Brevet FR2963738A1 — publié le 20120217

COMPOSE DESTINE AU TRAITEMENT DES DOULEURS ABDOMINALES FONCTIONNELLES Domaine de l'invention La présente invention concerne des composés pour leur utilisation dans la prévention ou le traitement des douleurs abdominales fonctionnelles. Arrière-plan de l'invention Selon la classification dite Rome III (Drossman et al. (2000) Rome III: The Functionnal Gastrointestinal Disorders, 3eme édition, McLean VA: Degnon Associates), les douleurs abdominales fonctionnelles regroupent (i) le syndrome de douleur abdominale fonctionnelle (catégorie D), ainsi que les douleurs abdominales fonctionnelles de l'enfant (catégorie H2d) et notamment le syndrome de douleurs abdominales de l'enfant (catégorie H2dl). Dans ce cadre, le syndrome de douleurs abdominales fonctionnelles est défini selon la totalité des critères diagnostiques suivants, qui doivent être remplis durant les trois mois précédant l'établissement du diagnostic, avec un déclenchement des symptômes au moins six mois avant l'établissement du diagnostic : 1. Douleur abdominale continue ou presque ; 2. Lien inexistant ou seulement occasionnel de la douleur avec des 20 évènements physiologiques (tels que la prise alimentaire, la défécation, ou les menstruations) ; 3. Quelques pertes du fonctionnement quotidien ; 4. Douleur non simulée ; 5. Symptômes insuffisants pour remplir les critères de diagnostic d'un autre 25 trouble gastro-intestinal fonctionnel qui pourrait expliquer les douleurs. Ainsi, les douleurs abdominales fonctionnelles se distinguent notamment des troubles fonctionnels de l'intestin, tels que le syndrome de l'intestin irritable ou la constipation fonctionnelle, en ce que les symptômes sont largement détachés de la prise alimentaire et de la défécation. 30 En l'absence d'étiologie claire, aucun véritable traitement des douleurs abdominales fonctionnelles n'est disponible à l'heure actuelle. Toutefois, dans leur compréhension actuelle, les douleurs abdominales fonctionnelles sont considérées comme étant plus particulièrement liées à une amplification, par le système nerveux central, des signaux régulateurs viscéraux normaux plutôt qu'à des problèmes fonctionnels du tractus gastro- intestinal (Drossman (2006) Chinese Journal of Digestive Diseases 7:181-185). De fait, la prise en charge pharmacologique du syndrome de douleur abdominale fonctionnelle fait principalement appel à des composés agissant de manière centrale, tels que les antidépresseurs et les anticonvulsivants (Clouse et al. (2006) Gastroenterology 130:1492-1497). Le Polyéthylène Glycol (PEG), également nommé Macrogol selon la dénomination internationale commune (DIC), est un médicament couramment utilisé comme laxatif, notamment chez l'enfant. Ainsi, Dupont et al. (2005) J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 41:625-633 ont montré que le PEG 4 000 (Forlax®) était aussi efficace que le lactulose pour traiter la constipation d'enfants âgés de 6 mois à 3 ans. Par ailleurs, Dupont et al. (2006) J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 42:178-185 ont plus particulièrement montré qu'une dose d'environ 0,5 g/jour/kg de PEG 4 000 était efficace dans plus de 90% des cas chez l'enfant constipé âgé de 6 mois à 15 ans. De manière semblable, Voskuijl et al. (2004) Gut 53:1590-1594 ont montré que le PEG 3 350 (Transipeg®) présentait un meilleur taux de succès que le lactulose dans le traitement de la constipation chez l'enfant, avec moins d'effets secondaires. Résumé de l'invention La présente invention découle de la mise en évidence inattendue, par les inventeurs, que le Polyéthylène Glycol (PEG), notamment le PEG 4 000, permet de traiter les douleurs abdominales fonctionnelles, c'est-à-dire des douleurs abdominales qui ne sont généralement pas associées à une constipation. Ainsi, la présente invention concerne du Polyéthylène Glycol (PEG) pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une douleur abdominale fonctionnelle chez un individu. La présente invention concerne également l'utilisation du PEG pour la préparation 25 d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une douleur abdominale fonctionnelle chez un individu. La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement d'une douleur abdominale fonctionnelle chez un individu, dans laquelle on administre à l'individu une quantité prophylactiquement ou thérapeutiquement efficace de PEG. 30 Dans un mode de réalisation préféré du PEG pour son utilisation telle que définie ci-dessus, du médicament tel que défini ci-dessus, ou de la méthode telle que définie ci-dessus, le PEG est associé à au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d'une douleur abdominale fonctionnelle chez un individu. De fait, l'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substances actives du PEG et au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d'une douleur abdominale fonctionnelle chez un individu, éventuellement en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne, en outre, des produits contenant : - du PEG, et - au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d'une douleur abdominale fonctionnelle chez un individu, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le 10 temps pour la prévention ou le traitement d'une douleur abdominale fonctionnelle chez un individu. Description détaillée de l'invention Comme on l'entend ici l'expression « douleur(s) abdominale(s) fonctionnelle(s) » se 15 réfère à une (des) douleur(s) abdominale(s) qui est (sont) essentiellement sans relation, ou de manière occasionnelle, avec la prise alimentaire ou la défécation. Ainsi, de manière préférentielle, la douleur abdominale fonctionnelle selon l'invention n'est pas modifiée, notamment diminuée, par la défécation. De manière préférentielle également, l'individu selon l'invention ne présente pas de constipation, notamment 20 fonctionnelle. Comme on l'entend ici, l'expression « constipation » désigne (i) des défécations rares, notamment définies par moins de 3 défécations par semaine et/ou un poids moyen de selles inférieur à 35 g par jour, et/ou (ii) des selles dures, notamment définies comme ayant un poids sec supérieur à 25% du poids total des selles. 25 L'expression « constipation fonctionnelle » selon l'invention est notamment définie par les critères de la catégorie C3 de la classification Rome III, qui doivent être remplis durant les trois mois précédent l'établissement du diagnostic, avec un déclenchement des symptômes au moins six mois avant l'établissement du diagnostic, à savoir : 1. Au moins deux des critères suivants : 30 a. Effort durant au moins 25% des défécations b. Selles dures ou en morceau dans au moins 25% des défécations c. Sensation d'évacuation incomplète pour au moins 25% des défécations d. Sensation d'obstruction ou de blocage anorectal pour au moins 25% des défécations e. Manoeuvres manuelles pour faciliter au moins 25% des défécations (par exemple évacuation digitale, soutien de la paroi pelvienne) f. Moins de 3 défécations par semaine 2. Les selles molles sont rarement présentes en l'absence de laxatifs 3. Les critères sont insuffisants pour diagnostiquer un syndrome de l'intestin irritable au sens de la classification Rome III (catégorie Cl). Par ailleurs, lorsque l'individu est un enfant, l'expression « constipation fonctionnelle » selon l'invention est notamment définie par les critères de la catégorie H3a de la classification Rome III, qui doivent être remplis au moins une fois par semaine pendant au moins 2 mois avant l'établissement du diagnostic, à savoir : Au moins 2 des critères suivants chez un enfant ayant un âge de développement d'au moins 4 ans et chez lequel les critères sont insuffisants pour diagnostiquer un syndrome de l'intestin irritable au sens de la classification Rome III (catégorie H2b) : 1. Deux défécations ou moins dans les toilettes par semaine 2. Au moins un épisode d'incontinence fécale par semaine 3. Historique de posture de rétention ou de rétention volontaire des selles excessive 4. Historique de mouvements intestinaux douloureux ou durs 5. Présence d'une large masse fécale dans le rectum 6. Historique de selles de grand diamètre pouvant obstruer les toilettes. De préférence, l'individu selon l'invention est un adulte souffrant du syndrome de douleurs abdominales fonctionnelles. L'expression « syndrome de douleurs abdominales fonctionnelles » selon l'invention est notamment définie par les critères de la catégorie D de la classification Rome III, qui doivent être remplis durant les trois mois précédent l'établissement du diagnostic, avec un déclenchement des symptômes au moins six mois avant l'établissement du diagnostic, à savoir l'ensemble des critères suivants : 1. Douleur abdominale continue ou presque 2. Lien inexistant ou seulement occasionnel de la douleur avec des évènements physiologiques (tels que la prise alimentaire, la défécation, ou les menstruations) 3. Quelques pertes du fonctionnement quotidien 4. Douleur non simulée 5. Symptômes insuffisants pour remplir les critères de diagnostic d'un autre trouble gastro-intestinal fonctionnel qui pourrait expliquer les douleurs. De préférence également, la douleur abdominale fonctionnelle selon l'invention est une douleur abdominale fonctionnelle de l'enfant ou un syndrome de douleur abdominale fonctionnelle de l'enfant. L'expression « douleurs abdominales fonctionnelles de l'enfant » selon l'invention est notamment définie par les critères de la catégorie H2d de la classification Rome III, qui doivent être remplis au moins une fois par semaine pendant au moins 2 mois avant l'établissement du diagnostic, à savoir l'ensemble des critères suivants : 1. Douleur abdominale continue ou épisodique 2. Critères insuffisants pour diagnostiquer d'autres troubles gastro- intestinaux fonctionnels 3. Aucun indice d'un processus inflammatoire, anatomique, métabolique ou néoplasique expliquant les symptômes de l'individu. L'expression « syndrome de douleur abdominale fonctionnelle de l'enfant » selon l'invention est notamment définie par les critères de la catégorie H2d1 de la classification Rome III, qui doivent être remplis au moins une fois par semaine pendant au moins 2 mois avant l'établissement du diagnostic, à savoir l'ensemble des critères de diagnostic d'une douleur abdominale fonctionnelle de l'enfant telle que définie ci-dessus et au moins un des critères suivants au moins 25% du temps : 1. Quelques pertes du fonctionnement quotidien 2. Symptômes somatiques additionnels, tels qu'un mal de tête, une douleur des extrémités ou une difficulté de sommeil. Le Polyéthylène Glycol (PEG), notamment le Macrogol selon la dénomination internationale commune (DIC), est bien connu de l'homme du métier. Il s'agit de polymères polyéthers, notamment linéaires, obtenus en particulier à partir de monomères d'éthylène glycol. Le PEG présente une grande variété de poids moléculaire et il est souvent désigné en rapport avec son poids moléculaire, ainsi l'expression « PEG X » désigne du PEG ayant un poids moléculaire d'environ X g.mol-1. Par ailleurs, comme cela apparaitra clairement à l'homme du métier, à moins que l'expression « Polyéthylène glycol », « PEG » ou « Macrogol » ne soit associée à la mention d'un poids moléculaire particulier (par exemple 4 000 ou 3 350 g.mol"I), cette expression recouvre aussi bien un mélange de PEG de différents poids moléculaire que du PEG essentiellement homogène en terme de poids moléculaire. De préférence, le PEG selon l'invention présente un poids moléculaire de 1 000 g.mol" 1 à 10 000 g.mol-I. De manière particulièrement préférée, le PEG selon l'invention est du PEG 4 000 ou du PEG 3 350. Le PEG 4 000 et le PEG 3 350 sont notamment respectivement commercialisé sous les marques Forlaxo et Transipeg®. Le PEG selon l'invention est de préférence sous forme d'une poudre, notamment présentée sous forme galénique d'un sachet, d'un flacon, d'un comprimé, d'une gélule ou d'une manière générale sous toute forme susceptible d'être prise séparément ou mélangée au repas. Toutefois, le PEG selon l'invention peut également être sous forme d'une suspension ou d'une solution buvable, notamment en flacon. De préférence, la dose unitaire PEG dans sa forme galénique est d'environ 1 g à 200 g, notamment d'environ 2 g à environ 20 g. De préférence également, le PEG selon l'invention est destiné à être administré ou est administré par voie orale. Le régime de dosage, ou la posologie, à suivre pour l'administration du PEG selon l'invention pourra être défini de manière aisée par l'homme du métier, notamment en fonction du poids moléculaire du PEG. Toutefois, on préfère ici que PEG selon l'invention soit destiné à être administré ou soit administré à un régime de dosage, ou selon une posologie, d'environ 0,1 g/jour/kg à 2 g/jour/kg, de préférence d'environ 0,2 g/jour/kg à 0,6 g/jour/kg. De manière particulièrement préférée, le PEG 3 350 peut être administré selon l'invention à un régime de dosage d'environ 0,2 à 0,3 g/jour/kg et le PEG 4 000 peut être administré selon l'invention à un régime de dosage d'environ 0,5 g/jour/kg. De préférence, l'autre composé destiné à la prévention ou au traitement d'une douleur abdominale fonctionnelle chez un individu tel que défini ci-dessus est sélectionné dans le groupe constitué d'un anti-spasmodique, d'un laxatif, et d'un anti-acide. Exemples Exemple 1 Un enfant de 7 ans consulte car, pour la deuxième fois, la directrice d'école a appelé les parents en fin de matinée en raison de douleurs abdominales intenses de l'enfant, justifiant la consultation aux urgences pédiatriques de l'hôpital le plus proche. Lors de cette consultation, aucun élément pathologique n'est observé et la crise douloureuse s'est résolue spontanément. Un antispasmodique est prescrit. Les parents décrivent l'existence de crises douloureuses abdominales récurrentes, depuis l'école maternelle, aux cours desquelles les parents ont été appelés plusieurs fois par la directrice de la maternelle. La question d'une constipation est posée au parents : l'enfant ne souffre pas de constipation et va a la selle tous les jours. La mise en route d'un traitement par du PEG 4000 (Forlax) 4 g matin et soir permet de faire disparaitre ces douleurs abdominales. Exemple 2 Un enfant de 13 ans souffre de douleurs abdominales chroniques depuis environ 6 mois. Ses antécédents connus ne révèlent rien de particulier, si ce n'est un épisode de gastroentérite survenu avant l'installation des douleurs. Le transit est dit régulier par l'enfant lui-même. Plusieurs consultations médicales ont eu lieu, de même que plusieurs examens complémentaires, une échographe abdominale et un prélèvement sanguin qui révèle l'absence de syndrome inflammatoire. Les parents sont en instance de divorce depuis presque un an et les douleurs abdominales ont été rapportées à cet évènement par les divers professionnels consultés. L'état général est conservé et la palpation l'abdomen ne révèle pas de symptôme particulier. La mise en route du traitement par Forlax 10 g par jour fait disparaitre les douleurs abdominales. L'enfant lors de la consultation 2 mois plus tard ne constate pas de véritable augmentation de son transit, hormis le fait qu'il ne passe plus une seule journée sans aller a la selle. 730 REVENDICATIONS1. Polyéthylène glycol (PEG) pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une 5 douleur abdominale fonctionnelle chez un individu. 2. PEG pour son utilisation selon la revendication 1, dans la prévention ou le traitement du syndrome de douleurs abdominales fonctionnelles chez un individu adulte. 10 3. PEG pour son utilisation selon la revendication 1, dans la prévention ou le traitement d'une douleur abdominale fonctionnelle de l'enfant ou du syndrome de douleurs abdominales fonctionnelles de l'enfant. 4. PEG pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel la douleur n'est 15 pas modifiée par la défécation. 5. PEG pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel l'individu ne présente pas de constipation. 20 6. PEG pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel le PEG est administré par voie orale. 7. PEG pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel le poids moléculaire du PEG est de 1 000 g.mol"1 à 10 000 g.mol"1. 8. PEG pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel le PEG est du PEG 4 000. 9. PEG pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec au moins 30 un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d'une douleur abdominale fonctionnelle chez un individu. 10. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de substances actives, du PEG et au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d'une douleur abdominale 25 - 2963738 9 fonctionnelle chez un individu, éventuellement en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.