Brevet FR2964876A1 — publié le 20120323

L'invention porte sur un médicament gazeux à base de xénon gazeux permettant, après inhalation, de maintenir ou préserver, voire d'améliorer, la perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère, en particulier chez l'être humain. Les sténoses carotidiennes ou rétrécissements de la voie de circulation au sein de l'artère carotide, se développent chez les patients hypertendus, diabétiques, dyslipidémiques, tabagiques et accompagnent fréquemment une maladie coronarienne, notamment angor ou antécédents d'infarctus, comme enseigné par N.J. Clark et al. ; Anesthésie en chirurgie vasculaire ; In Miller RD, Eds. Anesthésie; Paris ; Flammarion, 1996, 1851-1896 ou par F Bonnet ; Anesthésie en chirurgie vasculaire ; In Samii k, Ed. Anesthésie et réanimation chirurgicale; Paris ; Flammarion 1992 : 560-577. Les sténoses carotidiennes constituent donc un obstacle par présence d'une plaque intra artérielle. L'endartériectomie carotidienne est l'opération chirurgicale qui permet de retirer l'obstruction dans l'artère carotide par curetage. C'est la technique la plus couramment utilisée actuellement. Après exposition et clampage de la bifurcation carotidienne par pose d'un clamp, c'est-à-dire une sorte de pince à mors longs et souples, permettant d'interrompre temporairement la circulation du sang , une ouverture de l'artère ou artériotomie est réalisée sur la face antérieure de la carotide primitive et prolongée sur la carotide interne. L'endartériectomie est menée dans un plan de clivage qui se situe sur la partie externe de la média. L'artériotomie est ensuite fermée soit directement, soit avec l'interposition d'un patch prothétique. Une endartériectomie carotidienne se fait classiquement sous anesthésie générale. Toutefois, une telle anesthésie pose le double problème de l'équilibre hémodynamique périopératoire et du monitorage neurologique pendant la période de clampage artériel, pour dépister les ischémies dues au clampage, entraînant la constitution d'un infarctus cérébral. Assurer une perfusion cérébrale permet de limiter le risque de séquelles en cas d'ischémie due au clampage et de prévenir hypoxie et hypercapnie (sans hypocapnie profonde) qui sont responsables de vasodilatation et de vol vasculaire intracrânien. L'endartériectomie carotidienne impose un clampage de la carotide interne. Durant la période de clampage de la carotide interne, la perfusion cérébrale est assurée par les autres axes vasculaires. Ainsi, le polygone de Willis ou cercle artériel du cerveau est un système de connections artérielles situées à la base du cerveau, permettant un apport continu de sang pour le fonctionnement de ce dernier. En effet, les anastomoses entre les artères arrivant au cerveau permettent de compenser, dans une certaine limite, l'insuffisance d'une artère. Le polygone de Willis est en fait formé, d'une part, de deux artères carotides internes (droite et gauche), d'où sont issues les deux artères cérébrales antérieures (droite et gauche), ces dernières étant jointes par l'artère communicante antérieure (la continuité des artères carotides internes forme les artères cérébrales moyennes ou artères sylviennes) et, d'autre part, d'un tronc basilaire, issu de la fusion des deux artères vertébrales, d'où naissent deux artères cérébrales postérieures droite et gauche) et d'où naissent également deux artères communicantes postérieures (droite et gauche) qui servent a relier les artères cérébrales postérieures aux artères carotides internes. Pour maintenir une perfusion cérébrale suffisante durant le clampage de la carotide interne, l'augmentation de la pression artérielle systolique (PAS) systémique est habituellement recommandée. Pour ce faire le recours à l'injection intraveineuse d'agents vasopresseurs est fréquent. Toutefois, lors de cette procédure chirurgicale on observe que la PAS systèmique n'est pas égale à la pression dans le polygone de Willis, c'est-à-dire le système de suppléance vasculaire permettant au cerveau de recevoir du sang nutritif même si une des artères du cou est lésée ou bouchée, et il est décrit un gradient de pression (GP), c'est-à-dire un différentiel entre la PAS systémique mesurée au niveau d'un cathéter artériel radial (artère du poignet) controlatéral à la chirurgie et la pression artérielle dans la carotide clampée. Ce gradient de pression témoigne d'une moins bonne pression de perfusion au niveau cérébral durant l'anesthésie. Le problème qui se pose est dès lors de pouvoir non seulement réaliser une anesthésie efficace du patient devant subir une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale mais aussi de maintenir une perfusion sanguine per-opératoire suffisante au niveau cérébral. Dit autrement, le problème est de pouvoir proposer une composition anesthésique comprenant un composé anesthésique efficace, à élimination rapide et dont l'usage est compatible avec une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale, c'est-à-dire ayant peu ou pas de retentissement hémodynamique afin de diminuer le risque d'atteinte cérébrale post-opératoire par défaut de perfusion sanguine per-opératoire. La solution de l'invention est une composition anesthésique gazeuse à base de xénon pour une utilisation par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère. Selon le cas, la composition anesthésique gazeuse de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - le xénon dans la composition gazeuse est à une concentration de 50% à 70% en volume. - le xénon est utilisé en association avec au moins un agent anesthésique injectable. De préférence, l'agent anesthésique injectable est un composé morphinique. Avantageusement, le composé morphinique est choisi parmi le remifentanil, le sulfentanil, le fentanyl, et l'alfentanil. A titre indicatif, les dosages pour ces composés morphiniques peuvent les suivants : remifentanil (de 0.2.à 0.5 gg/kg/min.), sulfentanil (environ 10µg bolus), le fentanyl (de 0.05 à 1 mg) et l'alfentanil (de 50 à 100 gg/kg). En fait, le xénon est toujours associé à un tel agent anesthésique injectable pour permettre de lutter contre la douleur engendrée par l'intervention chirurgicale chez le patient. - le xénon est utilisé comme seul agent hypnotique. En effet, le xénon est généralement utilisé seul, c'est-à-dire sans agent hypnotique supplémentaire. Cependant, le xénon peut être utilisé avec un tel agent hypnotique supplémentaire lorsque le patient est « difficile. Dans ce cas, le xénon peut être utilisé en en association avec un agent anesthésique hypnotique injectable par voie intra-veineuse ou administrable par voie inhalée. Selon le cas, l'agent hypnotique injectable et est choisi parmi le propofol (dosage de 1 à 5 mg/kg ou cible de 1.5 gg/ml) et l'étomidate (dosage de 0,15 à 0,4 mg/kg), ou l'agent hypnotique est inhalable et est choisi parmi le sevoflurane, le desflurane et l'isoflurane (selon leur concentration alvéolaire minimale -CAM- respectives.). - le mammifère est un être humain, c'est-à-dire un homme ou une femme, y compris les enfants, les adolescents, ou tout autre groupe d'individus. - le xénon gazeux est mélangé avec un gaz contenant de l'oxygène, en particulier le xénon est mélangé avec de l'oxygène pur, un mélange air/02 ou un mélange N2/02. - le xénon est administré préalablement, simultanément et/ou postérieurement à l'administration de l'agent anesthésique injectable. - le xénon est administré postérieurement à l'administration de l'agent anesthésique injectable. - la composition gazeuse contient une proportion volumique de xénon comprise entre 50 et 70% en volume. - le xénon est mélangé avec au moins 25% en volume d'oxygène, préférentiellement avec au moins 30% d'oxygène. - l'administration de xénon gazeux débute, après que le patient ait été anesthésié au moyen de l'agent anesthésique injectable, de préférence lorsque le patient est endormi et intubé. - l'administration de xénon gazeux par inhalation se fait via un respirateur d'anesthésie. - l'administration de xénon se poursuit durant toute la durée de la chirurgie, de préférence jusqu'au réveil et à l'extubation du patient. - l'anesthésie générale est induite par l'agent anesthésique injectable. La solution de l'invention est donc basée sur une utilisation d'une composition anesthésique administrable au patient par inhalation, laquelle contient une proportion efficace de xénon gazeux, typiquement entre environ 50 et 70 % en volume, pour obtenir et/ou pour maintenir une anesthésie, seul ou combiné à un autre produit anesthésique. En effet, le xénon inhalé par un patient à une concentration comprise entre 50 et 70 % en volume contribue, en association avec un ou des produits morphiniques, à maintenir une anesthésie générale permettant la réalisation d'actes chirurgicaux, en particulier une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide. Le xénon gazeux est administré au patient, une fois que le patient est endormi et intubé, par inhalation via un respirateur d'anesthésie, par exemple le respirateur de référence Félix Dua1TM commercialisé par Air Liquide Médical Systèmes, en association avec un minimum de 30 % en volume d'oxygène, et ce durant toute la durée de la chirurgie, c'est-à-dire jusqu'au réveil et à l'extubation du patient. Lors de la maintenance de l'anesthésie avec du xénon, il a pu être constaté que les paramètres hémodynamiques sont stables, avec des valeurs de pression artérielle systolique systémique plus élevées qu'avec les agents anesthésiques inhalés ou IV habituels, ce qui permet, lors d'une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide, d'assurer une bonne hémodynamique et donc de diminuer le risque d'atteinte cérébrale post-opératoire par défaut de perfusion sanguine per-opératoire. De plus, le xénon maintient la pression de perfusion du cerveau ou prévient une diminution de celle-ci en ne provoquant pas un gradient de pression majeur entre la circulation systémique et la circulation cérébrale. Le xénon gazeux selon l'invention sert donc à fabriquer une composition anesthésique gazeuse administrable par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère, en particulier dans cette anesthésie générale a été induite par un agent anesthésique classique, notamment un agent i.v. injectable, par exemple le propofol en association avec un morphinique i .v, par exemple le remifentanil. En d'autres termes, la composition anesthésique gazeuse à base de xénon inhalable selon l'invention peut être utilisée dans une méthode de traitement d'un patient devant subir une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale comprenant les étapes de : a) sélectionner un patient devant subir une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale, b) induire une anesthésie chez le patient au moyen d'un (ou plusieurs) agent anesthésique injectable jusqu'à obtention d'une anesthésie générale et d'un endormissement dudit patient, c) intuber le patient, d) débuter, subséquemment aux étapes b) et c), l'administration par inhalation audit patient d'une composition gazeuse à base de xénon gazeux, de préférence un mélange gazeux contenant de 50 à 70% en volume de xénon et au moins 25 à 30% en volume d'oxygène. e) opérer une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide chez ledit patient, f) poursuivre l'administration de xénon pendant au moins l'étape e), de préférence jusqu'au réveil et à l'extubation du patient, de manière à maintenir ou à préserver la perfusion cérébrale du patient et à obtenir une hémodynamique stable. Durant les étapes, d) et f), l'administration de xénon gazeux par inhalation se fait via un respirateur d'anesthésie, par exemple le respirateur Félix Dua1TM commercialisé par Air Liquide Médical Système. Le xénon ou mélange gazeux à base de xénon constituant la composition gazeux anesthésique de l'invention est préférentiellement conditionné en bouteille de gaz sous pression ou sous forme liquide, par exemple dans une bouteille d'un à plusieurs litres (contenant en eau) et à une pression comprise entre 2 et 300 bar. Le xénon ou mélange gazeux à base de xénon constituant la composition gazeux anesthésique de l'invention peut se présenter sous forme «prêt à l'emploi », par exemple en pré-mélange avec de l'oxygène (30% en volume ou plus), ou alors être mélangé sur site lors de son utilisation, notamment avec de l'oxygène et éventuellement un autre composé gazeux, par exemple de l'azote. Exemple Les essais exposés ci-après ont été réalisés pour démontrer les effets positifs d'une inhalation de xénon dans le cadre d'une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale. L'étude a été réalisée chez 24 patients programmés pour une chirurgie carotidienne comprenant des hommes et des femmes, Le choix du traitement des patients est effectué au hasard (randomisation) : - soit par un agent anesthésique de routine, à savoir le sévoflurane : groupe S de 12 patients. - soit par inhalation de xénon à 60% +/- 5% dans un mélange avec au moins 30% d'oxygène : groupe X de 12 patients (% en volume). L'induction de l'anesthésie se faisait de manière identique dans les 2 groupes par des produits intraveineux, à savoir du propofol (cible 1.5 gg/ml) et un morphinique, le remifentanil (cible 4 ng/ml), Double TCI (Target Controlled Infusion pour Injection Cible Contrôlée) Le critère de jugement principal est le gradient de pression (GP) entre la pression artérielle systolique (PAS) mesurée au niveau d'un cathéter artériel radial controlatéral à la chirurgie et la pression artérielle dans la carotide clampée. Cette pression est obtenue par une sonde de Fogarty, qui permet aussi le clampage de la carotide interne par gonflage du ballonnet, reliée à un capteur de pression. L'enregistrement continue et le calcul du GP est réalisé en direct par un système de type BiopAC. Cette méthode permet d'obtenir une mesure du GP durant toute la durée du clampage de la carotide interne. Les analyses statistiques sont réalisées avec R Project for Statistician Computing (www. r-pro j e ct. o rg) . Les résultats obtenus montrent que chez les 24 patients inclus dans cette étude, aucun événement neurologique postopératoire n'a été observé. La durée moyenne de clampage de la carotide interne est de 22 min +/- 5 min et n'est pas différente entre les 2 Groupes (p=0.65). La consommation de produits vasopresseurs pour le maintien de la pression artérielle systémique a été significativement plus élevée dans le groupe S versus le groupe X (p REVENDICATIONS1. Composition anesthésique gazeuse à base de xénon pour une utilisation par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère. 2. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le xénon est utilisé en association avec au moins un agent anesthésique injectable. 3. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que 10 l'agent anesthésique injectable est un composé morphinique. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé morphinique est choisi parmi le remifentanil, le sulfentanil, le fentanyl et l'alfentanil. 15 5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est utilisé en association avec au moins un agent hypnotique injectable par voie intraveineuse ou administrable par voie inhalée. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que 20 l'agent hypnotique injectable est choisi parmi le propofol et l'étomidate 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est administré préalablement, simultanément et/ou postérieurement à l'administration de l'agent anesthésique ou de l'agent hypnotique. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon gazeux est mélangé avec un gaz contenant de l'oxygène. 9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce 30 qu'elle contient une proportion volumique de xénon comprise entre 50 et 70%. 10. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est mélangé avec au moins 25% en volume d'oxygène, de préférence avec au moins 30% en volume d'oxygène. 25 5 15 11. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'administration de xénon gazeux débute, après que le patient ait été anesthésié au moyen de l'agent anesthésique injectable, avantageusement lorsque le patient est endormi et intubé. 12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'administration de xénon gazeux par inhalation se fait via un respirateur d'anesthésie. 13. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que 10 l'administration de xénon se poursuit durant toute la durée de la chirurgie, de préférence jusqu'au réveil et à l'extubation du patient. 14. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'anesthésie générale est induite par l'agent anesthésique injectable. 15. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le mammifère est un être humain.