichlorométhane (200/0) / méthanol (200/0) ; débit 42 ml/min. L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 81 mg de la 2-[2-((+)-4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,74 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 5 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 4,04 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,13 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,91 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; [M+H]+ : m/z 403 ; [M-H]- : m/z 401 Pouvoir rotatoire : ap= +86.2+1-1.6 (C= 1.504mg/0.5mL DMSO) L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 81 mg de la 5-fluoro-2-[2-((-)-4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 76 77 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,31 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,73 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,38 (m, 5 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 4,04 (d, J=17,1 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=17,1 Hz, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,13 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,91 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; [M+H]+ : m/z 403 ; [M-H]- : m/z 401 Pouvoir rotatoire : ap= -79.3+1-1.5 (C=1.708mg/0.5mL DMSO) Exemple 35: Synthèse du 2-{2-[(+)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 21 à partir de 115 mg du (4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium (obtenu à l'étape 2 de l'Exemple 1) et de 62 mg de (-)-2-methyl-6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 9 étape 5]. Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02 puis 95/05, on obtient 113 mg du 2-[2-((+)-6-fluoro-2-methyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,27 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,67 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,33 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,74 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,94 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 4,76 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 NH N H) ; 6,86 (ddd, J=2,6 et 8,3 et 9,2 Hz, 1 H) ; 7,29 (dd, J=5,7 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J=11,0 Hz, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Pouvoir rotatoire : aD= +60.0+1-1.0 (C=2.778mg/0.5mL DMSO) Exemple 36: Synthèse du 2-{2-[(-)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one o Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 15 à partir de 115 mg du (5-fluoro-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium et de 62 mg de (+)-2-methyl-6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole [Exemple de référence 9 étape 5]. Après purification sur colonne de 15 silice: éluant dichlorométhane/méthanol 98/02 puis 95/05, on obtient 84 mg du 5-fluoro-2-[2-((-)-6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,27 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,67 (d, J=16,3 20 Hz, 1 H) ; 3,27 à 3,38 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,94 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,76 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 ) ; 6,86 (ddd, J=2,6 et 8,3 et 9,2 Hz, 1 H) ; 7,29 (dd, J=5,7 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J=11,0 Hz, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A 25 Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ;10 [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 373 Pouvoir rotatoire : aD= -54.6+1-0.9 (C=2.702mg/0.5mL DMSO) Exemple 37 et Exemple 38 : Synthèse du (+)-2-{2-[-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et du (-)-2-{2-[-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Etape 1: 2-[2-(4-Chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o 1 NH et Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 étape 3 à partir de 248 mg du (4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin- 2-yl)-acetate de sodium et de 160 mg de 4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole (Exemple de référence 10). Après purification sur colonne de silice: éluant dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 98/02, on obtient 157 mg de 2-[2-(4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide qui sera séparer sur colonne chirale en ses deux énantiomères. Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 407 ; [M-H]- : m/z 405 Etape 2 : La séparation des deux énantiomères de la 2-[2-(4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one (157 mg) a été réalisée par chromatographie chirale : Phase stationnaire : phase Whelk 01 SS, 5 pm ; phase mobile : heptane (650/0) / dichlorométhane (200/0) / méthanol (100/0) / éthanol (50/0) ; débit 43 ml/min. L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 58 mg de la 2-[2-((+)-4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -3-methyl-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,76 (d, J=17,4 Hz, 1 H) ; 3,41 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,80 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,24 (t, J=9,2 Hz, 1 H) ; 7,90 (m large, 1 H); 11,68 (m étalé, 1 H) Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 407 ; [M-H]- : m/z 405 Pouvoir rotatoire : aD= +25.8+1-1.0 (C=1.506 mg/0.5mL DMSO) L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 52 mg de la 2-[2-((-)-4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,76 (d, J=17,4 Hz, 1 H) ; 3,41 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,80 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,24 (t, J=9,2 Hz, 1 H) ; 7,90 (m large, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 407 ; [M-H]- : m/z 405 Pouvoir rotatoire : aD= -24.9+1-0.9 (C= 1.704mg/0.5mL DMSO) Exemple 39 : Synthèse de la (-)-2-[2-(2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0,30 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,17 g de (-)-2-isopropyl- indoline, de 0,27 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,26 mL de pyridine et de 4,4 mL de N,N-diméthylformamide. On obtient ainsi 0,25 g de (-)-2-[2-(2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one (Exemple de référence 11) sous forme d'un solide rose très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 0,58 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,19 (m, 1 H) ; 2,92 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 3,18 (dd, J=9,8 et 16,4 Hz, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,75 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,54 (m, 1 H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 7,01 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,14 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,93 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,66 (m, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 381 Point de fusion (Kofler) : 172°C Pouvoir rotatoire : ap = -110,8° +1-1,8 (c = 0,35 % dans le DMSO) Exemple 40 : Synthèse de la (+)-2-[2-(2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0,27 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,15 g de (+)-2-isopropyl- indoline, de 0,24 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,23 mL de pyridine et de 3,8 mL de N,N-diméthylformamide. On obtient ainsi 0,24 g de (+)-2-[2-(2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one (Exemple de référence 12) sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 0,58 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 0,94 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,20 (m, 1 H) ; 2,93 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,18 (dd, J=9,7 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,75 (d, J=15,4 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,4 Hz, 1 H) ; 4,54 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,01 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,14 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,93 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,67 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 381 Point de fusion (Kofler) : 174°C Pouvoir rotatoire : ap = +117,3° +1-1,6 (c = 2,857 mg dans 0,5 mL de méthanol) Exemple 41 : Synthèse du 2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Etape 1 : 2,4-dichloro-6-méthoxy-pyrimidine N Cl N^)j-.,.CI A une solution de 11 g du 2,4,6-trichloropyrimidine dans 140 mL de 25 méthanol refroidit à 0°C dans un bain de glace, sont ajoutés, goutte à goutte,20 3.24 g de méthylate de sodium préalablement dissous dans 13 mL de méthanol. Le bain de glace est retiré. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 45 minutes, puis le bain refroidissant est enlevé pour laisser la température monter à l'ambiante. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 30 mL d'eau et 100 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite pour donner une huile qui est laissée cristalliser pendant 24 heures à la température ambiante. Le produit cristallise sous forme d'aiguilles au milieu d'une huile. Les aiguilles sont séparées pour donner 3.94 g de 2,4-dichloro-6-méthoxypyrimidine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A El : [M]+. m/z = 178 ; pic de base : m/z = 148 Etape 2 : Ester éthylique de l'acide (4-chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-acétique A une solution de 7.4 g du 2,4-dichloro-6-méthoxy-pyrimidine et 4.5 mL d'acétate d'éthyle dans 100 mL de THF anhydre refroidit à -75°C dans un bain de carboglace / acétone, sont additionnés, goutte à goutte, 91.4 mL de lithium bis(trimethylsilyl)amide 1M (THF). Le milieu réactionnel est agité à - 75°C pendant une heure. Le bain refroidissant est enlevé pour laisser la température monter à 22°C. Le milieu réactionnel est agité à 22°C pendant une heure. Addition de 100 mL d'eau et 400 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 9.5 g de l'ester éthylique et N 85 de l'acide (4-chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-acétique sous forme d'une huile orange dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,80 ; [M+H]+ : m/z 231 ; Etape 3 : Ester éthylique de l'acide (4-méthoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acétique N r'NnN/\ OJ n o o 10 Dans un tube pour micro-ondes, sont mélangés 1,5 g de l'ester éthylique de l'acide (4-chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-acétique et 20 mL de morpholine. Après irradiation aux micro-ondes pendant l h à 90°C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis dilué avec 300 15 mL d'acétate d'éthyle et 300 mL d'eau. Après décantation la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, 1,9 g de l'ester éthylique de l'acide (4-méthoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acétique sous forme d'une huile visqueuse qui cristallise et qui est utilisée telle quelle dans l'étape suivante. 20 Etape 4 : (4-méthoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acétate de sodium o~5 A une solution de 2,5 g de l'ester éthylique de l'acide (4-méthoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acétique dans 15 mL de THF sont ajoutés 8,8 mL de soude IN. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 48 heures puis concentré sous pression réduite. Après séchage à l'étuve sous vide, on obtient 2,4 g de (4-méthoxy-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)-acétate de sodium qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 5: 1-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2- (4-méthoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-éthanone 0, Il II \\ /N O C"J A une solution de 1,7 g du (4-méthoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-acétate de sodium dans 15 mL de DMF et 5 mL de pyridine sont ajoutés 1,2 g de 4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole et 1,9 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis dilué dans 80 mL d'eau et 15 mL d'acétate d'éthyle. Le précipité formé est lavé avec 15 mL d'éther éthylique puis avec 15 mL d'éther de pétrole. Après séchage sous pression réduite, on obtient 1,53 g de 144-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-méthoxy-6-morphol in-4-yl-pyrimidin-2-yl)-éthanone sous forme de solide rosé utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 6: 1-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2- (4-méthoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-propan-1-one 300 mg de 1-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2- (4-méthoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-éthanone dissous dans 10 mL de tétrahydrofuranne est refroidit à -78°C à l'aide d'un bain de carboglace. 2,65 mL de potassium bis(triméthylsilyl)amide IN dans le THF sont ajoutés lentement en maintenant la température à -75°C. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute 0,125 mL d'iodure de méthyle et poursuit l'agitation pendant 2h15. Le mélange réactionnel est dilué avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure d'ammonium et 30 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation la phase organique est lavée avec 5 fois 15 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 99/01 pour donner 215 mg de 1-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2- (4-méthoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2- yl)-propan-1-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivants : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,11 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,48 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,77 (s, 3 H) ; 3,95 à 4,09 (m, 2 H) ; 4,30 (m, 1 H) ; 5,94 (s, 1 H) ; 6,81 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,92 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,96 ; [M+H]+ : m/z 387 ; Etape 7: 2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one Dans un tube micro-onde, sont ajoutés, 210 mg de 1-(4-Fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-2- (4-méthoxy-6-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-propan-1-one, 270 mg d'iodure de potassium, 7mL d'acétonitrile et 208 mL de triméthylchlorosilane. Après irradiation sous micro-ondes pendant une heure à une température de 100°C, le milieu réactionnel est dilué avec 20 mL d'acétate d'éthyle et 20 mL d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité en présence de 5 mL d'acétate d'éthyle et de 20 mL d'éther de pétrole. Le solide obtenu est filtré puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 163 mg de 2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,16 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,94 à 4,10 (m, 2 H) ; 4,24 (m, 1 H) ; 5,20 (s large, 1 H) ; 6,85 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,21 (m, 1 H) ; 7,88 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,73 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,71 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Exemple 42 et Exemple 43 : Synthèse de de la (+)-2-[2-(-2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one et de la (-)-2-[2-(-2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4- yl-3H-pyrimidin-4-one La (±)-2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one est préparée en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à partir de 0,40 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 0,25 g de 2-éthyl-indoline [qui peut être préparée selon le brevet WO2009065920], de 0,39 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 250 pL de pyridine et de 6,5 mL de N,N-diméthylformamide. Après purification par chromatographie sur une cartouche de 25 g de silice15-40 pm, en éluant successivement avec des mélanges dichlorométhane/ méthanol 99/1, puis 98/2 et 97/3 v/v, à un débit de 30 mL/ min, on obtient 0,35 g de (±)-2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4- one sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,76 ; [M+H]+ : m/z 369; [M-H]- : m/z 367 Point de fusion (Kofler) : 155°C Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 350 mg de (±)-2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sur colonne Chiralpak AY (1080 g, 20 pm, 10/23 cm), éluant : acétonitrile/ isopropanol : 90/10 ; débit :400 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 138 mg de (+)-2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): 0,85 (t, J=7,5 Hz, 3 H) ; 1,55 (m, 1 H) ; 1,71 (m, 1 H) ; 2,84 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,31 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,71 (d, J=16,0 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,0 Hz, 1 H) ; 4,52 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,03 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,94 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367 Pouvoir rotatoire : ap = +109° (c = 1,438 mg dans 0.5 mL de DMSO) Puis le deuxième énantiomère, soit : 142 mg de (-)-2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4- one sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 0,85 (t, J=7,5 Hz, 3 H) ; 1,55 (m, 1 H) ; 1,73 (m, 1 H) ; 2,84 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,30 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,71 (d, J=16,0 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=16,0 Hz, 1 H) ; 4,53 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,03 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,94 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367 Pouvoir rotatoire : ap = -89° (c = 0,883 mg dans 0.5 mL de DMSO) Exemples de référence Exemple de référence 1 : 4-hydroxy-2-méthyl-indoline OH 10 A une solution de 1 g de 4-hydroxy-2-méthyl-indole dans 35 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 14°C, sont ajoutés progressivement 1,35 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 14°C pendant 15 minutes, puis il est laissé se réchauffer à température 15 ambiante. Après 1,5 heures, le mélange réactionnel est traité avec 15 mL d'eau, agité à température ambiante pendant 1 heure, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 75 mL d'acétate d'éthyle, puis traité avec 60 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après agitation pendant 1 heure 20 puis décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure saturée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 25 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 80/20 v/v, avec un débit de 80 mL/ min. On obtient ainsi 0,87 g de 4-hydroxy-2-méthyl-indoline sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :5 Spectre RMN 1H (400MHz, CDC13) : 2,46 (s, 3 H); 6,30 (d, J=0,7 Hz, 1 H); 6,74 (dd, J=7,9 et 10,6 Hz, 1 H); 7,02 (dt, J=4,9 et 7,9 Hz, 1 H); 7,08 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 7,95 (s large, 1 H) Exemple de référence 2 : 4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indole 5 Etape 1: A une solution de 3 g de 2-bromo-3-fluoro aniline dans 30 mL de dichlorométhane sont ajoutés 2,7 ml de triéthylamine puis 1,2 mL de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures puis traité 10 avec un mélange d'eau et de dichlorométhane. Les phases sont séparées et la phase organique concentrée pour donner 3,75 g de N-(2-bromo-3-fluorophényl)-acétamide. Etape 2: A une solution de 3 g de N-(2-bromo-3-fluoro-phényl)-acétamide dans 25 mL de toluène sont ajoutés 2 g de 3-bromo-2-méthylpropène, 1,9 g de carbonate de potassium et 570 mg d'hydrure de sodium (dispersion dans l'huile à 600/0). Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'argon et 20 chauffé à 75°C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est traité avec un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, la phase organique est ensuite lavée 15 avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 3,8 g de N-(2-bromo-3-fluoro-phényl)-N-(2-méthyl-allyl)-acétamide. Etape 3: A une solution de 1,5 g de N-(2-bromo-3-fluoro-phényl)-N-(2-méthylallyl)-acétamide dans 10 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 59 mg d'acétate de palladium, 1,5 g de chlorhydrate de tétrabutyl ammonium et 1,8 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C sous 10 atmosphère d'argon pendant 16 heures. Après refroidissement, 50 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 15 silice, en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (50/50 : v/v) pour donner 520 mg de 1-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-éthanone sous forme d'une huile jaune. Etape 4: 20 Une solution de 520 mg de 1-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-éthanone dans 10 mL d'acide chlorhydrique concentré est chauffée à 90°C pendant 2 heures. La solution est ensuite traitée avec du bicarbonate de sodium jusqu'à pH7 et extraite au dichlorométhane. La phase organique5 est filtrée sur colonne séparatrice de phase et concentrée sous pression réduite pour donner 300 mg de 4-fluoro-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,31 (s, 6 H) ; 3,17 à 3,22 (m, 2 H) ; 5,76 5 (m large, 1 H) ; 6,19 à 6,31 (m, 2 H) ; 6,91 (m, 1 H) H A une solution de 1,0 g de 3-méthyl-1 H-indol-4-ol dans 35 mL 10 d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 15°C, sont ajoutés progressivement 1,35 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est laissé se réchauffer à température ambiante. Après 16,5 heures, le mélange réactionnel est traité avec 15 mL d'eau, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est 15 repris dans 75 mL d'acétate d'éthyle, puis traité avec 60 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après agitation pendant 1 heure puis décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure saturée, 20 séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 80/20 v/v, avec un débit de 80 mL/ min. On obtient ainsi 0,45 g de 4-hydroxy-3-méthyl-indoline sous 25 forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Exemple de référence 3 : 4-hydroxy-3-méthyl-indoline OH Temps de rétention Tr (min) = 0,14 ; [M+H]+ : m/z 150 Point de fusion (Kofler) : 115°C Exemple de référence 4 : 5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : A une solution de 5 g du 5-fluoro-2-méthylindole dans 60 mL d'acide trifluoroacétique refroidit à 5°C, sont ajoutés en quatre fois 6.22 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes puis cinq heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidit de nouveau à 5°C. Addition de 700 mL d'eau glacée, 150 mL de soude 310/0, puis 300 mL d'acétate d'éthyle. Agitation à la température ambiante pendant une heure. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 2.14 g de 5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,24 ; [M+H]+ : m/z 152 ; Etape 2 : (R)-1-(5-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A Et (R)-1-(5-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B A une solution de 4.17 g d'acide o-benzyl-D-lactique dans 17 mL de DMF et 3.43 mL de pyridine sont ajoutés 2.9 g de 5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole et 5.3 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- 10 éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 heures. Addition de 500 mL d'acétate d'éthyle et 500 mL d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche 15 de silice : éluant : heptane, puis heptane/acétate d'éthyle 95/05, puis heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 2.8 g de (R)-1-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 20 Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 3145 Et 2.63 g de (R)-1-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxypropan-1-one : diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,06 ; [M+H]+ : m/z 314 ; pic de base : m/z 242 Etape 3a : (+)-5-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 2.8 g de (R)-1-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A dans 28 mL d'éthanol sont ajoutés 28 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 260 mL d'eau. Addition de la soude 2N jusqu'au PH=10. Le milieu est extrait avec 200 mL de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 1.29 g de (+)-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,25 ; [M+H]+ : m/z 152 Pouvoir rotatoire : ap= +8.2+1-0.7. C=1.801 mg/0.5ML DMSO Etape 3b : (-)-5-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 2.63 g (R)-1-(5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B de dans 26.5 mL d'éthanol sont ajoutés 26.5 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 250 mL d'eau. Addition de la soude 2N jusqu'au PH=10. Le milieu est extrait avec 200 mL de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche de silice : éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 1.11 g de (-)-5- fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,24 ; [M+H]+ : m/z 152 ; PR= -7.9+1-0.4. C=3.023mg/0.5ML DMSO Exemple de référence 5 : 4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole F N H A une solution de 1 g de 4,5-difluoro-2-méthyl-indole dans 20 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 25 5°C, sont ajoutés progressivement 750 mg de cyanoborohydrure de 9820 sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures et 5 mL d'eau sont ajoutés. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, puis traité avec 60 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après agitation pendant 1 heure puis décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure saturée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 80/20 v/v. On obtient ainsi 0,37 g de 4-hydroxy-2-méthyl-indoline sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz, CDC13) : 1,17 (d, J=6,2 Hz, 3 H) ; 2,54 (dd, J=7,7 et 16,0 Hz, 1 H) ; 3,13 (dd, J=8,8 et 16,0 Hz, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 5,75 (m large, 1 H) ; 6,17 (dd, J=3,5 et 8,6 Hz, 1 H) ; 6,89 (td J=8,6 et 11,4 Hz, 1 H) Exemple de référence 6 : 2-methyl-5,6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : 4,5,-Difluoro-2-iodo-ainline A une suspension de 6.45 g de 3,4-difluoroaniline dans 250 mL d'eau, sont ajoutés, à la température ambiante, 16.5 g d'iode et 6.3 g de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 1 heure. 2969610 100 Addition d'une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis extraction 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organique sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrée sous pression réduite pour donner 12 g de 4,5,-difluoro-2-iodo-ainiline dont les 5 caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ : m/z 256 ; pic de base : m/z 297 10 Etape 2 : 4,5-Difluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine A une solution de 19 g de 4,5,-difluoro-2-iodo-ainiline dans 150 mL de 15 trietyhlamine, sont ajoutés, à la température ambiante, 426 mg d'iodure de cuivre (1) et 523 mg du bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride. La suspension est refroidit à -30°C dans un bain de carboglace/éthanol. D'autre part, 20 mL de propyne sont condensés par barbotage dans un piège refroidit à -70°C à l'aide d'un mélange de carboglace/méthanol. Le propyne est 20 additionné sur la suspension refroidit à -30°C. Le bain refroidissant est gardé. On laisse la température monter à l'ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'eau et à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, 25 filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/dichlorométhane 80/20 pour donner 2969610 101 10.8 g de 4,5-difluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ : m/z 168 Etape 3 : 5,6-Difluoro-2-methyl-indole 10 A une solution de 10.8 g du 4,5-difluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine dans 100 mL de DMF, sont ajoutés 246 mg d'iodure de cuivre (1). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié sur colonne 15 de silice, éluant : cyclohexane/dichlorométhane 90/10 pour donner 7.2 g de 5,6-difluoro-2-methyl-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,94; [M-H]- : m/z 166 20 Etape 4 : 5,6-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole 5 102 A une solution de 7.2 g du 5,6-difluoro-2-méthylindole dans 220 mL d'acide acétique refroidit à 15°C, sont ajoutés en 3 fois 8.11 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 15°C pendant 30 minutes puis 4 heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidit de nouveau à 5°C. Addition de 900 mL d'eau glacée. Addition de l'ammoniaque 300/0 jusqu'au PH = 9. Extraction 3 fois au dichlorométhane. Les phases organique sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 6.3 g de 5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Etape 5 : (R)-1-(5,6-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A 20 Et (R)-1-(5,6-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B 2969610 103 Les produits sont préparés en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (Etape 2) à partir de 6.3 g du (5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole et de 6.8 g d'acide o-benzyl-D-lactique. Après purification 5 sur colonne de silice, on obtient 6.45 g de (R)-1-(5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,11 ; 10 M+H]+ : m/z 332 ; pic de base: m/z 260 Et 6.29 g de (R)-1-(5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxypropan-1-one : diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 15 Temps de rétention Tr (min) = 1,10 ; [M+H]+ : m/z 332 ; pic de base : m/z 260 Etape 6a : (+)-5,6-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole 2969610 104 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 4 (Etape 3) à partir de 6.45 g du (R)-1-(5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A et de 64.5 mL d'acide chlorhydrique 370/0. 5 Après purification sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10, on obtient 2.7 g de (+)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 170 ; 10 Pouvoir rotatoire : aD= +17.6+1-0.7. C= 1.834mg/0.5ML DMSO Etape 6b : (-)-5,6-Difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole 15 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple référence 4 (Etape 3) à partir de 6.29 g du (R)-1-(5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B et de 63 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Après purification sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 20 90/10 , on obtient 2.76 g de (-)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Pouvoir rotatoire : aD= -6.7+1-0.6. C=1.832mg/0.5ML DMSO Exemple de référence 7 : 4-Bromo-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole 2969610 105 H A une solution de 8,90 g de 4-bromo-2-méthyl-indole (qui peut être préparé selon le brevet US2010/160647 Al, 2010) dans 310 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 5 14°C, sont ajoutés progressivement 7,99 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 14°C pendant 15 minutes, puis il est laissé se réchauffer à température ambiante. Après 2 heures, le mélange réactionnel est versé dans un erlen contenant de l'eau glacée (200mL) puis le pH est amené jusqu'à 10 9 avec une solution d'ammoniaque aqueux. Le milieu réactionnel est extrait avec du dichlorométhane (2x200 mL) puis les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice 15 en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (90/10), on obtient 5,92 g de 4-bromo-2-méthyl-indoline. Exemple de référence 8 : (+)-4-Fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole et (-)-4-Fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 A une solution de 5 g de 3-fluoro-2-méthyl-aniline dans 25 mL de tetrahydrofuranne, sont ajoutés 9,9 g de di-tert-butyl-dicarbonate. 25 Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 16 20 2969610 106 heures, puis il est refroidi à température ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans 20 mL de cyclohexane et le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, essoré puis séché sous pression réduite à 40°C. On obtient ainsi 7,1 g de (3-fluoro-2- 5 méthyl-phényl)-carbamate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc brillant dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : El : [M]+. m/z = 225 méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,04 ; 10 [M+H-tBu]+ : m/z 170 ; mic de base m/z : 211 Point de fusion (Kofler) : 72°C Etape 2 A une solution de 0,5 g de (3-fluoro-2-méthyl-phényl)-carbamate 15 de tert-butyle dans 10 mL de tetrahydrofuranne sous argon et refroidie à -40°C, sont additionnés au goutte à goutte 4,3 mL d'une solution de sec-butyllithium 1,3 M dans le cyclohexane/ hexane 98/2 v/v en maintenant la température entre -40°C et -30°C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à -50°C, puis une solution de 0,27 mL 20 de N-méthoxy-N-méthyl-acétamide dans 4 mL de tetrahydrofuranne est additionnée au goutte à goutte en maintenant la température entre -50°C et -40°C. Le mélange est ensuite laissé se réchauffer à environ - 10°C, puis agité à cette température pendant 0,5 heure. Il est ensuite traité avec 5,6 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis dilué 25 avec 20 mL d'éther diéthylique et laissé se réchauffer à température ambiante sous agitation pendant 1 heure. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 40 mL d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3x40 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 30 g silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 90/10 v/v, à un débit 2969610 107 de 30 mL/ min, puis sur une cartouche de 30 g silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur, à un débit de 30 mL/ min. On obtient ainsi 0,38 g de [3-fluoro-2-(2-oxo-propyl)-phényl]-carbamate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques 5 sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : El : [M]+. m/z = 267 méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,93 ; [M+Na]+ : m/z 290 ; 10 Etape 3 A une solution de 0,35 g de [3-fluoro-2-(2-oxo-propyl)-phényl]-carbamate de tert-butyle dans 13 mL de dichlorométhane anhydre à 15 température ambiante, sont additionnés 1,43 mL d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 24h, puis il est dilué avec 27 mL de dichlorométhane et traité avec 25 mL d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 50/0. Après agitation à température 20 ambiante pendant 1 heure puis décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 25 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure saturée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,19 g de 4- 25 fluoro-2-méthyl-indole sous forme d'une huile rougé foncé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz, CDC13): 2,46 (s, 3 H) ; 6,30 (m large, 1 H) ; 6,74 (dd, J=7,9 et 10,6 Hz, 1 H) ; 7,02 (dt, J=4,9 et 7,9 Hz, 1 H) ; 7,08 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,95 (m étalé, 1 H) 30 Spectrométrie de Masse : El : [M]+. m/z = 149 Etape 4 2969610 108 A une solution de 2,87 g de 4-fluoro-2-méthyl-indole dans 98 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 14°C, sont ajoutés progressivement 3,63 g de cyanoborohydrure de 5 sodium. Le mélange réactionnel est laissé se réchauffer à température ambiante. Après 2 heures, le mélange réactionnel est versé dans un mélange d'eau et de glace, puis il est traité avec une solution d'ammoniaque à 280/0 jusqu'à pH 9. Le mélange est ensuite extrait deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont 10 réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de 300 g de silice, en éluant avec un gradient heptane/ acétate d'éthyle 100/0 à 90/10 v/v. On obtient ainsi 2,19 g de 4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'une huile incolore dont 15 les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,49 (dd partiellement masqué, J=7,6 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,08 (dd, J=9,0 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H) ; 5,87 (s large, 1 H) ; 6,20 à 6,31 (m, 2 H) ; 6,90 (td, J=5,9 et 8,1 Hz, 1 H) 20 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,50 ; [M+H]+ : m/z 152 Etape 5 25 A une solution de 0,76 g d'acide o-benzyl-D-lactique dans 3,5 mL de diméthylformamide sous argon, sont ajoutés 0,69 mL de pyridine et 1,05 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à temprérature 30 ambiante pendant 10 minutes, puis 0,64 g de 4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole est additionné. Le mélange réactionnel est agité à temprérature ambiante pendant 20 heures, puis il est traité avec 20 mL 2969610 109 d'eau et extrait avec 3x15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 15 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 90 g 5 de silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur, puis sur une cartouche de 100 g de silice 15-40 pm, en éluant avec de l'heptane pur puis avec des mélanges heptane/ acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 v/v, à un débit de 85 mL/ min. On obtient ainsi 0,33 g du diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl- 10 2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'une huile incolore et 0,38 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy-1-(-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'un solide blanc. Un deuxième essai dans des conditions identiques à partir de 1,85 g d'acide o-benzyl-D-lactique et de 1,55 g de 4-fluoro-2-méthyl- 15 indoline permet d'obtenir 1,39 g du diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'une huile incolore et 1,34 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy-1-(-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'un solide blanc. 20 Les deux lots de diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sont réunis et dissous dans 75 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange est filtré sur papier puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,66 g du diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl- 25 2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'une huile visqueuse jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 1,39 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,71 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,29 (dd partiellement masqué, J=8,8 et 16,3 Hz, 1 H) ; 4,46 à 4,56 (m, 3 H) ; 4,75 (m, 1 H) ; 30 6,91 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,19 à 7,37 (m, 6 H) ; 7,87 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,09 ; no [M+H]+ : m/z 314 ; [M+Na]+ : m/z 336 ; pic de base- : m/z 242 Les deux lots de diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy- 1 -(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-propan-1-one sont réunis et dissous dans 75 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange est filtré sur papier puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,70 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 1,40 (d, J=6,5 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 3,28 à 3,37 (m partiellement masqué, 1 H) ; 4,40 à 4,57 (m, 3 H) ; 4,66 (m, 1 H) ; 6,90 (dt, J=0,8 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,20 à 7,39 (m, 6 H) ; 7,91 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 314 ; [M+Na]+ : m/z 336 ; pic de base : m/z 242 Etape 6 A une solution de 1,66 g du diastéréoisomère (1) de la (R)- 2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one dans 200 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 8 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 40 heures, puis il est refroidi à temprérature ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 250 mL d'eau, alcalinisé avec de la soude concentrée jusqu'à pH 14, puis le mélange est extrait avec 3x200 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec de l'heptane pur puis avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 95/5 à un débit de 50 mL/ min, puis sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du cyclohexane 2969610 111 pur puis avec un mélange cyclohexane/ dichlorométhane 70/30, à un débit de 50 mL/ min. On obtient ainsi 0,50 g de (+)-4-fluoro-2-méthylindoline sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,49 (dd partiellement masqué, J=7,6 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,08 (dd, J=8,8 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H) ; 5,87 (s large, 1 H) ; 6,21 à 6,28 (m, 2 H) ; 6,90 (dt, J=5,9 et 8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ; [M+H]+ : m/z 152 Pouvoir rotatoire : ap = +40,8° +1-0,9 (c = 2,223 mg dans 0,5 mL de DMSO) 15 Etape 6 A une solution de 1,69 g du diastéréoisomère (2) de la (R)- 2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one dans 200 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 8,2 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux 20 sous agitation pendant 40 heures, puis il est refroidi à temprérature ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 200 mL d'eau, alcalinisé avec de la soude concentrée jusqu'à pH 14, puis le mélange est extrait avec 3x200 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées 25 sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du cyclohexane pur puis avec un mélange cyclohexane/ dichlorométhane 70/30, à un débit de 50 mL/ min. On obtient ainsi 0,56 g de (-)-4-fluoro-2-méthyl- 30 indoline sous forme d'une huile jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : 5 10 2969610 112 Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,18 (d, J=6,2 Hz, 3 H) ; 2,49 (dd partiellement masqué, J=7,6 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,08 (dd, J=9,0 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H); 5,87 (s large, 1 H) ; 6,20 à 6,29 (m, 2 H) ; 6,90 (dt, J=5,9 et 8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,49 ; [M+H]+ : m/z 152 Pouvoir rotatoire : ap = -33,7° +1-0,7 (c = 2,741 mg dans 0,5 mL de DMSO) Exemple de référence 9 : 6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : 5-Fluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine 15 A une solution de 5 g de 5-fluoro-2-iodo-ainiline dans 150 mL de trietyhlamine, sont ajoutés, à la température ambiante, 121 mg d'iodure de cuivre (1) et 148 mg du bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride. La suspension est refroidit à -30°C dans un bain de carboglace/éthanol. D'autre 20 part, 10 mL de propyne sont condensés par barbotage dans un piège refroidit à -70°C à l'aide d'un mélange de carboglace/méthanol. Le propyne est additionné sur la suspension refroidit à -30°C. Le bain refroidissant est gardé. On laisse la température monter à l'ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec sous 25 pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'eau et à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur 5 10 2969610 113 colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 95/05 pour donner 1.7 g de 5-difluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 5 Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ; [M+H]+ : m/z 150 ; Etape 2 : 6-Difluoro-2-methyl-indole A une solution de 1.7 g du 5-difluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine dans 50 mL de DMF, sont ajoutés 43 mg d'iodure de cuivre (1). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est 15 concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 1.1 g de 6-fluoro-2-methyl-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,89 ; [M+H]+ : m/z 150 ; Etape 3 : 6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole 10 20 114 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de reference 2 (Etape 1) à partir de 1.4 g du 6-fluoro-2-methyl-indole, de 51 ml d'acide acétique et de 1.9 g de cyanoborohydrure de sodium. Après purification sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10, on obtient 1.33 g de 6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 4 : (R)-1-(6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one: 10 diastéréoisomère A Et (R)-1-(6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one: diastéréoisomère B Les produits sont préparés en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (Etape 2) à partir de 1.33 g du (6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole et de 2.1 g d'acide o-benzyl-D-lactique. Après purification sur colonne de silice, on obtient 1.3 g de (R)-1-(6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro- 20 indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A dont les caractéristiques sont les suivantes : 15 2969610 115 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,09 ; [M+H]+ : m/z 314 ; pic de base : m/z 242 5 Et 1.13 g de (R)-1-(6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxypropan-1-one : diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 314 ; [M+Na]+ : m/z 336 ; pic de base : m/z 242 Etape 5a : (+)-6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (Etape 3) à partir de 1.3 g du (R)-1-(6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A et de 13 mL d'acide chlorhydrique 370/0. 20 Après traitement, on obtient 547 mg de (+)-6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ; [M+H]+ : m/z 152 ; Pouvoir rotatoire : aD= +35.0+1-0.7. C=2.899mg/0.5ML DMSO 25 Etape 5b : (-)-6-Fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 1 (Etape 3) à partir de 1.13 g du (R)-1-(6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B et de 12 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Après traitement, on obtient 540 mg de (R)-6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-phenoxy-propan-1-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ; [M+H]+ : m/z 152 ; Pouvoir Rotatoire aD= -32.6+1-1.0. C=1.506mg/0.5ML DMSO Exemple de référence 10 : 4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : 3-chloro-4-fluoro-2-iodo-aniline CI A une suspension de 50 g de 3-chloro-4-fluoroaniline dans 800 mL d'eau, sont ajoutés, à la température ambiante, 113.3 g d'iode et 43.3 g de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 heures. Addition d'une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis extraction 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organique sont réunies, 116 2969610 117 séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 95/05 puis 85/15 pour donner 40.9 g du 5-chloro-4-fluoro-2-iodo-ainline dont les caractéristiques sont les suivantes : 5 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 5,29 (s large, 2 H) ; 6,87 (d, J=6,9 Hz, 1 H) ; 7,61 (d, J=8,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,99 ; [M+H]+ : m/z 272 ; pic de base : m/z 313 10 et 12.5 g de 3-chloro-4-fluoro-2-iodo-ainline dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 5,38 (s large, 2 H) ; 6,76 (dd, J=4,8 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=8,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A 15 Temps de rétention Tr (min) = 0,95 ; [M+H]+ : m/z 271 Etape 2 : 3-chloro-4-fluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine ci 20 A une solution de 9 g de 3-chloro-4-fluoro-2-iodo-ainline dans 160 mL de trietyhlamine, sont ajoutés, à la température ambiante, 364 mg d'iodure de cuivre (1) et 470 mg du bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride. La suspension est refroidit à -30°C dans un bain de carboglace/éthanol. D'autre part, environ 20 mL de propyne sont condensés par barbotage dans un piège 2969610 118 refroidit à -70°C à l'aide d'un mélange de carboglace/méthanol. Le propyne est additionné sur la suspension refroidit à -30°C. Le bain refroidissant est gardé. On laisse la température monter à l'ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec sous 5 pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 1.76 g de 3-chloro-4-fluoro-2-prop-1-ynyl-phenylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,92 ; 10 [M+H]+ : m/z 184 ; pic de base : m/z 149 Etape 3 : 4-chloro-5-fluoro-2-méthylindole ci 15 A une solution de 1.56 g du 3-chloro-4-fluoro-2-prop-1-ynylphenylamine dans 17 mL de DMF, sont ajoutés 32 mg d'iodure de cuivre (1). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 45 minutes. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié sur colonne 20 de silice, éluant : heptane/toluène 70/30 pour donner 0.5 g de 4-chloro-5-fluoro-2-méthylindole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,01 ; [M-H]- : m/z 182 9 Etape 4 : 4-Chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole et A une solution de 700 mg du 4-chloro-5-fluoro-2-méthylindole dans 16 mL d'acide acétique refroidit à 15°C, sont ajoutés en une fois 719 mg de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 15°C pendant 10 minutes puis 90 minutes à la température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidit de nouveau à 5°C. Addition de l'eau glacée. Addition de l'ammoniaque 300/0 jusqu'au PH = 9. Extraction à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 683 mg de 4-chloro-5-fluoro-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 186 ; Exemple de référence 11 : Synthèse de la (-)-2-isopropyl-indoline : Etape 1 A une solution de 5,0 g de 2-isopropyl-indole dans 50 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 15°C, sont ajoutés progressivement 4,65 g de cyanoborohydrure de 120 sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 15°C pendant 2 heures, puis il est traité avec 25 mL d'eau. Il est ensuite refroidi à une température voisine de 5°C et alcalinisé par ajout progressif de soude en poudre. Le mélange réactionnel est laissé se réchauffer à température ambiante puis il est agité pendant 16 heures. Le précipité est filtré sur verre fritté et lavé avec 50 mL d'eau puis 50 mL d'acétate d'éthyle. Le filtrat est dilué avec 50 mL d'eau et 70 mL d'acétate d'éthyle puis décanté. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure saturée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 90 g de silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 95/5 v/v, à un débit de 50 mL/ min. On obtient ainsi 4,0 g de (±)-2-isopropyl-indoline sous forme d'une huile incolore qui cristallise en un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,41 ; [M+H]+ : m/z 162 Etape 2 A une solution de 4,36 g d'acide o-benzyl-D-lactique dans 17 mL de N,N-diméthylformamide sous argon, sont ajoutés 3,9 mL de pyridine et 6,15 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à temprérature ambiante pendant 15 minutes, puis une solution de 3,9 g de (±)-2-isopropyl-indoline dans 3 mL de N,N-diméthylformamide est additionnée. Le mélange réactionnel est agité à temprérature ambiante pendant 16 heures, puis il est versé dans un mélange de 100 mL d'eau et 80 mL d'acétate d'éthyle et décanté. La phase organique est 121 séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x80 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 60 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 400 g de silice 15-40 pm, en éluant avec de l'heptane pur, puis avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 95/5 v/v, à un débit de 100 mL/ min. On obtient ainsi 3,20 g du diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(2-isopropyl-2,3- dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'une huile jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 0,52 (d large, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,81 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 1,37 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 1,84 (m étalé, 1 H) ; 2,84 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 3,10 (dd, J=9,7 et 16,6 Hz, 1 H) ; 4,27 à 4,57 (m, 4 H) ; 7,01 (dt, J=1,3 et 7,8 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,25 à 7,38 (m, 5 H) ; 8,01 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,15 ; [M+H]+ : m/z 324 ; [M+Na]+ : m/z 346 et 3,55 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy-1-(2- isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 0,53 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,83 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 1,40 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 1,86 (m, 1 H) ; 2,87 (d, J=16,6 Hz, 1 H) ; 3,19 (dd, J=9,7 et 16,6 Hz, 1 H) ; 4,24 à 4,62 (m, 4 H) ; 7,01 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,25 à 7,42 (m, 5 H) ; 8,06 (d, J=7,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,13 ; [M+H]+ : m/z 324 ; [M+Na]+ : m/z 346 Etape 3 122 A une solution de 1,2 g du diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one dans 34 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 5,6 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à 120°C sous micro-ondes pendant 1 heure, puis il est refroidi à temprérature ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est refroidi dans un bain de glace et repris dans 200 mL d'eau, puis alcalinisé avec de la soude concentrée. Le mélange est extrait avec 2x150 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 150 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 95/5 v/v à un débit de 50 mL/ min, puis sur une cartouche de 30 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du cyclohexane pur puis avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 98/2, à un débit de 30 mL/ min. On obtient ainsi 0,40 g de (-)-2-isopropyl-indoline sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 0,87 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 1,64 (m, 1 H) ; 2,58 (dd, J=9,6 et 15,8 Hz, 1 H) ; 2,95 (dd, J=9,0 et 15,8 Hz, 1 H) ; 3,46 (m, 1 H) ; 5,62 (d large, J=3,3 Hz, 1 H) ; 6,35 à 6,49 (m, 2 H) ; 6,85 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 6,94 (d, J=7,5 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,41 ; [M+H]+ : m/z 162 Pouvoir rotatoire : ap = -17,7° +1-0,6 (c = 0,5 % dans le DMSO) Exemple de référence 12 : Synthèse de la (+)-2-isopropyl-indoline : 3 Etape 1 A une solution de 1,2 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2- benzyloxy-1-(2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one dans 34 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 5,6 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à 120°C sous micro-ondes pendant 1 heure, puis il est refroidi à temprérature ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 mL d'eau, puis alcalinisé avec de la soude concentrée. Le mélange est extrait avec 2x120 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du cyclohexane pur, puis avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 95/5 v/v à un débit de 50 mL/ min, puis sur une cartouche de 30 g de silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 98/2, à un débit de 30 mL/ min. On obtient ainsi 0,26 g de (+)-2-isopropyl-indoline sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 0,87 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 1,63 (m, 1 H) ; 2,57 (dd, J=9,6 et 15,8 Hz, 1 H) ; 2,95 (dd, J=9,0 et 15,8 Hz, 1 H) ; 3,47 (m, 1 H) ; 5,65 (d large, J=3,3 Hz, 1 H) ; 6,39 à 6,51 (m, 2 H) ; 6,86 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 6,94 (d, J=7,5 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,41 ; [M+H]+ : m/z 162 Pouvoir rotatoire : ap = +26,9° +1-0,9 (c = 0,5 % dans le DMSO) 4 Exemple 44: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. Partie pharmacoloqique : Protocoles expérimentaux Procédures expérimentales in vitro L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d'AKT est mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker detection de Meso Scale Discovery décrite ci-dessous. Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery (Test A): Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la sérine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery : kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151 CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K151O0D). L'anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit #K151 CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajoût d'un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l'addition d'un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit. 125 Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits (TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 pl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 100/0 de sérum de veau foetal (SVF Gibco, #10500-056) et 10/0 Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 50/0 CO2, pendant une nuit. Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 50/0 CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.10/0. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10pM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10pM. Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50p1 de tampon de lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d'inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont lysées pendant 1H à 4°C sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -20°C ou à -80°C. Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1h à température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Multispot 96 puits du kit MSD et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25p1 de la solution MSD sulfo-tag detection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150p1 de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les plaques sont lues immédiatement sur l'instrument S12400 de Meso Scale Discovery. 126 L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.10/0 DMSO sont considérés comme le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1- «essaimin)/(max-min)))x100. L'activité du produit est traduite en C150, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (C150 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C150s. Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après: Tableau de résultats pharmacoloqiques : exemple Test A IC50 (nM) Exemple 1 5 Exemple 2 5 Exemple 3 1 Exemple 4 35 Exemple 5 14 Exemple 6 24 Exemple 7 45 Exemple 8 52 Exemple 9 115 Exemple 10 22 Exemple 11 Exemple 12 57 Exemple 13 5 Exemple 14 2 Exemple 15 28 REVENDICATIONS, 1) Produits de formule (1): R3 dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou alcoxy, les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un 15 radical alkyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; 20 lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition 129 avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 2) Produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, chlore ou brome ou un radical hydroxyle ; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle , éthyle ou isopropyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 3) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant aux formules suivantes : - 2-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 2969610 130 - 2-[2-(4-chloro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-chloro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 5 -2-[2-(4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- 10 (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-hydroxy-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-hydroxy-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 15 -2-{2-[(3R)-4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(3S)-4-hydroxy-3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- 20 (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 25 -2-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 2969610 131 - 2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 5 -2-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- 10 (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 15 -2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol- 1 -yl]-2-oxoéthyl}-6- 20 (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 25 -2-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 132 - 2-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl} -3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(31-1)-one - 2-{2-[(2R)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-6-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2R)-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-{2-[(2S)-4-chloro-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one -2-{2-[(2R)-2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-oxo-éthyl} -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one - 2-{2-[(2S)-2-isopropyl-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2-oxo-éthyl} -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one - 2-[1-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one - 2-[2-((R)-2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one -2-[2-((S)-2-éthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 2969610 133 4) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1A tel que défini ci-après. Schéma 1A: dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et-R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 5) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1B tel que défini ci-10 après. Schéma 1B : 54 R R I N I OX~R O~N Il II p~~ _ O~N0 Y+ N OI CN D 0 c Co~ (I)-b dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R5' et-R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 6) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une 5 quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1C tel que défini ci-après. Schéma 1C: Y = Na, Li, K (Boc)2O R,X X= CI, Br, I, OTf ou (PhS02)2N-F R~X X = CI, Br, 1 ou OTf R1 H N CND J R6 Ci (1)-d o RX X= CI, Br, I, OTf CoD K H C7 C dans lequel les substituants R, R1, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 7) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une 5 quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1C tel que défini ci-après. Schéma ID:6 CCI McONa 1 N CI L CI M YN O CI N LiHMDS/AcOEt Me0 THF/-78°C N OEt i Il II R5 R5 Coi dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et-R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 8) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). 9) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à la revendication 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). 10) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 2969610 137 10) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers. 5 11) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. 12) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des 10 revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 13) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs 15 primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. 14) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 3, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. 15) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 3, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. 2969610 138 16) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 comme inhibiteurs de phosphorylation de AKT(PKB) 17) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de 5 formules C, D, E et F tels que définis à l'une quelconque des revendications 4 à 6 ci-dessus et rappelés ci-après : R R N_ NO N ~ N O N = R2 C~ cND Y Na, Li, K o o C,E D, F R3 R5' R4 R5 H s R6 dans lesquels R, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont la définition indiquée à la revendication 1, ces produits étant sous toutes les formes isomères possibles 10 racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, 15 20