Brevet FR2977159A1 — publié le 20130104

COMPOSITIONS ORODISPERSIBLES CONTENANT LA MEMANTINE L'Invention se rapporte à des compositions orodispersibles à base de mémantine ou d'amantadine pour lesquelles un masquage de goût a été réalisé. La mémantine, désignée comme 1-amino-3, 5-diméthyladamantane, est un antagoniste des récepteurs NMDA prescrit pour le traitement et la prévention de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère. Elle est commercialisée en Europe sous le nom d'Ebixa®. Le médicament commercialisé se présente sous forme de comprimé pelliculé. Destinée principalement à une population âgée, cette forme présente comme inconvénient de nécessiter la prise associée d'un liquide propre à faciliter son absorption, et ceci d'autant plus chez de nombreux patients âgés ayant des problèmes de déglutition. C'est pourquoi une forme orodispersible qui se présente sous la forme de comprimé à délitement rapide en bouche, représente un avantage non négligeable. Cependant, la mémantine est un principe actif amer qui peut être désagréable pour un patient et ne facilite pas l'observance du traitement. WO 2004/112768A divulgue des formulations sous forme de comprimé pelliculé à base de mémantine qui ne sont pas à délitement rapide en bouche ; aucun arôme et/ou édulcorant n'est utilisé. WO 2006/096194A divulgue des formulations à libération immédiate de mémantine dont le masquage de goût est conféré grâce à un pelliculage particulier. Dans cette demande, il n'est nullement mentionné l'emploi d'aromatisation et d'édulcoration. EP 1886670A décrit des formulations orales à base de mémantine qui se présentent sous forme de comprimé. Cependant, il n'est nullement mentionné la possibilité que ces formulations soient à délitement rapide en bouche ; l'utilisation d'arômes et d'édulcorants n'est pas mentionnée. WO 2008/005534A décrit des formulations orodispersibles contenant la mémantine ; le masquage de goût est réalisé grâce à l'enrobage de celle-ci avec un polymère de type méthacrylate (Eudragite E) ou de cyclodextrine. WO 2009/151498A décrit des formulations à délitement rapide en bouche contenant la mémantine, caractérisée en ce que celle-ci se trouve sous une forme cristallographique spécifique appelée « equant shaped cristal ». Compte tenu de ces travaux, il est surprenant de constater qu'aucune forme orodispersible correspondant à un besoin médical non satisfait ne soit commercialisée jusqu'à ce jour, il est probable que les travaux n'ont pas permis d'aboutir à une formulation satisfaisante tant au niveau de ses caractéristiques propres, en particulier le masquage de goût, la vitesse de délitement, et le taux de dégradation, qu'au niveau de sa mise en oeuvre. Il existe en conséquence un besoin de parvenir à mettre au point une telle formulation. La Demanderesse s'est donc fixée comme objectif de fournir une forme galénique solide qui, tout en étant apte à se déliter rapidement et complètement en bouche de manière à limiter au maximum l'effort de déglutition nécessaire à l'ingestion du principe actif, ait une texture agréable et un goût acceptable dans le cas de la mémantine qui présente une amertume prononcée. De plus, cette forme orodispersible se devait de présenter une cohésion et une dureté suffisamment élevées pour éviter qu'elle ne s'altère au cours des étapes de fabrication, de conditionnement et de stockage, et puisse être fabriquée par un procédé très simple de manière à en limiter le coût de production. Ce but est atteint selon la présente Invention par une composition pharmaceutique sous forme de comprimé orodispersible contenant la mémantine ou l'amantadine ou l'un de leurs sels comme principe actif, caractérisée en ce que l'amertume du principe actif est masquée par un arôme comprenant au moins une huile essentielle (HE) d'agrumes supplémentée par au moins un composé aromatique. C'est une forme galénique à délitement rapide en bouche, à base de mémantine ou d'amantadine ou l'un de leurs sels, caractérisée en ce que le comprimé se désintègre en bouche en moins de 30 secondes et dont l'amertume du principe actif est masquée par aromatisation accompagnée par une édulcoration. La Demanderesse a constaté que l'ajout d'arômes dans la phase externe (après l'étape de granulation initiale) pouvait remplacer avantageusement l'enrobage du principe actif avec ces arômes. Cette association aromatique a également la caractéristique d'être dépourvue de solvants. Ce sont en fait des compositions aromatiques uniques et spécifiques dans lesquelles les arômes naturels et synthétiques ont été méticuleusement associés lors de multiples études et tests, ce qui a permis d'obtenir une composition qualitative et quantitative optimale en termes de masquage de goût. L'absence de solvant dans ces compositions aromatiques représente également un avantage en terme de sécurité et de réduction des problèmes potentiels de dégradation avec d'autres excipients du comprimé. Conformément à l'Invention, l'huile essentielle (ou un mélange) est choisie parmi les HE d'agrumes, de préférence d'orange et/ou de pamplemousse ; à cette HE est ajouté au moins un composé aromatique choisi parmi des aldéhydes, des esters, des cétones ou des alcools. Les aldéhydes et les esters sont ceux préférés. Comme aldéhydes, on citera en particulier le citral, ou ceux en C8, C9 ou C10. Ces formulations aromatiques appropriées au développement d'un comprimé orodispersible selon l'Invention sont l'aboutissement de plusieurs essais pour, d'une part, définir la meilleure HE comme base d'aromatisation susceptible de masquer l'amertume et le mauvais goût du principe actif, et d'autre part, de déterminer les composés aromatiques permettant une optimisation du masquage de goût. Un panel d'évaluation du goût a été créé de façon à comparer diverses formulations aromatiques fabriquées afin d'en sélectionner celles les plus appropriées. Les préparations aromatiques de l'Invention représentent généralement entre 0,5 et 5 % en poids du poids total du comprimé. En tant que substances aromatiques ; elles se présentent avantageusement sous forme de poudre atomisée et se composent principalement d'huiles essentielles (HE) d'agrumes telles que celles d'orange et/ou de pamplemousse selon une proportion allant de 10% à 40% en poids par rapport à la composition totale de la poudre. Les composés supplémentés rentrent dans la composition aromatique selon une proportion allant préférentiellement entre 0,1 et 1% sachant que ceux-ci sont très concentrés, et que leur dosage doit être fin étant donné leur puissance d'aromatisation. Pour obtenir une poudre d'arôme, les compositions aromatiques de la présente invention contiennent des supports sur lesquels sont adsorbées les huiles essentielles (HE) et les substances aromatiques supplémentées telles que décrites précédemment. Ces supports sont choisis parmi des composés tels que la maltodextrine ou la gomme arabique. La Demanderesse a également constaté que le taux d'enrichissement en limonène des poudres d'arômes, ainsi que leurs taux réduits en composés terpéniques tels que le linalol, l'a-pinène, le myrcène et l'a-terpinéol permettaient d'obtenir des résultats optimaux en terme de masquage de goût. En effet, ces derniers composés se caractérisent par des odeurs puissantes pouvant parasiter celle du limonène. Selon l'Invention, l'amertume du principe actif est masquée par des arômes qui contiennent plus de 90% en limonène, et contiennent moins de 5% en composés terpéniques tels que le linalol, le pinène, le myrcène et le terpineol. De préférence, les arômes utilisés sont ceux d'orange et/ou de pamplemousse ; un mélange des deux étant le plus préféré de tous. Selon une disposition préférée, la composition pharmaceutique de l'Invention contient un arôme d'orange et/ou de pamplemousse dont la composition qualitative et quantitative est conforme aux chromatogrammes présentés respectivement dans les figures 1 et 2. Selon une disposition encore plus préférée, la composition pharmaceutique de l'Invention contient : - un arôme d'orange caractérisé par les pics principaux du chromatogramme de la figure 1 qui se situent à un temps d'élution d'environ 6,5 minutes (mn) pour le limonène, environ 20,4 mn pour l'aldéhyde en C10, environ 23,6 mn pour le linalol, environ 31,3 min pour le néral, environ 32,3 mn pour l'a-terpinéol, et environ 34,3 mn pour le géranial, et/ou ; - un arôme de pamplemousse caractérisé par les pics principaux du chromatogramme de la figure 2 qui se situent à un temps d'élution d'environ 0,6 minutes (mn) pour l'a-pinène, environ 1,9 mn pour le myrcène, 4,3 mn pour le limonène, 5,7 mn pour l'aldéhyde en C8, 14,6 mn pour l'aldéhyde en C10 et 17,6 mn pour le linalol. Selon un autre mode de réalisation préféré, le comprimé orodispersible de l'Invention se désintègre en bouche en moins de 45 secondes et de préférence en moins de 30 secondes. Il contient, outre la mémantine ou l'amantadine ou l'un de leurs sels et les arômes, des excipients choisis parmi des agents liants, des agents désintégrants, des agents lubrifiants et les édulcorants. Le choix de ces excipients, et en particulier, des agents liants et désintégrants, est réalisé de sorte que le comprimé qui en résulte ait une dureté comprise entre 40 et 55 N lorsqu'on applique une force de 25 kg/cm2 à un comprimé constitué par 500 mg de cette substance et mesurant 20 mm de diamètre sur 4,5 mm d'épaisseur. Les agents liants peuvent être choisis parmi la cellulose microcristalline, l'amidon prégélatinisé, le lactose tel que le Flowlac® 90 (qui est un lactose atomisé selon les pharmacopées européenne et américaine), la cellulose hydroxypropylée substituée ou le mannitol ; la proportion étant comprise entre 25 et 85% en poids du poids total du comprimé. Les désintégrants de l'Invention peuvent être choisis parmi la crospovidone, la copovidone, la croscarmellose sodique, le glycolate d'amidon sodique ; ce dernier 25 étant préféré. Les agents lubrifiants (ou d'écoulement) sont choisis, de préférence, parmi la silice colloïdale anhydre, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou le 10 stéarate de fumarate sodique dans des proportions comprises entre 0,5 et 5% en poids du poids total du comprimé. Les édulcorants sont choisis, de préférence, parmi la saccharine sodique, l'aspartame, le cyclamate ou l'acésulfame de potassium. Selon une disposition avantageuse de l'Invention, la dose en mémantine par comprimé est comprise entre 5 et 50 mg, et de préférence le comprimé orodispersible contient 5 mg ou 10 mg ou 20 mg de mémantine. Selon une disposition encore plus avantageuse, la formulation de l'Invention a 1a composition qualitative et quantitative suivante : Constituants Masse (en mg) Masse totale d'un comprimé : 200 mg Mémantine HCl 10,00 Lactose 122,00 Glycolate d'amidon 16,00 sodique Saccharine sodique 1,00 Cellulose 44,20 microcristalline Arôme orange 2,00 Arôme pamplemousse 2,00 Stéaryl de fumarate 2,80 sodique Selon un autre aspect de l'Invention, le comprimé orodispersible nu obtenu après les étapes de granulation et de compression, peut être avantageusement pelliculé par une couche de cire, ce qui permet de conférer une meilleure résistance à l'hygroscopie lors du stockage, et permet également de contribuer au masquage de goût de la mémantine. De préférence, la cire sera choisie parmi la cire d'abeille, la cire de carnauba et la cire de cachalot. L'Invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent et qui ne sont fournis qu'à titre d'illustrations de l'Invention et n'en constitue en aucune manière une limitation. 10 EXEMPLE 1 : Composition et analyse des arômes orange/pamplemousse en vue d'une optimisation du masquage de goût. L'arôme d'orange utilisé dans les formulations galéniques de 1a présente Invention se trouve sous forme de poudre atomisée dont la composition qualitative et quantitative est présentée dans le tableau qui suit.5 Poudre d'arôme d'orange La poudre d'arôme d'orange est constituée de 18% de préparations arômatisantes, à savoir 17,50% d'huiles essentielles d'orange et de 0,50% de substances aromatisantes ajoutées. Composé Pourcentage Quantité (mg) Huiles essentielles d'orange 17,50% 1000 Préparations arômatisantes 0,50% 5 Citral 0,13% 1,3 Octanal 0,13% 1,3 Nonanal 0,12% 1,2 Décanal 0,12% 1,2 Supports 81% 4628 Maltodextrines 60% 3428 Gomme arabique 41% 1200 L'analyse des poudres d'arômes d'orange et de pamplemousse a été réalisée par chromatographie gazeuse (GC) sur colonne capillaire Carbowax 20M ; 1a pression en azote étant de 12 psi ; la température de l'injecteur et du détecteur étant de 250°C. 10 Les chromatogrammes de ces arômes sont fournis dans les Figures 1 et 2. Les molécules ont été identifiées pour les pics principaux; les pourcentages des aires de surface de ces pics ont été déterminés comme suit : 85 Arôme Orange Temps de sortie % de l'aire du pic Identification du pic (en minute) 6,517 93,64% Limonène 23,578 0,45% Linalol 32,278 0,07% a-terpinéol Arôme Pamplemousse Temps de sortie % de l'aire du pic Identification du pic (en minute) 2,547 0,56% a-pinène 3,523 1,92% Myrcène 4,322 95,34% Limonène 17,552 0,57% Linalol EXEMPLE 2 : Tests galéniques dans l'objectif d'obtenir une formulation orodispersible satisfaisante Plusieurs compositions galéniques du tableau suivant ont été fabriquées (pour un comprimé contenant 10 mg de mémantine HCl) et testées de façon à obtenir les résultats optimaux en terme, notamment, de temps de désintégration et de stabilité. 9 Nouvelle page 10 Type Lot F09 Lot F 11 Lot F20 d'excipients Agent(s) liant(s) Dextrates (Emdex®) Lactose Lactose Copolymère PVA Dextrates (Kollidon© VA 64) Copolymère PVA (Kollidon® VA 64) Agent désintégrant Glycolate d'amidon Glycolate d'amidon Glycolate d'amidon (dans les 2 phases) (dans les 2 phases) (dans les 2 phases) Agent Cellulose Cellulose Cellulose liant/désintégrant microcristalline microcristalline microcristalline Agent lubrifiant Stéaryl de fumarate Stéaryl de fumarate Stéaryl de fumarate Arôme(s) Orange Orange Orange Pamplemousse Pamplemousse Pamplemousse Edulcorant Saccharine Saccharine Saccharine Solvant Eau Eau Eau Temps de ++ + ++ désintégration Homogénéité - + ++ Taux de ++ - ++ dégradation N/R : non réalisé] [++ : satisfaisant ; + : moyen ; - : mauvais Les résultats montrés ci-dessus démontrent bien que le choix des excipients est crucial pour obtenir une formulation orodispersible qui satisfasse aux critères de : temps de désintégration, grande homogénéité et taux de dégradation réduit après stockage. Contrairement au lot F09 qui manque d'homogénéité, et au lot F11 qui présente un taux important de dégradation après stockage, il s'avère que le lot F20 remplit tous ces critères. 2977159 Nouvelle page 11 EXEMPLE 3: Préparation de comprimés nus contenant 10 mg de mémantine On prépare des comprimés présentant chacun la composition qualitative et quantitative ci-après : Constituants Masse (en mg) Masse totale d'un comprimé : 200 mg Mémantine HCl 10,00 Phase humide (granules) Lactose (Flowlac® 90) 122,00 Glycolate d'amidon 10,00 sodique (Explotab®) Saccharine sodique 1,00 Cellulose microcristalline 44,20 (Avicel® PH 102) Phase sèche Glycolate d'amidon 6,00 sodique (Explotab®) Arôme orange 2,00 Arôme pamplemousse 2,00 Stéaryl fumarate sodique 2,80 (PruvO ) Le procédé de fabrication utilisé est celui de la granulation humide ; il consiste à : - peser et à tamiser la mémantine, la cellulose ; le lactose, le glycolate d'amidon et la saccharine sodique sur une grille ayant des mailles de 1,0 mm ; - mélanger les ingrédients précités et procéder à la granulation avec l'eau purifiée ; - sécher les granules obtenus dans un four à une température de 50°C ; - peser et à tamiser les autres ingrédients (cellulose, glycolate d'amidon et arômes) sur une grille ayant des mailles de 1,0 mm ; - mélanger le tout dans une turbine pendant 5 minutes à 42 rpm ; - peser et à tamiser le stéaryl fumarate sodique sur une grille ayant des 5 mailles de 1,0 mm ; - mélanger le tout dans une turbine pendant 2 minutes à 42 rpm ; procéder à la compression en utilisant une presse rotative (de type SVIAC). Les comprimés obtenus ont une dureté moyenne de 40 N. 10 Temps de désintégration Selon la procédure courante (dans de l'eau à 37°C), les comprimés obtenus se désintègrent en moins de 15 secondes. 15 EXEMPLE 4 : Panel d'évaluation du masquage de goût Des tests de goût ont été réalisés sur des comprimés orodispersibles contenant la mémantine comme principe actif tels que fabriqués dans l'Exemple 2, et pour lesquels différentes aromatisations ont été effectuées. Les comprimés aromatisés aux HE d'agrumes supplémentées tels que 20 décrits dans l'Exemple 1 ont été comparés à 2 autres aromatisations - arômes raisin/vanille et arômes cassis/vanille (obtenus dans le commerce)- et à une formulation sans aromatisation (dite « neutre »). Pour cela, plusieurs critères ont été évalués : odeur de la suspension, amertume, édulcoration, puissance de l'aromatisation, rémanence, acceptabilité du produit et adaptabilité à la classe 25 thérapeutique. Chaque comprimé a été dissout dans un verre d'eau. Un panel de 8 personnes (n'ayant pas de troubles sensoriels particuliers et de préférence non fumeurs) a été choisi ; des évaluations ont été fournies parmi les qualificatifs « très insatisfaisant » ; « insatisfaisant », « correct », « satisfaisant » et « très satisfaisant » pour chacun des critères évalués. 30 Parmi tous les comprimés OD testés, celui ayant l'aromatisation aux HE d'agrumes supplémentées s'est avéré être celui pour lequel le taux de satisfaction est le plus élevé notamment pour l'atténuation de l'amertume et de la rémanence. De plus, l'aspect visuel a permis de noter une bonne mise en suspension et un faible dépôt dans le fond du verre.5 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique sous forme de comprimé orodispersible contenant la mémantine ou l'amantadine ou l'un de leurs sels comme principe actif, caractérisée en ce que l'amertume du principe actif est masquée par un arôme comprenant au moins une huile essentielle (HE) d'agrumes supplémentée par au moins un composé aromatique ; et en ce que le masquage de goût est complété par l'utilisation d'au moins un édulcorant. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'HE -ou un mélange- est une HE d'orange et/ou de pamplemousse. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'HE -ou un mélange- d'agrumes est supplémentée par au moins un composé aromatique choisi parmi des aldéhydes, des esters, des cétones, des alcools, de préférence des aldéhydes et des esters. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'HE -ou un mélange- d'agrumes constitue entre 10% et 40% et le -ou les -composé(s) aromatique(s) supplémenté(s) constituent entre 0,1% et 1% du poids total de la composition aromatique. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'HE -ou un mélange- d'agrumes supplémentée est adsorbée sur des supports tels que les maltodextrines et/ou la gomme arabique. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ces arômes contiennent plus de 90% en limonène, et contiennent moins de 5% en composés terpéniques tels que le linalol, le pinène, le myrcène et le terpineol. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le comprimé se désintègre en bouche en moins de 30 secondes. 8 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition contient en outre des agents liants, des agents désintégrant et des agents lubrifiants. 9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition contient entre 5 et 20 mg de mémantine.