Brevet FR2963561A1 — publié le 20120210

La présente invention a pour objet une composition contenant un extrait de Serenoa repens, aussi appelé Saw palmetto, par exemple un extrait lipido stérolique de Serenoa repens, associé à un polyéthylène glycol ou macrogol de haut poids moléculaire, solide à température ambiante. Le Serenoa repens est connu pour son activité dans le traitement des désordres prostatiques, notamment dans le traitement et la prévention de l'hyperplasie bénigne de la prostate et/ou du cancer de la prostate. Il entre aussi dans la composition de nombreux compléments nutritionnels. US 2006/0121129 Al décrit un complément alimentaire pour le traitement ou la prévention des maladies de la prostate contenant du Saw palmetto et d'autres composés comme par exemple des tocophérols, du sélénium, du lycopène, du zinc, de l'acide folique, entre autres. La composition selon US2006/0121129 Al peut contenir une quantité de 45 à 86 % de Saw palmetto et en particulier représente 60 à 80% des composants actifs de la composition. Une composition contenant entre autres les composés cités précédemment peut contenir 320 mg de Saw palmetto dans des comprimés oblongs. Les exemples décrivent des comprimés contenant les différents ingrédients actifs dont 320 mg de Saw palmetto et parmi les ingrédients d'enrobage la présence de polyéthylène glycol. Toutefois la teneur en polyéthylène glycol et son poids moléculaire moyen ne sont pas indiqués. En outre le polyéthylène glycol a uniquement la fonction d'agent d'enrobage dans ces compositions. WO2009/103477 décrit des compositions pour le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate et du cancer de la prostate. Les compositions peuvent être des gélules contenant de l'extrait lipido-stérolique de Serenoa repens, et de Echinacea angustifolia et d'Hyperricum perforatum avec de la methylselenocysteine. La demande de brevet FR 2 791 573 décrit l'utilisation d'un extrait de Serenoa repens pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer de la prostate. Ledit extrait lipido-stérolique peut être utilisé sous diverses formes de préparations pharmaceutiques, en particulier des gélules ou des capsules. De telles formulations ne sont pas détaillées. La demande de brevet européen 0 265 338 A2 décrit une composition pharmaceutique stable comprenant en poids 10 à 40 % d'un extrait lipidostérolique de Serenoa repens et 60 à 90 % d'un ou plusieurs polyéthylèneglycols (ou PEG) choisis parmi les PEG 6 000, PEG 10 000 et PEG 20 000 et est exemplifiée par une formule unitaire préférée contenant 160 mg d'extrait et 290 mg de polyoxyéthylène glycol 10 000. Cette composition peut être administrée par voie orale, en particulier sous la forme de capsule. Cette demande de brevet enseigne les avantages de l'utilisation des proportions particulières précitées excipient/ principe actif, par exemple en terme de vitesse de libération du principe actif et d'absence de fuite entre corps et tête de la gélule, d'absence de démixtion et de fuite du principe actif. Cette demande de brevet ne suggère donc pas l'utilisation de proportions différentes et en particulier d'une quantité plus importante de principe actif que de PEG. L'extrait lipido-stérolique de Serenoa repens est prescrit dans le traitement des troubles mictionnels modérés liés à une hypertrophie bénigne de la prostate. Il est commercialisé sous la marque Permixon® et se présente sous la forme de gélules de taille n°l contenant 160 mg de l'extrait lipido stérolique de Serenoa repens et du PEG 10000. La posologie est de deux gélules par jour au moment des repas. La dose effective journalière est de 320 mg divisée en deux administrations quotidiennes. A l'heure actuelle, les patients doivent donc prendre deux gélules par jour de médicament. Il a été constaté que l'observance des patients à suivre ce traitement avec ce rythme d'administration n' était pas optimale. Le but de la présente invention est donc de fournir aux patients ayant besoin de ce traitement, une composition pharmaceutique permettant l'administration quotidienne en une seule prise d'une dose effective de l'extrait lipido stérolique de Serenoa repens, par exemple une dose de 320 mg par prise dudit extrait de façon à améliorer l'observance du traitement. Cependant il n'est pas envisageable de développer une composition comprenant la dose journalière de 320 mg d'extrait lipido stérolique de Serenoa repens associée dans les mêmes proportions que dans la demande EP 0 265 338 A2 à l'excipient. En effet cela reviendrait à doubler la quantité d'excipient et donc à ajouter aux 320 mg d'extrait lipido stérolique de Serenoa repens par exemple 580 mg de PEG 10 000, sous une présentation unitaire destinée à la voie orale. En effet cela nécessiterait l'utilisation par exemple de gélules de taille 00 (volume 0,91 ml) ou 000 (volume 1,34 ml). Devant ce type de gélules, certains patients sont dissuadés de suivre le traitement car ils ressentent une appréhension au vu de la taille de la gélule. D'autres patients vont éprouver des difficultés ou ne pas pouvoir avaler ces gélules comme cela peut-être le cas, chez une population de patients plus âgés par exemple. L'amélioration de l'observance des patients à suivre ce traitement grâce à une formulation à prise unique journalière n'est donc pas garantie si les patients sont découragés de prendre le traitement pour une autre raison comme par exemple l'appréhension de la prise du traitement liée à la taille de la gélule, et/ou la difficulté d'avaler l'unique dose journalière. La présente invention propose donc de résoudre ce problème. De façon totalement inattendue, l'extrait lipido stérolique de Serenoa repens ou ELSSR y est associé avec des polyéthylène glycols ou macrogols de haut poids moléculaire, dans des proportions différentes de celles décrites dans la demande de brevet EP 0 265 338 A2, sans que cela n'affecte le remplissage des gélules en regard des deux étapes essentielles de la fabrication que sont la préparation du mélange ELSSR et polyethylene glycol, vrac, à chaud, et sa répartition et sans que cela n'affecte la cinétique de dissolution de la composition. Les rhéologies des mélanges vracs fondus selon la demande de brevet EP 0 265 338 A2 et d'autre part selon la présente invention sont similaires comme le prouvent les études de viscosité et de caractère filant indiquées ci-après. Cette composition permet l'administration d'une dose unitaire d'ELSSR dans une gélule de taille 0 (volume 0,68 ml). Cette dernière taille se situe, avec la taille 0 el (volume 0,78 ml), à la limite d'avalabilité et évite l'appréhension de la prise du traitement liée à la taille de la gélule, et/ou la difficulté d'avaler la gélule et donc améliore l'observance du malade au traitement. La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique contenant 50 à 90% en poids par rapport au poids total de la composition d'un extrait de Serenoa repens, par exemple d'un extrait lipido-stérolique de Serenoa repens, et 10 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition d'au moins un polyéthylène glycol ou macrogol de haut poids moléculaire solide à température ambiante, préférentiellement d'au moins un polyéthylène glycol ou macrogol de poids moléculaire moyen (PM) compris entre 6 000 et 35 000, par exemple un PM de 6 000, de 8 000, de 10 000, de 20 000 ou de 35 000 ou leur mélange. Ladite composition permet l'administration orale quotidienne de 320 mg d'extrait de Serenoa repens en une seule prise. Ladite composition est avantageusement conditionnée dans des capsules à enveloppe dure ou gélules ou des capsules à enveloppe molle. L'extrait lipido-stérolique de Serenoa repens est bien connu de l'homme du métier. Il a par exemple, la composition décrite dans la demande de brevet EP 0 265 338 Al colonne 1 lignes 46-59. Il peut être obtenu par des procédés bien connus de l'homme du métier et en particulier tel que décrit dans la demande de brevet FR 2 480 754. Le procédé décrit dans la demande de brevet FR 2 480 754 peut également être mis en oeuvre sans adjonction d'antioxydant pendant l'extraction, l'extraction peut être conduite partiellement sous gaz inerte, par exemple le passage sous gaz inerte, par exemple, sous azote, peut être réalisé à partir de la seconde extraction. Le solvant d'extraction utilisé est par exemple l'hexane. L'étape de traitement de l'huile avec noir décolorant n'est pas effectuée. La présente invention concerne donc une composition comprenant par rapport au poids total de la composition de 50 à 90 % (m /m), par exemple de 55 à 60%, par exemple de 60 à 90%, par exemple de 70 à 90 %, par exemple de 80 à 90 % d'un extrait de Serenoa repens et de 10 % à 50 % (m /m), par exemple de 40 à 45%, par exemple de 10 à 40 %, par exemple de 10 à 30%, par exemple de 10 à 20%, d'au moins un polyéthylène glycol (PEG) ou macrogol de poids moléculaire moyen (PM) compris entre 6 000 et 35 000 ou leur mélange, par exemple le PM du PEG ou Macrogol est de 10 000. Dans un mode de réalisation de la composition selon la présente invention, la proportion d'extrait de Serenoa repens est comprise entre 55 % et 60 % (m/m) et la proportion de polyéthylène glycol ou macrogol de poids moléculaire moyen (PM) compris entre 6 000 et 35 000 ou leur mélange est comprise entre 40 % et 45 % (m/m). Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition comprend 58,2 % d'extrait lipido stérolique de Serenoa repens et 41,8 % d'au moins un PEG ou Macrogol de PM 6 000 à 35 000, par exemple, un PEG choisi parmi les PEG de PM 10 000, 20 000, et 35 000. Selon la présente invention le pourcentage est exprimé en pourcentage massique 25 (m/m) par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, dans la composition selon la présente invention, le PEG est choisi parmi les PEG de PM 6 000, 8 000, 10 000, 20 000 et 35 000 et leur mélange, de façon avantageuse les PEG de PM 10 000, 20 000 et 35 000 et leur 30 mélange, de façon encore plus avantageuse les PEG de PM 10 000 et 20 000 et leur mélange. Les polyéthylènes glycols utilisés pour la préparation de la composition selon la présente invention sont également les polyéthylènes glycols de poids moléculaire moyen 6 000 et 8 000 : leurs plages de fusion sont respectivement comprises entre 55 °C - 63 °C et 60 °C - 63 °C et sont très peu différentes de celle du polyéthylène glycol 20 000 qui est comprise entre 60 °C - 63 °C (Handbook of Pharmaceutical Excipients 5ème Ed.). L'objet de la présente invention concerne en outre la composition pharmaceutique selon la présente invention conditionnée sous forme de capsule, préférentiellement de capsule à enveloppe dure ou gélule. Cette composition permet l'administration orale quotidienne de 320 mg d'extrait de Serenoa repens en une seule prise. Les capsules selon la présente invention sont des capsules à enveloppe dure ou gélules, ou des capsules à enveloppe molle. Avantageusement ces capsules sont réalisées à base de gélatine ou de tout autre polymère que la gélatine, tel que à titre d'exemple non limitatif l'hydroxypropylméthylcellulose, par des méthodes bien connues de l'homme du métier. Les capsules à enveloppe dure ou gélules sont avantageusement de taille 1, 0, ou 0 el, préférentiellement de taille 0, ou 0 el, en particulier de taille 0. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la composition selon la présente invention. Dans le procédé selon la présente invention, le mélange entre l'extrait lipido stérolique de Serenoa repens et le au moins un PEG est obtenu par co-fusion et la composition obtenue est conditionnée par remplissage dans des gélules, lesdites gélules étant ensuite scellées. Le scellage peut être réalisé par banderolage ou par application d'un spray hydroalcoolique, par exemple sur la zone à sceller. Dans ce dernier cas, le spray hydroalcoolique est une solution pulvérisée d'un mélange d'alcool éthylique à 96 % et d'eau purifiée dont les proportions massiques sont respectivement comprises entre 50 - 55 % et 45 - 50 % , plus précisément égales à 52,9 % et 47,1 %. Pour éviter toute fuite éventuelle d'ELSSR dans les formulations 320 mg, les gélules objets de l'invention sont scellées au niveau de leur interface tête/corps, soit par pulvérisation d'un spray hydroalcoolique, soit par dépôt d'une bande du polymère ayant servie à faire la gélule. Le scellage par spray hydroalcoolique implique la pulvérisation d'une solution hydroalcoolique suivie d'un séchage par chauffage. Le scellage par dépôt d'une bande de polymère est un banderolage, issu de l'application d'une solution de polymère suivie d'un séchage par chauffage. La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique selon la présente invention pour utilisation en tant que médicament. Elle concerne de plus une composition pharmaceutique selon la présente invention pour utilisation dans le traitement ou la prévention des désordres prostatiques en particulier dans le traitement et/ou la prévention de l'hyperplasie bénigne de la prostate et/ou du cancer de la prostate et/ou de la prostatite et/ou des troubles associés tels que les troubles mictionnels liés à l'hypertrophie bénigne de la prostate et/ou au cancer de la prostate et en particulier pour le traitement et/ou la prévention de l'incontinence urinaire. La composition selon la présente invention peut être administrée en association, de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avec une prostatectomie, une radiothérapie, et/ou une hormonothérapie, en vue du traitement ou de la prévention du cancer de la prostate comme indiqué dans la demande FR 2 791 573. L'invention est illustrée par les exemples ci-dessous. Légende des figures : Figure 1 : La figure 1 représente la viscosité à une température comprise entre 60°C et 65°C ( en Pa.s ) de la composition selon l'invention comparée à la 30 composition selon l'art antérieur. Figure 2 : La figure 2 représente la mesure de la force (g) de cohésion à une température comprise entre 60°C et 65°C de la composition selon l'invention comparée à la composition selon l'art antérieur Figure 3 : La figure 3 représente la force (g) qui s'oppose à l'introduction de 5 l'aiguille dans la composition à une température de 25°C pour la composition selon l'invention comparée à la composition selon l'art antérieur. Figure 4 : La figure 4 représente la cinétique de dissolution de la composition selon l'invention (LT 832) par rapport à la composition selon l'art antérieur LT 828 ( brevet EP 0265338). 10 Exemple 1 : Compositions testées Préparation des compositions selon l'invention : 300 g des compositions centésimales tabulées ci-après ont été préparés par ajout 15 sous agitation de 1'ELSSR préalablement chauffé à 35 °C dans les macrogols fondus. Une partie des mélanges vrac est conservée pour les études rhéologiques, l'autre partie est répartie dans les gélules de taille 1 ou 0. LT812 LT811 LT810 LT809 LT808 LT807 LT806 Exemple comparatif Taille 1 0 1 0 1 0 capsule ELSSR 160 mg 320 mg 320 mg 320 mg 320 mg 320 mg 320 mg (35,6%) (84,2% (55,2% (88,9% (57,1% (88,9% (57,7% ) ) ) ) ) ) Macrogol 290 mg 40 mg 235 mg 10000 (64,4%) (11,1% (42,3% ) ) Macrogol 40 mg 240 mg 20000 (11,1% (42,9% ) ) Macrogol 60 mg 260 mg 35 000 (15,8 %) (44,8 %) 20 Le mélange LT812 correspond à la formule unitaire qui figure dans le brevet EP 0 265 338. Les mélanges LT811, LT809 et LT807 sont répartis dans une gélule de taille 1, comme LT812, alors que les mélanges LT810, LT808 et LT806 le sont dans une gélule de taille 0. 1 - Viscosité : La viscosité des mélanges fondus est déterminée à une température comprise entre 60°C et 65°C, à l'aide d'un viscosimètre cône-plateau HAAKE MK 500, avec une géométrie PK 1°, pour une vitesse de cisaillement de 123,4 s-l. Les résultats sont illustrés dans la Figure 1 : Tous les mélanges présentent, à chaud, une viscosité voisine. La viscosité de la composition LT810: 320 mg ELSSR / 260 mg Macrogol 35 000 est légèrement différente mais n'empêche pas la mise en oeuvre de celle-ci. Ce résultat indique de manière inattendue que le PEG de PM 35 000 qui n'était pas considéré dans le brevet EP 0265338 pour la préparation des gélules est adapté à la préparation des gélules contenant deux fois plus d'extrait lipido stérolique de Serenoa repens. 2 - Caractère Filant : L'étude du caractère filant des mélanges fondus est conduite à une température comprise entre 60°C et 65°C, à l'aide d'un analyseur de texture STEVENS LFRA. Ce caractère filant est appréhendé lors du retrait d'un mobile cylindrique de diamètre 38,1 mm que l'analyseur de texture a fait pénétrer initialement dans le mélange fondu avec une vitesse de 4 mm/s sur une distance de 10 mm. Il est lié à la force de cohésion qui retient le mobile. Les résultats sont illustrés dans la Figure 2 : comme déjà constaté à l'issue de l'étude de viscosité, la composition ELSSR : 320 mg / Macrogol 35 000 : 260 mg présente, à chaud, un comportement légèrement différent des autres compositions mais ce comportement reste acceptable. La rhéologie des mélanges fondus ELSSR et polyéthylène glycols ou macrogols de haut poids moléculaire est appropriée pour leur préparation et leur répartition en gélules, même quand le pourcentage d'ELSSR présent est compris entre 50 % et 90 % (m/m). 3 - Pénétrométrie : Par ailleurs, une étude de pénétromètrie a été effectuée sur ces mêmes mélanges, à une température de 25°C, pour appréhender leur consistance après l'étape de refroidissement qui suit la répartition en gélules. L'étude est menée avec un analyseur de texture RHEO TA-XT2, équipé d'une aiguille cylindrique d'un diamètre de 2 mm qui pénètre dans le mélange avec une vitesse de 4 mm / s sur une distance de 10 mm. La force qui s'oppose à l'introduction de l'aiguille représente la consistance du mélange. Les résultats sont illustrés dans la Figure 3 : ils indiquent que pour les formulations unitaires à 320 mg d'ELSSR, les plus fortes quantités de polyéthylène glycol ou macrogol permettent de s'approcher de la consistance de la formulation unitaire à 160 mg d'ELSSR. Cette consistance décroit avec le poids moléculaire moyen des polyéthylène glycols ou macrogols. 4 - Dissolution Une étude de dissolution comparative d'une gélule de 320 mg d'ELSSR de composition selon la présente invention versus deux gélules de 160 mg d'ELSSR de composition selon l'art antérieur (EP0265338) a été conduite, basée sur le suivi de la libération de l'acide oléique. Les caractéristiques des gélules sont tubulées ci-après : Gélule 160 mg Gélule 320 mg (non scellée) (scellée) Exemple comparatif ELSSR 160 mg (35,6 %) 320 mg (58,2 %) Macrogol 10 000 290 mg (64,4 %) 230 mg (41,8 %) Taille de la gélule 1 0 Référence lot LT828 LT832 Les conditions opératoires de l'étude de dissolution sont les suivantes : - appareil à palette tournante, vitesse : 120 tours / min - milieu de dissolution : 1 litre de solution à 1 % (m/V) de laurylsulfate de sodium 5 à 37 °C - positionnement des gélules dans un panier métallique. Les résultats de la Figure 4 démontrent l'équivalence des deux formulations en terme de dissolution bien que les formulations soient différentes et que la gélule 10 soit plus grosse. - Fabricabilité La fabricabilité industrielle des nouvelles compositions a été vérifiée à travers la mise en oeuvre de 4 lots différents et l'application des deux techniques de scellage. 15 La conformité des lots préparés est confirmée sur les items suivant : - dosage unitaire de 1'ELSSR (320 mg +/- 5 %), - uniformité du contenu par l'expression du coefficient de variation, - profil de libération de l'acide oléique. 20 Les caractéristiques de ces lots et les résultats d'analyse sont tabulés ci-dessous : Référence du SB0020B SB0022E SB0026A SB0027A lot Taille du lot 198 300 gélules 122 380 gélules 137 580 114 705 gélules gélules Scellage Banderolage Banderolage Spray hydro- Spray hydro- alc. ale. Dosage 327,7 mg 321,0 mg 322,7 mg 312,9 mg ELSSR (304 à 336 mg) Coef. variation 2,2 % 1,6 % 0,6 % 0,9 % Lib. ac. 93 % 93 % 97 % 98 % oléique (>80% en 60 mn) En conclusion, la composition des gélules dosées à 320 mg d'ELSSR selon l'invention présente de manière inattendue compte tenu de la différence de formulation les mêmes propriétés rhéologiques que la composition des gélules dosées à 160 mg et les mêmes propriétés de cinétique de dissolution. Ceci est important pour la fabrication industrielle de cette composition et ses caractéristiques de biodisponibilité par voie orale. La composition selon la présente invention permet de mettre à disposition des patients une forme galénique unitaire dosée à 320 mg d'ELSSR, qui correspond à la posologie quotidienne et favorise ainsi le respect du suivi du traitement. Exemple 2 : Autre composition selon l'invention Une composition contenant les ingrédients suivants : ELSSR : 320 mg (90%), PEG 10 000 : 35,5mg (10%), a été préparée par ajout sans agitation de l'ELSSR préalablement chauffé à 35°C dans le macrogol fondu. Le mélange vrac est répartie dans les gélules de taille 1 scellées. REVENDICATIONS1- Composition pharmaceutique comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition : - 50 à 90% d'un extrait lipido stérolique de Serenoa repens, - 10 à 50 % d'au moins un polyéthylène glycol de poids moléculaire moyen compris entre 6000 et 35000. 2- Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend 55 à 60% de l'extrait lipido stérolique de Serenoa repens et 40 à 45% du au moins un polyéthylène glycol de poids moléculaire moyen compris entre 6 000 et 35 000. 3- Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle comprend 58,2 % de l'extrait lipido stérolique de Serenoa repens et 41,8 % du au moins un polyéthylène glycol de poids moléculaire moyen compris entre 6 000 et 35 000. 4- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le au moins un polyéthylène glycol est choisi parmi le polyéthylène glycol de poids moléculaire moyen 10 000, le polyéthylène glycol de poids moléculaire moyen 20 000, et le polyéthylène glycol de poids moléculaire moyen 35 000. 5- Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1-4 caractérisée en ce qu'elle est conditionnée sous forme de capsule. 6- Composition pharmaceutique selon 5 caractérisée en ce que la quantité de l'extrait lipido stérolique de Serenoa repens est de 320 mg par capsule.30 7- Composition pharmaceutique selon les revendications 5 ou 6 caractérisée en ce que la capsule est une gélule de taille 1, 0 ou 0 el, en particulier de taille 0. 8- Procédé de préparation de la composition selon l'une des revendications 5-7 caractérisée en ce que l'on mélange l'extrait lipido stérolique de Serenoa repens avec le au moins un polyéthylène glycol par co-fusion et en ce que la composition obtenue est conditionnée par remplissage dans des capsules, lesdites capsules étant ensuite scellées. 9- Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le scellage est réalisé par banderolage ou application d'un spray hydro-alcoolique. 10- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour utilisation en tant que médicament. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour utilisation dans le traitement ou la prévention des désordres prostatiques en particulier dans le traitement et/ou la prévention de l'hyperplasie bénigne de la prostate et/ou du cancer de la prostate et/ou de la prostatite et/ou des troubles associés tels que les troubles mictionnels liés à l'hypertrophie bénigne de la prostate et/ou au cancer de la prostate et en particulier pour le traitement et/ou la prévention de l'incontinence urinaire.