Brevet FR2963347A1 — publié le 20120203

PROCEDE DE SYNTHESE DE STEROÏDES DESCRIPTION Domaine technique La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse de stéroïdes, ainsi qu'à des produits intermédiaires et stéroïdes obtenus par ce procédé. Dans la description ci-dessous, les références entre crochets ([ ]) renvoient à la liste des références présentées à la fin du texte. Etat de la technique Les stéroïdes constituent un groupe de lipides dérivant de triterpénoïdes, c'est-à-dire de lipides à 30 atomes de carbones, majoritairement le squalène. Ils se caractérisent par un noyau cyclopentanophénanthrénique (stérane) hydrophobe partiellement ou totalement hydrogéné. Par extension, les stéroïdes incluent également les lipides dont le noyau cyclopentanophénanthrénique a été modifié par scission d'une liaison et l'ajout ou la délétion d'un carbone. Ces molécules chimiques sont complexes et leur synthèse l'est également. Ces molécules présentent pourtant un intérêt médical très important. Le traitement de l'obésité est l'un des plus grands objectifs à relever pour la santé publique du XXIe siècle. Selon l'OMS, plus d'un milliard d'adultes seraient victimes d'excès pondéral à travers le monde et parmi eux, 300 millions seraient obèses. Ces chiffres ne cessent de croître depuis plus de 25 ans. L'obésité est responsable de 5 à 10% de tous les coûts de santé dans les pays européens. Dans ce contexte, les inventeurs se sont notamment intéressés à la synthèse d'un dérivé du stéroïde glycosylé nommé P57 et qui présente des propriétés anti-appétantes. Ce dérivé est l'aglycone de P57. L'extraction de ce principe actif à partir d'une plante appelée Hoodia gordonii s'effectue avec un rendement très faible, compris entre 0,003% et 0,01% en poids, et comme cette plante est protégée, il est quasi impossible d'accéder de façon aisée à cette molécule. Van Heerden et al., dans le document WO 199846243, Steroidal glycosides, methods for their production and preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use as appetite suppressants [1], décrivent un procédé de synthèse de ce principe actif qui conduit malheureusement à un rendement de synthèse n'excédant pas 0,1% en mole. II a développé depuis des méthodes alternatives mais dont le rendement reste inférieur à 0,09% en mole. Par conséquent, cette méthode est inutilisable. Ainsi, l'accès à ce produit est donc très limité voire impossible. Les documents MacLean, David B.; Luo, Lu-Guang From Brain Research (2004), 1020(1-2), 1-11 [2], Dall'Acqua, Stefano; Innocenti, Gabbriella, Steroidal glycosides from Hoodia gordonii, From Steroids (2007), 72(6-7), 559-568 [3], Pawar, Rahul S.; Shukla, Yatin J.; Khan, Shabana I.; Avula, Bharathi; Khan, Ikhlas A., New oxypregnane glycosides from appetite suppressant herbal supplement Hoodia gordonii, From Steroids (2007), 72(6-7), 524-534 [4], Van Heerden, Fanie R.; Marthinus Horak, R.; Maharaj, Vinesh J.; Vleggaar, Robert; Senabe, Jeremiah V.; Gunning, Philip J., An appetite suppressant from Hoodia species, From Phytochemistry (Elsevier) (2007), 68(20), 2545-2553 [5], Shukla, Yatin J.; Pawar, Rahul S.; Ding, Yuanqing; Li, Xing-Cong; Ferreira, Daneel; Khan, Ikhlas A., Pregnane glycosides from Hoodia gordonii, From Phytochemistry (Elsevier) (2009), 70(5), 675-683 [6], Rubin ID, Cawthorne MA, Bindra JS Extracts, compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use, EP 1 166 792 [7], Horak RM, Maharaj V, Hakkinen J. Steroidal glycosides or plant extracts for treatment of gastric acid secretion damage, GB 2 396 815 [8], Raskin I, O'Neal JM, III Pregnane-based appetite suppressing compositions obtained from Asclepias plant, WO 2005099737 [9], et MacLean DB, Luo L-G. dans Increased ATP content/production in the hypothalamus may be a signal for energy-sensing of satiety: studies of the anorectic mechanism of a plant steroidal glycoside. Brain Res. 2004; 1020: 1-11 [10] décrivent des moyens de synthèse et utilités de ce principe actif et de dérivés de celui-ci, et donc des exemples des perspectives que présenterait une voie de synthèse vraiment améliorée par rapport à celles connues de l'art antérieur. De manière générale, on rencontre les mêmes problèmes de rendement pour l'accès aux stéroïdes en général, qu'ils soient issus de plantes ou d'animaux ou qu'ils soient totalement synthétiques. Du fait de ces difficultés de synthèse, le coût de ces produits est très important, parfois rédhibitoire pour certains laboratoires et organismes de recherche, notamment de recherche publique. En outre, les produits obtenus ne sont pas d'une pureté suffisante pour des expérimentations in vivo, du fait notamment des difficultés de synthèse et des produits chimiques utilisés, engendrant la présence de résidus toxiques. Ainsi, la recherche médicale sur ces produits et leurs utilisations est véritablement ralentie par l'absence de protocole efficace et « propre » de synthèse de ces produits. II existe donc un réel besoin de méthodes alternatives de synthèse des stéroïdes et ce besoin existe depuis plus de 15 années sans que personne n'ait trouvé de solution satisfaisante. Il existe en outre un réel besoin de diminuer les coûts de fabrications de ces produits et d'obtenir des produits en une quantité et une qualité suffisante pour pouvoir les tester in vivo pour faciliter la recherche médicale. Exposé de l'invention La présente invention a précisément pour but de répondre à l'ensemble de ces besoins et inconvénients de l'art antérieur en fournissant un procédé de synthèse d'un composé de formule (X111) suivante :30 (Xlll) dans laquelle : - R7 représente un substituant choisi dans le groupe comprenant H ; un alkylci c6 ; un aryle choisi dans le groupe comprenant un benzyle, pméthoxybenzyle et un benzoyle, un acétyle et un carbohydrate ; - R4 représente une fonction lactone, -c=o ou -cH -cR6 1 1 CH3 CH3 où R6 est choisi dans le groupe comprenant un acétyle, un benzoyle, un carbohydrate, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, o-aminobenzoyle, nicotinoyle, 2-méthylbutyryle, isovaléryle, cinnamoyle, coumaroyle, ohydroxybenzoyle, anthraniloyle ; et 15 - le composé (XIII) comportant ou non une double liaison en position 5-6 et/ou en 14-15, une fonction OH étant présente en position 14 lorsqu'il n'y a pas de double liaison en position 14-15 ; 2 0 à partir du composé de formule (XI) suivante :10 dans laquelle : - R4P représente une fonction lactone ou -c-o ladite fonction 1 CH3 étant protégée par un groupement protecteur choisi dans le groupe comprenant un dioxalane, un thioacétal, un glycol et -CH "oR6 où R6 est tel que défini ci-dessus ; CH3 - R7 est tel que défini ci-dessus ; - le composé (XI) comportant ou non une double liaison en position 5-6; ledit procédé comprenant une étape de coupure de la liaison 12-13 du cycle C en milieu aprotique par irradiation photochimique sous UV suivie d'une étape de cyclisation du cycle C. Selon l'invention, l'étape de coupure permet la formation d'un seco aldéhyde insaturé. Selon l'invention, dans l'étape de coupure de la liaison 12-13 du cycle C du composé (XI) en milieu aprotique, l'irradiation peut être effectuée par exemple à une longueur d'onde supérieure à 200 nm et inférieure à 400 nm. L'irradiation peut être réalisée au moyen de tout appareil approprié connu de l'homme du métier pour irradier à ces longueurs d'onde, par exemple au moyen d'une lampe à vapeur de mercure haute pression comme la lampe Philips HPK 125 (marque de commerce). La réaction peut se dérouler dans un réacteur et l'irradiation peut être réalisée dans le réacteur ou depuis l'extérieur de celui-ci. Lorsqu'elle est réalisée depuis l'extérieur, le réacteur est choisi de préférence pour laisser passer les UV utilisés. Il s'agit de préférence d'un réacteur en quartz. Selon l'invention, de préférence, l'irradiation est réalisée pendant une durée suffisante pour la transformation chimique du composé (XI) en composé (XII). Cette durée dépend donc notamment de la quantité de composé (XI) à transformer. Elle dépend également des conditions d'homogénéisation. La durée peut être comprise généralement entre 1 à 60 min, généralement entre 20 et 30 min. Selon l'invention, de préférence, l'irradiation est réalisée à une température de 10°C à 40°C, de préférence de 15 à 30°C. De préférence, l'irradiation est effectuée dans un solvant organique aprotique, de préférence compatible avec la photochimie. II peut s'agir par exemple d'un solvant choisi dans le groupe comprenant le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un mélange de ceux-ci. D'autres solvants utilisables pour mettre en oeuvre la présente invention sont également décrits par exemple dans les documents Welzel P, Janssen B, Duddeck H. 14b-Hydroxy steroids. II. Prins reaction of lumihecogenin acetate. Liebigs Ann. Chem.; 1981; 546-64 [11]; Welzel P, Stein H. 14b -Hydroxy steroids. III. Synthesis of digoxigenin from deoxycholic acid. Tetrahedron Lett.; 1981; 22: 3385-8 [12]; Milkova T, Stein H, Ponty A, Boettger D, Welzel P. 14b-Hydroxy steroids. VI. Synthesis of digitoxigenin. Tetrahedron Lett.; 1982; 23: 413-14 [13]; Welzel P, Moschner R, Ponty A, Pommerenk U, Sengewein H. 14b -Hydroxysteroids. V. Synthesis of digipurpurogenin I and II derivatives. Liebigs Ann. Chem.; 1982; 564-78 [14]; Welzel P, Stein H, Milkova T. 14b -Hydroxy steroids. VII. Synthesis of digoxigenin and digitoxigenin from deoxycholic acid. Liebigs Ann. Chem.; 1982; 2119-34 [15]; LaCour TG, Guo C, Bhandaru S, Fuchs PL, Boyd MR. Interphylal Product Splicing: The First Total Syntheses of Cephalostatin 1, the North Hemisphere of Ritterazine G, and the Highly Active Hybrid Analog, Ritterostatin GN1N. J. Am. Chem. Soc.; 1998; 120: 692-707 [16]. Selon l'invention, le composé (XI) peut être présent dans le solvant à toute concentration utile pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention, y compris à l'échelle industrielle. Selon l'invention, il est de préférence présent dans le solvant organique à une concentration comprise entre 1 mM et 20mM, par exemple entre 5 et 10mM. De préférence, la solution du composé (XI) dans le solvant organique est dégazée avant l'étape d'irradiation pour retirer l'oxygène. Le dégazage peut être réalisé par tout moyen connu de l'homme du métier, par exemple sous gaz neutre, par exemple sous argon. L'étape d'irradiation peut être suivie d'une évaporation du solvant utilisé. Cette évaporation peut être effectuée par tout moyen connu de l'homme du métier, par exemple sous pression réduite, par exemple à une pression de 1000 à 5000 Pa, par exemple à température ambiante, par exemple à une température entre 20 et 30°C. Selon l'invention, l'étape de coupure de la liaison 12-13 du cycle C en milieu aprotique est de préférence réalisée au moyen d'une réaction de Norrish, par exemple telle que décrite dans l'un des documents Welzel P et al [11, 12, 14 et 15] et Milkova T et al. [13]. Par exemple, elle est réalisée dans les conditions indiquées ci-dessus. Selon l'invention, l'étape de cyclisation peut être réalisée par tout moyen approprié connu de l'homme du métier. De préférence elle suit directement l'étape de coupure de la liaison 12-13, le composé issu de l'étape de coupure se montrant peu stable. De préférence, cette étape de cyclisation est réalisée en présence d'un solvant organique oxygéné et d'une solution acide. Selon l'invention, le solvant organique oxygéné peut être par exemple choisi dans le groupe comprenant du tétrahydrofurane (THF), du dioxane et de l'éther. Des solvant équivalents ou mélanges de ces solvants ou équivalent peuvent également être utilisés. Selon l'invention, la solution acide peut être par exemple un mélange acide(s)/eau. Il peut s'agir par exemple d'une solution d'AcOH/H2O/CF30OOH (TFA), par exemple dans des proportions, exprimées en volume, 1 à 3 / 0,5 à 1,5 / 0,3 à 0,9. Cette réaction est de préférence réalisée sous agitation, par exemple mécanique, de préférence pendant une durée suffisante pour la mener à son terme. Cette durée dépend notamment de la quantité de composé à cycliser. Elle peut être comprise par exemple entre 30 minutes et 3 heures, par exemple entre 1 heure et 2 heures. Cette cyclisation peut être réalisée par exemple à une température de 15 à 30°C, généralement à température ambiante, par exemple 20 à 30°C. Selon l'invention, l'étape de cyclisation est de préférence réalisée au moyen d'une réaction de Prins, par exemple telle que décrite dans les documents Welzel Pet al [11, 12, 14 et 15] et Milkova T, Stein H, Ponty A, Boettger D, Welzel P. 14b-Hydroxy steroids. VI. Synthesis of digitoxigenin. Tetrahedron Lett.; 1982; 23: 413-14 [13] et LaCour TG et al. [16]. Par exemple, elle est réalisée dans les conditions indiquées ci-dessus. La séparation du composé (X111) obtenu peut être réalisée par exemple par simple décantation ou tout moyen connu de l'homme du métier pour ce type de composé, par exemple au moyen d'une simple ampoule à décanter. Le composé (X111) peut ensuite être isolé, lavé et séché de manière classique connue de l'homme du métier pour ce type de composés. L'isolement du composé (X111) peut être réalisé par exemple au moyen d'éther ou de tout solvant équivalent approprié. Le lavage peut être réalisé par exemple au moyen d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et/ou de NaCl et/ou de toute solution connue de l'homme du métier permettant ce lavage. Le composé (X111) peut être séché par exemple au moyen de sulfate de sodium ou de magnésium ou de tout produit équivalent. Il peut ensuite être concentré suivant les techniques classiques connues de l'homme du métier, par exemple sous pression réduite, par exemple de 1000 à 5000 Pa, par exemple sous une température légèrement supérieure à l'ambiante, par exemple de 30 à 40°C. Le composé (X111) peut être purifié par exemple par chromatographie sur gel de silice, par exemple en utilisant un solvant d'élution qui est un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle. Les inventeurs sont en effet les tous premiers à avoir obtenu dans ces conditions et à partir du composé (XI) un rendement de synthèse du composé (X111) supérieur à 20% là où les procédés de l'art antérieur n'affichent qu'un rendement de 2%. Selon l'invention, de préférence, l'étape de cyclisation suit directement l'étape de coupure de la liaison 12-13, le composé issu de l'étape de coupure se montrant peu stable. Selon l'invention, ces deux réactions peuvent être réalisées par exemple comme décrit dans l'un des documents Welzel Pet al [11, 12, 14 et 15] et Milkova T, Stein H, Ponty A, Boettger D, Welzel P. 148-Hydroxy steroids. VI. Synthesis of digitoxigenin. Tetrahedron Lett.; 1982; 23: 413-14 [13] et LaCour TG et al. [16]. La présente invention se rapporte également à un procédé de synthèse d'un stéroïde de formule (XV) suivante : (XV) dans laquelle : - R7 est tel que défini ci-dessus ; 20 - R2 représente un substituant choisi dans le groupe comprenant une fonction cétone ; un OH ; un OR5 où R5 est choisi dans le groupe comprenant un alkylC1_C6, un aryle choisi dans le groupe comprenant un benzyle, un p-méthoxybenzyle et un benzoyle ; un tigloyle ; un angéloyle ; un acétyle ; un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ; un o-aminobenzoyle ; un 25 nicotinoyle ; un 2-méthylbutyryle ; un isovaléryle ; un cinnamoyle ; un coumaroyle ; un o-hydroxybenzoyle et un anthraniloyle ; - R4 est tel que défini ci-dessus ; si'15 - la jonction des cycles carbonés A et B étant cis ou trans ; - les substituants en positions 3, 12, 14 et 20 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta ; et - le composé (XV) comportant ou non une double liaison en position 5-6 et/ou en 14-15, une fonction OH étant présente en position 14 lorsqu'il n'y a pas de double liaison en position 14-15 ; à partir d'un composé de formule (I) suivante : 6 (I) - R4 et R7 étant tels que définis ci-dessus ; 15 la jonction des cycles carbonés A et B étant cis ou trans ; et - les substituants en positions 3, 12, 14 et 20 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta ; ledit procédé comprenant les étapes du procédé de l'invention défini ci- 20 dessus, à savoir la coupure de la liaison 12-13 du cycle C du composé (XI) défini ci-dessus en milieu aprotique par irradiation photochimique sous UV suivie de l'étape de cyclisation du cycle C pour obtenir le composé (Xlll) défini ci-dessus. 25 Selon l'invention, le composé (XV) peut être choisi par exemple dans le groupe comprenant les prégnanes et les prégnanes glycosylées.10 Plus largement, il peut s'agir des stéroïdes répondant à la formule du composé (XV). II peut s'agir par exemple des composés décrits dans le document Deepak, D., Srivastav, S., Khare, A., Pregnane Glycosides from Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe / Progress in the Chemistry of Organic Natural Products Vol. 71, 1997, pp 170-325, ISBN: 978-3-211-82850-2 (Springer Verlag) [17]. II peut s'agir par exemple également des composés décrit dans les documents Abdel-Sattar, E.; Shehab, N. G.; Ichino, C.; Kiyohara, H.; Ishiyama, A.; Otoguro, K.; Omura, S.; Yamada, H. Phytomedicine 2009, 16, 659-664 [18] ; Abdel-Sattar, E.; Harraz, F. M.; Al-Ansari, S. M. A.; EI-Mekkawy, S.; Ichino, C.; Kiyohara, H.; Ishiyama, A.; Otoguro, K.; Omura, S.; Yamada, H. Phytochemistry 2008, 69, 2180-2186 [19] ; Abdel-Sattar, E.; Ahmed, A. A.; Hegazy, M.-E. F.; Farag, M. A.; Al-Yahya, M. A.-A. Phytochemistry 2007, 68, 1459-1463 [20] ; Al-Yahya, M. A.-A.; Abdel-Sattar, E.; Guittet, E. J. Nat. Prod. 2000, 63, 1451-1453 [21] ; Rizwani, G. H.; Usmanghani, K.; Ahmad, M.; Ahmed, V. U. Pharmazie 1995, 50, 426-8 [22] ; Usmanghani, K.; Rizwani, G. H. J. Nat. Prod. 1988, 51, 1092-7 [23] ; Tschesche, R.; Grimmer, G. Chem. Ber. 1955, 88, 1569-76 [24] ; Tschesche, R.; Bruegmann, G.; Marquardt, H. W.; Machleidt, H. Justus Liebigs Ann. Chem. 1961, 648, 185-95 [25] ; Tschesche, R.; Brugmann, G.; Snatzke, G. Tetrahedron Lett. 1964, 473-80 [26] ; et Satoh, D.; Morita, J. Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 178-80 [27]. II peut s'agir par exemple de l'hoodigogénine, de la digipurpurogénine I, de la digipurpurogénine II, de la caratuberside C, des russeliosides (20R ou 20S). Les conditions opératoires peuvent être par exemple celles décrites dans la présente. Les inventeurs sont en effet les tous premiers à avoir obtenu dans ces conditions, et ce de manière tout a fait inattendue, à partir du composé (I) précité, des rendements de synthèse du (XV) supérieurs à 2%, et même supérieurs à 5%, là où les procédés de l'art antérieur n'affichent que des rendements inférieurs à 0,1 %, comme dans le document Van Heerden et al. [1], généralement entre 0,003 et 0,01% comme le montrent notamment les documents Dall'Acqua et al. [3], Pawar, Rahul S. et al. [4], Van Heerden et al. [5] et Shukla, Yatin J. et al. [6], Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé de formule (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du 5 composé de formule (XI) à partir du composé de formule (X) suivante : 10 - R4P et R7 étant tels que définis ci-dessus ; et - le composé (X) comportant ou non une double liaison en position 5-6 ; ladite étape consistant en une oxydation de Dess Martin. 15 Il s'agit d'une étape d'oxydation de la fonction alcool en position 12 du composé (X). Selon l'invention, pour la mise en oeuvre de cette étape, une solution du composé (X) peut être préparée dans un solvant organique 20 aprotique, par exemple du dichlorométhane ou du chloroforme. Cette solution peut ensuite être traitée avec du réactif de Dess Martin, appelé aussi periodinane de Dess Martin. Ce réactif est disponible commercialement, par exemple auprès de Alfa Aesar (société Johnson Matthey), sous la référence L15779 (référence commerciale). 25 Le traitement peut consister en un simple mélange de la solution du composé (X) et du réactif de Dess Martin. Il est de préférence réalisé sous agitation, par exemple mécanique, par exemple pendant 15 minutes à 2 heures. II peut être réalisé par exemple à une température de 20 à 30°C. Le composé (XI) obtenu peut ensuite être lavé, isolé et séché de manière classique connue de l'homme du métier pour ce type de composés, par exemple dans une ampoule à décanter. Le lavage peut être réalisé par exemple au moyen d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et/ou de NaCl et/ou de toute solution connue de l'homme du métier permettant de laver ce type de composé. Le composé (XI) peut être isolé par extraction au moyen d'un solvant organique aprotique, par exemple du dichlorométhane ou du chloroforme. II peut ensuite être séché par exemple au moyen de sulfate de sodium ou de magnésium ou de tout produit équivalent. II peut aussi être concentré, par exemple sous pression réduite, par exemple 1000 à 5000, par exemple à une température de 30°C à 40°C. Le composé (XI) peut être purifié par exemple par chromatographie sur gel de silice, par exemple en utilisant un solvant d'élution qui est un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle. La mise en oeuvre de cette étape d'oxydation peut être réalisée par exemple comme décrit dans le document Dess, D. B., Martin, J. C. Readily accessible 12-1-5 oxidant for the conversion of primary and secondary alcohols to aldehydes and ketones J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156 [28]. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (X) à partir du composé de formule (IX) suivante : - R4P et R7, étant tels que définis ci-dessus ; et - le composé (IX) comportant ou non une double liaison en position 5-6 ; ladite étape consistant en une protection sélective en milieu basique de la fonction alcool en position 3 du composé de formule (IX). Selon l'invention, cette protection sélective peut être réalisée par tout moyen approprié connu de l'homme du métier et permettant cette protection régiosélective. Par exemple, l'un des procédés décrits dans les documents Weber, H., Khorona, H. G. J. Mol. Biol. 1972, 72, 219 [29] ; Zhdanov, R. I., Zhenodavora, 1975, Synthesis, 222 [30] ; Stork, G., Takahashi, T., Kawamoto, I., Suzuki, T. 1978, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8272 [31] et Héfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1978, 17, 569 [32] peut être utilisé pour cette protection. Selon l'invention, la réaction de protection sélective peut être réalisée dans un solvant organique aprotique, par exemple le dichlorométhane ou la pyridine. Selon l'invention, la protection sélective peut être réalisée en présence d'un agent d'acylation, par exemple l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle, d'une base aminée, par exemple la pyridine, et d'un catalyseur, par exemple la diméthylaminopyridine (DMAP). Selon l'invention, lorsque l'anhydride acétique est utilisé, il est de préférence utilisé en une quantité stoechiométrique n'excédant pas 1,2 fois le composé (IX). Selon l'invention, la réaction de protection sélective peut être réalisée sous agitation, par exemple mécanique, par exemple pendant 1 à 5 heures, par exemple 2 à 4 heures. Selon l'invention, cette réaction de protection sélective peut être réalisée par exemple à une température de 15 à 30°C, par exemple de 20 à 25°C. Le composé (X) obtenu peut ensuite être isolé par extraction au moyen d'un solvant organique aprotique, par exemple du dichlorométhane ou du chloroforme. Il peut ensuite être séché par exemple au moyen de sulfate de sodium ou de magnésium ou de tout produit équivalent. Il peut aussi être concentré, par exemple sous pression réduite, par exemple 1000 à 5000, par exemple à une température de 30°C à 40°C. Le composé (X) peut être purifié par exemple par chromatographie sur gel de silice, par exemple en utilisant un solvant d'élution qui est un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (IX) à partir du composé de formule (VIII) suivante : AcO 20 R4p (VIII) - R4P et R7 étant tels que définis ci-dessus ; et - le composé (VIII) comportant ou non une double liaison en position 5-6 ; 25 ladite étape consistant en une hydrolyse en milieu basique de la fonction acétate en position 12 du composé de formule (VIII).20 Selon l'invention, l'hydrolyse peut être réalisée par exemple par l'un quelconque des procédés décrits dans le document Plattner, J., J., Gless, R. D., Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8613 [33]. De préférence, elle est réalisée en présence d'une base inorganique. II peut s'agir par exemple d'une base choisie parmi KOH, NaOH, K2CO3, de préférence KOH. Elle peut également être réalisée au moyen d'un réducteur, par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant oxygéné comme par exemple le tétrahydrofurane (THF). Selon l'invention, l'hydrolyse est de préférence réalisée en milieu alcoolique. Il peut s'agir par exemple d'un alcool en C1-C6, par exemple d'un alcool choisi dans le groupe comprenant du méthanol, de l'éthanol, du propanol, du butanol, du pentanol, de l'hexanol. Cette réaction est de préférence réalisée en portant la solution du solvant organique et du composé (VIII) à reflux pendant une durée suffisante pour mener l'hydrolyse à son terme. Cette durée dépend notamment de la quantité de composé à hydrolyser. Elle peut être comprise par exemple entre 30 minutes à 6 heures, par exemple entre 3 et 5 heures. La température de reflux dépend notamment de l'alcool utilisé, généralement de 65 à 184°C avec les alcools précités. Ensuite, de préférence après refroidissement, on peut procéder à l'extraction du composé (XI). Pour cela, on peut ajouter de l'eau au milieu réactionnel et extraire le composé (XI) au moyen d'un solvant organique aprotique d'extraction comme ceux précités, par exemple du dichlorométhane. Le séchage et la concentration du composé (XI) peuvent être réalisés à pression réduite par exemple dans les conditions indiquées ci-dessus pour extraire les autres composés. Selon l'invention, le composé (XI) de doit pas être mis en milieu acide, même faible.30 Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (VIII) à partir du composé de formule (VII) suivante : ACO 20 R4p AcO (VII) - R4p étant tel que défini ci-dessus ; ladite étape consistant en une réduction du diénol acétate. Selon l'invention, cette réduction du diénol acétate est de préférence réalisée en présence d'un large excès stoechiométrique de réducteur, de préférence très large excès, par exemple entre 10 et 25 équivalents (en mmoles). Le réducteur peut être par exemple NaBH4 ou Ca(BH4)2 ou un réducteur équivalent connu de l'homme du métier. Selon l'invention, cette réduction est de préférence réalisée en en milieu alcoolique, par exemple avec un alcool en CI-C6, par exemple un alcool choisi dans le groupe comprenant du méthanol, de l'éthanol, du propanol, du butanol, du pentanol, de l'hexanol ou un mélange de deux ou plus de ceux-ci. Selon l'invention, de préférence, l'alcool est MeOH. Selon l'invention, la réduction est de préférence réalisée dans un mélange alcool / solvant aprotique polaire. L'alcool peut être tel que défini ci-dessus. Le solvant aprotique polaire peut être choisi dans le groupe comprenant l'acétonitrile (CH3CN), le diméthylesulfoxyde (DMSO, (CH3)2SO), le tétrahydrofurane (THF, C4H80), le N,N'-Diméthylformamide 4 6 (DMF), de préférence THF. Selon l'invention, le mélange est de préférence un mélange alcool / solvant aprotique polaire dans des proportions 0,5 à 1,5/1,5à0,5. Selon l'invention, la mise en oeuvre peut consister en un simple mélange du composé (VII) dans le milieu alcoolique ou mélange alcool / solvant aprotique polaire, en présence du réducteur. II peut être réalisé sous agitation, par exemple mécanique. II peut être réalisé par exemple à une température de 20 à 30°C. Selon l'invention, il est préférable de suivre l'évolution de la réaction de réduction par analyse chromatographique en couche mince, afin d'éviter la formation du diol qui est plus difficile à éliminer lorsqu'on utilise une chromatographie sur silice pour isoler le composé (VIII) synthétisé. La réaction peut être arrêtée par addition d'un acide, de préférence minéral, par exemple HCI, par exemple à 5 à 15% ou tout autre acide équivalent, jusqu'à obtention d'un pH neutre. Le composé (VIII) se trouve dans la phase organique du milieu réactionnel et peut être récupéré par exemple par extraction au moyen d'un solvant organique, par exemple du tétrahydrofurane ou un solvant équivalent. Le composé (VIII) peut ensuite être séché, par exemple comme indiqué ci-dessus, et concentré, par exemple à pression réduite par exemple dans les conditions indiquées ci-dessus pour extraire les autres composés. Le composé (VIII) peut être purifié par exemple par chromatographie sur gel de silice, par exemple en utilisant un solvant d'élution qui peut être un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle, par exemple dans des proportions 70/30 exprimées en volume. Pour la mise en oeuvre de cette étape de réduction du diénol acétate, le procédé décrit dans le document Takahashi, K., Usami, K., Takahashi, T., Okada, T., Morisaki M. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 3467- 69 [34] peut par exemple être utilisé. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (VII) à partir du composé de formule (VI) suivante : ACO 20 R4 R7O - R4 et R7 étant tels que définis ci-dessus ; et - le composé (VI) comportant ou non les doubles liaisons en 1 o position 3-4 et 5-6 ; ladite étape consistant en la protection de la fonction cétone en position 20 du composé de formule (VI). 15 Selon l'invention, la protection de la fonction cétone peut être réalisée par tout procédé connu de l'homme du métier, par exemple en utilisant le procédé décrit dans le document Crimmins, M. T., DeLoach, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 800 [35] ou dans Tsunoda, D., Suzuki, M., Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21 , 1357 [36]. 20 Selon l'invention, la protection de la fonction cétone est de préférence réalisée en présence d'un catalyseur acide. Selon l'invention, de préférence, le catalyseur est le pyridinium p-toluène sulfonate (PPTS). De préférence, l'acide paratoluène sulfonique (APTS) n'est pas utilisé car il conduit à la formation d'une dicétone diprotégée en position 3 25 et 20. 4 6 Le milieu réactionnel pour la mise en oeuvre de cette étape peut être préparé par exemple en mettant le composé (VI) en solution dans un solvant organique, par exemple un solvant aromatique, par exemple un hydrocarbure aromatique non fonctionnalisé, par exemple du toluène, et en ajoutant un diol, par exemple de l'éthylène glycol, et un catalyseur acide, par exemple du para-toluène sulfonate de pyridinium (PPTS). Pour la réaction de protection, le milieu peut par exemple être chauffé à reflux, par exemple sur un appareil de Dean Stark (marque de commerce). La durée de réaction, par exemple lors du chauffage à reflux, dépend notamment de la quantité de composé à protéger et des conditions opératoires. Cette durée peut être par exemple de 1 à 5 heures, à une température de 80°C à 130°C. Ensuite, le solvant, par exemple le toluène, peut être évaporé sous pression réduite, par exemple à une pression de 1000 à 5000 Pa. La température d'évaporation du solvant dépend notamment du solvant, elle peut être par exemple de 40 à 60°C, notamment pour le toluène. Le composé (VII) obtenu peut ensuite être lavé, isolé et séché de manière classique connue de l'homme du métier pour ce type de composés, par exemple au moyen d'une ampoule à décanter. Le lavage peut être réalisé par exemple au moyen d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et/ou de NaCI et/ou de toute solution connue de l'homme du métier permettant de laver ce type de composé. Le composé (VII) peut être isolé par extraction au moyen d'un solvant organique aprotique tels que ceux précités, par exemple le dichlorométhane. II peut ensuite être séché par exemple au moyen de sulfate de sodium ou de tout produit équivalent. Il peut enfin être concentré, par exemple sous pression réduite, par exemple 1000 à 5000, par exemple à une température de 30°C à 40°C. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (VI) à partir du composé de formule (V) suivante : (V) - R4 étant tel que défini ci-dessus ; ladite étape consistant en une énolisation de la fonction énone. Cette étape consiste à introduire dans le composé de formule (V) une double liaison dans le cycle B, en position 5-6. lo Selon l'invention, cette énolisation peut être réalisée par exemple avec une solution du composé (V) dans un anhydride, par exemple de l'anhydride acétique. Selon l'invention, on peut ajouter à cette solution un halogénure d'acide, par exemple un chlorure d'acide, par exemple du chlorure 15 d'acétyle. Selon l'invention, l'énolisation est de préférence réalisée à une température permettant le reflux, par exemple, avec de l'anhydride acétique et du chlorure d'acétyle, par chauffage à une température de 30 à 70°C, par exemple de 40 à 60°C. 20 Selon l'invention, le reflux peut être maintenu pendant une durée suffisante pour énoliser le composé (V), dépendante notamment des réactifs utilisés et de la quantité de composé (V) à faire réagir, généralement de 30 minutes à 2 heures. De préférence, la réaction d'énolisation est de préférence 25 effectuée en absence d'eau. A 3 /5 4 65 Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape d'énolisation peut être réalisée par exemple suivant un protocole connu de l'homme du métier, par exemple comme celui décrit dans le document Wendler, N. L., Reichstein, T., Helv. Chim. Acta 1948, 31, 1713 [37]. Le composé (VI) peut être récupéré de préférence après refroidissement, par exemple à une température de 20 à 30°C, de préférence de 5 à 20°C, et concentré par exemple sous pression réduite, par exemple de 1 à 100 Pa (10.2 mbar à 1 mbar), de préférence à une température de 5 à 20°C. Des températures plus élevées peuvent conduire dans certains cas à une décomposition du produit. Les réactifs en excès et produits secondaires sont volatiles et peuvent avantageusement être éliminés à froid. De préférence, la récupération du composé (VI) est réalisée en l'absence d'eau, afin d'éviter un retour en arrière de la réaction chimique conduisant à la formation du composé (V). Le composé (VI) obtenu peut être purifié par exemple par chromatographie, par exemple sous moyenne pression, par exemple comprise entre 200 000 et 1 600 000 Pa (entre 2 et 16 bar), par exemple sur gel de silice. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (V) à partir du composé de formule (IV) suivante : AcO 20 R4 625 - R4 étant tel que défini ci-dessus ; - X est un halogène ; ladite étape consistant en une déshydrohalogénation d'une alphahalocétone. Cette étape consiste à former une énone dans le cycle A 10 comme le montre la formule du composé (V). Selon l'invention, dans le composé (IV), l'halogène « X » peut être choisi par exemple dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Selon l'invention, de préférence, la déshydrohalogénation est 15 réalisée dans un solvant polaire aprotique, par exemple comme ceux précités, par exemple le DMF, en présence d'un sel de lithium, par exemple LiCI ou d'une base non-nucléophile, par exemple une base aminée, par exemple la collidine, notamment la 2,4,6-collidine. De préférence, elle est réalisée avec le DMF et LiCI. 20 Selon l'invention, la déshydrohalogénation est de préférence réalisée à une température permettant le reflux, par exemple à une température de 120 à 170°C, par exemple de 120 à 150°C, de préférence de 140 à 160°C lorsque le DMF et LiCl sont utilisés. Cette température dépend notamment du solvant choisi. 25 Selon l'invention, le chauffage permettant ce reflux est maintenu pendant une durée fonction notamment de la quantité de composé à déshydrohalogéner. Généralement, la durée est de 1 à 2 heures. Selon l'invention, par exemple lorsque X est le brome, cette étape de déshydrohalogénation est une étape de déshydrobromation. 30 Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape de déshydrohlogénation peut être réalisée par exemple suivant l'un des protocoles décrits dans le document Diassi, P. A.,5 Fried, J., Palmere, R. M., Sabo, E. F. J ; Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4249-4256 [38]. Le composé (V) se trouve dans la phase organique du milieu réactionnel et peut être récupéré par exemple par extraction au moyen d'un solvant organique, par exemple d'acétate d'éthyle, d'éther ou d'un solvant équivalent. Le composé peut être lavé avec de l'eau. Le composé (V) peut ensuite être séché, par exemple comme indiqué ci-dessus, par exemple sur sulfate de sodium, et concentré, par exemple à pression réduite par exemple dans les conditions indiquées ci-dessus pour extraire io les autres composés. Le composé (V) peut être purifié par chromatographie sur gel de silice, le solvant d'élution peut être par exemple un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle, par exemple dans des proportions 80/20 exprimées en volume. Le procédé de l'invention permet à cette étape d'obtenir des 15 rendements supérieurs à 65% pour le composé (V). Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (IV) à partir du composé de formule (III) suivante : ACO 20 R4 ® R4 étant tel que défini ci-dessus ; 20 25 ladite étape consistant en alpha-halogénation régiosélective à la position 4 du composé de formule (III). Cette étape consiste en la formation d'une halogénocétone comme indiqué sur la formule du composé (IV) ci-dessus. Selon l'invention, la jonction des cycles A et B est cis et l'halogénation est régiosélective en position 4, elle ne se fait pas en position 2. Cette régiosélectivité pourrait s'expliquer par la formation préférentielle de l'énol en position 3-4, par rapport à celle de l'énol en position 2-3 suite à une intéraction plus faible entre le méthyle axial en position 10 et l'hydrogène axial en position 6. Selon l'invention, cette réaction peut être réalisée par exemple à partir d'une solution acide du composé (III), par exemple acide acétique. Selon l'invention, à cette solution acide peut être ajoutée une solution acide de l'halogène, par exemple tel que défini ci-dessus. La solution peut être par exemple une solution d'acide acétique à une concentration de 0,20 à 0,30 mol/I. L'addition est de préférence réalisée sous agitation, par exemple mécanique. Le milieu peut être agité par exemple de 30 minutes à 2 heures, généralement de 30 à 90 minutes. 2o Cette durée dépend notamment de la quantité de composé à halogéner. La réaction peut être réalisée par exemple à une température de 5 à 25°C, de préférence de 15 à 25°C. Selon l'invention, de préférence, la quantité d'halogène est égale ou inférieure à la quantité stoechiométrique utile pour bromer le 25 composé (III) afin de privilégier, voire réserver la bromation en position 4. De préférence, cette quantité est inférieure ou égale à 1 équivalent. Selon l'invention, lorsque l'halogène choisi est le brome, cette étape est une alpha-bromation. Le solvant peut ensuite être évaporé, par exemple au moyen 30 d'un évaporateur rotatif, par exemple à bain d'eau, par exemple à une température de 30 à 50°C. Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape de d'alpha-halogénation peut être réalisée par exemple suivant l'un des protocoles décrits dans le documents Diassi, P. A. et al [38]. Le composé (IV) obtenu peut ensuite être récupéré dans un solvant organique approprié connu de l'homme du métier pour ce type de composé, par exemple du dichlorométhane, puis lavé et séché, par exemple comme indiqué ci-dessus pour les autres composés. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (III) à partir du composé de formule (Il) suivante : AcO 20 R4 HO 6 (Il) - R4, étant tel que défini ci-dessus ; ladite étape consistant en une oxydation du groupe 3a-OH ou 3[3-OH du 20 composé de formule (Il). Cette étape permet de former un carbonyle en position 3 du composé de formule (Il). Selon l'invention, l'oxydation peut être réalisée par exemple dans un solvant organique, par exemple de l'acétone, ou un solvant 25 équivalent, en présence d'un oxydant, par exemple un sel de chrome ou équivalent, par exemple en présence de réactif de Jones. Le réactif de Jones est bien connu de l'homme du métier. Il peut être préparé par exemple en dissolvant du CrO3 dans de l'acide sulfurique concentré et en étendant avec de l'eau. Lorsque le réactif de Jones est utilisé, le solvant organique est de l'acétone. Une solution du composé (II) peut être préparée dans le solvant organique, puis, l'oxydant peut être ajouté. Le tout est de préférence mis sous agitation, par exemple mécanique. De l'eau peut ensuite être ajoutée pour pouvoir effectuer le traitement du brut réactionnel par extraction à l'éther et neutralisation par NaHCO3. Selon l'invention, la durée de la réaction dépend notamment des réactifs en présence et de la quantité de composé de formule (II) à oxyder. Généralement, la durée de cette réaction peut être comprise entre 30 minutes à 2 heures. Selon l'invention, la température de réaction peut être par 15 exemple de 5 à 40°C, par exemple de 20 à 25°C. Selon l'invention, de l'eau est ensuite ajoutée pour obtenir le composé de formule (III) par hydrolyse. Le milieu réactionnel comprend une phase aqueuse et une phase organique. La phase aqueuse peut être extraite par exemple au 20 moyen d'un solvant d'extraction de la phase aqueuse, par exemple au moyen d'éther, et la phase organique comprenant le composé (III) lavée, séchée et concentrée, par exemple comme indiqué ci-dessus. Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape de d'oxydation peut être réalisée par exemple 25 suivant l'un des protocoles décrits dans le document Bowden, K., Heilbron, I. M., Jones, E. R. H., Weedon, B. C. L. J. Chem. Soc. 1946, 39-45 [39]. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (II) à 30 partir du composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ladite étape consistant en une déprotection régiosélective du groupe 3 a-OAc du composé de formule (I). Cette étape de déprotection consiste en une réaction de saponification ou hydrolyse conduisant à retirer la protection de la fonction alcool en position 3 du composé de formule (I). Selon l'invention, elle peut être réalisée par exemple en milieu alcool, par exemple tels que ceux précités, par exemple choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol en milieu basique, par exemple carbonate de potassium ou carbonate de sodium. Selon l'invention, cette étape est de préférence réalisée sous agitation, par exemple mécanique. Selon l'invention, elle peut être réalisée à une température de 5 à 40°C, par exemple de 20 à 25°C. Selon l'invention, la durée de la réaction dépend notamment des réactifs en présence et de la quantité de composé de formule (I) à déprotéger. Généralement, la durée de cette réaction peut être comprise entre 30 minutes à 2 heures. Selon l'invention, de l'eau est ensuite ajoutée pour obtenir le composé de formule (Il) par hydrolyse. Le milieu réactionnel comprend une phase aqueuse et une phase organique. La phase aqueuse peut être extraite par exemple au moyen d'éther et la phase organique comprenant le composé (II) lavée, séchée et concentrée, par exemple comme indiqués ci-dessus. Le composé peut être purifié par exemple par chromatographie, par exemple sur gel de silice. Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape de déprotection peut être réalisée par exemple suivant l'un des protocoles décrits dans le document Plattner, J, J. et al [33]. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de formation d'un dérivé tigloyle en position 12 à partir du composé de formule (X111) défini ci-dessus. Selon l'invention, la formation de ce dérivé tigloyle conduit d'un composé (XIV) qui diffère du composé (X111) en ce que le OH en position 12 est remplacé par un tiglique. Selon l'invention, la formation de ce dérivé tigloyle peut être réalisée par exemple à partir d'une solution du composé (X111) dans un solvant organique aprotique, par exemple le dichlorométhane ou un de ceux précités. A cette solution, peut être ajoutée une solution d'halogénure de tigloyle, par exemple du chlorure de tigloyle, et une base aminée, par exemple de la pyridine. Un catalyseur peut également être ajouté, par exemple du 4-diméthylaminopyridine (DMAP). Selon l'invention, l'halogénure de tigloyle peut être préparé par tout procédé connu de l'homme du métier, de préférence par le procédé décrit dans le document Torres-Valencia, J. M., Cerda-Garcia-Rojas, C. M., Nathan, P-J. Tetrahedron Asymmetry 1998, 9, 757-764 [40]. Selon l'invention, le milieu réactionnel ainsi formé peut être chauffé à reflux pendant une durée de 5 à 10 heures, puis être refroidi à température ambiante, à savoir 20°C à 30°C pour être agité, par exemple mécaniquement, pendant une durée de 15 à 30 heures. Selon l'invention, cette étape d'agitation peut également être réalisée pendant 5 à 10 heures à une température de 40 à 60°C, par exemple de 45 à 55°C, puis pendant 10 à 20 heures à une température de 20°C à 30°C. Selon l'invention, de l'eau peut ensuite être ajoutée pour hydrolyser le chlorure d'acide en excès. Selon l'invention, le milieu réactionnel à la fin de l'étape de formation du dérivé tigloyle comprend une phase aqueuse et une phase organique. La phase aqueuse peut être extraite, par exemple au moyen d'éther, et la phase organique comprenant le composé (XIV) lavée, séchée et concentrée, par exemple comme indiqués ci-dessus. Le solvant d'extraction peut être par exemple un solvant organique aprotique, par exemple le dichlorométhane. Le lavage de la phase organique peut également être réalisé par exemple au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 à 15% puis d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. Le séchage peut également être effectué par exemple au moyen de sulfate de sodium ou magnésium. Le composé (XIV) peut être purifié par exemple par chromatographie, par exemple sur gel de silice. L'élution peut être réalisée par exemple au moyen de cyclohexane et/ou d'acétate d'éthyle. Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape de déprotection peut être réalisée par exemple suivant l'un des protocoles décrits dans le document Plattner, J, J. et al [33]. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de saponification régiosélective à la position 3 du composé de formule (XIV) avec formation du composé (XV) défini ci-dessus. Cette réaction consiste à hydrolyser la fonction acétate du composé (XIV) en position 3. Pour cela, selon l'invention, le composé (XIV) peut par exemple être mis en solution alcoolique, par exemple un alcool tel que défini ci-dessus, par exemple du méthanol. Cette solution alcoolique peut être traitée au moyen d'une base, par exemple du carbonate de potassium, du carbonate de sodium. Selon l'invention, ce traitement peut être réalisé sous agitation, par exemple mécanique, par exemple à une température de 15°C à 25°C, par exemple pendant une durée de 1 à 3 heures, de préférence inférieure à 2 heures. Au terme de ce traitement, de l'eau peut être ajoutée pour arrêter la réaction. Selon l'invention, le milieu réactionnel à la fin cette étape d'hydrolyse comprend également une phase aqueuse et une phase organique. La phase aqueuse peut être extraite, par exemple au moyen de dichlorométhane, et la phase organique comprenant le composé (XV) lavée, séchée et concentrée, par exemple comme indiqués ci-dessus. Le séchage peut également être effectué par exemple au moyen de sulfate de sodium ou magnésium. Le composé (XV) obtenu peut être purifié par exemple par chromatographie, par exemple sur gel de silice. L'élution peut être réalisée par exemple au moyen de cyclohexane et/ou d'acétate d'éthyle. Selon l'invention, quelque soit le procédé utilisé, le composé (XV) est tel que défini ci-dessus, il peut par exemple être choisi dans le groupe comprenant les prégnanes et les prégnanes glycosylées. Les rendements de synthèse de ce composé (XV) par le procédé de l'invention sont bien supérieurs à ceux des procédés de l'art antérieur, au moins 10, voire de 100 fois supérieurs à ceux de l'art antérieur sur les nombreuses expérimentations réalisées. La présente invention se rapporte également aux produits intermédiaires de formule (XI), (X), (IX), (VIII), (VII) et (VI) obtenus par la mise en oeuvre du procédé de la présente invention. Ces intermédiaires réactionnels peuvent servir par exemple de produit de départ à la synthèse du composé (XV). La synthèse de ces intermédiaires réactionnels est décrite ci-dessus, et, ci-dessous dans la partie relative aux exemples de protocoles de mise en oeuvre de la présente invention. Les applications industrielles de ces composés sont celles décrites dans la présente et notamment dans le document Van Heerden et al. [1]. La présente invention fourni donc une méthode de synthèse de stéroïdes permettant de diminuer les coûts de fabrication de ces produits et d'obtenir des produits en une quantité et une qualité suffisante pour pouvoir les tester in vivo pour faciliter la recherche médicale. Le procédé de l'invention donne accès à des produits de très grande pureté, supérieure à 90% par analyse par chromatographie en phase gazeuse et spectrométrie de masse (GC/MS), facilitant la recherche in vivo, ce qui n'avait jamais été possible jusqu'à présent pour les molécules précitées, ou alors à des coûts trop élevés. En outre, la présente invention donne accès à des analogues stériques qu'il était quasiment impossible d'obtenir par les procédé de l'art antérieur, donnant accès à de nouvelles molécules synthétiques, y compris à des intermédiaires réactionnels, ouvrant la voie à la recherche sur de nouvelles molécules thérapeutiques potentiellement plus efficaces et moins toxiques que celles connues de l'homme du métier. D'autres caractéristiques et avantages apparaîtront encore à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, donnés à titre illustratif et non limitatif, en référence aux figures annexées. EXEMPLES Dans les exemples ci-dessous, les points de fusion ont été mesurés au moyen d'un appareil Stuart Scientifique SMP 3 (marque de commerce). Les chromatographies sur couche mince (TLC) ont été réalisées sur des plaques de gel de silice Merck 60254 (référence commerciale) et les spots ont été visualisés sous lampe UV (254 ou 365 nm) et /ou pulvérisés avec une solution de vanilline (25 g) dans EtOH/ H2SO4 (98/2 ; 1 L) ou avec une solution d'acide phosphomolybdique (25 g d'acide phosphomolybdique, 10 g de sulfate de cérium, 60 mL H2SO4, 940 mL H2O) suivi d'un chauffage sur plaque chaude. Pour les chromatographies sur colonne, du gel de silice Merck Si 60 40-60 a été utilisé. Les spectres infrarouges ont été enregistrés sur un spectromètre Brüker ATR (marque de commerce). Les spectres RMN 1H ont été enregistrés à 300MHz (Brüker AT-300) les spectres RMN 13C à 75 MHz (Brüker AC-300) utilisant le signal du solvant résiduel non deutéré comme référence interne. Les valeurs significatives RMN 1H ont été tabulées dans l'ordre suivant : décalage chimique (alpha) exprimé en ppm, multiplicité (s, état singulet; d, doublet ; t, triplet ; q, quartet ; m, multiplet), constantes de couplage en hertz, nombre de protons. Les microanalyses (appareil Elementar Vario (marque de commerce) ont été réalisé par le Service Commun de Microanalyse de l'Institut de Chimie, Strasbourg. La spectrométrie de masse haute résolution (« High-resolution mass spectra » = HRMS) a été réalisée sur un appareil Agilent 6520 Accurrate Mass QTOF (marque de commerce). Exemple 1: synthèse du (E)-((3S,10R,12R,13S,14S,17S)-17-acétyl- 3,14-dihydroxy-10,13 diméthyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tétradécahydro-1 H-cyclopenta[a]phénanthren-12-y1) 2-méthyl but-2- enoate (Hoodiqoqénine) a) Déprotection régiosélective du groupement 3a-OAc : réaction de saponification ou hydrolyse Une solution de composé 1 (commercial : Steraloids-USA ref P-6470-000) (3,37 g, 8,05 mmol, 1 eq) a été préparée dans du MeOH (80 mL), et du K2CO3 (1,OOg, 7,24 mmol, 0,9 eq) a été ajouté. Le mélange est placé sous agitation magnétique pendant 1 heure à une température de 25°C, puis 50mL d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. La phase aqueuse a été extraite à l'éther (Et2O 3x60mL). Les phases éthérées ont été rassemblées dans une ampoule à décanter lavées 1 fois avec 50mL d'une solution de chlorure de sodium saturée (NaCI), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). Un résidu blanc a été obtenu. Ce résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (30g SiO2, EP/AcOEt 70/30 v/v), permettant d'isoler 2,48g de composé la (5,59mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 83%. H O"" (3R,5R,10S,12S,13S,17S)-17-acétyl-3-hydroxy-10,13- diméthylhexadécahydro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-l2-yl acétate Composé la: composé Il des revendications M = 376,53 g/mol Caractéristiques du composé la : Type de réaction: réaction de saponification Spectre RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 5,12 (t, 1H, 12p-H, J = 2,7 Hz); 3,63 (1H, tt, J 10,9- 4,6, 3[3-H); 2,95 (1H, t, J 9,3, 17a-H) ; 2,20- 2,05 (4H, m, avec s à 2,14, 21-H) ; 2,01 (3H, s, OAc); 1,95-0,85 (23H, m, avec s à 0,89, Me); 0,6 (3H, s, Me). Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 208,9 (C=O, 20-C); 170,5 (C, OAc); 74,5 (CH, 3-C); 71,6 (CH, 12-C); 55,6 (CH); 49,6 (CH); 46,7 (C); 41,9 (CH); 36,2 (CH2); 35,6 (CH); 35,0 (CH2); 34,5 (CH); 34,1 (C); 31,1 (CH3); 30,4 (CH2); 27,0 (CH2); 26,0 (CH2); 25,6 (CH2); 23,7 (CH2); 23,0 (CH3); 22,3 (CH2); 21,4 (CH3); 13,8 (CH3). Spectre IR: v(OH) = 3472 cm-1 v(C=O) = 1714- 1696 cm-1 Masse pour C23H36O4 calculée % C, % H : C :73,37; H : 9,64; O : 17,00 trouvée % C, % H: C: 73,98- 73,62; H: 9,892- 9,991 HR-MS: 377,27 (MH+) ap=+154 F: 201,5- 203,8°C Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,17 b) Oxydation du groupement 3 a -OH Une solution a été préparée à partir de 1g de composé la (2,66mmol, 1 éq.) dans 60mL d'acétone à 0°C et 2,7 mL de réactif de Jones ont été ajoutés à cette dernière. Pour obtenir le réactif de Jones, on dissout 26,72 g de CrO3 dans 23 mL de H2SO4 concentré puis on étend avec de l'eau jusqu'à un volume de 100 mL. Une solution orange a été obtenue et laissée pendant 1 heure sous agitation magnétique à une température ambiante de 25°C. Puis 50mL d'eau ont été ajoutés à cette solution. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 50mL d'éther (Et2O). Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 50mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCO3), puis 1 fois avec 50mL d'une solution de chlorure de sodium saturée (NaCI), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). 0,99g de composé 2 (2,66mmol, quant.) ont été obtenus sous forme solide. Ce composé a été utilisé sans purification dans l'étape suivante ci-dessous. (5R,10S,12S,13S,17S)-17-acétyl-10,13-diméthyl-3-oxohexadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate Composé 2: composé III des revendications M = 374,23 g/mol Caractéristiques du composé 2: Type de réaction: réaction d'oxydation Spectre RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 5,16 (1H, t, J 2.7, 1213-H); 2,93 (1H, t, J 9, 17a-H); 2,63 (1H, dd, J 13,5- 15,3) ; 2,30- 1,05 (25H, m, avec s à 2,11, 21-H et s à 2,00, OAc) ; 0,98 (3H, s, Me) ; 0,70 (3H, s, Me). Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 212,6 (C=O, 3-C); 208,6 (C=O, 20-C); 170,3 (C, OAc); 74,3 (CH, 12-C); 55,5 (CH); 49,5 (CH); 46,7 (C); 43,8 (CH); 42,1 (CH2); 36,8 (CH2); 36,5 (CH2); 35,3 (CH); 34,7 (CH); 34,3 (C); 31,1 (CH3); 26,3 (CH2); 25,9 (CH2); 25,7 (CH2); 23,6 (CH2); 22,3 (CH2); 22,3 (CH3); 21,3 (CH3); 13,9 (CH3). Spectre IR: v (C=0): 1714- 1699 cm-1 Masse -our C23H34O4 calculée % C, % H : C: 73,76% H: 9,15% 0: 17,09% trouvée % C, % H: C: 73,59- 73,67; H: 8,948- 8,952 HR-MS: 375,25 (MH+) aD=+147 F: 124- 125,7°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,24 c) a-bromation régiosélective à la position 4 du composé 2 Une solution a été préparée à partir de 2,14g de composé 2 (5,71 mmol, 1 éq.) dans 60mL d'acide acétique (AcOH). Il a été ajouté à cette solution, en goutte à goutte, pendant 45 minutes, 0,29mL d'une solution de Br2 (5,65mmol, 0,99 éq.) dans 25mL d'acide acétique. Après la fin de l'addition, le milieu est agité 30 min à 25°C. Le solvant a été évaporé à pression réduite (40°C, 2000Pa, 20 mbar). La température de 40°C correspond à la température du bain d'eau lors de l'utilisation d'un évaporateur rotatif. Le résidu a été dissout dans 50mL de dichlorométhane (CH2Cl2) puis lavés 3 fois avec 30mL d'eau. Les phases aqueuses ont été rassemblées et extraites 2 fois avec 50mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 3 fois avec 30mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCO3), séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20 mbar) sous une température de 35°C. 2,59g de composé 3 (5.71mmol, quant.) ont été obtenus sous forme solide. Ce solide a été utilisé sans purification dans l'étape suivante ci-dessous. Br (5R,10S,12S,13S,17S)-17-acétyl-4 bromo-10,13-diméthyl-3- oxohexadécahyd ro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate Composé 3 : composé IV des revendications 20 M = 453,21 g/mol Caractéristiques du composé 3: Type de réaction: réaction de a-bromation d'un dérivé carbonylé Spectre RMN 'H: 300 MHz, CDCI3 5,16 (1H, t, J 2,4, 12(3-H); 4,92 (1H, d, J 11,7, 4a-H); 2,92 (1H, t, J 9,3, 17a-H) ; 2,47 (1H, dt, J 3,9- 14,4); 2,35- 0,60 (29H, m, avec s à 2,11, 21-H, s à 2,00, OAc, s à 0,88, Me et s à 0,71, Me). Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 208,5 (C=0) ; 201,8 (C=0) ; 170,2 (OAc) ; 74,1 (CH, 12-C) ; 59,5 (CH) ; 55,4 (CH); 53,9 (CH); 49,4 (CH); 46,6 (C); 37,6 (C); 36,3 (CH2); 36,2 (CH2); 35,8 (CH); 35,4 (CH); 31,1(CH); 26,0 (CH2); 25,4 (CH2); 24,7 (CH2); 23,6 (CH2); 2,9 (CH3); 22,4 (CH2); 21,3 (CH3); 13,9 (CH3). Spectre IR: v (ester): 1726 cm-1 v (cétone): 1698 cm-1 Masse -our C23H33O4Br calculée % C, % H : C: 60,93% H: 7,34% Br : 17,62% 0: 14,11% trouvée % C, % H: C: 60,10- 60,43; H: 7,863- 7,574 HR-MS: 453,16 (MH+)- 455,16 (MH+) aD=+152 F: 167,4- 169,9°C Rf (EP/AcOEt,70/30): 0,27 d) Déshydrohalogénation de l'a-bromocétone (déshydrobromation) : formation d'une énone sur le cycle A Une solution a été préparée à partir de 2,6g de composé 3 (5,73mmol, 1 éq.) et de 65mL de DMF distillé. II a été ajouté à cette solution, 1,20g de chlorure de lithium (28,24mmol, 4,9 éq.). Après 1 heure de chauffage à reflux à 153°C, le milieu a été concentré sous pression réduite (1000 Pa, 10 mbar) à une température de 55°C. Le résidu obtenu a été dissout dans 50mL d'AcOEt puis lavés 3 fois avec 30mL d'eau. Les phases aqueuses ont été rassemblées et extraites 3 fois avec 30mL d'AcOEt. Les phases organiques ont été rassemblées dans 10 15 une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 30mL d'une solution de chlorure de sodium saturée (Nacl), séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20 mbar) à une température de 35°C. Le résidu a été purifié par chromatographie pulsée sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (60g de silice, EP/AcOEt 80/20 v/v), permettant d'obtenir 1,43g de composé 4 (3,84mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 67%. 4 (10R,12S,13S,17S)-17-acétyl-10,13-diméthyl-3-oxo- 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate Composé 4 : composé V des revendications M = 372,33 g/mol Type de réaction: réaction de deshydrobromation (élimination de HBr) Spectre RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 5,71 (1H, s, 4-H); 5,15 (1H, t, J 2,7, 12{3-H); 2,91 (1H, t, J 9, 17a-H); 2,40- 0,60 (29H, m, avec s à 2,16, 21-H, s à 2,00, OAc, s à 1,14, Me et s à 0,72, Me). Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 208,5 (C=O, 20-C); 199,1 (C=O, 3-C); 170,2 (C=C, 5-C); 170,0 (OAc); 124,1 (CH, 4-C); 74,3 (CH, 12-C); 55,3 (CH, 17-C); 48,7 (CH);47,9 (CH); 46,4 (C); 38,0 (C); 35,7 (CH); 35,6 (CH2); 33,8 (CH2); 32,6 (CH2); 31,6 (CH2); 31,1 (CH3); 25,6 (CH2); 23,6 (CH2); 22,2 (CH2); 21,2 (CH3); 17,1 (CH3); 13,7 (CH3). Spectre IR: v (C=0): 1729- 1700- 1665 cm-1 v (C=C): 1618 cm-1 23H32O4 MS: 373,24 (MH+) ap=+217 F: 147 - 151°C Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,40 visible en UV e) Enolisation de la fonction énone : introduction d'une double liaison dans le cycle B, formation du diénol Une solution a été préparée à partir de 2,80 g de composé 4 (7,50 mmol) et de 18 mL d'anhydride acétique (Ac2O). Il a été ajouté à cette solution 30 mL de chlorure d'acétyle (AcCI). Cette solution a été portée à reflux pendant 1 h à 52°C. Après retour à une température de 25°C (température ambiante), le milieu a été concentré sous pression réduite (10-2 mbar) sans chauffage, à 25°C (température ambiante). Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (100 g, SiO2, EP/AcOEt 90/10 v/v), permettant d'obtenir 2,69 g de composé 5 (6,49 mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 85%. 5 4 6 (1 OR, 12S,13S,17S)-17-acétyl-10,13-diméthyl- 2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3,12-diyl diacétate Composé 5: composé VI des revendications M= 414,53 g/mol Caractéristiques du composés 5: Type de réaction: formation de dienol Spectre RMN IN: 300 MHz, CDCI3 5,69 (1H, d, J 1.8, 4-H); 5,39 (1H, d, J 3,6, 6-H); 5,18 (1H, t, J 3, 12[3-H); 2,94 (1H, t, J 8.7, 17a-H); 2,50- 1,45 (20H, m, avec s à 2,13, 21-H, s à 2,11, OAc et s à 2,03, OAc); 1,45- 0,80 (7H, m, avec s à 0,98, Me); 0,74 (3H, s, Me). Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 208,7 (C=O, 20-C); 170,4 (OAc); 169,4 (OAc); 147,1 (C=C); 139,2 (C=C); 132,4 (CH, C=CH); 116,8 (CH, C=CH); 74,3 (CH, 12-C); 55,4 (CH); 49,5 (CH); 46,5 (C); 42,4 (CH); 34,4 (CH2); 33,7 (C); 31,5 (CH); 31,4 (CH2); 31,1 (CH3); 25,7 (CH2); 24,6 (CH2); 23,6 (CH2); 22,9 (CH2); 21,3 (CH3); 21,1 (CH3); 186 (CH3); 13,8 (CH3). Spectre IR: v (C=0): 1745- 1726- 1700cm-1 v (alcène conj.): 1667 cm-1 P 34Q5 HR-MS: 415,25 (MH+) aD=+2 AcO F: 134,7-137,5°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,36 visible en UV f) Protection de la fonction cétone en position 20 : formation d'un dioxolane Une solution a été préparée à partir de 635mg de composé 5 (1,53mmol, 1 éq.) et de 25mL de toluène. Il a été ajouté à cette solution, 1,10mL d'éthylène glycol (20,03mmol, 13,2 éq.), ainsi que du para-toluène sulfonate de pyridinium (10mg, 0,04 mmol). Le milieu a été chauffé à reflux sur un appareil de Dean Stark (marque de commerce) pendant 3h30. Le toluène a été évaporé sous pression réduite (2000Pa, 20mbar) à une température de 50°C. Le résidu obtenu a été dissout dans 20mL de dichlorométhane, puis lavés 2 fois avec 20mL d'eau. Les phases aqueuses ont été rassemblées et extraites 2 fois avec 20mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 20mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCO3), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20mbar) sous une température de 35°C. Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (30g SiO2, EP/AcOEt 90/10 v/v), permettant d'obtenir 702mg de composé 6 (1,53mmol, rendement quantitatif, sous forme solide. 5 10 (1 OR,12S,13S,14R,17S)-10,13-dimethyl-17-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,12-diyl diacetate Composé 6: composé VII des revendications M = 458,59 g/mol Caractéristiques du composé 6: Type de réaction: réaction de protection Spectre RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 5,69 (1H, s, 6-H); 5,40 (1H, d, J 3, 4-H); 5.,4 (1H, t, J 2.4, 12(3-H); 4,00- 3,80 (4H, m, OCH2); 2,50- 1,90 (10H, m, avec s à 2,13, OAc et s à 2,04, OAc) ; 1,90- 1,40 (10H, m) ; 1,40- 0,90 (5H, m, avec s à 1,22, 21-H) ; 0,99 (3H, s, Me) ; 0,88 (3H, s, Me). Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 170,6 (OAc); 169,4 (OAc); 147,0 (C=C); 139,3 (C=C); 123,7 (C=CH); 116,7 (C=CH); 111,4 (C, 20-C); 75,3 (CH, 12-C); 64,9 (CH2, acétal); 63,3 (CH2, acétal); 49,7 (CH); 49,2 (CH); 44,3 (C, 13-C); 42,5 (CH); 34,4 (CH2); 33,7 (10-C); 31,4 (CH2); 31,0 (CH); 25,4 (CH2); 24,7 (CH2); 24,0 (CH); 23,1 (CH2); 22,3 (CH2); 21,4 (CH3); 21,1 (CH3); 18,6 (CH3); 13,5 (CH3). Spectre IR: v (C=0): 1733- 1680 cm-1 2 38Q6 HR-MS: 459,27 (MH+) Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,45 (visible en UV) g) Réduction du diénol acétate (formation de l'alcool déconjugué) : Une solution a été préparée à partir de 2,01 g de NaBH4 (53 mmol) dans 15 mL de méthanol (MeOH) et 15 mL de tétrahydrofurane (THF). Il a été ajoutée goutte à goutte en 10 min une solution de 1,38 g de composé 6 (3 mmol) dans 5 mL de THF. Le tout a été agité avec un barreau magnétique pendant 1 h30 à une température de 25°C (température ambiante), puis 2 mL d'une solution d'acide chlorydrique à 10% a été ajoutée jusqu'à l'obtention d'un pH neutre. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 15 mL de dichlorométhane (CH2Cl2). Les phases organiques sont rassemblées dans un erlenmeyer puis séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). Le résidu a été purifié par chromatographie pulsée sur gel de silice (30 g SiO2, EP/AcOEt 70/30 v/v), permettant d'obtenir 0,75 g (1,77 mmol) de composé 7 sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 59%. (3S, 10R, 12S, 13S, 17S)-3-hydroxy-10, 13-diméthyl-17-(2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate Composé 7 : composé VIII des revendications M= 418,57 g/mol Caractéristiques du composé 7: Spectre RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 5,35 (1H,s , 6-H-6); 5,12 (1H, s, 1213-h); 4,00- 3,75 (4H, m, acétal); 3,55-3,40 (1H, m, 3a-H); 2,40- 1,90 (4H, m); 2,04 (3H,s, OAc); 1,90- 0,70 20 (15H, m); 1,20 (3H, s, H-21); 0,98 (3H, s, Me); 0,84 (3H, s, Me). Spectre RMN 13C: 75MHz, CDCI3 170,6 (OAc) ; 140,7 (C=C, C-5) ; 121,5 (C=CH, C-6) ; 111,4 (C, C-20) ; 75,4 (CH, C-3); 71,6 (CH, C-12); 64,9 (CH2, acétal); 63,3 (CH2, acétal); 49,7 (CH); 48,9 (CH); 44,6 (CH); 44,2 (C); 42,2 (CH2); 37,2 (CH2); 31,5 (C); 31,5 (CH2); 31,1 (CH); 25,3 (CH2); 24,1 (CH + CH3); 23,2 (CH2); 22,3 (CH2); 21,4 (CH3)1; 19,2 (CH3); 13,4 (CH3). IR: v(OH): 3480 cm-1 v(OAc): 1702 cm-1 aD: +58 F. 165,7-167,2°C Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,28 h) Hydrolyse de la fonction acétate en position 12: Une solution a été préparée à partir de 0,65 g de composé 7 (1,55 mmol) dans 50 mL de méthanol (MeOH). Il a été ajouté à cette solution 2 g de KOH (35,64 mmol). Cette solution a été portée à reflux pendant 4 h à une température de 65°C. Après retour à une température de 25°C (température ambiante), 20 mL d'eau ont été ajoutés. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 20 mL de dichlorométhane (CH2Cl2). Les phases organiques ont été rassemblées dans un erlenmeyer, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). 0,60 g de composé 8 (1,55 mmol, 100%) ont été obtenus sous forme solide. Ce solide a été utilisé sans purification dans l'étape suivante ci-dessous. 5 10 AcO HO 4 6 (3S, 10R, 12S, 13S, 17S)-10,13-diméthyl-17-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopena[a]phénanthrène-3,12-diol Composé 8 : composé IX des revendications M= 376,53 g/mol Caractéristiques du composé 8: Spetcre RMN 1 H: 300 MHz, C6D6 5,35 (1H, m, 6-H) ; 4,01 (1H, t, J 3, 12[3-H) ; 3,60- 3,30 (5H, m, acétal et 3a-H) ; 2,45-2,15 (3H, m) ; 2,00-0,80 (17H, m) ; 1,21 (3H, s, 21-H) ; 0,92 (3H, s, Me) ; 0,87 (3H, Me). Spectre RMN 13C: 75 MHz, C6D6 140,6 (C=C, 5-C); 121,6 (C=CH, 6-C); 112,2 (C, 20-C); 72,7 (CH, 12- C); 71,7 (CH, 3-C); 64,0 (CH2, acetal); 63,7 (CH2, acetal); 49,7 (CH); 48,0 (CH); 45,8 (C); 44,2 (CH); 42,3 (CH2); 37,0 (CH2); 36,1 (C); 31,6 (CH); 31,3 (CH2); 31,2 (CH2); 27,6 (CH2); 23,8 (CH3); 23,1 (CH2); 22,9 (CH2); 19,2 (CH3); 13,9 (CH3). Spectre IR: v (OH): 3460 cm-1 v (acétal): 1733 cm-1 aD: -25 F. 133,0- 135,2°C Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,17 i) Protection de la fonction alcool en position 3 (protection sélective) Une solution a été préparée à partir de 564mg de composé 8 (1,51mmol ,1 équivalent) dans 25mL de dichlorométhane. Il a été ajouté à cette solution, 0,17mL d'Ac2O distillé (1,81mmol, 1,2 équivalents), 0,24mL de pyridine distillée (3,02mmol, 2 équivalents), et du 4- Diméthylaminopyridine (DMAP) (10mg, 0,08mmol) Le milieu a été laissé 2h45 sous agitation magnétique à une température de 25°C , puis 20mL d'eau ont été ajoutés à ce milieu réactionnel. Le mélange ainsi obtenu a été versé dans une ampoule à décanter et les phases organiques et aqueuses ont été récupérées. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 20mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 20mL d'HCI 10%, 1 fois avec 20mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCO3), séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20 mbar) sous une température de 35°C. Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (30g de SiO2, EP/AcOEt 70/30 v/v), permettant d'obtenir 505mg de composé 9 (1,21mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 80%. 12-hydroxy-10,13-diméthyl-17-(2-méthyl-1, 3-dioxolan-2-yl)- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate Composé 9 : composé X des revendications M= 418,58 g/mol Caractéristiques du composé 9 : Type de réaction: protection régiosélective du groupement 3p-hydroxy Spectre RMN 1H: 300 MHz, C6D6 5,40-5,33 (1H, m, 6-H) ; 4,81 (1H, tt, J4,8-11,3, 3a-H) ; 4,01 (1H, t, J 2,4, 123-H) ; 3,48 (4H, s, OCH2) ; 2,60-2,30 (3H, m) ; 2,00-0,80 (28H, m, avec s à 1,75, OAc, s à 1,22, 21-H, s à 0,89, Me et s à 0,86, Me). Spectre RMN 13C: 75 MHz, C6D6 169,3 (OAc); 139,5 (C, 5-C); 122,5 (CH, 6-C); 111,9 (C, 20-C); 73,6 (C, 12-C); 72,2 (CH, 3-C); 64,0 (CH2, acétal); 63,2 (CH2, acétal); 49,6 (CH); 47,8 (CH); 45,8 (C, 13-C); 43,9 (CH); 38,3 (CH2); 36,7 (CH2); 36,1 (C, 10-C); 31,5 (CH2); 31,2 (CH); 27,8 (CH2); 23,6 (CH3); 23,1 (CH2); 22,7 (CH2); 20,7 (CH3); 18,8 (CH3); 13,8 (CH3). Spectre IR: v(OH): 3417 cm-1 v(C=O): 1733 cm-1 ap=-31 F: 158,8-160,6°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,23 j) Oxydation de la fonction hydroxy en position 12 : Une solution a été préparée à partir de 143mg de composé 9 (0,34mmol, 1 équivalent) dans 3mL de dichlorométhane distillé préalablement refroidi à 0°C. Cette solution a été traitée avec 174mg de réactif de Dess martin (0,41 mmol ,1.2 équivalents). Après 1h sous agitation magnétique, à une température de 25°C, le milieu a été traité avec 8mL d'une solution aqueuse saturée en sodium thiosulfate (NaHCO3). Le mélange réactionnel est placé dans une ampoule à décanter et les phases organique et aqueuse ont été séparées. La phase aqueuse a 15 été extraite 3 fois avec 10mL de dichlorométhane. Les phases organiques 48 ont été rassemblées et séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20 mbar) sous une température de 35°C. Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (5g SiO2, EP/AcOEt 70/30 v/v), permettant d'obtenir 140mg de composé 10 (0,335mmo1), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 99%. AcO 10,13-diméthyl-17-(2-méthyl-1, 3-dioxolan-2-yl)-12-oxo- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate Composé 10 : composé XI des revendications M= 416,55 g/mol Caractéristiques du composé 10 : Type de réaction: réaction d'oxydation Spectre RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 5,40 (1H, m, 6-H); 4,58 (1H, tt, J 4.6- 1.4, 3a-H); 4,05- 3,65 (4H, m, OCH2); 2,80- 2,55 (2H, m); 2,45- 1,95 (7H, m, avec s à 2,03, OAc); 1,95-1,10 (21H, m, avec s à 1,25, 21-H, s à 1,15, Me et s à 1,12, Me). Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 214,0 (C=O, 12-C); 170,4 (OAc); 139,4 (C, 5-C); 122,3 (CH, 6-C); 111,2 (C, 20-C); 73,5 (CH, 3-C); 65,5 (CH2, acétal); 62,9 (CH2, acetal); 58,3 (CH); 56,6 (C, 13-C); 53,6 (CH); 49,1 (CH); 37,9 (CH2); 37,7 (CH2); 37,5 (C, 10-C); 36,7 (CH2); 31,4 (CH); 31,3 (CH2); 27,5 (CH2); 4,4 (CH3); 24,0 (CH2); 22,0 (CH2); 21,4 (CH3); 18,9 (CH3); 12,9 (CH3). aD=+12 Spectre I R: v (C=0): 1722- 1700 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,36 k) Etape de coupure de la liaison 12-13 (formation du seco aldéhyde insaturé) : réaction de Norrish (photochimie) Une solution a été préparée à partir de 250mg de composé 10 (0,60mmol, 1 équivalent) dans 250mL de dichlorométhane distillé et préalablement dégazée pendant 15 minutes sous Argon. Cette solution a été irradiée pendant 30 minutes avec une lampe HPK 125 (marque de commerce) (HPK = « high-pressure mercury vapor lamps ») dans un réacteur en quartz. Le solvant a été évaporé sous pression réduite sous une température de 25°C et une pression de 1500Pa (15 mbar). 250mg de composé 11 ont ainsi été obtenus, sous forme d'une huile jaune qui est utilisée sans purification pour l'étape suivante. 4a-méthyl-6-(2-méthyl-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)cyclopent-1-enyl)-5- (2- oxoéthyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalène-2-yl acétate Composé 11 : Composé XII des revendications M= 416,55 g/mol Les inventeurs ont vérifié que c'est bien le composé 11 qui a été obtenu en le comparant avec un composé analogue du composé 11 20 isolé et caractérisé portant en position 20 un groupement acétate. Le composé 9, n'est pas très stable et l'étape suivante, à savoir la réaction de Prins, est réalisée directement sur le brut réactionnel de ce composé. I) Cyclisation par la réaction de Prins (formation du diol 12,14) Une solution a été préparée à partir de 250mg de composé 11 (0,6mmol au maximum) dans 1,2mL de tétrahydrofurane (THF). Cette solution a été traitée avec 6mL d'une solution d'AcOH/H2O/CF3OOOH (2,5/1/0,6). Après 1 h30 d'agitation magnétique à 25°C, le milieu a été dilué dans 20mL d'Et2O et 10mL d'eau. Le mélange réactionnel est placé dans une ampoule à décanter et les phases organique et aqueuse ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 10mL d'éther. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 4 fois avec 10mL d'une solution saturée de NaHCO3, 1 fois avec 10mL d'une solution saturée de NaCl, séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000 Pa, 20 mbar) sous une température de 35°C. Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (10g de SiO2, EP/AcOEt 80/20 puis 50/50 v/v), permettant d'obtenir 50mg de composé 12 (0,013mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 21%. (3S,1 OR,12R,13S,14S,17S)-17-acétyl-12,14-dihydroxy-10,13-diméthyl- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate Composé 12 : composé XIII des revendications 5 M = 392,54 g/mol Caractéristiques du composé 12 : Type de réaction: réaction de Norrish (photochimie) puis de Prins Spectre RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 5,42 (1H, m, 6-H); 4,65- 4,50 (1H, m, 3a-H); 4,37 (1H, s, OH); 3,61 (1H, t, J 6,3, 17a-H); 3,35 (1H, dd, J4,2- 11,7, 12a-H); 2,40- 2,15 (6H, m, avec s à 2,27, 21-H); 2,10- 0,80 (25H, m, avec s à 2,03, OAc, s à 1,01, 18-H et s à 0,92 (19-H). Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 218,0 (C=O, 20-C); 170,6 (OAc) ; 137,8 (C, 5-C) ; 123,1 (CH, 6-C) ; 85,5 (C, 14-C) ; 73,6 (CH, 12-C) ; 73,4 (CH, 3-C) ; 56,9 (CH, 17-C) ; 55,0 (C, 13-C) ; 43,3 (CH, 9-C) ; 37,8 (CH2, 1-C) ; 37,0 (CH2, 4-C) ; 36,8 (C, 10- C); 35,6 (CH3, 21-C); 34,5 (CH2, 15-C); 33,1 (CH, 8-C); 29,9 (CH2, 11- C); 27,6 (CH2, 2-C); 27,3 (CH2, 7-C); 24,4 (CH2, 16-C); 21,4 (CH3, OAc); 19,3 (CH3, 19-C); 8,3 (CH3, 18-C). ap=+15 Rf (EP/AcOEt, 50/50): 0,24 10 m) Protection de la fonction hydroxyle en position 12 : réaction de protection régiosélective, formation du dérivé tigloyle Une solution a été préparée à partir de 40mg de composé 12 (0,10mmol, 1 équivalent), dans 5mL de dichlorométhane distillé. Cette solution a été traitée avec 0,12mL d'une solution de chlorure de tigloyle 15 distillé (1,09mmol, 11 équivalents), avec 0,14mL de pyridine distillée (1,74mmol, 17 équivalents), et du DMAP en quantité catalytique. Le milieu a été chauffé à reflux pendant 7h puis mis sous agitation magnétique pendant 15h à une température de 25°C. 10mL d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite placé dans une ampoule à décanter et les phases organique et aqueuse ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite 2 fois avec 10mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 10mL d'une solution d'HCI 10%, 1 fois avec 10mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (20 mbar) sous une température de 35°C. Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (5g de SiO2, EP/AcOEt 95/5 v/v), permettant d'obtenir 38mg de composé 13 (0,08mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement 80%. AcO (3S,1 OR,13R,14S,17S)-17-acétyl-14-hydroxy-10,13-diméthyl-12-O-s- tigloyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate Composé 13 : composé XIV des revendications M = 472,63 g/mol Caractéristiques du composé 13 : Type de réaction: réaction de protection régiosélective Spectre RMN 1H : 300 MHz, CDCI3 6,93 (1H, dq, J 1.5- 7,2 , tig-H) ; 5,44 (1H, m, 6-H) ; 4,65 (1H, dd, J 4.5- 11,7, 12a-H); 4,65- 4,55 (1H, m, 3a-H) ; 4,29 (1H, s, OH) ; 3,15 (1H, m, 17a-H) ; 2,50- 2,05 (6H, m, avec s à 2,21, 21-H) ; 2,05- 0,90 (28H, m, avec s à 2,03, OAc, s à 1,89, tig-Me, dd à 1,84, J 0,9- 6,3, s à 1,07, 18- H et s à 1,02 19-H). Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 217,0 (C=O, 20-C) ; 170,5 (OAc) ; 167,7 (COO, tig-C) ; 137,8 (CH, tig- C) ; 123,0 (CH, 6-C); 85,7 (C, 14-C); 75,9 (CH, 3-C); 73,9 (CH, 12-C); 57,2 (CH, 17-C); 53,7 (C, 13-C); 42,9 (CH, 9-C); 37,8 (CH2, 1-C); 36,9 (CH2, 4-C); 36,9 (C, 10-C); 35,6 (CH3, 21-C); 34,4 (CH2, 15-C); 33,2 (CH, 8-C); 27,6 (CH2, 2-C); 27,3 (CH2, 7-C); 26,0 (CH2, 11-C); 24,4 (CH2, 16-C); 21,4 (CH3, OAc); 19,3 (CH3, 19-C); 14,5 (CH3, tig-C); 12,2 (CH3, tig-C); 9,9 (CH3, 18-C). ap=+5 Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,35 n) Saponification régiosélélective à la position 3 du composé 13 (formation de Hoodigogénine) Une solution a été préparée à partir de 42mg de composé 13 (0.09mmol, 1 équivalent), dans 5mL de méthanol. Cette solution a été traitée avec 33mg de carbonate de potassium (K2CO3), (0,24mmol). Après 2h sous agitation magnétique sous une température de 25°C, 10mL d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite placé dans une ampoule à décanter et les phases organique et aqueuse ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 10mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées, séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20mbar) à une température de 35°C. Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (5g SiO2, EP/AcOEt 60/40 v/v), permettant d'isoler 26mg de composé 12. Ce composé est le 12-O-R-tigloyl-3R,14R-dihydroxypregn-5-en-20-one (Hoodigogénine A) (0,06mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 69%. Le rendement global de synthèse de ce composé 14 est de 2,6% ce qui représente un rendement de 26 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur. O (E)-((3S,1 OR,12R,13S,14S,17S)-17-acetyl-3,14-dihydroxy-10,13- dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-12-y1) 2-methylbut-2-enoate Composé 14 : composé XV des revendications Référence : Hoodigogénine M = 430,59 g/mol Type de réaction: réaction de saponification régiosélective Spectre RMN 1H : 400 MHz, CDCI3 6,91 (1H, dq, J 1,6- 7,2, tig-H) ; 5,40 (1H, m, 6-H) ; 4,63 (1H, dd, J 4,4-12,0, 12a-H); 4,26 (1H, s, OH); 3,51 (1H, tt, J4,6- 11,2, 3a-H); 3,12 (1H, m, 17a-H) ; 2,40- 2,15 (6H, m, avec s à 2,10, 21-H) ; 2,10- 0,90 (26H, m, avec s à 1,88, tig-Me, dd à 1,83, J 0,8- 6,8, tig-Me, s à 1,06, 18-H et s à 0,99, 19-H). Spectre RMN 13C: 400 MHz, CDCI3 Des expérimentations complémentaires ont permis dans les conditions de cet exemple et avec d'avantage de produits de départ d'obtenir plusieurs dizaines de mg de produit 14. Exemple 2 : Synthèse du Cis (Z) du (E)-((3R,5R,10S,12R,13S,14S,17S)-17-acétyl-3,14-dihydroxy-10, 13-diméthylhexadécahydro-1 H-cyclopenta[alphenanthrène-12-y1) 2-méthylbut-2-énoate II s'agit de l'analogue cycles 3alpha-OH A-B cis du composé 14 10 obtenu à l'exemple 1. Analogue P57: 3a-OH, AB cis Composé 3B : Mode opératoire : 15 Une solution a été préparée à partir de 400 mg de composé 1 (0,96 mmol, 1 équivalent) (commercial : Steraloids-USA ref P-6470-000) et de 20mL de toluène. Il a été ajouté à cette solution, 0,85mL d'éthylène glycol (15,48mmol, 16 équivalents), ainsi que de l'acide para toluène sulfonique (10mg, 0,06mmol) 217,1 (C=O, 20-C) ; 167,7 (COO, tig-C); 139,0 (C, 5-C); 137,8 (C, tig-C); 128,7 (CH, tig-C); 122,0 (CH, 6-C); 85,7 (C, 14-C); 75,9 (CH, 3-C); 71,5 (CH, 12-C); 57,2 (CH, 17-C); 53,8 (C, 136C); 43,1 (CH, 9-C); 42,0 (CH2, 4-C); 37,2 (CH2, 1-C); 36,9 (C, 10-C); 35,8 (CH, 8-C); 34,5 (CH2, 15-C); 33,2 (CH3, 21-C); 31,4 (CH2, 2-C); 27,4 (CH2, 7-C); 26,1 (CH2, 11-C); 24,4 (CH2, 16-C); 19,4 (CH3, 19-C); 14,5 (CH3, tig-C); 12,2 (CH3, tig-C); 9,9 (CH3, 18-C). Spectre IR: v (OH): 3535, 3471 cm-1 v (C=0): 1698, 1682 cm-1 v (C=C): 1651 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,21 Le milieu a été chauffé à reflux sur un appareil de Dean Stark (marque de commerce) pendant 2h10. Le toluène a été évaporé sous pression réduite (20mbar) à une température de 50°C. Le résidu obtenu a été dissout dans 20mL de dichlorométhane, puis lavés 2 fois avec 20mL d'eau. Les phases aqueuses ont été rassemblées et extraites 2 fois avec 20mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 20mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCO3), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (20mbar) sous une température de 35°C. Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (10g SiO2, EP/AcOEt 80/20 v/v), permettant d'obtenir 360mg de composé 3B (0,78mmol, 81%) sous forme d'une huile. AcO' H Composé 3B (3R,5R,10S,12S,13S,17S)-10,13-diméthyl-17-(2- méthyl-1, 3-dioxolan-2-yl)héxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3,12-diyl diacétate M= 462,62 g/mol Caractéristiques du composé 3B: RMN 1H: 300 MHz, C6D6 5,32 (1H, t, J 3, 12[3-H) ; 4,83 (1H, tt, J4.7-11.3, 3[3-H) ; 3,60-3,40 (4H, m, acétal) ; 2,49 (1H, t, J 9,9, 17-H) ; 2,00-0,60 (23H, m), 1,75 (3H, s, OAc); 1,26 (3H, s, 21-H) ; 0,87 (3H, s, Me); 0,71 (3H, s, Me). Composé 3C : Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-h) Le composé 3C a été obtenu avec un rendement de 81%. H Composé 3C (3R,5R,10S,12S,13S,17S)-10,13-diméthyl-17-(2-méthyl- 1, 3-dioxolan-2-yl)héxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3,12-diol M= 378,55 g/mol 10 Caractéristiques du composé 3C: RMN 13C: 75 MHz, C6D6 169,2 (OAc) ; 169,1 (OAc) ; 111,1 (C, 20-C) ; 74,9 (CH, 3-C) ; 73,7 (CH, 12-C); 64,5 (CH2, acétal); 62,9 (CH2, acétal); 49,9 (CH); 49,4 (CH); 44,6 (C); 41,6 (CH); 35,0 (CH); 34,6 (CH2); 34,5 (CH); 33,8 (C); 32,3 (CH2); 26,7 (CH2); 26,6 (CH2); 25,8 (CH2); 25,3 (CH2); 23,9 (CH3); 23,0 (CH2); 22,7 (CH2); 22,5 (CH3); 20,7 (CH3); 20,5 (CH3); 13,5 (CH3). IR: v(C=O): 1702 cm-1 Rf (tol/AcOEt, 80/20): 0,47 RMN 1H: 300 MHz, C6D6 4.02 (1H, s, 12R-H); 3.65-3.55 (5H, m, acétal + 3[3-H); 2.54 (1H, t, J 9.9, 17-H); 2.10-0.80 (20H, m) ; 1.30 (3H, s, 21-H) ; 0.89 (3H, s, Me); 0.87 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, C6D6 HO" Composé 3D : Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-i) 5 Le composé 3D a été obtenu avec un rendement de 56%. AcO" H Composé 3D (3R,5R,10S,12S,13S,17S)-12-hydroxy-1 0,13- diméthyl-17-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2- yl )héxadécahyd ro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 420,58 g/mol Caractéristiques du composé 3D: 112,0 (C, 20-C) ; 72,3 (CH, 3-C) ; 71,4 (CH, 12-C) ; 64,2 (CH2, acétal) ; 63,1 (CH2, acétal) ; 49,8 (C); 48,1 (CH); 46,2 (CH); 42,2 (CH); 36,6 (CH2); 35,6 (CH2); 35,4 (CH); 34,1 (CH); 33,9 (C); 30,7 (CH2); 27,8 (CH2); 27,3 (CH2); 26,2 (CH2); 23,7 (CH3); 23,2 (CH2); 23,0 (CH3); 22,8 (CH2); 13,9 (CH3). IR: v(OH): 3368 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,06 RMN 1H: 300 MHz, C6D6 4,90 (1H, tt, J 4,8-11,1, 3(3-H); 3,90 (1H, s, 12(3-H); 3,46 (4H, s, acétal); 2,37 (1H, t, J 9,9, 17-H); 2,05-0,70 (22H, m) ; 1,76 (3H, s, OAc) ; 1,20 (3H,s , 21-H) ; 0,84 (3H, s, Me); 0,79(3H, s, Me). RMN 13C: 75MHz, C6D6 169,8 (OAc); 112,3 (C, C-20); 74,3 (CH; C-12); 72,6 (CH, C-3); 64,3 (CH2, acétal); 63,6 (CH2, acétal); 50,3 (CH); 48,5 (CH); 46,6 (C); 42,2 (CH); 35,6 (CH); 35,3 (CH2); 34,3 (CH + C); 32,7 (CH2); 28,2 (CH2); 27,3 (CH2); 27,0 (CH2); 26,3 (CH2); 23,5 (CH3); 23,0 (CH2); 22,9 (CH2); 22,8 (CH3); 20,8 (CH3); 14,0 (CH3). IR: v(OH): 3530 cm-1 v(C=0): 1731 cm-1 F: 158,9- 160,2°C Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,40 Composé 3E : Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-j) 5 Le composé 3E a été obtenu avec un rendement de 96%. AcO" H Composé 3E (3R,5R,10S,13S,17S)-10,13-dimethyl-17-(2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-12-oxohexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acetate M= 418,57 g/mol Caractéristiques du composé 3E: RMN 1H: 300 MHz, C6D6 4,76 (1H, tt, J 4,6-11,2, 3R-H); 3,70-3,45 (4H, m, acétal); 3,10 (1H, t, J 9,9, 17-H); 2,18 (1H, t, J 12,3, 11-H); 2,05-1,75 (2H, m) ; 1,98 (1H, dd, J 4,5-12,3, 11-H) ; 1,77 (3H, s, OAc) ; 1.70-0.50 (14H, m) ; 1,60 (3H, s, 21-H) ; 1,12 (3H, s, Me) ; 0,65 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, C6D6 211,4 (C=O, 12-C) ; 169,3 (OAc) ; 111,3 (C, 20-C) ; 73,3 (CH, 3-C) ; 65,4 (CH2, acétal) ; 62,7 (CH2, acétal) ; 57,4 (CH) ; 56,8 (C) ; 49,7 (CH); 43,1 (CH); 41,0 (CH); 37,2 (CH); 34,8 (CH); 34,8 (CH2); 34,6 (C); 32,0 (CH); 26,8 (CH2); 26,2 (CH2); 25,7 (CH2); 24,5 (CH3); 23,5 (CH2); 22,2 (CH3); 21,8 (CH2); 20,6 (CH3); 13,0 (CH3). IR: v(C=O): 1733- 1704 cm-1 F: 189.2- 192.8°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,40 Composé 3F : Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-k-l) 5 Le composé 3F a été obtenu avec un rendement de 22%. AcO'' H Composé 3F (3R,5R,10S,12R,13S,14S,17S)-17-acetyl-12,14- dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acetate M= 392,53 g/mol Caractéristiques du composé 3F: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 4,73 (1H, tt, J 4,6-11,2, 313-H) ; 4,31 (1H, s large, OH) ; 3,56 (1H, t, J 6,3, 17-H); 3,30 (1H, dd, J 4,2-11,7, 12a-H); 2,26 (3H, s, 21-H); 2,10-1,00 (20H, m); 2,02 (3H, s, OAc); 0,93 (3H, s, Me); 0,88 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 218,0 (C=O, 21-C) ; 170,6 (OAc) ; 85,3 (C, 14-C) ; 74,1 (CH, 12-C) ; 74,0 Composé 3G : Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-m) Le composé 3G a été obtenu avec un rendement de 60%. Composé 3G (E)-((3R,5R,10S,12R,13S,14S,17S)-3-acetoxy-17-acetyl-14-hydroxy- 10,13-dimethylhexadecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-12-yl) 2- methylbut-2-enoate M= 474,63 g/mol 10 Caractéristiques du composé 3G: (CH, 3-C) ; 60,4 (CH) ; 55,3 (C, 13-C) ; 41,5 (CH) ; 39,6 (CH) ; 34,8 (CH2) ; 34,1 (CH2) ; 34,7 (C, 10-C) ; 34,1 (CH) ; 32,9 (CH) ; 32,1 (CH2) ; 29,7 (CH2) ; 26,8 (CH2) ; 24,8 (CH2) ; 32,2 (CH3) ; 21,8 (CH3); 21,4 (CH2); 8,4 (CH3). IR: v(OH): 3436 cm-1 v(C=0): 1730- 1692 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40):0,12 RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 6,98 (1H, q, J 5,7, Htig) ; 4,75-4,60 (1H, m, 3(3-H) ; 4,61 (1H, dd, J 4,2-11,7, 12a-H); 3,10 (1H, dd, J 4,8-8,7, 17-H) ; 2,20-0,85 (32H, m) ; 2,18 (3H, s, 21-H) ; 2,03 (3H, s, OAc); 1,02 (3H, s, Me); 0,93 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 Composé 15 : Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-n) On obtient le composé 15, qui est l'analogue cis du composé 14, avec un rendement global de synthèse de 2,9% ce qui représente un rendement 29 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur. HO" H Composé 15 (E)-((3R,5R,1 OS,12R,13S,14S,17S)-17-acetyl-3,14- dihydroxy-10,13-d imethylhexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-12-yl) 2-methylbut-2-enoate M= 432,59 g/mol Caractéristiques du composé 15: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 6,92 (1H, qd, J = 7,1- 1,7 Hz, Htig) ; 4,60 (1H, dd, J = 11,9- 4,3 Hz, H-12a) ; 4,20 (1H, s large, OH) ; 3,63 (1H, tt, J = 10,9- 4,7 Hz, H-3(3) ; 3,10 217,0 (C=O, 20-C) ; 170,6 (OAc) ; 139,7 (C=CH, Ctig); 120,7 (C=C, Ctig); 85,5 (C, 14-C); 76,2 (CH, 12-C); 74,0 (CH, 3-C); 57,1 (CH); 54,0 (C); 41,5 (CH); 39,5 (CH); 34,8 (C); 34,8 (CH2); 34,0 (CH2); 33,1 (CH3); 32,7 (CH3); 32,2 (CH2); 26,8 (CH2); 26,7 (CH2); 25,4 (CH2); 24,7 (CH2); 23,1 (CH3); 21,8 (CH2); 21,4 (CH3); 14,5 (CH3); 10,0 (CH3). Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,60 (1H, dd, J = 8,6- 4,8 Hz, H-17a) ; 2,19 (3H, s, H-21) ; 1,90- 0,80 (20H, m) ; 1,88 (3H, t, J = 1,2 Hz, Ht;9) ; 1,83 (3H, dd, J = 7,2- 1,2 Hz, Ht;9) ; 1,03 (3H, s, Me) ; 0,92 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 217,0 (C=O, C-20) ; 167,6 (C=OO, Ctig) ; 137,8 (C=CH) ; 128,7 (C=C) ; 85,5 (C, C-14) ; 76,3 (CH, C-3) ; 71,5 (CH, C-12) ; 57,1 (CH, C-17) ; 54,0 (C) ; 41,7 (CH); 39,6 (CH); 36,3 (CH2); 35,1 (CH2); 34,8 (C); 34,0 (CH2); 33,1 (CH); 32,7 (CH3); 30,7 (CH2); 26,9 (CH2); 25,9 (CH2); 24,7 (CH2); 23,2 (CH3); 21,8 (CH2); 14,5 (CH3); 12,1 (CH3); 10,0 (CH3). IR: v(OH): 3412 cm-1 v(C=O): 1694- 1650 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,08 Exemple 3 : Vers la synthèse de l'analoque 3 béta-OH cycles A-B cis du composé 14 : produit 16 Analogue P57 30-OH, AB cis Composé 4B Même produit que le composé II des revendications. 10 Composé 4C Mode opératoire : Une solution a été préparée à partir de 1,78g de composé 4B (4,73mmol) dans 20mL de THF. 0,87g d'acide benzoïque (7,12mmol), 15 1,90g de triphényle phosphine (7,06mmol) et 1,30mL de DEAD (7,09 mmol) ont été ajoutés. La solution est placée sous agitation magnétique pendant 17h à 25°C (température ambiante).5 20mL d'acétate d'éthyle (AcOEt) sont ajoutés et la phase organique est lavée 2 fois avec 20mL d'une solution saturée en bicarbonate de sodium (NaHCO3). Les phases aqueuses sont rassemblées dans une ampoule à décanter et extraites 2 fois avec 20mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées dans une ampoule à décanter et lavées 1 fois avec 20mL d'une solution saturée en chlorure de sodium (NaCI), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20mbar). Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (150g SiO2, EP/AcOEt, 90/, v/v), permettant d'obtenir 2,27g de composé 4C (4,73mmol, 100%) sous forme solide. BzO H Composé 4C (3S,5R,10S,12S,13S,17S)-12-acétoxy-17-acétyl-10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate M= 480,64 g/mol Caractéristiques du composé 4C: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 8,03 (2H, dd, J 1,2- 7,8, HAr) ; 7,55 (1H, t, J 7,5, HAr) ; 7,43 (2H, t, J 7,5, HAr) ; 5,33 (1H, s, H-3a) ; 5,16 (1H, s, H-12(3); 2,96 (1H, t, J 9,0, H-17a) ; 2,20- 0,90 (20H, m) ; 2,16 (3H, s, OAc) ; 2,02 (3H, s, H-21) ; 0,99 (3H, s, Me) ; 0,69 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 208,8 (C=O, C-20) ; 170,4 (OAc) ; 165,9 (OBz) ; 132,8 (CH, CAr) ; 131,015 (C, CAr); 129,5 (2CH, CAr); 128,3 (2CH, CAr); 74,5 (CH, C-12); 70,9 (CH, C-3); 55,6 (CH, C-17); 49,7 (CH); 46,7 (C); 37,5 (CH); 35,4 (CH); 34,4 (C); 33,9 (CH); 31,1 (CH3); 30,8 (CH2); 30,7 (CH2); 26,3 (CH2); 25,9 (CH2); 25,1 (CH2); 23,6 (CH2 + CH3); 22,3 (CH2); 21,4 (CH3); 13,9 (CH3). IR: v(C=O): 1731- 1701 cm-1 F. 166-168°C Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,7 (légèrement visible en UV) Composé 4D Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 3B. 5 Le composé 4D a été obtenu avec un rendement de 76%. Composé 4D (3S,5R,10S,12S,13S,17S)-12-acétoxy-10,13-diméthyl-17-(2- méthyl-1, 3-dioxolan-2-yl)héxadécahyd ro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate M= 524,69 g/mol Caractéristiques du composé 4D: RMN 1H: 300 MHz, C6D6 8,23 (2H, dq, J 6.8- 1.8, HAr) ; 7,20- 6,95 (3H, m, HAr) ; 5,42 (1H, s large, 3a-H); 5,37 (1H, t, J 2,7, 12[3-H); 3,65-3,40 (4H, m, acétal); 2,52 (1H, t, J 10,2, 17a-H) ; 2,00-0,70 (20H, m) ; 1,84 (3H, s, OAc) ; 1,29 (3H, s, 21-H) ; 0,91 (3H, s, Me) ; 0,84 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, C6D6 169,0 (OBz) ; 132,3 (CH, CAr); 131,5 (C, CAr) ; 129,5 (2CH, CAr) ; 128,2 Composé 4E Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-h) 5 Le composé 4E a été obtenu avec un rendement de 25%. H Composé 4E (3S,5R,10S,12S,13S,17S)-10,13-d iméthyl-17-(2-méthyl- 1, 3-d i oxo la n-2-yl) h éxadéca h yd ro- 1H- cyclopenta[a]phenanthrène-3,12-diol M= 378,55 g/mol Caractéristiques du composé 4E: (2CH, CAr) ; 111,1 (C, C-20); 75,0 (CH, C-12); 70,8 (CH, C-3); 64,6 (CH2, acétal); 62,9 (CH2, acétal); 50,0 (CH); 49,4 (CH); 44,6 (C); 37,7 (CH); 34,9 (CH); 34,3 (C); 33,9 (CH); 30,8 (CH2); 30,6 (CH2); 26,3 (CH2); 25,8 (CH2); 25,7 (CH2); 24,0 (CH3); 23,6 (CH2); 23,5 (CH3); 23,1 (CH2); 22,6 (CH2); 20,6 (CH3); 13,6 (CH3); IR: v(C=O): 1731-1701 cm-1 Rf (Toluène/AcOEt, 80/20): 0,51 RMN 1H: 300 MHz, C6D6 3,94 (1H, d, J 3,0, 12R-H) ; 3,84 (1H, s, 3a-H) ; 3,50-3,40 (4H, m, acétal) ; 2,42 (1H, t, J 9,9, 17a-H) ; 2,00-0,60 (22H, m) ; 1,20 (3H, s, 21-H) ; 0,96 (3H, s, Me) ; 0,87 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, C6D6 111,1 (C, C-20) ; 72,8 (CH, C-3) ; 66,8 (CH, C-12) ; 64,2 (CH2, acétal) ; 63,7 (CH2, acétal); 50,4 (CH); 48,7 (CH); 36,9 (CH); 35,6 (CH); 35,0 (C); Composé 4F Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-i) Le composé 4F a été obtenu avec un rendement de 69%. Composé 4F (3S,5R,10S,12S,13S,17S)-12-hydroxy-10,13-diméthyl- 17-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)héxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 420,58 g/mol Caractéristiques du composé 4F: 33,9 (CH2); 33,7 (CH); 30,4 (CH2); 28,4 (CH2); 28,2 (CH2); 27,1 (CH2); 26,4 (CH2); 23,9 (2CH3); 23,5 (CH2); 23,3 (CH2); 14,4 (CH3); IR: v(OH): 3455- 3368 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,14 RMN 1H: 300 MHz, C6D6 5,14 (1H, t, J = 2,4 Hz, 12[3-H) ; 3,93 (1H, s, 3a-H) ; 3,55- 3,45 (4H, m, acétal) ; 2,42 (1H, t, J = 10,2 Hz, 17a-H) ; 2,00- 0,70 (22H, m) ; 1,74 (3H, s, OAc) ; 1,21 (3H, s, 21-H) ; 0,93 (3H, s, Me); 0,87 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, C6D6 169,2 (OAc); 111,9 (C, 20-C); 72,3 (CH, 12-C); 70,4 (CH, 3-C); 63,9 (CH2, acétal); 63,3 (CH2, acétal); 50,0 (CH); 48,2 (CH); 46,3 (C); 37,6 (CH); 35,1 (CH); 34,4 (C); 33,3 (CH); 30,9 (CH2); 30,5 (CH2); 28,0 (CH2); 26,5 (CH2); 25,7 (CH2); 24,9 (CH2); 23,5 (2CH3); 23,1 (CH2); 22,9 (CH2); 20,7 (CH3); 14,0 (CH3). IR: v(OH): 3525 cm-1 v(C=O): 1707 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,38 Composé 4G Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-j) 5 Le composé 4G a été obtenu avec un rendement de 97%. Composé 4G (3S,5R,10S,13S,17S)-10,13-diméthyl-17-(2-méthyl- 1, 3-dioxolan-2-yl)-12-oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 418,57 g/mol Caractéristiques du composé 4G: RMN 1H: 300 MHz, C6D6 5,07 (1H, t, J 2,7, 12a-H) ; 3,65- 3,45 (4H, m, acétal) ; 3,15 (1H, t, J 9,9, 17a-H) ; 2,23 (1H, t, J 12,6, 11-H) ; 2,05- 1,85 (3H, m) ; 2,80- 0,60 (16H, m) ; 1,73 (3H, s, OAc) ; 1,61 (3H, s, 21-H) ; 1,15 (3H, s, Me) ; 0,78 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, C6D6 211,2 (C=O, C-12); 170,5 (OAc); 111,3 (C, C-20); 69,8 (CH, C-3); 65,4 (CH2, acétal); 62,8 (CH2, acétal); 57,7 (CH); 56,5 (C); 49,8 (CH); 42,6 (CH); 37,5 (CH2); 36,9 (CH); 35,2(C); 34,7 (CH); 30,6 (CH2); 30,2 (CH2); 26,3 (CH2); 25,6 (CH2); 24,6 (CH3); 24,5 (CH2); 23,6 (CH2); 22,8 (CH3); 21,9 (CH2); 20,6 (CH3); 13,0 (CH3). Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,66 Composé 4H Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-k-l) On obtient le composé 4H, qui est l'analogue cis du composé 10, avec un rendement global de synthèse de 1,6% ce qui représente un rendement 16 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur. Composé 4H (3S,5R,10S,12R,13S,14S,17S)-17-acétyl-12,14- di hyd roxy-10,13-di méthyl héxad éca hyd ro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 392,53 g/mol Caractéristiques du composé 4H: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 5,05 (1H, s, 3[3-H) ; 3,55 (1H, t, J 6,3, 17a-H) ; 3,29 (1H, dd, J 3,9- 11,7, 12a-H); 2,25 (3H, s, 21-H); 2,20- 0,80 (21H, m); 2,04 (3H, s, OAc); 0,96 (3H, s, Me); 0,88 (3H, s, Me). RMN 13C: 300 MHz, CDCI3 218,1 (C=O, C-20); 170,8 (OAc); 85,4 (C, C-14); 74,0 (CH, C-12); 70,5 (CH, C-3); 56,8 (CH, C-17); 55,3 (C); 39,4 (CH); 36,9 (CH); 35,0 (C); 34,1 (CH2); 33,1 (CH); 32,3 (CH3); 30,5 (CH2); 29,8 (CH2); 26,2 (CH2); 25,0 (CH2); 24,7 (CH2); 23,7 (CH3); 21,6 (CH3); 21,5 (CH2); 8,4 (CH3). IR: v(OH): 3426 cm-1 v(C=O): 1729-1692 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,13 Exemple 4: Synthèse de l'analogue 313-OH, cycles A-B trans du composé 12 : composé 17 Analogue P57 30-OH, AB trans (méthode 1) Composé 5A Mode opératoire : Une solution a été préparée à partir de 5,02g d'hécogénine acétate purifiée (10,61 mmol) dans 80mL d'anhydride acétique (Ac2O). 0,60g de NH4CI (11,21mmol) et 1mL de pyridine (12,36 mmol) sont ajoutés. Le mileu réactionnel est chauffé à reflux (136°C) pendant 15h. La solution orange obtenue est refroidie à 0 °C puis traitée au goutte à goutte en 15 min par une solution de 2,OOg de CrO3 (20,00 mmol) dans 12mL d'eau et 6mL d'AcOH. Après 1 h30 d'agitation à 25°C (température ambiante), 100mL d'eau sont ajoutés et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100mL d'Et2O. Les phases organiques sont rassemblées dans une ampoule à décanter et lavées 1 fois avec 100mL d'une solution saturée en bicarbonate de sodium (NaHCO3), 1 fois avec 100mL d'une solution saturée en chlorure de sodium (NaCI), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). Le résidu vert obtenu est dissout dans 50mL d'acide acétique (AcOH) et porté à reflux (117°C) pendant 1h. Le milieu obtenu est concentré sous pression réduite (35°C, 20 mbar) puis solubilisé dans 50mL de dichlorométhane (CH2Cl2) et lavé 2 fois avec 50mL d'eau, 1 fois avec 50mL d'une solution saturée en NaHCO3, séché sur Na2SO4 et concentré sous pression réduite (35°C, 20 mbar). 5 Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (150 g SiO2, EP/ AcOEt, 80/20, v/v), permettant d'obtenir 2,66g de composé 5A (7,14 mmol, 67%) sous forme solide. H Composé 5A (3S,5S,10S,13S)-17-acétyl-10,13-diméthyl-12-oxo- 2, 3,4,5,6, 7, 8,9,10,11,12,13,14,15-tétradécahydro- 1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 372,50 g/mol Caractéristiques du composé 5A: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 6,60 (1H, dd, J 1,8- 3,0, 16-H); 4,67 OHM, J 11,2- 5,0, 3a-H); 2,58 (1H, t, J 13,2, 11-H) ;2,43 (1H, ddd, J 3,3- 6,9- 16,8, 11-H); 2,32 (3H, s, 21-H); 2,30- 0,80 (16H, m); 2 Hz); 2,02 (3H, s, OAc); 1,32 (3H, s, Me); 0,95 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 209,7 (C=O, 12-C); 196,3 (C=O, 20-C); 170,5 (OAc); 150,6 (C, 17-C); 142,4 (CH, 16-C); 73,1 (CH, 3-C); 61,1 (C); 56,7 (CH), 55,9 (CH); 44,6 (CH); 38,0 (CH2); 36,3 (C); 36,1 (CH2); 33,7 (CH2); 33,4 (CH); 31,6 (CH2); 31,4 (CH2); 28,2 (CH2); 27,4 (CH3); 27,2 (CH2); 21,4 (CH3); 16,5 (CH3); 11,8 (CH3). IR: v (C=0): 1721 ; 1710; 1672 cm-1 Masse pour C23H32O4 calculée % C, % H : C, 74,58; H, 8,87; 0, 16,56 MS: 375,24 (MH+) F: 155,2- 157,7°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,21 (visible en UV) Composé 5B Mode opératoire : Une solution a été préparée à partir de 2,78g de composé 5A (7,47 mmol) dans 70mL d'éthanol. 0,33g de Pd/C à 10% sont ajoutés et le milieu est conditionné sous H2 (vide/ H2). Le milieu est laissé sous H2 à 25°C (température ambiante) avec une agitation vigoureuse jusqu'à absorption de 176mL d'H2 (7,47mmol). Après dégazage à l'argon, le catalyseur est filtré sur Célite, lavé avec 50mL d'éthanol, 50mL d'acétate d'éthyle, 50mL de dichlorométhane puis concentré sous pression réduite (35°C, 20 mbar). Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (100 g SiO2, EP/ AcOEt, 80/20, v/v) permettant d'obtenir 2,26g de composé 5B (6,02 mmol, 81%) sous forme solide. H Composé 5B (3S,5S,10S,13S)-17-acétyl-10,13- diméthyl-12-oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 374,51 g/mol 20 Caractéristiques du composé 5B: RMN ' H: 300 MHz, CDCI3 4,68 (1H, tt, J 11,2- 5,0, 3a-H); 3,30 (1H, t, J 9,3, 17a-H); 2,48 (3H, t, J AcO 13,2, 11-H); 2.30- 2,05 (2H, m); 2,26 (3H, s, 21-H); 2,02 (3H, s, OAc); 1,90- 0,95 (15H, m); 0,94 (3H, s, Me); 0,91 (3H, s, Me). RMN 1'3C: 75 MHz, CDCI3 212,7 (C=O, 12-C); 209,1 (C=O, 20-C); 169,0 (OAc); 72,5 (CH, 3-C); 57,5 (C, 13-C), 56,7 (CH, 17-C); 55,5 (CH); 53,6 (CH); 43,8 (CH); 37,4 (CH2); 35,7 (CH2); 35,5 (C); 34,1 (CH2); 33,1 (CH2); 30,7 (CH); 30,6 (CH3); 27,5 (CH2); 26,5 (CH2); 23,4 (CH2); 21,9 (CH2), 20,7 (CH3); 12,9 (CH3); 11,2 (CH3). IR: E (C=0): 1723; 1699 cm-1 Masse -our C23H34O4 calculée % C, % H : C, 73,76; H, 9,15; 0, 17,09 MS: 375,24 (MH+) F: 189-192°C Rf: (EP/AcOEt, 70/30) 0,49 Composé 5C Mode opératoire : Identique à celui décrit dans l'exemple 1-k-l) Le composé 5C a été obtenu avec un rendement de 26%. Composé 5C (3S,5S,10S,12R,13S,14S)-17-acétyl-12,14- dihydroxy-10,13-diméthyl héxadécahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 392,53 g/mol Caractéristiques du composé 5C: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 4,65 (1H, tt, J 11,5- 4,9, 3a-H) ; 3,53 (1H, t, J 6,6, 17-a-H) ; 3,26 (1H, dd, J 4,2- 11,7, 12a-H) ; 2,23 (3H, s, OAc) ; 2.10-0.60 (21H, m) ; 1,99 (3H, s, OAc) ; 0,87 (3H, s, Me); 0,80 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 218,1 (C=O, 20-C) ; 170,8 (OAc) ; 85,2 (C, 14-C) ; 73,8 (CH, 12-C) ; 73,4 (CH, 3-C) ; 56,8 (CH) ; 55,2 (C) ; 46,4 (CH); 44,4 (CH); 39,2 (CH); 36,9 (CH2); 35,6 (C); 33,9 (CH2); 33,7 (CH2); 33,0 (CH3); 29,8 (CH2); 28,3 (CH2); 27,8 (CH2); 27,3 (CH2); 24,7 (CH2); 21,4 (CH3); 12,1 (CH3); 8,4 (CH3). IR: v(OH): 3434 cm-1 v(C=O): 1728- 1692 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40 ): 0,17 Composé 5D Mode opératoire : Identique à celui décrit dans l'exemple 1-m. Le composé 5D a été obtenu avec un rendement de 51%. H Composé 5D (E)-((3S,5S,10S,12R,13S,14S)-3-acétoxy-17-acétyl-14- hydroxy-10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-y1) 2-méthylbut-2-énoate M= 474,63 g/mol Caractéristiques du composé 5D: RMN IN: 300 MHz, CDCI3 6,92 (1H, quad, J 7,2, Ht19) ; 4,67 (1H, tt, J 11,4- 4,8, 3a-H) ; 4,56 (1H, dd, J 11,7- 4,2, 12a-H) ; 3,09 (1H, t, J 4,5, 17a-H) ; 2,30- 0,60 (20H, m) ; 2,17 (3H, s, 21-H) ; 2,00 (3H, s, OAc) ; 1,86 (3H, s, Metjg); 1,82 (3H, s, Metjg); 1,02 (3H, s, Me); 0,81 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 217,0 (C=O, 20-C) ; 170,6 (OAc) ; 167,6 (COOtjg) ; 137,8 (C=CH) ; 128,7 (C=C) ; 85,3 (C, 14-C) ; 76,2 (CH, 12-C) ; 73,4 (CH, 3-C) ; 57,1 (CH) ; 53,9 (C) ; 45,9 (CH); 44,4 (CH); 39,2 (CH); 36,8 (CH2); 36,8 (CH2); 35,7 (C); 33,9 (CH2); 33,8 (CH2); 33,1 (CH); 28,3 (CH2); 27,7 (CH2); 27,2 (CH2); 26,1 (CH2); 24,7 (CH2); 21,4 (CH3); 14,5 (CH3); 12,1 (CH3); 12,0 (CH3); 10,0 (CH3). IR: v(OH): 3675 cm-1 v(C=O): 1731- 1699- 1650 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,61 Composé 17, Mode opératoire : Identique à celui décrit dans l'exemple 1-n. On obtient le composé 17, qui est l'analogue trans du composé 14, avec un rendement global de synthèse de 5% ce qui représente un rendement 50 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.10 Composé 17 (E)-((3S,5S,10S,12R,13S,14S)-17-acétyl-3,14-d i hyd roxy- 10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl) 2-méthylbut-2-énoate M= 432, 59 g/mol Caractéristiques du composé 17: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 6,90 (1H, quad, J 6,6, Htig) ; 4,57 (1H, dd, J 4,2- 11,7, 12a-H); 3,65-3,50 (1H, m, 3a-H) ; 3,09 (1H, s, 17a-H) ; 2,18 (3H, s, 21-H); 2,05-0,70 (24H, m) ; 1,87 (3H, s, Metig); 1,82 (3H, d, J 6,6, Metig); 1,03 (3H, s, Me); 0,80 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 217,0 (C=O, 20-C) ; 167,7 (COO) ; 137,8 (C=CH) ; 128,7 (C=C) ; 85,4 (C, 14-C) ; 76,3 (CH, 3-C) ; 71,1 (CH, 12-C) ; 57,1 (CH, 17-C) ; 53,9 (C); 46,0 (CH); 44,6 (CH); 39,3 (CH); 37,9 (CH2); 37,1 (CH2); 35,7 (CH3); 33,9 (CH2); 33,1 (CH3); 31,2 (CH2); 29,7 (C); 28,4 (CH2); 27,8 (CH2); 26,1 (CH2); 24,7 (CH2); 14,5 (CH3); 12,2 (CH3); 10,0 (CH3). IR: v(OH): 3555 cm-1 v(C=O): 1720- 1682 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,31 Analogue P57 3R-OH, AB trans (méthode 2) Composé 5E Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 5B. Le composé 5E a été obtenu avec un rendement de 80%. H Composé 5E (3S,5S,10S,12S,13S,17S)-3-hydroxy-10,13-diméthyl-17- (2-méthyl-1, 3-d ioxolan-2-yl)héxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate M= 420,58 g/mol Caractéristiques du composé 5E: RMN 1H: 300 MHz, C6D6 3,35 (4H, m, acétal) ; 3,30 (1H, tt, J 5,30 (1H, t, J 3,0, 12[3-H) ; 3,60- 11,2- 4,7, 3a-H) ; 2,44 (1H, t, J 9,9, 17a-H) ; 2,00- 0,50 (21H, m) ; 1,76 (3H, s, OAc) ; 1,21 (3H, s, 21-H) ; 0,85 (3H, s, Me) ; 0,56 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, C6D6 75,1 (CH, 3-C) ; 70,6 (CH, 12-C) ; 64,5 169,2 (OAc) ; 111,1 (C, 20-C) ; (CH2, acétal) ; 62,9 (CH2, acétal) ; 49,9 (CH) ; 49,3 (CH) ; 48,4 (CH) ; 44,7 (CH); 44,6 (C); 38,3 (CH2); 36,9 (CH2); 34,9 (C); 34,7 (CH); 31,7 (CH2); 31,6 (CH2); 28,6 (CH2); 25,7 (CH2); 24,0 (CH3); 23,1 (CH2); 22,5 (CH2); 20,7 (CH3); 13,5 (CH3); 11,8 (CH3). IR: v(OH): 3506 cm-1 v(C=O): 1733 cm-1 Rf (toluène/AcOEt, 60/40): 0,22 Composé 5F Mode opératoire : 10 Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1-h. HO5 Le composé 5F a été obtenu avec un rendement de 100%. HO H Composé 5F (3S,5S,10S,12S,13S,17S)-10,13-d iméthyl-17-(2- méthyl-1, 3-d an-2-yl) héxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3,12-d iol M= 378,55 g/mol 5 Caractéristiques du composé 5F: RMN 1H: 300 MHz, C6D6 3,69 (1H, t, J 2,7, 12a-H) ; 3,50- 3,30 (5H, m, acétal + 3a-H) ; 2,39 (1H, t, J 9,9, 17a-H) ; 2,00- 0,50 (22H, m) ; 1,20 (3H, s, 21-H) ; 0,87 (3H, s, Me) ; 0,69 (3H, s, Me). RMN 13C: 300 MHz, C6D6 111,9 (C, 20-C) ; 72,3 (CH, 3-C) ; 70,6 (CH, 12-C) ; 63,8 (CH2, acétal); 63,3 (CH2, acétal); 49,9 (CH); 48,2 (CH); 47,7 (CH); 46,2 (C); 44,7 (CH); 38,4 (CH2); 36,8 (CH2); 35,0 (CH + C); 31,7 (CH2); 31,6 (CH2); 28,9 (CH2); 28,0 (CH2); 23,5 (CH3); 23,1 (CH2); 22,8 (CH2); 14,0 (CH3); 11,9 (CH3). IR: v(OH): 3445- 3389 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,08 Composé 5G Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1-i. 10 Le composé 5G a été obtenu avec un rendement de 100%. AcO H Composé 5G (3S,5S,10S,12S,13S,17S)-12-hydroxy-10,13-diméthyl-17-(2- méthyl-1,3-dioxolan-2-yl) héxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 420,58 g/mol Caractéristiques du composé 5G: RMN 1H: 300 MHz, C6D6 3,96 (1H, t, J 2,7, 12(3-H) ; 3,60- 3,35 1,76 4,84 (1H, tt, J 11,3- 5,0, 3a-H) ; (4H, m, acétal) ; 2,41 (1H, t, J 9,9, 17a-H) ; 1,90- 0,50 (21H, m) ; (3H, s, OAc) ; 1,23 (3H, s, 21-H) ; 0,85 (3H, s, Me) ; 0,66 (3H, s, Me). RMN 13C: 300 MHz, C6D6 72,3 (CH, 3-C); 63,9 169,4 (OAc); 111,9 (C, 20-C); 73,2 (CH, 12-C); (CH2, acétal); 63,3 (CH2, acétal); 49,8 (CH); 48,1 (CH); 47,4 (CH); 46,1 (C); 44,3 (CH); 36,6 (CH2); 34,9 (CH); 34,2 (CH2); 31,5 (CH2); 28,5 (CH2); 28,0 (CH2); 27,6 (CH2); 23,5 (CH3); 23,1 (CH2); 22,8 (CH2); 20,7 (CH3); 14,0 (CH3); 11,7 (CH3). IR: v(OH): 3544 cm"' v(C=O): 1715 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,40 Composé 5H Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1-j. Le composé 5H a été obtenu avec un rendement de 75%. H Composé 5H (3S,5S,10S,13S,17S)-10,13-diméthyl-17-(2-methyl-1, 3- d ioxolan-2-yl)-12-oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 418,57 g/mol Caractéristiques du composé 5H: RMN 1H: 300 MHz, C6D6 4,76 (1H, tt, J 11,5- 5,0, 3a-H); 3,70- 3,45 (4H, m, acétal); 3,12 (1H, t, J 9,9, 17a-H); 2,24 (1H, t, J 12,9, 11-H); 2,07 (1H, dd, J 5,1- 12,6, 11-H); 2,00-0,40 (18H, m); 1,76 (3H, s, OAc); 1,61 (3H, s, 21-H); 1,15 (3H, s, Me); 0,52 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, C6D6 211,6 (C=O, 12-C) ; 169,3 (OAc) ; 111,3 (C, 20-C) ; 72,8 (CH, 3-C) ; 65,4 (CH2, acétal) ; 62,8 (CH2, acétal) ; 57,7 (CH) ; 56,6 (C) ; 56,1 (CH); 49,7 (CH); 43,9 (CH); 37,7 (CH2); 35,9 (CH2); 35,7 (C); 34,4 (CH); 33,9 (CH2); 30,9 (CH2); 28,1 (CH2); 27,3 (CH2); 24,6 (CH3); 23,7 (CH2); 21,8 (CH2); 20,7 (CH3); 13,0 (CH3); 11,3 (CH3). IR: v(C=O): 1728- 1693 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,50 Composé 5C Mode opératoire : Identique à celui décrit dans l'exemple 1-k-1 On obtient le composé 5C, qui est l'analogue trans du composé 12, avec un rendement global de synthèse de 2,7%, ce qui représente un rendement d'au moins 27 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur. H Composé 5C (3S,5S,10S,12R,13S,14S,17S)-17-acétyl-12,14- dihydroxy-10,13-d iméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 392,53 g/mol Caractéristiques du composé 5C: RMN 'H: 300 MHz, CDCI3 4,65 (1H, tt, J 11,5- 4,9, 3a-H) ; 3,53 (1H, t, J6,6, 17-a-H) ; 3,26 (1H, dd, J 4,2- 11,7, 12a-H) ; 2,23 (3H, s, OAc) ; 2.10-0.60 (21H, m) ; 1,99 (3H, s, OAc) ; 0,87 (3H, s, Me); 0,80 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 218,1 (C=O, 20-C) ; 170,8 (OAc) ; 85,2 (C, 14-C) ; 73,8 (CH, 12-C) ; 73,4 (CH, 3-C) ; 56,8 (CH) ; 55,2 (C) ; 46,4 (CH); 44,4 (CH); 39,2 (CH); 36,9 (CH2); 35,6 (C); 33,9 (CH2); 33,7 (CH2); 33,0 (CH3); 29,8 (CH2); 28,3 (CH2); 27,8 (CH2); 27,3 (CH2); 24,7 (CH2); 21,4 (CH3); 12,1 (CH3); 8,4 (CH3). IR: v(OH): 3434 cm-1 v(C=O): 1728- 1692 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40 ): 0,17 Exemple 5 : concerne la synthèse de 3 analogues Composé 18 : AB cis, 3p-OBz, 12a-OH, double liaison 14-15, 20-OAc 1 o Composé 19 : AB cis, 3b-OBz, 12a-OH, 14b-OH, 20-OAc Composé 20 : AB cis, 3b-OBz, 12b-OH, 14b-OH, 20-OAc Analoque P57 : OAc en 20, cycles AB cis Composé 7A : (acide désoxycholique, produit commercial référence B20061 chez Alfa Aesar) Composé 7B Mode opératoire : Une solution a été préparée à partir de 20,70g d'acide désoxycholique (52,7 mmol) dans 200mL de méthanol. Cette solution a été refroidie à 0°C puis traitée avec 10mL (140 mmol) de chlorure d'acétyle (AcCI). Après 2h d'agitation à 25°C (température ambiante) le milieu est 15 refroidi à 0°C et 200mL d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 200mL de dichlorométhane (CH2Cl2). Les phases organiques sont rassemblées dans un erlenmeyer, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et concentrées sous pression réduite (20 mbar) sous une température de 35°C. 20 Le résidu blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (300g SiO2, EP/AcOEt 60/40 v/v), permettant d'obtenir 20,22g de composé 7B (49,7mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 94%. HO" 84COOMe H Composé 7B (4R)-methyl 4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-dihydroxy- 10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yI) pentanoate M= 406,60 g/mol Caractéristiques du composé 5C: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 3,97 (1H, t, J 3, 12(3-H) ; 3,70-3,50 (1H, m, 3[3-H) ; 3,66 (3H, s, COOMe), 2,40-2,20 (2H, m, 23-H) ; 1.95-0.85 (26H, m) ; 0,96 (3H, d, J 6, 21-H); 0,90 (3H, s, Me) ; 0,67 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 174,7 (COOMe) ; 73,1 (CH, 3-C) ; 71,8 (CH, 12-C) ; 51,5 (C); 48,2 (CH) ; 47,3 (CH); 42,1 (CH); 36,4 (CH2); 36,0 (CH); 35,2 (CH2); 35,1 (CH); 34,1 (C); 33,6 (CH3); 31,1 (CH2); 30,9 (CH2); 30,7 (CH2); 28,6 (CH2); 27,5 (CH2); 27,1 (CH2); 26,1 (CH2); 23,6 (CH2); 23,1 (CH3); 17,3 (CH3); 12,7 (CH3). IR: v (OH): 3389 cm-1 v (C=0): 1738-1721 cm"1 Masse pour C25H42O4 MS: 407,32 (MH+) F. 64- 65°C Rf (EP/AcOEt, 60/40 ):0,16 Composé 7C Mode opératoire Une solution a été préparée avec 10,19g de composé 7B (25,05 mmol) dans 1 L de MeOH. Cette solution a été est dégazée 15 min à l'Argon puis irradiée 24 h avec une lampe HPK 125. Les solvants ont été évaporés sous pression réduite (20 mbar) 5 sous une température de 35°C. Le résidu blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (300g SiO2, EP/ AcOE, 80/20 jusqu'à 40/60) permettant d'obtenir 2,99g de composé 7C (9,00mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 36%. 10 H Composé 7C (3R,5R,10S,12S,13S,17R)-10,13-diméthyl-17- (prop-1-en-2-yl)héxadécahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrène-3,12-diol M= 332,52 g/mol Caractéristiques du composé 7C: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 4,87 (1H, s, 22-H); 4,73 (1H, s, 22-H); 3,86 (1H, t, J 2.7, 12(3-H); 3,65-3,55 (1H, m, 3R-H); 2,61 (1H, t, J 8.4 , 17a-H); 1,95- 0,70 (22H, m) ; 1,79 (3H, s, 21-H); 0,91 (3H, s, Me); 0,57 (3H, s, Me). RMN 13C: 75MHz, CDCI3 145,4 (20-C); 111,1 (CH2, 22-C); 72,0 (CH, 3-C); 71,8 (CH, 12-C); 48,6 (CH); 47,9 (CH); 47,1 (C); 42,1 (CH), 36,4 (CH+CH2); 35,2 (CH2); 34,2 (C); 34,0 (CH); 30,4 (CH2); 28,7 (CH2); 27,1 (CH2); 26,1 (CH2); 24,7 (CH2); 24,1 (CH); 23,6 (CH); 23,2 (CH3); 14,2 (CH3); 13,7 (CH3). IR: v (OH) = 3200 cm-1 HO" Composé 7D Mode opératoire : Une solution a été préparée à partir de 2,28g de composé 7C (6,88 mmol) dans 40mL de THF distillé. A cette solution ont été ajoutés 3,81g de triphényle phosphine (PPh3, 14,15mmol), 1,70g d'acide benzoïque (13,92 mmol) et 2,5mL d'une solution de DEAD (13,70 mmol) dans 20 mL de THF distillé. La solution jaune est laissée sous agitation à 25°C (température ambiante) pendant 20h puis le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mbar) sous une température de 35°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (200g SiO2, EP/ AcOEt, 90/10) permettant d'obtenir 1,10g de composé 7D (2,54mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 37%. H Composé 7D (3S,5R,10S,12S,13S,17R)-12-hydroxy-10,13-diméthyl- 17-(prop-1-en-2-yl)héxadécahyd ro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate M= 436,63 g/mol Masse pour C22H36O2 MS: 333,28 (MH+) F. 68-72°C Rf (EP/AcOEt, 0/100): 0,60 Caractéristiques du composé 7D: RMN 'H: 300 MHz, CDCI3 8,05 (2H, dd, J 8,4- 1,5, HAr); 7,55 (1H, t, J 7,2, HAN) ; 7,42 (2H, t, J 7.5, HAN) ; 5,34 (1H, m, 313-H) ; 4,89 (1H, s, 22-H) ; 4,75 (1H, s, 22-H) ; 3,90 (1H, s, 1213-H) ; 2,62 (1H, t, J 9.6, 17a-H) ; 2,11 (1H, td, J 14.7- 3,0) ; 2,00-1,05 (20H, m); 1,81 (3H, s, 21-H) ; 1,02 (3H, s, Me) ; 0,60 (3H, s, Me). RMN 13C: 75MHz, CDCI3 166,1 (C, ArCOO); 145,5 (C, 20-C); 132,7 (CH, CAr); 131,0 (C, CAr); 129,4 (2CH, CAr); 128,3 (2CH, CAr); 111,0 (CH2, 22-C); 71,9 (CH, 3-C); 71,6 (CH, 12-C); 50,3 (2CH); 48,6 (CH); 47,8 (CH); 47,0 (C); 37,7 (CH); 36,2 (CH); 34,6 (C); 33,3 (CH); 30,9 (CH2); 30,7 (CH2); 29,0 (CH2); 26,4 (CH2); 25,9 (CH2); 24,9 (CH2); 24,7 (CH2); 24,0 (CH3); 23,7 (CH3); 23,5 (CH2); 13,7 (CH3). IR: v (OH) = 3500 cm-1 v (C=0) ester = 1692 cm-1 Masse pour C29H40O3 MS: 454,33 (MNH4+) F: 218- 220°C Rf (AcOEt): 0,81 Composé 7E Mode opératoire : Une solution a été préparée à partir de 968mg de composé 7D (2,23 mmol) dans 56mL de MeOH et 60mL de CH2Cl2. Cette solution est refroidie à -70 °C et un courant d'ozone est passé dans le milieu jusqu'à apparition d'une coloration bleue (environ 2 min). Puis le courant d'ozone est remplacé par un courant d'argon jusqu'à disparition de la couleur bleue. 8710 1 mL de Me2S (13,68 mmol) est ajouté. Le milieu est laissé revenir à TA sous agitation puis les solvants sont évaporés sous pression réduite (20 mbar) sous une température de 35°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (30g SiO2, EP/AcOEt, 90/10) permettant d'obtenir 898g de composé 7E (2,06mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 92%. H Composé 7E (3S,5R,10S,12S,13S,17S)-17-acétyl-12-hydroxy- 10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate M= 438,60 g/mol Caractéristiques du composé 7E: RMN 'H: 300 MHz, CDCI3 8,02 (2H, dd, J 8,7- 1,5, HAr) ; 7,53 (1H, t, J 7,5, HAN) ; 7,42 (2H, t, J 6.9, HAN) ; 5,32 (1H, s, 3a-H) ; 4,00 (1H, t, J 3, 12[3-H) ; 3,13 (1H, t, J 9,3, 17a-H) ; 2,20-1,05 (23H,m); 2,13 (3H, s, 21-H) ; 0,99 (3H, s, Me) ; 0,63 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 210,7 (C, 20-C); 165,9 (C, ArCOO); 132,7 (CH, CAr); 131,1 (C, CAr); 129,5 (2CH, CAr); 128,3 (2CH, CAr); 71,4 (CH, 3-C); 71,2 (CH, 12-C); 60,4 (CH2); 55,7 (CH); 53,4 (C); 48,3 (CH); 37,7 (CH); 35,7 (CH); 34,6 (C); 33,3 (CH); 30,9 (CH2); 30,7 (CH2); 29,0 (CH2); 26,4 (CH2); 25,8 (CH2); 25,0 (CH2); 22,3 (CH2); 21,0 (CH3); 14,2 (CH3); 14,0 (CH3). IR: v (OH) = 3498 cm-1 v (C=0) = 1685 cm-1 Masse pour C28H38O4 MS: 439,28 (MH+) F. 195-197 °C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,13 Composé 7F Mode opératoire : Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1-b). Le composé 7F a été obtenu avec un rendement de 70%. H Composé 7F (3S,5R,10S,13S,17S)-17-acétyl-10,13-diméthyl-12- oxohéxadécahydro-1H- cyclopenta[a] phénanthrène-3-yl benzoate M= 436,58 g/mol Caractéristiques du composé 7F: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 8,01 (2H, dd, J 8,4- 1,5, CAr); 7,53 (1H, t, J 7,2, CAr); 7,42 (2H, t, J 7,2, CAr); 5,31 (1H, s large, 3a-H) ; 3,31 (1H, t, J 8,4, 17a-H) ; 2,46 (1H, m, 11-H) ; 2,25 (3H, s, 21-H) ;2,20-0,90 (19H, m); 1,08 (3H, s, Me) ; 0,93 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 213,3 (C=O); 209,7 (C, 20-C); 165,8 (C, ArCOOH); 132,8 (CH, CAr); 130,9 (C, CAr); 129,5 (2CH, CAr); 128,3 (2CH, CAr); 70,7 (CH, 3-C); 58,4 (C); BzO 57,7 (CH); 54,3 (CH); 42,7 (CH); 37,9 (CH2); 37,2 (CH); 35,7 (C); 35,1 (CH); 31,4 (CH3); 30,9 (CH2); 30,6 (CH2); 26,3 (CH2); 25,9 (CH2); 25,0 (CH2); 24,1 (CH2); 23,4 (CH3); 22,7 (CH2); 13,5 (CH3). IR: v (C=0) ester = 1716 cm-1 v (C=0) cétone = 1698 cm-1 Masse pour C25H36O4 MS: 437,27 (MH+) F: 189-190 °C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,33 Composé 7G Mode opératoire : Une solution a été préparée à partir de 1,23g de composé 7F (2,83 mmol) dans 20mL de dichlorométhane (CH2Cl2) puis, 8,0mL d'éthylène glycol (140,0 mmol) et 1,8mL de BF3.Et2O (14,33 mmol) sont ajoutés. La solution a été agitée pendant 3h à 25°C (température ambiante). 20 mL d'eau sont ajoutés et les phases sont séparées dans une ampoule à décanter. La phase organique est lavée 1 fois avec 20mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCO3), séchée sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (50g SiO2, EP/AcOEt, 90/10) permettant d'obtenir 1,11g de composé 7G (2,33mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 82%.20 BzO H Composé 7G (3S,5R,10S,13S,17S)-17-acétyl-10,13- diméthylhéxadécahydrospiro[cyclopenta[a]phénanthrène- 12,2'-[l,3]dioxolane]-3-y1 benzoate M= 480,64 g/mol Caractéristiques du composé 7G: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 8,04 (2H, dd, J 8,4- 1,2, HAr); 7,55 (1H, t, J 7,2, HAr) ; 7,44 (2H, t, J 6,9, HAr) ; 5,34 (1H, s large, 3a-H) ; 4,10- 3,95 (4H, m, acetal) ; 3,26 (1H, t, J 9,3, 17a-H) ; 2,20-0,80 (20H, m); 2,14 (3H, s, Me) ; 1,00 (3H, s, Me) ; 0,86 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 211,4 (C=O); 165,9 (C, ArCOO); 132,7 (CH, CAr); 131,1 (C, CAr); 129,5 (2CH, CAr); 128,3 (2CH, CAr); 112,7 (C, 12-C); 71,1 (CH, 3-C); 64,3 (CH2); 63,5 (CH2); 53,4 (CH); 53,3 (CH); 52,6 (C); 37,5 (CH); 37,0 (CH); 35,0 (CH); 34,8 (C); 31,8 (CH3); 31,1 (CH2); 30,6 (CH2); 29,2 (CH2); 26,4 (CH2); 25,9 (CH2); 24,9 (CH2); 24,3 (CH3); 12,3 (CH3). I R: v (C=0) = 1700 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,42 Composé 7H Mode opératoire : Une solution a été préparée à partir de 1,06g de composé 7G (2,22 mmol) dans 30mL d'un mélange THF/MeOH (2/1) puis, 1,21g de chlorure de cérium (CeCI3.7H2O, 3,24 mmol) et 0,13g de NaBH4 (3,37 mmol) sont ajoutés. La solution est laissée sous agitation magnétique pendant 2h à 25°C (température ambiante). 5mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 10% est ajouté jusqu'à pH neutre. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 20mL de dichlorométhane (CH2Cl2). Les phases oragniques sont rassemblées dans un erlenmeyer, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). 1,05g de composé 7H (2,17mmol, 98%) ont été obtenus sous forme solide. Ce composé a été utilisé sans purification dans l'étape l0 suivante ci-dessous. BzO H Composé 7H (3S,5R,10S,13S,17S)-17-((S)-1-hydroxyéthyl)-10,13- d iméthyl héxadéca hyd rosp i ro[cyclopenta[a]phénanth rèn e-12,2'-[l,3]dioxolane]-3-yl benzoate M= 482,65 g/mol Caractéristiques du composé 7H: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 8,04 (2H, dd, J 1,5- 8,7, HAr); 7,56 (1H, t, J 7,6, HAr) ; 7,44 (2H, t, J 7,6, HAr) ; 5,34 (1H, s, 3a-H) ; 4,75 (1H, s, OH) ; 3,99-4,09 (4H, acetal); 3,74 (1H, m) ; 3,54 (1H, dd, J 6,0- 9,9, 20-H) ; 2,20-0,85 (18H, m); 1,10 (3H, d, J 5,7, 21-H) ; 1,02 (3H, s, Me) ; 0,90 (3H, s, Me). RMN 13C: 165,8 (C, 3-C); 132,7 (CH, CAr); 131,1 (C, CAr); 129,5 (2CH, CAr); 128,3 (2CH, CAr); 113,1 (C, 12-C); 71,1 (CH); 70,0 (CH); 64,6 (CH2, acetal); 63,8 (CH2, acetal); 53,0 (CH); 50,4 (CH); 49,6 (C); 37,5 (CH); 36,8 (CH); 34,8 (CH); 31,0 (CH2); 30,6 (CH2); 29,6 (CH2); 25,7 (CH2); 25,0 (CH2); 23,9 (CH3); 23,7 (CH2); 21,7 (CH3); 11,0 (CH3). IR: v (OH): 3437 cm-1 v (ester): 1712 cm-1 Masse pour C30H42O5 calculée % C, % H : C, 74,65; H, 8,77; 0, 16,57 trouvée % C, % H: C: 73,73- 73,64; H: 8,786- 8,703 MS: 483,31 (MH+) F: 96-99°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,35 Composé 71 Mode opératoire : Une solution a été préparée à partir de 1,03g de composé 7H (2,14 mmol) dans 40mL d'acétone et 300mg d'acide para toluène sulfonique (1,74 mmol) sont ajoutés. Après 8h de chauffage à reflux, la solution est refroidie à 25°C (température ambiante). 30mL d'eau sont ajoutés et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec 20mL d'éther (Et2O). Les phases organiques sont rassemblées dans un erlenmeyer, lavées 1 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (NaHCO3), 1 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium (NaCI), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (40g SiO2, EP/AcOEt, 90/10) permettant d'obtenir 0,65g de composé 71 (1,49mmol), sous forme solide. Le produit est obtenu avec un rendement de 70%. OH H Composé 71 (3S,5R,10S,13S,17S)-17-((S)-1-hyd roxyéthyl)- 10,13-diméthyl-12-oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate M= 438,60 g/mol Caractéristiques du composé 71: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 8,03 (2H, dd, J 1,2- 8,4, HAr) ; 7,55 (1H, t, J 7,2, HAr) ; 7,43 (2H, t, J 7,2, HAr) ; 5,32 (1H, s, 3a-H) ; 4,52 (1H, d, J 4,5, OH) ; 3,50 (1H, m, 20-H) ; 2,42 (1H, t, J 12,6, 11-H) ; 2,22 (1H, dd, J 4,5-14,7, 11-H) ;2,10-0,75 (19H, m); 1,14 (3H, d, J 6,3, 21-H) ; 1,10 (3H, s, Me) ; 1,07 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 218,9 (C=O, 12-C); 165,8 (C, BzO); 132,8 (CH, CAr); 130,9 (C, CAr); 129,5 (2CH, CAr); 128,3 (2CH, CAr); 70,7 (CH, 3-C); 68,0 (CH, 20-C); 60,4 (C); 57,3 (CH); 55,8 (CH); 50,6 (CH); 42,0 (CH); 37,9 (CH2); 37,2 (CH); 35,5 (C); 34,7 (CH); 30,9 (CH2); 30,6 (CH2); 26,3 (CH2); 25,7 (CH2); 25,0 (CH2); 24,9 (CH2); 23,3 (CH3); 23,1 (CH3); 12,3 (CH3). IR: v(OH): 3399 cm-1 v(C=O): 1713-1685 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,44 Composé 7J Mode opératoire : Identique à celui décrit dans l'exemple 1-i). Le composé 7J a été obtenu avec un rendement de 80%. 94 OAc Composé 7J (3S,5R,1 OS,13S,17S)-17-((S)-1-acétoxyéthyl)- 10,13-diméthyl-12-oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate M= 480,64 g/mol Caractéristiques du composé 7J: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 8,03 (2H, dd, J 1,5- 8,1, HAr) ; 7,55 (1H, t, J 8,7, HAr); 7,44 (2H, t, J 8,1, HAr); 5,31 (1H, t, J 2,4, 3a-H); 4,73 (1H, dq, J 6,3- 10,2, 20-H); 2,45 (2H, m, 11-H); 2,20-0,80 (19H, m); 1,98 (3H, s, OAc); 1,22 (3H, d, J 6,3, 21-H); 1,10 (3H, s, Me); 1,01 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 213,0 (C=O, 12-C); 170,8 (OAc); 165,8 (OBz); 132,8 (CH, CAr); 131,0 (C, CAr); 129,5 (2CH, CAr); 128,3 (2CH, CAr); 71,3 (CH, 20-C); 70,8 (CH, 3-C); 57,6 (CH); 57,2 (C); 46,6 (CH); 43,2 (CH); 38,3 (CH2); 37,2 (CH); 35,8 (C); 35,4 (CH); 31,0 (CH2); 30,6 (CH2); 26,4 (CH2); 25,9 (CH2); 25,1 (CH2); 25,0 (CH2); 24,1 (CH2); 23,4 (CH3); 21,5 (CH3); 19,6 (CH3); 12,3 (CH3)- I R: v (ester): 1704 cm-1 Masse pour C30H4005 calculée % C, % H : C, 74.97; H, 8.39; 0, 16,64 trouvée % C, % H: C: 74,89- 74,10; H: 8,208- 8,115 MS: 481,29 (MH+) F: 174-175°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,52 (visible en UV) Composé 18 Mode opératoire : Identique à celui décrit dans l'exemple 1-k-I). On obtient le composé 18 sous forme solide, qui est l'analogue cis du composé 12, avec un rendement global de synthèse de 1,7%, ce qui représente un rendement d'au moins 17 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur. Composé 18 (3S,5R,10S,12S,13R,17S)-17-((S)-1-acétoxyéthyl)-12- hydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4, 5,6,7,8, 9,10,11,12,13,16,17- tétradécahyd ro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate M= 480,64 g/mol Caractéristiques du composé 18: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 8,05 (2H, dd, J 1,2- 7,2, HAr) ; 7,60- 7,30 (3H, m, HAr) ; 5,40- 5,20 (2H, m, 3a-H + 15-H); 4,99 (1H, dq, J 11,1- 5,8, 20-H); 3,38 (1H, 12(3-H) ; 2,90-2,70 (1H, m) ; 2,40- 0,70 (27H, m) ; 2,04 (3H, s, OAc) ; IR: v (OH): 3401 cm-1 v (C=0): 1712 cm-1 Masse pour C30H40O5 MS: 481,29 (MH+) Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,36 Composé 19 10 Mode opératoire : Identique à celui décrit dans l'exemple 1-k-l). On obtient le composé 19 sous forme solide, qui est l'analogue cis du composé 12, avec un rendement global de synthèse de 0,6%, ce qui représente un rendement d'au moins 6 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur. BzO H Composé 19 (3S,5R,10S,12S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-acétoxyéthyl)- 12,14-di hydroxy-10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate M= 498,65 g/mol Caractéristiques du composé 19: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 8,05 (2H, dd, J 0,9- 8,7, HAr) ; 7,56 (1 H, t, J 7,5, HAr) ; 7,44 (2H, t, J 7,2, HAr) ; 5,38 (1 H, s, 3a-H); 5,00- 4,85 (1 H, m, 20-H); 3,81 (1 H, s, 1213-H); 2,70- 2,50 (1 H, m); 2,40- 0,70 (21 H, m); 2,06 (3H, s, OAc); 1,22 (3H, d, J 6,0, 21-H); 0,91 (3H, s, Me); 0,84 (3H, s, Me). IR: v (OH): 3340 cm-1 v (C=0): 1712 cm-1 Masse pour C30H4206 MS: 516,33 (MNH4+) Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,19 Composé 2010 Mode opératoire : Identique à celui décrit dans l'exemple 1-k-I). On obtient le composé 20 sous forme solide, qui est l'analogue cis du composé 12, avec un rendement global de synthèse de 0,5%, ce qui représente un rendement d'au moins 5 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur Composé 20 (3S,5R,10S,12R,13S,14S,17S)-17-((S)-1-acétoxyéthyl)-12,14- dihydroxy-10,13-diméthylhéxadécahyd ro-1H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate M= 498,65 g/mol Caractéristiques du composé 20: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 8,04 (2H, dd, J 1,5- 8,4, HAr) ; 7,56 (1H, tt, J 1,2- 7,2, HAr); 7,45 (2H, t, J 7,8, HAr); 5,34 (1 H, s, 3a-H); 4,95- 4,80 (1 H, m, 20-H); 3,34 (1 H, dd, J 3,7- 12,2, 12a-H) ; 2,20- 0,70 (22H, m) ; 2,05 (3H, s, OAc) ; 1,23 (3H, s, J 6,0, 21-H); 1,02 (3H, s, Me) ; 0,90 (3H, s, Me). IR: v (OH): 3397 cm-1 v (C=0): 1714 cm-1 Masse pour C30H4206 MS: 516,33 (MNH4+) Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,15 510 Exemple 8 : concerne la synthèse de 2 analogues : Composé 21 : double liaison 5-6, 33-OAc, 12a-OH, double liaison 14-15, 20-OAc Composé 22 : double liaison 5-6, 3(3-OAc, 12p-OH, 143-OH, 20-OAc Composé 8A Mode opératoire : Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1-g-h). Le composé 8A a été obtenu avec un rendement de 100%. OH OH Composé 8A (3S,10R,12S,13S,17S)-17-((S)-1-hydroxyéthyl)-10,13- diméthyl-2,3,4,7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tétradécahydro-I H-cyclopenta[a]phénanthrène-3,12-diol M= 334,49 g/mol Caractéristiques du composé 8A: RMN 1 H: 300 MHz, CDCI3 5,34 (1 H, d, J 5,1, 6-H); 4,09 (1 H, t, J 3,0, 12R-H); 3,75 (1 H, dq, J 6,1- 10,0, 20-H); 3,51 (1 H, m, 3a-H); 2,40- 0,85 (21 H, m); 1,15 (3H, d, J 6,0, 21-H); 1,00 (3H, s, Me); 0,76 (3H, s, Me). RMN 13C: 140,6 (C=C, 5-C); 121,6 (C=CH, 6-C); 73,0 (CH, 3-C); 69,6 (CH, 12-C); 50,4 (CH); 47,7 (CH); 45,9 (C); 44,3 (CH); 42,3 (CH2); 37,1 (CH); 36,1 (C); 31,7 (CH); 31,6 (CH2); 31,5 (CH2); 24,2 (CH2); 23,8 (CH2); 23,7 (CH3); 19,2 (CH3); 12,9 (CH3). IR: v (OH): 3299 cm-1 F: 188-191 °C 2963347 100 Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,06 Composé 8B Mode opératoire : Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1-i). Le composé 8B a été obtenu avec un rendement de 63%. Composé 8B (1 S)-1-((3S,10R,12S,13S,17S)-3-acétoxy-12-hydroxy-10,13- diméthyl-2, 3,4,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-tétradécahyd ro- 1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate M= 418,57 g/mol 10 Caractéristiques du composé 8B: RMN 'H: 300 MHz, CDCI3 5,36 (1H, d, J 5,1, 6-H); 4,85 (1H, qd, J 10,6- 6,1, 20-H); 4,64-4,53 (1H, m, 3a-H); 3,80 (1H, t, J 3,0, 1213-H); 2,50- 0,70 (19H, m); 2,03 (3H, s, OAc); 2,02 (3H, s, OAc); 1,17 (3H, d, J 6,0, 21-H); 0,99 (3H, s, Me); 0,67 (3H, s, Me). RMN 13C: 170,5 (OAc); 170,2 (OAc); 139,5 (C=C, 5-C); 122,4 (C=CH, 6-C); 73,8 (CH, 12-C); 73,0 (CH, 3-C); 72,8 (CH, 20-C); 47,4 (CH); 46,2 (CH); 46,0 (C); 44,0 (CH); 38,1 (CH2); 36,8 (CH2); 36,2 (C); 31,7 (CH3); 31,5 (CH2); 27,8 (CH2); 27,7 (CH2); 24,2 (CH2); 23,5 (CH2); 21,4 (CH3); 19,6 (CH3); 19,1 (CH3); 13,0 (CH3). IR: v (OH): 3478 cm-1 v (C=0): 1726- 1707 cm-1 2963347 101 Composé 8C Mode opératoire : 5 Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1-b. Le composé 8C a été obtenu avec un rendement de 81%. Composé 8C (1 S)-1-((3S,10R,13S,17S)-3-acétoxy-10,13-diméthyl-12-oxo- 2,3,4, 7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tétradécahyd ro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate M= 416,55 g/mol 10 Caractéristiques du composé 8C: RMN 'H: 300 MHz, CDCI3 5,40 (1H, m, 6-H); 4,73 (1H, dq, J 6,0- 10,2, 20-H); 4,64-4,53 (1H, tt, J 11,4- 4,9, 3a-H); 2,62 (1H, t, J 12,9, 11-H); 2,53- 2,15 (5H, m); 2,10- 0,90 (12H, m); 2,03 (3H, s, OAc); 1,98 (3H, s, OAc); 1,22 (3H, d, J6,0, 21-H); 1,11 (3H, s, Me); 1,03 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 212,9 (C=O, 12-C); 170,8 (OAc); 170,5 (OAc); 139,5 (C=C, 5-C); 122,2 Masse pour C25H38O5 calculée % C, % H :C 71.74%; H 9.15% trouvée % C, % H: C: 71,51- 71,55; H: 8,955- 9,318 MS: 419,28 (MH+) F. 129-131°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,24 OAc 5 2963347 102 Composé 21 Mode opératoire : Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1-k-I). On obtient le composé 21 sous forme solide, qui est l'analogue du composé 12, avec un rendement global de synthèse de 4,0%, ce qui représente un rendement d'au moins 40 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur Composé 21 (1 S)-1-((3S,10R,12S, 13R,17S)-3-acétoxy-12-hydroxy-10,13- diméthyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,16,17-dodécahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yI)éthyl acétate M= 416,55 g/mol Caractéristiques du composé 21: RMN ' H: 300 MHz, CDCI3 5,44 (1H, m, 6-H); 5,32 (1H, d, J 1,5, 15-H); 4,98 (1H, dq, J 6,0- 11.1, 20-H); 4,61 (1H, tt, J 11,2- 5,1, 3a-H); 3,76 (1H, s, 12[3-H); 2,76 (1H, td, J (C=CH, 6-C); 73,4 (CH, 3-C); 71,3 (CH, 20-C); 57,5 (CH); 56,6 (C); 53,3 (CH); 46,4 (CH); 37,9 (2CH2); 37,5 (C); 36,4 (CH2); 31,6 (CH); 31,4 (CH2); 27,5 (CH2); 25,0 (CH2); 24,2 (CH2); 21,5 (CH3); 21,4 (CH3); 19,6 (CH3); 18,9 (CH3); 12,3 (CH3). IR: v (ester): 1723 cm-1 v (cétone): 1709 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,38 5 2963347 103 10,7- 8,2); 2,45- 0,70 (15H, m); 2,04 (3H, s, OAc); 2,03 (3H, s, OAc); 1,22 (3H, d, J6,0, 21-H); 1,03 (3H, s, Me); 0,89 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 170,5 (2OAc); 150,6 (C=C); 139,0 (C=C); 122,2 (C=CH); 120,9 (C=CH); 76,6 (CH, 12-C); 72,7 (CH, 3-C); 72,6 (CH, 20-C); 51,4 (C); 46,4 (CH); 42,2 (CH); 38,0 (CH2); 36,6 (CH2); 32,5 (CH2); 30,3 (CH2); 29,4 (CH); 28,4 (CH2); 27,6 (CH2); 21,5 (CH3); 21,4 (CH3); 19,7 (CH3); 18,9 (CH3); 17,0 (CH3). IR: v (OH): 3487 cm-1 v (C=0): 1725- 1710 cm-1 C25H3605 MS: 417,26 (MH+) F. 117-118°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,33 Composé 22 Mode opératoire : Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1-k-l. On obtient le composé 22 sous forme solide, qui est l'analogue du composé 12, avec un rendement global de synthèse de 2,9%, ce qui représente un rendement d'au moins 29 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur. 10 5 2963347 104 Composé 22 (1 S)-1-((3S,10R,12R,13S,14S,17S)-3-acétoxy-12,14-di hyd roxy- 10,13-diméthyl-2, 3,4,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17- tétradécahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrène-17-yI)éthyl acétate M= 434,57 g/mol Caractéristiques du composé 22: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 5,43 (1H, m, 6-H); 4,87 (1 H,m, 20-H); 4,60 (1H, tt, J 10,9- 5,2, 3a-H); 3,34 (1H, dd, J 3,9- 11,7); 2,40-0,70 (19H, m); 2,03 (3H, s, OAc); 2,02 (3H, s, OAc); 1,22 (3H, d, J 6,0, 21-H); 1,01 (3H, s, Me); 0,92 (3H, s, Me). RMN 93C: 75 MHz, CDCI3 170,6 (OAc); 170,2 (OAc); 138,4 (C=C, 5-C); 122,4 (C=CH, 6-C); 86,5 (C, 14-C); 76,3 (CH, 12-C); 73,7 (CH, 3-C); 73,6 (CH, 20-C); 52,4 (C); 51,5 (CH); 43,4 (CH); 37,9 (CH2); 37,0 (CH); 36,9 (CH2); 32,6 (CH2); 28,4 (CH2); 27,6 (CH2); 27,1 (CH2); 25,8 (CH2); 21,5 (C); 21,4 (2CH3); 19,4 (CH3); 19,0 (CH3); 7,87 (CH3). IR: v (OH): 3461 cm-1 v (ester): 1715 cm-1 C25H3806 MS: 452,30 (MNH4+) Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,07 Exemple 9 : concerne la synthèse de 4 analogues : 2963347 105 Composé 23 : AB trans, 313-OAc, 12a-OH, double liaison 14-15, 20-OAc Composé 24 : AB trans, 3b-OAc, 12a-OH, double liaison 8-14, 20-OAc Composé 25 : AB trans, 3b-OAc, 12a-OH, 14b-OH, 20-OAc Composé 26: AB trans, 3b-OAc, 12b-OH, 14b-OH, 20-OAc 5 Composé 9A = composé 5A Composé 9B = composé 5B Composé 9C Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 5 10 (composé 7G) Le composé 9C a été obtenu avec un rendement de 100%. Composé 9C (3S,5S,10S,13S)-17-acétyl-10,13- diméthylhéxadécahydrospiro[cyclopenta[a]phénanthrène- 12,2'-[1, 3]dioxolane]-3-yl acétate M= 418,57 g/mol 15 Caractéristiques du composé 9C: RMN 'H: 300 MHz, CDCI3 4,66 (1H, tt, J 11,3- 5,0, 3a-H); 4,10- 3,95 (4H, m, acétal); 3,23 (1H, t, J 9,0, 17a-H); 2,13 (3H, s, 21-H); 2,05- 1,95 (1H, m); 2,01 (3H, s, OAc); 1,88- 0,87 (19H, m); 0,84 (3H, s, Me); 0,81 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 211,3 (C=O, 20-C); 170,6 (OAc); 112,6 (C, 12-C); 73,4 (CH, 3-C); 64,2 (CH2 acetal); 63,4 (CH2 acetal); 53,3 (CH, 17-C); 52,9 (CH); 52,4 (CH); 2963347 106 50,9 (CH); 44,4 (CH); 36,5 (CH2); 35,2 (C); 34,8 (CH2); 33,8 (CH); 31,7 (CH2); 31,4 (CH3); 29,3 (CH2); 28,4 (CH2); 27,3 (CH2); 24,8 (CH2); 24,3 (CH2); 21,4 (CH3); 12,2 (CH3); 12,1 (CH3). IR: v (C=0) ester: 1728; 1705 cm-' Masse pour C25H38O5 calculée % C, % H : C, 71,74; H, 9,15; 0, 19,11 trouvée % C, % H : C: 71,35-71,45 ; H: 9,38-9,79 MS: 419,28 (MH+) F. 155-156°C Composé 9D Mode opératoire : 5 Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 5 (composé 7H). Le composé 9D a été obtenu avec un rendement de 87%. AcO H Composé 9D (3S,5S,10S,13S)-17-(1-hydroxyéthyl)-10,13- diméthylhéxadécahydrospiro[cyclopenta[a]phénanthrène-12,2'- [1,3]dioxolane]-3-yl acétate M= 420,58 g/mol 10 Caractéristiques du composé 9D: RMN'H: 300 MHz, CDCI3 4,75- 4,62 (2H, m, avec s large à 4.73, OH et 3a-H); 4,07- 3,94 (4H, m, acetal); 3,53 (1H, dq, J 6,3- 9,9, 17a-H); 2,05-1,90 (1H, m) ; 2,01 (3H, s, OAc) ; 1,85- 0,85 (20H, m) ; 1,08 (3H, d, J 6,0, 21-H); 0,88 (3H, s, Me); 2963347 107 0,82 (3H, s, Me) . RMN 13C: 75 MHz CDCI3 67,8 (CH, 20-C); 64,6 170,6 (OAc); 112,9 (C, 12-C); 73,4 (CH, 3-C); (CH2, acetal); 63,8 (CH2, acetal); 52,6 (CH); 50,7 (CH); 50,3 (CH); 49,5 (C); 44,3 (CH); 36,5 (CH2); 35,2 (C); 34,6 (CH); 33,8 (CH2); 31,3 (CH2); 29,7 (CH2); 28,4 (CH2); 27,3 (CH2); 25,6 (CH2); 21,7 (CH3); 21,4 (CH3); 12,1 (CH3); 11,0 (CH3). IR: v (OH): 3446 cm-1 v (ester): 1730 cm-1 Masse pour C25H4005 calculée % C, % H : C, 71,39; H, 9,59; 0, 19,02 trouvée % C, % H: C: 70,81- 70,54; H: 10.37- 10,46 MS: 421,30 (MH+) F. 92- 94°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,22 Composé 9E Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 5 5 (composé 71. Le composé 9E a été obtenu avec un rendement de 69%. OH AcO H Composé 9E (3S,5S,10S,13S)-17-(1-hyd roxyéthyl)-10,13- diméthyl-12-oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate M= 376,53 g/mol Caractéristiques du composé 9E: RMN 'H: 300MHz, CDCI3 4,67 (1H, tt, J 11,3- 4,9, 3a-H); 4,45 (1H, s large, OH); 3,49 (1H, dq, J 6,0- 9,9, 20-H); 2,43 (1H, t, J 14,4, 11-H); 2,30 (1H, dd, J 5,4- 14,7, 11-H); 2,10- 1,90 (1H, m) ; 2,02 (3H, s, OAc); 1,90- 0,85 (18H, m) ; 1,14 (3H, d, J 6,0, 21-H) ; 1,07 (3H, s, Me); 0,91(3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 218,8 (C=O, 12-C); 170,6 (OAc); 73,1 (CH, 3-C); 68,0 (CH, 20-C); 57,0 (C, 13-C); 55,6 (CH); 55,5 (CH); 44,4 (CH); 38,1 (CH2); 36,3 (CH2); 36,0 (C); 34,4 (CH); 33,7 (CH2); 31,2 (CH2); 28,2 (CH2); 24,8 (CH2); 23,3 (CH3); 23,1 (CH2); 21,4 (CH3); 12,3 (CH3); 11,8 (CH3). IR: v (OH): 3404 cm-1 v (C=0): 1731; 1681m-1 Masse pour C23H36O4 calculée % C, % H : C, 73,37; H, 9,64; 0, 17,00 trouvée % C, % H : C: 73,61-73,44 ; H: 9,94-9,83 MS: 377,27 (MH+) F. 202-203°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,24 Composé 9F Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 5 (composé 7J). Le composé 9F a été obtenu avec un rendement de 83%. 108 9 OAc AcO~v~ Composé 9F 1-((3S,5S,10S,13S)-3-acétoxy-10,13-diméthyl- 12-oxohéxadécahyd ro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yI)éthyl acétate M= 418,57 g/mol RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 4,75- 4,60 (2H, m, 3a-H et 20-H); 2,55- 2,40 (2H, m, 11-H); 2,17 (1H, dd, J 5,1- 13,2); 2,01 (3H, s, OAc); 1,97 (3H, s, OAc); 1,90- 0,85 (15H, m) ; 1,21 (3H, d, J 6,0, 21-H); 0,99 (3H, s, Me); 0,90 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 212,8 (C=O, 20-C), 170,8 (OAc), 170,6 (OAc), 73,1 (CH, 3-C), 71,2 (CH, 20-C), 57,2 (CH), 56,9 (CH), 56,6 (CH), 46,5 (CH), 44,4 (CH), 38,4 (CH2), 36,3 (CH2), 36,2 (C), 35,0 (CH), 33,7 (CH2), 31,3 (CH2), 28,3 (CH2), 27,2 (CH2), 25,0 (CH2), 24,0 (CH2), 21,5 (CH3), 21,4 (CH3), 19,6 (CH3), 12,3 (CH3), 11,8 (CH3) IR: v (C=0): 1724- 1704 cm-1 Masse pour C25H38O5 calculée % C, % H : C, 71,74; H, 9,15; 0, 19,11 trouvée % C, % H : C: 71,14-71,12 ; H: 9,57-9,21 MS: 436,21 (MNH4+) F. 132-133°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,36 Caractéristiques du composé 9F: H Composé 9G 110 Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1-k). Le composé 9G a été obtenu avec un rendement de 100%. O H Composé 9G 1-(3-((4aS, 6S, 8aS)-6-acétoxy-8a-méthyl-1- (2-oxoéthyl) décahyd ronaphthalène-2-yl)-2- méthylcyclopent-2-ényl)éthyl acétate M= 418,57 g/mol Caractéristiques du composé 9G: 2963347 111 RMN 'H: 300 MHz, CDCI3 9,53 (1H, m, aldehyde); 5,02 (1H, dq, J 4,8- 6 3, 20-H); 4 75- 4,65 (1H, tt, J 10,8- 5,0, 3a-H); 2,68- 2 80 (1H, m); 2,55- 2,40 (1H, td, J 4,5- 11,1); 2,95- 2,20 (2H, m); 2,15-1,90 (2H, m) ; 2,00 (6H, s, 2OAc); 1,90-0,90 (12H, m) ; 1,62 (3H, s, 18-H) ; 1,02 (3H, d, J 6,3, 21-H) ; 0,85 (3H, s, 19-H). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 201,0 (C=O, aldéhyde), 170,8 (OAc), 170,6 (OAc), 140,7 (C=C); 133,8 (C=C); 73,1 (CH, 3-C), 72,1 (CH, 20-C), 53,5 (CH), 46,0 (CH), 43,8 (CH), 43,3 (CH2), 38,0 (CH), 37,3 (CH2), 36,3 (C, 10-C), 33,9 (CH2), 30,9 (CH2), 30,8 (CH2), 28,2 (CH2), 27,2 (CH2), 22,7 (CH2), 21,5 (CH3), 21,4 (CH3), 14,7 (CH3), 13,1 (CH3), 12,1 (CH3) IR: v (C=O): 1718 cm-1 C25H3805 MS: 419,28 (MH+) Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,31 Composé 23 Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1-I. On obtient le composé 23 sous forme solide, qui est l'analogue trans du composé 12, avec un rendement global de synthèse de 7%, ce qui représente un rendement d'au moins 70 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur 2963347 112 Composé 23 1-((3S,5S,10S,12S,13R)-3-acétoxy-12-hydroxy-10,13-di méthyl- 2,3,4,5,6, 7, 8,9,10,11,12,13,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate M= 418,57 g/mol Caractéristiques du composé 23: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 5,24 (1H, s, 15-H); 4,95 (1H, dd, J 6,0- 10,8, 20-H) ; 4,66 (1H, tt, J 11,2- 4,9, 3a-H) ; 3,69 (1H, s, 12[3-H); 2,73 (1H, qd, J 2,4- 10,8, 17a-H) ; 2,26 (1H, m) ; 2,10-0,70 (20H, m); 2,02 (3H, s , OAc) ; 1,22 (3H, d, J 6,1, 21-H); 2,01 (3H, s, OAc) ; 0,83 (3H, s , Me) ; 0,82 (3H, s , Me) ; RMN 13C: 170,7 (OAc); 170,5 (OAc); 151,6 (C, 14-C); 119,2 (CH, 15-C); 73,5 (CH, 12-C); 72,9 (CH, 3-C); 72,6 (CH, 20-C); 51,3 (C, 13-C); 46,5 (CH); 45,2 (CH); 44,1 (CH); 36,5 (CH2); 35,1 (C); 34,5 (CH); 33,9 (CH2); 32,4 (CH2); 29,5 (CH2); 28,8 (CH2); 28,1 (CH2); 27,3 (CH2); 21,5 (CH3); 21,4 (CH3); 19,6 (CH3); 17,2 (CH3); 17,2 (CH3); 11,7 (CH3). IR: u(OH): 3577 cm-1 v(C=O): 1731- 1714 cm-1 Masse pour C25H38O5 calculée % C, % H : C, 71,74; H, 9,15; 0, 19,11 MS: 419,28 (MH+) F: 86 - 90°C Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,18 5 Composé 24 10 2963347 113 Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1-1). On obtient le composé 24 sous forme solide, qui est l'analogue trans du 5 composé 12, avec un rendement global de synthèse de 3%, ce qui représente un rendement d'au moins 30 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur. H Composé 24 1-((3S,5S,10S,12S,13R)-3-acétoxy-12-hydroxy-10,13- diméthyl-2, 3,4,5,6, 7, 9,10,11,12,13,15,16,17-tétradécahydro- 1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate M= 418,57 g/mol Caractéristiques du composé 24: RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 4,90 (1H, dq, J 10,1- 6,2, 20-H) ; 4,71 (1H, tt, 11,3- 4,9, 3H) ; 3,77 (1H, s, 12H) ; 2,45-2,10 (4H, m); 2,05 (3H, s, OAc); 2,02 (3H, s, OAc); 1,90- 1,00 (16H, m); 1,22 (3H, d, J 6,3, 21-H); 0,82 (3H, s, Me); 0,71 (3H, s, Me). RMN 13C: 75 MHz, CDCI3 170,7 (OAc); 170,3 (OAc); 137,2 (C=C); 127,1 (C=C); 73,4 (CH, 12-C); 72,5 (CH, 3-C); 71,8 (CH, 20-C); 47,1 (CH); 46,9 (C); 44,4 (CH); 43,9 (CH); 36,6 (C); 36,0 (CH2); 34,1 (CH2); 29,2 (CH2); 28,5 (CH2); 27,4 (CH2); 26,2 (CH2); 25,9 (CH2); 24,3 (CH2); 21,5 (CH3); 21,4 (CH3); 19,7 (CH3); 19,5 (CH3); 12,9 (CH3). IR: v(OH): 3504 cm-1 AcO 2963347 114 v (C=0): 1715 cm-1 Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,16 Composé 25 Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1-I). 5 On obtient le composé 25 sous forme solide, qui est l'analogue trans du composé 12, avec un rendement global de synthèse de 2,4%, ce qui représente un rendement d'au moins 24 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art 10 antérieur. OH AcO H Composé 25 1-((3S,5S,10S,12S,13S,14S)-3-acétoxy-12,14-d ihydroxy- 10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate M= 436,58 g/mol Caractéristiques du composé 25: RMN 1H:300 MHz, CDCI3 4,89 (1H, dd, J 6,0- 9,3, 20-H); 4,68 (1H, tt, J 11,3- 4,9, 3a-H); 3,65 (1H, t, J 3,3, 12[3-H); 2,39 (1H, q, J 8.0); 2,10- 0,70 (21H, m); 2,02 (3H, s, OAc) ; 2,00 (3H, s, OAc); 1,22 (3H, d, J 6,0, 21-H) ; 0,92 (3H, s, Me); 0,82 (3H, s, Me). RMN 13C: 170,7 (OAc), 170,4 (OAc), 85,6 (C, 14-C), 76,2 (CH, 12-C), 74,2 (CH, 3-C), 73,5 (CH, 20-C), 50,3 (C), 47,6 (CH), 44,2 (C), 42,7 (CH), 41,2 (CH), 2963347 115 36,7 (CH2), 35,5 (C), 33,8 (CH2), 33,4 (CH2), 28,5 (CH2), 28,4 (CH2), 27,3 (CH2), 26,4 (CH2), 21,6 (CH3), 21,4 (CH3), 19,4 (CH3), 15,9 (CH3), 12,0 (CH3) IR: v (OH): 3402 cm-1 v (ester): 1730 cm-1 C25H4005 MS: 454,32 (MNH4+) Rf (EP/AcOEt, 70/30):0,11 Composé 26 Mode opératoire : Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1-1). 5 On obtient le composé 26 sous forme solide, qui est l'analogue trans du composé 12, avec un rendement global de synthèse de 4%, ce qui représente un rendement d'au moins 40 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art 10 antérieur H Composé 26 1-((3S,5S,10S,12R,13S,14S)-3-acétoxy-12,14-d ihyd roxy-10,13-diméthyl héxadécahyd ro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate M= 436,58 g/mol Caractéristiques du composé 26: 2963347 116 RMN 1H: 300 MHz, CDCI3 4,83 (1, dd, J 6,3- 9,6, 20-H) ; 4,67 (1H, tt, J 11,1- 4,3, 3a-H); 3,28 (1H, dd, J 3,9- 11,7, 12a-H); 2,20- 0,60 (22H, m); 2,04 (3H, s, OAc); 2,01 (3, s, OAc); 1,21 (3H, d, J 6,0, 21-H); 0,88 (3H, s, Me); 0,81 (3H, s, Me). RMN 13C: 170,7 (OAc); 170,2 (OAc); 86,1 (C, 14-C); 77,1 (CH, 12-C); 73,7 (CH, 3- C); 73,4 (CH, 20-C); 60,4 (CH2); 52,6 (CH); 51,6 (C, 13-C); 46,3 (CH); 44,3 (CH); 41,3 (CH); 36,8 (CH2); 35,6 (CH2); 33,7 (CH2); 32,1 (CH2); 28,4 (CH2); 27,7 (CH2); 27,3 (CH2); 21,4 (CH3); 19,0 (CH3); 14,2 (CH3); 12,1 (CH3); 7,9 (CH3). IR:u(OH): 3435 cm-1 u(ester): 1713 cm-1 C25H40O6 MS: 454,32 (MNH4+) Rf (EP/AcOEt,70/30):0,05 2963347 117 Listes des références Van Heerden, Fanie Retief; Vleggaar, Robert; Horak, Roelof Marthinus; Learmonth, Robin Alec; Maharaj, Vinesh; Whittal, Rory Desmon, Steroidal glycosides, methods for their production and preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use as appetite suppressants, WO 199846243. MacLean, David B.; Luo, Lu-Guang From Brain Research (2004), 1020(1-2), 1-11. Dall'Acqua, Stefano; Innocenti, Gabbriella, Steroidal glycosides from Hoodia gordonii, From Steroids (2007), 72(6-7), 559-568. Pawar, Rahul S.; Shukla, Yatin J.; Khan, Shabana I.; Avula, Bharathi; Khan, Ikhlas A., New oxypregnane glycosides from appetite suppressant herbal supplement Hoodia gordonii, From Steroids (2007), 72(6-7), 524-534. Van Heerden, Fanie R.; Marthinus Horak, R.; Maharaj, Vinesh J.; Vleggaar, Robert; Senabe, Jeremiah V.; Gunning, Philip J., An appetite suppressant from Hoodia species, From Phytochemistry (Elsevier) (2007), 68(20), 2545-2553. Shukla, Yatin J.; Pawar, Rahul S.; Ding, Yuanqing; Li, Xing-Cong; Ferreira, Daneel; Khan, Ikhlas A., Pregnane glycosides from Hoodia gordonii, From Phytochemistry (Elsevier) (2009), 70(5), 675-683. Rubin ID, Cawthorne MA, Bindra JS Extracts, compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use, EP 1 166 792. Horak RM, Maharaj V, Hakkinen J. Steroidal glycosides or plant extracts for treatment of gastric acid secretion damage, GB 2 396 30 815 [1] 5 [2] 10 [3] [4] [5] [6] [7] [8] 2963347 118 [9] Raskin I, O'Neal JM, III Pregnane-based appetite suppressing compositions obtained from Asclepias plant, WO 2005099737. [10] MacLean DB, Luo L-G. dans Increased ATP content/production in the hypothalamus may be a signal for energy-sensing of satiety: 5 studies of the anorectic mechanism of a plant steroidal glycoside. Brain Res. 2004; 1020: 1-11. [11] Welzel P, Janssen B, Duddeck H. 14b-Hydroxy steroids. Il. Prins reaction of lumihecogenin acetate. Liebigs Ann. Chem.; 1981; 546-64. 10 [12] Welzel P, Stein H. 14b -Hydroxy steroids. III. Synthesis of digoxigenin from deoxycholic acid. Tetrahedron Lett.; 1981; 22: 3385-8. [13] Milkova T, Stein H, Ponty A, Boettger D, Welzel P. 14b-Hydroxy steroids. VI. Synthesis of digitoxigenin. Tetrahedron Lett.; 1982; 15 23: 413-14. [14] Welzel P, Moschner R, Ponty A, Pommerenk U, Sengewein H. 14b -Hydroxysteroids. V. Synthesis of digipurpurogenin I and II derivatives. Liebigs Ann. Chem.; 1982; 564-78. [15] Welzel P, Stein H, Milkova T. 14b -Hydroxy steroids. VII. Synthesis 20 of digoxigenin and digitoxigenin from deoxycholic acid. Liebigs Ann. Chem.; 1982; 2119-34. [16] LaCour TG, Guo C, Bhandaru S, Fuchs PL, Boyd MR. Interphylal Product Splicing: The First Total Syntheses of Cephalostatin 1, the North Hemisphere of Ritterazine G, and the Highly Active Hybrid 25 Analog, Ritterostatin GN1N. J. Am. Chem. Soc.; 1998; 120: 692-707. [17] Deepak, D., Srivastav, S., Khare, A., Pregnane Glycosides from Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe / Progress in the Chemistry of Organic Natural Products Vol. 71, 1997, pp 170-325, ISBN: 978-3-211-82850-2 (Springer Verlag). 2963347 119 [18] Abdel-Sattar, E.; Shehab, N. G.; Ichino, C.; Kiyohara, H.; Ishiyama, A.; Otoguro, K.; Omura, S.; Yamada, H. Phytomedicine 2009, 16, 659-664. [19] Abdel-Sattar, E.; Harraz, F. M.; Al-Ansari, S. M. A.; El-Mekkawy, 5 S.; Ichino, C.; Kiyohara, H.; Ishiyama, A.; Otoguro, K.; Omura, S.; Yamada, H. Phytochemistry 2008, 69, 2180-2186. [20] Abdel-Sattar, E.; Ahmed, A. A.; Hegazy, M.-E. F.; Farag, M. A.; AIYahya, M. A.-A. Phytochemistry 2007, 68, 1459-1463. [21] AI-Yahya, M. A.-A.; Abdel-Sattar, E.; Guittet, E. J. Nat. Prod. 2000, 10 63, 1451-1453. [22] Rizwani, G. H.; Usmanghani, K.; Ahmad, M.; Ahmed, V. U. Pharmazie 1995, 50, 426-8. [23] Usmanghani, K.; Rizwani, G. H. J. Nat. Prod. 1988, 51, 1092-7. [24] Tschesche, R.; Grimmer, G. Chem. Ber. 1955, 88, 1569-76. 15 [25] Tschesche, R.; Bruegmann, G.; Marquardt, H. W.; Machleidt, H. Justus Liebigs Ann. Chem. 1961, 648, 185-95. [26] Tschesche, R.; Brugmann, G.; Snatzke, G. Tetrahedron Lett. 1964, 473-80. [27] Satoh, D.; Morita, J. Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 178-80. 20 [28] Dess, D. B., Martin, J. C. Readily accessible 12-1-5 oxidant for the conversion of primary and secondary alcohols to aldehydes and ketones J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156. [29] Weber, H., Khorona, H. G. J. Mol. Biol. 1972, 72, 219; [30] Zhdanov, R. I., Zhenodavora, 1975, Synthesis, 222. 25 [31] Stork, G., Takahashi, T., Kawamoto, I., Suzuki, T. 1978, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8272. [32] Hôfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1978, 17, 569. 2963347 120 [33] Plattner, J., J., Gless, R. D., Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8613. [34] Takahashi, K., Usami, K., Takahashi, T., Okada, T., Morisaki M. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 3467-69. 5 [35] Crimmins, M. T., DeLoach, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 800. [36] Tsunoda, D., Suzuki, M., Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357. [37] Wendler, N. L., Reichstein, T., HeIv. Chim. Acta 1948, 31, 1713. 10 [38] Diassi, P. A., Fried, J., Palmere, R. M., Sabo, E. F. J ; Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4249-4256. [39] Bowden, K., Heilbron, I. M., Jones, E. R. H., Weedon, B. C. L. J. Chem. Soc. 1946, 39-45. [40] Torres-Valencia, J. M., Cerda-Garcia-Rojas, C. M., Nathan, P-J. 15 Tetrahedron Asymmetry 1998, 9, 757-764. REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse d'un composé de formule (X111) suivante : dans laquelle : - R7 représente un substituant choisi dans le groupe comprenant H ; un alkylci_c6 ; un aryle choisi dans le groupe comprenant un benzyle, un p-méthoxybenzyle et un benzoyle ; un acétyle et un carbohydrate ; - R4 représente une fonction lactone, -c=o ou -cH "OR6 1 1 CH3 CH3 où R6 est choisi dans le groupe comprenant un acétyle, un benzoyle, un carbohydrate, un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, un o-aminobenzoyle, nicotinoyle, un 2-méthylbutyryle, un isovaléryle, un cinnamoyle, coumaroyle, un o-hydroxybenzoyle, un anthraniloyle ; le composé (X111) comportant ou non une double liaison en position 5-6 et/ou en 14-15, une fonction OH étant présente en position 14 lorsqu'il n'y a pas de double liaison en position 14-15 ; à partir du composé de formule (XI) suivante :252 dans laquelle : - R4P représente une fonction lactone ou -c=o ladite fonction 1 CH3 étant protégée par un groupement protecteur choisi dans le groupe comprenant un dioxalane, un thioacétal, un glycol ; OU -CHOR6 1 CH3 où R6 est tel que défini ci-dessus ; - R7 est tel que défini ci-dessus ; et - le composé (XI) comportant ou non une double liaison en position 5-6 ; ledit procédé comprenant une étape de coupure de la liaison 12-13 du cycle C en milieu aprotique par irradiation photochimique sous UV suivie d'une étape de cyclisation du cycle C. 20 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'irradiation est effectuée à une longueur d'onde supérieure à 200 nm et inférieure à 400 nm. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'étape 25 de cyclisation est réalisée en présence d'un solvant organique oxygéné et d'une solution acide. 2963347 123 4. Procédé de synthèse d'un stéroïde de formule (XV) suivante : 5 dans laquelle : - R7 est tel que défini dans la revendication 1 ; - R2 représente un substituant choisi dans le groupe comprenant 10 une fonction cétone ; un OH ; un OR5 où R5 est choisi dans le groupe comprenant un alkylcl-c6, un aryle choisi dans le groupe comprenant un benzyle, un p-méthoxybenzyle, un benzoyle ; un tigloyle ; un angéloyle ; un acétyle ; un 2,2,2-trichloroethoxycarbonyle ; un o-aminobenzoyle ; nicotinoyle ; un 2-méthylbutyryle ; un isovaléryle ; un cinnamoyle ; 15 coumaroyle ; un o-hydroxybenzoyle ; un anthraniloyle ; - R4 est tel que défini dans la revendication 1 ; - les substituants en positions 3, 12, 14 et 20 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta ; et - le composé (XV) comportant ou non une double liaison en position 5-6 et/ou en 14-15, une fonction OH étant présente en position 14 lorsqu'il n'y a pas de double liaison en position 14-15 ; à partir d'un composé de formule (I) suivante : 2963347 124 - R4 et R7 étant tels que définis dans la revendication 1 ; 5 la jonction des cycles carbonés A et B étant cis ou trans ; et - les substituants en positions 3, 12, 14 et 20 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta ; ledit procédé comprenant la mise en oeuvre du procédé défini dans la 10 revendication 1. 5. Procédé selon la revendication 1, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (XI) à partir du composé de formule (X) suivante : - R4P et R7 étant tels que définis dans la revendication 1 ; et R70 4 s 6 (X) 15 20 2963347 125 - le composé (X) comportant ou non une double liaison en position 5-6 ; ladite étape consistant en une oxydation de Dess Martin. 6. Procédé selon la revendication 5, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (X) à partir du composé de formule (IX) suivante : - R4P et R7 étant tels que définis dans la revendication 1 ; et - le composé (IX) comportant ou non une double liaison en 15 position 5-6 ; ladite étape consistant en une protection sélective en milieu basique de la fonction alcool en position 3 du composé de formule (IX). 20 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel la protection sélective est réalisée en présence d'anhydride acétique, d'une base aminée et d'un catalyseur. 8. Procédé selon la revendication 7, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (IX) à partir du composé de formule (VIII) suivante : 5 10AcO 20 R4p (VIII) - R4p et R7 étant tels que définis dans la revendication 1 ; et le composé (VIII) comportant ou non une double liaison en position 5-6 ; ladite étape consistant en une hydrolyse en milieu basique de la fonction acétate en position 12 du composé de formule (VIII). 9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel l'hydrolyse est réalisée en présence d'une base choisie parmi KOH, K2CO3 en milieu alcoolique. 15 10. Procédé selon la revendication 8, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (VIII) à partir du composé de formule (VII) suivante : ACO_20R4P AcO 126 6 207 - R4P étant tel que défini dans la revendication 1 ; et ladite étape consistant en une réduction du diénol acétate. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel la réduction du diénol est réalisée en large excès stoechiométrique de réducteur en milieu alcoolique. 12. Procédé selon la revendication 10, ledit procédé 10 comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (VII) à partir du composé de formule (VI) suivante : R70 4 15 20 - R4 et R7 étant tels que définis dans la revendication 1 ; et - le composé (VI) comportant ou non une double liaison en positions 3-4 et 5-6 ; ladite étape consistant en la protection de la fonction cétone en position 20 du composé de formule (VI). 13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel la 25 protection de la fonction cétone est réalisée en présence d'un catalyseur acide.8 14. Procédé selon la revendication 13, dans lequel le catalyseur acide est le pyridinium p-toluène sulfonate. 15. Procédé selon la revendication 12, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (VI) à partir du composé de formule (V) suivante : AcO 20 R4 lo - R4 étant tel que défini dans la revendication 1 ; ladite étape consistant en une énolisation de la fonction énone. 15 16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel l'énolisation est réalisée à une température permettant le reflux. 17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, dans lequel le 20 traitement de la réaction d'énolisation est effectuée en absence d'eau sous vide. 18. Procédé selon la revendication 15, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (V) à 25 partir du composé de formule (IV) suivante :9 X - R4 étant tel que défini dans la revendication 1 ; - X est un halogène ; ladite étape consistant en une déshydrohalogénation d'une alphahalocétone. l0 19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel la déshydrohalogénation est réalisée dans un solvant polaire aprotique en présence d'un sel de lithium ou une base aminée. 20. Procédé selon la revendication 18 ou 19, dans lequel la 15 déshydrohalogénation est réalisée à une température de 120 à 150°C. 21. Procédé selon la revendication 18 ou 19 ou 20, dans lequel la déshydrohalogénation est une déshydrobromation. 20 22. Procédé selon la revendication 18, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (IV) à partir du composé de formule (III) suivante : 2963347 130 ACO _ 20 R4 - R4 étant tels que définis dans la revendication 1 ; ladite étape consistant en alpha-halogénation régiosélective à la position 4 du composé de formule (III). 23. Procédé selon la revendication 22, dans lequel l'alpha-10 halogénation est une bromation. 24. Procédé selon la revendication 22 ou 23, dans lequel l'alpha-halogénation est réalisée à une température de 15°C à 25°C. 15 25. Procédé selon la revendication 22 ou 23 ou 24, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (III) à partir du composé de formule (II) suivante : Nn 51 - R4, étant tel que défini dans la revendication 1 ; ladite étape consistant en une oxydation du groupe 3a-OH du composé de formule (Il). 26. Procédé selon la revendication 25, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (Il) à partir du composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 4, ladite étape consistant en une déprotection régiosélective du groupe 3 a- OAc du composé de formule (I). 27. Procédé selon la revendication 4, comprenant en outre une étape de formation d'un dérivé tigloyle en position 12 à partir du composé de formule (X111) suivante : (XIl I) 20 R4 et R7 étant tels que définis dans la revendication 1, le dérivé tigloyle étant un composé de formule (XIV) différent du composé (X111) en ce que le OH en position 12 est remplacé par un tigloye. 28. Procédé selon la revendication 27, comprenant en outre 25 une étape de saponification régiosélective à la position 3 du composé de formule (XIV) avec formation du composé (XV) défini dans la revendication 4. 2963347 132 29. Procédé selon la revendication 2 ou 28, dans lequel le composé (XV) est choisi dans le groupe comprenant les prégnanes et les prégnanes glycosylées. 5 30. Produit intermédiaire de formule (XI) obtenu selon le procédé de la revendication 5. 31. Produit intermédiaire de formule (X) obtenu selon le procédé de la revendication 6. 32. Produit intermédiaire de formule (IX) obtenu selon le procédé de la revendication 8. 33. Produit intermédiaire de formule (VIII) obtenu selon le 15 procédé de la revendication 10. 34. Produit intermédiaire de formule (VII) obtenu selon le procédé de la revendication 12. 35. Produit intermédiaire de formule (VI) obtenu selon le procédé de la revendication 15. 10