Brevet FR2961812A1 — publié le 20111230

PROCEDE DE SYNTHESE D'ALCALOIDES DU TYPE ERGOLINE PAR DOUBLE CYCLISATION A PARTIR DE BICYCLES INDOLIQUES, PRODUITS OBTENUS ET PRODUITS INTERMEDIAIRES La présente invention concerne un procédé de synthèse d'analogues structurels d'alcaloïdes indoliques du type ergoline à partir de composés bicycliques indoliques, les produits intermédiaires de synthèse, les produits obtenus ainsi que leur utilisation thérapeutique ainsi que les compositions pharmaceutiques comportant ces alcaloïdes. Les alcaloïdes sont des molécules organiques hétérocycliques azotées d'origine naturelle pouvant avoir une activité pharmacologique. Parmi les alcaloïdes, les ergolines font partie du groupe des indoles. La structure des alcaloïdes du type ergoline et d'autres alcaloïdes analogues structurels des alcaloïdes du type ergoline est basée sur la structure de l'indole (1) et comporte plusieurs cycles fusionnés, en général au moins quatre cycles ABCD (A et B pour l'indole, C cycle par exemple en C6 fusionné avec A et B et D cycle en C5 ou C6, à degré d'insaturation variable, fusionné avec C). Des composés archétypaux de ce type d'alcaloïdes présentés ci-dessous sont l'acide L-lysergique (2) ou encore l'ergoline (3) : C 1/ ,g ``sN,CH3 (1)30 Les alcaloïdes naturels dérivés portent divers substituants fonctionnels. Ils sont en général biologiquement actifs et présentent un intérêt pharmacologique. En modifiant certains substituants fonctionnels, il a été possible de développer de nouvelles substances d'intérêt pharmacologique. La synthèse de ces alcaloïdes présente donc un intérêt certain. De nombreuses approches ont été tentées et décrites pour la synthèse de divers alcaloïdes, certaines ayant mené à la synthèse effective d'un certain nombre d'analogues et de composés nouveaux, par synthèse totale ou hémisynthèse. En général, ces méthodes identifient un composé-clé monocyclique, bicyclique ou tricyclique et la stratégie consiste à substituer ce cycle ou groupe de cycles fusionnés et cycliser. Ainsi, Mahmood et al. (3) décrivent la synthèse de dérivés de l'ergoline ou de son analogue secoergoline à partir de composés intermédiaires-clé du type 3,7-dinitro-11-oxatricycloundec-9-ène. Les composés obtenus sont tricycliques : le cycle D est remplacé par divers groupements fonctionnels. Ôzlü et al. (1) proposent, à partir d'une démarche par rétrocyclisation, des schémas de cyclisation pouvant mener à des dérivés tétracycliques de l'acide lysergique par double cyclisation radicalaire d'énamines monocycliques, pour obtenir notamment des tétracycles indoliniques. La préparation de composés modèle tricycliques est effectivement décrite, ils comportent un bicycle indolique à partir de leur homologue indolinique. Aucun exemple d'une synthèse effective de dérivés tétracycliques indolique n'est décrit. Partant du bicycle indolique, Lee et al. (2) décrivent la synthèse de certains alcaloïdes du type ergoline par deux cyclisations successives à partir d'un composé indolique. L'intermédiaire-clé tricyclique (ABC) est obtenu par une première série d'étapes dont une réaction de Heck, à partir de l'indole (AB). Cet intermédiaire est refonctionnalisé et subit ensuite une métathèse cyclisante (RCM) qui le convertit en tétracycle du type ergoline (ABCD) où D est un cycle à 6. De même, partant de bicycle indolique, Galambos et al. (4) décrivent une voie de synthèse de tétracycles du type ergoline en deux étapes de cyclisation. Un indole (AB) est d'abord préparé, puis iodé en position 4 et un tricycle (ABC) est formé par une réaction de Michael intramoléculaire. Ce tricycle constitue l'intermédiaire-clé de la synthèse pour construire le tétracycle ABCD. Le schéma de rétrosynthèse à partir de l'indole 4-iodé-3-nitroéthylé n'a pas abouti. S'il est ainsi connu de parvenir à certains analogues de l'ergoline, il existe un besoin pour des composés analogues structurels des alcaloïdes naturels qui présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. De plus, ils devraient être synthétisés de façon efficace, c'est-à-dire en un nombre d'étapes réduit et avec de bons rendements, et simplement. Il existe encore un besoin pour une voie de synthèse originale de composés potentiellement biologiquement actifs qui soit simple, qui mette en oeuvre des produits de départ facilement accessibles et peu onéreux, avec des rendements acceptables, par une suite d'étapes limitée et qui permette d'obtenir des substituants fonctionnels déterminés selon le besoin, à différentes positions. L'invention concerne des composés originaux, ci-après « ASAE » (pour analogues structurels des alcaloïdes du type ergoline) ou « alcaloïdes ergolines » selon l'invention, qui possèdent des structures polycycliques telles qu'elles apparaîtront ci-dessous, analogues de celle des ergolines. Ces ASAEs peuvent être générés à partir de l'indole, et obtenus par un schéma synthétique concis et efficace, à partir d'un analogue d'indole menant à des intermédiaires-clés du type indole (A, B) sur lequel il est possible de procéder, préalablement ou postérieurement, à des fonctionnalisations « au choix » afin d'obtenir in fine de multiples dérivés déterminés, les fonctionnalisations pouvant bien entendu être réalisées le cas échéant aussi sur les réactifs mis en oeuvre et qui confèrent alors ces fonctionnalisations à la structure finale recherchée. On entend ici par « fonctionnalisation » le résultat de substitutions aux positions substituables des analogues indoliques, des réactifs mis en oeuvre et des structures tétra-, penta- et polycycliques de l'invention. Selon un premier aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'ASAEs en deux étapes-clé. Dans la première étape étape-clé, on réalise un couplage entre le 4-iodo-3-formylindole et un réactif promoteur de fonction insaturée dipolarophile, notamment un organostannique, ce qui mène au 3-formyl-4-alcénylindole ou au 3-formyl-4-alcynylindole. Ces intermédiaires comportent d'une part une fonction aldéhyde, qui est transformée en ylure d'azométhine et d'autre part une fonction insaturée dipolarophile, ceci permettant la réaction dipolaire [3+2]. Dans la seconde étape-clé, la réaction de cyclisation, cycloaddition, est conduite avec un composé a-amino-fonctionnalisé, par exemple du type a- aminoester et conduit après condensation et cycloaddition à des indoles tétra-, penta- et polycycliques attendus. Préalablement à ces deux étapes-clés, il est possible de procéder à partir d'un analogue d'indole qui peut être transformé en indole 3-carbaldéhyde, par une réaction de Vilsmeier-Haack. Après transformation en son analogue 4-iodé par des réactions successives avec du thallium tris trifluoroacétate puis avec un agent iodant, le composé obtenu 3-carbaldéhyde-4-iodé est protégé pour son amine libre, par tout groupe protecteur de l'azote indolique et résistant au milieu réactionnel, par exemple le groupe de protection N-Boc. Ainsi, la présente invention concerne un procédé de préparation d'analogues structurels des alcaloïdes ergoline tétra-, penta- ou polycycliques, caractérisé en ce qu'il comporte au moins les étapes de a) couplage d'un analogue indolique N-protégé 4-iodé, 3-formylé avec un promoteur de fonction insaturée dipolarophile ou de radicaux vinyle, allyle ou éthynyle, pour obtenir l'analogue indolique correspondant N- protégé possédant à la fois une fonction formyle en position 3 et, en position 4, une fonction insaturée dipolarophile ou un groupe vinyle, allyle ou éthynyle; et b) cycloaddition [3 + 2] intramoléculaire en présence d'un composé a- fonctionnalisé, notamment un a-aminoester et récupération desdits alcaloïdes ergoline tétra-, penta- ou polycycliques. L'invention concerne un procédé de préparation d'analogues structurels des alcaloïdes du type ergoline tétra-, penta- ou poly-cycliques, caractérisé en ce qu'il comporte au moins les étapes de (a) couplage d'un analogue indolique N-protégé 3-formylé 4-iodé avec un promoteur de radicaux vinyle, allyle ou éthynyle pour obtenir l'analogue indolique correspondant N-protégé 3-formylé et portant un groupe vinyle, allyle ou éthynyle en position 4; et (b) cycloaddition [3 + 2] intramoléculaire en présence d'un composé a- fonctionnalisé, notamment un a-aminoester et récupération desdits alcaloïdes ergoline tétra-, penta- ou polycycliques. La fonction aldéhyde en position 3 introduite à l'étape (a) est destinée à être transformée en dipôle-1,3, notamment en ylure d'azométhine qui prend part à la cycloaddition [3 + 2] intramoléculaire de l'étape (b). Ainsi, selon l'invention, on synthétise, à partir de matières premières aisément accessibles et peu onéreuses, des composés possédant une structure polycyclique du type de celle de l'ergoline (ou de l'acide lysergique), fonctionnalisée selon les besoins, par un nombre limité d'étapes, dont une étape de cycloaddition particulièrement efficace. Selon un autre aspect, l'invention concerne les ASAEs tels qu'ils peuvent être obtenus par le procédé de la présente invention ou les produits nouveaux susceptibles d'être obtenus par le procédé de l'invention. Par analogues structurels d'alcaloïdes ergoline (ASAE) tétra- et pentacycliques selon l'invention, on entend les composés de formule (I) dans laquelle - n représente 0, 1, 2 ou 3, - RI, R'l et R"1 représentent, indépendamment l'un de l'autre H ; une chaîne hydrocarbonée en C1-C75 saturée ou insaturée, cyclique, linéaire ou ramifiée, non substituée ou substituée par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique; un aryle en C6-C20, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle ou halogéno ; un (C1-C60-alkyle)-aryle en C6-C20; un acyle -CO-R8 ou -CO-OR$ où R8 représente H, C1-C60 alkyle, aryle ou hétéroaryle ; un hétéroaryle ou un nitrile; l'un au plus de RI, R'l et R"1 représentant nitro ; amino non substitué ou substitué par un ou deux alkyle en C1-C2o ; alcool ; thiol ; halogéno ; silyle ; - R2 et R'2 sont définis, indépendamment l'un de l'autre et de RI, R'l et R"1, comme RI; - p égale 0,1 ou 2; - R3 et R'3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; une chaîne hydrocarbonée en C1-C75 saturée ou insaturée, cyclique, linéaire ou ramifiée, non substituée ou substituée par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique(s); un aryle en C6-C20, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle ou halogéno ; un (C1-C60- alkyle)-aryle en C6-C20; un acyle -CO-R9 ou -CO-OR9 où R9 représente H, un C1-C60 alkyle ou aryle ou hétéroaryle ; ou un hétéroaryle ; - R4 et R'4 représentent indépendamment l'un de l'autre H ; C1-C20-alkyle; C6-C20-aryle ; -CO-R10 ou -CO-OR10 où R10 représente H ou C1-C60-alkyle; nitrile ; phosphate ; C6-C20-aryle ou -hétéroaryle ; ou nitro ; - R5 représente H, C1-C20-alkyle, C6-C20-aryle, ou acyle, ou R'4 et R5 forment un cycle ou un polycycle ou hétérocycle mono- ou dihétéroatomique à 3 à 8 atomes, non substitué ou substitué par un groupe C1-C20-alkyle, C6-C20-aryle ou acyle ; - R6 et R7 représentent indépendamment H ; C1-C20-alkyle saturé ou insaturé, cyclique, linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique, C6-C20-aryle, acyle, ou un groupement hétéroatomique ; - représente H, C1-C20-alkyle, C6-C20-aryle, acyle ou un groupement hétéroatomique, - la ligne pointillée du cycle D représentant une liaison insaturée ou signifiant que D est aromatique, ainsi que leurs sels biologiquement acceptables, et les isomères optiques. Selon un autre aspect, la présente invention concerne les produits ci-dessus en tant que médicaments. La présente invention concerne donc les utilisations thérapeutiques et/ou diagnostiques des composés de l'invention. Selon un autre aspect de l'invention, elle concerne les compositions pharmaceutiques comportant au moins l'un des composés ci-dessus ou ses sels pharmaceutiquement acceptables et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre aspect, l'invention concerne les produits intermédiaires de la synthèse selon l'invention ci-dessous définis comme intermédiaires-clés. Ces composés ont pour formule (Ila), (Ilb) et (Ilc) suivantes dans lesquelles RI, R'l et R"1, R2, R'2, R3, R'3 et R6 ainsi que n et p ont les mêmes significations que ci-dessus et P représente R7 ou un groupe protecteur, ainsi que leur sels acceptables. Ri Ilbet llc Ilb pour n=O et Ilc pour n=1, 2 ou 3 lla L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée suivante et celle des exemples, ainsi qu'au regard de la figure annexée. La figure 1 représente schématiquement les étapes du procédé de l'invention, ainsi que les étapes préliminaires, dans sa première ligne. Dans la description du procédé de l'invention qui suit, on illustrera, ci-après, le cas typique de l'analogue indolique à transformer, étant entendu que par « analogue indolique », on désigne ici tout composé à squelette indolique (AB), portant ou non, en ses positions 2 et 5 à 7, des substituants portant les fonctionnalisations correspondant à celle de l'ASAE attendu. Ainsi, R sur la figure 1 représente shématiquement des substituants décrits plus précisément sous RI, RI' et RI" aux positions 5, 6 et 7 dans la formule (I), R' sur la figure 1, correspond au substituant R6 dans la formule (I) et les substituants R" et R"' sont portés par le composé a-fonctionnalisé impliqué dans la cycloaddition [3+2]. P représente R7 ou un groupement protecteur. A la figure 1, la formule (Ila) est shématiquement représentée dans le cas où n est O. Etapes préliminaires L'analogue indole peut être transformé en indole carbaldéhyde en position 3 par tout procédé connu. Par exemple, on peut mener une réaction de Vilsmeir-Haack, notamment dans les conditions usuelles POCI3/diméthylformamide (DMF) et d'autres variantes sont à la portée du spécialiste. A partir de l'analogue indolique-3-carbaldéhyde, on peut obtenir en deux étapes l'analogue indolique N-protégé 4-iodo-indole-3-carbaldéhyde, par iodation régiospécifique puis protection ou substitution. Ainsi, il est connu de procéder à l'iodation d'un analogue de l'indole-3-caboxaldéhyde et on peut obtenir aisément et exclusivement le 4-iodo-3-carboxaldéhyde correspondant, par la technique connue de la thallationiodation de systèmes hétérocycliques possédant une fonction carbonyle. [Hollins et al. (5) ; Somei et al. (6)] Les conditions de réalisation de l'iodation sont à la portée du spécialiste qui peut employer de l'iodure de tétraammonium, iodure de métal alcalin, par exemple CsI, KI, Lil, Cul ou 12, ou tout autre agent iodant convenable. Par exemple, l'analogue indole-3-caboxaldéhyde peut être introduit dans de l'acide trifluoroacétique à température ambiante, avec un léger excès de trifluoroacétate de thallium (III). Après évaporation du solvant, l'agent d'iodation, Cul, 12, Cul + 12, KI par exemple, est ajouté dans des quantités de l'ordre de 2 à 6 éq., et on extrait en présence d'un solvant approprié. Toutefois, toute autre méthode appropriée permettant d'obtenir un analogue indolique 3-formylé et 4-iodé conviendrait. On procède alors à la protection ou la substitution de l'amine de l'analogue indolique 4-iodo-indole-3-carbaldéhyde, par toute méthode de fonctionnalisation ou protection appropriée. Par exemple, de façon connue [Davies et al.(7)], on procède à la protection en présence de 4- diméthylaminopyridine (DMAP) et de dicarbonate de di-tert- butyloxycarbonyle (Boc2O), ceci conduisant à l'analogue indolique N- protégé 4-iodo-indole-3-carbaldéhyde. Par groupement protecteur, on entend selon l'invention tout groupement protecteur de l'azote indolique, résistant au milieu réactionnel, en l'espèce basique. Ce groupement peut être par exemple BOC (tertbutyloxycarbonyl) et alternativement, on peut employer tout groupe protecteur résistant en milieu basique, notamment tert-butyle ou tosyle, par exemple. On peut donc obtenir ces aldéhydes analogues indoliques N-protégés, iodés en position 4 en deux étapes préliminaires, avec de très bons rendements, et ces analogues indoliques N-protégés 4-iodé, 3-formylés sont les produits de départ du procédé de l'invention. Etape de couplage La première étape de couplage (a) permet la substitution avec des groupements fonctionnels insaturés sur la liaison carbone-iode des analogues indoliques N-protégés 4-iodé 3-carbaldéhyde. Toute méthode de couplage peut être utilisée, pourvu qu'elle mène à un analogue indolique N-protégé possédant à la fois une fonction insaturée dipolarophile en position 4 et une fonction aldéhyde en position 3. La fonction aldéhyde en position 3 est destinée à être transformée en ylure d'azométhine. On peut par exemple utiliser une méthode de couplage palladocatalysée. Par exemple, un couplage de Stille permet d'introduire une fonction vinylique ou une fonction allylique ; un couplage de Sonogashira permet d'introduire une fonction alcyne. Ainsi, la réaction de Stille peut être réalisée pour introduire une fonction vinylique ou allylique. De préférence, on réalise le couplage d'un analogue indolique N-protégé 4-iodo-indole-3-carbaldéhyde avec un dérivé organostannique. Comme composé organostannique, on peut utiliser des vinyltributylétains, des allyltributylétains ou homoallyltributylétains H2C=CH- (CH2)m- où m est 0, 1, 2 ou 3, ces allyles pouvant être substitués, ou encore des alcynyltributylétains. La réaction est en général pallado- catalysée, c'est-à-dire réalisée en présence de sel de palladium, de type Pd(PPh3)4, Pd(PPh2)C12, dans un solvant approprié. Dans la définition H2C=CH-(CH2)m-, m correspond à la valeur de n du composé intermédiaire (Ila), (Ilb) ou (Ilc) et de I'ASAE obtenu . Comme solvant approprié pour cette étape, on peut citer l'eau, le diméthylformamide, le dichlorométhane ou l'acétonitrile, par exemple. Comme dérivé stannylé, on peut utiliser par exemple des dérivés trialkylétain, comportant un groupement vinyle ou allyle, notamment par exemple (n-Bu)3Sn-(CH2)m-CH=CH2 où m est 0 ou 1, dans des quantités de l'ordre de 0,1 à 10 éq., de préférence 0,5 à 5, de façon encore préférée de 0,9 à 1,5 éq., pour obtenir des analogues 3-vinylés, respectivement 3-allylés. Toutefois, des composés homoallylés sont également envisageables. Les analogues 3-vinylés (m=0), respectivement 3-allylés (m=1) mènent aux tétracycles dont le cycle (C) comporte 5 atomes de carbone (n=0), respectivement 6 atomes de carbone (n=1). Les composés homoallylés (m=2 ou 3) mènent aux tétracycles dont le cycle (C) comporte 7 ou 8 atomes de carbone (n=2 ou 3). Ces réactions sont de préférence pallado-catalysées, menées en présence d'une quantité catalytique de palladium (0), par exemple du tétrakis-(triphénylphosphine)palladium(0) (5% molaire). A titre d'exemple, en présence de Pd(PPh3)4 à 5%mol, à reflux de THF, pendant une nuit, on a utilisé 1,léq de stannylé. Des rendements en analogue indolique 3-carbaldéhyde-4-(vinyl ou allyl)-indole N-protégé de l'ordre de plus de 80%, voir plus de 90%, peuvent être obtenus. La réaction de Sonogashira peut aussi être réalisée, notamment pour introduire une fonction alcyne sur l'analogue indolique N-protégé 3-formylé et 4-iodé, et on utilise pour le couplage un promoteur de radicaux alcynyle. Ces promoteurs peuvent être du type triméthylsilylacétylène ou tout équivalent. On peut utiliser du triméthylsilylacétylène, par exemple dans des quantités de l'ordre de 0,1 à 10 éq., de préférence 0,5 à 5, de façon encore préférée de 0,9 à 1,5 éq. Ces réactions sont de préférence palladocatalysées, menées en présence d'une quantité catalytique de palladium (II), par exemple du PdCl2(PPh3)2. A titre d'exemple, en présence de PdCl2(PPh3)2 à 5%mol, de Cul (10%mol), de Et3N (3 éq.), dans le THF, à une température comprise entre 0° et 20°C, pendant 2h, on a utilisé 1,2 éq. de triméthylsilylacétylène. Cette réaction mène à des intermédiaires « alcyne vrai » acétyléniques qui conduisent aux ASAEs dont le cycle (D) comporte 5 atomes de carbone. Etape de cycloaddition [3 + 21 intramoléculaire A partir de la fonction en positon 3, on génère selon l'invention un ylure d'azométhine, ou plus généralement des dipôles-1,3, qui, en présence d'un dipolarophile en position 4 conduisent à la cyclisation intramoléculaire. Les dipôles-1,3 sont des systèmes à trois atomes au sein duquel quatre électrons rr sont délocalisés sur les trois centres, et dont l'atome central est un hétéroatome. Les ylures d'azométhine sont des dipôles-1,3 de type allylique possédant un atome d'azote au centre du dipôle. Les ylures d'azométhine sont selon l'invention générés in situ par condensation de la fonction aldéhyde avec un dérivé alpha-aminé, la perte d'une molécule d'eau permettant la formation de l'ylure impliqué lors de la cycloaddition intramoléculaire. Le dipolarophile selon l'invention comporte deux électrons rr, entre deux atomes de carbone, comme dans le cas des insaturations d'alcènyle ou d'alcynyle. La présence sur la même molécule d'un dipôle-1,3 et d'un tel dipolarophile, le dipôle-1,3 se condensant avec le dipolarophile, permet, par une cycloaddition [3+2], la formation, en une étape de cyclisation unique, d'un système polycyclique possédant des cycles aliphatiques et hétérocycliques fusionnés, notamment les cycles A, B, C et D ci-dessus condensés. Lors de la cycloaddition, à partir des dérivés vinyliques et allyliques, on obtient des pyrrolidines en D. Ceci apparaît à la figure 1, pour les composés obtenus à partir des intermédiaires (Ilb) et (Ilc). De même, à partir des composés 3-formylés pourvus d'une fonction alcyne en position 4, on obtient des pyrrolines en D, comme ceci apparaît pour les composés obtenus à partir des intermédiaires de formule (Ila) . Sur ces cycles, peuvent être présents des substituants fonctionnalisés, que les substituants appropriés soient introduits au début ou à toute étape intermédiaire ou ultérieure de la synthèse. Les composés issus de l'étape de couplage (a) comportent une fonction aldéhyde et sont mis en présence d'un composé du type a- aminofonctionnalisé, par exemple du type a-aminocarboxyle. Par composés a-amino-fonctionnalisés, on entend ici des composés tels que des a-amino-acides, a-amino-esters, composés a-amino-phosphorés, a-arylamines ou a-hétéroarylamines, en particulier les composés du type aaminoester. Comme composé du type a-aminocarboxyle, on peut citer les a-aminoacides, mono-N-alk-a-aminoacides, a-aminoesters, mono-N-alk-aaminoesters, a-amino-phosphonates et a-aminonitriles ainsi que tout autre composé a-aminofonctionnalisé convenable pour mener à un dipôle-1,3, notamment les aryl- ou hétéroaryl-aminoalcanes, N-substitués ou non, et parmi ceux-ci ceux où l'hétéraryle peut être pyridine, pyrrol, thiophène, pyrimidine, pyrazine ou indole, par exemple. De préférence, on utilise des a-aminoesters, qui sont promoteurs d'ylure d'azométhine, et sont particulièrement appropriés. Comme a-aminoester, on utilise l'a-aminoester correspondant aux substituants que l'on souhaite introduire sur I'ASAE final. Ainsi, dans la formule Za-NH-CH2-COO-Zb pour l'a-aminoester, Za se place en position de R5 et -COOZb se place en position de R4 ou R'4 à l'issue de la cycloaddition. Ainsi, selon l'invention, l'a-aminoester peut avoir pour formule Za-NH- CH2-(CO)-O-Zb dans laquelle Za représente H, C1-C20-alkyle, C6-C20-aryle, ou acyle et Zb représente H ; C1-C20-alkyle; C6-C20-aryle ; -CO-R10 ou -CO- OR10 où R10 représente H ou C1-C60-alkyle; nitrile ; phosphate ; C6-C20-aryle ou -hétéroaryle ; ou nitro, notamment H ; C1-C20-alkyle; C6-C20-aryle ou -hétéroaryle, La cycloaddition est réalisée dans des conditions neutres, dans un solvant acceptable, dans des conditions usuelles de cycloaddition. Par exemple, elle peut être menée à chaud, dans un solvant approprié, par exemple à reflux dans le toluène. D'autres conditions sont envisageables, et à la portée du spécialiste, dépendant des produits de départ utilisés. Ainsi, on peut envisager des conditions usuelles de chauffage (A) ou la technique des micro-ondes (MW). D'autres solvants que le toluène peuvent être utilisés, par exemple le benzène, le xylène, le diméthylformamide. La cycloaddition dipolaire [3 + 2] selon l'invention est un moyen simple et rapide de synthétiser les ASAEs. Cette réaction met en jeu un dipôle-1,3 généré in situ qui peut réagir avec des dipolarophiles pour former des composés hétérocycliques à au moins cinq chaînons. La réaction de cycloaddition est intramoléculaire, et selon l'invention, le dipôle-1,3 et le dipolarophile sont présents sur la même molécule, ce qui permet de contrôler la régiospécificité de la réaction et d'obtenir les composés attendus, hétérocycles polycondensés. A titre d'exemple, le schéma suivant illustre dans le cas du groupement dipolarophile insaturé - CH2-CH= CH2, la cycloaddition [3+2], réalisée à l'aide d'un a-aminoester générique Za-NH-CH2-(CO)-O-Zb, à la première ligne, avec un a-aminoester particulier, à la seconde ligne, et avec un a- aminoester cyclique, à la troisième ligne, cette dernière cycloaddition menant à un ASAE penta-cyclique.30 15 A titre d'exemple, le schéma suivant illustre la cycloaddition [3+2], dans le cas d'un dipolarophile insaturé « alcyne vrai » générique -CEC-Zc où Zc correspond à la même définition que R2 de la formule générale (I), réalisée à l'aide d'un a-aminoester générique Za-NH-CH2-(CO)-O-Zb, cette dernière 20 cycloaddition menant à un ASAE tétra-cyclique au cycle (D) insaturé. ^_ Peux v ~ sz: s, rt. à mite de à.1,11.o...ne 44. P. f`: ; 10 - H20 25 H 30 Les substituants Za et Zb correspondent aux définitions de R5 et R4 de la formule (I) respectivement. Dans un mode particulier de réalisation, l'invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I), procédé dans lequel l'analogue indolique N-protégé 3-formylé a pour formule (Ila), (Ilb) ou (Ilc) Rte a aio R6 Rr1 \ P RE; 11Pe#no 111 pour rTOet11cpour nu1,2cu3 dans lesquelles - n représente 0, 1, 2 ou 3, - RI, R'l et R"1 représentent, indépendamment l'un de l'autre H ; une chaîne hydrocarbonée en C1-C75 saturée ou insaturée, cyclique, linéaire ou ramifiée, non substituée ou substituée par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique; un aryle en C6-C20, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle ou halogéno ; un (C1-C60-alkyle)-aryle en C6-C20; un acyle -CO-R8 ou -CO-OR$ où R8 représente H, C1-C60 alkyle, aryle ou hétéroaryle ; un hétéroaryle ou un nitrile; l'un au plus de RI, RI' et RI" représentant nitro ; amino non substitué ou substitué par un ou deux alkyle en C1-C20 ; alcool ; thiol ; halogéno ; silyle ; - R2 et R'2 sont définis indépendamment l'un de l'autre et de RI, R'l et R"1, comme RI; - p égale 0, 1 ou 2; - R3 et R'3 représentent indépendamment l'un de l'autre H ; une chaîne hydrocarbonée en C1-C75 saturée ou insaturée, cyclique, linéaire ou ramifiée, non substituée ou substituée par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique(s); un aryle en C6-C20, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle ou halogéno ; un (C1-C60-alkyle)-aryle en C6-C20; un acyle -CO-R9 ou -CO-OR9 où R9 représente H, un C1-C60 alkyle ou aryle ou hétéroaryle ; ou un hétéroaryle ; - R6 représente H ; C1-C20-alkyle saturé ou insaturé, cyclique, linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique, 06-C20-aryle, acyle, ou un groupement hétéroatomique ; - P représente un groupe N-protecteur ou est défini comme R6, indépendamment de R6. - la ligne pointillée du cycle D représentant une liaison insaturée ou signifiant que D est aromatique. Par analogues structurels d'alcaloïdes ergoline tétra- et pentacycliques, selon l'invention, on entend plus particulièrement les composés de formules30 's ¢ yole ; setue ;ess£Esrsi R\a R3 Par ailleurs, H1 et/ou H2 a une stéréochimie R ou S ou racémique ou non définie. Dans la présente description, sauf indication contraire, les significations suivantes sont données aux termes suivants. Par « alkyle », on entend une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de 1 à 75, de préférence 1 à 60, de préférence 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 1 à 12 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples, non limitatifs, de groupes alkyles sont : méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Parmi les alkyles, un cycloalkyle est un système carbocyclique saturé de 3 à 10 (par exemple 3 à 7) atomes de carbone, de préférence 5 à 10 atomes de carbone, et plus préférablement 5 à 7 atomes de carbone et ayant 1, 2 ou 3 cycles. Des exemples, non limitatifs, de groupement cycloalkyle sont le cyclopropyle, le cyclopentyle, le cyclohéxyle et le cycloheptyle. Parmi les chaînes hydrocarbonées insaturées, on peut citer les « alkényle », et on entend un groupe hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié ayant au moins une double liaison carbone-carbone, et de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence 2 à 12 atomes de carbone, plus préférablement de 2 à 6 atomes de carbone, et les alcynyles. Des exemples, non limitatifs, de groupes alkényles sont : l'éthényle, le propényle, le n-butényle, le n-pentényle, l'octényle et le décényle. Par « alcynyle », on entend un groupe hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié ayant au moins une triple liaison carbone-carbone, et de 2 à 15 atomes de carbone, de préférence 2 à 12 atomes de carbone, plus préférablement de 2 à 4 atomes de carbone. Des exemples, non limitatifs, de groupes alcynyles sont : l'éthynyle, le propynyle, le 2-butynyle, le 3- méthylbutynyle, le n-pentynyle, et le décynyle. Par « aryle », on entend, un système de groupement aromatique monocyclique ou multicyclique, comprenant au moins un noyau aromatique comprenant de 6 à 20, de préférence 6 à 14 atomes de carbone, et de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Un exemple, non limitatif, de groupement aryle est le phényle ou le naphtyle. Le groupement aryle peut être non substitué ou substitué avec 1, 2 ou 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres. Un exemple, non limitatif, de groupement aryle substitué est l'hydroxyphényle. Par «arylalkyle », on entend un groupement aryle tel que défini ci-dessus fixé à un groupement alkyle tel que défini ci-dessus, le lien au groupement parent s'effectuant par le groupe alkyle. Un exemple, non limitatif, de groupement arylalkyle est le benzyle. Par « halogène », on entend fluor, chlore, brome ou iode. Par « hétéroaryle » ou groupe hétéroatomique, on entend un système de 5 à 20, de préférence 5 à 14, de préférence 5 à 10, noyaux aromatiques simple ou fusionnés, ces noyaux comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis indépendamment les uns des autres parmi O, S et N, sachant que les noyaux ne possèdent pas d'atomes d'oxygène ou de soufre adjacents. Un groupement hétéroaryle préféré contient de 5 à 6 atomes. Le groupement hétéroaryle peut être non substitué ou substitué avec 1, 2 ou 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres. Des exemples non limitatifs de groupements hétéroaryles sont : pyridyle, pyrazinyle, furanyle, thienyle, pyrimidinyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, furazanyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, 1,2, 4- thiadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, imidazo [1,2- a] pyridinyle, imidazo [2, 1-b] thiazolyle, benzofurazanyle, indolyle, azaindolyle, benzimidazolyle, benzothienyle, quinolinyle, imidazolyle, thienopyridyle, quinazolinyle, thienopyrimidyle, pyrrolopyridyle, imidazopyridyle, isoquinolinyle, benzoazaindolyle, and benzothiazolyle. Des exemples préférés d'hétéroaryles monocycliques sont pyridyle, pyrazinyle, furanyle, thienyle, pyrimidinyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxazolyl, thiazolyle, pyrazolyle, furazanyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, pyrazinyle et pyridazinyle. Par « hétéroaralkyle » ou « hétéroarylalkyle », on entend un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus lié à un groupe alkyle tel que défini ci- dessus, le lien au groupement parent s'effectuant par le groupe alkyle. Par « alkoxy », on entend un groupement -0-alkyle, dans lequel le groupement alkyle est tel que défini ci-dessus, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 10 atomes de carbone. Par « carboxyle », on entend un groupe fonctionnel -C(0)OH. Par « acyle », on entend un groupement -C(0)-alkyle, dans lequel le groupement alkyle est tel que défini ci-dessus. Par « substitué » ou « substituant », on entend un groupement halogène, un éther, un hydroxyle, une fonction carboxylique, un carboxamide, un ester, une cétone, un aryle, un hétéroaryle, un cycloalkyle, une amine, une amine substituée, un alkyle linéaire ou ramifié, en particulier un alkyle de CI à C6, un cyano, un nitro, un haloalkyle, un alkoxy, un carboxyalkyle, un mercapto, un sulfhydryle, un alkylamino, un dialkylamino, un sulfonyle et un sulfonamido. Lorsque un hétéroaryle est substitué, en particulier un hétéroaryle monocyclique, la substitution a lieu sur le ou les hétéroatome(s) du cycle ou sur le ou les atomes de carbone du cycle. Par « acyle », on entend tout groupe -CO-alk, où alk est défini comme alkyle ci-dessus. Les analogues d'alcaloïdes ASAEs de l'invention peuvent être utiles et employés pour le traitement de certaines pathologies. En effet, les activités de ce type de composés résultent de leur affinité avec diverses cibles en biochimie moléculaire, notamment dans le système nerveux central et les systèmes sérotoninergique (5HT), dopaminergique ou encore endocrinien. Ces analogues peuvent donc être utiles pour le traitement de certaines pathologies telles que, par exemple, parmi les maladies du système dopaminergique, la maladie de Parkinson ou parmi les maladies du système sérotinergique, les migraines ou parmi les maladies du système hormonal, l'hyperprolactinémie ou certaines tumeurs ou d'autres désordres hormonaux de la prolactine ou liés à des dérèglements de l'hypophyse ou de la thyroïde, ou encore le cancer ou l'hypertension. EXEMPLES : Dans les exemples, les modes opératoires ci-dessous ont été utilisés avec les modes de notation suivants. - Résonance magnétique nucléaire (RMN) : Multiplicité des signaux : singulet (s) ; doublet (d) ; triplet (t) ; quadruplet (q) ; multiplet (m) Les spectres RMN ont été enregistrés sur un appareil Brucker AC 300 aux fréquences respectives de 300 MHz (1H) et 75,5 MHz (13C). Les produits sont dilués dans le deutérochloroforme (CDCI3) sauf indication contraire. Pour les spectres RMN 1H, les déplacements chimiques (b) sont indiqués en ppm (parties par million) par rapport au signal du solvant protoné résiduel utilisé comme référence interne (chloroforme : 7,27 ppm ; DMSO : 2,54 ppm). Pour les spectres RMN 13C, les déplacements chimiques (b) sont indiqués en ppm par rapport au signal du solvant utilisé comme référence interne (chloroforme : 77,0 ppm ; DMSO : 40,0 ppm). - Infrarouge (IR) : Les nombres d'onde (v) des bandes d'absorption sont exprimés en cm-1. L'intensité des bandes est notée F (forte), m (moyenne), f (faible). Les substances cristallines ont été analysées par réflexion diffuse dans le bromure de potassium (KBr) en poudre finement broyée sur un appareil Perkin-Elmer 1000 FT-IR. Les spectres des substances huileuses ont été enregistrés sur un film de produit à l'état pur entre deux pastilles de chlorure de sodium (NaCl) sur un appareil Perkin-Elmer 1000 FT-IR. - Spectrométrie de masse (SM) : Les spectres de masse effectués par couplage chromatographie gazeuse-spectrométrie de masse (CG-SM) ont été enregistrés sur un appareil Fisons Instruments (GC 8000/TRIO 1000) en impact électronique (IE) à 70eV. Les intensités relatives sont indiquées entre parenthèses ainsi que les fragmentations correspondantes en g.mol-1. Le nombre 100 est attribué au pic de base. Les échantillons introduit par perfusion ionisé en Electrospray (ESI) en mode positif ont été enregistrés sur un appareil LCQ Déca XP. Les intensités relatives sont indiquées entre parenthèses ainsi que les fragmentations correspondantes en g.mol-l. Le nombre 100 est attribué au pic de base. Les spectres de masse haute résolution (SMHR) en électrospray (ES+ ; ES) ont été enregistrés sur un spectromètre Finnigan MAT-95 (précision : 5/1000ème) Les Chromatographie sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur 10 plaque de silice MN SILG-25 UV 254. Les points de fusion instantanée ont été mesurés sur un appareil à bain d'huile thermostaté Büchi 535 (entre 25°C et 270°C). Les séparations des bruts réactionnels ont été réalisées par chromatographie sur colonne avec le gel de silice Merck Kieselgel 60 (230-15 400 mesh ASTM) et des solvants d'élution appropriés. Exemple la : 4-lodation en 4-iodoindole-3-carboxaldéhyde (1 a) - Première étape 20 Sous atmosphère inerte d'azote, une solution d'indole-3-carboxaldéhyde (5mmol) (la) et de trifluoroacétate de thallium (7,5mmol, 1,5éq.) dans 10m1 25 d'acide trifluoroacétique a été agitée par agitation magnétique à température ambiante pendant deux heures. Le solvant a été ensuite évaporé sous pression réduite. Les traces d'acide trifluoroacétique contenu dans le résidu noir obtenu ont été extraites en trois fois par évaporation azéotropique avec du 1,2 dichloroéthane (3 x 20m1). 30 - Deuxième étape On a ajouté 20m1 d'une solution aqueuse d'iodure de potassium (20mmol, 4éq.) au résidu obtenu à la première étape, et le mélange a été agité à température ambiante pendant 4 heures. 10 ml d'une solution saturée de thiosulfate de sodium et 20 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés et laissés sous agitation magnétique jusqu'à décoloration de la phase organique qui est passée de la coloration noire à rouge clair. On a lavé la phase organique résultante à l'acétate d'éthyle (3 x 20m1). On a lavé la phase organique résultante a été lavée avec 20 ml d'une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis avec une solution saturée en chlorure de sodium et séchée sur MgSO4. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le composé souhaité a été obtenu sans aucune purification sous forme d'une poudre rougeâtre. Rendement 95% ; point de fusion : 175°C. RMN 1H (DMSO-d6. 6,99 (t, J 8,0 Hz, 1H, H6) ; 7,58 (dd, J 8,0 Hz, J 1,0 Hz, 1H, H7) ; 7,70 (dd, J 8,0 Hz, J 1,0 Hz, 1H, H5) ; 8,25 (d, J 3,2 Hz, 1H, H2) ; 10,95 (s, 1H, CHO) ; 12,46 (s élargi, 1H, H1). RMN 13C (DMSO-d6L 83,2 (C4) ; 112,8 (C7) ; 117,5 (C3) ; 123,9 (C6) ; 128,3 (C3a) ; 132,9 (C5) ; 133,6 (C2) ; 137,8 (C7a) ; 183,6 (CHO). Infrarouqe (KBr) v (cm-1): 3203 (VN_H ; F) ; 1636 (VCH=o ; F). SM IE m/z (int. rel.) : 271 ([M]+., 100) ; 270 ([M - H']+, 70) ; 144 ([M - l']+, 12) ; 143 ([M - HI]+., 35) ; 115 (25) ; 89 (50). Exemple lb (1 b) Dans les mêmes conditions réactionnelles que celles de l'exemple la, en 30 partant du 2-méthylindole-3-carboxaldéhyde, on a obtenu le 4-iodo-2-méthylindole-3-carboxaldéhyde (1 b) Numéro C.A.S.: 72527-75-4 C10H81NO 285 g.mol-1 Poudre rougeâtre Rendement : 75% Point de fusion : 170°C RMN 1H (DMSO-d611 2,69 (s, 3H, CH3) ; 6,92 (t, J 7,6 Hz, 1H, H6) ; 7,48 (d, J 7,6 Hz, 1H, H7) ; 7,66 (d, 7,6 Hz, 1H, H5) ; 11,95 (s, 1H, CHO) ; 12,32 (s, 1H, H1). RMN 13C (DMSO-d6jj 14,3 (CH3) ; 82,0 (C4) ; 111,7 (C7) ; 112,6 (C3) ; 123,2 (C6) ; 129,1 (C3a) ; 132,8 (C5) ; 135,5 (C7a) ; 146,5 (C2) ; 184,3 (CHO). Infrarouge (KBr) v (cm-1): 3028F (VN_H ; F) ; 1629F (VCH=o ; F). SM IE m/z (int. rel.) : 15 Exemple 2a N-Protection du 4-iodoindole-3-carboxaldéhyde en 3-formyl-4-iodoindole-1-carboxylate de tert-butyle 25 (2a) Sous atmosphère inerte d'azote, une solution de 4-iodoindole-3-carboxaldéhyde (4mmol) et de N,N-diméthyl-4-aminopyridine (DMAP) 30 (6mmol, 1,5éq.) dans 15m1 de tétrahydrofurane (THF) a été agitée dans un bi-col de 100 ml muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome, par 285 ([M]+., 77) ; 284 ([M - H']+, 57) ; 158 ([M - l']+, 64) ; 157 ([M - HI]+., 100) ; 130 (30) ; 129 (44) ; 128 (56) ; 127 (30) ; 103 (61) ; 102 (82) ; 101 (30) ; 77 (73). 20 agitation magnétique à température ambiante pendant trente minutes. Une solution de dicarbonate de di-tert-butyle (8mmol, 2éq.) dans le THF a été additionnée au goutte à goutte au mélange réactionnel. On a alors agité à température ambiante pendant une trentaine de minutes, et on a suivi l'avancement de la réaction par chromatographie sur couche mince (CCM). 20 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium ont été ajoutés et extraite par de l'éther diéthylique (3 x 20m1). La phase organique résultante a été lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium et séchée sur MgSO4. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le brut réactionnel a été purifié sur colonne de gel de silice et a donné un solide de couleur blanchâtre. Poudre blanche ; Point de fusion : 108°C Rf : 0,30 (pentane/AcOEt : 90/10) Rendement : 98% ; RMN 1H (CDCI3L 1,67 (s, 9H, C(CH3)3) ; 7,08 (t, J 8,0 Hz, 1H, H6) ; 7,82 (d, J8,0 Hz, 1H, H5) ; 8,32 (d, J8,0 Hz, 1H, H7) ; 8,38 (s, 1H, H2) ; 11,22 (s, 1H, CHO). RMN 13C (CDCI3,L 28,0 (C(CH3)3) ; 83,1 (C4) ; 86,0 (C(CH3)3) ; 115,4 (C7) ; 120,7 (C3) ; 126,2 (C6) ; 130,2 (C3a) ; 132,3 (C2) ; 135,6 (C5) ; 136,9 (C7a) ; 148,0 (NCO2-t-Bu) ; 185,8 (CHO). Infrarouge (KBr) v (cm-1) : 3155 (m) ; 3055 (m) ; 1752 (vc=o ; F) ; 1670 (VCH=o ; F) ; 1253 (F) ; 1149 (F). SM ESI m/z (int. rel.) : 372,1 ([MH]+, 47) ; 338,7 (61) ; 272,4 (100) ; 214,4 (48). Exemple 2b30 (2b) De la même façon qu'à l'exemple 2a, du 3-formyl-4-iodo-2-méthylindole-1-carboxylate de t-butyle (2b) a été obtenu à partir du composé de l'exemple lb. C15H161NO3 385 g.mo1-1 Poudre blanche Rendement : 98% Point de fusion : 109°C Rf : 0,43 (pentane/AcOEt : 90/10) RMN 1H (CDCI3L 1,67 (s, 9H, C(CH3)3) ; 2,91 (s, 3H, CH3) ; 6,97 (t, J 8,1 Hz, 1H, H6) ; 7,78 (d, J 8,1 Hz, 1H, H5) ; 8,14 (d, J 8,1 Hz, 1H, H7) ; 11,22 (s, 1H, CHO). RMN 13C (CDC13j 15,2 (CH3) ; 28,1 (C(CH3)3) ; 81,8 (C4) ; 86,2 (C(CH3)3) ; 115,0 (C7) ; 117,5 (C3) ; 125,3 (C6) ; 129,8 (C3a) ; 135,8 (C5) ; 136,3 (C7a) ; 146,1 (C2) ; 149,1 (NCO2-t-Bu) ; 187,7 (CHO). Infrarouqe (KBr) v (cm-1) : 3136 (m) ; 3054 (m) ; 1751 (vo=o ; F) ; 1665 (VCH=o ; F) ; 1254 (F) ; 1139 (F). SMHR ES+ : Calculée : 408,00727 pour C15H16INO3Na Trouvée : 408,00727 Exemple 3 Réaction de Stille : vinylation en 3-formyl-4-vinylindole-1-carboxylate de tert-butyle (3) 10 (3) Exemple 3-1 Sous atmosphère inerte d'azote, une solution de 3-formyl-4-iodoindole-1-carboxylate de tert-butyle de l'exemple 2a (2mmol), de triphénylephosphine (0,12mmol, 6% mmol), d'acétate de palladium (0,10mmol, 5% mmol) et de 15 chlorure de lithium (6mmol, 3éq.) dans 10m1 de THF a été agitée dans un bi-col de 50m1 muni d'un réfrigérant, par agitation magnétique à température ambiante pendant une dizaine de minutes. On a ensuite ajouté lentement 2,2mmol de tributyl(vinyl)étain. Le milieu réactionnel a été chauffé à reflux pendant une heure. 20 On a alors refroidi le mélange à température ambiante et le mélange a été filtré sur célite. 10 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium ont été ajoutés au filtrat et extraite par de l'éther diéthylique (3 x 10m1). La phase organique résultante a été lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium et séchée sur MgSO4. Après évaporation des 25 solvants sous pression réduite, le brut réactionnel a été purifié sur colonne de gel de silice et le solide blanc obtenu a été rincé avec 10 ml de pentane pour obtenir une poudre blanche. Exemple 3-2 On a obtenu le même composé, sans utiliser de chlorure de lithium, sous 30 atmosphère inerte d'azote, en chauffant à reflux pendant une nuit dans un bicol muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, une solution du composé de l'exemple 2a (1 éq.), de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (5% molaire) et de dérivés stannylés vinylique tributyl(vinyl)étain (1,1 éq.) dans le THF (10 mL pour 1 mmol d'aldéhyde). Après avoir refroidi à température ambiante, une solution saturée en chlorure de sodium est ensuite additionnée. La phase aqueuse est extraite en trois fois à l'éther. Les phases organiques résultantes sont séchées sur MgSO4. Après évaporation sous pression réduite des solvants, le brut réactionnel est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : pentane/AcOEt : 100/0 -* 95/5). Le solide obtenu est ensuite rincé avec le minimum de pentane. C16H17NO3 271 g.mol' Poudre blanche Rendement : 94% ; Point de fusion : 90°C Rf : 0,25 (pentane/AcOEt : 90/10) RMN 1H (CDCI3) : 1,70 (s, 9H, C(CH3)3) ; 5,42 (d, J 10,9 Hz, 1H, HB) ; 5,75 (d, J 17,3 Hz, 1H, Hc) ; 7,37 (t, J 7,9 Hz, 1H, H6) ; 7,54 (d, J 7,9 Hz, 1H, H5) ; 7,94 (dd, J 17,3 Hz, J 10,9 Hz, 1H, HA) ; 8,14 (d, J 7,9 Hz, 1H, H7) ; 8,27 (s, 1H, H2) ; 10,05 (s, 1H, CHO). RMN 13C C( DCU : 28,0 (C(CH3)3) ; 85,7 (C(CH3)3) ; 114,4 (C7) ; 115,6 (CH2=) ; 121,4 (C5) ; 123,0 (C3) ; 123,9 (C3a) ; 125,9 (C6) ; 133,0 (C4) ; 136,7 (CA) ; 137,0 (C7a) ; 138,6 (C2) ; 148,4 (NCO2-t-Bu) ; 184,9 (CHO). Infrarouge (KBr) v (cm-1) : 3127 (F) ; 3092 (m) ; 1753 (vc=o ; F) ; 1686 (vcH=o ; F) ; 1255 (F) ; 1152 (F) ; 996 (m) ; 908 (m). SMHR ES+ : Calculée : 294,11061 pour C16H17NO3Na Trouvée : 294,11092 Exemple 4 Réaction de Stille Exemple 4a-1 : allylation en 4-allyl-3-formylindole-1-carboxylate de tertbutyle (4a)30 (4a) Sous atmosphère inerte d'azote, une solution de 3-formyl-4-iodoindole-1-carboxylate de tert-butyle (2mmol) de l'exemple 2a, de triphénylephosphine (0,12mmol, 6% mmol), d'acétate de palladium (0,10mmol, 5% mmol) et de chlorure de lithium (6mmol, 3éq.) dans 10m1 de THF a été agitée dans un bicol de 50m1 muni d'un réfrigérant, par agitation magnétique à température ambiante pendant une dizaine de minutes. On a ensuite ajouté lentement 2,2mmol de tributyl(allyl)étain. Le milieu réactionnel a été chauffé à reflux pendant une heure. On a alors refroidi le mélange à température ambiante et le mélange a été filtré sur célite. 10 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium ont été ajoutés au filtrat et extraite par de l'éther diéthylique (3 x 10m1). La phase organique résultante a été lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium et séchée sur MgSO4. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le brut réactionnel a été purifié sur colonne de gel de silice et le solide blanc obtenu a été rincé avec 10 ml de pentane pour obtenir une poudre blanche. 4-allyl-3-formylindole-1-carboxylate de tert-butyle C17H19NO3 ; 285 g.mol-' ; Poudre blanche ; Point de fusion : 91 °C 30 Rf : 0,30 (pentane/AcOEt : 90/10) Rendement 87%. RMN 1H (CDCI3.L 1,70 (s, 9H, C(CH3)3) ; 4,01 (d, J 6,0 Hz, 2H, -CH2-) ; 4,91 (dd, J 17,1 Hz, J 1,7 Hz, 1H, Hc) ; 5,04 (dd, J 10,2 Hz, J 1,7 Hz, 1H, HB) ; 6,06 (ddt, J 17,1 Hz, J 10,2 Hz, J 6,0 Hz, 1H, HA) ; 7,19 (d, J 8,0 Hz, 1H, H5) ; 7,36 (t, J 8,0 Hz, 1H, H6) ; 8,13 (d, J 8,0Hz, 1H, H7) ; 8,30 (s, 1H, H2) ; 10,08 (s, 1H, CHO). CHO 7 15 (4a-2) RMN 13C (CDCI3.) 28,1 (C(CH3)3) ; 39,4 (-CH2-) ; 85,6 (C(CH3)3) ; 113,4 (C7) ; 115,6 (CH2=) ; 122,8 (C3) ; 125,1 (C3a) ; 125,8 (C5) ; 126,0 (C6) ; 134,3 (C4) ; 137,0 (C7a) ; 137,3 (C2) ; 137,5 (CA) ; 148,6 (NCO2-t Bu) ; 185,4 20 (CHO). Infrarouge (KBr) v (cm-1) : 3115 (m) ; 3075 (m) ; 1741 (vc=o ; F) ; 1686 (vcH=o ; F) ; 1640 (m) ; 1255 (F) ; 1149 (F) ; 1010 (m) ; 918 (F). SMHR ES+: Calculée : 308,12626 pour C17H19NO3Na Trouvée : 308,12584 Exemple 4a-2 25 Dans un mode de réalisation différent, sans chlorure de lithium, on a obtenu le même composé en chauffant à reflux pendant une nuit, sous atmosphère inerte d'azote, dans un bicol muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, une solution de 3-formyl-4-iodoindole-1-carboxylate de tert-butyle (1 éq.), de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (5% molaire) 30 et de allyltributyétain (1,1 éq.) dans le THF (10 mL pour 1 mmol d'aldéhyde). Après avoir refroidi à température ambiante, une solution saturée en chlorure de sodium a été ensuite additionnée. La phase aqueuse a été extraite en trois fois à l'éther. Les phases organiques résultantes ont été séchées sur MgSO4. Après évaporation sous pression réduite des solvants, le brut réactionnel a été purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : pentane/AcOEt : 100/0 -* 95/5). Le solide obtenu a ensuite été rincé avec le minimum de pentane. Exemple 4b 4-allyl-3-formyl-2-méthylindole-1-carboxylate de tert-butyle (4b) Dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 4a-2, on a réalisé la réaction de couplage sur le 3-formyl-4-iodo-2-méthylindole-1-carboxylate de t-butyle de l'exemple 2b, et le composé du titre a été obtenu avec un rendement de 80%. C18H21 NO3 299 g.mol-1 Poudre blanche ; Point de fusion : 168°C Rf : 0,30 (pentane/AcOEt : 90/10) RMN 1 H (CDCI3L 1,71 (s, 9H, C(CH3)3) ; 2,94 (s, 3H, CH3) ; 3,86 (d, J 5,4 Hz, 2H, -CH2-) 4,87 (dd, J 17,2 Hz, J 1,7 Hz, 1H, Hc) ; 5,07 (dd, J 10,2 Hz, J 1,7 Hz, 1H, HB) ; 6,06 (ddt, J 17,2 Hz, J 10,2 Hz, J 5,4 Hz, 1H, HA) ; 7,14 (d, J 7,9 Hz, 1H, H5) ; 7,27 (t, J7,9 Hz, 1H, H6) ; 8,01 (d, J7,9 Hz, 1H, H7) ; 10,42 (s, 1H, CHO). RMN 13C (CDCI3,L 15,3 (CH3) ; 28,6 (C(CH3)3) ; 40,0 (-CH2-) ; 86,1 (-C(CH3)3) ; 113,7 (C7) ; 116,6 (CH2=) ; 119,5 (C3) ; 125,0 (C6) ; 125,8 (C3a) ; 126,5 (C5) ; 132,4 (C4) ; 136,6 (C7a) ; 137,3 (CA) ; 147,3 (C2) ; 150,1 (NCO2-t-Bu) ; 188,6 (CHO). Infrarouge (KBr) v (cm-1) : 3075 (m) ; 3011 (m) ; 1751 (vo=o ; F) ; 1665 (VCH=o ; F) ; 1272 (F) ; 1142 (F) ; 1004 (f) ; 927 (m). SM ESI m/z (int. rel.) : 300,0 ([MH]+, 70) ; 251,7 (61) ; 200,4 (56) ; 176,6 (31) ; 143,3 (47) ; 122,8 (100). Exemple 5a Réaction de Shonogashira 3-formyl-4-((triméthylsilyl)éthynyl)indole-1-carboxylate de tert-butyle (5a) 10 (5a) Sous atmosphère inerte d'azote, dans un bicol de 50 mL muni d'un 15 agitateur magnétique, un mélange de 3-formyl-4-iodoindole-1-carboxylate de tert-butyle (2 mmol), de dichloro-bis(triphénylphosphine)palladium (0,10 mmol, 5% molaire), de iodure de cuivre (0,2 mmol, 10% molaire) et de triméthylsilylacétylène (2,4 mmol, 1,2 éq.) dans le THF (20 mL) est agité à 0°C pendant une dizaine de minutes. La triéthylamine (6 mmol, 3 éq.) est 20 ensuite additionnée lentement. Le milieu réactionnel passe de la coloration jaune à orange. Après la fin de cette addition, le milieu réactionnel est laissé à 0°C pendant quelques minutes puis ramené à température ambiante. Après deux heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est passé de la couleur orange à noir. Une solution saturée de 25 chlorure d'ammonium (20 mL) est ensuite additionnée au milieu. La phase aqueuse est extraite à l'éther (3 x 20mL). Les phases organiques résultantes sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur MgSO4. Après évaporation sous pression réduite des solvants, le brut réactionnel est purifié sur une courte colonne de gel de silice 30 (éluant : pentane/Et2O : 100/0 -* 90/10). 3-formyl-4-((triméthylsilyl)éthynyl)indole-1-carboxylate de tert-butyle C19H23NO3Si ; 341 g.mol-1 ; Poudre blanche ; Point de fusion : 136°C Rf : 0,25 (pentane/Et2O : 80/20) Rendement : 96% RMN 1H (CDCI3.L 0,30 (s, 9H, Si(CH3)3) ; 1,68 (s, 9H, C(CH3)3) ; 7,32 (t, J 8,0 Hz, 1H, H6) ; 7,50 (dd, J 8,0 Hz, J 1,0Hz, 1H, H5) ; 8,26 (dd, J 8,0 Hz, J 1,0 Hz, 1H, H7) ; 8,36 (s, 1H, H2) ; 10,99 (s, 1H, CHO). RMN 13C (CDCI3j -0,3 (Si(CH3)3) ; 28,0 (C(CH3)3) ; 85,8 (C(CH3)3) ; 99,4 (C2') ; 104,3 (C1) ; 114,6 (C4) ; 116,3 (C7) ; 121,4 (C3) ; 124,9 (C6) ; 127,7 (C3a) ; 129,3 (C5) ; 130,8 (C2) ; 136,0 (C7a) ; 148,6 (NCO2-t-Bu) ; 187,6 (CHO). Infrarouge (KBr) v (cm-1) : 2151 (vc=c ; F) ; 1749 (vc=o ; F) ; 1676 (VCH=o ; F) ; 1252 (F) ; 1149 (F) ; 859 (vsiMe ; F). SMHR ES+ : Calculée : 364,13449 pour C19H23NO3NaSi ; Trouvée : 364,13352 Exemple 5b Le composé de l'exemple 5a a subi une réaction de désilylation en présence de tétrabutylammonium (TBAF), (1M de TBAF dans le THF, 2 éq., THF à température ambiante, pendant 1h), et l'alcyne vrai correspondant est isolé avec un rendement de 72% (5b) 25 30 (5b) Exemple 5c 3-formyl-2-méthyl-4-((triméthylsilyl)éthynyl)indole-1-carboxylate de tertbutyle (5c) Sous atmosphère inerte d'azote, dans un bicol de 25 mL muni d'un agitateur magnétique, une solution de 3-formyl-4-iodo-2-méthylindole-1-carboxylate de t-butyle (2b) (1 mmol), de tétrakis(triphénylphosphine)-palladium (0,05 mmol, 5% molaire), de iodure de cuivre (0,1 mmol, 10% molaire) et triméthylsilylacétylène (1,2 mmol, 1,2 éq.) dans le THF (10 mL) est agitée à 0°C pendant une dizaine de minutes. La triéthylamine (3 mmol, 3 éq.) est ensuite additionnée lentement. Le milieu réactionnel passe de la coloration jaune à orange. Après la fin de cette addition, le milieu réactionnel est laissé à 0°C pendant quelques minutes puis ramené à température ambiante. Après deux heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est passé de la couleur orange à noir. Une solution saturée de chlorure d'ammonium (20 mL) est ensuite additionnée au milieu à température ambiante. La phase aqueuse est extraite à l'éther (3 x 20 mL). Les phases organiques résultantes sont lavées par une solution saturée en chlorure de sodium et séchées sur MgSO4. Après évaporation sous pression réduite des solvants, le brut réactionnel est purifié sur une courte colonne de gel de silice (éluant : pentane/Et2O : 100/090/10). C20H25NO3Si ; 355 g.mol-' Le produit a été obtenu sous forme d'une poudre blanche, avec un rendement de 96%, point de fusion : 122°C 30 -Si Rf : 0,40 (pentane/Et2O : 80/20) 15 RMN 1 H (CDCI3L 0,29 (s, 9H, Si(CH3)3) ; 1,70 (s, 9H, C(CH3)3) ; 3,00 (s, 3H, CH3) ; 7,24 (dd, J 8,4 Hz, J 7,6 Hz, 1H, H6) ; 7,46 (dd, J 7,6 Hz, J 1,0 Hz, 1H, H5) ; 8,11 (dd, J8,4 Hz, J1,0 Hz, 1H, H7) ; 11,25 (s, 1H, CHO). RMN 13C (CDCI3,L -0,3 (Si(ÇH3)3) ; 15,3 (CH3) ; 28,1 (C(CH3)3) ; 85,9 (C(CH3)3) ; 99,3 (C2') ; 104,7 (C1) ; 113,2 (C4) ; 116,0 (C7) ; 118,3 (C3) ; 20 123,8 (C6) ; 127,6 (C3a) ; 129,4 (C5) ; 135,6 (C7a) ; 145,7 (C2) ; 149,6 (NCO2-t-Bu) ; 189,5 (CHO). Infrarouqe (KBr) v (cm-1) : 2150 (vc=c ; F) ; 1746 (vc=o ; F) ; 1676 (VCH=o ; F) ; 1244 (F) ; 1142 (F) ; 854 (vsiMe ; F). SMHR ES+ : Calculée : 378,15014 pour C20H25NO3NaSi ; Trouvée : 25 378,15073 Exemple 6a : Cycloaddition : 9-méthyl-6,6a,7,8,9a-pentahydro-9-aza-indéno[4,5,6-cdl indole-2,8-dicarboxylate de 2-t-butyle-8-méthyle (6a) 38 30 Conditions thermiques (A): Dans un bicol de 25 mL surmonté d'un Dean Stark et muni d'un agitateur magnétique, une solution de 4-allyl-3-formylindole-1-carboxylate de tert- 15 butyle (1 mmol), de sarcosinate de méthyle (2 mmol, 2 éq.) dans le toluène (10 mL) est chauffée à reflux pendant 24h. Le toluène est ensuite évaporé sous pression réduite. Le brut obtenu est ensuite purifié sur gel de silice. Micro-ondes (MW): 20 Dans un tube en pyrex de 10 mL, une solution de 4-allyl-3-formylindole-1-carboxylate de tert-butyle (1 mmol), de sarcosinate de méthyle (2 mmol, 2 éq.) dans le toluène (0,5 mL) est soumise aux micro-ondes à une température finale de 110°C, pour une puissance finale de 100W. Le toluène est évaporé sous pression réduite. Le brut obtenu est ensuite 25 purifié sur gel de silice. 9-méthyl-6,6a,7,8,9a-pentahydro-9-aza-indéno[4,5,6-cd] indole-2,8-dicarboxylate de 2-t-butyle-8-méthyle de formule C21H26N2O4 ; 370 g.mol-l. Rendements : (A) : 95% (rapport diastéréiosomérique, M/m : 73/27) et (MW) : 99% (rapport diastéréiosomérique, M/m : 70/30). Le rendement 30 global à partir de l'indole-3-carboxaldéhyde a été de 77% (A) ou 80% (MW). Premier diastéréoisomère (Majoritaire, M) : Liquide jaunâtre Rf : 0,15 (pentane/AcOEt : 80/20) Rendements : (A) : 69% ; (MW) : 69% RMN 1H (CDCI3) 1,68 (s, 9H, C(CH3)3) ; 1,87-2,02 (m, 1H, H7) ; 2,13- 2,25 (m, 1H, H7) ; 2,63 (s, 3H, NCH3) ; 2,81-2,91 (m, 2H, H6, H6a) ; 3,07 (dd, J 18,2 Hz, J 7,4 Hz, 1H, H6) ; 3,53 (dd, J 9,8 Hz, J4,9 Hz, 1H, H$) ; 3,74 (s, 3H, OCH3) ; 4,35 (d, J4,3 Hz, 1H, H9a) ; 6,98 (d, J 8,0 Hz, 1H, H5) ; 7,24 (t, J8,0 Hz, 1H, H4) ; 7,53 (s, 1H, H1) ; 7,76 (d, J8,0 Hz, 1H, H3). RMN 13C (CDCI3. 28,2 (C(CH3)3) ; 30,2 (C6) ; 34,2 (C7) ; 36,2 (NCH3) ; 38,0 (C6a) ; 51,6 (OCH3) ; 58,9 (C9a) ; 63,7 (CO ; 83,6 (C(CH3)3) ; 112,6 (03) 115,1 (C9b) ; 120,4 (C5) ; 121,7 (C1) ; 125,1 (C4) ; 128,7 (C9c) ; 129,4 (05a) 133,0 (C2a) ; 150,2 (NCO2-t-Bu) ; 174,8 (CO2Me). Infrarouge (NaCI) v (cm-1) : 3019 (m) ; 2980 (m) ; 2951 (m) ; 1735 (vc=o ; F) 1718 (vc=o ; F) ; 1439 (m) ; 1370 (F) ; 1301 (F) ; 1281 (m) ; 1256 (F) ; 1216 (F) ; 1149 (F) ; 1120 (m) ; 755 (F) ; 667 (f). Deuxième diastéréoisomère (minoritaire, m) : Liquide jaunâtre Rf : 0,11 (pentane/AcOEt : 80/20) Rendements :_(A) : 26% ; (MW) : 30% RMN 1H (CDCI3) 1,66 (s, 9H, C(CH3)3) ; 1,85-1,96 (m, 1H, H7) ; 2,17-2,32 (m, 1 H, H6a) ; 2,43-2,55 (m, 1 H, H7) ; 2,73 (s, 3H, NCH3) ; 2,87 (dd, J 15,7 Hz, J 12,0 Hz, 1H, H6) ; 3,13 (dd, J 15,7 Hz, J3,9 Hz, 1H, H6) ; 3,76 (s, 3H, OCH3) ; 3,99 (dd, J8,7 Hz, J2,0 Hz, 1H, H9a) ; 4,02 (dd, J8,4 Hz, J6,5 Hz, 1H, H$) ; 7,00 (d, J 8,0 Hz, 1H, H5) ; 7,24 (t, J 8,0 Hz, 1H, H4) ; 7,45 (s, 1H, H1) ; 7,76 (d, J8,0 Hz, 1H, H3). RMN 13C (CDCI3.28,2 (C(CH3)3) ; 32,5 (C6) ; 33,6 (C7) ; 37,3 (NCH3) ; 43,7 (C6a) ; 51,7 (OCH3) ; 64,0 (C9a) ; 65,7 (CO ; 83,4 (C(CH3)3) ; 112,9 (03) 117,3 (C1) ; 119,4 (09b) ; 120,5 (C5) ; 125,2 (C4) ; 130,2 (C9c) ; 132,0 (05a) 133,6 (C2a) ; 150,2 (NCO2-t-Bu) ; 174,6 (CO2Me). Infrarouqe (NaCl) v (cm-') : 3016 (m) ; 2980 (m) ; 1740 (vc=o ; F) ; 1702 (vc=o ; F) ; 1458 (m) ; 1440 (m) ; 1370 (F) ; 1240 (m) ; 1216 (F) ; 1153 (F) ; 755 (F) ; 666 (f). Exemple 6b 9-benzyl-6,6a,7,8,9a-pentahydro-9-aza-indénof4,5,6-cdlindole-2, 8-dicarboxylate de 2-t-butyle-8-éthyle (6b) 15 (6b) 20 Dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 6a en utilisant l'aaminoester benzylglycinate d'éthyle C6H6-CH2-NH-CO2C2H5 (2 eq.), on a obtenu, à reflux de toluène, à chaud (A) ou aux microondes (MV) le composé du titre : C28H32N2O4 ; 460 g.mol-' ; Huile jaunâtre, avec des 25 rendements de (A) : 75% et (MW) : 90%. Le rendement global à partir de l'indole-3-carboxaldéhyde a été de 61 % (A) ou 73% (MW). Rf : 0,40 (pentane/Et2O : 90/10) RMN 1H (CDC13L 1,18 (t, J7,1 Hz, 3H, HA) ; 1,68 (s, 9H, C(CH3)3) ; 1,95-2,08 (m, 1H, H7) ; 2,10-2,20 (m, 1H, H7) ; 2,71-2,84 (m, 1H, H6a) ; 2,90-3,00 30 (m, 2H, H6) ; 3,62 (dd, J 9,3 Hz, J 5,1 Hz, 1H, H8) ; 3,96 (d, J13,6 Hz, 1H, Hc) ; 4,05 (q, J 7,1 Hz, 2H, HB) ; 4,19 (d, J 13,6Hz, 1H, Hc) ; 4,48 (d, J4,7 Hz, 1H, H9a) ; 7,00 (d, J 7,2 Hz, 1H, H5) ; 7,15-7,30 (m, 6H, H4, C6H5) ; 7,53 (s, 1H, HI) ; 7,77 (d, J7,2 Hz, 1H, H3). RMN 13C (CDCI3jj 14,2 (CA) ; 28,3 (C(CH3)3) ; 30,6 (C6) ; 34,5 (C7) ; 38,2 (C6a) ; 52,3 (Cc) ; 57,0 (C9a) ; 60,3 (CB) ; 60,8 (CO ; 83,6 (C(CH3)3) ; 112,6 (C3) ; 116,1 (C9b) ; 120,2 (C5) ; 122,3 (CI) ; 125,7 126,9 128,2 128,5 (C4 + Co + Cm + Cp) ; 130,1 (C9a) ; 133,1 133,2 (Cq + C5a) ; 139,3 (C3a) ; 150,1 (NCO2-t-Bu) ; 174,8 (CO2Et). Infrarouge (NaCI) v (cm-') : 3020 (F) ; 2980 (f) ; 1725 (vc=o ; m) ; 1440 (m) ; 1394 (m) ; 1371 (m) ; 1346 (m) ; 1215 (F) ; 1152 (f) ; 1130 (f) ; 756 (F) ; 669 (F). Exemple 6c 6a,9,10,11 a-tétrahydro-6H-indolof4,3-fglpyrrolof1,2-alindole-2,7adicarboxylate de 2-t-butyle-7a-méthyle (6c) Dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 6a en utilisant l'aaminoester C4NH8-CO2-Me L-prolinate de méthyle (2 eq.), on a obtenu, à reflux de toluène, à chaud (A) ou aux microondes (MW) le composé du 30 titre a été obtenu : C23H28N2O4 396 g.mol-1 sous forme d'une huile jaunâtre. Rendements : (A) : 97% (MW) : 98%. Mélange diastéréoisomères : Majoritaire/minoritaire, M/m : 60/40. Le rendement global à partir de l'indole-3-carboxaldéhyde a été de 78% (A) ou 79% (MW). Rf : 0,42 (pentane/AcOEt : 1/1) RMN 1H (CDCI3jj 1,50-3,40 (m, 40H, C(CH3)3, H6, H6a, H7, H8, H9, H10, diastéréoisomères M et m) ; 3,78 (s, 6H, OCH3, diastéréoisomères M et m) ; 4,08 (d, J 10,0 Hz, 1H, H11a, diastéréoisomère M) ; 4,59 (d, J 4,9 Hz, 1H, H11a, diastéréoisomère m) ; 7,01 (d, J 7,8 Hz, 2H, H5, diastéréoisomères M et m) ; 7,24 (t, J 7,8 Hz, 2H, H4, diastéréoisomères M et m) ; 7,49 (s, 1H, H1, diastéréoisomère M) ; 7,69 (s, 1H, H1, diastéréoisomère m) ; 7,75-7,90 (m, 2H, H3, diastéréoisomères M et m). RMN 13C (CDCl3jj 25,9 26,7 31,5 31,6 37,6 38,5 42,1 42,2 51,2 51,6 (06, 07, 08, 09, C1o, diastéréoisomères M et m) ; 28,2 (C(CH3)3, diastéréoisomères M et m) ; 39,7 41,1 (C6a, diastéréoisomères M et m) ; 52,5 52,6 (OCH3, diastéréoisomères M et m) ; 57,3 (C11a, diastéréoisomère M) ; 64,5 (C11a, diastéréoisomère m) ; 76,1 (07a, diastéréoisomères M et m) ; 83,4 83,6 (C(CH3)3, diastéréoisomères M et m) ; 112,8 113,0 (03, diastéréoisomères M et m) ; 115,4 (C11b, diastéréoisomères M et m) ; 117,7 (Clic, diastéréoisomères M et m) ; 118,5 (C1, diastéréoisomère M) ; 120,3 120,5 (C5, diastéréoisomères M et m) ; 122,6 (C1, diastéréoisomère m) ; 125,0 125,2 (04, diastéréoisomères M et m) ; 129,2 129,9 130,3 131,6 (02a, 05a, diastéréoisomères M et m) ; 150,0 (NCO2-t-Bu, diastéréoisomères M et m) ; 177,1 177,6 (CO2Me, diastéréoisomères M et m). Infrarouge (NaCI) v (cm-1) : 3020 (m) ; 2980 (m) ; 2952 (f) ; 1727 (vc=o ; F) ; 1439 (F) ; 1386 (F) ; 1371 (F) ; 1297 (F) ; 1281 (F) ; 1215 (F) ; 1152 (m) ; 1132 (f) ; 756 (F) ; 669 (m). Exemple 6d 1,9-méthyl-6,6a,7,8,9a-pentahydro-9-aza-indénof4,5,6-cdlindole-2, 8-dicarboxylate de 2-t-butyle-8-méthyle (6d) 10 (6d) 15 De la même façon qu'à l'exemple 6a, en utilisant le sarcosinate, on a obtenu, à reflux de toluène, à chaud (A) ou aux microondes (MW) le composé du titre : C22H28N2O4 384 g.mol-' avec les rendements suivants : (A) : 84% (rapport 20 diastéréiosomère : 95/5) ; (MW) : 97% (rapport diastéréiosomère : 95/5). Le rendement global à partir du 2-méthylindole-3-carboxaldéhyde a été de 78% (A) ou 79% (MW). Premier diastéréoisomère (Majoritaire, M) : Huile incolore ; Rendements : (A) : 80% (MW) : 92% 25 Rf : 0,44 (pentane/Et2O : 80/20) RMN 1H (CDCI3L 1,68 (s, 9H, C(CH3)3) ; 2,07-2,16 (m, 1H, H7) ; 2,30-2,49 (m, 5H, NCH3, H6a, H7) ; 2,62 (s, 3H, CH3) ; 2,83 (d, J 8,2 Hz, 2H, H6) ; 3,76 (s, 3H, OCH3) ; 4,03 (dd, J 8,5 Hz, J 5,6 Hz, 1H, H6) ; 4,21 (d, J 4,1 Hz, 1H, H9a) ; 6,94 (d, J 8,0 Hz, 1H, H5) ; 7,14 (t, J 8,0 Hz, 1H, H4) ; 7,74 (d, 30 J8,0 Hz, 1H, H3). RMN 13C (CDCI3jj 14,6 (CH3) ; 28,3 (C(CH3)3) ; 31,9 (C6) ; 34,5 (NCH3) 34,8 (C7) ; 38,4 (C6a) ; 51,3 (OCH3) ; 57,1 (C9a) ; 63,2 (CO ; 83,4 (C(CH3)3) ; 113,1 (C3) ; 114,4 (C9b) ; 119,9 (C5) ; 123,9 (C4) ; 127,4 (C9c) ; 129,6 (C5a) 134,1 (C1) ; 134,5 (C2a) ; 151,1 (NCO2-t-Bu) ; 175,1 (CO2Me). Infrarouqe (NaCl) v (cm-1) : 3021 (m) ; 2980 (m) ; 2950 (m) ; 1728 (vc=o ; F) ; 1454 (F) ; 1370 (F) ; 1328 (F) ; 1215 (F) ; 1145 (F) ; 1102 (m) ; 756 (F) 668 (m). Deuxième diastéréoisomère (minoritaire, m) : Huile incolore Rendements : (A) : 4% (MW) : 5% Rf : 0,16 (pentane/Et2O : 80/20) RMN 1H (CDCl3jj 1,66-1,80 (m, 10H, H7, C(CH3)3) ; 2,30-2,56 (m, 5H, H7, NCH3, H6a) ; 2,67-2,80 (m, 4H, CH3, H6) ; 3,22 (dd, J 15,6 Hz, J 3,9 Hz, 1H, H6) ; 3,69 (dd, J 8,80 Hz, J 6,3 Hz, 1H, H$) ; 3,76 (s, 3H, OCH3) ; 3,95 (d, J 10,8 Hz, 1H, H9a) ; 6,97 (d, J 8,0 Hz, 1H, H5) ; 7,15 (t, J 8,0 Hz, 1H, H4) 7,78 (d, J8,0 Hz, 1H, H3). RMN 13C (CDCl3,L 16,1 (CH3) ; 28,4 (C(CH3)3) ; 32,0 (C6) ; 33,0 (C7) ; 39,3 (NCH3) ; 39,6 (C6a) ; 52,1 (OCH3) ; 64,7 (C9a) ; 68,5 (CO ; 83,4 (C(CH3)3) ; 113,4 (C3) ; 115,4 (C9b) ; 120,4 (C5) ; 124,0 (C4) ; 129,2 (C9c) ; 130,5 (Csa) 130,6 (C1) ; 135,0 (C2a) ; 151,0 (NCO2-t-Bu) ; 175,1 (CO2Me). Infrarouqe (NaCl) v (cm-1) : 2980 (m) ; 2929 (f) ; 1734 (vc=o ; F) ; 1446 (F) 1370 (F) ; 1327 (F) ; 1214 (m) ; 1146 (F) ; 1098 (m) ; 755 (F) ; 668 (f). Exemple 6e 1-métyl-6a,9,10,11 a-tétrahydro-6H-indolo[4,3-fgl pyrrolo[1,2-al indole-2,7adicarboxylate de 2-t-butyle-7a-méthyle (6e) Dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 6c en utilisant le L-prolinate de méthyle (2 eq.) et le composé de l'exemple 4b, on a obtenu, à reflux de toluène, à chaud (A) ou aux microondes (MW), le composé du titre C24H30N2O4 (410 g/mol) sous forme d'une huile jaunâtre avec des rendements de 90%(È) et 95% (MW), ce qui correspond à un rendement global à partir du 2-méthylindole-3-carboxaldéhyde de 78% (A) ou 79% (MW). Mélanqe diastéréoisomères : Majoritaire/minoritaire, M/m : 83/17 Rf : 0,50 (pentane/AcOEt : 1/1) 15 RMN 1H (CDCI3jj 1,50-3,20 (m, 46H, C(CH3)3, CH3, H6, H6a, H7, H8, H9, H1o, diastéréoisomères M et m) ; 3,78 (s, 6H, OCH3, diastéréoisomères M et m) ; 4,00 (dd, J 11,5 Hz, J 2,0 Hz, 1H, HI la, diastéréoisomère m) ; 4,47 (d, J 5,2 Hz, 1H, H11a, diastéréoisomère M) ; 6,96 (d, J 8,0 Hz, 2H, H5, 20 diastéréoisomères M et m) ; 7,17 (t, J 8,0 Hz, 2H, H4, diastéréoisomères M et m) ; 7,79 (d, J8,0 Hz, 2H, H3). RMN 13C (CDCI3. 14,7 14,9 (CH3, diastéréoisomères M et m) ; 25,8 26,4 31,4 32,5 37,8 38,5 42,8 43,1 50,5 52,2 (06, 07, 08, 09, 010, diastéréoisomères M et m) ; 28,2 28,3 (C(CH3)3, diastéréoisomères M et 25 m) ; 40,1 41,1 (06a, diastéréoisomères M et m) ; 52,4 (OCH3, diastéréoisomères M et m) ; 57,5 (C11a, diastéréoisomère M) ; 64,5 (C11a, diastéréoisomère m) ; 71,9 (07a, diastéréoisomères M et m) ; 83,6 84,7 (C(CH3)3, diastéréoisomères M et m) ; 113,3 113,4 (03, diastéréoisomères M et m) ; 114,0 (C11b, diastéréoisomères M et m) ; 120,1 120,4 (C5, 30 diastéréoisomères M et m) ; 123,7 123,9 (04, diastéréoisomères M et m) ; 124,9 126,6 128,6 130,5 133,8 134,0 134,5 136,8 (C1, 02a, 05a, C11c, diastéréoisomères M et m) ; 150,0 (NCO2-t-Bu, diastéréoisomères M et m) ; 174,0 (CO2Me, diastéréoisomères M et m). Infrarouge (NaCl) v (cm-') : 3020 (m) ; 2980 (m) ; 1729 (vc=o ; F) ; 1442 (m) ; 1385 (m) ; 1374 (F) ; 1296 (F) ; 1281 (F) ; 1213 (F) ; 1151 (m) ; 1132 (m) ; 5 755 (F) ; 670 (F). Exemple 7a : Cycloaddition 6-(triméthylsilyl)-8-méthylpentalénof 1,2,3-cdlindole-2,7-dicarboxylate de 24-butyle-7-méthyle (7a) 20 Dans un bicol de 25 mL surmonté d'un Dean Stark et muni d'un agitateur magnétique, une solution de 3-formyl-4-((triméthylsilyl)éthynyl)indole-1-carboxylate de tert-butyle (1 mmol), de sarcosinate de méthyle (3 mmol, 3 éq.), de soufre (une petite spatulé) dans le toluène (10 mL) est chauffée à 25 reflux de toluène pendant 36h. Le toluène est ensuite évaporé sous pression réduite. Le brut obtenu est ensuite purifié sur gel de silice. 6-(triméthylsilyl)-8-méthylpentaléno[1,2,3-cd]indole-2,7-dicarboxylate de 24-butyle-7-méthyle C23H28N2O4Si ; 424 g.mol-' ; Poudre blanche ; Point de fusion : 116°C 30 Rf : 0,15 (pentane/AcOEt : 95/5) Rendement : 38% 10 15 (7a) RMN 1H (CDCI3.L 0,34 (s, 9H, Si(CH3)3) ; 1,64 (s, 9H, C(CH3)3) ; 3,90 (s, 3H, NCH3) ; 4,03 (s, 3H, OCH3) ; 7,14 (s, 1H, HI) ; 7,21 (dd, J8,2 Hz, J7,7 Hz, 1H, H4) ; 7,32 (dd, J 7,7 Hz, J 1,0 Hz, 1H, H5) ; 7,98 (dd, J 8,2 Hz, J 1,0 Hz, 1H, H3). RMN 13C (CDCI3L_0,3 (Si(CH3)3) ; 28,2 (C(CH3)3) ; 38,2 (NCH3) ; 51,4 (OCH3) ; 86,1 (C(CH3)3) ; 97,8, 104,0, 107,9, 114,8, 116,0, 125,7, 134,6, 143,1 (C2a, C5a, C5b, C6, C7, C8a, C8b, C8c) ; 116,4 (03) ; 117,4 (Cl ); 124,7 (C4) ; 126,3 (C5) ; 150,4 (NCO2-t-Bu) ; 162,2 (CO2CH3). Infrarouqe (KBr) v (cm-1) : 1721 (vc=o ; F) ; 1710 (vc=o ; F) ; 1364 (VNMe ; F) ; 1314 (m) ; 1250 (F) ; 1158 (F) ; 1101 (F) ; 842 (vsjMe ; F). SM IE m/z (int. rel.) : 425 ([MH]+, 18) ; 370 (24) ; 369 (100) ; 337 (55) ; 325 (19) ; 143,1 (27) ; 122 (65). Exemple 7b 6-(triméthylsilyl)-8-benzylpentaléno[1,2,3-cdlindole-2,7-dicarboxylate de 2-t- butyle-7-éthyle (7b) Le composé du titre a été obtenu avec le même aldéhyde qu'à l'exemple 7a, en présence de trois équivalents de N-benzylglycinate d'éthyle, en 30 chauffantà reflux de toluène pendant 24h C30H34N2O4Si ; 514 g.mol-' sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 87% Rf : 0,18 (pentane/Et2O : 90/10) Point de fusion : 129°C RMN 1H (CDCI3. 0,26 (s, 9H, Si(CH3)3) ; 1,24 (t, J 7,1 Hz, 3H, HA) ; 1,64 (s, 9H, C(CH3)3) ; 4,27 (q, J7,1 Hz, 2H, HB) ; 5,56 (s, 2H, N-CH2-Ph) ; 7,15- 7,35 (m, 8H, Ho, Hm, Hp, H1, H4, H5) ; 7,98 (d, J8,2 Hz,1 H, H3). RMN 13C (CDCI3.L 0,1 (Si(CH3)3) ; 14,3 (CA) ; 28,2 (C(CH3)3) ; 53,5 (NCH2-Ph) ; 60,4 (CB) ; 83,4 (C(CH3)3) ; 97,8 103,8 107,9 114,7 116,2 125,6 133,7 142,9 (C2a, C5a, C5b, C6, C7, C8a, C8b, Cgc) ; 115,9 124,6 126,1 127,3 127,7 128,7 (C1, C4, C5, Co, Cm, Cp) ; 116,4 (C3) ; 137,7 (Co) ; 150,1 (NCO2- t-Bu) ; 161,8 (CO2Et). Infrarouge (KBr) v (cm-1) : 2973 (m) ; 2143 (m) ; 1731 (vc=o ; F) ; 1715 (vc=o ; F) ; 1434 (F) ; 1394 (m) ; 1366 (m) ; 1336 (F) ; 1315 (F) ; 1265 (F) ; 1156 (F) ; 1102 (m) ; 842 (vsiMe ; F). SMHR ES+ : Calculée : 537,21856 pour C30H34N2O4NaSi ; Trouvée : 537,2188920 Références (1) Ozlü et al. Tetrahedron 1994, Vol. 50, N°7, pp.2183-2206 (2) Lee et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42 1635-1638 (3) Mahmood et al. Tetrahedron 60 2004, 5105-5110 (4) Galambos et al. Liebigs Ann./Recueil 1997, 1969-1978 (5) Hollins et al. J. Heterocyclic Chem., 1979, 16 (5), 993-996 (6) Somei et al. Heterocycles, 1984, 22 (4), 797-801 (7) Davies et al. J. Org.Chem., 2005, 70 (15), 5840-5851 15 20 25 30 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'analogues structurels des alcaloïdes ergoline tétra-, penta- ou poly-cycliques, caractérisé en ce qu'il comporte au moins les étapes de a) couplage d'un analogue indolique N-protégé 4-iodé, 3-formylé avec un promoteur de fonction insaturée dipolarophile ou de radicaux vinyle, allyle ou éthynyle, pour obtenir l'analogue indolique correspondant N-protégé possédant à la fois une fonction formyle en position 3 et, en position 4, une fonction insaturée dipolarophile ou un groupe vinyle, allyle ou éthynyle; et b) cycloaddition [3 + 2] intramoléculaire en présence d'un composé a-fonctionnalisé, notamment un a-aminoester et récupération desdits alcaloïdes ergoline tétra-, penta- ou polycycliques. 2. Procédé de préparation d'analogues structurels des alcaloïdes du type ergoline tétra-, penta- ou polycycliques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte au moins les étapes de (a) couplage d'un analogue indolique N-protégé 3-formylé 4-iodé avec un promoteur de radicaux vinyle, allyle ou éthynyle pour obtenir l'analogue indolique correspondant N-protégé 3-formylé et portant un groupe vinyle, allyle ou éthynyle en position 4; (b) cycloaddition [3 + 2] intramoléculaire en présence d'un composé a-fonctionnalisé, notamment un a-aminoester et récupération desdits alcaloïdes ergoline tétra-, penta- ou polycycliques. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le groupe N-protecteur est tert-butyle, tert-butyloxycarbonyle (Boc) ou tosyle. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le promoteur de radicaux vinyle, allyle ou éthynyle est un dérivé organostannique de 52 formule (n-Bu)3-Sn-(CH2)n,-CH=CH2 où m est 0, 1, 2 ou 3 ou triméthylsilyleacétylène. 5. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'a- 5 aminoester a pour formule Za-NH-CH2-(CO)-O-Zb dans laquelle Za représente H, C1-C20-alkyle, C6-C20-aryle, ou acyle et Zb représente H ; C1-C20-alkyle; C6-C20-aryle ; -CO-R10 ou -CO-OR10 où R10 représente H ou C1-C60-alkyle; nitrile ; phosphate ; C6-C20-aryle ou -hétéroaryle ; ou nitro , notamment H ; C1-C20-alkyle; C6-C20-aryle ou -hétéroaryle. 10 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'aaminoester est choisi parmi le sarcosinate de méthyle, le prolinate de méthyle ou le N-benzylglycinate d'éthyle. 15 7. Procédé selon la revendication 2, dans lequel la cycloaddition est réalisée à reflux de toluène. 8. Procédé selon la revendication 2, dans lequel la cycloaddition est réalisée par chauffage thermique ou par l'application de microondes, de 20 préférence l'application de microondes. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'analogue indolique N-protégé 3-formylé a pour formule (Ila), (Ilb) ou (Ilc) 25 R3 R'3 R1 Ilb et Iic Ilb pour n=0 et Ilc pour n=1, 2 ou 3 RI 30 Ri lia 53 dans lesquelles - n représente 0, 1, 2 ou 3, - RI, R'l et R"l représentent, indépendamment l'un de l'autre H ; une chaîne hydrocarbonée en C1-C75 saturée ou insaturée, cyclique, linéaire ou 5 ramifiée, non substituée ou substituée par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique; un aryle en C6-C20, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle ou halogéno ; un (C1-C60- 10 alkyle)-aryle en C6-C20; un acyle -CO-R8 ou -CO-OR8 où R8 représente H, C1-C60 alkyle, aryle ou hétéroaryle ; un hétéroaryle ou un nitrile; l'un au plus de RI, R1' et RI" représentant nitro ; amino non substitué ou substitué par un ou deux alkyle en C1-C20 ; alcool ; thiol ; halogéno ; silyle ; - R2 et R'2 sont définis indépendamment l'un de l'autre et de RI, R'l et R"1, 15 comme RI; - p égale 0, 1 ou 2; - R3 et R'3 représentent indépendamment l'un de l'autre H ; une chaîne hydrocarbonée en C1-C75 saturée ou insaturée, cyclique, linéaire ou ramifiée, non substituée ou substituée par un ou des groupements 20 hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique(s); un aryle en C6-C20, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle ou halogéno ; un (C1-C60-alkyle)-aryle en C6-C20; un acyle -CO-R9 ou -CO-OR9 où R9 représente H, 25 un CI-C60 alkyle ou aryle ou hétéroaryle ; ou un hétéroaryle ; - R6 représente H ; C1-C20-alkyle saturé ou insaturé, cyclique, linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique, C6- 30 C20-aryle, acyle, ou un groupement hétéroatomique ;- P représente un groupe N-protecteur ou est défini comme R6, indépendamment de R6. - la ligne pointillée du cycle D représentant une liaison insaturée ou signifiant que D est aromatique. 10. Composés analogues structurels des alcaloïdes ergoline tétra- et pentacycliques de formule (I) 15 dans laquelle - n représente 0, 1, 2 ou 3, - RI, R'1 et R"1 représentent, indépendamment l'un de l'autre H ; une chaîne hydrocarbonée en C1-C75 saturée ou insaturée, cyclique, linéaire ou 20 ramifiée, non substituée ou substituée par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique; un aryle en C6-C20, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle ou halogéno ; un (C1-C60- 25 alkyle)-aryle en C6-C20; un acyle -CO-R8 ou -CO-OR8 où R8 représente H, C1-C60 alkyle, aryle ou hétéroaryle ; un hétéroaryle ou un nitrile; l'un au plus de RI, RI' et RI" représentant nitro ; amino non substitué ou substitué par un ou deux alkyle en CI-C20 ; alcool ; thiol ; halogéno ; silyle ; - R2 et R'2 sont définis indépendamment l'un de l'autre et de RI, R'1 et R"1, 30 comme RI; - p égale 0, 1 ou 2;- R3 et R'3 représentent indépendamment l'un de l'autre H ; une chaîne hydrocarbonée en C1-C75 saturée ou insaturée, cyclique, linéaire ou ramifiée, non substituée ou substituée par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique(s); un aryle en C6-C20, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle ou halogéno ; un (C1-C60-alkyle)-aryle en C6-C20; un acyle -CO-R9 ou -CO-OR9 où R9 représente H, un C1-C60 alkyle ou aryle ou hétéroaryle ; ou un hétéroaryle ; - R4 et R4' représentent indépendamment l'un de l'autre H ; C1-C20-alkyle; C6-C20-aryle ; -CO-R10 ou -00-0R10 où R10 représente H ou C1-C60-alkyle; nitrile ; phosphate ; C6-C20-aryle ou -hétéroaryle ; ou nitro ; - R5 représente H, C1-C20-alkyle, C6-C20-aryle, ou acyle, ou R4' et R5 forment un cycle ou un polycycle ou hétérocycle mono- ou di- hétéroatomique à 3 à 8 atomes, non substitué ou substitué par un groupe C1-C20-alkyle, C6-C20-aryle ou acyle ; - R6 et R7 représentent indépendamment H ; C1-C20-alkyle saturé ou insaturé, cyclique, linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué par un ou des groupements hydroxyle, halogéno, carboxy, cyano, aryle ou hétéroaryle, ne comportant pas ou comportant un ou des chaînon(s) carbonyle ou pont(s) hétéroatomique, C6-C20-aryle, acyle, ou un groupement hétéroatomique ; - la ligne pointillée du cycle D représentant une liaison insaturée ou signifiant que D est aromatique, ainsi que leurs sels biologiquement acceptables, et les isomères optiques. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'une au moins des conditions suivantes concernant leurs substituants est réalisée, ces conditions pouvant être combinées entre elles : -n=0, 1 ou2; - RI, R'l et/ou R"l sont H, méthyle, méthoxy, nitro ou F ;- R2 et/ou R'2 sont indépendamment H, méthyle ou phényle ; - R3 et/ou R'3 sont indépendamment H, méthyle ou phényle ; - R4 et/ou R4' est H, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyle -0O2R12 où R12 est méthyle, butyle ou isopropyle; - R5 est H, méthyle ou benzyle; - R6 est H, méthyle, éthyle ou phényle; - R7 est H, méthyle, S02-C6H4-CH3 (Tos) ou tert-butyloxycarbonyle. 12. Produits intermédiaires dans un procédé selon l'une des revendications 1 à 9, ayant pour formule (Ila), (Ilb) ou (Ilc) dans laquelle R1, R'1, R"1, R2, R'2, R3, R'3 et R6 ainsi que n et p sont définis comme à la revendication 10 ou 11, et P représente un groupe N-protecteur ou est défini comme R7 à la revendication 10 ou 11. 13. Compositions pharmaceutiques comportant au moins un composé selon la revendication 10 ou 11 ou susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 9, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. R'1, R1 et llb pour n=0 et llc peur n=1, 2 ou Ri 20 25 30 14. Composés selon la revendication 10 ou 11 ou susceptibles d'être obtenus par le procédé selon l'une des revendications 1 à 9, à titre de médicament. 15. Composé selon la revendication 10 ou 11 ou susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 9, pour son utilisation comme agent actif dans le SNC, les systèmes sérotoninergique, dopaminergique, ou endocrinien. 16. Composé selon la revendication 10 ou 11 ou susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 9, pour son utilisation comme médicament pour le traitement des maladies du système dopaminergique, la maladie de Parkinson, les maladies du système sérotinergique, les migraines, les maladies du système hormonal, l'hyperprolactinémie, les désordres hormonaux de la prolactine ou liés à des dérèglements de l'hypophyse ou de la thyroïde, le cancer ou l'hypertension.