Brevet FR2968995A1 — publié le 20120622

COMPOSITION PHARMACEUTIOUE POUR UNE ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE DESTINEE A EVITER LE MESUSAGE Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales dont la composition permet d'éviter un éventuel mésusage du principe actif qu'elles contiennent. La présente invention est donc relative à une composition pharmaceutique pour l'administration par voie orale, destinée à éviter le détournement d'usage aux dépens d'un tiers. Art Antérieur et Problème Technique Les principes actifs qui peuvent être compris dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont des composés qui pourraient éventuellement faire l'objet d'un détournement d'usage. On peut citer à ce titre les classes de principes actifs suivantes : les analgésiques, anxiolytiques ou hypnotiques. Ainsi on peut citer parmi les analgésiques la méthadone, parmi les antalgiques opiacés faibles la codéine et ses dérivés, le dextropropoxyphène, le tramadol, parmi les antalgiques opioïdes mixtes les agonistes/antagonistes morphiniques tels que la buprénorphine ou la pentazocine, la morphine et les morphinomimétiques tels que la phéthidine, la dextromoramide, l'oxycodone, le fentanyl et le tamgésic. Parmi les composés anxiolytiques, on peut citer le diazepam, medazepam, oxazepam, le lorazepam, les benzodiazépines, le meprobamate, l'hydroxyzine, la buspirone. On peut également citer l'antihistaminique phénérgan, les digitaliques tels que la digoxine et la digitaline et l'anti-vitamine K coumarine. Les composés hypnotiques peuvent appartenir à toutes les classes thérapeutiques, qu'ils soient de courte ou de longue durée d'action, à titre d'exemple : - les composés de la classe des benzodiazépines reconnus pour leur activité hypnotique tels que le triazolam, le loprazolam, le nitrazepam, le lormetazepam, le temazepam, l'estazolam, le flunitrazepam, le brotizolam, le cinolazepam, l'haloxazolam, le doxefazepam ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple le mésilate de loprazolam, - la zopiclone et particulièrement la (R)-zopiclone de la classe thérapeutique cyclopyrrolones, - le zaleplon de la classe thérapeutique pyrazolopyrimidines, - le zolpidem ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, de la classe thérapeutique imidazopyridines. L'un des sels de zolpidem particulièrement préféré est l'hémitartrate de zolpidem (ou encore appelé zolpidem tartrate). L'objet de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie orale, comprenant un principe actif exposé au risque du détournement d'usage ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, capable d'éviter le mésusage, tout en garantissant pour le patient une qualité de traitement conforme à ses besoins. La composition selon l'invention permet à la fois de produire une libération du principe actif après administration orale conforme aux attentes, et, si elle est introduite dans une boisson, éventuellement alcoolisée, de générer des moyens visuels au contact de cette dernière. Ces moyens visuels permettent alors d'éviter que ladite boisson soit administrée à une personne à son insu, la personne étant rapidement alertée visuellement de la présence d'un corps étranger (à savoir la composition pharmaceutique) dans sa boisson. Il a déjà été proposé dans la demande de brevet WO 00/38649 une composition pharmaceutique pour l'administration par voie orale, destinée à éviter le détournement d'usage aux dépens d'un tiers d'un actif pharmaceutique. Les moyens visuels générés par les compositions décrites correspondent soit à la flottaison du comprimé, soit à la formation de particules insolubles, éventuellement associée à une effervescence, soit à une combinaison de ces moyens visuels. Toutefois, le moyen visuel consistant en l'opacification de la boisson tel que décrit ci-dessous n'est ni décrit ni suggéré. Ce moyen visuel permet une détection aisée et rapide de la composition pharmaceutique dans la boisson, sans être une gêne ou provoquer une sensation désagréable pour le patient à qui est administrée oralement la composition selon l'invention. Résumé de l'Invention Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un principe actif qui pourrait faire l'objet d'un détournement d'usage ou 10 de mésusage, de préférence un composé hypnotique, analgésique, ou anxiolytique, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et comprend des composants qui, si elle est introduite dans une boisson aqueuse éventuellement alcoolisée, génèrent des moyens visuels correspondant à une opacification de la boisson et à au moins un autre moyen visuel choisi parmi 15 l'effervescence, la formation de particules insolubles, la flottaison de la composition et une combinaison de ces moyens visuels, les composants générant ladite opacification de la boisson comprenant des particules de dioxyde de titane. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention les composants générant ladite opacification de la boisson consistent en des particules de dioxyde de titane. 20 De préférence, la composition pharmaceutique comprend au moins 20 mg, de préférence au moins 25mg, de particules de dioxyde de titane. Selon un mode de réalisation, la composition contient au moins un générateur d'effervescence. Selon un autre mode de réalisation particulier, le générateur d'effervescence est 25 constitué uniquement par un générateur de dioxyde de carbone, de préférence choisi parmi un carbonate ou un bicarbonate d'un métal alcalin, d'un alcalino-terreux ou d'un acide aminé tel que le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de L-lysine, le carbonate d'arginine, le sesquicarbonate de sodium, et leur mélange, 30 avantageusement le générateur de dioxyde de carbone est le carbonate de calcium.5 Selon une variante, la composition pharmaceutique comprend en outre un excipient lipophile choisi parmi les stéarates, palmitostéarates et béhénates de glycérol ; les huiles végétales hydrogénées et leurs dérivés ; les cires végétales et animales et leurs dérivés ; les huiles de ricin hydrogénées et leurs dérivés ; et les esters et alcools cétyliques ; de préférence l'excipient lipophile est le béhénate de glycérol. Selon une autre variante, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent délitant, de préférence choisi parmi le carboxyméthylamidon sodique, la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée et la polyvinylpyrrolidone réticulée, et plus avantageusement la polyvinylpyrrolidone réticulée. L'agent délitant varie de préférence de 2 à 15% (inclus), plus préférentiellement de 4 à 12% (inclus), en poids par rapport au poids total de la composition. Selon une autre variante, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent soluble de type polyol ; de préférence choisi parmi le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol, et leur mélange. De façon préférée, la quantité de l'agent soluble de type polyol est comprise entre 20 et 40%, plus préférentiellement entre 30 et 36%, en poids par rapport au poids total de la composition. Selon un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique est à délitement rapide dans la bouche. Selon un autre mode de réalisation préféré, le principe actif est enrobé par un agent d'enrobage à base d'un polymère soluble à pH 5 ou moins et perméable à un pH au dessus de 5. Selon une variante, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un excipient hydrophile, de préférence choisi parmi les dérivés de cellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, carboxyméthylcellulose, carboxyméthycellulose sodique ; les gommes végétales et leurs dérivés ; les dérivés de l'acide alginique ; les polyéthylèneglycols et leurs dérivés ; les amidons et leurs dérivés ; les silices et leurs dérivés ; les polyméthacrylates et les copolymères des acides acrylique et méthacrylique. De préférence, la composition pharmaceutique se présente sous la forme d'un comprimé. Selon une variante préférée, le principe actif est sous forme de granulés, plus préférentiellement, avec diamètre moyen de particules compris entre 100 et 300 pm, avantageusement entre 100 et 250 pm. Le principe actif qui pourrait faire l'objet d'un détournement d'usage est de préférence un composé hypnotique, le composé hypnotique appartient de préférence à la classe des benzodiazépines, des cyclopyrrolones, des pyrazolopyrimidines ou des imidazopyridines. Dans le cas particulier où l'actif est composé hypnotique, il est de préférence choisi parmi le triazolam, le loprazolam, le nitrazepam, le lormetazepam, le temazepam, l'estazolam, le flunitrazepam, le brotizolam, le cinolazepam, l'haloxazolam, le doxefazepam, la zopiclone, la (R)-zopiclone, le zaleplon ou le zolpidem ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. De façon plus préférentielle, le composé hypnotique est le zolpidem ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. De façon encore plus préférentielle, le sel de zolpidem est l'hémitartrate de zolpidem. L'invention concerne également un comprimé pharmaceutique comprenant (1) une phase interne comprenant des granulés enrobés à base d'un principe actif qui pourrait faire l'objet d'un détournement d'usage ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier un composé hypnotique, et un agent d'enrobage à base d'un polymère soluble à pH 5 ou moins et perméable à un pH au dessus de 5, (2) une phase externe comprenant des composants qui, si le comprimé est introduit dans une boisson aqueuse éventuellement alcoolisée, génère des moyens visuels correspondant à une opacification de la boisson et à au moins un autre moyen visuel choisi parmi l'effervescence du comprimé, la formation de particules insolubles, la flottaison du comprimé et une combinaison de ces moyens visuels, les composants générant ladite opacification de la boisson comprenant des particules de dioxyde de titane, de préférence consistant en des particules de titane et ladite phase externe comprenant en outre au moins un agent délitant et éventuellement au moins un agent soluble de type polyol. La composition selon l'invention présente l'avantage d'avoir une libération et une action du principe actif non altérées par la présence de composants destinés à être révélés lors d'un éventuel mésusage. Dans le cadre de la présente invention, les compositions pharmaceutiques sont à libération prolongée, contrôlée ou de préférence à libération immédiate. Brève Description des Fiqures La figure 1 présente les principales étapes de préparation de granulés enrobés selon un mode particulier de l'invention (LAF signifie Lit d'Air Fluidisé). La figure 2 présente les principales étapes finales de préparation de comprimés selon un mode particulier de l'invention. Description Détaillée de l'Invention Selon un mode particulier de l'invention, la composition est à délitement rapide dans la bouche (ou encore appelée composition orodispersible). Dans ce cadre et avantageusement, la composition selon l'invention révèle ses propriétés antimésusage quand elle est introduite dans une boisson, mais ne les révèle pas dans la bouche. On entend, dans le cadre de la présente invention, par moyen visuel, tout élément signalant la présence de la composition selon l'invention dans une boisson aqueuse éventuellement alcoolisée et pouvant prendre les formes par exemple, d'une opacité, d'une effervescence, d'un colorant, d'une flottaison de la composition à la surface de la boisson, d'une formation de particules insolubles à la surface de la boisson, sur les bords du récipient, dans la boisson et/ou sur le fond du récipient. La boisson aqueuse peut être transparente, translucide ou opaque, colorée ou non, et éventuellement alcoolisée. Elle peut notamment correspondre à du café, du thé, du vin, des spiritueux, du champagne, du saké, tout soda comme un soda type cola, éventuellement additionné d'alcool, toute autre boisson gazeuse alcoolisée ou non, ou tout cocktail ou mélange liquide à base de jus de fruit, d'alcools... La composition selon l'invention est particulièrement adaptée aux boissons transparentes ou translucides. La composition destinée à l'administration par voie orale selon l'invention se présente sous la forme d'un comprimé ou toute autre forme galénique solide. La composition selon la présente invention peut se présenter sous forme d'un comprimé classique (monocouche) ou multicouche, notamment de 2 ou 3 couches. Lorsque la composition pharmaceutique est à libération contrôlée ou libération prolongée, la composition peut être un comprimé multicouche, une couche pouvant présenter une durée spécifique de désintégration différente d'une autre couche. La composition peut être également sous forme de gélules classiques (contenant de la poudre) ou comprenant des microgranules ou de sachets comprenant de la poudre ou des granulés. De préférence, la composition selon l'invention est un comprimé. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont de taille acceptable pour l'administration orale classique. Ainsi, on préfère les compositions d'un poids inférieur à 800 mg, de préférence inférieur à 500 mg, et plus particulièrement inférieur à 400 mg (comme par exemple des compositions dont le poids est de 150mg, 200mg ou de 250mg). Au moins un des composants de la composition selon l'invention génère une opacification de la boisson lorsque la composition est introduite dans une boisson aqueuse éventuellement alcoolisée. Cette opacification de la boisson est en particulier avantageusement obtenue par la présence de dioxyde de titane (TiO2) dans la composition. Le TiO2 est plus spécifiquement de couleur blanche. Il se présente sous forme de particules. Ces particules sont généralement insolubles dans l'eau et les solvants organiques. Lorsque la composition, de préférence le comprimé, se désagrège dans une boisson, les particules de TiO2 présents au sein de la composition forment alors une suspension dans la boisson particulièrement visible par le consommateur de la boisson. Les particules de TiO2 sont sous forme de poudre blanche, inodore et insipide. Les particules mesurent environ 0,3 pm, et généralement au maximum 1 pm, et forment souvent des agrégats d'environ 100 pm. Le dioxyde de titane est commercialisé notamment par la société Brenntag sous le nom Titanium Dioxide 3328 ®. Plus particulièrement, la composition selon l'invention, en particulier sous forme de comprimé, comprend au moins 20 mg, de préférence au moins 25mg, de particules de TiO2 (comme par exemple 25 ou 30 ou 35 mg par comprimé). Cette quantité minimale permet une détection dans un récipient, comme un verre ou une tasse, contenant une boisson (le volume de la boisson étant généralement au maximum de 250 ml, de préférence 200 ou 75 ml, voire 4cl). Dans la composition, la quantité de particules de dioxyde de titane est de préférence comprise entre 8 et 30 % en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la quantité de particules de dioxyde de titane est de préférence comprise entre 10 et 25 % en poids par rapport au poids total de la composition (comme par exemple 12, 15 ou 20%). Selon un mode particulier de l'invention, les moyens visuels correspondent au moins à l'opacification et à l'effervescence. Selon ce mode, la composition selon l'invention comprend de préférence un principe actif qui pourrait faire l'objet d'un détournement d'usage, de préférence un composé hypnotique, analgésique, ou anxiolytique, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, des particules de dioxyde de titane et au moins un générateur d'effervescence, de préférence un générateur d'effervescence constitué uniquement par un agent générateur de dioxyde de carbone. Un des autres moyens visuels est donc l'effervescence (lorsque la composition est introduite dans une boisson aqueuse éventuellement alcoolisée). L'effervescence est généralement obtenue au moyen d'un générateur d'effervescence, tel que décrit plus loin. La flottaison du comprimé (ou de ses particules délitées) peut éventuellement être assurée par l'effervescence. Le générateur d'effervescence peut se présenter soit sous la forme d'un couple effervescent, constitué par un agent générateur de dioxyde de carbone et un composé acide pharmaceutiquement acceptable, soit constitué uniquement par un agent générateur de dioxyde de carbone, l'acidité de la boisson permettant l'effervescence. L'agent générateur de dioxyde de carbone est habituellement un carbonate ou un bicarbonate d'un métal alcalin, d'un alcalino-terreux ou d'un acide aminé. On peut citer, par exemple, à titre d'agent générateur de dioxyde de carbone le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de L-lysine, le carbonate d'arginine, le sesquicarbonate de sodium, ou leur mélange. On préfère comme agent générateur de dioxyde de carbone le carbonate de calcium. Le composé acide pharmaceutiquement acceptable est un anhydride d'acide, un acide monocarboxylique, un acide polycarboxylique ou un sel partiel d'acide polycarboxylique. On peut choisir plus particulièrement le composé acide pharmaceutiquement acceptable parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide fumarique, l'acide nicotinique, l'acide acétylsalicylique, l'acide malique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'anhydride glutarique, l'anhydride citrique, l'acide maléique, l'acide malonique, le citrate monosodique et l'anhydride succinique. On préfère, à titre de couple générateur d'effervescence, le couple effervescent composé du carbonate de calcium et de l'acide citrique anhydre. L'agent générateur de dioxyde de carbone peut être constitué par un mélange de plusieurs agents générateurs de dioxyde de carbone précédemment cités. Dans le générateur d'effervescence, la teneur en composé acide est généralement choisie de sorte que le rapport entre le nombre de moles en composé acide et le nombre de moles en générateur de dioxyde de carbone soit compris entre 1 et 2. Selon un mode préféré, le générateur d'effervescence est constitué uniquement par un agent générateur de dioxyde de carbone. Selon ce mode, la composition selon l'invention est dépourvue de composé acide pharmaceutiquement acceptable. Selon ce mode, l'agent générateur de dioxyde de carbone peut être un de ceux cités ci-dessus et est de préférence le carbonate de calcium. Il a en effet été trouvé que la plupart des boissons utilisées dans la cadre du mésusage sont acides (pH inférieur à 7) et qu'elles permettent ainsi l'effervescence d'avoir lieu uniquement en présence d'agent générateur de dioxyde de carbone. En outre, ce mode présente l'avantage de ne pas avoir le phénomène de l'effervescence qui arrive dans la bouche lors de l'administration orale de la composition, la bouche étant généralement à un pH non acide. Dans ce cadre, la quantité d'agent générateur d'effervescence est de préférence comprise entre 10 et 25 %, avantageusement entre 15 et 20% (inclus), en poids par rapport au poids total de la composition. La composition peut libérer des particules insolubles visibles même si le comprimé ne flotte pas ou pas immédiatement. Afin d'assurer la formation de particules insolubles, autres que le dioxyde de titane, visibles à la surface de la boisson et/ou sur les parois du récipient, le comprimé peut comprendre un ou plusieurs excipients lipophiles. La composition, en particulier le comprimé, dans le liquide ou à sa surface, peut se désagréger notamment sous l'action de l'effervescence. Au cours de cette désagrégation, on observe la formation d'agglomérats qui flottent, et éventuellement se collent aux parois du récipient et/ou se mettent en suspension dans le liquide. Selon un mode particulier de l'invention, les moyens visuels correspondent au moins à l'opacification, à l'effervescence et à la formation de particules insolubles. Selon ce mode, la composition selon l'invention comprend un principe actif qui pourrait faire l'objet d'un détournement d'usage, de préférence un composé hypnotique, analgésique, ou anxiolytique, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, des particules de dioxyde de titane, au moins un générateur d'effervescence, de préférence un générateur d'effervescence constitué uniquement par un agent générateur de dioxyde de carbone, et au moins un excipient lipophile. Les particules insolubles peuvent donc éventuellement être obtenues par la présence d'un excipient lipophile dans la composition selon l'invention. Parmi les excipients lipophiles, on peut citer les stéarates, palmitostéarates et béhénates de glycérol ; les huiles végétales hydrogénées et leurs dérivés ; les cires végétales et animales et leurs dérivés ; les huiles de ricin hydrogénées et leurs dérivés; et les esters et alcools cétyliques. Parmi les excipients lipophiles, on préfère le béhénate de glycérol. La quantité d'excipients lipophiles dans la composition peut varier dans une large mesure, notamment en fonction du principe actif, des autres composants présents dans la composition et de leurs quantités respectives. Pour donner un ordre de grandeur, et avantageusement, la quantité d'excipients lipophiles peut varier de 1 à 15% (inclus), de préférence de 1 à 6%, avantageusement de 2 à 5% (inclus) (par exemple : 3 ou 4%), en poids par rapport au poids total de la composition. La composition, en particulier le comprimé, peut en outre présenter des propriétés de viscosité apparaissant au contact de toute boisson. Cette caractéristique permet un piégeage du gaz éventuellement produit par l'effervescence qui se traduit également par un gonflement de la composition et en particulier du comprimé. La baisse de densité engendrée permet alors d'assurer le maintien du comprimé à la surface de la boisson et ainsi permet une flottaison de la composition ou de ses particules délitées. Une telle viscosité peut être obtenue grâce à un ou plusieurs composés gélifiables. Le composé gélifiable peut comprendre un ou plusieurs excipients hydrophiles provoquant le gonflement de la composition (et en particulier du comprimé) et éventuellement le piégeage du gaz formé par le générateur d'effervescence. Le composé gélifiable peut correspondre à un mélange d'excipients lipophiles et hydrophiles. La composition selon l'invention comprend éventuellement en outre au moins un excipient hydrophile. Parmi les excipients hydrophiles, on peut citer les dérivés de cellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose (masse moléculaire de 50 à 1 250 kDa), hydroxypropylméthylcellulose (masse moléculaire de 10 à 1500 kDa), carboxyméthylcellulose et carboxyméthycellulose sodique ; les gommes végétales et leurs dérivés ; les dérivés de l'acide alginique ; les polyéthylèneglycols et leurs dérivés ; les amidons et leurs dérivés ; les silices et leurs dérivés ; les polyméthacrylates et les copolymères des acides acrylique et méthacrylique. Au moins un des constituants du composé gélifiable, soit l'excipient hydrophile soit l'excipient lipophile, peut être choisi de façon à être peu soluble dans l'alcool. Ainsi la composition selon l'invention, en particulier le comprimé, peu soluble dans un liquide ou une boisson alcoolisée de degré supérieur à 45, donne au liquide ou à la boisson l'aspect d'une suspension de particules insolubles visqueuses. Enfin, on peut avantageusement ajouter un autre moyen visuel comme un colorant dans la composition selon l'invention. Ceci est particulièrement utile lorsque la boisson est une boisson translucide ou un jus de fruit. Ce colorant peut ainsi colorer la boisson. Le colorant est généralement ni noir, ni blanc. Parmi les colorants utilisables dans le comprimé selon l'invention, on peut citer l'indigotine, le rouge cochenille, le jaune orange S, l'allura red AC, les oxydes de fer, Cucurmine, Riboflavine, Tartrazine, Jaune de quinoléine, Azorubine, Amarante, Carmins, Erythrosine, Rouge 2G, Bleu patenté V, Bleu brillant FCF, Chlorophylles, Complexes cuivriques de chlorophylles, Vert S, Caramels, Noir brillant BN, Charbon végétal, Brun FK et HT, Carotènes, Extraits d'Annatto, Extraits de Paprika, Lycopène, Lutéine, Canthaxanthine, Rouge de betterave, Anthocyanes, Litholrubine BK ou tout autre colorant adéquat à la consommation. D'autres additifs peuvent avantageusement compléter la composition du comprimé. Ainsi, on peut ajouter un agent délitant tel que le carboxyméthylamidon sodique (masse moléculaire de 500 à 1000 kDa), comme le produit commercialisé par Avebe sous la marque Primojel®, ou encore le produit commercialisé par JRS Pharma sous la marque Explotab®, la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée désignée également par le terme croscarmellose de sodium, ou la polyvinylpyrrolidone réticulée ou crospovidone, comme le produit commercialisé par BASF sous la marque Kolidon® CL. On préfère tout particulièrement la polyvinylpyrrolidone réticulée. Enfin, la réalisation technique des comprimés peut également amener à introduire des agents de compression : - agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le monostéarate de glycérol, les polyoxyethylèneglycols ayant un poids moléculaire de 400 à 7 000 000, l'huile de ricin hydrogénée, le béhénate de glycérol, les glycérides mono-, bi-ou trisubstitués, le sodium stéaryl fumarate, commercialisé sous le nom de Pruv® par la société JRS Pharma ; - agents d'écoulement, tels que la silice colloidale ou toute autre silice, par exemple le produit commercialisé par Degussa sous la marque Aerosil ; - liants tels que l'amidon, tampons, absorbants, diluants tels que lactose ainsi que tout autre additif pharmaceutiquement acceptable. Comme spécifié ci-dessus, selon un mode particulier de l'invention, la composition est à délitement rapide dans la bouche (ou encore appelée composition orodispersible). Dans ce cadre, et avantageusement, la composition selon l'invention révèle ses propriétés anti-mésusage quand elle est introduite dans une boisson, mais ne les révèle pas dans la bouche. Par délitement rapide dans la bouche, on entend un comprimé qui se désagrège en moins de 3 minutes, de préférence en moins de 30 secondes (par exemple en 20 ou 30 secondes). La désagrégation peut être mesurée selon le test décrit au paragraphe 2.9.1 de la Pharmacopée Européenne, à l'aide d'un appareil de type Sotax DT3 (le test peut être réalisé avec ou sans disque(s) ; de préférence des disques sont mis en oeuvre pour des compositions sous forme de comprimés pelliculés, alors que le test est réalisé de préférence sans disque pour les formes comprimés orodispersibles). Dans ce cadre, la composition selon l'invention comprend au moins un agent délitant tel que ceux cités ci-dessus et en particulier le carboxyméthylamidon sodique, la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée ou la polyvinylpyrrolidone réticulée, et plus avantageusement la polyvinylpyrrolidone réticulée. La quantité de l'agent délitant dans la composition peut varier dans une large mesure, notamment en fonction du principe actif, des autres composants présents dans la composition et de leurs quantités respectives. Pour donner un ordre de grandeur, et avantageusement, la quantité de l'agent délitant peut varier de 2 à 15% (inclus), de préférence de 4 à 12% (inclus) et avantageusement de 7 à 10% (inclus) (par exemple : 10%), en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent soluble de type polyol (ou sucre-alcool). Un polyol (ou sucre-alcool) est une forme hydrogénée de sucre dans lequel le groupe carbonyle (i.e. aldéhyde ou cétone) a été réduit en un groupe hydroxyle primaire ou secondaire. En particulier, l'agent soluble diluant est choisi parmi un polyol de moins de 13 atomes de carbone, de préférence de 5 à 12 atomes de carbone (inclus), ce polyol étant de préférence choisi dans le groupe comprenant le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol et leur mélange. De préférence, on utilise le mannitol. Ledit agent soluble est utilisé sous formes de granulés, de poudres ou un mélange de granulés et de poudres. Les granulés présentent généralement un diamètre moyen de 100 à 500 micromètres ; sous la forme d'une poudre, l'agent soluble présente un diamètre moyen de particules généralement inférieur à 100 micromètres, en particulier entre 10 et 90 micromètres. La quantité de l'agent soluble dans la composition peut varier dans une large mesure, notamment en fonction du principe actif, des autres composants présents dans la composition et de leurs quantités respectives. Pour donner un ordre de grandeur, et avantageusement, la quantité de l'agent soluble diluant à propriétés liantes peut varier de 20 à 40% (inclus), de préférence de 30 à 36% (inclus) (par exemple : 31, 32, 33, 34, et 35%), en poids par rapport au poids total de la composition. Ainsi, lorsque la composition est à délitement rapide dans la bouche, la composition comprend avantageusement en outre au moins un agent délitant et au moins un agent diluant de type polyol. Selon une variante de l'invention, le principe actif dans la composition selon l'invention est enrobé, encapsulé et/ou préalablement traité, ceci afin de masquer le goût désagréable du principe actif. Des principes actifs, comme le zolpidem et en particulier le zolpidem tartrate, ont en effet un goût amer qui peut nécessiter d'être masqué. Dans le cadre du masquage de goût de principes actifs au goût désagréable pour le patient, on peut mettre en oeuvre diverses technologies, telles que notamment la granulation, l'enrobage, éventuellement en lit d'air fluidisé,... Les composés pour masquer le goût et utilisés dans le cadre de ces technologies peuvent être des polymères : principalement des dérivés de cellulose (HPC, HPMC, EC), des dérivés d'acide méthacrylique (gamme Eudragit) et de polyvinyl acétate. On peut envisager également la microencapsulation par un procédé en phase CO2 super-critique ou par une méthode de coacervation, simple ou complexe. Les mêmes polymères masquants, cités ci-dessus, peuvent être utilisés ainsi que d'autres excipients de type chitosan, alginates, gélatine. Des procédés d'atomisation « à chaud » (spray-drying) ou « à froid » (spray-cooling) peuvent être également mis en oeuvre pour masquer le goût d'un principe actif. La technologie dite de « spray-cooling » est décrite dans WO2004/058137 et consiste à faire fondre une matrice grasse et à y incorporer le principe actif. Ce dernier est soit dissous soit dispersé dans la phase grasse, composée d'acides gras, de mélange ou d'esters d'acides gras, d'alcool gras ou de cires. Le mélange en fusion est ensuite amené, via une pompe péristaltique, jusqu'à une buse bi-fluide où il est atomisé en gouttelettes, plus ou moins fines (selon les paramètres appliqués). Les gouttelettes sont enfin refroidies par un courant d'air froid au sein de la chambre d'atomisation et transformées en granules solides contenant le principe actif dispersé dans toute la matrice grasse. On peut aussi envisager l'utilisation de procédé d'enrobage à chaud (« hot melt coating »). Un procédé d'enrobage à chaud est en particulier celui qui consiste à préparer une composition de principe actif comprenant (a) un centre granulé constitué de grains de principe actif agglomérés en présence de liant, de préférence un agent hydrophile choisi parmi les polymères hydrophiles ou les agents thermofusibles (comme des dérivés cellulosiques (hydroxypropylcellulose), povidone (polyvinylpyrrolidone), saccharose, gommes, amidons, gélatine, macrogols (polyéthylèneglycols)), et (b) une couche d'enrobage dudit centre granulé constituée de matrice grasse (comme l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide myristique, purs ou en mélanges et/ou leurs alcools gras correspondants). Cette technologie est en particulier décrite dans la demande de brevet FR1053034 déposée le 21 avril 2010 par la Demanderesse. Ces technologies permettent d'obtenir des compositions pharmaceutiques avec un masquage de goût correct tout en assurant une dissolution du principe actif non ralentie en milieu acide. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, le principe actif est enrobé par un agent d'enrobage à base d'un polymère soluble à pH 5 ou moins et perméable à un pH au dessus de 5. On peut notamment citer à ce titre, les copolymères amino-méthacrylate, de type E, commercialisés par la société Evonik® sous la marque Eudragit® E, comme l'Eudragit® E100 (sous formes de granulés) ou l'Eudragit® EPO (sous formes de poudres). On préfère tout particulièrement le copolymère amino-méthacrylate sous forme de poudres (comme Eudragit® EPO). Le principe actif entrant dans la composition selon l'invention se présente généralement sous forme de cristaux dont le diamètre moyen est d'environ 100 pm. De manière avantageuse, et en particulier s'il est enrobé, le principe actif est au préalable granulé pour présenter de préférence un diamètre moyen de particules compris entre 100 et 300 pm, avantageusement entre 100 et 250 pm. La granulation peut s'effectuer par exemple, selon une technique classique, par mélange des différents composés pour obtenir une poudre homogène, mouillage avec une solution alcoolique, aqueuse ou hydroalcoolique puis séchage jusqu'à l'obtention d'un pourcentage d'humidité résiduelle prédéterminé, dans un lit d'air fluidisé. Les granulés sont ensuite de préférence tamisés afin de récupérer les granulés présentant un diamètre moyen de particules compris entre 100 et 300 pm, avantageusement entre 100 et 250 pm. La solution contient avantageusement un liant comme par exemple la polyvinylpyrrolidone (masse moléculaire de 28 à 1500 kDa), l'hydroxypropyl-méthylcellulose (ou hypromellose), un copolymère amino-méthacrylate de type E comme décrit précédemment ou tout autre liant pharmaceutiquement acceptable. On préfère utiliser le copolymère aminométhacrylate. L'enrobage du principe actif est réalisé par des techniques classiques, comme par exemple par mélange des granulés du principe actif tels qu'obtenus ci-dessus avec une solution contenant l'agent d'enrobage tel que défini précédemment, puis séchage dans un lit d'air fluidisé. La solution contient donc l'agent d'enrobage constitué par au moins un polymère soluble a pH 5 ou moins et perméable à un pH au dessus de 5, elle contient en outre au moins un agent tensioactif, au moins un plastifiant, au moins un agent anti-collage, au moins un solvant, et de préférence un mélange de ces composants. De préférence, la quantité de matière sèche de la solution à déposer sur les granulés est comprise entre 50 et 99%, avantageusement de 60 à 70% (inclus), en poids par rapport au poids total du granulé enrobé. De préférence, la quantité de l'agent d'enrobage dans la solution est comprise entre 50 et 70%, plus particulièrement entre 60 et 65%, en poids par rapport au poids total du granulé enrobé. Un comprimé selon la présente invention peut être obtenu par toute technologie classique de compression connue par l'homme du métier par mélange de poudres et/ou granulation à l'aide par exemple de presses rotatives. Ainsi, les composants de la composition selon l'invention sont mélangés entre eux soit en solution soit sous forme de poudres et/ou de granulés, pour être ensuite éventuellement séchés, puis compressés. Le mélange nécessaire à la compression peut être obtenu par granulation sèche ou mélange direct des constituants. Les constituants sont donc ceux spécifiés ci-dessus, en particulier le principe actif, et en particulier sous forme de granulés, éventuellement enrobé, encapsulé et/ou préalablement traité, comme décrit précédemment, des particules de dioxyde de titane, un ou plusieurs autre(s) composant(s) contre le mésusage, et éventuellement d'autres constituants, tels que ceux spécifiés auparavant dans le texte, comme par exemple un agent délitant, un agent soluble de type polyol, ou encore des agents lubrifiants, des agents d'écoulement, et/ou des liants. Un comprimé peut prendre une forme cylindrique, lenticulaire, sphéroïdale, ovoïdale ou autre, qui permet une administration et une déglutition faciles. Au comprimé selon l'invention, on peut en outre appliquer un pelliculage, qui se trouve donc sur la surface externe du comprimé. Ce pelliculage est notamment destiné à la protection du principe actif, par exemple vis-à-vis de la lumière, ou encore destiné à cacher des colorants présents dans la phase interne de la composition. Cet enrobage est plus particulièrement envisageable lorsque la composition n'est pas orodispersible. Cette pellicule peut avoir une base constituée d'un matériau polymérique, comme l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose, et d'un agent opacifiant tel que le dioxyde de titane. Cette pellicule peut en outre être complétée par un plastifiant et/ou lubrifiant, tel qu'un polyoxyéthylène glycol (de type 400, par exemple) et éventuellement colorée par un colorant tel que l'oxyde de fer ou la laque d'indigotine. Le principe actif susceptible d'un détournement d'usage est selon un mode particulier de l'invention un composé hypnotique, le composé hypnotique appartient de préférence à la classe des benzodiazépines, des cyclopyrrolones, des pyrazolopyrimidines ou des imidazopyridines. Il est choisi plus particulièrement parmi le triazolam, le loprazolam, le nitrazepam, le lormetazepam, le temazepam, l'estazolam, le flunitrazepam, le brotizolam, le cinolazepam, l'haloxazolam, le doxefazepam, la zopiclone, la (R)-zopiclone, le zaleplon ou le zolpidem ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. En particulier, l'agent hypnotique est le zolpidem ou l'un de ses sels et plus spécifiquement l'hémitartrate de zolpidem (ou encore appelé zolpidem tartrate). Les quantités de principe actif nécessaires sont les mêmes que celles qui sont administrées habituellement. A titre d'exemple, la quantité d'hémitartrate de zolpidem est comprise entre 2 et 10 mg, comme par exemple 2,5 ; 5 et 10mg. Un mode particulier de réalisation du comprimé selon l'invention est par exemple un comprimé comprenant (1) une phase interne comprenant des granulés enrobés à base d'un principe actif qui pourrait faire l'objet d'un détournement d'usage, ou un de ses sels, comme décrits ci-dessus, en particulier un composé hypnotique, et un agent d'enrobage à base d'un polymère soluble à pH 5 ou moins et perméable à un pH au dessus de 5, (2) une phase externe comprenant des composants qui, si le comprimé est introduit dans une boisson aqueuse éventuellement alcoolisée, génèrent des moyens visuels correspondant à une opacification de la boisson et à au moins un autre moyen visuel choisi parmi l'effervescence du comprimé, la flottaison du comprimé, la formation de particules insolubles et la combinaison de ces moyens visuels, les composants générant ladite opacification de la boisson comprenant des particules de dioxyde de titane, de préférence consistant des particules de dioxyde de titane et ladite phase externe comprenant en outre au moins un agent délitant et éventuellement au moins un agent soluble de type polyol. De préférence, la phase externe comprend des particules de dioxyde de titane, un agent générateur de dioxyde de carbone et au moins un excipient lipophile. Avantageusement, la phase externe, ou plus généralement le comprimé, est dépourvue de composé acide pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode particulier, le comprimé selon l'invention comprend une phase externe comprenant des particules de dioxyde de titane, du carbonate de calcium et du béhénate de glycérol, et est dépourvue de composé acide pharmaceutiquement acceptable. Ce mode spécifique de réalisation est particulièrement avantageux pour les raisons décrites plus haut, à savoir le comprimé selon l'invention est capable s'il est introduit dans une boisson, éventuellement alcoolisée, de générer des moyens visuels au contact de cette dernière, il révèle ses propriétés anti-mésusage quand il est introduit dans une boisson, mais ne les révèle pas dans la bouche, la libération et l'action du principe actif lorsqu'il est administré par voie orale sont conformes aux attentes. La libération et l'action du principe actif ne sont pas altérées par la présence dans le comprimé des constituants destinés à être révélés lors d'un éventuel mésusage. Selon un mode particulier, le comprimé selon l'invention comprend de 0,1 à 40% en poids de principe actif, de préférence de 1 à 5 % de principe actif lorsqu'il s'agit du zolpidem ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprend au moins 20 mg, de préférence au moins 25 mg de particules de dioxyde de titane par comprimé ; de 10 à 25 % en poids, de préférence de 15 à 20%, de générateur d'effervescence, de 1 à 15% (inclus), de préférence de 1 à 6%, d'excipients lipophiles, de 2 à 15% (inclus), de préférence de 4 à 12% (inclus), d'agent délitant, et de 20 à 40%, de préférence de 30 à 36%, d'agent soluble de type polyol, les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total du comprimé. La présente invention a également pour objet un procédé de traitement thérapeutique, comprenant l'administration par voie orale à un sujet en nécessitant d'au moins une composition selon l'invention. Dans le cas des actifs hypnotiques, comme le zolpidem, le procédé thérapeutique est en particulier destiné à traiter l'insomnie, en particulier l'insomnie occasionnelle, transitoire ou chronique. Elle concerne enfin la composition selon l'invention pour une utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique, ladite composition permettant d'éviter son détournement d'usage. Dans le cas des actifs hypnotiques, comme le zolpidem, le traitement thérapeutique est en particulier un traitement de l'insomnie, en particulier l'insomnie occasionnelle, transitoire ou chronique. Le sujet est plus spécifiquement un mammifère et tout particulièrement un être humain. Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans vouloir en limiter toutefois sa portée. Exemples Exemple 1 Comprimés orodispersibles de zolpidem tartrate, dosage 10 mg Procédé de fabrication (voir figures 1 et 2): Le zolpidem tartrate est mélangé avec la silice colloïdale anhydre dans un lit fluidisé. Le mélange est ensuite granulé en lit fluidisé à l'aide d'une suspension de copolymère amino-méthacrylate. Cette suspension est préalablement préparée en dispersant dans de l'eau purifiée le copolymère amino-méthacrylate, le laurylsulfate de sodium, l'acide stéarique et la silice colloïdale hydratée, selon les recommandations du fournisseur du copolymère amino-méthacrylate. Le mélange zolpidem tartrate/silice colloïdale anhydre est granulé en pulvérisant la suspension à base de copolymère amino-méthacrylate par top spray, puis séché. Le granulé sec obtenu est calibré et tamisé de manière à sélectionner les particules ayant une taille comprise entre 100pm et 250 pm. Le granulé sélectionné est ensuite enrobé avec cette même suspension de copolymère amino-méthacrylate, en lit fluidisé équipé d'une colonne Wurster (procédé de pulvérisation bottom spray). Une fois la quantité de suspension déposée, le granulé est séché puis tamisé de manière à ne conserver que les particules ayant une taille comprise entre 100 pm et 250 pm. Composition Formule unitaire Formule (mg) centésimale (%) zolpidem tartrate 10,00 4,00 Silice colloïdale anhydre (Aerosil® 0,20 0,08 200, commecialisé par Evonik Degussa GmbH®) Copolymère amino-méthacrylate 13,90 5,56 (Eudragit® EPO, commercialisé par Evonik Degussa GmBbH®) Laurylsulfate de sodium 1,38 0,55 (commercialisé par Cognis ) Acide stéarique (Acide stéarique 2,06 0,83 2236®, commecilaisé par Mallinckrodt Baker ) Silice colloïdale hydratée (Syloïd® FP 4,82 1,93 244, commercialisé par GRACE Davisor ) Mannitol (Pearlitol® 160C, 95,14 34,06 commercialisé par Roquette® et/ou Parteck M200, commercialisé par Merck) Polyvinylpyrrolidone réticulée 25,00 10,00 (Kollidor CL, commercialisé par ISP) Aspartame (commercialisé par 3,75 1,50 Ajinomoto sweeteners Europe SAS) Sodium stéarylfumarate (Pruv®, 3,75 1,50 commercialisé par JRS Pharmâ ) Dioxyde de titane (Titanium Dioxide 30,00 12,00 3328®, commercialisé par Cognis) Cellulose microcristalline (Avicel® 25,00 10,00 PH 101, commercialisé par FMC Biopolymer) Béhénate de glycérol (Compritol 888 7,50 3,00 ATO®, commercialisé par Gattefossé ) Carbonate de calcium (Hubercal® 37,50 15,00 150, commercialisé par Huber®) Total 250,00 100,00 Tableau 15 Le granulé enrobé obtenu est ensuite mélangé en mélangeur par retournement à la phase externe contenant le mannitol, la polyvinylpirrolidone réticulée, l'aspartame, les particules de dioxyde de titane, le béhénate de glycérol et le carbonate de calcium. Enfin, le mélange est lubrifié à l'aide du sodium stéaryl fumarate en mélangeur à retournement. Le mannitol utilisé est soit sous forme de poudre (Pearlitol 160C), de granulés (Parteck M200) ou un mélange de poudre et de granulés, en particulier les rapports de pourcentages pondéraux poudre/granulés variant de 60/40-100/0 ont été testés. Le mélange final obtenu est comprimé sur presse à comprimer rotative. La composition est détaillée dans le tableau 1. La désagrégation a été mesurée selon le test décrit au paragraphe 2.9.1 de la Pharmacopée Européenne, à l'aide d'un appareil de type Sotax DT3. Le test a été réalisé sans disque. Le résultat obtenu est de 13 s. L'efficacité anti-mésusage a été évaluée en introduisant un comprimé dans différentes boissons. Le tableau 2 suivant présente les résultats obtenus. Boisson Aspect de la boisson après Détection visuelle du évaluée introduction du comprimé comprimé Eau Liquide trouble avec des oui particules blanches en suspension Jus d'orange particules blanches flottant à la oui surface de la boisson Soda type cola Effervescence importante du oui soda avec présence de particules blanches dans la mousse Vin Présence de particules oui blanches flottant à la surface du liquide Whisky Trouble du liquide avec oui présence de particules blanches en suspension Tableau 2 Exemple 2 Comprimés orodispersibles de zolpidem tartrate, dosage 5 mg La fabrication des comprimés orodispersibles de zolpidem tartrate dosés à 5 mg suit le même procédé de fabrication que celui décrit en exemple 1. La composition est détaillée dans le tableau 3 ci-dessous. Composition Formule unitaire Formule (mg) centésimale (%) zolpidem tartrate 5,00 2,50 Silice colloïdale anhydre (Aerosil® 200, 0,10 0,05 commecialisé par Evonik Degussa GmBbH®) Copolymère amino-méthacrylate 6,93 3,47 (Eudragit® EPO, commercialisé par Evonik Degussa GmBbH®) Laurylsulfate de sodium (commercialisé 0,68 0,34 par Cognis ) Acide stéarique (Acide stéarique 2236®, 1,03 0,51 commecilaisé par Mallinckrodt Baker ) Silice colloïdale hydratée (Syloïd® FP 244, 2,40 1,20 commercialisé par GRACE Davisor ) Mannitol (Pearlitol® 160C, commercialisé 71,86 35,92 par Roquette® et/ou Parteck M200, commercialisé par Merck®) Polyvinylpyrrolidone réticulée (Kollidon® 20,00 10,00 CL, commercialisé par ISP®) Aspartame (commercialisé par Ajinomoto 3,00 1,50 sweeteners Europe SAS) Sodium stéarylfumarate (Pruv®, 3,00 1,50 commercialisé par JRS Pharmâ ) Dioxyde de titane (Titanium Dioxide 30,00 15,00 3328®, commercialisé par Cognis) Cellulose microcristalline (Avicel® PH 20,00 10,00 101, commercialisé par FMC Biopolymer) Béhénate de glycérol (Compritol 888 6,00 3,00 ATO®, commercialisé par Gattefossé®) Carbonate de calcium (Hubercal® 150, 30,00 15,00 commercialisé par Huber®) Total 200,00 100,00 Tableau 3 La désagrégation a été mesurée selon le test décrit au paragraphe 2.9.1 de la Pharmacopée Européenne, à l'aide d'un appareil de type Sotax DT3. Le test a été réalisé sans disque. Le résultat obtenu est de 14 s. Exemple 3 Comprimés orodispersibles de zolpidem tartrate, dosage 2,5 mg La fabrication des comprimés orodispersibles de zolpidem tartrate dosés à 2,5 mg suit le même procédé de fabrication que celui décrit en exemple 1. La composition est détaillée dans le tableau 4 ci-dessous. Composition Formule unitaire Formule (mg) centésimale (%) zolpidem tartrate 2,50 1,67 Silice colloïdale anhydre (Aerosil 200, 0,05 0,03 commecialisé par Evonik Degussa GmBbH®) Copolymère amino-méthacrylate 3,47 2,32 (Eudragit® EPO, commercialisé par Evonik Degussa GmBbH®) Laurylsulfate de sodium (commercialisé 0,34 0,23 par Cognis®) Acide stéarique (Acide stéarique 2236®, 0,52 0,34 commecilaisé par Mallinckrodt Baker®) Silice colloïdale hydratée (Syloïd® FP 244, 1,20 0,80 commercialisé par GRACE Davison®) Mannitol (Pearlitol® 160C, commercialisé 50,40 33,6 par Roquette® et/ou Parteck M200, commercialisé par Merck®) Polyvinylpyrrolidone réticulée (Kollidon® 15,00 10,00 CL, commercialisé par ISP®) Aspartame (commercialisé par Ajinomoto 2,25 1,50 sweeteners Europe SAS) Sodium stéarylfumarate (Pruv®, 2,25 1,50 commercialisé par JRS Pharma®) Dioxyde de titane (Titanium Dioxide 30,00 15,00 3328®, commercialisé par Cognis®) Cellulose microcristalline (Avicel® PH 15,00 10,00 101, commercialisé par FMC Biopolymer®) Béhénate de glycérol (Compritol 888 4,50 3,00 ATO®, commercialisé par Gattefossé®) Carbonate de calcium (Hubercal 150, 22,5 15,00 commercialisé par Huber®) Total 150,00 100,00 Tableau 4 La désagrégation a été mesurée selon le test décrit au paragraphe 2.9.1 de la Pharmacopée Européenne, à l'aide d'un appareil de type Sotax DT3. Le test a été réalisé sans disque. Le résultat obtenu est de 14 s. Exemple 4 Comprimés pelliculés de zolpidem tartrate, dosage 10 mg Procédé de fabrication : Le zolpidem tartrate, le lactose, la cellulose microcristalline et le carboxyméthyl 10 amidon sodique sont mélangés en mélangeur granulateur, puis granulés avec une solution aqueuse à base d'hypromellose. Le granulé obtenu est ensuite transféré dans un lit fluidisé et séché. Le granulé sec est alors calibré. Le grain calibré obtenu est lubrifié avec du stéarate de magnésium dans un mélangeur à retournement, puis sont ajoutés au mélange les agents anti- 15 mésusages que sont le dioxyde de titane, le béhénate de glycérol, le colorant et le carbonate de calcium. L'ensemble est alors homogénéisé dans un mélangeur à retournement. Le mélange obtenu est enfin comprimé sur presse à comprimer rotative. La désagrégation a été mesurée selon le test décrit au paragraphe 2.9.1 de la 20 Pharmacopée Européenne, à l'aide d'un appareil de type Sotax DT3. Le test a été réalisé avec disque. Le résultat obtenu est de 1 min 12 s. La composition est détaillée dans le tableau 5 ci-dessous.5 Composition Formule Formule unitaire (mg) centésimale (/o o ) zolpidem tartrate 10,00 4,42 Hypromellose 6 cp (Pharmacoat® 606, commercialisé par 2,50 1,11 ShinEtsû) Lactose 150 mesh EUR/US (Pharmatose® 150M, 90,40 40,00 commercialisé par DMV-Fonterra Excipients) Cellulose microcristalline (Avicel® PH 101, commercialisé 12,10 5,35 par FMC Biopolymer®) Carboxyméthyl Amidon sodique Primojel®, commercialisé 3,80 1,68 par Avebe) Stéarate de magnésium (commercialisé par Mallinckrodt 1,20 0,53 Chemical) Granulé 120,00 53,09 SOUS TOTAL Dioxyde de titane(Titanium Dioxide 3328®, commercialisé 28,00 12,39 par Cognis) Béhénate de Glycérol (Compritol 888 ATO®, commercialisé 7,00 3,10 par Gattefossé®) Colorant bleu brillant 20,00 8,85 Carbonate de calcium (Huberc®1® 150, commercialisé par 35,00 15,49 Huber ) Noyau 210,00 92,92 SOUS TOTAL Opadry 2® jaune 32F32349 (commercialisé par Colorcori ) 16,00 7,08 dont : - Lactose monohydrate : 36,00% w/w - HPMC 2910/hypromellose 15 cp : 28,00 % w/w - Dioxyde de titane : 24,83% w/w - Macrogol/PEG 3350: 10,00 % w/w - Oxyde de fer jaune : 1,17 % w/w TOTAL comprimé pelliculé 226,00 100,00 Tableau 5 L'efficacité anti-mésusage a été évaluée en introduisant un comprimé dans différentes boissons. Le tableau 6 suivant présente les résultats obtenus. Boisson Aspect de la boisson après Détection visuelle du évaluée introduction du comprimé comprimé Eau Liquide trouble avec des oui particules bleues en suspension Jus d'orange Virage au vert de la couleur du oui jus d'orange Soda type cola Effervescence importante du oui soda avec présence de particules bleues dans la mousse Vin Présence de particules oui blanches flottant à la surface du liquide Whisky Trouble du liquide avec oui coloration verdâtre Tableau 6 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un principe actif qui pourrait faire l'objet d'un détournement d'usage ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et en ce qu'elle comprend des composants qui, si la composition est introduite dans une boisson aqueuse éventuellement alcoolisée, génèrent des moyens visuels au contact de cette dernière, lesdits moyens visuels correspondant à une opacification de la boisson et à au moins un autre moyen visuel choisi parmi l'effervescence, la formation de particules insolubles, la flottaison du comprimé et une combinaison de ces moyens visuels, les composants générant ladite opacification de la boisson comprenant des particules de dioxyde de titane. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composants générant l'opacification de la boisson consistent en des particules de dioxyde de titane. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 20 mg, de préférence au moins 25mg, de particules de dioxyde de titane. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un générateur d'effervescence. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le générateur d'effervescence est constitué uniquement par un générateur de dioxyde de carbone, de préférence choisi parmi un carbonate ou un bicarbonate d'un métal alcalin, d'un alcalino-terreux ou d'un acide aminé tel que le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de L-lysine, le carbonate d'arginine, le sesquicarbonate de sodium, et leur mélange, avantageusement le générateur de dioxyde de carbone est le carbonate de calcium. 6. Composition pharmaceutique selon l'un quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un excipient lipophile choisiparmi les stéarates, palmitostéarates et béhénates de glycérol ; les huiles végétales hydrogénées et leurs dérivés ; les cires végétales et animales et leurs dérivés ; les huiles de ricin hydrogénées et leurs dérivés ; et les esters et alcools cétyliques ; de préférence l'excipient lipophile est le béhénate de glycérol. 7. Composition pharmaceutique selon l'un quelconque des revendications précédentes, caractérisée en se qu'elle comprend en outre au moins un agent délitant, de préférence choisi parmi le carboxyméthylamidon sodique, la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée et la polyvinylpyrrolidone réticulée, et plus avantageusement la polyvinylpyrrolidone réticulée. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la quantité de l'agent délitant varie de 2 à 15% (inclus), de préférence de 4 à 12% (inclus), en poids par rapport au poids total de la composition. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent soluble de type polyol ; de préférence choisi parmi le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol, et leur mélange. 1O.Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que la quantité de l'agent soluble de type polyol est comprise entre 20 et 40%, de préférence entre 30 et 36%, en poids par rapport au poids total de la composition. 11.Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 7 à 10, caractérisée en ce que la composition est à délitement rapide dans la bouche. 12.Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le principe actif est enrobé par un agent d'enrobage à base d'un polymère soluble à pH 5 ou moins et perméable à un pH au dessus de 5. 13.Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un excipient hydrophile, de préférence choisi parmi les dérivés de cellulose,hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, carboxyméthylcellulose, carboxyméthycellulose sodique ; les gommes végétales et leurs dérivés ; les dérivés de l'acide alginique ; les polyéthylèneglycols et leurs dérivés ; les amidons et leurs dérivés ; les silices et leurs dérivés ; les polyméthacrylates et les copolymères des acides acrylique et méthacrylique. 14.Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé. 15.Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le principe actif est sous forme de granulés, de préférence avec diamètre moyen de particules compris entre 100 et 300 pm, avantageusement entre 100 et 250 pm. 16.Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le principe actif qui pourrait faire l'objet d'un détournement d'usage est un composé hypnotique, le composé hypnotique appartient de préférence à la classe des benzodiazépines, des cyclopyrrolones, des pyrazolopyrimidines ou des imidazopyridines. 17.Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que le composé hypnotique est choisi parmi le triazolam, le loprazolam, le nitrazepam, le lormetazepam, le temazepam, l'estazolam, le flunitrazepam, le brotizolam, le cinolazepam, l'haloxazolam, le doxefazepam, la zopiclone, la (R)-zopiclone, le zaleplon ou le zolpidem ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 18.Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que le composé hypnotique est le zolpidem ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 19.Composition pharmaceutique selon la revendication 18, caractérisée en ce que le sel de zolpidem est l'hémitartrate de zolpidem. 20.Comprimé pharmaceutique comprenant (1) une phase interne comprenant des granulés enrobés à base d'un principe actif qui pourrait faire l'objet d'undétournement d'usage ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier un composé hypnotique, et un agent d'enrobage à base d'un polymère soluble à pH 5 ou moins et perméable à un pH au dessus de 5, (2) une phase externe comprenant des composants qui, si le comprimé est introduit dans une boisson aqueuse éventuellement alcoolisée, génère des moyens visuels correspondant à une opacification de la boisson et à au moins un autre moyen visuel choisi parmi l'effervescence du comprimé, la formation de particules insolubles, la flottaison du comprimé et une combinaison de ces moyens visuels, les composants générant ladite opacification de la boisson comprenant des particules de dioxyde de titane, de préférence consistant en des particules de titane et ladite phase externe comprenant en outre au moins un agent délitant et éventuellement au moins un agent soluble de type polyol.