Brevet FR2964332A1 — publié le 20120309

Nanodispersions inverses stables La présente invention a pour objet des nanodispersions inverses stables comprenant une phase huileuse continue et une phase aqueuse dispersée, leurs procédés de préparation, ainsi que leurs utilisations dans les domaines cosmétique et pharmaceutique. Les émulsions, c'est-à-dire la dispersion d'un liquide dans un autre sous forme de gouttelettes, sont des matériaux couramment utilisés dans un très grand nombre de domaines (agroalimentaire, cosmétique, pharmaceutique, phytosanitaire, colle et io peinture, encre, bitume...). La nature de la phase dispersée (nommée également discontinue ou interne) et celle de la phase continue (appelée aussi externe ou dispersante) permettent de définir deux types d'émulsion : les émulsions de type huile dans eau (H/E ou O/W pour 'oil in water' en anglais) où la phase dispersée est lipophile et la phase 15 continue hydrophile ; et les émulsions de type eau dans huile (E/H ou W/0 pour 'water in oil' en anglais) où cette fois la phase dispersée est hydrophile et la phase continue est lipophile. Récemment le développement d'émulsion de taille nanométrique (Mason TG, Wilking JN, Meleson K, et al., Nanoemulsions: formation, structure, and physical 20 properties (vol 19, pg 079001, 2007) Journal of Physics-Condensed Matter) (diamètre inférieur à 200 nm) a permis de conférer à ces matériaux de nouvelles propriétés : une plus grande stabilité, une transparence optique et une meilleure biodisponibilité. Cependant la majorité de ces travaux porte sur des émulsions de type huile dans eau. 25 On peut cependant décrire le cas des nano-émulsions inverses utilisées pour la formation de nanoparticules de polymères (Preparation of Polymer Particles in Nonaqueous Direct and Inverse Miniemulsions, Katharina Landfester, Mirjam Willert and Markus Antonietti, Macromolecules, 2000, 33(7), 2370-2376). Dans ces systèmes, les monomères hydrophiles en solution aqueuse sont dispersés sous 30 forme de gouttelettes dans un milieu lipophile continu. La polymérisation s'effectue alors au sein des réservoirs formés par les gouttelettes. Cependant si la stabilité de ces gouttelettes est suffisante pour le processus de polymérisation, où la nanoémulsion inverse ne constitue finalement qu'une étape délimitée dans le temps du processus de fabrication, il en est autrement pour des produits où la nano-émulsion 35 inverse constitue une part ou la totalité du produit fini. Ainsi, il a été montré que les nano-émulsions inverses sont déstabilisées par des processus de coalescence ou de mûrissement d'Ostwald (Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Volume 249, Issues 1-3, 30 November 2004, Pages 115-118, M. Porras, C. Solans, C. Gonzàlez, A. Martinez, A. Guinart, J.M. Gutiérrez). Dans ces travaux, les nano-émulsions inverses composées de gouttelettes d'eau dans du décane, stabilisées par des mélanges de Tween® et de Span®, sont rapidement déstabilisées. Ainsi, même les formulations les plus avantageuses décrites dans ce document montrent une augmentation de la taille des gouttes dans le temps dès les premiers jours suivant la fabrication. io En conclusion, malgré un potentiel important, les nano-émulsions inverses ne sont pas suffisamment stables pour être utilisées en tant qu'ingrédient ou produit cosmétique. Il existe donc à ce jour un besoin concernant la préparation de nanoémulsions inverses stables et translucides. La présente invention a pour but de fournir des nanoémulsions inverses 15 stables et translucides. La présente invention a également pour but de fournir des nanoémulsions inverses permettant d'incorporer des actifs hydrophiles de façon stable tout en augmentant la viscosité et en conservant la translucidité. La présente invention concerne une nanodispersion comprenant une phase 20 huileuse continue et une phase aqueuse dispersée, dans laquelle ladite phase aqueuse comprend de l'eau et ladite phase huileuse comprend au moins une huile et au moins un agent stabilisant choisi parmi les tensioactifs non ioniques ou zwitterioniques. L'expression "nanodispersion" désigne ici une préparation où la phase 25 aqueuse est dispersée sous forme de gouttelettes nanométriques dans un milieu continu huileux. Les gouttelettes peuvent être solides ou liquides à température ambiante. On utilise également le terme "nanoémulsion". Ces nanodispersions (ou nanoémulsions) sont de type eau dans huile et comprennent ainsi une phase aqueuse (ou phase dispersée) et une phase huileuse 30 (ou phase continue). Les nanodispersions selon l'invention se présentent sous la forme d'un liquide pouvant être translucide peu visqueux et non collant. Ces dispersions sont stables plusieurs mois et ne sont pas sensibles au phénomène de crémage et de sédimentation. L'expression "agent stabilisant" désigne un composé capable de stabiliser l'interface entre la phase dispersée et la phase continue. La phase huileuse peut également comprendre un mélange d'agents stabilisants. On entend par le terme "tensioactif" des composés à structure amphiphile qui leur confère une affinité particulière pour les interfaces de type huile/eau et eau/huile ce qui leur donne la capacité d'abaisser l'énergie de surface entre les deux phases non miscibles et permet ainsi d'augmenter la stabilité cinétique des systèmes dispersés. Selon un mode de réalisation préféré, la phase huileuse comprend un Io mélange d'huiles. De préférence, l'huile ou les huiles de la phase huileuse des nanodispersions de l'invention sont choisies parmi les huiles ayant une tension de surface supérieure à 19 mN/m, de préférence supérieure à 25mN/m. Les huiles préférées sont choisies dans le groupe constitué de l'huile de 15 paraffine, de l'huile de vaseline, du polyisobutène hydrogéné (par exemple Parleam® ou Luvitol® Lite), du dodécane, du décane, de l'isododécane, du squalène, du squalane, de l'huile de jojoba, des esters d'acides gras et des huiles silicone. Préférentiellement, les nanodispersions selon la présente invention comprennent, dans leur phase huileuse, du polyisobutène ou de la paraffine liquide 20 à titre d'huile. Selon un mode de réalisation particulier, la phase huileuse des nanodispersions de l'invention comprend de 0,01% à 50% en poids d'agent stabilisant. Les nanodispersions de l'invention sont caractérisées en ce qu'elles 25 comprennent de préférence de 1% à 50% en poids de phase aqueuse et de 50% à 99% en poids de phase huileuse. Selon un mode de réalisation préféré, les tensioactifs non ioniques ou zwitterioniques des nanodispersions selon l'invention sont choisis dans le groupe constitué des esters de polyhydroxystéarate, des copolymères à blocs d'oxyde 30 d'éthylène et d'oxyde de propylène, des esters ou éthers de polyglycérol et d'acide gras, des esters ou éthers de polyoxyéthylène et d'acide gras, des esters ou éthers de saccharose (sucroester), des acides gras, des alcools gras, des céramides, des esters ou éthers d'acide gras et de sorbitan, du cholestérol et de ses dérivés, des phospholipides, des protéines et des silicones modifiées avec des groupements 35 hydrophobes et hydrophiles. Plus particulièrement, parmi les tensioactifs, on peut citer le PEG-30 dipolyhydroxystéarate (Arlacel® P135) et le polyglycéryl diisostéarate (Plurol® diisostéarique). Les nanodispersions selon la présente invention peuvent comprendre 5 plusieurs agents stabilisants dans leur phase huileuse. Dans ce cas, la phase huileuse comprend un agent stabilisant et un co-agent stabilisant. De préférence, dans les nanodispersions selon la présente invention, la phase huileuse comprend au moins un co-agent stabilisant choisi parmi les tensioactifs non ioniques. Io La phase aqueuse est composée d'eau auquel peuvent s'ajouter différents additifs tels que des colorants, des stabilisants et des conservateurs, et/ou des agents modificateurs choisis parmi les agents de texture, de viscosité, de pH, de force osmotique ou des modificateurs d'indice de réfraction. Ainsi, la phase aqueuse comprend de préférence en poids de 20% à 99,90% 15 d'eau (par rapport au poids total de la phase aqueuse). Selon un mode de réalisation particulier, dans les nanodispersions selon l'invention, la phase aqueuse comporte en outre un agent épaississant (ou un mélange d'agents épaississants) choisi de préférence dans le groupe constitué du glycérol, des polymères, des saccharides tels que les oligosaccharides et les 20 polysaccharides, des gommes et des protéines. L'agent épaississant préféré selon l'invention est le glycérol. La phase aqueuse des nanodispersions selon la présente invention comporte avantageusement de 0 à 50% en poids, de préférence de 0,1% à 30% en poids, et préférentiellement de 1% à 20% en poids d'agent épaississant. 25 Bien entendu, la phase aqueuse peut contenir en outre d'autres additifs tels que des colorants, stabilisants et conservateurs en quantité appropriée. La phase aqueuse pour la phase dispersée de l'émulsion peut être préparée par simple mélange des différents constituants avec le milieu aqueux choisi. Selon un autre mode de réalisation, les nanodispersions selon la présente 30 invention comprennent un agent osmotique (ou un mélange d'agents osmotiques) dans leur phase aqueuse. De préférence, l'agent osmotique est choisi dans le groupe constitué des sels minéraux et organiques, des polyélectrolytes, du glycérol, des glycérides et des polymères hydrosolubles. A titre d'agent osmotique, on peut notamment citer le 35 chlorure de sodium et le glycérol. Les phases aqueuses des nanodispersions selon l'invention peuvent également comprendre un agent contrôlant le pH (ou un mélange d'agents contrôlant le pH). A titre d'agent contrôlant le pH, on peut notamment citer tous les acides et bases faibles permettant la fabrication de solutions tampons (citrate, phosphate, benzoate, Trizma, acétate, carbonate, ...), et plus particulièrement l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique. Selon un mode de réalisation particulier, la phase aqueuse des nanodispersions selon l'invention comprend en outre un tensioactif non ionique. De préférence, les nanodispersions de l'invention comprennent des particules Io de phase aqueuse présentant une taille de particules inférieure à 200 nm, et plus particulièrement inférieure à 50 nm. Les nanodispersions selon l'invention sont homogènes et caractérisées en ce que le diamètre moyen des particules est compris de 1 nm à 200 nm, de préférence de 10 nm à 100 nm, et préférentiellement compris de 10 nm à 50 nm. 15 Les nanodispersions selon l'invention sont caractérisées en ce qu'elles sont translucides ou transparentes. Les nanodispersions selon l'invention peuvent comprendre en outre un composé actif dans la phase aqueuse et/ou dans la phase huileuse, ledit composé actif étant choisi parmi les agents thérapeutiques, cosmétiques et parfumants. 20 Les agents thérapeutiques, cosmétiques et parfumants sont choisis parmi les agents actifs bien connus de l'homme du métier. Les nanodispersions selon l'invention peuvent donc être utilisées pour préparer des compositions pharmaceutiques, parapharmaceutiques, dermatologiques, cosmétiques et parfumantes. 25 La présente invention concerne également l'utilisation des nanodispersions susmentionnées pour la préparation d'une formulation pharmaceutique, parapharmaceutique, dermatologique, cosmétique ou parfumante. La présente invention concerne un procédé de préparation des nanoémulsions inverses telles que définies ci-dessus, comprenant les étapes 30 suivantes : a) préparation de la phase huileuse continue comprenant au moins une huile et au moins un agent stabilisant ; b) préparation de la phase aqueuse dispersée comprenant de l'eau ; c) addition de la phase aqueuse dispersée à la phase huileuse continue et 35 mélange des phases aqueuse et huileuse sous l'action d'un cisaillement suffisant pour obtenir une nanodispersion ; et d) récupération de la nanodispersion ainsi formée. La phase huileuse est préparée à partir de l'agent stabilisant et de l'huile. Cette étape est notamment effectuée par mélange des différents composants. La phase aqueuse est préparée à partir de l'eau et des agents facultatifs par mélange de ces différents composants. Ces deux phases sont mélangées et homogénéisées puis récoltées pour obtenir une nanodispersion. Avantageusement, si l'une des phases se solidifie à température ambiante, il est préférable de réaliser le mélange avec l'une ou de préférence les deux phases Io chauffées à une température supérieure ou égale à la température de fusion. La nanodispersion telle que décrite peut être préparée aisément par dispersion de quantités appropriées de phase huileuse et de phase aqueuse sous l'effet d'un cisaillement. La dispersion sous l'effet de cisaillement est de préférence réalisée à l'aide 15 d'un sonificateur ou d'un microfluidiseur. Selon un premier mode de réalisation, la phase huileuse puis la phase aqueuse sont introduites dans les proportions souhaitées dans un récipient cylindrique approprié puis le sonificateur est plongé dans le milieu et mis en marche pendant une durée suffisante pour obtenir une nanodispersion, le plus souvent quelques minutes. 20 Selon un autre mode de préparation, les deux phases sont prémélangées grossièrement (agitation mécanique) avant d'être injectées dans une chambre de sonication ou d'homogénéisation à haute pression. La dispersion peut passer plusieurs fois dans ces chambres afin d'obtenir la taille de particules souhaitée. EXEMPLES Le mode opératoire mis en oeuvre est le suivant : Dans un récipient approprié, on a préparé la phase huileuse (phase continue) 5 par homogénéisation à 50°C de l'huile et de l'agent stabilisant. Dans un second récipient approprié, on a préparé la phase aqueuse (phase dispersée) par homogénéisation à température ambiante des éventuels additifs dans l'eau ainsi que les divers adjuvants hydrophiles facultatifs (agent osmotique, épaississant, conservateur...). Io On ajoute la phase dispersée à la phase continue soit manuellement, soit par agitation magnétique ou à turbine. Les deux phases sont mélangées grossièrement puis le mélange est homogénéisé par ultrasons à l'aide de dispositifs tels que le sonificateur AV505® (Sonics, Newtown) pour les volumes inférieurs à 200 g ou l'IUP 1000hd (Hielsher, Allemagne) pour les volumes plus importants. Durant la 15 sonication, le récipient contenant la dispersion est thermostaté. Le diamètre moyen de la phase dispersée est déterminé par diffusion quasi-élastique de la lumière (Zetasizer nano ZS, Malvern Instrument). 20 EXEMPLE 1 Composés Masse % (mg) massique Eau déminéralisée (phase dispersée) 0,139 6,95 Phase Glycérol (agent osmotique) 0,050 2,50 dispersée Tris (agent tampon) 0,010 0,50 Chlorure de sodium (agent osmotique) 0,001 0,05 Parleam® (huile - phase continue) 1,550 77,50 Phase Arlacel® P135 (tensioactif) 0,200 10,00 continue Plurol® diisostéarique (tensioactif) 0,050 2,50 On obtient une nanodispersion stable transparente dont la taille des gouttes est inférieure à 50 nm. 25 Io EXEMPLE 2 Composés Masse % (mg) massique Eau déminéralisée (phase dispersée) 0,119 5,95 Glycérol (agent osmotique) 0,050 2,50 Phase dispersée Tris (agent tampon) 0,010 0,50 Chlorure de sodium (agent osmotique) 0,001 0,05 Peptide (actif) 0,020 1,00 Parleam® (huile - phase continue) 1,550 77,50 Phase Arlacel® P135 (tensioactif) 0,200 10,00 continue Plurol® diisostéarique (tensioactif) 0,050 2,50 On obtient une nanodispersion stable transparente dont la taille des gouttes est inférieure à 50 nm. EXEMPLE 3 Composés Masse % (mg) massique Eau déminéralisée (phase dispersée) 0,161 8,05 Phase PEG 35000 (agent épaississant) 0,018 0,89 dispersée Hydroxyde de sodium (contrôle du pH) 0,002 0,08 PreventhaliaTM (peptide)(actif) 0,020 0,98 Parleam® (huile - phase continue) 1,550 77,50 Phase Arlacel® P135 (tensioactif) 0,200 10,00 continue Plurol® diisostéarique (tensioactif) 0,050 2,50 On obtient une nanodispersion stable transparente dont la taille des gouttes est inférieure à 50 nm. EXEMPLE 4 Composés Masse % (mg) massique Phase Eau déminéralisée (phase dispersée) 9,000 9,00 dispersée Sodium ascorbyl phosphate (actif) 1,000 1,00 Luvitol® Lite (huile - phase continue) 77,50 77,50 Phase Arlacel® P135 (tensioactif) 10,00 10,00 continue Plurol® diisostéarique (tensioactif) 2,500 2,50 85 On obtient une nanodispersion stable transparente dont la taille des gouttes est inférieure à 50 nm. EXEMPLE 5 Composés Masse % (mg) massique Phase Eau déminéralisée (phase dispersée) 9,890 9,89 dispersée Peptide (actif) 0,100 0,10 Parleam® (huile - phase continue) 75,010 75,01 Phase Arlacel® P135 (tensioactif) 10,00 12,50 continue Phospholipon® 75 (tensioactif) 2,500 2,50 On obtient une nanodispersion stable transparente dont la taille des gouttes est inférieure à 50 nm. Io EXEMPLE 6 Composés Masse % (mg) massique Eau déminéralisée (phase dispersée) 1,730 8,65 Phase dispersée Chlorure de sodium (agent osmotique) 0,070 0,35 Acide hyaluronique (actif) 0,200 1,00 Huile codex AAB2 (phase continue) 14,100 70,50 Phase Parleam®V (huile - phase continue) 1,400 7,00 continue Arlacel® P135 (tensioactif) 2,000 10,00 Plurol® diisostéarique (tensioactif) 0,500 2,50 On obtient une nanodispersion stable transparente dont la taille des gouttes est inférieure à 50 nm. 15 REVENDICATIONS1. Nanodispersion comprenant une phase huileuse continue et une phase aqueuse dispersée, dans laquelle ladite phase aqueuse comprend de l'eau et ladite phase huileuse comprend au moins une huile et au moins un agent stabilisant choisi parmi les tensioactifs non ioniques ou zwitterioniques. 2. Nanodispersion selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle Io comprend des particules de phase aqueuse présentant une taille de particules inférieure à 200 nm. 3. Nanodispersion selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l'huile est choisie parmi les huiles ayant une tension de surface supérieure à 19 mN/m, de 15 préférence supérieure à 25mN/m. 4. Nanodispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'huile est choisie dans le groupe constitué de l'huile de paraffine, de l'huile de vaseline, du polyisobutène hydrogéné, du dodécane, du décane, de 20 l'isododécane, du squalène, du squalane, de l'huile de jojoba, des esters d'acides gras et des silicones. 5. Nanodispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle les tensioactifs non ioniques ou zwitterioniques sont choisis dans le groupe 25 constitué des esters de polyhydroxystéarate, des copolymères à blocs d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, des esters ou éthers de polyglycérol et d'acide gras, des esters ou éthers de polyoxyéthylène et d'acide gras, des esters ou éthers de saccharose (sucroester), des acides gras, des alcools gras, des céramides, des esters ou éthers d'acide gras et de sorbitan, du cholestérol et de ses dérivés, des 30 phospholipides, des protéines et des silicones modifiées avec des groupements hydrophobes et hydrophiles. 6. Nanodispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la phase huileuse comprend au moins un co-agent stabilisant choisi parmi 35 les tensioactifs non ioniques. Io 30 35 7. Nanodispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la phase aqueuse comprend un agent osmotique. 8. Nanodispersion selon la revendication 7, dans laquelle l'agent osmotique est choisi dans le groupe constitué des sels minéraux et organiques, des polyélectrolytes, du glycérol, des glycérides et des polymères hydrosolubles. 9. Nanodispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle la phase aqueuse comprend un agent contrôlant le pH. 10. Nanodispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle la phase aqueuse comprend un tensioactif non ionique. 11. Nanodispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans 15 laquelle la phase aqueuse comporte en outre un agent épaississant choisi de préférence dans le groupe constitué du glycérol, des polymères, des saccharides, des gommes et des protéines. 12. Nanodispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, 20 comprenant en outre un composé actif dans la phase aqueuse et/ou dans la phase huileuse, ledit composé actif étant choisi parmi les agents thérapeutiques, cosmétiques et parfumants. 13. Utilisation d'une nanodispersion selon la revendication 12 pour la 25 préparation d'une formulation pharmaceutique, dermatologique, parapharmaceutique, cosmétique ou parfumante. 14. Procédé de préparation d'une nanodispersion selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, comprenant les étapes suivantes : e) préparation de la phase huileuse continue comprenant au moins une huile et au moins un agent stabilisant ; f) préparation de la phase aqueuse dispersée comprenant de l'eau ; g) addition de la phase aqueuse dispersée à la phase huileuse continue et mélange des phases aqueuse et huileuse sous l'action d'un cisaillement suffisant pour obtenir une nanodispersion ; et h) récupération de la nanodispersion ainsi formée.