Brevet FR2961401A1 — publié le 20111223

COMPOSITION ANTI-INFLAMMATOIRE La présente invention concerne une nouvelle composition nutritionnelle ayant des propriétés anti-inflammatoires. Plus particulièrement, cette composition est utile pour la prévention ou le traitement de l'inflammation et notamment de la douleur induite par l'inflammation. Enfin, la composition selon l'invention est en particulier utile pour la prévention et le traitement de l'inflammation des articulations, l'ostéoarthrite, et d'autres maladies dégénératives des articulations. L'inflammation est caractérisée comme un type de réponse immune non spécifique mise en oeuvre par l'organisme en réaction à une infection, une irritation ou une blessure. Les symptômes typiques de l'inflammation sont la rougeur, la sensation de chaleur, le gonflement et la douleur. De manière générale, l'inflammation est fortement régulée par l'organisme. Cependant, lorsque les moyens de contrôle de l'inflammation sont inopérants ou dépassés, l'inflammation se développe et peut devenir la cause de certaines maladies telles que l'ostéoarthrite, l'athérosclérose, les maladies inflammatoires de l'intestin ou l'arthrite rhumatoïde. Des millions de personnes souffrent de la douleur induite par l'inflammation de tissus conjonctifs, notamment de l'inflammation des articulations. Le terme arthrite se réfère aux conditions dans lesquelles une inflammation des articulations peut être observée. Les symptômes caractéristiques d'une inflammation des articulations sont : une douleur au niveau des tendons enflammés, à l'effort (seulement en début d'effort, puis disparaissant avec l'échauffement en cas d'inflammation légère), des élancements même au repos ou une douleur chronique dans les cas plus graves, avec éventuellement : une inflammation (rougeur, sensation de chaleur) et un gonflement de l'articulation (bursite) et enfin une mobilité réduite. L'inflammation des articulations est également présente dans l'ostéoarthrite, commune chez les personnes âgées. A l'heure actuelle, les maladies inflammatoires sont généralement traitées par médicaments stéroïdiens ou non stéroïdiens. Les composés stéroïdiens sont basés sur l'utilisation de substances hormonales telles que la cortisone. Les composés non stéroïdiens sont les plus couramment utilisés, comme par exemple l'acétaminophène, l'aspirine, l'ibuprofène, ou le naproxène. Ces médicaments provoquent la plupart du temps des effets secondaires non désirables, tels que des brulures d'estomac, des hémorragies digestives, des ulcères, des insuffisances rénales, une hypertension artérielle ou encore des problèmes d'audition. De plus, les médicaments stéroïdiens ont montré d'autres effets secondaires non désirables tels que des troubles métaboliques (ostéoporose, hypokaliémie, alcalose métabolique, retard de croissance chez l'enfant, retard de cicatrisation) ou encore des troubles psychiques (excitation, confusion, dépression). En marge de ces traitements palliatifs ou d'opérations chirurgicales lourdes (pose de prothèses...), sont récemment apparues des compositions de type médicaments, compléments alimentaires ou alicaments, élaborées pour prévenir et/ou traiter l'inflammation. En effet, les compositions à base de plantes sont en général bien tolérées par l'organisme et n'induisent pas d'effets secondaires sévères. Les compositions à base de plantes présentent également l'avantage d'exercer leur effet bénéfique via une action additive ou synergique de différents composés chimiques agissant sur de multiples sites cibles associés à une réponse physiologique. La Demanderesse s'est ainsi penchée sur le développement d'une composition à base de plantes, qui procure moins d'effets secondaires lorsqu'elle est administrée quotidiennement par rapport aux traitements existants, pour la prévention et/ou le traitement de l'inflammation. Lors de ses recherches, la Demanderesse a identifié que la combinaison spécifique d'Harpagophytum et de vitamine D présentait un avantage pour le traitement de l'inflammation car ces deux composés agissent en synergie. Le terme « synergie » tel qu'utilisé dans la présente invention se réfère à un phénomène dans lequel la combinaison de deux ou plus agents agissant ensemble induit une réponse plus importante que la somme des réponses de chaque agent pris individuellement Des compositions comprenant de l'Harpagophytum ont déjà été décrites et l'Harpagophytum est connu pour son utilisation dans le traitement de la douleur. Par exemple, la demande de brevet FR2829692 décrit la Formulation N°3 comprenant entre autres de l'Harpagophytum avec un mélange de vitamines (vitamines B1, B3, B6, B9 et C) pour la régulation des états douloureux chroniques. La présente invention a donc pour objet une composition comprenant de l'Harpagophytum ou de l'harpagoside et de la vitamine D. L'Harpagophytum est une plante de la famille des Pedaliaceae, dont la principale espèce est Harpagophytum procumbens communément appelée « griffe du diable » ou « racine de Windhoek ». Une autre espèce connue d'Harpagophytum est l'Harpagophytum zeyheri. L'Harpagophytum est une herbacée vivace originaire des régions semi-désertiques sud africaines. L'Harpagophytum est une plante médicinale dont la racine est inscrite dans la pharmacopée européenne pour le traitement de douleurs articulaires mineures. Les deux principes actifs de l'Harpagophytum sont l'harpagoside et le beta-sitostérol. Ces deux molécules possèdent des propriétés anti-inflammatoires. Les racines d'Harpagophytum contiennent également des flavonoïdes, des acides phénoliques, des quinones, des phytostérols, des sucres, des triterpènes et des acétosides. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend l'Harpagophytum sous forme de poudre ou sous forme d'extrait. Les racines secondaires d'Harpagophytum peuvent être utilisées pharmaceutiquement et peuvent être préparées sous forme de thé, sous forme de poudre ou subir une extraction pour l'obtention d'un extrait sec ou liquide. Des extraits d'Harpagophytum peuvent être préparés par toutes techniques bien connues de l'homme du métier, comme par exemple l'extraction par entrainement à la vapeur (hydrodistillation). De préférence, l'extrait d'Harpagophytum est obtenu par extraction à partir de la plante Harpagophytum, en particulier par hydrodistillation ou par extraction hydro-alcoolique, de préférence éthanol ou méthanol/eau. L'avantage d'utiliser de l'eau comme milieu d'extraction est que le produit peut directement être incorporé dans le produit final sans avoir à éliminer le milieu d'extraction préalablement. Un autre procédé de production d'extraits d'Harpagophytum est décrit dans la demande de brevet WO2008/145931 dont le contenu est incorporé à la présente demande. Ce procédé de préparation comprend une étape de purification d'un extrait brut d'Harpagophytum sous forme liquide en phase gazeuse, par une technique d'extraction liquide-liquide avec un solvant organique choisi parmi les esters, de préférence l'acétate d'alkyle, de façon à obtenir une phase aqueuse et une phase organique concentrée en harpagoside. Le solvant est ensuite éliminé pour obtenir l'extrait concentré sous forme liquide et ledit extrait est optionnellement transformé pour obtenir un extrait sous forme sèche. Les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour transformer un extrait concentré sous forme liquide en extrait sous forme sèche sont l'élimination de l'eau par flux d'air chaud, par séchage, par nébulisation, par évaporation, par sublimation, par déshydratation ou par adsorption sur un support. De manière générale, les extraits d'Harpagophytum comprennent 0,5 à 20 % d'harpagoside, mesuré par HPLC. Ces extraits offrent une alternative satisfaisante à l'usage de poudre de plante. Le procédé décrit dans WO2008/145931 permet d'obtenir des extraits d'Harpagophytum 10 sous forme liquide ou sèche, comprenant une concentration en harpagoside supérieur ou égal à 5%, voire supérieur ou égal à 35%. Des extraits susceptibles d'être utilisés dans la présente invention sont par exemple les extraits commercialisés par Naturex sous le nom de Devil's Claw, ou les extraits commercialisés par Burgundy sous le nom Botany Harpagophytum (5% harpagoside) ou 15 BotanySelect Harpagophytum (20% harpagoside). Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend 100 à 3000 mg de poudre d'Harpagophytum, de préférence 200 à 2000 mg, plus préférentiellement de 400 à 1500 mg, encore plus préférentiellement de 600 à 900 mg et 20 enfin encore préférentiellement 800 mg de poudre d'Harpagophytum. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend 50 à 3000 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 0,5 à 5% d'harpagosides, de préférence 100 à 1000 mg, plus préférentiellement de 150 à 700 mg, encore plus 25 préférentiellement de 200 à 500 mg et encore plus préférentiellement 400 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 0,5 à 5% d'harpagosides. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend 50 à 1500 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 10% d'harpagosides, de 30 préférence 100 à 1000 mg, plus préférentiellement de 125 à 400 mg, encore plus préférentiellement 150 à 300 mg, et encore plus préférentiellement 200 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 10% d'harpagosides. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend 25 à 750 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 20% d'harpagosides, de préférence 50 à 500 mg, plus préférentiellement de 60 à 200 mg, encore plus préférentiellement 75 à 150 mg, et encore plus préférentiellement 100 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 20% d'harpagosides. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend 15 à 500 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 30% d'harpagosides, de préférence 30 à 300 mg, plus préférentiellement de 40 à 130 mg, encore plus préférentiellement 50 à 100 mg, et encore plus préférentiellement 60 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 30% d'harpagosides. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend 12,5 à 375 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 40% d'harpagosides, de préférence 25 à 250 mg, plus préférentiellement de 30 à 100 mg, encore plus préférentiellement 35 à 75 mg, et encore plus préférentiellement 50 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 40% d'harpagosides. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend 1 à 100 mg d'harpagosides, de préférence 10 à 50 mg, plus préférentiellement de 15 à 30 mg et encore plus préférentiellement 20 mg d'harpagoside. La Vitamine D est une vitamine liposoluble synthétisée par l'organisme humain à partir 25 d'un dérivé du cholestérol sous l'action des rayonnements UVB de la lumière. Elle existe sous deux formes : la vitamine D2 (ergocalciférol) et la vitamine D3 (cholécalciférol). Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend de la vitamine D2 ou de la vitamine D3 ou un mélange des deux. 30 De préférence, la composition selon l'invention comprend de la vitamine D3. La vitamine D est disponible commercialement. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend 0,5 µg à 50 µg de vitamine D, de préférence 1 µg à 25 µg, plus préférentiellement de 5 µg à 15 µg et encore plus préférentiellement 5 µg à 10 µg de vitamine D. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend un ratio d'harpagosides : vitamine D de 200 000 :1 à 20 :1, de préférence de 50000 :1 à 400 :1, plus préférentiellement de 6000 :1 à 1000 :1, et encore plus préférentiellement de 4000 :1 à 2000 :1. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend également du calcium. Selon l'invention, le calcium peut être choisi parmi les composés suivants : carbonate de calcium, chlorure de calcium, malate de citrate de calcium, sels calciques de l'acide citrique, gluconate de calcium, glycérophosphate de calcium, lactate de calcium, sels calciques de l'acide orthophosphorique, hydroxyde de calcium, malate de calcium, oxyde de calcium, sulfate de calcium, acétate de calcium, L-ascorbate de calcium, bisglycinate de calcium, pyruvate de calcium, succinate de calcium, L-lysinate de calcium, L-pidolate de calcium, et L-thréonate de calcium. De préférence, la composition selon l'invention comprend du carbonate de calcium. 20 Le calcium est disponible commercialement auprès de très nombreux fournisseurs. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend 100 mg à 2000 mg de calcium, de préférence 200 mg à 1000 mg, plus préférentiellement de 300 mg à 500 mg et encore plus préférentiellement 400 mg de calcium. 25 De manière préférée, la composition selon l'invention comprend 800 mg de poudre d'Harpagophytum et 5 µg de vitamine D, et optionnellement 400 mg de calcium. De manière préférée, la composition selon l'invention comprend 400 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 0,5 à 5% d'harpagosides et 5 µg de vitamine D, et 30 optionnellement 400 mg de calcium. De manière préférée, la composition selon l'invention comprend 200 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 10% d'harpagosides et 5 µg de vitamine D, et optionnellement 400 mg de calcium. De manière préférée, la composition selon l'invention comprend 100 mg d'extrait 5 d'Harpagophytum contenant 20% d'harpagosides et 5 µg de vitamine D, et optionnellement 400 mg de calcium. De manière préférée, la composition selon l'invention comprend 60 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 30% d'harpagosides et 5 µg de vitamine D, et optionnellement 400 mg de calcium. 10 De manière préférée, la composition selon l'invention comprend 50 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 40% d'harpagosides et 5 µg de vitamine D, et optionnellement 400 mg de calcium. De manière préférée, la composition selon l'invention comprend 20 mg d'harpagosides et 5 µg de vitamine D, et optionnellement 400 mg de calcium. 15 Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention peut être un produit alimentaire, une boisson, un complément alimentaire, un produit nutraceutique ou alicament, un produit cosmétique, un produit d'alimentation vétérinaire ou un médicament. 20 Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention comprend optionnellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables ou des sels ou des additifs. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention est sous la 25 forme de granules, comprimés, capsules, gélules, solution, suspension, sirop, poudre, pâte, gel, ou crème. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention est formulée sous une forme de dosage solide, semi-solide ou liquide par addition de véhicules 30 biologiquement ou pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables. Les produits selon l'invention sont administrés de préférence par voie entérale ou par voie topique. Une administration parentérale peut également être envisagée. On entend par voie entérale la voie orale, la voie sublinguale, la voie rectale, la voie pulmonaire, la voie percutanée et les voies locales. Dans un mode de réalisation de l'invention, des formes de dosage spécifiques pour la formulation de la composition selon l'invention incluent, mais ne sont pas limitées à, des formulations orales telles que des granules, des comprimés, des capsules souples ou dures, des poudres, des solutions pour infusion, des crèmes, des gels, des émulsions (émulsion huile dans eau, eau dans huile, anhydre, solide ou microémulsions), des onguents, des lavements, des suspensions, des sirops, des ampoules, des inhalateurs, des sprays pour la bouche, des injections, des gouttes, des suppositoires, des patches... Des exemples de véhicules biologiquement ou pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables incluent, mais ne sont pas limités à, des surfactants, des excipients, des liants, des diluants, des lubrifiants, des conservateurs, des stabilisateurs, des antioxydants, des tampons, des suspensions et des systèmes d'administration. Des exemples de véhicules, diluants ou excipients solides incluent, mais ne sont pas limités au glucose, fructose, sucrose, maltose, dextrine jaune, dextrine blanche, cellulose microcristalline, stéarate de calcium, stéarate de magnésium, sorbitol, sirop de glucose, lactose, acide citrique, acide tartrique, acide malique, acide succinique, acide lactique, acide L-ascorbique, alpha-tocophérol, glycérine, propylène glycol, le sucroester, les esters polyglycériques d'acides gras, les sucroglycérides, les carraghénanes, la gomme arabique, la caséine, la gélatine, la pectine, l'agar, la nicotinamide, les acides aminés, les sels de calciums, les pigments... Des exemples de véhicules liquides incluent de l'eau distillée, une solution saline, une solution aqueuse de glucose, de l'alcool par exemple de l'éthanol, du propylène glycol, et de polyéthylène glycol ; et des véhicules huileux tels que des huiles végétales et animales, de la paraffine, ou de la cire. Des exemples d'antioxydants incluent mais ne sont pas limités à du tocophérol, du butylhydroxytoluène (BHT), du butylhydroxyanisol (BHA), des antioxydants naturels comme l'extrait de romarin, du gallate de propyle... Des exemples de conservateurs incluent mais ne sont pas limités à du méthylparabène, du propylparabène, du sorbate de potassium, du benzoate de sodium, de l'acide benzoïque... Des exemples de surfactants incluent mais ne sont pas limités à des surfactants anioniques, cationiques, ou non-ioniques tels que le palmitate d'ascorbyle, les polysorbates, les polyéthylènes glycols... Des exemples d'agents stabilisateurs du pH ou des tampons incluent mais ne sont pas limités à acide citrique-citrate de sodium, acide phosphorique-phosphate de sodium, acide acétique-acétate de sodium... Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les compositions selon l'invention sont administrées sous forme de comprimés à libération contrôlée, utilisant des revêtements à base de polymères permettant la libération contrôlée grâce à des techniques bien connues de l'homme du métier telles que la micro-encaspulation ou des systèmes de véhicule colloïdal. Des exemples d'agents d'encapsulation incluent, mais ne sont pas limités à, de l'amidon, des protéines de source animale comme la gélatine, des protéines de source végétale, de la caséine, de la pectine, d'alginate, de l'agar, des maltodextrines, des sulfonates de lignine, des dérivés cellulosiques (éthylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, carboxyméthylcellulose), des sucres, sorbitols, gommes.... Les compositions selon l'invention sont de préférence à destination des humains mais peuvent également être administrées à des animaux, notamment aux animaux domestiques. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention peut être comprise dans des produits alimentaires ou des boissons tels que du thé, des sucreries, des produits à usage culinaire, des compléments nutritionnels, des produits laitiers, des boissons, des boissons à base de lait, des soupes, des substituts de repas, des barres nutritionnelles, des poudres à base de lait, des produits céréaliers, des biscuits, des gommes à mâcher, du chocolat...30 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention peut être comprise dans des produits cosmétiques tels que du savon, du shampoing, du dentifrice, une solution rince-bouche, du rouge à lèvre, des crèmes... Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention permet la prévention et/ou le traitement de l'inflammation. Selon l'invention, le terme «prévention » se réfère à l'action de la composition selon l'invention d'empêcher ou de retarder ou de limiter le développement de l'inflammation. Le terme « traitement » selon l'invention se réfère à l'action de la composition selon l'invention de diminuer, de supprimer ou d'inhiber les symptômes liés à l'inflammation, de ralentir la progression de l'inflammation, d'améliorer la condition des sujets auxquels est administré la composition. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention permet la prévention et/ou le traitement de maladies inflammatoires. L'invention a également pour objet une méthode de traitement de l'inflammation ou des maladies inflammatoires, comprenant l'administration à un sujet d'une quantité thérapeutique suffisante de la composition de l'invention. Des exemples de ces maladies incluent mais ne sont pas limités à l'asthme, l'arthrite, athérosclérose, les dysfonctions endothéliales, l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, les rhinites allergiques, les dermatites, le psoriasis, les fibroses cystiques, les maladies inflammatoires de l'intestin, la sclérose en plaque, le diabète, les désordres neurologiques, les lupus, les resténoses, les glomérulonéphrites, les allergies gastrointestinales, les néphrites, les conjonctivites, l'eczéma, les bronchites, le rhume des foins, les douleurs articulaires, le syndrome de Sjôgren, la sclérodermie, la dermatomyosite, la polymyosite, la polypyalgia rheumatica, la goutte, les spondylarthropathies, les vascularites... Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition selon l'invention permet la prévention et/ou le traitement de la douleur induite par l'inflammation. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, la composition selon l'invention permet la prévention et/ou le traitement des maladies dégénératives des articulations, notamment de l'arthrose. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention est administrée quotidiennement au sujet. Exemples Exemple 1 Une personne souffrant de rhumatismes des genoux a pris quotidiennement pendant plusieurs mois une gélule contenant de la poudre d'Harpagophytum (poudre de racine contenant 3% d'harpagosides). Elle a constaté que la sensation de raideur articulaire au niveau des genoux est légèrement atténuée. Cette personne a ensuite pris simultanément des gélules contenant de la poudre d'Harpagophytum et des comprimés de vitamine D sous forme de Cholécalciférol (25mcg) pendant plusieurs semaines. Elle a constaté une amélioration importante de la sensation de raideur et de douleur au niveau des genoux. Cette nette amélioration s'est poursuivie au cours des semaines de traitement. Exemple 2 Trois personnes souffrant de rhumatismes ont pris simultanément des gélules contenant de la poudre d'Harpagophytum et des comprimés de vitamine D sous forme de Cholécalciférol pendant plusieurs semaines : ces trois personnes ont également observé une nette amélioration de la douleur et de la sensation de raideur au niveau de leurs articulations. Exemple 3 Une personne souffrant de rhumatismes des hanches a pris simultanément des gélules contenant de la poudre d'Harpagophytum et des comprimés de vitamine D sous forme de Cholécalciférol (800 UI soit 20 mcg) pendant plusieurs semaines : elle a remarqué une nette amélioration de sa douleur au niveau des hanches et une diminution dans la raideur de ses articulations. Elle a ensuite ajouté à ce traitement du calcium (1000 mg par jour sous forme de carbonate 5 de calcium) pendant plusieurs semaines et a observé une encore meilleure amélioration dans sa douleur. REVENDICATIONS1. Composition comprenant de l'Harpagophytum ou de l'harpagoside et de la vitamine D. 2. Une composition selon la revendication 1, dans laquelle l'Harpagophytum est sous forme de poudre ou sous forme d'extrait. 3. Une composition selon la revendication 1 ou 2, comprenant de 100 à 3000 mg de poudre d'Harpagophytum. 4. Une composition selon la revendication 1 ou 2, comprenant de 50 à 3000 mg d'extrait d'Harpagophytum contenant 0,5 à 5% d'harpagosides. 5. Une composition selon la revendication 1 ou 2, comprenant de 1 à 100 mg 15 d'harpagosides. 6. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la vitamine D est sous la forme d'ergocalciférol, de cholécalciférol ou d'un mélange des deux. 7. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant de 0,5 µg à 50 µg de vitamine D. 8. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant en outre 25 du calcium. 9. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous la forme d'un produit alimentaire, d'une boisson, d'un complément alimentaire, d'un produit nutraceutique ou d'alicament, d'un produit cosmétique, d'un produit d'alimentation 30 vétérinaire ou d'un médicament. 20 10 10. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous la forme de granules, comprimés, capsules, gélules, solution, suspension, sirop, poudre, pâte, gel, ou crème. 11. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la prévention et/ou le traitement de l'inflammation ou de maladies inflammatoires. 12. Une composition selon la revendication 11, pour la prévention et/ou le traitement de la douleur induite par l'inflammation. 13. Une composition selon la revendication 11, pour la prévention et/ou le traitement des maladies dégénératives des articulations, notamment de l'arthrose.