Brevet FR2961695A1 — publié le 20111230

UTILISATION DE COMPOSES DANS LE TRAITEMENT OU LA PREVENTION DE TROUBLES CU.TANES Domaine technique de l'invention La présente invention concerne une nouvelle utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvates pharmaceutiquement acceptables, ou hydrates, dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter la rosacée. Contexte de l'invention La rosacée est une dermatose inflammatoire commune, chronique et progressive associée à la relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale de la face et est caractérisée par une rougeur de la face ou des bouffées de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules, une télangiectasie et parfois une lésion oculaire, également appelée rosacée oculaire. Dans les cas graves, en particulier chez les hommes, le tissu mou du nez peut gonfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée apparaît généralement aux âges de 25 à 70 ans, et elle est beaucoup plus courante chez les individus de légère constitution. Elle affecte plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus grave chez les hommes. La rosacée est chronique et persiste pendant des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. La rosacée a été initialement appelée « acné rosacée » parce que ses papules (points de légère surélévation de la peau) et ses pustules inflammatoires (croûtes de pus) ressemblent fortement à celles de l'acné commune. La conséquence de cette anomalie vasculaire faciale est un oedème permanent du derme qui peut s'accompagner d'une colonisation augmentée par Demodex folliculorum, un parasite généralement observé dans les follicules de la face. De nombreux facteurs peuvent également être impliqués sans induire nécessairement cette affection. Il s'agit, par exemple, de facteurs psychologiques, troubles gastro-intestinaux, facteurs environnementaux (exposition à la lumière du soleil, température, humidité), facteurs émotionnels (stress), facteurs alimentaires (alcool, épices), facteurs hormonaux ou facteurs vasculaires, ou même une infection avec Helicobacter pilori. Selon la National Rosacea Society, la rosacée peut être classée en quatre sous-types plus un variant (rosacée érythémato-télangiectasique, papulopustulaire, phymateuse, oculaire et une variante appelée rosacée granulomateuse). Ces sous-types sont listés ci-dessous. Sous-type 1 : rosacée érythémato- télangiectasique. Le sous-type 1 est caractérisé par des bouffées congestives et un érythème facial central persistant. Les télangiectasies sont courantes mais non essentielles pour le diagnostic. Un oedème facial central, des sensations de brûlure et une désquamation sont également des symptômes décrits. Conventionnellement, les patients ont des spasmes d'érythrose dus à la dilatation soudaine des artérioles de la face, qui prennent par la suite un aspect congestif, rouge. Ces spasmes peuvent être déclenchés par les émotions, les repas et les changements de température. Sous-type 2 : rosacée papulopustulaire. Le sous-type 2 est caractérisé par un érythème facial central persistant avec des papules ou pustules transitoires ou les deux dans une distribution faciale centrale. Cependant, les peuvent également survenir à-dire qu'elles peuvent périorale, périnasale, ou papulopustulaire ressemble les comédons sont absents. papules et les pustules autour des orifices (c'est- survenir dans les zones périoculaire). Le sous-type à l'acné vulgaire, sauf que Des sensations de brûlure peuvent être rapportées par les patients atteints de rosacée papulopustulaire. Ce sous-type a souvent été observé après ou en combinaison avec le sous-type 1, comprenant la présence de télangiectasie. La télangiectasie peut être masquée par des érythème, papules, ou pustules persistants. Certains patients peuvent également avoir un oedème sur les joues et le front. Sous-type 3 : rosacée phymateuse. Le sous-type 3 comprend l'épaississement, des nodularités de surface irrégulières, et un grossissement de la peau. Le rhinophyma est la forme la plus courante, mais la rosacée phymateuse peut survenir à d'autres emplacements, comprenant le menton, le front, les joues, et les oreilles. Les patients avec ce sous-type peuvent également avoir des ouvertures des follicules agrandis et proéminents. Ce sous-type a fréquemment été observé après ou en combinaison avec les sous-types 1 ou 2, comprenant des érythème, télangiectasie, papules, et pustules persistants. Dans le cas du rhinophyma, ces stigmates additionnels peuvent être particulièrement prononcés dans la zone nasale. Sous-type 4 : rosacée oculaire. Le diagnostic de rosacée oculaire doit être envisagé lorsque les yeux d'un patient ont un ou plusieurs des signes et symptômes suivants aspect gonflé d'eau ou injecté (hyperémie conjonctivale interpalpébrale), sensation de corps étranger, brûlure, sécheresse, démangeaison, photosensibilité, vision floue, télangiectasie de la conjonctive et de la marge palpébrale, ou érythème palpébral et périoculaire, blépharite, conjonctivite, dysfonctionnement des glandes de Meibomius. Ces signes ou symptômes se produisent avant, pendant ou après l'apparition de signes cutanés. La rosacée oculaire est le plus fréquemment diagnostiquée lorsque des signes et symptômes cutanés de rosacée sont également présents. Cependant, les signes et symptômes cutanés ne sont pas des conditions préalables au diagnostic, et des études limitées suggèrent que des signes et symptômes oculaires peuvent survenir avant les manifestations cutanées chez jusqu'à 20 de patients avec une rosacée oculaire. Rosacée granulomateuse. Il existe également une variante granulomateuse de la rosacée, caractérisée par des papules ou nodules indurés, jaunes, bruns ou rouges, et des dommages monomorphes dans les papules. D'autres signes de rosacée peuvent également survenir. Évidemment, les manifestations pathologiques de la rosacée varient suivant le sous-type de la maladie. Cependant les patients peuvent avoir des caractéristiques de différents sous-types simultanément. Il est également connu que la maladie ne progresse pas nécessairement d'un sous-type vers un autre (Wilkin et al., 2002, J. AM. Acad. Dermatol. Vol. 46, pages 584-587). Conventionnellement, la rosacée est traitée par voie orale ou topique avec des antibiotiques tels que les tétracyclines, l'érythromycine ou la clindamycine, mais également avec l'acide salicylique, des agents antifongiques, des stéroïdes, le métronidazole ou avec l'isotrétinoïne dans les cas graves, ou même avec des agents anti-infectieux tels que l'acide azélaïque. Comme décrit dans la demande 0A9555P, la rosacée est caractérisée par l'induction de l'expression des cytokines et chimiokines suivantes : interleukine 8 (IL-8), CXCL1, CXCL2, CXCL 3 et CXCL5, récepteur CXCR1, récepteur CXCR2. IL-8 (CXCL-8) est un membre de la famille des chimiokines CXC qui joue un rôle primordial dans la régulation de l'acheminement des neutrophiles vers le site d'inflammation (pour une revue, voir Busch-Petersen J. ; Curr Top Med Chem. 2006 ;6(13):1345-52). Il a également été décrit que IL-8 joue un rôle (i) dans l'activation des cellules endothéliales (Transactivation of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 by Interleukin-8 (IL-8/CXCL8) Is Required for IL-8/CXCL8-induced Endothelial Permeability. D Melissa L. et al (2007) Molecular Biology of the Oeil Vol. 18, 5014-5023) ; (ii) dans l'augmentation de la perméabilité vasculaire (Transactivation of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 by Interleukin-8 (IL-8/CXCL8) Is Required for IL-8/CXCL8-induced Endothelial Permeability. D Melissa L. et al (2007) Molecular Biology of the Cell Vol. 18, 5014-5023,) et (iii) dans la néovascularisation (IL-8 Directly Enhanced Endothelial Oeil Survival, Proliferation, and Matrix Metalloproteinases Production and Regulated Angiogenesis. Aihua Li et al, The Journal of Immunology, 2003, 170: 3369-3376 ; Autocrine role of IL8 in induction of EC proliferation survival, migration and MMP2 production and angiogenesis Aihua Li et al, Angiogenesis, 2005, 8:63-71 ; The CXC Chemokine Receptor 2, CXCR2, Is the Putative Receptor for ELR1 CXC Chemokine-Induced Angiogenic Activity. Christina L. Addison et al The Journal of Immunology, 2000, 165: 5269-5277.). Deux récepteurs à sept segments transmembranaires, couplés à la protéine G de chimiokine (CXCR1 et CXCR2) sont connus pour être spécifiquement activés par IL-8. Alors que CXCR2 se lie avec une affinité élevée à IL-8 et d'autres chimiokines telles que CXCL6, CXCL5, CXCL2, CXCL3 et CXCL1, CXCR1 se lie uniquement à IL-8. Par conséquent, des antagonistes doubles puissants de CXCR1 et CXCR2 peuvent être prometteurs dans la limitation des effets délétères de la réponse inflammatoire et de l'angiogenèse médiées par IL-8 et les chimiokines associées, et prévenir ainsi la cicatrisation. La demande de brevet WO02/083624 décrit une famille de squaramides en tant qu'antagonistes d'IL-8 et utilisés pour le traitement de maladies médiées par cette chimiokine telles que la dermite atopique, l'arthrose, des maladies ou troubles pulmonaires, l'acné. La demande de brevet WO 08/079122 décrit une famille de squaramides en tant qu'antagonistes d'IL-8 et utilisés pour le traitement d'une affection inflammatoire ou allergique ou une maladie obstructive des voies respiratoires. Il a désormais été découvert, de manière inattendue, que certains des composés de cette demande de brevet sont des antagonistes de CXCR1 et CXCR2 et capables d'être actifs dans la prévention et/ou le traitement de troubles cutanés et de préférence la rosacée. RESUME DE L'INVENTION La présente invention concerne une nouvelle utilisation de composés dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter la rosacée. Plus spécifiquement, la présente invention concerne le composé de formule (I) : B-N N-A H H dans laquelle A est choisi parmi : R4 R5 R2 R3 'R2 A2 A3 O -R1 R4R5 N R1 R2 où R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont indépendamment choisis parmi des groupe alkyle en Cl-05 et Xl, X2, X3 sont choisis parmi : un hydrogène, un cyanure, un fluorure, un chlorure, un bromure, un trifluorométhyle, et B est choisi parmi : X Xz X1 X2 1 R6 R60 R7'N R7' N,S OH O OH OH B3 B1 B2 ou un nitro ; où R4 et R5 et/ou R6 et R7 peuvent être assemblés conjointement pour former un groupe cycloalkyle en C3-C6 ; ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvates pharmaceutiquement acceptables ou leurs hydrates dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter la rosacée. Dans un autre mode de réalisation, R6 et R7 peuvent être assemblés conjointement pour former un anneau hétérocycloalkyle de 6 chaînons, qui peuvent être substitués par un hétéroatome, par exemple un oxygène pour former un anneau morpholine ; Dans un mode de réalisation préféré de la présente R7 O OH B1 où R6 et R7 sont indépendamment choisis parmi des groupe alkyle en Cl-05, et X1 et X2 sont un hydrogène. Dans un autre mode de réalisation, A est choisi parmi : invention, B a la formule : X2 XI A2 R2 R1 où R4 est un hydrogène, R5 est un groupe alkyle en Cl-05, et R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué d'un hydrogène ou un groupe en Cl-05. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I), où B a la formule : O OH B1 où R6 et R7 sont des groupes méthyle, X1 et X2 sont un hydrogène, et où A a la formule : R4 R5 R2 où R1 est un groupe méthyle, R2, R3 et R4 sont un hydrogène, et où R5 est un groupe alkyle en C1-05 ; ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvates pharmaceutiquement acceptables ou leurs hydrates dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter la rosacée. Dans un mode de réalisation préféré, le composé de formule (I) est choisi parmi un groupe de molécules décrites dans la section de description détaillée, de préférence le 2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-{2-[(R)-1-(5- méthyl-furan-2-yl)-propylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino}-benzamide ; ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvates pharmaceutiquement acceptables ou leurs hydrates. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament approprié pour administration topique. Dans un autre aspect de la présente invention, il est décrit des procédés pour prévenir et/ou traiter la rosacée, comprenant l'administration à un patient nécessitant celle-ci, de la quantité efficace d'au moins l'un quelconque des composé présentement décrits ; ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvates pharmaceutiquement acceptables ou leurs hydrates. R7 Dans un autre aspect de la présente invention, il est décrit des procédés pour la préparation d'un composé quelconque présentement décrit. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Par conséquent, la présente invention concerne l'utilisation de composé de formule (I) suivante : O O B -N N-A H H dans laquelle A est choisi parmi : B est choisi parmi : X Y2 X1 1 R6 R6 R7-N R7'N.S OH O OH OH BI B2 B3 R1, R2, R3, R4, R5 sont choisis parmi des groupes 15 alkyle en C1-05 ; R4 et R5 peuvent être assemblés conjointement pour former un groupe cycloalkyle en C3-C6 ; R6 et R7 sont choisis parmi un groupe alkyle en C1-05 ; R6 et R7 peuvent être assemblés conjointement pour 20 former un anneau hétérocycloalkyle de 6 chaînons, qui peut être substitué par un hétéroatome par exemple un oxygène pour former un anneau morpholine ; X1, X2, X3 sont choisis parmi un hydrogène, un cyanure, un fluorure, un chlorure, un bromure, un 25 trifluorométhyle, ou un nitro ; ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvates pharmaceutiquement acceptables ou leurs hydrates, dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter la rosacée. A2 A3 R1 R2 Dans un mode de réalisation, A est choisi parmi : R2 R3 "R2 A2 R1 où R4 est un hydrogène, R5 est un groupe alkyle en Cl-05, et R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué d'un hydrogène ou un groupe en Cl-05, et R6 et R7 peuvent être assemblés conjointement pour former un anneau hétérocycloalkyle de 6 chaînons, qui peut être substitué par un hétéroatome. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) où B est choisi parmi . X. XZ R6 R7- N O OH BI où R6 et R7 sont choisis parmi un groupe alkyle en Cl-C5 Xl et X2 sont un hydrogène ; et A est choisi parmi : A2 R1 où R4 est un hydrogène, R5 est un groupe alkyle en C-05, R1, R2 et R3 sont choisis parmi un hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-05. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) où B est choisi parmi . R7 OH BI où R6 et R7 sont des groupes méthyle, Xl et X2 sont un hydrogène ; et A est choisi parmi R1 A2 où R4 est un hydrogène, R5 est un groupe alkyle en Cl-05, R1 est un groupe méthyle, R2 et R3 sont un hydrogène. Selon la présente invention, un cycloalkyle est un hydrocarbure à chaîne saturée cyclique, comprenant de 3 à 6 atomes de carbone. L'invention concerne plus spécifiquement l'utilisation du 2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-{2-[(R)-1-(5-méthyl-furan-2-yl)-propylamino]-3, 4-dioxo-cyclobut-l-énylamino}-benzamide également appelé SCH 527123 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvates pharmaceutiquement acceptables ou hydrates dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter la rosacée. Dans un autre aspect, la présente invention concerne un composé de formule (I) choisi dans le groupe constitué de : 1 : 2-Hydroxy-N,N-diméthyl-3-{2-[(R)-1-(5-méthyl-furan-2-yl)-propylamino]-3, 4-dioxo-cyclobut-l-énylamino}-benzamide 2 2-Hydroxy-N,N- diméthyl-3-{2-[(4-méthyl- furan-2-ylméthyl)-amino]-3,4-dioxo-cyclobut-l- énylamino}-benzamide 3 2-Hydroxy-N,N-diméthyl-3-{2-[(4-isopropyl-furan-2- ylméthyl)-amino]-3,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino}-benzamide 4 3-(2-[(S)-1-(4-Éthyl-furan-2-y1)-éthylamino]-3,4- dioxo-cyclobut-l-énylamino}-2-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide 3-(2-[(R)-1-(4-Éthyl-furan-2-yl)-éthylamino]-3,4- dioxo-cyclobut-l-énylamino}-2-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide 6 3-[2-((S)-1-Furan-2-yl-éthylamino)-3,4-dioxo- cyclobut-1-énylaminol-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 7 : 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-1-phényl-éthylamino)-cyclobut-1-énylamino] -2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 8 : 3-[3,4-Dioxo-2-((R)-1-phényl-éthylamino)-cyclobut-1-énylamino] -2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 9 : 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-1-phényl-propylamino)-cyclobut-1-énylamino] -2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-1-pyridin-2-yl-propylamino)- cyclobut-l-énylamino]-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 11 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-1-pyridin-3-yl-propylamino)- cyclobut-l-énylamino]-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 12 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-1-pyridin-4-yl-propylamino)- cyclobut-l-énylamino]-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 13 3-(2-Hydroxy-phénylamino)-4-((S)-1-phényl- propylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 14 3-(5-Fluoro-2-hydroxy-phénylamino)-4-((S)-1- phényl-propylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 3-(4-Fluoro-2-hydroxy-phénylamino)-4-((S)-1- phényl-propylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione 16 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-1-phényl-propylamino)- cyclobut-1-énylamino]-N,N-diéthyl-2-hydroxy-benzamide 17 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-1-phényl-propylamino)- cyclobut-l-énylamino]-N,N-diéthyl-2-hydroxy- benzènesulfonamide 18 2-Hydroxy-N,N- diméthyl-3-{2-[(S)-1-(5- méthyl-furan-2-yl)-propylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-lénylamino} -benzènesulfonamide 19 3-[3,4-Dioxo-2-(1-phényl-cyclopropylamino)- cyclobut-l-énylamino]-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 20 : 3-[2-(l-Furan-2-yl-l-méthyl-éthylamino)-3,4-dioxocyclobut-1-énylamino] -2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide 21 3-(2-[(Furan-2-ylméthyl)-amino]-3,4-dioxo- cyclobut-1-énylamino}-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide Un composé de la présente invention peut exister sous la forme d'isomères et de mélanges de ceux-ci ; par exemple des isomères optiques, des diastéréoisomères. Un composé de la présente invention peut contenir des atomes de carbone asymétriques et peut exister sous la forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères et de mélanges de ceux-ci, par exemple des racémates. Les sels des composés de formule (I) selon l'invention comprennent des sels avec des bases organiques ou inorganiques, par exemple des sels de métal alcalin, tels que des sels de lithium, de sodium ou de potassium. Le terme « hydrate d'un composé de formule (I) » désigne une combinaison de ce composé avec une ou plusieurs molécules d'eau. Le terme « solvate d'un composé de formule (I) » désigne la combinaison résultant de la liaison d'un solvant aux cristaux de composé de formule (I) qui sont formés en présence de ce solvant. Les composés de formule (I) sont synthétisés en particulier comme décrit dans la demande WO 02/083624. Les arylamines (B-NH2) commercialisées ou synthétisées par l'homme du métier sont condensées avec le squarate de diéthyle commercialisé pour obtenir le produit aminoéthoxysquarate correspondant (étape 1). La condensation consécutive de cet intermédiaire avec les composés amino A-NH2, commercialisés ou préparés par l'homme du métier (étape 2) conduit au produit final de formule générale I. B-NH2 étape 1 B H N A H B H 0 A-NH2 étape 2 (I) REVENDICATIONS1. Utilisation d'au moins formule (I) suivante : un composé ayant la O O B-N N-A H H dans laquelle A est choisi parmi : R4R5 R2 R3 'R2 A2 R1 R6 et R7 sont indépendamment choisis parmi des groupe alkyle en Cl-05, où R4 est un hydrogène, R5 est un groupe alkyle en Cl-05, et où R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué d'un hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-05 , et/ou R6 et R7 peuvent être assemblés conjointement pour former un anneau hétérocycloalkyle de 6 chaînons, qui peut être substitué par un hétéroatome; X1, X2, X3 sont choisis parmi : un hydrogène, un cyanure, un fluorure, un chlorure, un bromure, un trifluorométhyle, ou un nitro ; ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvates pharmaceutiquement acceptables ou leurs hydrates dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter la rosacée. 2. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication (1), où R6 et R7 sont assemblés conjointement pour former un anneau hétérocycloalkyle B est choisi parmi : X2 XI R7 B1de 6 chaînons, qui peut être substitué par un hétéroatome. 3. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication (2) où l'hétéroatome est un oxygène. 4. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication (1), où B a la formule : X O OH B1 où R6 et R7 sont indépendamment choisis parmi des groupe alkyle en Cl-05, et où Xl et X2 sont un hydrogène. 5. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication (1), où B a la formule : X X2 R6 R7'N O OH B1 groupes méthyle, Xl et X2 sont un où R6 et R7 sont des hydrogène, et où A a la formule : R2 où R1 est un groupe méthyle, R2, R3 et R4 sont un hydrogène, et où R5 est un groupe alkyle en Cl-05. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué de :1 : 2-Hydroxy-N,N- diméthyi-3-{2-[(R)-1-(5- méthyl-furan-2-yl)-propylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-lénylamino}-benzamide, 2 : 2-Hydroxy-N,N-diméthyi-3-{2-[(4-méthyl-furan-2- ylméthyl)-amino]-3,4-dioxo-cyclobut-l-énylamino}-benzamide, 3 2-Hydroxy-N,N-diméthyl-3-{2-[(4-isopropyl-furan-2- ylméthyl)-amino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-énylamino}-benzamide, 4 3-{2-[(S)-1-(4-Éthyl-furan-2-yl)-éthylamino]-3,4- dioxo-cyclobut-l-énylamino}-2-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide, : 3-{2- [ (R) -1- (4-Éthyl-furan-2-yl) -éthylamino] -3,4- dioxo-cyclobut-l-énylamino}-2-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide, 6 : 3-[2-((S)-1-Furan-2-yl-éthylamino)-3,4-dioxo- cyclobut-l-énylamino]-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide, 7 : 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-l-phényl-éthylamino)-cyclobut- 1-énylamino]-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide, 8 3-[3,4-Dioxo-2-((R)-1-phényl-éthylamino)-cyclobut- 1-énylaminol-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide, 9 : 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-1-phényl-propylamino)-cyclobut-1-énylamino] -2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide, 13 : 3-(2-Hydroxy-phénylamino)-4-((S)-1-phényl- propylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione, 14 : 3-(5-Fluoro-2-hydroxy-phénylamino)-4-((S)-1- phényl-propylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione, 15 3-(4-Fluoro-2-hydroxy-phénylamino)-4-((S)-1- phényl-propylamino)-cyclobut-3-ène-1,2-dione, 16 : 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-1-phényl-propylamino)- cyclobut-1-énylamino]-N,N-diéthyl-2-hydroxy-benzamide, 17 3-[3,4-Dioxo-2-((S)-1-phényl-propylamino)- cyclobut-1-énylamino]-N,N-diéthyl-2-hydroxy- benzënesulfonamide, 18 : 2-Hydroxy-N,N-diméthyl-3-{2-[(S)-1-(5-méthyl- furan-2-yl)-propylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-lénylamino} -benzènesulfonamide, 19 3-[3,4-Dioxo-2-(1-phényl-cyclopropylamino)- cyclobut-l-énylamino]-2-hydroxy-N,N-diméthyl-benzamide,20 : 3-[2-(l-Furan-2-yi-1 méthyl-éthylamino)-3,4- dioxo-cyclobut-l-énylamino]-2-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide 21 : 3-{2-[(Furan-2-ylméthyl)-amino]-3,4-dioxo- cyclobut-l-énylamino}-2-hydroxy-N,N-diméthyl- benzamide ; ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvates pharmaceutiquement acceptable ou leurs hydrates. 7. Utilisation, selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est le 2-hydroxy-N,N-diméthyl-3-{2-[(R)-1-(5-méthyl-furan-2-yl)-propylamino]-3, 4-dioxo-cyclobut-l-énylamino}-benzamide ; ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses solvates pharmaceutiquement acceptables ou leurs hydrates. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé peut exister sous la forme d'isomères et de mélanges de ceux-ci ; par exemple des isomères optiques, des diastéréoisomères. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé peut contenir des atomes de carbone asymétriques et peut exister sous la forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères et de mélanges de ceux-ci, par exemple des racémates. 10. Utilisation de sels du composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprennent des sels avec des bases organiques et inorganiques, par exemple des sels de métal alcalin, tels que des sels de lithium, de sodium ou de potassium. 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le médicament est approprié pour administration topique.